化合物III的新型医学用途
阅读：240发布：2020-05-18
专利汇可以提供化合物III的新型医学用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及化合物III，其用于 治疗 精神分裂症 谱系和其它 精神障碍 的 疾病 、这些疾病的首次发作例如 精神病 的首次发作(FEP)、这些疾病的复发例如减少精神分裂症(REX)患者中的复发的用途，还涉及化合物III的多晶型以及包含化合物III和/或它的多晶型的药物组合物。，下面是化合物III的新型医学用途专利的具体信息内容。
1.化合物III
其用于治疗
-精神分裂症谱系和其它精神障碍，
-精神分裂症，
-精神病，
-分裂型(人格)障碍，
-妄想症，
-减缓的精神病综合征，
-短暂性精神障碍，
-精神分裂症样障碍，
-分裂情感障碍，
-物质/药物诱发的精神障碍，
-精神障碍，
-由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
-其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
-非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
-与另一种心理障碍相关的紧张症，或
-由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
2.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗以下的首次发作和/或复发：
-精神分裂症谱系和其它精神障碍，
-精神分裂症，
-精神病，
-分裂型(人格)障碍，
-妄想症，
-减缓的精神病综合征，
-短暂性精神障碍，
-精神分裂症样障碍，
-分裂情感障碍，
-物质/药物诱发的精神障碍，
-精神障碍，
-由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
-其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
-非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
-与另一种心理障碍相关的紧张症，或
-由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
3.根据权利要求1所述的化合物，其用于根据权利要求1或2的使用的预防/延迟。
4.根据权利要求1所述的化合物，其用于治疗减缓的精神病综合征。
5.根据权利要求1所述的化合物，其用于减少精神分裂症的复发的治疗。
6.根据权利要求1所述的化合物，其用于预防精神病的首次发作。
7.根据权利要求1至6中任一项所用的化合物，其特征在于，除了用另一种抗精神病药物治疗外，还给药化合物III。
8.结晶化合物III
使用 40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在6.4°±0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图。
9.一种药物组合物，其包含化合物III
以及羟基丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
化合物III的新型医学用途
[0001] 本发明涉及化合物III，其用于治疗疾病(该疾病为精神分裂症谱系和其它精神障碍的疾病)、这些疾病的首次发作(如精神病的首次发作(FEP))、这些疾病的复发(如精神分裂症患者的复发减少(REX))，且本发明涉及化合物III的多晶型物，以及包含化合物III和/或其多晶型物的药物组合物。
[0002] 精神分裂症谱系和其它精神障碍包括精神分裂症、精神病、其它精神障碍，以及分裂型(人格)障碍。此外，它们包括妄想症、减缓的精神病综合征、短暂性精神障碍、精神分裂症样障碍、分裂情感障碍、物质/药物诱发的精神障碍、由于另一种医疗病况导致的精神障碍、其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍、其它非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍、与另一种心理障碍相关的紧张症(紧张症指定符，catatonia specifier)，以及由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0003] 它们由一连串的症状定义，包括妄想、幻觉、紊乱的思维(言语)、严重紊乱或异常的运动行为(包括紧张症)、自杀意念，或消极症状(即减少的情绪表达或消除)，如快感缺失和社交退缩。自杀行为有时是对命令幻觉的响应，以伤害自己或他人。
[0004] 精神病的首次发作是一个人第一次所经历的精神病发作。
[0005] 精神分裂症是一种慢性、严重和致残的脑部疾病，其影响世界人口的约百分之一。精神分裂症同等地影响男性和女性。它在世界各地的所有民族中都以相似的速率发生。尽管在过去几十年中精神分裂症的治疗取得了进展，但该疾病仍与不良后果相关。这些不良后果部分是由于疾病过程后期的识别和干预，从而使它的逆转更具挑战性。
[0006] 在2001年世界卫生报告(World Health Report 2001)中发表的“全球疾病负担2000”(Global Burden of Disease 2000)研究中，精神分裂症是全球水平上伤残损失生命年(years lived with disability，YLDs)的第7大主要原因，其占全球总体YLD的2.8％。此外，残疾调整生命年(Disability Adjusted Life Years，DALYs)反映了由于过早死亡导致的潜在生命损失年数和因残疾而损失的生产性生命年数的总和，其估计为1560万。在2010年全球疾病负担研究中，研究了超过220种疾病的1100种后遗症：残疾权重最高的健康状况为急性精神分裂症(Salomon JA,Vos T,Hogan D,Gagnon M,Naghavi M,Mokdad A,et al.Lancet 2012；380(9859):2129-2143)。
[0007] 部分由于认识到既定疾病的可怕负担，治疗的重点现在转向定义精神病-风险综合征和评估治疗，这些治疗可在精神病发生时迅速干预，还可在这些超高风险人群中防止转变为精神病。在发生精神病首次发作之前，那些有此类事件风险的人也会表现出程度上有所减少或减弱的类似的症状，且现在他们在DSM-V中被分类为表现出“减缓的精神病综合征”。首次发作为符合所定义诊断症状标准的疾病的第一次表现。
[0008] 在从减轻精神病综合症进展到其首次发作的精神分裂症的受试者中，初始稳定后的复发率在五年内超过80％，以及复发的发生本身就是后续复发的一个重要预测因素，使在接下来的一年中医疗费用变为三倍(Ascher-Svanum et al.BMC Psychiatry 2010,10:2；http://www.biomedcentral.com/1471-244X/10/2)。此外，多次复发与较差的长期结果相关(Lieberman,J.A.(1993)Journal of Clinical Psychiatry,54(3SUPPL.),pp.13-17；
Lieberman,J.A.,Koreen,A.R.,Chakos,M.,Sheitman,B.,Woerner,M.,Alvir,J.Ma.J.,Bilder,R.(1996)Journal of Clinical Psychiatry,57(SUPPL.9),pp.5-9；Andreasen,N.C.,Liu,D.,Ziebell,S.,Vora,A.,Ho,B.-C.(2013)American Journal of Psychiatry,
170(6),pp.609-615)。
Lieberman,J.A.,Koreen,A.R.,Chakos,M.,Sheitman,B.,Woerner,M.,Alvir,J.Ma.J.,Bilder,R.(1996)Journal of Clinical Psychiatry,57(SUPPL.9),pp.5-9；Andreasen,N.C.,Liu,D.,Ziebell,S.,Vora,A.,Ho,B.-C.(2013)American Journal of Psychiatry,
170(6),pp.609-615)。
[0009] 精神分裂症中的复发定义为先前治疗过的精神病症状的再次发生，且其可能包括幻觉、妄想、强烈和不适当的情绪以及思维混乱。它还被定义为以下任何一种：精神疾病的再次住院，或精神疾病的急诊室(ER)就诊、临床恶化，或通过阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评估的临床恶化，或通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale，C-SSRS)评估的恶化的自杀意念和行为。在该疾病过程中，大多数精神分裂症患者经历多次复发，其特征在于急性精神病恶化(DSM-V)。当前的抗精神病药在大多数患者中不消除精神分裂症谱系、其它精神障碍或精神病症状，而仅抑制它们(Kapur S(2003)Am.J.Psychiatry 160:13-23；Kapur S(2004)Trends Pharmacol.Sci.25:402-406)。
[0011]
[0012] 此外，WO 2009/121919一般性地公开了其中所例示的化合物可用于治疗与几种疾病相关的认知障碍。
[0013] 因此，本发明的目标技术问题是提供一种药物物质。
[0014] 其可被用于治疗以下：
[0015] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0016] -精神分裂症，
[0017] -精神病，
[0018] -分裂型(人格)障碍，
[0019] -妄想症，
[0020] -减缓的精神病综合征，
[0021] -短暂性精神障碍，
[0022] -精神分裂症样障碍，
[0023] -分裂情感障碍，
[0024] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0025] -精神障碍，
[0026] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0027] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0028] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0029] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0030] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0031] 在旨在研究化合物III用于治疗与精神分裂症相关的认知障碍的临床研究中，令人惊讶地发现，所有被定义为精神病恶化的严重不良事件(SAE，8/8)发生在所述安慰剂组(100％的SAE)，而未在任何活性组中发生(见表9)。与安慰剂相比，接受化合物III抗精神病治疗的精神分裂症患者的治疗，导致精神病学严重不良事件(精神分裂症症状严重恶化的住院治疗)的统计学显著降低以及自杀意念强度和发生率的降低。
[0032] 根据本发明，令人惊讶地发现化合物III满足用于治疗以下所需的上述标准：
[0033] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0034] -精神分裂症，
[0035] -精神病，
[0036] -分裂型(人格)障碍，
[0037] -妄想症，
[0038] -减缓的精神病综合征，
[0039] -短暂性精神障碍，
[0040] -精神分裂症样障碍，
[0041] -分裂情感障碍，
