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一种治疗 植物神经失调症的组合物、其制剂和用途

阅读：161发布：2020-05-15

专利汇可以提供一种治疗植物神经失调症的组合物、其制剂和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种以环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯为活性成分的组合物，该组合物用作药物的制剂及其用途。该组合物中环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的含量之和占总活性成分的的90％以上，以重量百分比计。该组合物作为药物可以是注射液、冻干粉针，也可以是口服固体制剂，用于治疗植物神经失调症、更年期综合症、原发性痛经、经前紧张症的药物组合，周期性精神病、血管性头痛、头部外伤综合症、胃肠神经失调症、高脂血症等。，下面是一种治疗植物神经失调症的组合物、其制剂和用途专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
i.取谷维素原料，用第一溶剂及第二溶剂混合溶液回流溶解，过滤，滤液静置，析出结晶，过滤，干燥；
ii.将干燥的结晶用第一溶剂回流复溶，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥；
iii.重复步骤ii，1-10次；
iv.将以上步骤中重结晶后滤出的母液回收溶液至体积为所含溶质的1-5倍，静置，析出结晶，过滤，干燥；
v.将步骤iv得到的结晶用第一溶剂回流溶解，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥，vi.重复步骤v，1-10次；
vii.将步骤v、vi中重结晶后滤出的母液合并回收至体积为所含溶质的1-5倍后，静置，析出结晶，过滤，干燥；
viii.将步骤vii中所得的结晶做重结晶处理，方法同步骤v.；
ix.将步骤iii，vi，viii中所得的结晶混合，得终产品；
其中的第一溶剂为乙酸乙酯，第二溶剂为无水乙醇；其中，药物组合物的活性成分为环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，并且这两种物质的含量之和占总成分的90％以上，以重量百分比计。
2.根据权利要求1的制备方法，包括以下步骤：
(1).取市售谷维素原料1kg，用比例为20∶1的乙酸乙酯及无水乙醇混合溶液5倍量，回流溶解，过滤，静置，析出结晶过滤，干燥，将干燥的结晶用8倍量的乙酸乙酯回流复溶，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥，将以上重结晶步骤重复3-5次；
(2).将步骤1中重结晶后滤出的母液合并回收至体积为所含溶质的2倍后，静置，析出结晶，过滤，干燥；
(3).将步骤2中的结晶用8倍量的乙酸乙酯回流溶解，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥，重复以上重结晶步骤3-5次；
(4).将步骤3中重结晶后滤出的母液合并回收至体积为所含溶质的2倍后，静置，析出结晶，过滤，干燥；
(5).将步骤4中所得的结晶做重结晶处理，方法同步骤3；
(6).将步骤1，3，5中所得的结晶混合，得终产品。
3.根据权利要求1或2的制备方法所制备的药物组合物在制备治疗镇静催眠的药物中的应用。

说明书全文

一种治疗 植物神经失调症的组合物、其制剂和用途

技术领域

[0001] 本发明涉及一种治疗植物神经失调症、更年期综合症、原发性痛经、经前紧张症、周期性精神病、血管性头痛、头部外伤综合症、胃肠神经失调症、高脂血症的组合物、含该药物组合物的制剂、制备工艺及其用途。

背景技术

[0002] 随着现代社会生活和工作的节奏逐渐加快，现代都市人的亚健康状态不容乐观。据统计患有植物神经失调症、更年期综合症、原发性痛经、经前紧张症等由于植物神经机能障碍，导致交感神经与副交感神经失去平衡，并非器质性疾病的发病率呈逐年上升的趋势。

[0003] 植物神经失调症通常由精神创伤及长期紧张、疲劳引起，导致大脑皮质的功能减弱、引起过渡兴奋与迅速疲惫而发病。该病的特点是：起病缓慢症状繁多。常见的有：头痛、头晕、头昏脑胀，耳鸣、失眠、多梦、注意力不集中、记忆力减弱、胸闷腹胀、食欲不振、消化不良、便秘、腹泻等；此外尚有烦躁易怒、焦虑、紧张或精神萎靡不振、腰酸背痛、疲乏无力，心悸多汗、身寒肢冷等症状。这种病对于患者的身心健康和家庭都带来许多不便，并且此病的复发率高。

