疼痛管理(pain management)多年来是一个重要的研究领域。现已公知， 包括激动剂、拮抗剂和反激动剂的大麻素受体(例如，CB1受体，CB2受体) 配体通过与CB1和/或CB2受体的相互作用在各种动物模型中产生疼痛缓减。 通常，CB1受体主要位于中枢神经系统中，而CB2受体主要位于外周神经系 统中并且主要受来源于免疫系统的细胞和组织的限制。
虽然CB1受体激动剂，如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和anadamide，在动物 的抗伤害感受(anti-nociception)模型中是有用的，但是它们易于形成不希望的 CNS副作用，例如精神活性的(psychoactive)副作用、滥用潜力、药物依赖性 和耐受性等。这些不希望的副作用已知由位于CNS中的CB1受体调节。然 而，一系列证据表明，在外周部位起作用或具有受限的CNS曝露的CB1激 动剂可以管理人或动物的疼痛，在整个体内分布中得到很大改善。
因此，需要新的CB1受体配体如激动剂、拮抗剂或反激动剂，它们用于 管理疼痛或治疗其它有关的症状或疾病，并且具有减少的或最低的不希望的 CNS副作用。

本发明提供在治疗疼痛和其它有关症状或疾病中有用的CB1受体配体。
定义
除非在本说明书中另有说明，否则在本说明书中使用的术语通常遵照在 Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A、B、C、D、E、F和H，Pergamon Press，Oxford，1979中所述的例子和规则，其中命名化学结构的示例性化学结 构名称和规则在此引入作为参考。任选地，化合物名称可以使用化学命名程 序生成：ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Canada。
″CB1/CB2受体″是指CB1和/或CB2受体。
术语″Cm-n″或″Cm-n基团″单独使用或作为前缀使用时，是指具有m至n 个碳原子的任何基团，并且具有0至n个选自O、S、N和P的多价杂原子， 其中m和n是0或正整数，并且n＞m。例如，″C1-6″是指具有1-6个碳原子 的化学基团，并且具有0-6个选自O、S、N和P的多价杂原子。
术语″烃″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指仅含碳和氢原子的高 达14个碳原子的任何结构。术语″烃基团″或″烃基″单独使用或作为后缀或前 缀使用时，是指从烃中除去一个或多个氢后得到的任何结构。
术语″烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的含1至约12 个碳原子的直链或支链烃基。除非另有说明，″烷基″一般包括饱和烷基和不 饱和烷基。
术语″亚烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指二价的含1至约 12个碳原子的直链或支链烃基，其用来连接两个结构。
术语″链烯基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少 一个碳-碳双键并且含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″炔基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少一 个碳-碳三键并且含至少2个至最多约12个碳原子的直链或支链烃基。
术语″环烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的含至少3 个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″环烯基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少 一个碳-碳双键并且含至少3个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″环炔基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指单价的具有至少 一个碳-碳三键并且含约7个至最多约12个碳原子的含环烃基。
术语″芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个具 有芳香性(例如，4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包含5个至最多约14 个碳原子的单价烃基，其中所述基团位于芳环的碳上。
术语″非芳香族基团″或″非芳香族的″单独使用或作为后缀或前缀使用 时，是指不含具有芳香性(例如，4n+2个离域电子)的环的化学基团或基。
术语″亚芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个 具有芳香性(例如，4n+2个离域电子)的多不饱和碳环并且包含5个至最多约 14个碳原子的二价烃基，其用来连接两个结构。
术语″杂环″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多个独 立地选自N、O、P和S的多价杂原子作为环结构的一部分并且环中包括至 少3个至最多约20个原子的含环结构或分子。杂环可以是饱和的或不饱和 的、含有一个或多个双键，并且该杂环可以含有多于一个环。当杂环含有不 止一个环时，所述环可以是稠合的或不稠合的。稠环通常是指至少两个环彼 此共享两个原子。杂环可以具有芳香性或可以没有芳香性。
术语″杂烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指烷基的一个或多 个碳原子被一个或多个选自N、O、P和S的杂原子替换后形成的基团。
术语″杂芳基的″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有一个或多 个独立地选自N、O、P和S的多价杂原子作为环结构的一部分并且环中包 括至少3个至最多约20个原子的含环结构或分子，其中所述的含环结构或 分子具有芳香性(例如4n+2个离域电子)。
术语″杂环基″、″杂环部分″、″杂环的″或″杂环并″单独使用或作为后缀或 前缀使用时，是指由杂环中除去一个或多个氢后获得的基团。
术语″杂环基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指杂环从杂环的环 碳上除去一个氢后获得的单价基团。
术语″亚杂环基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指由杂环中除去 两个氢后获得的二价基团，其用来连接两个结构。
术语″杂芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有芳香性的杂 环基，其中所述的杂环基的基团位于杂环基的芳环的碳上。
术语″杂环烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指没有芳香性的 杂环基。
术语″亚杂芳基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指具有芳香性的 亚杂环基。
术语″亚杂环烷基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指没有芳香性 的亚杂环基。
术语″6员″作为前缀使用时是指具有含6个环原子的环的基团。
术语″5员″作为前缀使用时是指具有含5个环原子的环的基团。
5员环杂芳基是具有5个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子 独立地选自N、O和S。
示例性的5员环杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二 唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4- 三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
6员环杂芳基是具有6个环原子的环的杂芳基，其中1、2或3个环原子 独立地选自N、O和S。
示例性的6员环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
术语″取代的″作为前缀使用时是指一个结构、分子或基团中的一个或多 个氢被一个或多个C1-12烃基替代或被一个或多个含有一个或多个杂原子的 化学基团替代，所述杂原子选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P。含有一个或 多个杂原子的示例性的化学基团包括杂环基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、 -CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、 -S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亚 氨基(＝NR)、硫代(＝S)和肟基(＝N-OR)，其中每个″R″是C1-12烃基。例如，取 代苯基可以是指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基 等，其中所述的硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可以代替苯环上任何合适 的氢。
术语″取代的″作为第一个结构、分子或基团的后缀使用后面跟一个或多 个化学基团的名称时是指用一个或多个指定的化学基团替代第一个结构、分 子或基团中的一个或多个氢而得到的第二个结构、分子或基团。例如，″被 硝基取代的苯基″是指硝基苯基。
术语″任选取代的″是指取代的和未取代的基团、结构或分子。
杂环例如包括单环杂环例如：氮杂环丙烷(aziridine)、环氧乙烷、硫杂丙 环(thiirane)、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡 咯啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、环丁砜、2，3-二 氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩(thiophane)、哌啶、1，2，3，6-四氢 -吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4- 二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶 (homopiperidine)、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷 (dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英(dioxepin)和环六亚甲基氧化物 (hexamethylene oxide)。
另外，杂环包括芳香杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋 喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噻唑、异噁唑、1，2，3-三唑、 四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-噁二唑、 1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-噁二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、 四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二噁烷、香豆素、二氢香豆素 (dihydrocoumarin)、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、 苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、呫吨、吩氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)、 噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、 蝶啶、菲啶、萘嵌间二氮杂苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-苯并 异噁唑、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻吨 (thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯啶(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环外，杂环还包括多环杂环，其中两个或多个环之间的 环稠合包括两个环共用不止一个键和两个环共用不止两个原子。这种桥连杂 环的实例包括奎宁环、二氮杂二环[2.2.1]庚烷和7-氧杂二环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括，例如，单环杂环基，例如，氮杂环丙烷基、环氧乙烷基 (oxiranyl)、硫杂丙环基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡 咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、环丁砜 基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、 1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3- 二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧 杂环己烷基、二氧杂环己烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌 嗪基、1，3-二氧杂环庚烷基(dioxepanyl)、4，7-二氢-1，3-二氧杂庚英基(dioxepinyl) 和环六亚甲基氧化物基团(hexamethylene oxidyl)。
另外，杂环基包括芳香杂环基或杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶 基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、 吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-噁 二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4- 噻二唑基和1，3，4-噁二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(包括芳香族或非芳香族)，例如，吲哚基、 二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉 基、1，4-苯并二噁烷基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯 并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃 基、呫吨基、吩氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、吲嗪基、异吲 哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、 蝶啶基、菲啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁 嗪基、1，2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪 唑基、苯并三唑基、噻吨基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯 啶基(pyrolizidinyl)和喹嗪啶基(quinolizidinyl)。
除上述多环杂环基之外，杂环基还包括多环杂环基，其中两个或多个环 之间的环稠合包括两个环共用不止一个键和两个环共用不止两个原子。所述 桥连杂环的实例包括奎宁环基、二氮杂二环[2.2.1]庚基和7-氧杂二环[2.2.1] 庚基。
术语″烷氧基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-O-R的基 团，其中-R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙 氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语″芳氧基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-O-Ar的基 团，其中-Ar是芳基。
术语″杂芳氧基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-O-Ar′的 基团，其中-Ar′是杂芳基。
术语″胺″或″氨基″单独使用或作为后缀或前缀使用时，是指通式-NRR′ 的基团，其中R和R′独立地选自氢或烃基。
″酰基″单独使用或作为前缀或后缀使用时，是指-C(＝O)-R，其中-R是任 选取代的烃基、氢、氨基或烷氧基。酰基包括，例如，乙酰基、丙酰基、苯 甲酰基、苯乙酰基、乙氧甲酰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲酰基。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团前缀使用的″卤代″是指基团上的一个或多个氢被一个或多个 卤素替代。
″RT″或″rt″是指室温。
第一个环基团与第二个环基团″稠合″是指第一个环和第二个环之间共 享至少两个原子。
除非另有说明，″连接″、″连接的″或″连接着″是指以共价键连接或键合。
当第一个基团、结构或原子与第二个基团、结构或原子″直接连接″时， 第一个基团、结构或原子的至少一个原子与第二个基团、结构或原子的至少 一个原子形成化学键。
″饱和的碳″是指结构、分子或基团中的碳原子，其中与此碳原子连接的 所有键都是单键。换句话说，没有双键或三键与此碳原子连接，并且此碳原 子通常采用sp3原子轨道杂化。
″不饱和的碳″是指结构、分子或基团中的碳原子，其中与此碳原子连接 的至少一个键不是单键。换句话说，至少一个双键或三键与此碳原子连接， 并且此碳原子通常采用sp或sp2原子轨道杂化。
在本发明说明书的上下文中，除非特别指出与此含义相反，术语″治疗″ 还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗上地″也应该如上解释。在本发明的上 下文中，术语″治疗″还包括给予有效量的本发明的化合物，以便减轻原有 (pre-existing)疾病状态、急性或慢性病症或者复发性病症。这种定义还包括 预防性治疗以防止病症的反复发作和对慢性疾病的持续治疗。
发明概述
本发明包括式I的化合物：