[0042] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0043] -精神障碍，
[0044] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0045] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0046] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0047] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0048] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0049] 此外，化合物III可被用于以下病症首次发作的治疗：
[0050] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0051] -精神分裂症，
[0052] -精神病，
[0053] -分裂型(人格)障碍，
[0054] -妄想症，
[0055] -减缓的精神病综合征，
[0056] -短暂性精神障碍，
[0057] -精神分裂症样障碍，
[0058] -分裂情感障碍，
[0059] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0060] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0061] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0062] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0063] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0064] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0065] 此外，化合物III可被用于以下病症复发的治疗：
[0066] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0067] -精神分裂症，
[0068] -精神病，
[0069] -分裂型(人格)障碍，
[0070] -妄想症，
[0071] -减缓的精神病综合征，
[0072] -短暂性精神障碍，
[0073] -精神分裂症样障碍，
[0074] -分裂情感障碍，
[0075] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0076] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0077] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0078] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0079] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0080] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0081] 此外，化合物III可被用于以下病症的预防/延迟：
[0082] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0083] -精神分裂症，
[0084] -精神病，
[0085] -分裂型(人格)障碍，
[0086] -妄想症，
[0087] -减缓的精神病综合征，
[0088] -短暂性精神障碍，
[0089] -精神分裂症样障碍，
[0090] -分裂情感障碍，
[0091] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0092] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0093] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0094] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0095] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0096] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0097] 此外，化合物III可用于预防/延迟上述疾病、病况和症状的首次发作和/或复发。
[0098] 此外，化合物III可用于通过疾病稳定化治疗精神分裂症、通过降低复发的严重程度来治疗精神分裂症、通过预防复发来使用精神分裂症，或通过延迟复发来治疗精神分裂症。
[0099] 此外，化合物III可用于治疗上述疾病、病况和症状的症状。
[0100] 因此，化合物III可被用于治疗以下：
[0101] -妄想，
[0102] -幻觉，
[0103] -紊乱的思维(语言)，
[0104] -严重紊乱或异常的运动行为(包括紧张症)，
[0105] -自杀意念，或
[0106] -消极症状。
[0107] 此外，化合物III可用于预防/延迟上述症状的首次发作和/或复发。
[0108] 根据第一方面，本发明提供了化合物III：
[0109]
[0110] 其用于治疗：
[0111] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0112] -精神分裂症，
[0113] -精神病，
[0114] -分裂型(人格)障碍，
[0115] -妄想症，
[0116] -减缓的精神病综合征，
[0117] -短暂性精神障碍，
[0118] -精神分裂症样障碍，
[0119] -分裂情感障碍，
[0120] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0121] -精神障碍，
[0122] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0123] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0124] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0125] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0126] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0127] 根据第二方面，本发明提供了用于治疗以下病症首次发作的化合物III：
[0128] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0129] -精神分裂症，
[0130] -精神病，
[0131] -分裂型(人格)障碍，
[0132] -妄想症，
[0133] -减缓的精神病综合征，
[0134] -短暂性精神障碍，
[0135] -精神分裂症样障碍，
[0136] -分裂情感障碍，
[0137] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0138] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0139] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0140] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0141] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0142] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0143] 根据另一方面，本发明提供用于治疗以下病症复发的化合物III：
[0144] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0145] -精神分裂症，
[0146] -精神病，
[0147] -分裂型(人格)障碍，
[0148] -妄想症，
[0149] -减缓的精神病综合征，
[0150] -短暂性精神障碍，
[0151] -精神分裂症样障碍，
[0152] -分裂情感障碍，
[0153] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0154] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0155] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0156] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0157] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0158] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0159] 根据另一方面，本发明提供了用于预防/延迟以下病症的化合物III：
[0160] -精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0161] -精神分裂症，
[0162] -精神病，
[0163] -分裂型(人格)障碍，
[0164] -妄想症，
[0165] -减缓的精神病综合征，
[0166] -短暂性精神障碍，
[0167] -精神分裂症样障碍，
[0168] -分裂情感障碍，
[0169] -物质/药物诱发的精神障碍，
[0170] -由于另一种医疗病况导致的精神障碍，
[0171] -其它特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0172] -非特定的精神分裂症谱系和其它精神障碍，
[0173] -与另一种心理障碍相关的紧张症，或
[0174] -由于另一种医疗病况导致的紧张性障碍。
[0175] 根据另一方面，本发明提供了化合物III，其用于预防/延迟上述疾病、病况和症状的首次发作和/或复发。
[0176] 根据另一方面，本发明提供了化合物III，其用于通过疾病稳定化治疗精神分裂症、通过降低复发的严重程度来治疗精神分裂症、通过预防复发来治疗精神分裂症，或通过延迟复发来治疗精神分裂症。
[0177] 根据另一方面，本发明提供化合物III，其用于治疗精神分裂症中复发的减少。
[0178] 根据另一方面，本发明提供化合物III，其用于治疗接受抗精神病治疗的精神分裂症患者的复发减少。
[0179] 根据另一方面，本发明提供了化合物III，其用于治疗减缓的精神病综合征.[0180] 根据另一方面，本发明提供化合物III，其用于预防精神病的首次发作。
[0181] 根据另一方面，本发明提供化合物III，其用于预防患有减缓的精神病综合征的个体的首次发作精神病。
[0182] 根据另一方面，本发明提供用于治疗上述疾病、病况和症状的症状的化合物III。
[0183] 根据另一方面，本发明提供化合物III，其用于治疗：
[0184] -妄想，
[0185] -幻觉，
[0186] -紊乱的思维(语言)，
[0187] -严重紊乱或异常的运动行为(包括紧张症)，
[0188] -自杀意念，或
[0189] -消极症状。
[0190] 根据另一方面，本发明提供了用于治疗上述症状的首次发作和/或复发的化合物III。