[0004] 更年期综合症多是指妇女绝经后体内雌、孕激素水平降低引起的心血管、神经、内分泌系统功能紊乱，导致功能性子宫出血、阵发性潮热和出汗、外阴及阴道萎缩、骨质疏松等症状及性格变化。更年期是人一生中变化较大的一个阶段。也是人生“必经之路”这个时期约占人生整个生命期限的1/3-2/5的时间。特别是妇女，当体内卵巢内分泌有了明显衰退，脏器功能渐趋下降时，产生一些症状如易激动、急躁、忧郁、焦虑、愤怒和容易发脾气等。女性早期多见头晕心悸胸闷、情绪多变、喜怒无常和月经失调；及植物神经症状，如潮红、潮热、出汗、眩晕、头痛、耳鸣、手指麻木、感觉异常、失眠、功能性循环系统症状等。男性早期多见烦躁易怒、耳鸣、心悸、性欲减退、容易疲劳。

[0005] 原发性痛经由于其高发病率而引起人们的关注，在几项针对青年女性的调查中发现，痛经导致的女工缺勤率在34～50％之间，大约10％的原发性痛经患者会严重到每个月有1～3天无法工作，在美国这一情况导致的缺勤以及相应的经济损失大约每年有6亿工作时及20亿美元。另外，在那些病情严重但仍然坚持工作的患者当中，容易导致生产能力下降，发生事故的可能性上升，工作质量下降等。发性痛经指生殖器官没有器质性病变，在行经前后或在行经期间出现腹痛、腰酸、下腹坠胀或者其他不适，影响生活和工作。好发于15～25岁及初潮后的6个月～2年内其病因尚不清楚，是青春期常见症状之一。其发生率报道不一，约42～90％，其中重度痛经约占18％。其病因目前仍不清楚，对原发性痛经病因的研究已经扩展到了生理、心理、社会各个领域。

[0006] 经前紧张症是指妇女经前期产生烦躁、易怒、头痛、失眠、乳房胀痛、腹胀等一组以焦虑为主要临床表现的临床症候群。经前期紧张发生率高，表现复杂，直接影响广大妇女的身心健康。

[0007] 谷维素是目前治疗上述病症最常用的药物，同时也用于功能食品中添加剂改善人体体质，预防改善上述病症。其原料来自于米糠油的提取物。环木菠萝醇类阿魏酸酯是米糠油中存在的微量生物活性物质，1953年由日本土屋知太郎发现，并且提取后定名为谷维素，它由十几种甾醇、三萜醇的阿魏酸酯混合组成。原料成分复杂，目前的生产工艺混乱，其组成成分的比例时有变化。而且，市售的谷维素中，主要成分环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的百分含量之和仅为70％左右，含有大量其它的成分。由于成分众多，使得谷维素的质量难以控制，而且水溶性极差。目前谷维素多为口服制剂，生物利用度较差。而目前市场上的谷维素注射用制剂为油溶性注射剂，仅供肌肉注射使用，患者注射后容易产生注射部位疼痛、甚至肌肉坏死等副作用，病人依从性较差。

[0008] 专利02135610.6公开了一种用溶剂萃取方法提纯得到60-70％纯度谷维素的方法，但提到的谷维素纯度较低。专利00122929.X公开了一种谷维素注射液的疾病治疗用途，但没有进一步深入研究谷维素的提纯。

[0009] 谷维素及其在功能食品中的应用(粮食与油脂2002，1：37-40)综合阐述了谷维素的营养效果，疾病预防等作用，但未就谷维素纯化和特定成分应用进行论述。

[0010] 因此，现有技术急切需要一种纯度高、可用于静脉注射的谷维素组合物及一种方便、经济、适于工业化大生产的制备以上组合物的方法。

发明内容

[0011] 申请人在大量研究的基础上，将现行标准的谷维素药物原料，通过现代分离精制手段，去除大部分谷维素原料中的非环木菠萝醇类阿魏酸酯的成分，使本发明中的环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的百分含量之和由原来的70％提高到90％以上(含90％)。精制纯化后的环木菠萝醇类阿魏酸酯组合物(环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的百分含量之和为90％以上)，可进一步制成供静脉注射用的水溶性注射液和冻干粉针制剂，很好的解决了产品水溶性较差的问题。采用本发明组合物制成的制剂与市售的谷维素注射用油相比，刺激性大大降低，药效明显增强。而且，本发明采用的制备工艺，成本低、便于操作、可控性好，适于工业化大生产。