I
其中
Z选自O＝和S＝；
R1选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷 基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6 烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基 -C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6 烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、 R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、 R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10 环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中在R1定义中使 用的所述的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10 芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂 环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基、C6-10 芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任 选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙 基、羟基和-NR5R6的基团所取代；
R2选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6 烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、 C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中在R2定义中使用的所述的C1-10 烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯 基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、C6-10芳基或 C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙 氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6的基团所取代；
其中R5、R6和R7独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二 价C1-6基团，该二价C1-6基团与另一个二价的R5、R6或R7一起形成环的一 部分；以及
R3和R4独立地选自-H、-OH、氨基、R8和-O-R8；其中R8独立地选自 C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二价C1-6基团，该二价C1-6基团与另一个 二价R8基团一起形成环的一部分；其中R3和R4不同时为氢，并且其中在 R8定义中的所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或二价C1-6基团任选被一 个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、羧基和-NR5R6 的基团所取代；或R3和R4与其相连的氮一起形成5-或6-员环的一部分，其 中所述环任选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、 羟基、羧基和-NR5R6的基团所取代。
本发明还包括式I化合物的立体异构体、对映异构体、非对映异构体、 外消旋体或其混合物，式I化合物的体内可水解的前体和药学上可接受的盐， 式I化合物的溶剂合物或非溶剂合物，含有它们的药物组合物和制剂，单独 使用它们或与其它治疗活性化合物或物质联用治疗疾病和病症的方法，用于 制备它们的方法和中间体，它们作为药物的用途，它们在制备药物中的用途 以及它们用于诊断和分析目的的用途。
优选实施方案的说明
一方面，本发明提供式I的化合物、其药学上可接受的盐、非对映异构 体、对映异构体或其混合物：

其中
Z选自O＝和S＝；
R1选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6烷 基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6 烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基 -C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6 烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、 R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、 R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10 环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中在R1定义中使 用的所述的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10 芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂 环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基、C6-10 芳基-C(＝O)-、C3-10环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任 选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙 基、羟基和-NR5R6的基团所取代；
R2选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6 烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、 C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中在R2定义中使用的所述的C1-10 烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯 基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、C6-10芳基或 C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙 氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6的基团所取代；
其中R5、R6和R7独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二 价C1-6基团，该二价C1-6基团与另一个二价的R5、R6或R7一起形成环的一 部分；以及
R3和R4独立地选自-H、-OH、氨基、R8和-O-R8，其中R8独立地选自 C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二价C1-6基团，该二价C1-6基团与另一个 二价R8基团一起形成环的一部分；其中R3和R4不同时为氢，并且其中在 R8定义中的所述C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或二价C1-6基团任选被一 个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、羧基和-NR5R6 的基团所取代；或R3和R4与其相连的氮一起形成5-或6-员环的一部分，其 中所述环任选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、 羟基、羧基和-NR5R6的基团所取代。
特别地，本发明的化合物是式I的那些，其中
Z是O＝；
R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷 基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6环 烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C3-6杂环基 -C(＝O)-C1-4烷基、R5R6N-、R5O-、R5R6NS(＝O)2-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、 C3-10环烷基、C4-6环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中在R1定义 中使用的所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基-C1-4烷基、苯基 -C(＝O)-C1-4烷基、C3-10环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C1-4 烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10环烷 基、C4-6环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多个选自羧 基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6的基 团所取代；
R2选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6 环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、R5R6N-、 苯基和C3-6杂环烷基，其中在R2定义中使用的所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、 C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基-C1-4 烷基、C4-6环烯基、C3-5杂芳基、苯基或C3-6杂环烷基任选被一个或多个选 自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6 的基团所取代；
R3和R4独立地选自-OH、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，或R3和R4与 其相连的氮一起形成5-或6-员环的一部分，其中所述环任选被选自羟基、羧 基、甲基和乙基的基团所取代；以及
R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基和C2-6链烯基。
更特别地，本发明的化合物是式I的那些：
Z为O＝；
R1选自C1-6烷基、C2-6链烯基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、 R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6环烷基 -C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-4 烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中在R1定义 中使用的所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、R5R6N-C1-4烷基、R5O-C1-4烷基、 R5C(＝O)N(-R6)-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基、苯基-C(＝O)-C1-4烷基、C3-6环烷基 -C1-4烷基、C4-6环烯基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C1-4烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-4 烷基、苯基、C3-6环烷基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任选被一个或多 个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和-NR5R6 的基团所取代；
R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、R5R6N-、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环 烷基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基、C3-5杂芳基和苯基，其中在R2定义中使用的 所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6杂环烷基-C1-4烷基、 C3-6杂环烷基、C3-5杂芳基和苯基任选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、 硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、羟基和氨基的基团所取代；
R5和R6独立地选自-H、C1-6烷基和C2-6链烯基；以及
R3和R4独立地选自-OH、氨基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；或R3和R4与 其相连的氮一起形成5-或6-员环的一部分，其中所述环任选被选自羟基、甲 氧基、乙氧基、甲基和乙基的基团所取代。
更特别地，本发明的化合物是式I的那些：
其中
Z是O＝；
R1选自环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、乙基、丙 基、金刚烷基、金刚烷基甲基、烯丙基、异戊基、苄基、甲氧基乙基、四氢 吡喃基甲基、四氢呋喃基甲基、环己氧基、环己基氨基、二甲基氨基乙基、 4-吡啶基甲基、2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-吗啉代乙基、4，4-二氟-环己 基甲基、环己基甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基 甲基、N-甲基-2-哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)-甲基、(1- 甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基)、(2，3-二氢-1H- 异吲哚-1-基)甲基和5-(2-甲基噻唑基)；
R2选自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、环己基、环己基甲基、正戊基、 异戊基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、N-哌啶基、二甲基氨基、苯基、吡啶基、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、N-吗啉基和2-甲氧基-2-丙基；以及
R3和R4独立地选自甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基；或R3和R4 与其相连的氮一起形成选自异噁唑烷-2-基、4-羟基-异噁唑烷-2-基、4-羟基-4- 甲基-异噁唑烷-2-基、N-吗啉基的基团。
可以理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化 合物可以以对映异构体或非对映异构体形式或外消旋混合物的形式存在，或 者可以分离成对映异构体、非对映异构体形式或外消旋混合物的形式。本发 明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其 混合物。本发明化合物的旋光形式例如可以通过外消旋体的手性色谱分离、 由旋光的起始物质的合成或基于后面所述方法的不对称合成进行制备。
还可以理解，本发明的某些化合物可能以几何异构体的形式存在，例如 烯烃的E和Z异构体。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。此外，还 可以理解，本发明包括式I化合物的互变异构体。
还可以理解，本发明的某些化合物可以以溶剂合物如水合物以及非溶剂 合物的形式存在。此外，还可以理解，本发明包括式I化合物的所有这些溶 剂合物的形式。
式I化合物的盐也在本发明的范围内。通常，本发明化合物的药学上可 接受的盐可以使用本领域公知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合 物例如烷基胺与合适的酸如HCl或乙酸反应，得到生理学上可接受的阴离 子。通过在含水介质中用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(如乙 醇盐或甲醇盐)，或用合适地碱性有机胺(如胆碱或葡甲胺)处理具有合适酸质 子如羧酸或苯酚的本发明的化合物，接着通过常规的提纯技术，同样可以制 备相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
在一种实施方案中，上面的式I化合物可以转化为其药学上可接受的盐 或溶剂合物，特别是酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马 酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
我们现已发现，本发明的化合物具有作为药物的活性，特别是作为调节 剂或配体如CB1受体的激动剂、部分激动剂、反激动剂或拮抗剂。更特别地， 本发明的化合物表现出作为CB1受体激动剂的选择性活性并且在治疗中使 用，尤其是用于缓减各种疼痛病症如慢性痛、神经性疼痛、急性痛、癌症疼 痛、由类风湿性关节炎所引起的疼痛、偏头痛、内脏痛等。然而，这种列举 不应该被认为是穷举的。此外，本发明的化合物在存在或涉及CB1受体功能 障碍的其它疾病状态中是有用的。此外，本发明的化合物可以用来治疗癌症、 多发性硬化、帕金森病、亨延顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠道 病症和心血管疾病(cardiavascular disorders)。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，尤其用于诸如关节炎的自身免疫疾 病、用于皮肤移植、器官移植和类似的外科手术需求、用于胶原病和各种变 态反应，以及可用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
本发明的化合物可用于存在大麻素受体变性或功能障碍或在范例中涉 及大麻素受体变性或功能障碍的疾病状态。这可能包括在诊断技术和成像应 用如正电子发射断层扫描(PET)中使用同位素标记的本发明化合物的变体。
本发明的化合物可以用于治疗腹泻、抑郁症、焦虑和应激性疾病 (stress-related disorders)如外伤后的应激疾病、惊恐性障碍(panic disorder)、泛 化性焦虑症(generalized anxiety disorder)、社交恐怖症(social phobia)以及强制 性障碍(obsessive compulsive disorder)、尿失禁、早泄、各种精神疾病、咳嗽、 肺水肿(lung oedema)、各种胃肠疾病如便秘、功能性胃肠道病症(functional gastrointestinal disorders)如肠易激综合征和机能性消化不良(Functional Dyspepsia)、帕金森症以及其它运动障碍(motor disorders)，外伤性脑损伤、 中风、心肌梗塞后的心脏保护、脊髓损伤(spinal injury)和药瘾，包括酒精、 尼古丁、阿片样物质(opioid)以及其它药物滥用以及交感神经系统疾病如高血 压。
在全身麻醉和监控麻醉护理期间，本发明的化合物作为止痛药使用。通 常使用不同性质药物的组合(combinations)来获得维持麻醉状态(如记忆缺 失、痛觉缺失、肌肉松弛和镇静)所需的平衡作用。这种组合包括吸入麻醉 药、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂和阿片样药物(opioids)。
本发明还包括任何上面式I化合物在制备用于治疗任何上述病症的药物 中的用途。
本发明的另一方面是对患有任何上述病症的患者的治疗方法，其中给予 需要这种治疗的患者有效量的上面式I化合物。
因此，本发明提供如上文所定义的式I化合物、或其药学上可接受的盐 或溶剂合物，其用于治疗。
另一方面，本发明提供如上文所定义的式I化合物或其药学上可接受的 盐或溶剂合物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本发明说明书的上下文中，除非特别指出与此含义相反，术语″治疗″ 还包括″预防″。术语″治疗的″和″治疗上地″也应该如上解释。在本发明的上 下文中，术语″治疗″还包括给予有效量的本发明的化合物，以便减轻原有 (pre-existing)疾病状态、急性或慢性病症或者复发性病症。这种定义还包括 预防性治疗以防止病症的反复发作和对慢性疾病的持续治疗。
本发明的化合物用于治疗，尤其是用于治疗各种疼痛病症，包括但不限 于：急性痛、慢性痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
在温血动物如人的治疗上，本发明的化合物可以以常规的药物组合物的 形式给药，通过任何途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸 内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内以及注射到关节。
在本发明的一种实施方案中，所述的给药途径可以是口服、静脉内或肌 内。
剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者年龄和体重以及主治医 师在决定最适于特定患者的个体治疗方案和剂量水平时通常考虑的其它因 素。
对于用本发明化合物制备药物组合物而言，惰性可药用载体可以是固体 和液体。固体制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、调味剂、增溶 剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂(table disintegrating agents)；它也 可以是包封物质。
在粉剂中，载体是与细碎的本发明化合物或活性组分混合的细碎固体。 在片剂中，活性组分以适当比例与具有必需粘合性的载体混和，并压制成所 需形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯与可可脂的混 合物熔化，通过例如搅拌，将活性组分分散在其中。然后将熔化的均相混合 物注入到适当尺寸的模具中，并冷却和固化。
合适的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、 西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物还包括活性组分与作为载体提供胶囊的包封物 (encapsulating material)形成的制剂，其中，活性组分(含或不含其它载体)被 与之结合的载体包封。类似地，术语组合物还包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可以以固体剂型的方式适用于口服给药。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳剂。例如，活性化合物的无菌 水或水丙二醇溶液可以是适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物还可以在 含水聚乙二醇溶液中配制成溶液。
通过将活性组分溶解在水中，并按照需要加入合适的着色剂、调味剂、 稳定剂和增稠剂，可以制得口服给药的水溶液。通过将细碎的活性组分与粘 性材料如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及药物制剂 领域已知的其它助悬剂一起分散在水中，可以制得用于口服使用的水性悬浮 液。
取决于给药方式，所述的药物组合物优选含有0.05-99％w(重量百分比)， 更优选0.10-50％w的本发明的化合物，所有重量百分比都基于组合物的总重 量。
本领域熟练技术人员使用已知的标准，包括个别患者的年龄、体重和反 应，可以确定本发明的实际治疗有效量，并在所要治疗或预防的疾病的上下 文中阐明。
本发明还包括如上所定义的式I的任何化合物在制备药物中的用途。
本发明还包括式I的任何化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
此外，本发明还提供根据式I的任何化合物在制备用于治疗各种疼痛病 症的药物中的用途，所述的各种疼痛病症包括但不限于：急性痛、慢性痛、 神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面是对患有上述任何病症的患者的治疗方法，其中给予 需要这种治疗的患者有效量的根据上面式I的化合物。
本发明还提供式I的任何化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中 的用途，所述的各种疼痛病症包括但不限于：急性痛、慢性痛、神经性疼痛、 背痛、癌症疼痛和内脏痛。
本发明的另一方面是患有任何上述病症的患者的治疗方法，其中给予需 要这种治疗的患者有效量的上面式I的化合物。
此外，本发明提供一种药物组合物，其包含式I的化合物或其药学上可 接受的盐以及药学上可接受的载体。
特别地，本发明提供一种用于治疗的更特别地是用于治疗疼痛的药物组 合物，其包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
另外，本发明还提供一种在上述任何病症中使用的药物组合物，其包含 式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供制备本发明化合物的方法。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备式II化合物的方法，