[0191] 根据另一方面，本发明提供了用于预防/延迟上述症状的首次发作和/或复发的化合物III。
[0192] 根据另一方面，本发明提供了根据前述方面中任一项的化合物III，其特征在于，除了使用另一种抗精神病药物治疗外，还给药化合物III。
[0193] 根据另一方面，本发明提供了根据前述方面中任一项的化合物III，其特征在于所述抗精神病药物选自阿立哌唑(Aripiprazole)、利培酮(Risperidone)、喹硫平富马酸盐(Quetiapine fumarate)、奥氮平(Olanzapine)、帕潘立酮(Paliperidone)、盐酸鲁拉西酮(Lurasidone hydrochloride)、氟哌啶醇(Haloperidol)、帕潘立酮棕榈酸酯(Paliperidone palmitate)、盐酸齐拉西酮(Ziprasidone hydrochloride)、喹硫平(Quetiapine)、齐拉西酮(Ziprasidone)、布南色林(Blonanserin)、盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine hydrochloride)、阿米舒必利(Amisulpride)、癸酸氟哌啶醇酯(Haloperidol decanoate)、碳酸锂(Lithium carbonate)、阿塞那平马来酸盐(Asenapine maleate)、舒必利(Sulpiride)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、氟哌噻吨(Flupentixol)、羟哌氟丙嗪癸酸盐(Fluphenazine decanoate)、氟哌噻吨癸酸盐(Flupentixol decanoate)、羟哌氟丙嗪(Fluphenazine)、盐酸羟哌氟丙嗪(Fluphenazine hydrochloride)、伊潘立酮(Iloperidone)、左美丙嗪(Levomepromazine)、左旋舒必利(Levosulpiride)、洛沙平(Loxapine)、鲁拉西酮(Lurasidone)、哌氰嗪(Periciazine)、盐酸哌罗匹隆(Perospirone hydrochloride)、羟哌氯丙嗪(Perphenazine)、氯氮平(Clozapine)和盐酸匹泮哌隆(Pipamperone hydrochloride)。
[0194] 根据另一方面，本发明提供了根据前述方面中任一项的化合物III，其特征在于给药10、25、50或100mg的化合物III。
[0195] 根据另一方面，本发明提供了根据前述方面中任一项的化合物III，其特征在于化合物III每日给药一次或两次。
[0196] 根据另一方面，本发明提供了根据前述方面中任一项的化合物III，其特征在于化合物III经口服给药。
[0197] WO 2009/121919公开了化合物IIIa的合成。现在，令人惊讶地发现，存在另一种多晶型，化合物IIIb。化合物IIIa和化合物IIIb分别可以纯的形式合成。获得化合物IIIa，其纯度>95％(基于XRPD，化合物IIIa和化合物IIIb之间的比例>95：5)，以及获得化合物IIIb，其纯度>95％(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>95：5)。此外，化合物IIIa和化合物IIIb的特征均在于其相应的XRPD和拉曼数据。
[0198] 由根据WO 2009/121919的所述合成得到的多晶型，即化合物IIIa，使用40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在7.7°±0.2°和9.0°±
0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图。
0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图。
[0199] 由根据WO 2009/121919的所述合成得到的多晶型，即化合物IIIa，使用40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在下列任一或所有的2θ
值包含峰的X射线粉末衍射谱图：17.3°±0.2°，21.3°±0.2°，20.9°±0.2°，23.3°±0.2°，
9.0°±0.2°，14.7°±0.2°，7.7°±0.2°。
值包含峰的X射线粉末衍射谱图：17.3°±0.2°，21.3°±0.2°，20.9°±0.2°，23.3°±0.2°，
9.0°±0.2°，14.7°±0.2°，7.7°±0.2°。
[0200] 由根据WO 2009/121919的所述合成得到的多晶型，即化合物IIIa，使用40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在7.7°±0.2°和9.0°±
0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图，且拉曼谱图包含在以下任何一个或所有拉曼位移处的峰(该位移以波数cm-1表示)：1190±2，1401±2，1675±2。
0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图，且拉曼谱图包含在以下任何一个或所有拉曼位移处的峰(该位移以波数cm-1表示)：1190±2，1401±2，1675±2。
[0201] 由根据WO 2009/121919所述的合成得到的多晶型，即化合物IIIa，其具有>75％的纯度(基于XRPD，化合物IIIa和化合物IIIb之间的比例>75:25)。
[0202] 由根据WO 2009/121919所述的合成得到的多晶型，即化合物IIIa，其具有>90％的纯度(基于XRPD，化合物IIIa和化合物IIIb之间的比例>90:10)。
[0203] 由根据WO 2009/121919所述的合成得到的多晶型，即化合物IIIa，其具有>95％的纯度(基于XRPD，化合物IIIa和化合物IIIb之间的比例>95：5)。
[0204] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，使用 40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在6.4°±0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图。
[0205] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，使用 40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在下列任一或所有的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图：
20.8°±0.2°，21.1°±0.2°，21.6°±0.2°，6.4°±0.2°，23.0°±0.2°，25.2°±0.2°，12.9°±0.2°。
20.8°±0.2°，21.1°±0.2°，21.6°±0.2°，6.4°±0.2°，23.0°±0.2°，25.2°±0.2°，12.9°±0.2°。
[0206] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，使用 40kV、40mA的单色CuKα1放射进行测量，其显示出在6.4°±0.2°的2θ值包含峰的X射线粉末衍射谱图，且拉曼谱图包含在以下任何一个或所有拉曼位移处的峰(该位移以波数cm-1表示)：1182±2，
1394±2，1663±2。
1394±2，1663±2。
[0207] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>10％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>10：90)。
[0208] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>20％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>20：80)。
[0209] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>30％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>30：70)。
[0210] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>40％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>40：60)。
[0211] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>50％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>50：50)。
[0212] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>60％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>60：40)。
[0213] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>70％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>70：30)。
[0214] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>75％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>75：25)。
[0215] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>80％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>80：20)。
[0216] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>90％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>90：10)。
[0217] 根据另一方面，本发明提供了化合物IIIb，其具有>95％的纯度(基于XRPD，化合物IIIb和化合物IIIa之间的比例>95：5)。
[0218] 另一方面，本发明涉及用于治疗上述疾病、病况和症状的化合物III、化合物IIIa、化合物IIIb或它们的混合物。
[0219] 此外，令人惊讶地发现，通过在药物组合物中将羟基丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠与化合物III、IIIa或IIIb或它们的混合物组合，可将所述药物负载调节至对于所有剂量强度的相同水平，以及尽管化合物III在高于pH 4的生理学相关pH范围内的低固有溶出速率，仍可以达到所述片剂的快速溶出(制剂1，表3，和/或制剂2，表5，图5)。
[0220] 本发明的另一方面涉及所述药物组合物，其包含化合物III、IIIa或IIIb或它们的混合物以及羟基丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
[0221] 根据另一方面，本发明涉及所述药物组合物，其包含玉米淀粉和羟基丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠.
