芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用
阅读：989发布：2020-10-11
专利汇可以提供芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 化合物由式(I)的化学结构表示：其中标示＊的 碳 原子 是R或S构型；并且X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、 萘 基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、4H-色烯基，和任选被R14中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂环；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R14如本文所定义。，下面是芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、多巴胺和血清素的重摄取的应用专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物：
其中：
标示*的碳原子是R或S构型或其混合物；
X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、和萘基，其任选被
14
下面R 中定义的1-4个取代基取代；
1 11 9 10
R 是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被OR 、NRR 、或-CN取代的C1-C6烷基；
2
R 是H或C1-C6烷基；
3 11
R 是H、-OR 、或C1-C6烷基；
4 11 9 10
R 是H、卤素、-OR 、-CN、C1-C6烷基、或被NRR 取代的C1-C6烷基；或者R4是吗啉-4-基、哌啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基、或吡咯
14
烷-1-基，所述基团任选被下面R 中定义的1-4个取代基取代；
5
R 是H或C1-C6烷基；
6 11
R 是H、C1-C6烷基、或OR ；
7
R 是H；
8 9
R 是H、-OR、C1-C6烷基、或-CN；
9
R 是H或C1-C4烷基；
10
R 是H或C1-C4烷基；或
9 10
R 和R 与其连接的氮原子一起形成吗啉或哌啶；
11
R 是H或C1-C4烷基；
12
R 是H或C1-C4烷基；和
14 11 11 12
R 在每一次出现时独立地选自下列的取代基：卤素、-OR 、NR R 、-CN、和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基和苯基；
或其可药用盐。
1
2.权利要求1的化合物，其中R 是H或C1-C6烷基。
1
3.权利要求2的化合物，其中R 是甲基。
1
4.权利要求2的化合物，其中R 是H。
1
5.权利要求2的化合物，其中R 是乙基或异丙基。
2
6.权利要求1的化合物，其中R 是H或C1-C6烷基。
2
7.权利要求6的化合物，其中R 是H。
2
8.权利要求6的化合物，其中R 是甲基。
3
9.权利要求1的化合物，其中R 是H。
3
10.权利要求1的化合物，其中R 是甲基。
3
11.权利要求1的化合物，其中R 是羟基或甲氧基。
4
12.权利要求1的化合物，其中R 是嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基。
4
13.权利要求1的化合物，其中R 选自：3，5-二甲基-异 唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、
6-乙基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、5-甲基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、6-氨基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基、哒嗪-4-基。
4
14.权利要求13的化合物，其中R 选自：3，5-二甲基-异 唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、
6-乙基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、6-氨基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。
4
15.权利要求13的化合物，其中R 选自：嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-乙基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、
6-氨基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。
4
16.权利要求1的化合物，其中R 是H。
4
17.权利要求1的化合物，其中R 是CH3、OH或OCH3。
4
18.权利要求1的化合物，其中R 是F、Cl或-CN。
4
19.权利要求1的化合物，其中R 选自：吗啉-4-基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、氨基甲基、1-氨基-1-甲基乙基。
5
20.权利要求1的化合物，其中R 是H或C1-C6烷基。
5
21.权利要求20的化合物，其中R 是CH3。
5
22.权利要求11的化合物，其中R 是H。
6
23.权利要求1的化合物，其中R 是H、C1-C6烷基或C1-C4烷氧基。
6
24.权利要求1的化合物，其中R 是H。
7
25.权利要求1的化合物，其中R 是H。
8
26.权利要求1的化合物，其中R 是H、OH、OCH3、CN、或CH3。
8
27.权利要求26的化合物，其中R 是H。
8
28.权利要求26的化合物，其中R 是Me。
8
29.权利要求26的化合物，其中R 是OH。
30.权利要求1的化合物，其中X选自苯并呋喃基和苯并[b]噻吩基。
31.权利要求1的化合物，其中X选自：苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、
4-氟-苯并呋喃-2-基、5-氟-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、6-氟-苯并呋喃-2-基、7-氟-苯并呋喃-2-基、7-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并[b]噻吩-2-基、
4-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基、
5-氯-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-苯并[b]噻吩-2-基、
6-氟-苯并[b]噻吩-2-基、7-氯-苯并[b]噻吩-2-基、7-氟-苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、2-甲基苯并[b]噻吩-5-基、2-氯-苯并[b]噻吩-5-基、4-氰基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基、4-羟基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲基-苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、2-氯-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基、7-羟基-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲基-苯并[b]噻吩-6-基和苯并[b]噻吩-7-基。
32.权利要求1的化合物，其中
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H或CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
4
R 是H、CH3，OH、OCH3、-CN或F；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、-CN、或CH3；并且
X选自苯并呋喃基和苯并[b]噻吩基。
33.权利要求1的化合物，其中X选自苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、
4-氟-苯并呋喃-2-基、5-氟-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、6-氟-苯并呋喃-2-基、7-氟-苯并呋喃-2-基、7-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并[b]噻吩-2-基、
4-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基、
5-氯-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-苯并[b]噻吩-2-基、
6-氟-苯并[b]噻吩-2-基、7-氯-苯并[b]噻吩-2-基、7-氟-苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、2-甲基苯并[b]噻吩-5-基、2-氯-苯并[b]噻吩-5-基、4-氰基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基、4-羟基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲基-苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、2-氯-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基、7-羟基-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲基-苯并[b]噻吩-6-基和苯并[b]噻吩-7-基，
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H或CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
4
R 是H、CH3，OH、OCH3、-CN或F；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、-CN、或CH3。
34.权利要求1的化合物，其中
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H、CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
R4是嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、-CN、或CH3；和
X选自苯并呋喃基和苯并[b]噻吩基。
4
35.权利要求1的化合物，其中R 选自3，5-二甲基-异 唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、
6-乙基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、5-甲基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、6-氨基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基、哒嗪-4-基；并且
X选自苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、4-氟-苯并呋喃-2-基、5-氟-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、6-氟-苯并呋喃-2-基、7-氟-苯并呋喃-2-基、
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-苯并[b]噻吩-2-基、6-氟-苯并[b]噻吩-2-基、7-氯-苯并[b]噻吩-2-基、7-氟-苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、2-甲基苯并[b]噻吩-5-基、2-氯-苯并[b]噻吩-5-基、4-氰基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基、4-羟基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲基-苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、2-氯-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基、7-羟基-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲基-苯并[b]噻吩-6-基和苯并[b]噻吩-7-基，
R1是甲基、乙基或异丙基；
R2是H、CH3；
R3是H、CH3、OH、OCH3；
R5是H；
R6是H或甲氧基；
R7是H；
R8是H、OH、OCH3、-CN、或CH3。
36.权利要求1的化合物，其中：
R4选自吗啉-4-基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、氨基甲基、
1-氨基-1-甲基乙基；并且
X选自苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、4-氟-苯并呋喃-2-基、5-氟-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、6-氟-苯并呋喃-2-基、7-氟-苯并呋喃-2-基、
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氯-苯并[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-苯并[b]噻吩-2-基、5-氟-苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-苯并[b]噻吩-2-基、6-氟-苯并[b]噻吩-2-基、7-氯-苯并[b]噻吩-2-基、7-氟-苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]噻吩-5-基、2-甲基苯并[b]噻吩-5-基、2-氯-苯并[b]噻吩-5-基、4-氰基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基、4-羟基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲基-苯并[b]噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、2-氯-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基、7-羟基-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲基-苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基。
37.化合物，其中化合物选自：
(+)-4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐；
(+)-4-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐；
(+)-4-(苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐；
4-(苯并[b]呋喃-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
4-(苯并噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
(+)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐；
(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐；
(+)-4-(4-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐；
(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐；
(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲基-胺，富马酸盐；
(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐；
(+)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐；
(-)-4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐；
(+)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-4-苯并[d]异噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，富马酸盐；
(+)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+/-)-7-(3，5-二甲基-异 唑-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
4-(苯并[b]呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
2，5-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐；
4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
38.化合物，其中化合物选自：
4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和
4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
39.化合物，其中化合物选自：
4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
40.权利要求1的化合物，其中X是萘基。
41.按照权利要求1的化合物，其中X选自萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、萘-2-基、
1-氟-萘-2-基、1-氯-萘-2-基、1-甲氧基-萘-2-基、1-甲基-萘-2-基、3-氟-萘-2-基、
3-氯-萘-2-基、3-甲氧基-萘-2-基、3-氰基-萘-2-基、4-氟-萘-2-基、4-氯-萘-2-基、
4-甲基-萘-1-基、5-氟-萘-2-基、5-氯-萘-2-基、5-氰基-萘-2-基、5-甲基-萘-2-基、
6-甲氧基-萘-2-基、6-氯-萘-2-基、6-氟-萘-2-基、6-氰基-萘-2-基、7-甲氧基-萘-2-基、7-氯-萘-2-基、7-氟-萘-2-基、7-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基、
8-氯-萘-2-基、8-氟-萘-2-基和8-氰基-萘-2-基。
42.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基、乙基或异丙基；
R2是H、CH3；
R3是H、CH3、OH、OCH3；
4
R 是H、CH3、OH、OCH3、-CN或F；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、CN或CH3；并且
X是萘基。
43.权利要求1的化合物，其中X是萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、萘-2-基、
1-氟-萘-2-基、1-氯-萘-2-基、1-甲氧基-萘-2-基、1-甲基-萘-2-基、3-氟-萘-2-基、
3-氯-萘-2-基、3-甲氧基-萘-2-基、3-氰基-萘-2-基、4-氟-萘-2-基、4-氯-萘-2-基、
4-甲基-萘-1-基、5-氟-萘-2-基、5-氯-萘-2-基、5-氰基-萘-2-基、5-甲基-萘-2-基、
6-甲氧基-萘-2-基、6-氯-萘-2-基、6-氟-萘-2-基、6-氰基-萘-2-基、7-甲氧基-萘-2-基、7-氯-萘-2-基、7-氟-萘-2-基、7-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基、
8-氯-萘-2-基、8-氟-萘-2-基、8-氰基-萘-2-基和8-甲氧基-萘-2-基，
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H、CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
4
R 是H、CH3、OH、OCH3、-CN或F；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、CN或CH3。
44.权利要求1的化合物，其中：
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H、CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
4
R 选自嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、-CN或CH3；并且
X是萘基。
45.权利要求1的化合物，其中R4选自3，5-二甲基-异 唑-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、
6-乙基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、5-甲基哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、6-氨基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基、哒嗪-4-基；
X是萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、萘-2-基、1-氟-萘-2-基、1-氯-萘-2-基、
1-甲氧基-萘-2-基、1-甲基-萘-2-基、3-氟-萘-2-基、3-氯-萘-2-基、3-甲氧基-萘-2-基、3-氰基-萘-2-基、4-氟-萘-2-基、4-氯-萘-2-基、4-甲基-萘-1-基、
5-氟-萘-2-基、5-氯-萘-2-基、5-氰基-萘-2-基、5-甲基-萘-2-基、6-甲氧基-萘-2-基、6-氯-萘-2-基、6-氟-萘-2-基、6-氰基-萘-2-基、7-甲氧基-萘-2-基、
7-氯-萘-2-基、7-氟-萘-2-基、7-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基、8-氯-萘-2-基、
8-氟-萘-2-基和8-氰基-萘-2-基，
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H、CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、-CN或CH3。
46.权利要求1的化合物，其中：
4
R 选自吗啉-4-基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基-1-甲基氨基乙基、氨基甲基、
1-氨基-1-甲基乙基；并且
X是萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、萘-2-基、1-氟-萘-2-基、1-氯-萘-2-基、
1-甲氧基-萘-2-基、1-甲基-萘-2-基、3-氟-萘-2-基、3-氯-萘-2-基、3-甲氧基-萘-2-基、3-氰基-萘-2-基、4-氟-萘-2-基、4-氯-萘-2-基、4-甲基-萘-1-基、
5-氟-萘-2-基、5-氯-萘-2-基、5-氰基-萘-2-基、5-甲基-萘-2-基、6-甲氧基-萘-2-基、6-氯-萘-2-基、6-氟-萘-2-基、6-氰基-萘-2-基、7-甲氧基-萘-2-基、
7-氯-萘-2-基、7-氟-萘-2-基、7-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基、8-氟-萘-2-基、
8-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基，
1
R 是甲基、乙基或异丙基；
2
R 是H、CH3；
3
R 是H、CH3、OH、OCH3；
5
R 是H；
6
R 是H或甲氧基；
7
R 是H；
8
R 是H、OH、OCH3、-CN或CH3。
47.化合物，其中化合物选自：
2，5-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
48.权利要求1的化合物，其中标示*的碳原子是R构型。
49.权利要求1的化合物，其中标示*的碳原子是S构型。
50.权利要求1的化合物，其中化合物是(+)立体异构体。
51.权利要求1的化合物，其中化合物是(-)立体异构体。
52.式(I)化合物：
其中：标示*的碳原子是R或S构型或其混合物；
X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、和萘基，其任选被
14 4 11 5
下面R 中定义的1-4个取代基取代；条件是(1)其中X＝萘基且R 是OR ，R 不能是H；
1 11 9 10
R 是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被OR 、NRR 、或-CN取代的C1-C6烷基；
2
R 是H或C1-C6烷基；
3 11
R 是H、-OR 、或C1-C6烷基；
4 11 9 10
R 是H、卤素、-OR 、-CN、C1-C6烷基、或被NRR 取代的C1-C6烷基；或者R4是吗啉-4-基、哌啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基、或吡咯
14
烷-1-基，所述基团任选被下面R 中定义的1-4个取代基取代；
5
R 是H或C1-C6烷基；
6 11
R 是H、C1-C6烷基、或OR ；
7
R 是H；
8 9
R 是H、-OR、C1-C6烷基、或-CN；
9
R 是H或C1-C4烷基；
10
R 是H或C1-C4烷基；或
9 10
R 和R 与其连接的氮原子一起形成吗啉或哌啶；
11
R 是H或C1-C4烷基；
12
R 是H或C1-C4烷基；和
14 11 11 12
R 在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-OR 、NR R 、-CN、C1-C6烷基，所述C1-C6烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、苯基；
或其可药用盐。
53.药物组合物，所述药物组合物包含可药用载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
54.制备式(I)产物化合物的方法，
其中标示*的碳原子是R或S构型或其混合物；
X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基，和萘基，其任选被
14
下面R 中定义的1-4个取代基取代；
1 11 9 10
R 是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被OR 、NRR 、或-CN取代的C1-C6烷基；
2
R 是H或C1-C6烷基；
3 11
R 是H、-OR 、或C1-C6烷基；
4 11 9 10
R 是H、卤素、-OR 、-CN、C1-C6烷基、或被NRR 取代的C1-C6烷基；或者R4是吗啉-4-基、哌啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基、或吡咯
14
烷-1-基，所述基团任选被下面R 中定义的1-4个取代基取代；
5
R 是H或C1-C6烷基；
6 11
R 是H、C1-C6烷基或OR ；
7
R 是H；
8 9
R 是H、-OR、C1-C6烷基、或-CN；
9
R 是H或C1-C4烷基；
10
R 是H或C1-C4烷基；或
9 10
R 和R 与其连接的氮原子一起形成吗啉或哌啶；
11
R 是H或C1-C4烷基；
12
R 是H或C1-C4烷基；和
14 11 11 12
R 在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-OR 、NR R 、-CN、和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基和苯基；
所述方法包括在有效产生产物化合物的条件下用还原剂处理式(XVIII)的第一中间体化合物，
55.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的有效性产生的或者与去甲肾上腺素、多巴胺或血清素的降低的有效性有关的病症的药物组合物中的用途。
56.权利要求55的用途，其中所述病症选自注意缺陷多动障碍(ADHD)、认知损伤、焦虑性障碍、恐慌症、强迫症(OCD)、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、急性应激障碍、社交恐怖症、单纯恐怖症、经前焦虑症(PMDD)、社交焦虑症(SAD)、重症抑郁障碍(MDD)、双相性精神障碍或躁狂-抑郁性障碍、进食障碍、肥胖症、神经性厌食、神经性贪食、痛觉缺失、精神药物滥用障碍、莱-尼综合征、神经变性疾病、精神病学症状、运动障碍、核上性麻痹、夜间进食综合征(NES)、尿失禁、偏头痛、下背疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛综合征(FS)、慢性疲劳综合征(CFS)、性功能障碍和体温调节障碍。
57.权利要求56的用途，其中所述进食障碍是狂饮进食障碍或睡眠相关的进食障碍(SRED)。
58.权利要求56的用途，其中所述运动障碍是迟发性运动障碍。
59.权利要求56的用途，其中所述病症是注意缺陷多动障碍。
60.权利要求56的用途，其中所述病症是焦虑性障碍。
61.权利要求60的用途，其中所述焦虑性障碍是广泛性焦虑性障碍(GAD)。
62.权利要求56的用途，其中所述病症是重症抑郁障碍。
63.权利要求56的用途，其中所述病症是双相性精神障碍或躁狂抑郁性障碍。
64.权利要求56的用途，其中所述病症是进食障碍。
65.权利要求56的用途，其中所述病症是肥胖症。
66.权利要求56的用途，其中所述病症是选自尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精成瘾和苯丙胺成瘾的精神药物滥用障碍。
67.权利要求55的用途，其中所述病症是选自尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒精成瘾和苯丙胺成瘾的化学药品依赖性。
68.权利要求56的用途，其中所述病症是选自帕金森病、后黄体期综合征和发作性睡病的神经变性疾病。
69.权利要求56的用途，其中所述病症是选自愤怒和排斥敏感的精神病学症状。
70.权利要求56的用途，其中所述病症是选自锥体外系综合征、抽搐症和多动腿综合征(RLS)的运动障碍。
71.权利要求56的用途，其中所述病症是神经性疼痛。
72.权利要求71的用途，其中所述神经性疼痛是糖尿病性神经病。
73.权利要求56的用途，其中所述病症是纤维肌痛综合征。
74.权利要求56的用途，其中所述病症是性功能障碍。
75.权利要求74的用途，其中所述病症是早泄。
76.权利要求56的用途，其中所述病症是尿失禁。
77.权利要求56的用途，其中所述病症是体温调节障碍。
78.权利要求77的用途，其中所述体温调节障碍是热闪光。
79.权利要求56的用途，其中所述病症是下背疼痛。
80.一种药盒，其包含根据权利要求1的式(I)化合物和至少一种选自下列的化合物：
血清素1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体化合物。
81.式(I)化合物：
其中：
标示*的碳原子是R或S构型；
X是2，3-二氢-苯并呋喃-5-基；
1 11 9 10
R 是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、被OR 、NRR 、或-CN取代的C1-C6烷基；
2
R 是H或C1-C6烷基；
3 11
R 是H、-OR 、或C1-C6烷基；
4 11 9 10
R 是H、卤素、-OR 、-CN、C1-C6烷基、或被NRR 取代的C1-C6烷基；或者R4是吗啉-4-基、哌啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡咯基、异 唑基、或吡咯烷-1-基，所述基团任选被下面R14中定义的1-4个取代基取代；
R5是H或C1-C6烷基；
R6是H、C1-C6烷基、或OR11；
R7是H；
R8是H、-OR9、C1-C6烷基、或-CN；
R9是H或C1-C4烷基；
R10是H或C1-C4烷基；或
R9和R10与其连接的氮原子一起形成吗啉或哌啶；
R11是H或C1-C4烷基；
R12是H或C1-C4烷基；
R14在每一次出现时独立地选自下列的取代基：卤素、-OR11、NR11R12、-CN、和C1-C6烷基，所述C1-C6烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基和苯基；
或其可药用盐。
芳基和杂芳基取代的四氢异喹啉及其阻断去甲肾上腺素、
多巴胺和血清素的重摄取的应用
[0003] 发明背景
[0004] 众所周知神经递质、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)和血清素(5-HT)调节若干生物学过程，并且低水平的DA、NE和5-HT与若干神经病学病症和及其身体现象有关联。在发
明调节这些神经递质的方法以产生所需要的药理学效果方面，已经付出了巨大的努力。以
它们中的一种、两种或全部三种的任意组合的方式，阻止这些神经递质的重摄取，可能会有
效地治疗这些病症。靶向多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转
运蛋白(SERT)，已被证明是提高各自一元胺水平的有效途径。
明调节这些神经递质的方法以产生所需要的药理学效果方面，已经付出了巨大的努力。以
它们中的一种、两种或全部三种的任意组合的方式，阻止这些神经递质的重摄取，可能会有
效地治疗这些病症。靶向多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和血清素转
运蛋白(SERT)，已被证明是提高各自一元胺水平的有效途径。
[0005] 目前用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)的甲哌脂，已知对于抑制DAT具有选择性。U.S.专利5,444,070公开了作为治疗帕金森病和包括可卡因和苯丙胺在内的药瘾和药
物滥用的多巴胺重摄取选择性抑制剂。
物滥用的多巴胺重摄取选择性抑制剂。
[0006] 选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NARI)也已经公开。例如U.S.专利6,352,986描述了与瑞波西汀一起治疗ADHD、成瘾病症和应用精神活性物质所致精神障碍的方法。另
外，作为ADHD的选择性NET重摄取抑制剂的阿托西汀 目前已投放市场。
外，作为ADHD的选择性NET重摄取抑制剂的阿托西汀 目前已投放市场。
[0007] 使用选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)也已经被证明可以有效治疗抑郁症。舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀是众所周知的用于治疗像抑郁、强迫症和惊恐发作一类病症的
SSRIs的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用缓慢、有害的副作用以及存在
相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。
SSRIs的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用缓慢、有害的副作用以及存在
相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。
[0008] DAT、NET和SERT重摄取选择性抑制剂也可以相互共同给药或者与其它药物共同给药。U.S.专利5,532,244公开了血清素重摄取抑制剂与血清素1A拮抗剂联合治疗强迫
症、抑郁和肥胖症的应用。U.S.专利6,121,261公开了血清素或去甲肾上腺素重摄取抑制
剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合治疗ADHD的应用。U.S.专利4,843,071公开了去甲肾上
腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合在治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病中的应
用。U.S.专利6,596,1741公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或血清
素-1A拮抗剂治疗各种病症的应用。
症、抑郁和肥胖症的应用。U.S.专利6,121,261公开了血清素或去甲肾上腺素重摄取抑制
剂与神经激肽-1受体拮抗剂联合治疗ADHD的应用。U.S.专利4,843,071公开了去甲肾上
腺素重摄取抑制剂与去甲肾上腺素前体联合在治疗肥胖症、药物滥用或发作性睡病中的应
用。U.S.专利6,596,1741公开了NE、DA或5-HT抑制剂与神经激肽-1受体拮抗剂或血清
素-1A拮抗剂治疗各种病症的应用。
[0009] 使用同时抑制一种或多种神经递质的化合物也是有利的。欧洲专利273658描述了双重NET和SERT重摄取抑制剂度洛西汀的抗抑郁特性。U.S.专利4,535,186公开了作
为治疗抑郁症的NE和5-HT两者的重摄取抑制剂的文拉法辛。U.S.专利6,635,675公开了
用双重NE和5-HT重摄取抑制剂米那普仑治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征的应用。
另外，U.S.专利6,136,083公开了用于治疗抑郁的双重NE和5-HT重摄取抑制剂。还认识
到此中没有特别提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT重摄取的化合物也是有利的。
为治疗抑郁症的NE和5-HT两者的重摄取抑制剂的文拉法辛。U.S.专利6,635,675公开了
用双重NE和5-HT重摄取抑制剂米那普仑治疗慢性疲劳综合征和纤维肌痛综合征的应用。
另外，U.S.专利6,136,083公开了用于治疗抑郁的双重NE和5-HT重摄取抑制剂。还认识
到此中没有特别提及的以不同比例抑制NE、DA和5-HT重摄取的化合物也是有利的。
[0010] 用联合治疗或“三重抑制剂”，通过抑制所有三种一元胺的重摄取来治疗疾病，也可以具有临床益处。PCT国际公开WO 03/101453和WO 97/30997公开了对所有三种一元
胺转运蛋白都具有活性的一类化合物。在抗抑郁治疗中包含多巴胺提高组分的基本原理，
包括观察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激动剂与传统抗抑郁剂联合治疗的成功，以及
由于长期抗抑郁剂给药而在多巴胺受体中提高的敏感性(Skolnick等人，Life Sciences
73：3175-3179(2003))。因此，与对NET和SERT的选择性胜过DAT的其它混合抑制剂相
比，除了NE和5-HT重摄取以外，对DA重摄取的抑制活性预计更为迅速地发挥抗抑郁作用。
另外，PCT国际公开WO 03/049736公开了一系列4-取代的哌啶，每一所述哌啶显示了对
DA、NE和5-HT转运蛋白的类似活性。双环[2.2.1]庚烷(Axford等人，Bioorg Med Chem
Lett 13：3277-3280(2003))和氮杂双环[3.1.0]己烷(Skolnick等，Eur J Pharm，461：
99-104(2003))也被描述为三种一元胺转运蛋白的三重抑制剂。
胺转运蛋白都具有活性的一类化合物。在抗抑郁治疗中包含多巴胺提高组分的基本原理，
包括观察到的多巴胺能功能的不足，多巴胺激动剂与传统抗抑郁剂联合治疗的成功，以及
由于长期抗抑郁剂给药而在多巴胺受体中提高的敏感性(Skolnick等人，Life Sciences
73：3175-3179(2003))。因此，与对NET和SERT的选择性胜过DAT的其它混合抑制剂相
比，除了NE和5-HT重摄取以外，对DA重摄取的抑制活性预计更为迅速地发挥抗抑郁作用。
另外，PCT国际公开WO 03/049736公开了一系列4-取代的哌啶，每一所述哌啶显示了对
DA、NE和5-HT转运蛋白的类似活性。双环[2.2.1]庚烷(Axford等人，Bioorg Med Chem
Lett 13：3277-3280(2003))和氮杂双环[3.1.0]己烷(Skolnick等，Eur J Pharm，461：
99-104(2003))也被描述为三种一元胺转运蛋白的三重抑制剂。
[0011] U.S.专利3,947,456公开了被认为具有抗抑郁剂效用的四氢异喹啉。U.S.专利3,666,763描述了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁剂和抗低血压药物的应用。加拿
大专利申请2,015,114公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁剂的应用；该专利申请
中所描述的化合物对去甲肾上腺素、血清素和多巴胺摄取显然是非选择性的。英国专利
申请2,271,566公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗HIV药剂的应用。PCT国际公开WO
98/40358公开了可用于治疗葡萄糖代谢途径的病症的苯基四氢异喹啉衍生物。PCT国际公
开WO 97/36876公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗肿瘤药剂的应用。PCT国际公开WO
97/23458还描述了可用于与神经元损失有关的病症的作为NMDA受体配体的4-苯基-取代
的四氢异喹啉。Mondeshka等人，Il Farmaco 49：475-481(1994)也描述了苯基取代的四氢
异喹啉。
大专利申请2,015,114公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗抑郁剂的应用；该专利申请
中所描述的化合物对去甲肾上腺素、血清素和多巴胺摄取显然是非选择性的。英国专利
申请2,271,566公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗HIV药剂的应用。PCT国际公开WO
98/40358公开了可用于治疗葡萄糖代谢途径的病症的苯基四氢异喹啉衍生物。PCT国际公
开WO 97/36876公开了苯基四氢异喹啉衍生物作为抗肿瘤药剂的应用。PCT国际公开WO
97/23458还描述了可用于与神经元损失有关的病症的作为NMDA受体配体的4-苯基-取代
的四氢异喹啉。Mondeshka等人，Il Farmaco 49：475-481(1994)也描述了苯基取代的四氢
异喹啉。
[0012] U.S.专利6,579,885公开了7-芳基-取代的四氢异喹啉用于治疗与下降的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的可用性有关的疾病的应用。Tupper等人，J HeterocyclicChem
33：1123-1129(1996)描述了作为可能的多巴胺D1和D2拮抗剂的在4位上被2-或3-噻
吩基取代的四氢异喹啉的合成。Prat等人，J Heterocyclic Chem 37：767-771(2000)描
述了用作潜在的血清素类似物的N-甲基-4-吡啶基-1，2，3，4-四氢异喹啉以及2-吡
啶基和3-吡啶基类似物的合成，但是没有报道活性。Chandrasekhar等人，Tetrahedron
Lett 43：1885-1888(2002)描述了反式-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苄
基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成；但是既没有报道用途也没有报道活性。Lopez
等人，Tetrahedron 50：9097-9106(1994)描述了2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹
啉-3-醇的合成；然而既没有报道用途也没有报道活性。Uno等人，J HeterocyclicChem
38：341-346(1991)描述了1-乙基-1’-五氟乙基-1，2，3，4-四氢-[4，4′]二(异喹啉)
的合成；然而既没有报道用途也没有报道活性。
33：1123-1129(1996)描述了作为可能的多巴胺D1和D2拮抗剂的在4位上被2-或3-噻
吩基取代的四氢异喹啉的合成。Prat等人，J Heterocyclic Chem 37：767-771(2000)描
述了用作潜在的血清素类似物的N-甲基-4-吡啶基-1，2，3，4-四氢异喹啉以及2-吡
啶基和3-吡啶基类似物的合成，但是没有报道活性。Chandrasekhar等人，Tetrahedron
Lett 43：1885-1888(2002)描述了反式-4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-苄
基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的合成；但是既没有报道用途也没有报道活性。Lopez
等人，Tetrahedron 50：9097-9106(1994)描述了2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹
啉-3-醇的合成；然而既没有报道用途也没有报道活性。Uno等人，J HeterocyclicChem
38：341-346(1991)描述了1-乙基-1’-五氟乙基-1，2，3，4-四氢-[4，4′]二(异喹啉)
的合成；然而既没有报道用途也没有报道活性。
[0013] 诺米芬辛 其为4-苯基-取代的四氢异喹啉衍生物，已知抑制多巴胺和其它儿茶酚胺的神经元摄取，并且显示出对ADHD的临床功效。然而，长期给药诺
米芬 在少量患者中导致致命的免疫性溶血性贫血，致使厂商中止了这种药物的销售。
因此，仍然需要开发出治疗ADHD而不具有与诺米芬辛 或目前处方的精神兴奋药相关的严
重副作用的新化合物。
米芬 在少量患者中导致致命的免疫性溶血性贫血，致使厂商中止了这种药物的销售。
因此，仍然需要开发出治疗ADHD而不具有与诺米芬辛 或目前处方的精神兴奋药相关的严
重副作用的新化合物。
[0014] 本发明的目标在于达到这些目的。
[0015] 发明概述
[0016] 本发明化合物由式(I)化学结构式表示：
[0017]
[0018] 式I
[0019] 其中：
[0020] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[0021] X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thiophenyl)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪
唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶
基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡
咯并[2，3-b]吡啶基、茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢
苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、
9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪
14
基、2H-色烯基、4H-色烯基以及任选被下文R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环
碳环或稠合双环杂环；
唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶
基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡
咯并[2，3-b]吡啶基、茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢
苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、
9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪
14
基、2H-色烯基、4H-色烯基以及任选被下文R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环
碳环或稠合双环杂环；
[0022] R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0023] R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
[0024] R2是偕二甲基；
[0025] R3是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0026] R4是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
[0027] R4是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑
啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、
异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑
基、噁二唑基、噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、
吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并
14
[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、或者任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)
取代的其它杂环；
啉基、喹喔啉基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、
异噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑
基、噁二唑基、噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、
吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并
14
[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、或者任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)
取代的其它杂环；
[0028] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0029] R7是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
[0030] R7是偕二甲基；
[0031] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[0032] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R 、苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R 、苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[0033] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[0034] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[0035] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[0036] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[0037] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0038] n是0、1或2；并且
[0039] R14 在 每 一 次 出 现 时 独 立 地 选 自 下 列 的 取 代 基：卤11 11 12 11 12 11 12 11 12 13 12
素、-NO2、-OR 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)
12 11 12
R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其
中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任
9 9 10
选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
素、-NO2、-OR 、-NR R 、-NR C(O)R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)
12 11 12
R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其
中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任
9 9 10
选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0040] 或其氧化物或其可药用盐。
[0041] 本发明化合物也由式(I)化学结构式表示：
[0042]
[0043] 式I
[0044] 其中：
[0045] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[0046] X是任选被下面R14中定义的取代基(1-4个)取代的稠合芳族双环碳环或杂环，条件是X≠异喹啉基、萘基或邻苯二甲酰亚氨基；
[0047] R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳
9 9 10
基、-CN、-OR 和-NRR ；
9 9 10
基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0048] R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3
9 9 10
烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
9 9 10
烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
[0049] R2是偕二甲基；
[0050] R3是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0051] R4是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
[0052] R4是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
[0053] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0054] R7是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
[0055] R7是偕二甲基；
[0056] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[0057] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[0058] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[0059] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[0060] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[0061] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[0062] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0063] n是0、1或2；并且
[0064] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0065] 或其氧化物或其可药用盐。
[0066] 另外，本发明化合物由式(I)化学结构式表示：
[0067]
[0068] 式I
[0069] 其中：
[0070] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[0071] X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
14
4H-色烯基和任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
4 11 5 5
环，条件是(1)其中X＝萘基且R 是NH2或OR ，R 不能是H，以及(2)其中X＝萘基且R
11 4
＝OR ，R 不能是H；
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
14
4H-色烯基和任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
4 11 5 5
环，条件是(1)其中X＝萘基且R 是NH2或OR ，R 不能是H，以及(2)其中X＝萘基且R
11 4
＝OR ，R 不能是H；
[0072] R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0073] R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
[0074] R2是偕二甲基；
[0075] R3是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0076] R4是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
[0077] R4是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
[0078] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0079] R7是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
[0080] R7是偕二甲基；
[0081] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[0082] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[0083] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[0084] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[0085] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[0086] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[0087] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0088] n是0、1或2；并且
[0089] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0090] 或其氧化物或其可药用盐。
[0091] 本发明的另外方面涉及制备式(I)产物化合物的方法：
[0092]
[0093] 式(I)
[0094] 其中：
[0095] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[0096] X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
14
4H-色烯基和任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
环；
1
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
14
4H-色烯基和任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
环；
1
[0097] R 是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
2
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
2
[0098] R 是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
2
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
2
[0099] R 是偕二甲基；3 11 12 12 11 12 9 10
[0100] R 是H、卤素、-OR 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
4 11 12 12 11 12 9 10
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
4 11 12 12 11 12 9 10
[0101] R 是H、卤素、-OR 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
[0102] R4是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
[0103] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0104] R7是H；
[0105] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[0106] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[0107] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[0108] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[0109] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[0110] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[0111] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0112] n是0、1或2；并且
[0113] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR 。该方法包括在有效产生产物化合物
的条件下用还原剂处理式(XVIII)的第一中间体化合物：
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR 。该方法包括在有效产生产物化合物
的条件下用还原剂处理式(XVIII)的第一中间体化合物：
[0114]
[0115] 式(XVIII)
[0116] 近来对诸如度洛西汀、文拉法辛、阿托西汀和其它通过转运蛋白重摄取抑制起作用的一类药物进行的临床调查研究结果，提供了在产生具有提高的功效、提高的治疗
指数和效用的治疗新的临床适应症的药物中，效能和选择性是重要因素的证据。度洛西
汀，其为二重作用转运蛋白重摄取抑制剂，是血清素转运蛋白(“SERT”)和去甲肾上腺素
转运蛋白(“NET”)重摄取选择性抑制剂(Sorbera等人，Drugs of theFuture，25(9)：
907-916(2000)，特此将其在整体上引用作为参考)，并且在进行关于治疗抑郁和应激尿失
禁的临床研究中。在临床研究中，研究人员把该药疗法对广谱的抑郁症状(包括情绪和疼
痛的身体症状以及焦虑)的作用归因于其对血清素和去甲肾上腺素的二元重摄取抑制。文
拉法辛，据报道也是选择性血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI类)，已报道其显示
出更为快速的发生作用。这对于第一代抗抑郁剂，即单一作用血清素选择性重摄取抑制剂
(SSRI类)，来说已经是一个缺点。百忧解 这种类别中的原型药物，能够用四周
或更长时间产生完全抗抑郁活性作用。
指数和效用的治疗新的临床适应症的药物中，效能和选择性是重要因素的证据。度洛西
汀，其为二重作用转运蛋白重摄取抑制剂，是血清素转运蛋白(“SERT”)和去甲肾上腺素
转运蛋白(“NET”)重摄取选择性抑制剂(Sorbera等人，Drugs of theFuture，25(9)：
907-916(2000)，特此将其在整体上引用作为参考)，并且在进行关于治疗抑郁和应激尿失
禁的临床研究中。在临床研究中，研究人员把该药疗法对广谱的抑郁症状(包括情绪和疼
痛的身体症状以及焦虑)的作用归因于其对血清素和去甲肾上腺素的二元重摄取抑制。文
拉法辛，据报道也是选择性血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI类)，已报道其显示
出更为快速的发生作用。这对于第一代抗抑郁剂，即单一作用血清素选择性重摄取抑制剂
(SSRI类)，来说已经是一个缺点。百忧解 这种类别中的原型药物，能够用四周
或更长时间产生完全抗抑郁活性作用。
[0117] 阿托西汀 最近被核准用于治疗注意缺陷多动障碍(ADHD)。阿托西汀是去甲肾上腺素选择性转运蛋白重摄取抑制剂。与利他林 (治疗ADHD的一
种最常用的药物)不同，阿托西汀对多巴胺转运蛋白具有很少的活性或不具有活性。因此，
阿托西汀由于具有最小的药物滥用的可能而具有不被列为控制药物的优点。
种最常用的药物)不同，阿托西汀对多巴胺转运蛋白具有很少的活性或不具有活性。因此，
阿托西汀由于具有最小的药物滥用的可能而具有不被列为控制药物的优点。
[0118] 以与诸如阿托西汀、度洛西汀和文拉法辛的较新临床药剂类似的方式，本发明化合物可以对较广症状的抑郁症表现出提高的功效。本发明化合物也可以在治疗像抑郁那样
的CNS疾病中表现出快速的发生作用。除了提供提高的功效以外，本发明化合物也可以表
现出较少的不良副作用。最后，本发明化合物由于具有不同的转运蛋白重摄取抑制特性，可
预计将有效用于各种CNS疾病。
的CNS疾病中表现出快速的发生作用。除了提供提高的功效以外，本发明化合物也可以表
现出较少的不良副作用。最后，本发明化合物由于具有不同的转运蛋白重摄取抑制特性，可
预计将有效用于各种CNS疾病。
[0119] 发明详述
[0120] 本发明化合物由式(I)的化学结构式表示：
[0121]
[0122] 式I
[0123] 其中：
[0124] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[0125] X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
14
4H-色烯基和任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
环；
1
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
14
4H-色烯基和任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
环；
1
[0126] R 是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
2
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
2
[0127] R 是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
2
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
2
[0128] R 是偕二甲基；3 11 12 12 11 12 9 10
[0129] R 是H、卤素、-OR 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
4 11 12 12 11 12 9 10
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
4 11 12 12 11 12 9 10
[0130] R 是H、卤素、-OR 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
4
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
4
[0131] R 是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
[0132] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0133] R7是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
[0134] R7是偕二甲基；
[0135] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[0136] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R 、苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R 、苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[0137] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[0138] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[0139] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[0140] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[0141] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0142] n是0、1或2；并且
[0143] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[0144] 或其氧化物或其可药用盐。
[0146] 术语“稠合双环碳环”表示由约8-11个、优选9或10个环碳原子构成的双环系统。所述环的中的一个是或两个都是芳环。代表性稠合双环碳环包括茚基、2，3-二氢化茚
基、萘基(或萘基)、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚
烯基等。
基、萘基(或萘基)、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烯基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚
烯基等。
[0147] 术语“稠合双环杂环”表示由约8-11个、优选9或10个环原子构成的双环系统，其中环系统中的一个或多个原子是除碳以外的其它元素，例如氮、氧、或硫。杂环前面的前
缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别是作为环原子存在的。杂芳基的氮原
子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性稠合双环杂环包括苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、
苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑
基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三
唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]
吡啶基、色烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹
嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基
等。
缀氮杂、氧杂或硫杂表示至少一个氮、氧或硫原子分别是作为环原子存在的。杂芳基的氮原
子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性稠合双环杂环包括苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、
苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑
基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三
唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]
吡啶基、色烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹
嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基
等。
[0148] 术语“烷基”表示在链中含有约1-约6个碳原子的直链或支链脂肪族烃基。“支链的”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链烷基链上。代表性烷基包
括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
[0149] 术语“链烯基”表示含有碳-碳双键的脂肪族烃基，所述脂肪族烃基可以是直链或支链的，并且在链中含有约2-约6个碳原子。优选的链烯基在链中含有2-约4个碳原子。
“支链的”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链烯基链上。代表性链
烯基包括乙烯基、丙稀基、正丁烯基和异丁烯基。
“支链的”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链烯基链上。代表性链
烯基包括乙烯基、丙稀基、正丁烯基和异丁烯基。
[0150] 术语“炔基”表示含有碳-碳三键的脂肪族烃基，所述脂肪族烃基可以是直链或支链的，并且在链中含有约2-约6个碳原子。优选的炔基在链中含有2-约4个碳原子。“支
链的”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链炔基链上。代表性炔基包
括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
链的”表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链炔基链上。代表性炔基包
括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
[0151] 术语“芳基”表示6-约14个碳原子、优选6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。术语“萘基(naphtyl)”和“萘基(naphthalenyl)”是
可互换使用的。
可互换使用的。
[0152] 术语“烷氧基”表示烷基-O-基团，其中烷基如本文所定义。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
[0153] 术语“本发明化合物”以及相同意义的词语表示包含上文描述的通式(I)化合物，在上下文许可的情况下，所述词语包含前药、可药用盐和溶剂化物，例如水合物。同样，对于
中间体，无论其本身是否要求，在上下文许可的情况下，意指包括其盐和溶剂化物。为了清
楚起见，在上下文许可的情况下，有时指示文中特定实例，但是这些实例纯粹是例证性的，
并且在上下文许可的情况下，无意排除其它实例。
中间体，无论其本身是否要求，在上下文许可的情况下，意指包括其盐和溶剂化物。为了清
楚起见，在上下文许可的情况下，有时指示文中特定实例，但是这些实例纯粹是例证性的，
并且在上下文许可的情况下，无意排除其它实例。
[0154] 术语“环烷基”表示约3-约7个碳原子、优选约5-约7碳原子的非芳族单环或多环环系统。代表性单环环烷基包括环戊基、环己基、环庚基等。
[0155] 术语“环烷基烷基”表示环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文所定义。代表性环烷基烷基基团包括环丙基甲基和环戊基甲基。
[0156] 术语“卤代”或“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
[0157] 术语“卤代烷基”表示被一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中烷基如本文所描述。
[0158] 术语“卤代烷氧基”表示被至少一个卤素原子取代的C1-4烷氧基，其中烷氧基如本文所描述。
[0159] 术语原子的“取代的”或“取代”表示所指原子上的一个或多个氢被从指定组中选择的取代基取代，条件是未超越指定原子的正常价。未取代的原子携带由其化合价所限定
的所有氢原子。当取代基是氧代(即＝O)时，那么原子上的2个氢原子被取代。取代基和
/或变量的组合是容许的，唯一的条件是这样的组合产生稳定的化合物；所谓“稳定的化合
物”或“稳定的结构”是指，经得住从反应混合物中分离为有用纯度并且配制为有效治疗剂
的十分稳定的化合物。
的所有氢原子。当取代基是氧代(即＝O)时，那么原子上的2个氢原子被取代。取代基和
/或变量的组合是容许的，唯一的条件是这样的组合产生稳定的化合物；所谓“稳定的化合
物”或“稳定的结构”是指，经得住从反应混合物中分离为有用纯度并且配制为有效治疗剂
的十分稳定的化合物。
[0160] 术语“可药用盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐，和碱加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备。特别是，可以通过独
立进行使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分
离，来制备酸加成盐。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、
硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸
盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、
naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸
盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺
酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐
(quinateslaurylsulphonate)等(参见例如Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″J
Pharm Sci，66：1-sup.19(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed，
Easton，Pa.，MackPublishing Company，p.1418(1985)，特此在整体上引用作为参考)。也
可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成
的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括可药用的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、
钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属
碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。
适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括
由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺。所述胺的实例包括氨、乙
二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、
二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧
化铵、三乙胺、二苄胺、ephenamine、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲
胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
立进行使纯化的游离碱形式的化合物与适宜的有机或无机酸反应，和将如此形成的盐分
离，来制备酸加成盐。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、
硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸
盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、
naphthylate、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸
盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、异硫代硫酸盐、二对甲苯酰酒石酸盐、甲磺
酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐月桂基磺酸盐
(quinateslaurylsulphonate)等(参见例如Berge等人，″Pharmaceutical Salts，″J
Pharm Sci，66：1-sup.19(1977)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed，
Easton，Pa.，MackPublishing Company，p.1418(1985)，特此在整体上引用作为参考)。也
可以通过独立进行使纯化的酸形式的化合物与适宜的有机或无机碱反应，和分离如此形成
的盐，来制备碱加成盐。碱加成盐包括可药用的金属盐和胺盐。适宜的金属盐包括钠、钾、
钙、钡、锌、镁和铝盐。钠和钾盐为优选。适宜的无机碱加成盐是由金属碱制备的，所述金属
碱包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁和氢氧化锌。
适宜的胺碱加成盐是由胺制备的，所述胺具有足够的碱性以形成稳定的盐，并且优选包括
由于其药用的低毒性和可接受性而在医药化学中常用的那些胺。所述胺的实例包括氨、乙
二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、
二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)-氨基甲烷、四甲基氢氧
化铵、三乙胺、二苄胺、ephenamine、脱氢松香胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲
胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸例如赖氨酸和精氨酸、二环己基胺等。
[0161] 本文所用术语“可药用前药”表示可根据本发明使用的化合物的前药，以及，在可能的情况下，本发明化合物的两性离子形式，所述前药，在合理的医学判断范围内，适合用
于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风
险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血
液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形
成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙
酰基、丙酰基、丁酰基等)、取代的和未取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、
烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二
羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂
解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解
基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解
基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论
述：Bundgaard，ed.，药物设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人，酶学
方法(Methods in Enzymology)，ed.，Academic Press，42：309-396(1985)；″前药设计
和应用(Design and Applications of Prodrugs)，″Krogsgaard-Larsen，ed.，药物设
计和进展(A Textbook of Drug Designand Development)，Chapter 5：113-191(1991)；
Bundgaard，″最新药物释放综述(Advanced Drug Delivery Reviews)″8：1-38(1992)；
Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，
ChemPharm Bull，32：692(1984)；Higuchi，″前药新释放系统(Pro-drugs asNovel
Delivery Systems)″Roche，ed.，A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和″药物设计中的生
物可逆的载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)″American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press(1987)，特此将上述文献在整体上引用作为参考。前药
的实例包括，但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯
甲酸酯(盐)衍生物。
于与人和低级动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风
险比率相称，并对预期的使用是有效的。术语“前药”表示迅速在体内转化，例如通过在血
液中水解，产生上式母体化合物的化合物。可以通过体内代谢裂解而迅速转化的官能团，形
成与本发明化合物的羧基反应的一类基团。所述官能团包括，但不限于，如烷酰基(例如乙
酰基、丙酰基、丁酰基等)、取代的和未取代的芳酰基(例如苯甲酰基和取代的苯甲酰基)、
烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基和三乙基甲硅烷基)、与二
羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)等这类的基团。由于本发明有用的化合物的可代谢裂
解基团在体内容易被裂解，所以携带这样的基团的化合物可以作为前药。携带代谢可裂解
基团的化合物具有可以表现出提高的生物利用度的优点，所述优点是由于存在代谢可裂解
基团而给予母体化合物提高的溶解度和/或吸收率的结果。下列文献提供了前药的详尽论
述：Bundgaard，ed.，药物设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等人，酶学
方法(Methods in Enzymology)，ed.，Academic Press，42：309-396(1985)；″前药设计
和应用(Design and Applications of Prodrugs)，″Krogsgaard-Larsen，ed.，药物设
计和进展(A Textbook of Drug Designand Development)，Chapter 5：113-191(1991)；
Bundgaard，″最新药物释放综述(Advanced Drug Delivery Reviews)″8：1-38(1992)；
Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等人，
ChemPharm Bull，32：692(1984)；Higuchi，″前药新释放系统(Pro-drugs asNovel
Delivery Systems)″Roche，ed.，A.C.S.Symposium Series，Vol.14，和″药物设计中的生
物可逆的载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)″American Pharmaceutical
Association and Pergamon Press(1987)，特此将上述文献在整体上引用作为参考。前药
的实例包括，但不限于，本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯(盐)、甲酸酯(盐)和苯
甲酸酯(盐)衍生物。
[0162] 术语“治疗有效量”是指描述有效提高突触上的血清素、去甲肾上腺素或多巴胺水平从而产生所需治疗效果的本发明化合物的量。这样的量通常依若干因素变化，而所述变
化是在在已知本文提供的描述的技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不
限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，
化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的给药途径，以及被治疗的病症的本性和严重
性。
化是在在已知本文提供的描述的技术人员能够确定和计算的范围内。这些因素包括，但不
限于：特定的个体及其年龄、体重、身高、一般身体状况和医疗经历，所使用的特定化合物，
化合物配制于其中的载体，所选择的化合物的给药途径，以及被治疗的病症的本性和严重
性。
[0163] 术语“药物组合物”是指包含式(I)化合物和至少一种选自下列的组分的组合物：可药用载体、稀释剂、辅药、赋形剂或载体，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬
浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分散剂，所述组分取决于给药
方式的性质和剂型。悬浮剂的实例包括乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山
梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶或其
混合物。用各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚和山梨酸等，可以确保
防止微生物作用。包含等渗剂例如糖、氯化钠等也是合乎需要的。通过使用延缓吸收剂，例
如一硬脂酸铝和明胶，可以产生可注射药物形式的延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或
媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机
酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙。崩解剂的实
例包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑
石粉以及高分子量聚乙二醇。
浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂、和分散剂，所述组分取决于给药
方式的性质和剂型。悬浮剂的实例包括乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山
梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶或其
混合物。用各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、酚和山梨酸等，可以确保
防止微生物作用。包含等渗剂例如糖、氯化钠等也是合乎需要的。通过使用延缓吸收剂，例
如一硬脂酸铝和明胶，可以产生可注射药物形式的延长吸收。适宜的载体、稀释剂、溶剂或
媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、其适宜的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机
酯例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙。崩解剂的实
例包括淀粉、海藻酸和某些络合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑
石粉以及高分子量聚乙二醇。
[0164] 术语“可药用的”是指，在合理的医学判断范围内，适用于与人和低级动物的细胞接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比率相称。
[0165] 术语“可药用剂型”是指本发明化合物的剂型，并且包括片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆、液体制剂包括混悬液、喷雾剂、吸入剂、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、胶囊剂和
栓剂，以及用于注射的液体制剂包括脂质体制剂。技术和制剂通常可参见Remington′s
PharmaceuticalSciences，17th ed，Easton，Pa.，Mack Publishing Company(1985)，特此
在整体上引用作为参考。
栓剂，以及用于注射的液体制剂包括脂质体制剂。技术和制剂通常可参见Remington′s
PharmaceuticalSciences，17th ed，Easton，Pa.，Mack Publishing Company(1985)，特此
在整体上引用作为参考。
[0166] 本发明一个实施方案涉及式(I)化合物，其中：
[0167] X选自苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，
2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡
啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯
并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四
氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、
14
苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、4H-色烯基和任选被下面R 中定
义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂环；
2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡
啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯
并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四
氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、
14
苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、4H-色烯基和任选被下面R 中定
义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂环；
[0168] R1是H或C1-C6烷基；
[0169] R2是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
[0170] R3是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔
基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选
9 9 10
自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列
9
的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选
9 9 10
自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列
9
的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[0171] R4是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
4
R 是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三
唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、
噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯
基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、
3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、
[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯
14
并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它杂环；
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
4
R 是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三
唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、
噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲哚基、吡咯
基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、
3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、
[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯
14
并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它杂环；
[0172] R5和R6各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C4烷氧基烷基；
[0173] R7是H或C1-C6烷基；
[0174] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、-CN、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[0175] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR 。
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR 。
[0176] 本发明另外的实施方案涉及式(I)化合物，其中；
[0177] X是苯并呋喃-2-基、5-氯-苯并呋喃-2-基、4-氟-苯并呋喃-2-基、5-氟-苯并呋喃-2-基、5-甲氧基-苯并呋喃-2-基、6-氟-苯并呋喃-2-基、7-氟-苯并呋喃-2-基、
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋
喃-6-基、苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氯-苯并
[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-苯
并[b]噻吩-2-基、5-氟-苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-苯并[b]噻吩-2-基、6-氟-苯
并[b]噻吩-2-基、7-氯-苯并[b]噻吩-2-基、7-氟-苯并[b]噻吩-2-基、1，1-二氧
6
代-1H-1λ-苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]
噻吩-5-基、2-甲基苯并[b]噻吩-5-基、2-氯-苯并[b]噻吩-5-基、3-三氟甲基-苯
并[b]噻吩-5-基、4-氰基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基、4-羟
6
基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲基-苯并[b]噻吩-5-基、1，1-二氧代-1H-1λ-苯并[b]
噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、2-氯-苯并[b]噻吩-6-基、3-三氟甲基-苯并[b]噻
吩-6-基、7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基、7-羟基-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲基-苯并
6
[b]噻吩-6-基、1，1-二氧代-1H-1λ-苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基、1H-吲
唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-5-基、6-甲
氧基-1H-吲唑-5-基、7-甲氧基-1H-吲唑-5-基、7-氟-1H-吲唑-5-基、7-氯-1H-吲
唑-5-基、7-甲氧基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-吲唑-6-基、7-氟-1H-吲
唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吲哚-1-基、1-甲基-吲哚-2-基、1H-吲哚-2-基、7-氟-1H-吲
哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、
7-氟-1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-6-基、7-氟-1H-吲哚-6-基、
2H-异吲哚-1-基、2H-异吲哚-2-基、2H-异吲哚-4-基、2H-异吲哚-5-基、中氮茚-1-基、
中氮茚-2-基、中氮茚-3-基、中氮茚-5-基、中氮茚-6-基、中氮茚-7-基、中氮茚-8-基、
苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、苯并噁
唑-6-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-7-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、
苯并噻唑-5-基、2-甲基苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2-甲基苯并噻唑-6-基、苯并噻
唑-7-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、苯并异噻唑-6-基、苯并异噻唑-7-基、苯
并异噁唑基-4-基、苯并异噁唑基-5-基、苯并异噁唑基-6-基、苯并异噁唑基-7-基、咪唑
并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、吡唑并
[1，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑
并[4，3-a]吡啶-6-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基、
噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基、噻
吩并[3，2-b]吡啶-5-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、3H-茚-5-基、2，3-二氢化
茚-5-基、萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、萘-2-基、1-氟-萘-2-基、1-氯-萘-2-基、1-甲氧
基-萘-2-基、1-甲基-萘-2-基、3-氟-萘-2-基、3-氯-萘-2-基、3-甲氧基-萘-2-基、
3-氰基-萘-2-基、4-氟-萘-2-基、4-氯-萘-2-基、4-甲基-萘-1-基、5-氟-萘-2-基、
5-氯- 萘-2-基、5-氰 基 -萘-2-基、5- 甲 基-萘-2- 基、6-甲 氧 基-萘 -2-基、
6-氯-萘-2-基、6-氟-萘-2-基、6-氰基-萘-2-基、6-甲磺酰基-萘-2-基、7-甲氧
基-萘-2-基、7-氯-萘-2-基、7-氟-萘-2-基、7-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基、
8-氯-萘-2-基、8-氟-萘-2-基、8-氰基-萘-2-基、5，6，7，8-四氢-萘-2-基、2-喹啉
基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、
2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、3-噌啉基、
6-噌啉基、7-噌啉基、6-酞嗪基、2H-色烯-3-基或8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基；
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋
喃-6-基、苯并呋喃-7-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、苯并[b]噻吩-2-基、4-氯-苯并
[b]噻吩-2-基、4-氟-苯并[b]噻吩-2-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基、5-氯-苯
并[b]噻吩-2-基、5-氟-苯并[b]噻吩-2-基、6-氯-苯并[b]噻吩-2-基、6-氟-苯
并[b]噻吩-2-基、7-氯-苯并[b]噻吩-2-基、7-氟-苯并[b]噻吩-2-基、1，1-二氧
6
代-1H-1λ-苯并[b]噻吩-2-基、苯并[b]噻吩-3-基、苯并[b]噻吩-4-基、苯并[b]
噻吩-5-基、2-甲基苯并[b]噻吩-5-基、2-氯-苯并[b]噻吩-5-基、3-三氟甲基-苯
并[b]噻吩-5-基、4-氰基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基、4-羟
6
基-苯并[b]噻吩-5-基、4-甲基-苯并[b]噻吩-5-基、1，1-二氧代-1H-1λ-苯并[b]
噻吩-5-基、苯并[b]噻吩-6-基、2-氯-苯并[b]噻吩-6-基、3-三氟甲基-苯并[b]噻
吩-6-基、7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基、7-羟基-苯并[b]噻吩-6-基、7-甲基-苯并
6
[b]噻吩-6-基、1，1-二氧代-1H-1λ-苯并[b]噻吩-6-基、苯并[b]噻吩-7-基、1H-吲
唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-吲唑-5-基、6-甲
氧基-1H-吲唑-5-基、7-甲氧基-1H-吲唑-5-基、7-氟-1H-吲唑-5-基、7-氯-1H-吲
唑-5-基、7-甲氧基-1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-吲唑-6-基、7-氟-1H-吲
唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吲哚-1-基、1-甲基-吲哚-2-基、1H-吲哚-2-基、7-氟-1H-吲
哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、
7-氟-1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-6-基、7-氟-1H-吲哚-6-基、
2H-异吲哚-1-基、2H-异吲哚-2-基、2H-异吲哚-4-基、2H-异吲哚-5-基、中氮茚-1-基、
中氮茚-2-基、中氮茚-3-基、中氮茚-5-基、中氮茚-6-基、中氮茚-7-基、中氮茚-8-基、
苯并噁唑-2-基、苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、苯并噁
唑-6-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、苯并噁唑-7-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、
苯并噻唑-5-基、2-甲基苯并噻唑-5-基、苯并噻唑-6-基、2-甲基苯并噻唑-6-基、苯并噻
唑-7-基、苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、苯并异噻唑-6-基、苯并异噻唑-7-基、苯
并异噁唑基-4-基、苯并异噁唑基-5-基、苯并异噁唑基-6-基、苯并异噁唑基-7-基、咪唑
并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、吡唑并
[1，5-a]吡啶-2-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基、吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基、[1，2，4]三唑
并[4，3-a]吡啶-6-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基、
噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基、噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基、噻
吩并[3，2-b]吡啶-5-基、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基、3H-茚-5-基、2，3-二氢化
茚-5-基、萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、萘-2-基、1-氟-萘-2-基、1-氯-萘-2-基、1-甲氧
基-萘-2-基、1-甲基-萘-2-基、3-氟-萘-2-基、3-氯-萘-2-基、3-甲氧基-萘-2-基、
3-氰基-萘-2-基、4-氟-萘-2-基、4-氯-萘-2-基、4-甲基-萘-1-基、5-氟-萘-2-基、
5-氯- 萘-2-基、5-氰 基 -萘-2-基、5- 甲 基-萘-2- 基、6-甲 氧 基-萘 -2-基、
6-氯-萘-2-基、6-氟-萘-2-基、6-氰基-萘-2-基、6-甲磺酰基-萘-2-基、7-甲氧
基-萘-2-基、7-氯-萘-2-基、7-氟-萘-2-基、7-氰基-萘-2-基、8-甲氧基-萘-2-基、
8-氯-萘-2-基、8-氟-萘-2-基、8-氰基-萘-2-基、5，6，7，8-四氢-萘-2-基、2-喹啉
基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、
2-喹喔啉基、6-喹喔啉基、2-喹唑啉基、2-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、3-噌啉基、
6-噌啉基、7-噌啉基、6-酞嗪基、2H-色烯-3-基或8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基；
[0178] R1是H、甲基、乙基或异丙基；
[0179] R2是H、甲基或偕二甲基；
[0180] R3是H、甲基、羟基、甲氧基、氟、氯或CN；
[0181] R4是H、C1-C6烷基、氟、氯、-OR11、吗啉-4-基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基甲基、1-甲基-1-吗
啉-4-基乙基、1-吗啉-4-基-环丙基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、二甲基氨基甲
基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、1-二甲基氨基-环丙基、甲基氨基甲基、1-甲基-1-甲基
氨基乙基、1-甲基氨基-环丙基，氨基甲基、1-氨基-1-甲基乙基、1-氨基环丙基，甲磺酰基
或-CN；或者
啉-4-基乙基、1-吗啉-4-基-环丙基、哌啶-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、二甲基氨基甲
基、1-二甲基氨基-1-甲基乙基、1-二甲基氨基-环丙基、甲基氨基甲基、1-甲基-1-甲基
氨基乙基、1-甲基氨基-环丙基，氨基甲基、1-氨基-1-甲基乙基、1-氨基环丙基，甲磺酰基
或-CN；或者
[0182] R4是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，5-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二
氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基磺酰基
苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟
甲基苯基、呋喃-2-基、4-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、
噻吩-3-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧
基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、吡
啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧
啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡
嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-乙
基-吡嗪-2-基、6-三氟甲基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、5-甲基哒嗪-3-基、6-甲基哒
嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、6-氨基-哒嗪-3-基、
6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基、6-三氟甲基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、
2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹
啉基、[1，3，5]三嗪-2-基、[1，2，4]三嗪-3-基、[1，2，4]三嗪-5-基、[1，2，4]三嗪-6-基、
噌啉-3-基、酞嗪-1-基、酞嗪-7-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹唑啉-2-基、喹唑
啉-4-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2-基或
2-氧代-2H-吡啶-1-基；
氟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲基磺酰基
苯基、3-甲基磺酰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟
甲基苯基、呋喃-2-基、4-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、
噻吩-3-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、吡啶-2-基、3-甲氧基-吡啶-2-基、4-甲氧
基-吡啶-2-基、3-甲基-吡啶-2-基、4-甲基-吡啶-2-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、吡
啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧
啶-2-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、3-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-吡嗪-2-基、6-甲基-吡
嗪-2-基、3-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-乙
基-吡嗪-2-基、6-三氟甲基-吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、5-甲基哒嗪-3-基、6-甲基哒
嗪-3-基、6-二甲基氨基-哒嗪-3-基、6-甲基氨基-哒嗪-3-基、6-氨基-哒嗪-3-基、
6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基、6-三氟甲基-哒嗪-3-基、6-氰基-哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、
2-喹啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹
啉基、[1，3，5]三嗪-2-基、[1，2，4]三嗪-3-基、[1，2，4]三嗪-5-基、[1，2，4]三嗪-6-基、
噌啉-3-基、酞嗪-1-基、酞嗪-7-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹唑啉-2-基、喹唑
啉-4-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2-基或
2-氧代-2H-吡啶-1-基；
[0183] R5是H、氟、氯、甲基、-OH或甲氧基；
[0184] R6是H、氟、氯、甲基、-OH或甲氧基；
[0185] R7是H；并且
[0186] R8是H、氟、氯、-OH、-CN、甲基或乙基。
[0187] 本发明另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中标示＊的碳原子是R构型。
[0188] 本发明另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中标示＊的碳原子是S构型。
[0189] 本发明另一个实施方案涉及式(I)立体异构化合物的混合物，其中标示＊的碳原子是S或R构型。
[0190] 在这些实施方案内，R1-R8中的任何一个基团上的特定优选取代基的选择，不会影1 8
响R-R 中的任何其它基团上的取代基的选择。就是说，本文提供的特定化合物在任何位置
1
上具有任何特定的取代基。例如，如上文所描述，R 优选是C1-C6烷基；作为C1、C2、C3、C4、C5
1 2
或C6烷基中任何一个的R 的选择，并不限制R 尤其是对H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基中
1 2
的任何一个的选择。相反，在R 是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中的任何基团时，R 是H、C1、
C2、C3、C4、C5或C6烷基或者C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中的任何基团。同样，作为H、C1、
2
C2、C3、C4、C5或C6烷基或者C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中的任何基团的R 的选择，并不
3 11 12 12
限制R 尤其是对H、卤素、-OR 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环
烷基烷基或取代的C4-C7环烷基烷基中的任何一个基团的选择。
响R-R 中的任何其它基团上的取代基的选择。就是说，本文提供的特定化合物在任何位置
1
上具有任何特定的取代基。例如，如上文所描述，R 优选是C1-C6烷基；作为C1、C2、C3、C4、C5
1 2
或C6烷基中任何一个的R 的选择，并不限制R 尤其是对H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基中
1 2
的任何一个的选择。相反，在R 是C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基中的任何基团时，R 是H、C1、
C2、C3、C4、C5或C6烷基或者C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中的任何基团。同样，作为H、C1、
2
C2、C3、C4、C5或C6烷基或者C1、C2、C3、C4、C5或C6卤代烷基中的任何基团的R 的选择，并不
3 11 12 12
限制R 尤其是对H、卤素、-OR 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环
烷基烷基或取代的C4-C7环烷基烷基中的任何一个基团的选择。
[0191] 本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[0192] 表A
[0193]
[0194]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
苯并[b]噻吩-2-基 H H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 H Me H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me Me H H H H H H
4-氟- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
苯并[b]噻吩-2-基 H H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 H Me H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me Me H H H H H H
4-氟- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
[0195]5-氟-苯并[b]噻吩- Me H H H H H H H
2-基
6-氟-苯并[b]噻吩- Me H H H H H H H
2-基
7-氟-苯并[b]噻吩- Me H H H H H H H
2-基
4-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
5-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
6-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
7-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
4-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
5-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
6-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
7-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
1，1-二氧代-1H-1λ6 Me H H H H H H H
-苯并[b]噻吩-2-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H OH
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H OMe
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H Me
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H CN
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H F
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H Cl
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H Me H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H OH H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H OMe H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H Me H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H F H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
5-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
6-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
7-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
苯并[b]噻吩-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-二甲基氨基-
H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-吗啉-4-基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-氰基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
2-基
6-氟-苯并[b]噻吩- Me H H H H H H H
2-基
7-氟-苯并[b]噻吩- Me H H H H H H H
2-基
4-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
5-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
6-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
7-氯- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
4-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
5-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
6-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
7-甲氧基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-2-基
1，1-二氧代-1H-1λ6 Me H H H H H H H
-苯并[b]噻吩-2-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H OH
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H OMe
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H Me
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H CN
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H F
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H H H Cl
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H H H Me H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H OH H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H OMe H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H Me H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H F H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
5-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
6-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
7-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2-基
苯并[b]噻吩-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-二甲基氨基-
H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-吗啉-4-基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 6-氰基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
[0196]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H F H H
H H H H H H H H H H H H H
嗪 嗪
嗪吡- 吡-基 嗪吡- 吡-基 基-2 基-2 基-2 基-4 基-4 基-5 基-5 -基甲 基-4- 基-2
基甲-3 基-2- 氧甲-3 基-2- 基甲-6 基-2- 氧甲-6 基-2- -嗪吡 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 二-5，3 唑噁异 -唑噻
H H H H F H F H F H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ]
b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基 ]a-3
-2- -3- -5- -6- ，4[
唑 嗪 嗪 嗪 嗪 基 基 基 基 唑
噻-基甲-5 基-2- 三]5，3，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
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b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H F H H
H H H H H H H H H H H H H
嗪 嗪
嗪吡- 吡-基 嗪吡- 吡-基 基-2 基-2 基-2 基-4 基-4 基-5 基-5 -基甲 基-4- 基-2
基甲-3 基-2- 氧甲-3 基-2- 基甲-6 基-2- 氧甲-6 基-2- -嗪吡 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 二-5，3 唑噁异 -唑噻
H H H H F H F H F H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ]
b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基 ]a-3
-2- -3- -5- -6- ，4[
唑 嗪 嗪 嗪 嗪 基 基 基 基 唑
噻-基甲-5 基-2- 三]5，3，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ]
b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
[0197]4-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
5-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
6-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
7-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
苯并[b]噻吩-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌嗪-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 4-甲基-哌嗪- H H H H
1-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
1-甲基乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-氨基-1- H H H H
甲基乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CN H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H Me H H H H H
苯并[b]噻吩-3-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-3-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-3-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-4-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-4-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-4-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 H H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 H Me H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me Me H H H H H H
2-甲基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-基
3-三氟甲基- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
4-氰基苯基[b]噻吩 Me H H H H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H H H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
-5-基 3-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H H H OH H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H OH H H H H
-5-基
4-羟基苯并[b]噻吩 Me H H H H H H H
-5-基
4-羟基苯并[b]噻吩 Et H H H H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H H H H H H H
-5-基
1，1-二氧代-1H-1λ6 Me H H H H H H H
-苯并[b]噻吩-5-基
2-基
5-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
6-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
7-氟-苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
2-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
苯并[b]噻吩-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌嗪-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 4-甲基-哌嗪- H H H H
1-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
1-甲基乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-氨基-1- H H H H
甲基乙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H H CN H H H H
苯并[b]噻吩-2-基 Me H Me H H H H H
苯并[b]噻吩-3-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-3-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-3-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-4-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-4-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-4-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 H H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 H Me H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me Me H H H H H H
2-甲基- Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
5-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-基
3-三氟甲基- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
3-三氟甲基- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基
4-氰基苯基[b]噻吩 Me H H H H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H H H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
-5-基 3-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H H H OH H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H OH H H H H
-5-基
4-羟基苯并[b]噻吩 Me H H H H H H H
-5-基
4-羟基苯并[b]噻吩 Et H H H H H H H
-5-基
4-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H H H H H H H
-5-基
1，1-二氧代-1H-1λ6 Me H H H H H H H
-苯并[b]噻吩-5-基
[0198]苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe H H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H F H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H OMe
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H Me
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H CN
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H F
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H Cl
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H OH H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H OMe H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H Me H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H F H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-二甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-吗啉-4-基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-氰基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe H H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H F H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H OMe
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H Me
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H CN
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H F
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H Cl
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H OH H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H OMe H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H Me H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H F H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-二甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-吗啉-4-基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-氰基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
[0199]苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 3-甲基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 3-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 3-甲基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 3-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 6-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OMe 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H OH 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me 嘧啶-5-基 H H H H
[0200]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基
- 基 唑 -2-嗪 -3-嗪 -5-嗪 -6-嗪 基 基 基 基
基甲二-5，3 -4-唑噁异 基-2-唑噻 噻-基甲-5 基-2- 三]5，3，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ]
b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H e
H H H H H H H H H H H O M H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H F H H H
H H H H H H H H H F H H H H
]a-3
，4[ -
唑
-代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗 基甲二-6，2 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-1-嗪哌
H H H H F eMO HO eM F H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM tE eM eM eM eM tE eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - - -
5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ]
b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H
H
H
H
嗪
哌
-
基甲-4 基-1-
H
H
eM
基
-
5-
吩
噻
]
b[
并
苯
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基
- 基 唑 -2-嗪 -3-嗪 -5-嗪 -6-嗪 基 基 基 基
基甲二-5，3 -4-唑噁异 基-2-唑噻 噻-基甲-5 基-2- 三]5，3，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 三]4，2，1[ 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ] ]
b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H e
H H H H H H H H H H H O M H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H F H H H
H H H H H H H H H F H H H H
]a-3
，4[ -
唑
-代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗 基甲二-6，2 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-1-嗪哌
H H H H F eMO HO eM F H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM tE eM eM eM eM tE eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - - -
5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5- 5-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
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b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[ b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H
H
H
H
嗪
哌
-
基甲-4 基-1-
H
H
eM
基
-
5-
吩
噻
]
b[
并
苯
[0201]苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CN H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F CN H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 H H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 H Me H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me Me H H H H H H
2-甲基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
1，1-二氧代-1H-1λ6 Me H H H H H H H
-苯并[b]噻吩-6-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H OH
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H OMe
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H Me
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H CN
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H F
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H Cl
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-基
3-三氟甲基- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H H H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
-6-基 3-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H OH H H H H
-6-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H OH H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H OMe H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H Me H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H F H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-二甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-吗啉-4-基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-氰基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 3-甲基-吡嗪- H H H H
2-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 3-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H CN H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H F CN H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H Me H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 H H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 H Me H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me Me H H H H H H
2-甲基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
1，1-二氧代-1H-1λ6 Me H H H H H H H
-苯并[b]噻吩-6-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H OH
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H OMe
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H Me
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H CN
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H F
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H H H H H Cl
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
6-基
2-氯苯并[b]噻吩- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-基
3-三氟甲基- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
3-三氟甲基- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H H H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
-6-基 3-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
-6-基
7-甲氧基苯并[b]噻吩 Me H H OH H H H H
-6-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H OH H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H OMe H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H Me H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H F H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-二甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-吗啉-4-基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 6-氰基-哒嗪- H H H H
3-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 3-甲基-吡嗪- H H H H
2-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 3-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
[0202]H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
- 嗪
嗪 吡
吡-基甲-6 基-2 -基氧甲-6 基-2- 基-2-嗪吡 基-2-嗪吡 基-2-嗪吡 基-2-嗪吡 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-4-啶嘧 基-4-啶嘧 基-4-啶嘧
H H F eMO HO eM H F eMO HO eM H F eMO
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基
- -2- -3- -5- -6-
基-4-啶嘧 基-4-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 -基甲二-5，3 基-4-唑噁异 基-2-唑噻 唑噻-基甲-5 基-2 嗪三]5，3，1[ 嗪三]4，2，1[ 嗪三]4，2，1[ 嗪三]4，2，1[
HO eM H F eMO HO eM H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H
H
H
H
基
-3-
啉
噌
H
H
eM
基
-6-
吩
噻
]b[
并
苯
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
- 嗪
嗪 吡
吡-基甲-6 基-2 -基氧甲-6 基-2- 基-2-嗪吡 基-2-嗪吡 基-2-嗪吡 基-2-嗪吡 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-2-啶嘧 基-4-啶嘧 基-4-啶嘧 基-4-啶嘧
H H F eMO HO eM H F eMO HO eM H F eMO
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6- -6-
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻
]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H H
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基 基 基 基
- -2- -3- -5- -6-
基-4-啶嘧 基-4-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 -基甲二-5，3 基-4-唑噁异 基-2-唑噻 唑噻-基甲-5 基-2 嗪三]5，3，1[ 嗪三]4，2，1[ 嗪三]4，2，1[ 嗪三]4，2，1[
HO eM H F eMO HO eM H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
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[0203]H H H H H H H H H H H H H H
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基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗 基甲二-6，2 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗
H H H H H H H H H F eMO HO eM F
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- - - - - 基 - 烷 - 基 基 - 啉 基 - 基
啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 嗪哌 甲-4 基-1 啶哌 咯吡 啉吗 甲基 甲-1 啉吗 基乙 吗-1 丙环 啶哌 甲基
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
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]a-3
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
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H F H H H H H H H H H H
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- - - - - 基 - 烷 - 基 基 - 啉 基 - 基
啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 嗪哌 甲-4 基-1 啶哌 咯吡 啉吗 甲基 甲-1 啉吗 基乙 吗-1 丙环 啶哌 甲基
H H H H H H H H H H H H
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
[0204]苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CN H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F CN H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H Me H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H F H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Et H F H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 S1a H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 S2a H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 S3a H H H H H H H
a
苯并[b]噻吩-5-基 S4 H H H H H H H
基甲基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-二甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H H CN H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H F CN H H H H
苯并[b]噻吩-6-基 Me H Me H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H H H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Et H H H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H F H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Et H F H H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并[b]噻吩-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 S1a H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 S2a H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 S3a H H H H H H H
a
苯并[b]噻吩-5-基 S4 H H H H H H H
[0205]苯并[b]噻吩-5-基 S5a H H H H H H H
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H S6a
苯并[b]噻吩-5-基 Me H H H H H H S6a
[0206] a：S1＝环丙基
[0207] S2＝氰基甲基
[0208] S3＝2-二甲基氨基乙基
[0209] S4＝2-羟基乙基
[0210] S5＝异丙基
[0211] S6＝吗啉-4-基
[0212] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文中具体化合物包括：
[0213] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0214] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0215] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0216] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0217] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0218] 4-(4-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0219] 4-(5-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0220] 4-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0221] 4-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0222] 4-(4-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0223] 4-(5-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0224] 4-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0225] 4-(7-氯-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0226] 4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0227] 4-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0228] 4-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0229] 4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0230] 4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0231] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0232] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0233] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0234] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[0235] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0236] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-4-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0237] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0238] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0239] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0240] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0241] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0242] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0243] 4-(4-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0244] 4-(5-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0245] 4-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0246] 4-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0247] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0248] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0249] [6-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲胺；
[0250] [6-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-甲胺；
[0251] 6-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[0252] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0253] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0254] 6-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基 )-哒嗪-3-基-甲腈；
[0255] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0256] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0257] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0258] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2，8-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0259] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-乙基-8-氟-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0260] 4-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0261] 4-苯并[b]噻吩-2-基-5-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异异喹啉；
[0262] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0263] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0264] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0265] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0266] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0267] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0268] 4-苯并[b]噻吩-2-基-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0269] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0270] 4-苯并[b]噻吩-2-基-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0271] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0272] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0273] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0274] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0275] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0276] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0277] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0278] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0279] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0280] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0281] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0282] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0283] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0284] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0285] 3-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[0286] 1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[0287] 2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[0288] 2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0289] 6-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0290] 7-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0291] 2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[0292] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0293] 4-(4-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0294] 4-(5-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0295] 4-(6-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0296] 4-(7-氟-苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0297] 4-苯并[b]噻吩-2-基-7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0298] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-乙基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0299] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0300] 4-苯并[b]噻吩-2-基-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0301] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0302] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0303] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-乙基-8-氟-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0304] 4-苯并[b]噻吩-2-基-6-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0305] 4-苯并[b]噻吩-2-基-5-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0306] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0307] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0308] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0309] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0310] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0311] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0312] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0313] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0314] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0315] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-7-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0316] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0317] (4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[0318] [1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[0319] [1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[0320] (4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[0321] [1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[0322] [1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[0323] C-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[0324] 1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[0325] 1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[0326] 1-(4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[0327] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0328] 4-苯并[b]噻吩-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0329] 4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0330] 4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0331] 4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0332] 4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0333] 4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0334] 4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0335] 4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0336] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0337] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0338] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0339] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0340] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0341] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0342] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0343] 4-(2-甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0344] 4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0345] 4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0346] 4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0347] 4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0348] 4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0349] 4-(2-氯苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0350] 2-甲基-7-哒嗪-3-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0351] 2-甲基-7-嘧啶-2-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0352] 2-甲基-7-嘧啶-4-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0353] 2-甲基-7-嘧啶-5-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0354] 2-甲基-7-吡嗪-2-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0355] 2-甲基-7-吗啉-4-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0356] 5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲腈；
[0357] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0358] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0359] 2-乙基-4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0360] 8-氟-4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0361] 2-乙基-8-氟-4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0362] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0363] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0364] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0365] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0366] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0367] 4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0368] 4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇；
[0369] 4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0370] 5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇；
[0371] 5-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇；
[0372] 2-乙基-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0373] 4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0374] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0375] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0376] 4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0377] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0378] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0379] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[0380] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0381] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0382] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0383] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0384] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0385] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0386] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0387] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-乙基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0388] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0389] [6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲胺；
[0390] [6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-甲胺；
[0391] 6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[0392] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0393] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0394] 6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[0395] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0396] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0397] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0398] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2，8-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0399] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-乙基-8-氟-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0400] 4-苯并[b]噻吩-5-基-6-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0401] 4-苯并[b]噻吩-5-基-5-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0402] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0403] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0404] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0405] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0406] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0407] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0408] 4-苯并[b]噻吩-5-基-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0409] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0410] 4-苯并[b]噻吩-5-基-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0411] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0412] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0413] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0414] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2，8-二甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0415] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0416] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0417] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0418] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0419] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2，8-二甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0420] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0421] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0422] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0423] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基--7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0424] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0425] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0426] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0427] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0428] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0429] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0430] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0431] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0432] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0433] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0434] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0435] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0436] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0437] 3-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[0438] 1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[0439] 2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[0440] 2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0441] 6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0442] 7-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0443] 2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[0444] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0445] 4-苯并[b]噻吩-5-基-7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0446] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-乙基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0447] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0448] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0449] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0450] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0451] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-乙基-8-氟-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0452] 4-苯并[b]噻吩-5-基-6-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0453] 4-苯并[b]噻吩-5-基-5-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0454] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0455] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0456] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0457] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0458] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0459] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0460] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0461] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0462] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0463] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0464] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0465] (4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[0466] [1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[0467] [1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[0468] (4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[0469] [1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[0470] [1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[0471] C-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)甲胺；
[0472] 1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[0473] 1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[0474] 1-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[0475] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0476] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0477] 4-苯并[b]噻吩-5-基-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0478] 4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0479] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0480] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0481] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0482] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0483] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0484] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0485] 2-甲基-4-(2-甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0486] 4-(1，1-二氧代-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0487] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0488] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0489] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0490] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[0491] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0492] 4-苯并[b]噻吩-6-基-4-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0493] 4-(2-氯-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0494] 4-(2-氯-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0495] 4-(2-氯-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0496] 4-(2-氯-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0497] 4-(2-氯-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0498] 4-(2-氯-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0499] 2-甲基-7-哒嗪-3-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0500] 2-甲基-7-嘧啶-2-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0501] 2-甲基-7-嘧啶-4-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0502] 2-甲基-7-嘧啶-5-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0503] 2-甲基-7-吡嗪-2-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0504] 2-甲基-7-吗啉-4-基-4-(3-三氟甲基-苯并[b]噻吩-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0505] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0506] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0507] 2-乙基-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0508] 8-氟-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0509] 2-乙基-8-氟-4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0510] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0511] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0512] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0513] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0514] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0515] 4-(7-甲氧基苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0516] 4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0517] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0518] (苯并[b]噻吩-6-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0519] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0520] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0521] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0522] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-乙基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0523] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0524] [6-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲胺；
[0525] [6-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-甲胺；
[0526] 6-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[0527] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0528] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0529] 6-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[0530] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0531] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0532] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0533] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2，8-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0534] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-乙基-8-氟-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0535] 4-苯并[b]噻吩-6-基-6-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0536] 4-苯并[b]噻吩-6-基-5-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0537] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0538] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2，4-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0539] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0540] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0541] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0542] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0543] 4-苯并[b]噻吩-6-基-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0544] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0545] 4-苯并[b]噻吩-6-基-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0546] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0547] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-甲氧基-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0548] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0549] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2，8-二甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0550] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0551] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0552] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-甲氧基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0553] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0554] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2，8-二甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0555] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0556] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0557] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0558] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0559] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0560] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0561] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0562] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0563] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0564] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0565] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0566] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0567] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0568] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0569] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0570] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0571] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0572] 3-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[0573] 1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[0574] 2-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[0575] 2-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0576] 6-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0577] 7-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0578] 2-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[0579] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0580] 4-苯并[b]噻吩-6-基-7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0581] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-乙基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0582] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0583] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0584] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0585] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0586] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-乙基-8-氟-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0587] 4-苯并[b]噻吩-6-基-6-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0588] 4-苯并[b]噻吩-6-基-5-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0589] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0590] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0591] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0592] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0593] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0594] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0595] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0596] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0597] 4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0598] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0599] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0600] (4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[0601] [1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[0602] [1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[0603] (4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[0604] [1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[0605] [1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[0606] C-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[0607] 1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[0608] 1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[0609] 1-(4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[0610] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0611] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0612] 4-苯并[b]噻吩-6-基-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0613] 4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0614] 4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0615] 4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0616] 4-(苯并[b]噻吩-7-基)-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0617] 4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙基-8-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0618] 4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0619] 4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0620] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0621] (4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙腈；
[0622] [2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-二甲胺；
[0623] 2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙醇；
[0624] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0625] 4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0626] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[0627] 另外，本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[0628] 表B
[0629]
[0630]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
苯并呋喃-2-基 H H H H H H H H
苯并呋喃-2-基 H Me H H H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-2-基 Me Me H H H H H H
5-氯-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
5-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
7-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
5-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H OH
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H OMe
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H Me
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H CN
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H F
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H Cl
苯并呋喃-2-基 Me H H H H Me H H
苯并呋喃-2-基 Me H H OH H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H OMe H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H Me H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H F H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 H H H H H H H H
苯并呋喃-2-基 H Me H H H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-2-基 Me Me H H H H H H
5-氯-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
5-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
7-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
5-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-甲氧基-苯并呋喃-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H OH
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H OMe
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H Me
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H CN
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H F
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H Cl
苯并呋喃-2-基 Me H H H H Me H H
苯并呋喃-2-基 Me H H OH H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H OMe H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H Me H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H F H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
[0631]6-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H
6-甲基哒嗪-
3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
7-氟-苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H H H H H
6-甲基哒嗪-
3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并呋喃-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
[0632]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基
-
-嗪吡-基甲 基 -基氧甲 基-2-嗪 基-2-嗪 基-2-啶 基-2-啶 基-4-啶 基-4-啶 基-5-啶 基-5-啶 -基甲二-5 基-4-唑噁 基-2-唑 唑噻-基甲 基- 2-嗪三]5，3，
-6 -2 -6 吡 吡 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 ，3 异 噻 -5 2- 1[
H H F H F H F H F H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃
呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
]
基- 基- 基- a-3，
3- 5- 6- 4[
嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 基-3-啉 基-1-嗪 基-2-啉喔 基-2-啉唑 基-6-啉唑 基-7-啉唑 -代氧 唑三]4，2， 基-2-啶 基-4-啉 基-4-啉 基-4-啉 基-4-啉
1[ 1[ 1[ 噌 酞 喹 喹 喹 喹 -3 1[ 吡 吗 吗 吗 吗
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基
-2 -2 -2
- - -
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 喃 喃 喃
- - - - - - - - - - - 呋 呋 呋
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 并 并 并
喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 苯- 苯- 苯-
并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 氟-4 氟-5 氟-6
H
H
H
H
基
-4-
啉
吗
H
H
eM
基
-2
-
喃
呋
并
苯
-
氟
-7
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基
-
-嗪吡-基甲 基 -基氧甲 基-2-嗪 基-2-嗪 基-2-啶 基-2-啶 基-4-啶 基-4-啶 基-5-啶 基-5-啶 -基甲二-5 基-4-唑噁 基-2-唑 唑噻-基甲 基- 2-嗪三]5，3，
-6 -2 -6 吡 吡 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 ，3 异 噻 -5 2- 1[
H H F H F H F H F H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃
呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
]
基- 基- 基- a-3，
3- 5- 6- 4[
嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 基-3-啉 基-1-嗪 基-2-啉喔 基-2-啉唑 基-6-啉唑 基-7-啉唑 -代氧 唑三]4，2， 基-2-啶 基-4-啉 基-4-啉 基-4-啉 基-4-啉
1[ 1[ 1[ 噌 酞 喹 喹 喹 喹 -3 1[ 吡 吗 吗 吗 吗
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
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-2 -2 -2
- - -
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2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 并 并 并
喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 喃呋 苯- 苯- 苯-
并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 并苯 氟-4 氟-5 氟-6
H
H
H
H
基
-4-
啉
吗
H
H
eM
基
-2
-
喃
呋
并
苯
-
氟
-7
[0633]苯并呋喃-2-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
苯并呋喃-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
苯并呋喃-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
苯并呋喃-2-基 Me H H 哌嗪-1-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 4-甲基- H H H H
哌嗪-1-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-2-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并呋喃-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H CN H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H Me H H H H H
苯并呋喃-3-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-3-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-3-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-4-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-4-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-4-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 H H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 H Me H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F H H H H H
苯并呋喃-5-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me Me H H H H H H
3-甲基-苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H OH
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H OMe
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H Me
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H CN
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H F
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H Cl
苯并呋喃-5-基 Me H H OH H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H OMe H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H Me H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H F H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪 H H H H
-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 5-甲基- H H H H
噻唑-2-基
吗啉-4-基
苯并呋喃-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
苯并呋喃-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
苯并呋喃-2-基 Me H H 哌嗪-1-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 4-甲基- H H H H
哌嗪-1-基
苯并呋喃-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-2-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
苯并呋喃-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并呋喃-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H H CN H H H H
苯并呋喃-2-基 Me H Me H H H H H
苯并呋喃-3-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-3-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-3-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-4-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-4-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并呋喃-4-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 H H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 H Me H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F H H H H H
苯并呋喃-5-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me Me H H H H H H
3-甲基-苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H OH
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H OMe
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H Me
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H CN
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H F
苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H Cl
苯并呋喃-5-基 Me H H OH H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H OMe H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H Me H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H F H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪 H H H H
-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-5-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
苯并呋喃-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 6-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-5-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OMe 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H OH 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
苯并呋喃-5-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 5-甲基- H H H H
噻唑-2-基
[0634]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基-2- 基-3- 基-5- 基-6- ]a-3，4[
嗪 嗪 嗪 嗪 基 基 基 基 唑 -
三]5， 三]4， 三]4， 三]4， 基-3- 基-1- -2-啉 -2-啉 -6-啉 -7-啉 -代 三]4， 基-2- 基-4- 基甲二 基-4-
3，1[ 2，1[ 2，1[ 2，1[ 啉噌 嗪酞 喔喹 唑喹 唑喹 唑喹 氧-3 2，1[ 啶吡 啉吗 -6，2 啉吗
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5-
喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃
呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H HO eM H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H F H H H H H
H H H H H H F H H H H H H
基
基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-1 -1- -4
- - - - - - - - - - - 烷 - 基
啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啶 咯 啉 甲
吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 哌 吡 吗 基
H F eMO HO eM F H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
tE eM eM eM eM tE eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5-
喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃
呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H
H
H
H
-
-1 基
- -4
基 -
甲-1 啉吗 基乙
H
H
eM
基
-
5-
喃
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并
苯
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
基-2- 基-3- 基-5- 基-6- ]a-3，4[
嗪 嗪 嗪 嗪 基 基 基 基 唑 -
三]5， 三]4， 三]4， 三]4， 基-3- 基-1- -2-啉 -2-啉 -6-啉 -7-啉 -代 三]4， 基-2- 基-4- 基甲二 基-4-
3，1[ 2，1[ 2，1[ 2，1[ 啉噌 嗪酞 喔喹 唑喹 唑喹 唑喹 氧-3 2，1[ 啶吡 啉吗 -6，2 啉吗
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5-
喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃 喃
呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H HO eM H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H F H H H H H
H H H H H H F H H H H H H
基
基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-4 基-1 -1- -4
- - - - - - - - - - - 烷 - 基
啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啉 啶 咯 啉 甲
吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 哌 吡 吗 基
H F eMO HO eM F H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
tE eM eM eM eM tE eM eM eM eM eM eM eM
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-5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5- -5-
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呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H
H
H
H
-
-1 基
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甲-1 啉吗 基乙
H
H
eM
基
-
5-
喃
呋
并
苯
[0635]苯并呋喃-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并呋喃-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H CN H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F CN H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me H H H H H
2，3-二氢苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 H H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 H Me H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Me Me H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H OH
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H OMe
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H Me
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H CN
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H F
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H C1
苯并呋喃-6-基 Me H H OH H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H OMe H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H Me H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H F H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪 H H H H
-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并呋喃-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H H CN H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H F CN H H H H
苯并呋喃-5-基 Me H Me H H H H H
2，3-二氢苯并呋喃-5-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 H H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 H Me H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Me Me H H H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H OH
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H OMe
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H Me
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H CN
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H F
苯并呋喃-6-基 Me H H H H H H C1
苯并呋喃-6-基 Me H H OH H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H OMe H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H Me H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H F H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪 H H H H
-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
苯并呋喃-6-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 6-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
苯并呋喃-6-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 吡嗪-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 嘧啶-2-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 嘧啶-4-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OMe 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H OH 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me 嘧啶-5-基 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
苯并呋喃-6-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
[0636]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
]
基- 基- 基- 基- a-3，
2- 3- 5- 6- 4[
-基甲 基-2-唑 嗪三]5，3， 嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 基-3-啉 基-1-嗪 基-2-啉喔 基-2-啉唑 基-6-啉唑 基-7-啉唑 -代氧 唑三]4，2， 基-2-啶 基-4-啉
-5 噻 1[ 1[ 1[ 1[ 噌 酞 喹 喹 喹 喹 -3 1[ 吡 吗
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H HO eM H H H
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H H H H H H H H F H H H H H
H H H H H H H F H H H H H H
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甲二-6 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -1-啶 -烷咯 -4-啉 基甲
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
]
基- 基- 基- 基- a-3，
2- 3- 5- 6- 4[
-基甲 基-2-唑 嗪三]5，3， 嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 嗪三]4，2， 基-3-啉 基-1-嗪 基-2-啉喔 基-2-啉唑 基-6-啉唑 基-7-啉唑 -代氧 唑三]4，2， 基-2-啶 基-4-啉
-5 噻 1[ 1[ 1[ 1[ 噌 酞 喹 喹 喹 喹 -3 1[ 吡 吗
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
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苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
H H H H H H H H H HO eM H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H F H H H H H
H H H H H H H F H H H H H H
- 基
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 -1
甲二-6 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -4-啉 -1-啶 -烷咯 -4-啉 基甲
，2 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 吗 哌 吡 吗 基
H H F eMO HO eM F H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
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呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋 呋
并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并 并
苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯 苯
[0637]苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并呋喃-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H CN H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F CN H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me H H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-7-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H F H H H H H
苯并呋喃-7-基 Et H F H H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吗啉-4-基-
乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
苯并呋喃-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H CH2NH2 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
苯并呋喃-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
苯并呋喃-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H H CN H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H F CN H H H H
苯并呋喃-6-基 Me H Me H H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H H H H H H H
苯并呋喃-7-基 Et H H H H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H F H H H H H
苯并呋喃-7-基 Et H F H H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
苯并呋喃-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
[0638] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文中具体化合物包括：
[0639] 4-(苯并呋喃-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0640] 4-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0641] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0642] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0643] 4-(苯并呋喃-2-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0644] 4-(5-氯-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0645] 4-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0646] 4-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0647] 4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0648] 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0649] 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0650] 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0651] 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0652] 4-(7-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-8-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0653] 4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0654] 4-苯并呋喃-2-基-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0655] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0656] 4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[0657] 4-(苯并呋喃-2-基)-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0658] 4-(苯并呋喃-2-基)-4-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0659] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0660] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0661] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0662] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0663] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0664] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0665] 4-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0666] 4-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0667] 4-(6-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0668] 4-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0669] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0670] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0671] [6-(4-(苯并 呋喃-2-基 )-2-甲基-1，2，3，4-四 氢异 喹啉-7-基)- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[0672] [6-(4-(苯并 呋喃-2-基 )-2-甲基-1，2，3，4-四 氢异 喹啉-7-基)- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[0673] 6-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[0674] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0675] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0676] 6-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[0677] 4-(苯并呋喃-2-基)-8-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0678] 4-(苯并呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0679] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0680] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，8-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0681] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-8-氟-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0682] 4-(苯并呋喃-2-基)-6-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0683] 4-(苯并呋喃-2-基)-5-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0684] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0685] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，4-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0686] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0687] 4-(苯并呋喃-2-基)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0688] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0689] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0690] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0691] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0692] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0693] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-8-氟-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0694] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0695] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-8-氟-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0696] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0697] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-8-氟-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0698] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0699] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-8-氟-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0700] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0701] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0702] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0703] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0704] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0705] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0706] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0707] 3-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[0708] 1-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[0709] 2-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[0710] 2-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0711] 6-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0712] 7-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0713] 2-(4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[0714] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0715] 4-(4-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0716] 4-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0717] 4-(6-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0718] 4-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0719] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0720] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0721] 4-(苯并呋喃-2-基)-8-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0722] 4-(苯并呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0723] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0724] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0725] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-8-氟-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0726] 4-(苯并呋喃-2-基)-6-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0727] 4-(苯并呋喃-2-基)-5-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0728] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0729] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0730] 4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0731] 4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0732] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0733] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0734] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0735] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0736] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0737] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0738] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0739] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[0740] [1-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[0741] [1-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[0742] (4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[0743] [1-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[0744] [1-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[0745] C-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[0746] 1-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[0747] 1-4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[0748] 1-(4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[0749] 4-(苯并呋喃-2-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0750] 4-(苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0751] 4-(苯并呋喃-2-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0752] 4-(苯并呋喃-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0753] 4-(苯并呋喃-3-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0754] 4-(苯并呋喃-3-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0755] 4-(苯并呋喃-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0756] 4-(苯并呋喃-4-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0757] 4-(苯并呋喃-4-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0758] 4-(苯并呋喃-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0759] 4-(苯并呋喃-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0760] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0761] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0762] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0763] 4-(苯并呋喃-5-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0764] 4-(3-甲基-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0765] 4-苯并呋喃-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0766] 4-(苯并呋喃-5-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0767] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0768] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[0769] 4-(苯并呋喃-5-基)-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0770] 4-(苯并呋喃-5-基)-4-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0771] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0772] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0773] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0774] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0775] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0776] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-乙基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0777] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0778] [6-4-(苯 并 呋 喃-5-基 )-2-甲 基-1，2，3，4-四 氢 异 喹 啉-7-基)- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[0779] [6-4-(苯 并 呋 喃-5-基 )-2-甲 基-1，2，3，4-四 氢 异 喹 啉-7-基)- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[0780] 6-4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[0781] 6-4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0782] 6-4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0783] 6-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[0784] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0785] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0786] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0787] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0788] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-乙基-8-氟-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0789] 4-(苯并呋喃-5-基)-6-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0790] 4-(苯并呋喃-5-基)-5-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0791] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0792] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0793] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0794] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0795] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0796] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0797] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0798] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0799] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0800] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0801] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0802] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0803] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0804] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0805] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0806] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0807] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0808] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0809] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0810] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0811] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0812] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0813] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0814] 4-(苯并呋喃-5-基)-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0815] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0816] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0817] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0818] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0819] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0820] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0821] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0822] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0823] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0824] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0825] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0826] 3-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[0827] 1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[0828] 2-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[0829] 2-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0830] 6-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0831] 7-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0832] 2-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[0833] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0834] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0835] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-乙基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0836] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0837] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0838] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0839] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0840] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-乙基-8-氟-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0841] 4-(苯并呋喃-5-基)-6-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0842] 4-(苯并呋喃-5-基)-5-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0843] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0844] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0845] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0846] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0847] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0848] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0849] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0850] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0851] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0852] (4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[0853] [1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[0854] [1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[0855] (4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[0856] [1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[0857] [1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[0858] C-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[0859] 1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[0860] 1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[0861] 1-(4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[0862] 4-(苯并呋喃-5-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0863] 4-(苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0864] 4-(苯并呋喃-5-基)-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0865] 4-(苯并呋喃-5-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0866] 4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0867] 4-(苯并呋喃-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0868] 4-(苯并呋喃-6-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0869] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0870] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0871] 4-(苯并呋喃-6-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0872] 4-苯并呋喃-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0873] 4-(苯并呋喃-6-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0874] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0875] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[0876] 4-(苯并呋喃-6-基)-4-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0877] 4-(苯并呋喃-6-基)-4-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0878] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[0879] 4-(苯并呋喃-6-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0880] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0881] 4-(苯并呋喃-6-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0882] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0883] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-乙基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0884] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0885] [6-(4-苯 并 呋 喃-6-基 )-2-甲 基-1，2，3，4-四 氢 异 喹 啉-7-基)- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[0886] [6-(4-苯 并 呋 喃-6-基 )-2-甲 基-1，2，3，4-四 氢 异 喹 啉-7-基)- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[0887] 6-(4-苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[0888] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0889] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0890] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[0891] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0892] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0893] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0894] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，8-二甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0895] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-乙基-8-氟-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0896] 4-(苯并呋喃-6-基)-6-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0897] 4-(苯并呋喃-6-基)-5-氟-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0898] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0899] 4-(苯并呋喃-6-基-)-8-氟-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0900] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0901] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0902] 4-(苯并呋喃-6-基)-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0903] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0904] 4-(苯并呋喃-6-基)-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0905] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0906] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0907] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0908] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，8-二甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0909] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0910] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-氟-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0911] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0912] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0913] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，8-二甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0914] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0915] 4-(苯并呋喃-6-基-)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0916] 4-(苯并呋喃-6-基-)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0917] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0918] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0919] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0920] 4-(苯并呋喃-6-基-)-8-氟-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0921] 4-(苯并呋喃-6-基-)-8-甲氧基-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0922] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0923] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2，8-二甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0924] 4-(苯并呋喃-6-基-)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0925] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0926] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0927] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0928] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0929] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0930] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0931] 3-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[0932] 1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[0933] 2-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[0934] 2-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0935] 6-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0936] 7-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[0937] 2-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[0938] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0939] 4-(苯并呋喃-6-基)-7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0940] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-乙基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0941] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0942] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0943] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[0944] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0945] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-乙基-8-氟-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0946] 4-(苯并呋喃-6-基)-6-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0947] 4-(苯并呋喃-6-基)-5-氟-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0948] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0949] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0950] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0951] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0952] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0953] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0954] 4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0955] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0956] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0957] (4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[0958] [1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[0959] [1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[0960] (4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[0961] [1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[0962] [1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[0963] C-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[0964] 1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[0965] 1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[0966] 1-(4-(苯并呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[0967] 4-(苯并呋喃-6-基-)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0968] 4-(苯并呋喃-6-基-)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0969] 4-(苯并呋喃-6-基)-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[0970] 4-(苯并呋喃-6-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0971] 4-(苯并呋喃-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0972] 4-(苯并呋喃-7-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0973] 4-(苯并呋喃-7-基)-8-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0974] 4-(苯并呋喃-7-基)-2-乙基-8-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0975] 4-(苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0976] 4-(苯并呋喃-7-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0977] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[0978] 另外，本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[0979] 表C
[0980]
[0981]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
吲哚-1-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 H H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 H Me H H H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 Et H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 Me Me H H H H H H
5-甲氧基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-2-基
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H OH
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H Me
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H CN
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H F
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲哚-2-基 Me H H OH H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H Me H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H F H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-2-基
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-2-基
1H-吲哚-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-甲基哒嗪 H H H H
-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
1H-吲哚-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
吲哚-1-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 H H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 H Me H H H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 Et H H H H H H H
1H-吲哚-2-基 Me Me H H H H H H
5-甲氧基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-2-基
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H OH
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H Me
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H CN
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H F
1H-吲哚-2-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲哚-2-基 Me H H OH H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H Me H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H F H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-2-基
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-2-基
1H-吲哚-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-甲基哒嗪 H H H H
-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
1H-吲哚-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
1H-吲哚-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
[0982]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
-
- 基-2 -基 基-2 - 基-2 -基 基-2 基-2 基-2 基-2 基-4 基-4 基-5 基-5 基甲 基-4- 基-2
基甲-3 -嗪吡 氧甲-3 -嗪吡 基甲-6 -嗪吡 氧甲-6 -嗪吡 -嗪吡 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 二-5，3 唑噁异 -唑噻
H H H H F H F H F H F H H
H H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M M
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚
吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲
- - - - - - - - - - - - -
H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H
]a-3
，4[ -
基 基 基 基 唑
-基甲-5 基-2-唑噻 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基甲二-6，2 基-4-啉吗
H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M
基
-2
-
基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 哚 基-
2-哚 2-哚 2-哚 2-哚 2-哚 2-哚 2-哚 2-哚 2-哚 吲-基 -H1- 基-2- 2-哚
吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 甲 氟 哚 吲-
H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 -1 -7 吲 H1
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
-
- 基-2 -基 基-2 - 基-2 -基 基-2 基-2 基-2 基-2 基-4 基-4 基-5 基-5 基甲 基-4- 基-2
基甲-3 -嗪吡 氧甲-3 -嗪吡 基甲-6 -嗪吡 氧甲-6 -嗪吡 -嗪吡 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 二-5，3 唑噁异 -唑噻
H H H H F H F H F H F H H
H H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M M
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
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，4[ -
基 基 基 基 唑
-基甲-5 基-2-唑噻 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基甲二-6，2 基-4-啉吗
H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H
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H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 -1 -7 吲 H1
[0983]1H-吲哚-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
1H-吲哚-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲哚-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-2-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲哚-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H CN H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H Me H H H H H