所述方法包括步骤：使式III化合物与化合物R3NHOR8反应，形成式II化合物，

其中
X选自Cl、Br、I和OH；
R1选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、R5R6N-C1-6烷基、R5O-C1-6 烷基、R5C(＝O)N(-R6)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2-C1-6烷基、R5CS(＝O)2N(-R6)-C1-6 烷基、R5R6NC(＝O)N(-R7)-C1-6烷基、R5R6NS(＝O)2N(R7)-C1-6烷基、C6-10芳基 -C1-6烷基、C6-10芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6 烷基、C3-6杂环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、 R5R6N-、R5O-、R5C(＝O)N(-R6)-、R5R6NS(＝O)2-、R5CS(＝O)2N(-R6)-、 R5R6NC(＝O)N(-R7)-、R5R6NS(＝O)2N(R7)-、C6-10芳基、C6-10芳基-C(＝O)-、C3-10 环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基和C3-6杂环基-C(＝O)-；其中在R1定义中使 用的所述的C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10 芳基-C(＝O)-C1-6烷基、C3-10环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂 环基-C1-6烷基、C3-6杂环基-C(＝O)-C1-6烷基、C1-10烃基氨基、C6-10芳基、C6-10 芳基-C(＝O)-、C3-8环烷基、C4-8环烯基、C3-6杂环基或C3-6杂环基-C(＝O)-任 选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基、甲基、乙 基、羟基和-NR5R6的基团所取代；
R2选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6 烷基、C4-8环烯基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、R5R6N-、 C3-5杂芳基、C6-10芳基和C3-6杂环烷基，其中在R2定义中使用的所述的C1-10 烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯 基-C1-6烷基、C3-6杂环烷基-C1-6烷基、C4-8环烯基、C3-5杂芳基、C6-10芳基或 C3-6杂环烷基任选被一个或多个选自羧基、卤素、氰基、硝基、甲氧基、乙 氧基、甲基、乙基、羟基和氨基的基团所取代；
其中R5、R6和R7独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二 价C1-6基团，该二价C1-6基团与另一个二价的R5、R6或R7一起形成环的一 部分；
R3选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二价C1-6基团，该二价C1-6 基团与二价R8一起形成环的一部分；并且
R8选自-H、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和二价C1-6基团，该二价 C1-6基团与二价R3一起形成环的一部分。
特别地，本发明提供一种制备式II的化合物的方法，其中R1选自环己 基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、乙基、丙基、金刚烷基、 金刚烷基甲基、烯丙基、异戊基、苄基、甲氧基乙基、四氢吡喃基甲基、四 氢呋喃基甲基、环己氧基、环己基氨基、二甲基氨基乙基、4-吡啶基甲基、 2-吡啶基甲基、1-吡咯基乙基、1-吗啉代乙基、4，4-二氟环己基甲基、环己基 甲基、2-吡咯烷基甲基、N-甲基-2-吡咯烷基甲基、2-哌啶基甲基、N-甲基-2- 哌啶基甲基、3-噻吩基甲基、(2-硝基噻吩-5-基)-甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2- 基)甲基、(5-(乙酰氧基甲基)-2-呋喃基)甲基)、(2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)甲基 和5-(2-甲基噻唑基)；
R2选自叔丁基、正丁基、2-甲基-2-丁基、环己基、环己基甲基、正戊基、 异戊基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、N-哌啶基、二甲基氨基、苯基、吡啶基、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、2-甲氧基-2-丙基和N-吗啉基；和
R3和R8独立地为C1-6烷基。
本发明的化合物可以根据方案1-3中所述的合成路线使用一种或多种上 面公开的方法进行制备。
方案1.(用于合成包括实施例1和2的化合物的合成路线)

R1，R2，R3和R4如说明书中所定义。R为C1-6烷基
方案2.(用于合成包括实施例3和23的化合物的合成路线)

方案3.(用于合成包括实施例4-22的化合物的合成路线)