[0012] 本发明提供了一种药物组合物，其中的有效成分环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的百分含量之和由原来的70％提高到90％(含90％)以上，优选95％，更优选99％。

[0013] 环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的化学结构式如下图所示：

[0014]

[0015] 通过现代色谱法对市售谷维素药物原料和本发明原料中的阿魏酸酯组分的百分含量进行了对比。

[0016] 本发明的组合物中环木菠萝烯醇阿魏酸酯与24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的含量比为4∶1-1∶4，优选2∶1-1∶2，更优选1.5∶1-1∶1.5。

[0017] 表1市售谷维素药物原料和本发明中的阿魏酸酯组分的百分含量对照[0018]

[0019] 上述试验数据表明，本发明原料从纯度上进行了较好的控制，使原料中的主要成分环木菠萝烯醇阿魏酸酯和24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的含量得到了实质性的提高，去除了其它成份。

[0020] 大量试验研究表明，本发明由于含有高纯度的环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯，其在活性方面比多种成分混杂的谷维素更具有优势。

[0021] 本发明进一步提供了一种可供静脉注射用的，含环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

[0022] 1.取市售谷维素原料(环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的百分含量之和约为70-75％，简称“纯度为70-75％”，下同)，用第一溶剂及第二溶剂混合溶液回流溶解，过滤，滤液静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0023] 2.将干燥的结晶用第一溶剂回流复溶，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0024] 3.重复步骤2，1-10次。

[0025] 4.将以上步骤中重结晶后滤出的母液回收溶液至体积为所含溶质的1-5倍，静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0026] 5.将步骤4得到的结晶用第一溶剂回流溶解，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0027] 6.重复步骤5，1-10次。

[0028] 7.将步骤5、6中重结晶后滤出的母液合并回收至体积为所含溶质的1-5倍后，静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0029] 8.将步骤7中所得的结晶做重结晶处理，方法同步骤5。

[0030] 9.将步骤3，6，8中所得的结晶混合，得终产品。

[0031] 其中，第一溶剂选自乙酸乙酯和丙酮，优选为乙酸乙酯，第二溶剂选自无水乙醇，甲醇，优选为无水乙醇。

[0032] 步骤1中，第一溶剂和第二溶剂的混合比例为1∶200-200∶1；优选地，二者的比例为1∶100-100∶1；更优选地，二者的比例为1∶50-50∶1；最优选地，二者的比例为1∶1-50∶1。

[0033] 本发明的方法中，各步骤的回流优选加热回流，加热温度40-90℃，优选50-80℃。

[0034] 本发明的方法中，重结晶时加入的溶剂量为溶质量的1-50倍，优选1-10倍，优选2-8倍。

[0035] 本发明还提供了一种药物制剂，含有以上药物组合物和药学上可接受的载体。药物制剂可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂等口服制剂及注射剂，特别是供静脉注射用的制剂，更特别是非油溶媒的供静脉注射用的注射剂。

[0036] 本发明的注射剂含有本发明的药物组合物和表面活性剂，所述的表面活性剂可以是阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，包括但不限于聚氧乙烯山梨醇酯类，例如，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸锂、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸钠、甘脱氧胆酸钠，N-月桂基肌氨酸、氯化十六烷基吡啶、磷脂。优选的表面活性剂为吐温、聚乙二醇或其混合物。其中的吐温可以是吐温20、40、60、80；聚乙二醇可以是聚乙二醇200、400、600、800、1000、2000、4000、8000或其混合物，优选聚乙二醇200、400、800或其混合物；最优选是吐温80、聚乙二醇400或其混合物。

[0037] 本发明的注射剂还可任选地进一步包括赋形剂、抗氧剂、PH调节剂、防腐剂、等渗剂等其它药学上可接受的辅料。其中赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种；优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但不限于亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。PH调节剂可以是药学可接受的有机酸、有机碱、无机酸、无机碱，包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、硫酸、硝酸、醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。

[0038] 本发明的提供的注射剂可以是水溶性注射液、输液、冻干粉针剂，优选水溶性注射液和冻干粉针剂，最优选冻干粉针剂。

[0039] 本发明的注射剂可以采用本领域常规的注射剂的制备方法制备得到。

[0040] 本发明还提供了以上药物组合物和药物制剂在制备治疗自主神经功能失调症、原发性痛经、更年期综合症、经前期紧张症等病症的药物中的用途。

[0041] 实施例1

[0042] 1.取市售谷维素原料(纯度为70-75％”)1kg，用比例为20∶1的乙酸乙酯及无水乙醇混合溶液5倍量，回流溶解，过滤，静置，析出结晶过滤，干燥。将干燥的结晶(纯度约为84-88％)用8倍量的乙酸乙酯回流复溶，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥。将以上重结晶步骤重复3-5次。