1H-吲哚-3-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-4-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 H H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 H Me H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Et H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Me Me H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H OH
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H Me
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H CN
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H F
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲哚-5-基 Me H H OH H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H Me H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H F H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-5-基
1H-吲哚-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
1H-吲哚-5-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-甲基-吡嗪- H H H H
2-基
1H-吲哚-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
1H-吲哚-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲哚-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-2-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
1H-吲哚-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲哚-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H H CN H H H H
1H-吲哚-2-基 Me H Me H H H H H
1H-吲哚-3-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-4-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 H H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 H Me H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Et H H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Me Me H H H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H OH
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H Me
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H CN
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H F
1H-吲哚-5-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲哚-5-基 Me H H OH H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H Me H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H F H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-5-基
1H-吲哚-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-5-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
1H-吲哚-5-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
1H-吲哚-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-5-基 Me H H 6-甲基-吡嗪- H H H H
2-基
[0984]H H H H H H H H H H H H H H
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H H H H H H H H H H H H F
H H H H H H H H H H H F H
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-基 基-2 基-2 基-2 基-2 基-4 基-4 基-5 基-5 基甲 基-4- 基-2 - 基-2 基-3 基-1 基-2-
氧甲-6 -嗪吡 -嗪吡 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 -啶嘧 二-5，3 唑噁异 -唑噻 基甲-5 -唑噻 -啉噌 -嗪酞 啉喔喹
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H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
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-2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基甲二-6，2 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗 基-4-啉吗
H H H H H H H H H F F H H
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H1 H1 H1 H1 H1 -1 -7 吲 H1 H1 H1 H1 H1 H1
[0985]1H-吲哚-5-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲哚-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲哚-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H CH2NH2 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲哚-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H CN H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H Me H H H H H
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-5-基
1H-吲哚-6-基 H H H H H H H H
1H-吲哚-6-基 H Me H H H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H H
3-氯-1H- Me H H H H H H H
吲哚-6-基
1H-吲哚-6-基 Et H H H H H H H
1H-吲哚-6-基 Me Me H H H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H OH
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H Me
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H CN
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H F
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲哚-6-基 Me H H OH H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H Me H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H F H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-6-基
1H-吲哚-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
1H-吲哚-6-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
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1H-吲哚-6-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
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吡嗪-2-基
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吡嗪-2-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲基-吡嗪- H H H H
2-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-6-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲哚-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲哚-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H CH2NH2 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
1H-吲哚-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲哚-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H H CN H H H H
1H-吲哚-5-基 Me H Me H H H H H
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-5-基
1H-吲哚-6-基 H H H H H H H H
1H-吲哚-6-基 H Me H H H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H H
3-氯-1H- Me H H H H H H H
吲哚-6-基
1H-吲哚-6-基 Et H H H H H H H
1H-吲哚-6-基 Me Me H H H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H OH
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H Me
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H CN
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H F
1H-吲哚-6-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲哚-6-基 Me H H OH H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H Me H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H F H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲哚-6-基
1H-吲哚-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-氰基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲哚-6-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
1H-吲哚-6-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H OH
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H Me
1H-吲哚-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 3-甲基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 3-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲基-吡嗪- H H H H
2-基
1H-吲哚-6-基 Me H H 6-甲氧基- H H H H
吡嗪-2-基
1H-吲哚-6-基 Me H F 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H F 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H F 嘧啶-4-基 H H H H
[0986]H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
]a-3
- ，4[
基 基 基 基 基 唑
基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基甲二-5，3 -4-唑噁异 基-2-唑噻 -基甲-5 基-2-唑噻 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗
H F H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M M
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6-
哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚
吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲
- - - - - - - - - - - - -
H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
H e
H H H H H H H H H H H O M H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H F H H H H H H
H H H H H H F H H H H H H H
-
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-4 -4 甲 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -1
- - 二 - - - - - - - - - - - -
-
啉吗 啉吗 6，2 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啶哌
H H H H F F H H eMO HO eM H H H
H H H H H H H H H H H H H H
e e e t e t e e e e e e e e
M M M E M E M M M M M M M M
基
-6
-
哚 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基-
吲-基 -H1- 基-6- 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚
甲 氟 哚 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲-
-1 -7 吲 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
H
H
H
H
基
-1-
烷
咯
吡
H
H
e
M
基
-
6-
哚
吲
-
H1
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
]a-3
- ，4[
基 基 基 基 基 唑
基-5-啶嘧 基-5-啶嘧 基甲二-5，3 -4-唑噁异 基-2-唑噻 -基甲-5 基-2-唑噻 基-3-啉噌 基-1-嗪酞 -2-啉喔喹 -2-啉唑喹 -6-啉唑喹 -7-啉唑喹 -代氧-3 三]4，2，1[ 基-2-啶吡 基-4-啉吗
H F H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M M
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - -
6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6- 6-
哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚 哚
吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲 吲
- - - - - - - - - - - - -
H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
H e
H H H H H H H H H H H O M H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H F H H H H H H
H H H H H H F H H H H H H H
-
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
-4 -4 甲 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -4 -1
- - 二 - - - - - - - - - - - -
-
啉吗 啉吗 6，2 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啉吗 啶哌
H H H H F F H H eMO HO eM H H H
H H H H H H H H H H H H H H
e e e t e t e e e e e e e e
M M M E M E M M M M M M M M
基
-6
-
哚 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基- 基-
吲-基 -H1- 基-6- 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚 6-哚
甲 氟 哚 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲- 吲-
-1 -7 吲 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
H
H
H
H
基
-1-
烷
咯
吡
H
H
e
M
基
-
6-
哚
吲
-
H1
[0987]1H-吲哚-6-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H CH2NH2 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲哚-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H CN H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H Me H H H H H
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-5-基
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲哚-5-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲哚-5-基
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-5-基
(3-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
(2-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-6-基
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲哚-6-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲哚-6-基
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-6-基
(3-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
(2-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
基甲基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲哚-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-甲基氨基 H H H H
-环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H CH2NH2 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-氨基-1 H H H H
-甲基乙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 1-氨基- H H H H
环丙基
1H-吲哚-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲哚-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H H CN H H H H
1H-吲哚-6-基 Me H Me H H H H H
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-5-基
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲哚-5-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲哚-5-基
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-5-基
(3-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
(2-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-6-基
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲哚-6-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲哚-6-基
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲哚-6-基
(3-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
(2-氰基-苄基)- Me H H H H H H H
1H-吲哚-5-基
[0988] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文具体的化合物包括：
[0989] 4-(1H-吲哚-1-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0990] 4-(1H-吲哚-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0991] 4-(1H-吲哚-2-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0992] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0993] 2-乙基-4-(1H-吲哚-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0994] 1，2-二甲基-4-(1H-吲哚-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0995] 4-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0996] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[0997] 4-(1H-吲哚-2-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0998] 4-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[0999] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[1000] 4-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1001] 4-氯-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1002] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1003] 4-(1H-吲哚-2-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1004] 2，7-二甲基-4-(1H-吲哚-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1005] 7-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1006] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1007] 4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1008] 4-(7-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1009] 2-乙基-4-(1H-吲哚-2-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1010] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1011] [6-(4-(1H-吲 哚 -2-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[1012] [6-(4-(1H-吲 哚 -2-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[1013] 6-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[1014] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1015] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1016] 6-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[1017] 8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1018] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1019] 6-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1020] 5-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1021] 4-(1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1022] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1023] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-2-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1024] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1025] 2，4-二甲基-4-(1H-吲哚-2-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1026] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1027] 8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1028] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1029] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1030] 4-(1H-吲哚-2-基)-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1031] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1032] 4-(1H-吲哚-2-基)-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1033] 4-(1H-吲哚-2-基)-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1034] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1035] 8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1036] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1037] 8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1038] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1039] 8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1040] 4-(1H-吲哚-2-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1041] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1042] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1043] 3-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[1044] 1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[1045] 2-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[1046] 2-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1047] 6-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1048] 7-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1049] 2-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[1050] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1051] 4-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1052] 4-(7-氟-1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1053] 7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1054] 2-乙基-4-(1H-吲哚-2-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1055] 8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1056] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1057] 6-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1058] 5-氟-4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1059] 4-(1H-吲哚-2-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1060] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1061] 4-(1H-吲哚-2-基)-2，8-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1062] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1063] 4-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1064] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1065] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1066] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1067] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1068] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1069] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1070] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1071] (4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[1072] [1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[1073] [1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[1074] (4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[1075] [1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[1076] [1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[1077] C-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[1078] 1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[1079] 1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[1080] 1-(4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[1081] 4-(1H-吲哚-2-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1082] 4-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1083] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1084] 4-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1085] 4-(1H-吲哚-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1086] 4-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1087] 4-(1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1088] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1089] 2-乙基-4-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1090] 1，2-二甲基-4-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1091] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1092] 4-(1H-吲哚-5-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1093] 4-(1H-吲哚-5-基)-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1094] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[1095] 4-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1096] 4-氯-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1097] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1098] 4-(1H-吲哚-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1099] 2，7-二甲基-4-(1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1100] 7-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1101] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1102] 4-(1-甲基-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1103] 4-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1104] 2-乙基-4-(1H-吲哚-5-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1105] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1106] [6-(4-(1H-吲 哚 -5-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[1107] [6-(4-(1H-吲 哚 -5-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[1108] 6-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[1109] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1110] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1111] 6-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[1112] 8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1113] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1114] 6-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1115] 5-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1116] 4-(1H-吲哚-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1117] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1118] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-5-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1119] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1120] 2，4-二甲基-4-(1H-吲哚-5-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1121] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1122] 8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1123] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1124] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1125] 4-(1H-吲哚-5-基)-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1126] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1127] 4-(1H-吲哚-5-基)-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1128] 4-(1H-吲哚-5-基)-8-氟-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1129] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1130] 8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1131] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1132] 8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1133] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1134] 8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1135] 4-(1H-吲哚-5-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1136] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1137] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1138] 3-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[1139] 1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[1140] 2-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[1141] 2-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1142] 6-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1143] 7-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1144] 2-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[1145] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1146] 4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1147] 4-(7-氟-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1148] 7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1149] 2-乙基-4-(1H-吲哚-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1150] 8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1151] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1152] 6-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1153] 5-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1154] 4-(1H-吲哚-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1155] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1156] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1157] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1158] 2，4-二甲基-4-(1H-吲哚-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1159] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1160] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1161] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1162] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1163] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1164] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1165] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1166] (4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[1167] [1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[1168] [1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[1169] (4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[1170] [1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[1171] [1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[1172] C-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[1173] 1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[1174] 1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[1175] 1-(4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[1176] 4-(1H-吲哚-5-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1177] 4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1178] 4-(1H-吲哚-5-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1179] 4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1180] 4-(1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1181] 4-(1H-吲哚-6-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1182] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1183] 4-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1184] 2-乙基-4-(1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1185] 1，2-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1186] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1187] 4-(1H-吲哚-6-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1188] 2，4-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1189] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[1190] 4-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1191] 4-氯-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1192] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1193] 4-(1H-吲哚-6-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1194] 2，7-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1195] 7-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1196] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1197] 4-(1-甲基-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1198] 4-(7-氟-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1199] 2-乙基-4-(1H-吲哚-6-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1200] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1201] [6-(4-(1H-吲 哚 -6-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[1202] [6-(4-(1H-吲 哚 -6-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[1203] 6-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[1204] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1205] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-，四氢异喹啉；
[1206] 6-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-甲腈；
[1207] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1208] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1209] 6-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1210] 5-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1211] 4-(1H-吲哚-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1212] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1213] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1214] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1215] 2，4-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1216] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1217] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1218] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1219] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1220] 4-(1H-吲哚-6-基)-7-(3-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1221] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1222] 4-(1H-吲哚-6-基)-7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1223] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1224] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1225] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1226] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1227] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1228] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1229] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1230] 4-(1H-吲哚-6-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1231] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1232] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1233] 3-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[1234] 1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[1235] 2-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[1236] 2-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1237] 6-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1238] 7-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1239] 2-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[1240] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1241] 4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1242] 4-(7-氟-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1243] 7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1244] 2-乙基-4-(1H-吲哚-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1245] 8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1246] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1247] 6-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1248] 5-氟-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1249] 4-(1H-吲哚-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1250] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1251] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1252] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1253] 2，4-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1254] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1255] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1256] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1257] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1258] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1259] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1260] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1261] (4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲胺；
[1262] [1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[1263] [1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[1264] (4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-甲胺；
[1265] [1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[1266] [1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[1267] C-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[1268] 1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[1269] 1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[1270] 1-(4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[1271] 4-(1H-吲哚-6-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1272] 4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1273] 2，8-二甲基-4-(1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1274] 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1275] 8-氟-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1276] 2-乙基-8-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1277] 4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1278] 3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈；
[1279] 2-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈；
[1280] 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1281] 8-氟-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1282] 2-乙基-8-氟-4-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1283] 4-(1-苄基-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1284] 3-[6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈；
[1285] 2-[6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲哚-1-基甲基]-苄腈；
[1286] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[1287] 本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[1288] 表D
[1289]
[1290]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
吲唑-1-基 Me H H H H H H H
1H-吲唑-3-基 Me H H H H H H H
1H-吲唑-4-基 Me H H H H H H H
1H-吲唑-5-基 H H H H H H H H
1H-吲唑-5-基 H Me H H H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H H
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
6-甲氧基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-甲氧基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-氟-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-氯-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
1H-吲唑-5-基 Me H F H H H H H
1H-吲唑-5-基 Et H H H H H H H
1H-吲唑-5-基 Et H F H H H H H
1H-吲唑-5-基 Me Me H H H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H OH
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H Me
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H CN
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H F
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲唑-5-基 Me H H OH H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H Me H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H F H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲唑-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲唑-5-基
1H-吲唑-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 5-甲基-噻唑- H H H H
2-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 噌啉-3-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 酞嗪-1-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹喔啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹唑啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹唑啉-6-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹唑啉-7-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 3-氧代- H H H H
[1，2，4]三唑[4，3
-a]吡啶-2-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲基-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-5-基
7-氟-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-5-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
1H-吲唑-5-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
1H-吲唑-5-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲唑-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲唑-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲唑-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲唑-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H CN H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H Me H H H H H
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲唑-5-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲唑-5-基
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
(3-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
(2-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
1H-吲唑-6-基 H H H H H H H H
1H-吲唑-6-基 H Me H H H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H H
1-甲基-吲唑-6-基 Me H H H H H H H
7-氟-1H- Me H H H H H H H
吲唑-6-基
1H-吲唑-6-基 Et H H H H H H H
1H-吲唑-6-基 Me Me H H H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H OH
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H Me
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H CN
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H F
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H C1
1H-吲唑-6-基 Me H H OH H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H Me H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H F H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲唑-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲唑-6-基
1H-吲唑-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 5-甲基-噻唑- H H H H
2-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 噌啉-3-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 酞嗪-1-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹喔啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹唑啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹唑啉-6-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹唑啉-7-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 3-氧代- H H H H
[1，2，4]三唑[4，3
-a]吡啶-2-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲基-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-6-基
7-氟-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-6-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
1H-吲唑-6-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
1H-吲唑-6-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲唑-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲唑-6-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲唑-6-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲唑-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H CN H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H Me H H H H H
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲唑-6-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲唑-6-基
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-6-基
吲唑-1-基 Me H H H H H H H
1H-吲唑-3-基 Me H H H H H H H
1H-吲唑-4-基 Me H H H H H H H
1H-吲唑-5-基 H H H H H H H H
1H-吲唑-5-基 H Me H H H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H H
1-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
6-甲氧基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-甲氧基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-氟-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-氯-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
7-甲基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
1H-吲唑-5-基 Me H F H H H H H
1H-吲唑-5-基 Et H H H H H H H
1H-吲唑-5-基 Et H F H H H H H
1H-吲唑-5-基 Me Me H H H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H OH
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H Me
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H CN
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H F
1H-吲唑-5-基 Me H H H H H H Cl
1H-吲唑-5-基 Me H H OH H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H Me H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H F H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲唑-5-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲唑-5-基
1H-吲唑-5-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-吗啉-4- H H H H
基-哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 5-甲基-噻唑- H H H H
2-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 噌啉-3-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 酞嗪-1-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹喔啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹唑啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹唑啉-6-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 喹唑啉-7-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 3-氧代- H H H H
[1，2，4]三唑[4，3
-a]吡啶-2-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲基-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-5-基
7-氟-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-5-基
1H-吲唑-5-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
1H-吲唑-5-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
1H-吲唑-5-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲唑-5-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲唑-5-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲唑-5-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-5-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲唑-5-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H H CN H H H H
1H-吲唑-5-基 Me H Me H H H H H
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲唑-5-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲唑-5-基
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-5-基
(3-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
(2-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
1H-吲唑-6-基 H H H H H H H H
1H-吲唑-6-基 H Me H H H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H H
1-甲基-吲唑-6-基 Me H H H H H H H
7-氟-1H- Me H H H H H H H
吲唑-6-基
1H-吲唑-6-基 Et H H H H H H H
1H-吲唑-6-基 Me Me H H H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H OH
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H OMe
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H Me
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H CN
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H F
1H-吲唑-6-基 Me H H H H H H C1
1H-吲唑-6-基 Me H H OH H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H OMe H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H Me H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H F H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-吲唑-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-1H- Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
吲唑-6-基
1H-吲唑-6-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-二甲基氨基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-氨基-哒嗪- H H H H
3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 3，5-二甲基- H H H H
异噁唑-4-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 噻唑-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 5-甲基-噻唑- H H H H
2-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 噌啉-3-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 酞嗪-1-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹喔啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹唑啉-2-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹唑啉-6-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 喹唑啉-7-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 3-氧代- H H H H
[1，2，4]三唑[4，3
-a]吡啶-2-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲基-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-6-基
7-氟-1H- Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吲唑-6-基
1H-吲唑-6-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
1H-吲唑-6-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
1H-吲唑-6-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H Me 吗啉-4-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
1H-吲唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
1H-吲唑-6-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
1H-吲唑-6-基 Me H H 1-吗啉-4-基 H H H H
-环丙基
1H-吲唑-6-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
1H-吲唑-6-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H CH2NHMe H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
1H-吲唑-6-基 Me H H SO2CH3 H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H H CN H H H H
1H-吲唑-6-基 Me H Me H H H H H
1-甲基-1H- Me H F H H H H H
吲唑-6-基
1-甲基-1H- Et H F H H H H H
吲唑-6-基
1-苄基-1H- Me H H H H H H H
吲唑-6-基
[1291](3-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
(2-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
1H-吲唑-7-基 Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
(2-氰基-苄基)-1H Me H H H H H H H
-吲唑-5-基
1H-吲唑-7-基 Me H H H H H H H
[1292] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文具体的化合物包括：
[1293] 4-(吲唑-1-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1294] 4-(1H-吲唑-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1295] 4-(1H-吲唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1296] 4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1297] 4-(1H-吲唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1298] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1299] 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1300] 4-(6-甲氧基-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1301] 4-(7-甲氧基-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1302] 4-(7-氟-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1303] 4-(7-氯-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1304] 4-(7-甲基-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1305] 8-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1306] 2-乙基-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1307] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1308] 1，2-二甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1309] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1310] 4-(1H-吲唑-5-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1311] 2，4-二甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1312] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[1313] 4-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1314] 4-氯-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1315] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1316] 4-(1H-吲唑-5-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1317] 2，7-二甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1318] 7-氟-2-甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1319] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1320] 4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1321] 4-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1322] 2-乙基-4-(1H-吲唑-5-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1323] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1324] [6-(4-(1H-吲 唑 -5-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[1325] [6-(4-(1H-吲 唑 -5-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[1326] 6-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[1327] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1328] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1329] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1330] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1331] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1332] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1333] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1334] 4-(1H-吲唑-5-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1335] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1336] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1337] 3-(4-(1H吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[1338] 1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[1339] 2-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[1340] 2-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1341] 6-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1342] 7-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1343] 2-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[1344] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1345] 4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1346] 4-(7-氟-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1347] 7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1348] 2-乙基-4-(1H-吲唑-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1349] 8-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1350] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1351] 6-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1352] 5-氟-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1353] 4-(1H-吲唑-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1354] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1355] 2，8-二甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1356] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1357] 2，4-二甲基-4-(1H-吲唑-5-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1358] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1359] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1360] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-((吗啉-4-基)甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1361] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1362] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1363] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1364] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1365] [4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基]-二甲胺；
[1366] [4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基]-甲胺；
[1367] 1-(4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[1368] 4-(1H-吲唑-5-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1369] 4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1370] 4-(1H-吲唑-5-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1371] 7-氟-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1372] 2-乙基-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1373] 4-(1-苄基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1374] 3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲唑-1-基甲基]-苄腈；
[1375] 2-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲唑-1-基甲基]-苄腈；
[1376] 4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1377] 4-(1H-吲唑-6-基)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1378] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1379] 2-甲基-4-(1-甲基-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1380] 4-(7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1381] 2-乙基-4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1382] 1，2-二甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1383] 4-(1H-吲唑-6-基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1384] 4-(1H-吲唑-6-基)-4-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1385] 2，4-二甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1386] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[1387] 4-氟-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1388] 4-氯-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1389] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1390] 4-(1H-吲唑-6-基)-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1391] 2，7-二甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1392] 7-氟-2-甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1393] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1394] 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1395] 4-(7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1396] 2-乙基-4-(1H-吲唑-6-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1397] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1398] [6-(4-(1H-吲 唑 -6-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-二甲胺；
[1399] [6-(4-(1H-吲 唑 -6-基 )-2- 甲 基-1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉 -7-基 )- 哒嗪-3-基]-甲胺；
[1400] 6-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[1401] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1402] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1403] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1404] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1405] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1406] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1407] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1408] 4-(1H-吲唑-6-基)-7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1409] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1410] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1411] 3-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[1412] 1-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[1413] 2-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[1414] 2-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1415] 6-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1416] 7-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1417] 2-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[1418] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1419] 2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1420] 4-(7-氟-1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1421] 7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1422] 2-乙基-4-(1H-吲唑-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1423] 8-氟-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1424] 2-乙基-8-氟-4-(1H-吲唑-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1425] 6-氟-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1426] 5-氟-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1427] 4-(1H-吲唑-6-基)-8-甲氧基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1428] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1429] 2，8-二甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1430] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1431] 2，4-二甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1432] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1433] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1434] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1435] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1436] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1437] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-哌啶-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1438] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-7-吡咯烷-1-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1439] [4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基]-二甲胺；
[1440] [4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基]-甲胺；
[1441] 1-(4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[1442] 4-(1H-吲唑-6-基)-7-甲磺酰基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1443] 4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1444] 2，8-二甲基-4-(1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1445] 7-氟-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1446] 2-乙基-7-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1447] 4-(1-苄基-1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1448] 3-[6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲唑-1-基甲基]-苄腈；
[1449] 2-[6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-吲唑-1-基甲基]-苄腈；
[1450] 4-(1H-吲唑-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1451] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[1452] 另外，本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[1453] 表E
[1454]
[1455]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
苯并噁唑-2-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并噁唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噁唑 Me H H H H H H H
-5-基
苯并噁唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噁唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噁唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噁唑 Me H H H H H H H
-6-基
苯并噁唑-7-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并噻唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噻唑 Me H H H H H H H
-5-基
苯并噻唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噻唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噻唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噻唑 Me H H H H H H H
-6-基
苯并噻唑-7-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-7-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-7-基 Me H H H H H H H
咪唑[1，2-a] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H H H H H H
吡啶-7-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-7-基
咪唑[1，2-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-7-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-7-基
吡唑并[1，5-a] Me H H H H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H H H H H H
吡啶-7-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-7-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-7-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-7-基
噻吩并[2，3-b] Me H H H H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H H H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H H H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H H H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
中氮茚-2-基 Me H H H H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H H H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H H H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-茚-2-基 Me H H H H H H H
2，3-二氢化茚-5-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噁唑-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并噁唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噁唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噁唑 Me H H H H H H H
-5-基
苯并噁唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并噁唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噁唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噁唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噁唑 Me H H H H H H H
-6-基
苯并噁唑-7-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噻唑-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并噻唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噻唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噻唑 Me H H H H H H H
-5-基
苯并噻唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并噻唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并噻唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并噻唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
2-甲基-苯并噻唑 Me H H H H H H H
-6-基
苯并噻唑-7-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-5-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
苯并[d]异噻唑-7-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-4-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-5-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-6-基 Me H H H H H H H
苯并[d]异噁唑-7-基 Me H H H H H H H
咪唑[1，2-a] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
咪唑[1，2-a] Me H H H H H H H
吡啶-7-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-7-基
咪唑[1，2-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-7-基
咪唑[1，2-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-7-基
吡唑并[1，5-a] Me H H H H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-5-基
吡唑并[1，5-a] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
吡唑并[1，5-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H H H H H H
吡啶-7-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-7-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-7-基
[1，2，4]三唑并[4，3-a] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-7-基
噻吩并[2，3-b] Me H H H H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[2，3-b] Me H H H H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[2，3-b] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[2，3-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H H H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-2-基
噻吩并[3，2-b] Me H H H H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-5-基
噻吩并[3，2-b] Me H H H H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吗啉-4-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 哌啶-1-基 H H H H
吡啶-6-基
噻吩并[3，2-b] Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
吡啶-6-基
中氮茚-2-基 Me H H H H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
中氮茚-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H H H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
中氮茚-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H H H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 嘧啶-2-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 嘧啶-4-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 嘧啶-5-基 H H H H
中氮茚-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1H-茚-2-基 Me H H H H H H H
2，3-二氢化茚-5-基 Me H H H H H H H
[1456] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文中具体化合物包括：
[1457] 4-(苯并噁唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1458] 4-(苯并噁唑-2-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1459] 4-(苯并噁唑-2-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1460] 4-(苯并噁唑-2-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1461] 4-(苯并噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1462] 4-(苯并噁唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1463] 4-(苯并噁唑-5-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1464] 4-(苯并噁唑-5-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1465] 4-(苯并噁唑-5-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1466] 2-甲基-4-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1467] 4-(苯并噁唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1468] 4-(苯并噁唑-6-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1469] 4-(苯并噁唑-6-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1470] 4-(苯并噁唑-6-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1471] 2-甲基-4-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1472] 4-(苯并噁唑-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1473] 4-(苯并噻唑-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1474] 4-(苯并噻唑-2-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1475] 4-(苯并噻唑-2-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1476] 4-(苯并噻唑-2-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1477] 4-(苯并噻唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1478] 4-(苯并噻唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1479] 4-(苯并噻唑-5-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1480] 4-(苯并噻唑-5-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1481] 4-(苯并噻唑-5-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1482] 2-甲基-4-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1483] 4-(苯并噻唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1484] 4-(苯并噻唑-6-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1485] 4-(苯并噻唑-6-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1486] 4-(苯并噻唑-6-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1487] 2-甲基-4-(2-甲基-苯并噻唑-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1488] 4-(苯并噻唑-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1489] 4-(苯并[d]异噻唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1490] 4-(苯并[d]异噻唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1491] 4-(苯并[d]异噻唑-5-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1492] 4-(苯并[d]异噻唑-5-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1493] 4-(苯并[d]异噻唑-5-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1494] 4-(苯并[d]异噻唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1495] 4-(苯并[d]异噻唑-6-基)-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1496] 4-(苯并[d]异噻唑-6-基)-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1497] 4-(苯并[d]异噻唑-6-基)-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1498] 4-(苯并[d]异噻唑-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1499] 4-(苯并[d]异噁唑-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1500] 4-(苯并[d]异噁唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1501] 4-(苯并[d]异噁唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1502] 4-(苯并[d]异噁唑-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1503] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1504] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-2-甲基-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1505] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-2-甲基-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1506] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-2-甲基-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1507] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1508] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1509] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1510] 4-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1511] 2-甲基-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1512] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1513] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1514] 2-甲基-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-5-基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1515] 2-甲基-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1516] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1517] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1518] 2-甲基-4-吡唑并[1，5-a]吡啶-6-基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1519] 2-甲基-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1520] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1521] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1522] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1523] 2-甲基-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1524] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1525] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1526] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1527] 2-甲基-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1528] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1529] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1530] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1531] 2-甲基-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1532] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1533] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1534] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1535] 2-甲基-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1536] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1537] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-噻吩并[2，3-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1538] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-噻吩并[2，3-6]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1539] 2-甲基-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1540] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1541] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1542] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1543] 2-甲基-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1544] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1545] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1546] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1547] 2-甲基-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1548] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1549] 2-甲基-7-(哌啶-1-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1550] 2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-4-噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1551] 4-中氮茚-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1552] 4-中氮茚-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1553] 4-中氮茚-2-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1554] 4-中氮茚-2-基-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1555] 4-中氮茚-2-基-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1556] 4-中氮茚-2-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1557] 4-中氮茚-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1558] 4-中氮茚-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1559] 4-中氮茚-6-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1560] 4-中氮茚-6-基-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1561] 4-中氮茚-6-基-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1562] 4-中氮茚-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1563] 4-中氮茚-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1564] 4-中氮茚-7-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1565] 4-中氮茚-7-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1566] 4-中氮茚-7-基-2-甲基-7-嘧啶-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1567] 4-中氮茚-7-基-2-甲基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1568] 4-中氮茚-7-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1569] 4-(1H-茚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1570] 4-(2，3-二氢化茚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1571] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[1572] 另外，本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[1573] 表F
[1574]
[1575]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
萘-1-基 Me H H H H H H H
4-甲基萘-1-基 Me H H H H H H H
萘-2-基 H H H H H H H H
萘-2-基 H Me H H H H H H
萘-2-基 Me H H H H H H H
萘-2-基 Et H H H H H H H
萘-2-基 Me Me H H H H H H
萘-2-基 Me H H H H Me H H
萘-2-基 Me H H H H H H OH
萘-2-基 Me H H H H H H OMe
萘-2-基 Me H H H H H H Me
萘-2-基 Me H H H H H H CN
萘-2-基 Me H H H H H H F
萘-2-基 Me H H H H H H Cl
6-甲氧基-萘 Me H H H H H H H
-2-基
7-甲氧基-萘 Me H H H H H H H
-2-基
8-甲氧基-萘 Me H H H H H H H
-2-基
8-甲氧基-萘 Me H H H H H H OH
-2-基
8-甲氧基-萘 Me H H OH H H H H
-2-基
8-氯-萘-2-基 Me H H H H H H H
8-氯-萘-2-基 Me H H H H H H OH
8-氯-萘-2-基 Me H H OH H H H H
8-氟-萘-2-基 Me H H H H H H H
萘-2-基 Me H H OH H H H H
萘-2-基 Me H H OMe H H H H
萘-2-基 Me H H Me H H H H
萘-2-基 Me H H F H H H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-甲基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-甲磺酰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
萘-2-基 Me H H 6-二甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-氨基-哒嗪 H H H H
-3-基
萘-2-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-氰基-哒嗪 H H H H
-3-基
萘-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 3-甲基-吡嗪 H H H H
-2-基
萘-2-基 Me H H 3-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
嗪
嗪 吡
吡-基 -基氧 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-4- 基-4- 基-4-
甲 基- 甲 基- 嗪 嗪 嗪 嗪 啶 啶 啶 啶 啶 啶 啶 啶
-6 2- -6 2- 吡 吡 吡 吡 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧
H H F eMO HO eM H F eMO HO eM H F eMO
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基
- - - -
基-4-啶 基-4-啶 基-5-啶 基-5-啶 基-5-啶 基-5-啶 基-5-啶 -基甲二-5 基-4-唑噁 基-2-唑 唑噻-基甲 基- 2-嗪三]5，3， 3-嗪三]4，2， 5-嗪三]4，2， 6-嗪三]4，2，
嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 ，3 异 噻 -5 2- 1[ 1[ 1[ 1[
e
HO eM H F MO HO eM H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M M M
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘
H H
H H
H H
H H
基 基
-3- -1-
啉 嗪
噌 酞
H H
H H
eM eM
基 基
- -
2- 2-
萘 萘
萘-1-基 Me H H H H H H H
4-甲基萘-1-基 Me H H H H H H H
萘-2-基 H H H H H H H H
萘-2-基 H Me H H H H H H
萘-2-基 Me H H H H H H H
萘-2-基 Et H H H H H H H
萘-2-基 Me Me H H H H H H
萘-2-基 Me H H H H Me H H
萘-2-基 Me H H H H H H OH
萘-2-基 Me H H H H H H OMe
萘-2-基 Me H H H H H H Me
萘-2-基 Me H H H H H H CN
萘-2-基 Me H H H H H H F
萘-2-基 Me H H H H H H Cl
6-甲氧基-萘 Me H H H H H H H
-2-基
7-甲氧基-萘 Me H H H H H H H
-2-基
8-甲氧基-萘 Me H H H H H H H
-2-基
8-甲氧基-萘 Me H H H H H H OH
-2-基
8-甲氧基-萘 Me H H OH H H H H
-2-基
8-氯-萘-2-基 Me H H H H H H H
8-氯-萘-2-基 Me H H H H H H OH
8-氯-萘-2-基 Me H H OH H H H H
8-氟-萘-2-基 Me H H H H H H H
萘-2-基 Me H H OH H H H H
萘-2-基 Me H H OMe H H H H
萘-2-基 Me H H Me H H H H
萘-2-基 Me H H F H H H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
1-甲基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
3-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
4-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
5-甲基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
6-甲磺酰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
7-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-甲氧基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-氯-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-氟-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
8-氰基-萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Et H H 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 6-甲基哒嗪- H H H H
3-基
萘-2-基 Me H H 6-二甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-甲基氨基- H H H H
哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-氨基-哒嗪 H H H H
-3-基
萘-2-基 Me H H 6-吗啉-4-基 H H H H
-哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-三氟甲基- H H H H
哒嗪-3-基
萘-2-基 Me H H 6-氰基-哒嗪 H H H H
-3-基
萘-2-基 Me H F 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H OMe 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H OH 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H Me 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Et H F 哒嗪-3-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 F H H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-3-基 H F H H
萘-2-基 Me H H 哒嗪-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H F 哒嗪-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吡嗪-2-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 3-甲基-吡嗪 H H H H
-2-基
萘-2-基 Me H H 3-甲氧基-吡嗪 H H H H
-2-基
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
嗪
嗪 吡
吡-基 -基氧 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-2- 基-4- 基-4- 基-4-
甲 基- 甲 基- 嗪 嗪 嗪 嗪 啶 啶 啶 啶 啶 啶 啶 啶
-6 2- -6 2- 吡 吡 吡 吡 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧
H H F eMO HO eM H F eMO HO eM H F eMO
H H H H H H H H H H H H H H
eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM eM
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
基 基 基 基
- - - -
基-4-啶 基-4-啶 基-5-啶 基-5-啶 基-5-啶 基-5-啶 基-5-啶 -基甲二-5 基-4-唑噁 基-2-唑 唑噻-基甲 基- 2-嗪三]5，3， 3-嗪三]4，2， 5-嗪三]4，2， 6-嗪三]4，2，
嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 嘧 ，3 异 噻 -5 2- 1[ 1[ 1[ 1[
e
HO eM H F MO HO eM H H H H H H H
H H H H H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M M M M M
基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基 基
- - - - - - - - - - - - - -
2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2- 2-
萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘 萘
H H
H H
H H
H H
基 基
-3- -1-
啉 嗪
噌 酞
H H
H H
eM eM
基 基
- -
2- 2-
萘 萘
[1576]萘-2-基 Me H H 喹喔啉-2-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 喹唑啉-2-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 喹唑啉-6-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 喹唑啉-7-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 3-氧代- H H H H
[1，2，4]三唑[4，3
-a]吡啶-2-基
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
4-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
4-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-甲基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-甲磺酰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
萘-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 MO H MO 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
萘-2-基 Me H H 哌嗪-1-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 4-甲基-哌嗪 H H H H
-1-基
萘-2-基 Me H H 哌啶-l-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
萘-2-基 Me H H 1-甲基-l- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
萘-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基- H H H H
环丙基
萘-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
萘-2-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
萘-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
萘-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
萘-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
萘-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
萘-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
萘-2-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
萘-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
萘-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
萘-2-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
萘-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
萘-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
萘-2-基 Me H F CN H H H H
萘-2-基 Me H Me H H H H H
5，6，7，8-四氢- Me H H H H H H H
萘-2-基
萘-2-基 Me H H 喹唑啉-2-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 喹唑啉-6-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 喹唑啉-7-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 3-氧代- H H H H
[1，2，4]三唑[4，3
-a]吡啶-2-基
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
1-甲基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
3-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
4-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
4-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
5-甲基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
6-甲磺酰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
7-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-甲氧基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-氯-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-氟-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
8-氰基-萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 2，6-二甲基- H H H H
吗啉-4-基
萘-2-基 Et H H 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H F 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H OMe 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H OH 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 MO H MO 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Et H F 吗啉-4-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 F H H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H F H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H OH
萘-2-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H Me
萘-2-基 Me H H 哌嗪-1-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 4-甲基-哌嗪 H H H H
-1-基
萘-2-基 Me H H 哌啶-l-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
萘-2-基 Me H H 吗啉-4- H H H H
基甲基
萘-2-基 Me H H 1-甲基-l- H H H H
吗啉-4-基-
乙基
萘-2-基 Me H H 1-吗啉-4-基- H H H H
环丙基
萘-2-基 Me H H 哌啶-1- H H H H
基甲基
萘-2-基 Me H H 吡咯烷-1- H H H H
基甲基
萘-2-基 Me H H CH2NMe2 H H H H
萘-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-1-甲基乙基
萘-2-基 Me H H 1-二甲基氨基 H H H H
-环丙基
萘-2-基 Me H H CH2NHMe H H H H
萘-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
萘-2-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
萘-2-基 Me H H CH2NH2 H H H H
萘-2-基 Me H H 1-甲基-1- H H H H
甲基氨基乙基
萘-2-基 Me H H 1-甲基氨基- H H H H
环丙基
萘-2-基 Me H H 2-氧代-2H- H H H H
吡啶-1-基
萘-2-基 Me H H SO2CH3 H H H H
萘-2-基 Me H F CN H H H H
萘-2-基 Me H Me H H H H H
5，6，7，8-四氢- Me H H H H H H H
萘-2-基
[1577] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文中具体化合物包括：
[1578] 2-甲基-4-(萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1579] 2-甲基-4-(4-甲基萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1580] 4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1581] 1-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1582] 2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1583] 2-乙基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1584] 1，2-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1585] 2，5-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1586] 2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1587] 4-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1588] 2，4-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1589] 2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈；
[1590] 4-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1591] 4-氯-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1592] 4-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1593] 4-(7-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1594] 4-(8-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1595] 4-(8-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1596] 4-(8-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1597] 4-(8-氯-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1598] 4-(8-氯-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1599] 4-(8-氯-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1600] 4-(8-氟-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1601] 2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇；
[1602] 7-甲氧基-4-(萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1603] 2，7-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1604] 7-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1605] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1606] 4-(1-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1607] 4-(1-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1608] 4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1609] 4-(1-甲基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1610] 4-(3-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1611] 4-(3-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1612] 4-(3-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1613] 3-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-2-甲腈；
[1614] 4-(4-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1615] 4-(4-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1616] 4-(5-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1617] 4-(5-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1618] 6-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-1-甲腈；
[1619] 4-(5-甲基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1620] 4-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1621] 4-(6-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1622] 4-(6-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1623] 6-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-2-甲腈；
[1624] 4-(6-甲磺酰基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1625] 4-(7-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1626] 4-(7-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1627] 4-(7-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1628] 7-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-2-甲腈；
[1629] 4-(8-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1630] 4-(8-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1631] 4-(8-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1632] 8-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-1-甲腈；
[1633] 2-乙基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1634] 2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1635] 二 甲 基-[6-(2-甲 基-4-萘-2- 基-1，2，3，4-四 氢 异 喹 啉 -7-基)- 哒嗪-3-基]-胺；
[1636] 甲 基-[6-(2- 甲 基 -4- 萘-2- 基 -1，2，3，4- 四 氢 异 喹 啉-7- 基 )- 哒嗪-3-基]-胺；
[1637] 6-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基胺；
[1638] 2-甲基-7-(6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基)-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1639] 2-甲基-4-萘-2-基-7-(6-三氟甲基-哒嗪-3基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1640] 6-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基-甲腈；
[1641] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1642] 8-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1643] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1644] 2，8-二甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1645] 2-乙基-8-氟-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1646] 6-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1647] 5-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1648] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1649] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哒嗪-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1650] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1651] 2-甲基-7-(3-甲基-吡嗪-2-基)-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1652] 7-(3-甲氧基-吡嗪-2基)-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1653] 2-甲基-7-(6-甲基-吡嗪-2-基)-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1654] 7-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1655] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1656] 8-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1657] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1658] 2，8-二甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1659] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1660] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1661] 8-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1662] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1663] 2，8-二甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1664] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1665] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1666] 8-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1667] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1668] 2，8-二甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1669] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1670] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1671] 8-甲氧基-2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1672] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1673] 2，8-二甲基-4-(萘-2-基)-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1674] 7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1675] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1676] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1677] 2-甲基-4-萘-2-基-7-[1，3，5]三嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1678] 2-甲基-4-萘-2-基-7-[1，2，4]三嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1679] 2-甲基-4-萘-2-基-7-[1，2，4]三嗪-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1680] 2-甲基-4-萘-2-基-7-[1，2，4]三嗪-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1681] 3-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-噌啉；
[1682] 1-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-酞嗪；
[1683] 2-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹喔啉；
[1684] 2-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1685] 6-(2-甲基-4-萘-2-基-2-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1686] 7-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-喹唑啉；
[1687] 2-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-2H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-酮；
[1688] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1689] 4-(1-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1690] 4-(1-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1691] 4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1692] 4-(1-甲基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1693] 4-(3-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1694] 4-(3-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1695] 4-(3-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1696] 3-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-2-甲腈；
[1697] 4-(4-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1698] 4-(4-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1699] 4-(5-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1700] 4-(5-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1701] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-1-甲腈；
[1702] 2-甲基-4-(5-甲基-萘-2-基)-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1703] 4-(6-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1704] 4-(6-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1705] 4-(6-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1706] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-2-甲腈；
[1707] 4-(6-甲磺酰基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1708] 4-(7-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1709] 4-(7-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1710] 4-(7-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1711] 7-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-2-甲腈；
[1712] 4-(8-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1713] 4-(8-氯-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1714] 4-(8-氟-萘-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1715] 8-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-萘-1-甲腈；
[1716] 7-(2，6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1717] 2-乙基-7-(吗啉-4-基)-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1718] 8-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1719] 8-甲氧基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1720] 2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-醇；
[1721] 2，8-二甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1722] 2-乙基-8-氟-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1723] 6-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1724] 5-氟-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1725] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1726] 2，4-二甲基-7-(吗啉-4-基)-(4-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1727] 2-甲基-4-萘-2-基-7-哌嗪-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1728] 2-甲基-7-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1729] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1730] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1731] 2-甲基-7-(吗啉-4-基)甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1732] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(1-甲基-1-吗啉-4-基-乙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1733] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(1-吗啉-4-基-环丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1734] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(哌啶-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1735] 2-甲基-4-(萘-2-基)-7-(吡咯烷-1-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1736] 二甲基-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-胺；
[1737] 2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-二甲胺；
[1738] 2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-二甲胺；
[1739] 甲基-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-胺；
[1740] [2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙基]-甲胺；
[1741] [2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基]-甲胺；
[1742] C-(2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲胺；
[1743] 1-(2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1-甲基-乙胺；
[1744] 1-(2-甲基-[1-(4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-环丙基胺；
[1745] 1-(2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-1H-吡啶-2-酮；
[1746] 7-甲磺酰基-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1747] 2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1748] 8-氟-2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈；
[1749] 2，8-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1750] 2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1751] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[1752] 另外，本发明的其它具体化合物是具有下列取代基的化合物：
[1753] 表G
[1754]
[1755]X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
2H-色烯-3-基 Me H H H H H H H
喹啉-2-基 Me H H H H H H H
喹啉-3-基 Me H H H H H H H
喹啉-6-基 Me H H OMe H H H OH
喹啉-6-基 Me H H OMe H H H H
喹啉-6-基 Me H H H H H H OH
喹啉-6-基 Me H H H H H H H
喹啉-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
喹啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹啉-7-基 Me H H H H H H H
喹啉-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
2H-色烯-3-基 Me H H H H H H H
喹啉-2-基 Me H H H H H H H
喹啉-3-基 Me H H H H H H H
喹啉-6-基 Me H H OMe H H H OH
喹啉-6-基 Me H H OMe H H H H
喹啉-6-基 Me H H H H H H OH
喹啉-6-基 Me H H H H H H H
喹啉-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
喹啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹啉-7-基 Me H H H H H H H
喹啉-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
[1756]喹啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
异喹啉-3-基 Me H H H H H H H
异喹啉-6-基 Me H H H H H H H
异喹啉-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
异喹啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
异喹啉-7-基 Me H H H H H H H
异喹啉-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
异喹啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹喔啉-2-基 Me H H H H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H H H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
喹唑啉-2-基 Me H H H H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H H H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H H H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
酞嗪-6-基 Me H H H H H H H
酞嗪-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
酞嗪-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
酞嗪-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
噌啉-3-基 Me H H H H H H H
噌啉-6-基 Me H H H H H H H
噌啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
噌啉-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
噌啉-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
噌啉-7-基 Me H H H H H H H
噌啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
噌啉-7-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
噌啉-7-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
8，9-二氢-7H- Me H H H H H H H
苯并环庚烯-6-基
异喹啉-3-基 Me H H H H H H H
异喹啉-6-基 Me H H H H H H H
异喹啉-6-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
异喹啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
异喹啉-7-基 Me H H H H H H H
异喹啉-7-基 Me H H 哒嗪-3-基 H H H H
异喹啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹喔啉-2-基 Me H H H H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H H H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
喹喔啉-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
喹唑啉-2-基 Me H H H H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H H H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
喹唑啉-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H H H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
喹唑啉-7-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
酞嗪-6-基 Me H H H H H H H
酞嗪-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
酞嗪-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
酞嗪-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
噌啉-3-基 Me H H H H H H H
噌啉-6-基 Me H H H H H H H
噌啉-6-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
噌啉-6-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
噌啉-6-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
噌啉-7-基 Me H H H H H H H
噌啉-7-基 Me H H 吗啉-4-基 H H H H
噌啉-7-基 Me H H 哌啶-1-基 H H H H
噌啉-7-基 Me H H 吡咯烷-1-基 H H H H
8，9-二氢-7H- Me H H H H H H H
苯并环庚烯-6-基
[1757] 其中标示＊的碳原子是R或S构型。即，本文中具体化合物包括：
[1758] 4-(2H-色烯-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1759] 2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1760] 3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1761] 7-甲氧基-2-甲基-4-喹啉-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1762] 6-(7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1763] 2-甲基-4-喹啉-6-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇；
[1764] 6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1765] 6-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1766] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1767] 7-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1768] 7-(2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1769] 7-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹啉；
[1770] 2′-甲基-1′，2′，3′，4′-四氢-[3，4′]联异喹啉；
[1771] 2-甲基-1，2，3，4-四氢-[4，6′]联异喹啉；
[1772] 2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢-[4，6′]联异喹啉；
[1773] 2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-[4，6′]联异喹啉；
[1774] 2-甲基-1，2，3，4-四氢-[4，7′]联异喹啉；
[1775] 2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢-[4，7′]联异喹啉；
[1776] 2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢-[4，7′]联异喹啉；
[1777] 2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹喔啉；
[1778] 6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹喔啉；
[1779] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹喔啉；
[1780] 6-(2-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹喔啉；
[1781] 6-(2-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹喔啉；
[1782] 2-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1783] 6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1784] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1785] 6-(2-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1786] 6-(2-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1787] 7-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1788] 7-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1789] 7-(2-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1790] 7-(2-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-喹唑啉；
[1791] 6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-酞嗪；
[1792] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-酞嗪；
[1793] 6-(2-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-酞嗪；
[1794] 6-(2-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-酞嗪；
[1795] 3-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1796] 6-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1797] 6-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1798] 6-(2-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1799] 6-(2-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1800] 7-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1801] 7-(2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1802] 7-(2-甲基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1803] 7-(2-甲基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-噌啉；
[1804] 4-(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
[1805] 或其氧化物、其可药用盐、其溶剂化物或其前药。
[1806] 表H例示一些本发明中制备的光学纯的化合物。
[1807] 表H
[1808]
[1809]52 c(]D ，0 )HO °3. °4.0 °41 )53.0 °61 )53.0 °0.0 °0.0 °0. )51.0 °7.0 )51.0 °3.3 )50.0
α[ .1 eM 5+ 1- 1+ c( 1- c( 6+ 6- 6+ c( 3- c( 8+ c(
8
R H H H H H H H H H
7 R H H H H H H H H H
6 R H H H H H H H H H
5
R H H H H H H H H H
4
R H H H H H H H H H
3 R H H H H H H H H H
2
R H H H H H H H H H
1 e e e e e e t
R M M M M M M H H E
例
施实 号 11 11 12 12 04 04 02 02 42
基 基 - - - - - - -
- -2- - -2- 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻
基氧 喃呋 基氧 喃呋 ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[
甲 并 甲 并 并 基 并 基 并 基 并 基 并 基 并 基 并 基
x -7 苯 -7 苯 苯 -2 苯 -2 苯 -5 苯 -5 苯 -5 苯 -5 苯 -5
°8.33- )70.0c( °02+ °71- °73+ °73- °0.43+ )50.0c( °0.35- )11.0c( °3.78- )11.0c( °0.18+ )01.0c(
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
嗪 嗪
哒 哒
e e 基甲- 基-3 基甲- 基-3
H M M H H H H 6 - 6 -
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
t e e e e e e e e
E M M M M M M M M
2 2
42 6 6 41 41 21 21 48 48
]b ]b
-吩噻 基-2- 基-2- 基-5- 基-5- 基-5- 基-5- [并苯 基 [并苯 基
]b[并 基 喃呋并 喃呋并 喃呋并 喃呋并 唑吲- 唑吲- 基氧甲 -5-吩 基氧甲 -5-吩
苯 -5 苯 苯 苯 苯 H1 H1 -4 噻 -4 噻
α[ .1 eM 5+ 1- 1+ c( 1- c( 6+ 6- 6+ c( 3- c( 8+ c(
8
R H H H H H H H H H
7 R H H H H H H H H H
6 R H H H H H H H H H
5
R H H H H H H H H H
4
R H H H H H H H H H
3 R H H H H H H H H H
2
R H H H H H H H H H
1 e e e e e e t
R M M M M M M H H E
例
施实 号 11 11 12 12 04 04 02 02 42
基 基 - - - - - - -
- -2- - -2- 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻 吩噻
基氧 喃呋 基氧 喃呋 ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[ ]b[
甲 并 甲 并 并 基 并 基 并 基 并 基 并 基 并 基 并 基
x -7 苯 -7 苯 苯 -2 苯 -2 苯 -5 苯 -5 苯 -5 苯 -5 苯 -5
°8.33- )70.0c( °02+ °71- °73+ °73- °0.43+ )50.0c( °0.35- )11.0c( °3.78- )11.0c( °0.18+ )01.0c(
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
嗪 嗪
哒 哒
e e 基甲- 基-3 基甲- 基-3
H M M H H H H 6 - 6 -
H H H H H H H H H
H H H H H H H H H
t e e e e e e e e
E M M M M M M M M
2 2
42 6 6 41 41 21 21 48 48
]b ]b
-吩噻 基-2- 基-2- 基-5- 基-5- 基-5- 基-5- [并苯 基 [并苯 基
]b[并 基 喃呋并 喃呋并 喃呋并 喃呋并 唑吲- 唑吲- 基氧甲 -5-吩 基氧甲 -5-吩
苯 -5 苯 苯 苯 苯 H1 H1 -4 噻 -4 噻
[1810]* ) * ) ) ) ** ) ** ) ) ) ** ) ** )
°7.2 01.0 °5.2 01.0 °3.1 50.0 °3.3 50.0 °4.2 50.0 °9.0 90.0 °2.2 06.0 °4.2 58.0 °0.6 80.0 °5.7 60.0
3- c( 3+ c( 7+ c( 8- c( 3+ c( 3- c( 4+ c( 4- c( 3+ c( 3- c(
H H H H
H H O O O O H H H H
H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H
基 基
- -
3- 3-
嗪 嗪
哒 哒 H H F F H H H H
H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M
511 511 29 29 801 801 611 611 431 431
- -
- - - - - - - - 唑 唑
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 噻 噻
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 异 异
]b ]b ]b ]b ]b ]b ]b ]b ]d ]d
[ [ [ [ [ [ [ [ [ [
并苯 基-6 并苯 基-6 并苯 基-5 并苯 基-5 并苯 基-5 并苯 基-5 并苯 基-7 并苯 基-7 并苯 基-6 并苯 基-6
°3.591+ )01.0c( °2.191- )11.0c( °8.74+ )60.0c( °8.83- )61.0c(
H H H H
H H H H
H H H H
H H H H
基 基 基 基
- - - -
3- 3- 4- 4-
嗪 嗪 啉 啉
哒 哒 吗 吗
H H H H
H H H H
e e e e
M M M M
831 831 341 341
- -
萘 萘
- -
基 基 基 基
氧甲 基 氧甲 基 -2- -2-
-1 -2 -1 -2 萘 萘
°7.2 01.0 °5.2 01.0 °3.1 50.0 °3.3 50.0 °4.2 50.0 °9.0 90.0 °2.2 06.0 °4.2 58.0 °0.6 80.0 °5.7 60.0
3- c( 3+ c( 7+ c( 8- c( 3+ c( 3- c( 4+ c( 4- c( 3+ c( 3- c(
H H H H
H H O O O O H H H H
H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H
基 基
- -
3- 3-
嗪 嗪
哒 哒 H H F F H H H H
H H H H H H H H H H
H H H H H H H H H H
e e e e e e e e e e
M M M M M M M M M M
511 511 29 29 801 801 611 611 431 431
- -
- - - - - - - - 唑 唑
吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 吩 噻 噻
噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 噻 异 异
]b ]b ]b ]b ]b ]b ]b ]b ]d ]d
[ [ [ [ [ [ [ [ [ [
并苯 基-6 并苯 基-6 并苯 基-5 并苯 基-5 并苯 基-5 并苯 基-5 并苯 基-7 并苯 基-7 并苯 基-6 并苯 基-6
°3.591+ )01.0c( °2.191- )11.0c( °8.74+ )60.0c( °8.83- )61.0c(
H H H H
H H H H
H H H H
H H H H
基 基 基 基
- - - -
3- 3- 4- 4-
嗪 嗪 啉 啉
哒 哒 吗 吗
H H H H
H H H H
e e e e
M M M M
831 831 341 341
- -
萘 萘
- -
基 基 基 基
氧甲 基 氧甲 基 -2- -2-
-1 -2 -1 -2 萘 萘
[1811] ＊用马来酸盐测定旋光性
[1812] ＊＊用富马酸盐测定旋光性
[1813] 本发明另外的实施方案涉及式(I)化合物混合物，其中式(I)化合物是放射性标记的，即其中所描述的一个或多个原子被该原子的放射性同位素代替(例如C被14C代替，H
3
被 H代替)。这样的化合物具有多种潜在用途，例如在测定潜在药物结合到神经递质转运
蛋白的能力中作为标准物和试剂。
3
被 H代替)。这样的化合物具有多种潜在用途，例如在测定潜在药物结合到神经递质转运
蛋白的能力中作为标准物和试剂。
[1814] 本发明化合物还由式(I)的化学结构表示：
[1815]
[1816] 式I
[1817] 其中
[1818] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[1819] X是任选被下面R14中定义的取代基(1-4个)取代的稠合芳族双环碳环或杂环，条件是X≠异喹啉基、萘基或邻苯二甲酰亚氨基；
[1820] R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
9 9 10
芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[1821] R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
9 9 10
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；或者
[1822] R2是偕二甲基；
[1823] R3是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[1824] R4是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
9 9 10
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下
9
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
或者
[1825] R4是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
[1826] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[1827] R7是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每
9 9 10
一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
9 9 10
一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
[1828] R7是偕二甲基；
[1829] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[1830] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R 、苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R 、苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[1831] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[1832] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[1833] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[1834] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[1835] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[1836] n是0、1或2；并且
[1837] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[1838] 或其氧化物或其可药用盐。
[1839] 另外，本发明化合物由式(I)的化学结构表示：
[1840]
[1841] 式I
[1842] 其中：
[1843] 标示＊的碳原子是R或S构型；
[1844] X是选自下列的稠合双环碳环或杂环：苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
4H-色烯基，和任选被下面R14中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
环，条件是(1)其中X＝萘基且R4是NH2或OR11，R5不能是H，和(2)其中X＝萘基且R5＝
OR11，R4不能是H；
唑基、苯并三唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，
3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
茚基、2，3-二氢化茚基、二氢苯并环庚烯基、四氢苯并环庚烯基、二氢苯并噻吩基、二氢苯
并呋喃基、二氢吲哚基、萘基、四氢萘基、喹啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、9aH-喹嗪基、喹唑
啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、2H-色烯基、
4H-色烯基，和任选被下面R14中定义的取代基(1-4个)取代的稠合双环碳环或稠合双环杂
环，条件是(1)其中X＝萘基且R4是NH2或OR11，R5不能是H，和(2)其中X＝萘基且R5＝
OR11，R4不能是H；
[1845] R1是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、
芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；
芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；
[1846] R2是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基或C1-C6卤代烷基，每一所述基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；或者
代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR9和-NR9R10；或者
[1847] R2是偕二甲基；
[1848] R3是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基任选被选自下
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR9；
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基任选被选自下
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR9；
[1849] R4是H、卤素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)NR11R12、-NR9R10、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基任选被选自下
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR9；
或者
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地
选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR9、-NR9R10和苯基，所述苯基任选被选自下
列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR9；
或者
[1850] R4是苯基、萘基、茚基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、[1，2，4]三嗪基、[1，3，5]三嗪基、三唑基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
基、酞嗪基、噌啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、异噻唑基、吲
哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、噁二唑基、
噻二唑基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，
5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡
14
啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基或任选被下面R 中定义的取代基(1-4个)取代的其它
杂环；
[1851] R5和 R6各 自 独 立地 选 自：H、卤 素、-OR11、-S(O)nR12、-CN、-C(O)R12、-C(O)11 12 9 10
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
NR R 、-NRR 、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，
其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基和苯基中的
每一基团在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤
9 9 10
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷
9
基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；
[1852] R7是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基或C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基中的每一基团在每一
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
9 9 10
次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取代基取代：C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR
和苯基，所述苯基任选被选自下列的取代基取代1-3次：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、
9
C1-C4烷氧基、-CN和-OR ；或者
[1853] R7是偕二甲基；
[1854] R8是H、卤素、-OR9、-SR9、C1-C6烷基、-CN或-NR9R10；
[1855] R9和R10各自独立地选自：H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C613
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R ，苯基和苄基，其中苯基或苄基在每一次出现时任选被
独立地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧
基；或者
[1856] R9和R10与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷或2-氧代-2H-吡啶，所述基团在每一次出现时任选被独立
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
地选自下列的取代基取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基；
[1857] R11是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基13
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
烷基、-C(O)R 、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4
烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；
[1858] R12是H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选被下列基团取代1-3次：卤素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基；或者
[1859] R11和R12与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫9 10 11 12
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
代吗啉环，条件是只有在R 和R 或者R 和R 中之一与其连接的氮原子一起形成哌啶、吡
咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环；
[1860] R13是C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[1861] n is 0、1或2；并且
[1862] R14在每一次出现时独立地选自下列取代基：卤素、-NO2、-OR11、-NR11R12、-NR11C(O)12 11 12 11 12 13 12 12 11 12
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
R 、-NR C(O)2R 、-NR C(O)NR R 、-S(O)nR 、-CN、-C(O)R 、-C(O)NR R 、C1-C6烷基、C2-C6
链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6
炔基、C3-C6环烷基和C4-C7环烷基烷基在每一次出现时任选被1-3个独立地选自下列的取
9 9 10
代基取代：C1-C3烷基、卤素、芳基、-CN、-OR 和-NRR ；
[1863] 或其氧化物或其可药用盐。
[1864] 本发明的另一实施方案涉及含有治疗有效量的式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
[1865] 本发明的另一方面涉及治疗起因于或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症的方法。所述方法包括向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的式(I)
化合物或其可药用盐。
化合物或其可药用盐。
[1866] 在另外的实施方案中，本发明方法还包括给药治疗有效量的血清素1A受体拮抗剂或其可药用盐。
[1867] 血清素1A受体拮抗剂可以是WAY 100135或螺哌隆。授予Abou-Gharbia等人的U.S.专利4,988,814，特此整体上引用作为参考，公开了WAY 100135(N-(叔丁
基)-3-[α-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2苯基丙酰胺)，其对5-HT1A受体具有亲和力。
而且，Cliffe等人，J Med Chem 36：1509-10(1993)，特此在整体上引用作为参考，证明该化
合物是5-HT1A拮抗剂。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂
螺[4，5]癸-4-酮)是众所周知的化合物，并且公开于U.S.专利3,155,669和3,155,670，
特此整体上引用作为参考。Middlemiss等人，Neurosc and Biobehav Rev.16：75-82(1992)
证明了螺哌隆作为5-HT1A拮抗剂的活性，特此整体上引用作为参考。
基)-3-[α-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2苯基丙酰胺)，其对5-HT1A受体具有亲和力。
而且，Cliffe等人，J Med Chem 36：1509-10(1993)，特此在整体上引用作为参考，证明该化
合物是5-HT1A拮抗剂。螺哌隆(8-[4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂
螺[4，5]癸-4-酮)是众所周知的化合物，并且公开于U.S.专利3,155,669和3,155,670，
特此整体上引用作为参考。Middlemiss等人，Neurosc and Biobehav Rev.16：75-82(1992)
证明了螺哌隆作为5-HT1A拮抗剂的活性，特此整体上引用作为参考。
[1868] 在另一实施方案中，本发明方法还涉及给药治疗有效量的选择性神经激肽-1受体拮抗剂或其可药用盐。
[1869] 下列文献完整地描述了可以与本发明式(I)化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂：U.S.专利5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,162,339、5,232,929、
5,242,930、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、94/02461、
94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、
94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、
94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、
92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、
93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、
93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、
94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、
95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、
95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、
95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、
96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、
96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、
97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942、97/21702
和 97/49710；U.K. 专 利 申 请 2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、
2293168、2293169和2302689；以及欧洲专利公开EP 0360390、0517589、0520555、0522808、
0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、
0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0394989、0428434、
0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、
0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0699674、0707006、0708101、0709375、
0709376、0714891、0723959、0733632和0776893，特此在整体上将其引用作为参考。上述专
利和公开中完整地描述了该化合物的制备方法。
5,242,930、5,496,833和5,637,699；PCT国际专利公开WO 90/05525、90/05729、94/02461、
94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、
94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、
94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、
92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、
93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、
93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、
94/00440、94/01402、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、
95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、
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和 97/49710；U.K. 专 利 申 请 2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、
2293168、2293169和2302689；以及欧洲专利公开EP 0360390、0517589、0520555、0522808、
0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913、0590152、
0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0394989、0428434、
0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512901、0512902、
0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0699674、0707006、0708101、0709375、
0709376、0714891、0723959、0733632和0776893，特此在整体上将其引用作为参考。上述专
利和公开中完整地描述了该化合物的制备方法。
[1870] 在另外的实施方案中，本发明方法还涉及给药治疗有效量的去甲肾上腺素前体或其可药用盐。
[1871] 去甲肾上腺素母体可以是L-酪氨酸或L-苯基丙氨酸。
[1872] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触去甲肾上腺素摄取的方法，所述方法包括给药治疗有效抑制量的式(I)化合物。
[1873] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触血清素摄取的方法，所述方法包括给药治疗有效抑制量的式(I)化合物。
[1874] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中抑制突触多巴胺摄取的方法，所述方法包括给药治疗有效抑制量的式(I)化合物。
[1875] 本发明的另一方面涉及本文描述的治疗方法，其中使用式(I)化合物的(+)-立体异构体。
[1876] 本发明的另一方面涉及本文描述的治疗方法，其中使用式(I)化合物的(-)-立体异构体。
[1877] 本发明的另一方面涉及包含式(I)化合物和至少一种选自下列的化合物的药盒：血清素1A受体拮抗剂化合物、选择性神经激肽-1受体拮抗剂化合物和去甲肾上腺素前体
化合物。
化合物。
[1878] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式(I)化合物来抑制突触血清素和去甲肾
上腺素摄取，其中式(I)化合物起双重作用的血清素和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
上腺素摄取，其中式(I)化合物起双重作用的血清素和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
[1879] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式(I)化合物来抑制突触血清素和多巴胺
摄取，其中式(I)化合物起双重作用的血清素和多巴胺摄取抑制剂的作用。
摄取，其中式(I)化合物起双重作用的血清素和多巴胺摄取抑制剂的作用。
[1880] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式(I)化合物来抑制突触多巴胺和去甲肾
上腺素摄取，其中式(I)化合物起双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
上腺素摄取，其中式(I)化合物起双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素摄取抑制剂的作用。
[1881] 本发明的另一方面涉及在有此需要的患者中治疗上述实施方案中提到的病症的方法，所述方法包括通过给药治疗有效抑制量的式(I)化合物来抑制突触去甲肾上腺素、
多巴胺和血清素摄取，其中式(I)化合物起三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄
取抑制剂的作用。
多巴胺和血清素摄取，其中式(I)化合物起三重作用的去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄
取抑制剂的作用。
[1883] 本发明的另一方面涉及在人中抑制多巴胺摄取的方法，所述方法包括向需要增加多巴胺的神经传递的人给予药学有效量的式(I)化合物。
[1884] 本发明的另一方面涉及在人中抑制去甲肾上腺素摄取的方法，所述方法包括向需要增加去甲肾上腺素的神经传递的人给予药学有效量的式(I)化合物。
[1885] 本发明的另一方面涉及抑制人对烟的需要的方法，所述方法包括向需要这种抑制的人给药减轻对烟的需要的有效剂量的式(I)化合物。
[1886] 本发明的另一方面涉及抑制人对消费酒精的需要的方法，所述方法包括向需要这种抑制的人给药减轻对消费酒精的需要的有效剂量的式(I)化合物。
[1887] 可以理解，为了清楚起见而在不同实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征，也可以在单一实施方案中合并提供。相反，为了简洁起见而在单一实施方案的上下文中
描述的本发明的多个特征，也可以分别或以任何适宜的亚合并的方式提供。
描述的本发明的多个特征，也可以分别或以任何适宜的亚合并的方式提供。
[1889] 本发明有用的化合物可以通过应用已知的方法，或对已知的方法加以修改来制备。所谓已知的方法是指迄今使用的或文献中描述的方法，例如Larock，Comprehensive
Organic Transformations，VCHpublishers(1989)描述的方法，特此在整体上引用作为参
考。
Organic Transformations，VCHpublishers(1989)描述的方法，特此在整体上引用作为参
考。
[1890] 包括含有一个或多个氮环原子的基团的式(I)化合物，可以转化为其中该基团的一个或多个氮环原子被氧化为N-氧化物的相应化合物，所述转化是优选通过与过酸，例如
乙酸中的过乙酸或适宜的溶剂例如二氯甲烷中的间氯过苯甲酸，在约室温至回流温度下，
优选在高温下反应进行的。
乙酸中的过乙酸或适宜的溶剂例如二氯甲烷中的间氯过苯甲酸，在约室温至回流温度下，
优选在高温下反应进行的。
[1891] 在下文描述的反应中，有必要将最终产物中所需要的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚胺基、硫代基或羧基予以保护，以避免其不需要地参与反应。常规保护基可
以按照标准作法使用，例如，参见Green，有机化学的保护基(Protective Groups in
Organic Chemistry)，JohnWiley and Sons(1991) 和 McOmie，Protective Groups in
OrganicChemistry，Plenum Press(1973)，特此在整体上引用作为参考。
以按照标准作法使用，例如，参见Green，有机化学的保护基(Protective Groups in
Organic Chemistry)，JohnWiley and Sons(1991) 和 McOmie，Protective Groups in
OrganicChemistry，Plenum Press(1973)，特此在整体上引用作为参考。
[1892] 可以通过下面所略述的一般反应方案(反应方案1)制备本发明式(I)的新的四1
氢异喹啉重摄取抑制剂。式(III)的R 取代的N-苄胺可以自市场购得，或者由简单的还
原氨化方法获得。因此，可以在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中，在室温或室温以下
1
温度，将式(II)的含有羰基的化合物用H2N-R 处理。可以将所得亚胺最普通地用碱土金属
硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，获得所需的胺中间体。
氢异喹啉重摄取抑制剂。式(III)的R 取代的N-苄胺可以自市场购得，或者由简单的还
原氨化方法获得。因此，可以在低级烷基醇溶剂(优选甲醇或乙醇)中，在室温或室温以下
1
温度，将式(II)的含有羰基的化合物用H2N-R 处理。可以将所得亚胺最普通地用碱土金属
硼氢化物(优选硼氢化钠)还原，获得所需的胺中间体。
[1893] 反应方案1
[1894]
[1895] 用式(V)中间体处理式(III)中间体，可以完全产生式(VI)烷基化产物。烷基化反应可以在有机合成领域中的技术人员所熟悉的各种条件下进行。典型的溶剂包括例如乙
腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和低烷基醇包括乙醇。可以在
温度0℃至最高达所用溶剂的沸点之间顺利地进行反应。可以用标准的色谱和光谱法监测
反应进程。任选加入非亲核有机碱例进行烷基化反应，所述非亲核有机碱例如，但不限于，
吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。
腈、甲苯、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二氯甲烷和低烷基醇包括乙醇。可以在
温度0℃至最高达所用溶剂的沸点之间顺利地进行反应。可以用标准的色谱和光谱法监测
反应进程。任选加入非亲核有机碱例进行烷基化反应，所述非亲核有机碱例如，但不限于，
吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺。
[1896] 上述式(V)中间体可以从市场购得，或者通过用普通的溴化剂处理任选取代的式(IV)酮来制备，所述溴化剂例如，但不限于，溴、NBS或三溴化四丁胺，所述反应很容易地获
得所需的式(V)溴苯乙酮。这些反应最宜在乙酸或二氯甲烷中，用甲醇作为三溴化物试剂
的共溶剂，在室温或室温以下反应温度进行。该方法的另一实施方案包括使用式(V)的氯
苯乙酮化合物。
得所需的式(V)溴苯乙酮。这些反应最宜在乙酸或二氯甲烷中，用甲醇作为三溴化物试剂
的共溶剂，在室温或室温以下反应温度进行。该方法的另一实施方案包括使用式(V)的氯
苯乙酮化合物。
[1897] 式(IV)酮也可以从市场购得，或者方便地通过若干众所周知的方法获得，所述方法包括用2化学计算当量甲基锂处理相应的芳族或杂芳族羧酸中间体(参见例如
Jorgenson，Organic Reactions，18：1(1970)，特此在整体上引用作为参考)。或者，可以将
相应的芳族或杂芳族醛用烷基-格式试剂(例如MeMgBr)或烷基锂(例如MeLi)亲核试剂
处理，继之常规氧化为酮(参见例如Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH
Publishers，New York，p.604(1989)，特此在整体上引用作为参考)。
Jorgenson，Organic Reactions，18：1(1970)，特此在整体上引用作为参考)。或者，可以将
相应的芳族或杂芳族醛用烷基-格式试剂(例如MeMgBr)或烷基锂(例如MeLi)亲核试剂
处理，继之常规氧化为酮(参见例如Larock，Comprehensive OrganicTransformations，VCH
Publishers，New York，p.604(1989)，特此在整体上引用作为参考)。
[1898] 式(VI)化合物还原为式(VII)仲醇可以用许多还原剂进行，所述还原剂包括例如硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂。在室温或最高至所用溶剂的
回流点的高温下，将反应进行1小时至三天。如果使用硼烷，可以将其以络合物的形式使
用例如，但不限于硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本
领域的技术人员将会理解还原剂和所需反应条件的最佳组合，或者可以从Larock，R.C、
Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，p.604(1989)的正
文中寻求指导，特此在整体上引用作为参考。
回流点的高温下，将反应进行1小时至三天。如果使用硼烷，可以将其以络合物的形式使
用例如，但不限于硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本
领域的技术人员将会理解还原剂和所需反应条件的最佳组合，或者可以从Larock，R.C、
Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，p.604(1989)的正
文中寻求指导，特此在整体上引用作为参考。
[1899] 通过用强酸进行短暂处理，可以将式(VII)化合物环化为本发明式(VIII)四氢异喹啉化合物。适宜的酸包括，但不限于，浓硫酸、多磷酸、甲磺酸和三氟乙酸。反应以纯净方
式或者任选在像例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷一类的共溶剂存在下进行。环化可以在0℃
至最高达所用溶剂的回流点之间的温度进行。杂环化学领域中的技术人员将容易地理解这
些条件，或者可以参考Mondeshka，Il Farmaco，49：475-480(1994)和Venkov，Synthesis，
253-255(1990)的内容，特此在整体上引用作为参考。也可以通过用强路易斯酸处理式
(VII)化合物来实现环化，所述路易斯酸例如典型地在卤化溶剂例如二氯甲烷中的三氯化
铝。本领域的技术人员将会熟悉Kaiser，J Med Chem 27：28-35(1984)和Wyrick，J Med
Chem 24：1013-1015(1981)讲授的先例，特此在整体上引用作为参考。
式或者任选在像例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷一类的共溶剂存在下进行。环化可以在0℃
至最高达所用溶剂的回流点之间的温度进行。杂环化学领域中的技术人员将容易地理解这
些条件，或者可以参考Mondeshka，Il Farmaco，49：475-480(1994)和Venkov，Synthesis，
253-255(1990)的内容，特此在整体上引用作为参考。也可以通过用强路易斯酸处理式
(VII)化合物来实现环化，所述路易斯酸例如典型地在卤化溶剂例如二氯甲烷中的三氯化
铝。本领域的技术人员将会熟悉Kaiser，J Med Chem 27：28-35(1984)和Wyrick，J Med
Chem 24：1013-1015(1981)讲授的先例，特此在整体上引用作为参考。
[1900] 最后，可以通过在金属催化剂存在下，用或不用碱，在惰性溶剂中，用芳基或杂芳a b a b
基硼酸或者芳基或杂芳基硼酸酯，其中Z等于B(OH)2或B(OR)(OR)(其中R 和R 是低级烷
a b
基，即C1-C6，或者合起来，R 和R 是低级亚烷基，即C2-C12)处理式(VIII；Y＝Br、I、OSO2CF3)
化合物，获得式(XIII)异喹啉化合物，来制备本发明式(I)目标化合物。金属催化剂包括，
但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2和NiCl2(PPh3)2)。
碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸
盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲
醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基化锂)、碱金
属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)，三烷基胺(优
选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、二烷
基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲
基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳
香烃(优选苯或甲苯)或卤代烷(优选二氯甲烷)。优选的反应温度在室温至最高达所用
溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中或者在许多可以从市场上买到的并联合成器
装置之一中进行。不能从市场上买到的硼酸或硼酸酯，可以由相应的任选取代的芳基卤获
得，如Gao，Tetrahedron，50：979-988(1994)所描述，特此在整体上引用作为参考。本领域
的技术人员还将理解，可以将式(VIII)化合物转化为硼酸和硼酸酯，并随后在不连续的步
骤中或一前一后地用所需的任选取代的芳基或杂芳基卤处理，如Baudoin，J Org Chem67：
1199-1207(2002)所讲授，特此在整体上引用作为参考。
基硼酸或者芳基或杂芳基硼酸酯，其中Z等于B(OH)2或B(OR)(OR)(其中R 和R 是低级烷
a b
基，即C1-C6，或者合起来，R 和R 是低级亚烷基，即C2-C12)处理式(VIII；Y＝Br、I、OSO2CF3)
化合物，获得式(XIII)异喹啉化合物，来制备本发明式(I)目标化合物。金属催化剂包括，
但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2和NiCl2(PPh3)2)。
碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸
盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲
醇钠或乙醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基化锂)、碱金
属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)，三烷基胺(优
选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、二烷
基醚(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲
基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳
香烃(优选苯或甲苯)或卤代烷(优选二氯甲烷)。优选的反应温度在室温至最高达所用
溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中或者在许多可以从市场上买到的并联合成器
装置之一中进行。不能从市场上买到的硼酸或硼酸酯，可以由相应的任选取代的芳基卤获
得，如Gao，Tetrahedron，50：979-988(1994)所描述，特此在整体上引用作为参考。本领域
的技术人员还将理解，可以将式(VIII)化合物转化为硼酸和硼酸酯，并随后在不连续的步
骤中或一前一后地用所需的任选取代的芳基或杂芳基卤处理，如Baudoin，J Org Chem67：
1199-1207(2002)所讲授，特此在整体上引用作为参考。
[1901] 可以用C1-C4烷基锂试剂或C1-C4烷基格式试剂处理式(VI)化合物。可以用上述8
方法，将所得叔醇转化为式(VIII)化合物，其中R 是相应的C1-C4烷基，然后转化为式(I)
8
化合物，其中R 是相应的C1-C4烷基。
方法，将所得叔醇转化为式(VIII)化合物，其中R 是相应的C1-C4烷基，然后转化为式(I)
8
化合物，其中R 是相应的C1-C4烷基。
[1902] 可以按照下面所略述的反应方案(反应方案2)来制备式(I)化合物。式(IX)4-取代的异喹啉可以从市场上购得。在金属催化剂存在下，使用或不使用碱，在惰性溶剂中，用
a
双环碳环或双环杂环硼酸或者双环碳环或双环杂环硼酸酯，其中Z等于B(OH)2或B(OR)
b a b a b
(OR)(其中R 和R 是低级烷基，即C1-C6，或者合起来，R 和R 是低级亚烷基，即C2-C12)，处
理式IX化合物(典型地Y＝Br)，获得式(X)异喹啉化合物。金属催化剂包括，但不限于，
Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2和NiCl2(PPh3)2)。碱可包括，
但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属
碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙
醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基化锂)、碱金属二(三
烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选二异
丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、二烷基醚
(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙
酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃
(优选苯或甲苯)或卤代烷(优选二氯甲烷)。优选的反应温度在室温至最高达所用溶剂
的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中或者在许多可以从市场上买到的并联合成器装置
之一中进行。不能从市场上买到的硼酸或硼酸酯，可以由相应的任选取代的芳基卤获得，如
Gao，Tetrahedron，50：979-988(1994)所描述，特此在整体上引用作为参考。本领域的技
术人员还将理解，可以将式(IX)化合物转化为相应的硼酸和硼酸酯，并随后在不连续的步
骤中或一前一后地用所需的任选取代的芳基或杂芳基卤处理，如Baudoin，J OrgChem 67：
1199-1207(2002)所讲授，特此在整体上引用作为参考，获得所需的式(X)异喹啉。
a
双环碳环或双环杂环硼酸或者双环碳环或双环杂环硼酸酯，其中Z等于B(OH)2或B(OR)
b a b a b
(OR)(其中R 和R 是低级烷基，即C1-C6，或者合起来，R 和R 是低级亚烷基，即C2-C12)，处
理式IX化合物(典型地Y＝Br)，获得式(X)异喹啉化合物。金属催化剂包括，但不限于，
Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物(例如Cu(OAc)2、PdCl2(PPh3)2和NiCl2(PPh3)2)。碱可包括，
但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属
碳酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物(优选氢化钠)、碱金属醇盐(优选甲醇钠或乙
醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物(优选二异丙基氨基化锂)、碱金属二(三
烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选二异
丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、二烷基醚
(优选乙醚)、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙
酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃
(优选苯或甲苯)或卤代烷(优选二氯甲烷)。优选的反应温度在室温至最高达所用溶剂
的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中或者在许多可以从市场上买到的并联合成器装置
之一中进行。不能从市场上买到的硼酸或硼酸酯，可以由相应的任选取代的芳基卤获得，如
Gao，Tetrahedron，50：979-988(1994)所描述，特此在整体上引用作为参考。本领域的技
术人员还将理解，可以将式(IX)化合物转化为相应的硼酸和硼酸酯，并随后在不连续的步
骤中或一前一后地用所需的任选取代的芳基或杂芳基卤处理，如Baudoin，J OrgChem 67：
1199-1207(2002)所讲授，特此在整体上引用作为参考，获得所需的式(X)异喹啉。
[1903] 用适宜的烷基化剂R′-W处理式(X)中间体可以获得式(XI)异喹啉鎓，其中W可以等同于，但不限于，I、Br、-OSO2CF3(优选-OSO2CF3)。适宜的溶剂包括，但不限于，二氯甲
烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚和四氢呋喃。反应可以在室温或低于室温的温度下顺利地进行。反
应可以在常规玻璃器皿中或者在许多可以从市场上买到的并联合成器装置之一中进行。
烷、二氯乙烷、甲苯、乙醚和四氢呋喃。反应可以在室温或低于室温的温度下顺利地进行。反
应可以在常规玻璃器皿中或者在许多可以从市场上买到的并联合成器装置之一中进行。
[1904] 反应方案2
[1905]
[1906] 将式(XI)化合物最普通地用氰基硼氢钠还原为四氢异喹啉，获得式(I)化合物。用于该反应的适宜的溶剂包括，但不限于，低级醇包括甲醇和乙醇。反应可以在0℃至所用
溶剂的沸点之间的温度进行。
溶剂的沸点之间的温度进行。
[1907] 其中R8＝OH的本发明式(I)化合物可以用下面略述的一般反应方案(反应方案3)制备。R1取代的式(XIV)酮可以用Hanna，J Med Chem17(9)：1020-1023(1974)讲授的
方法制备，特此在整体上将其引用作为参考。因此，式(XII)二酯可以方便地从市场上可购
得的、任选取代的邻甲基苯甲酸或邻甲基/乙基苯甲酸盐通过若干众所周知的方法制备，
所述方法例如，但不限于，酯化、溴化、N-烷基化、克莱森型缩合和脱羧。通过用式X-MgBr的
格式试剂或式X-Li的锂试剂处理，本领域的技术人员可以合宜地将式(XIV)化合物转化为
8
其中R ＝OH的式(I)化合物。
方法制备，特此在整体上将其引用作为参考。因此，式(XII)二酯可以方便地从市场上可购
得的、任选取代的邻甲基苯甲酸或邻甲基/乙基苯甲酸盐通过若干众所周知的方法制备，
所述方法例如，但不限于，酯化、溴化、N-烷基化、克莱森型缩合和脱羧。通过用式X-MgBr的
格式试剂或式X-Li的锂试剂处理，本领域的技术人员可以合宜地将式(XIV)化合物转化为
8
其中R ＝OH的式(I)化合物。
[1908] 反应方案3
[1909]
[1910] 另外，可以很容易地将其中R8＝OH的式(I)化合物烷基化(参见上文)获得其中8 11 8
R ＝OR 的式(I)化合物。用氟化剂处理其中R ＝OH的式(I)化合物可以很容易地获得
8
其中R ＝F的式(I)化合物，所述氟化剂例如，但不限于，三氟化二乙基氨基硫(DAST)。
R ＝OR 的式(I)化合物。用氟化剂处理其中R ＝OH的式(I)化合物可以很容易地获得
8
其中R ＝F的式(I)化合物，所述氟化剂例如，但不限于，三氟化二乙基氨基硫(DAST)。
[1911] 用氯化剂处理其中R8＝OH的式(I)化合物可以获得其中R8＝Cl的式(I)化合物，所述氯化剂例如，但不限于，亚硫酰氯或三氯化磷。通过查阅Hudlicky，Organic Reactions
35：513-637(1985)可以获得进一步的参考，特此在整体上引用作为参考。用氰化剂处理其
8 8
中R ＝OH的式(I)化合物可以获得其中R ＝CN的式(I)化合物，所述氰化剂例如，但不
限于，氰化钠或氰化三甲基硅烷。
35：513-637(1985)可以获得进一步的参考，特此在整体上引用作为参考。用氰化剂处理其
8 8
中R ＝OH的式(I)化合物可以获得其中R ＝CN的式(I)化合物，所述氰化剂例如，但不
限于，氰化钠或氰化三甲基硅烷。
[1912] 其中R8＝OH的本发明式(I)化合物也可以按照Kihara，Tetrahedron 48：67-78(1992)和Blomberg，Synthesis，p.18-30，的叙述(1977)制备，特此在整体上引用作
为参考。因此，可以将具有邻位碘的式(VI)酮化合物用强碱处理，所述强碱例如，但不限
于，低级烷基(C1-6)锂碱(优选t-BuLi或n-BuLi，以提供预先的卤素-金属交换，继之分子
8
内Barbier环化，产生其中R ＝OH的式(I)化合物。惰性溶剂例如二烷基醚(优选乙醚)、
环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)是必要的，并且将温度保持在低温(-78℃--25℃)
以避免副产物。或者，也可以在零价镍存在下实现卤素-金属交换，在此情况下N，N-二烷
基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)用作理想的溶剂。
为参考。因此，可以将具有邻位碘的式(VI)酮化合物用强碱处理，所述强碱例如，但不限
于，低级烷基(C1-6)锂碱(优选t-BuLi或n-BuLi，以提供预先的卤素-金属交换，继之分子
8
内Barbier环化，产生其中R ＝OH的式(I)化合物。惰性溶剂例如二烷基醚(优选乙醚)、
环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)是必要的，并且将温度保持在低温(-78℃--25℃)
以避免副产物。或者，也可以在零价镍存在下实现卤素-金属交换，在此情况下N，N-二烷
基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)用作理想的溶剂。
[1913] 通过脱水继之用还原剂还原，可以方便地将其中R8＝OH的式(I)化合物转化为8
其中R ＝H的式(I)化合物，所述还原剂例如，但不限于，氰基硼氢钠。
其中R ＝H的式(I)化合物，所述还原剂例如，但不限于，氰基硼氢钠。
[1914] 在本发明的另-实施方案中，如下面所略述(反应方案4)，可以由式(XV)化合物7
制备其中R ＝H的式(I)化合物。式(XV)化合物可以从市场上购得或者可以通过众所周
知的方法方便地获得。通过使用普通的试剂例如，但不限于，亚硫酰氯或草酰氯，在溶剂例
如，但不限于，甲苯中，可以将式(XV)苯基乙酸转化为相应的酰氯。在不用从反应混合物中
分离的情况下，通过用H2N-R1处理，可以将如此形成的酰氯很容易地转化为式(XVI)酰胺。
制备其中R ＝H的式(I)化合物。式(XV)化合物可以从市场上购得或者可以通过众所周
知的方法方便地获得。通过使用普通的试剂例如，但不限于，亚硫酰氯或草酰氯，在溶剂例
如，但不限于，甲苯中，可以将式(XV)苯基乙酸转化为相应的酰氯。在不用从反应混合物中
分离的情况下，通过用H2N-R1处理，可以将如此形成的酰氯很容易地转化为式(XVI)酰胺。
[1915] 反应方案4
[1916]
[1917] 可以在酸性介质存在下，用醛R2CHO将式(XVI)酰胺转化为式(XVII)二氢异喹啉，所述酸性介质例如，但不限于，多磷酸、焦磷酸或Eaton′s试剂(五氧化磷，7.7wt％在甲磺
酸中的溶液)。
酸中的溶液)。
[1918] 在金属催化剂存在下，使用碱，在惰性溶剂中，将式(XVII)二氢异喹啉用式X-卤化物(优选溴化物)化合物或式X-OSO2CF3化合物处理，获得式(XVIII)二氢异喹啉酮。金属
催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、
PdCl2dppf、NiCl2(PPh3)2]。可以通过将金属盐(优选Pd(OAc)2)与膦配体(优选2，8，
9-三-异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2-二环己基膦基-2′，4′，
6′-三异丙基联苯或2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘)混合就地生成优选的金属
催化剂。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱
金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐
(优选叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)
氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)
或芳香碱(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二
噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰
胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲苯)。优选的反应温度在室温至最高达
所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规的玻璃器皿中或在许多市场上可以买到的并联合成
器装置之一中进行。
催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、
PdCl2dppf、NiCl2(PPh3)2]。可以通过将金属盐(优选Pd(OAc)2)与膦配体(优选2，8，
9-三-异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2-二环己基膦基-2′，4′，
6′-三异丙基联苯或2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘)混合就地生成优选的金属
催化剂。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱
金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐
(优选叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)
氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)
或芳香碱(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二
噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰
胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲苯)。优选的反应温度在室温至最高达
所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规的玻璃器皿中或在许多市场上可以买到的并联合成
器装置之一中进行。
[1919] 用还原剂将式(XVIII)二氢异喹啉酮还原为式(I)化合物，所述还原剂包括但不限于，硼氢化钠、硼氢化锂、硼烷、氢化二异丁基铝和氢化铝锂。还原是在0℃至最高达所
用溶剂的回流点的高温下进行的如果使用硼烷，可以将其以络合物的形式使用例如，但不
限于，硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本领域的技术
人员将理解还原剂和所需反应条件的最佳组合，或者可以从Larock，R.C，Comprehensive
Organic Transformations，VCHPublishers，New York，p.604(1989)的正文中寻求指导，特
此在整体上引用作为参考。
4
用溶剂的回流点的高温下进行的如果使用硼烷，可以将其以络合物的形式使用例如，但不
限于，硼烷-二甲硫络合物、硼烷-哌啶络合物或硼烷-四氢呋喃络合物。本领域的技术
人员将理解还原剂和所需反应条件的最佳组合，或者可以从Larock，R.C，Comprehensive
Organic Transformations，VCHPublishers，New York，p.604(1989)的正文中寻求指导，特
此在整体上引用作为参考。
4
[1920] 可以用反应方案4所描述或反应方案5中所略述的类似方法，获得其中R 是芳基、9 10 7
杂芳基或NRR 和R ＝H的式(I)化合物。
杂芳基或NRR 和R ＝H的式(I)化合物。
[1921] 反应方案5
[1922]
[1923] 式(XIX；V＝Br、Cl或OSO2CF3)化合物可以从市场上购得，并且可以通过反应方案4中将式(XV)化合物转化为式(I)化合物所描述的化学步骤，方便地转化为式(XXIII)
化合物。可以在金属催化剂存在下，用或不用碱，在惰性溶剂中，用芳基或杂芳基硼酸或者
9 10
芳基、杂芳基硼酸酯或HNRR 处理式(XXIII)化合物，来制备本发明式(I)化合物。金属
催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、
PdCl2dppf和NiCl2(PPh3)2]。通过将金属盐(优选Pd(OAc)2)与膦配体混合，可以原位产生
优选的金属催化剂。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢
氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、
碱金属醇盐、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基
化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)
或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二
噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰
胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲苯)。优选的反应温度在室温至最高达
所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中或在很多可以从市场上买到的并联合成
器装置之一中进行。
化合物。可以在金属催化剂存在下，用或不用碱，在惰性溶剂中，用芳基或杂芳基硼酸或者
9 10
芳基、杂芳基硼酸酯或HNRR 处理式(XXIII)化合物，来制备本发明式(I)化合物。金属
催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、
PdCl2dppf和NiCl2(PPh3)2]。通过将金属盐(优选Pd(OAc)2)与膦配体混合，可以原位产生
优选的金属催化剂。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸氢盐、碱土金属氢
氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、
碱金属醇盐、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基
化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)
或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二
噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰
胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲苯)。优选的反应温度在室温至最高达
所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中或在很多可以从市场上买到的并联合成
器装置之一中进行。
[1924] 或者，用众所周知的方法，可以将式(XXIII)化合物转化为相应的硼酸或硼酸酯，a b a b a b
其中V＝B(OH)2或B(OR)(OR)(其中R 和R 是低级烷基，即C1-C6，或者R 和R 合起来是
低级亚烷基，即C2-C12)。在金属催化剂存在下，用或不用碱，在惰性溶剂中，将这些如此形成
的硼酸或硼酸酯用芳基或杂芳基卤或者芳基或杂芳基三氟甲磺酸酯处理，可以获得式(I)
化合物。金属催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、
PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf和NiCl2(PPh3)2]。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属
碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧
化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化
物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷
基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，
乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、
N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲
苯)。优选的反应温度在室温至最高达所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中
或在很多可以从市场上买到的并联合成器装置之一中进行。
其中V＝B(OH)2或B(OR)(OR)(其中R 和R 是低级烷基，即C1-C6，或者R 和R 合起来是
低级亚烷基，即C2-C12)。在金属催化剂存在下，用或不用碱，在惰性溶剂中，将这些如此形成
的硼酸或硼酸酯用芳基或杂芳基卤或者芳基或杂芳基三氟甲磺酸酯处理，可以获得式(I)
化合物。金属催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、
PdCl2(PPh3)2、PdCl2dppf和NiCl2(PPh3)2]。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属
碳酸氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐、碱金属氢氧
化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷基氨基化
物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化钠)、三烷
基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，但不限于，
乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙酰胺)、
N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲
苯)。优选的反应温度在室温至最高达所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻璃器皿中
或在很多可以从市场上买到的并联合成器装置之一中进行。
[1925] 在金属催化剂存在下，用或不用碱，在惰性溶剂中，将式(XXI)二氢异喹啉酮用芳9 10
基或芳基硼酸、或者芳基或杂芳基硼酸酯、或者HNRR 处理，产生式(XXIV)化合物。金属
催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、
PdCl2dppf和NiCl2(PPh3)2]。通过将金属盐(优选Pd(OAc)2)与膦配体(优选2，8，9-三-异
丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三
异丙基联苯或2，2′-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘)混合，或者将CuI与L-脯氨酸混
合，可以原位产生优选的金属催化剂。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸
氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐(优选K3PO4)、碱
金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷
基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化
钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，
但不限于，乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙
酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃
(优选甲苯)。优选的反应温度在室温至最高达所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻
璃器皿中或在很多可以从市场上买到的并联合成器装置之一中进行。
基或芳基硼酸、或者芳基或杂芳基硼酸酯、或者HNRR 处理，产生式(XXIV)化合物。金属
催化剂可包括，但不限于，Cu、Pd或Ni的盐或膦络合物[例如Pd(OAc)2、CuI、PdCl2(PPh3)2、
PdCl2dppf和NiCl2(PPh3)2]。通过将金属盐(优选Pd(OAc)2)与膦配体(优选2，8，9-三-异
丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三
异丙基联苯或2，2′-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘)混合，或者将CuI与L-脯氨酸混
合，可以原位产生优选的金属催化剂。碱可包括，但不限于，碱土金属碳酸盐、碱土金属碳酸
氢盐、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐(优选K3PO4)、碱
金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)、碱土金属氢化物、碱金属二烷
基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅烷基)氨基化
钠)、三烷基胺(优选二异丙基乙胺或三乙胺)或芳香胺(优选吡啶)。惰性溶剂可包括，
但不限于，乙腈、环醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、N，N-二烷基乙酰胺(优选二甲基乙
酰胺)、N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃
(优选甲苯)。优选的反应温度在室温至最高达所用溶剂的沸点之间。反应可以在常规玻
璃器皿中或在很多可以从市场上买到的并联合成器装置之一中进行。
[1926] 最后，通过所描述的将式(XVII)化合物转化为式(I)化合物(反应方案4)的类似方法，可以将式(XXIV)化合物转化为式(XVIII)化合物，然后转化为式(I)化合物。
[1927] 富含对映体的式(XVIII)化合物和式(XXII)化合物可通过使用手性配体例如但不限于(+)或(-)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘来获得。
[1928] 反应方案4和反应方案5中使用的合成途径所描述的方法，也可以用于制备其中X是单环芳基或单环杂芳基的式(I)化合物。
[1929] 可以通过用手性盐结晶，获得对映体纯的(R)和(S)形式的式(I)化合物，所述手性盐例如，但不限于，(+)-二-对甲苯甲酰-D-酒石酸盐、(-)-二-对甲苯甲酰-L-酒石
酸盐、(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐、(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸盐、(-)-二苯甲酰基-L-酒石
酸盐、L-(+)-酒石酸盐、D-(-)-酒石酸盐、D-(+)-苹果酸盐、L-(-)-苹果酸盐、S-(+)-扁
桃酸盐、R-(-)-扁桃酸、S-(-)-Mosher′s酸[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]
盐、R-(+)-Mosher′s酸[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]盐。另外的手性盐描
述于Eliel等人，有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)，
Wiley-Interscience Publication：纽约，p.334(1994)一书中，特此在整体上引用作为参
考。
酸盐、(1S)-(+)-10樟脑磺酸盐、(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸盐、(-)-二苯甲酰基-L-酒石
酸盐、L-(+)-酒石酸盐、D-(-)-酒石酸盐、D-(+)-苹果酸盐、L-(-)-苹果酸盐、S-(+)-扁
桃酸盐、R-(-)-扁桃酸、S-(-)-Mosher′s酸[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]
盐、R-(+)-Mosher′s酸[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯基乙酸]盐。另外的手性盐描
述于Eliel等人，有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)，
Wiley-Interscience Publication：纽约，p.334(1994)一书中，特此在整体上引用作为参
考。
[1930] 拆分方法可以在有机合成领域的技术人员所熟悉的各种条件下进行。典型的溶剂包括乙腈、四氢呋喃、甲基乙基酮、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇和这些溶剂的两种或多种溶剂
的混合物。拆分方法可按步骤在-50℃至最高达所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
的混合物。拆分方法可按步骤在-50℃至最高达所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
[1931] 或者，可以通过手性HPLC，使用可以从市场上买到的手性柱，由相应的外消旋混合物获得对映体纯的(R)和(S)形式的式(I)化合物。
[1932] 在冠醚催化剂存在或不存在的情况下，在惰性溶剂中，通过用碱处理，可以将对映体纯的(R)和(S)形式的式(I)化合物转化为化合物的相应的外消旋混合物。碱可包括，
但不限于，碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)、碱金属烷基化
物、碱金属二烷基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅
烷基)氨基化钾)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、
N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲
苯)。当碱金属醇盐是碱时，醇例如，但不限于，乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇或乙二
醇优选作为共溶剂或单一溶剂。典型的冠醚是18-冠-6。优选的反应温度为0℃至最高达
所用溶剂的沸点之间。所述反应也可以在耐压容器或微波反应器中进行。
但不限于，碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属醇盐(优选叔丁醇钠)、碱金属烷基化
物、碱金属二烷基氨基化物、碱金属二(三烷基甲硅烷基)氨基化物(优选二(三甲基甲硅
烷基)氨基化钾)。惰性溶剂可包括，但不限于，乙腈、醚(优选四氢呋喃或1，4-二噁烷)、
N，N-二烷基甲酰胺(优选二甲基甲酰胺)、二烷基亚砜(优选二甲亚砜)、芳香烃(优选甲
苯)。当碱金属醇盐是碱时，醇例如，但不限于，乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇或乙二
醇优选作为共溶剂或单一溶剂。典型的冠醚是18-冠-6。优选的反应温度为0℃至最高达
所用溶剂的沸点之间。所述反应也可以在耐压容器或微波反应器中进行。
[1933] 反应方案4和反应方案5描述的合成方法适合于大规模(千克数量规模)合成方法。
[1934] 应当理解，本发明有用的化合物可以包含不对称中心。这些不对称中心可以独立地是R或S构型，并且这样的化合物在偏振计中能够使偏振光平面旋转。如果化合物引起
所述偏振光平面反时针方向旋转，将化合物称作化合物的(-)立体异构体。如果化合物引
起所述偏振光平面顺时针方向旋转，将化合物称作化合物的(+)立体异构体。对于本领域
的技术人员显而易见的是，本发明有用的某些化合物也呈现几何异构现象。应当理解，本
发明包括上文式(I)化合物的单一几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合
物。通过使用已知的方法或对已知的方法加以修改，所述方法例如色谱法技术和重结晶技
术，可以将上述异构体从其混合物中分离出来，或者由其中间体的适宜的异构体分别制备
上述异构体。
所述偏振光平面反时针方向旋转，将化合物称作化合物的(-)立体异构体。如果化合物引
起所述偏振光平面顺时针方向旋转，将化合物称作化合物的(+)立体异构体。对于本领域
的技术人员显而易见的是，本发明有用的某些化合物也呈现几何异构现象。应当理解，本
发明包括上文式(I)化合物的单一几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合
物。通过使用已知的方法或对已知的方法加以修改，所述方法例如色谱法技术和重结晶技
术，可以将上述异构体从其混合物中分离出来，或者由其中间体的适宜的异构体分别制备
上述异构体。
[1935] 本发明放射性标记的化合物是通过若干本领域技术人员众所周知的方法，例如通过使用其中结合一种或多种放射性同位素的起始材料合成的。其中已经通过合成引入稳定
的放射性同位素例如碳-14、氚、碘-121或其它放射性同位素的本发明化合物，是用于识别
受与去甲肾上腺素、多巴胺或血清素转运蛋白及其摄取机制有关的病症影响的脑或神经中
枢系统区域的有用的诊断用药。
的放射性同位素例如碳-14、氚、碘-121或其它放射性同位素的本发明化合物，是用于识别
受与去甲肾上腺素、多巴胺或血清素转运蛋白及其摄取机制有关的病症影响的脑或神经中
枢系统区域的有用的诊断用药。
[1936] 本发明提供含有本文所述化合物的组合物，所述组合物尤其包括含有治疗有效量的化合物和可药用载体的药物组合物。
[1937] 本发明的另外目的是提供含有多种活性组分(有或没有载体)的药盒(kit)，所述活性组分可以共同有效地用于进行本发明新的联合治疗。
[1938] 本发明的另外目的是提供新的药物组合物，所述新的药物组合物因为包含可按照本发明使用的多种活性组分而本身自然可以有效用于有利的联合治疗。
[1939] 本发明还提供联合使用两种或多种用于治疗疾病的活性组分的药盒或单一包装物。药盒可以提供(单独或与可药用稀释剂或载体组合)，式(I)化合物和选自下列的另外
的活性组分(单独或与稀释剂或载体组合)：血清素1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受
体拮抗剂和去甲肾上腺素前体。
的活性组分(单独或与稀释剂或载体组合)：血清素1A受体拮抗剂、选择性神经激肽-1受
体拮抗剂和去甲肾上腺素前体。
[1940] 在实施中，本发明化合物一般可以肠胃外、静脉内、皮下、肌肉内、结肠、鼻、腹膜内、直肠或口服给药。
[1941] 可以将本发明产物以允许通过最适宜的途径给药的形式提供，并且本发明还涉及包含至少一种适用于人和兽医学的本发明产物的药物组合物。这些组合物可以按照常规方
法，使用一种或多种可药用辅助剂或赋形剂来制备。辅助剂尤其包括稀释剂、无菌水介质
和各种无毒有机溶剂。可以将组合物以片剂、丸剂、颗粒、粉末、水溶液或悬浮液、可注射溶
液、酏剂或糖浆的形式提供，并且组合物可以含有一种或多种选自下列的剂以获得可药用
制剂：甜味剂、调味剂、着色剂或稳定剂。
法，使用一种或多种可药用辅助剂或赋形剂来制备。辅助剂尤其包括稀释剂、无菌水介质
和各种无毒有机溶剂。可以将组合物以片剂、丸剂、颗粒、粉末、水溶液或悬浮液、可注射溶
液、酏剂或糖浆的形式提供，并且组合物可以含有一种或多种选自下列的剂以获得可药用
制剂：甜味剂、调味剂、着色剂或稳定剂。
[1942] 载体的选择和载体中的活性物质的含量通常是按照产物的溶解度和化学性质、给药的具体方式和在制药实践中遵守的规定确定的。例如，像乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢
钙一类的赋形剂，和像淀粉、藻酸和某些与滑润剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉
组合的复合硅酸盐一类的崩解剂，可以用于制备片剂。对于制备胶囊，使用乳糖和高分子量
聚乙二醇是有利的，当使用水悬浮液时，悬浮液可以含有乳化剂或促进悬浮的剂。像蔗糖、
乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物的稀释剂也是可以使用的。
钙一类的赋形剂，和像淀粉、藻酸和某些与滑润剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉
组合的复合硅酸盐一类的崩解剂，可以用于制备片剂。对于制备胶囊，使用乳糖和高分子量
聚乙二醇是有利的，当使用水悬浮液时，悬浮液可以含有乳化剂或促进悬浮的剂。像蔗糖、
乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物的稀释剂也是可以使用的。
[1943] 对于肠胃外给药，使用本发明产物在植物油例如菜籽(芝麻)油、花生油或橄榄油，或者水-有机溶液例如水和丙二醇，可注射有机酯例如油酸乙酯，以及可药用盐的无菌
水溶液中的乳状液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐溶液尤其用于肌肉内或皮下注射给药。
水溶液，也包括盐在纯净的蒸馏水中的溶液，可以用于静脉内给药，条件是，将溶液的pH适
当调整，将溶液适当缓冲并使其与足够量的葡萄糖或氯化钠等渗压，并将其通过加热、辐照
或微量过滤法灭菌。
水溶液中的乳状液、悬浮液或溶液。本发明产物的盐溶液尤其用于肌肉内或皮下注射给药。
水溶液，也包括盐在纯净的蒸馏水中的溶液，可以用于静脉内给药，条件是，将溶液的pH适
当调整，将溶液适当缓冲并使其与足够量的葡萄糖或氯化钠等渗压，并将其通过加热、辐照
或微量过滤法灭菌。
[1944] 可以用常规方法制备含有本发明化合物的适宜的组合物。例如，可以将本发明化合物溶解或悬浮在用于喷雾剂或悬浮液或溶液气雾剂的适宜载体中，或者可以将其吸收或
吸附到用于干粉吸入器的适宜的固体载体中。
吸附到用于干粉吸入器的适宜的固体载体中。
[1945] 用于直肠给药的固体组合物包括按照已知的方法配制的含有至少一种式(I)化合物的栓剂。
[1946] 活性组分在本发明组合物中的百分比可以是变化的，这种变化是必要的，因为应当构成某比例以便可以获得适宜的剂量。显然，几种单位剂型可以在大约同一时间给药。使
用的剂量可以由医师根据要求的治疗效果、给药途径和治疗的持续时间以及患者的状况来
确定。就成人而论，剂量一般为，吸入给药每日约0.01-约100、优选约0.01-约10mg/kg体
重，口服给药每日约0.01-约100、优选0.1-70、更优选0.5-10mg/kg体重，静脉内给药每日
约0.01-约50、优选0.01-10mg/kg体重。在每一具体情况下，剂量将根据被治疗的个体的
特殊因素来确定，所述因素例如年龄、体重、一般健康状况和能够影响医药产物功效的的其
它特性。
用的剂量可以由医师根据要求的治疗效果、给药途径和治疗的持续时间以及患者的状况来
确定。就成人而论，剂量一般为，吸入给药每日约0.01-约100、优选约0.01-约10mg/kg体
重，口服给药每日约0.01-约100、优选0.1-70、更优选0.5-10mg/kg体重，静脉内给药每日
约0.01-约50、优选0.01-10mg/kg体重。在每一具体情况下，剂量将根据被治疗的个体的
特殊因素来确定，所述因素例如年龄、体重、一般健康状况和能够影响医药产物功效的的其
它特性。
[1947] 可以必要的频率给药本发明产物以获得所需的治疗效果。某些患者可以对较高或较低剂量迅速产生反应，并且发现很弱的维持剂量就是足够的。对于其它患者来说，必需进
行每日1-4剂的长期治疗，以每一具体患者的生理需要为根据。一般地，可以每日口服给药
活性产物1-4次。不言而喻，对于其它患者，必须规定每日不超过1或2剂。
行每日1-4剂的长期治疗，以每一具体患者的生理需要为根据。一般地，可以每日口服给药
活性产物1-4次。不言而喻，对于其它患者，必须规定每日不超过1或2剂。
[1948] 本发明化合物提供抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的化合物，因此据信可以用于治疗由血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性引起的
或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症。虽然式(I)化合物能够
抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，但是任何个别的化合物可以在
相同或大不相同的浓度或剂量上显示这些抑制作用。因此，某些式(I)化合物在可以显著
地抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取但是不能显著地抑制突触(synaptic)血清素摄
取或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。同样，某些式(I)化合物在
可以显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺
素或血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。相反地，某些式(I)化合物
在可以显著抑制突触(synaptic)血清素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上
腺素或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。其它式(I)化合物在可
以显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的剂量上用于治疗这样
的病症。
或依赖于血清素、去甲肾上腺素或多巴胺的降低的有效性的病症。虽然式(I)化合物能够
抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取，但是任何个别的化合物可以在
相同或大不相同的浓度或剂量上显示这些抑制作用。因此，某些式(I)化合物在可以显著
地抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取但是不能显著地抑制突触(synaptic)血清素摄
取或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。同样，某些式(I)化合物在
可以显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺
素或血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。相反地，某些式(I)化合物
在可以显著抑制突触(synaptic)血清素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上
腺素或多巴胺摄取的剂量上用于治疗这样的病症，或者反之亦然。其它式(I)化合物在可
以显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的剂量上用于治疗这样
的病症。
[1949] 本发明提供这样的化合物，其对血清素和去甲肾上腺素摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同浓度上发生，然而对多巴胺摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂
量上发生。因此，某些式(I)化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和去甲肾上腺
素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取的剂量上治疗这样的病症，或者反
之亦然。
量上发生。因此，某些式(I)化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和去甲肾上腺
素摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)多巴胺摄取的剂量上治疗这样的病症，或者反
之亦然。
[1950] 本发明提供这样的化合物，其对血清素和多巴胺摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同的浓度上发生，然而对去甲肾上腺素摄取的抑制作用在极为不同的浓度或
剂量上发生。因此，某些式(I)化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和多巴胺摄
取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，
或者反之亦然。
剂量上发生。因此，某些式(I)化合物在可以显著抑制突触(synaptic)血清素和多巴胺摄
取但是不能显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，
或者反之亦然。
[1951] 本发明提供这样的化合物，其对去甲肾上腺素和多巴胺摄取的抑制作用在这些化合物的相似或甚至相同浓度上发生，然而对多巴胺摄取的抑制作用在极为不同的浓度或剂
量发生。因此，某些式(I)化合物在可以显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素和多巴胺
摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，反之
亦然。
量发生。因此，某些式(I)化合物在可以显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素和多巴胺
摄取但是不能显著抑制突触(synaptic)血清素摄取的剂量上用于治疗这样的病症，反之
亦然。
[1952] 本发明提供这样化合物，其对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的抑制作用在相似或甚至相同的浓度上发生。因此，某些式(I)化合物在突触(synaptic)去甲肾上腺素、
多巴胺和血清素摄取全部可以被显著抑制的剂量上治疗这样的病症。
多巴胺和血清素摄取全部可以被显著抑制的剂量上治疗这样的病症。
[1953] 通过使用本领域的技术人员众所周知的和理解的试验和技术，可以很容易地确定试验化合物抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素、多巴胺和血清素摄取的浓度和剂量。例
如，可以通过Dudley，J Pharmacol ExpTher 217：834-840(1981)的方法来测定在大鼠中的
特定剂量下的抑制程度，特此在整体上将该文献引用作为参考。
如，可以通过Dudley，J Pharmacol ExpTher 217：834-840(1981)的方法来测定在大鼠中的
特定剂量下的抑制程度，特此在整体上将该文献引用作为参考。
[1954] 治疗有效的抑制剂量是有效显著抑制突触(synaptic)去甲肾上腺素摄取、突触(synaptic)多巴胺摄取或突触(synaptic)血清素摄取或者抑制去甲肾上腺素、多巴胺和
血清素摄取中的二种或多种突触(synaptic)摄取的剂量。本领域的技术人员通过使用常
规范围试验技术和在上面描述的试验体系中获得的类似结果，可以很容易地确定治疗有效
的抑制剂量。
血清素摄取中的二种或多种突触(synaptic)摄取的剂量。本领域的技术人员通过使用常
规范围试验技术和在上面描述的试验体系中获得的类似结果，可以很容易地确定治疗有效
的抑制剂量。
[1955] 化合物提供相对于现有用于治疗类似病症的其它化合物的特别有利的治疗指数。不意味着被理论限制，据信这至少部分归因于某些化合物对一种或两种神经递质转运蛋白
具有较高的结合亲和力，例如对去甲肾上腺素转运蛋白(″NET″)的选择性，超过对其它
神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白(″DAT″)和血清素转运蛋白(″SERT″)
的选择性。
具有较高的结合亲和力，例如对去甲肾上腺素转运蛋白(″NET″)的选择性，超过对其它
神经化学物质的转运蛋白例如多巴胺转运蛋白(″DAT″)和血清素转运蛋白(″SERT″)
的选择性。
[1956] 本发明的其它化合物可以对SERT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如DAT和NET的选择性。
[1957] 本发明的还有其它化合物可以对DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如SERT和NET的选择性。
[1958] 本发明的其它化合物可以对SERT和NET显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如DAT的选择性。
[1959] 本发明的还有其它化合物可以对SERT和DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如NET的选择性。
[1960] 本发明的还有其它化合物可以对NET和DAT显示超过对其它神经化学物质转运蛋白例如SERT的选择性。
[1961] 最后，其它化合物对NET、DAT和SERT具有接近同等的亲合力。
[1962] 结合亲和力可以由普通技术人员众所周知的若干方法来证明，所述方法包括，但不限于，下文实施例部分中所描述的方法。简短地说，例如，将得自表达转运蛋白的细胞例
如HEK293E细胞的含有蛋白质的提取液用蛋白质的放射性标记的配体进行培养。放射性配
体与蛋白质的结合在其它蛋白质配体例如本发明化合物的存在下是可逆的；所述可逆性，
如下文所述，提供了测定化合物对蛋白质的结合亲和力的手段(Ki)。化合物的高Ki值表
示，与具有低Ki的化合物相比，该化合物对蛋白质具有较低的结合亲和力；相反地，低Ki值
表示较高的结合亲和力。
如HEK293E细胞的含有蛋白质的提取液用蛋白质的放射性标记的配体进行培养。放射性配
体与蛋白质的结合在其它蛋白质配体例如本发明化合物的存在下是可逆的；所述可逆性，
如下文所述，提供了测定化合物对蛋白质的结合亲和力的手段(Ki)。化合物的高Ki值表
示，与具有低Ki的化合物相比，该化合物对蛋白质具有较低的结合亲和力；相反地，低Ki值
表示较高的结合亲和力。
[1963] 因此，化合物对蛋白质选择性的差异，是通过化合物对之具有高选择性的蛋白质的低Ki和化合物对之具有低选择性的蛋白质的高Ki来表示的。这样，化合物对蛋白质A
与蛋白质B的Ki值的比越高，化合物对后者的选择性较之前者就越高(对于该化合物前者
具有较高的Ki而后者具有较低的Ki)。如通过试验测定的Ki值的比率所显示的，本文提供
的化合物对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素转运蛋白具有宽范围的选择性特性。
与蛋白质B的Ki值的比越高，化合物对后者的选择性较之前者就越高(对于该化合物前者
具有较高的Ki而后者具有较低的Ki)。如通过试验测定的Ki值的比率所显示的，本文提供
的化合物对去甲肾上腺素、多巴胺和血清素转运蛋白具有宽范围的选择性特性。
[1964] 本发明的选择的化合物(″单作用转运蛋白重摄取抑制剂″)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的每一种都具有强力的结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物对NET
具有强力的(NET Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和SERT/NET的Ki比
大于10∶1。本发明的其它选择的化合物对SERT具有强力的(SERT Ki＜100nM)和选择
性的结合亲和力，其中NET/SERT和DAT/SERT的Ki比大于10∶1。本发明的其它选择的化
合物对DAT具有强力的(DAT Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/
DAT的Ki比大于10∶1。
具有强力的(NET Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和SERT/NET的Ki比
大于10∶1。本发明的其它选择的化合物对SERT具有强力的(SERT Ki＜100nM)和选择
性的结合亲和力，其中NET/SERT和DAT/SERT的Ki比大于10∶1。本发明的其它选择的化
合物对DAT具有强力的(DAT Ki＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/
DAT的Ki比大于10∶1。
[1965] 本发明的选择的化合物(″双重作用转运蛋白重摄取抑制剂″)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT中的两种具有强力的结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物对NET
和SERT具有强力的(NET和SERT Ki值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和
DAT/SERT的Ki比大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki比小于10∶1。本发明的
其它选择的化合物对NET和DAT具有强力的(NET和DAT Ki值＜100nM)和选择性的结合
亲和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比大于10∶1，而DAT/NET或NET/DAT的Ki比
小于10∶1。本发明的其它选择的化合物对DAT和SERT具有强力的(DAT和SERT Ki值
＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki比大于10∶1，而SERT/
NET或NET/SERT的Ki比小于10∶1。
和SERT具有强力的(NET和SERT Ki值＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中DAT/NET和
DAT/SERT的Ki比大于10∶1，而SERT/NET或NET/SERT的Ki比小于10∶1。本发明的
其它选择的化合物对NET和DAT具有强力的(NET和DAT Ki值＜100nM)和选择性的结合
亲和力，其中SERT/NET和SERT/DAT的Ki比大于10∶1，而DAT/NET或NET/DAT的Ki比
小于10∶1。本发明的其它选择的化合物对DAT和SERT具有强力的(DAT和SERT Ki值
＜100nM)和选择性的结合亲和力，其中NET/DAT和SERT/DAT的Ki比大于10∶1，而SERT/
NET或NET/SERT的Ki比小于10∶1。
[1966] 本发明的选择的化合物(″三重作用转运蛋白重摄取抑制剂″)对生物胺转运蛋白NET、DAT或SERT的全部三种都同时具有强力结合亲和力。例如，本发明的选择的化合物
具有强力的(NET，DAT和SERTKi值＜100nM)，其中NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、
SERT/NET和SERT/DAT的Ki比全部小于10∶1。
具有强力的(NET，DAT和SERTKi值＜100nM)，其中NET/DAT、NET/SERT、DAT/NET、DAT/SERT、
SERT/NET和SERT/DAT的Ki比全部小于10∶1。
[1967] 本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有强力结合亲和力(Ki值＜100nM)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/
NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取
抑制剂”的定义的范围以外。
NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取
抑制剂”的定义的范围以外。
[1968] 本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT中的一种、两种或三种具有较弱的结合亲和力(Ki值在100nM-1000nM之间)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、
DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用
转运蛋白重摄取抑制剂”的定义的范围之内。
DAT/SERT、SERT/NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用
转运蛋白重摄取抑制剂”的定义的范围之内。
[1969] 最后，本发明的选择的化合物对生物胺转运蛋白NET、DAT和SERT具有较弱的结合亲和力(Ki值在100nM-1000nM之间)，其中NET/SERT、NET/DAT、DAT/NET、DAT/SERT、SERT/
NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取
抑制剂”的定义的范围以外。
NET和SERT/DAT中的任何之一的Ki比属于上文定义的“单、二或三重作用转运蛋白重摄取
抑制剂”的定义的范围以外。
[1970] 本发明提供治疗为各种神经病学和精神病学病症所苦的个体的方法，该方法向所述个体给药一定剂量的本文提供的药物组合物。所述病症包括，不限于，注意缺陷多动症
(ADHD)，认知损伤，焦虑性障碍，特别是广泛性焦虑障碍(GAD)，恐慌症，双相性精神障碍，
也称作躁狂抑郁或躁狂-抑郁性障碍，强迫症(OCD)，创伤后精神紧张性障碍(PTSD)，急性
应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症(PMDD)，社交焦虑症(SAD)，重症抑郁障碍
(MDD)，核上性麻痹(supranuclear palsy)，进食障碍，特别是肥胖症，神经性厌食，神经性
贪食和狂饮进食(binge eating)障碍，痛觉缺失(包括神经性疼痛，特别是糖尿病性神经
病)，精神药物滥用障碍(substance abusedisorders)(包括化学药品依赖性)如尼古丁
成瘾，可卡因成瘾，酒精和苯丙胺成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病如帕金森病，后黄体期
综合征(late luteal phase syndrome)或发作性睡病，精神病学症状愤怒(psychiatric
symptoms anger)例如，排斥敏感(rejectionsensitivity)，运动障碍，例如，锥体外系综合
征，抽搐症和多动腿综合征(RLS)，迟发性运动障碍，核上性麻痹(supranuclear palsy)，睡
眠相关的进食障碍(sleep related eating disorder)(SRED)，夜间进食综合征(NES)，尿
失禁(包括应激性尿失禁(SUI)和混合性失禁)，偏头痛，纤维肌痛综合征(FS)，慢性疲劳
综合征(CFS)，性功能障碍特别是早泄和阳痿，体温调节障碍(例如与绝经期有关的热闪光
(hotflashes))和下背疼痛(lower back pain)。
(ADHD)，认知损伤，焦虑性障碍，特别是广泛性焦虑障碍(GAD)，恐慌症，双相性精神障碍，
也称作躁狂抑郁或躁狂-抑郁性障碍，强迫症(OCD)，创伤后精神紧张性障碍(PTSD)，急性
应激障碍，社交恐怖症，单纯恐怖症，经前焦虑症(PMDD)，社交焦虑症(SAD)，重症抑郁障碍
(MDD)，核上性麻痹(supranuclear palsy)，进食障碍，特别是肥胖症，神经性厌食，神经性
贪食和狂饮进食(binge eating)障碍，痛觉缺失(包括神经性疼痛，特别是糖尿病性神经
病)，精神药物滥用障碍(substance abusedisorders)(包括化学药品依赖性)如尼古丁
成瘾，可卡因成瘾，酒精和苯丙胺成瘾，莱-尼综合征，神经变性疾病如帕金森病，后黄体期
综合征(late luteal phase syndrome)或发作性睡病，精神病学症状愤怒(psychiatric
symptoms anger)例如，排斥敏感(rejectionsensitivity)，运动障碍，例如，锥体外系综合
征，抽搐症和多动腿综合征(RLS)，迟发性运动障碍，核上性麻痹(supranuclear palsy)，睡
眠相关的进食障碍(sleep related eating disorder)(SRED)，夜间进食综合征(NES)，尿
失禁(包括应激性尿失禁(SUI)和混合性失禁)，偏头痛，纤维肌痛综合征(FS)，慢性疲劳
综合征(CFS)，性功能障碍特别是早泄和阳痿，体温调节障碍(例如与绝经期有关的热闪光
(hotflashes))和下背疼痛(lower back pain)。
[1971] 本文提供的化合物尤其用于治疗这些和其它病症，这至少部分归因于，本发明化合物能够以比与其它神经化学物质转运蛋白更高的亲和力与某些神经化学物质转运蛋白
选择性地结合。
选择性地结合。
[1972] 本发明化合物、其制备方法及其生物学活性将从下面实施例的分析中表现的更为清楚，所述实施例的提供只是意图例证说明而不应当被视为限制本发明的范围。
实施例
实施例
[1973] 提供下列实施例来举例说明本发明的实施方案，但决不是限制本发明的范围。
[1974] 除非另有说明，试剂和溶剂是以从商业供应商得到的形式使用的。除非另有说明，所有反应都是在氮气氛下进行的。反应的进程是通过TLC、GC或HPLC测定的。薄层色谱
(TLC)是用Analtech或EMD硅胶板进行的，并且通过紫外(UV)光(254nm)显示的。GC是在
下列条件下进行的：Hewlett Packard 5-MS柱，30m×0.25mm×0.25μm，注射温度150℃，
初始温度100℃，初始时间2.0分钟，最终温度320℃，速度20℃/分钟。HPLC是在下列
条件下进行的：Phenomenex Synergipolar-RP，4μ，150×4.6mm；或Phenomenex Luna Cl
8(2)，4μ，150×4.6mm；乙腈/水(含有TFA或乙酸)，以1ml/分钟洗脱，在220nm、230nm或
254nm检测。质子核磁共振谱是在Bruker AV 500或Bruker AV-300谱仪获得的。波谱以
ppm(δ)给出，偶合常数J以Hertz报道。对于质子波谱，使用四甲基硅烷作为内标，对于碳
波谱，使用溶剂峰作为参照峰。质谱是在Perkin Elmer Sciex 100常压离子化(APCI)质谱
仪、Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪或Thermofinnigan AQA上
获得的。使用制备HPLC的纯化是用Phenomenex Luna 10μCl 8(2)柱(250×21.20mm)在
Varian Prostar上进行的，在220、230或254nm进行UV检测。手性拆分是在CHIRALCELOD、
CHIRALPAK AD、CHIRACEL OJ或CHIRALPAK ADH柱上进行的。色谱法是指急骤色谱法，其
是在硅胶(EMD硅胶60 )上进行的，或中压液相色谱法，其是在CombiFlash Companion
或Biotage Horizon系统上进行的。旋光度是在Perkin Elmer偏振计(341型或343型)
上以游离碱形式测定的。元素分析是通过Robertson Microlit Laboratories，Inc或
Quantitative Technologies Inc进行的。报告的产率没有进行优化。
(TLC)是用Analtech或EMD硅胶板进行的，并且通过紫外(UV)光(254nm)显示的。GC是在
下列条件下进行的：Hewlett Packard 5-MS柱，30m×0.25mm×0.25μm，注射温度150℃，
初始温度100℃，初始时间2.0分钟，最终温度320℃，速度20℃/分钟。HPLC是在下列
条件下进行的：Phenomenex Synergipolar-RP，4μ，150×4.6mm；或Phenomenex Luna Cl
8(2)，4μ，150×4.6mm；乙腈/水(含有TFA或乙酸)，以1ml/分钟洗脱，在220nm、230nm或
254nm检测。质子核磁共振谱是在Bruker AV 500或Bruker AV-300谱仪获得的。波谱以
ppm(δ)给出，偶合常数J以Hertz报道。对于质子波谱，使用四甲基硅烷作为内标，对于碳
波谱，使用溶剂峰作为参照峰。质谱是在Perkin Elmer Sciex 100常压离子化(APCI)质谱
仪、Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾离子化(ESI)质谱仪或Thermofinnigan AQA上
获得的。使用制备HPLC的纯化是用Phenomenex Luna 10μCl 8(2)柱(250×21.20mm)在
Varian Prostar上进行的，在220、230或254nm进行UV检测。手性拆分是在CHIRALCELOD、
CHIRALPAK AD、CHIRACEL OJ或CHIRALPAK ADH柱上进行的。色谱法是指急骤色谱法，其
是在硅胶(EMD硅胶60 )上进行的，或中压液相色谱法，其是在CombiFlash Companion
或Biotage Horizon系统上进行的。旋光度是在Perkin Elmer偏振计(341型或343型)
上以游离碱形式测定的。元素分析是通过Robertson Microlit Laboratories，Inc或
Quantitative Technologies Inc进行的。报告的产率没有进行优化。
[1975] 实施例1-制备4-(苯并[b]噻吩-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[1976] 步骤A：将得自实施例3步骤A的产物(0.34g，1.3mmol)在CH3OH(10ml)中于氮气下在室温搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(0.49g，7.8mmol)，并搅拌2小时。加入3M
HCl(4ml，滴加)，反应从乳白色溶液转变为黄色/绿色溶液，并且变回乳白色溶液。将该混
合物用2N碳酸钠碱化，然后真空浓缩至白色固体。将残余物在H20(30ml)和EtOAc(30ml)
之间分配。将该混合物用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，用硫
酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，250g，1∶49甲醇∶EtOAc)，获得了纯
产物，为油状物(0.29g)；HPLC 94.2％纯度；
HCl(4ml，滴加)，反应从乳白色溶液转变为黄色/绿色溶液，并且变回乳白色溶液。将该混
合物用2N碳酸钠碱化，然后真空浓缩至白色固体。将残余物在H20(30ml)和EtOAc(30ml)
之间分配。将该混合物用EtOAc(3×30ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50ml)，用硫
酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，250g，1∶49甲醇∶EtOAc)，获得了纯
产物，为油状物(0.29g)；HPLC 94.2％纯度；
[1977] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(d，J ＝ 7.84Hz，1H)，7.61(d，J ＝ 7.76Hz，1H)，7.20(m，3H)，7.11(d，J＝3.85Hz，2H)，7.05(d，J＝7.47Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.32(t，J＝
5.16Hz，1H)，4.06(dd，J＝24.6，16.6Hz，2H)，3.39(dd，J＝13.0，4.64Hz，1H)，3.30(dd，J
＝13.0，4.64，1H)1.88-2.10(b s，1H)；ESI MS m/z 266[M+1].