[0222] 根据另一方面，本发明涉及所述药物组合物，其包含乳糖一水合物、羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和预胶化淀粉或玉米淀粉。
[0223] 根据另一方面，本发明涉及一种包含片芯的药物组合物，该片芯由化合物III、乳糖一水合物、羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和预胶化淀粉或玉米淀粉构成。
[0224] 根据另一方面，本发明涉及一种包含片芯的药物组合物，该片芯由1-30％(重量/重量)的化合物III、63-83％(重量/重量)的乳糖一水合物、5-25％(重量/重量)的玉米淀粉、10-20％(重量/重量)的预胶化淀粉、1-3％(重量/重量)的羟基丙基纤维素、1-5％(重量/重量)的交联羧甲基纤维素钠和0.5-3.5％(重量/重量)的硬脂酸镁构成。
[0225] 根据另一方面，本发明涉及一种包含片芯的药物组合物，该片芯由8-24％(重量/重量)的化合物III、53-70％(重量/重量)的乳糖一水合物、5-20％(重量/重量)的玉米淀粉、10-20％(重量/重量)的预胶化淀粉、1-3％(重量/重量)的羟基丙基纤维素、1-5％(重量/重量)的交联羧甲基纤维素钠和0.5-3.5％(重量/重量)的硬脂酸镁构成。
[0226] 根据另一方面，本发明涉及一种包含片芯的药物组合物，该片芯由1-30％(重量/重量)的化合物III、50-80％(重量/重量)的乳糖一水合物、5-20％(重量/重量)的玉米淀粉、1-3％(重量/重量)的羟基丙基纤维素、1-5％(重量/重量)的交联羧甲基纤维素钠和0.5-3.5％(重量/重量)的硬脂酸镁构成。
[0227] 根据另一方面，本发明涉及一种包含片芯的药物组合物，该片芯由8-24％(重量/重量)的化合物III、65-75％(重量/重量)的乳糖一水合物、5-20％(重量/重量)的玉米淀粉、1-3％(重量/重量)的羟基丙基纤维素、1-5％(重量/重量)的交联羧甲基纤维素钠和0.5-3.5％(重量/重量)的硬脂酸镁构成。
[0228] 本发明的另一方面涉及如上定义的药物组合物，其用于上述疾病、病况和症状。
[0229] 本发明的另一方面涉及治疗上述疾病、病况和症状的方法。
[0231] 图1示出了化合物IIIa的X射线粉末衍射谱图
[0232] 图2示出了化合物IIIb的X射线粉末衍射谱图
[0233] 图3示出了化合物IIIa的拉曼谱图
[0234] 图4示出了化合物IIIb的拉曼谱图
[0236] 一般性定义
[0237] 本文未具体定义的术语，应当赋予它们本领域技术人员根据本公开和所述上下文给出的含义。
[0238] 化合物III
[0239] 若未另外说明，术语化合物III涉及具有以下结构的化合物
[0240]
[0241] 以其任何多晶型或其混合物或其药学上可接受的盐或其水合物。
[0242] 受试者
[0243] 人类患者。
[0244] 不良事件
[0245] 不良事件(AE)被定义为在接受药物产品的临床研究中的患者中的任何不幸医疗事件，其包括先前存在的病况的恶化。该事件不一定要与此治疗有因果关系。
[0246] 严重不良事件
[0247] 严重不良事件(SAE)被定义为导致死亡、立即危及生命、导致持续或显著的残疾/丧失能力、需要或延长患者住院、为先天性异常/出生缺陷的任何AE，或者，当基于适当的医学判断时，若它为一个重要的医疗事件，而可能危及所述患者并且可能需要医疗或外科手术干预以防止上述定义中所列出的其它结果之一，则以任何其它原因认为所述的任何AE是严重的。
[0248] 实验部分
[0249] 缩写列表
[0250] AE 不良事件
[0251] BID 每日两次给药(bis in die)
[0252] ER 急诊室
[0253] ESI 电喷射离子化
[0254] FAS 全分析集
[0255] HCl 盐酸
[0256] HPMC 羟基丙基甲基纤维素
[0257] HR 高分辨
[0258] IDR 固有溶解速率＝固有溶解度
[0259] i.v. 静脉内的
[0260] M 摩尔浓度，mol/L
[0261] MedDRA 药物监管活动医学词典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities)[0262] ml 毫升
[0263] MS 质谱
[0264] m/z 质量-电荷比例
[0265] NMR 核磁共振
[0266] PDE 磷酸二酯酶
[0267] qd 每日一次
[0268] rpm 每分钟转速
[0269] RT 室温
[0270] SAE 严重不良事件
[0272] TS 治疗组
[0273] wt 重量
[0274] XRPD X射线粉末衍射
[0275] 化合物III的制备和物理化学表征
[0276] 所用分析方法的描述
[0277] ESI质谱(ESI+)
[0278]
[0279] 1H NMR光谱
[0280]
[0281] 13C NMR光谱
[0282]
[0283] X射线粉末(XRPD)谱图
[0284] 使用STOE-STADI P-衍射仪，其中装有MYTHEN检测器和Cu阳极作为X射线源(具有单色CuKα1放射， 40kV，40mA)，以透射模式生成X射线粉末图。该2-θ值的标准误差范围为±0.2°。
[0285] 拉曼光谱
[0287] 制备化合物III
[0288] a)制备化合物IIIa(粗品，a型):
[0289]
[0290] 将5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺I(64.0kg，304.4mol)和2-吡啶乙酸甲基酯II(69.1kg，457.1mol)悬浮在叔戊醇(84kg)中，并加热至80-90℃。在80-90℃加入叔戊醇钾(25％，在甲苯中，230.6kg，457.1mol)的溶液。用甲苯(84kg)冲洗该滴液漏斗。将该反应混合物加热至回流。在完全转化后，将该混合物冷却至55-65℃并向该反应混合物中加入水(192kg)。相分离后，在55-65℃将乙醇(38.0kg)和乙酸(11.0kg)加入水相中。在55-65℃，加入第二部分乙酸(11.0kg)。用乙醇(25kg)冲洗滴液漏斗，将该反应混合物冷却至15-25℃。过滤该悬浮液，滤饼用水(256kg)洗涤。将所分离的材料最大程度地干燥。在60℃，得到化合物IIIa(粗品，a型)(75.8-85.3kg，80-90％)。
[0291] 任选地，可在加入第二部分乙酸之前，通过用化合物IIIa种晶种来引发结晶。
[0292] NMR(1H,600MHz,DMSO-d6)：12.26(1H,s),8.48(1H,br.d),8.05(1H,s),7.77(1H,tb),7.41(1H,d),7.28(1H,dd),4.75(1H,m),4.20(2H,s),3.94(2H,m),3.49(2H,m),2.09(2H,m),1.80(2H,m)。
[0293] NMR(13C,150MHz,DMSO-d6)：158.4,158.3,156.7,152.0,149.6,137.4,134.5,124.0,122.6,104.7,66.4,53.3,43.3,32.4。
[0294] HRMS(ESI):m/z 312([M+H]+；312.1465)。
[0295] 表征数据参见表1和图1。
[0296] b)制备化合物IIIb(粗品，b型)：
[0297]
[0298] 将5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸酰胺I(50.0kg，237.8mol)和2-吡啶乙酸甲酯II(53.9kg，356.6mol)悬浮在叔戊醇(65.6kg)中，并加热至80-90℃。在80-90℃，加入叔戊醇钾(25％，在甲苯中，180.2kg，356.6mol)的溶液。用甲苯(43.5kg)冲洗该滴液漏斗。将该反应混合物加热至回流。完全转化后，将该混合物冷却至55-65℃并向该反应混合物中加入水(150kg)。将该混合物冷却至15-25℃。相分离后，在15-30℃将乙醇(23.7kg)和乙酸(17.2kg)加入水相中。将该悬浮液在15-25℃搅拌60分钟。过滤悬浮液，滤饼用水(200kg)洗涤。将所分离的材料最大程度地干燥。在60℃，得到化合物IIIb(粗品，b型)(51.8-59.2kg，70-80％)。
