谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质，通 过离子型谷氨酸受体通道(iGluR，即NMDA、AMPA和红藻氨酸盐)和 代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活化介导兴奋性突触神经传递。iGluR 负责快速的兴奋性传递(Nakanishi Set al.(1998)Brain Res.Rev. 26：230-235)，而mGluR具有更多调节性作用，对突触功效的微调有 贡献。谷氨酸发挥大量生理功能，例如长期强化(LTP)，其被认为作 为学习与记忆以及心血管调节、知觉感知和突触弹性形成基础的过 程。另外，谷氨酸在不同神经与精神疾病的病理生理学中扮演重要角 色，尤其当谷氨酸能神经传递发生失衡时。
mGluR是与七种跨膜G-蛋白偶联的受体。根据它们的序列同源性 和药理性质，该家族的八个成员被分为三组(I，II&III)(Schoepp DD et al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-1476)。mGluR的活化 引起各种细胞内应答和不同转导级联的活化。在mGluR成员中，mGluR5 亚型受到高度关注，它抗衡神经精神疾病中神经传递的缺乏或过量。 mGluR5属于第I组，并且它的活化通过G-蛋白介导机理引发细胞应答。 mGluR5与磷脂酶C偶联，并刺激磷酸肌醇的水解和细胞内钙的动员 (mobilization)。
mGluR5蛋白已被证明定位在相邻于突触后密度的突触后元件中 (Lujan R et al.(1996)Eur J Neurosci.8：1488-500；Lujan Ret al.(1997)J Chem Neuroanat.13：219-41)，并且在突触前元件中 很少被检测到(Romano C et al.(1995)J Comp Neurol. 355：455-69)。mGluR5受体因此能够修饰对于神经递质的突触后应答 或者调节神经递质的释放。
在CNS中，mGluR5受体主要遍布于皮质、海马、尾状壳核和伏 核。由于已经显示在情绪、动机过程和在认知功能的大量方面中牵涉 到这些脑区，预计mGluR5调节剂具有治疗价值。
已经提示各种潜在的临床适应症是亚型选择性mGluR调节剂的开 发靶标。这些适应症包括癫痫、神经病与炎性疼痛、大量精神障碍 (例如焦虑和精神分裂症)、运动障碍(例如帕金森氏病)、神经保 护(中风和心脏损伤)、偏头痛和成瘾/药物依赖(关于综述，参见 Brauner-Osborne H et al.(2000)J Med Chem.43：2609-45；Bordi F and Ugolini A.(1999)Prog Neurobiol.59：55-79；Spooren W et al.(2003)Behav Pharmacol：14：257-77)。
由NMDA受体机能减退的反映的谷氨酸能系统机能减退作为精神 分裂症的假定原因的假说在过去数年日益获得证明(Goff DC and Coyle JT(2001)Am J Psychiatry，158：1367-1377；Carlsson A et al.(2001)Annu Rev Pharmacol Toxicol.41：237-260)。表明谷 氨酸能神经传递机能障碍的证据得到如下发现的支持，谷氨酸受体 NMDA亚型拮抗剂能够再现精神分裂症的全部症状以及生理表现，例 如hypofrontality、前脉冲抑制减退和皮质下多巴胺释放增强。另 外，临床研究已经提示，mGluR5等位基因频率与某些人群的精神分 裂症有关(Devon RS et al.(2001)Mol Psychiatry.6：311-4)，并 且在精神分裂症脑的皮质锥体细胞层中发现mGluR5信息增加(Ohnuma T et al.(1998)Brain Res Mol Brain Res.56：207-17)。
有证据支持mGluR5在神经与精神障碍中的牵连，第1组mGluR 的体内活化诱导各种脑区域中NMDA受体功能的强化，这主要通过 mGluR5受体的活化(Mannaioni G et al.(2001)Neurosci. 21：5925-34；Awad H et al.(2000)J Neurosci 20：7871-7879；Pisani A et al(2001)Neuroscience 106：579-87；Benquet P et al(2002) J Neurosci.22：9679-86)。
在过去十年间也已经确认谷氨酸在记忆过程中的作用(Martin SJ et al.(2000)Annu.Rev.Neurosci.23：649-711；Baudry M and Lynch G.(2001)Neurobiol Learn Mem.76：284-297)。mGluR5裸 突变小鼠的使用已经强烈地支持了mGluR5在学习和记忆中的作用。 这些小鼠显示在空间学习与记忆的双重任务中有选择性迷失以及CA1 LTP减少(Lu et al.(1997)J.Neurosci.17：5196-5205；Schulz B et al.(2001)Neuropharmacology.41：1-7；Jia Z et al.(2001) Physiol Behav.73：793-802；Rodrigues et al.(2002)J Neurosci. 22：5219-5229)。
mGluR5负责NMDA受体介导电流的强化，这一发现提高了这种受 体激动剂可用作认知增强剂以及新颖的通过选择性增强NMDA受体功 能而发挥作用的抗精神病剂的可能性。
NMDAR的活化可能加强与精神分裂症相关的神经元回路中的机能 减退性NMDAR。最近的体内数据强烈地提示，mGluR5活化可以是一种 新颖和有效的治疗认知衰退以及精神分裂症中的正性与负性症状 (Kinney GG et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.306(1)：116-123) 的手段。
mGluR5受体因此被认为是一种潜在的用于治疗精神和神经障碍 的药物靶标，在这方面可治疗的疾病包括焦虑症、注意力障碍、进食 障碍、情感障碍、精神病、认知障碍、人格障碍和精神作用物质相关 性精神障碍。
大多数目前的mGluR5功能调节剂已被开发为谷氨酸、使君子氨酸 或苯基甘氨酸的结构类似物(Schoepp DD et al.(1999) Neuropharmacology，38：1431-1476)，开发有体内活性的且选择性作 用于谷氨酸结合位点的mGluR5调节剂已经是非常具有挑战性的。开发 选择性调节剂的新途径是鉴别通过变构机理发挥作用的分子，通过与 不同于高度保守性同构(orthosteric)结合位点的位点结合来调节受 体。
mGluR的正变构调节剂作为新颖的提供这种诱人前景的药理学实 体最近已经出现。这种类型的分子已被发现用于mGluR1、mGluR2、 mGluR4和mGluR5(Knoflach F et al.(2001)Proc Natl Acad Sci U S A.98：13402-13407；O′Brien JA et al.(2003)Mol Pharmacol. 64：731-40；Johnson K et al.(2002)Neuropharmacology 43：291； Johnson MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189-92；Marino MJ et al.(2003)Proc Natl Acad Sci U S A.100(23)：13668-73；关于 综述参见Mutel V(2002)Expert Opin.Ther.Patents 12：1-8；Kew JN(2004)Pharmacol Ther.104(3)：233-44；Johnson MP et al(2004) Biochem Soc Trans.32：881-7)。DFB和相关分子被描述为体外 mGluR5正变构调节剂，但是效力低(O′Brien JA et al.(2003)Mol. Pharmacol.64：731-40)。苯甲酰胺衍生物已经获得专利(WO 2004/087048；O′Brien JA(2004)J.Pharmacol.Exp.Ther. 309：568-77)，并且最近还有氨基吡唑衍生物已被公开是mGluR5正变 构调节剂(Lindsley et al.(2004)J.Med.Chem.47：5825-8；WO 2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已经在大鼠行为模型中 显示体内抗精神病样活性(Kinney GG et al.(2005)J Pharmacol Exp Ther 313：199-206)。这份报告与mGluR5变构强化可以为抗精神病剂 开发提供一种新手段这一假说是一致的。最近，已经公开了一系列新 颖的mGluR5受体正变构调节剂(WO 2005/044797)。已经公开了芳基 二唑衍生物(WO 04/014902和WO 04/014370)；这些化合物是mGluR5 受体的负变构调节剂。国际公报N°WO 04/054973描述了作为组胺 H 3受体拮抗剂的芳氧基二唑。在WO 99/45006中公开了另一类2- 哌啶基芳基二唑；这些衍生物是旋转酶抑制剂。在US 3966748中公 开了环丙基二唑。
具体公开过的化合物中没有在结构上与本发明化合物相关。
本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，所 述治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂的神经调节效应的影响或促 进。
附图
图1显示了在没有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本发明实 施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。
图2显示本发明的代表性化合物#1显著削弱由30mg/kg ip苯丙 胺诱导的运动活性增加。
本发明的详细说明
按照本发明，提供了新的通式I化合物

或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中
W代表(C5-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂环烷基-(C1-C3) 烷基或(C3-C7)杂环烯基环；
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6) 烷氧基，或者R1和R2-起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳 双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或 杂芳基

R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6) 环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6) 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、 -C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9，NR8CO2R9，NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)-O-R8、 -C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代 基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其 中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、 -(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、 -O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6) 烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7) 环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意-个任选 地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、 -O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、 -N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷 基)(芳基)；
D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、 -C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、 -C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、 -S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2) 烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
任意的N可以是N-氧化物；
本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋的化合物， 而且包括单个的对映体。
为了避免疑问，需要理解的是在本说明书中，“(C1-C6)”表示具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。“(C0-C6)”表示具有0、1、 2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。在本说明书中，“C”表示碳原 子。
在上述定义中，术语“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异 丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔 戊基、己基等基团。
“(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1- 丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基团。
“(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基团。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
“环烷基”表示不含杂原子的任选被取代的碳环，包括单-、二- 与三-环的饱和碳环，以及稠合的环系。这类稠合环系可以包括一个部 分或完全不饱和的环例如苯环形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。 环烷基包括这类稠合的环系，例如螺环稠合的环系。环烷基的实例包 括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、茚基、芴基、 1，2，3，4-四氢萘等。
“杂环烷基”表示含有至少一个独立选自O、N、S的杂原子的任 选被取代的碳环。它包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环 系。这类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环，例如苯环， 形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。杂环烷基的实例包括哌啶、 哌嗪、吗啉、四氢噻吩、二氢吲哚、异喹啉等。
“芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如苄基、1-苯基 乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基 甲基、2-萘基甲基等。
“杂芳基”包括含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子成环的5 -10元杂环的基团，例如呋喃基(呋喃环)、苯并呋喃基(苯并呋喃 环)、噻吩基(噻吩环)、苯并噻吩基(苯并噻吩环)、吡咯基(吡 咯环)、咪唑基(咪唑环)、吡唑基(吡唑环)、噻唑基(噻唑环)、 异噻唑基(异噻唑环)、三唑基(三唑环)、四唑基(四唑环)、吡 啶基(吡啶环)、吡嗪基(吡嗪环)、嘧啶基(嘧啶环)、哒嗪基(哒 嗪环)、吲哚基(吲哚环)、异吲哚基(异吲哚环)、苯并咪唑基(苯 并咪唑环)、嘌呤基(嘌呤环)、喹啉基(喹啉环)、酞嗪基(酞嗪 环)、萘啶基(萘啶环)、喹喔啉基(喹喔啉环)、噌啉基(噌啉环)、 蝶啶基(蝶啶环)、唑基(唑环)、异唑基(异唑环)、苯 并唑基(苯并唑环)、苯并噻唑基(苯并噻唑环)、呋咱基(呋 咱环)等。
“杂芳基烷基”包括杂芳基-(C1-C3-烷基)，其中杂芳基的实例与 在上述定义中所阐述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、 2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻 唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
“溶剂化物”表示由溶质(例如式I化合物)和溶剂生成的可变 化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，优选水；这类溶剂 化物不干扰溶质的生物活性。
“任选地”意味着随后描述的事件可以发生也可以不发生，包括 事件发生和事件不发生。
术语“取代”表示被所提到的取代基取代，允许多重程度的取代， 另有规定除外。
优选的本发明化合物是下式I-A化合物