5.16Hz，1H)，4.06(dd，J＝24.6，16.6Hz，2H)，3.39(dd，J＝13.0，4.64Hz，1H)，3.30(dd，J
＝13.0，4.64，1H)1.88-2.10(b s，1H)；ESI MS m/z 266[M+1].
[1978] 步骤B：将步骤A的产物(0.18g，6.8mmol)在EtOH(3.0ml)中搅拌，加入溶解在CH3OH(0.5ml)中的富马酸(0.08g，6.8mmol)。部分反应混合物沉淀，但是继续搅拌1小时，
然后加入乙醚(2ml)，并将该反应混合物过滤，获得了白色固体(0.16g)；HPLC 98.6％纯
度；
然后加入乙醚(2ml)，并将该反应混合物过滤，获得了白色固体(0.16g)；HPLC 98.6％纯
度；
[1979] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ，7.83(d，J＝7.90Hz，1H)，7.74(d，J＝7.76Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.26(m，2H)，7.16(t，J＝4.92Hz，1H)，7.10(m，3H)，6.55(s，1H)，4.50(t，J＝
7.20Hz，1H)，4.06(d，J＝16.1Hz，1H)，3.99(d，J＝16.1Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，4.9Hz，
1H)，3.16(dd，J＝12.4，-6.15Hz，1H)；ESI MS m/z 266[M+1].
7.20Hz，1H)，4.06(d，J＝16.1Hz，1H)，3.99(d，J＝16.1Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，4.9Hz，
1H)，3.16(dd，J＝12.4，-6.15Hz，1H)；ESI MS m/z 266[M+1].
[1980] 实施例2-制备(+)-4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐和(-)-4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[1981] 如实施例36(步骤D-F)中所述，由2-苯并[b]呋喃硼酸和4-溴异喹啉制得外消旋4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将该外消旋化合物(120mg)在
半制备手性HPLC(chiralcel OD-H，1×25cm，洗脱剂：在庚烷中的3％异丙醇，流速：3.1ml/
分钟，500μl注射，20mg/注射)上分离。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，用2M HCl在乙
醚中的溶液(2当量)处理，获得了(+)-4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，盐酸盐(13mg，99.6％AUCHPLC，100％AUC手性HPLC)：
半制备手性HPLC(chiralcel OD-H，1×25cm，洗脱剂：在庚烷中的3％异丙醇，流速：3.1ml/
分钟，500μl注射，20mg/注射)上分离。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，用2M HCl在乙
醚中的溶液(2当量)处理，获得了(+)-4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，盐酸盐(13mg，99.6％AUCHPLC，100％AUC手性HPLC)：
[1982] 1H NMR(300MHz，丙酮-d6) -7.80(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.31-7.45(m，2H)，7.01-7.23(m，5H)；5.35-5.50(m，1H)，4.47-4.70(m，2H)，3.70-4.00(m，2H)，3.11(s，
+ 25
3H)，2.43(s，3H)；EI MS m/z＝263[C18H17NO] ；[α] D+37°(c 0.5，MeOH，游离碱)
+ 25
3H)，2.43(s，3H)；EI MS m/z＝263[C18H17NO] ；[α] D+37°(c 0.5，MeOH，游离碱)
[1983] 和(-)-4-(苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(49mg，99.7％AUC HPLC，100％手性HPLC)：
[1984] 1H NMR(300MHz，丙酮-d6) 7.71(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.25-7.36(m，2H)，6.93-7.15(m，4H)，5.22-4.40(m，1H)，3.40-4.60(m，2H)，3.60-3.90(m，2H)，3.02(s，3H)，
+ 25
2.35(s，3H)；EI MS m/z＝263[C18H17NO] ；[α] D-40°(c 0.5，MeOH，游离碱).
+ 25
2.35(s，3H)；EI MS m/z＝263[C18H17NO] ；[α] D-40°(c 0.5，MeOH，游离碱).
[1985] 实施例3-制备4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[1986] 步骤A：将在乙二醇二甲醚(4ml)中的4-溴异喹啉(0.64g，3.0mmol)、苯并噻吩-2-硼酸(0.69g，4.0mmol)和2N Na2CO3(3ml)的混合物脱气5分钟，然后在氮气下吹扫5
分钟两次。加入催化量的Pd(PPh3)4(0.36g，0.3mmol)，将该反应脱气，并且用氮气吹扫。将
该反应在搅拌下加热到80℃保持12小时，期间该溶液变为深棕色。将该反应冷却至室温，
用水(20ml)稀释，用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用硫酸
钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，200g，1∶3乙酸乙酯/己烷)，获得了纯
产物，为油状物(0.65g)；HPLC 99.5％纯度；
分钟两次。加入催化量的Pd(PPh3)4(0.36g，0.3mmol)，将该反应脱气，并且用氮气吹扫。将
该反应在搅拌下加热到80℃保持12小时，期间该溶液变为深棕色。将该反应冷却至室温，
用水(20ml)稀释，用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，用硫酸
钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化(SiO2，200g，1∶3乙酸乙酯/己烷)，获得了纯
产物，为油状物(0.65g)；HPLC 99.5％纯度；
[1987] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.70(s，1H)，8.29(d，J ＝ 8.48Hz，1H)，8.05(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.72-7.75(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.5(s，
1H) 7.37-7.44(m，2H)；ESI MS m/z 262[M+1].
1H) 7.37-7.44(m，2H)；ESI MS m/z 262[M+1].
[1988] 步骤B：将步骤A的产物(0.35g，1.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中搅拌，在冰浴中于氮气下冷却。加入三氟甲磺酸乙酯(0.2ml，1.6mmol)，并在室温搅拌2小时(ESI MS表明
M+1＝290)，薄层色谱表明没有起始原料。将该反应混合物真空浓缩，在氮气氛于搅拌下加
入CH3OH(30ml)。加入氰基硼氢化钠(0.2g，3.2mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。将该反
应混合物真空浓缩，在H2O(30ml)和EtOAc(30ml)之间分配。将该混合物用EtOAc(3×30ml)
萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法
纯化(SiO2，150g，1∶5乙酸乙酯/己烷)，获得了纯产物，为油状物(0.26g)：HPLC 97.3％
纯度；
M+1＝290)，薄层色谱表明没有起始原料。将该反应混合物真空浓缩，在氮气氛于搅拌下加
入CH3OH(30ml)。加入氰基硼氢化钠(0.2g，3.2mmol)，并将该反应混合物搅拌过夜。将该反
应混合物真空浓缩，在H2O(30ml)和EtOAc(30ml)之间分配。将该混合物用EtOAc(3×30ml)
萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱法
纯化(SiO2，150g，1∶5乙酸乙酯/己烷)，获得了纯产物，为油状物(0.26g)：HPLC 97.3％
纯度；
[1989] 1H NMR(500MHz，CDCl3) J ＝ 7.92Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 7.81Hz，1H)7.25-7.28(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.13(t，J ＝ 10.7Hz，3H)，7.07(t，J ＝ 9.04Hz，
2H)，4.53(t，J＝7.33Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.68(d，J＝14.9Hz，1H)，3.02(dd，
J ＝ 11.4，4.86Hz，1H)，2.91(dd，J ＝ 11.4，6.27Hz，1H)，2.56-2.67(m，2H)，1.17(t，J ＝
9.57Hz，3H)；ESI MS m/z 294[M+1].
2H)，4.53(t，J＝7.33Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.68(d，J＝14.9Hz，1H)，3.02(dd，
J ＝ 11.4，4.86Hz，1H)，2.91(dd，J ＝ 11.4，6.27Hz，1H)，2.56-2.67(m，2H)，1.17(t，J ＝
9.57Hz，3H)；ESI MS m/z 294[M+1].
[1990] 步骤C：将得自步骤B的产物(0.25g，0.85mmol)在EtOH(2.5ml)中搅拌，加入富马酸(0.09g，0.85mmol)。将该反应混合物轻微加热直至形成沉淀。将该混合物在冰箱中冷
冻1小时，然后与乙醚一起研磨，并过滤，获得了白色固体(0.16g)，HPLC 98.5％纯度，
冻1小时，然后与乙醚一起研磨，并过滤，获得了白色固体(0.16g)，HPLC 98.5％纯度，
[1991] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.78(d，J ＝ 7.95Hz，1H)，7.75(d，J ＝ 8.07Hz，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.24(t，J ＝ 10.6Hz，2H)，7.17(d，J ＝ 7.78Hz，1H)，6.67(s，2H)，
4.94(dd，J ＝ 9.79，5.79Hz，1H)，4.39(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，4.28(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，
3.73-3.77(m，1H)，3.42(dd，J＝12.1，10.0Hz，1H)，3.15-3.20(m，2H)，1.37(t，J＝9.70Hz，
3H)；ESIMS m/z294[M+1].
4.94(dd，J ＝ 9.79，5.79Hz，1H)，4.39(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，4.28(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，
3.73-3.77(m，1H)，3.42(dd，J＝12.1，10.0Hz，1H)，3.15-3.20(m，2H)，1.37(t，J＝9.70Hz，
3H)；ESIMS m/z294[M+1].
[1992] 实施例4-制备(+)-4-(苯并呋喃-2-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐和(-)-4-(苯并呋喃-2-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[1993] 按照实施例26中描述的方法，由2-乙酰基苯并呋喃和3-甲苯基甲基胺制得外消旋4-苯并呋喃-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将该外消旋化合物(105mg)
在半制备手性HPLC上分离(chiralcel OD-H，1×25cm，洗脱剂：在庚烷中的3％乙醇，流速：
4ml/分钟，500μl注射，5mg/注射)。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，并且用2M HCl在
乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了(+)-4-苯并呋喃-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，盐酸盐(39mg，100％AUCHPLC，99.4％AUC手性HPLC)：
在半制备手性HPLC上分离(chiralcel OD-H，1×25cm，洗脱剂：在庚烷中的3％乙醇，流速：
4ml/分钟，500μl注射，5mg/注射)。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，并且用2M HCl在
乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了(+)-4-苯并呋喃-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，盐酸盐(39mg，100％AUCHPLC，99.4％AUC手性HPLC)：
[1994] 1H NMR(300MHz，丙酮-d6) -7.70(m，1H)，7.20-7.47(m，6H)，7.00-7.08(m，2H)，5.31-5.43(m，1H)，4.43-4.62(m，2H)，3.70-3.88m，2H)，3.01(s，3H)；EI MS m/z ＝
+ 25
277[C19H19NO]，[α] D+20°(c 1.0，MeOH，游离碱)和(-)-4-苯并呋喃-2-基-2，7-二甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(40mg，100％AUC HPLC，100％手性HPLC)：
+ 25
277[C19H19NO]，[α] D+20°(c 1.0，MeOH，游离碱)和(-)-4-苯并呋喃-2-基-2，7-二甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(40mg，100％AUC HPLC，100％手性HPLC)：
[1995] 1H NMR(300MHz，丙酮-d6) .7.69(m，1H)，7.21-7.47(m，6H)，7.00-7.10(m，2H)，5.32-5.45(m，1H)，4.43-4.66(m，2H)，3.67-3.90(m，2H)，3.02(s，3H)；EI MS m/z ＝
+ 25
277[C19H19NO] ；[α] D-17°(c 1.0，MeOH，游离碱).
+ 25
277[C19H19NO] ；[α] D-17°(c 1.0，MeOH，游离碱).
[1996] 实施例5-制备4-(苯并呋喃-2-基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[1997] 4-苯并呋喃-2-基-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(99.3％AUCHPLC)是按照实施例26中描述的方法由2-乙酰基苯并呋喃和3-甲苯基甲基胺制得的：
[1998] 1H NMR(300MHz，MeOD) -7.49(m，7H)，6.20(s，1H)，6.14(s，2H)，4.87(s，1H)，4.62(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，4.41(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，4.11(d，J ＝ 12.6Hz，2H)，3.81(dd，
+
J＝12.6，5.1Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.22(s，3H)，EIMS m/z＝278[C19H19NO+H].元素分析
C23H23NO5的计算值：C，70.07；H，5.85；N，3.55具有0.11％H2O.实测值：C，66.80；H，5.65；N，
3.29.
+
J＝12.6，5.1Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.22(s，3H)，EIMS m/z＝278[C19H19NO+H].元素分析
C23H23NO5的计算值：C，70.07；H，5.85；N，3.55具有0.11％H2O.实测值：C，66.80；H，5.65；N，
3.29.
[1999] 实施例6-制备4-(苯并呋喃-2-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2000] 4-苯并呋喃-2-基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(99.0％AUCHPLC)是按照实施例26中描述的方法由2-乙酰基苯并呋喃和2-甲苯基甲基胺制得的：
[2001] 1H NMR(300MHz，MeOD) (d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.43(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.10-7.31(m，5H)，6.67(s，1H)，6.21(s，2H)，4.87-4.89(m，1H)，4.51(s，2H)，3.89-3.93(m，
+
2H)，3.15(s，3H)，2.35(s，3H)，EI MSm/z＝278[C19H19NO+H].元素分析C23H23NO5的计算
值：C，69.39；H，6.00；N，3.45具有0.46％H2O和2.5％EtOH.实测值：C，68.38；H，6.30；N，
3.30.
+
2H)，3.15(s，3H)，2.35(s，3H)，EI MSm/z＝278[C19H19NO+H].元素分析C23H23NO5的计算
值：C，69.39；H，6.00；N，3.45具有0.46％H2O和2.5％EtOH.实测值：C，68.38；H，6.30；N，
3.30.
[2002] 实施例7-制备4-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2003] 4-(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(16mg，95.8％AUC HPLC)是按照实施例8中描述的方法由5-氯水杨醛制得的：
[2004] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.63(m，1H)，7.34-7.49(m，2H)，7.06-7.25(m，4H)，6.80-6.93(m，1H)，4.74-4.96(m，1H)，4.26-4.53(m，2H)，3.47-3.83(m，2H)，2.81(br
+
s，3H)；DI MSm/z 299[C18H16ClNO+H].
+
s，3H)；DI MSm/z 299[C18H16ClNO+H].
[2005] 实施例8-制备4-(5-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2006] 步骤A：将氯甲基三甲基甲硅烷(5.0g，41mmol)和碘化钠(6.1g，41mmol)加到5-氟水杨醛(5.2g，37mmol)和碳酸钾(15.2g，110mmol)在DMF(100ml)中的混合物中。将所
得混合物在65℃加热15小时然后冷却至室温，用水猝灭，并用乙醚萃取2次。将合并的有
机萃取液用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，获得了所需中间体，为灰白色固体(7.7g，93％，
97.2％AUC HPLC)：
得混合物在65℃加热15小时然后冷却至室温，用水猝灭，并用乙醚萃取2次。将合并的有
机萃取液用水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，获得了所需中间体，为灰白色固体(7.7g，93％，
97.2％AUC HPLC)：
[2007] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.30-10.10(m，1H)，7.50-7.30(m，1H)，7.30-7.10(m，2H)，3.65(br s，2H)，0.20(br s，9H).
[2008] 步骤B：将步骤A的产物(7.7g，34mmol)和氟化铯(15.6g，103mmol)在DMF(100ml)中的混合物于95℃加热3天。将所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙醚和二氯
甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥，获得了残余粗产
物。将残余物用MTBE稀释，用水和盐水洗涤，并且干燥，获得了所需的羟基二氢苯并呋喃中
间体，为棕色液体(3.9g，76.2％AUC GC)：
甲烷萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥，获得了残余粗产
物。将残余物用MTBE稀释，用水和盐水洗涤，并且干燥，获得了所需的羟基二氢苯并呋喃中
间体，为棕色液体(3.9g，76.2％AUC GC)：
[2009] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(dd，J＝7.6，2.9Hz，1H)，6.78(td，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.60(dd，J ＝ 8.9，4.1Hz，1H)，5.12(dd，J ＝ 6.6，2.5Hz，1H)，4.36(dd，J ＝ 10.7，
6.7Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，2.57(br s，1H).
6.7Hz，1H)，4.23(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，2.57(br s，1H).
[2010] 步骤C：如实施例9(步骤B)所述，将得自步骤B的产物(3.7g，24.0mmol)用亚硫酰氯(10当量)在吡啶(75ml)中脱水，获得了苯并呋喃中间体(1.97g，60％，89.1％AUC
HPLC)。
HPLC)。
[2011] 步骤D：如实施例10所述，使用生成盐酸盐的另一种方法，由步骤C产物和4-溴异喹啉制得了4-(5-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(99.1％
AUC HPLC)。将游离碱(53mg，188mmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，在室温下用HCl在乙醚
中的溶液(92μl，2M)处理。开始沉淀出固体。加入MTBE，并将所得混合物过滤，获得了所
需盐酸盐，为黄色固体(36mg，77％，95.2％AUCHPLC)：
AUC HPLC)。将游离碱(53mg，188mmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，在室温下用HCl在乙醚
中的溶液(92μl，2M)处理。开始沉淀出固体。加入MTBE，并将所得混合物过滤，获得了所
需盐酸盐，为黄色固体(36mg，77％，95.2％AUCHPLC)：
[2012] 1H NMR(400MHz，D2O)δ7.05-7.49(m，7H)，6.95-7.00(td，J ＝ 9.6，2.3Hz，1H)，+
4.59-4.81(m，3H)，3.65-4.03(m，2H)，3.00(br s，3H)；DI MS m/z 282[C18H16FNO+H].
4.59-4.81(m，3H)，3.65-4.03(m，2H)，3.00(br s，3H)；DI MS m/z 282[C18H16FNO+H].
[2013] 实施例9-制备4-(7-氟-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2014] 步骤A：把碘甲基三甲基甲硅烷(6.0ml，40mmol)加到3-氟水杨醛(5.0g，36mmol)和碳酸钾(15.2g，110mmol)在二甲基甲酰胺(100ml)内的混合物中。将所得混合物在60℃
加热6小时，然后再加入另外的碘甲基三甲基甲硅烷。在60℃搅拌15小时后，将该混合物
冷却至室温，并且通过过滤除去固体。向滤液中加入氟化铯(16.4g，108mmol)，并且将所得
混合物在105℃加热36小时。将该混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤并且用无水硫酸镁干
燥，获得了红/棕色油状物(3.6g)，其在静置下固化。将这些固体粗产物与己烷一起研磨，
获得了浅棕色针状物(2.3g，42％)：
加热6小时，然后再加入另外的碘甲基三甲基甲硅烷。在60℃搅拌15小时后，将该混合物
冷却至室温，并且通过过滤除去固体。向滤液中加入氟化铯(16.4g，108mmol)，并且将所得
混合物在105℃加热36小时。将该混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤并且用无水硫酸镁干
燥，获得了红/棕色油状物(3.6g)，其在静置下固化。将这些固体粗产物与己烷一起研磨，
获得了浅棕色针状物(2.3g，42％)：
[2015] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.4，8.5Hz，1H)，6.75(ddd，J＝12.0，7.9，4.4Hz，1H)，5.61(d，J＝5.7Hz，1H)，5.18(br s，1H)，4.46(dd，J
＝10.1，6.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.1，2.8Hz，1H).
＝10.1，6.9Hz，1H)，4.19(dd，J＝10.1，2.8Hz，1H).
[2016] 步骤B：在0℃，用5分钟将亚硫酰氯(11.0ml，150mmol)加到步骤A的产物(2.3g，15mmol)在吡啶(12ml)内的溶液中，将所得混合物在0℃搅拌90分钟。加入二氯甲烷
(100ml)，用10％碳酸氢钠水溶液(200ml)小心地猝灭该反应至达到pH5。然后加入固体碳
酸氢钠(30g)，之后加入水(100ml)。分离这两个层，并且将水相用二氯甲烷(100ml)萃取。
将合并的有机层用5％碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，并且用无水硫酸镁干
燥。将粗产物溶解在二氯甲烷中，用1N HCl洗涤两次，用水洗涤，以除去任何残余吡啶。将
有机层用无水硫酸镁干燥，获得了所需苯并呋喃(1.5g，73％，98.3％AUC HPLC)：
(100ml)，用10％碳酸氢钠水溶液(200ml)小心地猝灭该反应至达到pH5。然后加入固体碳
酸氢钠(30g)，之后加入水(100ml)。分离这两个层，并且将水相用二氯甲烷(100ml)萃取。
将合并的有机层用5％碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(100ml)洗涤，并且用无水硫酸镁干
燥。将粗产物溶解在二氯甲烷中，用1N HCl洗涤两次，用水洗涤，以除去任何残余吡啶。将
有机层用无水硫酸镁干燥，获得了所需苯并呋喃(1.5g，73％，98.3％AUC HPLC)：
[2017] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，7.36(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.17-7.05(m，2H)，6.94(t，J＝2.5Hz，1H).
[2018] 步骤C：按照实施例10中描述的方法，由得自步骤B的产物和4-溴异喹啉制得了4-(7-氟-1-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(99.1％AUC HPLC)：
[2019] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.38(m，5H)，6.92-7.04(m，2H)，6.81-6.87(m，1H)，4.57(d，J ＝ 16.1Hz，1H)，4.29-4.50(m，1H)，4.11-4.28(m，1H)，3.73-3.83(m，1H)，
+
3.51-3.66(m，1H)，3.00(br s，3H)；DI MS m/z 282[C18H16FNO+H].
+
3.51-3.66(m，1H)，3.00(br s，3H)；DI MS m/z 282[C18H16FNO+H].
[2020] 实施例10-制备4-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2021] 步骤A：将5-甲氧基苯并呋喃(1g，6.8mmol)溶解在四氢呋喃(10ml)中，并冷却至-30℃。以30分钟用n-BuLi(3.5ml，8.9mmol，2.5M在己烷中的溶液)处理该溶液，在加
入期间保持内温-30℃，获得了红色溶液。在-30℃保持1小时后，用10分钟加入硼酸三甲
酯(1ml，8.8mmol)，该溶液变为浅棕色。让所得溶液用2小时缓慢地温热至10℃，然后将其
用6M HCl(10ml)猝灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗
涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将该有机溶液浓缩，通过加入己烷来沉淀出硼酸。将晶体
过滤，并且用己烷洗涤，获得了灰白色固体(983mg，76％)：
入期间保持内温-30℃，获得了红色溶液。在-30℃保持1小时后，用10分钟加入硼酸三甲
酯(1ml，8.8mmol)，该溶液变为浅棕色。让所得溶液用2小时缓慢地温热至10℃，然后将其
用6M HCl(10ml)猝灭，用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用水(30ml)和盐水(30ml)洗
涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后，将该有机溶液浓缩，通过加入己烷来沉淀出硼酸。将晶体
过滤，并且用己烷洗涤，获得了灰白色固体(983mg，76％)：
[2022] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.53(br s，2H)，4.47(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(brs，1H)，6.94(br dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，3.79(br s，3H).
[2023] 步骤B：将步骤A的产物(1.0g，5.1mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液用碳酸钠水溶液(6.0ml，2M溶液)、4-溴异喹啉(1.0g，4.8mmol)和催化的乙酸钯以及三苯
基膦处理。将该混合物加热回流2小时。再加入另外的乙酸钯和三苯基膦，并且将该反应
回流过夜。将该反应冷却至室温，并用水稀释。将产物用二氯甲烷萃取2次，用水洗涤并且
用无水硫酸镁干燥，获得了棕色油状物(1.5g，83.1％AUCHPLC)。
基膦处理。将该混合物加热回流2小时。再加入另外的乙酸钯和三苯基膦，并且将该反应
回流过夜。将该反应冷却至室温，并用水稀释。将产物用二氯甲烷萃取2次，用水洗涤并且
用无水硫酸镁干燥，获得了棕色油状物(1.5g，83.1％AUCHPLC)。
[2024] 步骤C：将得自步骤B的产物(1.5g，5.5mmol)在氯仿(20ml)中的溶液用碘甲烷(1.0ml，16.4mmol)处理，在60℃加热3.5小时。再加入另外的碘甲烷，并且将该混合物在
60℃加热过夜。将所得浆液冷却至室温。过滤出固体，并用氯仿洗涤，获得了所需甲基化异
喹啉，为黄色固体(1.7g，由4-溴异喹啉开始是84％，90.8％AUC HPLC)：
60℃加热过夜。将所得浆液冷却至室温。过滤出固体，并用氯仿洗涤，获得了所需甲基化异
喹啉，为黄色固体(1.7g，由4-溴异喹啉开始是84％，90.8％AUC HPLC)：
[2025] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.22(s，1H)，8.85(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，8.62-8.54(m，1H)，8.45-8.36(m，1H)，8.22-8.14(m，1H)，7.81(s，1H)，7.72(d，J ＝ 9.2Hz，
1H)，7.36(br d，J＝1.9Hz，1H)，7.11(br dd，J＝ 8.8，2.2Hz，1H)，4.55(s，3H)，3.87(s，
3H).
1H)，7.36(br d，J＝1.9Hz，1H)，7.11(br dd，J＝ 8.8，2.2Hz，1H)，4.55(s，3H)，3.87(s，
3H).
[2026] 步骤D：将得自步骤C的产物(0.50g，1.2mmol)在甲醇(25ml)中浆化，并且用氰基硼氢化钠(0.17mg，1.7mmol)和几滴溴甲酚绿在甲醇中的溶液处理。将所得绿色混合物用
2.0M氯化氢在乙醚中的溶液处理直至该溶液变为黄色。将该混合物在室温搅拌2小时，通
过再加入氯化氢在乙醚中的溶液来保持黄色。加入氢氧化钠水溶液(10ml，3.0M)来猝灭，
并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥，
获得了黄色油状粗产物(0.28g)。相应的盐酸盐是通过将氯化氢气流通入粗产物在乙酸乙
酯内的溶液中来制得的。将有机物的体积减小，并且用己烷处理，沉淀出了所需的盐。把浆
液过滤，用己烷洗涤，获得了浅黄色固体(0.24g，60％，100％AUCHPLC)：
2.0M氯化氢在乙醚中的溶液处理直至该溶液变为黄色。将该混合物在室温搅拌2小时，通
过再加入氯化氢在乙醚中的溶液来保持黄色。加入氢氧化钠水溶液(10ml，3.0M)来猝灭，
并且将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥，
获得了黄色油状粗产物(0.28g)。相应的盐酸盐是通过将氯化氢气流通入粗产物在乙酸乙
酯内的溶液中来制得的。将有机物的体积减小，并且用己烷处理，沉淀出了所需的盐。把浆
液过滤，用己烷洗涤，获得了浅黄色固体(0.24g，60％，100％AUCHPLC)：
[2027] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60-6.80(m，8H)，5.15-4.82(m，1H)，4.70-4.30(m，+
2H)，4.20-3.55(m，5H)，3.00(s，3H)；DI MS m/z＝294[C19H19NO2+H].
2H)，4.20-3.55(m，5H)，3.00(s，3H)；DI MS m/z＝294[C19H19NO2+H].
[2028] 实施例11-制备(+)-4-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐和(-)-4-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉，盐酸盐
啉，盐酸盐
[2029] 按照实施例36(步骤D-F)中描述的方法，由2-(7-甲氧基苯并[b]呋喃)硼酸和4-溴异喹啉制得了外消旋4-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异
喹啉。将该外消旋化合物(260mg)在半制备手性HPLC上分离(chiralcel OD-H，1×25cm，
洗脱剂：在庚烷中的2％乙醇，流速：3.7ml/分钟，500μl注射，20mg/注射)。将所得游离
碱溶解在乙酸乙酯中，用2MHCl在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了(+)-4-(7-甲氧基
苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(48mg，95.0％AUC HPLC，
100％AUC手性HPLC)：
喹啉。将该外消旋化合物(260mg)在半制备手性HPLC上分离(chiralcel OD-H，1×25cm，
洗脱剂：在庚烷中的2％乙醇，流速：3.7ml/分钟，500μl注射，20mg/注射)。将所得游离
碱溶解在乙酸乙酯中，用2MHCl在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了(+)-4-(7-甲氧基
苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(48mg，95.0％AUC HPLC，
100％AUC手性HPLC)：
[2030] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.25-7.40(m，4H)，7.13-7.19(m，2H)，6.90(dd，J ＝6.0，3.0Hz，1H)，6.70(br s，1H)，4.75-4.92(m，1H)，4.59(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.95(s，
+
3H)，3.90-3.98(m，1H)，3.22-3.33(m，1H)，3.10(s，3H)；EI MS m/z ＝ 294[C19H19NO2+H]，
25
[α] D+5.3°(c1.0，MeOH，游离碱)
+
3H)，3.90-3.98(m，1H)，3.22-3.33(m，1H)，3.10(s，3H)；EI MS m/z ＝ 294[C19H19NO2+H]，
25
[α] D+5.3°(c1.0，MeOH，游离碱)
[2031] 和(-)-4-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(48mg，97.3％AUC HPLC，100％手性HPLC)：
[2032] 1H NMR(300MHz，MeOD) -7.40(m，4H)，7.13-7.19(m，2H)，6.85-6.92(m，1H)，6.70(br s，1H)，4.78-4.92(m，1H)，4.50-4.56(m，2H)，3.95(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，
+ 25
3.09(s，3H)；EI MS m/z＝294[C19H19NO2+H] ；[α] D-10.4°(c1.0，MeOH，游离碱).
+ 25
3.09(s，3H)；EI MS m/z＝294[C19H19NO2+H] ；[α] D-10.4°(c1.0，MeOH，游离碱).
[2033] 实施例12-制备4-(苯并[b]呋喃-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2034] 步骤A：将2-甲氧基苯基丙酮(5g，30.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(8.7ml，73.1mmol)中的溶液于80℃搅拌4小时。将该混合物真空浓缩。将所得残余物溶
解在二氯甲烷(40ml)中，冷却至0℃，并且用三溴化硼(5ml，52.9mmol)在二氯甲烷(10ml)
中的溶液处理。在0℃搅拌1小时，再加入另外的三溴化硼(5ml，52.9mmol)。将该混合物
在0℃再搅拌10分钟，并且倒入冰与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物内。将所得混合物用二
氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用水洗涤一次，并且用无水硫酸钠干燥，获得了3-乙
酰基苯并呋喃(4.7g，96％，94.5％AUC HPLC)；
解在二氯甲烷(40ml)中，冷却至0℃，并且用三溴化硼(5ml，52.9mmol)在二氯甲烷(10ml)
中的溶液处理。在0℃搅拌1小时，再加入另外的三溴化硼(5ml，52.9mmol)。将该混合物
在0℃再搅拌10分钟，并且倒入冰与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物内。将所得混合物用二
氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取液用水洗涤一次，并且用无水硫酸钠干燥，获得了3-乙
酰基苯并呋喃(4.7g，96％，94.5％AUC HPLC)；
[2035] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16-8.19(m，2H)，7.44-7.48(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)，2.50(s，3H).
[2036] 步骤B：在室温将三溴化四丁基铵(12.3g，25.4mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液滴加到步骤A的产物(3.7g，23.1mmol)在二氯甲烷(15ml)和甲醇(15ml)内的溶液中。
加入完成时，将所得红橙色溶液室温搅拌15小时。将该混合物真空浓缩，并且将残余物置
于乙酸乙酯和水内。分离各层，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和
碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，获得了所需溴化合物(5.5g，99％)：
加入完成时，将所得红橙色溶液室温搅拌15小时。将该混合物真空浓缩，并且将残余物置
于乙酸乙酯和水内。分离各层，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和
碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，获得了所需溴化合物(5.5g，99％)：
[2037] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.22-8.26(m，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.41-7.44(m，2H)，4.36(s，2H).
[2038] 步骤C：在0℃将苄基甲基胺(2.8g，23.0mmol)滴加到得自步骤B的产物(5.5g，23.0mmol)在二氯甲烷(45ml)内的溶液中。加入完成时，将所得混合物在该温度下搅拌15
分钟，并且滴加二异丙基乙基胺(4.4ml，25.3mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，然后
用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸
氢钠水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将滤液浓缩并且通过色谱法纯化(9∶1庚烷/
乙酸乙酯)，获得了所需中间体(3.2g，50％)：
分钟，并且滴加二异丙基乙基胺(4.4ml，25.3mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，然后
用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸
氢钠水溶液洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将滤液浓缩并且通过色谱法纯化(9∶1庚烷/
乙酸乙酯)，获得了所需中间体(3.2g，50％)：
[2039] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)；8.26-8.29(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.28-7.41(m，7H)，3.68(s，2H)，3.61(s，2H)，2.39(s，3H).
[2040] 步骤D：在0℃将硼氢化钠(0.43g，11.3mmol)加到得自步骤C的产物(3.2g，11.4mmol)在甲醇(35ml)内的溶液中。将所得混合物在室温搅拌15小时。将甲醇真空除
去.将残余物置于水内，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，
并且用无水硫酸钠干燥，色谱法纯化后，获得了所需醇中间体(2.4g，75％)：
去.将残余物置于水内，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，
并且用无水硫酸钠干燥，色谱法纯化后，获得了所需醇中间体(2.4g，75％)：
[2041] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(s，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.17-7.39(m，7H)，5.03(dd，J ＝ 11.1，0.6Hz，1H)，3.82(d，J ＝ 12.9Hz，1H)，3.58(d，J ＝ 13.2Hz，1H)，
2.94(dd，J＝12.3，10.8Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，2.41(s，3H).
2.94(dd，J＝12.3，10.8Hz，1H)，2.68(dd，J＝12.3，3.3Hz，1H)，2.41(s，3H).
[2042] 步骤E：在0℃将氯化铝(2.0g，15.3mmol)分批加到得自步骤D的产物(2.4g，8.5mmol)在二氯甲烷(90ml)内的溶液中。加入结束时，将该混合物在0℃搅拌1.5小时，
倒入冰和二氯甲烷上，并再搅拌15分钟。将该混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用
二氯甲烷萃取并且用硫酸钠干燥。通过色谱法(4∶1庚烷/乙酸乙酯)和制备TLC(1∶1
庚烷/乙酸乙酯)纯化所得粗产物，获得了4-苯并呋喃-3-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异
喹啉(0.13g，6％，99.6％AUC HPLC)：
倒入冰和二氯甲烷上，并再搅拌15分钟。将该混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用
二氯甲烷萃取并且用硫酸钠干燥。通过色谱法(4∶1庚烷/乙酸乙酯)和制备TLC(1∶1
庚烷/乙酸乙酯)纯化所得粗产物，获得了4-苯并呋喃-3-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异
喹啉(0.13g，6％，99.6％AUC HPLC)：
[2043] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.51(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.08-7.18(m，5H)，4.53(t，J＝3.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝14.4，7.2Hz，1H)，3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.69(d，
J ＝ 14.7Hz，1H)，3.05(ddd，J ＝ 11.4，5.7，1.2Hz，1H)，2.82(dd，J ＝ 11.1，8.1Hz，1H)，
2.48(s，3H).
J ＝ 14.7Hz，1H)，3.05(ddd，J ＝ 11.4，5.7，1.2Hz，1H)，2.82(dd，J ＝ 11.1，8.1Hz，1H)，
2.48(s，3H).
[2044] 步骤F：得自步骤E的产物(0.12g，0.48mmol)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，用2M HCl在乙醚中的溶液(0.48ml，0.95mmol)处理，过滤后，获得了4-苯并呋喃-3-基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.12g，88％，99.3％AUC HPLC)：
2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.12g，88％，99.3％AUC HPLC)：
[2045] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(br s，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-7.36(m，7H)，4.90-5.02(m，1H)，4.52-4.70(m，2H)，3.61-3.82(m，2H)，2.95(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
264[C18H17NO+H].元素分析C18H18ClNO的计算值：C，72.11；H，6.05；N，4.67.实测值：C，
71.97；H，6.31；N，4.52.
+
264[C18H17NO+H].元素分析C18H18ClNO的计算值：C，72.11；H，6.05；N，4.67.实测值：C，
71.97；H，6.31；N，4.52.
[2046] 实施例13-制备4-(苯并[b]呋喃-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2047] 按照实施例14(步骤A和B)中描述的方法，由3-溴苯酚制得了4-苯并[b]呋喃-4-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并且按照实施例69中描述的方法将其转化成其
马来酸盐(0.39g，100％AUCHPLC)：
马来酸盐(0.39g，100％AUCHPLC)：
[2048] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.74(d，J＝2.4Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.15-7.38(m，5H)，6.90(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.50-6.51(m，1H)，6.26(s，2H)，4.92-4.99(m，1H)，
4.62-4.68(m，2H)，3.86-3.94(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.11(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
264[C18H17NO+H].元素分析C22H21NO5的计算值：C，69.64；H，5.58；N，3.69.实测值：C，
69.36；H，5.80；N，3.34.
4.62-4.68(m，2H)，3.86-3.94(m，1H)，3.58-3.68(m，1H)，3.11(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
264[C18H17NO+H].元素分析C22H21NO5的计算值：C，69.64；H，5.58；N，3.69.实测值：C，
69.36；H，5.80；N，3.34.
[2049] 实施例14-制备(+)-4-(苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐和(-)-4-(苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2050] 步骤A：将4-溴苯酚(5.0g，29mmol)、溴乙醛缩二乙醇(4.5ml，30mmol)、碳酸钾(4.1g，30mmol)和碘化钾(0.2g，1mmol)在丁酮(30ml)中的混合物于80℃搅拌8天。将该
混合物冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用氢氧化钠
水溶液(1M)、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，通过色谱法纯化(9∶1庚
烷/乙酸乙酯)后，获得了所需产物(3.8g，46％，100％AUCGC)：
混合物冷却至室温，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用氢氧化钠
水溶液(1M)、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且真空浓缩，通过色谱法纯化(9∶1庚
烷/乙酸乙酯)后，获得了所需产物(3.8g，46％，100％AUCGC)：
[2051] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(dt，J＝9.0，3.3Hz，2H)，6.83(dt，J＝9.0，3.3Hz，2H)，4.83(t，J ＝ 5.1Hz，1H)，3.99(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.78(qd，J ＝ 9.3，7.2Hz，2H)，
3.65(qd，J＝9.3，7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，6H).
3.65(qd，J＝9.3，7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，6H).
[2052] 步骤B：按照实施例40(步骤B-E)中描述的方法，由步骤A的产物制得了4-苯并[b]呋喃-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.5g，98.1％)：
[2053] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.05-7.19(m，4H)，7.00(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.72(dd，J ＝ 2.4，0.9Hz，1H)，4.40(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，
3.80(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝14.7Hz，1H)，3.09(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，
2.64(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，2.46(s，3H).
3.80(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝14.7Hz，1H)，3.09(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，
2.64(dd，J＝11.4，8.7Hz，1H)，2.46(s，3H).
[2054] 步骤C：将得自步骤B的产物在半制备手性HPLC上分离(chiralcelOD-H，1×25cm，洗脱剂：在庚烷中的2％乙醇(0.1％Et3N)，流速：4ml/分钟，500μl注射，5mg/
注射)。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，并且用2M HCl在乙醚中的溶液(2当量)处理，
获得了(+)-4-苯并[b]呋喃-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(33mg，99％
AUCHPLC，100％AUC手性HPLC)：
注射)。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，并且用2M HCl在乙醚中的溶液(2当量)处理，
获得了(+)-4-苯并[b]呋喃-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(33mg，99％
AUCHPLC，100％AUC手性HPLC)：
[2055] 1H NMR(300MHz，MeOD，游 离 碱 )δ7.81(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.57(brs，1H)，7.53(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.16-7.40(m，4H)，6.92(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.84(br s，1H)，
4.60-4.85(m，3H)，3.82-3.94(m，1H)，3.59(t，J＝12.3Hz，1H)，3.11(s，3H)；EI MS m/z＝
+ 25
264[C18H17NO+H] ；[α] D+37°(c 1.0，MeOH，游离碱)，
4.60-4.85(m，3H)，3.82-3.94(m，1H)，3.59(t，J＝12.3Hz，1H)，3.11(s，3H)；EI MS m/z＝
+ 25
264[C18H17NO+H] ；[α] D+37°(c 1.0，MeOH，游离碱)，
[2056] 和(-)-4-苯并[b]呋喃-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(28mg，99.5％AUC HPLC，100％手性HPLC)：
[2057] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.81(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.57(br s，1H)，7.54(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.25-7.38(m，3H)，7.18(dd，J ＝ 8.7，1.8Hz，1H)，6.92(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，
6.84(br s，1H)，4.55-4.88(m，3H)，3.80-3.96(m，1H)，3.59(t，J ＝ 11.7Hz，1H)，3.11(s，
+ 25
3H)；EI MS m/z＝264[C18H17NO+H]，[α] D-37°(c 1.0，MeOH，游离碱).
6.84(br s，1H)，4.55-4.88(m，3H)，3.80-3.96(m，1H)，3.59(t，J ＝ 11.7Hz，1H)，3.11(s，
+ 25
3H)；EI MS m/z＝264[C18H17NO+H]，[α] D-37°(c 1.0，MeOH，游离碱).
[2058] 实施例15-制备4-(苯并[b]呋喃-5-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2059] 按照实施例41(步骤A-H)中描述的方法，由7-甲基肉桂酸和5-溴呋喃制得了4-苯并[b]呋喃-5-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并且按照实施例69中描述的
方法转化成相应的马来酸盐(0.29g，98.3％AUC HPLC)：
方法转化成相应的马来酸盐(0.29g，98.3％AUC HPLC)：
[2060] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50-7.53(m，2H)，7.07-7.18(m，3H)，6.80-6.83(m，2H)，6.24(s，2H)，4.67(dd，J ＝ 10.8，6.0Hz，1H)，4.51-4.58(m，2H)，
3.87(dd，J＝12.0，5.7Hz，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.09(s，3H)，2.34(s，3H)；EI MS m/z＝
+
278[C19H19NO+H].元素分析C23H23NO5的计算值：C，69.97；H，5.91；N，3.52具有0.08当量
EtOH.实测值：C，69.31；H，5.88；N，3.39.
3.87(dd，J＝12.0，5.7Hz，1H)，3.54-3.63(m，1H)，3.09(s，3H)，2.34(s，3H)；EI MS m/z＝
+
278[C19H19NO+H].元素分析C23H23NO5的计算值：C，69.97；H，5.91；N，3.52具有0.08当量
EtOH.实测值：C，69.31；H，5.88；N，3.39.
[2061] 实施例16-制备4-(苯并[b]呋喃-5-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2062] 按照实施例41中描述的方法，由7-氟肉桂酸和5-溴呋喃制得了4-苯并[b]呋喃-5-基-7-氟-2，甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.26g，96.5％AUC HPLC)：
[2063] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.65(br s，1H)8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，6.96-7.50(m，4H)，6.78(br s，1H)，4.66-4.74(m，1H)，4.53(br s，
+
1H)，3.45-3.80(m，2H)，2.94(s，3H)，2.51(s，3H)；)；EI MS m/z＝282[C18H16FNO+H].元素
分析C18H17ClFNO的计算值：C，67.21；H，5.51；N，4.36具有1.1当量HCl.实测值：C，67.32；
H，5.41；N，4.19.
+
1H)，3.45-3.80(m，2H)，2.94(s，3H)，2.51(s，3H)；)；EI MS m/z＝282[C18H16FNO+H].元素
分析C18H17ClFNO的计算值：C，67.21；H，5.51；N，4.36具有1.1当量HCl.实测值：C，67.32；
H，5.41；N，4.19.
[2064] 实施例17-制备4-(苯并[b]呋喃-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2065] 按照实施例14(步骤A和B)中描述的方法，由3-溴苯酚制得了4-苯并[b]呋喃-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并且按照实施例69中描述的方法转化成其马来
酸盐(0.28g，98.2％AUC HPLC)：
酸盐(0.28g，98.2％AUC HPLC)：
[2066] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.79(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.25-7.42(m，4H)，7.14(dd，J ＝ 8.1，1.5Hz，1H)，6.96(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.86-6.87(m，
1H)，6.26(s，2H)，4.60-4.76(m，3H)，3.86-3.92(m，1H)，3.62(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，3.09(s，
+
3H)；EIMSm/z＝264[C18H17NO+H].元素分析C22H21NO5的计算值：C，69.64；H，5.58；N，3.69.
实测值：C，69.67；H，5.65；N，3.39.
1H)，6.26(s，2H)，4.60-4.76(m，3H)，3.86-3.92(m，1H)，3.62(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，3.09(s，
+
3H)；EIMSm/z＝264[C18H17NO+H].元素分析C22H21NO5的计算值：C，69.64；H，5.58；N，3.69.
实测值：C，69.67；H，5.65；N，3.39.
[2067] 实施例18-制备4-(苯并[b]呋喃-6-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2068] 按照实施例41中描述的方法，由7-氟肉桂酸和6-溴呋喃制得了4-苯并[b]呋喃-6-基-7-氟-2，甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.21g，97.3％AUC HPLC)：
[2069] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.53(br s，1H)8.02(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(be s，1H)，6.97-7.20(m，4H)，6.79(br s，1H)，4.68-4.74(m，1H)，4.53(br
+
s，21H)，3.39-3.82(m，2H)，2.92(s，3H)，2.50(s，3H)；EI MS m/z＝282[C18H16FNO+H].元素
分析C18H17ClFNO的计算值：C，67.20；H，5.51；N，4.36具有1.1当量HCl.实测值：C，67.30；
H，5.66；N，4.30.
+
s，21H)，3.39-3.82(m，2H)，2.92(s，3H)，2.50(s，3H)；EI MS m/z＝282[C18H16FNO+H].元素
分析C18H17ClFNO的计算值：C，67.20；H，5.51；N，4.36具有1.1当量HCl.实测值：C，67.30；
H，5.66；N，4.30.
[2070] 实施例19-制备4-(苯并[b]呋喃-7-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2071] 按照实施例14(步骤A和B)描述的方法，由2-溴苯酚制得了4-苯并[b]呋喃-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并且按照实施例69中描述的方法转化成其马来
酸盐(0.64g，100％AUC HPLC)：
酸盐(0.64g，100％AUC HPLC)：
[2072] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.15-7.33(m，5H)，6.90(d，J ＝ 2.1Hz，2H)，6.26(s，2H)，5.06-5.12(m，1H)，4.64(s，2H)，
+
3.79-3.96(m，2H)，3.11(s，3H)；EI MS m/z＝264[C18H17NO+H].元素分析C22H21NO5的计算
值：C，69.64；H，5.58；N，3.69.实测值：C，69.67；H，5.82；N，3.49.
+
3.79-3.96(m，2H)，3.11(s，3H)；EI MS m/z＝264[C18H17NO+H].元素分析C22H21NO5的计算
值：C，69.64；H，5.58；N，3.69.实测值：C，69.67；H，5.82；N，3.49.
[2073] 实施例20-制备(+)和(-)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2074] 步骤A：向异喹啉-4-硼酸(378mg，2.013mmol)和5-溴苯并噻吩(286mg，1.342mmol)在二氯乙烷(8mL)内的溶液中加入碳酸钠(2M水溶液，2mL，4mmol)，并且通过
交替进行抽真空和释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入四(三苯基膦)
合钯(76mg，0.6711mmol)，将该反应混合物脱气3次，并且在搅拌下加热至90℃保持12小
时。向该混合物中加入EtOAc(100mL)，将该混合物用水洗涤(3×100mL)，并且用无水硫酸
钠干燥。通过柱色谱法纯化(SiO2，30g，50％乙酸乙酯/己烷)，获得了产物，为白色固体
(316mg)：
交替进行抽真空和释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入四(三苯基膦)
合钯(76mg，0.6711mmol)，将该反应混合物脱气3次，并且在搅拌下加热至90℃保持12小
时。向该混合物中加入EtOAc(100mL)，将该混合物用水洗涤(3×100mL)，并且用无水硫酸
钠干燥。通过柱色谱法纯化(SiO2，30g，50％乙酸乙酯/己烷)，获得了产物，为白色固体
(316mg)：
[2075] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.29(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06-7.97(m，4H)，+
7.68-7.65(m，2H)，7.56-7.42(m，3H).ESI-MS C17H11NS[M+H] 的计算值：262.实测值：262.
7.68-7.65(m，2H)，7.56-7.42(m，3H).ESI-MS C17H11NS[M+H] 的计算值：262.实测值：262.
[2076] 步骤B：在0℃，向得自步骤A的产物(400mg，1.530mmol)在无水THF(15mL)内的溶液中加入硼氢化锂(1M在THF中的溶液，18mL，18mmol)，将该反应混合物在室温搅拌24
小时。加入甲醇(50mL)，将该混合物在室温搅拌15分钟，并浓缩至干。把残余物溶解在
EtOAc(250mL)，将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。通过柱
色谱法纯化(SiO2，30g，33％-100％乙酸乙酯/己烷，然后10％MeOH/氯仿)，获得了产物，
为无色油状物(228mg)：
小时。加入甲醇(50mL)，将该混合物在室温搅拌15分钟，并浓缩至干。把残余物溶解在
EtOAc(250mL)，将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。通过柱
色谱法纯化(SiO2，30g，33％-100％乙酸乙酯/己烷，然后10％MeOH/氯仿)，获得了产物，
为无色油状物(228mg)：
[2077] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(d，J＝8.3，1H)，7.49(s，1H)，7.41(d，J＝5.4，1H)，7.25-7.07(m，4H)，6.92(d，J＝7.5，1H)，4.25-4.07(m，5H)，3.43(dd，J＝5.2，10.0，1H)，
+
3.15(dd，J＝6.5，13.0，1H).ESI MS C17H15NS[M+H] 的计算值：266.实测值：266.
+
3.15(dd，J＝6.5，13.0，1H).ESI MS C17H15NS[M+H] 的计算值：266.实测值：266.
[2078] 步骤C：通过将得自步骤B的产物(65mg，0.245mmol)在乙酸(5mL)中的溶液浓缩至干，把该游离碱转化成其乙酸盐。从乙腈(2mL)和水(2mL)中冷冻干燥，获得了外消旋产
物，为白色固体(45mg)：mp 118～120℃。
物，为白色固体(45mg)：mp 118～120℃。
[2079] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.85(d，J＝9.0，1H)，7.72(d，J＝7.4，1H)，7.8(d，J＝5.5，1H)，7.33(d，J＝5.1，1H)，7.23-7.11(m，4H)，6.86(d，J＝7.6，1H)，4.47-4.22(m，3H)，
+
3.62-3.57(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，(1.92(s，3H).ESI MS C17H15NS[M+H] 的计算值：266.
实测值：266.
+
3.62-3.57(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，(1.92(s，3H).ESI MS C17H15NS[M+H] 的计算值：266.
实测值：266.
[2080] 步骤D：通过手性色谱法(Chiralpak AD，10％异丙醇/庚烷，含有0.1％二乙胺)分离步骤B的产物，获得单独的对映体。(+)-对映体(80mg)：
[2081] [α]D+6.0(0.15，甲醇).(-)-对映体(80mg)：[α]D-30.7(0.15，甲醇)。
[2082] 步骤E：在0℃向得自步骤D的(-)-对映体(73mg)在乙醇(5mL)内的溶液中加入富马酸(32mg)在甲醇(1mL)中的溶液。将该溶液在0℃搅拌2小时，然后浓缩，将残余
物用乙醇洗涤。分离到了富马酸盐，为白色粉末(73mg)：mp 192～197℃；HPLC＞99％
ee(Chiralpak AD柱)；
物用乙醇洗涤。分离到了富马酸盐，为白色粉末(73mg)：mp 192～197℃；HPLC＞99％
ee(Chiralpak AD柱)；
[2083] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.89(d，J＝8.3，1H)，7.69(s，1H)，7.59(d，J＝5.5，1H)，7.34-7.16(m，5H)，6.90(d，J ＝ 6.7，1H)，6.67(s，2H)，4.58-4.32(m，3H)，3.73-3.67(m，
+
1H)，3.44-3.40(m，1H).ESI MS C17H15NS[M+H] 的计算值：266.实测值：266.
+
1H)，3.44-3.40(m，1H).ESI MS C17H15NS[M+H] 的计算值：266.实测值：266.
[2084] 以类似方式获得了(+)-对映体的富马酸盐。(+)-对映体；mp 165-172℃。HPLC95.7％ee(Chiralpak AD柱)。
[2085] 实施例21-制备4-(苯并噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2086] 按照实施例36(步骤D-F)中描述的方法，由2-苯并噻吩硼酸和4-溴异喹啉制得了4-(苯并噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉：mp 89～91℃；
[2087] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.07-7.17(m，4H)，4.55(t，J ＝ 5.0Hz，1H)，3.77(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，
3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，
-1 +
2.48(s，3H)；IR(KBr)2945，2783，1493，1458cm ；CI MS m/z ＝ 280[C18H17NS+H] ；HPLC
99.1％，tr＝16.07min.元素分析C18H17NS的计算值：C，77.38；H，6.13；N，5.01.实测值：C，
77.23；H，6.16；N，4.97.
3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝12.0，5.0Hz，1H)，2.89(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，
-1 +
2.48(s，3H)；IR(KBr)2945，2783，1493，1458cm ；CI MS m/z ＝ 280[C18H17NS+H] ；HPLC
99.1％，tr＝16.07min.元素分析C18H17NS的计算值：C，77.38；H，6.13；N，5.01.实测值：C，
77.23；H，6.16；N，4.97.
[2088] 实施例22-制备4-(苯并噻吩-2-基)-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2089] 按照实施例26中描述的方法由2-乙酰基苯并噻吩和2-甲苯基甲基胺制得了4-苯并噻吩-2-基-2，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(98.7％AUC HPLC)：
[2090] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.75-7.83(m，2H)，7.19-7.39(m，5H)，7.08(t，J＝4.5Hz，1H)，6.21(s，2H)，5.03(dd，J ＝ 9.6，5.7Hz，1H)，4.57(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，4.45(d，J ＝
15.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝12.0，5.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.0，9.9Hz，1H)，3.14(s，3H)，
+
2.35(s，3H)，EI MSm/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C23H23NO4S的计算值：C，66.83；H，
5.74；N，3.33；S，7.61具有0.36％H2O和2.00％EtOH.实测值：C，65.68；H，5.60；N，3.20；
S，7.70.
15.6Hz，1H)，3.93(dd，J＝12.0，5.4Hz，1H)，3.72(dd，J＝12.0，9.9Hz，1H)，3.14(s，3H)，
+
2.35(s，3H)，EI MSm/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C23H23NO4S的计算值：C，66.83；H，
5.74；N，3.33；S，7.61具有0.36％H2O和2.00％EtOH.实测值：C，65.68；H，5.60；N，3.20；
S，7.70.
[2091] 实施例23-制备4-(4-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2092] 按照实施例36中描述的方法，由3-氟苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(4-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(45mg，95.6％AUC HPLC)：
[2093] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.95-7.19(m，6H)，5.89(s，2H)，4.74(t，J ＝ 6.3Hz，1H)，3.98-4.21(m，2H)，3.32-3.59(m，2H)，2.64(s，
+
3H)；EI MS m/z＝298[C18H16FNS+H].
+
3H)；EI MS m/z＝298[C18H16FNS+H].
[2094] 实施例24-制备4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2095] 在0℃，向得自实施例20步骤A的产物(100mg，0.383mmol)在无水二氯甲烷(2.5mL)内的溶液中加入三氟甲磺酸乙酯(60μl，0.459mmol)。将该混合物在室温搅拌2
小时，浓缩至干，再溶解在甲醇(5mL)/二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠
(240mg，2.00mmol)，将该混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙
酯(25mL)中，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。
通过半制备HPLC纯化，获得了产物，为无色油状物(81mg)：
小时，浓缩至干，再溶解在甲醇(5mL)/二氯甲烷(5mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠
(240mg，2.00mmol)，将该混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙
酯(25mL)中，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。
通过半制备HPLC纯化，获得了产物，为无色油状物(81mg)：
[2096] ESI MS C19H19NS[M+H]+的计算值：394.实测值：394.
[2097] 实施例25-制备4-(苯并噻吩-2-基)-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2098] 按照实施例26中描述的方法由2-乙酰基苯并噻吩和3-甲苯基甲基胺制得了4-苯并噻吩-2-基-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(97.3％AUC HPLC)：
[2099] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.82(t，J ＝ 5.1Hz，1H)，7.67(t，J ＝ 4.2Hz，1H)，7.28-7.41(m，4H)，7.20(d，J＝7.5Hz，3H)，6.23(s，3H)，5.00(t，J＝4.2Hz，1H)，4.64(d，J
＝15.6Hz，1H)，4.45(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(d，J＝3.6Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.18(s，3H)，
+
EI MS m/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C25H25NO6S的计算值：C，63.34；H，5.28；N，2.96；S，
6.76具有1.28％H2O.实测值：C，63.76；H，5.45；N，2.76；S，6.53.
＝15.6Hz，1H)，4.45(d，J＝15.6Hz，1H)，3.94(d，J＝3.6Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.18(s，3H)，
+
EI MS m/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C25H25NO6S的计算值：C，63.34；H，5.28；N，2.96；S，
6.76具有1.28％H2O.实测值：C，63.76；H，5.45；N，2.76；S，6.53.
[2100] 实施例26-制备4-(苯并噻吩-2-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2101] 步骤A：在室温将三溴化四丁基铵(15.0g，312mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液滴加到2-乙酰基苯并噻吩(5.0g，28mmol)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)内的溶液中。
加入完成时，将所得红橙色溶液室温搅拌15小时。将该混合物真空浓缩，并且将残余物置
于乙酸乙酯和水内。分离各层，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳
酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，获得了所需溴化合物(7.3g，100％)：
加入完成时，将所得红橙色溶液室温搅拌15小时。将该混合物真空浓缩，并且将残余物置
于乙酸乙酯和水内。分离各层，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳
酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥，获得了所需溴化合物(7.3g，100％)：
[2102] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.91(dd，J ＝ 12.0，8.1Hz，2H)，7.42-7.53(m，2H)，4.47(s，2H).
[2103] 步骤B：在0℃，将3-甲苯基甲基胺(1.6g，11.7mmol)滴加到步骤A的产物(3.0g，11.7mmol)在二氯甲烷(25mL)内的溶液中。加入完成时，将所得混合物在0℃搅拌15分钟，
滴加二异丙基乙胺(2.3ml，12.9mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢
钠水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤，并且用硫酸钠干燥，通过色谱法(9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需中间体(1.8g，
49％)：
滴加二异丙基乙胺(2.3ml，12.9mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，然后用饱和碳酸氢
钠水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤，并且用硫酸钠干燥，通过色谱法(9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需中间体(1.8g，
49％)：
[2104] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，7.29-7.41(m，2H)，6.98-7.18(m，4H)，3.67(s，2H)，3.60(s，2H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H).
[2105] 步骤C：在0℃，将硼氢化钠(0.2g，5.8mmol)加到得自步骤B的产物(1.8g，5.8mmol)在甲醇(20ml)内的溶液中。将所得混合物在室温搅拌15小时。将甲醇真空除
去。将残余物置于水内，并且用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，
并且用硫酸钠干燥，通过色谱法(9∶1-2∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需醇(1.6g，
86％)：
去。将残余物置于水内，并且用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，
并且用硫酸钠干燥，通过色谱法(9∶1-2∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需醇(1.6g，
86％)：
[2106] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(dd，7.81-7.85(m，1H)，J ＝ 6.6，1.5Hz，1H)，7.23-7.38(m，4H)，7.12-7.15(m，3H)，5.10(dd，J＝10.8，3.9Hz，1H)，3.73(d，J＝12.9Hz，
1H)，3.57(d，J＝13.2Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.6，10.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.6，3.9Hz，
1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H).
1H)，3.57(d，J＝13.2Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.6，10.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.6，3.9Hz，
1H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H).
[2107] 步骤D：在0℃，将氯化铝(1.20g，8.7mmol)分批加到得自步骤C的产物(1.50g，4.8mmol)在二氯甲烷(60ml)内的溶液中。加入结束时，将该混合物在0℃搅拌1.5小时，
倒入冰和二氯甲烷上，并再搅拌15分钟。将该混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用
二氯甲烷萃取，并且用硫酸钠干燥，获得了含有2∶1区域异构体的粗产物混合物。通过色
谱法纯化(4∶1-2∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了4-苯并噻吩-2-基-2，7-二甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(0.57g，40％，99.1％AUC HPLC)；
倒入冰和二氯甲烷上，并再搅拌15分钟。将该混合物用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用
二氯甲烷萃取，并且用硫酸钠干燥，获得了含有2∶1区域异构体的粗产物混合物。通过色
谱法纯化(4∶1-2∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了4-苯并噻吩-2-基-2，7-二甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(0.57g，40％，99.1％AUC HPLC)；
[2108] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.58-7.66(m，7.13-7.24(m，2H)，7.07(s，1H)，6.96(s，2H)，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝11.4Hz，1H)，4.44(t，J＝5.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.51(d，J＝15.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝11.4，6.3Hz，
1H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)
1H)，3.51(d，J＝15.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝11.4，6.3Hz，
1H)，2.40(s，3H)，2.22(s，3H)
[2109] 和4-苯并噻吩-2-基-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.21g，15％，96.0％AUC HPLC)：
[2110] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d，J 7.63(dd，＝7.8Hz，1H)，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.16-7.32(m，3H)，7.03(t，J ＝ 14.7Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.45(br s，1H)，4.02(d，J ＝
15.0Hz，1H)，3.40(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13(dt，J＝11.4，1.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝11.4，
4.2Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H).
15.0Hz，1H)，3.40(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13(dt，J＝11.4，1.8Hz，1H)，2.79(dd，J＝11.4，
4.2Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.19(s，3H).
[2111] 步骤E：将4-苯并噻吩-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.57g)与马来酸(1当量)在乙醇中结晶，获得了4-苯并噻吩-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异
喹啉，马来酸盐(0.20g，26％，99.5％AUC HPLC)：
喹啉，马来酸盐(0.20g，26％，99.5％AUC HPLC)：
[2112] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.76-7.84(m，2H)，7.31-7.40(m，3H)，7.12-7.18(m，3H)，6.25(s，2.7H，马来酸)，5.00(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.58(d，J＝15.3Hz，1H)，4.52(d，
J＝15.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝12.3，5.7Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.0，10.2Hz，1H)，3.13(s，
+
3H)，2.37(s，3H)，EI MSm/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C23H23NO4S的计算值：C，64.70；H，
5.43；N，3.08；S，7.05具有0.39％H2O和1.35当量的马来酸。实测值：C，62.86；H，5.25；
N，2.90；S，7.20.
J＝15.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝12.3，5.7Hz，1H)，3.74(dd，J＝12.0，10.2Hz，1H)，3.13(s，
+
3H)，2.37(s，3H)，EI MSm/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C23H23NO4S的计算值：C，64.70；H，
5.43；N，3.08；S，7.05具有0.39％H2O和1.35当量的马来酸。实测值：C，62.86；H，5.25；
N，2.90；S，7.20.
[2113] 实施例27-制备4-(苯并[b]噻吩-5-基)-4-羟基-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，富马酸盐
[2114] 步骤A：在-75℃，向5-溴-1-苯并噻吩(511mg，2.4mmol)溶液中滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中的溶液，1.6mL，2.6mmol)。将该反应混合物在-75℃搅拌1小时。向所得
深棕色混合物中加入2-甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(323mg，2.0mmol)，其是通过
Hanna等人，J.Med.Chem.17(9)：1020-1023(1974)中描述的方法制得的，该文献引入本文
以供参考。将该反应混合物在逐渐温热下搅拌15小时。将该混合物用饱和氯化铵猝灭，并
且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干
燥，过滤，并真空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，然后通过制备
HPLC纯化，获得了产物(65mg，11％)
深棕色混合物中加入2-甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(323mg，2.0mmol)，其是通过
Hanna等人，J.Med.Chem.17(9)：1020-1023(1974)中描述的方法制得的，该文献引入本文
以供参考。将该反应混合物在逐渐温热下搅拌15小时。将该混合物用饱和氯化铵猝灭，并
且用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干
燥，过滤，并真空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，然后通过制备
HPLC纯化，获得了产物(65mg，11％)
[2115] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.81(d，1H，J ＝ 8.5Hz)，7.69(d，1H，J ＝ 8.5Hz)，7.34-7.23(m，4H)，7.20(s，1H)，7.18(d，1H，J＝7.3Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，3.91(s，
1H)，3.84(d，1H，J＝15.0Hz)，3.53(d，1H，J＝15.0Hz)，3.11(dd，1H，J＝1.4，11.6Hz)，
+
2.87(d，1H，J＝11.6Hz)，2.50(s，3H)，ESI MS m/z＝296[M+H].
1H)，3.84(d，1H，J＝15.0Hz)，3.53(d，1H，J＝15.0Hz)，3.11(dd，1H，J＝1.4，11.6Hz)，
+
2.87(d，1H，J＝11.6Hz)，2.50(s，3H)，ESI MS m/z＝296[M+H].
[2116] 步骤B：将步骤A的产物(59.1mg，0.2mmol)溶解在乙醇(1mL)中，加入富马酸(24mg，0.2mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯一起研
磨。通过过滤来收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在50℃真空干燥，获得了产物，为白色固体
(60mg，73％)：
磨。通过过滤来收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在50℃真空干燥，获得了产物，为白色固体
(60mg，73％)：
[2117] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(d，1H，J ＝ 7.8Hz)，7.36-7.23(m，4H)，7.25(d，1H，J ＝ 7.6Hz)，7.20(s，1H)，6.70(s，2H)，
4.25(d，1H，J＝15.4Hz)，4.20(d，1H，J＝15.4Hz)，3.54(d，1H，J＝12.1Hz)，3.48(d，1H，J
+
＝12.1Hz)，2.83(s，3H)，ESI MS m/z＝296[M+H].
4.25(d，1H，J＝15.4Hz)，4.20(d，1H，J＝15.4Hz)，3.54(d，1H，J＝12.1Hz)，3.48(d，1H，J
+
＝12.1Hz)，2.83(s，3H)，ESI MS m/z＝296[M+H].
[2118] 实施例28-制备4-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2119] 按照实施例36中描述的方法，由4-氟苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(638mg，97.6％AUC
HPLC)：
HPLC)：
[2120] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98(dd，J ＝ 5.1，3.6Hz，1H)，7.69(dd，J ＝ 2.4，9.9Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.18-7.38(m，5H)，6.13(s，2H)，4.86-4.99(m，1H)，4.40(d，J
＝ 11.4Hz，1H)，4.27(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.41-3.79(m，2H)，2.87(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
298[C18H16FNS+H].元素分析C22H20FNO4S的计算值：C，63.32；H，4.89；N，3.36具有0.83％
H2O.实测值：C，63.07；H，4.60；N，3.46.
＝ 11.4Hz，1H)，4.27(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.41-3.79(m，2H)，2.87(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
298[C18H16FNS+H].元素分析C22H20FNO4S的计算值：C，63.32；H，4.89；N，3.36具有0.83％
H2O.实测值：C，63.07；H，4.60；N，3.46.
[2121] 实施例29-制备4-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2122] 按照实施例36中描述的方法，由3-氟苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(252mg 96.5％AUC
HPLC)：
HPLC)：
[2123] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.86(m，2H)，7.41(s，1H)，7.21-7.34(m，4H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，6.09(s，2H)，4.89(t，J＝7.8Hz，1H)，4.40(d，J＝15.3Hz，1H)，
+
4.26(d，J＝15.3Hz，1H)，3.42-3.73(m，2H)，2.86(s，3H)；EI MSm/z＝298[C18H16FNS+H].元
素分析C22H20FNO4S：的计算值：C，63.40；H，4.90；N，3.36；S，7.68具有0.70％H2O.实测值：
C，62.97；H，4.70；N，3.01；S，7.60.
+
4.26(d，J＝15.3Hz，1H)，3.42-3.73(m，2H)，2.86(s，3H)；EI MSm/z＝298[C18H16FNS+H].元
素分析C22H20FNO4S：的计算值：C，63.40；H，4.90；N，3.36；S，7.68具有0.70％H2O.实测值：
C，62.97；H，4.70；N，3.01；S，7.60.
[2124] 实施例30-制备4-(7-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2125] 按照实施例36中描述的方法，由2-氟苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(7-氟苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(617mg，99.7％AUC
HPLC)：
HPLC)：
[2126] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.41(dt，J ＝ 7.8，5.4Hz，1H)，7.16-7.34(m，5H)，6.10(s，2H)，4.86-4.98(m，1H)，4.37(d，J ＝
15.6Hz，1H)，4.20(d，J ＝ 13.8Hz，1H)，3.39-3.71(m，2H)，2.83(s，3H)；EIMS m/z ＝
+
298[C18H16FNS+H].元素分析C22H20FNO4S的计算值：C，63.51；H，4.86；N，3.37；S，7.70具有
0.54％H2O.实测值：C，63.22；H，4.49；N，3.29；S，7.94.
15.6Hz，1H)，4.20(d，J ＝ 13.8Hz，1H)，3.39-3.71(m，2H)，2.83(s，3H)；EIMS m/z ＝
+
298[C18H16FNS+H].元素分析C22H20FNO4S的计算值：C，63.51；H，4.86；N，3.37；S，7.70具有
0.54％H2O.实测值：C，63.22；H，4.49；N，3.29；S，7.94.
[2127] 实施例31-制备4-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2128] 按照实施例36中描述的方法，由3-氯苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(290mg，96.1％AUC
HPLC)：
HPLC)：
[2129] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.23-7.57(m，7H)，6.15(s，2H)，4.96-5.13(m，1H)，4.47(d，J＝15.5Hz，1H)，4.32(d，J＝15.4Hz，1H)，3.52-3.85(m，
+
2H)，2.91(s，3H)；EI MS m/z＝314[C18H16ClNS+H].
+
2H)，2.91(s，3H)；EI MS m/z＝314[C18H16ClNS+H].
[2130] 元素分析C22H20ClNO4S的计算值：C，60.65；H，4.73；N，3.22；S，7.35具有1.24％H2O.实测值：C，60.31；H，4.49；N，3.14；S，7.64.
[2131] 实施例32-制备4-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2132] 按照实施例36(步骤A-F)中描述的方法，由4-氯苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉：
[2133] 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.54(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.01-7.14(m，6H)，4.45(t，J＝5.1Hz，1H)，3.73(d，J＝15.0Hz，1H)，3.52(d，J＝15.0Hz，
+
1H)，2.87(ddd，J＝18.3，11.4，4.8Hz，2H)，2.41(s，3H)；EI MS m/z＝314[C18H16ClNS+H].
+
1H)，2.87(ddd，J＝18.3，11.4，4.8Hz，2H)，2.41(s，3H)；EI MS m/z＝314[C18H16ClNS+H].
[2134] 实施例33-制备4-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2135] 按照实施例36中描述的方法，由3-氯苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(364mg，100％AUC HPLC)：
[2136] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(s，1H)，7.83(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.24-7.43(m，5H)，7.15(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.09(s，2H)，4.89(t，J ＝ 6.6Hz，1H)，4.37(d，J ＝
14.7Hz，1H)，4.23(d，J ＝ 14.4Hz，1H)，3.45-3.75(m，2H)，2.84(s，3H)；EIMS m/z ＝
+
314[C18H16ClNS+H].元素分析C22H20ClNO4S的计算值：C，61.46；H，4.69；N，3.26；S，7.46.实
测值：C，61.24；H，4.51；N，3.36；S，7.53.
14.7Hz，1H)，4.23(d，J ＝ 14.4Hz，1H)，3.45-3.75(m，2H)，2.84(s，3H)；EIMS m/z ＝
+
314[C18H16ClNS+H].元素分析C22H20ClNO4S的计算值：C，61.46；H，4.69；N，3.26；S，7.46.实
测值：C，61.24；H，4.51；N，3.36；S，7.53.
[2137] 实施例34-制备4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2138] 按照实施例36中描述的方法，由2-氯苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(7-氯苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(373mg，98.4％AUC
HPLC)：
HPLC)：
[2139] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.21-7.49(m，5H)，7.17(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.10(s，2H)，4.85-5.03(m，1H)，4.39(d，J ＝ 14.4Hz，1H)，
+
4.23(d，J 13.5Hz，1H)，3.38-3.75(m，2H)，2.84(s，3H)；EI MS m/z＝314[C18H16ClNS+H].
元素分析C22H20NO4S的计算值：C，60.14；H，4.78；N，3.19；具有2.06％H2O.实测值：C，
58.57；H，4.84；N，2.92.
+
4.23(d，J 13.5Hz，1H)，3.38-3.75(m，2H)，2.84(s，3H)；EI MS m/z＝314[C18H16ClNS+H].
元素分析C22H20NO4S的计算值：C，60.14；H，4.78；N，3.19；具有2.06％H2O.实测值：C，
58.57；H，4.84；N，2.92.
[2140] 实施例35-制备4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2141] 按照实施例36中描述的方法，由3-甲氧基苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(4-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(73mg，
99.1％AUC HPLC)：
99.1％AUC HPLC)：
[2142] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.25-7.41(m，7H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.99-5.04(m，1H)，4.50-4.61(m，2H)，3.93-3.98(m，4H)，3.69-3.76(m，1H)，3.09(s，3H)；EI
+
MS m/z＝310[C19H19NOS+H].
+
MS m/z＝310[C19H19NOS+H].
[2143] 实施例36-制备4-(5-甲氧基苯并噻吩-2-yI)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2144] 步骤A：在室温将溴乙醛缩二乙醇(10.2ml，68mmol)滴加到4-甲氧基苯硫酚(10.0g，71mmol)和碳酸钾(9.8g，71mmol)在丙酮(120ml)内的悬浮液中。在这些条件下搅
拌15小时后，将该反应混合物经由硅藻土过滤，用丙酮洗涤，并且将滤液真空浓缩。将所得
残余物置于水和乙酸乙酯内。分离这两个层，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的
有机萃取液用氢氧化钠水溶液(1M)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通
过色谱法纯化(19∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(16.2g，89％，94.1％AUC GC)：
拌15小时后，将该反应混合物经由硅藻土过滤，用丙酮洗涤，并且将滤液真空浓缩。将所得
残余物置于水和乙酸乙酯内。分离这两个层，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的
有机萃取液用氢氧化钠水溶液(1M)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物通
过色谱法纯化(19∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(16.2g，89％，94.1％AUC GC)：
[2145] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.43(m，2H)，6.83-6.87(m，2H)，4.61(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.49-3.71(m，4H)，3.02(d，J＝6.0Hz，2H)，1.19(t，J＝7.5Hz，6H).
[2146] 步骤B：将步骤A的产物(15.0g，58.5mmol)在氯苯(65ml)中的溶液滴加到多磷酸(125g)在氯苯(375ml)内的加热至135℃的溶液中。在135℃搅拌1.5小时后，将该混
合物冷却至50℃以下。将氯苯层倒出反应烧瓶，并且真空浓缩。同时，将水加到反应容器中
以分解多磷酸。将所得水相加到自氯苯层的残余物中。再加入水和二氯甲烷，分离这两个
相。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗
产物通过色谱法纯化(15∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了环合产物(4.5g，47％，100％AUC
GC)：
合物冷却至50℃以下。将氯苯层倒出反应烧瓶，并且真空浓缩。同时，将水加到反应容器中
以分解多磷酸。将所得水相加到自氯苯层的残余物中。再加入水和二氯甲烷，分离这两个
相。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗
产物通过色谱法纯化(15∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了环合产物(4.5g，47％，100％AUC
GC)：
[2147] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.14(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.01(s，3H).
[2148] 步骤C：在-40℃，将N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(2.0ml，13.4mmol)滴加到得自步骤B的产物(2.0g，12.2mmol)在四氢呋喃(50ml)内的溶液中。加入完成时，将该混合物在
这些条件下搅拌15分钟。滴加正丁基锂(9.0mL，1.6M)，并且将所得混合物搅拌1小时，让温
度达到-30℃。滴加硼酸三甲酯(1.5ml，13.4mmol)，并且将该混合物温热至20℃过夜。用
1M盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取3次，并且用无水硫酸钠干燥，获得了所需硼酸粗产物(2.6g，
定量)。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
这些条件下搅拌15分钟。滴加正丁基锂(9.0mL，1.6M)，并且将所得混合物搅拌1小时，让温
度达到-30℃。滴加硼酸三甲酯(1.5ml，13.4mmol)，并且将该混合物温热至20℃过夜。用
1M盐酸猝灭，用乙酸乙酯萃取3次，并且用无水硫酸钠干燥，获得了所需硼酸粗产物(2.6g，
定量)。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
[2149] 步骤D：将得自步骤C的粗产物(2.5g，12.0mmol)加到4-溴异喹啉(1.7g，8.0mmol)和三苯基膦(0.4g，1.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(40ml)内的溶液中。将该混
合物用氩气脱气三次。加入乙酸钯(0.2g，0.8mmol)，并且将该悬浮液在室温搅拌20分钟。
加入碳酸钠水溶液(9.6ml，2M溶液)，并且将该悬浮液用氩气脱气三次。在85℃搅拌15小
时后，将冷却的混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用硫酸钠干
燥，真空浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，色谱法纯化后，获得了所需异喹
啉(1.8g，76％，97.9％AUC HPLC)：
合物用氩气脱气三次。加入乙酸钯(0.2g，0.8mmol)，并且将该悬浮液在室温搅拌20分钟。
加入碳酸钠水溶液(9.6ml，2M溶液)，并且将该悬浮液用氩气脱气三次。在85℃搅拌15小
时后，将冷却的混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用硫酸钠干
燥，真空浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，色谱法纯化后，获得了所需异喹
啉(1.8g，76％，97.9％AUC HPLC)：
[2150] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.62(s，1H)，8.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58-7.71(m，3H)，7.38(s，1H)，7.26(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19(s，
1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，3.84(s，3H).
1H)，6.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，3.84(s，3H).
[2151] 步骤E：将得自步骤D的产物(1.8g，6.2mmol)和碘甲烷(1.2ml，18.5mmol)在氯仿(40ml)中的溶液在60℃搅拌15小时。将冷却的混合物真空浓缩，获得了甲基化粗产物
(2.6g，97％，79％AUC HPLC)：
(2.6g，97％，79％AUC HPLC)：
[2152] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.83(s，1H)，8.71(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.46(d，J＝ 8.4Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.10(dt，J ＝ 7.2，1.2Hz，1H)，7.96(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，
7.68-7.74(m，2H)，7.32(d，J＝2.4Hz)，7.07(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.75(s，3H)，3.85(s，
3H).
7.68-7.74(m，2H)，7.32(d，J＝2.4Hz)，7.07(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，4.75(s，3H)，3.85(s，
3H).
[2153] 步骤F：将氰基硼氢化钠(0.85g，13.5mmol)和两滴溴甲酚绿的甲醇溶液加到步骤E的粗产物(2.6g，6.0mmol)在甲醇(10ml)内的溶液中。观察到蓝色。加入HCl的甲醇溶
液直至该反应混合物变为黄色。将所得混合物在室温搅拌1小时，期间定时加HCl的甲醇
溶液以保持黄色。将该混合物通过加入氢氧化钠水溶液(10ml，3M)来猝灭，用乙酸乙酯萃
取两次。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩，通过色谱法纯化(5∶1庚烷
/乙酸乙酯)后，获得了所需四氢异喹啉(1.6g，86％，99.3％AUC HPLC)：
液直至该反应混合物变为黄色。将所得混合物在室温搅拌1小时，期间定时加HCl的甲醇
溶液以保持黄色。将该混合物通过加入氢氧化钠水溶液(10ml，3M)来猝灭，用乙酸乙酯萃
取两次。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩，通过色谱法纯化(5∶1庚烷
/乙酸乙酯)后，获得了所需四氢异喹啉(1.6g，86％，99.3％AUC HPLC)：
[2154] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09-7.21(m，6H)，6.92(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，4.55(t，J＝10.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.79(d，J＝15.0Hz，1H)，3.64(d，J
＝15.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.4，4.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，2.50(s，3H).
＝15.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.4，4.5Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.4，6.0Hz，1H)，2.50(s，3H).
[2155] 步骤G：将得自步骤F的产物(1.6g)与马来酸一起在二氯甲烷中结晶。将所得固体与MTBE一起研磨，并且在高度真空下干燥，获得了4-(5-甲氧基苯并噻吩-2-基)-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(2.1g，95％，99.3％AUC HPLC)：
基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(2.1g，95％，99.3％AUC HPLC)：
[2156] 1H NMR(300MHz，MeOD) (d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.25-7.37(m，6H)，6.99(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)，6.24(s，2H)，5.04(dd，J＝9.9，6.0Hz，1H)，4.59(s，2H)，3.99(dd，J＝
12.6，6.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.75(dd，J＝12.3，10.2Hz，1H)，3.11(s，3H)，EI MSm/z ＝
+
310[C19H19NOS+H].元素分析C23H23NO5S的计算值：C，63.17；H，5.44；N，3.15；S，7.20具有
1.7％H2O.实测值：C，62.94；H，5.42；N，2.75；S，6.80.
12.6，6.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.75(dd，J＝12.3，10.2Hz，1H)，3.11(s，3H)，EI MSm/z ＝
+
310[C19H19NOS+H].元素分析C23H23NO5S的计算值：C，63.17；H，5.44；N，3.15；S，7.20具有
1.7％H2O.实测值：C，62.94；H，5.42；N，2.75；S，6.80.
[2157] 实施例37-制备4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2158] 按照实施例36(步骤A-F)中描述的方法，由3-甲氧基苯硫酚和溴乙醛缩二乙醇制得了4-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(29mg，96.9％
AUC HPLC)：
AUC HPLC)：
[2159] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.09-7.22(m，4H)，7.07(s，1H)，6.95(dd，J ＝ 2.4，8.7Hz，1H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，
3.85(s，3H)，3.78(d，J＝15.0Hz，1H)，3.65(d，J＝15.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝4.8，11.4Hz，
+
1H)，2.90(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)，2.51(s，3H)；EI MS m/z＝310[C19H19NOS+H].
3.85(s，3H)，3.78(d，J＝15.0Hz，1H)，3.65(d，J＝15.0Hz，1H)，3.02(dd，J＝4.8，11.4Hz，
+
1H)，2.90(dd，J＝6.3，11.4Hz，1H)，2.51(s，3H)；EI MS m/z＝310[C19H19NOS+H].
[2160] 实施例38-制备4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2161] 按照实施例36(步骤D-F)中描述的方法，由3-苯并[b]噻吩硼酸和4-溴异喹啉制得了4-(苯并[b]噻吩-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉：
[2162] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.58(m，7.88-7.82(m，1H)，1H)，7.22-7.27(m，2H)，6.90-7.10(m，5H)，4.69(dd，J＝ 6.9，6.6Hz，1H)，3.72(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.63(d，J ＝
15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，2.38(s，3H)；
+
EI MS m/z＝280[C18H17NS+H].
15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H)，2.38(s，3H)；
+
EI MS m/z＝280[C18H17NS+H].
[2163] 实施例29-制备4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-1，2，3，4，四氢异喹啉，马来酸盐
[2164] 按照实施例69中描述的方法，由3-溴苯硫酚制得了4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.13g，99.6％AUC HPLC)：
[2165] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.68(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.01-7.34(m，6H)，6.62(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.87-4.92(m，1H)，4.39(q，J ＝ 15.5Hz，2H)，
+
3.60-3.64(m，1H)，3.4(t，J＝11.4Hz，1H)，2.78(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H].元
素分析C22H21NO4S的计算值：C，64.60；H，5.48；N，3.42；S，7.83.实测值：C，66.55；H，5.52；
N，3.46；S，7.87.
+
3.60-3.64(m，1H)，3.4(t，J＝11.4Hz，1H)，2.78(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H].元
素分析C22H21NO4S的计算值：C，64.60；H，5.48；N，3.42；S，7.83.实测值：C，66.55；H，5.52；
N，3.46；S，7.87.
[2166] 实施例40-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐和(-)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2167] 步骤A：在室温将溴乙醛缩二乙醇(19ml，132mmol)滴加到4-溴苯硫酚(25g，126mmol)和碳酸钾(18g，132mmol)在丙酮(200ml)内的悬浮液中。在这些条件下搅拌15
小时后，将该反应混合物经由硅藻土过滤，用丙酮漂洗，并且将滤液真空浓缩。将所得残余
物置于水和乙酸乙酯内。分离这两个层，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机
萃取液用氢氧化钠水溶液(1M)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩，通过色谱法
(9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需产物(35g，91％，100％AUC GC)：
小时后，将该反应混合物经由硅藻土过滤，用丙酮漂洗，并且将滤液真空浓缩。将所得残余
物置于水和乙酸乙酯内。分离这两个层，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机
萃取液用氢氧化钠水溶液(1M)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩，通过色谱法
(9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需产物(35g，91％，100％AUC GC)：
[2168] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.24-7.45m，4H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，3.49-3.74(m，4H)，1.71(d，J＝5.5Hz，2H)，1.18-1.27(m，6H).
[2169] 步骤B：在135℃将步骤A的产物(35g，92mmol)在氯苯(50ml)中的溶液滴加到多磷酸(100g)在氯苯(250ml)内的溶液中。在135℃搅拌1小时后，将该混合物冷却至50℃
以下。将氯苯层倒出反应烧瓶，并且真空浓缩。同时，在0℃将水加到反应容器中以分解多
磷酸。将所得水相加到自氯苯层的残余物中。再加入另外的水和二氯甲烷，分离这两个相。
将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩，通过
色谱法获得了环合产物(18g，72％)(100％庚烷)：
以下。将氯苯层倒出反应烧瓶，并且真空浓缩。同时，在0℃将水加到反应容器中以分解多
磷酸。将所得水相加到自氯苯层的残余物中。再加入另外的水和二氯甲烷，分离这两个相。
将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥并且真空浓缩，通过
色谱法获得了环合产物(18g，72％)(100％庚烷)：
[2170] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.29(d，J＝5.8Hz，1H).
[2171] 步骤C：将异喹啉-4-基硼酸(2.4g，14.0mmol)加到得自步骤B的产物(2.0g，9.4mmol)和三苯基膦(0.5g，1.9mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(50ml)内的溶液中。将该悬
浮液用氮气脱气。加入乙酸钯(0.2g，0.9mmol)，将配合料在室温搅拌20分钟。加入碳酸钠
水溶液(11.3ml，2M溶液)加入，并且将该悬浮液再次用氮气脱气。将该混合物在85℃搅
拌3.5小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸
钠干燥，真空浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了所需异喹啉(1.8g，
74％，98％AUC HPLC)：
浮液用氮气脱气。加入乙酸钯(0.2g，0.9mmol)，将配合料在室温搅拌20分钟。加入碳酸钠
水溶液(11.3ml，2M溶液)加入，并且将该悬浮液再次用氮气脱气。将该混合物在85℃搅
拌3.5小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用无水硫酸
钠干燥，真空浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了所需异喹啉(1.8g，
74％，98％AUC HPLC)：
[2172] 1H NMR(300MHz，CDCl3) 1H)，7.95-8.07m，4H)，7.43-7.72(μ，5H).
[2173] 步骤D：将得自步骤C的产物(1.8g，7.0mmol)和碘甲烷(1.3ml，21.0mmol)在氯仿(30ml)中的溶液在60℃搅拌15小时。将冷却的混合物真空浓缩，获得了甲基化粗产物
(3.1g，81.9％AUC HPLC)：
(3.1g，81.9％AUC HPLC)：
[2174] 1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ10.99(s，1H)，8.81(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.02-8.17(m，4H)，7.49-7.55(m，4H)，4.86(s，3H).
[2175] 步骤E：将氰基硼氢化钠(1.1g，17.3mmol)和两滴溴甲酚绿的甲醇溶液依次加到得自步骤D的粗产物(3.1g，7.7mmol)在甲醇(50ml)内的溶液中。观察到蓝色。HCl的甲
醇溶液加入直至该反应混合物变为黄色。将所得混合物在室温搅拌5小时，期间定时加入
HCl的甲醇溶液以保持黄色。将该混合物通过加入氢氧化钠水溶液(3M)来猝灭，并且用乙
酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩，通过色
谱法纯化(3∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需四氢异喹啉(1.5g，两个步骤的产率为
78％，97.4％AUC HPLC)：
醇溶液加入直至该反应混合物变为黄色。将所得混合物在室温搅拌5小时，期间定时加入
HCl的甲醇溶液以保持黄色。将该混合物通过加入氢氧化钠水溶液(3M)来猝灭，并且用乙
酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩，通过色
谱法纯化(3∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需四氢异喹啉(1.5g，两个步骤的产率为
78％，97.4％AUC HPLC)：
[2176] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.3(s，1H)，7.10-7.22(m，4H)，6.91(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.42(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，
3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.68(d，J＝14.7Hz，1H)，3.10(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，
2.63-2.69(m，1H)，2.46(s，3H).
3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.68(d，J＝14.7Hz，1H)，3.10(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，
2.63-2.69(m，1H)，2.46(s，3H).
[2177] 步骤F：将得自步骤E的外消旋化合物(105mg)在半制备手性HPLC上分离(chiralcel OD-H，1×25cm，洗脱剂：在庚烷中的3％异丙醇，流速：4ml/分钟，500μl注射，
5mg/注射)。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，用2M HCl在乙醚中的溶液(2当量)处理，
获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(47mg，100％
AUC HPLC，100％AUC手性HPLC)：
5mg/注射)。将所得游离碱溶解在乙酸乙酯中，用2M HCl在乙醚中的溶液(2当量)处理，
获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(47mg，100％
AUC HPLC，100％AUC手性HPLC)：
[2178] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.65(d，1H)，7.19-7.37(m，5H)，6.93(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.64-4.81(m，3H)，3.90-3.96(m，1H)，
+ 25
3.62(t，J＝12.3Hz，1H)，3.12(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H] ；[α] D+60°(c 1.0，
MeOH，游离碱)，
+ 25
3.62(t，J＝12.3Hz，1H)，3.12(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H] ；[α] D+60°(c 1.0，
MeOH，游离碱)，
[2179] 和(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(46mg，99.7％AUC HPLC，100％手性HPLC)：
[2180] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.94(dd，J ＝ 8.4，2.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.65(dd，J ＝ 5.4，2.4Hz，1H)，7.19-7.39(m，5H)，6.93(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.64-4.82(m，3H)，
+
3.86-3.96(m，1H)，3.61(t，J＝12.6Hz，1H)，3.12(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H]，
25
[α] D-60°(c 1.0，MeOH，游离碱).
+
3.86-3.96(m，1H)，3.61(t，J＝12.6Hz，1H)，3.12(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H]，
25
[α] D-60°(c 1.0，MeOH，游离碱).
[2181] 实施例41-制备4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2182] 步骤A：在0℃，将氯甲酸乙酯(28ml，293mmol)滴加到4-甲基肉桂酸(40g，247mmol)和三乙胺(69ml，492mmol)在丙酮(300ml)内的溶液中，并且将所得混合物在0℃
搅拌1小时。滴加叠氮化钠(26g，400mmol)在水(100ml)中的溶液，保持该混合物的温度
低于5℃。加入完成时，将该混合物在室温搅拌2小时。加入水(400ml)，在真空下除去丙
酮(注意：旋转蒸发器的浴温保持在40℃，并且在旋转蒸发器前面放置防爆屏蔽)。将所得
浆液用甲苯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，并过滤。在190℃
将滤液滴加到三丁胺(120ml，503mmol)在二苯基醚(200ml)内的溶液中。在加入过程中将
甲苯从反应混合物中蒸馏出来。加入结束时，将该混合物在210℃搅拌2小时，并且冷却至
室温。将所得浆液过滤并且用庚烷漂洗，获得了所需异喹啉酮(24g，62％)，为黄色固体：
搅拌1小时。滴加叠氮化钠(26g，400mmol)在水(100ml)中的溶液，保持该混合物的温度
低于5℃。加入完成时，将该混合物在室温搅拌2小时。加入水(400ml)，在真空下除去丙
酮(注意：旋转蒸发器的浴温保持在40℃，并且在旋转蒸发器前面放置防爆屏蔽)。将所得
浆液用甲苯(3×100ml)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，并过滤。在190℃
将滤液滴加到三丁胺(120ml，503mmol)在二苯基醚(200ml)内的溶液中。在加入过程中将
甲苯从反应混合物中蒸馏出来。加入结束时，将该混合物在210℃搅拌2小时，并且冷却至
室温。将所得浆液过滤并且用庚烷漂洗，获得了所需异喹啉酮(24g，62％)，为黄色固体：
[2183] 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.18(d，J＝6.9Hz，1H)，6.57(d，J＝6.9Hz，1H)，2.52(s，3H).
[2184] 步骤B：在室温将溴(4.8ml，94mmol)在乙酸(50ml)中的溶液滴加到步骤A的产物(15.0g，94mmol)在乙酸(300ml)内的溶液中。将该混合物在室温搅拌4小时，倒入冰水
中，用二氯甲烷萃取3次，并且用硫酸镁干燥，获得了所需产物(24.2g)：
中，用二氯甲烷萃取3次，并且用硫酸镁干燥，获得了所需产物(24.2g)：
[2185] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，2.55(s，3H).
[2186] 步骤C：将得自步骤B的产物(24.2g，102mmol)在三氯氧化磷(250ml)中的溶液于10℃搅拌4小时。将该混合物冷却至室温，把三氯氧化磷真空蒸发。在0℃将残余物用
饱和碳酸氢钠猝灭，并且用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠洗涤，
并且用硫酸镁干燥，获得了所需产物(22.0g，91％2步)：
饱和碳酸氢钠猝灭，并且用二氯甲烷萃取3次，将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠洗涤，
并且用硫酸镁干燥，获得了所需产物(22.0g，91％2步)：
[2187] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.10(d，J＝0.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，2.63(s，3H).
[2188] 步骤D：将红磷(3.9g，125mmol)加到得自步骤C的产物(9.5g，27mmol)在氢碘酸(22.7ml，57wt.％水溶液)内的溶液中，将该混合物在140℃搅拌5小时。冷却至室温后，
将该混合物倒入饱和碳酸氢钠(500ml，含有10g亚硫酸钠)内。加入二氯甲烷(250ml)，并
且将该混合物经由硅藻土过滤以除去磷。将滤液用二氯甲烷萃取3次，并且用硫酸镁干燥，
通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了4-溴-7-甲基异喹啉(4.6g，76％，
98.3％AUC GC)：
将该混合物倒入饱和碳酸氢钠(500ml，含有10g亚硫酸钠)内。加入二氯甲烷(250ml)，并
且将该混合物经由硅藻土过滤以除去磷。将滤液用二氯甲烷萃取3次，并且用硫酸镁干燥，
通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了4-溴-7-甲基异喹啉(4.6g，76％，
98.3％AUC GC)：
[2189] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.61(s，1H)，7.96(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，2.53(s，3H).
[2190] 步骤E：将二(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(1.3g，5.12mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.1g，0.14mmol)和乙酸钾(1.4g，
14.26mmol)加到100ml三颈圆底烧瓶内，所述烧瓶在使用之前已经用空气加热枪在真空下
干燥过，并且在氮气下冷却。将该混合物用氮气脱气三次。加入5-溴噻吩(1.0g，4.69mmol)
在二甲亚砜(20ml)中的溶液，将该混合物再脱气三次，并且在85℃搅拌1.5小时。冷却至
室温后，将该混合物经由硅藻土过滤并且用水和乙酸乙酯漂洗。向滤液中再加入水，将其用
乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤一次，并且用硫酸钠干燥，通过色谱法
(9∶1-5∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需产物(0.8g，64％，100％AUC GC)：
14.26mmol)加到100ml三颈圆底烧瓶内，所述烧瓶在使用之前已经用空气加热枪在真空下
干燥过，并且在氮气下冷却。将该混合物用氮气脱气三次。加入5-溴噻吩(1.0g，4.69mmol)
在二甲亚砜(20ml)中的溶液，将该混合物再脱气三次，并且在85℃搅拌1.5小时。冷却至
室温后，将该混合物经由硅藻土过滤并且用水和乙酸乙酯漂洗。向滤液中再加入水，将其用
乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤一次，并且用硫酸钠干燥，通过色谱法
(9∶1-5∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需产物(0.8g，64％，100％AUC GC)：
[2191] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.1，0.6Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，1.30(s，12H).
[2192] 步骤F：在室温，将碳酸氢钠水溶液(4.30ml，2M)加到得自步骤D的溴异喹啉(0.64g，2.9mmol)、得自步骤E的产物(0.75g，2.9mmol)和三苯基膦(0.30g，1.2mmol)在
DMF(20ml)内的溶液中。将所得混合物用氮气脱气3次。加入乙酸钯(II)(0.07g，0.3mmol)，
将该混合物用氮气脱气三次，并且在80℃搅拌15小时。冷却至室温后，将该混合物经由
硅藻土过滤，并且用水和乙酸乙酯漂洗。将滤液用水洗涤2次，用盐水洗涤，并且用硫酸镁
干燥，通过色谱法(5∶1-3∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需偶联的异喹啉(0.70g，
88％)：
DMF(20ml)内的溶液中。将所得混合物用氮气脱气3次。加入乙酸钯(II)(0.07g，0.3mmol)，
将该混合物用氮气脱气三次，并且在80℃搅拌15小时。冷却至室温后，将该混合物经由
硅藻土过滤，并且用水和乙酸乙酯漂洗。将滤液用水洗涤2次，用盐水洗涤，并且用硫酸镁
干燥，通过色谱法(5∶1-3∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需偶联的异喹啉(0.70g，
88％)：
[2193] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.94(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.47(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.34(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，
2.50(s，3H).
2.50(s，3H).
[2194] 步骤G：按照实施例40(步骤D)中描述的方法，将得自步骤F的产物(0.7g，2.5mmol)甲基化，获得了所需甲基化异喹啉(1.0g，95％)：
[2195] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.79(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，8.30-8.33(m，2H)，8.07-8.16(m，3H)，7.96(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.58-7.63(m，2H)，4.53(s，3H)，2.65(s，
3H).
3H).
[2196] 步骤H：按照实施例40(步骤E)中描述的方法将得自步骤G的产物(1.01g，2.4mmol)还原，获得了所需四氢异喹啉(0.38g，53％，97.3％AUC HPLC)：
[2197] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.28-7.29(m，1H)，7.20(dd，J ＝ 8.4，1.8Hz，1H)，6.89-6.94(m，2H)，
6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(t，J＝7.8Hz，1H)，3.76(d，J＝14.7Hz，1H)，3.63(d，J＝
15.0Hz，1H)，3.08(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，2.63(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，2.45(s，
3H)，2.32(s，3H).
6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，4.38(t，J＝7.8Hz，1H)，3.76(d，J＝14.7Hz，1H)，3.63(d，J＝
15.0Hz，1H)，3.08(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，2.63(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，2.45(s，
3H)，2.32(s，3H).
[2198] 步骤I：4-苯并[b]噻吩-5-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.24g，64％)是如下所述制得的：在室温，将得自步骤H的产物(0.33g，1.1mmol)溶解在
乙酸乙酯中，把所得溶液用2M氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)处理：
乙酸乙酯中，把所得溶液用2M氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)处理：
[2199] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.52(br s，1H).8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79-7.82(m，2H)，7.45(d，J＝4.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.05(d，J＝6.3Hz，1H)，
6.64(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.64-4.75(m，1H)，4.49(s，2H)，3.45-3.82(m，2H)，2.92(s，3H)，
+
2.28(s，3H)；EI MS m/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C19H20ClNS的计算值：C，68.44；H，
6.03；N，4.20具有1.1当量HCl.实测值：C，68.49；H，5.76；N.4.05.
6.64(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.64-4.75(m，1H)，4.49(s，2H)，3.45-3.82(m，2H)，2.92(s，3H)，
+
2.28(s，3H)；EI MS m/z＝294[C19H19NS+H].元素分析C19H20ClNS的计算值：C，68.44；H，
6.03；N，4.20具有1.1当量HCl.实测值：C，68.49；H，5.76；N.4.05.
[2200] 实施例42-制备4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2201] 步骤A：将4-溴苯硫酚(5.0g，26.4mmol)、2，3-二氯-1-丙烯(2.6g，23.8mmol)和碳酸钾(4.4g，31.7mmol)在丙酮(20ml)中的混合物在55℃搅拌6小时。冷却至室温后，把
丙酮真空除去，并且将残余物置于水内，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用1M
氢氧化钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将二乙基苯胺(30ml)加到
残余物中，并且将所得混合物在185℃搅拌15小时。把乙酸乙酯加到冷却的混合物中，通过
用1M HCl洗涤4次来除去二乙基苯胺。将有机层用碳酸钠干燥，获得了5-溴-2-甲基苯
并噻吩(5.3g，88％，95.1％AUC GC)：
丙酮真空除去，并且将残余物置于水内，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用1M
氢氧化钠、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将二乙基苯胺(30ml)加到
残余物中，并且将所得混合物在185℃搅拌15小时。把乙酸乙酯加到冷却的混合物中，通过
用1M HCl洗涤4次来除去二乙基苯胺。将有机层用碳酸钠干燥，获得了5-溴-2-甲基苯
并噻吩(5.3g，88％，95.1％AUC GC)：
[2202] 1H NMR(300MHz，CDCl3δ7.70(s，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.83(s，1H)，2.51(s，3H).
[2203] 步骤B：按照实施例40(步骤C-E)中描述的方法，由5-溴-2-甲基苯并噻吩和异喹啉-4-基硼酸制得了4-(2-甲基苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将该游离碱溶解在乙酸乙酯中，用2M氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了相应的
盐酸盐(0.41g，98.8％AUC HPLC)：
将该游离碱溶解在乙酸乙酯中，用2M氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了相应的
盐酸盐(0.41g，98.8％AUC HPLC)：
[2204] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.09(br s，1H)，7.88(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.09-7.27(m，5H)，6.76(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.69(dd，J ＝ 10.8，6.3Hz，1H)，4.55(br
+
s，2H)，3.54-3.83(m，2H)，2.94(s，1H)，2.57(s，3H)；EI MS m/z＝293[C19H19NS].元素分析
C19H20ClNS的计算值：C，68.61；H，6.10；N，4.21具有0.73％H2O.实测值：C，68.35；H，6.55；
N，4.00.
+
s，2H)，3.54-3.83(m，2H)，2.94(s，1H)，2.57(s，3H)；EI MS m/z＝293[C19H19NS].元素分析
C19H20ClNS的计算值：C，68.61；H，6.10；N，4.21具有0.73％H2O.实测值：C，68.35；H，6.55；
N，4.00.
[2205] 实施例43-制备4-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2206] 按照实施例41中描述的方法，由7-氟肉桂酸和5-溴噻吩制得了4-(苯并[b]噻吩-5-基)-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.31g，99.5％AUC HPLC)：
[2207] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.48(br s，1H).8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.81-7.82(m，2H)，7.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.08(m，1H)，6.79(br s，1H)，
4.68-4.76(m，1H)，4.54(s，2H)，3.54-3.82(m，3H)，2.93(s，3H)，2.51(s，3H)；EIMS m/z ＝
+
298[C18H16FNS+H].元素分析C18H17ClFNS的计算值：C，64.01；H，5.07；N，4.15具有1.1当量
HCl.实测值：C，63.91；H，5.50；N，3.86.
4.68-4.76(m，1H)，4.54(s，2H)，3.54-3.82(m，3H)，2.93(s，3H)，2.51(s，3H)；EIMS m/z ＝
+
298[C18H16FNS+H].元素分析C18H17ClFNS的计算值：C，64.01；H，5.07；N，4.15具有1.1当量
HCl.实测值：C，63.91；H，5.50；N，3.86.
[2208] 实施例44-制备4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2209] 按照实施例69中描述的方法，由3-溴苯硫酚制得了4-(苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.09g，99.7％AUC HPLC)：
[2210] 1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.86(m，2H)，7.71(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11-7.22(m，4H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.00(s，2H)，4.53-4.59(m，1H)，
4.34-4.46(m，2H) 3.65-3.81(m，1H)，3.46(t，J＝11.3Hz，1H)，3.26(s，3H)；EI MS m/z＝
+
280[C18H17NS+H].元素分析C22H21NO4S的计算值：C，66.82；H，5.35；N，3.54；S，8.11.实测
值：C，66.76；H，5.26；N，3.42；S，7.97.
4.34-4.46(m，2H) 3.65-3.81(m，1H)，3.46(t，J＝11.3Hz，1H)，3.26(s，3H)；EI MS m/z＝
+
280[C18H17NS+H].元素分析C22H21NO4S的计算值：C，66.82；H，5.35；N，3.54；S，8.11.实测
值：C，66.76；H，5.26；N，3.42；S，7.97.
[2211] 实施例45-制备4-吲哚-1-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2212] 步骤A：将4-吲哚-1-基异喹啉(0.88g，3.6mmol)和碘甲烷(0.67ml，10.8mmol)在氯仿(18ml)中于60℃搅拌15小时。将冷却的混合物真空浓缩，获得了甲基化粗产物
(1.5g，76.4％AUC HPLC)：
(1.5g，76.4％AUC HPLC)：
[2213] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.86-8.89(m，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.08-8.13(m，2H)，7.89-7.92(m，1H)，7.77-7.80(m，1H)，7.58(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，
7.24-7.30(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，6.93(d，J＝3.3Hz，1H)，4.86(s，3H).
7.24-7.30(m，2H)，7.09-7.12(m，1H)，6.93(d，J＝3.3Hz，1H)，4.86(s，3H).
[2214] 步骤B：将氰基硼氢化钠(0.55g，8.7mmol)和两滴溴甲酚绿的甲醇溶液依次加到得自步骤A的粗产物(1.5g，3.9mmol)在甲醇(20ml)内的溶液中。观察到蓝色。加入HCl
的甲醇溶液直至该反应混合物变为黄色。将所得混合物在室温搅拌5小时，期间定时加入
HCl的甲醇溶液以保持黄色。将该混合物通过加入氢氧化钠水溶液(3M)来猝灭，并且用乙
酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩，通过色谱
法纯化两次(5∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需四氢异喹啉(0.65g，两个步骤的产率
为64％，94.9％AUC HPLC)：
的甲醇溶液直至该反应混合物变为黄色。将所得混合物在室温搅拌5小时，期间定时加入
HCl的甲醇溶液以保持黄色。将该混合物通过加入氢氧化钠水溶液(3M)来猝灭，并且用乙
酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并且浓缩，通过色谱
法纯化两次(5∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需四氢异喹啉(0.65g，两个步骤的产率
为64％，94.9％AUC HPLC)：
[2215] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.29(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.01-7.19(m，3H)，6.94(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.39-6.40(m，1H)，
5.70-5.74(m，1H)，3.66(s，2H)，3.00(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝11.4，6.9Hz，
1H)，2.37(s，3H).
5.70-5.74(m，1H)，3.66(s，2H)，3.00(dd，J＝11.4，5.1Hz，1H)，2.82(dd，J＝11.4，6.9Hz，
1H)，2.37(s，3H).
[2216] 步骤C：将得自步骤B的产物(37mg，0.14mmol)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，用2MHCl在乙醚中的溶液(0.14mL)处理，获得了4-吲哚-1-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉，盐酸盐(28mg，64％，98％AUC HPLC)；
啉，盐酸盐(28mg，64％，98％AUC HPLC)；
[2217] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.62(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.09-7.40(m，8H)，6.59(s，1H)，6.29(m，1H)，4.59-4.78(m，2H)，3.81-4.08(m，2H)，3.15(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
263[C18H18N2+H] ；元素分析C18H18N2具有1.2HCl的计算值：C，70.59；H，6.27；N，9.15.实测
值：C，70.74；H，6.41；N，8.96.
+
263[C18H18N2+H] ；元素分析C18H18N2具有1.2HCl的计算值：C，70.59；H，6.27；N，9.15.实测
值：C，70.74；H，6.41；N，8.96.
[2218] 实施例46-制备4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2219] 步骤A：按照实施例48步骤A的合成所述方法，将吲哚(3.00g，25.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.15g，28.2mmol)合并。在真空浓缩后，将粗产物用于进行步骤B。
[2220] 步骤B：按照实施例48步骤B的合成所述方法，将得自步骤A的粗产物和硼酸三异丙酯(7.22g，38.4mmol)合并，在重结晶之后，获得了产物，为白色固体(3.41g，经过步骤
A和B的产率51％)：
A和B的产率51％)：
[2221] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.10(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.54(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，7.28-7.17(m，2H)，6.63(s，1H)，1.68(s，9H).