R1，R2，R3和R8如说明书中所定义。
生物学评价
hCB 1 和hCB 2 受体结合
来自受体生物学(Receptor Biology)(hCB1)的人CB1受体或来自 BioSignal(hCB2)膜的人CB2受体在37℃下解冻，通过25-号规格平头针三次， 在大麻素结合缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA，无脂肪酸，pH 7.4)中稀释，然后将含适量蛋白的等分试样(aliquots)分布 到96孔板中。在最终体积为300μl的情况下，用3H-CP55，940在20000-25000 dpm每孔(0.17-0.21nM)之间进行处理，由10点剂量-响应曲线评价本发明化 合物对hCB1和hCB2的IC50值。分别在不存在和存在0.2μM的HU210的情 况下，测定总的和非特异性的结合。所述板在室温下涡旋(vortexed)和培养 60分钟，通过Unifilters GF/B(预浸渍在0.1％聚乙烯亚胺中)过滤用Tomtec 或Packard采集机(harvester)使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl2， 0.5mg BSA，pH 7.0)。将过滤器(filters)在55℃干燥1小时。加入65μl/孔的 MS-20闪烁液(scintillation liquid)后，在TopCount(Packard)中计算放射性 (cpm)。
hCB 1 和hCB 2 GTPγS结合
来自受体生物学(hCB1)的人CB1受体或人CB2受体膜(BioSignal)在37℃ 下解冻，通过25-号规格平头针三次，并在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes， 20mM NaOH，100mM NaCl，1mM EDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，0.1％BSA) 中稀释。用适量的膜蛋白和100000-130000dpm的GTPg35S每孔(0.11-0.14nM) 在300μl中处理，由10点剂量-响应曲线评价本发明化合物的EC50和Emax。 分别在不存在和存在1μM(hCB2)或10μM(hCB1)Win 55，212-2的情况下，测 定基底和最高受激结合(stimulated binding)。在分布到板中(15μM(hCB2)或 30μM(hCB1)GDP最终)之前，将膜用56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP 预培养5分钟。所述板在室温下涡旋和培养60分钟，在Unifilters GF/B(预 浸渍在水中)上过滤用Tomtec或Packard采集机使用3mL洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH 7.0)。将过滤器(filters)在55℃干燥1小时。 在加入65μl/孔的MS-20闪烁液后，在TopCount(Packard)中计算放射性(cpm)。 除了(a)激动剂剂量-响应曲线是在存在固定浓度的拮抗剂的情况下进行的， 或(b)拮抗剂剂量-响应曲线是在存在固定浓度的激动剂的情况下进行的以 外，以相同方式进行拮抗剂反转(Antagonist reversal)研究。
基于上述试验，使用下列方程式确定本发明特定化合物对特定受体的解 离常数(Ki)：
Ki＝IC50/(1+[rad]/Kd)，
其中IC50是观察到50％置换时的本发明化合物的浓度。
[rad]是在那时的标准或参考放射性配体浓度；以及
Kd是放射性配体对特定受体的解离常数。
使用上述试验，本发明绝大多数化合物对人CB1受体的Ki的测量结果 在36-5700nM的范围内。本发明绝大多数化合物对人CB2受体的Ki的测量 结果在约1.6-36nM的范围内。
使用上述试验，本发明大部分化合物对CB1受体的IC50值通常在16.2 nM-5655.7nM的范围内。
实施例
此外，本发明通过下列实施例进行更详细地说明，本发明的化合物可以 通过所描述的方法进行制备、提纯、分析和生物学测试，这些方法并不理解 为对本发明的限制。
实施例1
2-叔丁基-N，N-二乙基-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1H-苯并咪唑-5- 甲酰胺

步骤A.2-叔丁基-N，N-二乙基-1-{[(2R)-1-甲基哌啶-2-基]甲基}-1H-苯并 咪唑-5-甲酰胺

将(2R)-2-[({2-氨基-4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}氨基)甲基]哌啶-1-甲酸叔 丁酯(75mg，0.185mmol)(对于制备，参见下面的步骤B、C和D)溶于3mL 的含TEA(0.058mL，0.277mmol)的DCE中。滴加三甲基乙酰氯(0.025mL， 0.204mmol)，并将溶液于室温搅拌1小时。加入冰醋酸(1mL)和几滴浓HCl， 并将溶液于75℃搅拌24小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并 用2M NaOH、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。将产物溶于5mL 的含几滴冰AcOH的THF中。加入过量的37％HCHO/水(1mL)，随后加入 NaBH(OAc)3(78mg，0.370mmol)。将溶液于室温搅拌30分钟。将该溶液用 EtOAc稀释，并用2M NaOH、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。 将产物通过使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干 (lyophilized)，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：42mg(46％)。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m，3H)，1.25(m，3H)，1.36(m，2H)，1.65(s， 9H)，1.79(m，2H)，1.87(m，1H)，3.15(s，3H)，3.31(m，3H)，3.57(m，3H)，4.01 (m，1H)，4.85(m，1H)，5.18(m，1H)，7.50(dd，J＝1.56，8.59Hz，1H)，7.72(d J＝ 0.98Hz，1H)，7.93(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+385.3；元素分析，计 算值(Anal.Calcd)C23H36N4O+3.0TFA：C，47.94；H，5.41；N，7.71。实测值 (Found)：C，48.06；H，5.23；N，7.85。
步骤B.N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺

将4-氟-3-硝基苯甲酸(5.0g，27.0mmol)在CH2Cl2/SOCl2(150mL)的2∶1混 合物中回流过夜。浓缩该溶剂，并将残余物溶于CH2Cl2(50mL)中。然后将另 外量的二乙胺(3.35mL，32.4mmol)和三乙胺(TEA)(7.5mL，54mmol)的CH2Cl2 溶液(50mL)滴加至酰基氯的冷(0℃)的搅拌的溶液中。将溶液于室温搅拌3 小时。然后将溶液用5％KHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经 无水MgSO4干燥。将粗产物在硅胶上通过使用1∶1/己烷∶EtOAc的快速色谱 法纯化。产率：5.39g(83％)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.19(b，6H)，3.24 (b，2H)，3.52(b，2H)，7.33(dd，J＝10.45，8.50Hz，1H)，7.66(m，1H)，8.09(dd， J＝7.03，2.15Hz，1H)。
步骤C.叔丁基-(2R)-2-[({4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}氨基)甲基] 哌啶-1-甲酸酯

将N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲酰胺(210mg，0.874mmol)和(2R)-2-(氨基 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(245mg，1.14mmol)在15mL含TEA(0.185mL， 1.31mmol)的EtOH中于75℃搅拌过夜。浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc 中，并用5％KHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4 干燥。将粗产物在硅胶上通过使用1∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法 纯化，得到所需的标题化合物。产率：380mg(99％)。1H NMR(400MHz，氯 仿-D)δ1.22(m，6H)，1.47(s，9H)，1.55(m，1H)，1.63(m，1H)，1.71(d， J＝12.89Hz，4H)，2.79(m，1H)，3.36(dd，J＝12.89，6.25Hz，1H)，3.43(m，4H)， 3.61(m，1H)，4.07(m，1H)，4.62(m，1H)，7.00(m，J＝8.79Hz，1H)，7.57(dd， J＝8.79，1.76Hz，1H)，8.28(d，J＝1.76Hz，2H)。
步骤D.(2R)-2-[({2-氨基-4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}氨基)甲基]哌啶-1- 甲酸叔丁酯

将叔丁基-(2R)-2-[({4-[(二乙基氨基)羰基]-2-硝基苯基}氨基)甲基]哌啶 -1-甲酸酯(380mg，0.875mmol)溶于35mL含催化量的10％Pd/C的EtOAc中。 将溶液在Parr氢化装置中在H2气氛(40psi)下于室温振荡过夜。将溶液通过 Celite过滤，并浓缩该溶剂。将产物不需进一步纯化直接用于下一步骤。产 率：355mg(99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.17(t，J＝6.74Hz，6H)， 1.46(s，9H)，1.55(d，J＝11.72Hz，1H)，1.65(d，J＝10.35Hz，2H)，1.73(m，2H)， 2.81(t，J＝12.50Hz，1H)，3.09(d，J＝9.76Hz，1H)，3.31(m，2H)，3.42(m，4H)， 3.52(m，2H)，4.02(m，1H)，4.59(m，1H)，6.58(d，J＝8.01Hz，1H)，6.78(d， J＝1.56Hz，1H)，6.86(m，1H)，7.26(s，1H)。
实施例2
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

步骤A.2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N，N-二乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

将3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺(124mg， 0.409mmol)(对于制备，参见下面的步骤B和C)溶于3mL含TEA(0.085mL， 0.614mmol)的DCE中。滴加三甲基乙酰氯(0.055mL，0.450mmol)，并将溶 液于室温搅拌1小时。加入冰AcOH(1mL)和几滴浓HCl，并将溶液于75℃ 搅拌48小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用2M NaOH水溶 液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。将产物通过使用20-80％ CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到相应TFA盐形式的 所需标题化合物。产率：64mg(32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.12(m， 3H)，1.23(m，7H)，1.67(m，14H)，1.75(m，1H)，2.11(m，1H)，3.28(m，2H)，3.56 (m，2H)，4.48(d，J＝7.42Hz，2H)，7.58(dd，J＝1.46，8.69Hz，1H)，7.73(s，1H)， 7.99(d，J＝8.79Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+370.2；元素分析，计算值 C23H35N3O+2.1TFA+0.9H2O：C，52.25；H，6.27；N，6.72.实测值：C，52.31； H，6.24；N，6.69.
步骤B.4-[(环己基甲基)氨基]-N，N-二乙基-3-硝基苯甲酰胺