或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔 基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6) 烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳 双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或 杂芳基

R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6) 环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6) 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、 -C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9，NR8CO2R9，NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)-O-R8、 -C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代 基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其 中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、 -(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、 -O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6) 烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7) 环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷 基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选 地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、 -O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、 -N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷 基)(芳基)；
D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、 -C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、 -C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、 -S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2) 烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
J代表单键、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环 烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5 个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、 -O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6) 烷基)，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋的化合物， 而且包括单个的对映体。
更优选的本发明化合物是式I-B化合物

或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或 杂芳基

R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6) 环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6) 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、 -C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9，NR8CO2R9，NR8SO2R9、-NR10CO NR8R9、-SR8、 -S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-C(＝O)-O-R8、 -C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代 基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其 中每个环任选地进-步被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、 -(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、 -O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6) 烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7) 环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环 烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任 选地被如下1-5个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、 -O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、 -N(C0-C6-烷基)2，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷 基)(芳基)；
D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、 -C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
J代表单键、-C(R11)(R12)、-O-、-N(R11)-或-S-；
R11、R12独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环 烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5 个独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、 -O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6) 烷基)，-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋的化合物， 而且包括单个的对映体。
具体优选的化合物是：
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟- 吡啶-2-基)-甲酮
{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基 -异唑-4-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟- 吡啶-3-基)-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌 啶-1-基]-甲酮
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4- 氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-异唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3- 基)-哌啶-1-基]-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌 啶-1-基]-甲酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 甲基-异唑-4-基)-甲酮
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲 酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基 -异唑-4-基)-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌 啶-1-基]-甲酮
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(5-环戊基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]- 甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，5-二甲基-异唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 甲基-异唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2- 氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3- 氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 氟-吡啶-2-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 氟-吡啶-3-基)-甲酮
(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮
(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]二 唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮
[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮
(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮。
本发明涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐或者药学上可 接受的载体或赋形剂。
本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，这 种治疗或预防受到mGluR5变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调 节效应的影响或促进。
本发明涉及可用于治疗或预防外周和中枢神经系统障碍的方法， 例如耐受或依赖、焦虑、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神 经病性疼痛、记忆减退、阿尔茨海默氏病、局部缺血、药物滥用和成 瘾，正如所附权利要求所限定的。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量提供约0.01至1000mg活 性成分。组合物可以借助任意适合的途径给药。例如口服方式，剂型 为胶囊或片剂；肠胃外方式，剂型为注射溶液；局部方式，剂型为软 膏(onguents)或洗剂；眼用方式，剂型为眼用洗剂；直肠方式，剂 型为栓剂。
本发明的药物制剂可以借助本领域的常规方法制备；所采用的药 物组合物的属性将依赖于所需给药途径。总的每日剂量通常从约0.05 -2000mg。
合成方法
通式I化合物可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部 分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照 一般化学原理，在必要时应用敏感性或反应性基团的保护基团。按照 标准有机合成方法处置保护基团(Green T.W.and Wuts P.G.M.(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。 利用本领域技术人员显而易见的方法，在适宜的化合物合成阶段除去 这些基团。过程以及反应条件的选择和它们的实行顺序应当与式I化 合物的制备是一致的。
式I化合物可以表现为对映体混合物，它们可以拆分为单个的纯 R-或S-对映体。例如，如果需要式I化合物的特定异构体，可以借助 不对称合成制备，或者用手性助剂衍生制备，其中分离所得非对映体 混合物，并裂解辅助基团，得到纯的所需对映体。作为替代选择，若 分子含有碱性官能团，例如氨基，或者酸性官能团，例如羧基，这种 拆分可以适宜地如下进行，通过使式I化合物与旋光活性酸的盐从各 种溶剂中分步结晶，或者通过在文献中已知的其他方法，例如手性柱 色谱。
终产物、中间体或原料的拆分可以借助本领域已知的任意适合的 方法进行，如Eliel E.L.Wilen S.H.and Mander L.N.(1984) Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience所述。
很多式I杂环化合物可以利用本领域熟知的合成途径制备 (Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、 蒸馏等。
其中W是3-取代的哌啶环的式I化合物可以按照方案1所述合成 顺序加以制备，
其中
P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基
B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-。
遵循本领域熟知的下列合成途径制备下述二唑环(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry， Pergamon Press)。
方案1

起始性腈衍生物可以分两步制备，始于相应的N-保护的3-哌啶甲 酸，如方案1所述。
N-保护的3-哌啶甲酸向相应伯酰胺的转化可以如下进行，用适合 的活化剂活化羧酸，然后使其与氨反应。例如，在典型的步骤中，将 羧酸溶于适合的溶剂(例如乙腈、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等)， 并在0℃至室温的温度下加入适合的活化剂，例如羰基二咪唑、氯甲 酸乙酯等。有时，加入适合的有机碱可能是必要的，例如三乙胺或二 异丙基-乙基胺。然后，将反应混合物在0℃至室温的温度下搅拌10 分钟至1小时，加入氨(气体)或浓氨水。反应通常在环境温度下进 行约1小时至12小时。
在适合的溶剂中(例如乙腈、吡啶等)或者没有溶剂，使伯酰胺 与适合的脱水剂反应，例如三氯氧磷、亚硫酰氯等。通常，反应在室 温至溶剂回流温度的温度下进行3小时至1夜。
在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物与羟胺在中性 或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化 钠等。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从环境温度升至70℃至80 ℃的温度范围，含端值，时间在约1小时至48小时的范围内，含端值 (例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova， Beverly；Klabe、Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998； 2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence； Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28； 23；1998；4419-4430，另见：Sendzik，Martin；Hui，Hon C. Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条 件下反应的内容)。
利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物可以转化为酰基-偕胺 肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧 羰基、乙氧羰基、苄基等。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异 丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲 基甲酰胺、二烷)，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂 的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’ -二环己基-碳二亚胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂， 例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。反 应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，含端值，时间在 约2小时至12小时的范围内，生成中间体酰基-偕胺肟。环化反应可 以加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18 小时的范围内(例如参见Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi； Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al. Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。环化反应也可 以在微波照射下加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约 2小时至5小时的范围内。可以采用标准技术分离和纯化反应产物， 例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
然后，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案1中，B是如上所 定义的，X是卤素或羟基；例如利用本领域技术人员显而易见的方法， 使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯反应。在适合的溶剂中(例如四氢 呋喃、二氯甲烷)，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、二异丙胺、 吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时 间在约4至12小时的范围内。
当X是OH时，在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙 基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰 胺、二烷)，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进， 例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二 环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载的偶联剂，例如聚合物-承载的碳 二亚胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反应混合物 中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基 -7-氮杂苯并三唑)等。反应通常在环境温度下进行约2小时至12小 时。
碱性式I化合物可以与各种无机和有机酸生成多种不同的药学上 可接受的盐。这些盐是容易制备的，在适合的有机溶剂，例如甲醇、 乙醇或异丙醇中，将碱化合物用基本上为当量的所选择的无机或有机 酸处理(参见Stahl P.H.Wermuth C.G.Handbook of Pharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley， 2002)。
下列非限制性实施例打算阐述发明。关于所例证的化合物所给出 的物理数据与这些化合物的指定结构是一致的。
实施例
除非另有注解，全部原料都是从供应商处获得的，无需进一步纯 化即可使用。
具体而言，在实施例和说明书全文中可以使用下列缩写。
g(克) rt(室温) mg(毫克) MeOH(甲醇) mL(毫升) μl(微升) Hz(赫兹) M(摩尔) LCMS(液相色谱质谱) MHz(兆赫) HPLC(高效液相色谱) mmol(毫摩尔) NMR(核磁共振) Min(分钟) 1H(质子) AcOEt(乙酸乙酯) Na2SO4(硫酸钠) K2CO3(碳酸钾) MgSO4(硫酸镁) CDCl3(氘代氯仿) HOBT(1-羟基苯并三唑) EDCI.HCl(1-3(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺，盐酸盐) RT(保留时间) EtOH(乙醇) NaOH(氢氧化钠) ％(百分比) h(小时) DCM(二氯甲烷) HCl(盐酸) DIEA(二异丙基乙基胺) n-BuLi(正丁基锂) Mp(熔点) THF(四氢呋喃)
全部对于盐水的称谓表示饱和NaCl水溶液。除非另有指示，全部 温度以℃(摄氏度)表示。全部反应都是在惰性气氛、室温下进行的， 另有注解除外。
在Brucker 500MHz或Brucker 300MHz上记录1H NMR光谱。化学 漂移以百万分之份数表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。 分裂模式表现为多重性，指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、 q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
在下列条件下记录LCMS：
方法A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子Waters XTerra MS C18(50x4.6mm，2.5μm).流速1ml/min流动相：A相＝ 水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA. 0-1min(A：95％，B：5％)，1-4min(A：0％，B：100％)，4-6min(A： 0％，B：100％)，6-6.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法B)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子Waters XTerra MS C18(50x4.6mm，2.5μm).流速1.2ml/min.流动相：A 相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％ TFA。
0-0.8min(A：95％，B：5％)，0.8-3.3min(A：0％，B：100％)， 3.3-5min(A：0％，B：100％)，5-5.1min(A：95％，B：5％).T＝35 ℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法C)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子Waters Symmetry C18(75x4.6mm，3.5μm).流速1ml/min.流动相：A相＝ 水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-0.1min(A：95％，B：5％)，1-11min(A：0％，B：100％)，11-12 min(A：0％，B：100％)，12-12.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV 检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子Waters Symmetry C18(75x4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A 相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％ TFA。
0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7-8 min(A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV 检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法E)：Pump 515，2777 Sample Manager，Micromass ZQ Single quadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，包装有3.5μm SunFire RPC-18(Waters)；流速0.25ml/min分裂比MS∶废液/1∶4； 流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+ 0.1％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％)，1.0-5.0min(A：0％，B：100％)， 5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：2％)；UV检 测波长254nm；注射体积：5μl
方法F)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子Waters XTerra MS C18(50x4.6mm，2.5μm).流速1.2ml/min.流动相：A 相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％ TFA。
0-0.5min(A：90％，B：10％)，0.5-3.5min(A：0％，B：100％)， 3.5-5.5min(A：0％，B：100％)， 5.5-5.51min(A：90％，B：10％). T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法G)：Pump 1525u(Waters)，2777 Sample Manager，Micromass ZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA检测器：2996(Waters). 柱子2.1*30mm不锈钢，包装有3.0μm Luna C18；流速0.25ml/min分 裂比MS∶废液/1∶4；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B 相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.5min(A：98％，B：2％)， 1.0-8.0min(A：0％，B：100％)，8.0-11.0min(A：0％，B：100％)， 11.1-13min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
方法H)：UPLC系统Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Single quadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，填装有1.7μm Acquity UPLC-BEH；流速0.40ml/min；流动相：A相＝水/乙腈 95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A： 98％，B：2％)，0.25-4.0min(A：0％，B：100％)，4.0-5.0min(A：0％， B：100％)，5.1-6min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。
方法I)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000. 柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7μm；流速0.4ml/min；流 动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％ TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，0.25-4.0min(A：0％，B：100％)， 4.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.1-6min(A：98％，B：2％)；UV检 测波长254nm。
方法L)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：Waters ZQ2000. 柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50x2.1mmx1.7μm；流速0.3ml/min；流 动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％ TFA.0-0.5min(A：98％，B：2％)，2.0min(A：20％，B：80％)，6.0min (A：0％，B：100％)，6.0-9.5min A：0％，B：100％)，9.6min(A：98％， B：2％)，9.6-11.0min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。
方法M)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子Waters Symmetry C18(75x4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A 相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％ TFA。
0-2min(A：95％，B：5％)，6min A：0％，B：100％)，6-8min (A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测： Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法N)：UPLC系统Waters Acquity，Micromass ZQ2000 Single quadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，填装有1.7μm Acquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流动相：A相＝水/乙腈 95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A： 95％，B：5％)，1.6min(A：0％，B：100％)，1.6-1.9min(A：0％，B：100％)， 2.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
在电子喷射电离(ESI)方法下采集全部质谱。
借助薄层色谱监测大多数反应，在0.25mm Macherey-Nagel硅胶 平板(60F-2254)上用UV光可视化。在硅胶(220-440mesh，Fluka)上 进行快速柱色谱。
在Buchi B-540仪器上进行熔点测定。
实施例1
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮

1(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙 酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72 mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入5％NaHCO3 (aq)，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化 合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z： 229.0。
1(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3- 氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶 液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10％HCl洗涤(2 次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题化合 物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z： 211.1。
1(C)(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)与羟胺 (50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在减 压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z： 244.0。
1(D)(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 甲酸叔丁基酯
使(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.05 mmol)、4-氟苯甲酸(0.288g，2.05mmol)、HOBT(0.277g，2.05mmol)、 EDCI.HCl(0.590g，3.08mmol)与干燥三乙胺(0.571mL，4.1mmol) 在干燥二烷(5mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌20h。 然后使反应混合物回流2h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL) 和乙酸乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(40mL，两次)、 Na2CO31 N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空 下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯9∶1)，得到纯的标题化合物(161mg)。
收率：23％；LCMS(RT)：6.65min(方法A)；MS(ES+)m/z：348.0。
1(E)(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸 盐
在0℃下，向(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶 -1-甲酸叔丁基酯(0.160g，0.46mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入 1.5mL 4N HCl(二烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌1.5h。 在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化 即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：3.03min(方法A)；MS(ES+)m/z： 248.0。
1(F)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在0℃下，向(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶 盐酸盐(114mg，0.46mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)悬浮液滴加三乙 胺(128μL，0.92mmol)和4-氟苯甲酰氯(65μL，0.55mmol)。使反 应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌2h。溶液然后用水(5mL)处理， 分离各相。将有机层先后用1N HCl(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL， 两次)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱 纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到纯的标题化合物 (79mg)，为白色固体。
收率：47％；mp＝157-160℃；[α]D20＝+65.4°(c＝0.4，MeOH)； LCMS(RT)：7.54min(方法E)；MS(ES+)m/z：370.1
H-NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：8.13(dd，2H)；7.50-7.39 (m，4H)；7.22(dd，2H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.40(dd， 1H)；3.25(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.21(m，1H)；1.99-1.76(m， 2H)；1.65(m，1H)。
实施例2
(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基)-甲酮

2(A)(R)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三乙胺(304μL，2.18mmol)然后氯甲酸乙 酯(0.22mL，2.29mmol)滴加到(R)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.5g，2.18 mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入5％NaHCO3 (aq)，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化 合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：3.31.min(方法A)；MS(ES+)m/z： 229.0。
2(B)(R)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(203μL，2.18mmol)滴加到(R)-3- 氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，2.18mmol)的吡啶(10mL) 溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10％HCl洗涤 (2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题 化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z： 211.1。
2(C)(R)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使(R)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(457g，2.18mmol)与羟基 胺(50％水溶液，0.534mL，8.72mmol)的乙醇(10mL)溶液回流2h。 在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一 步。
收率：80％；LCMS(RT)：2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z：244.0。
2(D)(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 甲酸叔丁基酯
使(R)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(423mg，1.74 mmol)、4-氟苯甲酸(0.244g，1.74mmol)、HOBT(235mg，1.74mmol)、 EDCI.HCl(500mg，2.61mmol)与干燥三乙胺(0.485mL，3.48mmol) 在干燥二烷(5mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌20h。 然后使反应混合物回流2h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL) 和乙酸乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(40mL，两次)、 1N Na2CO3(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空 下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚 /乙酸乙酯9∶1)，得到纯的标题化合物(263mg)。
收率：44％；LCMS(RT)：6.65min(方法A)；MS(ES+)m/z：348.0。
2(E)(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸 盐
在0℃下，向(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶 -1-甲酸叔丁基酯(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1mL 4N HCl(二烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌1.5h。在减 压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即可 用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：3.03min(方法A)；MS(ES+)m/z： 248.0。
2(F)(4-氟-苯基)-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在0℃下，向(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶 盐酸盐(71mg，0.29mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液滴加三乙胺 (0.121mL，0.87mmol)和4-氟苯甲酰氯(41μL，0.35mmol)。使反 应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌2h。溶液然后用水(5mL)处理， 分离各相。将有机层先后用1N HCl(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL， 两次)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱 纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到纯的标题化合物 (79mg)，为白色固体。
收率：51％；mp＝120-123℃；[α]D20＝-76.38°(c＝0.7，MeOH)； LCMS(RT)：7.17min(方法E)；MS(ES+)m/z：370.1
1H-NMR(DMSO-d6，)，δ(ppm)：8.13(dd，2H)；7.50-7.39(m，4H)； 7.22(dd，2H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；3.40(dd，1H)； 3.29-3.09(m，2H)；2.21(m，1H)；1.99-1.76(m，2H)；1.64(m， 1H)。
实施例3
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮

3(A)3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三乙胺(0.96mL，6.89mmol)然后氯甲酸乙 酯(0.69mL，7.23mmol)滴加到1-Boc-哌啶-3-甲酸(1.58g，6.89 mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入5％NaHCO3 (aq)，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化 合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z： 229.0。
3(B)  3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(0.64mL，6.89mmol)滴加到3- 氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.58g，6.89mmol)的吡啶(15mL) 溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10％HCl洗涤 (2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题 化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z： 211.1。
3(C)3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.89mmol)与羟胺(50％ 水溶液，1.7mL，27.5mmol)的乙醇(15mL)溶液回流2h。在减压下 蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z： 244.0。
3(D)3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸 叔丁基酯
使3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g，4.1mmol)、 2-氟苯甲酸(574mg，4.1mmol)、HOBT(554mg，4.1mmol)、EDCI.HCl (1.18g，6.15mmol)与干燥三乙胺(1.14mL，8.2mmol)在干燥二 烷(15mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌20h。然后使反 应混合物回流2h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL)和乙酸 乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(40mL，两次)、Na2CO3 1 N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去 溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸 乙酯9∶1)，得到纯的标题化合物(524mg)。
收率：35％；LCMS(RT)：6.48min(方法A)；MS(ES+)m/z：370.0。
3(E)3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
在0℃下，向3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 甲酸叔丁基酯(0.524g，1.5mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL 4N HCl(二烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌1.5h。在减 压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即可 用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：2.84min(方法A)；MS(ES+)m/z： 248.0。
3(F)(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在0℃下，向3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸 盐(51mg，0.21mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液滴加三乙胺(88μL， 0.63mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(65μL，0.55mmol)。使反应混合物 升温至室温，在氮气氛下搅拌2h。溶液然后用水(5mL)处理，分离各 相。将有机层先后用1N HCl(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL，两 次)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯 化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到纯的标题化合物(79 mg)，为白色固体。
收率：47％；mp＝80-83℃；LCMS(RT)：7.64min(方法E)；MS(ES+) m/z：388.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.07(dd，1H)；7.75(m，1H)； 7.52-7.38(m，4H)；7.27(m，1H)；4.21(m，1H)；3.78 m，1H)； 3.43(dd，1H)；3.33-3.17(m，2H)；2.21(m，1H)；2.00-1.76(m， 2H)；1.65(m，1H)。
实施例4
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-[5-(2-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例3(E)所述制备) 和2，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂： AcOEt，己烷5∶5)。
收率：定量(白色胶状固体)；LCMS(RT)：7.62min(方法E)；MS (ES+)m/z：388.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.08(m，1H)；7.75(m，1H)； 7.52-7.41(m，3H)；7.22(dd，1H)；7.12(dd，1H)；4.53(m br， 1H)；3.89(m br，1H)；3.42(m，1H)；3.27(m，1H)；3.17(m，1H)； 2.22(m，1H)；2.02-1.77(m，2H)；1.62(m，1H)。
实施例5
(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

将3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(51mg， 0.21mmol，如实施例3(E)所述制备)、4-氟-2-甲基氨基-苯甲酸(43 mg，0.25mmol)、EDCI.HCl(60mg，0.32mmol)、HOBT(28mg，0.21 mmol)与TEA(0.088mL，0.63mmol)在二烷(10mL)中的混合物在 室温、氮气氛下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(5mL) 和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离各相，有机层用2N Na2CO3洗涤(5mL x 2次)，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗的固体，经过快速 色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙 酸乙酯1∶1)。得到(4-氟-2-甲基氨基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为无色的油(64mg)。
收率：75％(无色的油)；LCMS(RT)：7.95min(方法E)；MS(ES+) m/z：399.2
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.07(ddd，1H)；7.75(m，1H)； 7.52-7.41(m，2H)；7.06(dd，1H)；6.37(s，1H)；6.33(m，1H)； 4.23(dd，1H)；3.77(ddd，1H)；3.40(dd，1H)；3.21(m，2H)；2.71 (s，3H)；2.19(m，1H)；1.97-1.75(m，2H)；1.62(m，1H)。
实施例6
{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-氟- 吡啶-2-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟烟酸作为酸的选 择，始于3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如 实施例3(E)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱 剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率：定量(白色胶状固体)；LCMS(RT)：7.07min(方法E)；MS (ES+)m/z：371.2。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.31(m，1H)；8.11-7.99(m，2H)； 7.75(m，1H)；7.51-7.41(m，2H)；7.21(dd，1H)；4.23(m，1H)； 3.80(m，1H)；3.46(dd，1H)；3.31(ddd，1H)；3.24(ddd，1H)； 2.22(m，1H)；1.94(m，1H)；1.82(m，1H)；1.68(m，1H)。
实施例7
{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基 -异唑-4-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用5-甲基-异唑-4-甲 酸作为酸的选择，始于3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶盐酸盐(如实施例3(E)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速 色谱纯化(洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯 1∶1)。
收率：95％(白色胶状固体)；LCMS(RT)：6.90min(方法E)；MS (ES+)m/z：357.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.58(s，1H)；8.08(ddd，1H)；7.76 (m，1H)；7.53-7.41(m，2H)；4.25(m，1H)；3.83(m，1H)；3.45 (dd，1H)；3.31(ddd，1H)；3.20(ddd，1H)；2.47(s，3H)；2.22 (m，1H)；2.01-1.78(m，2H)；1.65(m，1H)。
实施例8
(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮

8(A)  3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔 丁基酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和噻唑-4-甲 酸。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶己烷1∶1)。
收率：63％(无色的油)；LCMS(RT)：5.1min(方法A)；MS(ES+) m/z：337.0。
8(B)3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶盐酸盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-(5-噻唑-4-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例8(A)所述 制备)。
收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：1.24min(方法A)；MS(ES+) m/z：237.0。
8(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-(5-噻唑-4-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶盐酸盐(如实施例8(B)所述制备)和4- 氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：AcOEt， 己烷4∶1)。
收率：63％(白色固体)；mp＝128℃；LCMS(RT)：6.18min(方 法E)；MS(ES+)m/z：359.1。
1H-NMR(DMSO-d6，)，δ(ppm)：9.32(d，1H)；8.71(d，1H)；7.48 (dd，2H)；7.23(dd，2H)；4.24(m，1H)；3.82(m，1H)；3.39(dd， 1H)；3.29-3.11(m，2H)；2.22(m，1H)；1.99-1.77(m，2H)；1.64 (m，1H)。
实施例9
{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6-氟- 吡啶-3-基)-甲酮

9(A)3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸 叔丁基酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和4-氟苯甲酸。 最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂DCM/MeOH 99∶1)。
收率：51％(黄色的油)；LCMS(RT)：4.8min(方法D)；MS(ES+) m/z：348.1。
9(B)3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例9(A)所 述制备)。
收率：79％(白色粉末)；LCMS(RT)：4.6min(方法C)；MS(ES+) m/z：248.1。
9(C){3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟-烟酸作为酸的 选择和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实 施例9(B)所述制备)。用二异丙醚研制进行最终化合物的纯化。
收率：71％(白色固体)；mp＝131-134℃；LCMS(RT)：6.77min(方 法E)；MS(ES+)m/z：371.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.31(m，1H)；8.13(dd，2H)；8.03 (ddd，1H)； 7.44(dd，2H)；7.20(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.80(m， 1H)；3.44(dd，1H)；3.31(ddd，1H)；3.21(ddd，1H)；2.21(m， 1H)；1.93(m，1H)；1.83(m，1H)；1.67(m，1H)。
实施例10
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例9(B)所述制备) 和3，4-二氟苯甲酰氯。用二异丙醚研制进行最终化合物的纯化。
收率：81％(白色固体)；mp＝149-152℃；LCMS(RT)：7.42min(方 法E)；MS(ES+)m/z：388.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.14(dd，2H)；7.50-7.39(m，4H)； 7.27(m，1H)；4.21(m，1H)；3.79(m，1H)；3.41(dd，1H)；3.27 (ddd，1H)；3.18(ddd，1H)； 2.21(m，1H)；1.92(m，1H)；1.82(m， 1H)；1.65(m，1H)。
实施例11
(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮

11(A)3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔 丁基酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和吡啶-2-甲 酸。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶己烷4∶6)。
收率：51％(白色固体)；LCMS(RT)：4.79min(方法A)；MS(ES+) m/z：331.0。
11(B)2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-(5-吡啶-2-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例11(A)所述 制备)。
收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：0.71min(方法A)；MS(ES+) m/z：231.1。
11(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用2-(3-哌啶-3-基 -[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐(如实施例11(B)所述制备) 和4-氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己 烷∶ACOEt 3∶7)。
收率：64％(白色固体)；mp＝126-129℃；LCMS(RT)：6.23min(方 法E)；MS(ES+)m/z：353.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.81(m，1H)；8.17(m，1H)；8.07 (ddd，1H)；7.68(ddd，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；4.25 (m，1H)；3.83(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.30-3.14(m，2H)；2.23 (m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.65(m，1H)。
实施例12
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌 啶-1-基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟-烟酸作为酸的 选择和2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐(如实 施例11(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱 剂：己烷∶ACOEt 3∶7)。
收率：50％(白色固体)；mp＝124-126℃；LCMS(RT)：5.78min(方 法E)；MS(ES+)m/z：354.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.81(m，1H)；8.32(m，1H)；8.18 (d，1H)；8.05(m，2H)；7.68(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；4.24(m， 1H)；3.81(m，1H)；3.47(dd，1H)；3.37-3.20(m，2H)；2.23(m， 1H)；1.95(m，1H)，1.84(m，1H)；1.68(m，1H)。
实施例13
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4- 氟-苯基)-甲酮

13(A)3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 甲酸叔丁基酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和2，4-二氟- 苯甲酸。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶己烷 1∶4 )。
收率：55％(无色的油)；LCMS(RT)：6.61min(方法A)；MS(ES+) m/z：366.0。
13(B)3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸 盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-[5-(2，4-二氟- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例13(A) 所述制备)。
收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：2.8min(方法A)；MS(ES+) m/z：266.0。
13(C){3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 基}-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，始于3-[5-(2，4-二氟- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备) 和4-氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶ 己烷1∶3)。
收率：71％(白色固体)；mp＝88℃；LCMS(RT)：7.21min(方 法E)；MS(ES+)m/z：388.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.15(ddd，1H)；7.54-7.42(m，3H)； 7.33(ddd，1H)；7.22(dd，2H)；4.23(m，1H)；3.82(m，1H)；3.40 (dd，1H)；3.30-3.12(m，2H)；2.21(m，1H)；1.98-1.77(m，2H)； 1.64(m，1H)。
实施例14
(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮

14(A)3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔 丁基酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和吡啶-4-甲 酸。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶己烷4∶6)。
收率：44％(白色固体)；LCMS(RT)：5.27min(方法A)；MS(ES+) m/z：331.1。
14(B)4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-(5-吡啶-4-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例14(A)所述 制备)。
收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：0.81min(方法A)；MS(ES+) m/z：231.1。
14(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮
遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用4-(3-哌啶-3-基 -[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐(如实施例14(B)所述制备) 和4-氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己 烷∶ACOEt 3∶7)。
收率：65％(白色固体)；mp＝149-151℃；LCMS(RT)：5.79min(方 法E)；MS(ES+)m/z：353.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.87(d，2H)；7.97(d，2H)；7.46 (dd，2H)；7.22(dd，2H)；4.25(m，1H)；3.81(m，1H)；3.43(dd， 1H)；3.31-3.14(m，2H)；2.22(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.65 (m，1H)。
实施例15
(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用4-(3-哌啶-3-基 -[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐(如实施例14(B)所述制备) 和3，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂： 己烷∶AcOEt 3∶7)。
收率：45％(白色固体)；mp＝132-134℃；LCMS(RT)：5.96min (方法E)；MS(ES+)m/z：371.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.87(d，2H)；7.96(d，2H)；7.45 (m，2H)；7.27(m，1H)；4.22(m，1H)；3.78(m，1H)；3.43(dd， 1H)；3.3 3-3.17(m，2H)；2.22(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.66 (m，1H)。
实施例16
(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用4-(3-哌啶-3-基 -[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶盐酸盐(如实施例14(B)所述制备)和 2，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己 烷∶ACOEt 3∶7)。
收率：71％(白色固体)；mp＝137-139℃；LCMS(RT)：5.89min(方 法E)；MS(ES+)m/z：371.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.8 6(d，2H)；7.95(dbr，2H)；7.46 (ddd，1H)；7.23(ddd，1H)；7.13(ddd，1H)；4.52(mbr，1H)；4.01 (m br，1H)；3.43(m，1H)；3.27(m，1H)；3.18(m，1H)；2.22(m， 1H)；2.02-1.77(m，2H)；1.62(m，1H)。
实施例17
(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，始于3-[5-(2，4-二氟- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备) 和3，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂 AcOEt∶己烷1∶3)。
收率：70％(白色固体)；mp＝91℃；LCMS(RT)：7.37min(方法 E)；MS(ES+)  m/z：406.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.15(ddd，1H)；7.54-7.40(m，3H)； 7.37-7.24(m，2H)；4.21(m，1H)；3.79(m，1H)；3.42(dd，1H)； 3.33-3.14(m，2H)；2.21(m，1H)；1.99-1.76(m，2H)；1.66(m， 1H)。
实施例18
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例9(B)所述制备) 和2，4-二氟苯甲酰氯。用二异丙醚研制进行最终化合物的纯化。
收率：81％(白色固体)；mp＝137-139℃；LCMS(RT)：7.37min(方 法E)；MS(ES+)m/z：388.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.13(m，2H)；7.44(dd，2H)；7.43 (m，1H)；7.23(ddd，1H)；7.12(ddd，1H)；4.50(m br，1H)；3.96 (m br，1H)；3.41(m，1H)；3.26(m，1H)；3.12(m，1H)；2.21(m， 1H)；2.01-1.77(m，2H)；1.63(m，1H)。
实施例19
(2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，始于3-[5-(2，4-二氟- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备) 和2，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂 AcOEt∶己烷1∶3)。
收率：74％(白色固体)；mp＝101℃；LCMS(RT)：7.32min(方 法E)；MS(ES+)m/z：406.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.15(m，1H)；7.45-7.41(m，2H)； 7.33(ddd，1H)；7.23(ddd，1H)；7.12(ddd，1H)；4.54(m br，1H)； 3.97(m br，1H)；3.41(m，1H)；3.26(m，1H)；3.15(m，1H)；2.21 (m，1H)；2.01-1.77(m，2H)；1.63(m，1H)。
实施例20
(5-甲基-异唑-4-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3- 基)-哌啶-1-基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用5-甲基-异唑-4-甲 酸作为酸的选择，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶 盐酸盐(如实施例14(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色 谱纯化(洗脱剂：己烷∶AcOEt 3∶7)。
收率：55％(灰白色固体)；LCMS(RT)：5.32min(方法E)；MS(ES+) m/z：340.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.88(d，2H)；8.58(s，1H)；7.97 (d，2H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.46(dd，1H)；3.31(ddd， 1H)；3.22(ddd，1H)；2.47(s，3H)；2.22(m，1H)；1.96(m，1H)； 1.85(m，1H)；1.65(m，1H)。
实施例21
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌 啶-1-基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟-烟酸作为酸的 选择，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二盐酸盐(如 实施例14(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗 脱剂：己烷∶AcOEt 3∶7)。
收率：47％(白色固体)；mp＝132-134℃；LCMS(RT)：5.38min(方 法E)；MS(ES+)m/z：354.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.87(d，2H)；8.31(m，1H)；8.03 (ddd，1H)；7.96(d，2H)；7.21(dd，1H)；4.25(m，1H)；3.80(m， 1H)；3.47(dd，1H)；3.3 7-3.21(m，2H)；2.22(m，1H)；1.95(m， 1H)；1.82(m，1H)；1.68(m，1H)。
实施例22
(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-吡啶-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸 作为酸的选择，始于4-(3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶二 盐酸盐(如实施例14(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色 谱纯化(洗脱剂：己烷∶AcOEt 3∶7)。
收率：37％(白色胶状固体)；LCMS(RT)：5.96min(方法E)；MS (ES+)m/z：367.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.87(d，2H)；7.96(d br，2H)；7.22 (m，1H)；7.11-6.96(m，2H)；4.51(m br，1H)；4.02(m br，1H)； 3.41(dd，1H)；3.29-3.10(m，2H)；2.23(s，3H)；2.19(m，1H)； 1.92(m，1H)；1.79(m，1H)；1.60(m，1H)。
实施例23
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(2-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸 作为酸的选择，始于3-[5-(2-氟苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐 酸盐(如实施例3(E)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱 纯化(洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率：77％(无色的油)；LCMS(RT)：7.8min(方法E)；MS(ES+) m/z：384.1。
1H-NMR(DMSO-d6，)，δ(ppm)：8.07(m，1H)；7.75(m，1H)； 7.52-7.39(m，2H)；7.22(m，1H)；7.12-6.95(m，2H)；4.36(m br， 1H)；3.78(m br，1H)；3.40(dd，1H)；3.27-3.08(m，2H)；2.23 (s，3H)；2.20(m，1H)；1.98-1.74m，2H)；1.60(m，1H)。
实施例24
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 甲基-异唑-4-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用5-甲基-异唑-4-甲 酸作为酸的选择，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备)。最终的化合物经过硅 胶快速色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶己烷1∶1)。
收率：46％(白色固体)；mp＝79℃；LCMS(RT)：6.67min(方 法E)；MS(ES+)m/z：375.2。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.58(s，1H)；8.16(m，1H)；7.50 (ddd，1H)；7.33(ddd，1H)；4.25(m，1H)；3.83(m，1H)；3.44(dd， 1H)；3.31(ddd，1H)；3.19(ddd，1H)；2.47(s，3H)；2.21(m，1H)； 2.01-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
实施例25
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟-烟酸作为酸的 选择，始于3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸 盐(如实施例13(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯 化(洗脱剂AcOEt∶己烷1∶1)。
收率：56％(白色固体)；mp＝87℃；LCMS(RT)：6.74min(方 法E)；MS(ES+)m/z：389.1。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)，δ(ppm)：8.31(m，1H)；8.15(m，1H)； 8.03(ddd，1H)；7.50(ddd，1H)；7.33(m，1H)；7.21(ddd，1H)； 4.22(m，1H)；3.79(m，1H)；3.45(dd，1H)；3.31(ddd，1H)；3.24 (ddd，1H)；2.22(m，1H)；1.94(m，1H)；1.83(m，1H)；1.68(m， 1H)。
实施例26
(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲 酮