[2222] 步骤C：按照实施例48步骤C的合成所述方法，将得自步骤B的硼酸(1.50g，5.74mmol)和4-溴异喹啉(956mg，4.60mmol)合并，通过色谱法后，获得了产物，为白色固体
(1.05g，66％)；
(1.05g，66％)；
[2223] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.57(s，1H)，8.37(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，8.07-8.01(m，1H)，7.68-7.62(m，4H)，7.42-7.32(m，2H)，6.72(s，1H)，0.87(s，9H).
[2224] 步骤D：按照实施例48步骤D的合成所述方法，将得自步骤C的产物(1.05g，3.05mmol)和三氟甲磺酸甲酯(551mg，3.36mmol)合并，获得了黄色盐，其用于进行步骤E。
[2225] 步骤E：按照实施例48步骤E的合成所述方法，将得自步骤D的粗产物与氰基硼氢化钠(767mg，12.2mmol)合并，获得了产物(698mg，经过步骤D和E的产率87％)，为浅棕
色固体。
色固体。
[2226] 步骤F：按照实施例48步骤F的合成所述方法，将得自步骤E的产物与马来酸(340mg，2.93mmol)合并，重结晶之后，获得了产物(530mg，48％)，为白色固体，mp
167-169℃；
167-169℃；
[2227] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.15-6.97(m，3H)，6.34(s，1H)，6.24(s，2H)，4.84-4.80(m，1H)，4.53(d，J ＝ 4.6Hz，2H)，3.91-3.87(m，
+
1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z 263[C18H18N2+H] ；元素分析C18H18N2-C4H4O4
的计算值：C，69.83；H，5.86；N，7.40.实测值：C，69.52；H，5.86；N，7.18.
+
1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z 263[C18H18N2+H] ；元素分析C18H18N2-C4H4O4
的计算值：C，69.83；H，5.86；N，7.40.实测值：C，69.52；H，5.86；N，7.18.
[2228] 实施例47-制备4-(1H-吲唑-5-基)-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2229] 步骤A：向1H-吲哚-2-甲酸(2.50g，15.5mmol)和乙酰氯(31mL，0.43mol)在Et2O(31.5mL)内的溶液中分批加入五氯化磷(3.55g，17.1mmol)，然后将该混合物加热回
流1.5小时。将冷却的反应混合物减压浓缩，将由此获得的粗产物从庚烷中重结晶，获得了
1H-吲哚-2-羰基氯(2.04g，73％)，为黄色针状物。
流1.5小时。将冷却的反应混合物减压浓缩，将由此获得的粗产物从庚烷中重结晶，获得了
1H-吲哚-2-羰基氯(2.04g，73％)，为黄色针状物。
[2230] 步骤B：用15分钟，向40％KOH水溶液(7.88g KOH，在19.7g溶液中)和Et2O(67mL)的冰冷双相混合物中加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(4.35g，29.5mmol)。
30分钟后，将重氮甲烷的浅黄色乙醚溶液倾入含有KOH丸的冰冷的Erlenmeyer烧瓶中。2
小时后，将冰冷的重氮甲烷溶液倾入第二个冰冷的Erlenmeyer烧瓶中。用15分钟将酰氯
(2.04g，11.4mmol)加到上述溶液中。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在-30℃贮存过
夜。向冷的反应混合物中通入氮气30分钟，然后用EtOAc(60mL)稀释。将该反应混合物用
水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了粗产物，其以自身方式用于步骤C。
30分钟后，将重氮甲烷的浅黄色乙醚溶液倾入含有KOH丸的冰冷的Erlenmeyer烧瓶中。2
小时后，将冰冷的重氮甲烷溶液倾入第二个冰冷的Erlenmeyer烧瓶中。用15分钟将酰氯
(2.04g，11.4mmol)加到上述溶液中。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后在-30℃贮存过
夜。向冷的反应混合物中通入氮气30分钟，然后用EtOAc(60mL)稀释。将该反应混合物用
水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了粗产物，其以自身方式用于步骤C。
[2231] 步骤C：向得自步骤B的粗产物在Et2O(50mL)内冰冷悬浮液中滴加48％HBr(3mL)。30分钟后，将该反应混合物用Et2O(25mL)稀释，用水洗涤。将水层用Et2O(25mL)
再萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得了粗产物
(1.88g，粗产物)，其不用进一步纯化直接用于步骤D。
再萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得了粗产物
(1.88g，粗产物)，其不用进一步纯化直接用于步骤D。
[2232] 合成间甲苯基胺：向间甲苯甲醛(6.4mL，54.0mmol)在MeOH(50mL)内的溶液中加入40％甲基胺水溶液(4.3mL，55.1mmol)。20分钟后，将该混合物在冰浴中冷却，用20分
钟以少量多次方式加入硼氢化钠(3.07g，81.1mmol)。然后将该混合物温热至室温，并且
搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，在水与CH2Cl2(分别是100mL)之间分配。将水层用
CH2Cl2(2×50mL)再萃取，并且将有机萃取液合并，并且用2N HCl(3×30mL)洗涤。将水层
用CH2Cl2(50mL)洗涤，用浓NH4OH处理(直至pH 12)，并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将
有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得了间甲苯基胺(5.46g，
75％)，其不用进一步纯化直接用于步骤D。
钟以少量多次方式加入硼氢化钠(3.07g，81.1mmol)。然后将该混合物温热至室温，并且
搅拌过夜。将该反应混合物减压浓缩，在水与CH2Cl2(分别是100mL)之间分配。将水层用
CH2Cl2(2×50mL)再萃取，并且将有机萃取液合并，并且用2N HCl(3×30mL)洗涤。将水层
用CH2Cl2(50mL)洗涤，用浓NH4OH处理(直至pH 12)，并且用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将
有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得了间甲苯基胺(5.46g，
75％)，其不用进一步纯化直接用于步骤D。
[2233] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-7.05(m，4H)，3.72(s，2H)，2.46(s，3H)，2.35(s，3H).
[2234] 步骤D：向得自步骤C的产物(1.88g，粗产物)在CH2Cl2(15.8mL)内的冰冷溶液中加入甲基间甲苯基胺(1.1g，7.9mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(1.8mL，10.6mmol)。将
该反应混合物保持冷却30分钟，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，把产物
在CH2Cl2(3×40mL)中萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，并减压浓缩。通过柱色谱法
纯化(90∶10CH2Cl2/己烷，然后CH2Cl2，99∶1CH2Cl2/MeOH和98∶2CH2Cl2/Me0H)，获得了
部分纯化的产物(1.86g)，其以自身方式用于步骤E。
该反应混合物保持冷却30分钟，然后在室温搅拌过夜。将该反应混合物用水稀释，把产物
在CH2Cl2(3×40mL)中萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，并减压浓缩。通过柱色谱法
纯化(90∶10CH2Cl2/己烷，然后CH2Cl2，99∶1CH2Cl2/MeOH和98∶2CH2Cl2/Me0H)，获得了
部分纯化的产物(1.86g)，其以自身方式用于步骤E。
[2235] 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.84(br s，1H)，7.69(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.41-7.09(m，8H)，3.75(s，2H)，3.67(s，2H)，2.42(s，3H)，2.35(s，3H).
[2236] 步骤E：向得自步骤D的产物(1.86g)和DMAP(40mg，0.31mmol)在CH3CN(25mL)内的混合物中加入Boc2O(1.46g，6.68mmol)，并且将该混合物在室温搅拌45分钟。然后将该
混合物用水和CH2Cl2(分别是50mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，并减压浓缩。通过
急骤柱色谱法纯化(梯度，95∶5己烷/EtOAc-75∶25己烷/EtOAc)，获得了产物(1.02g，
5步的产率是17％)，为浅黄色油状物：
混合物用水和CH2Cl2(分别是50mL)稀释。分离出有机层，用盐水洗涤，并减压浓缩。通过
急骤柱色谱法纯化(梯度，95∶5己烷/EtOAc-75∶25己烷/EtOAc)，获得了产物(1.02g，
5步的产率是17％)，为浅黄色油状物：
[2237] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.59(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，7.16(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，4H)，3.64(s，
2H)，3.60(s，2H)，2.37(s，3H)，2.28(s，3H)，1.59(s，9H).
2H)，3.60(s，2H)，2.37(s，3H)，2.28(s，3H)，1.59(s，9H).
[2238] 步骤F：向得自步骤E的产物(1.02g，2.60mmol)在MeOH(6.7mL)内的冰冷溶液中以少量多次方式加入NaBH4(0.11g，2.86mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后向混
合物中加入另外的NaBH4(30mg，0.79mmol)，并且继续再搅拌2小时。然后将该反应混合物
浓缩至干。通过急骤色谱法纯化(梯度，95∶5己烷/EtOAc-60∶40EtOAc/己烷)，生成
了所需产物(0.29g，28％)，为黄色油状物：
合物中加入另外的NaBH4(30mg，0.79mmol)，并且继续再搅拌2小时。然后将该反应混合物
浓缩至干。通过急骤色谱法纯化(梯度，95∶5己烷/EtOAc-60∶40EtOAc/己烷)，生成
了所需产物(0.29g，28％)，为黄色油状物：
[2239] 7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.26-7.06(m，6H)，6.70(s，1H)，5.35-5.25(m，1H)，3.67(d，J＝13.0Hz，1H)，3.51(d，J＝13.0Hz，1H)，3.00-2.90(m，1H)，
2.70-2.60(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.67(s，9H).
2.70-2.60(m，1H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.67(s，9H).
[2240] 步骤G：在40℃，将得自上面步骤F的产物(0.29g，0.74mmol)在1，2-二氯乙烷(2.4mL)内的溶液经由加液漏斗滴加到甲磺酸(2.7mL)中。30分钟后，将该反应混合物冷
却至室温，并且倒入冰上。用浓NH4OH将所得混合物的pH调节至pH 9，并且将产物萃取到
CH2Cl2(4×15mL)内。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通
过急骤柱色谱法纯化(梯度，含有0.05％TEA的90∶10己烷/EtOAc-含有0.05％TEA的
55∶45己烷/EtOAc)，获得了所需产物(59mg，29％)，为棕色油状物。
却至室温，并且倒入冰上。用浓NH4OH将所得混合物的pH调节至pH 9，并且将产物萃取到
CH2Cl2(4×15mL)内。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通
过急骤柱色谱法纯化(梯度，含有0.05％TEA的90∶10己烷/EtOAc-含有0.05％TEA的
55∶45己烷/EtOAc)，获得了所需产物(59mg，29％)，为棕色油状物。
[2241] 步骤H：在-30℃，向得自上面步骤G的产物(59mg，0.21mmol)在EtOH(0.5mL)内的溶液中加入马来酸(24mg，0.21mmol)。将上述溶液用EtOH(1mL)稀释，在-30℃滴加到
Et2O(50ml)中。将形成的沉淀过滤，用Et2O洗涤，并且干燥。然后将获得的灰白色固体与
EtOAc/己烷一起研磨，过滤并且减压干燥，获得了产物(47mg，51％)，为灰白色固体：
Et2O(50ml)中。将形成的沉淀过滤，用Et2O洗涤，并且干燥。然后将获得的灰白色固体与
EtOAc/己烷一起研磨，过滤并且减压干燥，获得了产物(47mg，51％)，为灰白色固体：
[2242] 1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.47(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.11-6.96(m，5H)，6.31(br s，1H)，6.25(s，2H)，4.76-4.72(m，1H)，4.42(br s，
2H)，3.83-3.79(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.01(s，3H)，2.00(s，3H)；ESI MS m/z
+
277[C19H20N2+H] ；元素分析C19H20N2-1.25C4H4O4-0.5H2O的计算值：C，66.82；H，6.10；N，6.49.
实测值：C，67.16；H，6.25；N，6.29.
2H)，3.83-3.79(m，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.01(s，3H)，2.00(s，3H)；ESI MS m/z
+
277[C19H20N2+H] ；元素分析C19H20N2-1.25C4H4O4-0.5H2O的计算值：C，66.82；H，6.10；N，6.49.
实测值：C，67.16；H，6.25；N，6.29.
[2243] 实施例48-制备4-(5-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2244] 步骤A：向5-甲氧基吲哚(3.00g，20.4mmol)在CH3CN(15mL)内的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.90g，22.4mmol)和催化量的DMAP。将该溶液在室温搅拌过夜。将该反应混
合物用冷1N HCl(30mL)稀释，用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机相干燥(Na2CO3)，并减压浓
缩。通过急骤柱色谱法(CH2Cl2)纯化，获得了N-叔丁基-甲酸酯-5-甲氧基吲哚(4.89g，
97％)，为白色固体。
合物用冷1N HCl(30mL)稀释，用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机相干燥(Na2CO3)，并减压浓
缩。通过急骤柱色谱法(CH2Cl2)纯化，获得了N-叔丁基-甲酸酯-5-甲氧基吲哚(4.89g，
97％)，为白色固体。
[2245] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.56(d，J＝3.3Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.922(dd，J＝9.0Hz，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝3.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，1.66(s，9H).
[2246] 步骤B：向N-叔丁基-甲酸酯-5-甲氧基吲哚(2.45g，9.90mmol)和硼酸三异丙酯(2.83g，15.1mmol)在THF(12.5mL)内的冰冷溶液中加入2.0M LDA(6.3mL在THF中的
溶液，12.5mL)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，此后将其用2N HCl(水溶液，30mL)猝
灭，用CH2Cl2(40mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将浓缩物在1∶1CH3CN/
H2O(40mL)中重结晶，获得了N-叔丁基-甲酸酯-5-甲氧基-2-吲哚硼酸(2.70g，94％)，
为白色固体。
溶液，12.5mL)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，此后将其用2N HCl(水溶液，30mL)猝
灭，用CH2Cl2(40mL)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将浓缩物在1∶1CH3CN/
H2O(40mL)中重结晶，获得了N-叔丁基-甲酸酯-5-甲氧基-2-吲哚硼酸(2.70g，94％)，
为白色固体。
[2247] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，2H)，7.95(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.07(d，J ＝2.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝9.0Hz，2.6Hz，1H)，6.55(s，1H)，3.77(s，3H)，1.59(s，9H).
[2248] 步骤C：将4-溴异喹啉(1.05g，5.04mmol)、得自步骤B的产物(2.20g，7.56mmol)、DME(13mL)和2M Na2CO3(6.3mL，12.6mmol)的混合物脱气(5次，真空/氩气)。向该混合物
中加入Pd(PPh3)4(291mg，0.252mmol)。将所得混合物脱气(5次，真空/氩气)，然后加热回
流过夜。将该冷的反应混合物过滤，将滤饼用CH2Cl2洗涤。将滤液用1NNaOH(水溶液，20mL)
处理，用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过急骤柱
色谱法纯化(1∶1EtOAc/己烷，将该混合物作为在CH2Cl2中的溶液负载到柱上，获得了产
物(1.12g，59％)，为透明油状物。
中加入Pd(PPh3)4(291mg，0.252mmol)。将所得混合物脱气(5次，真空/氩气)，然后加热回
流过夜。将该冷的反应混合物过滤，将滤饼用CH2Cl2洗涤。将滤液用1NNaOH(水溶液，20mL)
处理，用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，并减压浓缩。通过急骤柱
色谱法纯化(1∶1EtOAc/己烷，将该混合物作为在CH2Cl2中的溶液负载到柱上，获得了产
物(1.12g，59％)，为透明油状物。
[2249] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝9.0Hz，2.6Hz，
1H)，6.64(s，1H)，3.90(s，3H)，0.87(s，9H).
1H)，6.64(s，1H)，3.90(s，3H)，0.87(s，9H).
[2250] 步骤D：将三氟甲磺酸甲酯(120mg，0.732mmol)滴加到得自步骤C的产物(250mg，0.668mmol)在CH2Cl2(2.3mL)内的冰冷溶液中。把所得浆液于室温搅拌30分钟。将过量
三氟甲磺酸甲酯用MeOH猝灭，并且将所得溶液真空浓缩，获得了吡啶鎓盐，为黄色固体，其
不用进一步纯化直接用于步骤E。
三氟甲磺酸甲酯用MeOH猝灭，并且将所得溶液真空浓缩，获得了吡啶鎓盐，为黄色固体，其
不用进一步纯化直接用于步骤E。
[2251] 步骤E：将氰基硼氢化钠(105mg，1.67mmol)加到得自步骤C的产物在MeOH(5mL)内的溶液中。将该反应在室温搅拌过夜。真空除去MeOH，把残余物用CH2Cl2稀释。将该溶
液用1N NaOH(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。该油状粗产物用于进行步骤F。
液用1N NaOH(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。该油状粗产物用于进行步骤F。
[2252] 步骤F：将得自步骤E的产物和马来酸(83mg，0.711mmol)在EtOH(5mL)中的溶液于-30℃搅拌1小时。将形成的浆液减压过滤，并用EtOAc洗涤，获得了产物(120mg，步骤
E和F的产率36％)，为白色固体：mp 117-120℃；
E和F的产率36％)，为白色固体：mp 117-120℃；
[2253] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.35-7.26(m，3H)，7.19-7.13(m，2H)，7.00(s，1H)，6.75(dd，J ＝ 8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.27-6.24(m，3H)，4.82-4.77(m，1H)，4.54(d，J ＝
3.7Hz，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74-3.69(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z
+
293[C19H20N2O+H] ；元素分析C19H20N2O-1.5C4H4O4的计算值：C，64.37；H，5.62；N，6.01.实测
值：C，64.00；H，5.87；N，6.17.
3.7Hz，2H)，3.92-3.87(m，1H)，3.79(s，3H)，3.74-3.69(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z
+
293[C19H20N2O+H] ；元素分析C19H20N2O-1.5C4H4O4的计算值：C，64.37；H，5.62；N，6.01.实测
值：C，64.00；H，5.87；N，6.17.
[2254] 实施例49-制备4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2255] 步骤A：按照实施例48步骤C的合成所述方法，将5-溴-N-叔丁基-吲哚甲酸酯(1.28mg，4.34mmol)和4-异喹啉硼酸(900mg，5.20mmol)合并，色谱法后，获得了产物
(314mg，21％)，为棕色油状物。
(314mg，21％)，为棕色油状物。
[2256] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.54(s，1H)，8.28(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.70-7.60(m，4H)，7.46(dd，J ＝ 8.5Hz，1.7Hz)，
6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，1.72(s，9H).
6.66(d，J＝3.6Hz，1H)，1.72(s，9H).
[2257] 步骤B：按照实施例48步骤D的合成所述方法，将得自步骤A的产物(314mg，0.918mmol)和三氟甲磺酸甲酯(164mg，1.00mmol)反应，获得了黄色盐，其用于进行步骤C。
[2258] 步骤C：按照实施例48步骤E的合成所述方法，将得自步骤B的粗产物与氰基硼氢化钠(231mg，3.67mmol)合并。然后将该反应混合物真空浓缩，用CH2Cl2稀释，用1N NaOH(水
溶液)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(2∶5EtOAc/
己烷，将该混合物作为在CH2Cl2中的溶液负载到柱上)，获得了产物(217mg，步骤B和C的
产率65％)，为透明油状物。
溶液)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(2∶5EtOAc/
己烷，将该混合物作为在CH2Cl2中的溶液负载到柱上)，获得了产物(217mg，步骤B和C的
产率65％)，为透明油状物。
[2259] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝3.6Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，7.16-7.02(m，4H)，6.87(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 3.7Hz，1H)，
4.38(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，3.82-3.61(m，2H)，3.11-3.05(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.44(s，
3H)，1.66(s，9H).
4.38(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，3.82-3.61(m，2H)，3.11-3.05(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.44(s，
3H)，1.66(s，9H).
[2260] 步骤D：向得自步骤C的产物(217mg，0.599mmol)在CH2Cl2(10mL)内的溶液中加入TFA(5mL)。将该溶液在室温搅拌3小时，然后将该溶液真空浓缩。之后将该浓缩物溶解在
EtOH(10mL)中。向其中加入浓NH4OH(6mL)。把该溶液在室温搅拌30分钟，真空浓缩，然后
将浓缩物溶解在CH2Cl2(30mL)中，用2N NaOH(水溶液)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减
压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(98/1.5/0.5CH2Cl2/MeOH/NH4OH，将该混合物作为在CH2Cl2
中的溶液负载到柱上，获得了产物(40mg，25％)，为浅棕色固体。
EtOH(10mL)中。向其中加入浓NH4OH(6mL)。把该溶液在室温搅拌30分钟，真空浓缩，然后
将浓缩物溶解在CH2Cl2(30mL)中，用2N NaOH(水溶液)洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并减
压浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(98/1.5/0.5CH2Cl2/MeOH/NH4OH，将该混合物作为在CH2Cl2
中的溶液负载到柱上，获得了产物(40mg，25％)，为浅棕色固体。
[2261] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.48(s，1H)，7.29(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.16-7.08(m，3H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，
1H)，6.48(s，1H)，4.39(t，J＝7.5Hz，1H)，3.82(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(d，J＝14.8Hz，
1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.62(t，J＝10.4Hz，1H)，2.45(3H).
1H)，6.48(s，1H)，4.39(t，J＝7.5Hz，1H)，3.82(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(d，J＝14.8Hz，
1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.62(t，J＝10.4Hz，1H)，2.45(3H).
[2262] 步骤E：按照实施例48步骤F的合成所述方法，将得自步骤D的产物和马来酸(19mg，0.167mmol)合并，重结晶后，获得了产物(38mg，55％)，为灰白色固体：mp
185-189℃；
185-189℃；
[2263] 1H MR(500MHz，CD3OD)δ7.44(m，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.21(m，4H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，6.41(d，J＝2.5Hz，1H)，6.24(s，
2H)，4.64-4.55(m，3H)，3.87-3.83(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z
+
263[C18H18N2+H] ；元素分析C18H18N2-1.3C4H4O4的计算值：C，67.50；H，5.66；N，6.80.实测
值：C，67.43；H，5.66；N，6.78.
2H)，4.64-4.55(m，3H)，3.87-3.83(m，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z
+
263[C18H18N2+H] ；元素分析C18H18N2-1.3C4H4O4的计算值：C，67.50；H，5.66；N，6.80.实测
值：C，67.43；H，5.66；N，6.78.
[2264] 实施例50-制备2-甲基-4-(2-甲基苯并[b]噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2265] 步骤A：在0℃，将亚硝酸钠(0.9g，13mmol)分批加到2-甲基-5-氨基苯并噻唑二盐酸盐(2.0g，8mmol)在氢溴酸(24ml)内的悬浮液中。在0℃将所得混合物滴加到溴化铜
(I)(4.0g，14mmol)在氢溴酸(50ml)内的溶液中。在0℃搅拌2小时，加入水。使用氢氧化
铵水溶液将该反应混合物碱化至pH 9，并且用乙酸乙酯萃取.将合并的有机层用硫酸镁干
燥，通过色谱法(9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了2-甲基-5-溴苯并噻唑(1.0g，52％，
82％AUC GC)：
(I)(4.0g，14mmol)在氢溴酸(50ml)内的溶液中。在0℃搅拌2小时，加入水。使用氢氧化
铵水溶液将该反应混合物碱化至pH 9，并且用乙酸乙酯萃取.将合并的有机层用硫酸镁干
燥，通过色谱法(9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了2-甲基-5-溴苯并噻唑(1.0g，52％，
82％AUC GC)：
[2266] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝1.8Hz，，8.02(dd，1H)J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，2.81(s，3H).
[2267] 步骤B：按照实施例41(步骤E-I)中描述的方法，由步骤A的产物和4-溴异喹啉制得了2-甲基-4-(2-甲基苯并[b]噻唑-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐(0.06g，
97.4％AUC HPLC)：
97.4％AUC HPLC)：
[2268] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.98(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.24-7.36(m，4H)，6.92(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.75-4.85(m，1H)，4.65(br s，2H)，3.85-4.00(m，1H)，
+
3.55-3.68(m，1H)，3.07(s，3H)，2.87(s，3H)；EI MS m/z＝295[C18H18N2S+H].元素分 析
C18H19ClN2S的计算值：C，61.91；H，5.45；N，8.02具有1.5当量HCl.实测值：C，61.61；H，
5.79；N，7.90.
+
3.55-3.68(m，1H)，3.07(s，3H)，2.87(s，3H)；EI MS m/z＝295[C18H18N2S+H].元素分 析
C18H19ClN2S的计算值：C，61.91；H，5.45；N，8.02具有1.5当量HCl.实测值：C，61.61；H，
5.79；N，7.90.
[2269] 实施例51-制备4-(1H-茚-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2270] 步骤A：按照Huffman等人，J.Med.Chem.39：3875-3877(1996)中的公开的方法，特此将其在整体上引用作为参考，使用2-二氢茚酮，以87％的产率合成了三氟-甲磺酸
1H-茚-2-基酯：
1H-茚-2-基酯：
[2271] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.43-7.20(m，4H)，6.68(s，1H)，3.66(s，2H).
[2272] 步骤B：将三氟甲磺酸1H-茚-2-基酯(2.58g，10.39mmol)、二(频哪醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(5.28g，20.79mmol)和KOAc(3.06g，31.18mmol)在DMSO(54mL)
中的溶液用氩气吹扫。向该混合物中加入PdCl2dppf-CH2Cl2(0.679g，0.83mmol)。将所得混
合物用氩气吹扫并加热至80℃保持5小时。将冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，并用
CH2Cl2(1×200mL，2×100mL)萃取。把合并的有机层减压浓缩至较小的体积。将残余物用
EtOAc(200mL)稀释，用水(1×50mL，2×25mL)、盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压
浓缩，获得了2-(1H-茚-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，为黑色油状
物，将其用于步骤C而无需进一步纯化。
中的溶液用氩气吹扫。向该混合物中加入PdCl2dppf-CH2Cl2(0.679g，0.83mmol)。将所得混
合物用氩气吹扫并加热至80℃保持5小时。将冷却的反应混合物用水(50mL)稀释，并用
CH2Cl2(1×200mL，2×100mL)萃取。把合并的有机层减压浓缩至较小的体积。将残余物用
EtOAc(200mL)稀释，用水(1×50mL，2×25mL)、盐水(2×25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并减压
浓缩，获得了2-(1H-茚-2-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷，为黑色油状
物，将其用于步骤C而无需进一步纯化。
[2273] 步骤C：将步骤B中获得的产物(～10mmol)、4-溴异喹啉(1.39g，6.66mmol)和Pd(PPh3)4(0.46g，0.40mmol)在DMF(33mL)中的溶液用氩气吹扫。向该混合物中加入
Cs2CO3(8.68g，26.64mmol)在水(13mL)中的溶液。将所得混合物用氩气吹扫并加热至88℃
过夜。将冷却的反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc萃取(3×150mL)。将合并的有
机层减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(1∶1∶1CH2Cl2/己烷/EtOAc)，获得产物(0.649g，
40％)，为褐色固体：
Cs2CO3(8.68g，26.64mmol)在水(13mL)中的溶液。将所得混合物用氩气吹扫并加热至88℃
过夜。将冷却的反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc萃取(3×150mL)。将合并的有
机层减压浓缩。通过急骤色谱法纯化(1∶1∶1CH2Cl2/己烷/EtOAc)，获得产物(0.649g，
40％)，为褐色固体：
[2274] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(d，1H，J ＝ 8.5Hz)，8.02(d，1H，J＝8.2Hz)，7.77-7.45(m，4H)，7.40-7.18(m，2H)，3.94(s，2H).
[2275] 步骤D：把三氟甲磺酸甲酯(0.153mL，1.35mmol)滴加到得自步骤C的产物(0.30g，1.23mmol)在CH2Cl2(5mL)中的冰冷的溶液中。将所得溶液在0℃搅拌1.5小时，然
后在室温搅拌0.5小时。把该混合物减压浓缩至干，获得了吡啶鎓盐，为黄色固体，将其用
于步骤E而无需进一步纯化。
后在室温搅拌0.5小时。把该混合物减压浓缩至干，获得了吡啶鎓盐，为黄色固体，将其用
于步骤E而无需进一步纯化。
[2276] 步骤E：把氰基硼氢化钠(0.144g，2.26mmol)加到得自步骤C的产物在MeOH(6mL)中的溶液中。将该反应在室温搅拌过夜。将该混合物用水(10mL)和2N NaOH(10mL)稀释，
并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过急骤色谱
法纯化(洗脱剂：98∶至96∶4至92∶8CH2Cl2/MeOH)获得产物(0.24g，75％两步)，为
油状物。
并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的有机溶液干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过急骤色谱
法纯化(洗脱剂：98∶至96∶4至92∶8CH2Cl2/MeOH)获得产物(0.24g，75％两步)，为
油状物。
[2277] 步骤F：将得自步骤E的产物(0.236g，0.90mmol)和马来酸(0.107g，0.92mmol)在EtOH(2mL)中的溶液冷却至-20℃。把形成的浆液减压过滤，并用EtOH洗涤，获得了产物，
为灰白色固体(0.135g，39％)：mp 184-187℃；
为灰白色固体(0.135g，39％)：mp 184-187℃；
[2278] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.19(m，7H)，7.14(td，1H，J＝7.3，1.2Hz)，6.75(s，1H)，6.22(s，2H)，4.66-4.55(m，1H)，4.50(s，2H)，3.83-3.69(m，1H)，3.68-3.57(m，1H)，
+
3.46-3.32(m，2H)，3.13(s，3H)；ESI m/z 261[C19H19N+H].元素分析C19H19N-1.05C4H4O4的计
算值：C，72.71；H，6.10；N，3.65.实测值：C，72.78；H，6.17；N，3.65.
+
3.46-3.32(m，2H)，3.13(s，3H)；ESI m/z 261[C19H19N+H].元素分析C19H19N-1.05C4H4O4的计
算值：C，72.71；H，6.10；N，3.65.实测值：C，72.78；H，6.17；N，3.65.
[2279] 实施例52-制备4-(2，3-二氢化茚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2280] 如实施例58(步骤A-D)所述，由5-乙酰基2，3-二氢化茚和苄胺制得4-(2，3-二氢化茚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将其溶解在乙酸乙酯中，并用2M氯化氢
在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了相应的盐酸盐(2.15g，99.4％AUC HPLC)：
在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了相应的盐酸盐(2.15g，99.4％AUC HPLC)：
[2281] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.22-7.34(m，4H)，7.11(s，1H)，7.02(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，6.91(d，J ＝ 6.9Hz，3H)，4.54-4.66(m，3H)，3.81-3.87(m，1H)，
3.51(t，J＝12.3Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.87-2.94(m，4H)，2.03-2.14(m，2H)，EI MS m/z＝
+
264[C19H21N+H].元素分析C19H22ClN的计算值：C，76.11；H，7.40；N，4.67.实测值：C，75.87；
H，7.57；N，4.52.
3.51(t，J＝12.3Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.87-2.94(m，4H)，2.03-2.14(m，2H)，EI MS m/z＝
+
264[C19H21N+H].元素分析C19H22ClN的计算值：C，76.11；H，7.40；N，4.67.实测值：C，75.87；
H，7.57；N，4.52.
[2282] 实施例53-制备2-甲基-4-(萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉如实施例56所述，由1-萘硼酸和4-溴异喹啉制得2-甲基-4-萘-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.16g，
99.5％AUC HPLC)：
99.5％AUC HPLC)：
[2283] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(dd，J ＝ 4.5，4.8Hz，1H)，7.77(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.40(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.15-7.22(m，3H)，7.05-7.10(m，1H)，
6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.17(brs，1H)，3.72-3.88(m，2H)，3.16(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，
+
2.72-2.88(m，1H)，2.45(s，3H)；EI MS m/z＝274[C20H19N+H].
6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.17(brs，1H)，3.72-3.88(m，2H)，3.16(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，
+
2.72-2.88(m，1H)，2.45(s，3H)；EI MS m/z＝274[C20H19N+H].
[2284] 实施例54-制备2-甲基-4-(4-甲基萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2285] 如实施例56所述，由4-甲基-1-萘硼酸和4-溴异喹啉制得2-甲基-4-(4-甲基萘-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.17g，98.9％AUC HPLC)：
[2286] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07-8.10(m，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.30-7.26(m，6H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，5.14(br s，1H)，3.70-3.82(m，2H)，3.16(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，
+
2.70-2.88(m，1H)，2.70(s，3H)，2.44(s，3H)；EI MS m/z＝288[C21H21N+H].
+
2.70-2.88(m，1H)，2.70(s，3H)，2.44(s，3H)；EI MS m/z＝288[C21H21N+H].
[2287] 实施例55-制备2-甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2288] 步骤A：把2-萘硼酸(1.2g，7.2mmol)加到4-溴异喹啉(1.0g，4.8mmol)和三苯膦(0.3g，0.9mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液中。将该混合物用氩气脱气。加入
乙酸钯(II)(0.1g，0.5mmol)并将悬浮液在室温搅拌20分钟。加入碳酸钠水溶液(5.8ml，
2M)，并将该悬浮液用氩气脱气。在85℃搅拌3小时后，将冷却的混合物用水稀释，用二氯甲
烷萃取一次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚
烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(1.1g，90％，95％AUC GC)：
乙酸钯(II)(0.1g，0.5mmol)并将悬浮液在室温搅拌20分钟。加入碳酸钠水溶液(5.8ml，
2M)，并将该悬浮液用氩气脱气。在85℃搅拌3小时后，将冷却的混合物用水稀释，用二氯甲
烷萃取一次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，在真空下浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚
烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(1.1g，90％，95％AUC GC)：
[2289] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，8.62(s，1H)，7.92-8.12(m，6H)，7.56-7.72(m，5H).
[2290] 步骤B：将得自步骤A的产物(1.0g，4mmol)和碘代甲烷(0.8ml，12mmol)在氯仿(15ml)中的溶液在60℃搅拌2小时。将该混合物在真空下浓缩，获得了所需中间体(1.0g，
61％，86％AUC HPLC)：
61％，86％AUC HPLC)：
[2291] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)，8.58(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，8.09(d，J ＝1.2Hz，1H)，7.74-7.93(m，7H)，7.37-7.43(m，3H)，4.63(s，3H).
[2292] 步骤C：把氰基硼氢化钠(0.34g，5.4mmol)加到步骤C的产物(0.97g，2.4mmol)在甲醇(40ml)的溶液中，继之加入两滴甲醇溴甲酚绿溶液。观察到兰色。加入HCl的甲醇溶
液(3M)直到获得黄色为止。将所得混合物在室温搅拌1小时，同时间歇加入HCl的甲醇溶
液以保持黄色。通过加入氢氧化钠水溶液(20ml，3M)将该混合物猝灭，并用乙酸乙酯萃取
两次。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，获得了2-甲基-4-萘-2-基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(0.61g，93％，96％AUC HPLC)，为白色固体：
液(3M)直到获得黄色为止。将所得混合物在室温搅拌1小时，同时间歇加入HCl的甲醇溶
液以保持黄色。通过加入氢氧化钠水溶液(20ml，3M)将该混合物猝灭，并用乙酸乙酯萃取
两次。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，获得了2-甲基-4-萘-2-基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(0.61g，93％，96％AUC HPLC)，为白色固体：
[2293] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.62-7.69(m，3H)，7.57(s，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.14(dd，J＝ 8.4，1.5Hz，1H)，6.90-7.06(m，3H)，6.76(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.36(dd，J ＝
8.4，6.3Hz，1H)，3.72(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(d，J＝14.7Hz，1H)，3.02(ddd，J＝11.7，
+
6.0，1.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.35(s，3H)；EI MS m/z＝274[C20H19N+H].
8.4，6.3Hz，1H)，3.72(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(d，J＝14.7Hz，1H)，3.02(ddd，J＝11.7，
+
6.0，1.5Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.35(s，3H)；EI MS m/z＝274[C20H19N+H].
[2294] 实施例56-制备2，5-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2295] 如实施例58所述，制得2，5-二甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.16g，98.5％AUC HPLC)：
[2296] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.84-7.92(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，6.17(s，2H)，4.86(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.66(d，J ＝
15.3Hz，1H)，4.47(d，J＝15.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.6，6.0Hz，1H)，3.72-3.85(m，1H)，
+
3.01(s，3H)，1.94(s，3H)，EI MS m/z＝288[C21H21N+H].元素分析C25H25NO4的计算值：C，
72.59；H，6.38；N，3.35具有2.00％H2O和1.37％EtOH.实测值：C，72.24；H，6.38；N，3.05.
15.3Hz，1H)，4.47(d，J＝15.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.6，6.0Hz，1H)，3.72-3.85(m，1H)，
+
3.01(s，3H)，1.94(s，3H)，EI MS m/z＝288[C21H21N+H].元素分析C25H25NO4的计算值：C，
72.59；H，6.38；N，3.35具有2.00％H2O和1.37％EtOH.实测值：C，72.24；H，6.38；N，3.05.
[2297] 实施例57-制备2，7-二甲基-4-(萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2298] 步骤A：于室温把三溴化四丁基胺(15.6g，32mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液滴加到2-乙酰基萘(5.0g，29mmol)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)中的溶液中。加入完
成时，将所得橙红色溶液在室温搅拌15小时。将该混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解
在乙酸乙酯和水中。把层分离，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和
碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，获得了所需溴化合物(7.6g，100％)：
成时，将所得橙红色溶液在室温搅拌15小时。将该混合物在真空下浓缩，并将残余物溶解
在乙酸乙酯和水中。把层分离，并且将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和
碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，获得了所需溴化合物(7.6g，100％)：
[2299] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.04(dd，J＝4.2，1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56-7.67(m，2H)，4.59(s，2H).
[2300] 步骤B：于0℃把3-甲苯基甲基胺(2.7g，20mmol)滴加到得自步骤A的产物(5.0g，20mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液中。加入完成时，将所得混合物在0℃搅拌15
分钟，并滴加二异丙基乙基胺(3.8ml，22mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，然后用饱
和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水
溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，通过色谱法(19∶1-9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需
中间体(2.7g，45％)：
分钟，并滴加二异丙基乙基胺(3.8ml，22mmol)。将该混合物在室温搅拌15小时，然后用饱
和碳酸氢钠水溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水
溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，通过色谱法(19∶1-9∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需
中间体(2.7g，45％)：
[2301] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.03(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.87-7.95(m，3H)，7.56-7.64(m，2H)，7.11-7.28(m，4H)，3.92(s，2H)，3.71(s，2H)，2.44(s，3H)，2.36(s，
3H).
3H).
[2302] 步骤C：于0℃把硼氢化钠(0.34g，8.9mmol)加到得自步骤B的产物(2.70g，8.9mmol)在甲醇(40ml)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌15小时。真空中除去甲
醇。把残余物溶解于水并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并
用硫酸钠干燥，通过色谱法(19∶1-3∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需的醇(1.5g，
55％)：
醇。把残余物溶解于水并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，并
用硫酸钠干燥，通过色谱法(19∶1-3∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了所需的醇(1.5g，
55％)：
[2303] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84-7.88(m，4H)，7.47-7.52(m，3H)，7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12-7.17(m，3H)，6.46(dd，J＝9.6，3.9Hz，1H)，3.77(d，J＝12.9Hz，1H)，3.55(d，J
＝12.9Hz，1H)，2.62-2.75(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H).
＝12.9Hz，1H)，2.62-2.75(m，2H)，2.39(s，3H)，2.38(s，3H).
[2304] 步骤D：于0℃把氯化铝(1.20g，8.8mmol)分批加到得自步骤C的产物(1.50g，4.9mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中。加入完成时，将该混合物在0℃搅拌1.5小时，
倒入冰和二氯甲烷上，并搅拌另外15分钟。将该混合物用水洗涤和饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤，用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥，获得了含有1.4-1比例的区域异构体的粗混合物。
通过色谱法纯化(5∶1-1∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了4-萘-2-基-2，7-二甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(0.23g，16％，98.7％AUCHPLC)：
倒入冰和二氯甲烷上，并搅拌另外15分钟。将该混合物用水洗涤和饱和碳酸氢钠水溶液洗
涤，用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥，获得了含有1.4-1比例的区域异构体的粗混合物。
通过色谱法纯化(5∶1-1∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了4-萘-2-基-2，7-二甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(0.23g，16％，98.7％AUCHPLC)：
[2305] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59-7.73(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)，7.19(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.78(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.67(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.32(t，J ＝
7.8Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，3.53(d，J＝15.0Hz，1H)，2.99(ddd，J＝11.4，5.4，
1.2Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)
7.8Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，3.53(d，J＝15.0Hz，1H)，2.99(ddd，J＝11.4，5.4，
1.2Hz，1H)，2.56(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.21(s，3H)
[2306] 和4-萘-2-基-2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.44g，31％，99.1％AUCHPLC)：
[2307] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63-7.72(m，3H)，7.41(s，1H)，7.29-7.34(m，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，
1H)，4.22(t，J ＝ 3.9Hz，1H)，3.87(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.35(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，
2.75-2.83(m，2H)，2.79(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.83(s，3H).
1H)，4.22(t，J ＝ 3.9Hz，1H)，3.87(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.35(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，
2.75-2.83(m，2H)，2.79(dd，J＝11.4，4.2Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.83(s，3H).
[2308] 步骤E：4-萘-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉与马来酸(1当量)在试剂醇中结晶，获得了4-萘-2-基-2，7-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.07g，
27％，99.4％AUC HPLC)：
27％，99.4％AUC HPLC)：
[2309] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.80-7.91(m，4H)，7.51-7.54(m，2H)，7.29(d，J ＝ 8.4，1.5Hz，1H)，7.08-7.149(m，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，6.26(s，2H)，6.74(dd，J＝10.5，
6.6Hz，1H)，4.62(d，J＝15.3Hz，1H)，4.56(d，J＝15.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.0，6.0Hz，
+
1H)，3.66(t，J＝11.7Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.36(s，3H)，EI MS m/z＝288[C21H21N+H].
6.6Hz，1H)，4.62(d，J＝15.3Hz，1H)，4.56(d，J＝15.6Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.0，6.0Hz，
+
1H)，3.66(t，J＝11.7Hz，1H)，3.10(s，3H)，2.36(s，3H)，EI MS m/z＝288[C21H21N+H].
[2310] 实施例58-制备2，8-二甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2311] 步骤A：使用甲基胺水溶液和NaBH4，通过还原胺化，将邻甲苯甲醛转化为甲基-(2-甲基-苄基)-胺。然后将甲基-(2-甲基-苄基)-胺用2-溴-2′-乙酰萘烷基
化，继之用NaBH4还原，获得了2-[甲基-(2-甲基-苄基)-氨基]-1-萘-2-基-乙醇，为
透明淡黄色油状物：
化，继之用NaBH4还原，获得了2-[甲基-(2-甲基-苄基)-氨基]-1-萘-2-基-乙醇，为
透明淡黄色油状物：
[2312] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78-7.87(m，4H)，7.40-7.51(m，3H)，7.14-7.30(m，4H)，4.89(dd，J＝10.1，3.9Hz，1H)，3.71(d，J＝12.9Hz，1H)，3.54(d，J＝12.9Hz，1H)，
2.70(dd，J＝12.3，10.3Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.4，3.9Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)；
+
Cl MS m/z 306[C21H23NO+H].
2.70(dd，J＝12.3，10.3Hz，1H)，2.62(dd，J＝12.4，3.9Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)；
+
Cl MS m/z 306[C21H23NO+H].
[2313] 步骤B：把得自步骤A的产物(1.25g，4.1mmol)溶解在三氟乙酸(TFA，7.5mL)中，然后加入三氟乙酸酐(TFAA，7.5ml)。搅拌24小时后，在真空中除去溶剂，把残余物溶解在
MeOH中，并在真空中除去溶剂。把残余物溶解在NH4OH水溶液中，然后用CH2Cl2萃取两次。将
萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶(40g)柱色谱法进行
纯化，用含有1％Et3N的5％-30％EtOAc/己烷洗脱，获得了2，8-二甲基-4-萘-2-基-1，
2，3，4-四氢异喹啉(0.73g，61％)，为透明黑黄色油状物：
MeOH中，并在真空中除去溶剂。把残余物溶解在NH4OH水溶液中，然后用CH2Cl2萃取两次。将
萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂，并将残余物通过硅胶(40g)柱色谱法进行
纯化，用含有1％Et3N的5％-30％EtOAc/己烷洗脱，获得了2，8-二甲基-4-萘-2-基-1，
2，3，4-四氢异喹啉(0.73g，61％)，为透明黑黄色油状物：
[2314] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.88(m，4H)，7.38-7.48(m，2H)，7.26(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.93-7.04(m，2H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，4.45(t，J＝6.9Hz，1H)，3.75(d，J
＝15.4Hz，1H)，3.51(d，J＝15.4Hz，1H)，3.06(ddd，J＝11.2，5.6，0.9Hz，1H)，2.67(ddd，
J＝11.4，8.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.27(s，3H).
＝15.4Hz，1H)，3.51(d，J＝15.4Hz，1H)，3.06(ddd，J＝11.2，5.6，0.9Hz，1H)，2.67(ddd，
J＝11.4，8.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.27(s，3H).
[2315] 步骤C：用HCl的乙醚溶液和甲醇，将得自步骤B的产物(0.73g，2.5mmol)转化为其盐酸盐(136mg，17％，98.4％AUC HPLC)，为白色非晶形固体：mp 210-214℃；
[2316] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.76-7.90(m，4H)，7.47-7.55(m，2H)，7.26(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.10-7.21(m，2H)，6.77(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，4.78(dd，J ＝ 11.2，6.0Hz，1H)，
4.65(d，J＝15.7Hz，1H)，4.48(d，J＝15.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.1，6.0Hz，1H)，3.66(t，
-1
J ＝ 11.8Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.36(s，3H)，IR(KBr)3434，2926，2546，1459，754，479cm ；
+
Cl MS m/z 288[C21H21N+H] ；元素分析C21H21N·HCl·0.5H2O的计算值：C，75.77；H，6.96；N，
4.21.实测值：C，76.04；H，6.85；N，4.14.
4.65(d，J＝15.7Hz，1H)，4.48(d，J＝15.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝12.1，6.0Hz，1H)，3.66(t，
-1
J ＝ 11.8Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.36(s，3H)，IR(KBr)3434，2926，2546，1459，754，479cm ；
+
Cl MS m/z 288[C21H21N+H] ；元素分析C21H21N·HCl·0.5H2O的计算值：C，75.77；H，6.96；N，
4.21.实测值：C，76.04；H，6.85；N，4.14.
[2317] 实施例59-制备4-(8-氯萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2318] 步骤A：如实施例64(步骤A-C)所述，由溴苯和琥珀酸酐制得7-溴-3，4-二氢萘-1-酮。
[2319] 步骤B：于室温把乙酸钠(12.4g，150mmol)加到羟基胺盐酸盐(10.6g，150mmol)在甲醇(230ml)中的溶液中，并将所得混合物在室温搅拌30分钟。用1小时分批加入得自
步骤A的产物(30.9g，140mmol)，并将该混合物在室温搅拌2.5小时。加入水(300ml)，最
初混合物变清，然后开始沉淀出固体。将该悬浮液在室温搅拌1小时，然后过滤。把所得固
体与乙酸乙酯共沸三次，获得了所需的肟(28.3g，86％)：
步骤A的产物(30.9g，140mmol)，并将该混合物在室温搅拌2.5小时。加入水(300ml)，最
初混合物变清，然后开始沉淀出固体。将该悬浮液在室温搅拌1小时，然后过滤。把所得固
体与乙酸乙酯共沸三次，获得了所需的肟(28.3g，86％)：
[2320] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝0.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.15(d，J＝8.1Hz，1H)，2.61-2.68(m，4H)，1.68-1.78(m，2H).
[2321] 步骤C：于室温把浓硫酸(33.9ml，636mmol)加到得自步骤B的产物(28.3g，118mmol)和乙酸酐(33.9ml，359mmol)在乙酸(170ml)中的混合物中，并将所得混合物在
95℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入水(170ml)。将该混合物用6M氢氧化钠碱化至pH
13，并用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，通过色谱法纯化(19∶1
己烷/乙酸乙酯)后，获得了2-氨基-7-溴萘(14g，53％)。
95℃搅拌1小时。冷却至室温后，加入水(170ml)。将该混合物用6M氢氧化钠碱化至pH
13，并用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，通过色谱法纯化(19∶1
己烷/乙酸乙酯)后，获得了2-氨基-7-溴萘(14g，53％)。
[2322] 步骤D：将得自步骤C的产物(6.0g，30mmol)和6M HCl(13.4ml)的混合物在室温进行搅拌直到形成固体为止。把该混合物冷却至0℃，并缓慢加入亚硝酸钠(1.9g，30mmol)
在水(5.6ml)中的溶液，同时将温度保持在5℃以下。将所得褐色浆液在0℃搅拌15分钟，
然后加入氯化铜(I)(3.3g，30mmol)在6M HCl(15.4ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌
10分钟，然后温热至室温，并在60℃搅拌30分钟。冷却至室温后，加入二氯甲烷。将该混
合物通过硅藻土过滤，并将滤液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，并用硫酸
镁干燥，通过色谱法(100％己烷)后，获得了7-溴-1-氯萘(2.8g，43％)：
在水(5.6ml)中的溶液，同时将温度保持在5℃以下。将所得褐色浆液在0℃搅拌15分钟，
然后加入氯化铜(I)(3.3g，30mmol)在6M HCl(15.4ml)中的溶液。将该混合物在0℃搅拌
10分钟，然后温热至室温，并在60℃搅拌30分钟。冷却至室温后，加入二氯甲烷。将该混
合物通过硅藻土过滤，并将滤液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用水洗涤，并用硫酸
镁干燥，通过色谱法(100％己烷)后，获得了7-溴-1-氯萘(2.8g，43％)：
[2323] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.96-8.02(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H).
[2324] 步骤E：如实施例63(步骤C和D)所述，由得自步骤D的产物制得4-(8-氯萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.29g，99.5％AUC HPLC)：
[2325] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，8.04(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.96(d，J ＝8.4Hz，1H)，7.74(dd，J ＝ 7.2，0.9Hz，1H)，7.53(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.42(dd，J ＝ 8.4，
1.5Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，6.83(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.05(s，2H)，
4.79(dd，J ＝ 10.5，6.3Hz，1H)，4.54(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，4.44(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，
3.80(dd，J ＝ 12.0，6.3Hz，1H)，3.56(t，J ＝ 11.4Hz，1H)，2.90(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
308[C20H18ClN+H].元素分析C24H22ClNO4的计算值：C，67.35；H，5.23；Cl，8.28；N，3.27具有
0.95％H2O.实测值：C，67.55；H，5.53；Cl，8.45；N，3.15.
1.5Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.18-7.25(m，1H)，6.83(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.05(s，2H)，
4.79(dd，J ＝ 10.5，6.3Hz，1H)，4.54(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，4.44(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，
3.80(dd，J ＝ 12.0，6.3Hz，1H)，3.56(t，J ＝ 11.4Hz，1H)，2.90(s，3H)；EI MS m/z ＝
+
308[C20H18ClN+H].元素分析C24H22ClNO4的计算值：C，67.35；H，5.23；Cl，8.28；N，3.27具有
0.95％H2O.实测值：C，67.55；H，5.53；Cl，8.45；N，3.15.
[2326] 实施例60-制备4-(8-氟萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2327] 步骤A：如实施例60(步骤A-C)所述，制得2-氨基-7-溴萘(14g)。
[2328] 步骤B：将步骤A的产物(5g，21mmol)在甲基叔丁基醚(20ml)中的溶液用氯化氢在乙醚中的溶液(16.9ml，2M)处理，并将所得混合物在室温搅拌。30分钟后，沉淀出固体，
将其过滤并用甲基叔丁基醚洗涤。把这些固体加到6M HCl(57.7ml)中，并将所得悬浮液冷
却至0℃。滴加亚硝酸钠(4.7g，70mmol)，继之滴加四氟硼酸钠(7.4g，70mmol)，同时将温度
保持在0℃。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后过滤。将滤液用冰冷的水洗涤，并用冰冷
的甲基叔丁基醚萃取，获得了7-溴-1-氟萘(4g，85％)：
将其过滤并用甲基叔丁基醚洗涤。把这些固体加到6M HCl(57.7ml)中，并将所得悬浮液冷
却至0℃。滴加亚硝酸钠(4.7g，70mmol)，继之滴加四氟硼酸钠(7.4g，70mmol)，同时将温度
保持在0℃。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后过滤。将滤液用冰冷的水洗涤，并用冰冷
的甲基叔丁基醚萃取，获得了7-溴-1-氟萘(4g，85％)：
[2329] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.97(dd，J ＝ 9.0，1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.55(td，J＝7.8，5.4Hz，1H)，
7.39(ddd，J＝10.8，7.8，0.9Hz，1H).
7.39(ddd，J＝10.8，7.8，0.9Hz，1H).
[2330] 步骤C：如实施例63(步骤C和D)所述，由得自步骤B的产物制得4-(8-氟萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.23g，96.5％AUC HPLC)：
[2331] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99-8.04(m，2H)，7.79(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.19-7.56(m，6H)，6.84(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.77(dd，J ＝ 10.5，6.6Hz，1H)，
4.54(d，J＝15.3Hz，1H)，4.44(d，J＝15.6Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.0，6.3Hz，1H)，3.57(t，
+
J＝11.1Hz，1H)，2.91(s，3H)；EIMS m/z＝292[C20H18FN+H].元素分析C24H22FNO4的计算值：
C，70.47；H，5.47；F，4.64；N，3.43具有0.38％H2O.实测值：C，70.33；H，5.78；F，4.38；N，
3.30.
4.54(d，J＝15.3Hz，1H)，4.44(d，J＝15.6Hz，1H)，3.78(dd，J＝12.0，6.3Hz，1H)，3.57(t，
+
J＝11.1Hz，1H)，2.91(s，3H)；EIMS m/z＝292[C20H18FN+H].元素分析C24H22FNO4的计算值：
C，70.47；H，5.47；F，4.64；N，3.43具有0.38％H2O.实测值：C，70.33；H，5.78；F，4.38；N，
3.30.
[2332] 实施例61-制备4-(6-甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[2333] 如实施例56所述，由6-甲氧基-2-萘硼酸和4-溴异喹啉制得4-(6-甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉：
[2334] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55-7.63(m，3H)，6.96-7.16(m，6H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，4.35(dd，J ＝ 8.4，6.0Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.74(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，3.59(d，J ＝
15.0Hz，1H)，3.03(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.39(s，
+
3H)；EI MSm/z＝304[C21H21NO+H].
15.0Hz，1H)，3.03(ddd，J＝11.4，5.7，1.2Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.39(s，
+
3H)；EI MSm/z＝304[C21H21NO+H].
[2335] 实施例62-制备4-(7-甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2336] 步骤A：把氢氧化钠(20ml，1M)和硫酸二甲酯(15.0ml，158mmol)滴加到2，7-二羟基萘(6.6g，40mmol)在二氯甲烷(100ml)和水(60ml)的溶液中。再加入氢氧化钠(20ml，
1M)和硫酸二甲酯(15.0ml，158mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将两个相分离，
并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1M HCl洗涤，用硫酸镁干燥，在真
空下浓缩。将该粗材料通过柱色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了2-羟基-7-甲
氧基萘(2.1g，30％，100％AUC HPLC)：
1M)和硫酸二甲酯(15.0ml，158mmol)，并将所得混合物在室温搅拌2小时。将两个相分离，
并将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1M HCl洗涤，用硫酸镁干燥，在真
空下浓缩。将该粗材料通过柱色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了2-羟基-7-甲
氧基萘(2.1g，30％，100％AUC HPLC)：
[2337] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.70(m，2H)，6.94-7.08(m，4H)，4.90(s，1H)，3.92(s，3H).
[2338] 步骤B：在-23℃，把三氟甲磺酸酐(6.7ml，6.6mmol)加到步骤A的产物(1.0g，5.7mmol)和三乙基胺(1.9ml，13.3mmol)在二氯甲烷内的溶液中。在加入完成后，将该混合
物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的
有机萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，获得了产物(1.9g，100％AUC GC)：
物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的
有机萃取液用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，获得了产物(1.9g，100％AUC GC)：
[2339] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66-7.86(m，3H)，7.15-7.25(m，3H)，3.95(s，3H).
[2340] 步骤C：把异喹啉-4-基硼酸(0.76g，4.4mmol)加到得自步骤B的产物(0.9g，2.9mmol)和三苯膦(0.15g，0.6mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的溶液中。将该悬浮
液用氮气脱气。加入乙酸钯(0.06g，0.3mmol)，并将该配合料在室温搅拌20分钟。加入碳
酸钠水溶液(3.5ml，2M溶液)，并将该悬浮液再用氮气脱气。将该混合物在85℃搅拌3.5
小时，冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，在真
空下浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了所需异喹啉(0.46g，55％，
98.7％AUC HPLC)：
液用氮气脱气。加入乙酸钯(0.06g，0.3mmol)，并将该配合料在室温搅拌20分钟。加入碳
酸钠水溶液(3.5ml，2M溶液)，并将该悬浮液再用氮气脱气。将该混合物在85℃搅拌3.5
小时，冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，在真
空下浓缩，并通过色谱法纯化(5∶1庚烷/乙酸乙酯)，获得了所需异喹啉(0.46g，55％，
98.7％AUC HPLC)：
[2341] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.59(s，1H)，8.06-8.10(m，1H)，7.83-8.00(m，4H)，7.64-7.69(m，2H)，7.50(dd，J ＝ 8.1，1.5Hz，1H)，7.24-7.27(m，2H)，
3.96(s，3H).
3.96(s，3H).
[2342] 步骤D：如实施例56(步骤B和C)所述，由得自步骤C的产物制得4-(7-甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并且通过与马来酸(1当量)在乙醇中结晶，转
化为相应的马来酸盐(0.15g，99.0％AUC HPLC)：
化为相应的马来酸盐(0.15g，99.0％AUC HPLC)：
[2343] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(dd，J ＝ 8.4，4.3Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.16-7.30(m，6H)，6.84(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.05(s，2H)，4.61-4.67(m，1H)，4.43-4.55(m，
2H)，3.87(s，3H)，3.78(dd，J ＝ 6.0，11.4Hz，1H)，3.55(t，J ＝ 11.2Hz，1H)，2.93(s，3H)；
+
EIMS m/z＝304[C21H21NO+H].元素分析C25H25NO5的计算值：C，71.58；H，6.01；N，3.34.实
测值：C，71.55；H，6.22；N，3.28.
2H)，3.87(s，3H)，3.78(dd，J ＝ 6.0，11.4Hz，1H)，3.55(t，J ＝ 11.2Hz，1H)，2.93(s，3H)；
+
EIMS m/z＝304[C21H21NO+H].元素分析C25H25NO5的计算值：C，71.58；H，6.01；N，3.34.实
测值：C，71.55；H，6.22；N，3.28.
[2344] 实施例63-制备4-(8-甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2345] 步骤A：在80℃把溴苯(150ml，1.42mol)一次性加到氯化铝(109g，0.82mmol)和琥珀酸酐(41g，0.41mol)在环己烷(200ml)中的混合物中，并将所得混合物在80℃搅拌2
小时。冷却至40℃以下后，把该混合物缓慢倒入6M HCl(200ml)和冰中，并沉淀出黄色固
体。加入甲基叔丁基醚以使固体溶解，并分离各相。将有机层用水洗涤三次，并萃取到2M
NaOH中。将含水萃取液用6M HCl酸化至pH 1，用甲基叔丁基醚萃取，用硫酸镁干燥，并浓
缩成残余物。通过在70℃把残余物溶解在50∶35∶15环己烷/甲苯/异丙醇中，然后
冷却至室温，来将产物重结晶，过滤，并将所得固体与己烷共沸，获得了所需化合物(57g，
55％)，为白色固体：
小时。冷却至40℃以下后，把该混合物缓慢倒入6M HCl(200ml)和冰中，并沉淀出黄色固
体。加入甲基叔丁基醚以使固体溶解，并分离各相。将有机层用水洗涤三次，并萃取到2M
NaOH中。将含水萃取液用6M HCl酸化至pH 1，用甲基叔丁基醚萃取，用硫酸镁干燥，并浓
缩成残余物。通过在70℃把残余物溶解在50∶35∶15环己烷/甲苯/异丙醇中，然后
冷却至室温，来将产物重结晶，过滤，并将所得固体与己烷共沸，获得了所需化合物(57g，
55％)，为白色固体：
[2346] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.93(m，2H)，7.72-7.77(m，2H)，3.23(t，J ＝6.0Hz，2H)，2.58(t，J＝6.6Hz，2H).
[2347] 步骤B：将得自步骤A的产物(57g，223mmol)、氢氧化钾(43g，760mmol)和水合肼(26ml，830mmol)在二甘醇(2865ml)中的混合物于195℃搅拌3小时。冷却至40℃以下之
后，将该混合物用水(300ml)稀释，倒入3M NaOH中，并用二氯甲烷洗涤三次。加入盐水以
打破乳液。将水层用6M HCl酸化至pH 1，并用甲基叔丁基醚萃取三次。合并的有机萃取液
用硫酸镁干燥，获得了4-(4-溴苯基)丁酸(41g，75％)：
后，将该混合物用水(300ml)稀释，倒入3M NaOH中，并用二氯甲烷洗涤三次。加入盐水以
打破乳液。将水层用6M HCl酸化至pH 1，并用甲基叔丁基醚萃取三次。合并的有机萃取液
用硫酸镁干燥，获得了4-(4-溴苯基)丁酸(41g，75％)：
[2348] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.48(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，2.56(t，J ＝7.2Hz，2H)，2.20(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.82(m，2H).
[2349] 步骤C：把得自步骤B的产物(97g，397mmol)加到多磷酸(580g)中，并将所得混合物在90℃搅拌10分钟。冷却至0℃后，加入6M NaOH(2l)，并将将该混合物用甲基叔丁基
醚萃取。将该有机萃取物用硫酸镁干燥，通过色谱法(6∶1-4∶1庚烷/乙酸乙酯)并从
环己烷中重结晶后，获得了7-溴-3，4-二氢萘-1-酮(49g，55％)：
醚萃取。将该有机萃取物用硫酸镁干燥，通过色谱法(6∶1-4∶1庚烷/乙酸乙酯)并从
环己烷中重结晶后，获得了7-溴-3，4-二氢萘-1-酮(49g，55％)：
[2350] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，1H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝6.3Hz，2H)，1.99-2.07(m，
2H).
2H).
[2351] 步骤D：于室温用1小时，把三溴化四丁铵(11.8g，24.4mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中滴加到得自步骤C的产物(5.0g，22.2mmol)在二氯甲烷(20ml)和甲醇(20ml)
中的溶液中。加入完成时，将该混合物在室温搅拌15小时，然后浓缩。将残余物置于二
氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠洗涤三次。将有机层浓缩，并将残余物溶解在二甲基甲酰胺
(100ml)中。加入碳酸锂(5.3g，71.1mmol)和溴化锂(4.1g，46.6mmol)，并将所得混合物在
140℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将固体过滤，并用乙酸乙酯漂洗。将滤液用水洗涤四
次，并用硫酸钠干燥，获得了7-溴萘-1-醇(2.7g，56％)；
中的溶液中。加入完成时，将该混合物在室温搅拌15小时，然后浓缩。将残余物置于二
氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠洗涤三次。将有机层浓缩，并将残余物溶解在二甲基甲酰胺
(100ml)中。加入碳酸锂(5.3g，71.1mmol)和溴化锂(4.1g，46.6mmol)，并将所得混合物在
140℃搅拌1.5小时。冷却至室温后，将固体过滤，并用乙酸乙酯漂洗。将滤液用水洗涤四
次，并用硫酸钠干燥，获得了7-溴萘-1-醇(2.7g，56％)；
[2352] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.68(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.57(dd，J ＝ 8.7，1.8Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.28-7.35(m，1H)，6.62(d，J ＝
7.2Hz，1H)，5.80(br s，1H).
7.2Hz，1H)，5.80(br s，1H).
[2353] 步骤E：在室温把碳酸钾(3.3g，23.9mmol)和甲基碘(1.5ml，23.9mmol)加到得自步骤D的产物(2.7g，11.9mmol)在丙酮(40ml)中的溶液中，并将该混合物在65℃搅拌2小
时。将固体过滤，用乙酸乙酯漂洗，并将滤液蒸发。把残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗
涤两次。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，通过
色谱法(19∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了7-溴-1-甲氧基萘(2.5g，88％)：
时。将固体过滤，用乙酸乙酯漂洗，并将滤液蒸发。把残余物溶解在乙酸乙酯中，并用水洗
涤两次。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，通过
色谱法(19∶1庚烷/乙酸乙酯)后，获得了7-溴-1-甲氧基萘(2.5g，88％)：
[2354] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.68(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.59(dd，J ＝ 8.7，2.1Hz，1H)，7.39-7.43(m，2H)，6.85(dd，J ＝ 5.4，3.0Hz，1H)，3.15(s，
3H).
3H).
[2355] 步骤F：如实施例63(步骤C和D)所述，由得自步骤E的产物制得4-(8-甲氧基萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.29g，96.2％AUC HPLC)：
[2356] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ8.18(s，1H)，7.84(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.23-7.47(m，6H)，6.93-7.00(m，2H)，6.23(s，2H)，4.76-4.82(m，1H)，4.62(br s，2H)，3.88-3.96(m，1H)，
+
3.59-3.70(m，1H)，3.10(s，3H)；EI MS m/z＝304[C21H21NO+H].元素分析C25H25NO5的计算
值：C，71.05；H，6.10；N，3.27具有0.2％H2O和0.17EtOH.实测值：C，70.53；H，6.04；N，
3.13.
+
3.59-3.70(m，1H)，3.10(s，3H)；EI MS m/z＝304[C21H21NO+H].元素分析C25H25NO5的计算
值：C，71.05；H，6.10；N，3.27具有0.2％H2O和0.17EtOH.实测值：C，70.53；H，6.04；N，
3.13.
[2357] 实施例64-制备2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2358] 如实施例58(步骤A-D)所述，由6-乙酰基1，2，3，4-四氢化萘和苄胺制得2-甲基-4-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。将其溶解在乙酸乙酯中，并用2M
氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了相应的盐酸盐(0.43g，98.6％AUC HPLC)：
氯化氢在乙醚中的溶液(2当量)处理，获得了相应的盐酸盐(0.43g，98.6％AUC HPLC)：
[2359] 1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.22-7.34(m，3H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(br s，3H)，4.49-4.62(m，3H)，3.81(dd，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.53(t，J＝11.7Hz，1H)，3.08(s，
+
3H)，2.76(br s，4H)，1.82(brs，4H)，EI MS m/z＝278[C20H23N+H].元素分析C20H24ClN的计
算值：C，75.60；H，7.59；N，4.41具有1.1当量HCl.实测值：C，75.44；H，8.11；N，4.26.
+
3H)，2.76(br s，4H)，1.82(brs，4H)，EI MS m/z＝278[C20H23N+H].元素分析C20H24ClN的计
算值：C，75.60；H，7.59；N，4.41具有1.1当量HCl.实测值：C，75.44；H，8.11；N，4.26.
[2360] 实施例65-制备4-(2H-色烯-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2361] 步骤A：用25分钟向NaH(0.49g，12.4mmol，60％在油中的分散体)在THF(34.3mL)中的冰冷的悬浮液中加入水杨醛(1.1mL，10.3mmol)。在0℃下2.5小时后，用10分钟把三
甲基-2-膦酰基丙烯酸酯(1.6mL，10.3mmol)加到反应混合物中。移去冰浴，并将反应混合
物在室温搅拌2小时，然后在70℃搅拌2小时。将冷却的反应混合物用水猝灭，并且将产物
萃取到Et2O(3×75mL)内。将Et2O萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将
获得的残余物再溶解在Et2O(100mL)中，用10％NaHSO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并
浓缩，获得了产物(1.96g，定量，粗产物)，为白色固体：
甲基-2-膦酰基丙烯酸酯(1.6mL，10.3mmol)加到反应混合物中。移去冰浴，并将反应混合
物在室温搅拌2小时，然后在70℃搅拌2小时。将冷却的反应混合物用水猝灭，并且将产物
萃取到Et2O(3×75mL)内。将Et2O萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将
获得的残余物再溶解在Et2O(100mL)中，用10％NaHSO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并
浓缩，获得了产物(1.96g，定量，粗产物)，为白色固体：
[2362] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.13(dd，J＝7.2，1.6Hz，1H)，6.92(td，J ＝ 7.4，0.9Hz，1H)，6.84(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，5.00(d，J ＝ 1.3Hz，2H)，
3.82(s，3H).
3.82(s，3H).
[2363] 步骤B：向得自步骤A的酯(1.96g，10.3mmol)在2∶1∶1THF/H2O/MeOH(120mL)的冰冷的溶液加入LiOH·H2O(0.87g，20.6mmol)。移去冰浴，将反应混合物在回流下加热30
分钟。将冷却的反应混合物减压浓缩，并用浓HCl酸化至pH 3-4。把形成的白色沉淀物过
滤，再溶解在CH2Cl2/MeOH中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了2H-色烯-3-甲酸(1.43g，
79％2步)：
分钟。将冷却的反应混合物减压浓缩，并用浓HCl酸化至pH 3-4。把形成的白色沉淀物过
滤，再溶解在CH2Cl2/MeOH中，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了2H-色烯-3-甲酸(1.43g，
79％2步)：
[2364] 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.25(dd，J ＝ 7.9，1.5Hz，1H)，6.95(td，J＝7.4，0.9Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，4.91(d，J＝1.3Hz.2H).
[2365] 步骤C：向LiOAc·2H2O(0.16g，1.62mmol)在97∶3CH3CN/H2O(30mL)的溶液中加入6-氯-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(1.43g，8.12mmol)，继之加入NBS(1.52g，8.53mmol)，并
将该混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩至干。通过急骤柱色谱法纯化(梯
度，己烷，然后98∶2-90∶10己烷/Et2O)，获得3-溴-6-氯-2H-色烯(0.47g，27％)，为
浅黄色油状物：
将该混合物在室温搅拌5小时。然后将反应混合物浓缩至干。通过急骤柱色谱法纯化(梯
度，己烷，然后98∶2-90∶10己烷/Et2O)，获得3-溴-6-氯-2H-色烯(0.47g，27％)，为
浅黄色油状物：
[2366] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.10(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.88(d，J＝1.5Hz，2H).
[2367] 步骤D：向频哪醇乙硼烷(0.62g，2.45mmol)、KOAc(0.65g，6.68mmol)和得自上述步骤C的溴化物(0.47g，2.23mmol)的混合物加入DMSO(21.8mL)。将溶液脱气(三次，真空
/氩气)，并把PdCl2dppf-CH2Cl2(110mg，0.13mmol)加入其中。再将反应混合物脱气(三次，
真空/氩气)，并在80℃加热3.5小时。将冷却的反应混合物用水稀释，用CH2Cl2(3×50mL)
萃取，用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得了粗硼酸酯，将其不进行进一步
纯化用于下一步骤。
/氩气)，并把PdCl2dppf-CH2Cl2(110mg，0.13mmol)加入其中。再将反应混合物脱气(三次，
真空/氩气)，并在80℃加热3.5小时。将冷却的反应混合物用水稀释，用CH2Cl2(3×50mL)
萃取，用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得了粗硼酸酯，将其不进行进一步
纯化用于下一步骤。
[2368] 步骤E：向得自上面步骤D的粗硼酸酯和4-溴喹啉(0.42g，2.03mmol)在DMF(8.4mL)中的混合物中加入Cs2CO3(2.64g，8.11mmol)在水(3.8mL)中的溶液。将该混
合物脱气(三次，真空/氩气)，并把Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)加入其中。再将反应混
合物脱气(三次，真空/氩气)，并在80℃加热过夜。将冷却的反应混合物用水稀释，用
CH2Cl2(3×50mL)萃取，用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过急骤柱色
谱法纯化(梯度，95∶5-70∶30己烷/EtOAc)，获得部分纯化的产物(0.36g)，将其不加进
一步纯化用于步骤F。
合物脱气(三次，真空/氩气)，并把Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)加入其中。再将反应混
合物脱气(三次，真空/氩气)，并在80℃加热过夜。将冷却的反应混合物用水稀释，用
CH2Cl2(3×50mL)萃取，用盐水洗涤(50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过急骤柱色
谱法纯化(梯度，95∶5-70∶30己烷/EtOAc)，获得部分纯化的产物(0.36g)，将其不加进
一步纯化用于步骤F。
[2369] 步骤F：向得自上面步骤E的产物(0.36g)在CH2Cl2(4.68mL)中的冰冷溶液中滴加三氟甲磺酸甲酯(0.17mL，1.53mmol)。移去冰浴，并将该混合物在室温搅拌40分钟。用
MeOH(1mL)猝灭该反应，将反应混合物减压浓缩，并且以自身的方式用于步骤G。
MeOH(1mL)猝灭该反应，将反应混合物减压浓缩，并且以自身的方式用于步骤G。
[2370] 步骤G：向得自上面步骤F的粗产物在MeOH(48mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(0.19g，3.06mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水稀释，并
用CH2Cl2(5×25mL)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过
急骤柱色谱法纯化(梯度，90∶10-70∶30己烷/EtOAc)，获得部分纯化的产物(0.20g)，
将其通过急骤色谱法(洗脱剂：90∶10EtOAc/己烷和80∶20EtOAc/己烷)，继之通过反相
HPLC(用浓NH4OH将获得的TFA盐转化为相应的游离碱)，获得所需产物(54mg，8％4步)，
为浅黄色油状物：
用CH2Cl2(5×25mL)萃取。将有机萃取液合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过
急骤柱色谱法纯化(梯度，90∶10-70∶30己烷/EtOAc)，获得部分纯化的产物(0.20g)，
将其通过急骤色谱法(洗脱剂：90∶10EtOAc/己烷和80∶20EtOAc/己烷)，继之通过反相
HPLC(用浓NH4OH将获得的TFA盐转化为相应的游离碱)，获得所需产物(54mg，8％4步)，
为浅黄色油状物：
[2371] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.26-6.86(m，7H)，6.76(d，J＝7.6Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.74(dd，J＝14.5，1.3Hz，1H)，4.50(dd，J＝14.5，1.3Hz，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.58(d，
J＝3.0Hz，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.61(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，2.42(s，3H).
J＝3.0Hz，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.61(dd，J＝11.5，6.8Hz，1H)，2.42(s，3H).
[2372] 步骤H：向得自步骤G的产物(54mg，0.18mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液中加入马来酸(21mg，0.18mmol)，并将该溶液冷却至-30℃。将获得的稠浆液用EtOH(0.5mL)稀
释，并温热至室温。将获得的透明黄色溶液减压浓缩，获得泡沫状物，将其与EtOAc继之与
EtOAc/己烷一起研磨，获得了所需产物(26mg，36％)，为灰白色固体：
释，并温热至室温。将获得的透明黄色溶液减压浓缩，获得泡沫状物，将其与EtOAc继之与
EtOAc/己烷一起研磨，获得了所需产物(26mg，36％)，为灰白色固体：
[2373] 1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.37-7.35(m，3H)，7.27(br s，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.03(br s，1H)，6.89(br s，1H)，6.77-6.76(m，1H)，6.50-6.40(br s，1H)，6.25(s，
2H)，4.65-4.62(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.45(s，2H)，4.23(br s，1H)，3.70(br s，
+
1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.04(s，3H)；ESI MS m/z 278[C19H19NO+H] ； 元 素 分 析
C19H19NO-C4H4O4-0.25H2O的计算值：C，69.42；H，5.95；N，3.52.实测值：C，69.28；H，5.58；N，
3.47.
2H)，4.65-4.62(m，1H)，4.52-4.50(m，1H)，4.45(s，2H)，4.23(br s，1H)，3.70(br s，
+
1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.04(s，3H)；ESI MS m/z 278[C19H19NO+H] ； 元 素 分 析
C19H19NO-C4H4O4-0.25H2O的计算值：C，69.42；H，5.95；N，3.52.实测值：C，69.28；H，5.58；N，
3.47.
[2374] 实施例66-4-(8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2375] 步骤A：按照Paquette等人，J.Org.Chem.56：6199-6205(1991)公开的方法，特此将其在整体上引用作为参考，合成8-溴-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯。
[2376] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.03(m，4H)，6.94(s，1H)，2.95-2.79(m，4H)，2.00-2.89(m，2H).
[2377] 步骤B：如实施例67、步骤D的合成所述，将8-溴-6，7-二氢-5H-苯并环庚烯(1.0g，4.48mmol)于二(频哪醇)二硼(2.28g，8.98mmol)进行反应。将该粗产物不用进一
步纯化用于步骤C。
步纯化用于步骤C。
[2378] 步骤C：如实施例67、步骤E的合成所述，将得自步骤B的产物(～0.48mmol)与4-溴异喹啉(0.865g，4.07mmol)进行反应，色谱法后，获得了产物，为灰白色固体(1.08g，
82％2步)：
82％2步)：
[2379] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.47(s，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.74-7.50(m，2H)，7.24-7.14(m，4H)，6.62(s，1H)，3.05-3.00(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，
2.28-2.17(m，2H).
2.28-2.17(m，2H).
[2380] 步骤D：如实施例67、步骤F的合成所述，将得自步骤C的产物(1.0g，3.68mmol)与三氟甲磺酸甲酯(0.46mL，4.06mmol)进行反应，获得了黄色固体，将其不用进一步纯化
用于步骤E。
用于步骤E。
[2381] 步骤E：如实施例67、步骤G的合成所述，将得自步骤D的产物(～3.68mmol)与氰基硼氢化钠(0.578g，9.20mmol)进行反应，色谱法后，获得了产物，为灰白色固体(1.08g，
定量2步)。
定量2步)。
[2382] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25-7.05(m，8H)，6.50(s，1H)，3.85(t，1H，J ＝6.7Hz)，3.57(d，1/2AB，1H，J ＝ 15.0Hz)，3.43(d，1/2AB，1H，J ＝ 15.0Hz)，2.91-2.79(m，
1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.33(s，3H)，2.12-1.81(m，3H).
1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.33(s，3H)，2.12-1.81(m，3H).
[2383] 步骤F：将得自步骤E的产物(1.0g，3.45mmol)和马来酸(0.43g，0.74mmol)在EtOH(3mL)中用超声发生器进行搅拌。把浆液减压过滤，获得了所需产物(0.926g，93％)，
为白色固体：mp 178～180℃；
为白色固体：mp 178～180℃；
[2384] 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.43-7.30(m，3H)，7.28-7.22(m，1H)，7.20-7.12(m，4H)，6.68(s，1H)，4.48(s，2H)，4.26(dd，1H，J ＝ 11.4，6.5Hz)，3.79(dd，1H，J ＝ 12.2，
6.4Hz)，3.49(t，1H，J＝11.6Hz)，3.07(s，3H)，2.89-2.71(m，2H)，2.11-1.89(m，4H)ESI m/
+
z 289[C21H23N+H].元素分析C21H23N-C4H4O4的计算值：C，74.05；H，6.71；N，3.45.实测值：C，
73.91；H，6.73；N，3.43.
6.4Hz)，3.49(t，1H，J＝11.6Hz)，3.07(s，3H)，2.89-2.71(m，2H)，2.11-1.89(m，4H)ESI m/
+
z 289[C21H23N+H].元素分析C21H23N-C4H4O4的计算值：C，74.05；H，6.71；N，3.45.实测值：C，
73.91；H，6.73；N，3.43.
[2385] 实施例67-制备4-(苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲基-1，2，3，4，四氢异喹啉，马来酸盐
[2386] 如实施例40(步骤A-E)中所述，由2-溴苯硫酚制得4-苯并[b]噻吩-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，并通过与马来酸(1当量)在乙醇(2ml)中结晶，转化成相应的
马来酸盐(0.14g，99.2％AUCHPLC)：
马来酸盐(0.14g，99.2％AUCHPLC)：
[2387] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.79(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(d，J＝3.8Hz，2H)，7.20-7.28(m，
2H)，6.82(d，J ＝ 6.2Hz，1H)，6.09(s，2H)，4.89-4.95(m，1H)，4.54(s，2H)，3.76-3.87(m，
+
1H)，3.57-3.65(m，1H)，2.96(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H].元素分析C22H21NO4S的
计算值：C，64.60；H，5.48；N，3.42；S，7.83具有3.2％H2O.实测值：C，64.11；H，5.56；N，
2.98；S，7.87.
2H)，6.82(d，J ＝ 6.2Hz，1H)，6.09(s，2H)，4.89-4.95(m，1H)，4.54(s，2H)，3.76-3.87(m，
+
1H)，3.57-3.65(m，1H)，2.96(s，3H)；EI MS m/z＝280[C18H17NS+H].元素分析C22H21NO4S的
计算值：C，64.60；H，5.48；N，3.42；S，7.83具有3.2％H2O.实测值：C，64.11；H，5.56；N，
2.98；S，7.87.
[2388] 实施例68-制备4-羟基-7-甲氧基-2-甲基-4-(喹啉-6-基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，富马酸盐
[2389] 步骤A：于-75℃向6-溴喹啉(624mg，3.0mmol)的溶液中滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中的溶液，1.95mL，3.3mmol)。将该反应混合物在-75℃搅拌1小时。向所得深棕色混
合物中加入7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(383mg，2.0mmol)，其是使用
Hanna等人，J.Med.Chem.，17(9)：1020-1023(1974)描述的方法获得的，特此将该文献在整
体上引用作为参考。将该反应混合物搅拌15小时，并同时逐渐温热。将该混合物用饱和氯
化铵猝灭，并且用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无
水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，获得
了产物(225mg，35％)：
合物中加入7-甲氧基-2-甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(383mg，2.0mmol)，其是使用
Hanna等人，J.Med.Chem.，17(9)：1020-1023(1974)描述的方法获得的，特此将该文献在整
体上引用作为参考。将该反应混合物搅拌15小时，并同时逐渐温热。将该混合物用饱和氯
化铵猝灭，并且用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无
水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，获得
了产物(225mg，35％)：
[2390] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.90(dd，1H，J＝1.7，4.3Hz)，8.22-8.18(m，2H)，8.00(d，1H，J＝8.9Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，7.41(dd，1H，J＝4.3，8.3Hz)，6.85(d，1H，J
＝8.6Hz)，6.68(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，6.60(d，1H，J＝2.5Hz)，4.50(br s，1H)，3.80(s，
3H)，3.69(d，1H，J＝15.0Hz)，3.43(d，1H，J＝15.0Hz)，2.98(d，1H，J＝11.7Hz)，2.75(d，
+
1H，J＝11.7Hz)，2.44(s，3H)，ESI MS m/z＝321[M+H].
＝8.6Hz)，6.68(dd，1H，J＝2.6，8.6Hz)，6.60(d，1H，J＝2.5Hz)，4.50(br s，1H)，3.80(s，
3H)，3.69(d，1H，J＝15.0Hz)，3.43(d，1H，J＝15.0Hz)，2.98(d，1H，J＝11.7Hz)，2.75(d，
+
1H，J＝11.7Hz)，2.44(s，3H)，ESI MS m/z＝321[M+H].
[2391] 步骤B：把步骤A的产物(45mg，0.14mmol)溶解在乙醇(1mL)中，并加入富马酸(17mg，0.14mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯一起研
磨。通过过滤来收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在50℃真空干燥，获得了产物，为灰白色固
体(35mg，57％)
磨。通过过滤来收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在50℃真空干燥，获得了产物，为灰白色固
体(35mg，57％)
[2392] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.87(dd，1H，J＝1.6，4.3Hz)，8.39(d，1H，J＝7.7Hz)，8.20(d，1H，J＝1.8Hz)，7.98(d，1H，J＝8.9Hz)，7.64(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，7.58(dd，
1H，J＝4.3，8.3Hz)，6.89-6.81(m，3H)，6.70(s，2H)，4.38(d，1H，J＝15.5Hz)，4.27(d，1H，
J＝15.5Hz)，3.81(s，3H)，3.53(d，1H，J＝12.3Hz)，3.43(d，1H，J＝12.3Hz)，2.88(s，3H).
+
ESIMS m/z＝321[M+H].
1H，J＝4.3，8.3Hz)，6.89-6.81(m，3H)，6.70(s，2H)，4.38(d，1H，J＝15.5Hz)，4.27(d，1H，
J＝15.5Hz)，3.81(s，3H)，3.53(d，1H，J＝12.3Hz)，3.43(d，1H，J＝12.3Hz)，2.88(s，3H).
+
ESIMS m/z＝321[M+H].
[2393] 实施例69-制备7-甲氧基-2-甲基-4-(喹啉-6-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2394] 步骤A：将实施例70步骤A的产物(250mg，0.78mmol)在HCl/乙醇(通过将1.5mL乙酰氯与25mL乙醇混合制备的)中回流加热2小时。减压除去溶剂。把残余物再溶解在
甲醇(25mL)中，并将硼氢化钠(300mg，7.8mmol)加到该溶液中。将该反应混合物在室温搅
拌4小时。ESI MS分析显示反应未完成。把另外的氰基硼氢化钠(250mg，4mmol)加到该混
合物中。将所得反应混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物用水猝灭，并且用乙酸乙
酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真
空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了产物(105mg，44％)：
甲醇(25mL)中，并将硼氢化钠(300mg，7.8mmol)加到该溶液中。将该反应混合物在室温搅
拌4小时。ESI MS分析显示反应未完成。把另外的氰基硼氢化钠(250mg，4mmol)加到该混
合物中。将所得反应混合物在室温搅拌16小时。然后将该混合物用水猝灭，并且用乙酸乙
酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并真
空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(0-5％甲醇/二氯甲烷)，获得了产物(105mg，44％)：
[2395] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.80(dd，1H，J＝1.6，4.3Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，7.95(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(d，1H，J＝1.8Hz)，7.56(dd，1H，J＝1.9，8.7Hz)，7.51(dd，
1H，J ＝ 4.3，8.3Hz)，6.74-6.66(m，3H)，4.48(dd，1H，J ＝ 6.2，8.9Hz)，3.81(d，1H，J ＝
15.0Hz)，3.76(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15.0Hz)，3.17-3.13(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝9.4，
+
11.6Hz)，2.75(d，1H，J＝11.7Hz)，2.44(s，3H)，ESI MS m/z＝305[M+H].
1H，J ＝ 4.3，8.3Hz)，6.74-6.66(m，3H)，4.48(dd，1H，J ＝ 6.2，8.9Hz)，3.81(d，1H，J ＝
15.0Hz)，3.76(s，3H)，3.66(d，1H，J＝15.0Hz)，3.17-3.13(m，1H)，2.67(dd，1H，J＝9.4，
+
11.6Hz)，2.75(d，1H，J＝11.7Hz)，2.44(s，3H)，ESI MS m/z＝305[M+H].
[2396] 步骤B：把步骤A的产物(51mg，0.16mmol)溶解在乙醇(1mL)中，并加入富马酸(19mg，0.16mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯一起研
磨。通过过滤来收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在50℃真空干燥，获得了产物，为灰白色固
体(55mg，82％)：
磨。通过过滤来收集所得沉淀，用乙酸乙酯洗涤，在50℃真空干燥，获得了产物，为灰白色固
体(55mg，82％)：
[2397] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.85(dd，1H，J＝1.6，4.3Hz)，8.34(d，1H，J＝8.2Hz)，8.01(d，1H，J＝8.8Hz)，7.87(d，1H，J＝1.6Hz)，7.60-7.54(m，2H)，6.83(s，1H)，6.79(d，
2H，J＝1.4Hz)，4.72(dd，1H，J＝6.1，10.6Hz)，4.37(s，2H)，3.79(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝
+
6.1，12.1Hz)，3.39(d，1H，J＝11.1Hz)，2.91(s，3H)，ESIMS m/z＝305[M+H].
2H，J＝1.4Hz)，4.72(dd，1H，J＝6.1，10.6Hz)，4.37(s，2H)，3.79(s，3H)，3.71(dd，1H，J＝
+
6.1，12.1Hz)，3.39(d，1H，J＝11.1Hz)，2.91(s，3H)，ESIMS m/z＝305[M+H].
[2398] 实施例70-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2399] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将该所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所
需溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将该所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所
需溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2400] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2401] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌
2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2402] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2403] 步骤C：于0℃，以少量多次的方式，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水
溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)为黄
色油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水
溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)为黄
色油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2404] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2405] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加
到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)中，并搅拌20分钟。将有机萃取液分离，并将水萃取
液用二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓
缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需环
合的产物(3.4g，52％)，为淡红色油状物：
到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)中，并搅拌20分钟。将有机萃取液分离，并将水萃取
液用二氯甲烷洗涤两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓
缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需环
合的产物(3.4g，52％)，为淡红色油状物：
[2406] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2407] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2408] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2409] 步骤F：于0℃向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应溶
液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，并且将水层用
二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，并且将水层用
二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2410] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2411] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(1.0g，2.3mmol)、二(频哪醇)二硼(0.65g，2.6mmol)和乙酸钾(0.69g，7.0mmol)的混合物中加入二甲亚砜(15mL)。将所得溶
液用氩气吹扫10分钟，然后将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)
加入其中。将该反应溶液用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗产
物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
液用氩气吹扫10分钟，然后将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)
加入其中。将该反应溶液用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗产
物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2412] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.29(td，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.23(td，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.16(d，J
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
[2413] 步骤H：向得自上面步骤G的硼酸酯(1.3g，粗产物)、3，6-二氯哒嗪(0.69g，4.6mmol)和碳酸钠(0.75g，7.1mmol)的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水
(5.1mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(94mg，0.12mmol)加入加入其中。将该反应溶液用氩气脱气5分钟，并在80℃加热2小
时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且
减压浓缩。将该粗产物用Biotage MPLC系统纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获
得了部分纯化的产物(0.83g，91％)，为浅褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
(5.1mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后将1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(94mg，0.12mmol)加入加入其中。将该反应溶液用氩气脱气5分钟，并在80℃加热2小
时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且
减压浓缩。将该粗产物用Biotage MPLC系统纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获
得了部分纯化的产物(0.83g，91％)，为浅褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2414] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.80-7.69(m，4H)，7.54(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.24(m，3H)，7.20(s，1H)，4.62(brs，1H)，3.86(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.74(d，J ＝
+
15.0Hz，1H)，3.07-3.04(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.53(s，3H)；ESI-MS m/z 392[M+H].
+
15.0Hz，1H)，3.07-3.04(m，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.53(s，3H)；ESI-MS m/z 392[M+H].
[2415] 步骤I：向得自上面步骤H的氯哒嗪(0.40g，1.0mmol)在乙醇(55mL)和甲醇(20mL)的混合物中的部分溶解的溶液中加入一水合肼(2.0mL，42mmol)和碳载钯(150mg)。
将该反应溶液在回流下加热16小时，然后冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并减压浓缩。将
该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物
(0.21g，59％)，为浅黄色泡沫状物：
将该反应溶液在回流下加热16小时，然后冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并减压浓缩。将
该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物
(0.21g，59％)，为浅黄色泡沫状物：
[2416] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝ 8.6，1.6Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.51(dd，J ＝
9.2，5.4Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.20(s，1H)，4.63(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.87(d，J ＝
15.1Hz，1H)，3.75(d，J＝15.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.6，4.9Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.6，
6.1Hz，1H)，2.53(s，3H).
9.2，5.4Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.20(s，1H)，4.63(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.87(d，J ＝
15.1Hz，1H)，3.75(d，J＝15.0Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.6，4.9Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.6，
6.1Hz，1H)，2.53(s，3H).
[2417] 步骤J：向得自上面步骤I的7-哒嗪基四氢异喹啉(0.21g，0.60mmol)在甲醇(10mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中的溶液中，加入马来酸(69mg，0.60mmol)。将该反应
溶液减压浓缩至～3mL，并且用水(10mL)稀释。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(280mg，99％)，
浅黄色固体：mp 113-115℃；
溶液减压浓缩至～3mL，并且用水(10mL)稀释。将所得溶液冻干过夜，获得了4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(280mg，99％)，
浅黄色固体：mp 113-115℃；
[2418] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.84-7.79(m，3H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，
7.40-7.32(m，3H)，6.24(s，2H)，5.09(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.65(br s，2H)，3.98(dd，J
+
＝12.4，6.0Hz，1H)，3.75(t，J＝11.6Hz，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z358[M+H].
7.40-7.32(m，3H)，6.24(s，2H)，5.09(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.65(br s，2H)，3.98(dd，J
+
＝12.4，6.0Hz，1H)，3.75(t，J＝11.6Hz，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z358[M+H].
[2419] 步骤K：将游离碱4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.28g)通过制备手性HPLC(CHIRALPAK OD柱，使用80∶20∶0.1
25
庚烷/2-丙醇/二乙基胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+122.7°(c 0.11，
25
氯仿)]和(-)-对映体[[α] D-39.1°(c 0.11，氯仿)]。将(+)-对映体(0.11g，0.31mmol)
溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中，并将1当量马来酸(35mg，0.31mmol)加到
该溶液中。将所得溶液减压浓缩，并且将获得的残余物溶解在甲醇(5mL)和水(25mL)的混
合物中，并冻干过夜，获得了(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.14g，98％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 99～102℃；
25
庚烷/2-丙醇/二乙基胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+122.7°(c 0.11，
25
氯仿)]和(-)-对映体[[α] D-39.1°(c 0.11，氯仿)]。将(+)-对映体(0.11g，0.31mmol)
溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中，并将1当量马来酸(35mg，0.31mmol)加到
该溶液中。将所得溶液减压浓缩，并且将获得的残余物溶解在甲醇(5mL)和水(25mL)的混
合物中，并冻干过夜，获得了(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，
3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.14g，98％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 99～102℃；
[2420] 1HNMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，
7.40-7.32(m，3H)，6.25(s，2H)，5.09(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.63(br s，2H)，3.97(dd，J
+
＝12.4，6.0Hz，1H)，3.73(t，J＝11.6Hz，1H)，3.09(s，3H)；ESI-MSm/z 358[M+H] ；元素分
析C22H19N3S-C4H4O4-H2O的计算值：C，63.53；H，5.13；N，8.55.实测值：C，63.66；H 4.90；N，
8.43.
7.40-7.32(m，3H)，6.25(s，2H)，5.09(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.63(br s，2H)，3.97(dd，J
+
＝12.4，6.0Hz，1H)，3.73(t，J＝11.6Hz，1H)，3.09(s，3H)；ESI-MSm/z 358[M+H] ；元素分
析C22H19N3S-C4H4O4-H2O的计算值：C，63.53；H，5.13；N，8.55.实测值：C，63.66；H 4.90；N，
8.43.
[2421] 把(-)-对映体(0.11g，0.31mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中，并将1当量马来酸(35mg，0.31mmol)加到该溶液中。将所得溶液减压浓缩，并且将获得
的残余物溶解在甲醇(5mL)和水(25mL)的混合物中，并冻干过夜，获得了(-)-4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.14g，98％，＞
99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 100-104℃；
的残余物溶解在甲醇(5mL)和水(25mL)的混合物中，并冻干过夜，获得了(-)-4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.14g，98％，＞
99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 100-104℃；
[2422] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.02(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.84-7.77(m，3H)，7.44(d，J＝8.3Hz，1H)，
7.40-7.32(m，3H)，6.25(s，2H)，5.09(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.63(br s，2H)，3.97(dd，J
+
＝12.4，6.0Hz，1H)，3.73(t，J＝11.6Hz，1H)，3.09(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H] ；元素分
析C22H19N3S-C4H4O4-H2O的计算值：C，63.53；H，5.13；N，8.55.实测值：C，63.46；H 5.07；N，
8.43.
7.40-7.32(m，3H)，6.25(s，2H)，5.09(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.63(br s，2H)，3.97(dd，J
+
＝12.4，6.0Hz，1H)，3.73(t，J＝11.6Hz，1H)，3.09(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H] ；元素分
析C22H19N3S-C4H4O4-H2O的计算值：C，63.53；H，5.13；N，8.55.实测值：C，63.46；H 5.07；N，
8.43.
[2423] 实施例71-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2424] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2425] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2426] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌
2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2427] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2428] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水
溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄
色油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷中。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水
溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄
色油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2429] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2430] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)的溶液中滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加入
冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2431] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2432] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中，加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2433] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2434] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2435] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2436] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(1.0g，2.3mmol)、二(频哪醇)二硼(0.65g，2.6mmol)和乙酸钾(0.69g，7.0mmol)的混合物中，加入二甲亚砜(15mL)。将所得
溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)
加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后
冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗
产物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)
加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后
冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗
产物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2437] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.29(td，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.23(td，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.16(d，J
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
[2438] 步骤H：向得自上面步骤G的硼酸酯(0.12g，0.3mmol)、2-氯吡嗪(0.053mL，0.59mmol)和碳酸钠(95mg，0.90mmol)的混合物中，加入二甲基甲酰胺(3mL)和水
(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(12mg，0.015mmol)加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热3小
时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且
减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产
物(67mg，62％)，为浅黄色固体：
(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(12mg，0.015mmol)加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热3小
时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且
减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产
物(67mg，62％)，为浅黄色固体：
[2439] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝1.5Hz，1H)，8.61(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，8.49(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.75-7.68(m，3H)，7.32-7.25(m，3H)，7.19(s，1H)，
4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.07-3.04(m，
1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.53(s，3H).
4.63(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.07-3.04(m，
1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.53(s，3H).
[2440] 向新近获得的7-吡嗪基四氢异喹啉(67mg，0.19mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入马来酸(22mg，0.19mmol)，继之缓慢加入水(10mL)。将所得反应溶液冻干过夜，获得了
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(87mg)，为灰白色固体：mp 102-105℃；
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡嗪-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(87mg)，为灰白色固体：mp 102-105℃；
[2441] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J＝1.5Hz，1H)，8.69(dd，J＝2.5，1.6Hz，1H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.42-7.32(m，4H)，6.25(s，2H)，5.08-5.05(m，1H)，4.60(app s，2H)，3.94(dd，J ＝
+
11.6，5.3Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
1H)，7.42-7.32(m，4H)，6.25(s，2H)，5.08-5.05(m，1H)，4.60(app s，2H)，3.94(dd，J ＝
+
11.6，5.3Hz，1H)，3.74-3.68(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
[2442] 实施例72-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2443] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2444] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2445] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2446] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2447] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2448] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2449] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加
到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2450] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2451] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中，加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2452] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2453] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2454] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2455] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(1.0g，2.3mmol)、二(频哪醇)二硼(0.65g，2.6mmol)和乙酸钾(0.69g，7.0mmol)的混合物中，加入二甲亚砜(15mL)。将所得
溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)
加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后
冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗
产物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)
加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后
冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗
产物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2456] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.29(td，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.23(td，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.16(d，J
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
[2457] 步骤H：向得自上面步骤G的硼酸酯(0.12g，0.3mmol)、2-氯嘧啶(68mg，0.59mmol)和碳酸钠(95mg，0.90mmol)的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和水
(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，并把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯
(12mg，0.015mmol)加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热3小时。
将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物
(34mg，31％)，为浅黄色油状物：
(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，并把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯
(12mg，0.015mmol)加入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热3小时。
将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物
(34mg，31％)，为浅黄色油状物：
[2458] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝4.8Hz，2H)，8.20-8.18(m，2H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.31-7.25(m，3H)，7.18(s，1H)，7.17(t，J ＝ 4.7Hz，
1H)，4.64-4.62(m，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.73(d，J＝15.0Hz，1H)，3.10-2.93(m，
2H)，2.52(s，3H).
1H)，4.64-4.62(m，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.73(d，J＝15.0Hz，1H)，3.10-2.93(m，
2H)，2.52(s，3H).
[2459] 向7-嘧啶基四氢异喹啉(34mg，0.095mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，加入马来酸(11mg，0.095mmol)，继之缓慢加入水(10mL)。将所得反应溶液冻干过夜，获得了
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(42mg)，为浅黄色固体：mp 103-106℃；
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(42mg)，为浅黄色固体：mp 103-106℃；
[2460] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J＝4.9Hz，2H)，8.36-8.34(m，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，7.40-7.32(m，5H)，6.25(s，2H)，5.07(dd，J ＝ 9.1，
5.8Hz，1H)，4.62(br s，2H)，3.96(dd，J＝12.3，5.6Hz，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.09(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 358[M+H].
5.8Hz，1H)，4.62(br s，2H)，3.96(dd，J＝12.3，5.6Hz，1H)，3.77-3.62(m，1H)，3.09(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 358[M+H].
[2461] 实施例73-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2462] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中，分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2463] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2464] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2465] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2466] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物.将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物.将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2467] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2468] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加
入冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
入冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2469] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2470] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中，加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2471] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2472] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2473] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2474] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(1.0g，2.3mmol)、二(频哪醇)二硼(0.65g，2.6mmol)和乙酸钾(0.69g，7.0mmol)的混合物中，加入二甲亚砜(15mL)。将所得
溶液用氩气吹扫10分钟，并把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)加
入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗产
物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
溶液用氩气吹扫10分钟，并把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)加
入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗产
物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2475] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.29(td，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.23(td，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.16(d，J
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
[2476] 步骤H：向得自上面步骤G的硼酸酯(0.12g，0.3mmol)、5-溴嘧啶(94mg，0.59mmol)和碳酸钠(95mg，0.90mmol)的混合物中，加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和水
(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，并把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(12mg，0.015mmol)加入溶液中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热3小
时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且
减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产
物(49mg，45％)，为浅黄色固体：
(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，并把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(12mg，0.015mmol)加入溶液中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃加热3小
时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且
减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产
物(49mg，45％)，为浅黄色固体：
[2477] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，8.92(s，2H)，7.74(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.25(m，5H)，7.21(s，1H)，4.63-4.61(m，1H)，3.85(d，J ＝
15.1Hz，1H)，3.72(d，J＝15.1Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.53(s，3H).
15.1Hz，1H)，3.72(d，J＝15.1Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.97-2.93(m，1H)，2.53(s，3H).
[2478] 向7-嘧啶基四氢异喹啉(49mg，0.14mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，加入马来酸(16mg，0.14mmol)，继之缓慢加入水(10mL)。将所得反应溶液冻干过夜，获得了
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(64mg)，为灰白色固体：mp 103-107℃；
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(嘧啶-5-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(64mg)，为灰白色固体：mp 103-107℃；
[2479] 1HNMR(CD3OD，500MHz) (s，1H)，9.09(s，2H)，7.82(dd，J ＝ 7.9，5.7Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.70-7.68(m，2H)，7.42-7.32(m，4H)，6.25(s，2H)，5.06(dd，J ＝
9.9，5.9Hz，1H)，4.58(app s，2H)，3.93(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，3.70(dd，J＝9.8，6.5Hz，
+
1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
9.9，5.9Hz，1H)，4.58(app s，2H)，3.93(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，3.70(dd，J＝9.8，6.5Hz，
+
1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
[2480] 实施例74-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2481] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2482] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2483] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2484] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2485] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2486] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2487] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加
入冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
入冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2488] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2489] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2490] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2491] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2492] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2493] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(1.0g，2.3mmol)、二(频哪醇)二硼(0.65g，2.6mmol)和乙酸钾(0.69g，7.0mmol)的混合物中加入二甲亚砜(15mL)。将所得溶
液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)加
入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗产
物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤
液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(57mg，0.07mmol)加
入其中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟并在80℃加热1小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.3g，粗产
物)，为淡红色油状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤
[2494] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.56-7.54(m，2H)，7.29(td，J＝7.3，1.1Hz，1H)，7.23(td，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.16(d，J
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
＝7.5Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，J＝
14.9Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，2.89(dd，J＝11.4，6.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
1.33(s，12H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
[2495] 步骤H：向得自上面步骤G的硼酸酯(0.12g，0.3mmol)、4-碘-3，5-二甲基异噁唑(0.13g，0.59mmol)和碳酸钠(95mg，0.90mmol)的混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)
和水(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂
铁二氯钯(12mg，0.015mmol)加入该溶液中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃
加热3小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需产物(28mg，25％)：
和水(0.75mL)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，然后把1，1’-二(二苯基膦基)二茂
铁二氯钯(12mg，0.015mmol)加入该溶液中。将该反应溶液再用氩气脱气5分钟，并在80℃
加热3小时。将该反应溶液然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需产物(28mg，25％)：
[2496] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.32(td，J ＝ 7.3，1.1Hz，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.00(dd，J ＝ 7.9，1.6Hz，1H)，6.97(s，
1H)，4.59(app s，1H)，3.80(d，J＝ 15.0Hz，1H)，3.67(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，3.06-3.04(m，
1H)，2.94(dd，J ＝ 11.3，5.9Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)；ESI-MS m/z
+
375[M+H].
1H)，4.59(app s，1H)，3.80(d，J＝ 15.0Hz，1H)，3.67(d，J ＝ 15.2Hz，1H)，3.06-3.04(m，
1H)，2.94(dd，J ＝ 11.3，5.9Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)；ESI-MS m/z
+
375[M+H].
[2497] 向7-异噁唑四氢异喹啉(28mg，0.075mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入马来酸(8.7mg，0.075mmol)，继之缓慢加入水(10mL)。将所得反应溶液冻干过夜，获得了
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢
异喹啉，马来酸盐(35mg)，为浅黄色固体：mp 92-95℃；
(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-1，2，3，4-四氢
异喹啉，马来酸盐(35mg)，为浅黄色固体：mp 92-95℃；
[2498] 1HNMR(CD3OD，500MHz) (d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.39-7.29(m，6H)，6.25(s，2H)，5.05(dd，J＝9.9，5.6Hz，1H)，4.59(app s，2H)，3.97(dd，J
＝ 12.2，5.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.09(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)；ESI-MS m/z
+
375[M+H].
＝ 12.2，5.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.09(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)；ESI-MS m/z
+
375[M+H].
[2499] 实施例75-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2500] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中，分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2501] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2502] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2503] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2504] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2505] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2506] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加
入到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二
氯甲烷洗涤两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将
该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需环合的产
物(3.4g，52％)，为淡红色油状物：
入到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二
氯甲烷洗涤两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将
该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需环合的产
物(3.4g，52％)，为淡红色油状物：
[2507] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2508] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2509] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2510] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2511] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2512] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(0.10g，0.23mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(67mg，0.14mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，
1’-联苯(0.19g，0.58mmol)和吗啉(41μl，0.47mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分
钟，然后加入乙酸钯(8mg，0.04mmol)。将反应烧瓶封盖并在微波炉(160℃)中加热2小时。
将该反应溶液然后冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤
柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/MeOH)，获得了所需产物(57mg，68％)。为黄
色泡沫状物：
1’-联苯(0.19g，0.58mmol)和吗啉(41μl，0.47mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分
钟，然后加入乙酸钯(8mg，0.04mmol)。将反应烧瓶封盖并在微波炉(160℃)中加热2小时。
将该反应溶液然后冷却至室温，通过硅藻土塞过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤
柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/MeOH)，获得了所需产物(57mg，68％)。为黄
色泡沫状物：
[2513] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，7.13(s，1H)，7.05(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.71(dd，J ＝ 8.6，2.7Hz，1H)，
6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，4.49(t，J＝5.4Hz，1H)，3.85-3.83(m，4H)，3.72(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.58(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13-3.11(m，4H)，2.99(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，2.86(dd，
J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H).
6.60(d，J＝2.5Hz，1H)，4.49(t，J＝5.4Hz，1H)，3.85-3.83(m，4H)，3.72(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.58(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13-3.11(m，4H)，2.99(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)，2.86(dd，
J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H).
[2514] 步骤H：向得自上面步骤G的7-吗啉基四氢异喹啉(56mg，0.15mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入马来酸(18mg，0.15mmol)。将所得溶液减压浓缩至～2mL，并且用水稀释
(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了相应的马来酸盐(73mg，99％)，为浅黄色固体：mp
110-113℃；
(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了相应的马来酸盐(73mg，99％)，为浅黄色固体：mp
110-113℃；
[2515] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.30(m，3H)，7.10(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.95(dd，J ＝ 8.7，2.4Hz，1H)，6.80(d，J ＝
2.5Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.91(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，4.50(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(d，
J ＝ 15.4Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 12.2，5.6Hz，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.71-3.60(m，1H)，
+
3.17-3.15(m，4H)，3.06(s，3H)；ESI-MS m/z365[M+H].
2.5Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.91(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，4.50(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(d，
J ＝ 15.4Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 12.2，5.6Hz，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.71-3.60(m，1H)，
+
3.17-3.15(m，4H)，3.06(s，3H)；ESI-MS m/z365[M+H].
[2516] 步骤I：将得自步骤H的产物的游离碱(0.27g)通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙基胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体
25 25
[[α] D+44.8°(c 0.11，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-45.5°(c 0.13，甲醇)]。向
(+)-对映体(0.13g，0.36mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入马来酸(41mg，0.35mmol)，继
之缓慢加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲
基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.17g，97％，AUC HPLC＞99％)，
为灰白色固体：mp 142-146℃；
25 25
[[α] D+44.8°(c 0.11，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-45.5°(c 0.13，甲醇)]。向
(+)-对映体(0.13g，0.36mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入马来酸(41mg，0.35mmol)，继
之缓慢加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲
基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.17g，97％，AUC HPLC＞99％)，
为灰白色固体：mp 142-146℃；
[2517] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J ＝ 7.8，0.6Hz，1H)，7.75(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.74-7.29(m，3H)，7.10(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.95(dd，J ＝ 8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，
J ＝ 2.3Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.92(dd，J ＝ 9.6，5.9Hz，1H)，4.50(d，J ＝ 15.2Hz，
1H)，4.45(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 12.4，5.9Hz，1H)，3.83-3.80(m，4H)，
+
3.70-3.59(m，1H)，3.18-3.15(m，4H)，3.06(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H] ；元 素 分 析
C22H24N2OS-1.125C4H4O4-0.75H2O的计算值：C，62.56；H，5.95；N，5.51.实测值：C，62.45；H
5.95；N，5.14.
J ＝ 2.3Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.92(dd，J ＝ 9.6，5.9Hz，1H)，4.50(d，J ＝ 15.2Hz，
1H)，4.45(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 12.4，5.9Hz，1H)，3.83-3.80(m，4H)，
+
3.70-3.59(m，1H)，3.18-3.15(m，4H)，3.06(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H] ；元 素 分 析
C22H24N2OS-1.125C4H4O4-0.75H2O的计算值：C，62.56；H，5.95；N，5.51.实测值：C，62.45；H
5.95；N，5.14.
[2518] 向(-)-对映体(0.13g，0.36mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入马来酸(40mg，0.35mmol)，继之缓慢加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(苯并[b]噻
吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.16g，98％，AUC
HPLC＞99％)，为灰白色固体：mp 142-145℃；
吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.16g，98％，AUC
HPLC＞99％)，为灰白色固体：mp 142-145℃；
[2519] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74-7.29(m，3H)，7.10(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.95(dd，J ＝ 8.7，2.2Hz，1H)，6.80(d，J ＝
2.3Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.92(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，4.50(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(d，
J ＝ 15.3Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 12.4，5.9Hz，1H)，3.83-3.80(m，4H)，3.70-3.59(m，1H)，
+
3.18-3.15(m，4H)，3.06(s，3H)；ESI-MS m/z365[M+H] ；元素分析C22H24N2OS-C4H4O4-H2O的计
算值：C，62.63；H，6.06；N，5.62.实测值：C，62.45；H 5.89；N，5.32.
2.3Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.92(dd，J＝9.6，5.9Hz，1H)，4.50(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(d，
J ＝ 15.3Hz，1H)，3.91(dd，J ＝ 12.4，5.9Hz，1H)，3.83-3.80(m，4H)，3.70-3.59(m，1H)，
+
3.18-3.15(m，4H)，3.06(s，3H)；ESI-MS m/z365[M+H] ；元素分析C22H24N2OS-C4H4O4-H2O的计
算值：C，62.63；H，6.06；N，5.62.实测值：C，62.45；H 5.89；N，5.32.
[2520] 实施例76-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2521] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中，分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2522] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2523] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2524] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2525] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2526] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2527] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加入
到冰冷的氢氧化钠水溶液(2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷洗涤
两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需环合的产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
到冰冷的氢氧化钠水溶液(2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲烷洗涤
两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通
过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需环合的产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2528] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2529] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中，加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中.将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中.将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2530] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2531] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2532] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2533] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(0.60g，1.4mmol)在甲苯(18mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.15g，3.5mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙
基-1，1′-联苯(0.40g，0.85mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后把乙酸钯
(II)(47mg，0.21mmol)加入其中。将所得溶液用氩气吹扫5分钟，然后用注射器加入哌啶
(0.29mL，2.8mmol)。将反应烧瓶封盖并在100℃加热20小时，然后冷却至室温，通过硅藻土
塞过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-96∶4二氯甲烷
/甲醇)，获得了所需产物(0.38g，74％)，为黄色泡沫状物：
基-1，1′-联苯(0.40g，0.85mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫10分钟，然后把乙酸钯
(II)(47mg，0.21mmol)加入其中。将所得溶液用氩气吹扫5分钟，然后用注射器加入哌啶
(0.29mL，2.8mmol)。将反应烧瓶封盖并在100℃加热20小时，然后冷却至室温，通过硅藻土
塞过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-96∶4二氯甲烷
/甲醇)，获得了所需产物(0.38g，74％)，为黄色泡沫状物：
[2534] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.69(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.19(s，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(t，J＝6.5Hz，1H)，6.72(d，
J ＝ 1.5Hz，1H)，4.59(br s，1H)，3.72(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.60(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，
3.15-3.10(m，5H)，2.76(dd，J ＝ 11.2，8.7Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.72-1.57(m，6H)；ESI-MS
+
m/z 363[M+H].
J ＝ 1.5Hz，1H)，4.59(br s，1H)，3.72(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.60(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，
3.15-3.10(m，5H)，2.76(dd，J ＝ 11.2，8.7Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.72-1.57(m，6H)；ESI-MS
+
m/z 363[M+H].