按照实施例1步骤C中相同的方法，使用N，N-二乙基-4-氟-3-硝基-苯甲 酰胺(105mg，0.437mmol)和环己基甲胺(0.090mL，0.656mmol)的5mL含 TEA(0.135mL，0.655mmol)的EtOH。在常规的洗涤(regular washings)后将产 物直接用于下一步骤。产率：144mg(99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ 1.06(m，2H)1.22(t，J＝7.13Hz，7H)1.30(m，2H)1.71(m，2H)1.79(m，2H) 1.86(d，J＝11.91Hz，2H)3.18(m，2H)3.45(m，4H)6.88(d，J＝8.79Hz，1H) 7.55(dd，J＝8.88，2.05Hz，1H)8.28(d，J＝1.95Hz，1H)8.31(m，1H)。
步骤C.3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]-N，N-二乙基苯甲酰胺

按照实施例1步骤D中相同的方法，使用4-[(环己基甲基)氨基]-N，N- 二乙基-3-硝基苯甲酰胺(140mg，0.420mmol)和催化量的10％Pd/C的15mL EtOAc溶液。将溶液通过Celite过滤，并直接用于下一步骤。产率：125mg (99％)。MS(ESI)(M+H)+：304.2.
实施例3
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

步骤A.2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酰胺

将2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(58mg，0.184mmol)(对 于制备，参见下面的步骤B-F)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(25mg，0.276mmol) 和HATU(77mg，0.202mmol)在2mL含DIPEA(0.080mL，0.460mmol)的DMF 中于室温下搅拌3小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的 NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。将产物在C-18 柱上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得 到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：29mg(33％)。1H NMR(400MHz， 甲醇-D4)δ1.23(m，5H)，1.62(s，2H)，1.65(s，9H)，1.75(m，2H)，2.11(m，1 H)，3.38(s，3H)，3.56(s，3H)，4.45(d，J＝7.62Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.69，1.46 Hz，1H)，7.91(m，1H)，8.03(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+358.2；元素 分析，计算值C21H31N3O2+1.2TFA+0.3H2O：C，56.24；H，6.62；N，8.41.实 测值：C，56.28；H，6.51；N，8.48.
步骤B.4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯

在0℃在氮气下，将4-氟-3-硝基苯甲酸(500mg，2.70mmol)溶于20mL 的5∶1/甲苯∶MeOH的混合物中。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M的己烷溶 液)(1.6mL，3.24mmol)，并将溶液于室温搅拌30分钟。浓缩该溶剂。将产物 在硅胶上通过使用4∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化，得到所需 的标题化合物。产率：494mg(92％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)3.98(s，3 H)，7.39(dd，J＝10.06，8.49Hz，1H)，8.33(ddd，J＝8.69，4.20，2.15Hz，1H)，8.75 (dd，J＝7.23，2.15Hz，1H)。
步骤C.4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯

按照实施例1步骤C中相同的方法，使用4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯 (225mg，1.13mmol)和环己基甲胺(0.175mL，1.36mmol)的5mL含 TEA(0.235mL，1.70mmol)的EtOH。在常规的洗涤后将产物直接用于下一步 骤。产率：329mg(99％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.06(m 2H)，1.26(m， 3H)，1.72(m，3H)，1.72(m，2H)，1.84(m，1H)，1.87(m，1H)，3.20(dd，J＝6.64， 5.47Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.86(d，J＝8.98Hz，1H)，8.04(ddd，J＝9.03，2.10， 0.78Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.89(d，J＝1.95Hz，1H)。
步骤D.3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]苯甲酸甲酯

按照实施例1步骤D中相同的方法，使用4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基 苯甲酸甲酯(325mg，1.11mmol)的25mLEtOAc。通过Celite过滤该混合物， 并将其直接用于步骤A中。产率：285mg(98％)。MS(ESI)(M+H)+：263.0.
步骤E.2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(285mg，1.09mmol)溶于 10mL含DMAP(33mg，0.272mmol)的DCM中。滴加三甲基乙酰氯(0.145mL， 1.20mmol)，并将溶液于室温搅拌2小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于15mL 的冰AcOH中，并于100℃搅拌24小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc 中，并将溶液用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。将 产物在硅胶上通过使用7∶3/己烷∶EtOAc作为洗脱液的快速色谱法纯化。产率： 170mg(47％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.10(m，2H)，1.16(m，2H)， 1.57(s，9H)，1.61(m，1H)，1.62(m，2H)，1.69(m，1H)，1.73(m，2H)，2.03(m， 1H)，3.93(s，3H)，4.15(d，J＝7.62Hz，2H)，7.34(d，J＝8.59Hz，1H)，7.94(dd，J ＝8.59，1.56Hz，1H)，8.47(d，J＝0.98Hz，1H)。
步骤F.2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸

将2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(165mg， 0.502mmol)溶于10mL含2mL的1M LiOH的EtOH中。将溶液回流3小时。 将溶液冷却至室温，并浓缩该溶剂。将溶液用1M HCl中和，并用DCM和 EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗，并经无水MgSO4干燥。合并有机 相，并浓缩得到粗的所需的标题化合物，将其在步骤A中直接使用。产率： 140mg(87％)。MS(ESI)(M+H)+315.0.
实施例4
1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酰胺

步骤A.1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并 咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃，使用O，N-二甲基羟基胺盐 酸盐(36.6mg，0.38mmol)、二异丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol)和1-(环 己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82.1mg，0.250mmol)的 DMF(5mL)溶液(对于制备，参见下面的步骤B、C、D和E)，并且随后使用 HATU(114.1mg，0.30mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，加入H2O(50mL)， 用EtOAc(3x50mL)萃取。将所需的标题化合物通过使用20-70％CH3CN/H2O 的反相HPLC(C-18柱)纯化，得到107.9mg(89％)的白色固体。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.67(m，3H)，1.69(s，6 H)，1.78(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，3.41(s，3H)，3.59(s， 3H)，4.51(d，J＝7.81Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79 Hz，1H)，8.08(d，J＝0.78Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝372.07。
步骤B.4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基-苄腈

在室温下，将环己基甲胺(3.12mL，2.72g，24.0mmol)加入到4-氟-3-硝 基-苄腈(3.22g，20.0mmol)和碳酸钠(4.66g，44.0mmol)的EtOH(60mL)悬浮液 中，将反应混合物搅拌过夜，并用H2O(800mL)稀释。沉淀出黄色固体并收 集，得到所需的产物(5.25g，100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.07(m，2 H)，1.25(m，3H)，1.75(m，6H)，3.19(dd，J＝6.64，5.47Hz，2H)，6.91(d，J＝8.98 Hz，1H)，7.59(m，1H)，8.50(s宽，1H)，8.51(d，J＝2.15Hz，1H)。
步骤C.3-氨基-4-[(环己基甲基)氨基]-苄腈

在20-30psi H2下，在室温下，在Parr振荡器(shaker)中，通过10％Pd/C(0.8g) 催化，将4-[(环己基甲基)氨基]-3-硝基-苄腈(5.25g，20.0mmol)在乙酸乙酯 (200mL)中氢化2小时。反应完成后，将反应混合物通过celite过滤。除去溶 剂，得到所需的标题化合物二胺(4.33g，94％)，将其不需进一步纯化用于下 一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.02(m，2H)，1.24(m，3H)，1.62(m，1 H)，1.76(m，5H)，3.00(m，2H)，3.27(s宽，2H)，4.05(s宽，1H)，6.56(d， J＝8.20Hz，1H)，6.93(d，J＝1.76Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.20，1.95Hz，1H)。MS (ESI)(M+H)+＝229.90(M+1)+.
步骤D.1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-腈

在0℃下，将2，2-二甲基丁酰氯(1.37g，10.18mmol)滴加至搅拌下的3- 氨基-4-[(环己基甲基)氨基]-苄腈(1.83g，7.98mmol)和DMAP(387.8mg， 3.17mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。将溶液于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后， 得到灰白色固体的粗产物(3.51g，100％)。MS(ESI)(M+H)+＝328.03。
在五个特氟隆封盖的试管中，将此粗产物(773.9mg，1.76mmol)溶于1，2- 二氯乙烷(5x5mL)中。将该容器于190℃用微波辐射2小时，然后用 EtOAc(200mL)稀释，用2N NaOH(10mL)、饱和的NaCl溶液(2x 10mL)洗， 并经无水Na2SO4干燥。紧接着过滤并浓缩，得到白色固体的所需的标题化 合物(623.1mg，100％)。MS(ESI)(M+H)+＝310.02.
步骤E.1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸

将1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-腈(623.1mg， 1.76mmol)和氢氧化钾(620.1mg，11.05mmol)在20mL EtOH-H2O(1∶1)中的混 合物加热回流24小时。紧接着蒸发乙醇，并将水溶液用醚(2x50mL)萃取， 并然后用2N HCl酸化直至pH＝5-6。得到灰色固体的所需的标题化合物，将 其过滤收集并真空干燥。产率：541.2mg(94％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)： δ0.85(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.65(m，3H)，1.69(s，6H)，1.78(s，2 H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.12(m，1H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(m，1 H)，8.24(m，1H)，8.42(d，J＝0.98Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝329.02.
实施例5
1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-N-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用吗啉-4-胺(30.6mg， 0.30mmol)、二异丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(环己基甲 基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(65.7mg，0.20mmol)的DMF(5mL) 溶液(对于制备，参见实施例4步骤E)，并随后使用HATU(91.3mg，0.24mmol)。 将混合物于室温搅拌过夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。将所 需的标题化合物通过使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)纯化， 得到79.2mg(75％)的白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.86(t，J＝7.52 Hz，3H)，1.26(m，5H)，1.64(m，3H)，1.70(s，6H)，1.78(m，2H)，2.04(q， J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.96(m，4H)，3.83(m，4H)，4.51(d，J＝7.62Hz， 2H)，8.03(m，2H)，8.22(m，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝413.3。元素分析，计 算值C24H36N4O2+1.90TFA+1.30H2O+0.30MeCN(664.96)：C，51.30；H， 6.28；N，9.06.实测值：C，51.33；H，6.21；N，9.08.
实施例6
1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-5-(吗啉-4-基羰基)-1H-苯并咪唑