[0043] 2.将步骤1中重结晶后滤出的母液合并回收至体积为所含溶质的2倍后，静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0044] 3.将步骤2中的结晶(纯度约为85-87％)用8倍量的乙酸乙酯回流溶解，过滤，静置，析出结晶，过滤，干燥。重复以上重结晶步骤3-5次。

[0045] 4.将步骤3中重结晶后滤出的母液合并回收至体积为所含溶质的2倍后，静置，析出结晶，过滤，干燥。

[0046] 5.将步骤4中所得的结晶(纯度约为85-87％)做重结晶处理，方法同步骤3。

[0047] 6.将步骤1，3，5中所得的结晶混合，得终产品。

[0048] 通过高效液相检测方法，得出环木菠萝烯醇阿魏酸酯、24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的百分含量之和由原来的70％提高到93％。组合物中环木菠萝烯醇阿魏酸酯与24-亚甲基环木菠萝醇阿魏酸酯的含量比为1.16∶1。

[0049] 实施例2

[0050] 1.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-乙腈(40∶60)为流动相；流速为1.5ml/min；检测波长为327nm；灵敏度为0.005AUFS。理论塔板数按计算，应不低于2000。

[0051] 2.供试品溶液制备：精密称取市售谷维素原料、本发明原料各10mg，至10ml量瓶中，加水溶解并定容，摇匀，即为供试品溶液。

[0052] 3.测定：精密吸取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，以面积归一化法检查各个组分的百分含量。

[0053] 4.测定结果

[0054] 表2测定结果

[0055]

[0056] 说明本发明的原料纯度较市售谷维素原料高。

[0057] 实施例3

[0058] 处方

[0059] 注射用本发明冻干粉针1000瓶(含本发明20mg/瓶)：

[0060] 本发明原料 20g

[0061] 聚乙二醇400 250g

[0062] 吐温80 250g

[0063] 10％甘露醇 6000g

[0064] 注射用水加至 5000ml

[0065] 共冻干成 1000支

[0066] 处方中以本发明原料为主药，吐温80为增溶剂，聚乙二醇400为助溶剂，甘露醇为支撑剂，注射用水为冻干溶剂。

[0067] 制剂过程

[0068] 称取处方量的本发明原料、吐温-80、PEG-400、甘露醇和80％处方量的注射用水，搅拌使本发明原料溶解至溶液澄清，室温搅拌20分钟，用0.45μm微孔滤膜粗滤，滤液加注射用水至全量，再用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。对所得滤液进行可见异物、pH及含量检验。

[0069] 将洗净、灭菌后的西林瓶、胶塞及精滤液传入灌装间，根据含量确定分装体积进行灌装同时半加塞。

[0070] 将分装好样品的西林瓶装入冻干盘，放入冻干箱中，冻干，冻干完毕，将胶塞完全压入西林瓶中，最后通大气，取出冻干的样品。即得本发明的注射用冻干粉针。

[0071] 实施例4

[0072] 本发明原料的镇静催眠作用

[0073] 方法：

[0074] 1戊巴比妥钠阈下睡眠试验

[0075] ICR小鼠70只，初始体重18-22g，随机分为7组，每组10只：①空白对照组；②本发明原料I组(25mg/kg)；③本发明原料II组(50mg/kg)；④本发明原料III组(100mg/kg)；⑤安定组(2mg/kg)；⑥谷维素组(100mg/kg)；⑦谷维素组(200mg/kg)。

[0076] 各组小鼠灌胃给药连续3天，空白组给予等体积溶媒。第5天末次给药(安定组腹腔注射安定)后1h，腹腔注射戊巴比妥钠(20mg/kg)，给药体积均为0.1ml/10g，观察并记录15min内各组翻正反射消失的动物数。

[0077] 2自主活动试验

[0078] ICR小鼠70只，初始体重18-22g，随机分为7组，每组10只：①空白对照组；②本发明原料I组(25mg/kg)；③本发明原料II组(50mg/kg)；④本发明原料III组(100mg/kg)；⑤安定组(2mg/kg)；⑥谷维素组(100mg/kg)；⑦谷维素组(200mg/kg)。