[2535] 步骤H：将得自上面步骤G的7-哌啶基四氢异喹啉(0.42g，1.2mmol)通过制备手性HPLC(CHIRALCEL OJ柱，使用80∶20∶0.1庚烷/乙醇/二乙基胺作为洗脱剂)拆
25 25
分，获得了(+)-对映体[[α] D+52.7°(c0.15，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-55.6°(c
0.14，甲醇)]。将(+)-对映体(0.20g，0.55mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并把马来酸(64mg，
0.55mmol)加入其中。向该溶液中加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(苯
并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.26g，
98％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 114-116℃；
25 25
分，获得了(+)-对映体[[α] D+52.7°(c0.15，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-55.6°(c
0.14，甲醇)]。将(+)-对映体(0.20g，0.55mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并把马来酸(64mg，
0.55mmol)加入其中。向该溶液中加入水(25mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(苯
并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.26g，
98％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 114-116℃；
[2536] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.07(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.94(dd，J ＝ 8.7，2.5Hz，1H)，6.79(d，J ＝
2.5Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.90(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝15.3Hz，1H)，4.43(d，J
＝15.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.63(t，J＝10.4Hz，1H)，3.20-3.18(m，4H)，
+
3.05(s，3H)，1.72-1.58(m，6H)；ESI-MS m/z 363[M+H] ；元素分析C23H25N2S-C4H4O4-1.5H2O
的计算值：C，64.14；H，6.58；N，5.54.实测值：C，63.94；H 6.20；N，5.40.
2.5Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.90(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝15.3Hz，1H)，4.43(d，J
＝15.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.63(t，J＝10.4Hz，1H)，3.20-3.18(m，4H)，
+
3.05(s，3H)，1.72-1.58(m，6H)；ESI-MS m/z 363[M+H] ；元素分析C23H25N2S-C4H4O4-1.5H2O
的计算值：C，64.14；H，6.58；N，5.54.实测值：C，63.94；H 6.20；N，5.40.
[2537] 把(-)-对映体(0.20g，0.55mmol)溶解在甲醇(5mL)中，并加入马来酸(63mg，0.55mmol)。向该溶液中加入水(25mL)，并将所得溶液冻干过夜，获得了(-)-4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.25g，98％，＞
99％AUCHPLC)，为灰白色固体：mp 113-115℃；
噻吩-2-基)-2-甲基-7-(哌啶-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.25g，98％，＞
99％AUCHPLC)，为灰白色固体：mp 113-115℃；
[2538] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.75(d，J＝7.3Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.07(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.94(dd，J ＝ 8.7，2.5Hz，1H)，6.79(d，J ＝
2.5Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.90(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝15.3Hz，1H)，4.43(d，J
＝15.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.63(t，J＝10.4Hz，1H)，3.20-3.18(m，4H)，
+
3.05(s，3H)，1.72-1.58(m，6H)；ESI-MS m/z 363[M+H] ；元素分析C23H25N2S-C4H4O4-0.75H2O
的计算值：C，65.90；H，6.45；N，5.69.实测值：C，65.74；H 6.27；N，5.51.
2.5Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.90(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，4.48(d，J＝15.3Hz，1H)，4.43(d，J
＝15.3Hz，1H)，3.89(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，3.63(t，J＝10.4Hz，1H)，3.20-3.18(m，4H)，
+
3.05(s，3H)，1.72-1.58(m，6H)；ESI-MS m/z 363[M+H] ；元素分析C23H25N2S-C4H4O4-0.75H2O
的计算值：C，65.90；H，6.45；N，5.69.实测值：C，65.74；H 6.27；N，5.51.
[2539] 实施例77-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2540] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中，分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，用水、
HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需溴酮
(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需溴酮
(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2541] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2542] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2543] 1HNMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2544] 步骤C：于0℃，向得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物.将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
后减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶
液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色
油状物.将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2545] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2546] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加
入到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯
甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
入到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯
甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2547] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2548] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中，加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2549] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2550] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取物分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2551] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2552] 步骤G：向得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(0.11g，0.26mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中，加入碳酸铯(0.21g，0.66mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙
基-1，1’-联苯(37mg，0.08mmol)，并将该反应混合物用氩气吹扫10分钟。向该溶液中加入
乙酸钯(II)(4.7mg，0.02mmol)。将该反应溶液再用氩气吹扫5分钟，然后用注射器加入吡
咯烷(44μl，0.52mmol)。将反应烧瓶封盖并在100℃加热20小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，通过硅藻土塞过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(99∶1
二氯甲烷/甲醇)，随后通过制备薄层色谱法(66∶34己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物
(60mg，66％)，为白色泡沫状物：
基-1，1’-联苯(37mg，0.08mmol)，并将该反应混合物用氩气吹扫10分钟。向该溶液中加入
乙酸钯(II)(4.7mg，0.02mmol)。将该反应溶液再用氩气吹扫5分钟，然后用注射器加入吡
咯烷(44μl，0.52mmol)。将反应烧瓶封盖并在100℃加热20小时。将该反应溶液然后冷
却至室温，通过硅藻土塞过滤并减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(99∶1
二氯甲烷/甲醇)，随后通过制备薄层色谱法(66∶34己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物
(60mg，66％)，为白色泡沫状物：
[2553] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.22(dd，J ＝ 8.1，1.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.98(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
6.38(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.25(d，J＝2.5Hz，1H)，4.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.72(d，J
＝14.7Hz，1H)，3.58(d，J＝14.7Hz，1H)，3.26-3.23(m，4H)，2.99-2.96(m，1H)，2.85(dd，J
+
＝14.4，6.3Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.99-1.95(m，4H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
6.38(dd，J＝8.0，2.6Hz，1H)，6.25(d，J＝2.5Hz，1H)，4.48(t，J＝5.6Hz，1H)，3.72(d，J
＝14.7Hz，1H)，3.58(d，J＝14.7Hz，1H)，3.26-3.23(m，4H)，2.99-2.96(m，1H)，2.85(dd，J
+
＝14.4，6.3Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.99-1.95(m，4H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
[2554] 步骤H：向得自上面步骤G的7-吡咯烷四氢异喹啉(60mg，0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入马来酸(20mg，0.17mmol)，继之缓慢加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，
获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异
喹啉，马来酸盐(79g，98％)，为白色固体：mp 105-108℃；
获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，4-四氢异
喹啉，马来酸盐(79g，98％)，为白色固体：mp 105-108℃；
[2555] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.74(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝ 8.4，2.1，Hz，1H)，6.38(d，J＝
2.2Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.90-4.84(m，1H)，4.50(d，J＝15.0Hz，1H)，4.44(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.90(dd，J ＝ 12.5，6.1Hz，1H)，3.69-3.56(m，1H)，3.31-3.26(m，4H)，3.06(s，3H)，
+
2.05-2.01(m，4H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
2.2Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.90-4.84(m，1H)，4.50(d，J＝15.0Hz，1H)，4.44(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.90(dd，J ＝ 12.5，6.1Hz，1H)，3.69-3.56(m，1H)，3.31-3.26(m，4H)，3.06(s，3H)，
+
2.05-2.01(m，4H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
[2556] 实施例78-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐[0413]
[2557] 步骤A：于-78℃，向(+)-对映体、得自实施例79步骤H的游离碱(0.25g，0.82mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中，加入氢化二异丁基铝(0.90mL，0.90mmol，1M在甲苯
中的溶液)。加入完成后，将该反应溶液缓慢温热至室温，并搅拌过夜。然后向所得反应混
合物中缓慢加入饱和罗谢尔(Rochelle′s)盐溶液，并将获得的浆液剧烈搅拌2小时。将
有机相分离，并将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，
获得了所需产物(78mg，30％)，为无色油状物：
中的溶液)。加入完成后，将该反应溶液缓慢温热至室温，并搅拌过夜。然后向所得反应混
合物中缓慢加入饱和罗谢尔(Rochelle′s)盐溶液，并将获得的浆液剧烈搅拌2小时。将
有机相分离，并将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备薄层色谱法纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，
获得了所需产物(78mg，30％)，为无色油状物：
[2558] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.18(s，1H)，4.61(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.84(d，
J＝15.2Hz，1H)，3.70(d，J＝15.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝
11.6，5.9Hz，1H)，2.52(s，3H).
J＝15.2Hz，1H)，3.70(d，J＝15.2Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝
11.6，5.9Hz，1H)，2.52(s，3H).
[2559] 步骤B：于室温，向得自上面步骤A的醛(78mg，0.25mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，加入吗啉(28μl，0.32mmol)、三乙酸基硼氢化钠(80mg，0.38mmol)、乙酸(5μl)和
4 分子筛(0.5g)。将该反应溶液在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液
(2M)洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备薄层色谱法纯化(94∶6
24
二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(68mg，72％)，为白色泡沫状物：[α] D+37.2°(c
0.11，甲醇)；
4 分子筛(0.5g)。将该反应溶液在室温搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，用碳酸钠水溶液
(2M)洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过制备薄层色谱法纯化(94∶6
24
二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(68mg，72％)，为白色泡沫状物：[α] D+37.2°(c
0.11，甲醇)；
[2560] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.68(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.16(s，1H)，7.11-7.05(m，3H)，4.54(t，J ＝ 5.0Hz，1H)，3.75(d，J ＝
15.0Hz，1H)，3.73-3.69(m，4H)，3.62(d，J＝14.9Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.00(dd，J＝11.5，
4.9Hz，1H)，2.89(dd，J ＝ 11.4，6.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.45-2.41(m，4H)；ESI-MS m/z
+
379[M+H].
15.0Hz，1H)，3.73-3.69(m，4H)，3.62(d，J＝14.9Hz，1H)，3.44(s，2H)，3.00(dd，J＝11.5，
4.9Hz，1H)，2.89(dd，J ＝ 11.4，6.1Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.45-2.41(m，4H)；ESI-MS m/z
+
379[M+H].
[2561] 向四氢异喹啉(62mg，0.16mmol)在甲醇(3mL)的溶液中，加入马来酸(38mg，0.33mmol)，继之加入水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻
吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(94mg，91％，
AUC HPLC＞99％)：mp 80-82℃；
吩-2-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(94mg，91％，
AUC HPLC＞99％)：mp 80-82℃；
[2562] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.80(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.40-7.31(m，6H)，6.26(s，4H)，5.01(dd，J ＝ 9.6，5.8Hz，1H)，4.50-4.47(m，2H)，4.19(s，
2H)，3.90-3.85(m，5H)，3.64(dd，J ＝ 12.3，10.2Hz，1H)，3.13-3.09(m，4H)，3.03(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 379[M+H] ；元素分析C22H24N2OS-2C4H4O4-1.875H2O的计算值：C，57.77；H，5.90；
N，4.35.实测值：C，58.09；H 5.58；N，3.95.
2H)，3.90-3.85(m，5H)，3.64(dd，J ＝ 12.3，10.2Hz，1H)，3.13-3.09(m，4H)，3.03(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 379[M+H] ；元素分析C22H24N2OS-2C4H4O4-1.875H2O的计算值：C，57.77；H，5.90；
N，4.35.实测值：C，58.09；H 5.58；N，3.95.
[2563] 实施例79-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，马来酸盐和(-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-7-甲腈，马来酸盐
啉-7-甲腈，马来酸盐
[2564] 步骤A：向2-乙酰基苯并[b]噻吩(5.0g，28mmol)在氯仿(120mL)中的溶液中，分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(9.6g，28mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后用
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
水、HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需
溴酮(7.4g，粗产物)，为褐色固体，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2565] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.52-7.25(m，2H)，4.46(s，2H).
[2566] 步骤B：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.3g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤A的溴酮(7.3g，29mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10-85∶15己烷/乙酸乙
酯)，获得了所需产物(7.1g，76％2步)，为淡红色油状物：
[2567] 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.09(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.40(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.97-6.95(m，2H)，
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
6.83(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.76(s，2H)，3.70(s，2H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z
+
326[M+H].
[2568] 步骤C：于0℃，得自上面步骤B的酮(7.1g，22mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.89g，24mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌1小时。然后
减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色油
状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
减压除去溶剂，并且将获得的残余物溶解在二氯甲烷。将所得溶液用饱和碳酸氢钠水溶液
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色油
状物。将该粗产物不用进一步纯化用于下一步骤：
[2569] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21(s，1H)，6.91-6.87(m，3H)，5.07(dd，J ＝ 10.1，3.5Hz，1H)，
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
4.40-4.03(m，1H)，3.81(s，3H)，3.72(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.56(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，
2.83(dd，J＝12.4，10.2Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.4，3.7Hz，1H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2570] 步骤D：向得自上面步骤C的醇(6.9g，21mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中滴加甲磺酸(14mL，210mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌20分钟，然后缓慢加入
到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
到冰冷的氢氧化钠水溶液(120mL，2M)并搅拌20分钟。将有机层分离，并且将水层用二氯甲
烷萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗
产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(3.4g，
52％)，为淡红色油状物：
[2571] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.72(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.67(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(d，J＝2.7Hz，1H)，6.61(d，J
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
＝2.6Hz，1H)，4.50(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.73(d，J＝14.5Hz，1H)，3.59(d，J＝
14.5Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.87(dd，J＝11.4，6.2Hz，1H)，2.47(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 310[M+H].
[2572] 步骤E：向得自上面步骤D的7-甲氧基四氢异喹啉(1.6g，5.1mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中，加入溴化氢水溶液(25mL，48％)。将该反应溶液在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物承载在二氯甲烷、水和少量甲醇的混合物中。将所
得溶液小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水
和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需苯酚(1.6g，粗产物)，为褐色固体，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2573] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.29(td，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23(td，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.59(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.3Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，1H)，3.68(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.57(d，J＝15.0Hz，1H)，3.00(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.85(dd，J＝11.5，
+
6.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，1.90-1.45(m，1H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2574] 步骤F：于0℃，向得自上面步骤E的苯酚(1.6g，5.1mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，相继滴加吡啶(0.80mL，10mmol)和三氟甲磺酸酐(1.1mL，6.6mmol)。将所得反应
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将有机萃取液分离，并且将水层
用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用1∶1水/盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减
压浓缩，获得了粗产物。通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，73％两步)，为黄色油状物：
[2575] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.70(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，4.54(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.78(d，J ＝
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
15.4Hz，1H)，3.65(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，
+
6.0Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI-MSm/z 428[M+H].
[2576] 步骤G：在得自上面步骤F的三氟甲磺酸酯(1.8g，4.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中，加入氰化锌(1.0g，8.6mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫10分钟，
然后将四(三苯基膦)合钯(0)(0.50g，0.43mmol)加入其中。将所得溶液用氩气脱气5分
钟，并在120℃加热4小时。把该反应混合物然后冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。
将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯
化(83∶17-66∶34洗脱剂己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(0.50g，38％)，为黄色泡
沫状物：
然后将四(三苯基膦)合钯(0)(0.50g，0.43mmol)加入其中。将所得溶液用氩气脱气5分
钟，并在120℃加热4小时。把该反应混合物然后冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。
将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯
化(83∶17-66∶34洗脱剂己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(0.50g，38％)，为黄色泡
沫状物：
[2577] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.69(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.40-7.26(m，5H)，7.17(s，1H)，4.57(t，J＝5.3Hz，1H)，3.77(d，J＝15.3Hz，1H)，3.64(d，
J＝15.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
J＝15.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝11.6，5.0Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
[2578] 步骤H：将得自上面步骤G的7-甲腈-四氢异喹啉(0.67g)通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/乙醇/二乙基胺作为洗脱剂)拆分，获
25 25
得了(+)-对映体[[α] D+129.3°(c 0.16，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-133.6°(c
0.11，甲醇)]。把(+)-对映体(83mg，0.27mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并用马来酸(32mg，
0.27mmol)处理，继之缓慢加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，马来酸盐(105mg，91％，AUC HPLC
＞99％)，为黄色固体mp 91-94℃；
25 25
得了(+)-对映体[[α] D+129.3°(c 0.16，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-133.6°(c
0.11，甲醇)]。把(+)-对映体(83mg，0.27mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并用马来酸(32mg，
0.27mmol)处理，继之缓慢加入水(10mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了(+)-4-(苯并[b]
噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，马来酸盐(105mg，91％，AUC HPLC
＞99％)，为黄色固体mp 91-94℃；
[2579] 1HNMR(CD3OD，500MHz) (d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.32(m，4H)，6.26(s，3H)，5.05(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，
4.51(app s，2H)，3.89(dd，J＝12.4，5.9Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.0，10.3Hz，1H)，3.03(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 305[M+H] ；元素分析C19H16H2S-1.5C4H4O4-1.5H2O：的计算值：C，59.40；H，
4.98；N，5.54.实测值：C，59.36；H，4.60；N，5.64.
4.51(app s，2H)，3.89(dd，J＝12.4，5.9Hz，1H)，3.66(dd，J＝12.0，10.3Hz，1H)，3.03(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 305[M+H] ；元素分析C19H16H2S-1.5C4H4O4-1.5H2O：的计算值：C，59.40；H，
4.98；N，5.54.实测值：C，59.36；H，4.60；N，5.64.
[2580] 步骤I：向步骤H制备的(-)-对映体(0.18g，0.59mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中，加入马来酸(68mg，0.59mmol)，继之缓慢加入水(15mL)。将所得溶液冻干过夜，获得了
(-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，马来酸盐(0.24g，
96％，97.1％AUC HPLC)，为浅黄色固体：mp 80-84℃；
(-)-4-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，马来酸盐(0.24g，
96％，97.1％AUC HPLC)，为浅黄色固体：mp 80-84℃；
[2581] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.32(m，4H)，6.26(s，3H)，5.01(dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，
4.46(app s，2H)，3.84(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝12.0，10.3Hz，1H)，3.00(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 305[M+H].
4.46(app s，2H)，3.84(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，3.62(dd，J＝12.0，10.3Hz，1H)，3.00(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 305[M+H].
[2582] 实施例80-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2583] 步骤A：于0℃，向3-溴苯硫酚(14.8g，78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(270mL)溶液中，分批加入氢化钠(3.6g，90mmol)。加入完成后，将该反应溶液在室温搅拌30分钟，并
把溴乙醛缩二甲醇(9.7mL，82mmol)加入其中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将所
得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急
骤柱色谱法纯化(己烷-95∶5己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(20.6g，95％)，为浅黄
色油状物：
把溴乙醛缩二甲醇(9.7mL，82mmol)加入其中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将所
得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急
骤柱色谱法纯化(己烷-95∶5己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(20.6g，95％)，为浅黄
色油状物：
[2584] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (t，J＝1.8Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.38(s，6H)，3.11(d，J＝5.5Hz，2H).
[2585] 步骤B：在回流下，向多磷酸(90g)在氯苯(250mL)中的溶液中滴加得自上面步骤A的苯硫酚乙缩醛(27.6g，99.6mmol)在氯苯(120mL)中的溶液。加入完成后，将该反应溶
液在回流下加热2小时，然后冷却至室温。将上层分离，将下层用水稀释，然后用二氯甲烷
萃取两次。将合并的有机萃取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压干燥浓缩。将该
粗产物通过急骤柱色谱法纯化(己烷)，获得了1∶1的4-溴苯并[b]噻吩和6-溴苯并
[b]噻吩的混合物(15.5g，73％)，将其不用进一步纯化或表征用于下一步骤。
液在回流下加热2小时，然后冷却至室温。将上层分离，将下层用水稀释，然后用二氯甲烷
萃取两次。将合并的有机萃取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并减压干燥浓缩。将该
粗产物通过急骤柱色谱法纯化(己烷)，获得了1∶1的4-溴苯并[b]噻吩和6-溴苯并
[b]噻吩的混合物(15.5g，73％)，将其不用进一步纯化或表征用于下一步骤。
[2586] 步骤C：向得自上面步骤B的同分异构溴苯并[b]噻吩(14.2g，66.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(130mL)中的溶液中加入吡啶(7.5mL)和氰化铜(I)(7.75g)。将该反应
混合物在回流下加热20小时。然后将该反应溶液冷却至60℃，并倒入乙二胺在水中的溶
液中。将所得混合物搅拌30分钟并用乙醚萃取和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用
1∶1盐水/水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化
(95∶5-91∶9己烷/乙酸乙酯)，获得了4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，39％)，为浅黄色
固体，和6-氰基苯并[b]噻吩(4.34g，41％)，为淡红色油状物：
混合物在回流下加热20小时。然后将该反应溶液冷却至60℃，并倒入乙二胺在水中的溶
液中。将所得混合物搅拌30分钟并用乙醚萃取和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用
1∶1盐水/水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化
(95∶5-91∶9己烷/乙酸乙酯)，获得了4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，39％)，为浅黄色
固体，和6-氰基苯并[b]噻吩(4.34g，41％)，为淡红色油状物：
[2587] 氰 基 苯 并 [b]噻 吩 1H NMR 4-(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.62(dd，J＝5.5，0.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)；氰基苯并[b]噻
1
吩 H NMR 6-(CDCl3，500MHz) (app s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，
1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H).
1
吩 H NMR 6-(CDCl3，500MHz) (app s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，
1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H).
[2588] 步骤D：在氩气下于-78℃向配备以机械搅拌器的反应烧瓶中加入溴化铜(I)(0.19g，1.3mmol)和甲基镁化溴(26mL，78mmol，3M在乙醚中的溶液)。然后向所得浆液滴
加得自上面步骤C的4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，26.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶
液，并且将该反应混合物在室温搅拌16小时。在搅拌的同时将该反应溶液缓慢加到饱和氯
化铵水溶液中。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(94∶6己烷/
乙酸乙酯)，获得了部分纯化的产物(5.9g，粗产物)，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
加得自上面步骤C的4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，26.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶
液，并且将该反应混合物在室温搅拌16小时。在搅拌的同时将该反应溶液缓慢加到饱和氯
化铵水溶液中。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(94∶6己烷/
乙酸乙酯)，获得了部分纯化的产物(5.9g，粗产物)，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2589] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.37(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，2.73(s，3H).
[2590] 步骤E：向得自上面步骤D的甲基酮(5.9g，24mmol)在氯仿(100mL)中的溶液中，分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(8.0g，24mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，用水、
HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需溴酮
(6.4g，粗产物)，将其不用纯化用于下一步骤：
HCl水溶液(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需溴酮
(6.4g，粗产物)，将其不用纯化用于下一步骤：
[2591] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (dd，J＝5.5，0.6Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，4.59(s，
2H).
2H).
[2592] 步骤F：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.4g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)中的溶液中，加入三甲胺(10mL)和得自上面步骤E的溴酮(6.4g，24mmol)。将该反应溶液在室温搅拌18
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭(100mL)。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用
硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(86∶14己烷/乙酸
乙酯)，获得了所需产物(3.9g，46％经过3个步骤)，为浅黄色油状物：
小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭(100mL)。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用
硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(86∶14己烷/乙酸
乙酯)，获得了所需产物(3.9g，46％经过3个步骤)，为浅黄色油状物：
[2593] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.29(d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，
6.93-6.90(m，2H)，6.80(dd，J ＝ 7.7，2.5Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，
2.42(s，3H).
6.93-6.90(m，2H)，6.80(dd，J ＝ 7.7，2.5Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，
2.42(s，3H).
[2594] 步骤G：于0℃，向得自上面步骤F的酮(3.9g，12mmol)在甲醇(80mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.5g，13mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后减
压除去溶剂。将获得的残余物溶解在二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机
萃取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色油状物，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
压除去溶剂。将获得的残余物溶解在二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机
萃取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需的醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色油状物，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2595] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，
6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.6，
3.3Hz，1H)，4.44-4.03(m，1H)，3.82(s，3H)，3.76(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，
1H)，2.77(dd，J＝12.6，11.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS
+
m/z 328[M+H].
6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.6，
3.3Hz，1H)，4.44-4.03(m，1H)，3.82(s，3H)，3.76(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，
1H)，2.77(dd，J＝12.6，11.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS
+
m/z 328[M+H].
[2596] 步骤H：于室温，向得自上面步骤G的醇(3.9g，12mmol)在二氯甲烷(150mL)的溶液中滴加五氧化二磷(2g)和甲磺酸(1.6mL，24mmol)。搅拌2小时后，把另外的甲磺酸
(1.6mL，24mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入其中。加入完成后，将该反应溶液在室温
搅拌1小时，然后将有机层分离，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将所得有机萃
取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50
己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(1.4g，38％)，为黄色油状物：
(1.6mL，24mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入其中。加入完成后，将该反应溶液在室温
搅拌1小时，然后将有机层分离，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将所得有机萃
取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将获得的粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50
己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(1.4g，38％)，为黄色油状物：
[2597] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，
1H)，6.62(dd，J ＝ 8.5，2.6Hz，1H)，4.79-4.76(m，1H)，3.81(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.78(s，
3H)，3.64(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.68(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，2.43(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 310[M+H].
1H)，6.62(dd，J ＝ 8.5，2.6Hz，1H)，4.79-4.76(m，1H)，3.81(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.78(s，
3H)，3.64(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.68(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，2.43(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 310[M+H].
[2598] 步骤I：向得自上面步骤H的7-甲氧基四氢异喹啉(1.4g，4.5mmol)在乙酸(25mL)中的溶液中加入48％溴化氢水溶液(25mL)。将所得混合物在100℃加热20小时，然后冷
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物溶解在二氯甲烷中，并小心地用饱和碳酸氢钠水溶
液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩，获得了所需苯酚(1.4g，粗产物)，为灰色泡沫状物，将其不用进一步纯化用于下一步
骤：
却至室温并减压浓缩。将获得的残余物溶解在二氯甲烷中，并小心地用饱和碳酸氢钠水溶
液猝灭，直到pH＞8为止。将该有机萃取液分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩，获得了所需苯酚(1.4g，粗产物)，为灰色泡沫状物，将其不用进一步纯化用于下一步
骤：
[2599] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.10(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.70(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.56-6.50(m，2H)，
4.78-4.75(m，1H)，3.77(d，J＝15.0Hz，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.15-3.11(m，1H)，
2.68(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.95-1.56(m，1H).
4.78-4.75(m，1H)，3.77(d，J＝15.0Hz，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.15-3.11(m，1H)，
2.68(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.95-1.56(m，1H).
[2600] 步骤J：于0℃，向得自上面步骤I的苯酚(1.4g，4.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，滴加吡啶(0.73mL，9.0mmol)，继之滴加三氟甲磺酸酐(1.0mL，5.9mmol)。将该
反应溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用
水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲
烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，85％两步)，为淡红色油状
物：
反应溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。将该有机萃取液分离，用
水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲
烷-98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，85％两步)，为淡红色油状
物：
[2601] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.94(app s，2H)，4.83-4.80(m，1H)，3.86(d，J ＝
15.3Hz，1H)，3.68(d，J＝15.3Hz，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.72(dd，J＝11.6，9.1Hz，1H)，
+
2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 428[M+H].
15.3Hz，1H)，3.68(d，J＝15.3Hz，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.72(dd，J＝11.6，9.1Hz，1H)，
+
2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 428[M+H].
[2602] 步骤K：向得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(0.10g，0.23mmol)在甲苯(2.5mL)中的溶液中加入碳酸铯(67mg，0.14mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙基-1，
1’-联苯(0.19g，0.58mmol)和吗啉(41μl，0.47mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分
钟，然后加入乙酸钯(II)(8mg，0.04mmol)。将反应烧瓶封盖，在微波炉(160℃)中加热45
分钟，然后冷却至室温。将该反应溶液通过硅藻土塞过滤，并浓缩。将获得的粗产物通过急
骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(11mg，13％)，为
黄色油状物：
1’-联苯(0.19g，0.58mmol)和吗啉(41μl，0.47mmol)。将该反应混合物用氩气吹扫5分
钟，然后加入乙酸钯(II)(8mg，0.04mmol)。将反应烧瓶封盖，在微波炉(160℃)中加热45
分钟，然后冷却至室温。将该反应溶液通过硅藻土塞过滤，并浓缩。将获得的粗产物通过急
骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(11mg，13％)，为
黄色油状物：
[2603] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.10(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，6.75(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.65-6.63(m，2H)，
4.77(br s，1H)，3.86-3.84(m，4H)，3.79(d，J ＝ 14.5Hz，1H)，3.64(d，J ＝ 14.5Hz，1H)，
+
3.14-3.11(m，5H)，2.71-2.68(m，1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H].
4.77(br s，1H)，3.86-3.84(m，4H)，3.79(d，J ＝ 14.5Hz，1H)，3.64(d，J ＝ 14.5Hz，1H)，
+
3.14-3.11(m，5H)，2.71-2.68(m，1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H].
[2604] 步骤L：向得自上面步骤K的7-吗啉基四氢异喹啉(11mg，0.03mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入马来酸(3.5mg，0.03mmol)，然后加入水(5mL)。将所得溶液冻干过夜，获得
了(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马
来酸盐(15mg，99％)，为浅黄色固体：mp 103-107℃；
了(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马
来酸盐(15mg，99％)，为浅黄色固体：mp 103-107℃；
[2605] 1H MR(CD3OD，500MHz) (d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.36(t，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.34-7.10(m，2H)，6.87-6.84(m，2H)，6.75(br s，1H)，6.25(s，2H)，
5.02-4.98(m，1H)，4.67-4.50(m，2H)，3.87(dd，J ＝ 12.1，6.1Hz，1H)，3.86-3.82(m，4H)，
+
3.72-3.54(m，1H) 3.16-3.13(m，4H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H].
5.02-4.98(m，1H)，4.67-4.50(m，2H)，3.87(dd，J ＝ 12.1，6.1Hz，1H)，3.86-3.82(m，4H)，
+
3.72-3.54(m，1H) 3.16-3.13(m，4H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H].
[2606] 实施例81-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2607] 步骤A：在0℃，向3-溴苯硫酚(14.8g，78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(270mL)内的溶液中分批加入氢化钠(3.6g，90mmol)。加入后，将该反应溶液在室温搅拌30分钟，并且
加入溴乙醛缩二甲醇(9.7mL，82mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液用
乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法
纯化(己烷-95∶5己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(20.6g，95％)，为浅黄色油状物：
加入溴乙醛缩二甲醇(9.7mL，82mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。将所得溶液用
乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法
纯化(己烷-95∶5己烷/乙酸乙酯)，获得了所需产物(20.6g，95％)，为浅黄色油状物：
[2608] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (t，J＝1.8Hz，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H)，4.53(t，J＝5.5Hz，1H)，3.38(s，6H)，3.11(d，J＝5.5Hz，2H).
[2609] 步骤B：在回流下，向多磷酸(90g)在氯苯(250mL)内的溶液中滴加得自上面步骤A的苯硫酚缩醛(27.6g，99.6mmol)在氯苯(120mL)内的溶液。加入后，将该反应溶液加热
回流2小时，然后冷却至室温。分离出顶层；将底层用水稀释，然后用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且减压干燥浓缩。将粗产物通过
急骤柱色谱法纯化(己烷)，获得了4-溴苯并[b]噻吩和6-溴苯并[b]噻吩的1∶1混合
物(15.5g，73％)，其不用进一步纯化或表征而用于下一步骤。
回流2小时，然后冷却至室温。分离出顶层；将底层用水稀释，然后用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且减压干燥浓缩。将粗产物通过
急骤柱色谱法纯化(己烷)，获得了4-溴苯并[b]噻吩和6-溴苯并[b]噻吩的1∶1混合
物(15.5g，73％)，其不用进一步纯化或表征而用于下一步骤。
[2610] 步骤C：向得自步骤B的同分异构溴苯并[b]噻吩(14.2g，66.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(130mL)内的溶液中加入吡啶(7.5mL)和氰化铜(I)(7.75g)。将该反应混合物
加热回流20小时。然后将该反应溶液冷却至60℃，并倒入乙二胺在水中的溶液中。将所得
混合物搅拌30分钟，并用乙醚和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用1∶1盐水/水洗
涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-91∶9己
烷/乙酸乙酯)，获得了4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，39％)，为浅黄色固体，和6-氰基苯
并[b]噻吩(4.34g，41％)，为淡红色油状物：
加热回流20小时。然后将该反应溶液冷却至60℃，并倒入乙二胺在水中的溶液中。将所得
混合物搅拌30分钟，并用乙醚和乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用1∶1盐水/水洗
涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-91∶9己
烷/乙酸乙酯)，获得了4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，39％)，为浅黄色固体，和6-氰基苯
并[b]噻吩(4.34g，41％)，为淡红色油状物：
[2611] 氰 基 苯 并 [b] 噻 吩 1H NMR 4-(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.74-7.70(m，2H)，7.62(dd，J＝5.5，0.6Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)；氰基苯并[b]噻
1
吩 H NMR6-(CDCl3，500MHz)δ8.22(app s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，
1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H).
1
吩 H NMR6-(CDCl3，500MHz)δ8.22(app s，1H)，7.90(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝5.4Hz，
1H)，7.59(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H).
[2612] 步骤D：在-78℃，向在氩气下装配有机械搅拌器的反应烧瓶中加入溴化铜(I)(0.19g，1.3mmol)和甲基溴化镁(26mL，78mmol，3M在乙醚中的溶液)。然后向所得浆液中
滴加得自上面步骤C的4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，26.1mmol)在四氢呋喃(50mL)内的
溶液，并且将该反应混合物在室温搅拌16小时。在搅拌下将该反应溶液缓慢地加到饱和氯
化铵水溶液内。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(94∶6己烷/
乙酸乙酯)，获得了部分纯化产物(5.9g，粗产物)，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
滴加得自上面步骤C的4-氰基苯并[b]噻吩(4.15g，26.1mmol)在四氢呋喃(50mL)内的
溶液，并且将该反应混合物在室温搅拌16小时。在搅拌下将该反应溶液缓慢地加到饱和氯
化铵水溶液内。然后将所得混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水和盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(94∶6己烷/
乙酸乙酯)，获得了部分纯化产物(5.9g，粗产物)，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2613] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.7Hz，1H)，2.73(s，3H).
[2614] 步骤E：向得自上面步骤D的甲基酮(5.9g，24mmol)在氯仿(100mL)内的溶液中分两批加入溴化吡啶鎓过溴化物(8.0g，24mmol)。将该反应溶液在室温搅拌2小时，然后
用水、盐酸(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需溴酮
(6.4g，粗产物)，其不用纯化直接用于下一步骤：
用水、盐酸(2M)、水和盐水洗涤。将所得溶液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需溴酮
(6.4g，粗产物)，其不用纯化直接用于下一步骤：
[2615] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (dd，J＝5.5，0.6Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，4.59(s，
2H).
2H).
[2616] 步骤F：向3-甲氧基苄基甲基胺(4.4g，29mmol)在二氯甲烷(150mL)内的溶液中加入三乙胺(10mL)和得自上面步骤E的溴酮(6.4g，24mmol)。将该反应溶液在室温搅拌
18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭。分离出有机萃取液，用水和盐水洗涤，
用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(86∶14己烷/乙酸
乙酯)，获得了所需产物(3.9g，经过3个步骤为46％)，为浅黄色油状物：
18小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭。分离出有机萃取液，用水和盐水洗涤，
用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(86∶14己烷/乙酸
乙酯)，获得了所需产物(3.9g，经过3个步骤为46％)，为浅黄色油状物：
[2617] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝5.6Hz，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.7Hz，1H)，
6.93-6.90(m，2H)，6.80(dd，J ＝ 7.7，2.5Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，
2.42(s，3H).
6.93-6.90(m，2H)，6.80(dd，J ＝ 7.7，2.5Hz，1H)，3.88(s，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，
2.42(s，3H).
[2618] 步骤G：在0℃，向得自上面步骤F的酮(3.9g，12mmol)在甲醇(80mL)内的溶液中以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.5g，13mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时，然后减
压除去溶剂。将所得残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有
机萃取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色油状物，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
压除去溶剂。将所得残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有
机萃取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所需醇(6.9g，96％粗产物)，为黄色油状物，
将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2619] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.37(d，J＝5.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，
6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.6，
3.3Hz，1H)，4.44-4.03(m，1H)，3.82(s，3H)，3.76(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，
1H)，2.77(dd，J＝12.6，11.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MSm/
+
z 328[M+H].
6.93(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(br s，1H)，6.84(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，5.20(dd，J＝10.6，
3.3Hz，1H)，4.44-4.03(m，1H)，3.82(s，3H)，3.76(d，J＝13.0Hz，1H)，3.52(d，J＝13.0Hz，
1H)，2.77(dd，J＝12.6，11.2Hz，1H)，2.64(dd，J＝12.6，3.4Hz，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MSm/
+
z 328[M+H].
[2620] 步骤H：在室温，向得自上面步骤G的醇(3.9g，12mmol)在二氯甲烷(150mL)内的溶液中滴加五氧化二磷(2g)和甲烷磺酸(1.6mL，24mmol)。搅拌2小时后，加入另外的甲烷
磺酸(1.6mL，24mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。加入后，将该反应溶液在室温搅拌1小
时，然后分离出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将所得有机萃取液用硫酸
钠干燥，并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙
酸乙酯)，获得了所需产物(1.4g，38％)，为黄色油状物：
磺酸(1.6mL，24mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。加入后，将该反应溶液在室温搅拌1小
时，然后分离出有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将所得有机萃取液用硫酸
钠干燥，并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(95∶5-50∶50己烷/乙
酸乙酯)，获得了所需产物(1.4g，38％)，为黄色油状物：
[2621] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，
1H)，6.62(dd，J ＝ 8.5，2.6Hz，1H)，4.79-4.76(m，1H)，3.81(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.78(s，
3H)，3.64(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.68(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，2.43(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 310[M+H].
1H)，6.62(dd，J ＝ 8.5，2.6Hz，1H)，4.79-4.76(m，1H)，3.81(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.78(s，
3H)，3.64(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.68(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，2.43(s，
+
3H)；ESI-MS m/z 310[M+H].
[2622] 步骤I：向得自上面步骤H的7-甲氧基四氢异喹啉(1.4g，4.5mmol)在乙酸(25mL)内的溶液中加入48％溴化氢水溶液(25mL)。将所得混合物在100℃加热20小时，然后冷却
至室温并减压浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷中，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭
直至pH＞8。分离出有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所
需苯酚(1.4g，粗产物)为灰色泡沫状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
至室温并减压浓缩。将所得残余物溶解在二氯甲烷中，小心地用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭
直至pH＞8。分离出有机萃取液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩，获得了所
需苯酚(1.4g，粗产物)为灰色泡沫状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2623] 1H MR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.10(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.70(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.56-6.50(m，2H)，
4.78-4.75(m，1H)，3.77(d，J＝15.0Hz，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.15-3.11(m，1H)，
2.68(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.95-1.56(m，1H).
4.78-4.75(m，1H)，3.77(d，J＝15.0Hz，1H)，3.60(d，J＝15.0Hz，1H)，3.15-3.11(m，1H)，
2.68(dd，J＝11.5，9.5Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.95-1.56(m，1H).
[2624] 步骤J：在0℃，向得自上面步骤I的苯酚(1.4g，4.5mmol)在二氯甲烷(50mL)内的溶液中加入吡啶(0.73mL，9.0mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.0mL，5.9mmol)。将该反
应溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。分离出有机萃取液，用水和盐
水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2
二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，两个步骤为85％)，为淡红色油状物：
应溶液在0℃搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。分离出有机萃取液，用水和盐
水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-98∶2
二氯甲烷/甲醇)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.6g，两个步骤为85％)，为淡红色油状物：
[2625] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.94(app s，2H)，4.83-4.80(m，1H)，3.86(d，J ＝
15.3Hz，1H)，3.68(d，J＝15.3Hz，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.72(dd，J＝11.6，9.1Hz，1H)，
+
2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 428[M+H].
15.3Hz，1H)，3.68(d，J＝15.3Hz，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.72(dd，J＝11.6，9.1Hz，1H)，
+
2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 428[M+H].
[2626] 步骤K：向得自上面步骤J的三氟甲磺酸酯(1.4g，3.3mmol)在二甲亚砜(22mL)内的溶液中加入二(频哪醇)二硼(0.91g，3.6mmol)和乙酸钾(0.98g，10mmol)。将该反应
溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(81mg，
0.10mmol)。将该反应溶液用氩气脱气5分钟，在80℃加热1小时，然后冷却至室温.将所
得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.4g，粗
产物)，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
溶液用氩气吹扫10分钟，然后向其中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(81mg，
0.10mmol)。将该反应溶液用氩气脱气5分钟，在80℃加热1小时，然后冷却至室温.将所
得反应溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(二氯甲烷-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(1.4g，粗
产物)，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2627] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.08(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，6.87(d，J ＝
7.7Hz，1H)，4.85(t，J＝7.1Hz，1H)，3.88(d，J＝14.7Hz，1H)，3.67(d，J＝14.9Hz，1H)，
3.14(dd，J＝11.7，6.1Hz，1H)，2.70(dd，J＝11.4，9.4Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.34(s，12H).
7.7Hz，1H)，4.85(t，J＝7.1Hz，1H)，3.88(d，J＝14.7Hz，1H)，3.67(d，J＝14.9Hz，1H)，
3.14(dd，J＝11.7，6.1Hz，1H)，2.70(dd，J＝11.4，9.4Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.34(s，12H).
[2628] 步骤L：向含有得自上面步骤K的硼酸酯(1.4g，粗产物)、3，6-二氯哒嗪(0.98g，6.6mmol)和碳酸钠(1.08g，10mmol)的反应烧瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺(30mL)和水
(7.6mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(0.14g，0.17mmol)。将该反应溶液再次用氩气脱气5分钟，在80℃加热2小时，然后冷
却至室温。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将
粗产物使用Biotage MPLC系统纯化(99∶1-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了部分纯化产
物(0.97g，75％)，为粉红色泡沫状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
(7.6mL)。将所得溶液用氩气吹扫10分钟，然后加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁二氯
钯(0.14g，0.17mmol)。将该反应溶液再次用氩气脱气5分钟，在80℃加热2小时，然后冷
却至室温。将所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将
粗产物使用Biotage MPLC系统纯化(99∶1-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了部分纯化产
物(0.97g，75％)，为粉红色泡沫状物，将其不用进一步纯化用于下一步骤：
[2629] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.94(d，J ＝ 1.4Hz，1H)，7.80(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.64(dd，J ＝ 8.1，1.7Hz，1H)，7.54(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 5.3Hz，1H)，
7.31-7.26(m，2H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，4.89(t，J＝7.8Hz，
1H)，3.97(d，J＝15.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.0Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.76(dd，J＝
+
11.6，8.2Hz，1H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z 392[M+H].
7.31-7.26(m，2H)，7.14(d，J＝7.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，4.89(t，J＝7.8Hz，
1H)，3.97(d，J＝15.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.0Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，2.76(dd，J＝
+
11.6，8.2Hz，1H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z 392[M+H].
[2630] 步骤M：向得自上面步骤L的氯哒嗪(0.55g，1.4mmol)在乙醇(30mL)和甲醇(30mL)的混合物内的溶液中加入肼(1.4mL，28mmol)和碳载钯(0.11g)。将该反应溶液加
热回流16小时，然后冷却至室温，经由硅藻土塞过滤，并减压浓缩。将粗产物通过急骤柱色
谱法纯化(二氯甲烷-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(0.28g，54％)，为浅黄色
泡沫状物：
热回流16小时，然后冷却至室温，经由硅藻土塞过滤，并减压浓缩。将粗产物通过急骤柱色
谱法纯化(二氯甲烷-97∶3二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(0.28g，54％)，为浅黄色
泡沫状物：
[2631] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，7.82(td，J ＝ 8.6，1.6Hz，2H)，7.67(dd，J ＝ 8.1，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J ＝ 8.1，4.8Hz，
1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，7.02(d，J
＝8.1Hz，1H)，4.90(t，J＝6.9Hz，1H)，3.98(d，J＝15.0Hz，1H)，3.76(d，J＝14.9Hz，1H)，
3.18(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，2.76(dd，J ＝11.5，9.2Hz，1H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z
+
358[M+H].
1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，2H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，7.02(d，J
＝8.1Hz，1H)，4.90(t，J＝6.9Hz，1H)，3.98(d，J＝15.0Hz，1H)，3.76(d，J＝14.9Hz，1H)，
3.18(dd，J＝11.6，6.0Hz，1H)，2.76(dd，J ＝11.5，9.2Hz，1H)，2.49(s，3H)；ESI-MS m/z
+
358[M+H].
[2632] 步骤N：向得自上面步骤M的7-哒嗪基四氢异喹啉(0.28g，0.71mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(84mg，0.71mmol)，然后缓慢地加入水(15mL)。将所得溶液冷
冻干燥过夜，获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.32g，95％)，为浅黄色固体：mp 94-97℃；
冻干燥过夜，获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-4-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐(0.32g，95％)，为浅黄色固体：mp 94-97℃；
[2633] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J ＝ 4.9，1.5Hz，1H)，8.18(dd，J ＝ 8.7，1.5Hz，1H)，8.14(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.97(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.91(dd，J ＝ 8.2，1.4Hz，
1H)，7.81(dd，J ＝ 8.7，5.0Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.40(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，
7.31-7.23(m，2H)，7.08(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.19(dd，J ＝ 11.3，6.6Hz，1H)，
4.79(app s，2H)，3.97(dd，J ＝12.4，6.3Hz，1H)，3.76(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，3.14(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 358[M+H].
1H)，7.81(dd，J ＝ 8.7，5.0Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.40(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，
7.31-7.23(m，2H)，7.08(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.25(s，2H)，5.19(dd，J ＝ 11.3，6.6Hz，1H)，
4.79(app s，2H)，3.97(dd，J ＝12.4，6.3Hz，1H)，3.76(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，3.14(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 358[M+H].
[2634] 实施例82-制备(+)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢
异喹啉，富马酸盐
异喹啉，富马酸盐
[2635] 步骤A：按照文献中描述的方法制得5-溴-4-甲氧基-苯并噻吩(Chenard等人，J.0rg.Chem.，48：4312-4317(1983)，其全文引入本文以供参考)。将5-溴-4-甲氧基-苯
并噻吩(2.43g，10mmol)、异喹啉-4-硼酸(2.08g，12mmol)和碳酸铯(9.77g，30mmol)在
1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(10mL)中的混合物用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(693mg，
0.6mmol)，并且将该反应混合物加热回流15小时。将该冷却的反应混合物用水稀释，并且
用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通
过柱色谱法纯化(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(2.02g，69％)：
并噻吩(2.43g，10mmol)、异喹啉-4-硼酸(2.08g，12mmol)和碳酸铯(9.77g，30mmol)在
1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和水(10mL)中的混合物用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(693mg，
0.6mmol)，并且将该反应混合物加热回流15小时。将该冷却的反应混合物用水稀释，并且
用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通
过柱色谱法纯化(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(2.02g，69％)：
[2636] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.31(s，1H)，9.27(s，1H)，8.07-8.05(m，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.31(d，J
+
＝8.2Hz，1H)，3.52(s，3H)；ESI-MS m/z＝292[M+H].
+
＝8.2Hz，1H)，3.52(s，3H)；ESI-MS m/z＝292[M+H].
[2637] 步骤B：向步骤A的产物(1.0g，3.43mmol)在二氯甲烷(15mL)内的冰冷溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(676mg，4.12mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时。然后减压除
+
去溶剂，获得了所需产物(1.6g，＞99％粗产物产率)：ESI MS m/z＝306[M]。该粗产物不
用进一步纯化直接用于下一步骤。
+
去溶剂，获得了所需产物(1.6g，＞99％粗产物产率)：ESI MS m/z＝306[M]。该粗产物不
用进一步纯化直接用于下一步骤。
[2638] 步骤C：向得自步骤B的粗产物(1.6g，3.43mmol)在甲醇(50mL)内的溶液中加入氰基硼氢化钠(260mg，4.12mmol)。将该反应混合物在室温搅拌0.5小时。减压除去溶
剂。将残余物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物
(700mg，两个步骤66％)：
剂。将残余物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物
(700mg，两个步骤66％)：
[2639] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝5.6，0.6Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.06-7.04(m，1H)，6.99(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，4.90-4.89(m，1H)，3.95(s，3H)，3.81(d，J＝14.8Hz，1H)，3.64(d，
J＝14.8Hz，1H)，3.09-3.06(m，1H)，2.60(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI MS m/
+
z＝310[M+H].
6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，4.90-4.89(m，1H)，3.95(s，3H)，3.81(d，J＝14.8Hz，1H)，3.64(d，
J＝14.8Hz，1H)，3.09-3.06(m，1H)，2.60(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI MS m/
+
z＝310[M+H].
[2640] 将产物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用99∶1∶0.1庚烷/IPA/二乙25
胺为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+66.4°(c 0.1，甲醇)](323mg，98.6％AUC
25
HPLC)和(-)-对映体[[α] D-36.0°(c 0.1，甲醇)](346mg，＞99％AUC HPLC)。
胺为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+66.4°(c 0.1，甲醇)](323mg，98.6％AUC
25
HPLC)和(-)-对映体[[α] D-36.0°(c 0.1，甲醇)](346mg，＞99％AUC HPLC)。
[2641] 步骤D：向得自步骤C的(+)-对映体(103mg，0.333mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入富马酸(39mg，0.333mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(85mg，60％，＞
99％AUC HPLC)：mp 97-99℃；
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(85mg，60％，＞
99％AUC HPLC)：mp 97-99℃；
[2642] 1H NMR(CD3OD，500MHz) -7.57(m，2H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，7.08(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.69(s，2H)，
5.02-4.99(m，1H)，4.48(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，4.42(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，
+
3.72-3.65(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z＝310[M+H].
5.02-4.99(m，1H)，4.48(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，4.42(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，
+
3.72-3.65(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z＝310[M+H].
[2643] 步骤E：向得自步骤C的(-)-对映体(106mg，0.342mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入富马酸(40mg，0.342mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(-)-4-(4-甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(70mg，48％，＞
99％AUC HPLC)：mp 94-96℃；
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(-)-4-(4-甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(70mg，48％，＞
99％AUC HPLC)：mp 94-96℃；
[2644] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.66-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(d，J＝4.0Hz，2H)，7.22-7.18(m，1H)，7.08(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.68(s，
2H)，4.67(dd，J ＝ 9.9，6.1Hz，1H)，4.49(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，4.43(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，
+
3.76(s，3H)，3.72-3.68(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z＝310[M+H].
2H)，4.67(dd，J ＝ 9.9，6.1Hz，1H)，4.49(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，4.43(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，
+
3.76(s，3H)，3.72-3.68(m，1H)，3.53-3.46(m，1H)，2.98(s，3H)；ESI MS m/z＝310[M+H].
[2645] 实施例83-制备(+)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2646] 步骤A：将二(频哪醇)二硼(217mg，0.854mmol)加到得自实施例85步骤A的粗产物(390mg，0.776mmol)和乙酸钾(229mg，2.33mmol)在二甲亚砜(5mL)内的混合物中。
将该反应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol)，并且将该反应混合物在
80℃搅拌2小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水
洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需硼酸酯(546mg，＞99％粗产物产率).ESI MS
+
m/z＝436[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将该反应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol)，并且将该反应混合物在
80℃搅拌2小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水
洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需硼酸酯(546mg，＞99％粗产物产率).ESI MS
+
m/z＝436[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
[2647] 步骤B：3，6-二氯哒嗪(180mg，1.17mmol)加到得自步骤A的粗产物(546mg，0.776mmol)和碳酸钠(2M，1.2mL，2.4mmol)在二甲基甲酰胺(6mL)内的混合物中。将该反
应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol)，并且将该反应混合物在100℃
搅拌1.5小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗
涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，2％-8％MeOH/CH2Cl2，获得了
所需产物(177mg，3个步骤54％)：
应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(34mg，0.047mmol)，并且将该反应混合物在100℃
搅拌1.5小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗
涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，2％-8％MeOH/CH2Cl2，获得了
所需产物(177mg，3个步骤54％)：
[2648] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.88(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，7.78(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.66(dd，J ＝ 8.1，1.7Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.49(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.44(d，J ＝
5.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.73(d，J＝15.0Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.65(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.49(s，
+
3H)；ESI MS m/z＝422[M+H].
5.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，4.96-4.92(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.73(d，J＝15.0Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.65(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，2.49(s，
+
3H)；ESI MS m/z＝422[M+H].
[2649] 步骤C：向得自步骤B的产物(177mg，0.419mmol)在乙醇(10mL)内的溶液中加入肼(210mg，4.19mmol)和10％Pd/C(80mg)。将该反应混合物加热回流4小时。然后将该混
合物经由硅藻土过滤，并且将硅藻土垫用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并且通过柱色谱法纯化
(硅胶，3％-5％MeOH/CH2Cl2，获得了所需产物(100mg，62％)：
合物经由硅藻土过滤，并且将硅藻土垫用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并且通过柱色谱法纯化
(硅胶，3％-5％MeOH/CH2Cl2，获得了所需产物(100mg，62％)：
[2650] 1H NMR(CDCl3，300MHz) (dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.44(d，J
＝5.5Hz，1H)，7.03-7.00(m，2H)，4.95(dd，J＝8.1，6.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.94(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.73(d，J＝15.1Hz，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.65(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，
+
2.49(s，3H)；ESI-MS m/z＝388[M+H].
＝5.5Hz，1H)，7.03-7.00(m，2H)，4.95(dd，J＝8.1，6.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.94(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.73(d，J＝15.1Hz，1H)，3.16-3.09(m，1H)，2.65(dd，J＝11.4，9.0Hz，1H)，
+
2.49(s，3H)；ESI-MS m/z＝388[M+H].
[2651] 步骤D：向得自步骤C的产物(92mg，0.237mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(27mg，0.237mmol)。减压除去溶剂，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻
吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为灰白色固体
(119mg，96％，＞99％AUC HPLC)：
吩-5-基)-2-甲基-7-(哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为灰白色固体
(119mg，96％，＞99％AUC HPLC)：
[2652] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(dd，J＝ 8.2，1.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝ 8.7，4.9Hz，1H)，7.70(d，J
＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.23(s，
2H)，5.11-5.07(m，1H)，4.72(d，J＝15.2Hz，1H)，4.67(d，J＝15.2Hz，1H)，3.87-3.82(m，
+
1H)，3.81(s，3H)，3.73-3.68(m，1H)，3.12(s，3H)；ESI MS m/z＝ 388[M+H] ；元 素 分 析
C23H21N3OS·C4H4O4·H2O的计算值：C，62.17；H，5.22；N，8.06.实测值：C，62.43；H，5.09；N，
7.71.
＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝5.6Hz，1H)，7.53(d，J＝5.6Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.23(s，
2H)，5.11-5.07(m，1H)，4.72(d，J＝15.2Hz，1H)，4.67(d，J＝15.2Hz，1H)，3.87-3.82(m，
+
1H)，3.81(s，3H)，3.73-3.68(m，1H)，3.12(s，3H)；ESI MS m/z＝ 388[M+H] ；元 素 分 析
C23H21N3OS·C4H4O4·H2O的计算值：C，62.17；H，5.22；N，8.06.实测值：C，62.43；H，5.09；N，
7.71.
[2653] 实施例84-制备(+)-4-(4-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2654] 步骤A：将3-氯-6-甲基-哒嗪(230mg，1.78mmol)加到得自实施例83步骤A的粗产物(545g，1.19mmol)和碳酸钠(2M，1.8mL，3.6mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)内的混合
物中。将该反应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(52mg，0.071mmol)，并且将该反应混
合物在100℃搅拌3小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液
用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，3％-6％MeOH/CH2Cl2，
获得了所需产物(300mg，3个步骤63％)：
物中。将该反应混合物用氩气脱气。加入PdCl2(dppf)(52mg，0.071mmol)，并且将该反应混
合物在100℃搅拌3小时，冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液
用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，3％-6％MeOH/CH2Cl2，
获得了所需产物(300mg，3个步骤63％)：
[2655] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.90(d，J ＝ 1.3Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，
7.03-6.98(m，2H)，4.96-4.93(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.73(d，J ＝
14.9Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.74(s，3H)，2.65(dd，J ＝ 11.4，9.0Hz，1H)，2.49(s，3H)；
+
ESI MS m/z＝402[M+H].
7.03-6.98(m，2H)，4.96-4.93(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.73(d，J ＝
14.9Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.74(s，3H)，2.65(dd，J ＝ 11.4，9.0Hz，1H)，2.49(s，3H)；
+
ESI MS m/z＝402[M+H].
[2656] 步骤B：向步骤A的产物(102mg，0.254mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(29.5mg，0.254mmol)。减压除去溶剂，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲
基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为浅棕色固体(122mg，
93％，95.3％AUC HPLC)：
基-7-(6-甲基-哒嗪-3-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为浅棕色固体(122mg，
93％，95.3％AUC HPLC)：
[2657] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.53(d，J＝5.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝
8.2Hz，1H)，6.24(s，2H)，5.09-5.08(m，1H)，4.75-4.72(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.80(s，
+
3H)，3.79-3.75(m，1H)，3.15(s，3H)，2.72(s，3H)；ESIMS m/z＝402[M+H].
8.2Hz，1H)，6.24(s，2H)，5.09-5.08(m，1H)，4.75-4.72(m，2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.80(s，
+
3H)，3.79-3.75(m，1H)，3.15(s，3H)，2.72(s，3H)；ESIMS m/z＝402[M+H].
[2658] 实施例85-制备(+)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2659] 步骤A：在0℃，将三氟甲磺酸酐(416mg，1.74mmol)加到得自实施例87步骤F的(+)-对映体(434mg，1.33mmol)和三乙胺(202mg，2.0mmol)在二氯甲烷(15mL)内的溶液
中。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后用水稀释，并且用二氯甲烷萃取两次。将合
并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(670mg，＞
+
99％粗产物产率)：ESI-MS m/z＝458[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步
骤。
中。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时，然后用水稀释，并且用二氯甲烷萃取两次。将合
并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(670mg，＞
+
99％粗产物产率)：ESI-MS m/z＝458[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步
骤。
[2660] 步骤B：向得自步骤A的粗产物(280mg，0.557mmol)在甲苯(20mL)内的溶液中加入吗啉(97mg，1.11mmol)、碳酸铯(544mg，1.67mmol)、X-Phos(159mg，0.334mmol)和
Pd(OAc)2(19mg，0.084mmol)。将该反应混合物用氩气脱气，加热回流15小时，然后冷却至
室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并经由硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠
干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，2％-4％MeOH/CH2Cl2，获得了所需产物(96mg，
25
两个步骤是44％)：[α] D+55.0°(c 0.1，甲醇)；
Pd(OAc)2(19mg，0.084mmol)。将该反应混合物用氩气脱气，加热回流15小时，然后冷却至
室温。将该混合物用乙酸乙酯稀释，并经由硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤，用无水硫酸钠
干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，2％-4％MeOH/CH2Cl2，获得了所需产物(96mg，
25
两个步骤是44％)：[α] D+55.0°(c 0.1，甲醇)；
[2661] 1H NMR(CDCl3，500MHz) (d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(d，J＝5.5Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.00(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.74(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.66-6.63(m，2H)，
4.83-4.80(m，1H)，3.96(s，3H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.76(d，J＝14.8Hz，1H)，3.61(d，J
＝14.8Hz，1H)，3.11(t，J＝4.8Hz，4H)，3.06(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.2，
+
9.0Hz，1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z＝395[M+H].
4.83-4.80(m，1H)，3.96(s，3H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.76(d，J＝14.8Hz，1H)，3.61(d，J
＝14.8Hz，1H)，3.11(t，J＝4.8Hz，4H)，3.06(dd，J＝11.2，5.6Hz，1H)，2.57(dd，J＝11.2，
+
9.0Hz，1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z＝395[M+H].
[2662] 步骤C：向得自步骤B的产物(86mg，0.218mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(25mg，0.218mmol)。减压除去溶剂，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲
基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为灰白色固体(111mg，97％，98.7％
AUC HPLC)：
基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为灰白色固体(111mg，97％，98.7％
AUC HPLC)：
[2663] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.67-7.62(m，2H)，7.51-7.50(m，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89-6.87(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，6.25(s，2H)，4.91-4.89(m，1H)，4.56-4.53(m，
2H)，3.82-3.79(m，8H)，3.58-3.56(m，1H)，3.14-3.12(m，4H)，3.09(s，3H)；ESI MS m/z ＝
+
395[M+H] ；元素分析C23H26N2O2S·C4H4O4·0.75H2O的计算值：C，61.87；H，6.06；N，5.34.实
测值：C，62.01；H，5.83；N，4.94.
2H)，3.82-3.79(m，8H)，3.58-3.56(m，1H)，3.14-3.12(m，4H)，3.09(s，3H)；ESI MS m/z ＝
+
395[M+H] ；元素分析C23H26N2O2S·C4H4O4·0.75H2O的计算值：C，61.87；H，6.06；N，5.34.实
测值：C，62.01；H，5.83；N，4.94.
[2664] 实施例86-制备(+/-)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇，马来酸盐
[2665] 步骤A：向得自实施例87步骤E的5-羟基区域异构体(96mg，0.295mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(34.6mg，0.295mmol)。减压除去溶剂，获得了(+/-)-4-(4-甲
氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇，马来酸盐，为灰白色固体
(130mg，99％，＞99％AUC HPLC)：
氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-醇，马来酸盐，为灰白色固体
(130mg，99％，＞99％AUC HPLC)：
[2666] 1H NMR(CD3OD，500MHz) -7.47(m，3H)，7.22-7.19(m，1H)，6.85-6.74(m，3H)，6.21(s，2H)，5.01(t，J＝6.8Hz，1H)，4.57(d，J＝14.8Hz，1H)，4.43(d，J＝14.8Hz，1H)，
+
3.87(s，3H)，3.86(bs，1H)，3.53(bs，1H)，3.01(s，3H)；ESI MS m/z＝326[M+H].
+
3.87(s，3H)，3.86(bs，1H)，3.53(bs，1H)，3.01(s，3H)；ESI MS m/z＝326[M+H].
[2667] 实施例87-制备(-)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐和(+)-4-(4-甲氧基-苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉-7-[b]l，马来酸盐
氢异喹啉-7-[b]l，马来酸盐
[2668] 步骤A：按照文献中的方法制得5-溴-4-甲氧基-苯并噻吩(Chenard等人，J.Org.Chem.，48：4312-4317(1983)，其全文引入本文以供参考)。将5-溴-4-甲氧基-苯
并噻吩(9.39g，38.6mmol)、正丁基乙烯基醚(19.3g，193mmol)、碳酸钾(6.4g，46.3mmol)、
dppp(1.05g，2.55mmol)和Pd(OAc)2(260mg，1.16mmol)在DMF(100mL)和水(10mL)中的混
合物加热回流6小时。将该混合物冷却至室温，然后加入2N HCl(150mL)。将所得混合物在
室温搅拌0.5小时，并且用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水
洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，5％-15％乙酸乙酯/己烷)，
获得了所需产物(7.06g，88％)：
并噻吩(9.39g，38.6mmol)、正丁基乙烯基醚(19.3g，193mmol)、碳酸钾(6.4g，46.3mmol)、
dppp(1.05g，2.55mmol)和Pd(OAc)2(260mg，1.16mmol)在DMF(100mL)和水(10mL)中的混
合物加热回流6小时。将该混合物冷却至室温，然后加入2N HCl(150mL)。将所得混合物在
室温搅拌0.5小时，并且用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水
洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，5％-15％乙酸乙酯/己烷)，
获得了所需产物(7.06g，88％)：
[2669] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝5.5，0.5Hz，1H)，7.47(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(s，3H)，2.73(s，3H).
[2670] 步骤B：向步骤A的产物(7.06g，34.2mmol)在乙酸乙酯(75mL)和氯仿(60mL)内的溶液中加入溴化铜(II)(15.45g，68.4mmol)。将该反应混合物加热回流4小时。将
该混合物冷却至室温，然后经由硅藻土过滤。将滤液浓缩，并且通过柱色谱法纯化(硅胶，
5％-20％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(6.37g，65％)：
该混合物冷却至室温，然后经由硅藻土过滤。将滤液浓缩，并且通过柱色谱法纯化(硅胶，
5％-20％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(6.37g，65％)：
[2671] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，0.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝5.5，0.5Hz，1H)，7.51(d，J＝5.5Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.11(s，3H).
[2672] 步骤C：向得自步骤B的产物(4.37g，15.3mmol)在二氯甲烷(60mL)内的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.97g，23.0mmol)和N-(3-羟基苄基)甲基胺(2.52g，18.4mmol)。将
该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。将该混合物用水和盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，1％-4％甲醇/二氯甲烷)，获得
了所需产物(3.96g，81％)：
该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。将该混合物用水和盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，1％-4％甲醇/二氯甲烷)，获得
了所需产物(3.96g，81％)：
[2673] 1H NMR(CDCl3，300MHz) (s，2H)，7.48(dd，J ＝ 10.0，5.6Hz，2H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，6.89-6.84(m，2H)，6.75-6.72(m，1H)，3.93(s，2H)，3.92(s，3H)，3.68(s，2H)，
+
2.43(s，3H).ESI-MS m/z＝342[M+H].
+
2.43(s，3H).ESI-MS m/z＝342[M+H].
[2674] 步骤D：向得自步骤C的产物(3.96g，11.6mmol)在甲醇(60mL)内的冰冷溶液中加入硼氢化钠(910mg，24mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将残
余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了
+
所需产物(3.90g，98％粗产物产率)：ESI-MS m/z＝344[M+H]。该粗产物不用进一步纯化
直接用于下一步骤。
余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了
+
所需产物(3.90g，98％粗产物产率)：ESI-MS m/z＝344[M+H]。该粗产物不用进一步纯化
直接用于下一步骤。
[2675] 步骤E：向得自步骤D的产物(3.60g，10.5mmol)在二氯甲烷(300mL)内的溶液中滴加甲烷磺酸(7.41g，77.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。然后将该混合物在
冰浴中冷却，加入饱和碳酸氢钠(250mL)。分离出有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将
合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，1％-6％甲
醇/二氯甲烷)，获得了5-羟基区域异构体(1.56g，46％)和7-羟基区域异构体(1.09g，
32％)。5-羟基区域异构体：
冰浴中冷却，加入饱和碳酸氢钠(250mL)。分离出有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将
合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，1％-6％甲
醇/二氯甲烷)，获得了5-羟基区域异构体(1.56g，46％)和7-羟基区域异构体(1.09g，
32％)。5-羟基区域异构体：
[2676] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.50(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.0Hz，
1H)，(5.60(Br s，1H)，4.63(t，J ＝ 4.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.84(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
3.46(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，2.91(dd，J ＝ 11.5，5.5Hz，1H)，2.78(dd，J ＝ 11.5，4.3Hz，
+ 1
1H)，2.38(s，3H)；ESIMS m/z＝326[M+H].7-羟基区域异构体：H NMR(CDCl3，500MHz)
δ7.52(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，6.99(d，J
＝ 8.4Hz，1H)，6.66(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.52(dd，J ＝ 8.4，2.5Hz，1H)，6.43(br s，1H)，
4.81(dd，J＝9.1，8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.68(d，J＝14.9Hz，1H)，3.53(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.09(dd，J＝11.4，5.9Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.3，9.7Hz，1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/
+
z＝326[M+H].
1H)，(5.60(Br s，1H)，4.63(t，J ＝ 4.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.84(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
3.46(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，2.91(dd，J ＝ 11.5，5.5Hz，1H)，2.78(dd，J ＝ 11.5，4.3Hz，
+ 1
1H)，2.38(s，3H)；ESIMS m/z＝326[M+H].7-羟基区域异构体：H NMR(CDCl3，500MHz)
δ7.52(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，6.99(d，J
＝ 8.4Hz，1H)，6.66(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.52(dd，J ＝ 8.4，2.5Hz，1H)，6.43(br s，1H)，
4.81(dd，J＝9.1，8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.68(d，J＝14.9Hz，1H)，3.53(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.09(dd，J＝11.4，5.9Hz，1H)，2.59(dd，J＝11.3，9.7Hz，1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/
+
z＝326[M+H].
[2677] 步骤F：将得自步骤E的7-羟基区域异构体(1.03g)通过制备手性HPLC(CHIRALCEL OD柱，使用80∶20∶0.1庚烷/IPA/二乙胺作为洗脱剂)拆分，获得了
25
(-)-对映体[[α] D-48.1°(c 0.104，甲醇)](493mg，＞99％AUC HPLC)和(+)-对映体
25
[[α] D+58.3°(c 0.108，甲醇)](485mg，＞99％AUC HPLC)。
25
(-)-对映体[[α] D-48.1°(c 0.104，甲醇)](493mg，＞99％AUC HPLC)和(+)-对映体
25
[[α] D+58.3°(c 0.108，甲醇)](485mg，＞99％AUC HPLC)。
[2678] 步骤G：向得自步骤F的(-)-对映体(50mg，0.154mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(18mg，0.154mmol)。减压除去溶剂，获得了(-)-4-(4-甲氧基-苯并[b]
噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐，为白色固体(65mg，95％，
97.5％AUCHPLC)：
噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐，为白色固体(65mg，95％，
97.5％AUCHPLC)：
[2679] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.67-7.61(m，2H)，7.50(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.08(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.73-6.68(m，3H)，6.25(s，2H)，4.92-4.90(m，1H)，4.53-4.51(m，2H)，
+
3.80-3.78(m，1H)，3.79(s，3H)，3.63-3.61(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z＝326[M+H].
+
3.80-3.78(m，1H)，3.79(s，3H)，3.63-3.61(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z＝326[M+H].
[2680] 步骤H：向得自步骤F的(+)-对映体(50mg，0.154mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(18mg，0.154mmol)。减压除去溶剂，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并噻
吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐，为白色固体(65mg，95％，＞
99％AUCHPLC)：
吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐，为白色固体(65mg，95％，＞
99％AUCHPLC)：
[2681] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.67-7.61(m，2H)，7.50(d，J＝5.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74-6.68(m，3H)，6.24(s，2H)，4.90-4.86(m，1H)，4.53-4.51(m，2H)，3.79(s，
+
3H)，3.79-3.76(m，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI MS m/z＝326[M+H].
+
3H)，3.79-3.76(m，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.08(s，3H)；ESI MS m/z＝326[M+H].
[2682] 实施例88-制备(+)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐和(-)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻
吩-4-醇，富马酸盐
吩-4-醇，富马酸盐
[2683] 步骤A：将得自实施例82步骤C的(+)-对映体(220mg，0.711mmol)在48％HBr(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物加热回流2小时。减压除去溶剂和过量HBr。将残余物
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得
25
了所需苯酚(100mg，48％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D+220.0°(c0.12，甲醇)]；
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得
25
了所需苯酚(100mg，48％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D+220.0°(c0.12，甲醇)]；
[2684] 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ13.84(s，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.19(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.13-7.04(m，4H)，4.16(d，J ＝
5.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝14.7，1.2Hz，1H)，3.59(d，J＝14.7Hz，1H)，3.31(d，J＝11.9Hz，
+
1H)，2.97(dd，J＝11.9，5.3Hz，1H)，2.61(s，3H)；ESI-MS m/z＝296[M+H].
5.1Hz，1H)，4.11(dd，J＝14.7，1.2Hz，1H)，3.59(d，J＝14.7Hz，1H)，3.31(d，J＝11.9Hz，
+
1H)，2.97(dd，J＝11.9，5.3Hz，1H)，2.61(s，3H)；ESI-MS m/z＝296[M+H].
[2685] 步骤B：向步骤A的产物(98mg，0.33mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入富马酸(39mg，0.33mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。通过过滤来收
集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(80mg，71％，＞99％AUCHPLC)：
mp 213-215℃；
集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(80mg，71％，＞99％AUCHPLC)：
mp 213-215℃；
[2686] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.17-7.08(m，4H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，6.70(s，0.8H)，4.52-4.50(m，1H)，4.23(d，J＝15.0Hz，1H)，
+
3.90(d，J＝11.3Hz，1H)，3.38-3.269(m，2H)，2.73(s，3H).ESI-MS m/z＝296[M+H].
+
3.90(d，J＝11.3Hz，1H)，3.38-3.269(m，2H)，2.73(s，3H).ESI-MS m/z＝296[M+H].
[2687] 步骤C：将得自实施例82步骤D的(-)-对映体(240mg，0.775mmol)在48％HBr(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物加热回流2小时。减压除去溶剂和过量HBr。将残余物
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得
25
了所需苯酚产物(110mg，48％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D-211.3°(c 0.12，甲醇)]；
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-50％乙酸乙酯/己烷)，获得
25
了所需苯酚产物(110mg，48％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D-211.3°(c 0.12，甲醇)]；
[2688] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ13.84(s，1H)，7.40(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.30(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13-7.04(m，4H)，4.16(d，J＝
4.8Hz，1H)，4.11(d，J＝14.7Hz，1H)，3.59(d，J＝14.7Hz，1H)，3.31(d，J＝11.9Hz，1H)，
+
2.97(dd，J＝11.9，5.3Hz，1H)，2.61(s，3H).ESIMS m/z＝296[M+H].
4.8Hz，1H)，4.11(d，J＝14.7Hz，1H)，3.59(d，J＝14.7Hz，1H)，3.31(d，J＝11.9Hz，1H)，
+
2.97(dd，J＝11.9，5.3Hz，1H)，2.61(s，3H).ESIMS m/z＝296[M+H].
[2689] 步骤D：向得自步骤C的产物(106mg，0.359mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入富马酸(42mg，0.359mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。通过
过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(-)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(95mg，75％，＞99％AUC
HPLC)：mp 214-216℃；
过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(-)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(95mg，75％，＞99％AUC
HPLC)：mp 214-216℃；
[2690] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.16-7.09(m，4H)，7.03(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.70(s，1H)，4.55-4.54(m，1H)，4.25(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
+
3.95-3.94(m，1H)，3.41-3.26(m，2H)，2.76(s，3H).ESI-MS m/z＝296[M+H].
+
3.95-3.94(m，1H)，3.41-3.26(m，2H)，2.76(s，3H).ESI-MS m/z＝296[M+H].
[2691] 实施例89-制备(+)-5-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐和(-)-5-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻
吩-4-醇，富马酸盐
吩-4-醇，富马酸盐
[2692] 步骤A：将得自实施例90步骤B的(+)-对映体(225mg，0.695mmol)在48％HBr(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物加热回流2小时。减压除去溶剂和过量HBr。将残余物
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，0％-2％甲醇/二氯甲烷)，获得了
25
所需苯酚(130mg，60％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D+250.8°(c 0.13，甲醇)]；
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，0％-2％甲醇/二氯甲烷)，获得了
25
所需苯酚(130mg，60％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D+250.8°(c 0.13，甲醇)]；
[2693] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.84(s，1H)，7.41(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.29(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.11-7.06(m，4H)，4.22-4.16(m，2H)，3.57(d，J ＝ 14.6Hz，
1H)，3.40(d，J ＝ 11.7Hz，1H)，2.93(dd，J ＝ 11.9，5.2Hz，1H)，2.79(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，
+
1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z＝310[M+H].
1H)，3.40(d，J ＝ 11.7Hz，1H)，2.93(dd，J ＝ 11.9，5.2Hz，1H)，2.79(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，
+
1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z＝310[M+H].
[2694] 步骤B：向步骤A的产物(124mg，0.40mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入富马酸(47mg，0.40mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。通过过滤来收集
所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了(+)-5-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(120mg，70％，＞99％AUC HPLC)：
mp 158-159℃；
所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了(+)-5-(2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(120mg，70％，＞99％AUC HPLC)：
mp 158-159℃；
[2695] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.45(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.21-7.09(m4H)，7.00-6.97(m，1H)，6.70(s，2H)，4.74-4.73(m，1H)，4.39(d，J ＝ 15.0Hz，
1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.14-3.12(m，2H)，1.37(t，J＝7.2，3H)；ESI-MS
+
m/z＝310[M+H].
1H)，4.19-4.17(m，1H)，3.53-3.46(m，2H)，3.14-3.12(m，2H)，1.37(t，J＝7.2，3H)；ESI-MS
+
m/z＝310[M+H].
[2696] 步骤C：将得自实施例90步骤B的(-)-对映体(230mg，0.711mmol)在48％HBr(5mL)和乙酸(1mL)中的混合物加热回流2小时。减压除去溶剂和过量HBr。将残余物
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，0％-4％甲醇/二氯甲烷)，获得了
25
所需苯酚(115mg，52％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D-266.4°(c0.13，甲醇)]；
在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，0％-4％甲醇/二氯甲烷)，获得了
25
所需苯酚(115mg，52％，＞99％AUC HPLC)：[[α] D-266.4°(c0.13，甲醇)]；
[2697] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.84(s，1H)，7.41(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.29(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.11-7.06(m，4H)，4.22-4.16(m，2H)，3.57(d，J ＝ 14.6Hz，
1H)，3.40(d，J ＝ 11.7Hz，1H)，2.93(dd，J ＝ 11.9，5.2Hz，1H)，2.79(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，
+
1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS m/z＝310[M+H].
1H)，3.40(d，J ＝ 11.7Hz，1H)，2.93(dd，J ＝ 11.9，5.2Hz，1H)，2.79(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，
+
1.29(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS m/z＝310[M+H].
[2698] 步骤D：向得自步骤C的产物(109mg，0.352mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入富马酸(41mg，0.352mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。通过
过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了(-)-5-(2-乙基-1，2，3，
4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(60mg，41％，＞99％
AUC HPLC)：mp 155-157℃；
过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了(-)-5-(2-乙基-1，2，3，
4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-醇，富马酸盐，为白色固体(60mg，41％，＞99％
AUC HPLC)：mp 155-157℃；
[2699] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J＝5.5Hz，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21-7.10(m，4H)，6.99-6.98(m，1H)，6.70(s，1.8H)，4.76-4.75(m，1H)，4.39(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
4.21-4.20(m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，3.15-3.13(m，2H)，1.37(t，J＝7.1，3H)；ESIMS m/z
+
＝310[M+H].
4.21-4.20(m，1H)，3.53-3.44(m，2H)，3.15-3.13(m，2H)，1.37(t，J＝7.1，3H)；ESIMS m/z
+
＝310[M+H].
[2700] 实施例90-制备(+)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢
异喹啉，富马酸盐
异喹啉，富马酸盐
[2701] 步骤A：向实施例82步骤A的产物(1.0g，3.43mmol)在二氯甲烷(15mL)内的冰冷溶液中加入三氟甲磺酸乙酯(672mg，3.77mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5小时。
+
然后减压除去溶剂，获得了所需产物(1.7g，＞99％粗产物产率)：ESI-MS m/z＝320[M]。
该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
+
然后减压除去溶剂，获得了所需产物(1.7g，＞99％粗产物产率)：ESI-MS m/z＝320[M]。
该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
[2702] 步骤B：向得自步骤A的粗产物(1.7g，3.43mmol)在甲醇(50mL)内的溶液中加入氰基硼氢化钠(260mg，4.12mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压除去溶剂。将
残余物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并
且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(710mg，两个
步骤64％)：
残余物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并
且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(710mg，两个
步骤64％)：
[2703] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.47(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.13-7.10(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.83(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，
4.91-4.88(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，3.64(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，
+
3.20-3.16(m，1H)，2.64-2.56(m，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).ESIMS m/z＝324[M+H] .
4.91-4.88(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，3.64(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，
+
3.20-3.16(m，1H)，2.64-2.56(m，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).ESIMS m/z＝324[M+H] .
[2704] 将产物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用98∶2∶0.1庚烷/IPA/二乙25
胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+51.2°(c 0.1，甲醇)](331mg，＞99％
25
AUC HPLC)和(-)-对映体[[α] D-88.5°(c 0.1，甲醇)](342mg，＞99％AUC HPLC)。
胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+51.2°(c 0.1，甲醇)](331mg，＞99％
25
AUC HPLC)和(-)-对映体[[α] D-88.5°(c 0.1，甲醇)](342mg，＞99％AUC HPLC)。
[2705] 步骤C：向得自步骤B的(+)-对映体(106mg，0.328mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入富马酸(38mg，0.328mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为灰白色固体(94mg，65％，
98.6％AUC HPLC)：mp 91-92℃；
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+)-4-(4-甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为灰白色固体(94mg，65％，
98.6％AUC HPLC)：mp 91-92℃；
[2706] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (dd，J＝8.2，0.5Hz，1H)，7.62(d，J＝5.6Hz，1H)，7.51(dd，J ＝ 5.6，0.5Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.10(d，J ＝ 8.3Hz，
1H)，6.90(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，5.00(dd，J ＝ 11.2，6.3Hz，1H)，4.57(d，J ＝
15.1Hz，1H)，4.43(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，
+
3.32-3.28(m，2H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z＝324[M+H].
1H)，6.90(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，5.00(dd，J ＝ 11.2，6.3Hz，1H)，4.57(d，J ＝
15.1Hz，1H)，4.43(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.77-3.74(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，
+
3.32-3.28(m，2H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI MS m/z＝324[M+H].
[2707] 步骤D：向得自步骤B的(-)-对映体(112mg，0.346mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入富马酸(40mg，0.346mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(-)-4-4-(甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为灰白色固体(70mg，46％，
98.8％AUC HPLC)：mp 88-90℃；
通过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(-)-4-4-(甲氧基-苯并
[b]噻吩-5-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为灰白色固体(70mg，46％，
98.8％AUC HPLC)：mp 88-90℃；
[2708] 1H NMR(CD3OD，500MHz) (d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝5.5Hz，1H)，7.51(d，J＝5.5Hz，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.23-7.19(m，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(d，J＝
7.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，5.01(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，4.59(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(d，
J ＝ 15.5Hz，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.53-3.48(m，1H)，3.34-3.30(m，2H)，
+
1.43(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS m/z＝324[M+H].
7.7Hz，1H)，6.68(s，2H)，5.01(dd，J＝11.2，6.3Hz，1H)，4.59(d，J＝15.2Hz，1H)，4.45(d，
J ＝ 15.5Hz，1H)，3.79-3.76(m，1H)，3.76(s，3H)，3.53-3.48(m，1H)，3.34-3.30(m，2H)，
+
1.43(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS m/z＝324[M+H].
[2709] 实施例91-制备(+)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲腈，富马酸盐和(-)-5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻
吩-4-甲腈，富马酸盐
吩-4-甲腈，富马酸盐
[2710] 步骤A：将得自实施例82步骤C的外消旋产物(0.063g，2.0mmol)溶解在氢溴酸(25mL)中，并且回流3.5小时。将该溶液真空浓缩，并且再溶解在甲醇中，并浓缩。将固体
用饱和碳酸氢钠溶液处理，并且用二氯甲烷萃取。将萃取液用盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠
+
干燥，过滤并蒸发至灰白色固体(0.58g，96％)。ESI-MS m/z 296[M+H].
用饱和碳酸氢钠溶液处理，并且用二氯甲烷萃取。将萃取液用盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠
+
干燥，过滤并蒸发至灰白色固体(0.58g，96％)。ESI-MS m/z 296[M+H].
[2711] 步骤B：将步骤A的产物(0.57g，0.002mmol)溶解在二氯甲烷中。将该混合物在冰浴中冷却，并且加入三乙胺(0.41mL)和三氟甲磺酸酐(0.40mL)，并搅拌3小时。饱和氯
化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，
+
过滤并浓缩至黄色固体(0.84g，99％)；ESI-MS m/z 428[M+H].
化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，
+
过滤并浓缩至黄色固体(0.84g，99％)；ESI-MS m/z 428[M+H].
[2712] 步骤C：将得自步骤B的产物(0.84g，2.0mmol)和氰化锌(0.46g，4.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中用氩气脱气。加入四-(三苯基膦)合钯(0)(0.23g，0.2mmol)、三(二
亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.72g，0.79mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.17g，
0.31mmol)，然后将该反应混合物加热至100℃保持4小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙
酯稀释。
亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.72g，0.79mmol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.17g，
0.31mmol)，然后将该反应混合物加热至100℃保持4小时。将该反应冷却至室温，用乙酸乙
酯稀释。
[2713] 首先将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，并且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，
20％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物，为黄色油状物(0.09g，15％)：
20％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物，为黄色油状物(0.09g，15％)：
[2714] 1H NMR(500MHz，CDCl3.δ7.90(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.68(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.63-7.62(m，1H)，7.20-7.17(m，2H)，7.14(d，J＝7.0Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.87(d，J
＝7.7Hz，1H)，4.86(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(d，J＝14.9Hz，1H)，3.64(d，J＝15.0Hz，1H)，
3.06(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝11.6，6.2Hz，1H)，2.42(s，3H).
＝7.7Hz，1H)，4.86(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(d，J＝14.9Hz，1H)，3.64(d，J＝15.0Hz，1H)，
3.06(dd，J＝11.6，5.4Hz，1H)，2.78(dd，J＝11.6，6.2Hz，1H)，2.42(s，3H).
[2715] 将该化合物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用90％庚烷/10％异丙醇25
/0.1％二乙胺)来拆分，获得了(+)-对映体[α] D+68.6°(c＝0.08，甲醇)和(-)-对
25
映体[α] D-75.0°(c＝0.05，甲醇)。通过以下方法把(+)-对映体(30mg，99mmol)转化
成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把一当量富马酸加到足以完全溶解该酸
的甲醇中，然后将这两个溶液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃
冷冻直至形成晶体。过滤，获得了5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻
吩-4-甲腈，富马酸盐(14.8mg，＞99％，93.8％AUC HPLC)，为灰白色固体：
/0.1％二乙胺)来拆分，获得了(+)-对映体[α] D+68.6°(c＝0.08，甲醇)和(-)-对
25
映体[α] D-75.0°(c＝0.05，甲醇)。通过以下方法把(+)-对映体(30mg，99mmol)转化
成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把一当量富马酸加到足以完全溶解该酸
的甲醇中，然后将这两个溶液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃
冷冻直至形成晶体。过滤，获得了5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻
吩-4-甲腈，富马酸盐(14.8mg，＞99％，93.8％AUC HPLC)，为灰白色固体：
[2716] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.30-7.17(m，4H，)，6.80(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，6.71(d，J ＝ 2.0Hz，2H)，
5.05(d，J ＝ 6.2Hz，1H)，4.26-4.19(m，2H)，3.61(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，3.27-3.23(m，1H)，
2.82(s，3H).
5.05(d，J ＝ 6.2Hz，1H)，4.26-4.19(m，2H)，3.61(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，3.27-3.23(m，1H)，
2.82(s，3H).
[2717] 使用相同方法来转化(-)-对映体(37.0mg，115.0mmol)，获得了5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-苯并[b]噻吩-4-甲腈，富马酸盐(10.7mg，＞99％)，为灰白色
固体：
固体：
[2718] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30-7.18(m，4H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.7(s，2H)，5.08-5.05(m，1H)，
4.30-4.21(m，2H)，3.63(t，J＝5.9Hz，1H)，3.26(d，J＝10.6Hz，1H)，2.82(d，J＝5.4Hz，
3H).
4.30-4.21(m，2H)，3.63(t，J＝5.9Hz，1H)，3.26(d，J＝10.6Hz，1H)，2.82(d，J＝5.4Hz，
3H).
[2719] 实施例92-制备(+)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-醇，富马酸盐和(-)-4-(苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-醇
[2720] 步骤A：在-75℃，向5-溴苯并噻吩(511mg，2.4mmol)溶液中滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中的溶液，1.6mL，2.6mmol)。将该反应混合物在-75℃搅拌1小时。向所得深棕色
混合物中加入2-甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(323mg，2.0mmol)，该化合物是使用
Hanna等人，J.Med.Chem.，17(9)：1020-1023(1974)描述的方法制得的，其全文引入本文以
供参考。将该反应混合物搅拌15小时，同时逐渐温热。将该混合物用饱和氯化铵猝灭，并且
用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，
过滤，并真空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，然后通过制备HPLC
纯化，获得了4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-醇(65mg，
11％)和4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇(58mg，
8％)。4-(苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇：
混合物中加入2-甲基-2，3-二氢-1H-异喹啉-4-酮(323mg，2.0mmol)，该化合物是使用
Hanna等人，J.Med.Chem.，17(9)：1020-1023(1974)描述的方法制得的，其全文引入本文以
供参考。将该反应混合物搅拌15小时，同时逐渐温热。将该混合物用饱和氯化铵猝灭，并且
用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥，
过滤，并真空浓缩。通过中压硅胶色谱纯化(10-40％乙酸乙酯/己烷)，然后通过制备HPLC
纯化，获得了4-(苯并[b]噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-醇(65mg，
11％)和4-(5-溴苯并[b]噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇(58mg，
8％)。4-(苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇：
[2721] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.81(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.69(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.34-7.23(m，4H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝7.3Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91(s，
1H)，3.84(d，J＝15.0Hz，1H)，3.53(d，J＝15.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝11.6，1.4Hz，1H)，
+
2.87(d，J＝11.6Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI MS m/z＝296[M+H].
1H)，3.84(d，J＝15.0Hz，1H)，3.53(d，J＝15.0Hz，1H)，3.11(dd，J＝11.6，1.4Hz，1H)，
+
2.87(d，J＝11.6Hz，1H)，2.50(s，3H)；ESI MS m/z＝296[M+H].
[2722] 4-(5-溴苯并噻吩-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇：
[2723] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.38(dd，J ＝ 8.5，1.9Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.18(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，
7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69(d，J＝15.0Hz，1H)，3.48(d，J＝15.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝
+
11.6，1.3Hz，1H)，2.83(d，J＝11.6Hz，1H)，2.47(s，3H)；ESI MS m/z＝374[M+H].
7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，3.69(d，J＝15.0Hz，1H)，3.48(d，J＝15.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝
+
11.6，1.3Hz，1H)，2.83(d，J＝11.6Hz，1H)，2.47(s，3H)；ESI MS m/z＝374[M+H].
[2724] 步骤B：将得自步骤A的4-(苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇(59.1mg，0.2mmol)溶解在乙醇(1mL)中，加入富马酸(24mg，0.2mmol)在甲醇
(0.5mL)中的溶液。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯一起研磨。通过过滤来收集所得
沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了4-(苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-4-醇，富马酸盐，为白色固体(60mg，73％，＞99％AUC HPLC)：mp
172-174℃；
(0.5mL)中的溶液。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯一起研磨。通过过滤来收集所得
沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并且在50℃真空干燥，获得了4-(苯并噻吩-5-基)-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-4-醇，富马酸盐，为白色固体(60mg，73％，＞99％AUC HPLC)：mp
172-174℃；
[2725] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.81(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.36-7.23(m，4H)，7.25(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.70(s，2H)，
4.25(d，J＝15.4Hz，1H)，4.20(d，J＝15.4Hz，1H)，3.54(d，J＝12.1Hz，1H)，3.48(d，J＝
+
12.1Hz，1H)，2.83(s，3H)；ESIMS m/z＝296[M+H].
4.25(d，J＝15.4Hz，1H)，4.20(d，J＝15.4Hz，1H)，3.54(d，J＝12.1Hz，1H)，3.48(d，J＝
+
12.1Hz，1H)，2.83(s，3H)；ESIMS m/z＝296[M+H].
[2726] 步骤C：将得自步骤B的化合物通过制备手性HPL(CHIRALPAK AD柱)拆分，获得了25 25
(+)-对映体[α] D+69.1°(c＝0.06，甲醇)和(-)-对映体[α] D-72.7°(c＝0.06，
甲醇)。
(+)-对映体[α] D+69.1°(c＝0.06，甲醇)和(-)-对映体[α] D-72.7°(c＝0.06，
甲醇)。
[2727] 步骤D：通过以下方法把(+)-对映体(0.14g，0.47mmol)转化成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把一当量富马酸加到足以完全溶解该酸的甲醇中，然后将
这两个溶液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成晶
体。过滤，获得了4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇，马来酸
盐(124mg，64％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 95-97℃；
这两个溶液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成晶
体。过滤，获得了4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇，马来酸
盐(124mg，64％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 95-97℃；
[2728] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.30-7.23(m，3H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(s，2H)，
4.46(d，J＝15.4Hz，1H)，4.34(d，J＝15.3Hz，1H)，3.58(d，J＝12.3Hz，1H)，3.48(d，J＝
12.4Hz，1H)2.92(s，3H).
4.46(d，J＝15.4Hz，1H)，4.34(d，J＝15.3Hz，1H)，3.58(d，J＝12.3Hz，1H)，3.48(d，J＝
12.4Hz，1H)2.92(s，3H).
[2729] 实施例93-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉富马酸盐和(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉富马酸盐
[2730] 步骤A：在氮气下，用3.0小时将N-甲基苄基胺(0.26mL，2.0mmol)加到得自实施例96步骤C的1-苯并噻吩-5-基-2-溴-乙酮(0.5g，1.99mmol)在四氢呋喃(10mL)和N，
N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)内的搅拌着的溶液中。除去溶剂，将水加到残余物中，
并且用乙酸乙酯萃取3次，将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色油状物。将该油
状物通过柱色谱法纯化(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.36g，62％)，为
黄色油状物：
N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.6mmol)内的搅拌着的溶液中。除去溶剂，将水加到残余物中，
并且用乙酸乙酯萃取3次，将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至黄色油状物。将该油
状物通过柱色谱法纯化(硅胶，25％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.36g，62％)，为
黄色油状物：
[2731] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.43(d，J＝0.9Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.41-7.27(m，6H)，3.85(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[2732] 步骤B：将步骤A的产物(0.35g，1.2mmol)溶解在无水乙醚(2.0mL)中，并且把该溶液滴加到甲基镁化碘(0.8mL，2.4mmol)在乙醚(8mL)内的于-65℃冷却的溶液中。用3
小时将该反应混合物温热至室温，然后浓缩(0.29g，80％粗产物产率)，为黄色油状物：该
+
粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。ESI-MS m/z 312[M+H].
小时将该反应混合物温热至室温，然后浓缩(0.29g，80％粗产物产率)，为黄色油状物：该
+
粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。ESI-MS m/z 312[M+H].
[2733] 步骤C：在氮气下将甲磺酸(10mL)加热至40℃。将得自步骤B的粗产物(0.29g，0.9mmol)溶解在二氯乙烷(6mL)中，加到温热的酸中，然后将该混合物加热至80℃。在80℃
搅拌30分钟后，将该混合物倒入冰上，通过加入浓氢氧化铵来调节至pH9-10。将该溶液用
二氯甲烷萃取2次。将有机层合并，并且用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至棕色油状物.将该
油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，25％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(99mg，
37％)，为无色油状物：
搅拌30分钟后，将该混合物倒入冰上，通过加入浓氢氧化铵来调节至pH9-10。将该溶液用
二氯甲烷萃取2次。将有机层合并，并且用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至棕色油状物.将该
油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，25％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(99mg，
37％)，为无色油状物：
[2734] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73-7.69(m，2H)，7.38-7.35(m，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21-7.06(m，4H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，3.73(d，J＝14.7Hz，1H)，3.60(d，J＝14.7Hz，
1H)，2.73(d，J＝11.5Hz，1H)，2.66(d，J＝11.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.82(s，3H).
1H)，2.73(d，J＝11.5Hz，1H)，2.66(d，J＝11.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.82(s，3H).
[2735] 步骤D：通过以下方法将得自步骤C的产物(0.10g，0.34mmol)转化成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把一当量富马酸加到足以完全溶解该酸的甲醇中，然
后将这两个溶液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成
晶体。过滤，获得了(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
富马酸盐(98.5mg，86％)，为灰白色固体：
后将这两个溶液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成
晶体。过滤，获得了(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
富马酸盐(98.5mg，86％)，为灰白色固体：
[2736] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.20(m，5H)，7.08(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.69(s，2H)，4.29(m，2H)，3.56(d，J ＝
12.4Hz，1H)，3.40(d，J＝12.4Hz，1H)，2.83(s，3H)，1.92(s，3H).
12.4Hz，1H)，3.40(d，J＝12.4Hz，1H)，2.83(s，3H)，1.92(s，3H).
[2737] 步骤E：将得自步骤D的游离碱(58.8mg，212mmol)通过制备手性HPLC(CHIRALPAKAD柱，使用90％庚烷/10％异丙醇/0.1％二乙胺)来拆分，获得了(+)-对映体
25 25
[α] D+39.6°(c 0.06，甲醇)和(-)-对映体[α] D-31.6°(c 0.06，甲醇)。
25 25
[α] D+39.6°(c 0.06，甲醇)和(-)-对映体[α] D-31.6°(c 0.06，甲醇)。
[2738] 通过以下方法将(+)-对映体(8.5mg，0.03mmol)转化成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把一当量富马酸加到足以完全溶解该酸的甲醇中，然后将这两个溶
液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成晶体。过滤，获
得了4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(12.0mg，＞
99％，97.3％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 95-97℃；
液合并，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成晶体。过滤，获
得了4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(12.0mg，＞
99％，97.3％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 95-97℃；
[2739] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝8.6Hz，1H)，7.71(d，J＝1.4Hz，1H)，7.55(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.30(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.26-7.18(m，4H)，7.03(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，
6.69(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.35-3.34(m，1H)，3.19-3.20(m，1H)，2.67(s，3H)，1.89(s，
3H).
6.69(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.35-3.34(m，1H)，3.19-3.20(m，1H)，2.67(s，3H)，1.89(s，
3H).
[2740] 使用相同方法将(-)-对映体(12mg，0.04mmol)转化成其富马酸盐，获得了4-苯并[b]噻吩-5-基-2，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(16.5mg，＞99％，98.5％
AUC HPLC)，为灰白色固体：mp95-97℃；
AUC HPLC)，为灰白色固体：mp95-97℃；
[2741] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.81(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.54(d，J ＝5.4Hz，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.24-7.18(m，4H)，7.02(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.69(s，2H)，
4.07-4.02(m，2H)，3.27-3.26(m，1H)，3.16-3.17(m，1H)，2.65(s，3H)，1.88(s，3H).
4.07-4.02(m，2H)，3.27-3.26(m，1H)，3.16-3.17(m，1H)，2.65(s，3H)，1.88(s，3H).
[2742] 实施例94-制备(+/-)4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈，富马酸盐
[2743] 步骤A：在0℃，将氯化锡(IV)在二氯甲烷中的溶液(0.51mL，1.0M)滴加到得自实施例92的4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇(300mg，1.02mmol)
和氰化三甲基甲硅烷(0.68mL，5.1mmol)在二氯甲烷(4.5mL)内的溶液中。让所得溶液在室
温搅拌过夜，然后再加入氯化锡(IV)在二氯甲烷中的溶液(1.02mL，1.0M)，将该溶液在室
温搅拌另外24小时。依次加入碳酸钾(636mg，4.60mmol)、氟化钾水合物(435mg，7.49mmol)
和水(0.135mL，7.50mmol)，并且将该混合物搅拌过夜。加入硅胶(2.5g)和足以使混合物
可搅拌的水，并将该混合物过滤。将滤垫用乙酸乙酯洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，
用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物经由硅胶塞过滤(1∶1己烷/乙酸乙酯)。将滤
液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(95∶5，然后90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得
了4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈(17mg，6％)。从乙
醇中重结晶，获得了10mg白色固体。通过以下方式将该甲腈(10mg，0.033mmol)转化成富
马酸盐：溶解在最小量的甲醇中，用富马酸(3.0mg，0.026mmol)在甲醇中的溶液处理。将
该溶液浓缩至干，并且将残余物溶解在1∶1乙腈/水中，并且冻干，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈，富马酸盐(13mg，94％，＞99.0％AUC
HPLC)：mp 170-172℃；
和氰化三甲基甲硅烷(0.68mL，5.1mmol)在二氯甲烷(4.5mL)内的溶液中。让所得溶液在室
温搅拌过夜，然后再加入氯化锡(IV)在二氯甲烷中的溶液(1.02mL，1.0M)，将该溶液在室
温搅拌另外24小时。依次加入碳酸钾(636mg，4.60mmol)、氟化钾水合物(435mg，7.49mmol)
和水(0.135mL，7.50mmol)，并且将该混合物搅拌过夜。加入硅胶(2.5g)和足以使混合物
可搅拌的水，并将该混合物过滤。将滤垫用乙酸乙酯洗涤。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，
用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将粗产物经由硅胶塞过滤(1∶1己烷/乙酸乙酯)。将滤
液真空浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(95∶5，然后90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得
了4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈(17mg，6％)。从乙
醇中重结晶，获得了10mg白色固体。通过以下方式将该甲腈(10mg，0.033mmol)转化成富
马酸盐：溶解在最小量的甲醇中，用富马酸(3.0mg，0.026mmol)在甲醇中的溶液处理。将
该溶液浓缩至干，并且将残余物溶解在1∶1乙腈/水中，并且冻干，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-甲腈，富马酸盐(13mg，94％，＞99.0％AUC
HPLC)：mp 170-172℃；
[2744] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 11.5Hz，1H)，7.63(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.35-7.32(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，
7.04(d，J＝8.00Hz，1H)，6.75(s，1.4H)，3.90(d，J＝15.2Hz，1H)，3.70(d，J＝15.2Hz，
1H)，3.34(d，J＝12.0Hz，1H)，2.95(d，J＝12.0Hz，1H)，2.48(s，3H).
7.04(d，J＝8.00Hz，1H)，6.75(s，1.4H)，3.90(d，J＝15.2Hz，1H)，3.70(d，J＝15.2Hz，
1H)，3.34(d，J＝12.0Hz，1H)，2.95(d，J＝12.0Hz，1H)，2.48(s，3H).
[2745] 实施例95-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，富马酸盐
[2746] 向在实施例96步骤F中获得的(+)-对映体(游离碱，0.5g，1.6mmol)在AcOH(20mL)内的溶液中加入HBr(20mL，48％)。将该反应回流3.5小时。冷却至室温后，
将溶剂真空除去。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将产物用EtOAc(2×100mL)萃
取。将有机层合并，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了灰白色固体，将其
使用中压色谱纯化(洗脱剂：MeOH/二氯甲烷1∶99-5∶95)，获得了(+)-4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，为白色固体(460mg，1.5mmol，96％)：
25
[α] D+85°(c 0.02，甲醇)。将该固体(28mg，0.09mmol)溶解在MeOH(5mL)中，向该溶液
中加入富马酸(11mg，0.10mmol)。将该溶液浓缩至小于1mL。向该溶液中加入水(5mL)。把
所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-7-羟基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(33mg，85％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 155-157℃：
将溶剂真空除去。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将产物用EtOAc(2×100mL)萃
取。将有机层合并，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了灰白色固体，将其
使用中压色谱纯化(洗脱剂：MeOH/二氯甲烷1∶99-5∶95)，获得了(+)-4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，为白色固体(460mg，1.5mmol，96％)：
25
[α] D+85°(c 0.02，甲醇)。将该固体(28mg，0.09mmol)溶解在MeOH(5mL)中，向该溶液
中加入富马酸(11mg，0.10mmol)。将该溶液浓缩至小于1mL。向该溶液中加入水(5mL)。把
所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-7-羟基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(33mg，85％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 155-157℃：
[2747] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.73-6.71(m，1H)，6.69(s，2H)，
6.66-6.64(m，2H)，4.54(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.68(dd，J＝12.2，6.0Hz，
+
1H)，3.32-3.31(m，1H)，2.91(s，3H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
6.66-6.64(m，2H)，4.54(dd，J＝11.2，6.2Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.68(dd，J＝12.2，6.0Hz，
+
1H)，3.32-3.31(m，1H)，2.91(s，3H)；ESI-MS m/z 296[M+H].
[2748] 实施例96-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2749] 步骤A：将CuCN(86g，960mmol)、5-溴苯并[b]噻吩(157g，723mmol)、吡啶(80mL)和DMF(1400mL)的混合物加热回流14小时。冷却至80℃后，将该反应混合物倒入通过冰浴
冷却的乙二胺的冷水溶液(400mL在2L水中的溶液)中。将产物用乙醚(2×1.5L)萃取。
将乙醚层用盐水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物从CHCl3/己烷(50mL/2000mL)
中重结晶，获得了苯并[b]噻吩-5-甲腈(106g，90％)，为白色固体：
冷却的乙二胺的冷水溶液(400mL在2L水中的溶液)中。将产物用乙醚(2×1.5L)萃取。
将乙醚层用盐水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物从CHCl3/己烷(50mL/2000mL)
中重结晶，获得了苯并[b]噻吩-5-甲腈(106g，90％)，为白色固体：
[2750] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝5.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H).
[2751] 步骤B：向在THF中的甲基镁化溴(3M，693mL，2.08mol)和CuBr(5.5g，38mmol)的冷的(-78℃)混合物中，加入苯并[b]噻吩-5-甲腈(106g，667mmol)和TBSCl(199g，
1.32mol)在THF(500mL)中的溶液。移去冰浴，并且将该反应混合物温热至室温。将该混合
物在室温搅拌40分钟。把该反应混合物缓慢倒入冰水(100mL)中。将该产物用二氯甲烷萃
取(2×100mL)。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)
并浓缩，获得了所需产物(860mg，78％)，为灰白色固体：
1.32mol)在THF(500mL)中的溶液。移去冰浴，并且将该反应混合物温热至室温。将该混合
物在室温搅拌40分钟。把该反应混合物缓慢倒入冰水(100mL)中。将该产物用二氯甲烷萃
取(2×100mL)。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)
并浓缩，获得了所需产物(860mg，78％)，为灰白色固体：
[2752] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.95-7.94(m，2H)，7.53(d，J＝5.4Hz，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，2.69(s，3H).
[2753] 步骤C：于室温向步骤B中获得的产物(1-苯并[b]噻吩-5-基-乙酮)(60g，340mmol)在CHCl3(1L)中的溶液中加入三溴化吡啶鎓(110g，343mmol)。将该混合物在室温
用机械搅拌器搅拌6小时。将其用1NHCl(2×1L)以除去吡啶。然后将有机层用盐水洗涤，
干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用中压液相色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/己烷30∶70)
至所需产物(50g，57％)，为白色固体：
用机械搅拌器搅拌6小时。将其用1NHCl(2×1L)以除去吡啶。然后将有机层用盐水洗涤，
干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用中压液相色谱法纯化(洗脱剂：CH2Cl2/己烷30∶70)
至所需产物(50g，57％)，为白色固体：
[2754] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.97-7.96(m，2H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(d，J＝5.4Hz，1H)，4.54(s，2H).
[2755] 步骤D：向冷的(0℃)和搅拌着的3-甲氧基-N-苄基胺(46g，305mmol)和二异丙基乙基胺(40mL，276mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入得自步骤C的产物(71g，
276mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液。然后将该反应在0℃搅拌2小时。将其用水(500mL)、
饱和的NaHCO3水溶液(500mL)、盐水洗涤，干燥并浓缩，获得了所需产物，浅黄色液体
(107g，粗产物，定量)：
276mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液。然后将该反应在0℃搅拌2小时。将其用水(500mL)、
饱和的NaHCO3水溶液(500mL)、盐水洗涤，干燥并浓缩，获得了所需产物，浅黄色液体
(107g，粗产物，定量)：
[2756] 1H NMR(300Hz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.94-7.92(m，2H)，7.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.25-7.21(m，1H)，6.93-6.80(m，3H)，3.83(s，2H)，3.76(s，3H)，
+
3.67(s，2H)，2.40(s，3H)；ESI-MS m/z 326[M+H].
+
3.67(s，2H)，2.40(s，3H)；ESI-MS m/z 326[M+H].
[2757] 步骤E：冷的(0℃)和搅拌着的得自步骤D的产物(107g，粗产物mmol)在甲醇(1000mL)中的溶液中缓慢加入NaBH4(11g，290mmol)。将所得溶液在0℃搅拌3小时。除去
溶剂，并且将残余物承载于水(500mL)内。将该产物用二氯甲烷萃取(2×1000mL)。把有机
层合并，用盐水洗涤，干燥并浓缩，获得了所需产物(107g，粗产物，定量)，为粘稠液体：
溶剂，并且将残余物承载于水(500mL)内。将该产物用二氯甲烷萃取(2×1000mL)。把有机
层合并，用盐水洗涤，干燥并浓缩，获得了所需产物(107g，粗产物，定量)，为粘稠液体：
[2758] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，6.95-6.80(m，4H)，4.88(dd，J ＝ 6.9，3.6Hz，1H)，3.81-3.81(m，4H)，3.74(d，J ＝
12.9Hz，1H)，3.52(d，J ＝ 12.9Hz，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
12.9Hz，1H)，3.52(d，J ＝ 12.9Hz，1H)，2.65-2.58(m，2H)，2.35(s，3H)；ESI-MS m/z
+
328[M+H].
[2759] 步骤F：向得自步骤E的产物(25.0g，76.5mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中，于室温缓慢加入MsOH(74g，770mmol)。将该溶液在室温搅拌15分钟。将该混合物缓慢加到
冰冷的NaOH溶液(2N，500mL)中。把有机层分离，并且将水层再用二氯甲烷萃取(200mL)
一次。把有机层合并，用水(500mL)和盐水300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物
通过急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/Hex 1∶9∶15)，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12.5g，53％)，为泡沫状固体。然后
将其通过CHRIALPAKAD柱(洗脱剂：10IPA/90庚烷/0.1DEA)拆分。把少量的(+)-对映体
25
[[α] D+74.3°(c 0.07，甲醇)](65mg，0.21mmol)溶解在甲醇(5mL)中，向该溶液中加入
富马酸(24mg，0.21mmol)。将该溶液浓缩至1mL以下。向该溶液中加入水(5mL)。然后将所
得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-7-甲氧基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(55mg，62％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 103-105℃；
冰冷的NaOH溶液(2N，500mL)中。把有机层分离，并且将水层再用二氯甲烷萃取(200mL)
一次。把有机层合并，用水(500mL)和盐水300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物
通过急骤柱色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/Hex 1∶9∶15)，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12.5g，53％)，为泡沫状固体。然后
将其通过CHRIALPAKAD柱(洗脱剂：10IPA/90庚烷/0.1DEA)拆分。把少量的(+)-对映体
25
[[α] D+74.3°(c 0.07，甲醇)](65mg，0.21mmol)溶解在甲醇(5mL)中，向该溶液中加入
富马酸(24mg，0.21mmol)。将该溶液浓缩至1mL以下。向该溶液中加入水(5mL)。然后将所
得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-7-甲氧基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(55mg，62％，＞99％AUC HPLC)，为白色固体：mp 103-105℃；
[2760] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，6.84-6.80(m，3H)，6.72(s，4H)，
4.60(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.37-3.74(m，4H)，3.44(t，J＝10.5Hz，
+
1H)，2.98(s，3H)；ESI-MS m/z 310[M+H].
4.60(dd，J＝10.5，6.0Hz，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.37-3.74(m，4H)，3.44(t，J＝10.5Hz，
+
1H)，2.98(s，3H)；ESI-MS m/z 310[M+H].
[2761] 实施例97-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2762] 步骤A：向得自实施例95的产物(游离碱，6.0g，20.3mmol)在二氯甲烷(200ml)中的冷却至0℃的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(11.2g，40.7mmol)。在室温搅拌1时后，把该
反应材料倒入饱和的NaHCO3水溶液(200mL)中。将分离的有机层用盐水洗涤(300mL)，干
燥(Na2SO4)并浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(9.0g，定量，粗产物)，为浅黄色油状物：
反应材料倒入饱和的NaHCO3水溶液(200mL)中。将分离的有机层用盐水洗涤(300mL)，干
燥(Na2SO4)并浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(9.0g，定量，粗产物)，为浅黄色油状物：
[2763] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.15(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，
4.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，3.09(dd，J＝
+
10.5，6.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS 428[M+H].
4.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，3.09(dd，J＝
+
10.5，6.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS 428[M+H].
[2764] 步骤B：将得自步骤A的三氟甲磺酸酯(2.5g，粗产物，5.9mmol)、二(频哪醇)二硼(1.49g，5.9mmol)、KOAc(1.74g，17.7mmol)、和DMSO(20mL)的混合物用氩气吹扫。把
PdCl2dppf(722mg，0.77mmol)加到该混合物中，并再次将该系统用氩气吹扫。将该混合物
在100℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应用二氯甲烷(100mL)稀释，并通过硅藻土过
滤。将滤液用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了所需硼烷酯
(5.2g，粗产物)，为带黑色的油状物：
PdCl2dppf(722mg，0.77mmol)加到该混合物中，并再次将该系统用氩气吹扫。将该混合物
在100℃加热3小时。冷却至室温后，将该反应用二氯甲烷(100mL)稀释，并通过硅藻土过
滤。将滤液用H2O(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得了所需硼烷酯
(5.2g，粗产物)，为带黑色的油状物：
[2765] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，4.42-4.40(m，1H)，3.80(d，J＝15.9Hz，1H)，3.66(d，J＝15.9Hz，
1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.62(t，J ＝ 11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.33(s，12H)；ESI-MS
+
406[M+H].
6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，4.42-4.40(m，1H)，3.80(d，J＝15.9Hz，1H)，3.66(d，J＝15.9Hz，
1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.62(t，J ＝ 11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.33(s，12H)；ESI-MS
+
406[M+H].