[0299] NMR(1H,600MHz,DMSO-d6):12.26(1H,s),8.48(1H,br.d),8.05(1H,s),7.77(1H,tb),7.41(1H,d),7.28(1H,dd),4.75(1H,m),4.20(2H,s),3.94(2H,m),3.49(2H,m),2.09(2H,m),1.80(2H,m)。
[0300] NMR(13C,150MHz,DMSO-d6):158.4,158.3,156.7,152.0,149.6,137.4,134.5,124.0,122.6,104.7,66.4,53.3,43.3,32.4。
[0301] HRMS(ESI):m/z 312([M+H]+；312.1465)。
[0302] 表征数据参见表2和图2。
[0303] c)通过重结晶制备化合物IIIa(未经研磨，a型)
[0304]
[0305] 将化合物IIIa或IIIb(粗品，a型或b型)(44.5kg，142.9mol)悬浮于乙醇(474kg)和水(13.4kg)中。将该混合物加热至回流并搅拌45分钟。将该溶液冷却至72-78℃并进行增泽过滤(polish filter)。用乙醇(54kg)冲洗该过滤器。将该混合物冷却至58-65℃。任选地，可在冷却至58-65℃后通过用化合物IIIa(a型)种晶种来引发结晶。将该混合物冷却至0-10℃。过滤悬浮液，滤饼用乙醇(70kg)洗涤。将所分离的材料最大程度地干燥。在60℃得到化合物IIIa(未经研磨，a型)(37.8-42.3kg，85-95％)。
[0306] NMR(1H,600MHz,DMSO-d6):12.26(1H,s),8.48(1H,br.d),8.05(1H,s),7.77(1H,tb),7.41(1H,d),7.28(1H,dd),4.75(1H,m),4.20(2H,s),3.94(2H,m),3.49(2H,m),2.09(2H,m),1.80(2H,m)。
[0307] NMR(13C,150MHz,DMSO-d6):158.4,158.3,156.7,152.0,149.6,137.4,134.5,124.0,122.6,104.7,66.4,53.3,43.3,32.4。
[0308] HRMS(ESI):m/z 312([M+H]+；312.1465)。
[0309] 表征数据参见表1和图1。
[0310] d)通过重结晶制备化合物IIIb(未经研磨，b型)
[0311]
[0312] 在室温下，将化合物IIIa或IIIb(粗品，a型或b型)(2.2kg，7.1mol)悬浮于乙醇(4.4L)和水(7.7L)中。通过泵加入氢氧化钠水溶液(45％，691g，7.7mol)，将该内部温度保持在15-25℃。将该泵用水(1.1L)冲洗，并在室温下搅拌该反应混合物35分钟。通过泵加入乙酸(515g，8.4mol)，保持内部温度为15-25℃。用乙醇(1.1L)冲洗该泵，并在室温下搅拌该反应混合物75分钟。过滤悬浮液，滤饼用水(8.8kg)洗涤。将所分离的材料最大程度地干燥。在60℃得到化合物IIIb(未经研磨，b型)(2.0kg，92％)。
[0313] NMR(1H,600MHz,DMSO-d6):12.26(1H,s),8.48(1H,br.d),8.05(1H,s),7.77(1H,tb),7.41(1H,d),7.28(1H,dd),4.75(1H,m),4.20(2H,s),3.94(2H,m),3.49(2H,m),2.09(2H,m),1.80(2H,m)。
[0314] NMR(13C,150MHz,DMSO-d6):158.4,158.3,156.7,152.0,149.6,137.4,134.5,124.0,122.6,104.7,66.4,53.3,43.3,32.4。
[0315] HRMS(ESI):m/z 312([M+H]+；312.1465)。
[0316] 表征数据参见表2和图2。
[0317] e)化合物IIIa的微粉化工艺
[0318] 使用中试装置对冲喷射磨机140AFG(Hosokawa-Alpine AG，Augsburg)进行微粉化，对化合物IIIa应用以下工艺参数(未经研磨，a型)：
[0319]研磨压力[bar] 分级机速率[rpm] 剂量[kg/h] 喷注机压力[bar]
5.0 3500 15.0 1
5.0 3500 15.0 1
[0320] 获得了以x90<28μm计的粒径分布。为了分析，使用Sympatec激光衍射/干法分散。
[0321] 化合物III粗品(a型或b型)以及未经研磨的化合物III(a型或b型)各自的固态性质
[0322] 外观
[0323] 在固态下，化合物IIIa和IIIb为白色微晶材料。
[0324] 结晶度和多晶型
[0325] 如图1中的X射线粉末衍射谱图和图3中的拉曼谱图所示，化合物IIIa为高度结晶。
[0326] 所述X射线粉末反射和强度(标准化的)示于表1中。
[0327] 表1
[0328]
[0329] 在以上表1中，所述值“2-θ[°]”表示以度为单位的衍射角，且d值[ ]表示在所述晶格平面之间的特定距离。
[0330] 所述结晶化合物IIIa的特征在于，在所述X射线粉末谱图中尤其是具有特征值2-θ＝17.3°±0.2°(100％相对强度)、21.3°±0.2°(76％相对强度)、20.9°±0.2°(63％相对强度)、23.3°±0.2°(62％相对强度)、22.9°±0.2°(53％相对强度)、9.0°±0.2°(52％相对强度)、25.0°±0.2°(45％相对强度)、17.9°±0.2°(43％相对强度)、14.7°±0.2°(38％相对强度)、23.8°±0.2°(37％相对强度)、10.4°±0.2°(34％相对强度)、7.7°±0.2°(28％相对强度)、19.1°±0.2°(28％相对强度)、27.1°±0.2°(25％相对强度)、27.0°±0.2°(23％相对强度)(在表1、图1中，该谱图中最突出的峰)。
[0331] 化合物IIIa的特征在于，在所述X射线粉末谱图中，在2-θ＝7.7°±0.2°，9.0°±0.2°的值处具有强烈的独特反射。
[0332] 在环境条件下储存28个月后，含有化合物IIIa(粗品，a型)和一定量化合物IIIb(粗品，b型)的混合物的比例没有变化。
[0333] 拉曼谱图(特征带)[cm-1]：1190±2，1401±2和1675±2。
[0334] 如图2中的X射线粉末衍射谱图和图4中的拉曼谱图所示，化合物IIIb为高度结晶的。
[0335] 所述X射线粉末反射和强度(标准化的)示于表2中。
[0336] 表2
[0337]
[0338] 在以上表2中，所述值“2-θ[°]”表示以度为单位的衍射角，且d值[ ]表示在所述晶格平面之间的特定距离。
[0339] 化合物IIIb的特征尤其在于，在所述X射线粉末谱图中具有特征值2-θ＝20.8°±0.2°(100％相对强度)、21.1°±0.2°(99％相对强度)、21.6°±0.2°(76％相对强度)、6.4°±0.2°(60％相对强度)、23.0°±0.2°(57％相对强度)、25.2°±0.2°(45％相对强度)、
10.4°±0.2°(41％相对强度)、12.9°±0.2°(41％相对强度)、22.5°±0.2°(29％相对强度)、27.2°±0.2°(27％相对强度)、26.7°±0.2°(25％相对强度)(在表2、图2中，该谱图中最突出的峰)。
10.4°±0.2°(41％相对强度)、12.9°±0.2°(41％相对强度)、22.5°±0.2°(29％相对强度)、27.2°±0.2°(27％相对强度)、26.7°±0.2°(25％相对强度)(在表2、图2中，该谱图中最突出的峰)。
[0340] 化合物IIIb的特征在于，在所述X射线粉末谱图中，在所述值2-θ＝6.4°±0.2°处具有强烈的独特反射。
[0341] 拉曼谱图(特征带)[cm-1]：1182±2，1394±2和1663±2。
[0342] 药物组合物的实施例
[0343] 根据本发明所述的药物组合物为用于口服给药的片剂，其包含含有化合物III、IIIa或IIIb或其混合物以及羟基丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠的芯，并且还包含包覆所述芯的薄膜包衣。
[0344] 制剂1的实施例
[0345] 表3：制剂1片芯的组成
[0346]剂量强度 10mg 25mg 50mg
