杂环乙酰胺化合物
阅读：730发布：2020-05-16
专利汇可以提供杂环乙酰胺化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供可用作多巴胺D1受体正向别构调节剂(D1 PAM)的式(I)的化合物。本 发明人 对具有多巴胺D1受体正向别构调节作用、作为认知功能障碍、 精神分裂症 阴性症状 、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、和药物依赖等的 预防 和/或 治疗 用医药组合物的有效成分而有用的化合物进行了研究，确认杂环乙酰胺化合物具有多巴胺D1受体正向别构调节作用，从而完成了本发明。本发明的杂环乙酰胺化合物具有多巴胺D1受体正向别构调节作用，可作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖等的预防和/或治疗剂使用。，下面是杂环乙酰胺化合物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物或其盐，
[化13]
式中，
环A为苯环；
1
R为卤素、卤代C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基；
R2为H或卤素；
R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基、C3-10环烷基、-O-C1-6烷基、或-O-卤代C1-6烷基；
15
U为NR ；
V为N；
R15为H、或-C1-6亚烷基-OH；
X为O。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、卤素、卤代C1-6烷基、C3-10环烷基、或-O-卤代C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，R15为H。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其特征在于，R1为卤素或卤代C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其特征在于，R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、卤素或卤代C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其特征在于，R12是卤素或卤代C1-6烷基，R11、R13及R14是H。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其特征在于，选自下组：
2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺、
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺、
2-(5-氯-4-氟-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺、
N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺、及
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1,3-苯并唑-3(2H)-基]乙酰胺。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于，其为2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐。
9.如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于，其为2-(5-氯-4-氟-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺。
10.如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于，其为N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺。
11.医药组合物，其特征在于，含有权利要求7所述的化合物或其盐、及制药学上允许的赋形剂。
12.如权利要求11所述的医药组合物，其特征在于，其为认知功能障碍的疾病的预防用或治疗用医药组合物。
13.权利要求7所述的化合物或其盐的用途，其特征在于，用于制造认知功能障碍的疾病的预防或治疗用医药组合物。
杂环乙酰胺化合物
技术领域
背景技术
[0002] 多巴胺受体是存在于中枢神经系统中的G蛋白质偶联受体的一种。多巴胺受体可区分为多巴胺D1类受体家族及多巴胺D2类受体家族。多巴胺受体中的多巴胺D1及D5受体属于D1类受体家族。此外，多巴胺D2、D3及D4受体属于多巴胺D2类受体家族。
[0003] 有报告称多巴胺D1受体发挥多种功能：与促进性的G蛋白质即Gαs偶联将腺苷酸环化酶活化，使细胞内的cAMP亢进产生并促进蛋白激酶A活性(《医学研究评论(Medicinal Research Reviews)》,2009年,29(2),p.272-294)。
[0004] 有报告称，精神分裂症患者的被称为前额皮质的前额叶的一部分中多巴胺D1受体明显下降，而且该多巴胺D1受体的下降程度与精神分裂症阴性症状的强弱及作为前额叶功能测试的威斯康辛卡片分类测验的成绩相关，由此暗示了前额皮质的多巴胺D1受体的下降对认知功能障碍及精神分裂症阴性症状起到重要的作用(《自然(Nature)》,1997年,2月13日,385(6617),p.634-636)。