[2766] 步骤C：将得自步骤B的酯(5.2g，粗产物，5.9mmol)、3-哒嗪基氯(1.0g，8.8mmol)、Na2CO3(1.93g，17.9mmol)、H2O(5mL)和DMF(25mL)的混合物用氩气吹扫。加入
PdCl2dppf(722mg，0.88mmol)。将该混合物在100℃加热5小时。冷却至室温后，将该反应
用二氯甲烷(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，
干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过中压液相色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶9)，
获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(390mg，三步19％)，为浅褐色油状物。将其在室温溶解在MeOH(5mL)中，并向该溶液中加
入富马酸(125mg，1.07mmol)。将该溶液浓缩至大约2mL。把水(20mL)加到该溶液中。将
所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干过夜，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒
嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(355mg，59％，＞99％AUC HPLC)，为浅褐色固
25
体：[α] D+7.3°(c 0.07，甲醇)；mp 122-124℃；
PdCl2dppf(722mg，0.88mmol)。将该混合物在100℃加热5小时。冷却至室温后，将该反应
用二氯甲烷(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，
干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过中压液相色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶9)，
获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(390mg，三步19％)，为浅褐色油状物。将其在室温溶解在MeOH(5mL)中，并向该溶液中加
入富马酸(125mg，1.07mmol)。将该溶液浓缩至大约2mL。把水(20mL)加到该溶液中。将
所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干过夜，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒
嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(355mg，59％，＞99％AUC HPLC)，为浅褐色固
25
体：[α] D+7.3°(c 0.07，甲醇)；mp 122-124℃；
[2767] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.15(d，J＝4.9Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.80-7.77(m，2H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.35(d，J＝5.5Hz，1H)，
7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，4H)，4.71(dd，J＝10.5，6.5Hz，
1H)，4.52(d，J＝15.1Hz，1H)，4.44(d，J＝15.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝12,0，6.0Hz，1H)，
+
3.42-3.38(m，1H)，2.91(s，3H)；ESI-MS 358[M+H] ；元素分析C22H19N3S·1.75C4H4O4的计算
值：C，62.13；H，4.67；N，7.50.实测值：C，61.80；H，4.81；N，7.17.
7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，4H)，4.71(dd，J＝10.5，6.5Hz，
1H)，4.52(d，J＝15.1Hz，1H)，4.44(d，J＝15.1Hz，1H)，3.73(dd，J＝12,0，6.0Hz，1H)，
+
3.42-3.38(m，1H)，2.91(s，3H)；ESI-MS 358[M+H] ；元素分析C22H19N3S·1.75C4H4O4的计算
值：C，62.13；H，4.67；N，7.50.实测值：C，61.80；H，4.81；N，7.17.
[2768] 实施例98-制备(+)-[6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲基-胺，富马酸盐
[2769] 步骤A：将得自实施例97步骤B的产物(2.0g，粗产物)、3，6-二氯哒嗪(1.0g)、Na2CO3(1.56g，14.7mmol)、H2O(4mL)和DMF(20mL)的混合物用氩气吹扫。加入
PdCl2dppf(600mg，0.74mmol)。将该混合物在80℃加热4小时，并在85℃加热1小时。冷却
至室温后，将该反应用二氯甲烷(200mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)和
盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/
EtOAc/己烷1∶9∶10)，获得了所需产物(410mg，87％)，为灰白色固体：
PdCl2dppf(600mg，0.74mmol)。将该混合物在80℃加热4小时，并在85℃加热1小时。冷却
至室温后，将该反应用二氯甲烷(200mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用水(200mL)和
盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/
EtOAc/己烷1∶9∶10)，获得了所需产物(410mg，87％)，为灰白色固体：
[2770] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.89(b，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.68-7.65(m，2H)，7.54(dJ＝8.9Hz，1H)，7.44(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29-7.27(m，1H)，
7.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48-4.43(m，1H)，3.90(d，J＝15.1Hz，
1H)，3.75(d，J＝15.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.48(s，
+
3H)；ESI-MS 392[M+H].
7.19(d，J＝5.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.48-4.43(m，1H)，3.90(d，J＝15.1Hz，
1H)，3.75(d，J＝15.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，2.71-2.64(m，1H)，2.48(s，
+
3H)；ESI-MS 392[M+H].
[2771] 步骤B：将得自步骤A的产物(200mg，0.51mmol)、Me2NH(40％水溶液，4mL，35mmol)和DMF(10mL)的混合物置于密封的试管中。然后将试管在110℃加热14小时。冷却至室温
后，将该反应用二氯甲烷(50mL)稀释和用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色
谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶9)，获得了[6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲基胺(200mg，98％)，为黄色半固体。把该化
合物溶解在甲醇(2mL)中，并向该溶液中加入富马酸(60mg，0.52mmol)。向该溶液中加入水
(15mL)。将所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-[6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲基胺，富马酸盐(230mg，88％，98.0％
25
AUC HPLC)，为灰白色固体：[α] D+32.5°(c 0.08，甲醇)；mp 116-119℃：
后，将该反应用二氯甲烷(50mL)稀释和用水、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色
谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶9)，获得了[6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲基胺(200mg，98％)，为黄色半固体。把该化
合物溶解在甲醇(2mL)中，并向该溶液中加入富马酸(60mg，0.52mmol)。向该溶液中加入水
(15mL)。将所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-[6-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-哒嗪-3-基]-二甲基胺，富马酸盐(230mg，88％，98.0％
25
AUC HPLC)，为灰白色固体：[α] D+32.5°(c 0.08，甲醇)；mp 116-119℃：
[2772] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.87(bs，1H)，7.81(d，J ＝10.0Hz，1H)，7.77(bs，1H)，7.75(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.61(d，J ＝ 5.4，1H)，7.35(d，J ＝
5.4Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.19(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.04(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，
6.71(s，4H)4.73-4.67(m，1H)，4.60-4.49(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，
+
3.21(s，6H)，2.99(s，3H)；ESI-MS m/z 401[M+H] ；元素分析C22H24N4S·2.0C4H4O4·0.25H2O
的计算值：C，60.32；H，5.14；N，8.79.实测值：C，60.03；H，4.94；N，8.87.
5.4Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.19(d，J ＝ 9.6Hz，1H)，7.04(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，
6.71(s，4H)4.73-4.67(m，1H)，4.60-4.49(m，2H)，3.81-3.77(m，1H)，3.50-3.43(m，1H)，
+
3.21(s，6H)，2.99(s，3H)；ESI-MS m/z 401[M+H] ；元素分析C22H24N4S·2.0C4H4O4·0.25H2O
的计算值：C，60.32；H，5.14；N，8.79.实测值：C，60.03；H，4.94；N，8.87.
[2773] 实施例99-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉和(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异
喹啉
喹啉
[2774] 步骤A：将按照制备实施例98的步骤F获得的(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-7-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(10.00g，32.3mmol)和乙硫醇钠(11.3g，134.3mmol)
在DMF(250mL)中的混合物，于140℃在N2气下加热14小时。将该反应混合物在冰浴中冷
却，然后加入饱和NH4Cl(250mL)。将水相用DCM(3×750mL)萃取，并将合并的有机萃取液用
水(3×500mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将该粗材料通过硅胶柱色谱法纯化
(洗脱剂：5％MeOH/CH2Cl2)，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢
异喹啉-7-醇(6.64g，70％)，为橙棕色固体：
在DMF(250mL)中的混合物，于140℃在N2气下加热14小时。将该反应混合物在冰浴中冷
却，然后加入饱和NH4Cl(250mL)。将水相用DCM(3×750mL)萃取，并将合并的有机萃取液用
水(3×500mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将该粗材料通过硅胶柱色谱法纯化
(洗脱剂：5％MeOH/CH2Cl2)，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢
异喹啉-7-醇(6.64g，70％)，为橙棕色固体：
[2775] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.13(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.66(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.50-6.40(m，
2H)，4.34(dd，J ＝ 9.0，6.0HZ，1H)，3.68(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.54(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，
3.11(dd，J＝11.5，5.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝11.3，9.7Hz，1H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z＝
+
296[M+H].
2H)，4.34(dd，J ＝ 9.0，6.0HZ，1H)，3.68(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.54(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，
3.11(dd，J＝11.5，5.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝11.3，9.7Hz，1H)，2.43(s，3H)；ESI-MS m/z＝
+
296[M+H].
[2776] 步骤B：向冷却至0℃的(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(6.64g，22.5mmol)在二氯甲烷(210ml)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐
(4.92niL，29.2mmol)。搅拌2小时后，将该反应温热至室温30分钟，然后倒入饱和的NaHCO3
水溶液(200ml)中。将分离的有机层用水洗涤(200mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真
空中除去挥发物。将该粗材料通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：Et2O)，获得了(-)-三
氟-甲磺酸-4-苯并[b]噻吩-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(7.88g，82％)，
为黄色油状物：
(4.92niL，29.2mmol)。搅拌2小时后，将该反应温热至室温30分钟，然后倒入饱和的NaHCO3
水溶液(200ml)中。将分离的有机层用水洗涤(200mL)和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真
空中除去挥发物。将该粗材料通过硅胶柱色谱法进行纯化(洗脱剂：Et2O)，获得了(-)-三
氟-甲磺酸-4-苯并[b]噻吩-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(7.88g，82％)，
为黄色油状物：
[2777] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.15(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.97-6.94(m，2H)，
4.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，3.09(dd，J＝
+
10.5，6.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS m/z＝428[M+H].
4.39(t，J＝12.0Hz，1H)，3.81(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，J＝15.0Hz，1H)，3.09(dd，J＝
+
10.5，6.0Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.6，8.7Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS m/z＝428[M+H].
[2778] 步骤C：在-30℃于N2气下向2，2，6，6-四甲基哌啶(4.75mL，28.1mmol)在THF(120mL)中的溶液中加入n-BuLi(11.28mL 2.5M在己烷中的溶液，28.1mmol)。将该溶液
温热至0℃保持30分钟，然后冷却至-78℃。滴加哒嗪(2.04ml，28.1mmol)在THF(9mL)中
的溶液。将该深红色的溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入ZnCl2(112.30mL 0.5M在THF
中的溶液，56.3mmol)。将所得褐色悬浮液温热至室温，加入(-)-三氟-甲磺酸-4-苯并
[b]噻吩-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(6.00g，14.1mmol)在THF(36mL)
中的溶液，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(1.62g，1.41mmol)。将该系统用氩气吹扫，并
将该混合物在70℃加热14小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl(200mL)，并将该混合物用
EtOAc(500mL)和水(300mL)分配。将各层过滤以让有机相分离出来。将有机相用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法部分纯化(洗脱剂：5％MeOH/
CH2Cl2)，获得3-和4-哒嗪基区域异构体混合物。把该材料溶解在EtOAc(15mL)中，并将
该溶液放置过夜。将沉淀的固体过滤，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒
嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.92g，18％)，为浅褐色固体。将剩余的母液在真空中浓
缩，并且将残余物通过120g ISCO combi-flash柱洗脱(洗脱剂：5％MeOH/EtOAc)，又获得
了一部分实施例99[(-)-对映体](1.01g，20％)与主要含有区域异构产物的另外的混合
级份。将混合的级分在真空中浓缩，并用40g ISCO combi-flash柱纯化(洗脱剂：5-10％
MeOH/EtOAc)，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四
氢异喹啉(210mg，4％)，为灰白色固体：
温热至0℃保持30分钟，然后冷却至-78℃。滴加哒嗪(2.04ml，28.1mmol)在THF(9mL)中
的溶液。将该深红色的溶液在-78℃搅拌30分钟，然后加入ZnCl2(112.30mL 0.5M在THF
中的溶液，56.3mmol)。将所得褐色悬浮液温热至室温，加入(-)-三氟-甲磺酸-4-苯并
[b]噻吩-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基酯(6.00g，14.1mmol)在THF(36mL)
中的溶液，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(1.62g，1.41mmol)。将该系统用氩气吹扫，并
将该混合物在70℃加热14小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl(200mL)，并将该混合物用
EtOAc(500mL)和水(300mL)分配。将各层过滤以让有机相分离出来。将有机相用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将所得残余物通过柱色谱法部分纯化(洗脱剂：5％MeOH/
CH2Cl2)，获得3-和4-哒嗪基区域异构体混合物。把该材料溶解在EtOAc(15mL)中，并将
该溶液放置过夜。将沉淀的固体过滤，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒
嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.92g，18％)，为浅褐色固体。将剩余的母液在真空中浓
缩，并且将残余物通过120g ISCO combi-flash柱洗脱(洗脱剂：5％MeOH/EtOAc)，又获得
了一部分实施例99[(-)-对映体](1.01g，20％)与主要含有区域异构产物的另外的混合
级份。将混合的级分在真空中浓缩，并用40g ISCO combi-flash柱纯化(洗脱剂：5-10％
MeOH/EtOAc)，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四
氢异喹啉(210mg，4％)，为灰白色固体：
[2779] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.45(m，1H)，9.20(dd，J＝5.4，1.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62(dd，J ＝ 5.4，2.5Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 9.7Hz，1H)，7.42(s，
1H)，7.37(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，
7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝6.5Hz，1H)，3.88(d，J＝15.0Hz，1H)，3.74(d，J＝
15.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝11.5，5.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
ESI-MS m/z＝358[M+H].
1H)，7.37(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，
7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝6.5Hz，1H)，3.88(d，J＝15.0Hz，1H)，3.74(d，J＝
15.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝11.5，5.6Hz，1H)，2.69(dd，J＝11.5，8.7Hz，1H)，2.48(s，3H)，
+
ESI-MS m/z＝358[M+H].
[2780] 步骤D：向(-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(210mg，0.59mmol)在叔丁醇(6mL)中的溶液中，加入叔丁醇钾(396mg，3.53mmol)。
将将该混合物在N2气下于95℃加热20小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl(3mL)，并将该
混合物用EtOAc萃取(30ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残
余物使用12g ISCO combi-flash柱(洗脱剂：10％MeOH/EtOAc)通过色谱法纯化，获得了
(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为灰白色
固体(200mg，95％)。将该外消旋体用Chiralpak AD柱(洗脱剂：20IPA/80Hep/0.1DEA)
拆分，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹
25
啉(77mg，77％)，为灰白色固体：[[α] D+77.4°(c 0.10，甲醇)]和(-)-4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(75mg，75％)，为灰白色固体：
25
[[α] D-77.7°(c 0.08，甲醇)]。
将将该混合物在N2气下于95℃加热20小时。冷却至室温后，加入饱和NH4Cl(3mL)，并将该
混合物用EtOAc萃取(30ml)。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残
余物使用12g ISCO combi-flash柱(洗脱剂：10％MeOH/EtOAc)通过色谱法纯化，获得了
(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为灰白色
固体(200mg，95％)。将该外消旋体用Chiralpak AD柱(洗脱剂：20IPA/80Hep/0.1DEA)
拆分，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹
25
啉(77mg，77％)，为灰白色固体：[[α] D+77.4°(c 0.10，甲醇)]和(-)-4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(75mg，75％)，为灰白色固体：
25
[[α] D-77.7°(c 0.08，甲醇)]。
[2781] 实施例100-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2782] 把得自实施例97步骤A的产物(2.5g，粗产物)、吗啉(1.03g，11.8mmol)、Pd(OAc)2(198mg，0.88mmol)、X-phos(1.67g，3.51mmol)、Cs2CO3(5.58g，17.6mmol)和甲苯
(20mL)的混合物放置在微波反应器皿中。将该器皿在微波反应器中加热(程序：10分钟
匀变(ramp)，160℃，30分钟)。冷却至室温后，将该反应用二氯甲烷(100mL)稀释，并通
过硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化铵水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)
并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/己烷1∶19∶20)，然后
通过另外中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl21∶39-1∶19)，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(320mg，三步14％)，为无色油状
物。然后将其溶解在MeOH(5mL)中，并向该溶液中加入富马酸(100mg，0.86mmol)。将该溶
液浓缩至大约2mL。把水(20mL)加到所得溶液中，然后将该溶液在冷冻干燥器上冻干48小
时，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
25
富马酸盐(284mg，56％，98.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：[α] D+12.7°(c 0.06，甲醇)；
mp 118-120℃；
(20mL)的混合物放置在微波反应器皿中。将该器皿在微波反应器中加热(程序：10分钟
匀变(ramp)，160℃，30分钟)。冷却至室温后，将该反应用二氯甲烷(100mL)稀释，并通
过硅藻土过滤。将滤液用饱和氯化铵水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)
并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/己烷1∶19∶20)，然后
通过另外中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/CH2Cl21∶39-1∶19)，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(320mg，三步14％)，为无色油状
物。然后将其溶解在MeOH(5mL)中，并向该溶液中加入富马酸(100mg，0.86mmol)。将该溶
液浓缩至大约2mL。把水(20mL)加到所得溶液中，然后将该溶液在冷冻干燥器上冻干48小
时，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
25
富马酸盐(284mg，56％，98.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：[α] D+12.7°(c 0.06，甲醇)；
mp 118-120℃；
[2783] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.80-6.78(m，
2H)，6.71(s，4H)，4.58(dd，J ＝ 10.9，6.0Hz，1H)，4.44-4.37(m，2H)，3.82-3.80(m，4H)，
3.74(dd，J ＝ 12.0，6.1Hz，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.14-3.12(m，4H)，2.96(s，3H)；ESI-MS
+
m/z365[M+H] ；元素分析C22H24N2OS·1.75C4H4O4·0.5H2O的计算值：C，60.3；H，5.60；N，4.85.
实测值：C，60.61；H，5.57；N，4.62.
2H)，6.71(s，4H)，4.58(dd，J ＝ 10.9，6.0Hz，1H)，4.44-4.37(m，2H)，3.82-3.80(m，4H)，
3.74(dd，J ＝ 12.0，6.1Hz，1H)，3.43-3.38(m，1H)，3.14-3.12(m，4H)，2.96(s，3H)；ESI-MS
+
m/z365[M+H] ；元素分析C22H24N2OS·1.75C4H4O4·0.5H2O的计算值：C，60.3；H，5.60；N，4.85.
实测值：C，60.61；H，5.57；N，4.62.
[2784] 实施例101-制备(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2785] 将实施例103中获得的产物(游离碱，69mg，0.22mmol)、二(乙二醇)二-对甲苯磺酸酯(92.5mg，0.22mmol)、Na2CO3(71mg，0.67mmol)和乙腈的混合物回流过夜。冷却至室
温后，将固体过滤。将滤液用二氯甲烷(50mL)稀释，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并
浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/CH2Cl23∶27∶970)，继之通过
制备HPLC纯化，获得了(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(26mg，31％)，为半固体。把该固体溶解在甲醇(2mL)中，并向该溶液中加
入富马酸(8.0mg，0.069mmol)。将该溶液浓缩至约1mL，并向该溶液中加入水(5mL)。将所
得悬浮液在冷冻干燥器上冻干过夜，获得了(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗
啉4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(30mg，87％)，为白色固体：mp 115-118℃；
温后，将固体过滤。将滤液用二氯甲烷(50mL)稀释，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并
浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/CH2Cl23∶27∶970)，继之通过
制备HPLC纯化，获得了(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基甲基-1，2，
3，4-四氢异喹啉(26mg，31％)，为半固体。把该固体溶解在甲醇(2mL)中，并向该溶液中加
入富马酸(8.0mg，0.069mmol)。将该溶液浓缩至约1mL，并向该溶液中加入水(5mL)。将所
得悬浮液在冷冻干燥器上冻干过夜，获得了(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗
啉4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(30mg，87％)，为白色固体：mp 115-118℃；
[2786] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，
6.90(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.70(s，3H)，4.62-4.61(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.71-3.63(m，
+
7H)，3.34-3.32(m，1H)，2.89(s，3H)，2.59(m，4H)；ESI-MS m/z 379[M+H].
6.90(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.70(s，3H)，4.62-4.61(m，1H)，4.40-4.30(m，2H)，3.71-3.63(m，
+
7H)，3.34-3.32(m，1H)，2.89(s，3H)，2.59(m，4H)；ESI-MS m/z 379[M+H].
[2787] 实施例102-制备(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲基-胺，富马酸盐
[2788] 步骤A：向冷的(0℃)以与实施例104的产物的相同方法获得的(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈(180mg，0.59mmol)在THF(5mL)
中的溶液中加入在THF中的LAH(1.8mL，1.0M，1.8mmol)。将该反应温热至室温并在室温搅
拌5小时。用冰水猝灭反应。将该产物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，把有机层合并，用盐水
洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/
DCM 1∶9∶190)，获得了4-苯并[b]-噻吩基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲醛
+
(35mg，19％)，为无色油状物：ESI-MS m/z 308[M+H]
中的溶液中加入在THF中的LAH(1.8mL，1.0M，1.8mmol)。将该反应温热至室温并在室温搅
拌5小时。用冰水猝灭反应。将该产物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，把有机层合并，用盐水
洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/
DCM 1∶9∶190)，获得了4-苯并[b]-噻吩基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲醛
+
(35mg，19％)，为无色油状物：ESI-MS m/z 308[M+H]
[2789] 步骤B：向得自步骤A的产物(35mg，0.11mmol)在THF(2mL)中的溶液中，于室温加入在THF中的二甲基胺(0.12mL，2.0M)。在室温搅拌2小时后，于室温把NaBH4(13mg，
0.34mmol)加到该反应中。将该反应于室温再搅拌3小时。把该反应倒入饱和氯化铵
水溶液(50mL)中，并将该产物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。把有机层合并，用盐水洗涤
(50mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过biotage柱纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/DCM
3∶27∶970)，继之通过HPLC纯化，获得了(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲基-胺(10mg，26％)，为无色粘稠油状物。把该化
合物溶解在甲醇(2mL)中，并向该溶液中加入富马酸(5.0mg，0.043mmol)。将该溶液浓缩
至约1mL，并向该溶液中加入水(5mL)。将所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干过夜，获得了
(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲基-胺，
富马酸盐(14mg，85％)，为白色固体：mp 123-125℃；
0.34mmol)加到该反应中。将该反应于室温再搅拌3小时。把该反应倒入饱和氯化铵
水溶液(50mL)中，并将该产物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。把有机层合并，用盐水洗涤
(50mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过biotage柱纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/DCM
3∶27∶970)，继之通过HPLC纯化，获得了(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲基-胺(10mg，26％)，为无色粘稠油状物。把该化
合物溶解在甲醇(2mL)中，并向该溶液中加入富马酸(5.0mg，0.043mmol)。将该溶液浓缩
至约1mL，并向该溶液中加入水(5mL)。将所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干过夜，获得了
(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基甲基)-二甲基-胺，
富马酸盐(14mg，85％)，为白色固体：mp 123-125℃；
[2790] NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.58(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32-7.31(m，2H)，7.22(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.15(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.99(d，J ＝
8.0Hz，1H)，6.70(s，5H)，4.58-4.52(m，1H)，4.19(s，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.43-3.38(m，
+
1H)，2.95-2.94(m，1H)，2.80(s，6H)，2.65(s，3H)；ESI-MS m/z 337[M+H].
8.0Hz，1H)，6.70(s，5H)，4.58-4.52(m，1H)，4.19(s，2H)，4.02-3.94(m，2H)，3.43-3.38(m，
+
1H)，2.95-2.94(m，1H)，2.80(s，6H)，2.65(s，3H)；ESI-MS m/z 337[M+H].
[2791] 实施例103-制备(+)-C-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲基胺，富马酸盐
[2792] 向冷的(0℃)和搅拌着的按照实施例104获得的产物(游离碱，120mg，0.40mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在THF中的LAH(1.2mL，1.2mmol)。将反应温热至室温，
并在室温搅拌24小时。将该反应混合物缓慢加到冰水中，并将该产物用二氯甲烷萃取
(2×100mL)。把有机层合并，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过
中压色谱法纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1∶9∶190)，获得了C-(4-苯并[b]噻
25
吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲基胺(86mg，70％)[[α] D+71.1°(c
0.045，甲醇)]。把该化合物(16mg，0.052mmol)溶解在甲醇(2mL)，并向该溶液加入富马酸
(6.0mg，0.052mmol)。将该溶液浓缩至约1mL，并向该溶液加入水(5mL)。将所得悬浮液在
冷冻干燥器上冻干过夜，获得了C-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-7-基)-甲基胺，富马酸盐(18mg，56％，95.3％AUC HPLC)：mp 143-145℃；
并在室温搅拌24小时。将该反应混合物缓慢加到冰水中，并将该产物用二氯甲烷萃取
(2×100mL)。把有机层合并，用盐水洗涤(100mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过
中压色谱法纯化(洗脱剂：NH4OH/MeOH/CH2Cl2 1∶9∶190)，获得了C-(4-苯并[b]噻
25
吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-甲基胺(86mg，70％)[[α] D+71.1°(c
0.045，甲醇)]。把该化合物(16mg，0.052mmol)溶解在甲醇(2mL)，并向该溶液加入富马酸
(6.0mg，0.052mmol)。将该溶液浓缩至约1mL，并向该溶液加入水(5mL)。将所得悬浮液在
冷冻干燥器上冻干过夜，获得了C-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-7-基)-甲基胺，富马酸盐(18mg，56％，95.3％AUC HPLC)：mp 143-145℃；
[2793] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.22(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 8.4Hz，
1H)，6.95(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.67(s，5H)，4.62-4.60(m，1H)，4.29-4.15(m，2H)，4.08(s，
+
2H)，3.59-3.55(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.79(s，3H)；ESI-MSm/z 309[M+H] ；元素分析
C19H20N2S·2.5C4H4O4·2.25H2O的计算值：C，54.50；C，5.44；N，4.38.实测值：C，54.72；H，
5.37；N，4.04.
1H)，6.95(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.67(s，5H)，4.62-4.60(m，1H)，4.29-4.15(m，2H)，4.08(s，
+
2H)，3.59-3.55(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，2.79(s，3H)；ESI-MSm/z 309[M+H] ；元素分析
C19H20N2S·2.5C4H4O4·2.25H2O的计算值：C，54.50；C，5.44；N，4.38.实测值：C，54.72；H，
5.37；N，4.04.
[2794] 实施例104-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，富马酸盐
[2795] 将得自实施例97步骤A的产物(300mg，0.702mmol)、氰化锌(165mg，1.40mmol)和DMF(6mL)的混合物用氩气吹扫。向该混合物中加入Pd(PPh3)4(123mg，0.105mmol)，并将该
混合物再次用氩气吹扫。将其在120℃加热4小时。冷却至室温后，将该反应用二氯甲烷
(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤(10O mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将
残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/己烷3∶57∶140)，获得(+)-4-苯并
25
[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈(68mg，32％)[[α] D+97.8°(c
0.05，甲醇)]，为无色半固体。把该化合物(68mg，0.22mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并向
该溶液中加入富马酸(26mg，0.07mmol)。将该溶液浓缩至约1mL，并向该溶液中加入水
(5mL)。将所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，富马酸盐(50mg，53％，96％AUC HPLC)，为白色固体：mp
112-114℃；
混合物再次用氩气吹扫。将其在120℃加热4小时。冷却至室温后，将该反应用二氯甲烷
(100mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤(10O mL)，干燥(Na2SO4)并浓缩。将
残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/己烷3∶57∶140)，获得(+)-4-苯并
25
[b]噻吩-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈(68mg，32％)[[α] D+97.8°(c
0.05，甲醇)]，为无色半固体。把该化合物(68mg，0.22mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并向
该溶液中加入富马酸(26mg，0.07mmol)。将该溶液浓缩至约1mL，并向该溶液中加入水
(5mL)。将所得悬浮液在冷冻干燥器上冻干，获得了(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲腈，富马酸盐(50mg，53％，96％AUC HPLC)，为白色固体：mp
112-114℃；
[2796] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.88(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.63(s，1H)，7.60(d，J＝ 5.4Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝ 5.4Hz，1H)，7.16(d，J ＝
8.4，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，3H)，4.59(dd，J＝10.0，6.3Hz，1H)，4.22(d，J＝
15.5Hz，1H)，4.09(d，J＝15.5Hz，1H)，3.49(dd，J＝11.9，6.0Hz，1H)，3.10-3.08(m，1H)，
+
2.73(s，3H)；ESI-MS m/z 305[M+H] ；元素分析C19H16N2S·1.75C4H4O4·H2O的计算值：C，
59.42；H，4.79；N，5.33.实测值：C，59.27；H，4.43；N，5.33.
8.4，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(s，3H)，4.59(dd，J＝10.0，6.3Hz，1H)，4.22(d，J＝
15.5Hz，1H)，4.09(d，J＝15.5Hz，1H)，3.49(dd，J＝11.9，6.0Hz，1H)，3.10-3.08(m，1H)，
+
2.73(s，3H)；ESI-MS m/z 305[M+H] ；元素分析C19H16N2S·1.75C4H4O4·H2O的计算值：C，
59.42；H，4.79；N，5.33.实测值：C，59.27；H，4.43；N，5.33.
[2797] 实施例105-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-1，2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2798] 步骤A：将5-溴-苯并[b]噻吩(1.28g，6.0mmol)、异喹啉-4-硼酸(1.04g，6mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(50mL)和2M碳酸钠(6mL)中的混合物
用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(416mg，0.36mmol)，并且将该反应混合物加热回流15小时。将
该冷的反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，
用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-30％乙酸乙酯/己烷)，获
得了所需产物(510mg，32％)：
用氩气脱气。加入Pd(PPh3)4(416mg，0.36mmol)，并且将该反应混合物加热回流15小时。将
该冷的反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，
用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10％-30％乙酸乙酯/己烷)，获
得了所需产物(510mg，32％)：
[2799] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.28(s，1H)，8.55(s，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.96-7.93(m，2H)，7.69-7.62(m，2H) 7.55(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.49(dd，J ＝8.2，1.6Hz，
+
1H)，7.42(dd，J＝5.4，0.4Hz，1H)；ESI-MS m/z＝262[M+H].
+
1H)，7.42(dd，J＝5.4，0.4Hz，1H)；ESI-MS m/z＝262[M+H].
[2800] 步骤B：向冰冷的步骤A的产物(240mg，0.918mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(181mg，1.102mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压
除去溶剂，并且将残余物溶解在THF中，在冰浴中来冷却，并用甲基镁化碘(3M在乙醚中，
0.62mL，1.86mmol)处理。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，用饱和氯化铵猝灭，并且用乙
酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需产
+
物(300mg，＞99％粗产率)：ESI MS mlz＝292[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于
下一步骤。
除去溶剂，并且将残余物溶解在THF中，在冰浴中来冷却，并用甲基镁化碘(3M在乙醚中，
0.62mL，1.86mmol)处理。将该反应混合物在0℃搅拌2小时，用饱和氯化铵猝灭，并且用乙
酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需产
+
物(300mg，＞99％粗产率)：ESI MS mlz＝292[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于
下一步骤。
[2801] 步骤C：向得自步骤B的粗产物(300mg，0.918mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中，加入氰基硼氢化钠(300mg，4.77mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。再加入另两份氰
基硼氢化物(300mg，4.77mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜以完成反应。然后将
该反应混合物用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，15％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物
(70mg，3步26％)：
基硼氢化物(300mg，4.77mmol)，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜以完成反应。然后将
该反应混合物用水猝灭，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠
干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，15％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物
(70mg，3步26％)：
[2802] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.65(d，J ＝ 1.4Hz，1H)，7.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28-7.12(m，4H)，7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.7Hz，
1H)，4.41(dd，J ＝ 9.4，5.1Hz，1H)，3.71(q，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.18(dd，J ＝ 11.6，5.1Hz，
1H)，2.74(dd，J＝11.6，9.6Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)；ESI MS m/z＝
+
294[M+H].
1H)，4.41(dd，J ＝ 9.4，5.1Hz，1H)，3.71(q，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.18(dd，J ＝ 11.6，5.1Hz，
1H)，2.74(dd，J＝11.6，9.6Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.50(d，J＝6.4Hz，3H)；ESI MS m/z＝
+
294[M+H].
[2803] 步骤D：向得自步骤C的产物(67mg，0.228mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入富马酸(27mg，0.228mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。通过过滤来
收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并在50℃真空下干燥，获得了(+/-)-4-(苯并噻吩-5-基)-1，
2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(70mg，75％，98.0％AUC HPLC)：
mp 179-181℃；
收集所得沉淀，用乙醚洗涤，并在50℃真空下干燥，获得了(+/-)-4-(苯并噻吩-5-基)-1，
2-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(70mg，75％，98.0％AUC HPLC)：
mp 179-181℃；
[2804] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.73(d，J＝1.4Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，6.87(d，J＝
7.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，4.70-4.63(m，2H)，3.74(dd，J ＝ 12.4，5.8Hz，1H)，3.56-3.51(m，
+
1H)，2.96(s，3H)，1.78(d，J＝6.7Hz，3H)；ESI MS m/z＝294[M+H].
7.8Hz，1H)，6.69(s，2H)，4.70-4.63(m，2H)，3.74(dd，J ＝ 12.4，5.8Hz，1H)，3.56-3.51(m，
+
1H)，2.96(s，3H)，1.78(d，J＝6.7Hz，3H)；ESI MS m/z＝294[M+H].
[2805] 实施例106-制备(+/-)-4-(苯并[b]噻吩-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2806] 步骤A：向2-茴香醛(5.56g，40mmol)在甲醇(40mL)的溶液中加入甲基胺(40wt％在水中的溶液，6.9mL，80mol)和乙酸(240mg，4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16小
时，然后在冰浴中冷却。向该冰冷的混合物中分批加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)。将该反
应混合物在室温搅拌3小时。减压除去大部分溶剂。将残余物用水(100mL)和乙酸乙酯
(100mL)稀释。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需2-甲氧基苄基甲基胺(4.7g，79％)：
时，然后在冰浴中冷却。向该冰冷的混合物中分批加入硼氢化钠(1.51g，40mmol)。将该反
应混合物在室温搅拌3小时。减压除去大部分溶剂。将残余物用水(100mL)和乙酸乙酯
(100mL)稀释。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需2-甲氧基苄基甲基胺(4.7g，79％)：
[2807] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.23(d，J＝7.4Hz，2H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，+
J＝7.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.75(s，2H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z＝152[M+H].
J＝7.9Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.75(s，2H)，2.42(s，3H)；ESI MS m/z＝152[M+H].
[2808] 该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
[2809] 步骤B：向冰冷的步骤A的产物(348mg，2.3mtnol)和二异丙基乙基胺(394mg，3.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中，加入l-(苯并噻吩-5-基)-2-溴-乙酮(参
见实施例96的制备)(600mg，2.03mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用二氯
甲烷(100mL)稀释。将该混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需产物
+
(800mg，粗产率＞99％)：ESI-MS m/z＝326[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于下
一步骤。
见实施例96的制备)(600mg，2.03mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后用二氯
甲烷(100mL)稀释。将该混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需产物
+
(800mg，粗产率＞99％)：ESI-MS m/z＝326[M+H]。该粗产物不用进一步纯化直接用于下
一步骤。
[2810] 步骤C：向冰冷的得自步骤B的产物(800mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入硼氢化钠(80mg，2.1mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将残
余物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，
+
用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需产物(700mg，99％粗产率)：ESI-MS m/z＝328[M+H]。
该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
余物在二氯甲烷和水之间分配。将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取液用盐水洗涤，
+
用硫酸钠干燥并且浓缩，获得了所需产物(700mg，99％粗产率)：ESI-MS m/z＝328[M+H]。
该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
[2811] 步骤D：向冰冷的得自步骤C的粗产物(500mg，1.43mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中滴加甲磺酸(1mL，15.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。再加入1mL甲磺
酸，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠将该混合物调整至pH＞
8。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥
并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(37mg，4
步8％)：
酸，并且将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入饱和碳酸氢钠将该混合物调整至pH＞
8。将有机层分离，并将水层用二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥
并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，10-30％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(37mg，4
步8％)：
[2812] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝1.4Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.03(t，J＝7.9Hz，
1H)，6.69(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.39-4.37(m，1H)，3.86(s，3H)，
3.84(d，J＝15.8Hz，1H)，3.49(d，J＝15.8Hz，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.61(dd，J＝11.4，
+
8.5Hz，1H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z＝310[M+H].
1H)，6.69(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.39-4.37(m，1H)，3.86(s，3H)，
3.84(d，J＝15.8Hz，1H)，3.49(d，J＝15.8Hz，1H)，3.05-3.01(m，1H)，2.61(dd，J＝11.4，
+
8.5Hz，1H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z＝310[M+H].
[2813] 步骤E：向得自步骤D的产物(37mg，0.119mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入富马酸(14mg，0.119mmol)。减压除去溶剂。将残余物与乙酸乙酯和乙醚一起研磨。通
过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻
吩-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(40mg，91％，
＞99％AUC HPLC)：mp 197-199℃；
过过滤来收集所得沉淀，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，获得了(+/-)-4-(苯并[b]噻
吩-5-基)-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐，为白色固体(40mg，91％，
＞99％AUC HPLC)：mp 197-199℃；
[2814] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.3Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.15-7.12(m，2H)，6.86(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
6.66(s，1H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.35(d，J＝15.8Hz，1H)，3.90(d，J
＝15.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.15-3.11(m，1H)，2.80(s，3H)；ESI-MS m/z
+
＝310[M+H].
6.66(s，1H)，6.46(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.35(d，J＝15.8Hz，1H)，3.90(d，J
＝15.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.52-3.48(m，1H)，3.15-3.11(m，1H)，2.80(s，3H)；ESI-MS m/z
+
＝310[M+H].
[2815] 实施例107-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇
[2816] 步骤A：向(2-碘-6-甲氧基-苯基)-甲醇(2.00g，7.65mmol)在氯仿(35mL)中的混合物中，加入氧化锰(IV)(17.96g，206.5mmol)。将该反应混合物加热回流24小时。将冷
的反应混合物通过硅藻土小垫过滤。将滤液浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；10∶90
乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.43g，22％)，为黄色油状物：
的反应混合物通过硅藻土小垫过滤。将滤液浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(硅胶；10∶90
乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.43g，22％)，为黄色油状物：
[2817] 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ10.25(s，1H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，3.91(s，3H).
[2818] 步骤B：将步骤A的产物(0.43g，1.64mmol)和甲基胺(40％在水中的水溶液，0.14mL，1.67mmol)在甲醇(2.5mL)中于室温搅拌30分钟。然后将该反应混合物冷却至
0℃，并用硼氢化钠(90mg，2.46mmol)处理。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，温热至室温
并搅拌另外3.5小时。将该反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥，过
滤，并将溶剂蒸发，获得了所需产物(0.42g，93％)，为黄色油状物：
0℃，并用硼氢化钠(90mg，2.46mmol)处理。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，温热至室温
并搅拌另外3.5小时。将该反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取三次，用硫酸钠干燥，过
滤，并将溶剂蒸发，获得了所需产物(0.42g，93％)，为黄色油状物：
[2819] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(t，J＝8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝7.8Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.80(s，3H)，2.43(s，3H).
[2820] 步骤C：将得自步骤B的产物(0.43g，1.55mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.26g，2.02mmol)在二氯甲烷(4mL)中冷却至0℃，并用l-苯并[b]噻吩-5-基-2-溴-乙酮
(0.475g，1.86mmol)处理，所述l-苯并[b]噻吩-5-基-2-溴-乙酮是按照实施例98中的
步骤C制备的，并且用10分钟分批加入。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该
反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(40g硅
胶；70∶30己烷/乙酸乙酯)，获得了产物(0.39g，56％)，为浅黄色固体：
(0.475g，1.86mmol)处理，所述l-苯并[b]噻吩-5-基-2-溴-乙酮是按照实施例98中的
步骤C制备的，并且用10分钟分批加入。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该
反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(40g硅
胶；70∶30己烷/乙酸乙酯)，获得了产物(0.39g，56％)，为浅黄色固体：
[2821] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝5，5Hz，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，6.97(t，J＝
8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，2.45(s，3H).
8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.79(s，2H)，3.73(s，3H)，2.45(s，3H).
[2822] 步骤D：在-70℃，向得自步骤C的产物(0.39g，0.864mmol)在THF(4mL)中滴加正丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，0.7mL，1.12mmol)。将该反应混合物搅拌另外10分钟。将
该反应混合物用水和氯化铵水溶液(5mL)猝灭。将该溶液用乙酸乙酯萃取四次，用盐水洗
涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(40g硅胶；60∶40乙
酸乙酯/己烷)，获得了4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-醇(0.15g，53％，99％AUCHPLC)，为灰白色固体：
该反应混合物用水和氯化铵水溶液(5mL)猝灭。将该溶液用乙酸乙酯萃取四次，用盐水洗
涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化(40g硅胶；60∶40乙
酸乙酯/己烷)，获得了4-苯并[b]噻吩-5-基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-醇(0.15g，53％，99％AUCHPLC)，为灰白色固体：
[2823] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.06(s，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.08(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.75(d，J ＝
7.5Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.10(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.26(d，J ＝
15.9Hz，1H)，2.90(d，J ＝11.5Hz，1H)，2.75(d，J ＝11.5Hz，1H)，2.52(s，3H)；ESIMS m/z
+
326[M+H].
7.5Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.10(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.26(d，J ＝
15.9Hz，1H)，2.90(d，J ＝11.5Hz，1H)，2.75(d，J ＝11.5Hz，1H)，2.52(s，3H)；ESIMS m/z
+
326[M+H].
[2824] 实施例108-制备(+)-4-苯并[b]-噻吩-5-基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇，富马酸盐和(-)-4-苯并[b]-噻吩-5-基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢
异喹啉-4-醇，富马酸盐
异喹啉-4-醇，富马酸盐
[2825] 步骤A：将亚硝酸钠(4.5g，65mmol)在水(75mL)中的溶液冷却，于-5℃加入到在2N盐酸(150mL)中的2-氨基-5-氟苯甲酸(10.0g，65mmol)中，并且将该混合物搅拌30分
钟。
钟。
[2826] 在单独的器皿中，将碘化钾(21.5g，130mmol)和碘化铜(I)(6.2g，32.5mmol)溶解在水(75mL)中并冷却至-5℃。向该溶液中滴加上面的重氮溶液。将形成的所得红褐色沉
淀物用4小时温热至室温。将该沉淀物通过过滤分离，将该固体用水漂洗，并在真空下干燥
24小时以上。将该褐色固体悬浮在叔丁基甲基醚中，并加热至56℃；过滤去无机盐。将滤
液浓缩成浆液，并加入己烷，导致形成更多的沉淀物。将该混合物搅拌1小时以上，然后过
滤，用己烷漂洗，并在真空烘箱中进一步干燥，获得了5-氟-2-碘-苯甲酸(9.0g，52％)：
淀物用4小时温热至室温。将该沉淀物通过过滤分离，将该固体用水漂洗，并在真空下干燥
24小时以上。将该褐色固体悬浮在叔丁基甲基醚中，并加热至56℃；过滤去无机盐。将滤
液浓缩成浆液，并加入己烷，导致形成更多的沉淀物。将该混合物搅拌1小时以上，然后过
滤，用己烷漂洗，并在真空烘箱中进一步干燥，获得了5-氟-2-碘-苯甲酸(9.0g，52％)：
[2827] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H).
[2828] 步骤B：在氮气下把步骤A的产物(9.0g，34mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中并在冰浴中冷却。滴加2.0M硼烷-二甲硫络合物在四氢呋喃中的溶液(42mL，8.5mmol)，并且将
该混合物搅拌30分钟。移去冰浴，并且将该反应混合物在70℃回流2小时。将溶剂真空浓
缩，并且将残余物溶解在饱和氯化铵溶液中，并用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液用盐水
洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得所需产物(6.2g，73％)，为灰白色固体：
该混合物搅拌30分钟。移去冰浴，并且将该反应混合物在70℃回流2小时。将溶剂真空浓
缩，并且将残余物溶解在饱和氯化铵溶液中，并用二氯甲烷萃取两次。将有机萃取液用盐水
洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得所需产物(6.2g，73％)，为灰白色固体：
[2829] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78-7.69(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，6.83-6.75(m，1H)，4.64(s，2H)，2.04(s，1H).
[2830] 步骤C：把得自步骤B的产物(6.2g，25.0mmol)溶解在氯仿(170mL)中，把该溶液加到氧化锰(IV)(43.0g，675mmol)在氯仿(150mL)中的悬浮液中，并将该混合物在75℃搅
拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩，获得所需产物(3.7g，60％粗产
率)，为黄色固体：
拌过夜。将该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并真空浓缩，获得所需产物(3.7g，60％粗产
率)，为黄色固体：
[2831] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.01(d，J＝3.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.6，3.1Hz，1H)，7.10-7.06(m，1H).
[2832] 步骤D：将得自步骤C的粗产物(3.7g，14.8mmol)溶解在甲醇(20mL)和40％N-甲基胺水溶液(1.3mL，15.0mmol)中，并将该混合物搅拌1.5小时。然后将该反应混合物在冰
浴中冷却，并滴加硼氢化钠(0.8g，22.0mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时以上。将
该混合物真空浓缩，将残余物溶解在水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的
有机萃取液用盐水洗涤(20mL)，用硫酸钠干燥并且真空浓缩为黄色油状物(3.3g，83％粗
产物产率)：
浴中冷却，并滴加硼氢化钠(0.8g，22.0mmol)，并且将该混合物在室温搅拌2小时以上。将
该混合物真空浓缩，将残余物溶解在水(20mL)中，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的
有机萃取液用盐水洗涤(20mL)，用硫酸钠干燥并且真空浓缩为黄色油状物(3.3g，83％粗
产物产率)：
[2833] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74-7.67(m 1H)，7.12-7.02(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，3.66(s，2H)，2.39(s，3H)，1.58(brs，1H).
[2834] 步骤E：向1-苯并[b]噻吩-5-基-2-溴-乙酮的溶液中(参见实施例98，步骤C)加入N，N-二异丙基乙基胺(0.51mL，2.9mmol)，并将该混合物在室温搅拌4小时以上。
将该反应混合物用水(5mL)猝灭，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，然后通过柱
色谱法纯化(5-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.97g，92％)，为黄色油状物：
将该反应混合物用水(5mL)猝灭，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，然后通过柱
色谱法纯化(5-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.97g，92％)，为黄色油状物：
[2835] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝1.0Hz，1H)，7.967.91(m，2H)，7.77(dd，J＝8.6，5.6Hz，1H)，7.52(d，J＝5.4Hz，1H)，7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝9.7，3.1Hz，
1H)，6.76-6.72(m，1H)，3.98(s，2H)，3.74(s，2H)，2.45(s，3H).
1H)，6.76-6.72(m，1H)，3.98(s，2H)，3.74(s，2H)，2.45(s，3H).
[2836] 步骤F：用10分钟，把1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(3.3mL，5.3mmol)加到冷的(-60℃)步骤E中获得的产物(1.7g，4.1mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中。将该反应混
合物用水(10mL)和饱和氯化铵(5mL)猝灭。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过柱
色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.72g，60％)
合物用水(10mL)和饱和氯化铵(5mL)猝灭。将有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过柱
色谱法纯化(5-50％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(0.72g，60％)
[2837] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.26(dd，J ＝ 8.5，1.7Hz，1H)，
7.05(dd，J ＝ 8.6，5.7Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，3.84(d，J＝ 15.2Hz，1H)，3.58(d，J ＝
15.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.9，1.1Hz，1H)，2.81(d，J＝11.9Hz，1H)，2.42(s，3H).
7.05(dd，J ＝ 8.6，5.7Hz，1H)，6.94-6.86(m，2H)，3.84(d，J＝ 15.2Hz，1H)，3.58(d，J ＝
15.2Hz，1H)，2.96(dd，J＝11.9，1.1Hz，1H)，2.81(d，J＝11.9Hz，1H)，2.42(s，3H).
[2838] 步骤G：把得自步骤F的化合物通过制备手性HPLC(CHIRALCEL OJ柱，使用90％庚25
烷/10％异丙醇/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+73.8°(0.07，甲醇)和
25
(-)-对映体[α] D-60.0°(0.06，甲醇)。通过以下方法把(+)-对映体(14mg，0.05mmol)
转化成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，加入在足以完全溶解酸的甲醇中
的一当量富马酸，然后将这两个溶液混合，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后
在-30℃冷冻直至形成晶体。过滤获得4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氟-2-甲基-1，2，3，
4-四氢异喹啉-4-醇，富马酸盐(12.0mg，＞99％，97.3％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp
95-97.0℃；
烷/10％异丙醇/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+73.8°(0.07，甲醇)和
25
(-)-对映体[α] D-60.0°(0.06，甲醇)。通过以下方法把(+)-对映体(14mg，0.05mmol)
转化成富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，加入在足以完全溶解酸的甲醇中
的一当量富马酸，然后将这两个溶液混合，搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后
在-30℃冷冻直至形成晶体。过滤获得4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氟-2-甲基-1，2，3，
4-四氢异喹啉-4-醇，富马酸盐(12.0mg，＞99％，97.3％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp
95-97.0℃；
[2839] 1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝1.3Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.06-6.97(m，3H)，
6.71(s，2H)，4.32(d，J＝15.5Hz，1H)，4.18(d，J＝15.6Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，2.81(s，
3H).
6.71(s，2H)，4.32(d，J＝15.5Hz，1H)，4.18(d，J＝15.6Hz，1H)，3.43-3.35(m，2H)，2.81(s，
3H).
[2840] 用同样 的方 法将(-)-对 映体(15mg，0.05mmol)转化 为4-苯并 [b]噻吩-5-基-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-醇，富马酸盐(16.5mg，＞99％，98.5％
AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 95-97℃；
AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 95-97℃；
[2841] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝ 5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝ 5.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝ 1.4Hz，8.5Hz，1H)，7.06-6.97(m，
3H)，6.71(s，2H)，4.32(d，J ＝ 15.5Hz，1H)，4.18(d，J ＝ 15.4Hz，1H)，3.42-3.34(m，2H)，
2.81(s，3H).
3H)，6.71(s，2H)，4.32(d，J ＝ 15.5Hz，1H)，4.18(d，J ＝ 15.4Hz，1H)，3.42-3.34(m，2H)，
2.81(s，3H).
[2842] 实施例109-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2843] 将4-苯并[b]噻吩-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(250mg，0.94mmol，该制备描述于实施例20中)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基甲硅烷(987mg，5.66mmol)、乙酸(600mg，
9.42mmol)、氰基硼氢化钠(296mg，4.72mmol)和分子筛(4 )的混合物在回流温度加热16
小时，然后冷却至室温。将该混合物用水处理，真空浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并先
用1N NaOH溶液然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩，并且将残余物通过柱色谱
法纯化(SiO2，12g，85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(87mg，30％)。把
该材料溶解在甲醇中，并于0℃用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌
12小时，然后浓缩，将该固体用乙醚洗涤，获得4-苯并[b]噻吩-5-基-2-环丙基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，富马酸盐(100mg，95.5％AUCHPLC)：
9.42mmol)、氰基硼氢化钠(296mg，4.72mmol)和分子筛(4 )的混合物在回流温度加热16
小时，然后冷却至室温。将该混合物用水处理，真空浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯中，并先
用1N NaOH溶液然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩，并且将残余物通过柱色谱
法纯化(SiO2，12g，85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(87mg，30％)。把
该材料溶解在甲醇中，并于0℃用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌
12小时，然后浓缩，将该固体用乙醚洗涤，获得4-苯并[b]噻吩-5-基-2-环丙基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，富马酸盐(100mg，95.5％AUCHPLC)：
[2844] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝1.4Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，7.20-7.07(m，4H)，6.84(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
6.73(s，2H)，4.48-4.43(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.13-3.06(m，1H)，
2.21-2.18(m，1H)，0.71-0.64(m，4H)；ESI-MS m/z＝306[+H]+.
6.73(s，2H)，4.48-4.43(m，1H)，4.23-4.10(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.13-3.06(m，1H)，
2.21-2.18(m，1H)，0.71-0.64(m，4H)；ESI-MS m/z＝306[+H]+.
[2845] 实施例110-制备(+/-)-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙腈，富马酸盐
[2846] 将4-苯并[b]噻吩-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(250mg，0.94mmol，该制备描述于实施例20中)、氯乙腈(285mg，3.77mmol)和碳酸铯(614mg，1.88mmol)在DMF(2mL)中的
混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，先用5％LiOH溶液然后用盐水洗
涤，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，85％-0％己
烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(90mg，31％)。将该材料溶解在甲醇中，并于0℃
用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩，并将该固
体用乙醚洗涤，获得(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙腈，富马
酸盐(91mg，73％，97.6％AUC HPLC)：
混合物在室温搅拌3小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，先用5％LiOH溶液然后用盐水洗
涤，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，85％-0％己
烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(90mg，31％)。将该材料溶解在甲醇中，并于0℃
用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩，并将该固
体用乙醚洗涤，获得(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙腈，富马
酸盐(91mg，73％，97.6％AUC HPLC)：
[2847] 1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74-7.68(m，2H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.24-7.06(m，4H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(s，2H)，4.43-4.39(m，1H)，
3.99-3.76(m，4H)，3.12-3.07(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)；ESI-MS m/z＝306[M+H].
3.99-3.76(m，4H)，3.12-3.07(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)；ESI-MS m/z＝306[M+H].
[2848] 实施例111-制备(+/-)-[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]二甲基胺，富马酸盐
[2849] 步骤A：将4-苯并[b]噻吩-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(250mg，0.94mmol，该制备描述于实施例20中)、2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(271mg，1.89mmol)和碳酸铯(1.23g，
3.77mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌3天。将该混合物用乙酸乙酯稀释，先用5％
LiOH溶液然后用盐水洗涤，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化
(SiO2，12g，85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(7.0mg，2％)。将该材料
溶解在甲醇中，并于0℃用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小
时，然后浓缩，将该固体用乙醚洗涤，获得[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异
喹啉-2-基)-乙基]二甲基胺，富马酸盐(9.2mg，98％，97.2％AUC HPLC)：
3.77mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌3天。将该混合物用乙酸乙酯稀释，先用5％
LiOH溶液然后用盐水洗涤，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化
(SiO2，12g，85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(7.0mg，2％)。将该材料
溶解在甲醇中，并于0℃用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小
时，然后浓缩，将该固体用乙醚洗涤，获得[2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异
喹啉-2-基)-乙基]二甲基胺，富马酸盐(9.2mg，98％，97.2％AUC HPLC)：
[2850] 1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.82(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(d，J＝1.4Hz，1H)，7.54(d，J ＝ 5.5Hz，1H)，7.29-7.28(m，1H)，7.20-7.10(m，4H)，6.90-6.88(m，1H)，6.75(s，2H)，
4.46-4.44(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.16-2.98(m，6H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)；ESI-MS
+
m/z＝337[M+H].
4.46-4.44(m，1H)，4.04-3.94(m，2H)，3.16-2.98(m，6H)，2.64(s，3H)，2.60(s，3H)；ESI-MS
+
m/z＝337[M+H].
[2851] 实施例112-制备(+/-)-2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙醇，富马酸盐
[2852] 步骤A：将4-苯并[b]噻吩-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(40mg，0.15mmol，该制备描述于实施例20中)、2-溴乙醇(23mg，0.18mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)在DMF(4mL)
中的混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，先用5％LiOH溶液然后用盐
水洗涤，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，85％-0％
己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(13mg，28％)。将该材料溶解在甲醇中，并于0℃
用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩，将该固体
用乙醚洗涤，获得2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙醇，富马
酸盐(18mg，99％，96.0％AUC HPLC)：
中的混合物在室温搅拌12小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，先用5％LiOH溶液然后用盐
水洗涤，将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，85％-0％
己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(13mg，28％)。将该材料溶解在甲醇中，并于0℃
用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩，将该固体
用乙醚洗涤，获得2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)乙醇，富马
酸盐(18mg，99％，96.0％AUC HPLC)：
[2853] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(d，J＝0.9Hz，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36-7.30(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，
4.77-4.74(m，1H)，4.69(s，2H)，4.01-3.97(m，3H)，3.65-3.58(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，
+
ESI-MS m/z＝310[M+H].
4.77-4.74(m，1H)，4.69(s，2H)，4.01-3.97(m，3H)，3.65-3.58(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，
+
ESI-MS m/z＝310[M+H].
[2854] 实施例113-制备(+)-4-(7-甲氧基-苯并噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(7-甲氧基-苯并噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
富马酸盐
富马酸盐
[2855] 步骤A：把2-(3-噻吩基)乙醇(4.26g，33.0mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加到冷的二溴-三苯基膦烷(14.01g，33.0mmol)在乙腈(20mL)和吡啶(2.68mL，33.0mmol)的溶
液中，并搅拌2小时。将溶剂浓缩，并且将残余物溶解在乙醚(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠
溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成半固体。将该粗产物通过柱色
谱法纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了3-(2-溴乙基)噻吩(3.96g，62％)，为浅
黄色油状物：
液中，并搅拌2小时。将溶剂浓缩，并且将残余物溶解在乙醚(50mL)中，并用饱和碳酸氢钠
溶液、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成半固体。将该粗产物通过柱色
谱法纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了3-(2-溴乙基)噻吩(3.96g，62％)，为浅
黄色油状物：
[2856] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.06(t，J＝1.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，3.56(t，J＝7.5Hz，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，2H).
[2857] 步骤B：把步骤A的产物(3.96g，21.0mmol)溶解在四氢呋喃中，并缓慢滴加到冷的氢化钠(0.83g，40.0mmol)在四氢呋喃(60mL)和丙二酸二乙酯(3.32g，21.0mmol)中的
混合物中。将该混合物搅拌另外10分钟，然后移去冰浴，在室温搅拌1小时。把催化量的
碘化钠加到该反应混合物中并搅拌48小时。将该混合物浓缩成固体，并再溶解在乙酸乙酯
中，然后用水洗涤并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄
色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需丙二
酸酯(3.0g，54％)，为无色油状物：
混合物中。将该混合物搅拌另外10分钟，然后移去冰浴，在室温搅拌1小时。把催化量的
碘化钠加到该反应混合物中并搅拌48小时。将该混合物浓缩成固体，并再溶解在乙酸乙酯
中，然后用水洗涤并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄
色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需丙二
酸酯(3.0g，54％)，为无色油状物：
[2858] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.26-7.25(m，1H)，6.98-6.94(m，2H)，4.22-4.17(m，4H)，3.34(t，J＝7.5Hz，1H)，2.71-2.68(m，2H)，2.25-2.20(m，2H)，1.28-1.26(m，6H).
[2859] 步骤C：把得自步骤B的产物(3.0g，11.0mmol)溶解在20％氢氧化钾溶液(20mL)中，并在60℃加热2.5小时。将该反应混合物回复到室温，然后在冰浴中冷却，并加入冷的
6N氯化氢溶液(25mL)和乙醚(25mL)。移去冰浴，并将该反应加热到40℃过夜。将该反应
回复至室温，并且将水层用氯化钠饱和。将有机层用乙醚萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并
浓缩，获得了2-(2-噻吩-3-基-乙基)-丙二酸(2.4g，99％)，为油状物：
6N氯化氢溶液(25mL)和乙醚(25mL)。移去冰浴，并将该反应加热到40℃过夜。将该反应
回复至室温，并且将水层用氯化钠饱和。将有机层用乙醚萃取两次，用硫酸钠干燥，过滤并
浓缩，获得了2-(2-噻吩-3-基-乙基)-丙二酸(2.4g，99％)，为油状物：
[2860] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(dd，J＝4.6，2.9Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，3.34(t，J＝7.3Hz，1H)，2.76-2.73(m，2H)，2.26-2.12(m，2H).
[2861] 步骤D：把得自步骤C的产物(2.4g，11.0mmol)溶解在2-甲氧基乙基醚(20mL)中，并回流24小时。将该反应冷却至室温，并用浓氢氧化铵碱化至pH 9。将该混合物用乙
醚萃取一次并放置。用浓盐酸将水层酸化，并用乙醚萃取四次。将萃取液合并，并且用硫酸
钠干燥，过滤并浓缩，获得了4-噻吩-3-基-丁酸(1.8g，95％)，为油状物。
醚萃取一次并放置。用浓盐酸将水层酸化，并用乙醚萃取四次。将萃取液合并，并且用硫酸
钠干燥，过滤并浓缩，获得了4-噻吩-3-基-丁酸(1.8g，95％)，为油状物。
[2862] 步骤E：得自步骤D的产物(1.8g，11.0mmol)溶解在2-甲氧基乙基醚(2mL)中，加入亚硫酰氯(0.89mL，12.2mmol)和吡啶(1滴)，并加热至70℃保持24小时。将该混合物
通过柱色谱法纯化(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了5，6-二氢-4H-苯
并噻吩-7-酮(1.16g，72％)：
通过柱色谱法纯化(硅胶，0-15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了5，6-二氢-4H-苯
并噻吩-7-酮(1.16g，72％)：
[2863] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.61(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，6.97(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，2.89-2.87(m，2H)，2.63-2.60(m，2H)，2.21-2.16(m，2H).
[2864] 步骤F：将得自步骤E的产物(1.16g，7.6mmol)溶解在氯仿(20mL)中，加到溴化铜(6.9g，30.0mmol)、乙酸乙酯(15mL)的热的悬浮液(70℃)中，并搅拌48小时。将该反
应混合物回复至室温，并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并再溶解在乙醚中。使用50-200
微米的用于色谱的中性活化氧化铝来除去大部分深色。将该悬浮液通过硅藻土垫和硫酸钠
过滤。将该混合物浓缩，获得了6，6-二溴-5，6-二氢-4H-苯并噻吩-7-酮(1.95g，87％粗
产物)，为褐色固体：
应混合物回复至室温，并通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩并再溶解在乙醚中。使用50-200
微米的用于色谱的中性活化氧化铝来除去大部分深色。将该悬浮液通过硅藻土垫和硫酸钠
过滤。将该混合物浓缩，获得了6，6-二溴-5，6-二氢-4H-苯并噻吩-7-酮(1.95g，87％粗
产物)，为褐色固体：
[2865] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，3.13-3.11(m，2H)，3.01-2.99(m，2H).
[2866] 步骤G：将得自步骤F的产物(1.90g，6.0mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钠(3.25g，30.0mmol)，并加热至100℃保持1.5小时以上。然后将该悬浮液在
室温搅拌24小时。将该反应通过硫酸钠过滤，并用乙醚(50mL)漂洗。用浓盐酸将滤液酸
化至pH 1。将有机层用水洗涤(2×50mL)，然后用5％氢氧化钾水溶液(3×50mL)萃取。将
该碱性水溶液用浓缩盐酸酸化，并用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的醚萃取液用硫酸钠干
燥，过滤并浓缩，获得了6-溴-苯并噻吩-7-醇(1.09g，77％粗产物)，为红褐色固体：
室温搅拌24小时。将该反应通过硫酸钠过滤，并用乙醚(50mL)漂洗。用浓盐酸将滤液酸
化至pH 1。将有机层用水洗涤(2×50mL)，然后用5％氢氧化钾水溶液(3×50mL)萃取。将
该碱性水溶液用浓缩盐酸酸化，并用乙醚萃取(3×50mL)。将合并的醚萃取液用硫酸钠干
燥，过滤并浓缩，获得了6-溴-苯并噻吩-7-醇(1.09g，77％粗产物)，为红褐色固体：
[2867] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.42(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，5.93(s，1H).
[2868] 步骤H：将得自步骤G的产物(1.08g，4.7mmol)溶解在丙酮(10mL)中，加入和碳酸钾(1.30g，9.4mmol)和硫酸二甲酯(0.9mL，9.4mmol)，并且将该混合物在50℃搅拌24小
时。将该混合物冷却至室温，并通过硫酸钠过滤。然后将该反应混合物浓缩成油状物，并再
溶解在甲醇(10mL)，加入氢氧化钠(1.5g)以分解过量的硫酸二甲酯。将该混合物搅拌1小
时。除去甲醇，将残余物溶解在水(5mL)中，并用乙醚萃取(2×30mL)。将合并的有机萃取
液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-100％乙
酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了6-溴-7-甲氧基-苯并噻吩(0.96g，84％)：
时。将该混合物冷却至室温，并通过硫酸钠过滤。然后将该反应混合物浓缩成油状物，并再
溶解在甲醇(10mL)，加入氢氧化钠(1.5g)以分解过量的硫酸二甲酯。将该混合物搅拌1小
时。除去甲醇，将残余物溶解在水(5mL)中，并用乙醚萃取(2×30mL)。将合并的有机萃取
液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，0-100％乙
酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了6-溴-7-甲氧基-苯并噻吩(0.96g，84％)：
[2869] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，4.05(s，3H).
[2870] 步骤I：将得自步骤H的产物(0.59g，2.4mmol)、4-异喹啉硼酸(0.63g，3.6mmol)、三苯膦(0.13g，0.5mmol)、2N碳酸钠(1.5mL)和乙二醇二甲醚(10mL)全部加到反应器中
并抽真空，然后在氩气下吹扫15分钟。然后把乙酸钯加到该反应中，并且将该混合物加热
到80℃保持6小时。将该反应用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液合并，
用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成褐色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅
胶，5-90％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了4-(7-甲氧基-苯并噻吩-6-基)-异喹啉
(0.50g，70％)，为黄色油状物：
并抽真空，然后在氩气下吹扫15分钟。然后把乙酸钯加到该反应中，并且将该混合物加热
到80℃保持6小时。将该反应用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯萃取3次。将萃取液合并，
用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成褐色油状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(硅
胶，5-90％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了4-(7-甲氧基-苯并噻吩-6-基)-异喹啉
(0.50g，70％)，为黄色油状物：
[2871] 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，8.60(s，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.73-7.65(m，4H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1Hz，
1H)，3.57(s，3H).
1H)，3.57(s，3H).
[2872] 步骤J：将得自步骤I的产物(0.99g，3.4mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟甲磺酸甲酯(0.46mL，0.41mmol)，并搅拌30分钟。将溶剂浓缩成黄色固体。将该固体
再溶解在甲醇(10mL)中，并在冰浴中冷却。把氰基硼氢钠(1.29g，21mmol)加到该反应混
合物中并搅拌15分钟，然后将该反应用2小时温热至室温。将该反应混合物浓缩并在水
(20ml)和乙酸乙酯(40ml)之间分配。将该混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将合并的
萃取液用盐水(50ml)洗涤，并且将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该油状物通
过柱色谱法纯化(硅胶，10-70％乙酸乙酯己烷作为洗脱剂)，获得了4-(7-甲氧基-苯并噻
吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.61g，58％)，为黄色油状物：
再溶解在甲醇(10mL)中，并在冰浴中冷却。把氰基硼氢钠(1.29g，21mmol)加到该反应混
合物中并搅拌15分钟，然后将该反应用2小时温热至室温。将该反应混合物浓缩并在水
(20ml)和乙酸乙酯(40ml)之间分配。将该混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。将合并的
萃取液用盐水(50ml)洗涤，并且将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将该油状物通
过柱色谱法纯化(硅胶，10-70％乙酸乙酯己烷作为洗脱剂)，获得了4-(7-甲氧基-苯并噻
吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.61g，58％)，为黄色油状物：
[2873] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30(d，J＝5.4Hz，1H)，7.13-7.00(m，4H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，4.91-4.86(m，1H)3.98(s，3H)，
3.82(d，J＝14.8Hz，1H)，3.64(d，J＝14.8Hz，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.62(dd，J＝11.3，
+
9.0Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS mz 310[M+H).
3.82(d，J＝14.8Hz，1H)，3.64(d，J＝14.8Hz，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.62(dd，J＝11.3，
+
9.0Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS mz 310[M+H).
[2874] 将该化合物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用95％庚烷/5％异丙醇25
/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+74.7°(c＝0.19，甲醇)]和(-)-对
25
映体[[α] D-84.0°(c＝0.1，甲醇)]。通过以下方法把(+)-对映体(58mg，0.2mmol)转
化为富马酸盐：把该油状物溶解在最小量的乙醇中，把1当量富马酸加到足以完全溶解该
酸的甲醇中，然后合并两个溶液并搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷
冻直至形成晶体。过滤获得(+)-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，富马酸盐(14.8mg，＞99％，96.2％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 98-99℃；
/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+74.7°(c＝0.19，甲醇)]和(-)-对
25
映体[[α] D-84.0°(c＝0.1，甲醇)]。通过以下方法把(+)-对映体(58mg，0.2mmol)转
化为富马酸盐：把该油状物溶解在最小量的乙醇中，把1当量富马酸加到足以完全溶解该
酸的甲醇中，然后合并两个溶液并搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷
冻直至形成晶体。过滤获得(+)-4-(7-甲氧基-苯并[b]噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，富马酸盐(14.8mg，＞99％，96.2％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 98-99℃；
[2875] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.61-7.58(m，2H)，7.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.10(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.70(s，
2H)，4.98(dd，J ＝ 10.8，6.3Hz，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.80(s，3H)，3.67-3.64(m，1H)，
3.45-3.41(m，1H)，2.94(s，3H).
2H)，4.98(dd，J ＝ 10.8，6.3Hz，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.80(s，3H)，3.67-3.64(m，1H)，
3.45-3.41(m，1H)，2.94(s，3H).
[2876] 使用同样的方法将(-)-对映体(63.6mg，0.21mmol)转化为它的盐，获得了(-)-4-(7-甲氧基-苯并噻吩-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(10.7mg，
＞99％，97.4％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 98-99℃；
＞99％，97.4％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 98-99℃；
[2877] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.61-7.58(m，2H)，7.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.26(d，J＝3.2Hz，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.10(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.70(s，
2H)，4.98(dd，J ＝ 10.8，6.3Hz，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.80(s，3H)，3.67-3.64(m，1H)，
3.45-3.41(m，1H)，2.94(s，3H).
2H)，4.98(dd，J ＝ 10.8，6.3Hz，1H)，4.45-4.34(m，2H)，3.80(s，3H)，3.67-3.64(m，1H)，
3.45-3.41(m，1H)，2.94(s，3H).
[2878] 实施例114-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐
[2879] 步骤A：将3-甲氧基-苯硫酚(25.0g，175.0mmol)、碳酸钾(26.6g，192.0mmol)和溴乙醛缩二甲醇(32.3mL，175.0mmol)加到丙酮(250.0mL)中。将该反应混合物搅拌24小
时以上。把水加该反应中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和
碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了所需产物(48.0g，
99％粗产物)，为油状物：
时以上。把水加该反应中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和
碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了所需产物(48.0g，
99％粗产物)，为油状物：
[2880] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-7.17(m，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.73-6.71(m，1H)，4.65(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.68(dd，J ＝ 9.3，7.0Hz，2H)，3.55(dd，J ＝ 9.3，
7.0Hz，2H)，3.14(d，J＝5.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，6H).
7.0Hz，2H)，3.14(d，J＝5.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，6H).
[2881] 步骤B：将步骤A的产物(15.0g，58.5mmol)溶解在二氯甲烷(125mL)中，并在氩气下于室温将该溶液加到三氟化硼乙醚合物(7.86mL，62mmol)在二氯甲烷(900mL)中的溶液
中。将该反应混合物搅拌30分钟。把饱和碳酸氢钠溶液加到该混合物中，直到两个相都清
澈为止。将有机层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且浓缩成油
状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(100％己烷)，获得了所需6-甲氧基苯并噻吩(5.0g，
52％)，为无色油状物：
中。将该反应混合物搅拌30分钟。把饱和碳酸氢钠溶液加到该混合物中，直到两个相都清
澈为止。将有机层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且浓缩成油
状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(100％己烷)，获得了所需6-甲氧基苯并噻吩(5.0g，
52％)，为无色油状物：
[2882] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.3(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96(s，3H).
[2883] 步骤C：在200℃，用2.5小时，将得自步骤B的产物(9.1g，55.0mmol)以纯净方式加到盐酸吡啶(25.6g，22mmol)中。将该混合物冷却，然后加入冰水，并且用二氯甲烷萃取
两次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物在静置下固化，然
后与己烷一起研磨，获得了所需产物(4.42g，53.4％)：
两次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物在静置下固化，然
后与己烷一起研磨，获得了所需产物(4.42g，53.4％)：
[2884] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.91(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.81(s，1H).
[2885] 步骤D：将得自步骤C的产物(2.9g，19.0mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)和三乙胺(4.0mL，29.0mmol)中。将该反应混合物在冰浴中冷却，加入三氟甲磺酸酐(3.75mL，
21.0mmol)，并搅拌30分钟。把饱和氯化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两
次。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(5.4g，99％)：
21.0mmol)，并搅拌30分钟。把饱和氯化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两
次。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(5.4g，99％)：
[2886] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H).
[2887] 步骤E：将得自步骤D的产物(5.4g，19mmol)、正丁基乙烯基醚(9.84mL)、三乙胺(5.33mL，38mmol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(4.73g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中
的混合物用氩气脱气并搅拌。然后把乙酸钯(II)加到反应混合物中，然后将其用4小时加
热至100℃。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成黄色固体。将该固体溶解
在1N盐酸(50.0mL)，并搅拌1小时。然后将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化(5-25％
乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了所需酮(2.95g，87.5％)，为黄色固体：
的混合物用氩气脱气并搅拌。然后把乙酸钯(II)加到反应混合物中，然后将其用4小时加
热至100℃。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成黄色固体。将该固体溶解
在1N盐酸(50.0mL)，并搅拌1小时。然后将该混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化(5-25％
乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了所需酮(2.95g，87.5％)，为黄色固体：
[2888] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52-8.51(m，1H)，7.97(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，2.68(s，3H).
[2889] 步骤F；将得自步骤E的产物(2.9g，16mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并加到溴化铜(II)(7.35g，33.0mmol)在氯仿(40mL)中的悬浮液中。将该反应混合物回流3小时，
然后冷却至室温。将该混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成褐色固体，将该固体通过柱色谱
法纯化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(3.71g，88.5％)：
然后冷却至室温。将该混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成褐色固体，将该固体通过柱色谱
法纯化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(3.71g，88.5％)：
[2890] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56-8.55(m，1H)，7.98(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H)，4.53(s，2H).
[2891] 步骤G：将得自步骤F的产物(3.70g，14.5mmol)、4-羟基-N-甲基苄基胺(2.37g，17.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.8mL，16.0mmol)悬浮在二氯甲烷中，并搅拌24小时
以上。把水加到该反应混合物中，并且用二氯甲烷萃取。然后将有机层先用1N HCl然后用饱
和氯化钠溶液洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过柱色谱法纯化(2-10％
甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，获得了所需产物(2.94g，65％)：
以上。把水加到该反应混合物中，并且用二氯甲烷萃取。然后将有机层先用1N HCl然后用饱
和氯化钠溶液洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过柱色谱法纯化(2-10％
甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，获得了所需产物(2.94g，65％)：
[2892] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝0.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.66(d，J ＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.20(d，J ＝
7.8Hz，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，3.86(s，2H)，3.65(s，2H)，2.40(s，3H).
7.8Hz，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，3.86(s，2H)，3.65(s，2H)，2.40(s，3H).
[2893] 步骤H：将得自步骤G的产物(2.94g，9.0mmol)溶解在甲醇中，并在冰浴中冷却。把硼氢化钠(0.43g，11.0mmol)加到该反应混合物中，并在室温搅拌1小时。将甲醇真空浓
缩，并将该固体再溶解在二氯甲烷，用水洗涤两次，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有
机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(2.75g，93％)：
缩，并将该固体再溶解在二氯甲烷，用水洗涤两次，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有
机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(2.75g，93％)：
[2894] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.77(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.41(d，J ＝5.4Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.20(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.81(s，
1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88(dd，J＝3.6Hz，10.3Hz，1H)，3.71(d，J＝13.1Hz，1H)，
+
3.49(d，J＝12.1Hz，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z 314[M+H].
1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88(dd，J＝3.6Hz，10.3Hz，1H)，3.71(d，J＝13.1Hz，1H)，
+
3.49(d，J＝12.1Hz，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.34(s，3H)；ESI-MS m/z 314[M+H].
[2895] 步骤I：将得自步骤H的产物(2.75g，8.8mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，并加到甲磺酸(7.0mL，105mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，并且搅拌10分钟。将该反应混
合物在冰浴中冷却，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并搅拌1小时。将有机层用饱和氯化钠
溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将该混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲
烷)，获得了所需4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(0.98g，
38％)：
合物在冰浴中冷却，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并搅拌1小时。将有机层用饱和氯化钠
溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将该混合物过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲
烷)，获得了所需4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(0.98g，
38％)：
[2896] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(t，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(d，J＝ 5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝ 8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝ 2.6Hz，
8.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.33(t，J＝ 5.9Hz，1H)，3.67(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.56(d，J ＝
7.4Hz，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.59(t，J＝8.9Hz，1H)，2.42(s，3H).
8.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.33(t，J＝ 5.9Hz，1H)，3.67(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.56(d，J ＝
7.4Hz，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.59(t，J＝8.9Hz，1H)，2.42(s，3H).
[2897] 步骤J：通过以下方法将得自步骤I的产物(0.10g，0.35mmol)转化为马来酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，加入1当量的在足以完全溶解酸的甲醇中的马来酸，
然后将两个溶液混合，并搅拌1小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形
成晶体，获得了4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐
(0.13g，90％，98.7％AUC HPLC)：
然后将两个溶液混合，并搅拌1小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形
成晶体，获得了4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐
(0.13g，90％，98.7％AUC HPLC)：
[2898] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 8.2Hz，1H)6.74-6.6.8(m，3H)，6.23(s，2H)，
4.61-4.59(m，1H)，4.52-4.48(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.49-3.47(m，1H)，3.05(s，3H).
4.61-4.59(m，1H)，4.52-4.48(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.49-3.47(m，1H)，3.05(s，3H).
[2899] 实施例115-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐
4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2900] 步骤A：将在实施例148制备的步骤K中得自步骤J的产物(1.54g，3.6mmol)、二(频哪醇)乙硼烷(bis(pinacolato)diborane)(1.4g，5.4mmol)、乙酸钾(1.06g，10.8mmol)
在二甲基亚砜(50.0mL)中用氩气脱气。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯
(II)与二氯甲烷的络合物(0.24g，0.3mmol)，并且将该混合物加热到100℃保持4小时。将
该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯漂洗。将该混合物水洗涤两次，并用盐水洗
涤一次，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且浓缩成黑褐色
油状物(1.4g，99％)：
在二甲基亚砜(50.0mL)中用氩气脱气。加入[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯
(II)与二氯甲烷的络合物(0.24g，0.3mmol)，并且将该混合物加热到100℃保持4小时。将
该反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯漂洗。将该混合物水洗涤两次，并用盐水洗
涤一次，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并且浓缩成黑褐色
油状物(1.4g，99％)：
[2901] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝7.4Hz，1H)，7.33-7.31(m，2H)，7.22(d，J＝5.4Hz，1H)，7.09(d，J＝6.7Hz，
1H)，4.39-4.36(m，1H)，3.76(d，J＝14.9Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H)，3.06-3.03(m，
+
1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.39(s，3H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
1H)，4.39-4.36(m，1H)，3.76(d，J＝14.9Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H)，3.06-3.03(m，
+
1H)，2.61-2.56(m，1H)，2.39(s，3H)；ESI-MS m/z 406[M+H].
[2902] 步骤B：将步骤A的产物(1.0g，2.6mmol)、3，6-二氯哒嗪(0.59g，3.9mmol)、2M碳酸钠(4.0mL)，和[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
(0.15g，0.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中加热到100℃保持4小时。把水加到该反应混
合物中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并且用乙酸乙酯萃取两
次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过柱色谱法纯化(2-10％甲醇/二氯甲
烷)，获得了所需产物(0.39g，45％)：
(0.15g，0.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中加热到100℃保持4小时。把水加到该反应混
合物中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并且用乙酸乙酯萃取两
次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过柱色谱法纯化(2-10％甲醇/二氯甲
烷)，获得了所需产物(0.39g，45％)：
[2903] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.74(s，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.40(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(d，J＝5.8Hz，1H)，
7.21(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝6.5Hz，1H)，3.88(d，
J＝ 15.0Hz，1H)，3.74(d，J＝ 15.0Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.47(s，
3H).
7.21(dd，J＝1.5Hz，8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝6.5Hz，1H)，3.88(d，
J＝ 15.0Hz，1H)，3.74(d，J＝ 15.0Hz，1H)，3.14-3.10(m，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.47(s，
3H).
[2904] 步骤C：将得自步骤B的产物(0.38g，.98mmol)溶解在乙醇(50mL)和一水合肼(0.47mL，9.8mmol)中。把碳载钯(10wt.％，0.20g)加到该反应混合物中，并加热到100℃
保持4小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，然后用二氯甲烷漂洗。将该混
合物真空浓缩，并通过柱色谱法纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物(0.21g，
60％)：
保持4小时。将该混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，然后用二氯甲烷漂洗。将该混
合物真空浓缩，并通过柱色谱法纯化(2-10％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物(0.21g，
60％)：
[2905] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.74(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.40(d，J＝5.4，
1H)，7.31(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.46(t，
J ＝ 6.4Hz，1H)，3.88(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.75(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，
2.71-2.67(m，1H)，2.48(s，3H).
1H)，7.31(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.06(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.46(t，
J ＝ 6.4Hz，1H)，3.88(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.75(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.14-3.11(m，1H)，
2.71-2.67(m，1H)，2.48(s，3H).
[2906] 将该化合物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80％庚烷/20％乙醇25
/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+53.3°(c＝0.105，甲醇)和(-)-对映
25
体[α] D-67.9°(c＝0.109，甲醇)。
/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+53.3°(c＝0.105，甲醇)和(-)-对映
25
体[α] D-67.9°(c＝0.109，甲醇)。
[2907] 步骤D：通过以下方法将得自步骤C的(+)-对映体(0.09g，0.25mmol)转化为马来酸盐：将该游离碱溶解在最小量的甲醇中，把1当量马来酸加到足以完全溶解该酸的甲醇
中，然后将两个溶液合并，并搅拌1小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至
形成晶体。过滤获得(+)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四
氢-异喹啉，马来酸盐(86.0mg，99％，＞99％AUCHPLC)，为褐色固体：
中，然后将两个溶液合并，并搅拌1小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至
形成晶体。过滤获得(+)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四
氢-异喹啉，马来酸盐(86.0mg，99％，＞99％AUCHPLC)，为褐色固体：
[2908] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.17(d，J＝4.8Hz，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(dd，J＝1.6Hz，8.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.62(d，
J＝5.4Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，
6.24(s，2H)，4.81-4.77(m，2H)，4.70(s，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.10(s，
3H).
J＝5.4Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，
6.24(s，2H)，4.81-4.77(m，2H)，4.70(s，2H)，3.94-3.90(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.10(s，
3H).
[2909] 使用同样的方法将(-)-对映体(0.09mg，0.25mmol)转化为它的马来酸盐，获得了4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢-异喹啉，马来酸盐
(16.5mg，98.9％，＞99％AUCHPLC)，为灰白色固体：
(16.5mg，98.9％，＞99％AUCHPLC)，为灰白色固体：
[2910] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.17(d，J＝4.9Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.94(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.87(s，1H)，7.81-7.79(m，1H)，7.62(d，J ＝
5.4Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
6.24(s，2H)，4.79-4.77(m，1H)，4.68(s，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.09(s，
3H).
5.4Hz，1H)，7.39(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.14(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
6.24(s，2H)，4.79-4.77(m，1H)，4.68(s，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.09(s，
3H).
[2911] 实施例116-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐和(-)-4-苯并[b]噻吩-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，盐酸盐
[2912] 步骤A：在密封的试管中，将7-溴苯并噻吩(330mg，1.55mmol)、4-三丁基锡烷基异喹啉(648mg，1.55mmol)和三苯基膦(41mg，0.155mmol)在DMF(3mL)中的溶液通过冰冻
/熔化来脱气。加入三乙胺(108μl，0.775mmol)、乙酸钯(II)(17mg，0.078mmol)和碘化铜
(59mg，0.31mmol)，并且将该反应混合物加热到100℃保持3天。通过水后处理，用CH2Cl2作
为萃取剂，获得了粗产物。
/熔化来脱气。加入三乙胺(108μl，0.775mmol)、乙酸钯(II)(17mg，0.078mmol)和碘化铜
(59mg，0.31mmol)，并且将该反应混合物加热到100℃保持3天。通过水后处理，用CH2Cl2作
为萃取剂，获得了粗产物。
[2913] 步骤B：把三氟甲磺酸甲酯(179μl，1.58mmol)加到得自步骤A的粗产物(375mg，1.44mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中，并在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发。将残余物用甲
醇(3mL)稀释，用氰基硼氢化钠(226mg，3.6mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，
并且将残余物用二氯甲烷稀释，氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩至干。
醇(3mL)稀释，用氰基硼氢化钠(226mg，3.6mmol)处理，并在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发，
并且将残余物用二氯甲烷稀释，氢氧化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩至干。
[2914] 将该产物通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的97∶3庚烷/IPA)24
拆分。获得(+)对映体(127mg，35％)[α] D+42.6°(c 0.6，甲醇)。
拆分。获得(+)对映体(127mg，35％)[α] D+42.6°(c 0.6，甲醇)。
[2915] 步骤C：将得自步骤B的产物(127mg，0.455mmol)和2N HCl溶液(455μl，0.909mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液在室温进行搅拌。将溶剂蒸发。将残余物用乙醚
稀释并过滤，获得了(+/-)4-苯并[b]噻吩-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(97mg，
68％)，为浅绿色固体：m.p.228-230℃；
稀释并过滤，获得了(+/-)4-苯并[b]噻吩-7-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(97mg，
68％)，为浅绿色固体：m.p.228-230℃；
[2916] 1H NMR(CDCl3 500MHz)δ13.63(br，1H)，7.82(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.46-7.14(m，7H)，6.93-6.92(m，1H)，5.47-5.43(m，1H)，4.91(d，J＝14.9Hz，1H)，4.26(d，J＝13.6Hz，
+
1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.48-3.46(m，1H)，2.98(s，3H)；ESI-MS m/z 280[M+H].元素分析
C18H17NS-HCl-0.25H2O的计算值：C，67.48；H，5.82；N，4.37；Cl11.07.实测值：C，67.78；H
5.45；N，4.24；Cl，11.00.
+
1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.48-3.46(m，1H)，2.98(s，3H)；ESI-MS m/z 280[M+H].元素分析
C18H17NS-HCl-0.25H2O的计算值：C，67.48；H，5.82；N，4.37；Cl11.07.实测值：C，67.78；H
5.45；N，4.24；Cl，11.00.
[2917] 实施例117-制备(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2918] 步骤A：向苯并呋喃-2-基甲基酮(10g，62.4mmol)在二硫化碳(80mL)中的溶液，用3小时滴加溴(3.2mL，62.4mmol)在二硫化碳(80mL)中的溶液。将该反应混合物过滤，
并将滤液减压浓缩。通过从热的乙醇中重结晶将获得的粗产物纯化，获得了所需α-溴酮
(10.14g，68％，两批)，为黄绿色晶体：
并将滤液减压浓缩。通过从热的乙醇中重结晶将获得的粗产物纯化，获得了所需α-溴酮
(10.14g，68％，两批)，为黄绿色晶体：
[2919] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 0.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.52(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.35(td，J＝7.5，0.8Hz，1H)，
4.45(s，2H).
4.45(s，2H).
[2920] 步骤B：向(3-甲氧基苄基)甲基胺(4.7g，40mmol)和三乙胺(8.6mL，62mmol)在二氯甲烷(62mL)中的混合物中，以少量多次的方式加入得自步骤A的α-溴酮(7.4g，
31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中。把有机层分离，用水洗涤两
次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(85∶15
己烷/乙酸乙酯，然后80∶20和75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需叔胺(6.78g，
70％)，为褐橙色油状物：
31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中。把有机层分离，用水洗涤两
次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(85∶15
己烷/乙酸乙酯，然后80∶20和75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需叔胺(6.78g，
70％)，为褐橙色油状物：
[2921] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，7.56(dd，J ＝ 8.7，0.8Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.23(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，3.79(s，5H)，3.71(s，2H)，2.45(s，3H).
1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，3.79(s，5H)，3.71(s，2H)，2.45(s，3H).
[2922] 步骤C：向得自步骤B的产物(6.78g，21.9mmol)在甲醇(56.5mL)中的冰冷的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.91g，24.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2
小时，然后减压浓缩。将获得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机层，并且将水
层用二氯甲烷再萃取两次。
小时，然后减压浓缩。将获得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机层，并且将水
层用二氯甲烷再萃取两次。
[2923] 将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了所需的醇(6.1g，89％)，为褐橙色油状物：
[2924] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.50(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.10(m，3H)，6.95-6.68(m，4H)，4.91(dd，J＝9.8Hz，3.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.00(dd，J ＝ 12.4，9.9Hz，1H)，2.77(dd，J ＝ 12.4，3.7Hz，1H)，
2.32(s，3H).
1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.00(dd，J ＝ 12.4，9.9Hz，1H)，2.77(dd，J ＝ 12.4，3.7Hz，1H)，
2.32(s，3H).
[2925] 步骤D：用加料漏斗向得自步骤C的粗产物(6.1g，19.6mmol)在二氯甲烷(128mL)中的溶剂滴加甲磺酸(12.7mL，196mmol)。将该黑褐色混合物在室温搅拌40分钟，然后滴加
到冰冷的氢氧化钠溶液(128mL，2M)。将获得的混合物用水稀释，并且分离出有机层。将水
层用二氯甲烷再萃取两次，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压
浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(95∶5-70∶30己烷/乙酸乙酯，梯度)，将获得的
部分纯化的产物溶解在二氯甲烷中，并用2MHCl洗涤(注意：所需产物的盐酸盐不能够被萃
取到水层内)。将有机层浓缩，并通过柱色谱法再纯化(90∶10二氯甲烷/甲醇)，获得了
所需产物的盐酸盐。将该盐酸盐在二氯甲烷中的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤并浓缩，获得了所需产物(1.3g，23％)，为浅黄色油状物：
到冰冷的氢氧化钠溶液(128mL，2M)。将获得的混合物用水稀释，并且分离出有机层。将水
层用二氯甲烷再萃取两次，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压
浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(95∶5-70∶30己烷/乙酸乙酯，梯度)，将获得的
部分纯化的产物溶解在二氯甲烷中，并用2MHCl洗涤(注意：所需产物的盐酸盐不能够被萃
取到水层内)。将有机层浓缩，并通过柱色谱法再纯化(90∶10二氯甲烷/甲醇)，获得了
所需产物的盐酸盐。将该盐酸盐在二氯甲烷中的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠
干燥，过滤并浓缩，获得了所需产物(1.3g，23％)，为浅黄色油状物：
[2926] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.00(m，2H)，7.21(td，J ＝ 8.0，1.5Hz，1H)，7.16(td，J ＝ 7.4，1.1Hz，1H)，7.10(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.73(dd，J ＝ 8.5，2.7Hz，1H)，
6.63(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，4.38(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，
3.71(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.58(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.06(dd，J ＝ 11.4，6.5Hz，1H)，
2.95(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.45(s，3H).
6.63(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，4.38(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，
3.71(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.58(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.06(dd，J ＝ 11.4，6.5Hz，1H)，
2.95(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.45(s，3H).
[2927] 还分离出不需要的5-甲氧基区域异构体(0.99g，17％)，为黄色固体。
[2928] 步骤E：向得自步骤D的产物(1.3g，4.4mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入溴化氢在乙酸(20mL，33％溶液)中的溶液。将该混合物在100℃加热过夜，并将该冷却的反应
混合物减压浓缩。将获得的残余物用水和二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。把
有机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤
并减压浓缩，获得了所需苯酚(1.18g，96％)，为褐色泡沫状物：
混合物减压浓缩。将获得的残余物用水和二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液碱化。把
有机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤
并减压浓缩，获得了所需苯酚(1.18g，96％)，为褐色泡沫状物：
[2929] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，2H)，7.26-7.15(m，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(dd，J ＝ 8.3，2.6Hz，1H)，6.51(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.39(t，J ＝
5.9Hz，1H)，3.64(d，J＝15.1Hz，1H)，3.54(d，J＝15.1Hz，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.46(s，
3H).
5.9Hz，1H)，3.64(d，J＝15.1Hz，1H)，3.54(d，J＝15.1Hz，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.46(s，
3H).
[2930] 向苯酚(1.18g，4.23mmol)在二氯甲烷(42mL)中的冰冷溶液中加入吡啶(0.7mL，8.5mmol)和三氟甲磺酸酐(0.9mL，5.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后用
饱和碳酸氢钠溶液猝灭。把有机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有
机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/
己烷，然后二氯甲烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.34g，74％)，为黄色油状物：
饱和碳酸氢钠溶液猝灭。把有机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有
机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/
己烷，然后二氯甲烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.34g，74％)，为黄色油状物：
[2931] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.47(m，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.19(m，3H)，7.08-7.00(m，2H)，6.39(s，1H)，4.44(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，3.74(d，J ＝ 15.5Hz，1H)，
3.65(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，
2.47(s，3H).
3.65(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，
2.47(s，3H).
[2932] 步骤F：向得自步骤E的三氟甲磺酸酯(1.02g，2.48mmol)、乙酸钾(0.73g，7.44mmol)和二(频哪醇)二硼(0.69g，2.72mmol)在二甲亚砜(16mL)中的脱气的混合物
(Ar，10分钟)中，加入二氯二(膦基二茂铁)合钯(II)(0.06g，0.07mmol)，并且将该混合
物在80℃加热3小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将水层用二氯
甲烷再萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色
谱法纯化(二氯甲烷，然后99∶1和98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了部分纯化的硼酸酯
(0.99g)，为浅黄色油状物：
(Ar，10分钟)中，加入二氯二(膦基二茂铁)合钯(II)(0.06g，0.07mmol)，并且将该混合
物在80℃加热3小时。将冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将水层用二氯
甲烷再萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色
谱法纯化(二氯甲烷，然后99∶1和98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了部分纯化的硼酸酯
(0.99g)，为浅黄色油状物：
[2933] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65-7.55(m，2H)，7.45-7.30(m，2H)，7.26-7.10(m，3H)，6.34(s，1H)，4.45(t，J＝5.6Hz，1H)，3.74(d，J＝15.2Hz，1H)，3.62(d，J＝14.9Hz，1H)，
3.07(dd，J＝11.5，6.5Hz，1H)，3.04-2.90(m，1H)，2.45(s，3H)，1.34(s，12H).
3.07(dd，J＝11.5，6.5Hz，1H)，3.04-2.90(m，1H)，2.45(s，3H)，1.34(s，12H).
[2934] 向硼酸酯(0.99g，2.56mmol)和3，6-二氯哒嗪(0.76g，5.11mmol)在二甲基甲酰胺(22mL)中的混合物中，加入碳酸钠(0.83g，7.87mmol)在水(5.7mL)中的溶液。将该溶
液脱气(Ar，10分钟)，并把二氯二(膦基二茂铁)合钯(II)(0.17g，0.20mmol)加到其中。
将该反应混合物在80℃加热4小时，冷却并在二氯甲烷和水之间分配。然后将水层用二氯
甲烷再萃取两次，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过
柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后99∶1，98∶2，97∶3和96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需产物(0.41g，43％)，为褐色固体：
液脱气(Ar，10分钟)，并把二氯二(膦基二茂铁)合钯(II)(0.17g，0.20mmol)加到其中。
将该反应混合物在80℃加热4小时，冷却并在二氯甲烷和水之间分配。然后将水层用二氯
甲烷再萃取两次，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过
柱色谱法纯化(二氯甲烷，然后99∶1，98∶2，97∶3和96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需产物(0.41g，43％)，为褐色固体：
[2935] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.88(d，J ＝ 1.3Hz，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.43(s，1H)，
4.52(t，J＝5.9Hz，1H)，3.83(d，J＝15.2Hz，1H)，3.74(d，J＝15.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝
11.5，6.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.48(s，3H).
4.52(t，J＝5.9Hz，1H)，3.83(d，J＝15.2Hz，1H)，3.74(d，J＝15.2Hz，1H)，3.11(dd，J＝
11.5，6.8Hz，1H)，3.03(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.48(s，3H).
[2936] 步骤G：向得自步骤F的产物(0.2g，0.5mmol)在乙醇(10mL)和甲醇(7mL)中的溶液中加入一水合肼(0.5g，10mmol)，继之加入10％碳载钯(50mg)。将该混合物在70℃加
热过夜，并冷却至室温。把另外的一水合肼(0.25g，5.0mmol)和10％碳载钯(50mg)加到该
反应混合物中，然后将其在回流下加热90分钟。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，并
将滤液减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/己烷，然后二氯
甲烷，最后99∶1，98∶2，97∶3，96∶4和95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需哒嗪衍
生物(0.11g，61％)，为灰白色泡沫状物：
热过夜，并冷却至室温。把另外的一水合肼(0.25g，5.0mmol)和10％碳载钯(50mg)加到该
反应混合物中，然后将其在回流下加热90分钟。将冷却的反应混合物通过硅藻土过滤，并
将滤液减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/己烷，然后二氯
甲烷，最后99∶1，98∶2，97∶3，96∶4和95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需哒嗪衍
生物(0.11g，61％)，为灰白色泡沫状物：
[2937] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.16(dd，J＝4.9，1.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(dd，J ＝ 8.6，1.6Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 8.1，1.9Hz，1H)，7.52(dd，J ＝ 8.6，4.9Hz，
1H)，7.48(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.26-7.17(m，2H)，6.43(s，1H)，4.52(t，J＝5.9Hz，1H)，3.83(d，J＝15.1Hz，1H)，3.75(d，
J＝15.1Hz，1H)，3.11(dd，J＝11.4，6.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
1H)，7.48(dd，J＝7.8，1.1Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，
7.26-7.17(m，2H)，6.43(s，1H)，4.52(t，J＝5.9Hz，1H)，3.83(d，J＝15.1Hz，1H)，3.75(d，
J＝15.1Hz，1H)，3.11(dd，J＝11.4，6.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝11.5，5.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
[2938] 步骤H：向得自步骤G的产物(0.11g，0.31mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入马来酸(36mg，0.31mmol)。1小时后，将该溶液用水(12mL)稀释，然后冻干，获得了
(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(142mg，理论产率，98.6％AUC HPLC)，为浅黄色固体：mp 96-98℃：
(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(142mg，理论产率，98.6％AUC HPLC)，为浅黄色固体：mp 96-98℃：
[2939] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.18(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.10(s，1H) 8.03(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 8.7，4.9Hz，1H)，7.59(d，J ＝
7.9Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.32-7.21(m，2H)，6.78(br s，1H)，6.24(s，2H)，4.97(t，
J＝7.1Hz，1H)，4.63(app s，2H)，3.94(app d，J＝ 6.6Hz，2H)，3.11(s，3H)；ESI-MS m/z
+
342[M+H].
7.9Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.32-7.21(m，2H)，6.78(br s，1H)，6.24(s，2H)，4.97(t，
J＝7.1Hz，1H)，4.63(app s，2H)，3.94(app d，J＝ 6.6Hz，2H)，3.11(s，3H)；ESI-MS m/z
+
342[M+H].
[2940] 实施例118-制备(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2941] 步骤A：向苯并呋喃-2-基甲基酮(10g，62.4mmol)在二硫化碳(80mL)中的溶液中，用3小时滴加溴(3.2mL，62.4mmol)在二硫化碳(80mL)中的溶液。将该反应混合物
过滤，将滤液减压浓缩。将获得的粗产物通过从热的乙醇中重结晶进行纯化，获得了所需
α-溴酮(10.14g，68％，两批)，为黄绿色晶体：
过滤，将滤液减压浓缩。将获得的粗产物通过从热的乙醇中重结晶进行纯化，获得了所需
α-溴酮(10.14g，68％，两批)，为黄绿色晶体：
[2942] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.66(d，J ＝ 0.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，0.6Hz，1H)，7.52(td，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.35(td，J＝7.5，0.8Hz，1H)，
4.45(s，2H).
4.45(s，2H).
[2943] 步骤B：向(3-甲氧基苄基)甲基胺(4.7g，40mmol)和三乙胺(8.6mL，62mmol)在二氯甲烷(62mL)中的混合物，以少量多次的方式加入得自步骤A的α-溴酮(7.4g，
31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中。把有机层分离，用水洗涤两
次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(85∶15
己烷/乙酸乙酯，然后80∶20和75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需叔胺(6.78g，
70％)，为褐橙色油状物：
31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入水中。把有机层分离，用水洗涤两
次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(85∶15
己烷/乙酸乙酯，然后80∶20和75∶25己烷/乙酸乙酯)，获得了所需叔胺(6.78g，
70％)，为褐橙色油状物：
[2944] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.60(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，7.56(dd，J ＝ 8.7，0.8Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.23(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，3.79(s，5H)，3.71(s，2H)，2.45(s，3H).
1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.83-6.81(m，1H)，3.79(s，5H)，3.71(s，2H)，2.45(s，3H).
[2945] 步骤C：向冰冷的得自步骤B的产物(6.78g，21.9mmol)在甲醇(56.5mL)中的溶液，以少量多次的方式加入硼氢化钠(0.91g，24.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小
时，然后减压浓缩。将获得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机层，并且将水层
用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获
得了所需的醇(6.1g，89％)，为褐橙色油状物：
时，然后减压浓缩。将获得的残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离出有机层，并且将水层
用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获
得了所需的醇(6.1g，89％)，为褐橙色油状物：
[2946] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60-7.50(m，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.10(m，3H)，6.95-6.68(m，4H)，4.91(dd，J＝9.8Hz，3.7Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.00(dd，J ＝ 12.4，9.9Hz，1H)，2.77(dd，J ＝ 12.4，3.7Hz，1H)，
2.32(s，3H).
1H)，3.59-3.51(m，1H)，3.00(dd，J ＝ 12.4，9.9Hz，1H)，2.77(dd，J ＝ 12.4，3.7Hz，1H)，
2.32(s，3H).
[2947] 步骤D：向得自步骤C的粗产物(6.1g，19.6mmol)在二氯甲烷(128mL)中的溶液，用加料漏斗滴加甲磺酸(12.7mL，196mmol)。将该黑褐色混合物在室温搅拌40分钟，然后滴
加到冰冷的氢氧化钠溶液(128mL，2M)中。将获得的混合物用水稀释，并分离出有机层。将
水层用二氯甲烷再萃取两次，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减
压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(95∶5-70∶30己烷/乙酸乙酯，梯度)，并将获
得的部分纯化的产物溶解在二氯甲烷中，并用2M HCl洗涤(注意：所需产物的盐酸盐不能
够被萃取到水层)。将有机层浓缩，并通过柱色谱法再纯化(90∶10二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需产物的盐酸盐。将该盐酸盐在二氯甲烷中的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫
酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了所需产物(1.3g，23％)，为浅黄色油状物：
加到冰冷的氢氧化钠溶液(128mL，2M)中。将获得的混合物用水稀释，并分离出有机层。将
水层用二氯甲烷再萃取两次，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减
压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(95∶5-70∶30己烷/乙酸乙酯，梯度)，并将获
得的部分纯化的产物溶解在二氯甲烷中，并用2M HCl洗涤(注意：所需产物的盐酸盐不能
够被萃取到水层)。将有机层浓缩，并通过柱色谱法再纯化(90∶10二氯甲烷/甲醇)，获
得了所需产物的盐酸盐。将该盐酸盐在二氯甲烷中的溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫
酸钠干燥，过滤并浓缩，获得了所需产物(1.3g，23％)，为浅黄色油状物：
[2948] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.44-7.00(m，2H)，7.21(td，J ＝ 8.0，1.5Hz，1H)，7.16(td，J ＝ 7.4，1.1Hz，1H)，7.10(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.73(dd，J ＝ 8.5，2.7Hz，1H)，
6.63(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，4.38(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，
3.71(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.58(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.06(dd，J ＝ 11.4，6.5Hz，1H)，
2.95(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.45(s，3H).
6.63(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，4.38(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，
3.71(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.58(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，3.06(dd，J ＝ 11.4，6.5Hz，1H)，
2.95(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.45(s，3H).
[2949] 还分离出不需要的5-甲氧基区域异构体(0.99g，17％)，为黄色固体。
[2950] 步骤E：向得自步骤D的产物(1.3g，4.4mmol)在乙酸(20mL)中的溶液内，加入溴化氢在乙酸中的溶液(20mL，33％溶液)。将该混合物在100℃加热过夜，并将该冷却的反应
混合物减压浓缩。将获得的残余物用水和二氯甲烷稀释，并饱和碳酸氢钠溶液碱化。把有
机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并
减压浓缩，获得了所需苯酚(1.18g，96％)，为褐色泡沫状物：
混合物减压浓缩。将获得的残余物用水和二氯甲烷稀释，并饱和碳酸氢钠溶液碱化。把有
机层分离，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并
减压浓缩，获得了所需苯酚(1.18g，96％)，为褐色泡沫状物：
[2951] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.39(m，2H)，7.26-7.15(m，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.62(dd，J ＝ 8.3，2.6Hz，1H)，6.51(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.36(s，1H)，4.39(t，J ＝
5.9Hz，1H)，3.64(d，J＝15.1Hz，1H)，3.54(d，J＝15.1Hz，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.46(s，
3H).
5.9Hz，1H)，3.64(d，J＝15.1Hz，1H)，3.54(d，J＝15.1Hz，1H)，3.11-2.95(m，2H)，2.46(s，
3H).
[2952] 向冰冷的苯酚(1.18g，4.23mmol)在二氯甲烷(42mL)中溶液内，加入吡啶(0.7mL，8.5mmol)和三氟甲磺酸酐(0.9mL，5.5mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌45分钟，然后饱
和碳酸氢钠溶液猝灭。分离出有机层，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机
层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/己
烷，然后二氯甲烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.34g，74％)，为黄色油状物：
和碳酸氢钠溶液猝灭。分离出有机层，并且将水层用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机
层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(90∶10二氯甲烷/己
烷，然后二氯甲烷)，获得了所需三氟甲磺酸酯(1.34g，74％)，为黄色油状物：
[2953] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49-7.47(m，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.19(m，3H)，7.08-7.00(m，2H)，6.39(s，1H)，4.44(t，J ＝ 5.8Hz，1H)，3.74(d，J ＝ 15.5Hz，1H)，
3.65(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，
2.47(s，3H).
3.65(d，J＝15.3Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.6，6.7Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.6，5.2Hz，1H)，
2.47(s，3H).
[2954] 步骤F：向得自步骤E的三氟甲磺酸酯(0.1g，0.24mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基联苯(69mg，0.14mmol)和碳酸铯(0.20g，0.61mmol)在甲苯
(2.6mL)中的混合物内，加入吗啉(42μl，0.49mmol)，并且将该混合物脱气(Ar，10分钟)。
把乙酸钯(II)(8mg，0.04mmol)加到该混合物中，然后将其在回流下加热过夜。将冷却的反
应混合物用甲醇稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。
(2.6mL)中的混合物内，加入吗啉(42μl，0.49mmol)，并且将该混合物脱气(Ar，10分钟)。
把乙酸钯(II)(8mg，0.04mmol)加到该混合物中，然后将其在回流下加热过夜。将冷却的反
应混合物用甲醇稀释，通过硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。
[2955] 将该反应再重复两次(0.24mmol三氟甲磺酸酯/次反应)，并将合并的粗产物通过柱色谱法部分纯化(二氯甲烷，然后98∶2，97∶3和96∶4二氯甲烷/甲醇)，获得了所
需产物(103mg)，为褐色油状物。将该材料通过制备薄层色谱法进一步纯化(Analtech 1mm
板；洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(23mg，9％)，为浅黄色油状物：
需产物(103mg)，为褐色油状物。将该材料通过制备薄层色谱法进一步纯化(Analtech 1mm
板；洗脱剂95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(23mg，9％)，为浅黄色油状物：
[2956] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.45-7.43(m，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.16(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，
6.62(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.37(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，3.85(t，J ＝ 4.8Hz，4H)，
3.69(d，J＝15.2Hz，1H)，3.57(d，J＝14.9Hz，1H)，3.13(t，J＝4.8Hz，4H)，3.05(dd，J＝
11.4，6.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.45(s，3H).
6.62(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.37(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，3.85(t，J ＝ 4.8Hz，4H)，
3.69(d，J＝15.2Hz，1H)，3.57(d，J＝14.9Hz，1H)，3.13(t，J＝4.8Hz，4H)，3.05(dd，J＝
11.4，6.5Hz，1H)，2.94(dd，J＝11.4，5.2Hz，1H)，2.45(s，3H).
[2957] 向吗啉衍生物(23mg，0.06mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中，加入马来酸(7.5mg，0.06mmol)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。将该溶液浓缩至干，并且将残余物与乙
醚(2mL)和甲醇(2-3滴)一起研磨两次。用吸移管除去上层清夜，将残余物溶解在甲醇
(2mL)和水(10mL)中，并将该溶液冻干，获得了(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-吗
啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(26mg，86％，98.4％AUC HPLC)，棕褐色固体：mp
95-97℃：
醚(2mL)和甲醇(2-3滴)一起研磨两次。用吸移管除去上层清夜，将残余物溶解在甲醇
(2mL)和水(10mL)中，并将该溶液冻干，获得了(+/-)-4-苯并呋喃-2-基-2-甲基-7-吗
啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(26mg，86％，98.4％AUC HPLC)，棕褐色固体：mp
95-97℃：
[2958] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.55(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，7.42(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22(td，J ＝ 7.4，0.9Hz，1H)，7.15(br s，1H)，7.00-6.95(m，
1H)，6.82(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.75-6.50(br s，1H)，6.25(s，2H)，4.80-4.75(m，2H)，
4.60-4.40(m，2H)，3.88(br s，1H)，3.82(app t，J＝4.8Hz，4H)，3.16(app t，J＝4.8Hz，
+
4H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
1H)，6.82(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.75-6.50(br s，1H)，6.25(s，2H)，4.80-4.75(m，2H)，
4.60-4.40(m，2H)，3.88(br s，1H)，3.82(app t，J＝4.8Hz，4H)，3.16(app t，J＝4.8Hz，
+
4H)，3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
[2959] 实施例119-制备(+)-4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2960] 步骤A：用类似于实施例122(步骤A-D)中描述的方法，由6-溴-1H-吲哚制得外消旋4-(1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。该外消旋化合物(450mg)
在半制备手性HPLC(Chiralcel OD，含有0.1％二乙基胺的90％庚烷/异丙醇)上分离。
将每一个所得对映体溶解在甲醇中，并在0℃用马来酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将
该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，并将该固体用乙醚浆化，过滤，获得了(+)-4-(1H-吲
哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐[160mg，42％，＞99％AUC HPLC，100％
AUC手性HPLC(游离碱)]：
在半制备手性HPLC(Chiralcel OD，含有0.1％二乙基胺的90％庚烷/异丙醇)上分离。
将每一个所得对映体溶解在甲醇中，并在0℃用马来酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将
该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，并将该固体用乙醚浆化，过滤，获得了(+)-4-(1H-吲
哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐[160mg，42％，＞99％AUC HPLC，100％
AUC手性HPLC(游离碱)]：
[2961] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.55(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31-7.21(m，5H)，6.99(d，J＝7.7Hz，1H)，6.85(dd，J ＝ 8.2，1.5Hz，1H)，6.74(s，4H)，6.46-6.44(m，1H)，4.67-4.58(m，
+
3H)，3.89-3.83(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z ＝ 263[M+H]，[α]
25
D +108.0°(c 0.08，MeOH，游离碱)，元素分析C18H18N2·2C4H4O40.375H2O的计算值：C，
62.29；H，5.38；N，5.59.实测值：C，61.94；H，5.19；N，6.18.
+
3H)，3.89-3.83(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.07(s，3H)；ESI-MS m/z ＝ 263[M+H]，[α]
25
D +108.0°(c 0.08，MeOH，游离碱)，元素分析C18H18N2·2C4H4O40.375H2O的计算值：C，
62.29；H，5.38；N，5.59.实测值：C，61.94；H，5.19；N，6.18.
[2962] 实施例120-制备(+/-)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2963] 步骤A：向4-溴-2-硝基甲苯(7.9g，36.6mmol)在二甲基甲酰胺(73mL)内的溶液中，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(14.5mL，110mmol)和吡咯烷(4.7mL)，并且将
该混合物在110℃加热90分钟。将该冷却的反应混合物用乙醚稀释，并用水洗涤。将水层
用乙醚再萃取两次，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余
物溶解在乙酸水溶液(245mL，80％)中，并加热至75℃。用2小时，以少量多次的方式，把
锌粉(20.8g，318mmol)加到该热溶液中。然后将该反应混合物85℃加热3小时30分钟，
冷却至室温，然后冷却至0℃。过滤除去形成的沉淀物，并将将滤液用乙酸乙酯稀释，用水
洗涤两次。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得了褐色油状物。将该粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯，然后90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了
6-溴吲哚，为灰色固体(2.61g，36％)：
该混合物在110℃加热90分钟。将该冷却的反应混合物用乙醚稀释，并用水洗涤。将水层
用乙醚再萃取两次，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余
物溶解在乙酸水溶液(245mL，80％)中，并加热至75℃。用2小时，以少量多次的方式，把
锌粉(20.8g，318mmol)加到该热溶液中。然后将该反应混合物85℃加热3小时30分钟，
冷却至室温，然后冷却至0℃。过滤除去形成的沉淀物，并将将滤液用乙酸乙酯稀释，用水
洗涤两次。将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得了褐色油状物。将该粗产物
通过急骤柱色谱法纯化(95∶5己烷/乙酸乙酯，然后90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了
6-溴吲哚，为灰色固体(2.61g，36％)：
[2964] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(br s，1H)，7.53(s，1H)，7.49(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.4，1.7Hz，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.53-6.51(m，1H).
[2965] 步骤B：向冰冷的6-溴吲哚(0.5g，2.55mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入N-氯琥珀酰亚胺(0.34g，2.55mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分
钟，并在室温搅拌1小时，然后倒入冰冷的水中。将该含水混合物用乙醚萃取四次，并将合
并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物溶解在二
氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向该残余物中加入二碳酸二叔丁酯(0.56g，
2.55mmol)，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(25mg)和乙腈(7mL)，并且将该混合物搅拌30
分钟。把该反应混合物倒入水中，并将将该产物萃取到乙酸乙酯中两次。将合并的有机萃
取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(95∶5
己烷/乙酸乙酯)，获得了所需化合物(0.61g，72％)，为褐色固体：
钟，并在室温搅拌1小时，然后倒入冰冷的水中。将该含水混合物用乙醚萃取四次，并将合
并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将获得的残余物溶解在二
氯甲烷中，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。向该残余物中加入二碳酸二叔丁酯(0.56g，
2.55mmol)，然后加入N，N-二甲基氨基吡啶(25mg)和乙腈(7mL)，并且将该混合物搅拌30
分钟。把该反应混合物倒入水中，并将将该产物萃取到乙酸乙酯中两次。将合并的有机萃
取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过柱色谱法纯化(95∶5
己烷/乙酸乙酯)，获得了所需化合物(0.61g，72％)，为褐色固体：
[2966] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(br s，1H)，7.53(s，1H)，7.46-7.41(m，2H)，1.66(s，9H).