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用吗啉(26.1mg，0.30mmol)、 二异丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基 丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(65.7mg，0.20mmol))(对于制备，参见实施例4步 骤E)的DMF(5mL)溶液，并随后使用HATU(91.3mg，0.24mmol)。将混合物 于室温搅拌过夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL)萃取。将所需的标题 化合物通过使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)纯化，得到 82.1mg(80％)的白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.86(t，J＝7.42Hz，3 H)，1.27(m，5H)，1.65(m，3H)，1.69(s，6H)，1.78(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz， 2H)，2.12(m，1H)，3.47(m，2H)，3.62(m，2H)，3.79(m，4H)，4.50(d，J＝7.62 Hz，2H)，7.66(dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.82(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d， J＝8.79Hz，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝398.3。元素分析，计算值 C24H35N3O2+1.60TFA+1.10H2O+0.30MeCN(612.14)：C，54.55；H，6.54；N， 7.55.实测值：C，54.61；H，6.53；N，7.51.
实施例7
1-(环己基甲基)-5-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)羰基]-2-(1，1-二甲基丙基)-1H- 苯并咪唑

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用2，6-二甲基吗啉(34.6mg， 0.30mmol)、二异丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(环己基甲 基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(66.8mg，0.203mmol)(对于制备， 参见实施例4步骤E)的DMF(5mL)溶液，并随后使用HATU(91.3mg， 0.24mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL) 萃取。将所需的标题化合物通过MPLC(在硅胶上，hex/EtOAc 1∶1作为洗脱 剂)纯化，得到76.0mg(89％)的白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.86 (t，J＝7.52Hz，3H)，1.04(m，3H)，1.27(m，8H)，1.66(m，2H)，1.69(s，6H)， 1.71(m，1H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.55Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.63(m，1 H)，2.92(m，1H)，3.59(m，3H)，4.50(d，J＝7.81Hz，2H)，4.54(m，1H)，7.65 (dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.81(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.59Hz，1H)。 MS(ESI)(M+H)+＝426.2.元素分析，计算值C26H39N3O2+1.70TFA+0.20 H2O(623.06)：C，56.68；H，6.65；N，6.74.实测值：C，56.68；H，6.59；N，6.81.
实施例8
1-(环己基甲基)-5-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]羰基}-2-(1，1-二甲基丙 基)-1H-苯并咪唑

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉 (34.6mg，0.30mmol)、二异丙基乙胺(69.7μL，51.7mg，0.40mmol)和1-(环己 基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(65.9mg，0.20mmol)(对于制 备，参见实施例4，步骤E)的DMF(5mL)溶液，并随后使用HATU(91.3mg， 0.24mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，加入H2O(50mL)，用EtOAc(3x50mL) 萃取。将所需的标题化合物通过MPLC(在硅胶上，hex/EtOAc 1∶1作为洗脱 剂)纯化，得到75.7mg(89％)的白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.86 (t，J＝7.52Hz，3H)，1.04(m，3H)，1.28(m，8H)，1.66(m，2H)，1.69(s，6H)， 1.71(m，1H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.63(m，1 H)，2.92(m，1H)，3.58(m，3H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，4.55(m，1H)，7.65 (dd，J＝8.69，1.46Hz，1H)，7.81(d，J＝0.78Hz，1H)，8.01(d，J＝8.79Hz，1H)。 MS(ESI)(M+H)+＝426.2.元素分析，计算值C26H39N3O2+1.60TFA+0.30 H2O(613.46)：C，57.17；H，6.77；N，6.85.实测值：C，57.18；H，6.69；N，6.88.
实施例9
1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-5-(异噁唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用异噁唑烷盐酸盐 (29.5mg，0.26mmol)、二异丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol)和1-(环己 基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82.1mg，0.25mmol)(对于制 备，参见实施例4步骤E)的DMF(5mL)溶液，并随后使用HATU(114.0mg， 0.30mmol)。将混合物于室温搅拌4小时，并通过加入H2O(5mL)终止。紧接 着蒸发，将所需的标题化合物通过使用20-50％CH3CN/H2O的反相 HPLC(C-18柱)纯化，得到94.8mg(76％)的白色固体。1H NMR(400MHz， CD3OD)：δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.27(m，5H)，1.66(m，3H)，1.69(s，6H)， 1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)，2.13(m，1H)，2.43(m，2H)，3.94(m，2 H)，4.07(t，J＝6.74Hz，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，8.00(m，2H)，8.19(s，1 H)。MS(ESI)(M+H)+＝384.2.元素分析，计算值C23H33N3O2+1.40 TFA+1.30 H2O(566.59)：C，54.69；H，6.58；N，7.42.实测值：C，54.66；H，6.50； N，7.68.
实施例10
(4R)-2-{[1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4- 甲基异噁唑烷-4-醇

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用(4R)-4-甲基异噁唑烷-4- 醇盐酸盐(36.0mg，0.25mmol)、二异丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol) 和1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(82.1mg， 0.25mmol)(对于制备，参见实施例4步骤E)的DMF(5mL)溶液，并随后使用 HATU(114.0mg，0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，加入H2O(5mL)。 紧接着蒸发，将所需的标题化合物通过使用20-50％CH3CN/H2O的反相 HPLC(C-18柱)纯化，得到90.5mg(69％)的白色固体。[a]D：+16.6°(c 0.15， EtOH)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.86(t，J＝7.42Hz，3H)，1.26(m，5H)， 1.50(s，3H)，1.66(m，3H)，1.69(s，6H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.49Hz，2H)， 2.13(m，1H)，3.82(d，J＝11.33Hz，1H)，3.89(d，J＝8.40Hz，1H)，3.97(m，2H)， 4.50(d，J＝7.81Hz，2H)，7.99(m，2H)，8.19(s，1H)。MS(ESI)(M+H)+＝ 414.2.元素分析，计算值C24H35N3O3+1.50TFA+1.10H2O(604.42)：C，53.65； H，6.45；N，6.95.实测值：C，53.55；H，6.44；N，7.18.
实施例11
(4S)-2-{[1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4- 甲基异噁唑烷-4-醇

按照实施例3步骤A中相同的方法，在0℃使用(4S)-4-甲基异噁唑烷-4- 醇盐酸盐(36.8mg，0.264mmol)、二异丙基乙胺(144μL，106.6mg，0.83mmol) 和1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(83.2mg， 0.253mmol)(对于制备，参见实施例4步骤E)的DMF(5mL)溶液，并随后使 用HATU(114.0mg，0.30mmol)。将混合物于室温搅拌4小时，并通过加入 H2O(5mL)来终止。紧接着蒸发，将所需的标题化合物通过使用20-50％ CH3CN/H2O的反相HPLC(C-18柱)纯化，得到74.9mg(56％)的白色固体。[a]D： -14.1°(c 0.17，EtOH)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.85(t，J＝7.52Hz，3H)， 1.27(m，5H)，1.50(s，3H)，1.66(m，3H)，1.69(s，6H)，1.79(m，2H)，2.04(q， J＝7.42Hz，2H)，2.13(m，1H)，3.82(d，J＝11.33Hz，1H)，3.89(d，J＝8.40Hz，1 H)，3.97(m，2H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(m，2H)，8.18(s，1H)。MS (ESI)(M+H)+＝414.2.元素分析，计算值C24H35N3O3+1.30TFA+2.00H2O (597.83)：C，53.44；H，6.79；N，7.03.实测值：C，53.39；H，6.64；N，7.22.
实施例12
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(50mg，0.159mmol)(对于制备，参见实施例3中的步骤B-F)、 甲氧基胺盐酸盐(26mg，0.318mmol)、HATU(75mg，0.191mmol)和二异丙基 乙胺(0.085mL，0.318mmol)的5mL DMF溶液。将产物在C-18柱上通过使用 10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到相应TFA盐 形式的所需标题化合物。产率：56mg(77％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)： δ1.24(m，5H)，1.62(m，2H)，1.68(s，10H)，1.76(m，2H)，2.11(m，1H)，3.83 (s，3H)，4.48(d，J＝7.62Hz，2H)，7.93(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，7.98(m，1H)， 8.18(dd，J＝1.56，0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+344.3；元素分析，计算值 C20H29N3O2+1.6TFA+0.6H2O：C，51.92；H，5.97；N，7.83.实测值：C，51.85； H，6.02；N，7.78.
实施例13：
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-乙氧基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(TFA盐)(100mg，0.233mmol)(对于制备，参见实施例3中的 步骤B-F)、O-乙基羟基胺盐酸盐(35mg，0.350mmol)、HATU(110mg， 0.280mmol)和二异丙基乙胺(0.145mL，0.816mmol)的5mL DMF溶液。将产 物在C-18柱上通过使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低 压冻干，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：73mg(66％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.25(m，5H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.64(m，2 H)，1.69(s，10H)，1.78(m，2H)，2.13(m，1H)，4.06(q，J＝7.03Hz，2H)，4.50(d， J＝7.62Hz，2H)，7.95(dd，J＝7.23，1.56Hz，1H)，8.00(m，1H)，8.19(d，J＝0.78 Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+358.3；元素分析，计算值C21H31N3O2+1.5TFA+ 1.0H2O：C，52.74；H，6.36；N，7.69.实测值：C，52.74；H，6.50；N，7.54.
实施例14
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-乙基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(TFA盐)(47mg，0.110mmol)(对于制备，参见实施例3中的 步骤B-F)、N-乙基甲胺(0.015mL，0.165mmol)、HATU(50mg，0.132mmol) 和二异丙基乙胺(0.030mL，0.165mmol)的5mL DMF溶液。将产物在C-18柱 上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到 相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：45mg(87％)。1H NMR(400MHz， 甲醇-D4)：δ1.17(t，J＝6.93Hz，2H)，1.26(m，8H)，1.66(m，2H)，1.70(s，9H)， 1.79(m，2H)，2.14(m，1H)，2.99(s，1H)，3.12(s，1H)，3.33(d，J＝7.03Hz，1H)， 3.63(q，J＝7.03Hz，1H)，4.50(d，J＝7.62Hz，2H)，7.63(t，J＝8.01Hz，1H)，7.79 (d，J＝4.49Hz，1H)，8.00(d，J＝8.59Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+356.3；元素分 析，计算值C22H33N3O+1.2TFA+0.5H2O：C，58.45；H，7.08；N，8.38.实测值： C，58.44；H，7.09；N，8.39.
实施例15
(4R)-2-{[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}异噁唑烷-4- 醇