26(A)3-[5-(苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基 酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和苯甲酸。最 终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂DCM/MeOH 99∶1)。
收率：47％(白色固体)；LCMS(RT)：4.1min(方法D)；MS(ES+) m/z：330.1。
26(B)3-[5-(苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-[5-(苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例26(A) 所述制备)。
收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：4.4min(方法C)；MS(ES+) m/z：230.1。
26(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮
遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-[5-(苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例26(B)所述制备) 和4-氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂： DCM∶MeOH 99∶1)。
收率：8％(白色固体)；LCMS(RT)：7.16min(方法E)；MS(ES+) m/z：352.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.07(d，2H)；7.74-7.57(m，3H)； 7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；4.24(m，1H)；3.82(m，1H)；3.41 (dd，1H)；3.31-3.11(m，2H)；2.22(m，1H)；1.99-1.76(m，2H)； 1.64(m，1H)。
实施例27
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸 作为酸的选择和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸 盐(如实施例9(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯 化(洗脱剂：DCM∶MeOH 99∶1)。
收率：23％(白色固体)；mp＝129-131℃；LCMS(RT)：7.45min(方 法E)；MS(ES+)m/z：384.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.13(m，2H)；7.44(dd，2H)；7.22 (m，1H)；7.12-6.95(m，2H)；4.53(m br，1H)；4.07(m br，1H)； 3.39(dd，1H)；3.27-3.05(m，2H)；2.23(s，3H)；2.20(m，1H)； 2.01-1.71(m，2H)；1.60(m，1H)。
实施例28
{3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基 -异唑-4-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用5-甲基-异唑-4-甲 酸作为酸的选择和3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐 酸盐(如实施例9(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱 纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH 99∶1)。
收率：44％；mp＝105-107℃；LCMS(RT)：6.7min(方法E)；MS(ES+) m/z：357.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.58(s，1H)；8.14(dd，2H)；7.44 (dd，2H)；4.25(m，1H)；3.83(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.31(ddd， 1H)；3.17(ddd，1H)；2.47(s，3H)；2.21(m，1H)；2.01-1.77(m， 2H)；1.64(m，1H)。
实施例29
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟-烟酸作为酸的 选择和3-[5-(苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例26 (B)所述制备)。用二异丙醚研制进行最终化合物的纯化。
收率：79％(白色固体)；mp＝109-111℃；LCMS(RT)：6.6min(方 法E)；MS(ES+)m/z：353.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.31(m，1H)；8.04(m，3H)； 7.74-7.58(m，3H)；7.21(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.80(m，1H)； 3.45(dd，1H)；3.37-3.15(m，2H)；2.22(m，1H)；1.94(m，1H)； 1.83(m，1H)；1.67(m，1H)。
实施例30
(6-氟-吡啶-3-基)-[3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌 啶-1-基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用6-氟-烟酸作为酸的 选择和3-(5-噻唑-4-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶盐酸盐(如实施 例8(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂 AcOEt∶己烷4∶1)。
收率：65％(白色固体)；mp＝90℃；LCMS(RT)：5.75min(方法 E)；MS(ES+)m/z：360.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：9.32(d，1H)；8.71(d，1H)；8.32 (d，1H)；8.04(dt，1H)；7.21(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m， 1H)；3.45(dd，1H)；3.36-3.17(m，2H)；2.22(m，1H)；1.94(m， 1H)；1.83(m，1H)；1.67(m，1H)。
实施例31
{3-[5-(2，4-二氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 基}-(4-氟-2-甲基-苯基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸 作为酸的选择，始于3-[5-(2，4-二氟苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速 色谱纯化(洗脱剂AcOEt∶己烷1∶3)。
收率：58％(白色固体)；mp＝110℃；LCMS(RT)：7.29min(方 法E)；MS(ES+)m/z：402.2。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.14(m br，1H)；7.50(ddd，1H)； 7.33(ddd，1H)；7.22(m，1H)； 7.04(m，2H)；4.54(m br，1H)； 4.09(m br，1H)；3.38(dd，1H)；3.28-3.08(m，2H)；2.22(s，3H)； 2.19(m，1H)；1.98-1.73(m，2H)；1.60(m，1H)。
实施例32
(3，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-[5-(苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例26(B)所述制备) 和3，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂： DCM∶MeOH 99∶1)。
收率：78％(白色固体)；mp＝116-118℃；LCMS(RT)：7.27min(方 法E)；MS(ES+)m/z：370.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.07(d，2H)；7.70(dd，1H)；7.62 (dd，2H)；7.51-7.39(m，2H)；7.27(m，1H)；4.21(m，1H)；  3.78 (m，1H)；3.42(dd，1H)；3.32-3.14(m，2H)；2.20(m，1H)； 2.00-1.77(m，2H)；1.65(m，1H)。
实施例33
(2，4-二氟-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-[5-(苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例26(B)所述制备) 和2，4-二氟苯甲酰氯。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂： DCM∶MeOH 99∶1)。
收率：78％(白色固体)；mp：116-117℃；LCMS(RT)：7.27min(方 法E)；MS(ES+)m/z：370.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.07(m，2H)；7.74-7.58(m，3H)； 7.46(m，1H)；7.30-7.06(m，2H)；4.58(mbr，1H)；4.02(m br， 1H)；3.55-3.07(m，3H)；2.21(m，1H)；2.01-1.77(m，2H)；1.63 (m，1H)。
实施例34
(4-氟-2-甲基-苯基)-[3-(5-苯基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸 作为酸的选择，始于3-[5-(苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (如实施例26(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化 (洗脱剂：DCM∶MeOH 99∶1)。
收率：78％(淡黄色油)；LCMS(RT)：7.10min(方法E)；MS(ES+) m/z：366.2。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.07(d，2H)；7.73-7.58(m，3H)； 7.22(dd，1H)；7.08-6.94(m，2H)；4.16(m br，1H)；3.71(m br， 1H)；3.42(dd，1H)；3.32-3.07(m，2H)；2.25(s，3H)；2.21(m， 1H)；1.96(m，1H)；1.84(m，1H)；1.62(m，1H)。
实施例35
(4-氟-苯基)-[3-(5-环戊基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]- 甲酮

35(A)3-(5-环戊基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基 酯
遵循实施例3(D)所述步骤制备该化合物，使用3-(N-羟基甲脒 基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例3(C)所述制备)和环戊烷甲酸。 使粗产物通过硅胶药筒，进行最终化合物的纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH 99.5∶0.5)。
收率：47％(黄色的油)；LCMS(RT)：4.47min(方法F)；MS(ES+) m/z：322.2。
35(B)3-(5-环戊基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶盐酸盐
遵循实施例3(E)所述步骤制备该化合物，始于3-(5-环戊基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例35(A)所述 制备)。
收率：定量(淡黄色油)；LCMS(RT)：3.03min(方法F)；MS(ES+) m/z：222.3。
35(C)(4-氟-苯基)-[3-(5-环戊基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶 -1-基]-甲酮
遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用3-(5-环戊基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶盐酸盐(如实施例35(B)所述制备)和 4-氟苯甲酰氯。使粗产物通过硅胶药筒(洗脱剂：DCM∶MeOH 99∶1)和相 继的用戊烷研制，进行最终化合物的纯化。
收率：34％(白色固体)；mp＝74-76℃；LCMS(RT)：11.6min(方 法G)；MS(ES+)m/z：362.2。
1H-NMR(343K，DMSO-d6，)，δ(ppm)：7.51-7.40(m，2H)；7.25(m， 1H)；4.13(m，1H)；3.76(m，1H)；3.45-3.15(m，3H)；3.07(m，1H)； 2.18-2.00(m，3H)；1.90-1.52(m，9H)。
实施例36
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮

将(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐 (103mg，0.36mmol，如实施例1(E)所述制备)、6-氟烟酸(61mg， 0.44mmol)、EDCI.HCl(104mg，0.55mmol)、HOBT(82mg，0.55mmol) 与TEA(0.102mL，0.73mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温、 氮气氛下搅拌5h。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(5mL)和乙酸乙 酯(10mL)稀释，分离各相，有机层用5％NaHCO3(aq)(5mLx2次)洗 涤，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗的 固体，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。得 到{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(6- 氟-吡啶-3-基)-甲酮，为白色固体(104mg)。
收率：77％(白色固体)；mp＝103-104℃；[α]D20＝+95.80° (c＝0.95，MeOH)；LCMS(RT)：7.07min(方法E)；MS(ES+)m/z： 371.2。
1H-NMR(373K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.31(d，1H)；8.12(dd，2H)； 8.0(ddd，1H)；7.41(dd，2H)；7.18(dd，1H)；4.25(dd，1H)； 3.8 4(ddd，1H)；3.51(dd，1H)；3.36(ddd，1H)；3.24(m，1H)；2.23(m， 1H)；2.05-1.80(m，2H)；1.69(m，1H)。
实施例37
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例3(F)所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟- 苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和3，4-二氟苯甲酰氯。从二乙醚中结晶，进行最终化合物的纯化。
收率：69％(白色固体)；mp＝120℃；[α]D20＝+78.75°(c＝0.995， MeOH)；LCMS(RT)：8.38min(方法G)；MS(ES+)m/z：388.2。
1H-NMR(343K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.14(dd，2H)；7.45(m，2H)； 7.44(dd，2H)；7.27(m，1H)；4.21(m，1H)；3.78(m，1H)；3.41(dd， 1H)；3.26(ddd，1H)；3.18(m，1H)；2.20(m，1H)；1.99-1.76(m，2H)； 1.64(m，1H)。
实施例38
(3，5-二甲基-异唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例36所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和3，5-二甲基-异唑-4-甲酸。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅 胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率：67％(白色固体)；mp＝85℃；[α]D20＝+73.65°(c＝1.015， MeOH)；LCMS(RT)：9.28min(方法G)；MS(ES+)m/z：371.2。
1H-NMR(373K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.14(dd，2H)；7.41(dd，2H)； 4.18(dd，1H)；3.75(ddd，1H)；3.50(dd，1H)；3.36(ddd，1H)； 3.14(ddd，1H)；2.37(s，3H)；2.21(m，1H)；2.17(s，3H)；1.97(m， 1H)；1.86(m，1H)；1.62(m，1H)。
实施例39
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 甲基-异唑-4-基)-甲酮

遵循实施例36所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和5-甲基异唑-4-甲酸。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗 脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
收率：69％(白色固体)；mp＝65℃；[α]D20＝+83.11°(c＝1.01， MeOH)；LCMS(RT)：6.98min(方法E)；MS(ES+)m/z：357.2。
1H-NMR(373K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.50(s，1H)；8.13(dd，2H)； 7.41(dd，2H)； 4.40(dd，1H)；3.82(ddd，1H)；3.47(dd，1H)； 3.32(ddd，1H)；3.17(m，1H)；2.48(s，3H)；2.22(m，1H)； 2.01-1.80(m，2H)；1.68(m，1H)。
实施例40
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(2- 氟-吡啶-4-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和2-氟异烟酸。在处理后得到纯的标题化合物。
收率：定量(白色固体)；mp＝117-119℃；[α]D20＝+74.49° (c＝0.52，MeOH)；LCMS(RT)：2.93min(方法H)；MS(ES+)m/z： 371.2。
1H-NMR(353K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.31(d，1H)；8.13(dd，2H)； 7.40(dd，2H)；7.30(dd，1H)；7.11(d，1H)；4.19(m br，1H)；3.76(m br，1H)；3.46(dd，1H)；3.30(m，1H)；3.21(m，1H)；2.20(m，1H)； 2.00-1.79(m，2H)；1.69(m，1H)。
实施例41
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(3- 氟-吡啶-4-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和3-氟异烟酸。在处理后得到纯的标题化合物。
收率：定量(胶状黄色固体)；[α]D20＝+66.67°(c＝0.58， MeOH)；LCMS(RT)：2.76min(方法H)；MS(ES+)m/z：371.2。
1H-NMR(373K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.59(s，1H)；8.49(dd，1H)； 8.12(dd，2H)；7.41(dd，2H)；7.41(dd，1H)；4.19(m br，1H)；3.76(m br，1H)；3.50(dd，1H)；3.35(m，1H)；3.20(m，1H)；2.25(m，1H)； 2.06-1.82(m，2H)；1.69(m，1H)。
实施例42
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 氟-吡啶-2-基)-甲酮

遵循实施例5所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和5-氟吡啶-2-甲酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂： DCM/MeOH/NH40H 98/2/0.2)和连续用己烷/二乙醚1∶1研制，得到纯的 标题化合物。
收率：16％(白色粉末)；mp＝93-95℃；LCMS(RT)：2.92min(方 法H)；MS(ES+)m/z：371.1。
1H-NMR(353K，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.54(s，1H)；8.13(m，2H)； 7.78(m，1H)；7.66(m，1H)；7.44(dd，2H)；3.97(m br，1H)；3.44(m br，1H)；3.28(m，1H)；3.17(m，1H)；3.05(m，1H)；2.23(m，1H)； 2.02-1.77(m，2H)；1.66(m，1H)。
实施例43
{(S)-3-[5-(4-氟-苯基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5- 氟-吡啶-3-基)-甲酮

遵循实施例36所述步骤制备该化合物，使用(S)-3-[5-(4-氟-苯 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(E)所述制备) 和5-氟吡啶-3-甲酸。经过第-次快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油 醚/乙酸乙酯1∶1)和第二次快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙 酸乙酯6∶4)，得到纯的标题化合物。
收率：43％(胶状白色固体)；[α]D20＝+79.3°(c＝0.99，MeOH)； LCMS(RT)：2.81min(方法I)；MS(ES+)m/z：371.2。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.61(d，1H)；8.48(dd，1H)； 8.13(dd，2H)；7.73(ddd，1H)；7.43(dd，2H)；4.21(m，1H)；3.78 (m，1H)；3.47(dd，1H)；3.33(ddd，1H)；3.22(ddd，1H)；2.22 (m，1H)；1.96(m，1H)；1.84(m，1H)；1.69(m，1H)。
实施例44
(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

44(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙 酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72 mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入5％NaHCO3 (aq)，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化 合物，无需进-步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z： 229.0。
44(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3- 氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶 液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10％HCl洗涤(2 次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题化合 物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z： 211.1。
44(C)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈
将(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol)溶于二 烷(15mL)，在0℃下滴加10mL HCl 4N(二烷溶液)。将所得混 合物在室温下搅拌5h。在减压下蒸发溶剂，得到(S)-哌啶-3-甲腈盐 酸盐，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐(7.14mmol)的干燥二氯甲 烷(100mL)悬浮液滴加三乙胺(3mL，21.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930 μL，7.85mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌3h。然 后将溶液用5％NaHCO3(50mL，两次)处理，分离各相。将有机层用 1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸 发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙 酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1.01g标题化合物。
收率：61％(黄色的油)；LCMS(RT)：3.7min(方法D)；MS(ES+) m/z：233.1。
44(D)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒
使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)与 羟胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。 在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(1.15g)，无需进一步纯化即可 用于下一步。
收率：定量；1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：8.61(s br，1H)；7.44 (dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82 (m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.55(m，2H)。
44(E)(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]二 唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.56 mmol)、5-氟-吡啶-2-甲酸(79mg，0.56mmol)、HOAT(76mg，0.56 mmol)、EDCI.HCl(163mg，0.85mmol)在干燥二烷(15mL)中的混 合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌过夜。然后将反应混合物在80℃ 下加热5h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40 mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(40mL，两次)、1 N NaOH(40mL， 两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残 余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)和相继 的制备型HPLC纯化，得到纯的标题化合物(50mg)。
收率：24％(白色粉末)；[α]D20＝+67.5°(c＝1.0，MeOH)； mp＝108-110℃；LCMS(RT)：2.70min(方法I)；MS(ES+)m/z：371.1。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.80(d，1H)；8.27(dd，1H)； 7.97(ddd，1H)；7.48(dd，2H)；7.23(dd，2H)；4.25(m，1H)；3.83 (m，1H)；3.4(dd，1H)；3.31-3.14(m，2H)；2.22(m，1H)；1.94 (m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
实施例45
(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

45(A)(S)-3-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-甲酸叔丁基酯
将3-氟-吡啶-6-甲酸(0.2g，1.43mmol)、HOAT(0.195g，1.43 mmol)、EDCI.HCl(0.415g，2.14mmol)在干燥二烷(30mL)中的 混合物在50℃、氮气氛下加热2h，然后加入如实施例1(C)所述制备 的(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(350mg，1.43 mmol)，将反应混合物在80℃下加热过夜。在减压下蒸发溶剂。将残 余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用 水(40mL，两次)、1N Na2CO3(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经 硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅 胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯8∶2至己烷/乙酸乙酯6∶4)，得到 纯的标题化合物(70mg)。
收率：14％；LCMS(RT)：4.3min(方法A)；MS(ES+)m/z：349.0。
45(B)5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶 盐酸盐
将(S)-3-[5-(5-氟-吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1- 甲酸叔丁基酯(70mg，0.2mmol)溶于DCM(10mL)，在0℃下滴加2mL 4N HCl(二烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸 发溶剂，得到5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶 盐酸盐(68mg)，为灰黄色油，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率：定量；LCMS(RT)：0.81min(方法N)；MS(ES+)m/z： 249.0。
45(C)(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(5-氟吡啶-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
在0℃下，向5-氟-2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)- 吡啶盐酸盐(0.20mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)悬浮液滴加三乙胺(45 μL，0.30mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(35μL，0.26mmol)。使反应混 合物升温至室温，在氮气氛下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。粗产物 经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯1∶1)，然后经过制 备型HPLC纯化，得到纯的标题化合物(10mg)，为白色固体。
收率：13％(白色固体)；LCMS(RT)：2.81min(方法I)；MS(ES+) m/z：389.3。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.79(d，1H)；8.27(dd，1H)； 7.97(ddd，1H)；7.51-7.40(m，2H)；7.28(m，1H)；4.22(m，1H)； 3.79(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.33-3.17(m，2H)；2.23(m，1H)； 1.95(m，1H)；1.84(m，1H)；1.66(m，1H)。
实施例46
(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌 啶-1-基}-甲酮

46(A)(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲 酸叔丁基酯
遵循实施例45(A)所述实验步骤得到(S)-3-(5-吡啶-2-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，始于吡啶-2-甲酸和 (S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。经过快速色谱纯化(硅 胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯8∶2至石油醚/乙酸乙酯7∶3)， 得到纯的标题化合物。
收率：54％；LCMS(RT)：5.31min(方法D)；MS(ES+)m/z：331.1。
46(B)2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶盐酸盐 遵循实施例45(B)所述实验步骤得到2-((S)-3-哌啶-3-基 -[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶盐酸盐，始于(S)-3-(5-吡啶-2-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率：定量；LCMS(RT)：0.75min(方法M)；MS(ES+)m/z： 231.0。
46(C)(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循实施例45(C)所述实验步骤得到(S)-(4-氟苯基)-{3-[5-(吡 啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，始于2-((S)-3- 哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5-基)-吡啶盐酸盐和4-氟苯甲酰氯。经过 快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)，得到纯的标题 化合物。
收率：67％(白色胶状固体)；LCMS(RT)：3.14min(方法I)；MS (ES+)m/z：353.5。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：8.82(m，1H)；8.18(ddd，1H)； 8.08(ddd，1H)；7.69(m，1H)；7.48(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.26 (m，1H)；3.83(m，1H)；3.42(dd，1H)；3.30-3.15(m，2H)；2.24 (m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.66(m，1H)。
实施例47
(S)-(3，4-二氟苯基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