[2967] 步骤C：向得自步骤B的产物(0.15g，0.45mmol)和异喹啉-4-硼酸(0.10g，0.54mmol)在乙二醇二甲醚(2.1mL)中的混合物中，加入碳酸铯溶液(0.45mL，2M)，并且将
该混合物脱气(Ar，10分钟)。四(三苯基膦)合钯(0)(26mg，0.02mmol)加到该混合物中。
然后将其在回流下加热5小时。将该冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将
水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产
物通过急骤柱色谱法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(82mg，48％)，为粉
红色泡沫状物：
该混合物脱气(Ar，10分钟)。四(三苯基膦)合钯(0)(26mg，0.02mmol)加到该混合物中。
然后将其在回流下加热5小时。将该冷却的反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将
水层用乙酸乙酯再萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产
物通过急骤柱色谱法纯化(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(82mg，48％)，为粉
红色泡沫状物：
[2968] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，8.55(s，1H)，8.32(br s，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.64(m，3H)，7.47(dd，J
＝8.0，1.4Hz，1H)，1.60(s，9H).
＝8.0，1.4Hz，1H)，1.60(s，9H).
[2969] 步骤D：向冰冷的得自步骤C的产物(80mg，0.21mmol)在二氯甲烷中的溶液中，滴加三氟甲磺酸甲酯(26μl，0.23mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后浓缩至
干。将残余物承载在甲醇(2.5mL)中，并冷却至0℃。以少量多次的方式加入氰基硼氢化钠
(0.13g，2.11mmol)，并且将该反应混合物在0℃搅拌1小时15分钟。将该反应混合物浓缩，
并在水和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷再萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸钠
干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(Analtech 1mm板；洗脱剂：
95∶5.二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(55mg，65％)，为白色固体：
干。将残余物承载在甲醇(2.5mL)中，并冷却至0℃。以少量多次的方式加入氰基硼氢化钠
(0.13g，2.11mmol)，并且将该反应混合物在0℃搅拌1小时15分钟。将该反应混合物浓缩，
并在水和二氯甲烷之间分配。将水层用二氯甲烷再萃取，并将合并的有机萃取液用硫酸钠
干燥，过滤并减压浓缩。将该粗产物通过制备薄层色谱法纯化(Analtech 1mm板；洗脱剂：
95∶5.二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(55mg，65％)，为白色固体：
[2970] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(br s，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.15-7.04(m，4H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，4.42(t，J＝6.7Hz，1H)，3.76(d，J＝15.1Hz，
1H)，3.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.3，8.5Hz，
1H)，2.44(s，3H)，1.59(s，9H).
1H)，3.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.3，8.5Hz，
1H)，2.44(s，3H)，1.59(s，9H).
[2971] 向上面获得的氯吲哚衍生物(55mg，0.14mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2MHCl(5mL，在乙醚中的溶液)，并且将该混合物在室温搅拌5天。将该反应混合物浓缩，溶解
在4M HCl(5mL，在二噁烷中的溶液)，并搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并将该粗产物通
过制备薄层色谱法纯化(Analtech 1mm板；洗脱剂：95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓
氢氧化铵)，获得了所需产物(25mg，60％)，为米色固体：
在4M HCl(5mL，在二噁烷中的溶液)，并搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，并将该粗产物通
过制备薄层色谱法纯化(Analtech 1mm板；洗脱剂：95∶4.5∶0.5二氯甲烷/甲醇/浓
氢氧化铵)，获得了所需产物(25mg，60％)，为米色固体：
[2972] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(brs，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.15-7.04(m，5H)，6.87(d，J＝7.7Hz，1H)，4.42(t，J＝6.7Hz，1H)，3.76(d，J＝15.1Hz，
1H)，3.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.3，8.5Hz，
1H)，2.44(s，3H).
1H)，3.65(d，J＝14.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝11.5，5.4Hz，1H)，2.64(dd，J＝11.3，8.5Hz，
1H)，2.44(s，3H).
[2973] 向所需产物的游离碱(25mg，0.08mmol)和马来酸(9.6mg，0.08mmol)的混合物中，加入甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)，并将该混合物搅拌1小时。将该溶液浓缩，把残余物溶
解在甲醇和水中，并冻干，获得了(+/-)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，马来酸盐(34mg，定量，93.9％AUC HPLC，在254nm，98.2％AUC HPLC，在220nm)，
为灰白色固体：mp 94-98℃：
解在甲醇和水中，并冻干，获得了(+/-)-4-(3-氯-1H-吲哚-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，马来酸盐(34mg，定量，93.9％AUC HPLC，在254nm，98.2％AUC HPLC，在220nm)，
为灰白色固体：mp 94-98℃：
[2974] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.53(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.96(d，J＝ 7.7Hz，2H)，6.25(s，2H)，4.71-4.40(m，3H)，3.90-3.85(m，1H)，3.79(br s，1H)，3.07(s，
+
3H)；ESI MS m/z297[M+H].
+
3H)；ESI MS m/z297[M+H].
[2975] 实施例121-制备(+/-)-4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2976] 步骤A：向5-溴吲哚(2g，10.2mmol)在DMF(17.6mL)中的冰冷溶液中加入叔丁醇钾(2.40g，21.4mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟，并再次冷却至0℃。把苄基溴
(2.4mL，1.96mmol)滴加到该反应混合物中，然后将其在室温搅拌1小时45分钟。将该反应
混合物倒入冰冷的水(400mL)内，并搅拌15分钟。将形成的灰白色沉淀过滤用水洗涤，并
在45℃减压干燥过夜，获得了所需苄基化化合物(2.70g，92％)，为灰白色固体：
(2.4mL，1.96mmol)滴加到该反应混合物中，然后将其在室温搅拌1小时45分钟。将该反应
混合物倒入冰冷的水(400mL)内，并搅拌15分钟。将形成的灰白色沉淀过滤用水洗涤，并
在45℃减压干燥过夜，获得了所需苄基化化合物(2.70g，92％)，为灰白色固体：
[2977] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.56(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.15(m，6H)，6.48(d，J＝2.8Hz，1H)，5.42(s，2H).
[2978] 步骤B：向步骤A的产物(0.50g，1.77mmol)和异喹啉-4-硼酸(0.4g，2.13mmol)在乙二醇二甲醚(8.1mL)内的混合物中加入碳酸铯溶液(1.77mL，2M)，并且将该混合物脱
气(Ar，10分钟)。把四(三苯基膦)合钯(0)(0.10g，0.89mmol)加到该混合物中，然后将
其加热回流5小时。将该冷却的反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并且将水层再用乙
酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过急骤柱
色谱法纯化(80∶20己烷/乙酸乙酯，然后70∶30-60∶40己烷/乙酸乙酯)，获得了所
需产物(0.33g，56％)，为粉红色固体：
气(Ar，10分钟)。把四(三苯基膦)合钯(0)(0.10g，0.89mmol)加到该混合物中，然后将
其加热回流5小时。将该冷却的反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并且将水层再用乙
酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过急骤柱
色谱法纯化(80∶20己烷/乙酸乙酯，然后70∶30-60∶40己烷/乙酸乙酯)，获得了所
需产物(0.33g，56％)，为粉红色固体：
[2979] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.24(s，1H)，8.54(s，1H)，8.06-7.95(m，2H)，7.78(d，J＝1.3Hz，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.24(d，J＝
3.1Hz，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.64(d，J＝3.1Hz，1H)，5.40(s，2H).
3.1Hz，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.64(d，J＝3.1Hz，1H)，5.40(s，2H).
[2980] 步骤C：向得自步骤B的产物(0.06g，0.17mmol)在二氯甲烷内的冰冷溶液中滴加三氟甲磺酸甲酯(21μl，0.19mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，并浓缩至干。将
残余物承载于甲醇(1.9mL)内，并冷却至0℃。以少量多次方式加入氰基硼氢化钠(53mg，
0.85mmol)，并且将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。把甲醇(12mL)和二氯甲烷(6mL)加
到该反应混合物中，然后加入氰基硼氢化钠(53mg，0.85mmol)。将该混合物温热至室温并搅
拌过夜。将该混合物倒入水内，并且用乙酸乙酯萃取.将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并
减压浓缩.将粗产物通过制备薄层色谱部分纯化(Analtech 1mm板；洗脱剂：93∶7二氯
甲烷/甲醇)，获得了所需产物(40mg)。将该反应用得自步骤B的产物(0.25g，0.75mmol)
再重复一次。将反应的粗产物通过柱色谱法部分纯化(二氯甲烷，然后98∶2和97∶3
二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(225mg，部分纯的)。
残余物承载于甲醇(1.9mL)内，并冷却至0℃。以少量多次方式加入氰基硼氢化钠(53mg，
0.85mmol)，并且将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。把甲醇(12mL)和二氯甲烷(6mL)加
到该反应混合物中，然后加入氰基硼氢化钠(53mg，0.85mmol)。将该混合物温热至室温并搅
拌过夜。将该混合物倒入水内，并且用乙酸乙酯萃取.将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并
减压浓缩.将粗产物通过制备薄层色谱部分纯化(Analtech 1mm板；洗脱剂：93∶7二氯
甲烷/甲醇)，获得了所需产物(40mg)。将该反应用得自步骤B的产物(0.25g，0.75mmol)
再重复一次。将反应的粗产物通过柱色谱法部分纯化(二氯甲烷，然后98∶2和97∶3
二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(225mg，部分纯的)。
[2981] 将这两批产物合并，通过制备反相HPLC(Phenomenex Luna C18(2)柱)纯化。将所获得的所需产物的三氟乙酸盐的溶液浓缩(以除去乙腈)，然后用饱和碳酸氢钠溶液碱
化。将该碱性溶液用二氯甲烷萃取四次，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓
缩，获得了所需产物(58mg，18％)：
化。将该碱性溶液用二氯甲烷萃取四次，并且将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓
缩，获得了所需产物(58mg，18％)：
[2982] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(s，1H)，7.30-7.26(m，3H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-6.97(m，8H)，6.48(d，J＝3.1Hz，1H)，5.29(s，2H)，4.38(t，J＝7.3Hz，1H)，3.80(d，
J＝14.8Hz，1H)，3.61(d，J＝14.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，2.61(dd，J＝
11.4，9.3Hz，1H)，2.43(s，3H).
J＝14.8Hz，1H)，3.61(d，J＝14.7Hz，1H)，3.09(dd，J＝11.4，5.7Hz，1H)，2.61(dd，J＝
11.4，9.3Hz，1H)，2.43(s，3H).
[2983] 向上面获得的产物(57mg，0.16mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(19mg，0.16mmol)，并且将该混合物搅拌40分钟。向该溶液中加入甲醇(6mL)和水(18mL)，并且将
该混合物冻干，获得了(+/-)-4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉，马来酸盐，(75mg，99％，97.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 81-85℃；
该混合物冻干，获得了(+/-)-4-(1-苄基-1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉，马来酸盐，(75mg，99％，97.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 81-85℃；
[2984] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.45(br s，1H)，7.35-7.20(m，8H)，7.13(d，J＝7.1Hz，2H)，7.05-6.84(m，2H)，6.48(d，J ＝ 3.1Hz，1H)，5.38(s，2H)，6.24(s，2H)，4.68-4.42(m，
+
3H)，3.85-3.78(m，1H)，3.68-3.56(br m，1H)，3.05(s，3H)；ESI MS m/z 353[M+H].
+
3H)，3.85-3.78(m，1H)，3.68-3.56(br m，1H)，3.05(s，3H)；ESI MS m/z 353[M+H].
[2985] 实施例122-制备(+)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[2986] 步骤A：向异喹啉-4-硼酸(1.90g，10.1mmol)和5-溴吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.74mmol)在二甲氧基乙烷(40mL)内的溶液中加入碳酸铯水溶液(2M，6.7mL，
13.47mmol)，通过交替抽真空和释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入
四(三苯基膦)合钯(389mg，0.337mmol)，将该反应混合物脱气3次，并且在搅拌下加热到
85℃保持2小时。将该混合物冷却，加入EtOAc(150mL)，将该有机层用水(3×50mL)洗涤，
并且用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己
烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为黄色固体(910mg，45％)：
13.47mmol)，通过交替抽真空和释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入
四(三苯基膦)合钯(389mg，0.337mmol)，将该反应混合物脱气3次，并且在搅拌下加热到
85℃保持2小时。将该混合物冷却，加入EtOAc(150mL)，将该有机层用水(3×50mL)洗涤，
并且用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己
烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为黄色固体(910mg，45％)：
[2987] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.29(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，8.27(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.71-7.65(m，3H)，1.77(s，
+
9H)；ESI MSm/z＝346[M+H].
+
9H)；ESI MSm/z＝346[M+H].
[2988] 步骤B：在0℃，向得自步骤A的产物(910mg，2.64mmol)在无水二氯甲烷(40mL)内的溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(328μl，0.289mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时，浓
缩至干，并且再溶解在甲醇(100mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.66g，26.3mmol)，
将该混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)，并将有机
层用氢氧化钠溶液(0.05M，50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将
残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹
+
啉，为无色油状物(540mg，74％)：ESI MS m/z＝364[M+H]。
缩至干，并且再溶解在甲醇(100mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.66g，26.3mmol)，
将该混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)，并将有机
层用氢氧化钠溶液(0.05M，50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将
残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹
+
啉，为无色油状物(540mg，74％)：ESI MS m/z＝364[M+H]。
[2989] 步骤C：在0℃，向步骤B的产物(540mg)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入TFA(10mL)。将该混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，
40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯，然后90％乙酸乙酯/甲醇+1％氢氧化铵)，获得了产物，
为白色固体(530mg，95％)。
40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯，然后90％乙酸乙酯/甲醇+1％氢氧化铵)，获得了产物，
为白色固体(530mg，95％)。
[2990] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.97(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.16-7.02(m，4H)，6.80(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.46-4.41(m，1H)，3.87(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，
3.62(d，J＝4.7Hz，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.24(s，3H).ESI-MS m/z＝
+
264[M+H].
3.62(d，J＝4.7Hz，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.24(s，3H).ESI-MS m/z＝
+
264[M+H].
[2991] 步骤D：通过手性HPLC(Chiralcel OD，含有0.1％二乙胺的99％庚烷/1％异丙醇)由步骤C产物获得单独的对映体。(+)-对映体：HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱。
25
[α]D +102.9°(c 0.07，甲醇).(-)-对映体：HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱。[α]
25
D -54.0°(c 0.1，甲醇)。
25
[α]D +102.9°(c 0.07，甲醇).(-)-对映体：HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱。[α]
25
D -54.0°(c 0.1，甲醇)。
[2992] 步骤E：在0℃向得自步骤D的单独对映体(320mg，1.22mmol)在甲醇(25mL)内的溶液中加入富马酸(141mg，1.22mmol)在甲醇(15mL)中的溶液。将该溶液在室温搅拌5小
时，浓缩，并且将残余物用乙醚浆化。通过过滤获得(+)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
富马酸盐，为白色粉末(399mg，87％)：
时，浓缩，并且将残余物用乙醚浆化。通过过滤获得(+)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
富马酸盐，为白色粉末(399mg，87％)：
[2993] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.03(d，J＝0.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.33-7.19(m，4H)，6.91(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.76-4.70(m，1H)，4.57(s，
+
3H)，3.84(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.05(m，3H).ESIMS m/z＝264[M+H].(+)-对映体；mp
105-114℃.HPLC＞99％AUC.元素分析C17H17N3·2.25C4H4O4·H2O的计算值：C，57.56；H，
5.20；N，7.75.实测值：C，57.57；H，4.99；N，7.57.(-)-对映体：mp＞200℃.HPLC 96.9％
AUC.
+
3H)，3.84(dd，J＝12.2，6.1Hz，1H)，3.05(m，3H).ESIMS m/z＝264[M+H].(+)-对映体；mp
105-114℃.HPLC＞99％AUC.元素分析C17H17N3·2.25C4H4O4·H2O的计算值：C，57.56；H，
5.20；N，7.75.实测值：C，57.57；H，4.99；N，7.57.(-)-对映体：mp＞200℃.HPLC 96.9％
AUC.
[2994] 步骤F：向得自步骤D的(+)-对映体(38mg，0.125mmol)在DMF(2mL)内冰冷溶液中加入NaH(60％在矿物油中，9mg，0.190mmol)，将该悬浮液在0℃搅拌1小时。在0℃，向该
混合物中加入α-溴间甲苯基氰(24.4mg，0.124mmol)在DMF(2mL)中的溶液，将该溶液温
热至室温，并搅拌3小时。将该混合物用水(2mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×50mL)，并浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，50％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了目标化合物，
为无色油状物(15.4mg，33％)：
混合物中加入α-溴间甲苯基氰(24.4mg，0.124mmol)在DMF(2mL)中的溶液，将该溶液温
热至室温，并搅拌3小时。将该混合物用水(2mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×50mL)，并浓缩。
将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，50％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了目标化合物，
为无色油状物(15.4mg，33％)：
[2995] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.06(s，1H)，7.64-7.48(m，6H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09-7.05(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，5.69(s，2H)，4.49-4.44(m，1H)，3.90-3.85(d，J ＝
4.9Hz，1H)，3.67-3.63(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.47(s，
+ 25
3H).ESI MS m/z＝379[M+H].[α]D +26.2°(c0.07，甲醇).HPLC＞99％ee(Chiralpak
AD柱).
4.9Hz，1H)，3.67-3.63(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，3.18-3.13(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.47(s，
+ 25
3H).ESI MS m/z＝379[M+H].[α]D +26.2°(c0.07，甲醇).HPLC＞99％ee(Chiralpak
AD柱).
[2996] 步骤G：在0℃，向得自步骤D的产物(14mg，0.037mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(4mg，0.037mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。将该溶液在室温搅拌过夜，然后
浓缩，并且将固体用乙醇和乙醚洗涤，获得了目标化合物，为白色粉末(13.4mg，73％)：mp
83-88℃.HPLC＞99％AUC。
浓缩，并且将固体用乙醇和乙醚洗涤，获得了目标化合物，为白色粉末(13.4mg，73％)：mp
83-88℃.HPLC＞99％AUC。
[2997] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.08(s，1H)，7.70-7.46(m，6H)，7.31-7.19(m，4H)，6.92-6.90(m，1H)，6.24(s，2H)，5.70(s，2H)，4.68-4.65(m，1H)，4.42(s，2H)，3.74-3.70(m，
+
1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.94(s，3H)；ESI-MSm/z＝379[M+H].
+
1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.94(s，3H)；ESI-MSm/z＝379[M+H].
[2998] 实施例123-制备(+)4-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[2999] 步骤A：按照实施例1(步骤A-D)中描述的方法，由5-溴-6-甲氧基-1H-吲唑制得外消旋4-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将该外消旋化合
物(500mg)在半制备手性HPLC(Chiralcel OJ，含有0.1％二乙胺的80％庚烷/20％乙醇)
上分离。在0℃，将每一所得对映体溶解在甲醇中，并且用马来酸在甲醇(5mL)中的溶液处
理。将该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，用乙醚洗涤该固体，获得了4-(6-甲氧基-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(单独对映体)，马来酸盐[130mg，54％，＞99％
AUCHPLC，100％AUC手性HPLC(游离碱)]：
物(500mg)在半制备手性HPLC(Chiralcel OJ，含有0.1％二乙胺的80％庚烷/20％乙醇)
上分离。在0℃，将每一所得对映体溶解在甲醇中，并且用马来酸在甲醇(5mL)中的溶液处
理。将该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，用乙醚洗涤该固体，获得了4-(6-甲氧基-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(单独对映体)，马来酸盐[130mg，54％，＞99％
AUCHPLC，100％AUC手性HPLC(游离碱)]：
[3000] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.88(s，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.07(s，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.25(s，2H)，4.94-4.93(m，1H)，4.60-4.50(m，2H)，3.90-3.70(m，5H)，
25
3.07(m，3H)；ESI-MS m/z＝294[M+H]，[α]D +28.0°(c 0.05，MeOH，游离碱)；元素分析
C18H19N3·1.25C4H4O4·0.75H2O的计算值：C，61.12；H，5.69；N，9.30.实测值：C，61.11；H，
5.33；N，9.19，和(+)-4-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马
来酸盐[48mg，54％，98.0％AUC HPLC，100％AUC手性HPLC(游离碱)]：
25
3.07(m，3H)；ESI-MS m/z＝294[M+H]，[α]D +28.0°(c 0.05，MeOH，游离碱)；元素分析
C18H19N3·1.25C4H4O4·0.75H2O的计算值：C，61.12；H，5.69；N，9.30.实测值：C，61.11；H，
5.33；N，9.19，和(+)-4-(6-甲氧基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马
来酸盐[48mg，54％，98.0％AUC HPLC，100％AUC手性HPLC(游离碱)]：
[3001] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.88(s，1H)，7.30-7.25(m，4H)，7.07(s，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.25(s，6H)，4.94-4.93(m，1H)，4.60-450(m，2H)，3.90-3.70(m，5H)，
25
3.07(m，3H)，ESI MS m/z＝294[M+H]，[α]D +4.0°(c 0.08，MeOH，游离碱).
25
3.07(m，3H)，ESI MS m/z＝294[M+H]，[α]D +4.0°(c 0.08，MeOH，游离碱).
[3002] 实施例124-制备(+)-4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3003] 步骤A：将异喹啉-4-基硼酸(1.00g，5.78mmol)、5-溴-7-氯-1H-吲唑(892mg，3.85mmol)、2.0M碳酸钠(3.85mL，7.71mmol)和二甲氧基乙烷的混合物用氩气脱气。加入四
(三苯基膦)合钯(0)(233mg，0.193mmol)，将该混合物再次用氩气脱气，然后加热到85℃保
持24小时。将该反应冷却，并且在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层洗涤，并且用硫酸钠干
燥。将溶剂真空除去，并且将残余物通过柱色谱法纯化(9/1-6/4己烷/乙酸乙酯梯度)，获
得了4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-异喹啉(777mg，72％)：
(三苯基膦)合钯(0)(233mg，0.193mmol)，将该混合物再次用氩气脱气，然后加热到85℃保
持24小时。将该反应冷却，并且在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层洗涤，并且用硫酸钠干
燥。将溶剂真空除去，并且将残余物通过柱色谱法纯化(9/1-6/4己烷/乙酸乙酯梯度)，获
得了4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-异喹啉(777mg，72％)：
[3004] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.52(s，1H)9.31(s，1H)，8.53(s，1H)，8.22(s，1H)，8.09(dd，J ＝ 7.4，1.62Hz，1H)，7.28(dd，J ＝ 7.4，1.2Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，
7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.57(d，J＝1.3Hz，1H).
7.81(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72-7.64(m，2H)，7.57(d，J＝1.3Hz，1H).
[3005] 步骤B：向得自步骤A的产物(776mg，2.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(909mg，4.16mmol)在乙腈(18mL)内的悬浮液中加入4-二甲基氨基吡啶。将所得溶液搅拌过夜，真
空除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了所需BOC-保
护的产物(778mg，74％)：
空除去溶剂，并且将残余物通过柱色谱法纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，获得了所需BOC-保
护的产物(778mg，74％)：
[3006] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.07(d，J ＝7.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3，Hz，1H)，7.73-7.67(m，3H)，7.54(d，J＝1.3Hz，1H)，1.75(s，
9H).
9H).
[3007] 步骤C：向得自步骤B的产物(758mg，2.00mmol)在二氯甲烷内的0℃溶液中加入茴香醚(1mL)和三氟甲磺酸甲酯(344mg，2.09mmol)。将该溶液用1.5小时温热至10℃，
并真空浓缩至干。将茴香醚(1mL)加到烧瓶中，将该混合物溶解在甲醇中。然后加入氰基
硼氢化钠(503mg，8.00mmol)，并且将该反应搅拌2.5小时。将该反应倒入盐水(196mL)和
水(30mL)的混合物内，并且用乙酸乙酯萃取3次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸
钠干燥，真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(75∶25-60∶40己烷/乙酸乙酯梯
度)，获得了所需四氢异喹啉(655mg，82％)：
并真空浓缩至干。将茴香醚(1mL)加到烧瓶中，将该混合物溶解在甲醇中。然后加入氰基
硼氢化钠(503mg，8.00mmol)，并且将该反应搅拌2.5小时。将该反应倒入盐水(196mL)和
水(30mL)的混合物内，并且用乙酸乙酯萃取3次，并且将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸
钠干燥，真空浓缩，并且将残余物通过柱色谱法纯化(75∶25-60∶40己烷/乙酸乙酯梯
度)，获得了所需四氢异喹啉(655mg，82％)：
[3008] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.34(s，1H)，7.26(s，1H)，7.21(d，J ＝1.2Hz，1H)，7.18-6.89(m，3H)，4.27(t，J＝6.50Hz，1H)，3.71(d，J＝15.0Hz，1H)，3.67(d，
J＝15.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.6，7.70Hz，1H)，2.44(s，
3H)，1.71(s，9H).
J＝15.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝11.4，5.4Hz，1H)，2.66(dd，J＝11.6，7.70Hz，1H)，2.44(s，
3H)，1.71(s，9H).
[3009] 步骤D：向得自步骤C的产物(655mg，1.65mmol)在甲醇(18.3mL)内的溶液中加入1N HCl的乙醚溶液(17.9mL，17.9mmol)。将该溶液搅拌过夜，真空浓缩，并且将残余物通
过柱色谱法纯化(95∶5∶0.2-90∶10∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵梯度)，获得
了所需脱保护的吲唑(427mg，84％)：
过柱色谱法纯化(95∶5∶0.2-90∶10∶0.2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵梯度)，获得
了所需脱保护的吲唑(427mg，84％)：
[3010] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.04(s，1H)，7.49(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，7.26-7.06(m，3H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，4.36(t，J＝6.50Hz，1H)，3.72(d，J＝14.9Hz，
1H)，3.69(d，J＝15.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.65(dd，J＝11.5，7.80Hz，
1H)，2.44(s，3H).
1H)，3.69(d，J＝15.0Hz，1H)，3.03(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.65(dd，J＝11.5，7.80Hz，
1H)，2.44(s，3H).
[3011] 将该化合物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用8∶2∶0.01庚烷/IPA/25
三乙胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+45.1°(c 0.04，甲醇)]和(-)-对
25
映体[[α] D-81.3°(c 0.03，甲醇)].通过以下方法将(+)-对映体(105mg，0.353mmol)
转化成其马来酸盐：溶解在无水乙醇(1mL)中，把1当量马来酸加入在乙醇中，并且真
空浓缩至干.将残余物溶解在1∶1乙腈/水并且冻干，获得了(+)-4-(7-氯-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为灰白色固体(143mg，98％，＞99％
AUC HPLC)：mp 107.4-110.9℃；
三乙胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[[α] D+45.1°(c 0.04，甲醇)]和(-)-对
25
映体[[α] D-81.3°(c 0.03，甲醇)].通过以下方法将(+)-对映体(105mg，0.353mmol)
转化成其马来酸盐：溶解在无水乙醇(1mL)中，把1当量马来酸加入在乙醇中，并且真
空浓缩至干.将残余物溶解在1∶1乙腈/水并且冻干，获得了(+)-4-(7-氯-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为灰白色固体(143mg，98％，＞99％
AUC HPLC)：mp 107.4-110.9℃；
[3012] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.66(s，1H)，7.35-7.25(m，4H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，6.24(s，2H)4.71(dd，J＝10.4，6.2Hz，1H)，4.58(d，J＝15.3Hz，1H)，4.54(d，
J＝ 15.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝ 12.4，6.4Hz，1H)，3.58(t，J＝ 11.8Hz，1H)，3.05(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 298[M+H].
J＝ 15.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝ 12.4，6.4Hz，1H)，3.58(t，J＝ 11.8Hz，1H)，3.05(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 298[M+H].
[3013] 实施例125-制备(-)-4-(7-氯-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3014] 按照下述将得自实施例126步骤D的(-)-对映体的游离碱(112mg，0.376mmol)转化成其马来酸盐：溶解在无水乙醇(1mL)中，把1当量马来酸加入在乙醇中，并且真空
浓缩至干。将残余物溶解在1∶1乙腈/水中，并且冻干，获得了(-)-4-(7-氯-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为白色固体(143mg，92％，＞99％
AUC HPLC)：mp 104-110℃；
浓缩至干。将残余物溶解在1∶1乙腈/水中，并且冻干，获得了(-)-4-(7-氯-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为白色固体(143mg，92％，＞99％
AUC HPLC)：mp 104-110℃；
[3015] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.67(s，1H)，7.35-7.25(m，4H)，6.95(d，J＝7.8Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.73(dd，J＝11.0，6.3Hz，，1H)，4.63(d，J＝15.3Hz，1H)，4.57(d，
J＝ 15.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝ 12.3，6.2Hz，1H)，3.63(t，J＝ 11.8Hz，1H)，3.08(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 298[M+H].
J＝ 15.3Hz，1H)，3.85(dd，J＝ 12.3，6.2Hz，1H)，3.63(t，J＝ 11.8Hz，1H)，3.08(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 298[M+H].
[3016] 实施例126-制备(+)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[3017] 按照实施例131(步骤A-D)中描述的相似方法，由5-溴-7-甲基-1H-吲唑制得外消旋4-(7-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将该外消旋化合物
(180mg)在半制备手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的80％庚烷/20％异丙醇)
上分离。在0℃，将所得游离碱溶解在甲醇中，并且用马来酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将
该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，并且将固体用乙醚洗涤，获得了(+)-4-(7-甲基-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐[23mg，9％，＞99％AUC HPLC，96.6％
AUC手性HPLC(游离碱)]：
(180mg)在半制备手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的80％庚烷/20％异丙醇)
上分离。在0℃，将所得游离碱溶解在甲醇中，并且用马来酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将
该溶液在室温搅拌过夜，然后浓缩，并且将固体用乙醚洗涤，获得了(+)-4-(7-甲基-1H-吲
唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐[23mg，9％，＞99％AUC HPLC，96.6％
AUC手性HPLC(游离碱)]：
[3018] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.01(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，6.98-6.93(m，2H)，6.23(s，2H)，4.70-4.56(m，3H)，3.88-3.84(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，
25
3.08(s，3H)，2.52(s，3H)，ESIMS m/z＝278[C18H19N3+H]，[α]D +51.7°(c0.07，MeOH，游
离碱).和(-)-4-(7-甲基-1-H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[71mg，71％，92.7％AUC HPLC，91.3％AUC手性HPLC，(游离碱)]：
25
3.08(s，3H)，2.52(s，3H)，ESIMS m/z＝278[C18H19N3+H]，[α]D +51.7°(c0.07，MeOH，游
离碱).和(-)-4-(7-甲基-1-H-吲唑-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[71mg，71％，92.7％AUC HPLC，91.3％AUC手性HPLC，(游离碱)]：
[3019] 1HNMR(CD3OD，500MHz)δ8.01(s，1H)，7.52(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，6.98-6.93(m，2H)，6.23(s，2H)，4.70-4.56(m，3H)，3.88-3.84(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，
25
3.08(s，3H)，2.52(s，3H)，ESI-MS m/z＝278[M+H]，[α]D -43.5°(c 0.06，MeOH，游离
碱).
25
3.08(s，3H)，2.52(s，3H)，ESI-MS m/z＝278[M+H]，[α]D -43.5°(c 0.06，MeOH，游离
碱).
[3020] 实施例127-制备(+/-)-4-(1H-吲唑-5-基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3021] 步骤A：向Boc-保护的5-溴-吲唑(2.0g，6.7mmol)和正丁基乙烯基醚(4.4mL，33.6mmol)在二氧杂环己烷(20mL)内的溶液中加入三叔丁基膦(0.41g，2.0mmol)和N-甲
基二环己基胺(1.6mL，7.4mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入三(二
亚苄基丙酮)二合钯(0.37g，0.4mmol)。将反应烧瓶用氩气吹扫5分钟，然后塞上，并且在
40℃加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将该有机溶液用水
洗涤，饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得残余物溶解在四
氢呋喃(60mL)和水(30mL)的混合物中，用乙酸(5mL)处理。将所得溶液在室温搅拌2小
时，然后减压除去溶剂。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水
溶液洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得粗产物使用Biotage MPLC
系统(95∶5-65∶35己烷/乙酸乙酯)纯化，获得了所需产物(0.91g，52％)，为淡红色
油状物：
基二环己基胺(1.6mL，7.4mmol)。将该反应溶液用氩气吹扫5分钟，然后向其中加入三(二
亚苄基丙酮)二合钯(0.37g，0.4mmol)。将反应烧瓶用氩气吹扫5分钟，然后塞上，并且在
40℃加热16小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将该有机溶液用水
洗涤，饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得残余物溶解在四
氢呋喃(60mL)和水(30mL)的混合物中，用乙酸(5mL)处理。将所得溶液在室温搅拌2小
时，然后减压除去溶剂。将所得残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用饱和碳酸氢钠水
溶液洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得粗产物使用Biotage MPLC
系统(95∶5-65∶35己烷/乙酸乙酯)纯化，获得了所需产物(0.91g，52％)，为淡红色
油状物：
[3022] 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.38(t，J＝0.7Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.25(d，J＝8.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.74(s，9H).
[3023] 步骤B：向得自上面步骤A的甲基酮(0.85g，3.2mmol)在四氢呋喃(12mL)内的溶液中加入2-吡咯烷酮氢三溴化物(1.75g，3.4mmol)和2-吡咯烷酮(0.26mL)。将该反应溶
液加热回流1小时，然后冷却至室温，并过滤以除去形成的沉淀。将所得滤液减压浓缩，获
得了粗产物，将其纯化，使用Biotage MPLC系统(95∶5-63∶37己烷/乙酸乙酯)，获得
了所需产物(0.91g，70％)，为黄色固体：
液加热回流1小时，然后冷却至室温，并过滤以除去形成的沉淀。将所得滤液减压浓缩，获
得了粗产物，将其纯化，使用Biotage MPLC系统(95∶5-63∶37己烷/乙酸乙酯)，获得
了所需产物(0.91g，70％)，为黄色固体：
[3024] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.44(d，J＝1.2Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.8Hz，1H)，4.51(s，2H)，1.74(s，9H).
[3025] 步骤C：向甲基-(3-吗啉-4-基-苄基)-胺(0.11g，0.51mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中加入得自上面步骤B的α-溴甲基酮(0.16g，0.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺
(0.13mL，0.77mmol)。将该反应溶液在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释。将所得溶液
用水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(98∶2二
氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(0.22g)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：
(0.13mL，0.77mmol)。将该反应溶液在室温搅拌3小时，然后用二氯甲烷稀释。将所得溶液
用水洗涤，用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过急骤柱色谱法纯化(98∶2二
氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(0.22g)，其不用进一步纯化直接用于下一步骤：
[3026] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.38(s，1H)，8.23(d，J＝0.5Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.85-6.81(m，2H)，
3.87-3.82(m，4H)，3.79(s，2H)，3.62(s，2H)，3.17-3.12(m，4H)，2.39(s，3H)，1.74(s，9H)；
+
ESI-MS m/z 465[M+H].
3.87-3.82(m，4H)，3.79(s，2H)，3.62(s，2H)，3.17-3.12(m，4H)，2.39(s，3H)，1.74(s，9H)；
+
ESI-MS m/z 465[M+H].
[3027] 步骤D：在0℃，向得自上面步骤C的酮(0.22g，0.47mmol)在甲醇(15mL)内的溶液中加入硼氢化钠(19mg，0.52mmol)。将该反应混合物搅拌45分钟，然后把溶剂减压除去。
将所得残余物溶解在二氯甲烷，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法纯化(98∶2-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产
物(0.13g，两个步骤是58％)，为浅黄色油状物：
将所得残余物溶解在二氯甲烷，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且减压
浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱法纯化(98∶2-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产
物(0.13g，两个步骤是58％)，为浅黄色油状物：
[3028] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.15-8.13(m，2H)，7.75(d，J ＝ 0.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，6.89(s，1H)，6.86-6.83(m，2H)，4.87(dd，J＝10.0，
4.0Hz，1H)，4.26-4.06(m，1H)，3.88-3.86(m，4H)，3.73(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.50(d，J ＝
13.0Hz，1H)，3.18-3.16(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.36(s，3H)，1.72(s，9H).
4.0Hz，1H)，4.26-4.06(m，1H)，3.88-3.86(m，4H)，3.73(d，J ＝ 13.0Hz，1H)，3.50(d，J ＝
13.0Hz，1H)，3.18-3.16(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.36(s，3H)，1.72(s，9H).
[3029] 步骤E：向得自上面步骤D的醇(0.12g，0.25mmol)在二氯甲烷(6mL)内的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(70μl，0.50mmol)，然后加入甲磺酰氯(23μl，0.30mmol)。
将该反应溶液在室温搅拌90分钟，然后分两批加入甲磺酸(0.16mL，2.5mmol)。将该反应
混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过制备薄层色谱纯化
(95∶4.5∶0.5乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需产物(10mg，11％)，为白色
泡沫状物：
将该反应溶液在室温搅拌90分钟，然后分两批加入甲磺酸(0.16mL，2.5mmol)。将该反应
混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，并且用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥并且减压浓缩。将所得粗产物通过制备薄层色谱纯化
(95∶4.5∶0.5乙酸乙酯/甲醇/浓氢氧化铵)，获得了所需产物(10mg，11％)，为白色
泡沫状物：
[3030] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.15-9.73(br s，1H)，8.00(d，J＝0.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.39(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.23(dd，J ＝ 8.7，1.5Hz，1H)，6.78(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
6.68-6.62(m，2H)，4.34-4.31(m，1H)，3.86-3.83(m，4H)，3.72(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，
J ＝ 14.9Hz，1H)，3.14-3.11(m，4H)，3.06-3.00(m，1H)，2.61(dd，J ＝ 11.2，8.5Hz，1H)，
+
2.43(s，3H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
6.68-6.62(m，2H)，4.34-4.31(m，1H)，3.86-3.83(m，4H)，3.72(d，J＝14.9Hz，1H)，3.63(d，
J ＝ 14.9Hz，1H)，3.14-3.11(m，4H)，3.06-3.00(m，1H)，2.61(dd，J ＝ 11.2，8.5Hz，1H)，
+
2.43(s，3H)；ESI-MS m/z 349[M+H].
[3031] 步骤F：向得自上面步骤E的7-吗啉基四氢异喹啉(10mg，0.028mmol)在甲醇(2mL)内的溶液中加入马来酸(6.6mg，0.057mmol)，然后加入水(10mL)，将所得溶液冷冻干
燥过夜，获得了(+/-)-4-(1H-吲唑-5-基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹
啉，马来酸盐(16mg，96％)，为浅黄色固体：mp 71-75℃；
燥过夜，获得了(+/-)-4-(1H-吲唑-5-基-2-甲基-7-(吗啉-4-基)-1，2，3，4-四氢异喹
啉，马来酸盐(16mg，96％)，为浅黄色固体：mp 71-75℃；
[3032] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.02(s，1H)，7.78-7.57(m，1H)，7.55(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.89(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，6.82-6.81(m，2H)，6.28(s，5H)，
4.65-4.43(m，3H)，3.86-3.80(m，5H)，3.63-3.44(m，1H)，3.15-3.13(m，4H)，3.07(s，3H)，；
+
ESI-MS m/z 349[M+H].
4.65-4.43(m，3H)，3.86-3.80(m，5H)，3.63-3.44(m，1H)，3.15-3.13(m，4H)，3.07(s，3H)，；
+
ESI-MS m/z 349[M+H].
[3033] 实施例128-制备(+)-3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)吲唑-1-基甲基]-苄腈，马来酸盐
[3034] 步骤A：向异喹啉-4-硼酸(1.90g，10.1mmol)和5-溴吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.00g，6.74mmol)在二甲氧基乙烷(40mL)内的溶液中加入碳酸铯水溶液(2M，6.7mL，
13.47mmol)，通过交替抽真空以及释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入
四(三苯基膦)合钯(389mg，0.337mmol)，将该反应混合物脱气三次，并且在搅拌下加热到
85℃保持2小时。将该混合物冷却，加入EtOAc(150mL)，将该有机层用水洗涤(3×50mL)，
并且用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己
烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为黄色固体(910mg，45％)：
13.47mmol)，通过交替抽真空以及释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入
四(三苯基膦)合钯(389mg，0.337mmol)，将该反应混合物脱气三次，并且在搅拌下加热到
85℃保持2小时。将该混合物冷却，加入EtOAc(150mL)，将该有机层用水洗涤(3×50mL)，
并且用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己
烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为黄色固体(910mg，45％)：
[3035] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.29(s，1H)，8.53(s，1H)，8.34(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，8.27(d，J ＝ 0.7Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.88-7.85(m，2H)，7.71-7.65(m，3H)，1.77(s，
+
9H)；ESI-MSm/z＝346[M+H].
+
9H)；ESI-MSm/z＝346[M+H].
[3036] 步骤B：在0℃，向得自步骤A的产物(910mg，2.64mmol)在无水二氯甲烷(40mL)内的溶液中加入三氟甲磺酸甲酯(328μl，0.289mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时，浓
缩至干，再溶解在甲醇(100mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.66g，26.3mmol)，将该
混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干.将残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，将有机层
用氢氧化钠溶液(0.05M，50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残
余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉，
+
为无色油状物(540mg，74％)：ESI-MS m/z＝364[M+H]。
缩至干，再溶解在甲醇(100mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.66g，26.3mmol)，将该
混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干.将残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，将有机层
用氢氧化钠溶液(0.05M，50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残
余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉，
+
为无色油状物(540mg，74％)：ESI-MS m/z＝364[M+H]。
[3037] 步骤C：在0℃，向得自步骤B的产物(540mg)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入TFA(10mL)。将该混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，
40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯，然后90％乙酸乙酯/甲醇+1％浓氢氧化铵)，获得了
4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为白色固体(530mg，95％)。
40g，100％-50％己烷/乙酸乙酯，然后90％乙酸乙酯/甲醇+1％浓氢氧化铵)，获得了
4-(1H-吲哚-5-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，为白色固体(530mg，95％)。
[3038] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.97(s，1H)，7.60(s，1H)，7.46(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.16-7.02(m，4H)，6.80(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.46-4.41(m，1H)，3.87(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，
3.62(d，J＝4.7Hz，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.24(s，3H).ESI MS m/z＝
+
264[M+H.
3.62(d，J＝4.7Hz，1H)，3.18-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.24(s，3H).ESI MS m/z＝
+
264[M+H.
[3039] 步骤D：通过手性色谱法(Chiralcel OD，含有0.1％二乙胺的99％庚烷/异丙醇)由步骤C产物获得了单独的对映体。(+)-对映体：HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱。
25
[α]D +102.9°(c 0.07，甲醇).(-)-对映体：HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱。[α]
25
D -54.0°(c 0.1，甲醇)。
25
[α]D +102.9°(c 0.07，甲醇).(-)-对映体：HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱。[α]
25
D -54.0°(c 0.1，甲醇)。
[3040] 步骤E：向得自步骤D的(+)-对映体(38mg，0.125mmol)在DMF(2mL)内的冰冷溶液中加入NaH(60％在矿物油中，9mg，0.190mmol)，将该悬浮液在0℃搅拌1小时。在0℃，向
该混合物中加入α-溴-间-甲苯基腈(24.4mg，0.124mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并且将
该溶液温热至室温并搅拌3小时。将该混合物用水(2mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×50mL)，
并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，50％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了
(+)-3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)吲唑-1-基甲基]-苄腈，无色油状物
(15.4mg，33％)：
该混合物中加入α-溴-间-甲苯基腈(24.4mg，0.124mmol)在DMF(2mL)中的溶液，并且将
该溶液温热至室温并搅拌3小时。将该混合物用水(2mL)猝灭，用EtOAc萃取(2×50mL)，
并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，50％-100％乙酸乙酯/己烷)，获得了
(+)-3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)吲唑-1-基甲基]-苄腈，无色油状物
(15.4mg，33％)：
[3041] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.06(s，1H)，7.64-7.48(m，6H)，7.23-7.16(m，3H)，7.09-7.05(m，1H)，6.84-6.81(m，1H)，5.69(s，2H)，4.49-4.44(m，1H)，3.90-3.85(d，J ＝
4.9Hz，1H)，3.67-3.63(d，J ＝ 4.9Hz，1H))，3.18-3.13(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.47(s，
+ 25
3H).ESI-MS m/z＝379[M+H].[α]D +26.2°(c0.07，甲醇).HPLC＞99％ee(ChiralpakAD
柱).
4.9Hz，1H)，3.67-3.63(d，J ＝ 4.9Hz，1H))，3.18-3.13(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.47(s，
+ 25
3H).ESI-MS m/z＝379[M+H].[α]D +26.2°(c0.07，甲醇).HPLC＞99％ee(ChiralpakAD
柱).
[3042] 步骤F：在0℃，向得自步骤D的产物(14mg，0.037mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入马来酸(4mg，0.037mmol)在甲醇(1mL)中的溶液。将该溶液在室温搅拌过夜，然
后浓缩，并且将固体用乙醇和乙醚洗涤，获得了(+)-3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-基)吲唑-1-基甲基]-苄腈，马来酸盐，为白色粉末(13.4mg，73％)：mp 83-88℃。
HPLC＞99％AUC。
后浓缩，并且将固体用乙醇和乙醚洗涤，获得了(+)-3-[5-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉-4-基)吲唑-1-基甲基]-苄腈，马来酸盐，为白色粉末(13.4mg，73％)：mp 83-88℃。
HPLC＞99％AUC。
[3043] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.08(s，1H)，7.70-7.46(m，6H)，7.31-7.19(m，4H)，6.92-6.90(m，1H)，6.24(s，2H)，5.70(s，2H)，4.68-4.65(m，1H)，4.42(s，2H)，3.74-3.70.
+
(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.94(s，3H).ESI-MSm/z＝379[M+H].
+
(m，1H)，3.42-3.38(m，1H)，2.94(s，3H).ESI-MSm/z＝379[M+H].
[3044] 实施例129-制备(+)-4-(1H-咪唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐和(-)4-(1H-吲唑-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[3045] 步骤A：向6-溴吲唑(2.57g，13.0mmol)在乙腈(50mL)内的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.3mg，19.6mmol)和DMAP(80mg，6.52mmol)。将该混合物在室温搅拌26小时，并浓
缩至干。将残余物通过柱色谱法纯化，获得了纯产物(2.09g，64％)，为白色固体：
缩至干。将残余物通过柱色谱法纯化，获得了纯产物(2.09g，64％)，为白色固体：
[3046] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(s，1H)，8.13(d，J＝0.7Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.4Hz，1.6Hz，1H)，1.73(s，9H).
[3047] 步骤B：向异喹啉-4-硼酸(4.36g，23.1mmol)和步骤A的产物(4.58g，15.4mmol)在二甲氧基乙烷(40mL)内的溶液中加入碳酸铯水溶液(2M，15mL，30.8mmol)，并且通过交
替抽真空和释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入四(三苯基膦)合钯
(890mg，0.77mmol)。将该反应混合物脱气3次，并且在搅拌下加热到85℃保持4小时。将
该冷却的反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用水(3×150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓
缩.将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为
黄色固体(4.00g，70％)：
替抽真空和释放氩气三次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入四(三苯基膦)合钯
(890mg，0.77mmol)。将该反应混合物脱气3次，并且在搅拌下加热到85℃保持4小时。将
该冷却的反应混合物用EtOAc(250mL)稀释，用水(3×150mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓
缩.将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为
黄色固体(4.00g，70％)：
[3048] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.56(s，1H)，8.39(s，1H)，8.28(s，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，1.70(s，9H)；
+
ESI-MS m/z＝345[M+H].
+
ESI-MS m/z＝345[M+H].
[3049] 步骤C：在0℃，向得自步骤B的产物(2.00g，5.79mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的溶液中，加入三氟甲磺酸甲酯(720μl，6.37mmol).将该混合物在0℃搅拌1小时，浓缩
至干，并且溶解在甲醇(60mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.40g，23.2mmol)，将该
混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，将有机层
用氢氧化钠溶液(0.05M，50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残
余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了四氢异喹啉，为无色
+
油状物(1.56g，63％)：ESI MS m/z＝364[M+H]。
至干，并且溶解在甲醇(60mL)中。向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.40g，23.2mmol)，将该
混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物溶解在乙酸乙酯(250mL)中，将有机层
用氢氧化钠溶液(0.05M，50mL)、盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。将残
余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了四氢异喹啉，为无色
+
油状物(1.56g，63％)：ESI MS m/z＝364[M+H]。
[3050] 步骤D：在0℃，向得自步骤C的产物(1.56g)在二氯甲烷(20mL)内的溶液中加入TFA(10mL)。将该混合物在室温搅拌2.5小时，并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，
40g，1∶0-1∶1％己烷/乙酸乙酯，然后是90％乙酸乙酯/10％甲醇+1％氢氧化铵)，获
得了产物，为白色固体(970mg，95％)：
40g，1∶0-1∶1％己烷/乙酸乙酯，然后是90％乙酸乙酯/10％甲醇+1％氢氧化铵)，获
得了产物，为白色固体(970mg，95％)：
[3051] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.99(d，J＝0.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.10-7.04(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.84-6.82(d，J ＝ 7.6Hz，
1H)，4.49-4.44(m，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.64(d，J＝14.9Hz，1H)，3.20-3.14(m，
+
1H)，2.64(dd，J＝11.6，9.9Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS m/z＝264[M+H].
1H)，4.49-4.44(m，1H)，3.87(d，J＝15.0Hz，1H)，3.64(d，J＝14.9Hz，1H)，3.20-3.14(m，
+
1H)，2.64(dd，J＝11.6，9.9Hz，1H)，2.45(s，3H)；ESI-MS m/z＝264[M+H].
[3052] 步骤E：通过手性色谱法(Chiralcel OD，含有0.1％二乙胺的95％庚烷/5％异25
丙醇)，获得由步骤D获得的产物的单一对映体。(+)-对映体：[α] D+72.0°(c 0.05，甲
25
醇)；HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱).(-)-对映体：[α] D-89.5°(c 0.16，甲醇)；
HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱)。
丙醇)，获得由步骤D获得的产物的单一对映体。(+)-对映体：[α] D+72.0°(c 0.05，甲
25
醇)；HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱).(-)-对映体：[α] D-89.5°(c 0.16，甲醇)；
HPLC＞99％ee(Chiralpak AD柱)。
[3053] 步骤F：向得自步骤E的单一对映体(400mg，1.52mmol)在甲醇(40mL)中的溶液中，于0℃加入富马酸(352mg，3.04mmol)在甲醇(15mL)中的溶液。将该溶液在室温搅拌
12小时，然后浓缩，并且将残余物用乙醚浆化。过滤分离出富马酸盐，为白色粉末(650mg，
87％)：
12小时，然后浓缩，并且将残余物用乙醚浆化。过滤分离出富马酸盐，为白色粉末(650mg，
87％)：
[3054] 1H NMR(CD3OD，300MHz)δ8.04(s，1H)，7.79-7.76(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.30-7.20(m，3H)，6.99-6.92(m，2H)，6.71(s，4H)，4.73-4.67(m，1H)，4.46(s，1H)，
+
3.80-3.74(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，2.97(s，3H)；ESI-MS＝264[M+H].(+)-对映体：mp
114-125℃.HPLC＞99％AUC.元素分析C17H17N3·2C4H4O4·0.5H2O的计算值：C，59.52；H，
5.19；N，8.33.实测值：C，59.41；H，5.02；N，8.34.(-)-对映体：mp 110-117℃.HPLC＞
99％AUC.
+
3.80-3.74(m，1H)，3.53-3.43(m，1H)，2.97(s，3H)；ESI-MS＝264[M+H].(+)-对映体：mp
114-125℃.HPLC＞99％AUC.元素分析C17H17N3·2C4H4O4·0.5H2O的计算值：C，59.52；H，
5.19；N，8.33.实测值：C，59.41；H，5.02；N，8.34.(-)-对映体：mp 110-117℃.HPLC＞
99％AUC.
[3055] 实施例130-制备(+)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3056] 通过类似于实施例131中描述的方法，由6-异喹啉-4-基-吲唑-1-甲酸叔丁基酯和三氟甲磺酸乙酯，制得外消旋4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将该外消旋化合物(500mg，74％)在半制备手性HPLC(Chiralcel OD，含有0.1％二乙胺的
95％庚烷/5％异丙醇)上进行分离。将所得游离碱溶解在甲醇中，并在0℃用马来酸在甲
醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩，并将该固体用乙醚洗涤，
获得(+)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐[250mg，87％，＞
99％AUC HPLC，99.6％AUC手性HPLC(游离碱)]：
将该外消旋化合物(500mg，74％)在半制备手性HPLC(Chiralcel OD，含有0.1％二乙胺的
95％庚烷/5％异丙醇)上进行分离。将所得游离碱溶解在甲醇中，并在0℃用马来酸在甲
醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌12小时，然后浓缩，并将该固体用乙醚洗涤，
获得(+)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐[250mg，87％，＞
99％AUC HPLC，99.6％AUC手性HPLC(游离碱)]：
[3057] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.03(d，J ＝ 0.86Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.55(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.33-7.19(m，4H)，6.91(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.76-4.70(m，1H)，
4.70-4.50(m，2H)，4.57(s，3H)，3.84(dd，J ＝ 12.2，6.1Hz，1H)，1.47-1.44(m，3H)；ESI-MS
+ 25
m/z＝278[M+H] ；[α] D+70.0°(c 0.11，MeOH，游离碱)；元素分析C18H19N3·C4H4O4·0.5H2O
的计算值：C，65.66；H，6.01；N，10.44.实测值：C，65.35；H，5.80；N，10.27，
4.70-4.50(m，2H)，4.57(s，3H)，3.84(dd，J ＝ 12.2，6.1Hz，1H)，1.47-1.44(m，3H)；ESI-MS
+ 25
m/z＝278[M+H] ；[α] D+70.0°(c 0.11，MeOH，游离碱)；元素分析C18H19N3·C4H4O4·0.5H2O
的计算值：C，65.66；H，6.01；N，10.44.实测值：C，65.35；H，5.80；N，10.27，
[3058] 和(-)-4-(1H-吲唑-6-基)-2-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐[280mg，97.0％AUC HPLC，100％AUC手性HPLC(游离碱)]：
[3059] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.03(d，J ＝ 0.86Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.55(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.33-7.19(m，4H)，6.91(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.76-4.70(m，1H)，
4.70-4.50(m，2H)，4.57(s，3H)，3.84(dd，J＝ 12.2，6.1Hz，1H)，1.47-1.44(m，3H)，ESI-MS
+ 25
m/z＝278[M+H] ；[α] D-84.7.0°(c 0.08，MeOH，游离碱).
4.70-4.50(m，2H)，4.57(s，3H)，3.84(dd，J＝ 12.2，6.1Hz，1H)，1.47-1.44(m，3H)，ESI-MS
+ 25
m/z＝278[M+H] ；[α] D-84.7.0°(c 0.08，MeOH，游离碱).
[3060] 实施例131-制备(+/-)-4-苯并噁唑-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3061] 步骤A：通过类似于实施例132中描述的方法，由苯并噁唑(步骤A-B)制得外消旋4-苯并噁唑-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将游离碱(20mg，0.076mmol)溶解在
甲醇(5mL)中，并在0℃加入马来酸(8mg，0.076mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。将该溶液在
室温搅拌12小时，浓缩，并且将残余物用乙醚浆化。过滤，获得了4-苯并噁唑-2-基-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为白色粉末(28mg，98％)：
甲醇(5mL)中，并在0℃加入马来酸(8mg，0.076mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。将该溶液在
室温搅拌12小时，浓缩，并且将残余物用乙醚浆化。过滤，获得了4-苯并噁唑-2-基-2-甲
基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐，为白色粉末(28mg，98％)：
[3062] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.69(dd，J ＝ 8.3，6.8Hz，2H)，7.62(dd，J ＝ 8.3，1.3Hz，2H)，7.48-7.36(m，5H)，7.28(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，5.42(s，2H)，4.98-4.97(m，1H)，
+
4.43-4.33(m，2H)，4.03(s，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.04(s，3H)；ESI-MS m/z＝265[M+H] ；
mp 135-140℃；HPLC 97.5％AUC.
+
4.43-4.33(m，2H)，4.03(s，1H)，3.81-3.77(m，1H)，3.04(s，3H)；ESI-MS m/z＝265[M+H] ；
mp 135-140℃；HPLC 97.5％AUC.
[3063] 实施例132-制备(+/-)4-苯并噻唑-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3064] 步骤A：向4-溴异喹啉(2.00g，9.61mmol)、苯并三唑(1.08g，8.01mmol)和溴化铜(374mg，1.60mmol)在DMF(50mL)中的溶液中，加入碳酸铯(3.16g，9.70mmol)，并通过交
替抽真空和释放氩气3次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入乙酸钯(II)(540mg，
0.801mmol)，将该反应混合物脱气三次，并在搅拌同时加热到150℃保持3小时。将该混合
物冷却，加入乙醚(150mL)，将有机层用水洗涤(3×50mL)，并且用无水硫酸钠干燥，然后浓
缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为
+
黄色固体(646mg，31％)：ESI-MS m/z＝263[M+H]。
替抽真空和释放氩气3次来将该溶液脱气。向该异相混合物中加入乙酸钯(II)(540mg，
0.801mmol)，将该反应混合物脱气三次，并在搅拌同时加热到150℃保持3小时。将该混合
物冷却，加入乙醚(150mL)，将有机层用水洗涤(3×50mL)，并且用无水硫酸钠干燥，然后浓
缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，40g，100％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了产物，为
+
黄色固体(646mg，31％)：ESI-MS m/z＝263[M+H]。
[3065] 步骤B：在-40℃，向0℃的得自步骤A的产物(100mg，0.381mmol)在无水二氯甲烷(5mL)内的溶液中滴加三氟甲磺酸甲酯(43μl，0.381mmol)。将该混合物在-40℃搅拌1小
时，浓缩至干，并再溶解在甲醇(100mL)中。于0℃，向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.66g，
26.3mmol)，将该混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物通过半制备反相HPLC
+
纯化，获得了所需四氢异喹啉，为白色固体(18mg，17％)。ESI-MS m/z＝281[M+H]。
时，浓缩至干，并再溶解在甲醇(100mL)中。于0℃，向该溶液中加入氰基硼氢化钠(1.66g，
26.3mmol)，将该混合物在室温搅拌12小时，并浓缩至干。将残余物通过半制备反相HPLC
+
纯化，获得了所需四氢异喹啉，为白色固体(18mg，17％)。ESI-MS m/z＝281[M+H]。
[3066] 步骤C：向得自步骤B的产物(18mg，0.064mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，于0℃加入马来酸(7mg，0.064mmol)在甲醇(2mL)中的溶液。将该溶液在室温搅拌12小时，浓缩，
并且将残余物用乙醚浆化。过滤，获得了(+/-)4-苯并噻唑-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，马来酸盐，为白色粉末(18mg，71％)：
并且将残余物用乙醚浆化。过滤，获得了(+/-)4-苯并噻唑-2-基-2-甲基-1，2，3，4-四
氢异喹啉，马来酸盐，为白色粉末(18mg，71％)：
[3067] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.00-7.92(m，2H)，7.70-7.29(m，6H)，6.26(s，4H)，5.11-5.04(m，1H)，4.644.44(m，2H)，4.32-4.19(bs，1H)，3.96-3.84(m，1H)，3.19-3.10(m，
+
3H).ESI MS m/z＝281[M+H].mp 165-170℃.HPLC 95.7％AUC.
+
3H).ESI MS m/z＝281[M+H].mp 165-170℃.HPLC 95.7％AUC.
[3068] 实施例133-制备(+/-)4-苯并噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3069] 步骤A：通过类似于实施例129(步骤B-C)的方法，由6-溴-苯并三唑制得外消旋4-苯并噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将所需四氢异喹啉(20.5mg)溶解
在甲醇中，并于0℃用马来酸在甲醇(1mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌过夜，然后
浓缩，并将该固体用乙醚洗涤，获得(+/-)4-苯并噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉，马来酸盐(30mg，98％，＞99％AUC HPLC)：
在甲醇中，并于0℃用马来酸在甲醇(1mL)中的溶液处理。将该溶液在室温搅拌过夜，然后
浓缩，并将该固体用乙醚洗涤，获得(+/-)4-苯并噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹
啉，马来酸盐(30mg，98％，＞99％AUC HPLC)：
[3070] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.28(d，J＝3.9Hz，1H)，8.09-8.08(m，1H)，8.00-7.99(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.36-7.25(m，3H)，6.93-6.92(m，1H)，6.26-6.25(s，2H)，
4.80-4.78(m，1H)，4.64-4.56(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.08(s，3H)；
+
ESI-MS m/z＝281[M+H].
4.80-4.78(m，1H)，4.64-4.56(m，2H)，3.93-3.89(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.08(s，3H)；
+
ESI-MS m/z＝281[M+H].
[3071] 实施例134-制备(-)-4-苯并[d]异噻唑-6-基-2-甲基，1，2，3，4-四氢-异喹啉，富马酸盐和(+)-4苯并[d]异噻唑-6-基-2-甲基，1，2，3，4-四氢-异喹啉，富马酸盐
[3072] 步骤A：把异喹啉-4-硼酸(1.01g，6.0mmol)和2M碳酸钠溶液(5mL)加到6-溴-苯并[d]异噻唑(1.12g，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将该混合物
用氩气抽排气，并剧烈搅拌。把四(三苯基膦)合钯(0)(0.6g，0.5mmol)加到该反应混合物
中，然后将其加热到85℃保持4小时。将该反应混合物回复至室温，把水(10mL)加到该混
合物中，用乙酸乙酯萃取3次，将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成褐色油状物。将
该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，5∶95-40∶60乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了
所需产物(0.76g，55％)，为黄色固体：
用氩气抽排气，并剧烈搅拌。把四(三苯基膦)合钯(0)(0.6g，0.5mmol)加到该反应混合物
中，然后将其加热到85℃保持4小时。将该反应混合物回复至室温，把水(10mL)加到该混
合物中，用乙酸乙酯萃取3次，将有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成褐色油状物。将
该油状物通过柱色谱法纯化(硅胶，5∶95-40∶60乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了
所需产物(0.76g，55％)，为黄色固体：
[3073] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.33(s，1H)，9.03(s，1H)，8.56(s，1H)，8.22(d，J ＝8.2Hz，1H)，8.11-8.09(m，2H)，7.89-7.87(m，1H)，7.72-7.60(m，3H).
[3074] 步骤B：把步骤A的产物(0.74g，2.8mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中。将该溶液在冰浴中冷却，然后滴加三氟甲磺酸甲酯(0.38mL)，并搅拌5分钟。将该溶液浓缩，获
得了(0.78g，＞99％)黄色固体。将该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
得了(0.78g，＞99％)黄色固体。将该粗产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
[3075] 步骤C：将得自步骤B的粗产物(0.78g，2.8mmol)溶解在甲醇(20mL)中，并将该溶液在冰浴中冷却。把氰基硼氢化钠(0.35g，5.6mmol)分批加到该反应混合物中，并搅拌2
分钟。移去冰浴，并且将该反应混合物搅拌另外15分钟。除去乙醇，并且将残余物溶解在
二氯甲烷和水中。将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，过
滤并浓缩。将该混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，2.5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物
(0.55g，79％)，为黄色油状物：
分钟。移去冰浴，并且将该反应混合物搅拌另外15分钟。除去乙醇，并且将残余物溶解在
二氯甲烷和水中。将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将有机萃取液合并，用硫酸钠干燥，过
滤并浓缩。将该混合物通过柱色谱法纯化(硅胶，2.5％甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物
(0.55g，79％)，为黄色油状物：
[3076] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝0.6Hz，1H)，7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.30(dd，J ＝ 8.3，1.3Hz，1H)，7.18(t，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.13(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，
7.09(t，J ＝ 7.4Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.44(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.72(s，2H)，
3.05(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.71-2.69(m，1H)，2.43(s，3H).
7.09(t，J ＝ 7.4Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.44(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.72(s，2H)，
3.05(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.71-2.69(m，1H)，2.43(s，3H).
[3077] 将该化合物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用含有0.1％二乙胺的25
90∶10庚烷/异丙醇作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+67.9°(c 0.36，甲
25
醇)和(-)-对映体[α] D-72.8°(c 0.36，甲醇)。
90∶10庚烷/异丙醇作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+67.9°(c 0.36，甲
25
醇)和(-)-对映体[α] D-72.8°(c 0.36，甲醇)。
[3078] 步骤D：通过以下方法将得自步骤C的(+)-对映体转化为富马酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把1当量富马酸加到足以完全溶解该酸的甲醇中，然后将两个溶
液混合，并搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成晶体。过
滤获得(+)-对映体，4-苯并[d]异噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
(326mg，88％，96.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：
液混合，并搅拌2小时。将该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直至形成晶体。过
滤获得(+)-对映体，4-苯并[d]异噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
(326mg，88％，96.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：
[3079] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.96(d，J ＝ 0.8Hz，1H)，8.15(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.33(dd，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，7.21-7.19(m，1H)，6.88(d，J ＝
7.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.74-4.71(m，1H)，4.30(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.67-3.63(m，1H)，
3.32-3.27(m，1H)，2.85(s，3H).
7.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.74-4.71(m，1H)，4.30(d，J ＝ 6.9Hz，2H)，3.67-3.63(m，1H)，
3.32-3.27(m，1H)，2.85(s，3H).
[3080] 使用同样的方法将(-)-对映体转化为4-苯并[d]异噻唑-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐(302mg，93％，97.9％AUC HPLC)，为灰白色固体：
[3081] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.14(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.20-7.19(m，1H)，6.88(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.70(s，2H)，4.72-4.69(m，
1H)，4.26(d，J＝8.9Hz，2H)，3.62-3.59(m，1H)，3.30-3.23(1H)，2.82(s，3H).
1H)，4.26(d，J＝8.9Hz，2H)，3.62-3.59(m，1H)，3.30-3.23(1H)，2.82(s，3H).
[3082] 实施例135-制备(-)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(+)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3083] 步骤A：把2-溴-5-氟苯甲醛(8.5g，41.9mmol)溶液加到苄硫醇(5.2g，41.9mmol)和碳酸钾(7.5g，54.4mmol)在DMF(55mL)中的混合物中，将该反应混合物加热到80℃保持
4小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发。将残余物用水稀释，并用乙醚萃取三次，用盐水洗涤，用
硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(120g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，
获得了所需产物(6.1g，48％)，为浅黄色固体：
4小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发。将残余物用水稀释，并用乙醚萃取三次，用盐水洗涤，用
硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(120g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，
获得了所需产物(6.1g，48％)，为浅黄色固体：
[3084] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.58(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.32-7.21(m，6H)，4.09(s，2H).
[3085] 步骤B：于室温把磺酰氯(1.6mL，20.3mmol)滴加到得自步骤A的产物(6.1g，19.9mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的悬浮液中。将溶剂蒸发。把残余物悬浮在
THF(30mL)中，用氨(7N在甲醇中的溶液，30mL)处理，并在室温搅拌2小时。完成后，将该反
应混合物用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液
用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得5-溴-苯并[d]异噻唑(3.63g，84％)，
为黄色固体：
THF(30mL)中，用氨(7N在甲醇中的溶液，30mL)处理，并在室温搅拌2小时。完成后，将该反
应混合物用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液
用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得5-溴-苯并[d]异噻唑(3.63g，84％)，
为黄色固体：
[3086] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.85(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H).
[3087] 步骤C：将得自步骤B的5-溴-苯并[d]异噻唑、(1.33g，6.21mmol)、异喹啉-4-硼酸(1.61g，9.32mmol)和2N Na2CO3(9mL)在乙二醇二甲醚(19mL)中的混合物用氩气脱气。
向该混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.72g，0.62mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流
过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃
取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱
法纯化(80g硅胶；60∶40己烷/乙酸乙酯)，获得了产物(1.04g，64％)，为灰白色固体：
向该混合物中加入Pd(Ph3P)4(0.72g，0.62mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流
过夜。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃
取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱
法纯化(80g硅胶；60∶40己烷/乙酸乙酯)，获得了产物(1.04g，64％)，为灰白色固体：
[3088] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.32(s，1H)，9.01(s，1H)，8.55(s，1H)，8.21(s，1H)，8.13-8.08(m，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.50(m，3H).
[3089] 步骤D：把三氟甲磺酸甲酯(0.25mL，2.29mmol)滴加到冰冷的自步骤C的产物(0.500g，3.81mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中。将所得浆液于室温搅拌10分钟。将
该反应混合物真空浓缩。将残余物(1.05g，3.8mmol)在甲醇(12mL)中稀释，并用氰基硼
氢化钠(600mg，9.5mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，并
且将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法纯
化(80g硅胶；95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了产物(280mg，26％)。将该材料通过手性
HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的95∶5庚烷/异丙醇)拆分。获得(-)对映体
25
(230mg，43％)，为黄色油状物：[α] D-58.6°(c 0.10，甲醇)：
该反应混合物真空浓缩。将残余物(1.05g，3.8mmol)在甲醇(12mL)中稀释，并用氰基硼
氢化钠(600mg，9.5mmol)处理。将该反应混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，并
且将残余物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过柱色谱法纯
化(80g硅胶；95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了产物(280mg，26％)。将该材料通过手性
HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的95∶5庚烷/异丙醇)拆分。获得(-)对映体
25
(230mg，43％)，为黄色油状物：[α] D-58.6°(c 0.10，甲醇)：
[3090] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.40(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.87(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.43(t，J ＝ 6.5Hz，1H)，3.72(s，2H)，
3.06-3.02(m，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.43(s，3H).
3.06-3.02(m，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.43(s，3H).
[3091] 获得(+)对映体(230mg，43％)，为黄色油状物：[α]25D+55.0°(c 0.10，甲醇)：
[3092] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.84(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.40(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.87(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.43(t，J ＝ 6.5Hz，1H)，3.72(s，2H)，
3.06-3.02(m，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.43(s，3H).
3.06-3.02(m，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.43(s，3H).
[3093] 步骤E：将得自步骤D的(-)对映体(230mg，0.820mmol)和马来酸(95mg，0.820mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
中冻干，获得(-)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(306mg，91％，＞99.0％AUC HPLC)，为白色固体：mp 127-129℃；
中冻干，获得(-)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(306mg，91％，＞99.0％AUC HPLC)，为白色固体：mp 127-129℃；
[3094] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，6.92(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.62-4.55(m，2H)，3.91-3.87(m，
+
1H)，3.61(t，J＝11.7Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，3.06(s，3H)；ESI MS m/z281[M+H].
+
1H)，3.61(t，J＝11.7Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，3.06(s，3H)；ESI MS m/z281[M+H].
[3095] 步骤F：将得自步骤D的(+)-对映体(230mg，0.820mmol)和马来酸(95mg，0.230mmol)在甲醇(1mL)中的溶液在室温进行搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水
(0.5mL)中冻干，获得(+)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(303mg，88％，97.9％AUC HPLC)，为白色固体：mp 145-147℃；
(0.5mL)中冻干，获得(+)-4-苯并[d]异噻唑-5-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来
酸盐(303mg，88％，97.9％AUC HPLC)，为白色固体：mp 145-147℃；
[3096] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.95(s，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，6.92(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.23(s，2H)，4.62-4.55(m，2H)，3.91-3.87(m，
+
1H)，3.61(t，J＝11.7Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，3.06(s，3H)；ESIMS m/z 281[M+H].
+
1H)，3.61(t，J＝11.7Hz，1H)，3.33-3.30(m，1H)，3.06(s，3H)；ESIMS m/z 281[M+H].
[3097] 实施例136-制备(+)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐和(-)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，
马来酸盐
马来酸盐
[3098] 步骤A；在25℃在氮气下，把碳酸钾(29.2g，0.275mol)加到2，3-二羟基苯甲醛(38.0g，0.275mol)在DMF(500mL)中的溶液中。将该混合物搅拌30分钟，并滴加入甲基碘。
将该混合物搅拌过夜，用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分配。将合并的有机萃取液5％
LiCl溶液洗涤(2×200mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化
(洗脱剂己烷/EtOAc 10∶1)，获得甲氧基苯甲醛(24.8g，59％)，为黄色固体：
将该混合物搅拌过夜，用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分配。将合并的有机萃取液5％
LiCl溶液洗涤(2×200mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化
(洗脱剂己烷/EtOAc 10∶1)，获得甲氧基苯甲醛(24.8g，59％)，为黄色固体：
[3099] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ10.27(s，1H)，7.38-7.40(m，1H)，7.12-7.36(m，2H)，5.75(s，1H)，3.98(s，3H).
[3100] 步骤B：在25℃在氮气下，将得自上面步骤A的甲氧基苯甲醛(7.10g，4.67mmol)和甲基胺(1.73g，56.0mmol，40％wt在水中)在甲醇(150mL)中的溶液搅拌15分钟。将
该混合物冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(880mg，23.3mmol)。将该反应混合物搅拌2小
时并减压浓缩。将残余物用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分配，干燥(Na2SO4)并减压浓
缩，获得了甲基氨基化合物(5.0g，64％)，为棕褐色固体，将其不用进一步纯化直接用于下
一步骤：
该混合物冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(880mg，23.3mmol)。将该反应混合物搅拌2小
时并减压浓缩。将残余物用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分配，干燥(Na2SO4)并减压浓
缩，获得了甲基氨基化合物(5.0g，64％)，为棕褐色固体，将其不用进一步纯化直接用于下
一步骤：
[3101] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ6.88-6.90(m，1H)，6.75-6.78(m，2H)，4.30(bs，1H)，3.81(s，3H)，3.77(s，1H)，3.74(s，2H)，2.48(s，3H).
[3102] 步骤C：在25℃在氮气下，将得自上面步骤B的甲基氨基化合物(5.5g，32.9mmol)和α-溴-2′-萘乙酮(8.2g，32.9mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(4.25g，32.9mmol)在二
氯甲烷(150mL)中的溶液搅拌3小时。将该反应混合物用EtOAc(3×150mL)和水(200mL)
分配，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得了所需酮(10.4g，95％粗产物)，为棕褐色固体，将其
不用进一步纯化直接用于下一步骤：
氯甲烷(150mL)中的溶液搅拌3小时。将该反应混合物用EtOAc(3×150mL)和水(200mL)
分配，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得了所需酮(10.4g，95％粗产物)，为棕褐色固体，将其
不用进一步纯化直接用于下一步骤：
[3103] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.44(s，1H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.91(m，3H)，7.54-7.60(m，3H)，6.92-7.01(m，3H)，3.96(s，2H)，3.83(s，2H)，3.79(s，3H)，2.45(s，3H).
[3104] 步骤D：在0℃，向得自上面步骤C的酮(10.4g，31.3mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中，以少量多次的方式加入硼氢化钠(1.40g，37.6mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小
时，并减压除去溶剂。将获得的残余物被用EtOAc(2×250mL)和水(200mL)分配。将有机萃
取液干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需的醇，将其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将该残余物承载在二氯甲烷(200mL)中，并滴加入浓硫酸(10mL)。将该反应混合物搅拌1
小时，倒入冰水中，用浓氢氧化铵碱化至pH 10，用EtOAc萃取(3×500mL)，干燥(Na2SO4)并
减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(洗脱剂己烷/EtOAc 7∶3)，获得了所需四
氢异喹啉(3.90g，39％)，为棕褐色泡沫状物：
时，并减压除去溶剂。将获得的残余物被用EtOAc(2×250mL)和水(200mL)分配。将有机萃
取液干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需的醇，将其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将该残余物承载在二氯甲烷(200mL)中，并滴加入浓硫酸(10mL)。将该反应混合物搅拌1
小时，倒入冰水中，用浓氢氧化铵碱化至pH 10，用EtOAc萃取(3×500mL)，干燥(Na2SO4)并
减压浓缩。将该粗产物通过急骤柱色谱法纯化(洗脱剂己烷/EtOAc 7∶3)，获得了所需四
氢异喹啉(3.90g，39％)，为棕褐色泡沫状物：
[3105] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74-7.81(m，3H)，7.67(s，1H)，7.42-7.51(m，2H)，7.27-7.28(m，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.38(dd，
J＝ 8.5Hz，6.0Hz，1H)，3.91(d，J＝ 15.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.58(d，J＝ 15.4Hz，1H)，
+
3.01(dd，J＝8.5Hz，6.0Hz，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 320[M+H].
J＝ 8.5Hz，6.0Hz，1H)，3.91(d，J＝ 15.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.58(d，J＝ 15.4Hz，1H)，
+
3.01(dd，J＝8.5Hz，6.0Hz，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.46(s，3H)；ESI-MS m/z 320[M+H].
[3106] 将 该 酮 的 游 离 碱 (300mg)通 过 制 备 手 性 HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用85∶15∶0.1庚烷/EtOH/二乙基胺作为洗脱剂)拆分，获得了(+)-对映体
23 23
[[α] D+80.0°(c 0.08，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-87.4°(c0.135，甲醇)]。把
(+)-对映体(56.7mg，0.177mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入1当量马来酸(20.6mg，
0.177mmol)。将所得溶液减压浓缩，获得了(+)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐(69.0mg，89％，98.7％AUC HPLC)，为白色固体：mp
85-90℃；
23 23
[[α] D+80.0°(c 0.08，甲醇)]和(-)-对映体[[α] D-87.4°(c0.135，甲醇)]。把
(+)-对映体(56.7mg，0.177mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入1当量马来酸(20.6mg，
0.177mmol)。将所得溶液减压浓缩，获得了(+)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-1，
2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐(69.0mg，89％，98.7％AUC HPLC)，为白色固体：mp
85-90℃；
[3107] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.82-7.87(m，3H)，7.77(s，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.26(dd，J ＝ 8.5Hz，1.4Hz，1H)，6.76(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
6.24(s，2H)，4.63-4.71(m，2H)，4.44(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80-3.85(m，1H)，
+
3.54-3.59(m，1H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z 320[M+H] ；元素分析C21H21NO2-C4H4O4-0.90H2O
的计算值：C，66.37；H，5.77；N，3.10.实测值：C，66.49；H 5.54；N，3.08.
6.24(s，2H)，4.63-4.71(m，2H)，4.44(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80-3.85(m，1H)，
+
3.54-3.59(m，1H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z 320[M+H] ；元素分析C21H21NO2-C4H4O4-0.90H2O
的计算值：C，66.37；H，5.77；N，3.10.实测值：C，66.49；H 5.54；N，3.08.
[3108] 将(-)-对映体(100mg，0.312mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入1当量马来酸(35.1mg，0.312mmol)。将所得溶液减压浓缩，并与乙醚一起研磨，获得了(-)-8-甲氧
基-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐(101.1mg，69％，93.8％
AUCHPLC)，为白色固体：mp 85-90℃；
基-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐(101.1mg，69％，93.8％
AUCHPLC)，为白色固体：mp 85-90℃；
[3109] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.82-7.87(m，3H)，7.77(s，1H)，7.47-7.52(m，2H)，7.26(dd，J ＝ 8.5Hz，1.4Hz，1H)，6.76(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，
6.24(s，2H)，4.63-4.71(m，2H)，4.44(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80-3.85(m，1H)，
+
3.54-3.59(m，1H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z 320[M+H].
6.24(s，2H)，4.63-4.71(m，2H)，4.44(d，J ＝ 15.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.80-3.85(m，1H)，
+
3.54-3.59(m，1H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z 320[M+H].
[3110] 实施例137-制备(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐
盐
[3111] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(2.0g，9.99mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(3.5mL，20.0mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用10分
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(2.49g，9.99mmol)处理。将该反应混合物温热至室温并搅
拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了产物
(3.57g，98％)，为粘性橙色油状物：
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(2.49g，9.99mmol)处理。将该反应混合物温热至室温并搅
拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了产物
(3.57g，98％)，为粘性橙色油状物：
[3112] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3113] 步骤B：用10分钟把硼氢化钠(440mg，11.6mmol)加到步骤A的产物(3.57g，9.69mmol)在甲醇(45mL)中的冰冷的溶液中。使该反应混合物温热至室温，并继续搅拌另
外5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取
液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了产物(2.74g，77％)，为橙色油状物：
外5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取
液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了产物(2.74g，77％)，为橙色油状物：
[3114] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5)，7.26(s，1H)，7.20(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.92(dd，J ＝ 3.8Hz，10.0Hz，1H)，3.99(s，1H)，3.71(d，J ＝
13.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，2.69-2.61(m，2H)，2.34(s，3H).
13.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，2.69-2.61(m，2H)，2.34(s，3H).
[3115] 步骤C：在40℃，用加料漏斗将在1，2-二氯乙烷(45mL)中的得自步骤B的产物(2.74g，7.4mmol)滴加到甲磺酸(27mL，414mmol)中，并且再搅拌3.5小时。将该冷却的反
应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四
次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，
99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了产物(490mg，19％)，为黄色固体：
应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四
次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，
99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了产物(490mg，19％)，为黄色固体：
[3116] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3117] 步骤D：将得自步骤C的产物(490mg，1.39mmol)、二(频哪醇)二硼(389mg，1.53mmol)、KOAc(409mg，4.17mmol)的混合物用氩气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)
(70mg，0.083mmol)。将所得混合物用氩气脱气然后在80℃加热6小时。将冷却的混合物用
水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状物，将其不用进一步纯化直接用于步骤
E。
(70mg，0.083mmol)。将所得混合物用氩气脱气然后在80℃加热6小时。将冷却的混合物用
水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗
涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状物，将其不用进一步纯化直接用于步骤
E。
[3118] 步骤E：将得自步骤D的粗产物(555mg，1.39mmol)、3，6-二氯-哒嗪(260mg，1.74mmol)和碳酸铯(1.36g，4.17mmol)在DMF(25mL)和水(5mL)中的混合物用氩气脱气。
向该混合物中加入PdCl2(dppf)(68mg，0.08mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃
加热4.5小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫
酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(40g，95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了产
物(470mg，88％)，为浅褐色固体；
向该混合物中加入PdCl2(dppf)(68mg，0.08mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃
加热4.5小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫
酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(40g，95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了产
物(470mg，88％)，为浅褐色固体；
[3119] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.81-7.77(m，4H)，7.71(s，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.53(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.47-7.45(m，3H)，7.05(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.51(t，J＝6.2Hz，1H)，3.91(d，J＝15.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.0Hz，1H)，3.17-3.13(m，
1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.47(s，3H).
4.51(t，J＝6.2Hz，1H)，3.91(d，J＝15.0Hz，1H)，3.75(d，J＝15.0Hz，1H)，3.17-3.13(m，
1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.47(s，3H).
[3120] 步骤F：把肼(2.49mL，51.2mmol)和10％碳载钯(250mg)加到得自步骤E的产物(470mg，1.22mmol)在乙醇(40mL)内的溶液中，并加热回流6.5小时。将冷却的混合物通过
硅藻土垫过滤，并用甲醇冲洗。将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(40g硅胶，95∶5二氯甲
烷/甲醇)，获得了所需产物(150mg，35％)。将该产物通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有
0.1％二乙胺的70∶30庚烷/异丙醇)拆分。获得(-)-对映体(60mg，40％)，为浅橙色
25
固体[α] d-37.0°(0.1，甲醇)；
硅藻土垫过滤，并用甲醇冲洗。将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(40g硅胶，95∶5二氯甲
烷/甲醇)，获得了所需产物(150mg，35％)。将该产物通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有
0.1％二乙胺的70∶30庚烷/异丙醇)拆分。获得(-)-对映体(60mg，40％)，为浅橙色
25
固体[α] d-37.0°(0.1，甲醇)；
[3121] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝4.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.95-7.77(m，4H)，7.71-7.68(m，2H)，7.52-7.46(m，3H)，7.30(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.05(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
4.52(t，J＝6.7Hz，1H)，3.92(d，J＝15.0Hz，1H)，3.76(d，J＝14.9Hz，1H)，3.17-3.14(m，
1H)，2.73(m，1H)，2.49(s，3H).
4.52(t，J＝6.7Hz，1H)，3.92(d，J＝15.0Hz，1H)，3.76(d，J＝14.9Hz，1H)，3.17-3.14(m，
1H)，2.73(m，1H)，2.49(s，3H).
[3122] 步骤G：将得自步骤F的(-)-对映体(60mg，0.171mmol)和马来酸(20mg，0.171mmol)在甲醇(1mL)内的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。由乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
冻干，获得(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(76mg，99％)，为灰白色固体：mp 91-93℃；
冻干，获得(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(76mg，99％)，为灰白色固体：mp 91-93℃；
[3123] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(d，J＝4.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.90-7.78(m，6H)，7.52-7.50(m，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，
6.24(s，0.8H)，4.81-4.77(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.54-3.52(m，1H)，
+
3.00(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
6.24(s，0.8H)，4.81-4.77(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.54-3.52(m，1H)，
+
3.00(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
[3124] 步骤H：将得自步骤F的(+)-对映体(80mg，0.228mmol)和马来酸(26mg，0.228mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。由乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
冻干，获得(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(91.6mg，78％)，为灰白色固体：mp 86-88℃；
冻干，获得(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(91.6mg，78％)，为灰白色固体：mp 86-88℃；
[3125] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(d，J＝4.8Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.90-7.78(m，6H)，7.52-7.50(m，2H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，
6.24(s，0.8H)，4.81-4.77(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.54-3.52(m，1H)，
+
3.00(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
6.24(s，0.8H)，4.81-4.77(m，1H)，4.58-4.55(m，2H)，3.82-3.78(m，1H)，3.54-3.52(m，1H)，
+
3.00(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
[3126] 实施例138-制备(+)-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3127] 步骤A：把碳酸钾(5.2g，37.6mmol)和硫酸二甲酯(2.7mL，28.2mmol)加到1′-羟基-2′-萘乙酮(3.5g，18.8mmol)在丙酮(50mL)内的溶液中，并加热回流22.5小时。将
该冷却的反应混合物的溶剂蒸发。把残余物溶解在甲醇(40mL)中，用氢氧化钠(5.6g)处
理，并于室温搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，并且将残余物用水稀释，用乙醚萃取三次。将合
并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(80g
硅胶，100％己烷)，获得了所需产物(3.33g，89％)，为灰白色固体：
该冷却的反应混合物的溶剂蒸发。把残余物溶解在甲醇(40mL)中，用氢氧化钠(5.6g)处
理，并于室温搅拌1.5小时。将溶剂蒸发，并且将残余物用水稀释，用乙醚萃取三次。将合
并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(80g
硅胶，100％己烷)，获得了所需产物(3.33g，89％)，为灰白色固体：
[3128] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24-8.21(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，4.01(s，3H)，2.78(s，3H).
[3129] 步骤B：将在乙酸乙酯(50mL)中的溴化铜(7.28g，32.6mmol)加热到78℃保持15分钟。用加料漏斗把在氯仿(50mL)中的得自步骤A的产物(3.33g，16.6mmol)加到该混合
物中。加入完成后，该反应混合物继续在78℃搅拌23小时。将该冷却的反应混合物通过硅
藻土垫过滤，并用过量乙酸乙酯洗涤。将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(120g硅胶，100％
己烷)，获得了所需产物(1.73g，37％)，为灰白色固体：
物中。加入完成后，该反应混合物继续在78℃搅拌23小时。将该冷却的反应混合物通过硅
藻土垫过滤，并用过量乙酸乙酯洗涤。将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(120g硅胶，100％
己烷)，获得了所需产物(1.73g，37％)，为灰白色固体：
[3130] NMR(CDCl3，500MHz)δ8.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67-7.58(m，3H)，4.74(s，2H)，4.04(s，3H).
[3131] 步骤C：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(1.24g，6.20mmol)在二氯甲烷(25mL)内的溶液中加入二异丙基乙基胺(2.16mL，12.4mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用10分
钟分批用在步骤B中获得的2-溴-1-(3-甲氧基-萘-2-基)-乙酮(1.73g，6.20mmol)进
行处理。将该反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫
酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所需产物(定量产率(quantative yield))，为粘性
橙色油状物：
钟分批用在步骤B中获得的2-溴-1-(3-甲氧基-萘-2-基)-乙酮(1.73g，6.20mmol)进
行处理。将该反应混合物温热至室温并搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫
酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所需产物(定量产率(quantative yield))，为粘性
橙色油状物：
[3132] 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ8.19-8.17(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.64(s，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51(s，1H)，7.37(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.15(t，J ＝
7.7Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(s，2H)，2.42(s，3H).
7.7Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.90(s，3H)，3.70(s，2H)，2.42(s，3H).
[3133] 步骤D：用10分钟把硼氢化钠(281mg，7.44mmol)加到得自步骤C的产物(2.47g，6.20mmol)在甲醇(25mL)内的冰冷的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并继续且再搅
拌5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(2.37g，96％)，为橙色油状物：
拌5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(2.37g，96％)，为橙色油状物：
[3134] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.83(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.64-7.60(m，3H)，7.51-7.47(m，4H)，7.27-7.21(m，2H)，5.33-5.29(m，1H)，3.95(s，3H)，
3.90(s，1H)，3.74(d，J＝13.3Hz，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.42(s，1H)，2.37(s，3H).
3.90(s，1H)，3.74(d，J＝13.3Hz，1H)，2.66-2.64(m，1H)，2.42(s，1H)，2.37(s，3H).
[3135] 步骤E：在40℃，用加料漏斗把在1，2-二氯乙烷(35mL)内的得自步骤D的产物(2.37g，5.92mmol)滴加到甲磺酸(22mL，331mmol)中，并再并搅拌19小时。把该冷却的反
应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四
次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，
99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了7-溴-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢-异喹啉(690mg，31％)，为灰白色固体；
应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四
次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，
99∶1二氯甲烷/甲醇)，获得了7-溴-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-1，2，3，4-四
氢-异喹啉(690mg，31％)，为灰白色固体；
[3136] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，7.04(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.80(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
4.92(t，J＝8.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.80(d，J＝15.0Hz，1H)，3.61(d，J＝15.0Hz，1H)，
3.11-3.08(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.46(s，3H).
4.92(t，J＝8.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.80(d，J＝15.0Hz，1H)，3.61(d，J＝15.0Hz，1H)，
3.11-3.08(m，1H)，2.62-2.58(m，1H)，2.46(s，3H).
[3137] 步骤F：将得自步骤E的产物(690mg，1.80mmol)、二(频哪醇)二硼(504mg，1.99mmol)和KOAc(530mg，5.40mmol)在DMSO(12mL)中的混合物用氩气脱气。向该混合物
中加入PdCl2(dppf)(88mg，0.108mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热3小
时。完成后(通过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水
层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，
获得褐色油状物，将其不用进一步纯化直接用于步骤G。
中加入PdCl2(dppf)(88mg，0.108mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热3小
时。完成后(通过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水
层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，
获得褐色油状物，将其不用进一步纯化直接用于步骤G。
[3138] 步骤G：将得自步骤F的粗产物(773mg，1.80mmol)、3，6-二氯-哒嗪(335mg，2.25mmol)和碳酸铯(1.76g，5.4mmol)在DMF(30mL)和水(6mL)中的混合物用氩气脱气。
向该混合物中加入PdCl2(dppf)(88mg，0.108mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃
加热4小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸
钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需产物(570mg，76％)，为浅褐色固体；
向该混合物中加入PdCl2(dppf)(88mg，0.108mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃
加热4小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸
钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得
了所需产物(570mg，76％)，为浅褐色固体；
[3139] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.77(m，2H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.55-7.47(m，4H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝8.0Hz，
1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.03(s，3H)，3.95(d，J ＝ 14.8Hz，1H)，3.73(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，
3.18-3.15(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.50(s，3H).
1H)，5.07-5.04(m，1H)，4.03(s，3H)，3.95(d，J ＝ 14.8Hz，1H)，3.73(d，J ＝ 15.0Hz，1H)，
3.18-3.15(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.50(s，3H).
[3140] 步骤H：把肼(2.8mL，57.5mmol)和10％碳载钯(280mg)加到得自步骤G的产物(570mg，1.37mmol)在乙醇(45mL)内的溶液中，并将该反应混合物加热回流5.5小时。完
成后(通过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。将溶剂
蒸发。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(320mg，
61％)。将该材料通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的60∶40庚烷/异
25
丙醇)拆分，获得(-)-对映体(140mg，44％)，为浅橙色固体：[α] D-191.3°(c 0.11，甲
醇)；
成后(通过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料通过硅藻土垫过滤，并用甲醇洗涤。将溶剂
蒸发。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(320mg，
61％)。将该材料通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的60∶40庚烷/异
25
丙醇)拆分，获得(-)-对映体(140mg，44％)，为浅橙色固体：[α] D-191.3°(c 0.11，甲
醇)；
[3141] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝6.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.68(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.10(d，J ＝
8.5Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，5.07(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.97(d，J ＝
14.9Hz，1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.67(t，J＝9.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
8.5Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，5.07(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.97(d，J ＝
14.9Hz，1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.67(t，J＝9.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
[3142] 获得(+)-对映体(110mg，34％)，为浅黄色固体：[α]25D+195.3°(c 0.11，甲醇)；
[3143] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(d，J＝6.4Hz，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.82(d，J ＝ 8.6Hz，2H)，7.68(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.10(d，J ＝
8.5Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，5.07(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.97(d，J ＝
14.9Hz，1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.67(t，J＝9.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
8.5Hz，1H)，6.99(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，5.07(t，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.97(d，J ＝
14.9Hz，1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.19-3.15(m，1H)，3.67(t，J＝9.2Hz，1H)，2.51(s，
3H).
[3144] 步骤I：把得自步骤H的(-)-对映体(140mg，0.367mmol)和马来酸(42mg，0.367mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。由乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
冻干，获得(-)-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
马来酸盐(152.10mg，81％，99％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 88-90℃；
冻干，获得(-)-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
马来酸盐(152.10mg，81％，99％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 88-90℃；
[3145] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(s，1H)，8.18-8.12(m，3H)，7.96-7.88(m，2H)，7.81-7.79(m，1H)，7.69(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.19(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，
7.11(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.81-4.66(m，2H)，3.94-3.90(m，
+
4H)，3.78-3.76(m，1H)，3.16(s，3H)；ESI MS m/z 382[M+H].
7.11(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，5.27-5.24(m，1H)，4.81-4.66(m，2H)，3.94-3.90(m，
+
4H)，3.78-3.76(m，1H)，3.16(s，3H)；ESI MS m/z 382[M+H].
[3146] 步骤J：将得自步骤G的(+)-对映体(110mg，0.228mmol)和马来酸(33.5mg，0.228mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。由乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
冻干，获得(+)-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
马来酸盐(138.20mg，97％，＞99.0％AUC HPLC)，为浅黄色固体：mp 90-92℃；
冻干，获得(+)-4-(1-甲氧基-萘-2-基)-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，
马来酸盐(138.20mg，97％，＞99.0％AUC HPLC)，为浅黄色固体：mp 90-92℃；
[3147] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.16(d，J＝4.8Hz，1H)，8.16(t，J＝9.9Hz，2H)，8.11(brs，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.81-7.78(m，1H)，7.68(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.61-7.50(m，
2H)，7.18(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.11(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.27-5.24(m，1H)，
4.77-4.68(m，2H)，3.94(s，3H)，3.91-3.87(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.13(s，3H)；ESIMS
+
m/z 382[M+H].
2H)，7.18(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.11(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，6.24(s，1H)，5.27-5.24(m，1H)，
4.77-4.68(m，2H)，3.94(s，3H)，3.91-3.87(m，1H)，3.72-3.69(m，1H)，3.13(s，3H)；ESIMS
+
m/z 382[M+H].
[3148] 实施例139-制备(+/-)-2-nethyl-4-萘-2-基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3149] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(7.01g，35.0mmol)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(12mL，70.0mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用30分
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(8.73g，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所
需产物(12.54g，97％)，为粘性橙色油状物：
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(8.73g，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所
需产物(12.54g，97％)，为粘性橙色油状物：
[3150] 1H MR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3151] 步骤B：用30分钟，把硼氢化钠(1.55g，40.9mmol)加到步骤A的产物(12.54g，34.0mmol)在甲醇(140mL)内的冰冷的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并且继续再搅
拌4小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(11.67g，93％)，为橙色油状物：
拌4小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(11.67g，93％)，为橙色油状物：
[3152] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3153] 步骤C：在40℃，用加料漏斗把在1，2-二氯乙烷(170mL)中的得自步骤B的产物(11.6g，31.3mmol)滴加到甲磺酸(110mL，1754mmol)中，并且再搅拌6.5小时。然后将该冷
却的反应混合物于室温搅拌16小时。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性
至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并
真空浓缩。通过柱色谱法纯化(330g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.24g，38％)，为灰白色固体；
却的反应混合物于室温搅拌16小时。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性
至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并
真空浓缩。通过柱色谱法纯化(330g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.24g，38％)，为灰白色固体；
[3154] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3155] 步骤D：将得自步骤C的产物(1.00mg，2.80mmol)、二(频哪醇)二硼(793mg，3.12mmol)、KOAc(830mg，8.50mmol)的混合物用氩气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)
(99mg，0.122mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热3小时。通过薄层色谱法
分析反应完成后，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3
次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状物。
将其不用进一步纯化直接用于步骤E。
(99mg，0.122mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热3小时。通过薄层色谱法
分析反应完成后，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3
次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状物。
将其不用进一步纯化直接用于步骤E。
[3156] 步骤E：将得自步骤D的粗产物(565mg，1.42mmol)、2-氯吡嗪(200mg，1.77mmol)和碳酸铯(1.5g，4.26mmol)在DMF(21mL)和水(3mL)中的混合物用氩气脱气。向该混合物
中加入PdCl2(dppf)(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热4小
时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过
滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，100％二氯甲烷)，获得了产物(50mg，10％)，
为浅红色固体；
中加入PdCl2(dppf)(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热4小
时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过
滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，100％二氯甲烷)，获得了产物(50mg，10％)，
为浅红色固体；
[3157] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.61(s，1H)，8.48(s，1H)，7.82-7.76(m，4H)，7.71-7.68(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，
4.51(t，J＝6.5Hz，1H)，3.91(d，J＝14.9Hz，1H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.16-3.13(m，
1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.48(s，3H).
4.51(t，J＝6.5Hz，1H)，3.91(d，J＝14.9Hz，1H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.16-3.13(m，
1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.48(s，3H).
[3158] 步骤F：将得自步骤E的产物(40mg，0.114mmol)和马来酸(13mg，0.114mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)中冻干，获得
2-甲基-4-萘-2-基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(52.2mg，98％，＞
99％AUCHPLC)，为褐色固体：m.p.89-91℃；
2-甲基-4-萘-2-基-7-吡嗪-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(52.2mg，98％，＞
99％AUCHPLC)，为褐色固体：m.p.89-91℃；
[3159] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.12(s，1H)，8.69-8.68(m，1H)，8.56-8.55(m，1H)，8.08(s，1H)，7.98(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.91-7.85(m，4H)，7.54-7.50(m，2H)，7.33(d，J
＝ 8.5Hz，1H)，7.12(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.72(br s，2H)，3.98-3.94(m，1H)，
+
3.72(t，J＝11.8Hz，1H)，3.30-3.29(m，1H)，3.09(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
＝ 8.5Hz，1H)，7.12(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.24(s，1H)，4.72(br s，2H)，3.98-3.94(m，1H)，
+
3.72(t，J＝11.8Hz，1H)，3.30-3.29(m，1H)，3.09(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
[3160] 实施例140-制备(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐
盐
[3161] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(29.4g，146.9mmol)在二氯甲烷(300mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(51mL，293.8mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用40
分钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(36.6g，146.9mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室
温并搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获
得了所需产物(定量产率)，为粘性橙色油状物：
分钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(36.6g，146.9mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室
温并搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获
得了所需产物(定量产率)，为粘性橙色油状物：
[3162] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3163] 步骤B：用45分钟把硼氢化钠(54.11g，155.4mmol)加到冰冷的步骤A的产物(7.05g，186.4mmol)在甲醇(400mL)内的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并且继续
再搅拌21.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。将
合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(47.78g，83％)，为橙色油状
物：
再搅拌21.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。将
合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(47.78g，83％)，为橙色油状
物：
[3164] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3165] 步骤C：于室温，用加料漏斗，把在1，2-二氯乙烷(500mL)中的得自步骤B的产物(47.78g，129.0mmol)滴加到甲磺酸(469mL，7226mmol)中，再搅拌6.5h。然后将该冷
却的反应混合物于室温搅拌30分钟。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱
性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过
滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.12g，16％)，为浅褐色固体；
却的反应混合物于室温搅拌30分钟。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱
性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过
滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.12g，16％)，为浅褐色固体；
[3166] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3167] 步骤D：将得自步骤C的产物(0.72g，2.0mmol)、二(频哪醇)二硼(571mg，2.24mmol)、KOAc(600mg，6.12mmol)的混合物用氩气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)
(99mg，0.122mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热3小时。将冷却的混合物
用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水
洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状物，将其不用进一步纯化直接用于步
骤E。
(99mg，0.122mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热3小时。将冷却的混合物
用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用盐水
洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状物，将其不用进一步纯化直接用于步
骤E。
[3168] 步骤E：将得自步骤D的粗产物(565mg，1.42mmol)、2-氯嘧啶(395mg，1.77mmol)和碳酸铯(1.5g，4.26mmol)在DMF(21mL)和水(3mL)中的混合物用氩气脱气。向该混合物
中加入PdCl2(dppf)(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热4小
时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸钠干燥，
过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了2-甲
基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(430mg，60％)。将该材料通过手
性HPLC(Chiralpak OD，含有0.1％二乙胺的90∶10庚烷/乙醇)拆分。获得(+)-对映
24
体(130mg，30％)，为浅黄色固体：[α] D+209.47°(c 0.095，甲醇)：
中加入PdCl2(dppf)(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热4小
时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸钠干燥，
过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了2-甲
基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(430mg，60％)。将该材料通过手
性HPLC(Chiralpak OD，含有0.1％二乙胺的90∶10庚烷/乙醇)拆分。获得(+)-对映
24
体(130mg，30％)，为浅黄色固体：[α] D+209.47°(c 0.095，甲醇)：
[3169] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.78(s，2H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.82-7.75(m，3H)，7.71(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.29(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.16(t，J ＝
4.8Hz，1H)，7.03(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.51(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.91(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，
2.48(s，3H).
4.8Hz，1H)，7.03(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.51(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.91(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，
2.48(s，3H).
[3170] 获得(-)-对映体(130mg，30％)，为浅黄色固体[α]24D-71.66°(c＝0.10，甲醇)；
[3171] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.78(s，2H)，8.22(s，1H)，8.12(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.82-7.75(m，3H)，7.71(s，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.29(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.16(t，J ＝
4.8Hz，1H)，7.03(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.51(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.91(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.48(s，3H).
4.8Hz，1H)，7.03(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.51(t，J ＝ 6.4Hz，1H)，3.91(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，
3.75(d，J＝14.9Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.72-2.66(m，1H)，2.48(s，3H).
[3172] 步骤F：将得自步骤E的(+)-对映体(127.7mg，0.363mmol)和马来酸(42.2mg，0.363mmol)在甲醇(1mL)内的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
中冻干，获得(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(144.40mg，79％，95.2％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 84-85℃；
中冻干，获得(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(144.40mg，79％，95.2％AUC HPLC)，为灰白色固体：mp 84-85℃；
[3173] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.85(s，2H)，8.38(s，1H)，8.29(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.92-7.85(m，4H)，7.53(d，J＝4.1Hz，2H)，7.38(d，J＝9.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，
7.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.25(s，2.5H)，4.73(br s，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.75-3.73(m，
+
1H)，3.13(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H] ；元素分析C24H21N3-1.25C4H4O4-0.25H2O的计算值：
C，69.52；H，5.33；N，8.39.实测值：C，69.61；H 5.24；N，8.41.
7.10(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.25(s，2.5H)，4.73(br s，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.75-3.73(m，
+
1H)，3.13(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H] ；元素分析C24H21N3-1.25C4H4O4-0.25H2O的计算值：
C，69.52；H，5.33；N，8.39.实测值：C，69.61；H 5.24；N，8.41.
[3174] 步骤G：将得自步骤E的(-)-对映体(130mg，0.369mmol)和马来酸(42.9mg，0.369mmol)在甲醇(1mL)内溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
中冻干，获得(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(140.6mg，82％，95.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：m.p.86-88℃；
中冻干，获得(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(140.6mg，82％，95.6％AUC HPLC)，为灰白色固体：m.p.86-88℃；
[3175] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.85(s，2H)，8.38(s，1H)，8.29(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.91-7.81(m，4H)，7.52(d，J＝9.8Hz，1H)，7.38(d，J＝9.7Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，
1H)，7.09(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.73(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.75-3.71(m，
+
1H)，3.13(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
1H)，7.09(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.24(s，2H)，4.73(m，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.75-3.71(m，
+
1H)，3.13(s，3H)；ESI-MS m/z 352[M+H].
[3176] 实施例141-制备(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸和(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3177] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(29.4g，146.9mmol)在二氯甲烷(300mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(51mL，293.8mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用40
分钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(36.6g，146.9mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室
温并搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获
得了所需产物(定量产率)，为粘性橙色油状物：
分钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(36.6g，146.9mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室
温并搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获
得了所需产物(定量产率)，为粘性橙色油状物：
[3178] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3179] 步骤B：用45分钟，把硼氢化钠(54.11g，155.4mmol)加到冰冷的步骤A的产物(7.05g，186.4mmol)在甲醇(400mL)内的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并且继续再
搅拌21.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并
的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(47.78g，83％)，为橙色油状物：
搅拌21.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并
的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(47.78g，83％)，为橙色油状物：
[3180] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3181] 步骤C：于室温，用加料漏斗，把在1，2-二氯乙烷(500mL)中的得自步骤B的产物(47.78g，129.0mmol)滴加到甲磺酸(469mL，7226mmol)中，并且再搅拌6.5小时。然后将该
冷却的反应混合物于室温搅拌30分钟。将该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱
性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过
滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶；98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.12g，16％)，为浅褐色固体：
冷却的反应混合物于室温搅拌30分钟。将该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱
性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过
滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶；98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7.12g，16％)，为浅褐色固体：
[3182] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3183] 步骤D：将得自步骤C的产物(680mg，1.93mmol)、二(频哪醇)二硼(538mg，2.12mmol)、KOAc(568mg，5.79mmol)的混合物用氩气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)
(95mg，0.116mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热4.5小时。反应完成后(通
过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃
取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状
物，将其不用进一步纯化直接用于步骤E。
(95mg，0.116mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热4.5小时。反应完成后(通
过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃
取3次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得褐色油状
物，将其不用进一步纯化直接用于步骤E。
[3184] 步骤E：将得自步骤D的粗产物(771mg，1.93mmol)、5-溴嘧啶(429mg，2.70mmol)和碳酸铯(2.04g，5.79mmol)在DMF(21mL)和水(3mL)中的混合物用氩气脱气。向该混合
物中加入PdCl2(dppf)(95mg，0.116mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热5
小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸钠干燥，
过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了2-甲
基-4-萘-2-基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(370mg，55％)。将该材料通过手
性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的70∶30庚烷/IPA)拆分。获得了(-)-对
24 1
映体(160mg，43％)，为灰白色固体：[α] D-73.0°(c 0.14，甲醇)；H NMR(500MHz，
CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.93(s，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，
7.33-7.26(m，3H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51(t，J＝7.6Hz，1H)，3.90(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.75(d，J＝14.7Hz，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.50(s，3H).
物中加入PdCl2(dppf)(95mg，0.116mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后在80℃加热5
小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤并用水洗涤三次。将有机层分离，用硫酸钠干燥，
过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了2-甲
基-4-萘-2-基-7-嘧啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(370mg，55％)。将该材料通过手
性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的70∶30庚烷/IPA)拆分。获得了(-)-对
24 1
映体(160mg，43％)，为灰白色固体：[α] D-73.0°(c 0.14，甲醇)；H NMR(500MHz，
CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.93(s，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，
7.33-7.26(m，3H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51(t，J＝7.6Hz，1H)，3.90(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.75(d，J＝14.7Hz，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，2.50(s，3H).
[3185] 获得了(+)-对映体(150mg，41％)，为浅红色固体：[α]24D+76.3°(c 0.14，甲醇)；
[3186] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.93(s，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.72(s，1H)，7.49-7.45(m，2H)，7.33-7.26(m，3H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，4.51(t，J＝7.6Hz，1H)，
3.90(d，J＝15.0Hz，1H)，3.75(d，J＝14.7Hz，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，
2.50(s，3H).
3.90(d，J＝15.0Hz，1H)，3.75(d，J＝14.7Hz，1H)，3.19-3.13(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)，
2.50(s，3H).
[3187] 步骤F：将得自步骤E的(+)-对映体(160mg，0.455mmol)在甲基乙基酮(6mL)中加热至60℃。加入马来酸在二噁烷中的溶液(IM，48μl)，并在60℃搅拌1小时。将该反应
混合物缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，获得了(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧
啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(168.3mg，70％，98％AUCHPLC)，为浅褐色固体：
m.p.62-64℃；
混合物缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，获得了(+)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧
啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(168.3mg，70％，98％AUCHPLC)，为浅褐色固体：
m.p.62-64℃；
[3188] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，9.08(s，2H)，7.91-7.85(m，4H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.32(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.13(d，
J ＝ 8.1Hz，1H)，6.26(s，3.0H)，4.73(s，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，
+
3.39-3.30(m，1H)，3.11(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H].
J ＝ 8.1Hz，1H)，6.26(s，3.0H)，4.73(s，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，
+
3.39-3.30(m，1H)，3.11(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H].
[3189] 步骤G：将步骤E的(-)-对映体(140mg，0.398mmol)在甲基乙基酮(5mL)中加热至60℃。加入马来酸在二噁烷中的溶液(1M，42μl)，并在60℃加热1小时。将该反应混
合物缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，获得了(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧
啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(195.0mg，94％，97％AUC HPLC)，为浅褐色固体：
m.p.62-64℃；
合物缓慢冷却至室温，并搅拌过夜。将溶剂蒸发，获得了(-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-嘧
啶-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(195.0mg，94％，97％AUC HPLC)，为浅褐色固体：
m.p.62-64℃；
[3190] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.16(s，1H)，9.08(s，2H)，7.91-7.85(m，4H)，7.71(s，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.51(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，
1H)，6.26(s，2.4H)，4.73(s，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.39-3.30(m，1H)，
+
3.11(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H].元素分析C24H21N3-1.25C4H4O4-1.5H2O的计算值：C，
66.53；H，5.58；N，8.03.实测值：C，66.28；H 5.39；N，7.66.
1H)，6.26(s，2.4H)，4.73(s，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.39-3.30(m，1H)，
+
3.11(s，3H)；ESI MS m/z 352[M+H].元素分析C24H21N3-1.25C4H4O4-1.5H2O的计算值：C，
66.53；H，5.58；N，8.03.实测值：C，66.28；H 5.39；N，7.66.
[3191] 实 施 例 142- 制 备 (+/-)-7-(3，5- 二 甲 基 - 异 噁 唑 -4- 基 )-2- 甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3192] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(7.01g，35.0mmol)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(12mL，20.0mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用30分
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(8.73g，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所
需产物(12.54g，97％)，为粘性橙色油状物：
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(8.73g，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所
需产物(12.54g，97％)，为粘性橙色油状物：
[3193] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3194] 步骤B：用30分钟，把硼氢化钠(1.55g，40.9mmol)加到冰冷的步骤A的产物(12.54g，34.0mmol)在甲醇(140mL)内的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并继续再搅
拌4小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取
液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(11.67g，93％)，为橙色油状物：
拌4小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃取
液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(11.67g，93％)，为橙色油状物：
[3195] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3196] 步骤C：在40℃，用加料漏斗，把在1，2-二氯乙烷(170mL)中的得自步骤B的产物(11.6g，31.3mmol)滴加到甲磺酸(110mL，1754mmol)中，并且再搅拌6.5小时。然后将该冷
却的反应混合物于室温搅拌16小时。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性
至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并
真空浓缩。通过柱色谱法纯化(330g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.24g，38％)，为灰白色固体；
却的反应混合物于室温搅拌16小时。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性
至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并
真空浓缩。通过柱色谱法纯化(330g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.24g，38％)，为灰白色固体；
[3197] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3198] 步骤D：将得自步骤C的产物(0.50g，1.4mmol)、二(频哪醇)二硼(397mg，1.56mmol)、KOAc(415mg，4.25mmol)的混合物用氩气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)
(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流3小时。通过薄层色谱法分析
反应完成后，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。
将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了橙色油状物，将
其不用进一步纯化直接用于步骤E。
(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流3小时。通过薄层色谱法分析
反应完成后，将该冷却的材料用水稀释，并且将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。
将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，获得了橙色油状物，将
其不用进一步纯化直接用于步骤E。
[3199] 步骤E：将得自步骤D的粗产物(565mg，1.42mmol)、3，5-二甲基-4-碘代异噁唑(395mg，1.77mmol)和碳酸铯(1.5g，4.26mmol)在DMF(21mL)和水(3mL)中的混合物用氩
气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然
后在80℃加热4小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分
离，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲
醇)，获得了所需产物(100mg，19％)，为褐色固体；
气脱气。向该混合物中加入PdCl2(dppf)(70mg，0.085mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然
后在80℃加热4小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并用水洗涤三次。将有机层分
离，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，98∶2二氯甲烷/甲
醇)，获得了所需产物(100mg，19％)，为褐色固体；
[3200] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.79(m，3H)，7.77(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(s，1H)，6.94-6.93(m，2H)，4.47(t，J＝1.95Hz，1H)，3.83(d，
J＝ 14.9Hz，1H)，3.69(d，J＝ 14.8Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.47(s，
3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H).