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(锂盐)(50mg，0.156mmol)(对于制备，参见实施例3中的步 骤B-F)、(4R)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(21mg，0.172mmol)、HATU(71mg， 0.187mmol)和二异丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mL DMF溶液。将产 物在C-18柱上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低 压冻干，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：56mg(72％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.26(m，5H)，1.66(m，2H)，1.70(s，10H)，1.79 (m，2H)，2.14(m，1H)，3.84(d，J＝11.91Hz，1H)，4.00(d，J＝8.20Hz，1H)，4.07 (m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，4.82(m，1H)，8.00(m，2H)，8.20(s，1H)； MS(ESI)(M+H)+386.2；元素分析，计算值C22H31N3O3+1.5TFA：C，53.95； H，5.89；N，7.55.实测值：C，53.93；H，5.74；N，7.60.
实施例16
(4S)-2-{[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}异噁唑烷-4- 醇

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(锂盐)(50mg，0.156mmol)(对于制备，参见实施例3中的步 骤B-F)、(4S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(21mg，0.172mmol)、HATU(71mg， 0.187mmol)和二异丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mL DMF溶液。将产 物在C-18柱上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低 压冻干，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：58mg(74％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.26(m，5H)，1.66(m，2H)，1.70(s，10H)，1.79 (m，2H)，2.15(m，1H)，3.84(d，J＝12.11Hz，1H)，3.99(d，J＝8.01Hz，1H)，4.07 (m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，4.82(m，1H)，8.00(m，2H)，8.19(m，1H)； MS(ESI)(M+H)+386.2；元素分析，计算值C22H31N3O3+1.3TFA+0.8H2O： C，53.90；H，6.23；N，7.67.实测值：C，53.86；H，6.30；N，7.65.
实施例17
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-5-(异噁唑烷-2-基羰基)-1H-苯并咪唑

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(锂盐)(50mg，0.156mmol)(对于制备，参见实施例3中的步 骤B-F)、异噁唑烷盐酸盐(19mg，0.172mmol)、HATU(71mg，0.187mmol)和 二异丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mL DMF溶液。将产物在C-18柱上 通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到相 应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：72mg(95％)。1H NMR(400MHz， 甲醇-D4)：δ1.26(m，5H)，1.65(m，1H)，1.67(m，1H)，1.70(s，9H)，1.79(m，2 H)，2.14(m，1H)，2.43(m，2H)，3.93(m，2H)，4.07(t，J＝6.74Hz，2H)，4.51(d， J＝7.62Hz，2H)，8.00(m，2H)，8.19(s，1H)；MS(ESI)(M+H)+370.2；元素分 析，计算值C22H31N3O2+1.7TFA+0.6H2O：C，53.14；H，5.95；N，7.32.实测 值：C，53.19；H，5.95；N，7.41.
实施例18
(4R)-2-{[2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}-4-甲基异噁 唑烷-4-醇

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(锂盐)(50mg，0.156mmol)(对于制备，参见实施例3中的步 骤B-F)、(4R)-4-甲基异噁唑烷-4-醇盐酸盐(24mg，0.172mmol)、HATU(71mg， 0.187mmol)和二异丙基乙胺(0.065mL，0.390mmol)的2mL DMF溶液。将产 物在C-18柱上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低 压冻干，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：63mg(79％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.26(m，5H)，1.50(s，3H)，1.65(m，3H)，1.70(s， 9H)，1.79(m，2H)，2.14(m，1H)，3.82(d，J＝11.33Hz，1H)，3.89(d，J＝8.40Hz， 1H)，3.97(m，2H)，4.51(d，J＝7.62Hz，2H)，7.99(m，2H)，8.19(s，1H)；MS (ESI)(M+H)+400.2；元素分析，计算值C23H33N3O3+1.5TFA+0.7H2O：C， 53.55；H，6.20；N，7.21.实测值：C，53.51；H，6.21；N，7.29.
实施例19
(4S)-2-{[1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基丙基)-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}异 噁唑烷-4-醇

按照实施例4步骤A中相同的方法，使用1-(环己基甲基)-2-(1，1-二甲基 丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(50mg，0.152mmol)(对于制备，参见实施例4中的 步骤B、C、D和E)、(4S)-异噁唑烷-4-醇盐酸盐(21mg，0.167mmol)、 HATU(69mg，0.182mmol)和二异丙基乙胺(0.066mL，0.380mmol)的2mL DMF 溶液。将产物在C-18柱上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化， 并然后低压冻干，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：74mg (95％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ0.86(t，J＝7.52Hz，3H)，1.26(m，5H)， 1.65(m，2H)，1.69(s，7H)，1.79(m，2H)，2.04(q，J＝7.42Hz，2H)，2.13(m，1 H)，3.84(d，J＝11.91Hz，1H)，4.00(d，J＝8.01Hz，1H)，4.07(m，2H)，4.51(d， J＝7.62Hz，2H)，4.82(m，1H)，8.00(m，2H)，8.20(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+ 400.2；元素分析，计算值C23H33N3O3+1.7TFA+1.5H2O：C，51.11；H，6.13； N，6.77.实测值：C，51.12；H，6.00；N，7.03.
实施例20
2-叔丁基-1-(环己基甲基)-N-乙氧基-N-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺

将2-叔丁基-1-(环己基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(锂盐)(100mg， 0.312mmol)(对于制备，参见实施例3步骤B-F)、O-乙基羟基胺盐酸盐(36mg， 0.374mmol)、HATU(140mg，0.374mmol)和二异丙基乙胺(0.135mL，0.780mmol) 在3mLDMF中在室温下搅拌2小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc中， 并用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。 将粗产物溶于4mL DMF中，并然后滴加至冷的(0℃)搅拌下的NaH(60％在 油中的悬浮液)(15mg，0.374mmol)的DMF溶液(1mL)中。然后加入碘乙烷 (0.050mL，0.624mmol)，并将溶液于室温搅拌过夜。将反应在0℃通过加入 饱和的NH4Cl水溶液来终止，并浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并 用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。将产物在C-18柱 上通过使用20-80％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到 相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：68mg(44％)。1H NMR(400MHz， 甲醇-D4)：δ1.03(t，J＝7.03Hz，3H)，1.27(m，5H)，1.33(t，J＝7.13Hz，3H)，1.66 (m，2H)，1.70(s，10H)，1.79(m，2H)，2.15(m，1H)，3.84(m，4H)，4.51(d， J＝7.62Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.56Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.79，0.59Hz，1H)， 8.06(d，J＝0.78Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+386.2；元素分析，计算值 C23H35N3O2+1.2TFA+0.7H2O：C，57.03；H，7.08；N，7.85.实测值：C，56.99； H，7.00；N，7.80.
实施例21
2-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5- 甲酰胺

步骤A：2-叔丁基-N-甲氧基-N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并 咪唑-5-甲酰胺

在室温下，将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (锂盐)(对于制备，参考下面的步骤B-E)(50mg，0.155mmol)、N，O-二甲基羟 基胺盐酸盐(17mg，0.171mmol)和HATU(70mg，0.186mmol)在3mL含二异 丙基乙胺(0.040mL，0.233mmol)的DMF中搅拌2小时。浓缩该溶剂，并将 产物在C-18柱上通过使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后 低压冻干，得到相应TFA盐形式的所需标题化合物。产率：55mg(75％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.55(m，3H)，1.61(m，1H)，1.69(s，9H)，2.40 (m，1H)，3.35(m，2H)，3.40(s，3H)，3.57(s，3H)，3.92(d，J＝3.12Hz，1H)， 3.95(m，1H)，4.56(dd，J＝7.42Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.01(d， J＝8.79Hz，1H)，8.07(m，J＝1.37Hz，1H)；MS(ESI)(M+H)+360.3；元素分析， 计算值C20H29N3O3+1.6TFA+1.1H2O：C，49.61；H，5.89；N，7.48.实测值：C， 49.63；H，5.89；N，7.53.
步骤B：3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯

在75℃，将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(400mg，2.01mmol)(对于制备，参 见实施例3步骤B)和4-氨基甲基四氢吡喃(280mg，2.41mmol)在5mL含三乙 胺(0.420mL，3.02mmol)的EtOH中搅拌4小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于 EtOAc中，并用5％KHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水 MgSO4干燥。将粗产物在硅胶上通过使用2∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱剂的快速 色谱法纯化，生成所需的标题化合物。产率：545mg(92％)。1H NMR(400 MHz，氯仿-D)：δ1.39-1.51(m，2H，1.74(d，J＝1.76Hz，1H)，1.78(d，J＝1.95 Hz，1H)，1.93-2.03(m，1H)，3.28(dd，J＝6.83，5.66Hz，2H)，3.43(td，J＝11.86， 2.05Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.02(d，J＝3.91Hz，1H)，4.05(d，J＝3.91Hz，1H)， 6.87(d，J＝8.98Hz，1H)，8.06(ddd，J＝9.08，2.05，0.78Hz，1H)，8.42-8.49(m，1 H)，8.89(d，J＝2.15Hz，1H)。
步骤C：3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯

将3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(540mg， 1.83mmol)溶于50mL含催化量的10％Pd/C的EtOAc中。将溶液在室温下， 在H2气氛(45psi)下，在Parr氢化装置中振荡6小时。将溶液通过Celite过 滤，并浓缩该溶剂。产率：455mg(94％)；MS(ESI)(M+H)+264.93。
步骤D：2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将3-氨基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯(455mg， 1.72mmol)和催化量的DMAP溶于25mL的DCM中。滴加三甲基乙酰氯 (0.230mL，1.89mmol)，并将溶液于室温搅拌2小时。将溶液用饱和的NaHCO3 溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。将残余物分成三份， 并在封闭管中将每份样品溶于4mL冰醋酸中。将每份溶液在Smithsynthesizer (Personal Chemistry)微波仪器中于175℃加热1小时。将样品混合到一起， 并浓缩该溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗， 并经无水MgSO4干燥。将粗产物在硅胶上通过使用2∶1/己烷∶丙酮作为洗脱 剂的快速色谱法纯化，得到所需的标题化合物。产率：237mg(42％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.51(m，3H)，1.55(m，1H)，1.58(s，9H)，2.29(m， 1H)，3.31(m，2H)，3.93(s，3H)，3.96(m，1H)，3.99(t，J＝3.03Hz，1H)，4.23(d， J＝7.42Hz，2H)，7.35(d，J＝8.59Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.47 (d，J＝0.98Hz，1H)。
步骤E：2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸

将2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (230mg，0.696mmol)溶于5mL的EtOH中。加入1M LiOH(0.765mL， 0.766mmol)，并将溶液回流3小时。浓缩该溶剂，并将产物以锂盐的形式分 离并直接用于下一步骤。产率：240mg(99％)。MS(ESI)(M+H)+317.23。
实施例22
2-叔丁基-5-(异噁唑烷-2-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1H-苯并咪 唑

按照实施例3步骤A中相同的方法，使用2-叔丁基-1-(四氢-2H-吡喃-4- 基甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(锂盐)(50mg，0.156mmol)、异噁唑烷盐酸盐 (19mg，0.172mmol)、HATU(70mg，0.187mmol)和二异丙基乙胺(0.040mL， 0.233mmol)的3mL DMF溶液。将产物在C-18柱上通过使用10-50％ CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到相应TFA盐形式的 所需标题化合物。产率：57mg(76％)。1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.55(m， 3H)，1.60(m，1H)，1.69(s，9H)，2.40(m，3H)，3.34(dt，J＝11.67，2.44Hz，2H)， 3.93(m，4H)，4.05(t，J＝6.74Hz，2H)，4.55(d，J＝7.42Hz，2H)，7.98(m，2H)， 8.17(m，1H)；MS(ESI)(M+H)+372.3；元素分析，计算值C21H29N3O3+1.4 TFA+0.8H2O：C，52.40；H，5.91；N，7.70.实测值：C，52.37；H，5.97；N，7.65。
实施例23
2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并咪唑-5-甲 酰胺

步骤A：2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯并 咪唑-5-甲酰胺

将2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(33mg， 0.0905mmol)(对于制备，参见下面的步骤B-F)在含1M LiOH(0.100mL， 0.0996mmol)的EtOH∶H2O的1∶1混合物中回流3小时。蒸发该溶剂。然后将 残余物溶于5mL的DMF中，并加入HATU(41mg，0.0996mmol)、N，O-二甲 基羟基胺盐酸盐(11mg，0.109mmol)和二异丙基乙胺(0.024mL，0.149mmol)。 将溶液于室温搅拌1小时。蒸发该溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和 的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。将产物在C-18柱上通过 使用10-50％CH3CN/H2O的反相HPLC纯化，并然后低压冻干，得到相应 TFA盐形式的所需标题化合物。产率：32mg(70％)。1H NMR(400MHz，甲 醇-D4)：δ1.54-1.65(m，2H)，1.70(s，9H)，1.74-1.84(m，4H)，2.03-2.12(m， 2H)，2.24-2.34(m，1H)，3.41(s，3H)，3.58(s，3H)，4.59(d，J＝7.42Hz，2H)， 7.90(dd，J＝8.79，1.37Hz，1H)，8.02(d，J＝8.79Hz，1H)，8.08(s，1H)；MS(ESI) (M+H)+394.2；元素分析，计算值C21H29N3O2F2+1.2TFA+0.7H2O：C，51.77； H，5.87；N，7.74.实测值：C，51.72；H，5.63；N，8.14。
步骤B：[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃在氮气下，将4-N-Boc-氨基甲基环己酮(500mg，2.2mmol)溶于 20mL的DCM中。滴加DAST(0.580mL，4.4mmol)，并将溶液于室温搅拌2 小时。将溶液用5％KHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水 MgSO4干燥。将粗产物在硅胶上通过使用3∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱剂的快速 色谱法纯化，生成所需的标题化合物。产率：221mg(40％)。1H NMR(400 MHz，氯仿-D)：δ1.28(m，2H)，1.44(s，9H)，1.54(m，1H)，1.68(m，1H)，1.77 (m，3H)，2.09(m，2H)，3.03(t，J＝6.54Hz，2H)，4.62(m，1H)。
步骤C：[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐

在室温下，将[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.862mmol) 在3mL的1M HCl/AcOH中搅拌1小时。浓缩该溶剂，并将残余物用醚洗， 并真空干燥。产率：135mg(85％)；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)：δ1.34(m，2 H)，1.76(m，2H)，1.85(m，2H)，1.88(m，2H)，2.09(m，2H)，2.86(d，J＝7.03Hz， 2H)。
步骤D：4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯

在75℃，将4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(50mg，0.251mmol)(对于制备，参 见实施例3步骤B)和[(4，4-二氟环己基)甲基]胺盐酸盐(55mg，0.301mmol)在 3mL含三乙胺(0.052mL，0.376mmol)的EtOH中搅拌4小时。浓缩该溶剂。 将残余物溶于EtOAc中，并用5％KHSO4溶液、饱和的NaHCO3溶液、盐 水洗，并经无水MgSO4干燥。将粗产物在硅胶上通过使用4∶1/己烷∶EtOAc 作为洗脱剂的快速色谱法纯化，生成所需的标题化合物。产率：84mg(99％)。 1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.43(ddd，J＝12.99，12.64，3.51Hz，2H)， 1.67-1.75(m，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.91-1.95(m，1H)，1.95-1.99(m，1H)， 2.12-2.22(m，2H)，3.29(dd，J＝6.83，5.66Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.86(d，J＝8.98 Hz，1H)，8.07(ddd，J＝9.03，2.00，0.68Hz，1H)，8.42-8.51(m，1H)，8.90(d， J＝2.15Hz，1H)。
步骤E：3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯

将4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(80mg，0.244mmol) 溶于20mL含催化量的10％Pd/C的EtOAc中。在室温下在H2气氛(45psi)下， 将溶液在Parr氢化装置中振荡5小时。将溶液通过Celite过滤，并浓缩该溶 剂。产率：73mg(99％)；MS(ESI)(M+H)+299.21。
步骤F：2-叔丁基-1-[(4，4-二氟环己基)甲基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯

将3-氨基-4-{[(4，4-二氟环己基)甲基]氨基}苯甲酸甲酯(70mg，0.235mmol) 和DMAP(5mg，0.047mmol)溶于5mL的DCM中。滴加三甲基乙酰氯 (0.031mL，0.259mmol)，并将溶液于室温搅拌3小时。将溶液用饱和的 NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。蒸发该溶剂。在封闭管中， 将残余物分开溶于3mL的冰醋酸中。在Smithsynthesizer(Personal Chemistry) 微波仪器中，将溶液于175℃加热4X1小时。浓缩该溶剂。将残余物溶于 EtOAc中，并用饱和的NaHCO3溶液、盐水洗，并经无水MgSO4干燥。将 粗产物在硅胶上通过使用2∶1/己烷∶EtOAc作为洗脱剂的快速色谱法纯化，生 成所需的标题化合物。产率：33mg(39％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)：δ1.44 -1.54(m，2H)，1.56(s，9H)，1.59-1.67(m，1H)，1.66-1.73(m，3H)，2.07-2.18 (m，3H)，3.92(s，3H)，4.23(d，J＝7.42Hz，2H)，7.31(d，J＝8.59Hz，1H)，7.95 (dd，J＝8.59，1.56Hz，1H)，8.48(s，1H)。
本申请是中国发明申请(发明名称：苯并咪唑衍生物、含有它们的组合 物、它们的制备以及它们的用途；申请日：2004年6月9日；申请号： 200480016327.2(国际申请号：PCT/GB2004/002427))的分案申请。