[0005] 有报告称多巴胺D1受体激动剂在认知功能障碍模型中是有用的(《欧洲神经精神药理学(European Neuropsychopharmacology)》,2009年,19(6),p.440-450；《精神药理学(Psychopharmacology)》,2010年,210(3),p.407-418；《分子药理学(Molecular Pharmacology)》,2007年,71(6),p.1598-1609)。
[0006] 也有报告称多巴胺D1受体与精神分裂症阴性症状有关联(《美国精神病学杂志(The American Journal of Psychiatry)》,2002年,159(5),p.761-767；《药物精神病学(Pharmacopsychiatry)》,2006年,39(3),p.115-116)。
[0007] 因此，可期待将多巴胺D1受体激动剂作为能刺激前额皮质的多巴胺D1受体、改善认知功能障碍及精神分裂症阴性症状的药剂。
[0008] 有报告启示多巴胺D1受体激动剂具有适用于帕金森氏病(《对研究中新药的新见(Current Opinion in Investigational Drugs)》,2001年,2(11),p.1582-1591)及阿尔茨海默病(《生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)》,2011年,286(5),p.3270-3276)的可能性。
[0009] 还有报告称多巴胺D1受体激动剂在亨廷顿氏症 (《神经退化病(Neurodegenerative Diseases)》,2011年,8(4),p.230-239)及药物依赖(《神经科学通讯(Neuroscience Letters)》,2012年,513(2),p.214-218)的各动物模型中显示出有效性。
[0010] 此外，还有启示多巴胺D1受体激动剂具有适用于注意缺陷多动障碍(ADHD)中的认知功能障碍(《神经心理学(Neuropsychologia)》,2013年,51(2),p.235-266)的可能性。
[0011] 因此，认为刺激多巴胺D1受体的化合物有希望作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖等疾病的预防和/或治疗药。
[0012] 多巴胺D1受体激动剂有时也可用作末梢的降压剂(《新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)》,2001年,345(21),p.1548)。另一方面，有报告称例如作为多巴胺D1受体激动剂的D1受体激动剂(dihydrexidine)具有对血压的副作用(《临床神经药理学(Clinical Neuropharmacology)》,1998年,21(6),p.339-343)。
[0013] G蛋白质偶联受体作为新药开发的重要靶标而被常年研究。近年来，已明确大多G蛋白质偶联受体还具有与正立的配体部位不同的别构部位(《ACS化学生物学(ACS Chemical Biology)》,2008年,3(9),p.530-541)。于是，以作为新药开发靶标的G蛋白质偶联受体中的别构部位为靶标的新药开发研究活跃起来(《英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)》,2012年,165(6),p.1659-1669)。
[0014] 正向别构调节剂(以下也称为PAM)是指对于受体，在与内源性配体所结合的部位不同的部位结合而增强受体功能的化合物。PAM其自身不增强受体功能，但在配体存在下增强受体功能。
[0015] 因此，多巴胺D1受体PAM(以下也称为D1PAM)具有多巴胺D1受体正向别构调节作用，可用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖等的预防和/或治疗，期待将其用作比多巴胺D1受体激动剂的副作用少的药物。
[0017] [化1]
[0018]
[0019] (式中，R1及R2分别独立地表示H、可被取代的烷基等。X表示O、S、NR10、或CR11R12。其他符号请参考该公报。)
[0020] 专利文献2中报告了式(B)的化合物显示出尾加压素II拮抗剂及抑制作用，对充血性心力衰竭等是有用的。
[0021] [化2]
[0022]
[0023] (式中的符号请参照该公报)。
[0024] 专利文献3中报告了式(C)的化合物显示出大麻素1拮抗剂和/或逆激动剂作用，作为中枢作用性药剂等是有用的。
[0025] [化3]
[0026]
[0027] (式中，R1、R2分别是烷基、环烷基、芳基、芳基-烷基、杂芳基、杂芳基-烷基等。其他符号请参考该公报)。
[0029] [化4]
[0030]
[0031] (式中，R3、R3a分别是H或无取代C1-4烷基。其他符号请参考该公报)。
[0032] 专利文献5中报告了式(E)的化合物作为GABAA调节剂，对焦虑、抑郁、认知功能障碍等的治疗和/或预防是有用的。
[0033] [化5]
[0034]
[0035] (式中，A、B、C、D是N或CH。X是键、CH2、或CHCH。R1是Ph、C1-6烷基等。其他符号请参考该公报)。
[0036] 现有技术文献
[0037] 专利文献
[0038] 专利文献1:国际公开第2005/080334号
[0039] 专利文献2:国际公开第2008/011551号
[0040] 专利文献3:国际公开第03/077847号
[0041] 专利文献4:国际公开第2005/118561号
[0042] 专利文献5:国际公开第00/59905号
发明内容
[0043] 本发明所要解决的技术问题
[0044] 本发明提供一种医药组合物、特别是提供可用作认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。
[0045] 解决技术问题所采用的技术方案
[0046] 本发明人对于对多巴胺D1受体有正向别构调节作用的化合物进行了认真研究，结果发现本发明的杂环乙酰胺化合物对于多巴胺D1受体具有正向别构调节作用，从而完成了本发明。