J＝ 14.9Hz，1H)，3.69(d，J＝ 14.8Hz，1H)，3.16-3.12(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)，2.47(s，
3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H).
[3201] 步骤F：将得自步骤E的产物(98mg，0.266mmol)和马来酸(31mg，0.266mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)中冻干，获得
了7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐(128.89mg，99％，＞99％AUC HPLC)，为褐色固体：mp 88-90℃；
了7-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐(128.89mg，99％，＞99％AUC HPLC)，为褐色固体：mp 88-90℃；
[3202] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.91-7.85(m，4H)，7.53-7.50(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.81-4.78(m，1H)，4.64(s，
2H)，3.93-3.91(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.09(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)；ESI MS
+
m/z 369[M+H].
2H)，3.93-3.91(m，1H)，3.70-3.67(m，1H)，3.09(s，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)；ESI MS
+
m/z 369[M+H].
[3203] 实施例143-制备(+)-2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐
盐
[3204] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(2.0g，10.0mmol)在二氯甲烷(40mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(3.5mL，20.0mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用10分
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(2.49g，10.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了
所需产物(3.67g，99％)，为粘性橙色油状物：
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(2.49g，10.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了
所需产物(3.67g，99％)，为粘性橙色油状物：
[3205] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3206] 步骤B：用10分钟把硼氢化钠(453mg，12.0mmol)加到步骤A的产物(3.68g，10.0mmol)在甲醇(45mL)内的冰冷的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并且继续再搅
拌2.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了产物(2.99g，81％)，为橙色油状物：
拌2.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得了产物(2.99g，81％)，为橙色油状物：
[3207] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3208] 步骤C：在40℃，用加料漏斗，把在1，2-二氯乙烷(50mL)中的得自步骤B的产物(2.99g，8.07mmol)滴加到甲磺酸(30mL，452mmol)中，并且再搅拌4小时。把该冷却的
反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取
四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅
胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(790mg，28％)，为灰白色固体；
反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取
四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(80g硅
胶，95∶5己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(790mg，28％)，为灰白色固体；
[3209] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3210] 步骤D：将得自步骤C的产物(790mg，2.24mmol)、吗啉(390mg，4.48mmol)、碳酸铯(1.82g，5.6mmol)、Xphos(641mg，1.34mmol)在甲苯(25mL)中的混合物用氩气脱气。向该
混合物中加入乙酸钯(II)(75mg，0.336mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流16
小时。反应完成后(通过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料通过硅藻土垫过滤并将溶剂蒸
发。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了产物(570mg，57％)，
为黄色固体。将该产物通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的80∶20庚烷/
25
异丙醇)拆分。获得了(-)对映体(150mg，35％)，为灰白色固体[α] D-65.1°(c 0.13，
甲醇)；
混合物中加入乙酸钯(II)(75mg，0.336mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加热回流16
小时。反应完成后(通过薄层色谱法分析)，将该冷却的材料通过硅藻土垫过滤并将溶剂蒸
发。通过柱色谱法纯化(80g硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了产物(570mg，57％)，
为黄色固体。将该产物通过手性HPLC(Chiralpak AD，含有0.1％二乙胺的80∶20庚烷/
25
异丙醇)拆分。获得了(-)对映体(150mg，35％)，为灰白色固体[α] D-65.1°(c 0.13，
甲醇)；
[3211] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79-7.74(m，3H)，7.68(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，6.78(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 9.5Hz，2H)，4.38-4.36(m，1H)，
3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H)，3.12(t，J＝
4.8Hz，4H)，3.07-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).获得了(+)对映体(191mg，
25
42％)，为灰白色固体[α] D+65.1°(c 0.11，甲醇)；
3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H)，3.12(t，J＝
4.8Hz，4H)，3.07-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).获得了(+)对映体(191mg，
25
42％)，为灰白色固体[α] D+65.1°(c 0.11，甲醇)；
[3212] 1H MR(500MHz，CDCl3)δ7.79-7.74(m，3H)，7.68(s，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，6.78(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，6.65(d，J ＝ 9.5Hz，2H)，4.38-4.36(m，1H)，
3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H)，3.12(t，J＝
4.8Hz，4H)，3.07-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.75(d，J＝14.8Hz，1H)，3.62(d，J＝14.7Hz，1H)，3.12(t，J＝
4.8Hz，4H)，3.07-3.06(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3213] 步骤E：将得自步骤D的(-)-对映体(150mg，0.419mmol)和马来酸(48.5mg，0.419mmol)在甲醇(1mL)内的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
中冻干，获得(-)-2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(197.80mg，99％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：m.p.98-99℃；
中冻干，获得(-)-2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(197.80mg，99％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：m.p.98-99℃；
[3214] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.87-7.81(m，3H)，7.77(s，1H)，7.50-7.48(m，2H)，7.27(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.87-6.85(m，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.24(s，1H)，4.67-4.63(m，
1H)，4.53-4.45(m，2H)，3.84-3.80(m，5H)，3.30-3.26(m，1H)，3.16-3.13(m，4H)，3.30(s，
+
3H)；ESI MS m/z 358[M+H].
1H)，4.53-4.45(m，2H)，3.84-3.80(m，5H)，3.30-3.26(m，1H)，3.16-3.13(m，4H)，3.30(s，
+
3H)；ESI MS m/z 358[M+H].
[3215] 步骤F：将得自步骤D的(+)-对映体(184mg，0.513mmol)和马来酸(59.6mg，0.513mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)
中冻干，获得了(+)-2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐(190.9mg，77％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：m.p.94-96℃
中冻干，获得了(+)-2-甲基-7-吗啉-4-基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸
盐(190.9mg，77％，＞99％AUC HPLC)，为灰白色固体：m.p.94-96℃
[3216] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.87-7.82(m，3H)，7.77(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.27(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.88(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.82-6.80(m，2H)，6.24(s，1H)，
4.68-4.65(m，1H)，4.57-4.48(m，2H)，3.87-3.80(m，5H)，3.60-3.58(m，1H)，3.16-3.13(m，
+
4H)，3.06(s，3H)；ESI MS m/z 358[M+H].
4.68-4.65(m，1H)，4.57-4.48(m，2H)，3.87-3.80(m，5H)，3.60-3.58(m，1H)，3.16-3.13(m，
+
4H)，3.06(s，3H)；ESI MS m/z 358[M+H].
[3217] 实施例144-制备(+/-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3218] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(7.01g，35.0mmol)在二氯甲烷(120mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(12mL，20.0mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用30分
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(8.73g，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所
需产物(12.54g，97％)，为粘性橙色油状物：
钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(8.73g，35.0mmol)进行处理。将该反应混合物温热至室温并
搅拌3小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸发，获得了所
需产物(12.54g，97％)，为粘性橙色油状物：
[3219] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3220] 步骤B：用30分钟把硼氢化钠(1.55g，40.9mmol)加到冰冷的步骤A的产物(12.54g，34.0mmol)在甲醇(140mL)内的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并且继续再
搅拌4小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(11.67g，93％)，为橙色油状物：
搅拌4小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合并的萃
取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(11.67g，93％)，为橙色油状物：
[3221] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3222] 步骤C：在40℃，用加料漏斗，把在1，2-二氯乙烷(170mL)中的得自步骤B的产物(11.6g，31.3mmol)滴加到甲磺酸(110mL，1754mmol)中，并且再搅拌6.5小时。然后将该冷
却的反应混合物于室温搅拌16小时。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性
至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并
真空浓缩。通过柱色谱法纯化(330g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基～1，2，3，4-四氢异喹啉(4.24g，38％)，为灰白色固体；
却的反应混合物于室温搅拌16小时。把该反应混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵使成碱性
至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并
真空浓缩。通过柱色谱法纯化(330g硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲
基-4-萘-2-基～1，2，3，4-四氢异喹啉(4.24g，38％)，为灰白色固体；
[3223] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3224] 步骤D：将得自步骤C的产物(260mg，0.738mmol)、哌啶(126mg，1.48mmol)、碳酸铯(0.601g，1.85mmol)、Xphos(0.211mg，0.443mmol)在甲苯(12mL)中的混合物用氩气脱
气。向该混合物中加入乙酸钯(II)(25mg，0.111mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加
热回流17小时。将该冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化
(40g硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(110mg，38％)，为浅黄色固体；
气。向该混合物中加入乙酸钯(II)(25mg，0.111mmol)。将所得混合物用氩气脱气，然后加
热回流17小时。将该冷却的混合物通过硅藻土垫过滤，并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化
(40g硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(110mg，38％)，为浅黄色固体；
[3225] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80-7.73(m，3H)，7.67(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.29(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.74(d，J ＝ 11.0Hz，1H)，6.68-6.66(m，2H)，4.36(t，J ＝
5.9Hz，1H)，3.73(d，J＝14.7Hz，1H)，3.61(d，J＝14.7Hz，1H)，3.11(t，J＝5.4Hz，4H)，
3.08-3.04(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.42(s，3H)，1.71-1.67(m，4H)1.58-1.54(m，2H).
5.9Hz，1H)，3.73(d，J＝14.7Hz，1H)，3.61(d，J＝14.7Hz，1H)，3.11(t，J＝5.4Hz，4H)，
3.08-3.04(m，1H)，2.67-2.55(m，1H)，2.42(s，3H)，1.71-1.67(m，4H)1.58-1.54(m，2H).
[3226] 步骤E：将自步骤D的产物(110mg，0.28mmol)和马来酸(32mg，0.28mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)中冻干，获得
(+/-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(131.45mg，
99％，94％AUC HPLC)，为浅黄色固体：m.p.88-90℃；
(+/-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(131.45mg，
99％，94％AUC HPLC)，为浅黄色固体：m.p.88-90℃；
[3227] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.87-7.81(m，3H)，7.77(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.27(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.77(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，
6.23(s，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.56(q，J ＝ 15.2Hz，2H)，3.84-3.81(m，1H)，3.54(t，J ＝
11.9Hz，1H)，3.26-3.15(m，4H)，3.04(s，3H)，1.69-1.67(m，4H)，1.61-1.58(m，2H)；ESI-MS
+
m/z 357[M+H].
6.23(s，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.56(q，J ＝ 15.2Hz，2H)，3.84-3.81(m，1H)，3.54(t，J ＝
11.9Hz，1H)，3.26-3.15(m，4H)，3.04(s，3H)，1.69-1.67(m，4H)，1.61-1.58(m，2H)；ESI-MS
+
m/z 357[M+H].
[3228] 实施例145-制备(+/-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3229] 步骤A：向(3-溴-苄基)-甲基-胺(29.40g，146.92mmol)在二氯甲烷(300mL)内的溶液中加入二异丙基乙基胺(37.9mL，293.85mmol)。将该反应混合物冷却至0℃，并用
40分钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(36.6g，146.92mmol)进行处理。将该反应混合物温热
至室温并搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸
发，获得了所需产物(定量产率)，为粘性橙色油状物：
40分钟分批用2-溴-2′-萘乙酮(36.6g，146.92mmol)进行处理。将该反应混合物温热
至室温并搅拌5.5小时。将该反应混合物用水洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤，并将溶剂蒸
发，获得了所需产物(定量产率)，为粘性橙色油状物：
[3230] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(t，J ＝ 8.2Hz，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.40(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.31(d，J ＝
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.71(s，2H)，2.40(s，3H).
[3231] 步骤B：用45分钟把硼氢化钠(7.05g，186.44mmol)加到冰冷的步骤A的产物(54.11g，155.36mmol)在甲醇(400mL)内的溶液中。将该反应混合物温热至室温，并且继续
再搅拌21.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合
并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(47.78g，83％两步)，为橙色油
状物：
再搅拌21.5小时。减压除去溶剂，并且将残余物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取三次。合
并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得所需产物(47.78g，83％两步)，为橙色油
状物：
[3232] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，4H)，7.48-7.40(m，5H)，7.24-7.20(m，2H)，4.92(t，J＝6.1Hz，1H)，3.71(d，J＝13.3Hz，1H)，3.52(d，J＝13.3Hz，1H)，2.69-2.60(m，
2H)，2.33(s，3H).
2H)，2.33(s，3H).
[3233] 步骤C：于室温，用加料漏斗，把在1，2-二氯乙烷(500mL)中的得自步骤B的产物(47.78g，129.04mmol)滴加到甲磺酸(469mL，7226mmol)中，并且再搅拌1小时。把该反应
混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵(600mL)使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯
萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅
胶，50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(4.72g，10％)，为褐色固体；
混合物倒在冰上，并用浓氢氧化铵(600mL)使成碱性至pH9。将该反应混合物用乙酸乙酯
萃取四次。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅
胶，50∶50己烷/乙酸乙酯)，获得了7-溴-2-甲基-4-萘-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(4.72g，10％)，为褐色固体；
[3234] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.81-7.75(m，3H)，7.66(s，1H)，7.46-7.44(s，1H)，7.27(s，1H)，7.24-7.23(m，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，6.75(d，J＝8.3Hz，1H)，4.35(t，
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
J＝ 6.29Hz，1H)，3.75(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.62(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.10-3.06(m，1H)，
2.66-2.61(m，1H)，2.43(s，3H).
[3235] 步骤D：将得自步骤C的产物(470mg，1.33mmol)、吡咯烷(0.22mL，1.48mmol)、碳酸铯(1.08g，3.32mmol)、Xphos(0.38g，0.798mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用氩气脱气。
向该混合物中加入乙酸钯(II)(112mg，0.498mmol)。将所得混合物用氩气脱气然后加热回
流22.5小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(40g
硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(220mg，48％)，为浅黄色固体；
向该混合物中加入乙酸钯(II)(112mg，0.498mmol)。将所得混合物用氩气脱气然后加热回
流22.5小时。将冷却的混合物通过硅藻土垫过滤并将溶剂蒸发。通过柱色谱法纯化(40g
硅胶，98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得了所需产物(220mg，48％)，为浅黄色固体；
[3236] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78-7.72(m，3H)，7.69(s，1H)，7.44-7.42(m，2H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.33-6.29(m，2H)，4.36(t，J＝5.9Hz，
1H)，3.75(d，J ＝ 14.6Hz，1H)，3.63(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，3.25(t，J ＝ 6.5Hz，4H)，
3.08-3.04(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.43(s，3H)，1.99-1.96(m，4H).
1H)，3.75(d，J ＝ 14.6Hz，1H)，3.63(d，J ＝ 14.7Hz，1H)，3.25(t，J ＝ 6.5Hz，4H)，
3.08-3.04(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，2.43(s，3H)，1.99-1.96(m，4H).
[3237] 步骤E：将得自步骤D的产物(220mg，0.584mmol)和马来酸(67.8mg，0.584mmol)在甲醇(1mL)中的溶液于室温搅拌。将溶剂蒸发。从乙腈(0.5mL)/水(0.5mL)中冻干，获得
(+/-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(236.10mg，
88％，98.7％AUC HPLC)，为浅黄色固体：m.p.97-100℃；
(+/-)-2-甲基-4-萘-2-基-7-吡咯烷-1-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐(236.10mg，
88％，98.7％AUC HPLC)，为浅黄色固体：m.p.97-100℃；
[3238] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.86-7.81(m，3H)，7.76(s，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.28(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.40(s，1H)，
6.24(s，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.57-4.50(m，2H)，3.86-3.83(m，1H)，3.44-3.43(m，1H)，
+
3.30-3.25(m，4H)，3.06(s，3H)，2.03-2.00(m，4H)；ESI MS m/z 343[M+H].
6.24(s，1H)，4.66-4.63(m，1H)，4.57-4.50(m，2H)，3.86-3.83(m，1H)，3.44-3.43(m，1H)，
+
3.30-3.25(m，4H)，3.06(s，3H)，2.03-2.00(m，4H)；ESI MS m/z 343[M+H].
[3239] 实施例146-制备(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[3240] 步骤A：向得自实施例138步骤D的外消旋苯酚(2.0g，6.26mmol)在二氯甲烷(30mL)内的溶液于0℃滴加三乙胺(1.30mL，9.39mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.26mL，
7.51mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时。将该反应混合物用CH2Cl2(2×100mL)和水
(100mL)分配，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(3.10g，100％粗产物)，
为橙褐色泡沫状物，将其不用进一步纯化直接用于下一步骤：
7.51mmol)。将该反应溶液在0℃搅拌2小时。将该反应混合物用CH2Cl2(2×100mL)和水
(100mL)分配，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需三氟甲磺酸酯(3.10g，100％粗产物)，
为橙褐色泡沫状物，将其不用进一步纯化直接用于下一步骤：
[3241] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76-7.83(m，3H)，7.68(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.24-7.26(m，1H)，6.95(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，6.70(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，4.54-4.57(m，1H)，
3.99(d，J ＝ 15.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.69(d，J ＝ 15.9Hz，1H)，3.10-3.14(m，1H)，
+
2.67-2.70(m，1H)，2.53(s，3H)；ESI-MS m/z 452[M+H].
3.99(d，J ＝ 15.9Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.69(d，J ＝ 15.9Hz，1H)，3.10-3.14(m，1H)，
+
2.67-2.70(m，1H)，2.53(s，3H)；ESI-MS m/z 452[M+H].
[3242] 步骤B：向得自上面步骤A的三氟甲磺酸酯(2.10g，3.3mmol)在DMSO(25mL)内的溶液中，加入二(频哪醇)二硼(1.30g，5.11mmol)和乙酸钾(1.37g，13.9mmol)。将该
溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(190mg，
0.233mmol)。将该反应溶液在80℃加热4小时，然后冷却至室温。将所得反应溶液用
EtOAc(120mL)稀释，用水洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得了所需产物
(2.1g，100％粗产物)，将其不用进一步纯化直接用于下一步骤：
溶液用氮气吹扫10分钟，然后加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(190mg，
0.233mmol)。将该反应溶液在80℃加热4小时，然后冷却至室温。将所得反应溶液用
EtOAc(120mL)稀释，用水洗涤(2×50mL)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得了所需产物
(2.1g，100％粗产物)，将其不用进一步纯化直接用于下一步骤：
[3243] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.74-7.81(m，3H)，7.68(s，1H)，7.41-7.51(m，2H)，7.26-7.28(m，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(d，J＝8.4Hz，1H)，4.43(dd，J＝8.5Hz，
6.0Hz，1H)，3.90(d，J＝15.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01-3.15(m，
1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.46(s，3H)，1.35(s，12H).
6.0Hz，1H)，3.90(d，J＝15.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.60(d，J＝15.4Hz，1H)，3.01-3.15(m，
1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.46(s，3H)，1.35(s，12H).
[3244] 步骤C：向包含得自上面步骤B的硼酸酯(1.43g，粗产物)、氯哒嗪(460mg，4.01mmol)和碳酸钠(1.06g，10.0mmol)内加入DMF(15mL)和水(4.0mL)。将所得溶液用氮
气吹扫10分钟，然后加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(137mg，0.167mmol)。将
该反应溶液在100℃加热5小时，并用EtOAc(3×150mL)和水(150mL)分配。干燥(Na2SO4)
并减压浓缩。将该粗产物通过急骤硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CHCl3/EtOH 95∶5随后
CH2Cl2/i-PrOH 90∶10)，获得了所需产物(40mg，4％)，为棕褐色固体：
气吹扫10分钟，然后加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(137mg，0.167mmol)。将
该反应溶液在100℃加热5小时，并用EtOAc(3×150mL)和水(150mL)分配。干燥(Na2SO4)
并减压浓缩。将该粗产物通过急骤硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂CHCl3/EtOH 95∶5随后
CH2Cl2/i-PrOH 90∶10)，获得了所需产物(40mg，4％)，为棕褐色固体：
[3245] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ9.14(dd，J＝ 3.2Hz，1.7Hz，1H)，8.06(dd，J＝ 6.9Hz，1.7Hz，1H)，7.77-7.83(m，3H)，7.72(s，1H)，7.62(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，
7.29(dd，J＝6.7Hz，1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.50-4.52(m，1H)，3.99-4.03(m，
1H)，3.63(d，J＝15.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.11-3.15(m，1H)，2.68(dd，J＝8.8Hz，2.7Hz，
+
1H)，2.52(s，3H)；ESI-MS m/z 382[M+H].
7.29(dd，J＝6.7Hz，1.8Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.50-4.52(m，1H)，3.99-4.03(m，
1H)，3.63(d，J＝15.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，3.11-3.15(m，1H)，2.68(dd，J＝8.8Hz，2.7Hz，
+
1H)，2.52(s，3H)；ESI-MS m/z 382[M+H].
[3246] 步骤D：向得自上面步骤C的7-哒嗪基四氢异喹啉(38.7mg，0.101mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中，加入富马酸(12.0mg，0.101mmol)。将所得溶液减压浓缩，获得了
(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
(41.0mg，82％，AUC HPLC＝97.4％)，为棕褐色固体：mp 182-186℃；
(+/-)-8-甲氧基-2-甲基-4-萘-2-基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
(41.0mg，82％，AUC HPLC＝97.4％)，为棕褐色固体：mp 182-186℃；
[3247] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ9.17(dd，J＝ 4.9Hz，1.6Hz，1H)，8.14(dd，J＝ 8.6hz，1.6Hz，1H)，7.79-7.88(m，5H)，7.57(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.48-7.52(m，2H)，7.31(dd，J ＝
8.5Hz，1.8Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.72-4.76(m，1H)，4.56(d，J ＝
15.8Hz，1H)，4.22(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.56(s，3H)，3.32-3.35(m，1H)，
+
2.91(s，3H)；ESI-MS m/z 382[M+H] .
8.5Hz，1.8Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.71(s，2H)，4.72-4.76(m，1H)，4.56(d，J ＝
15.8Hz，1H)，4.22(d，J ＝ 15.6Hz，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.56(s，3H)，3.32-3.35(m，1H)，
+
2.91(s，3H)；ESI-MS m/z 382[M+H] .
[3248] 实施例147-制备(+/-)-4-(喹喔啉-6-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3249] 步骤A：将6-溴-喹喔啉(1.09g，5.06mmol)、正丁基乙烯基醚(2.53g，25.3mmol)、碳 酸 钾 (839mg，6.07mmol)、dppp(138mg，0.334mmol) 和Pd(OAc)2(34mg，0.152mmol) 在
DMF(13mL)和水(1.5mL)中的混合物加热回流6小时。将该混合物冷却至室温，任何加入2N
HCl(20mL)。将所得混合物于室温搅拌0.5小时，并且用乙酸乙酯萃取3次将合并的有机萃
取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，
20％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(324mg，37％)：
DMF(13mL)和水(1.5mL)中的混合物加热回流6小时。将该混合物冷却至室温，任何加入2N
HCl(20mL)。将所得混合物于室温搅拌0.5小时，并且用乙酸乙酯萃取3次将合并的有机萃
取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，
20％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(324mg，37％)：
[3250] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.95(s，2H)，8.69(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.8，+
1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，2.79(s，3H)；ESI-MS m/z＝229[M+H].
1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，2.79(s，3H)；ESI-MS m/z＝229[M+H].
[3251] 步骤B：向溴化铜(II)(840mg，3.76mmol)在乙酸乙酯(6mL)内的悬浮液中，加入步骤A的产物(324mg，1.88mmol)在氯仿(5mL)中的溶液。将该反应混合物加热回流4小
时。将该混合物冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化铵(20mL)稀释，
然后通过硅藻土过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离并用盐水洗涤，用无水
硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所
需产物(174mg，43％)
时。将该混合物冷却至室温。将该混合物用乙酸乙酯(20mL)和饱和氯化铵(20mL)稀释，
然后通过硅藻土过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。将有机层分离并用盐水洗涤，用无水
硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％-40％乙酸乙酯/己烷)，获得了所
需产物(174mg，43％)
[3252] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.97(s，2H)，8.74(d，J＝1.9Hz，1H)，8.36(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，8.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.61(s，2H).
[3253] 步骤C：向得自步骤B的产物(174mg，0.693mmol)在二氯甲烷(5mL)内的溶液中，加入二异丙基乙基胺(134mg，1.04mmol)和N-苄基甲基胺(130mg，1.04mmol)。将该反应混
合物于室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。将该混合物用水和盐水洗涤，用硫
酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％-60％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需
产物(103mg，51％)：
合物于室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释。将该混合物用水和盐水洗涤，用硫
酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，20％-60％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需
产物(103mg，51％)：
[3254] 1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.94(d，J＝1.7Hz，1H)，8.93(d，J＝1.7Hz，1H)，8.77(d，J＝1.9Hz，1H)，8.32(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.26(m，5H)，
+
3.94(s，2H)，3.74(s，2H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z＝292[M+H].
+
3.94(s，2H)，3.74(s，2H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z＝292[M+H].
[3255] 步骤D：向得自步骤C的产物(103mg，0.353mmol)在甲醇(5mL)内的冰冷的溶液中，加入硼氢化钠(15mg，0.4mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。减压除去溶剂。将
残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得
+
了所需产物(100mg，97％粗产物产率)：ESI MS m/z＝294[M+H]。该粗产物不用进一步纯
化直接用于下一步骤。
残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩，获得
+
了所需产物(100mg，97％粗产物产率)：ESI MS m/z＝294[M+H]。该粗产物不用进一步纯
化直接用于下一步骤。
[3256] 步骤E：向得自步骤D的产物(100mg，0.34mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)内的溶液中，加入Eaton′s试剂(0.9mL)。将该反应混合物在90℃搅拌24小时。然后将该混合
物在冰浴中冷却，并加入饱和碳酸氢钠溶液。将有机层分离，用二氯甲烷萃取水层。将合并
的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，4％-5％甲醇/
二氯甲烷)，获得了所需产物(37mg，39％)：
物在冰浴中冷却，并加入饱和碳酸氢钠溶液。将有机层分离，用二氯甲烷萃取水层。将合并
的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶，4％-5％甲醇/
二氯甲烷)，获得了所需产物(37mg，39％)：
[3257] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，1H)，7.97(d，J＝1.9Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.19-7.13(m，2H)，
7.09-7.06(m，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，4.52(t，J＝6.3Hz，1H)，3.76(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.71(d，J＝15.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.78(dd，J＝11.5，7.2Hz，
+
1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z＝276[M+H].
7.09-7.06(m，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，4.52(t，J＝6.3Hz，1H)，3.76(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.71(d，J＝15.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝11.5，5.5Hz，1H)，2.78(dd，J＝11.5，7.2Hz，
+
1H)，2.44(s，3H)；ESI-MS m/z＝276[M+H].
[3258] 步骤F：向得自步骤E的产物(37mg，0.134mmol)在甲醇(1mL)内的溶液中加入马来酸(15.6mg，0.134mmol)。减压除去溶剂，获得了(+/-)-4-(喹喔啉-6-基)-2-甲基-1，
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐为浅褐色固体(52mg，99％，96.7％AUC HPLC)：
2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐为浅褐色固体(52mg，99％，96.7％AUC HPLC)：
[3259] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.91(s，2H)，8.13(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.70(dd，J ＝ 8.7，2.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，6.96(d，J ＝ 7.8Hz，
1H)，6.24(s，1H)，4.95-4.92(m，1H)，4.67(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，4.61(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，
+
3.99-3.95(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z＝276[M+H].
1H)，6.24(s，1H)，4.95-4.92(m，1H)，4.67(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，4.61(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，
+
3.99-3.95(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z＝276[M+H].
[3260] 实施例148-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐和(-)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐
4-四氢异喹啉，马来酸盐
[3261] 步骤A：把3-甲氧基-苯硫酚(25.0g，175.0mmol)、碳酸钾(26.6g，192.0mmol)和溴乙醛缩二甲醇(32.3mL，175.0mL)加入丙酮(250.0mL)中。该反应混合物搅拌24小时以
上。把水加到该反应中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和碳
酸氢钠洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，并且用硫酸钠干燥。然后将该混合物过滤并浓缩，获
得了所需产物(48.0g，99％粗产物)，为油状物：
上。把水加到该反应中，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用饱和碳
酸氢钠洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，并且用硫酸钠干燥。然后将该混合物过滤并浓缩，获
得了所需产物(48.0g，99％粗产物)，为油状物：
[3262] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-7.17(m，1H)，6.96-6.92(m，2H)，6.73-6.71(m，1H)，4.65(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.68(dd，J ＝ 9.3，7.0Hz，2H)，3.55(dd，J ＝ 9.3，
7.0Hz，2H)，3.14(d，J＝5.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，6H).
7.0Hz，2H)，3.14(d，J＝5.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，6H).
[3263] 步骤B：于室温在氮气下，把步骤A的产物(15.0g，58.5mmol)溶解在二氯甲烷(125mL)中，并把该溶液加到三氟化硼乙醚合物(7.86mL，62mmol)在二氯甲烷(900mL)中的
溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。把饱和碳酸氢钠溶液加到该混合物中直到两个相
都清澈为止。将有机层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩成油
状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(100％己烷)，获得了所需6-甲氧基苯并噻吩(5.0g，
52％)，为无色油状物：
溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟。把饱和碳酸氢钠溶液加到该混合物中直到两个相
都清澈为止。将有机层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩成油
状物。将该油状物通过柱色谱法纯化(100％己烷)，获得了所需6-甲氧基苯并噻吩(5.0g，
52％)，为无色油状物：
[3264] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.3(d，J＝5.6Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，3.96(s，3H).
[3265] 步骤C：于200℃，用2.5小时以上，把得自步骤B的产物(9.1g，55.0mmol)以纯净方式加到盐酸吡啶(25.6g，22mmol)中。把该混合物冷却，然后加入冰水，并且用二氯甲烷
萃取两次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物在静置下固
化，然后将其与己烷一起研磨，获得了所需产物(4.42g，53.4％)：
萃取两次。将合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物在静置下固
化，然后将其与己烷一起研磨，获得了所需产物(4.42g，53.4％)：
[3266] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.31(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.91(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，4.81(s，1H).
[3267] 步骤D：把得自步骤C的产物(2.9g，19.0mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，并加入三乙胺(4.0mL，29.0mmol)。将该反应混合物在冰浴中冷却，加入三氟甲磺酸酐(3.75mL，
21.0mmol)并搅拌30分钟。把饱和氯化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(5.4g，99％)：
21.0mmol)并搅拌30分钟。把饱和氯化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(5.4g，99％)：
[3268] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J＝5.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H).
[3269] 步骤E：将得自步骤D的产物(5.4g，19mmol)、正丁基乙烯基醚(9.84mL)、三乙胺(5.33mL，38mmol)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(4.73g，11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中
用氩气脱气并搅拌。然后把乙酸钯(II)加到该反应混合物中，然后将其加热到100℃，历时
4小时。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成黄色固体。把该固体溶解在1N
盐酸(50.0mL)中，并搅拌1小时。然后将该混合物浓缩，通过柱色谱法纯化(5∶95-25∶75
乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了所需的酮(2.95g，87.5％)，为黄色固体：
用氩气脱气并搅拌。然后把乙酸钯(II)加到该反应混合物中，然后将其加热到100℃，历时
4小时。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成黄色固体。把该固体溶解在1N
盐酸(50.0mL)中，并搅拌1小时。然后将该混合物浓缩，通过柱色谱法纯化(5∶95-25∶75
乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)，获得了所需的酮(2.95g，87.5％)，为黄色固体：
[3270] 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.52-8.51(m，1H)，7.97(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，2.68(s，3H).
[3271] 步骤F：把得自步骤E的产物(2.9g，16mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，并加到溴化铜(II)(7.35g，33.0mmol)在氯仿(40mL)中的悬浮液中。将该反应混合物回流3小时，
然后冷却至室温。将该混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成褐色固体，然后通过柱色谱法纯
化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(3.71g，88.5％)：
然后冷却至室温。将该混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成褐色固体，然后通过柱色谱法纯
化(5-10％乙酸乙酯/己烷)，获得了所需产物(3.71g，88.5％)：
[3272] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56-8.55(m，1H)，7.98(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.4，0.5Hz，1H)，4.53(s，2H).
[3273] 步骤G：将得自步骤F的产物(3.70g，14.5mmol)、4-羟基-N-甲基苄基胺(2.37g，17.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(2.8mL，16.0mmol)悬浮在二氯甲烷中，并搅拌24小时
以上。把水加到该反应混合物中，并且用二氯甲烷萃取。将有机层1N HCl洗涤，然后用饱
和氯化钠溶液洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱法纯化(2-10％
甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，获得了所需产物(2.94g，65％)：
以上。把水加到该反应混合物中，并且用二氯甲烷萃取。将有机层1N HCl洗涤，然后用饱
和氯化钠溶液洗涤。将该溶液用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过柱色谱法纯化(2-10％
甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)，获得了所需产物(2.94g，65％)：
[3274] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52(d，J＝0.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝ 8.4Hz，1H)，7.66(d，J ＝5.4Hz，1H)，7.38(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.20(d，J ＝
7.8Hz，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，3.86(s，2H)，3.65(s，2H)，2.40(s，3H).
7.8Hz，1H)，6.92-6.90(m，2H)，6.77-6.75(m，1H)，3.86(s，2H)，3.65(s，2H)，2.40(s，3H).
[3275] 步骤H：把得自步骤G的产物(2.94g，9.0mmol)溶解在甲醇中，并在冰浴中冷却。把硼氢化钠(0.43g，11.0mmol)加到该反应混合物中，并于室温搅拌1小时。将甲醇真空浓
缩，把固体溶解在二氯甲烷中，用水洗涤两次，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃
取液用用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(2.75g，93％)：
缩，把固体溶解在二氯甲烷中，用水洗涤两次，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机萃
取液用用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(2.75g，93％)：
[3276] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.77(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.41(d，J ＝5.4Hz，1H)，7.32-7.30(m，2H)，7.20(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，6.87(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.81(s，
1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88(dd，J＝3.6Hz，10.3Hz，1H)，3.71(d，J＝13.1Hz，1H)，
+
3.49(d，J＝12.1Hz，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 314[M+H].
1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，4.88(dd，J＝3.6Hz，10.3Hz，1H)，3.71(d，J＝13.1Hz，1H)，
+
3.49(d，J＝12.1Hz，1H)，2.67-2.56(m，2H)，2.34(s，3H)；ESI MS m/z 314[M+H].
[3277] 步骤I：把得自步骤H的产物(2.75g，8.8mmol)溶解在二氯甲烷(80mL)中，加到甲磺酸(7.0mL，105mmol)在二氯甲烷(400mL)中的溶液中，并搅拌10分钟。将该反应混合
物在冰浴中冷却，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并搅拌1小时。将有机层用饱和氯化钠溶
液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化(10∶90甲醇/二氯甲烷)，获得
了所需4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(0.98g，38％)：
物在冰浴中冷却，然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，并搅拌1小时。将有机层用饱和氯化钠溶
液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化(10∶90甲醇/二氯甲烷)，获得
了所需4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(0.98g，38％)：
[3278] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(t，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(d，J＝ 5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝ 8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝ 2.6Hz，
8.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.33(t，J＝ 5.9Hz，1H)，3.67(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.56(d，J ＝
7.4Hz，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.59(t，J＝8.9Hz，1H)，2.42(s，3H).
8.3Hz，1H)，6.49(s，1H)，4.33(t，J＝ 5.9Hz，1H)，3.67(d，J ＝ 14.9Hz，1H)，3.56(d，J ＝
7.4Hz，1H)，3.09-3.05(m，1H)，2.59(t，J＝8.9Hz，1H)，2.42(s，3H).
[3279] 步骤J：通过以下方法将得自步骤I的产物(0.10g，0.35mmol)转化为马来酸盐：把该游离碱溶解在最小量的乙醇中，把1当量马来酸加到完全溶解该酸的足够甲醇中，然
后将两个溶液合并，并搅拌1小时。把该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直到形
成晶体，获得了4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐
(0.13g，90％，98.7％AUC HPLC)：
后将两个溶液合并，并搅拌1小时。把该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻直到形
成晶体，获得了4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，马来酸盐
(0.13g，90％，98.7％AUC HPLC)：
[3280] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 8.2Hz，1H)6.74-6.6.8(m，3H)，6.23(s，2H)，
4.61-4.59(M，1H)，4.52-4.48(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.49-3.47(m，1H)，3.05(s，3H).
4.61-4.59(M，1H)，4.52-4.48(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.49-3.47(m，1H)，3.05(s，3H).
[3281] 步骤K：把得自步骤I的产物(0.97g，3.3mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)和三乙胺(0.69mL，4.9mmol)中。将该反应混合物在冰浴中冷却，加入三氟甲磺酸酐(0.64mL，
3.6mmol)并搅拌30分钟。把饱和氯化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(1.4g，99％)；
3.6mmol)并搅拌30分钟。把饱和氯化钠溶液加到该混合物中，并且用二氯甲烷萃取两次。
将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并浓缩成黄色固体(1.4g，99％)；
[3282] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14-7.11(m，3H)，7.04(d，J＝9.2Hz，1H)，5.30-5.02(m，1H)，
4.70-4.65(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.26-3.25(m，1H)，3.03(s，3H).
4.70-4.65(m，1H)，4.30-4.27(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.26-3.25(m，1H)，3.03(s，3H).
[3283] 步骤L：将步骤K的产物(0.54g，1.3mmol)、2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1’-联苯(0.36g，0.76mmol)、吗啉(0.22mL，2.5mmol)、碳酸铯(1.03g，3.2mmol)
在甲苯中搅拌并用氩气脱气。把乙酸钯(II)(0.04g，1.9mmol)加到该反应混合物，并加热
到100℃保持24小时。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成黄色固体。将
该固体通过柱色谱法纯化(5∶95甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物(0.23g，50％)：
在甲苯中搅拌并用氩气脱气。把乙酸钯(II)(0.04g，1.9mmol)加到该反应混合物，并加热
到100℃保持24小时。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩成黄色固体。将
该固体通过柱色谱法纯化(5∶95甲醇/二氯甲烷)，获得了所需产物(0.23g，50％)：
[3284] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73-7.70(m，2H)，7.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19(dd，J ＝ 1.4Hz，8.2Hz，1H)，6.79(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.67-6.62(m，2H)，
4.32(s，1H)，3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.71(d，J＝17.4Hz，1H)，3.61(d，J＝14.8Hz，1H)，
3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，3.04(dd，J＝5.6Hz，11.3Hz，1H)，2.60(t，J＝8.5Hz，1H)，2.42(s，
3H).
4.32(s，1H)，3.84(t，J＝4.7Hz，4H)，3.71(d，J＝17.4Hz，1H)，3.61(d，J＝14.8Hz，1H)，
3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，3.04(dd，J＝5.6Hz，11.3Hz，1H)，2.60(t，J＝8.5Hz，1H)，2.42(s，
3H).
[3285] 将该化合物通过制备手性HPLC(CHIRALPAK AD柱，使用80％庚烷/20％异丙醇25
/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+47.8°(c0.069，甲醇)和(-)-对映体
25
[α] D-38.8°(c 0.17，甲醇)。
/0.1％二乙胺)拆分，获得了(+)-对映体[α] D+47.8°(c0.069，甲醇)和(-)-对映体
25
[α] D-38.8°(c 0.17，甲醇)。
[3286] 步骤M：通过以下方法将得自步骤L的(+)-对映体(0.10g，0.34mmol)转化为马来酸盐：把该游离碱溶解在最小量的甲醇中，把1当量马来酸加到完全溶解该酸的足够甲
醇中，然后将两个溶液合并，并搅拌1小时。把该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻
直到形成晶体。过滤，获得(+)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐(86.0mg，64％，＞99％AUCHPLC)，为褐色固体：
醇中，然后将两个溶液合并，并搅拌1小时。把该溶液浓缩至最小体积，然后在-30℃冷冻
直到形成晶体。过滤，获得(+)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，
4-四氢异喹啉，马来酸盐(86.0mg，64％，＞99％AUCHPLC)，为褐色固体：
[3287] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59(dd，J ＝1.4Hz，5.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.90-6.88(m，1H)，
6.81(s，2H)，6.25(s，2H)，4.63-4.52(m，3H)，3.87-3.80(m，5H)，3.59-3.57(m，1H)，3.14(s，
3H)，3.06(s，1H).
6.81(s，2H)，6.25(s，2H)，4.63-4.52(m，3H)，3.87-3.80(m，5H)，3.59-3.57(m，1H)，3.14(s，
3H)，3.06(s，1H).
[3288] 用同样的方法将(-)-对映体(12mg，0.34mmol)转化为它的马来酸盐，获得了(-)-4-苯并[b]噻吩-6-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，马来酸盐
(16.5mg，＞99％，＞99％AUCHPLC)，为灰白色固体：
(16.5mg，＞99％，＞99％AUCHPLC)，为灰白色固体：
[3289] 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.84(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.59(dd，J ＝1.4Hz，5.4Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 4.4Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，6.90-6.88(m，1H)，
6.81(s，2H)，6.25(s，2H)，4.63-4.52(m，3H)，3.87-3.80(m，5H)，3.59-3.57(m，1H)，3.14(s，
3H)，3.06(s，1H).
6.81(s，2H)，6.25(s，2H)，4.63-4.52(m，3H)，3.87-3.80(m，5H)，3.59-3.57(m，1H)，3.14(s，
3H)，3.06(s，1H).
[3290] 实施例149-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
[3291] 步骤A：于-78℃在氮气下，向1，3-二溴苯(29.2g，0.123mol)在THF(300mL)中的溶液滴加到二异丙基氨基化锂(83mL，0.148mol，1.8M在THF中的溶液)。在-78℃30分
钟后，把N，N-二甲基甲酰胺(10.9g，0.148mol)滴加到该橙色悬浮物中。在0℃，将该反应
混合物搅拌30分钟，并滴加入稀硫酸(～500mL)。将水层用EtOAc萃取(3×350mL)，干燥
(Na2SO4)和减压浓缩，获得了二溴苯甲醛(32.3g，99％)，为橙色固体，将其不用进一步纯化
直接用于下一步骤。
钟后，把N，N-二甲基甲酰胺(10.9g，0.148mol)滴加到该橙色悬浮物中。在0℃，将该反应
混合物搅拌30分钟，并滴加入稀硫酸(～500mL)。将水层用EtOAc萃取(3×350mL)，干燥
(Na2SO4)和减压浓缩，获得了二溴苯甲醛(32.3g，99％)，为橙色固体，将其不用进一步纯化
直接用于下一步骤。
[3292] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ10.26(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.24(m，1H).
[3293] 步骤B：在25℃在氮气氛下，把得自上面步骤A的二溴苯甲醛(10.00g，4.67mmol)和甲基胺(1.40g，45.4mmol，40％wt在水中)在甲醇(200mL)中的溶液搅拌15分钟。将
该混合物冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(720mg，18.9mmol)。把该反应混合物搅拌3小
时并减压浓缩。将残余物用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分配，干燥(Na2SO4)并减压浓
缩，获得了甲基氨基化合物(8.9g，84％)，为橙色油状物，将其不用进一步纯化直接用于下
一步骤：
该混合物冷却至0℃，并分批加入硼氢化钠(720mg，18.9mmol)。把该反应混合物搅拌3小
时并减压浓缩。将残余物用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分配，干燥(Na2SO4)并减压浓
缩，获得了甲基氨基化合物(8.9g，84％)，为橙色油状物，将其不用进一步纯化直接用于下
一步骤：
[3294] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.52-7.54(m，2H)，6.95-6.98(m，1H)，4.09(s，2H)，2.46(s，3H).
[3295] 步骤C：将5-溴苯并[c]噻吩(4.6g，21.6mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(2.40g，4.31mmol)、乙酸铊(I)(8.50g，32.4mmol)和1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-甲
氧基乙烯(4.90g，28.1mmol)在THF(150mL)中的悬浮液用氮气吹扫15分钟，然后加入乙酸
钯(II)(485mg，2.16mmol)。将所得混合物回流过夜，用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分
配，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了油状残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱
剂己烷/乙酸乙酯10∶1)，获得了所需甲基酯(2.63g，59％)，为白色蜡状固体：
氧基乙烯(4.90g，28.1mmol)在THF(150mL)中的悬浮液用氮气吹扫15分钟，然后加入乙酸
钯(II)(485mg，2.16mmol)。将所得混合物回流过夜，用EtOAc(3×200mL)和水(200mL)分
配，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了油状残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱
剂己烷/乙酸乙酯10∶1)，获得了所需甲基酯(2.63g，59％)，为白色蜡状固体：
[3296] 1HNMR(CDCl3，500MHz)δ7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.15-7.24(m，2H)，3.64(s，2H)，3.60(s，3H).
[3297] 步骤D：将得自上面步骤C的甲基酯(2.63g，12.8mmol)和氢氧化锂(763mg，31.9mmol)在THF(60mL)和水(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物减压浓
缩，用EtOAc(100mL)和水(100mL)分配。将水层用1N HCl(120mL)酸化，并用EtOAc萃
取(3×200mL)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需的酸(1.90g，
78％)，为白色固体：
缩，用EtOAc(100mL)和水(100mL)分配。将水层用1N HCl(120mL)酸化，并用EtOAc萃
取(3×200mL)。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需的酸(1.90g，
78％)，为白色固体：
[3298] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.83(d，J＝8.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.54(d，J＝5.4Hz，1H)，7.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，3.72(s，2H).
[3299] 步骤E：将得自上面步骤D的酸(1.40g，7.29mmol)、得自上面步骤B的甲基氨基化合物(2.13g，7.65mmol)、EDC(1.82g，9.47mmol)、1-羟基苯并三唑(1.28g，9.47mmol)和N，
N-二异丙基乙基胺(2.82g，21.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温在氮气下搅拌过
夜。将该混合物用CH2Cl2(3×150mL)和水(150mL)分配，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得了
油状残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯5∶1)，获得了所
需酰胺(1.68g，48％)，为黄色固体：
N-二异丙基乙基胺(2.82g，21.8mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温在氮气下搅拌过
夜。将该混合物用CH2Cl2(3×150mL)和水(150mL)分配，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，获得了
油状残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂己烷/乙酸乙酯5∶1)，获得了所
需酰胺(1.68g，48％)，为黄色固体：
[3300] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.82(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，7.76(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.42-7.44(m，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.00-7.03(m，1H)5.05(s，1.5H，旋
转异构体)，4.85(s，0.5H，旋转异构体)，4.09(s，0.5H，旋转异构体)，3.88(s，1.5H，旋转异
构体)，2.75(s，2.2H，旋转异构体)，2.69(s，0.8H，旋转异构体).
转异构体)，4.85(s，0.5H，旋转异构体)，4.09(s，0.5H，旋转异构体)，3.88(s，1.5H，旋转异
构体)，2.75(s，2.2H，旋转异构体)，2.69(s，0.8H，旋转异构体).
[3301] 步骤F：在氮气下，把得自上面步骤E的酰胺(1.68g，3.71mmol)在二噁烷(8.0mL)中的溶液滴加到用氮气脱气的叔丁醇钾(624mg，5.56mmol)、二(二亚苄基丙酮)合钯(0)
(213mg，0.371mmol)和1，3-二(二苯基膦基)乙烷(221mg，0.556mmol)在二噁烷(10mL)
中的溶液中。将该反应混合物回流1小时，用EtOAc(3×100mL)和水(100mL)分配，干燥
(Na2SO4)并减压浓缩，获得了油状残余物。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂己
烷/乙酸乙酯5∶1)，获得了所需内酰胺(365mg，26％)，为黄色泡沫状物：
(213mg，0.371mmol)和1，3-二(二苯基膦基)乙烷(221mg，0.556mmol)在二噁烷(10mL)
中的溶液中。将该反应混合物回流1小时，用EtOAc(3×100mL)和水(100mL)分配，干燥
(Na2SO4)并减压浓缩，获得了油状残余物。将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱剂己
烷/乙酸乙酯5∶1)，获得了所需内酰胺(365mg，26％)，为黄色泡沫状物：
[3302] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.79(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.54(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.11-7.17(m，3H)，4.98(s，1H)，
+
4.58(s，2H)，3.15(s，3H)；ESI-MS m/z 372，374[M+H].
+
4.58(s，2H)，3.15(s，3H)；ESI-MS m/z 372，374[M+H].
[3303] 步骤G：把硼烷二甲硫络合物(5.80mL，5.80mmol，1.0M在THF中的溶液)滴加到得自上面步骤F的内酰胺(362mg，0.972mmol)在THF(8.0mL)中的溶液中。将该反应混合
物在氮气下加热回流30分钟。将该混合物减压浓缩，并把碳酸钾(1.30g，9.72mmol)、二噁
烷(8.0mL)和水(4.0mL)加到残余物中。将该混合物回流4小时，用EtOAc(3×40mL)和水
(50mL)分配，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需四氢异喹啉(346mg，100％粗产物)，为
油状物：
物在氮气下加热回流30分钟。将该混合物减压浓缩，并把碳酸钾(1.30g，9.72mmol)、二噁
烷(8.0mL)和水(4.0mL)加到残余物中。将该混合物回流4小时，用EtOAc(3×40mL)和水
(50mL)分配，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，获得了所需四氢异喹啉(346mg，100％粗产物)，为
油状物：
[3304] 1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.43(d，J＝5.2Hz，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.14(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92-6.95(m，1H)，
6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，4.38-4.43(m，1H)，3.83(d，J＝15.8Hz，1H)，3.56(d，J＝15.9Hz，
1H)，3.04(dd，J ＝ 14.1Hz，6.6Hz，1H)，2.64(dd，J ＝ 11.4Hz，8.4Hz，1H)，2.49(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 358，360[M+H]
6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，4.38-4.43(m，1H)，3.83(d，J＝15.8Hz，1H)，3.56(d，J＝15.9Hz，
1H)，3.04(dd，J ＝ 14.1Hz，6.6Hz，1H)，2.64(dd，J ＝ 11.4Hz，8.4Hz，1H)，2.49(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 358，360[M+H]
[3305] 步骤H：将得自上面步骤G的四氢异喹啉(260mg，0.725mmol)、吗啉(126mg，1.45mmol)、碳酸铯(710mg，2.18mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三-异丙
基-1，1′-联苯(104mg，0.217mmol)在间二甲苯(10mL)中的混合物用氮气流脱气10分
钟，并加入乙酸钯(II)(16mg，0.0725mmol)。将该反应混合物回流6小时，并且将该混合物
通过短硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，获得了褐色残余物，将其通过硅胶柱
色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 98∶2)，获得了靶化合物吗啉(30mg，11％)，为黄色固
+
体：ESI-MS m/z 365[M+H]。
基-1，1′-联苯(104mg，0.217mmol)在间二甲苯(10mL)中的混合物用氮气流脱气10分
钟，并加入乙酸钯(II)(16mg，0.0725mmol)。将该反应混合物回流6小时，并且将该混合物
通过短硅藻土垫过滤，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，获得了褐色残余物，将其通过硅胶柱
色谱法纯化(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 98∶2)，获得了靶化合物吗啉(30mg，11％)，为黄色固
+
体：ESI-MS m/z 365[M+H]。
[3306] 步骤I：向得自上面步骤H的吗啉靶化合物(52mg，0.143mmol)在甲醇(3mL)内的溶液中加入富马酸(16.5mg，0.143mmol)。将该溶液浓缩并真空干燥过夜，获得了
(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
(AUC HPLC＝97.4％)，为黄色固体：mp 148-153℃；
(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-8-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，富马酸盐
(AUC HPLC＝97.4％)，为黄色固体：mp 148-153℃；
[3307] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.88(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J ＝5.4Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.12-7.23(m，3H)，6.71(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.95(s，
2H)，4.66-4.72(m，2H)，4.24(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.83-3.93(m，4H)，3.70-3.74(m，
1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，2.97(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)；ESI-MS m/z
+
365[M+H].
2H)，4.66-4.72(m，2H)，4.24(d，J ＝ 15.3Hz，1H)，3.83-3.93(m，4H)，3.70-3.74(m，
1H)，3.32-3.34(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，2.97(s，3H)，2.81-2.85(m，2H)；ESI-MS m/z
+
365[M+H].
[3308] 实施例150-制备(+/-)-2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙醇，富马酸盐
[3309] 步骤A：将4-苯并[b]噻吩-5-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(40mg，0.15mmol，其制备描述于实施例20中)、2-溴乙醇(23mg，0.18mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)在DMF(4mL)
中的混合物于室温搅拌12小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用5％LiOH溶液然后用
盐水洗涤，并将有机层用硫酸镁干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，
85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(13mg，28％).于0℃，把该材料溶解在
甲醇中，并且用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液于室温搅拌12小时，然后浓
缩，并将该固体用乙醚洗涤，获得了(+/-)-2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异
喹啉-2-基)乙醇，富马酸盐(18mg，99％，96.0％AUC HPLC)：
中的混合物于室温搅拌12小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，用5％LiOH溶液然后用
盐水洗涤，并将有机层用硫酸镁干燥，并且浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(SiO2，12g，
85％-0％己烷/乙酸乙酯)，获得了所需四氢异喹啉(13mg，28％).于0℃，把该材料溶解在
甲醇中，并且用富马酸在甲醇(5mL)中的溶液处理。将该溶液于室温搅拌12小时，然后浓
缩，并将该固体用乙醚洗涤，获得了(+/-)-2-(4-苯并[b]噻吩-5-基-3，4-二氢-1H-异
喹啉-2-基)乙醇，富马酸盐(18mg，99％，96.0％AUC HPLC)：
[3310] 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ7.92(d，J＝84Hz，1H)，7.79(d，J＝0.9Hz，1H)，7.62(d，J＝5.4Hz，1H)，7,36-7.30(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(s，2H)，
4.77-4.74(m，1H)，4.69(s，2H)，4.01-3.97(m，3H)，3.65-3.58(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，
ESI MS m/z＝310[M+H].
4.77-4.74(m，1H)，4.69(s，2H)，4.01-3.97(m，3H)，3.65-3.58(m，1H)，3.48-3.46(m，2H)，
ESI MS m/z＝310[M+H].
[3311] 实施例151-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[3312] 将按照实施例97步骤B制备的粗(+)-硼酸酯(200mg，0.89mmol)、2-氯嘧啶(100mg，0.90mmol)、Cs2CO3(869mg，2.67mmol)、DMF(10mL)和水(1.5mL)的混合物通过气
囊用氩气吹扫。加入热的PdCl2(dppf)(44mg，0.05mmol)，并且将该混合物在90℃加热5
小时。冷却后，把该反应混合物在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配。将有机层用
水(2×100ml)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，
使用40g ISCO柱体(洗脱剂：100∶0-95∶5EtOAc/MeOH)，获得了(+)-4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(52mg，16％)，为灰白色固体：
囊用氩气吹扫。加入热的PdCl2(dppf)(44mg，0.05mmol)，并且将该混合物在90℃加热5
小时。冷却后，把该反应混合物在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配。将有机层用
水(2×100ml)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，
使用40g ISCO柱体(洗脱剂：100∶0-95∶5EtOAc/MeOH)，获得了(+)-4-苯并[b]噻
吩-5-基-2-甲基-7-嘧啶-2-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(52mg，16％)，为灰白色固体：
[3313] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝4.8Hz，2H)，8.22(s，1H)，8.13(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.42(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.27(d，J ＝
5.3Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，4.47(m，1H)，3.91(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.5，5.7Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.4，8.7Hz，
+
1H)，2.47(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
5.3Hz，1H)，7.13-7.22(m，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，4.47(m，1H)，3.91(d，J＝15.0Hz，
1H)，3.74(d，J＝15.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝11.5，5.7Hz，1H)，2.67(dd，J＝11.4，8.7Hz，
+
1H)，2.47(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
[3314] 实施例152-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[3315] 步骤A：向4-溴苯基乙酸(50g，233mmol)在SOCl2(170mL，2.32mol)内的溶液中加入DMF(2mL，26mmol)。在该温度下搅拌1小时后，减压除去过量的SOCl2。把残余物溶解在
CH2Cl2(300mL)，并把所得溶液滴加到CH3NH2(90mL，40wt％在H2O中，1.03mol)在THF(200mL)
中的冷的(0℃)溶液中。加入完成后，再将该溶液于0℃搅拌15分钟。把水(400mL)加到
该反应溶液中，并将有机层分离。用CH2Cl2(200mL)萃取水层。把有机层合并，用盐水洗涤
(500mL)，干燥并浓缩，获得了4-溴苯基-N-甲基乙酰胺(54g，定量)，为白色固体：
CH2Cl2(300mL)，并把所得溶液滴加到CH3NH2(90mL，40wt％在H2O中，1.03mol)在THF(200mL)
中的冷的(0℃)溶液中。加入完成后，再将该溶液于0℃搅拌15分钟。把水(400mL)加到
该反应溶液中，并将有机层分离。用CH2Cl2(200mL)萃取水层。把有机层合并，用盐水洗涤
(500mL)，干燥并浓缩，获得了4-溴苯基-N-甲基乙酰胺(54g，定量)，为白色固体：
[3316] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，3.51(s，+
2H)，2.77(s，3H)；ESI-MS m/z 228[M+H].
2H)，2.77(s，3H)；ESI-MS m/z 228[M+H].
[3317] 步骤B：将得自步骤A的4-溴苯基-N-甲基乙酰胺(3.8g，16.7mmol)、低聚甲醛(550mg，18.4mmol)和H4P2O7(30g)混合，并且在150-160℃加热1小时。把该反应混合物倒
入冰水(200mL)中。将该产物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层用NaHCO3(100mL)、盐水
(100mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了所需产物(3.4g，85％)，为黄色固体：
入冰水(200mL)中。将该产物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层用NaHCO3(100mL)、盐水
(100mL)洗涤，干燥并浓缩，获得了所需产物(3.4g，85％)，为黄色固体：
[3318] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，+
1H)，4.46(s，2H)，3.56(s，2H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z 240[M+H].
1H)，4.46(s，2H)，3.56(s，2H)，3.10(s，3H)；ESI-MS m/z 240[M+H].
[3319] 步骤C：向5-溴苯并噻吩(11.6g，55.5mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2。将该混合物用氩气吹扫；把2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环
[3，3，3]十一烷(2.6g，7.6mmol)加到该混合物中。于室温搅拌2分钟后，把NaOt-Bu(5.4g，
56mmol)加到该混合物中，然后加入得自步骤B的产物(9.0g，37.5mmol)。将所得混合物在
70℃加热30分钟。冷却至室温后，将该反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和氯化铵水
溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：
EtOAc/CH2Cl21∶4)，获得了所需产物(8.84g，63％)，为黄色固体：
[3，3，3]十一烷(2.6g，7.6mmol)加到该混合物中。于室温搅拌2分钟后，把NaOt-Bu(5.4g，
56mmol)加到该混合物中，然后加入得自步骤B的产物(9.0g，37.5mmol)。将所得混合物在
70℃加热30分钟。冷却至室温后，将该反应混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和氯化铵水
溶液(200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：
EtOAc/CH2Cl21∶4)，获得了所需产物(8.84g，63％)，为黄色固体：
[3320] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.41(m，4H)，7.23(d，J＝5.6Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.64(d，J＝16.2Hz，1H)，4.31(d，J＝16.2Hz，1H)，3.09(s，3H)；
+
ESI-MS m/z 372[M+H].
+
ESI-MS m/z 372[M+H].
[3321] 步骤D：向得自步骤C的产物(3.13g，8.4mmol)在THF(50mL)中的冷的(0℃)溶液中，在15分钟内加入在THF中的BH3-Me2S(7.7mL，2.0M，15.4mmol)。将所得溶液在0℃至
室温搅拌20分钟。然后在50℃加热20分钟。冷却至室温后，除去溶剂。把二噁烷(45mL)
和HCl(6N，15mL)加到将残余物中。将所得溶液回流30分钟。冷却至室温后，将该溶液用
2N NaOH中和。将该产物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤(100mL)，干燥并
浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/己烷1∶9∶40)，获得了所
需产物(2.48g，82％)，为白色泡沫状物：
室温搅拌20分钟。然后在50℃加热20分钟。冷却至室温后，除去溶剂。把二噁烷(45mL)
和HCl(6N，15mL)加到将残余物中。将所得溶液回流30分钟。冷却至室温后，将该溶液用
2N NaOH中和。将该产物用CH2Cl2(2×100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤(100mL)，干燥并
浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc/己烷1∶9∶40)，获得了所
需产物(2.48g，82％)，为白色泡沫状物：
[3322] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.76(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.30(t，J ＝
6.3Hz，1H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(d，J＝15.0Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)，
+
2.31(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
6.3Hz，1H)，3.62(d，J＝15.0Hz，1H)，3.58(d，J＝15.0Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.62(m，1H)，
+
2.31(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
[3323] 步骤E：将 得自 步骤D的 产物 (8.0g，22.4mmol)、BINAP(1.4g，2.24mmol)、KOt-Bu(5.5g，49mmol)、吗啉(7.8g，90mmol)和甲苯混合，并且将该混合物用氩气吹扫。向
该混合物中加入Pd(OAc)2(502mg，2.24mmol)。将所得混合物在回流下加热0.5小时。冷却
至室温后，将该混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(200mL)、盐水(200ml)
洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶9)，获得了所
需产物(5.2g，64％)，为浅色泡沫状物：
该混合物中加入Pd(OAc)2(502mg，2.24mmol)。将所得混合物在回流下加热0.5小时。冷却
至室温后，将该混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(200mL)、盐水(200ml)
洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶9)，获得了所
需产物(5.2g，64％)，为浅色泡沫状物：
[3324] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.63(m，2H)，4.34-4.30(m，1H)，
3.86-3.83(m，4H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)，3.14-3.02(m，5H)，
+
2.62-2.56(m，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS 365[M+H].
3.86-3.83(m，4H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)，3.14-3.02(m，5H)，
+
2.62-2.56(m，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS 365[M+H].
[3325] 用下面步骤F-步骤H描述的另外的方法，也制得(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉：
[3326] 步骤F：向得自步骤B的产物(10g，41.7mmol)的溶液中，加入L-脯氨酸(1.9g，16.7mmol)、吗啉(28.6g，336mmol)、CuI(1.57g5 83.4mmol)和K3PO4(17.5g，83.4mmol)。将
该混合物在100℃加热40小时。冷却至室温后，将该混合物用饱和氯化铵水溶液(300mL)、
盐水(300mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物用急骤柱纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶19)，
获得了所需产物(6.5g，63％)，为黄色固体：
该混合物在100℃加热40小时。冷却至室温后，将该混合物用饱和氯化铵水溶液(300mL)、
盐水(300mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物用急骤柱纯化(洗脱剂：MeOH/EtOAc 1∶19)，
获得了所需产物(6.5g，63％)，为黄色固体：
[3327] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.06(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.84(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.68(s，1H)，4.46(s，2H)，3.88-3.85(m，4H)，3.55(s，2H)，3.14-3.10(m，7H)；ESI-MS m/z
+
247[M+H].
+
247[M+H].
[3328] 步骤G：把得自步骤F的产物(5.5g，22mmol)、5-溴苯并噻吩(4.76g，22mmol)和BINAP(684mg，2.2mmol)与甲苯(50mL)混合。将该混合物用氩气吹扫。向该混合物中
加入Pd(OAc)2(264mg，1.1mmol)，继之加入NaOt-Bu(3.17g，33mmol)。然后将该混合物在
70℃加热1.5h。冷却至室温后，将该混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液
(200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc)，
获得了所需产物(6.5g，79％)，为黄色固体：
加入Pd(OAc)2(264mg，1.1mmol)，继之加入NaOt-Bu(3.17g，33mmol)。然后将该混合物在
70℃加热1.5h。冷却至室温后，将该混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液
(200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：EtOAc)，
获得了所需产物(6.5g，79％)，为黄色固体：
[3329] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.05(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，6.90-6.85(m，1H)，6.77(s，1H)，4.91(s，
1H)，4.64(d，J＝15.9Hz，1H)，4.28(d，J＝15.9，1H)，3.90-3.87(m，4H)，3.20-3.17(m，4H)，
+
3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 379[M+H].
1H)，4.64(d，J＝15.9Hz，1H)，4.28(d，J＝15.9，1H)，3.90-3.87(m，4H)，3.20-3.17(m，4H)，
+
3.08(s，3H)；ESI-MS m/z 379[M+H].
[3330] 步骤H：向得自步骤B的产物(11.5g，30.4mmol)在THF(200mL)中的溶液中，溶液被加热回流滴加在CH2Cl2中的BH3-Me2S(61mL，1.0M，61mmol)。将该溶液回流1小时。冷却
至室温后，除去溶剂。向该残余物中加入MeOH(250mL)和四甲基乙二胺(35mL)。将该混合
物回流4.5小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/
EtOAc 1∶9)，获得了所需产物(7.0g，62％)，为白色固体：
至室温后，除去溶剂。向该残余物中加入MeOH(250mL)和四甲基乙二胺(35mL)。将该混合
物回流4.5小时。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物通过中压色谱法纯化(洗脱剂：MeOH/
EtOAc 1∶9)，获得了所需产物(7.0g，62％)，为白色固体：
[3331] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.63(m，2H)，4.34-4.30(m，1H)，
3.86-3.83(m，4H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)，3.14-3.02(m，5H)，
+
2.62-2.56(m，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS 365[M+H].
3.86-3.83(m，4H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)，3.14-3.02(m，5H)，
+
2.62-2.56(m，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS 365[M+H].
[3332] 用下面步骤I-步骤M描述的另外的方法，也制得4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉：
[3333] 步骤I和J：按照类似于步骤A和B中描述的方法，用4-氯苯基乙酸(69.22g，406.5mmol)，在两个步骤中以71％的总产率，制得7-氯-2-甲基-1，4-二氢-2H-异喹
啉-3-酮，为黄色固体：
啉-3-酮，为黄色固体：
[3334] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.28-7.22(m，1H)，7.16(s，1H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.57(s，2H)，3.10(s，3H).
[3335] 步骤K：按照与步骤C描述的类似方法，用得自步骤J的7-氯-2-甲基-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮，制得4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氯-2-甲基-1，4-二氢-2H-异喹
啉-3-酮，产率63％，为黄色泡沫状物，
啉-3-酮，产率63％，为黄色泡沫状物，
[3336] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.42(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.23(dd，J＝0.5，5.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝1.7，8.4Hz，1H)，
7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.63(d，J＝19.6Hz，1H)，4.30(d，J＝16.0Hz，1H)，
3.09(s，3H).
7.09(d，J＝8.8Hz，1H)，4.94(s，1H)，4.63(d，J＝19.6Hz，1H)，4.30(d，J＝16.0Hz，1H)，
3.09(s，3H).
[3337] 步骤L：按照类似于步骤D中描述的方法，用得自步骤K的4-苯并[b]噻吩-5- 基-7-氯 -2-甲 基-1，4- 二 氢-2H-异 喹 啉-3- 酮，制 得4- 苯 并[b]噻
吩-5-基-7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，产率97％，为透明油状物：
吩-5-基-7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，产率97％，为透明油状物：
[3338] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(d，J＝5.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.10(d，J＝1.9Hz，
1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.73(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.61(d，J＝15.1Hz，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.61(dd，J＝11.5，8.5Hz，1H)，
2.43(s，3H).
1H)，7.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.73(d，J＝
15.1Hz，1H)，3.61(d，J＝15.1Hz，1H)，3.09-3.02(m，1H)，2.61(dd，J＝11.5，8.5Hz，1H)，
2.43(s，3H).
[3339] 步骤M：按照类似于步骤E中描述的方法，用得自步骤L的4-苯并[b]噻吩-5-基-7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉，制得(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲
基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，产率72％，为透明油状物：
基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，产率72％，为透明油状物：
[3340] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.41(d，J＝5.3Hz，1H)，7.27-7.25(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.63(m，2H)，
4.34-4.30(m，1H)，3.86-3.83(m，4H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)，
+
3.14-3.02(m，5H)，2.62-2.56(m，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H].
4.34-4.30(m，1H)，3.86-3.83(m，4H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.61(d，J＝14.6Hz，1H)，
+
3.14-3.02(m，5H)，2.62-2.56(m，1H)，2.42(s，3H)；ESI-MS m/z 365[M+H].
[3341] 实施例153-制备(+)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉，(+)-二-对甲苯酰-D-酒石酸盐
[3342] 把得自实施例152的(+-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.302g，8.30mmol)于50℃搅拌下溶解在丙酮(5.0ml，60mg/mL)中。溶
解后，加入固体(+)-二-对甲苯酰-D-酒石酸(0.320g，1当量)。把温度保持在50℃10分
钟，在此期间沉淀物开始形成。将该反应混合物以20℃/hr的速率冷却至室温。将该反应
混合物搅拌过夜。过滤出固体，并且通过手性HPLC分析。固体的手性HPLC表现出90.52％
的产率。在55℃真空干燥后，反应获得了0.247g(39.7％)产物。将该产物从THF(11mL)
中于60℃重结晶。过滤出固体，在55℃真空干燥，并且通过手性HPLC分析。结晶，获得了
0.158g产物(从(+-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异
喹啉开始，总收率为25.40％)。该产物的％产率被提高至98.97％。
解后，加入固体(+)-二-对甲苯酰-D-酒石酸(0.320g，1当量)。把温度保持在50℃10分
钟，在此期间沉淀物开始形成。将该反应混合物以20℃/hr的速率冷却至室温。将该反应
混合物搅拌过夜。过滤出固体，并且通过手性HPLC分析。固体的手性HPLC表现出90.52％
的产率。在55℃真空干燥后，反应获得了0.247g(39.7％)产物。将该产物从THF(11mL)
中于60℃重结晶。过滤出固体，在55℃真空干燥，并且通过手性HPLC分析。结晶，获得了
0.158g产物(从(+-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-吗啉-4-基-1，2，3，4-四氢异
喹啉开始，总收率为25.40％)。该产物的％产率被提高至98.97％。
[3343] 实施例154-制备(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
[3344] 步骤A：向得自实施例152步骤D的产物(4.31g，12.07mmol)、二-频哪醇二硼(4.68g，18.42mmol)和乙酸钾(4.93g，50.23mmol)在DMSO(87mL)中的溶液中，加入
PdCl2dppf(1.1g，1.34mmol)。将该反应混合物加热到70℃过夜，然后冷却至室温。将该反应
混合物用EtOAc(500mL)稀释，然后用水(3×20mL)洗涤所得混合物。将有机相干燥(Na2SO4)
并减压浓缩至干。将残余物用中压色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷95∶5至EtOAc
100至EtOAc/MeOH 99∶1)，获得了所需粗产物，为黑色油状物(～11g)：
PdCl2dppf(1.1g，1.34mmol)。将该反应混合物加热到70℃过夜，然后冷却至室温。将该反应
混合物用EtOAc(500mL)稀释，然后用水(3×20mL)洗涤所得混合物。将有机相干燥(Na2SO4)
并减压浓缩至干。将残余物用中压色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc/己烷95∶5至EtOAc
100至EtOAc/MeOH 99∶1)，获得了所需粗产物，为黑色油状物(～11g)：
[3345] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.49(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.15(d，J ＝ 8.2Hz，1H)，
6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，4.42-4.40(m，1H)，3.80(d，J＝15.9Hz，1H)，3.66(d，J＝15.9Hz，
1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.62(t，J ＝ 11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.33(s，12H)；ESI-MS m/z
+
406[M+H].
6.90(d，J＝7.9Hz，1H)，4.42-4.40(m，1H)，3.80(d，J＝15.9Hz，1H)，3.66(d，J＝15.9Hz，
1H)，3.10-3.08(m，1H)，2.62(t，J ＝ 11.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，1.33(s，12H)；ESI-MS m/z
+
406[M+H].
[3346] 步 骤B：向 得 自 步 骤A的 粗 产 物、Na2CO3(4.45g，41.99mmol)、3，6-二 氯哒嗪(3.75g，25.17mmol)在DMF(210mL)和H2O(42mL)的混合物中的溶液中，加入
PdCl2dppf(1.1g，1.35mmol)。把反应混合物加热到65℃过夜。将冷却至室温的反应混合
物用水稀释(100mL)。用CH2Cl2(3×300mL)萃取所得混合物。把有机层合并，然后减压浓
缩至干，获得了褐色固体，将其与EtOAc/MeOH(9∶1)的混合物一起研磨。将固体通过过
滤分离，相继用EtOAc、EtOAc/CH2Cl2(9∶1)和乙醚洗涤，然后干燥，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-7-(6-氯-哒嗪-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.82g，2步60％)，为
灰白色固体。把滤液减压浓缩至干，并用中压色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc100至EtOAc/
MeOH 98∶2)，获得了第二批所需产物(1.20g，2步25％)，为褐色固体：
PdCl2dppf(1.1g，1.35mmol)。把反应混合物加热到65℃过夜。将冷却至室温的反应混合
物用水稀释(100mL)。用CH2Cl2(3×300mL)萃取所得混合物。把有机层合并，然后减压浓
缩至干，获得了褐色固体，将其与EtOAc/MeOH(9∶1)的混合物一起研磨。将固体通过过
滤分离，相继用EtOAc、EtOAc/CH2Cl2(9∶1)和乙醚洗涤，然后干燥，获得了4-苯并[b]噻
吩-5-基-7-(6-氯-哒嗪-3-基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.82g，2步60％)，为
灰白色固体。把滤液减压浓缩至干，并用中压色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc100至EtOAc/
MeOH 98∶2)，获得了第二批所需产物(1.20g，2步25％)，为褐色固体：
[3347] 1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J ＝ 9.1Hz，1H)，7.99(d，J ＝ 9.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，(dd，J＝8.8，1.4Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.40(d，
J＝5.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(t，J＝5.9Hz，
1H)，3.77(d，J＝15.2Hz，1H)，3.72(d，J＝15.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝11.4，5.5Hz，1H)，
2.71-2.65(m，1H)，2.36(s，3H).
J＝5.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，1H)，4.42(t，J＝5.9Hz，
1H)，3.77(d，J＝15.2Hz，1H)，3.72(d，J＝15.2Hz，1H)，2.98(dd，J＝11.4，5.5Hz，1H)，
2.71-2.65(m，1H)，2.36(s，3H).
[3348] 步骤C：向得自步骤B的产物(2.02g，5.15mmol)和水合肼(8mL)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入10％Pd/C(0.25g)。把该反应混合物加热回流8小时，然后将该反应混
合物通过硅藻土短垫过滤。把滤液减压浓缩至干。将残余物用CH2Cl2(60mL)稀释，然后
用H2O(1×40mL)洗涤。将水相用另外量的CH2Cl2(3×20mL)洗涤。把合并的有机相干燥
(Na2SO4)并减压浓缩至干。将残余物用中压色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc/MeOH 9∶1)，
获得了(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(1.3g，71％，＞99％AUCHPLC)，为白色固体：
合物通过硅藻土短垫过滤。把滤液减压浓缩至干。将残余物用CH2Cl2(60mL)稀释，然后
用H2O(1×40mL)洗涤。将水相用另外量的CH2Cl2(3×20mL)洗涤。把合并的有机相干燥
(Na2SO4)并减压浓缩至干。将残余物用中压色谱法进行纯化(洗脱剂：EtOAc/MeOH 9∶1)，
获得了(+/-)-4-苯并[b]噻吩-5-基-2-甲基-7-哒嗪-3-基-1，2，3，4-四氢异喹啉
(1.3g，71％，＞99％AUCHPLC)，为白色固体：
[3349] 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.14(dd，J＝1.6，4.9Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.71-7.67(m，2H)，7.51(dd，J ＝ 8.6，4.9Hz，1H)，7.44(d，J ＝ 5.4Hz，
1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.46(m，1H)，
3.90(d，J＝14.6Hz，1H)，3.76(d，J＝14.6Hz，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，
+
2.48(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.46(m，1H)，
3.90(d，J＝14.6Hz，1H)，3.76(d，J＝14.6Hz，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，
+
2.48(s，3H)；ESI-MS m/z 358[M+H].
[3350] 实施例155-初始结合分析
[3351] 为了评估各种不同化合物在NE、DA和5HT转运蛋白上的亲和力，发展HEK293E细胞系来表达三种人转运蛋白中的每一种。通过聚合酶链式反应(PCR)从人脑库中把含
有每一转运蛋白的全编码区域的cDNA扩增。测定包含在pCRII载体中的cDNA的序列
来证实其身份，然后亚克隆到基于Epstein-Barr病毒的表达质粒(Shen等人，Gene156：
235-239(1995)，其全文引入本文以供参考)。将含有一种人转运蛋白的编码序列的该质粒
转染到HEK93E细胞内。通过已知重摄取阻断剂抑制含氚NE、DA或5HT的摄取能力来证实
成功的转染。
有每一转运蛋白的全编码区域的cDNA扩增。测定包含在pCRII载体中的cDNA的序列
来证实其身份，然后亚克隆到基于Epstein-Barr病毒的表达质粒(Shen等人，Gene156：
235-239(1995)，其全文引入本文以供参考)。将含有一种人转运蛋白的编码序列的该质粒
转染到HEK93E细胞内。通过已知重摄取阻断剂抑制含氚NE、DA或5HT的摄取能力来证实
成功的转染。
[3352] 对于结合，将细胞匀化，离心，然后重悬浮在培养缓冲液(5mM Tris，120mM NaCl，3
5mM KCl，pH7.4)中。然后加入合适的放射性配体。对于NET结合，加入[H]尼索西汀
3
(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)至终浓度为大约5nM。对于DAT结合，加入15nM的[H]WIN
3
35,428(84.5Ci/mmol)。对于5HTT结合，加入1nM的[H]Citolapram(85.0Ci/mmol)。然后，
-5 -11
将不同浓度(10 -10 M)的受试化合物在96孔平板中于室温培养1小时。培养后，把平板
放置在收获器上，并且用(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)快速洗涤4次，其中含有结合的
放射性标记物的细胞膜被捕集到Whatman GF/B滤器上。将闪烁混合物加到滤器中，然后将
该滤器在Packard TopCount中计数。使用GraphPadPrism 2.01软件，通过非线性曲线回
归确定受试化合物的结合亲和力。
5mM KCl，pH7.4)中。然后加入合适的放射性配体。对于NET结合，加入[H]尼索西汀
3
(86.0Ci/mmol，NEN/DuPont)至终浓度为大约5nM。对于DAT结合，加入15nM的[H]WIN
3
35,428(84.5Ci/mmol)。对于5HTT结合，加入1nM的[H]Citolapram(85.0Ci/mmol)。然后，
-5 -11
将不同浓度(10 -10 M)的受试化合物在96孔平板中于室温培养1小时。培养后，把平板
放置在收获器上，并且用(50mM tris，0.9％NaCl，pH7.4)快速洗涤4次，其中含有结合的
放射性标记物的细胞膜被捕集到Whatman GF/B滤器上。将闪烁混合物加到滤器中，然后将
该滤器在Packard TopCount中计数。使用GraphPadPrism 2.01软件，通过非线性曲线回
归确定受试化合物的结合亲和力。
[3353] 通过用10微摩尔马吲哚置换来确定非特异性结合。
[3354] 实施例156-在大鼠突触小体中神经递质摄取的体外功能抑制
[3355] 化合物抑制神经递质摄取的功能能力通过测定[3H]-去甲肾上腺素、[3H]-血清素3
和[H]-多巴胺摄取到大鼠脑突触小体的抑制来确定。所用方法的描述如下：
和[H]-多巴胺摄取到大鼠脑突触小体的抑制来确定。所用方法的描述如下：
[3356] [3H]-血清素摄取到大鼠脑突触小体
[3357] 突触小体制备
[3358] 使用松配合(间隙：0.5mm)，玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm)，将额皮层在冰冷0.32M蔗糖(1∶20w/v)中匀化。将细胞核和细胞碎屑通过以1,500×g
离心10分钟来除去。将所得上清液以18,000×g离心10分钟。然后在25℃把所得粗制突
触小体丸重悬浮在冰冷Krebs Henseleit缓冲液，pH7.4中(相当于8.3mg组织湿重/ml)。
在4℃进行AU离心。
离心10分钟来除去。将所得上清液以18,000×g离心10分钟。然后在25℃把所得粗制突
触小体丸重悬浮在冰冷Krebs Henseleit缓冲液，pH7.4中(相当于8.3mg组织湿重/ml)。
在4℃进行AU离心。
[3359] 摄取测定
[3360] 将粗制的额皮层突触小体在摇动的水浴中于37℃培养15分钟。然后将等份试样(150μL；相当于1.25mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275μL Krebs Henseleit缓
-11 -4
冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10 -10 M
-5 3
之间，或50μL齐美定(10 M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[H]5-HT(2nM)来
开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
-11 -4
冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10 -10 M
-5 3
之间，或50μL齐美定(10 M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[H]5-HT(2nM)来
开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
[3361] 使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆盘放置到塑料闪烁瓶中，
3
将25μL[H]5-HT吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计
数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
3
将25μL[H]5-HT吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计
数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
[3362] [3H]-去甲肾上腺素摄取到大鼠脑突触小体
[3363] 突触小体制备
[3364] 使用松配合(间隙：0.5mm)，玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm)，将额皮层在冰冷0.32M蔗糖(1∶10w/v)中匀化。然后将细胞核和细胞碎屑通过以
1,500×g离心10分钟来除去。然后将所得上清液以18,000×g离心10分钟。把所得粗制
突触小体丸重悬浮在用95％O2/5％CO2充气的冰冷Krebs生理缓冲液中(相当于16.7mg
组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
1,500×g离心10分钟来除去。然后将所得上清液以18,000×g离心10分钟。把所得粗制
突触小体丸重悬浮在用95％O2/5％CO2充气的冰冷Krebs生理缓冲液中(相当于16.7mg
组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
[3365] 摄取测定
[3366] 将粗制的额皮层突触小体在摇动的水浴中于37℃培养15分钟。然后将等份试样(150μL；相当于2.5mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275μL Krebs生理缓冲液和
-11 -4
50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10 -10 M之间，
-5 3
或50μL地昔帕明(10 M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[H]去甲肾上腺素
(10nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
-11 -4
50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于10 -10 M之间，
-5 3
或50μL地昔帕明(10 M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[H]去甲肾上腺素
(10nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
[3367] 使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆盘放置到塑料闪烁瓶中，将
3
25μL[H]去甲肾上腺素吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪
烁计数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
3
25μL[H]去甲肾上腺素吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪
烁计数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
[3368] [3H]多巴胺摄取到大鼠脑突触小体
[3369] 突触小体制备
[3370] 使用松配合(间隙：0.5mm)，玻璃/Teflon，马达驱动的匀化器(12冲程，800rpm)，将纹状体(Striata)在冰冷0.32M蔗糖(1∶40w/v)中匀化。将细胞核和细胞碎屑通过以
1,500×g离心10分钟来除去。然后将所得上清液以18,000×g离心10分钟。然后在25℃
把所得粗制突触小体丸重悬浮在冰冷Krebs Henseleit缓冲液，pH7.4中(相当于4.17mg
组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
1,500×g离心10分钟来除去。然后将所得上清液以18,000×g离心10分钟。然后在25℃
把所得粗制突触小体丸重悬浮在冰冷Krebs Henseleit缓冲液，pH7.4中(相当于4.17mg
组织湿重/ml)。所有离心都是在4℃进行。
[3371] 摄取测定
[3372] 将粗制的纹状体突触小体在摇动的水浴中于37℃培养15分钟。然后将等份试样(150μL；相当于0.625mg组织湿重/管)加到管中，所述管含有275μL Krebs Henseleit
缓冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于
-11 -4 -5 3
10 -10 M之间，或50μLGBR 12909(10 M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[H]
多巴胺(2.5nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
缓冲液和50μL缓冲液(总摄取)或50μL药物溶液，药物溶液是10个浓度，介于
-11 -4 -5 3
10 -10 M之间，或50μLGBR 12909(10 M，非特异性摄取)。通过加入25μL新制备的[H]
多巴胺(2.5nM)来开始摄取，然后涡旋，并且在摇动水浴中于37℃继续5分钟。
[3373] 使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来中止摄取。将滤器用冰冷盐水迅速洗涤(洗涤设置9、9、0)。将带刻线滤纸圆盘放置到塑料闪烁瓶中，将
3
25μL[H]-多巴胺吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计
数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
3
25μL[H]-多巴胺吸移到4个瓶中，以精确地确定加到每个管中的浓度。通过液体闪烁计
数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来确定放射性(dpm)。
[3374] 数据分析
[3375] 抑制常数(Ki值)
[3376] 使用Prism，计算将特异性摄取抑制50％所需的化合物浓度(IC50)，其中计数数据(dpm)从液体闪烁分析仪中直接进入Prism。该程序计算不在以及在一定浓度化合物存在
下的特异性摄取，然后将在以及不在每一浓度化合物存在下的特异性摄取值转化成对于单
一浓度在没有所述化合物存在下的特异性摄取的百分比。
下的特异性摄取，然后将在以及不在每一浓度化合物存在下的特异性摄取值转化成对于单
一浓度在没有所述化合物存在下的特异性摄取的百分比。
[3377] 然后将在化合物每一浓度下的特异性摄取百分比相对于化合物浓度的以10为底的对数绘制曲线。使用下列公式计算IC50：
[3378]
[3379] 其中100＝最大结合(即在不存在化合物情况下的结合)
[3380] P＝类似于Hill斜率的斜率因子
[3381] D＝化合物的浓度(M)
[3382] 计算Hill斜率来检测由简单的单位置相互作用产生的偏差。接近一致的Hill斜率表明是从单一位置上置换，显著低于一致的Hill斜率表明是从多位置上置换，显著大于
一致的Hill斜率表明是正协同。
一致的Hill斜率表明是正协同。
[3383] 然后使用Cheng and Prusoff2方程计算化合物在摄取位置的亲和常数：
[3384]
[3385] 其中[L]＝放射性配体的浓度(M)
[3386]
[3387]
[3388]
[3389] 其中SA＝放射性配体的比活性(Ci/mmol).
[3390] 实施例157-通过大鼠离体结合来在体内测定转运蛋白占据
[3391] 使用大鼠离体结合模型来评估，在口服给药后，受试化合物到达大鼠脑中目标转运蛋白的能力。关于大鼠离体结合的该方案类似于出版的实验操作(Bymaster，等人，
Neuropsychopharmacology，25：871-880(2001)，其引入本文以供参考)，该操作原来评估
脑组织中的度洛西汀的转运蛋白(去甲肾上腺素和血清素)占据。度洛西汀是一种已知的
SNRI，目前作为 销售，用于治疗抑郁症。大鼠中的离体结合实验是在分析中使
3 3
用[H]-尼索西汀和[H]-西酞普兰作为放射性配体来进行的。为了测定多巴胺转运蛋白
3
占据，使用放射性配体[H]-WIN 35428在大鼠中建立离体结合方案。除了证实受试化合物
到达大鼠脑中的所希望目标位置以外，该实验还提供了化合物药动学性质的代替测定，即
测定化合物的口服生物利用度和脑透过。
Neuropsychopharmacology，25：871-880(2001)，其引入本文以供参考)，该操作原来评估
脑组织中的度洛西汀的转运蛋白(去甲肾上腺素和血清素)占据。度洛西汀是一种已知的
SNRI，目前作为 销售，用于治疗抑郁症。大鼠中的离体结合实验是在分析中使
3 3
用[H]-尼索西汀和[H]-西酞普兰作为放射性配体来进行的。为了测定多巴胺转运蛋白
3
占据，使用放射性配体[H]-WIN 35428在大鼠中建立离体结合方案。除了证实受试化合物
到达大鼠脑中的所希望目标位置以外，该实验还提供了化合物药动学性质的代替测定，即
测定化合物的口服生物利用度和脑透过。
[3392] 所用方法的描述如下：
[3393] 动物
[3394] 从Charles River(Margate，Kent)获得雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g)，并且在使用前，在21±4℃和55±20％湿度以标准12小时光照/黑暗循环(在早晨7点给
予光照)进行分组饲养至少1周，让其能自由获取标准啮齿动物食物和自来水。
予光照)进行分组饲养至少1周，让其能自由获取标准啮齿动物食物和自来水。
[3395] 药物治疗
[3396] 在试验当天，对动物(n＝5)口服给予载体、AMRI化合物或度洛西汀(阳性对照)。在治疗后1小时将大鼠杀死。取出全脑，将额皮层和纹状体切下来，并且在干冰上冷冻。把
组织在-80℃贮藏直至测定当天。将得自每一脑半球的额皮层单独冷冻。一份用于测定NA
转运蛋白位置的占据，另一份用于测定5-HT转运蛋白位置的占据。使用纹状体来测定DA
转运蛋白位置的占据。将其余组织(不包括小脑)切下来，并且分析来确定药物的脑浓度。
组织在-80℃贮藏直至测定当天。将得自每一脑半球的额皮层单独冷冻。一份用于测定NA
转运蛋白位置的占据，另一份用于测定5-HT转运蛋白位置的占据。使用纹状体来测定DA
转运蛋白位置的占据。将其余组织(不包括小脑)切下来，并且分析来确定药物的脑浓度。
[3397] 膜制备
[3398] 使用紧密配合玻璃/Teflon匀化器将每一动物的每个脑半球的额皮层或纹状体单独在冰冷测定缓冲液中匀化，并且立即用于结合实验。
[3399] [3H]西酞普兰与大鼠脑中的5-HT转运蛋白位置结合
[3400] 将额皮层膜(400μL；相当于1.25mg湿重组织/管)与50μL 1.3nM单一浓度3
[H]西酞普兰和50μL缓冲液(总结合)或50μL帕罗西汀(paroxetine)(0.5μM；非特
异性结合)在27℃以一式三份培养1小时。
[H]西酞普兰和50μL缓冲液(总结合)或50μL帕罗西汀(paroxetine)(0.5μM；非特
异性结合)在27℃以一式三份培养1小时。
[3401] 使用Skatron细胞收获器，通过经由用0.5％聚氮丙啶(PEI)预先浸泡的Skatron11734滤器真空过滤来收集膜结合的放射性。将滤器迅速用冰冷50mM Tris缓冲液(洗涤
设置9、9、0)洗涤，并且通过液体闪烁计数(1mL Packard MV Gold闪烁器)来测定放射性。
设置9、9、0)洗涤，并且通过液体闪烁计数(1mL Packard MV Gold闪烁器)来测定放射性。
[3402] [3H]尼索西汀与大鼠脑中的去甲肾上腺素转运蛋白位置结合
[3403] 将额皮层膜(400μL；相当于6.0mg湿重组织/管)与50μL 0.6nM单一浓度[3H]尼索西汀和50μL缓冲液(总结合)或50μL马吲哚(1μM；非特异性结合)在4℃以一式
三份培养1小时。
三份培养1小时。
[3404] 使用Skatron细胞收获器，通过经由Skatron 11734滤器真空过滤来收集膜结合的放射性。将滤器迅速用冰冷50mM Tris缓冲液(洗涤设置9、9、0)洗涤，并且通过液体闪
烁计数(1mL Packard MV Gold闪烁器)来测定放射性。
烁计数(1mL Packard MV Gold闪烁器)来测定放射性。
[3405] [3H]WIN 35428与大鼠脑中的DA转运蛋白位置结合
[3406] 将纹状体膜(200μL；相当于2mg湿重组织/管)与25μL 24nM单一浓度[3H]WIN35428和25μL缓冲液(总结合)或25μL GBR12935(1μM；非特异性结合)在4℃以一式
三份培养2小时。
三份培养2小时。
[3407] 使用Skatron细胞收获器，通过经由用0.5％PEI预先浸泡的Skatron 11734滤器真空过滤来收集膜结合的放射性。将滤器迅速用冰冷磷酸盐缓冲液(洗涤设置9、9、0)洗
涤，并且通过液体闪烁计数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来测定放射性。
涤，并且通过液体闪烁计数(1mLPackard MV Gold闪烁器)来测定放射性。
[3408] 数据
[3409] 对于每只动物，通过从平均总结合(dpm)中减去平均非特异性结合(dpm)来产生关于特异性结合的值(dpm)。该数据以载体治疗对照组的平均特异性结合百分比来表示，并
且应用合适的统计学分析。
且应用合适的统计学分析。
[3410] 实施例158-通过生物胺转化实验来测定小鼠中的功能活性
[3411] 实验背景和目标-抑制小鼠脑中5-HT转化
[3412] 5-羟色胺(5-HT)是在酶芳族氨基酸脱羧酶作用于5-羟色氨酸(5-HTP)之后而形成的。已经发现，5-HTP的测定结果是5-HT转化的有用指标(Fuller等人，Federation
Proc，36：2154-2158(1977)，该文献全文引入本文以供参考)。在这些实验中，使用芳族氨
基酸脱羧酶抑制剂间羟基苄基肼(NSD-1015)来防止5-HTP脱羧成5-HT。然后使用具有电
化学检测的高效液相色谱法(HPLC-ECD)来测定5-HTP的积聚。该实验的目的是测定新的药
物对于小鼠脑中5-HTP水平的影响。离体抑制5-HT重摄取的化合物降低5-HTP水平。使
用选择性5-HT重摄取抑制剂帕罗西汀作为阳性比较剂。
Proc，36：2154-2158(1977)，该文献全文引入本文以供参考)。在这些实验中，使用芳族氨
基酸脱羧酶抑制剂间羟基苄基肼(NSD-1015)来防止5-HTP脱羧成5-HT。然后使用具有电
化学检测的高效液相色谱法(HPLC-ECD)来测定5-HTP的积聚。该实验的目的是测定新的药
物对于小鼠脑中5-HTP水平的影响。离体抑制5-HT重摄取的化合物降低5-HTP水平。使
用选择性5-HT重摄取抑制剂帕罗西汀作为阳性比较剂。
[3413] 动物
[3414] 用得自Charles River(Margate，Kent)的40个雄性CD1小鼠(20-30g)来进行实验。将动物在21±4℃和55±20％湿度以标准12小时光照/黑暗循环(在早晨7点给予
光照)进行分组饲养，让其能自由获取标准啮齿动物食物和自来水。在实验开始之前，让动
物适应动物室至少1周。
光照)进行分组饲养，让其能自由获取标准啮齿动物食物和自来水。在实验开始之前，让动
物适应动物室至少1周。
[3415] 实验操作
[3416] 每个实验包括5个不同的治疗组(载体、帕罗西汀和3个化合物治疗组(例如一个剂量的三种不同药物或三个剂量的一种药物，n＝8))。在实验当天，口服给予小鼠载体、帕
罗西汀或受试化合物。三十分钟后，所有小鼠均给予NSD 1015(100mg/kg ip)以防止5-HTP
代谢成5-HT。再30分钟后(即给药后60分钟)，将动物杀死，取出不包括小脑的脑部分，
并且使用液氮冷冻。使用非常确实的方法，准备组织来进行HPLC-ECD分析。参照单独注射
的5-HTP的标准溶液，使用峰高来确定脑5-HTP浓度。
罗西汀或受试化合物。三十分钟后，所有小鼠均给予NSD 1015(100mg/kg ip)以防止5-HTP
代谢成5-HT。再30分钟后(即给药后60分钟)，将动物杀死，取出不包括小脑的脑部分，
并且使用液氮冷冻。使用非常确实的方法，准备组织来进行HPLC-ECD分析。参照单独注射
的5-HTP的标准溶液，使用峰高来确定脑5-HTP浓度。
[3417] 药物和试剂
[3418] 所有实验药物都是AMRI提供的。NSD-1015购自Sigma-Aldrich(Poole)。所有药物在每一天都是新配制的。将药物溶解在合适的载体中，并且给予1-10ml/kg的给药体积。
除非另有说明，所有药物剂量都是作为游离碱表示的。用于HPLC-ECD分析的所有试剂以及
5-HTP标准物都是从Sigma-Aldrich或类似商业供应商获得的。
除非另有说明，所有药物剂量都是作为游离碱表示的。用于HPLC-ECD分析的所有试剂以及
5-HTP标准物都是从Sigma-Aldrich或类似商业供应商获得的。
[3419] 数据和统计学分析
[3420] 结果以平均值±SEM表示。进行独特统计学分析。采用的精确统计学实验取决于所获得的数据，然而，在小鼠不同组的5-HTP水平之间的统计学比较一般是这样进行的：进
行方差分析，然后进行合适的T-实验或多重比较实验(双尾)来比较每一治疗组与载体治
疗对照组。P＜0.05视为统计学显著性。
行方差分析，然后进行合适的T-实验或多重比较实验(双尾)来比较每一治疗组与载体治
疗对照组。P＜0.05视为统计学显著性。
[3421] 实验背景和目标-在小鼠脑中去甲肾上腺素转化的抑制
[3422] 去甲肾上腺素是中枢神经系统中的重要神经递质。去甲肾上腺素的一条失活途径包括，首先通过单胺氧化酶(MAO)转化成3，4-二羟基苯基乙醇醛，然后通过醛还原酶转化
成3，4-二羟基苯基乙二醇(DHPG)。之后通过儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)将DHPG甲基
化，形成3-甲氧基-4羟基苯基乙二醇(MHPG)。因为COMT位于神经外，所以其理想地适于
构成去甲肾上腺素的释放和功能利用的标记物。该实验的目标是使用具有电化学检测的高
效液相色谱法(HPLC-ECD)测定小鼠脑中的MHPG水平来研究新化合物对去甲肾上腺素转化
的影响。去甲肾上腺素重摄取抑制剂的作用是提高在细胞体和末端区域的去甲肾上腺素水
平，导致体-树(somatodendritic)和末端α2-肾上腺素能自身受体的激活，这分别减弱
神经元发放和神经递质释放。离体抑制去甲肾上腺素摄取的化合物将降低小鼠脑中的MHPG
水平。使用地昔帕明作为阳性比较剂。
成3，4-二羟基苯基乙二醇(DHPG)。之后通过儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)将DHPG甲基
化，形成3-甲氧基-4羟基苯基乙二醇(MHPG)。因为COMT位于神经外，所以其理想地适于
构成去甲肾上腺素的释放和功能利用的标记物。该实验的目标是使用具有电化学检测的高
效液相色谱法(HPLC-ECD)测定小鼠脑中的MHPG水平来研究新化合物对去甲肾上腺素转化
的影响。去甲肾上腺素重摄取抑制剂的作用是提高在细胞体和末端区域的去甲肾上腺素水
平，导致体-树(somatodendritic)和末端α2-肾上腺素能自身受体的激活，这分别减弱
神经元发放和神经递质释放。离体抑制去甲肾上腺素摄取的化合物将降低小鼠脑中的MHPG
水平。使用地昔帕明作为阳性比较剂。
[3423] 动物
[3424] 用得自Charles River(Margate，Kent)的40个雄性CD1小鼠(20-30g)来进行实验。将动物在21±4℃和55±20％湿度以标准12小时光照/黑暗循环(在早晨7点给予
光照)进行分组饲养，让其能自由获取标准啮齿动物食物和自来水。在实验开始之前，让动
物适应动物室至少1周。
光照)进行分组饲养，让其能自由获取标准啮齿动物食物和自来水。在实验开始之前，让动
物适应动物室至少1周。
[3425] 实验操作
[3426] 每个实验包括5个不同的治疗组(载体、地昔帕明和3种药物治疗组(例如一个剂量的三种不同药物或三个剂量的一种药物，n＝8))。在实验当天，口服给予小鼠载体、
地昔帕明或受试药物。六十分钟后，将动物杀死，取出不包括小脑的脑部分，并且使用液氮
冷冻。使用非常确实的方法，准备组织来进行HPLC-ECD分析。参照内标物(异-MHPG)与
MHPG的比例，使用峰高来确定脑MHPG浓度。
地昔帕明或受试药物。六十分钟后，将动物杀死，取出不包括小脑的脑部分，并且使用液氮
冷冻。使用非常确实的方法，准备组织来进行HPLC-ECD分析。参照内标物(异-MHPG)与
MHPG的比例，使用峰高来确定脑MHPG浓度。
[3427] 药物和试剂
[3428] 所有实验药物都是AMRI提供的。地昔帕明盐酸盐购自Sigma-Aldrich。所有药物在每一天都是新配制的。将药物溶解在合适的载体中，并且给予1-10ml/kg的给药体积。
除非另有说明，所有药物剂量都是作为游离碱表示的。用于HPLC-ECD分析的所有试剂以及
MHPG都是从Sigma-Aldrich或类似商业供应商获得的。
除非另有说明，所有药物剂量都是作为游离碱表示的。用于HPLC-ECD分析的所有试剂以及
MHPG都是从Sigma-Aldrich或类似商业供应商获得的。
[3429] 数据和统计学分析
[3430] 结果以平均值±SEM表示。进行内部(in-house)统计学分析。采用的精确统计学实验取决于所获得的数据，然而，在小鼠不同组的MHPG水平之间的统计学比较一般是这
样进行的：进行方差分析，然后进行合适的t-实验或多重比较实验(双尾)来比较每一治
疗组与载体治疗对照组。P＜0.05视为统计学显著性。
样进行的：进行方差分析，然后进行合适的t-实验或多重比较实验(双尾)来比较每一治
疗组与载体治疗对照组。P＜0.05视为统计学显著性。
[3431] 实施例159-微量透析实验
[3432] 该实验的目的是使用双探针微量透析来确定口服给予的化合物对于自由运动Sprague-Dawley大鼠前额皮层中去甲肾上腺素(na)和5-ht以及纹状体中多巴胺(da)的
细胞外浓度的影响。
细胞外浓度的影响。
[3433] 将大鼠用经由麻醉装置(St Bernard Medical Services，UK)递送的在O2/N2O(分别是1升/分钟)混合物中的异氟烷(5％用于诱导，2％用于维持)麻醉。使用从Paxinos
和Watson的立体定位谱图集获得的坐标(Paxinos等人，“立体定位配体中的鼠脑(The Rat
nd
Brain in StereotaxicCoordinates)，”2 版，伦敦：Academic Press(1986)，其全文引入本
文以供参考)，将具有2和4mm暴露的Hospal膜尖的同心微量透析探针(CMA)分别立体定
位植入到前额皮层和纹状体内。将上切棒(upperincisor bar)设置在房中线(interaural
line)下3.3mm处，这样前囱点与人字点之间的颅骨表面是水平的。制作另外的圆头孔来用
于颅骨螺丝(不锈钢)，并且使用牙科胶粘剂来把探针固定。手术之后，把动物在圆形室(尺
寸为450mm内直径，320mm壁高度)中单独饲养，该圆形室具有微量透析探针与液体旋转轴
和平衡臂连接以容许未限制的移动。让大鼠恢复至少16个小时，让其任意获得食物和水。
在该期间，探针以1.2μL/分钟的流速连续灌注人工脑脊液(aCSF；Harvard Apparatus，
UK)。
和Watson的立体定位谱图集获得的坐标(Paxinos等人，“立体定位配体中的鼠脑(The Rat
nd
Brain in StereotaxicCoordinates)，”2 版，伦敦：Academic Press(1986)，其全文引入本
文以供参考)，将具有2和4mm暴露的Hospal膜尖的同心微量透析探针(CMA)分别立体定
位植入到前额皮层和纹状体内。将上切棒(upperincisor bar)设置在房中线(interaural
line)下3.3mm处，这样前囱点与人字点之间的颅骨表面是水平的。制作另外的圆头孔来用
于颅骨螺丝(不锈钢)，并且使用牙科胶粘剂来把探针固定。手术之后，把动物在圆形室(尺
寸为450mm内直径，320mm壁高度)中单独饲养，该圆形室具有微量透析探针与液体旋转轴
和平衡臂连接以容许未限制的移动。让大鼠恢复至少16个小时，让其任意获得食物和水。
在该期间，探针以1.2μL/分钟的流速连续灌注人工脑脊液(aCSF；Harvard Apparatus，
UK)。
[3434] 手术后当天进行实验。每30分钟，把透析液样品收集到Eppendorf管中，该管含有高氯酸以防止氧化。对于每个脑区域，总共收集11个样本(3个药前和8个药后)。为了
确定和定量测定额皮层中的5-HT和NA，将微量透析样本分开，并且在单独的HPLC系统上通
过与电化学检测偶联的反相离子对HPLC进行分析。对于纹状体中的DA，在单独的HPLC系
统上分析微量透析样本。在实验后当周的其余时间进行HPLC分析。
确定和定量测定额皮层中的5-HT和NA，将微量透析样本分开，并且在单独的HPLC系统上通
过与电化学检测偶联的反相离子对HPLC进行分析。对于纹状体中的DA，在单独的HPLC系
统上分析微量透析样本。在实验后当周的其余时间进行HPLC分析。
[3435] 实施例160-大鼠中的行为绝望实验
[3436] 该方法还称为“强迫游泳实验”或“Porsolt′s实验”，是用于检测抗抑郁剂活性，是按照Porsolt等人(Eur.J.Pharmacol，47；379-391(1978)，其全文引入本文以供参考)
描述的方法进行的。强迫在一个位置游泳的大鼠变得不动，从该位置大鼠不能迅速逃跑。抗
抑郁剂降低不动持续时间。该实验通过Porsolt & Partners Pharmacology(Dr.Vincent
Castagné，法国)进行。
描述的方法进行的。强迫在一个位置游泳的大鼠变得不动，从该位置大鼠不能迅速逃跑。抗
抑郁剂降低不动持续时间。该实验通过Porsolt & Partners Pharmacology(Dr.Vincent
Castagné，法国)进行。
[3437] 在实验第一天(时间段1)将大鼠单独放置在圆柱体(高度＝40cm；直径＝20cm)内15分钟，该圆柱体含有13cm水(25℃)，24小时后，放回水中进行5分钟试验(时间段
2)。测定在该5分钟期间不动的持续期间。
2)。测定在该5分钟期间不动的持续期间。
[3438] 每组实验6只大鼠。实验是以盲试进行。
[3439] 通过口服给药(p.o.)三次来评估测试物质：实验前(时间段2)24小时、4小时和60分钟，并且与载体对照组进行比较。
[3440] 在相同实验条件下，使用丙米嗪(64mg/kg口服)作为对照物质。
[3441] 实施例161-丁苯那嗪实验
[3442] 通过测定化合物阻止丁苯那嗪(TBZ)的镇静作用的能力(参见例如G.Stille，Arzn.Forsch 14：534-537(1964)，该文献全文引入本文以供参考)，来评估本发明化合物
在动物中的体内活性。将随机和编码剂量的受试化合物口服给予小鼠，然后给予一定剂量
的丁苯那嗪。然后在给药后的具体时间间隔，评估动物拮抗丁苯那嗪诱导的探索损失和上
睑下垂。探索活性是例如这样评估的：把动物放在圆圈的中央，然后评估动物贯穿圆圈周边
产生兴趣所需的时间，一般情况下，动物进行这种贯穿所需的时间越长，其损失的探索活性
就越多。此外，如果动物的眼睑至少50％关闭，则视为动物眼睑下垂。预计95％以上的对照
(载体治疗的)小鼠表现出探索损失和眼睑下垂；然后计算化合物相关活性，以不能对丁苯
那嗪攻击剂量起反应的小鼠百分比表示，预计治疗更有效的化合物能更好地减轻探索行为
损失和眼睑下垂。如上所述进行的丁苯那嗪小鼠分析中的效力提供了本发明化合物的药物
动力学(口服生物利用度)特性的指标以及化合物透过中枢神经系统和到达脑中所希望位
置(生物胺转运蛋白)的能力。诺米芬辛，在人临床试验中表现出良好抗抑郁性质的一种
CNS剂，在该体内实验中表现出有效生物活性。广泛用于治疗注意缺陷多动症的
也在该实验中表现出有效活性。
在动物中的体内活性。将随机和编码剂量的受试化合物口服给予小鼠，然后给予一定剂量
的丁苯那嗪。然后在给药后的具体时间间隔，评估动物拮抗丁苯那嗪诱导的探索损失和上
睑下垂。探索活性是例如这样评估的：把动物放在圆圈的中央，然后评估动物贯穿圆圈周边
产生兴趣所需的时间，一般情况下，动物进行这种贯穿所需的时间越长，其损失的探索活性
就越多。此外，如果动物的眼睑至少50％关闭，则视为动物眼睑下垂。预计95％以上的对照
(载体治疗的)小鼠表现出探索损失和眼睑下垂；然后计算化合物相关活性，以不能对丁苯
那嗪攻击剂量起反应的小鼠百分比表示，预计治疗更有效的化合物能更好地减轻探索行为
损失和眼睑下垂。如上所述进行的丁苯那嗪小鼠分析中的效力提供了本发明化合物的药物
动力学(口服生物利用度)特性的指标以及化合物透过中枢神经系统和到达脑中所希望位
置(生物胺转运蛋白)的能力。诺米芬辛，在人临床试验中表现出良好抗抑郁性质的一种
CNS剂，在该体内实验中表现出有效生物活性。广泛用于治疗注意缺陷多动症的
也在该实验中表现出有效活性。
[3443] 将在实验时重18-25gm的雄性CFI小鼠(Charles River BreedingLaboratories)在仔细控制的环境条件下(22.2±1.1℃，50％平均湿度，12小时光照循环/24小时)饲养
至少6天。在测试之前，将小鼠禁食过夜(16-22小时)。把小鼠放置到干净的聚碳酸酯“鞋”
盒(17cm×28.5cm×12cm)中。将随机和编码剂量的受试化合物口服给药。在记录时间之
前30分钟，腹膜内给予45mg/kg剂量的丁苯那嗪。所有化合物都以0.1ml/10gm体重的体
积给药。在给药后的具体时间间隔评估动物丁苯那嗪诱导的探索损失和眼睑下垂的拮抗作
用。在规定的时间间隔，测定小鼠的探索活性和眼睑下垂的征状。通过把动物放置在5英
寸圆圈中心来评估探索活性。让动物运动和贯穿周边15秒。这视为拮抗丁苯那嗪的作用，
并且给予0分。不能离开圆圈视为探索损失，并给予4分。如果动物的眼睑至少50％关闭，
则视为动物具有眼睑下垂，如果完全关闭，则予4分；没有眼睑关闭给予0分。预计95％以
上的对照(载体治疗的)小鼠表现出探索损失和眼睑下垂。计算药物活性，以不能对丁苯
那嗪攻击剂量起反应的小鼠百分比表示。
至少6天。在测试之前，将小鼠禁食过夜(16-22小时)。把小鼠放置到干净的聚碳酸酯“鞋”
盒(17cm×28.5cm×12cm)中。将随机和编码剂量的受试化合物口服给药。在记录时间之
前30分钟，腹膜内给予45mg/kg剂量的丁苯那嗪。所有化合物都以0.1ml/10gm体重的体
积给药。在给药后的具体时间间隔评估动物丁苯那嗪诱导的探索损失和眼睑下垂的拮抗作
用。在规定的时间间隔，测定小鼠的探索活性和眼睑下垂的征状。通过把动物放置在5英
寸圆圈中心来评估探索活性。让动物运动和贯穿周边15秒。这视为拮抗丁苯那嗪的作用，
并且给予0分。不能离开圆圈视为探索损失，并给予4分。如果动物的眼睑至少50％关闭，
则视为动物具有眼睑下垂，如果完全关闭，则予4分；没有眼睑关闭给予0分。预计95％以
上的对照(载体治疗的)小鼠表现出探索损失和眼睑下垂。计算药物活性，以不能对丁苯
那嗪攻击剂量起反应的小鼠百分比表示。
[3444] 实施例162-统计学评估
[3445] 通 过 Litchfield 和 Wilcoxon，Journal of Pharmacology andExperimentalTherapeutics，96：99-113(1949)的方法，该文献全文引入本文以供参考，以数字来确定中
值有效剂量(ED50)和95％置信限度。
值有效剂量(ED50)和95％置信限度。
[3446] 在“发明背景”中，提及了基于四氢异喹啉的已知化合物，所述化合物具有在四氢异喹啉环的4位被取代的杂芳环。下面显示的表1比较了以下化合物的结合亲和力(如在
上面的实验部分中所述而确定的Ki值)；在1，2，3，4-四氢异喹啉具有“在4-位被取代的
单环杂芳环”的化合物，以及具有“在4-位被取代的二环杂芳环”的本发明化合物。
上面的实验部分中所述而确定的Ki值)；在1，2，3，4-四氢异喹啉具有“在4-位被取代的
单环杂芳环”的化合物，以及具有“在4-位被取代的二环杂芳环”的本发明化合物。
[3447] 表1
[3448]
[3449]
[3450] 测定单环杂芳环，例如噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基或6-甲氧基-吡啶-3-基的结合亲和力(Ki值)表明，这些
化合物对于所有三种生物胺转运蛋白的效力大大小于具有在1，2，3，4-四氢异喹啉的4-位
被取代的二环杂芳环的本发明化合物。在1，2，3，4-四氢异喹啉的4-位被取代的二环杂芳
环是重要的结构特征，它导致了本发明化合物在效力和选择性方面有意料不到的改善。
化合物对于所有三种生物胺转运蛋白的效力大大小于具有在1，2，3，4-四氢异喹啉的4-位
被取代的二环杂芳环的本发明化合物。在1，2，3，4-四氢异喹啉的4-位被取代的二环杂芳
环是重要的结构特征，它导致了本发明化合物在效力和选择性方面有意料不到的改善。
[3451] 本发明化合物是多巴胺、去甲肾上腺素和血清素转运蛋白的单胺重摄取的有效抑制剂。本发明化合物可根据转运蛋白重摄取抑制特性来分组，这是根据受具体化合物影响
的转运蛋白的重摄取抑制特征。
的转运蛋白的重摄取抑制特征。
[3452] 由于改变的选择性，预计本发明化合物可广泛用于治疗其中涉及神经递质、多巴胺、去甲肾上腺素和血清素水平的很多种病症。
[3453] 表2
[3454] 本发明化合物抑制在人生物胺转运蛋白上的放射性配体结合＊
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