遵循实施例45(C)所述实验步骤得到(S)-(3，4-二氟苯 基)-{3-[5-(吡啶-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，始 于如实施例46(B)所述制备的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑 -5-基)-吡啶盐酸盐和3，4-二氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶， 洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)和相继的制备型HPLC纯化，得到纯的 标题化合物。
收率：15％(无色胶状固体)；LCMS(RT)：2.61min(方法I)；MS (ES+)m/z：371.3。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：8.86(m，1H)；8.20(d br，1H)；7.94 (ddd，1H)；7.54(ddd，1H)；7.31(m，1H)；7.21(m，2H)；5.18-3.00 (m br，2H)3.54(m，1H)；3.23(m，2H)；2.32(m，1H)；2.13-1.89 (m，2H)；1.71(m，1H)。
实施例48
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]二 唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

将1-甲基-咪唑-4-甲酸(0.15g，1.2mmol)、HOAT(0.136g，1 mmol)、EDCI.HCl(0.192g，1mmol)与三乙胺(400uL)在干燥DCM(10 mL)与DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌15min，然后加入如实施 例44(D)所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒 (265mg，1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物用DCM 稀释，用0.2N NaOH洗涤。除去溶剂，使粗残余物通过硅胶药筒纯化(洗 脱剂梯度：从乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯1∶9)。
将所得白色固体溶于乙腈(2mL)，在微波炉中、在80℃下加热1h， 然后在95℃下加热1h，然后在120℃下加热1h。除去溶剂，将残余物 装载到硅胶药筒上(洗脱剂梯度：从乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯 6∶94)，得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1-甲基-1H-咪唑-4- 基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为无色玻璃状物(120 mg)。
收率：57％；[α]D20＝+86°(c＝0.55，MeOH)；LCMS(RT)：2.02 min(方法I)；MS(ES+)m/z：356.2。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.01(d br，1H)；7.80(d br， 1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；4.22(m，1H)；3.84(m，1H)； 3.77(s，3H)；3.34(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.09(m，1H)；2.19 (m，1H)；1.95-1.77(m，2H)；1.67(m，1H)。
实施例49
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮

将3-氟-吡啶-4-甲酸(0.133g，0.94mmol)、如实施例44(D) 所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(250mg， 0.94mmol)、HOBT(0.127g，0.94mmol)、EDCI.HCl(0.270g，1.41 mmol)与三乙胺(262μL)在干燥二烷(30mL)中的混合物在室温下搅 拌4h，然后将反应混合物在80℃下加热4h。在减压下蒸发溶剂。粗 残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6∶4)，得 到纯的标题化合物(146mg)。
收率：42％；[α]D20＝+65.5°(c＝0.61，MeOH)；LCMS(RT)：3.42 min(方法I)；MS(ES+)m/z：371.1。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.88(d，1H)；8.71(dd，1H)； 8.03(ddd，1H)；7.48(dd，2H)；7.23(dd，2H)；4.26(m，1H)；3.82 (m，1H)；3.43(dd，1H)；3.26(m，2H)；2.24(m，1H)；1.98(m， 1H)；1.85(m，1H)；1.66(m，1H)。
实施例50
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4]二唑 -3-基]-哌啶-1-基}-甲酮

50(A)(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈
遵循实施例44(C)所述实验步骤得到(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰 基)-哌啶-3-甲腈，使用3，4-二氟苯甲酰氯作为酰化剂。粗产物经过 快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚 /乙酸乙酯1∶1)。
收率：18％；LCMS(RT)：4.0min(方法D)；MS(ES+)m/z：251.0。
50(B)(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒
遵循实施例44(D)所述实验步骤得到(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰 基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒，始于(S)-1-(3，4-二氟-苯甲酰基)-哌啶-3- 甲腈。
LCMS(RT)：1.19min(方法D)；MS(ES+)m/z：284.2。
50(C)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(3-氟-吡啶-4-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循实施例49所述实验步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(3，4- 二氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒和3-氟-吡啶-4-甲酸。经过快 速色谱纯化(硅胶；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6∶4)。
收率：44％；[α]D20＝+60.4°(c＝0.55，MeOH)；LCMS(RT)：2.78 min(方法I)；MS(ES+)m/z：389.1。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：8.88(d，1H)；8.70(dd，1H)； 8.02(dd，1H)；7.51-7.40(m，2H)；7.28(m，1H)；4.23(m，1H)； 3.79(m，1H)；3.45(dd，1H)；3.35-3.21(m，2H)；2.23(m，1H)； 1.95(m，1H)；1.82(m，1H)；1.68(m，1H)。
实施例51
[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮

遵循实施例45(C)所述实验步骤得到[(S)-3-(5-吡啶-2-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(2，4，6-三氟-苯基)-甲酮，始于 如实施例46(B)所述制备的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5- 基)-吡啶盐酸盐，和2，4，6-三氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶， 洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)，得到纯的标题化合物。
收率：42％(无色胶状固体)；[α]D20＝+68.28°(c＝0.63，MeOH)； LCMS(RT)：2.68min(方法I)；MS(ES+)m/z：389.2。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：8.81(m，1H)；8.18(d br，1H)； 8.06(ddd，1H)；7.67(ddd，1H)；7.56-7.41(m，2H)；4.20(m br， 1H)；3.72(mbr，1H)；3.48(dd，1H)；3.31(m，1)；3.20(ddd， 1H)；2.24(m，1H)；1.99(m，1H)； 1.87(m，1H)；1.66(m，1H)。
实施例52
[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1- 基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮

遵循实施例45(C)所述实验步骤得到[(S)-3-(5-吡啶-2-基 -[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(2，3，4-三氟-苯基)-甲酮，始于 如实施例46(B)所述制备的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-5- 基)-吡啶盐酸盐，和2，3，4-三氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶， 洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)，得到纯的标题化合物。
收率：54％(白色胶状固体)；[α]D20＝+62.9°(c＝1.8，MeOH)； LCMS(RT)：2.70min(方法I)；MS(ES+)m/z：389.2。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：8.81(ddd，1H)；8.17(d br， 1H)；8.07(ddd，1H)；7.67(ddd，1H)；7.37-7.23(m，2H)；4.20 (m br，1H)；3.75(mbr，1H)；3.51(dd，1H)；3.33(m，1H)；3.20 (ddd，1H)；2.24(m，1H)；1.99(m，1H)；1.87(m，1H)；1.66(m， 1H)。
实施例53
(2，6-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮

遵循实施例45(C)所述实验步骤得到(2，6-二氟-苯 基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮， 始于如实施例46(B)所述制备的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑 -5-基)-吡啶盐酸盐，和2，6-二氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶， 洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)，得到纯的标题化合物。
收率：42％(无色胶状固体)；[α]D20＝+70.76°(c＝0.52，MeOH)； LCMS(RT)：2.53min(方法I)；MS(ES+)m/z：371.3。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，存在旋转异构体)，δ(ppm)：8.83(m， 1H)；8.27 and 8.12(ddd，1H)；8.09(m，1H)；7.71(m，1H)； 7.62-7.48(m，1H)；7.29-7.19(m，1H)；7.23 and 7.04(dd，1H)； 4.68(m，1H)；4.02(m，1H)；3.73 and  3.60(dd，1H)；3.43(m， 1H)；3.13(m，1H)；2.21(m，1H)；2.09-1.77(m，2H)；1.73-1.47 (m，1H)。
实施例54
(2，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮

遵循实施例45 C)所述实验步骤得到(2，5-二氟-苯 基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮， 始于如实施例46(B)所述制备的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑 -5-基)-吡啶盐酸盐，和2，5-二氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶， 洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)，得到纯的标题化合物。
收率：30％(无色胶状固体)；LCMS(RT)：3.27min(方法L)；MS (ES+)m/z：371.3。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：8.81(ddd，1H)；8.17(d br， 1H)；8.06(ddd，1H)；7.67(ddd，1H)；7.26(m，3H)；4.19(m br， 1H)；3.77(m br，1H)；3.47(dd，1H)；3.37-3.14(m，2H)；2.25 (m，1H)；1.98(m，1H)；1.87(m，1H)；1.66(m，1H)。
实施例55
(2，3-二氟-苯基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)- 哌啶-1-基]-甲酮