药物负载(％，重量/重量) 16 8 16
成分 [mg/片] [mg/片] [mg/片]
化合物III(经喷射研磨) 10.000 25.000 50.000
乳糖一水合物 36.875 209.375 184.375
预胶化淀粉 12.500 62.500 62.500
羟基丙基纤维素 1.250 6.250 6.250
交联羧甲基纤维素钠 1.250 6.250 6.250
硬脂酸镁 0.625 3.125 3.125
小计：片芯 62.500 312.500 312.500
药物负载(％，重量/重量) 16 8 16
成分 [mg/片] [mg/片] [mg/片]
化合物III(经喷射研磨) 10.000 25.000 50.000
乳糖一水合物 36.875 209.375 184.375
预胶化淀粉 12.500 62.500 62.500
羟基丙基纤维素 1.250 6.250 6.250
交联羧甲基纤维素钠 1.250 6.250 6.250
硬脂酸镁 0.625 3.125 3.125
小计：片芯 62.500 312.500 312.500
[0347] 表4：制剂1薄膜包衣片剂的组成
[0348]剂量强度 10mg 25mg 50mg
[mg/片] [mg/片] [mg/片]
片芯 62.500 312.500 312.500
薄膜包衣* 2.500 7.500 7.500
整体薄膜包衣的片剂 65.000 320.000 320.000
[mg/片] [mg/片] [mg/片]
片芯 62.500 312.500 312.500
薄膜包衣* 2.500 7.500 7.500
整体薄膜包衣的片剂 65.000 320.000 320.000
[0350] 制剂2的实施例(示于表5和表6)
[0351] 表5：制剂2的片芯组成
[0352]剂量强度 10mg 25mg 50mg 全部
药物负载(％，重量/重量) 11.76 11.76 11.76 11.76
成分 [mg/片] [mg/片] [mg/片] [％，重量/重量]
化合物III(经喷射研磨) 10.000 25.000 50.000 11.76
乳糖一水合物 62.250 155.625 311.250 73.24
玉米淀粉 8.500 21.250 42.500 10.00
羟基丙基纤维素 1.700 4.250 8.500 2.00
交联羧甲基纤维素钠 1.700 4.250 8.500 2.00
硬脂酸镁 0.850 2.125 4.250 1.00
小计：片芯 85.000 212.5 425.000 100.00
药物负载(％，重量/重量) 11.76 11.76 11.76 11.76
成分 [mg/片] [mg/片] [mg/片] [％，重量/重量]
化合物III(经喷射研磨) 10.000 25.000 50.000 11.76
乳糖一水合物 62.250 155.625 311.250 73.24
玉米淀粉 8.500 21.250 42.500 10.00
羟基丙基纤维素 1.700 4.250 8.500 2.00
交联羧甲基纤维素钠 1.700 4.250 8.500 2.00
硬脂酸镁 0.850 2.125 4.250 1.00
小计：片芯 85.000 212.5 425.000 100.00
[0353] 表6：制剂2薄膜包衣片剂的组成
[0354]剂量强度 10mg 25mg 50mg
[mg/片] [mg/片] [mg/片]
片芯 85.000 212.5 425.000
薄膜包衣* 3.000 5.500 9.000
总的薄膜包衣片剂 88.000 218.000 434.000
[mg/片] [mg/片] [mg/片]
片芯 85.000 212.5 425.000
薄膜包衣* 3.000 5.500 9.000
总的薄膜包衣片剂 88.000 218.000 434.000
[0355] *基于所预期的颜色，该薄膜涂层由不同的、常用量的羟基丙基甲基纤维素、丙二醇、滑石、二氧化钛和氧化铁构成。
[0356] 作为所述制剂的快速和完全溶出特性的一个实例，50mg片芯和薄膜包衣片剂的溶出曲线(比较表5和表6)示于图5中。
[0357] 一种药物组合物，其包含化合物III，IIIa或IIIb或它们的混合物与羟基丙基纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠的组合，该组合物使所有剂量强度的药物负载调节至相同水平，并且，尽管化合物III在pH4以上的生理相关pH范围内的低固有溶出速率，仍可达到片剂的快速溶出。
[0358] 这导致所述颗粒更灵活的用途，因为它们可在足够的片剂大小和片剂重量下被压缩至所有剂量强度。可添加有色薄膜包衣，其允许区分不同的剂量强度。.
[0359] 制剂1和制剂2可分别通过使用化合物IIIa或化合物IIIb或它们的混合物获得。
[0360] 制备薄膜包衣片剂：
[0361] A)使用的材料
[0362] 表7：所需辅料等级的描述
[0363]
[0364] B)使用的设备
[0365] 以下设备用于制备根据本发明所述的药物组合物的工艺中。
[0366] 所述制剂1优选使用以下设备生产：
[0367] ·带有螺旋桨混合器的混合容器，用于造粒液；
[0368] ·高剪切混合器/造粒机(例如不同规模的Glatt VG或Diosna型)+湿筛机(例如Alexanderwerk)+流化床干燥器(例如不同规模的Glatt GPCG或Glatt WSG型)；
[0369] ·干筛机(例如Quadro Comil)；
[0370] ·自由落体搅拌机(例如Servolift或容器混合器)；
[0371] 单冲或旋转式压片机(例如，来自供应商Fette或Korsch或Kilian)；
[0372] ·带有螺旋桨混合器和/或均化器的混合容器，用于薄膜包衣悬浮液；
[0373] ·薄膜涂布机(即带有多孔涂布滚筒的薄膜涂布机)
[0374] 所述制剂2优选使用以下设备生产：
[0375] ·带有螺旋桨混合器的混合容器，用于造粒液；
[0376] ·流化床造粒机/干燥机(例如不同规模的Glatt GPCG或Glatt WSG型)
[0377] ·干筛机(例如Quadro Comil)；
[0378] ·自由落体搅拌机(例如Servolift或容器混合器)；
[0379] 单冲或旋转式压片机(例如，来自供应商Fette或Korsch或Kilian)；
[0380] ·带有螺旋桨混合器和/或均化器的混合容器，用于薄膜包衣悬浮液；
[0381] ·薄膜涂布机(即带有多孔涂布滚筒的薄膜涂布机)
[0382] C)工艺描述:
[0383] 造粒液
[0384] 作为第一步，制备用于所述湿法造粒工艺的造粒液。将约10-90℃的纯净水填充到适当的混合容器中。然后搅拌加入粘合剂如羟基丙基纤维素或羟基丙基甲基纤维素，且必要时将该分散体冷却至室温。若需要，将该液体放置过夜(溶液/脱气完全)并在使用前搅拌。若需要，任何重量损失均可用纯净水补偿。该造粒液的干物质(固体含量)优选在4-7％(重量/重量，假设可行范围为2-10％重量/重量)的范围内。
[0385] 配方1和2均可通过高剪切或流化床造粒生产。对于每种制剂，所优选的制备工艺如下所述，但使用任一种设备制备的每种制剂都可得到合理的药物产品。所述造粒过程的选择取决于可用的设备和经济决策。
[0386] 高剪切造粒工艺(优选用于制剂1的生产)
[0387] 对于高剪切造粒，将所需量的化合物III活性成分(取决于所述剂量强度)、乳糖一水合物、玉米淀粉或预胶化淀粉以及(任选的)甘露醇填充在高剪切混合器/造粒机的产品碗中，然后使用叶轮和切碎机叶片均匀地混合约3-4分钟。接下来，手动或通过喷嘴加入该造粒液，再次使用叶轮和切碎机刀片将该湿物质造粒约2-3分钟。在排出该高剪切混合器/造粒机后，将该湿颗粒湿筛过3.0mm筛孔的筛以破坏大的聚集物。将该湿筛过的材料转移至常规流化床干燥器(或者替代地，至托盘干燥器)中，并在约60-90℃的入口空气温度下干燥。当所得干燥颗粒的水活度低于0.6时，颗粒被干燥。然后在Comil筛选机的帮助下干燥筛分该干燥的颗粒。将所述筛过的颗粒填充到适合的自由落体混合器(例如容器融合器)中，随后加入交联羧甲基纤维素钠(交联的羧基甲基纤维素钠)和硬脂酸镁，并以10rpm的混合速率混合共10-20分钟、优选15分钟，直至均匀。
[0388] 流化床造粒工艺(优选用于制备制剂2)