[0079] 各组小鼠灌胃给药连续3天，空白组给予等体积溶媒。第4天末次给药后1h(安定组腹腔注射安定20min后)，将小鼠置于自主活动箱内，适应5min，记录10min内的自主活动次数。

[0080] 结果：

[0081] 通过自主活动、戊巴比妥阈下睡眠两个试验考察本发明冻干粉针的镇静催眠作用。结果如表1所示，本发明原料在2个不同试验中均表现出明显的镇静催眠作用，显著地减少小鼠的自主活动次数，增加阈下睡眠试验中入睡动物的只数。其镇静催眠作用还显示出明确的量效关系，以高剂量组作用最为明显，与对照组的差异均具有统计学意义，其作用与谷维素原料药的高剂量效果相当；中剂量与谷维素原料药低剂量作用相当。

[0082] 表3镇静催眠作用

[0083]

[0084] 与空白组相比较：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

[0085] 实施例5

[0086] 本发明原料对去势合并慢性应激致小鼠更年期综合症的影响

[0087] 雌性ICR小鼠96只，按体重随机分成19笼，每笼5-6只，随机抽10只作为假手术组，其余86只小鼠全部作为模型动物，小鼠腹腔麻醉，去除双侧卵巢(假手术组只切开，不去除卵巢)，缝合后注射用青霉素钠抗感染4d。术后第四天开始按如下顺序给予小鼠慢性不可预见应激，(1)电击足部：36V交流电，每隔1min刺激一次，持续10s，共15次；(2)冰水游泳：4℃，5min；(3)热刺激：45℃，5min；(4)摇晃：140次/min，1.5hr；(5)夹尾：距尾根处1cm，1min；(6)禁水：24hr；(7)禁食：24hr；(8)昼夜颠倒：24hr；每种刺激3次。慢性应激后模型小鼠随机分为7组(每组10只)：①模型组，②尼尔雌醇组(0.25mg/kg/d)，③本发明原料I组(25mg/kg)；④本发明原料II组(50mg/kg)；⑤本发明原料III组(100mg/kg)；
⑥；谷维素组(100mg/kg)；⑦谷维素组(200mg/kg)。

[0088] 每日按20ml/kg体积灌胃给药两次(假手术组及模型组只给溶媒)，连续16d。末次给药45min后，小鼠眼眶取血，分离血清，测定E2、FSH；之后迅速断头取脑，取子宫、肾上腺称重，计算脏器指数。结果进行统计学处理(t检验)。

[0089] 结果：造模后，模型组子宫指数显著降低(P＜0.01)；与模型组比较，阳性药尼尔雌醇和谷维素(200mg/kg/d)组子宫重量及指数均明显升高(P＜0.01)，灌胃给予本发明原料后，高剂量组(100mg/kg/d)子宫指数显著升高(P＜0.01)，详见表4。

[0090] 表4对更年期模型小鼠子宫、肾上腺指数的影响

[0091]

[0092] 与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与假手术组比较：△P＜0.05，△△P＜0.01。

[0093] 实施例6

[0094] 本发明原料对痛经小鼠的影响

[0095] 雌性ICR小鼠80只，初始体重18-22g，随机分为8组，每组10只：①空白对照组；②模型组；③本发明原料I组(25mg/kg)；④本发明原料II组(50mg/kg)；⑤本发明原料III组(100mg/kg)；⑥布洛芬组(100mg/kg)；⑦谷维素组(100mg/kg)；⑧谷维素组(200mg/kg)。

[0096] 为增加子宫对催产素的敏感度，除空白对照组外，小鼠皮下注射己烯雌酚0.1mg/只，每日一次，共10天，首日及末日剂量加倍。十天后开始灌胃给药，连续3天，第4天末次给药后1h，腹腔注射催产素0.5u/只，随即进行扭体试验，观察20min内动物首次扭体时间、扭体次数并计算平均扭体次数。

[0097] 通过选用催产素造模的痛经小鼠模型，考察本发明原料的止痛作用，结果如表5所示。本发明原料，尤其高剂量，能显著减少痛经小鼠的扭体次数，延长潜伏期，提高扭体抑制率。效果明显优于谷维素原料。

[0098] 表5对痛经小鼠扭体的影响

[0099]

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