遵循实施例45(C)所述实验步骤得到(2，3-二氟-苯 基)-[(S)-3-(5-吡啶-2-基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮， 始于如实施例46(B)所述制备的2-((S)-3-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑 -5-基)-吡啶盐酸盐和2，6-二氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶， 洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)，得到纯的标题化合物。
收率：37％(无色胶状固体)；[α]D20＝+64.76°(c＝0.875，MeOH)； LCMS(RT)：2.58min(方法I)；MS(ES+)m/z：371.3。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：8.81(ddd，1H)；8.17(d br， 1H)；8.06(ddd，1H)；7.67(ddd，1H)；7.44(m，1H)；7.32-7.18 (m，2H)；4.22(m br，1H)；3.76(m br，1H)；3.49(dd，1H)；3.31 (m，1H)；3.19(m，1H)； 2.26(m，1H)；2.00(m，1H)；1.88(m，1H)； 1.67(m，1H)。
药理学：
由本发明所提供的化合物是mGluR5的正变构调节剂。因此，这些 化合物似乎不与同构谷氨酸识别位点结合，并且本身不活化mGluR5。 相反，当存在式I化合物时，增加mGluR5对于谷氨酸集中或mGluR5 激动剂的应答。预期式I化合物通过它们增强受体功能的能力来发挥 它们对mGluR5的效应。
实施例A
大鼠培养皮质星形细胞的mGluR5测定
在暴露于生长因子(碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子) 之下，大鼠培养星形细胞表达I-Gq组偶联的mGluR转录，即mGluR5， 但是没有mGluRl的接合变体，结果是mGluR5受体的功能表达(Miller et al.(1995)J.Neurosci.15：6103-9)。用选择性激动剂CHPG刺 激mGluR5受体，并用特异性拮抗剂MPEP完全阻滞谷氨酸-诱导的磷酸 肌醇(PI)水解和随后的细胞内钙动员，都证实在这种制备物中独特的 mGluR5受体表达。
建立和使用这种制备物的目的是评估本发明化合物在没有谷氨酸 的存在下施用时增加由谷氨酸诱导的Ca2+动员而不显示任何显著活性 的性质。
原代皮质星形细胞培养物：
利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85：890-902 和Miller et al.(1995)J.Neurosci.15(9)：6103-9所述方法的 改进，从Sprague-Dawley 16至19日龄胚胎的皮质制备原代神经胶质 培养物。切开皮质，然后在无菌缓冲液中研磨分开，缓冲液含有5.36 mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4， 1g/L葡萄糖。将所得细胞匀浆放置在聚-D-赖氨酸预涂层的T175烧 瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium) 中的Dubelcco氏改性Eagle氏培养基(D-MEM GlutaMAXTM I， Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培养基缓冲有25mM HEPES 和22.7mM NaHCO3，并补充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛 血清(FBS，Invitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和链霉素， 用5％CO2温育在37℃下。就随后的播种而言，减少FBS补充至10％。 12天后通过用胰蛋白酶消化传代培养细胞至聚-D-赖氨酸预涂层的 384-孔平板上，培养缓冲液中的密度为20.000细胞每孔。
使用大鼠皮质星形细胞进行Ca2+动员测定：
温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有：142mM NaCl， 6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖， 0.125mM磺吡酮，pH 7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX) 加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，再悬浮在45 μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR， Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基 线荧光达10秒后，在有或没有300nM谷氨酸的存在下向细胞平板加 入10μM代表性本发明化合物在测定缓冲液(15μl 4X稀释液)中的 溶液。在这些实验条件下，这种浓度诱导小于20％的最大谷氨酸应答， 并且是用于检测本发明化合物的正变构调节剂性质的浓度。测定中的 最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间 的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个 数据点也测量两次。
图1结果代表在有或没有300nM谷氨酸的存在下10μM实施例 #1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。数据以用30μM 谷氨酸施用于细胞所观察到的最大应答的百分比表示。每个棒形图是 一式两份数据点的平均值和S.E.M，并且是三次独立实验的代表。
实施例A所示结果证明，本发明所述化合物本身不具有mGluR5 效应。相反，当与mGluR5激动剂、例如谷氨酸一起加入化合物时，所 测量的效应与相同浓度单独激动剂的效应相比显著加强了。这一数据 表明，本发明化合物是天然制备物中mGluR5受体的正变构调节剂。
实施例B
HEK-表达性大鼠mGluR5的mGluR5测定
细胞培养
通过利用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices， Sunnyvale，CA)测量细胞内Ca2+的变化，确定稳定表达大鼠mGluR5受 体的HEK-293细胞的正性功能性表达响应于谷氨酸或者选择性已知 mGluR5激动剂和拮抗剂。对HEK-293细胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR产 物测序并发现100％等同于大鼠mGluR5 Genbank参照序列 (NM_017012)。在37℃/5％CO2下，在培养基中保持表达rmGluR5的 HEK-293细胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10％)，GlutamaxTM (2mM)，青霉素(100单位/ml)，链霉素(100μg/ml)，遗传霉素 (100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
基于荧光细胞的Ca2+动员测定
温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有：142mM NaCl， 6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125 mM磺吡酮，pH 7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60 min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，并再悬浮在45μl 测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR， Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基 线荧光达10秒后，向细胞加入递增浓度的代表性本发明化合物(0.01 至60μM)在测定缓冲液(15μl 4X稀释液)中的溶液。测定中的最终 DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数， 利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也 测量两次。
在这些实验条件下，这种HEK-大鼠mGluR5细胞系能够直接检测 正变构调节剂，无需共同加入谷氨酸或mGluR5激动剂。因而，在没有 谷氨酸加入的大鼠皮质星形细胞培养物中无活性的、已公布的参照正 变构调节剂DFB、CPPHA和CDPPB(Liu et al(2006)Eur.J.Pharmacol. 536：262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther. 315：1212-1219)在这种系统中活化大鼠mGluR5受体。
利用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生 成代表性本发明化合物的浓度-应答曲线。将曲线拟合为四参数逻辑方 程：
(y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)
以便测定EC50值。
下表1代表从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立实验得 到的平均EC50。
表1：
  实施例 Ca++流量*   实施例   Ca++流量*     1     +++     29     +++     2     ++     30     +     3     +++     31     ++     4     +++     32     +++     5     ++     33     +++     6     +++     34     ++     7     +++     35     ++     8     ++     36     +++     9     +++     37     +++     10     +++     38     +++     11     ++     39     +++     12     ++     40     +++     13     +++     41     +++     14     ++     42     ++     15     +++     43     ++     16     ++     44     +++     17     +++     45     +++     18     +++     46     ++     19     ++     47     +++     20     +     48     +     21     ++     49     ++     22     ++     50     ++     23     ++     51     +++     24     ++     52     +++     25     ++     53     ++     26     +++     54     +++     27     ++     55     ++     28     +++
*表格说明：
(+)：EC50＞10μM
(++)：1μMol＜EC50＜10μM
(+++)：EC50＜1μM
实施例C
mGluR5结合测定
按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett. 12：407-409和Anderson et al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther. 303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全脑和氚代2-甲基 -6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作为配体，遵循放射性配体结合技 术检查本发明化合物的活性。
膜制备物：
切开200-300g  Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，L’Arbresle，France)的皮质。利用Polytron破坏 器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)将组织在10倍体积 (vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH 7.4)中匀浆化，在40,000g(4 ℃)下离心30min。弃去上清液，将沉淀再悬浮于10倍体积50mM HEPES-NaOH中，洗涤两次。然后离心收集膜，洗涤，最后再悬浮在10 倍体积20mM HEPES-NaOH，pH 7.4中。借助Bradford法测定蛋白质 浓度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清 白蛋白作为标准。
[3H]-MPEP结合实验：
使膜融化，再悬浮在结合缓冲液中，其中含有20mM HEPES-NaOH， 3mM MgCl2，3mM CaCl2，100mM NaCl，pH 7.4。在4℃下温育1h进 行竞争研究：3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd， Bristol，U.K.)，50μg膜和浓度为0.003nM-30μM的化合物，总 反应体积为300μl。使用30μM MPEP限定非特异性结合。反应终 止于经玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B过滤平板，Perkin-Elmer， Schwerzenbach，Switzerland)的快速过滤，过滤使用4x400μl冰 冷缓冲液，并使用细胞收获器(Filtermate，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)。利用96-孔平板读数器(TopCount，Perkin-Elmer， Downers Grove，USA)，借助液体闪烁分光术测定放射性。
数据分析：
利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego， USA)生成抑制曲线。利用非线性回归分析，从8点浓度应答曲线的数 据进行IC50确定。计算从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立 实验所得到的IC50的平均值。
本申请化合物具有小于100μM的IC50值。实施例#1具有小于30 μM的IC50值。
实施例A、B和C所示结果证明，本发明所述化合物是大鼠mGluR5 受体的正变构调节剂。这些化合物在天然系统中是有活性的，能够抑 制原型mGluR5变构调节剂[3H]-MPEP的结合，已知[3H]-MPEP微弱地 从谷氨酸结合位点结合到mGluR5受体的跨膜结构域中(Malherbe et al(2003)Mol.Pharmacol.64(4)：823-32)。
因而，预期由本发明所提供的正变构调节剂增加谷氨酸或mGluR5 激动剂对mGluR5受体的效果。因此，预期这些正变构调节剂可用于治 疗各种与谷氨酸功能障碍有关的本文所述的神经和精神障碍和其他能 够被这类正变构调节剂治疗的障碍。
实施例D
精神分裂症的苯丙胺模型
苯丙胺诱发的运动性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂 症的正性症状模型。这种模型基于苯丙胺在人类中增加运动行为且能 够诱发精神病状态的证据(Yui et al.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci. 914：1-12)。进而，熟知苯丙胺诱发的运动活性增加受到对精神分裂症 治疗有效的抗精神病药的阻断(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol. 283：55-62)。这些结果证明，由苯丙胺诱发的运动活动是可用于筛选 可能用于治疗精神分裂症的化合物的模型。
受试者：按照Addex Pharmaceuticals的动物护理与使用政策和 瑞士主管动物护理与使用的法律与指令进行本研究。将在交付时为7 周龄的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分组喂养在控制温度与湿度的设 施中，以12小时光/暗循环至少7天备用。小鼠可自由接近食物和水， 在运动活性实验期间除外。
运动(行走)活性的评估：测试化合物对苯丙胺诱发的小鼠运动 活化的效应。在尺寸为35cm X 35cm，四壁高40cm的白色塑料盒 中测试小鼠的运动活性。借助视频跟踪系统(VideoTrack，Viewpoint， Champagne au Mont d’Or，France)监视运动活性(行走)，它记录 小鼠的行走运动。小鼠在测试之前未接触过仪器。在试验当天，在苯 丙胺(3.0mg/kgs.c.)或盐水注射之前120分钟给予供试化合物(10， 30，50或100mg/kg i.p.(腹膜内))或载体。在苯丙胺或盐水载体注 射后立即将小鼠放置在运动盒中，测量60分钟的运动活性，以行进的 距离表示，以厘米(cm)计。
化合物给药：将受试化合物溶于5％DMSO/20％吐温80/75％盐水载 体中，并且给药体积为10ml/kg。接受化合物-载体-处置的小鼠接受 没有加入化合物的等体积载体溶液i.p.将硫酸D-苯丙胺(AMINO AG， Neuenhof，Switzerland)溶于盐水，给药剂量为3.0mg/kg s.c.(以 碱表示)，体积为10ml/kg。接受D-苯丙胺-载体-处置的小鼠接受等 体积的盐水载体s.c.注射。
统计分析：利用GraphPad PRISM统计软件(GraphPad，San Diego， CA，USA)进行统计分析。利用未配对t-检验分析数据。显著性水平设 置在p＜0.05。
化合物对苯丙胺诱发的小鼠运动活性的效应
使用代表性化合物获自这项实验的数据如图2所示。
图2显示在60分钟运动活性试验的前30分钟期间，本发明的代 表性化合物在30mg/kg ip的剂量下显著削弱由苯丙胺诱发的运动活 性的增加(p＜0.01，t＝3.338，df＝13，就载体-苯丙胺组而言；n ＝7，就实施例1-苯丙胺组而言，n＝8)。
体内数据总结
上列数据显示，代表性实施例#1显著削弱苯丙胺的运动过多效 应，后者是获得普遍接受的精神分裂症动物模型。这些结果支持了式 I化合物在精神分裂症和相关障碍治疗中的潜力。
本发明化合物是mGluR5受体的变构调节剂，它们可用于生产药 物，尤其用于预防或治疗中枢神经系统障碍以及其他受这种受体调节 的障碍。
本发明化合物可以被单独给药，或者与其他对上述病症治疗有效 的药物成分联合给药。
制剂实施例
本发明制剂处方的典型实例如下：
1)片剂
实施例1化合物   5至50mg
磷酸二钙        20mg
乳糖            30mg
滑石          10mg
硬脂酸镁      5mg
马铃薯淀粉    加至200mg
在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述实施例1 至55化合物代替。
2)悬浮液
制备口服给药的水悬液，以便每1毫升含有1至5mg所述实施例 之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇和水 加至1ml。
3)注射剂
在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％本发明活性成分，制备肠 胃外组合物。
4)软膏
实施例1化合物                5至1000mg
硬脂醇                       3g
羊毛脂                       5g
白凡士林(white petroleum)    15g
水                           加至100g
在本实施例中，化合物1可以用等量的任意所述实施例1至55 化合物代替。
合理的变化不被视为背离本发明范围。显然，本领域技术人员可 以以很多方式改变所述发明。