[0389] 对于所述流化床湿法造粒工艺，将所需量的化合物III活性成分(取决于剂量强度和制剂变体)、乳糖一水合物、玉米淀粉或预胶化淀粉和(任选的)甘露醇填充在流化床造粒机的产品碗中。接下来，在流化床造粒机的腔室中，在约60-90℃、优选75-85℃的入口空气温度下，通过喷雾加入造粒液，直至喷射出该目标量的造粒液。在完成该造粒步骤后，在相同的室中，在约60-90℃的入口空气温度下干燥所述颗粒。当所得干燥颗粒的水活度低于0.6时，颗粒被干燥，而通过较低的含水量，这些颗粒的压缩性能得到改善。然后使用Comil筛选机干燥筛分所述干燥的颗粒。将该筛过的颗粒填充到适当的自由落体混合器(例如容器搅拌机)中。
[0390] 将交联羧甲基纤维素钠(交联的羧基甲基纤维素钠)和硬脂酸镁一同或随后加入，并一同或随后共混总共10-60分钟、优选15分钟，以10rpm的混合速率直至混合均匀。
[0391] 压缩
[0392] 在适合的压片机(例如旋转压片机)上使用适合的工具，将该最终压片混合物压缩至化合物III片剂所需剂量强度各自的目标重量(例如，在10mg片剂的情况下：6mm圆形；双凸面；具有斜面边缘，或5.5mm圆形；双凸面；具有斜面边缘，25mg片剂的情况下：8mm圆形；双凸面；斜面边缘或12x5.9mm长方形，在50mg片剂的情况下：14x6.8mm长方形或12x5.9mm长方形)。必须遵循针对不同工具尺寸的预定硬度规格，以实现所预期的药物溶出曲线和产品特性。压缩所有剂量的片剂以产生约1.5MPa的拉伸强度，根据USP/NF中给出的等式，将该拉伸强度转化为所有剂量的单独硬度规格。
[0393] 薄膜包衣
[0394] 须将有色薄膜包衣施加到片芯上，以获得稳定且消费者友好型产品，特别用于产品区分以防止投药差错。为此目的，通过将纯净水填充到适合的混合容器中，并在螺旋桨或高剪切搅拌器的帮助下，溶解丙二醇而后溶解羟基丙基甲基纤维素来制备包衣悬浮液。在下一步骤中，将二氧化钛、滑石、氧化铁黄和/或氧化铁红(若需要，在有色薄膜片剂的情况下)的水性浆体倒入并搅拌到成膜聚合物溶液中。该包衣悬浮液的干物质在10-15％、优选约12-13％的范围内。该悬浮液也可由即用型干混合物制备，该混合物含有相同或化学上可比的组分。
[0395] 将上述所制备的片芯填充到适合的薄膜包衣机中(即，具有多孔盘和顶部喷雾系统，或者Accela Cota，其具有带有多孔盘的36″盘，且顶部喷雾系统也是适用的，较不优选的是盘包衣机)，在入口空气温度约为60-70℃、优选65℃，预热至约40-50℃或更高的温度。在达到该产品温度后，根据喷嘴设计、生产规模和喷涂速率，借助于一个或多个喷嘴，在约
1-5bar的喷涂压力下将该包衣悬浮液喷涂到所述片芯上。在入口空气温度为约40-80℃、优选60℃时，喷涂速率为约20-600g/min(取决于该批次大小以及转鼓速率和其它操作条件)。
重要的是，在喷涂期间控制和保持该产品温度在40-50℃之间，以获得高质量的薄膜包衣。
喷雾完成后，若需要，可将该薄膜包衣片剂干燥，然后冷却至40℃或以下，优选在该设备卸载之前冷却至约30℃。所述薄膜包衣的总处理时间为在1-4小时(取决于该喷雾速率和批次大小)的范围内，其它工艺持续时间也是可行的。
1-5bar的喷涂压力下将该包衣悬浮液喷涂到所述片芯上。在入口空气温度为约40-80℃、优选60℃时，喷涂速率为约20-600g/min(取决于该批次大小以及转鼓速率和其它操作条件)。
重要的是，在喷涂期间控制和保持该产品温度在40-50℃之间，以获得高质量的薄膜包衣。
喷雾完成后，若需要，可将该薄膜包衣片剂干燥，然后冷却至40℃或以下，优选在该设备卸载之前冷却至约30℃。所述薄膜包衣的总处理时间为在1-4小时(取决于该喷雾速率和批次大小)的范围内，其它工艺持续时间也是可行的。
[0396] 制剂1和2的薄膜包衣片剂各自以基本上pH依赖的方式快速释放所述化合物III活性成分，在小于60分钟内完全释放，并且在小于45分钟内释放主要部分(超过80％)。依照本发明，实现了所述活性成分(图5)溶出速率的增加。使用桨法(paddle method)，根据USP/NF和Ph.Eur.装置2)溶解试验条件为50rpm和pH 6.8(900mL的0.05M磷酸盐缓冲液)，通常在45分钟后、更通常在30分钟后、且最通常在15分钟后，至少或超过80％的药物负载溶出(图5)。
[0397] 基于通过所述工业过程生产的片剂质量，优选使用化合物IIIa来制备制剂2。
[0398] 制剂1和制剂2均为有用的药物组合物。
[0399] 临床试验
[0400] 预防疾病复发：研究设计、患者纳入标准、统计学方法
[0401] 关于减少表征为复发的症状的恶化，包括自杀倾向，下面公开的临床试验被设计为，与安慰剂相比，显示出化合物III在改善精神分裂症患者的认知障碍方面的功效。所有患者均接受稳定的抗精神病治疗(见表8)。该研究是一项多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组试验。
[0402] 研究药物
[0403] 化合物III(10、25和50mg)和匹配的安慰剂作为薄膜包衣片剂(制剂1)提供。
[0404] 研究人群
[0405] 将总共516名具有精神分裂症的患者随机分入该试验中，所述患者处于如下所述的稳定抗精神病药治疗中(表8)。
[0406]
[0407]
[0408] 纳入标准
[0409] 确诊为精神分裂症(根据Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fifth Edition(DSM-V))的患者，具有以下临床特征：
[0410] 1)临床稳定并且处于其疾病的剩余(非急性)阶段至少8周
[0411] 2)目前的抗精神病药物和伴随的精神药物必须符合以下标准：
[0412] a)维持目前的非典型(第二代)抗精神病药物(以任何批准的剂型)
[0413] b)以及在随机化前，维持当前剂量至少8周，和/或
[0414] c)维持当前典型(第一代)抗精神病药物和当前剂量至少6个月，若在随机化前用稳定剂量治疗至少6个月，则任选地与抗胆碱能药物联合使用，和/或
[0415] d)维持除抗胆碱能药物、抗癫痫药物和锂之外的当前伴随的精神药物，以及在随机化前，维持当前剂量至少8周。弱在随机化前至少6个月时开始，则允许抗癫痫药和锂。
[0416] 3)具有幻觉和妄想的严重程度评分不超过“中度”(阳性和阴性症状量表(PANSS)-阳性综合征，幻觉行为项目得分≤4以及妄想项目得分≤4)
[0417] 4)具有阳性刻板性思维障碍的严重程度评分不超过“中度”(PANSS-阳性综合征概念性紊乱项目得分≤4)
[0419] 排除标准
[0420] 1)接受两种以上抗精神病药物治疗的患者(包括两种以上剂型)
[0421] 2)过去2年内的任何自杀行为(即实际尝试、中断尝试、终止尝试或准备行动或行为)
[0422] 3)在过去3个月中，哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)中任何4型或5型的自杀意念(即有意或没有具体计划的积极自杀想法，或有计划和意图的积极自杀想法)[0423] 4)有症状和不稳定/不受控的胃肠道、肝脏、肾脏、呼吸、心血管、代谢、免疫、血液或激素病症的病史或诊断
[0424] 5)中枢神经系统疾病(包括但不限于任何类型的癫痫发作、中风，或除精神分裂症以外的任何精神病症)
[0425] 随机化
[0426] 根据上述标准有资格参加该试验的患者以2:1:1:1:1的比例随机分配至5个研究组(安慰剂qd、10mg qd、25mg qd、50mg qd和100mg qd)中的一个，并随后进行12周的治疗。
[0427] 变量评估
[0428] 所述主要和关键次要功效终点以及所述主要和次要安全性终点的结果总结如下。
[0429] 功效终点
[0430] 该试验的主要终点是在治疗12周后，在认知功能中的基线变化，该认知功能通过改善精神分裂症认知的评估和治疗研究(MATRICS)认知功能成套测验(MCCB)综合评分来测定的。关键的次要功效终点为在治疗12周后的日常功能能力的基线变化，该能力通过精神分裂症认知评定量表(SCoRS)全球评级来测量。
[0431] 安全性终点
[0432] 主要安全性终点如下：
[0433] ·发生不良事件(AE)/严重不良事件(包括体检、生命体征、心电图检查和实验室检查的异常)
[0434] ·发生特殊利益(special interest)的方案特定不良事件
[0435] ·如PANSS评估的疾病状态的急剧恶化
[0436] ·如哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)评估的自杀倾向
[0437] 次要安全性终点是如PANSS评估的精神病理学症状的变化。
[0438] 统计方法
[0439] 所述统计分析以两阶段方式进行。在70％的患者完成12周治疗期后，进行第1阶段分析，并且从该70％的患者中随机选择30％的患者用于第1阶段分析。第1阶段分析被认为是一项内部试点研究，其目的是探索剑桥神经心理自动化成套测试(CANTAB)终点，而第2阶段被认为是确认阶段，以正式测试从第1阶段选择的主要终点。没有对试验行为进行调整，且所述两个阶段只是统计分析计划不同。本报告总结了第二阶段分析的结果。
[0440] 使用了两个分析组。治疗组(TS)由经随机化的并经至少一剂研究药物治疗的所有患者组成；该组用于分析安全性结果。所述完整分析组(FAS)由所有随机化患者组成，该患者经至少一剂研究药物治疗，且该患者具有基线和至少一个基线治疗后功效测量(MCCB或CANTAB)。该FAS用于两个阶段的所述主要分析。对于第1阶段分析，仅包括符合该FAS定义的患者，且从这些患者中，基于每组预先定义的患者数量，随机选择120个患者。.[0441] 在第2阶段中，使用基于限制性最大似然估计(restricted maximum likelihood)的重复测量的混合效应模型(mixed effects model with repeated measurements MMRM)分析所述主要功效终点，以获得治疗12周后距所选的CANTAB终点的基线变化。
[0442] 描述性统计被用于安全性参数和其它功效参数。
[0443] 结果
[0444] 令人惊讶的是，在严重精神病不良事件和自杀倾向中均出现了严重失衡，因为在安慰剂组中，出现了8/8(100％)的精神疾病SAE(因疾病恶化(即精神分裂症，精神病性疾病)住院治疗和导致住院治疗的自杀行为，与此对比的是，这些在给药化合物III的任何组中未出现(表9)。
[0445] 这些SAE发生在跨越地理区域的安慰剂组的受试者中，且发生在服用了许多不同的抗精神病药物的男性和女性中。
[0446]
[0447] 这些结果表明，通过给药化合物III，自杀意念、精神分裂症、精神分裂症的复发和精神障碍可被成功地治疗。
[0448] 此外，在上述适应症中所述的功效，可通过下文描述的用于预防/延迟精神病首次发作和/或减缓的精神病综合征治疗的临床试验来支持：
[0449] 预防导致精神病首次发作的症状：研究设计、患者纳入标准、统计方法[0450] 关于预防精神病首日发作，与安慰剂相比较，在符合DSM-V中定义的减缓的精神病综合征的患者中，下面所公开的临床试验正在进行规划以评估化合物III的效力、安全性和耐受性，该化合物作为口服片剂给药52周的50mg治疗，每日两次(BID)。该研究旨在显示，在预防精神病的首次发作以及认知和功能性能力的改善方面，化合物III优于安慰剂。
[0451] 该研究是一项多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行组设计。
[0452] 研究药物
[0453] 化合物III(50mg)和匹配的安慰剂以薄膜包衣片剂(制剂2)提供。
[0454] 研究人群
[0455] 符合减缓的精神病综合征(APS)诊断标准的≥16岁和≤30岁的患者，该标准依照DSM-V(通过Structured Interview for Psychosis-Risk Syndromes(SIPS)确定)，将使用由北美前驱性纵向研究(North American Prodromal Longitudinal Study，NAPLS)联盟开发的算法筛选这些患者，以选择预测在接下来的52周内转化为精神病的风险超过35％的个体。
[0456] 纳入标准
[0457] 1)符合DSM-V中定义的减缓的精神病综合征的诊断标准，并在筛选时通过SIPS确定，以及在审查视频录制的SIPS访谈后由中央评级委员会(Central Rating Committee)确认。
[0458] 2)在筛选时NAPLS风险计算得分≥0.20，指在接下来的52周内转化为精神病的风险超过35％。
[0459] 3)抗精神病药物首次用药(antipsychotic medication-naive)的患者，或正在服用抗精神病药物的患者。若服用抗精神病药物，可在试验期间减少该剂量(或完全停药)，但除非精神病症状明显恶化，否则该剂量不能增加。
[0460] 4)赞成/同意时，年龄≥16且≤30岁(若当地卫生部门可接受)。
[0461] 排除标准
[0462] 1)根据DSM-V，精神分裂症、精神分裂症样、分裂情感障碍、双相情感障碍I或II，或具有精神病症状的重度抑郁症的现在或过去的诊断。
[0463] 2)过去2年内的任何自杀行为(即实际尝试、中断尝试、终止尝试或准备行动或行为)。
[0464] 3)过去3个月内，哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)中任何4型或5型的自杀意念(即有意或没有特定计划的积极自杀念头，或有计划和意图的积极自杀念头)。
[0465] 4)已知的中枢神经系统疾病(包括但不限于任何类型的癫痫发作或中风)。
[0466] 5)显著的头部损伤史(>5分钟无意识)。
[0467] 6)严重发育障碍、精神发育迟滞(记录的智商<70)、认知障碍或与精神药物中毒有关的急性减轻症状(acute attenuated symptoms)的诊断。
[0468] 随机化
[0469] 基于上述标准有资格进行试验的患者可以1:1的比例随机分配到两个研究组(安慰剂BID和50mg BID)中的一个，然后进行52周的治疗。
[0470] 变量评估
[0471] 所述主要和关键次要功效终点以及所述主要和次要安全性终点的结果总结如下。
[0472] 功效终点
[0473] 主要终点:
[0474] 所述主要终点为在52周时间表内的精神病的首次发作。
[0475] 精神病的首次发作定义为:
[0477] ·不寻常的思想内容/妄想意念
[0478] ·可疑/迫害的想法
[0479] ·夸张
[0480] ·感知异常/幻觉
[0481] ·混乱的沟通
[0482] 并且症状是否为严重紊乱的或危险的，或上述症状中的一种是否在过去一个月中，以四天/周的平均频率每天至少发生一小时。
[0483] 或者
[0484] 由于精神病症状的恶化而采用一种新的处方或增加正在进行的抗精神病药物的剂量。
[0485] 首次发作精神病的发病时间，是根据前驱症状量表(SOPS)访谈中记录的评估者最佳估计值定义的，或根据所述患者开始服用新处方或增加抗精神病药物剂量的时间来定义的。
[0486] 次要终点:
[0487] ·在治疗24周和52周后，通过精神分裂症认知评定量表(SCoRS)总分测量的日常功能能力距基线的变化
[0488] ·治疗24周和52周后，在改善精神分裂症认知的评估和治疗研究(MATRICS)认知功能成套测验(MCCB)中，神经认知总分距基线的变化
[0489] ·治疗52周后，在阳性和阴性症状量表(PANSS)中，阳性项目评分、阴性项目评分和总评分距基线的变化。
[0490] 安全性终点
[0491] 所述主要安全终点如下：
[0492] ·发生不良事件(AE)/严重不良事件(包括体检、生命体征、心电图检查和实验室检查的异常)
[0493] ·发生特殊利益的方案特定不良事件
[0494] ·如PANSS评估的疾病状态的急剧恶化
[0495] ·如哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)评估的自杀倾向
[0496] 所述次要安全性终点是如PANSS评估的精神病理学症状的变化。
[0497] 统计方法
[0498] 对于首次精神病发作时间的主要终点，对于在双侧10％显著性水平上的分层Cox比例风险模型中的治疗效果，危险率的相等性将通过Wald检验。该模型包括作为唯一协变量的治疗效果，并通过NAPLS风险计算评分和使用抗精神病药的基线进行分层。使用基于限制性最大似然估计(REML)的重复测量的混合效应模型(MMRM)，分析距基线终点的次要变化。
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