[0047] 即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐，以及含有式(I)的化合物或其盐、及赋形剂的医药组合物。
[0048] [化6]
[0049]
[0050] (式中，
[0051] 环A为苯环；
[0052] R1为低级烷基、卤素、卤代低级烷基、或-O-卤代低级烷基；
[0053] R2为H或卤素；
[0054] R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、环烷基、-O-低级烷基、或-O-卤代低级烷基；
[0055] U为NR15或O；
[0056] V为CH或N；
[0057] 这里，U为O时，V为N；
[0058] R15为H、低级烷基、或-低级亚烷基-OH；
[0059] X为O)。
[0061] 此外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗用医药组合物。
[0062] 此外，该医药组合物包括含有式(I)的化合物或其盐的认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗剂。
[0063] 此外，本发明还涉及：
[0064] (1)式(I)的化合物或其盐在用于制造认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗用医药组合物的用途；
[0065] (2)式(I)的化合物或其盐在用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗中的用途；
[0066] (3)用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗的式(I)的化合物或其盐；及
[0067] (4)认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗方法，其包括将式(I)的化合物或其盐的有效量向对象给药。
[0068] “对象”是需要上述预防或治疗的人或其他动物，作为某个实施形态，是需要上述预防或治疗的人。
[0069] 发明效果
[0070] 式(I)的化合物或其盐具有多巴胺D1受体正向别构调节作用，可作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖等的预防和/或治疗剂使用。
具体实施方式
[0071] 以下，对本发明进行详细说明。本说明书中的定义中，“烷基”及“亚烷基”表示直链或支链状的饱和烃链。
[0072] “低级烷基”是碳数为1～6(以下也称为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一形态是C1-4烷基，作为再一形态是甲基或乙基，作为又一形态是甲基。
[0073] “低级亚烷基”是C1-6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为另一形态是C1-4亚烷基，作为再一形态是亚乙基或2,2-二甲基亚乙基，作为又一形态是亚乙基。
[0074] “卤素”表示F、Cl、Br、I。
[0075] “卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代后的C1-6烷基。作为另一形态是被1～5个卤素取代而得的C1-6烷基，作为又一形态是CF3。
[0076] “环烷基”是C3-10的饱和烃环状基团，可具有桥基。例如是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一形态是C3-6环烷基，作为又一形态是环丙基。
[0077] 下面示出本发明的某些形态。
[0078] (1)式(I)的化合物或其盐，其中，R1是卤素、卤代低级烷基或-O-卤代低级烷基。作为另一形态，化合物或其盐中的R1是卤素或卤代低级烷基。作为又一形态，化合物或其盐中的R1是卤素。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R1是Cl。作为又一形态，化合物或其盐中的R1是卤代低级烷基。作为又一形态，化合物或其盐中的R1是CF3。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R1是OCF3。
[0079] (2)式(I)的化合物或其盐，其中，R2是H或F。作为另一形态，化合物或其盐中的R2是2 2
H。作为又一形态，化合物或其盐中的R是卤素。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R 是F。
H。作为又一形态，化合物或其盐中的R是卤素。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R 是F。
[0080] (3)式(I)的化合物或其盐，其中，R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、卤素、卤代低级烷基、环烷基或-O-卤代低级烷基。作为另一形态，化合物或其盐中的R11、R12、R13及R14彼11 12
此相同或不同，是H、卤素或卤代低级烷基。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R 、R 、R13及R14彼此相同或不同，是H或卤代低级烷基。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R12是卤素或卤代低级烷基，R11、R13及R14是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R12是卤代低级烷基，R11、R13及R14是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R12是卤素，R11、R13及R14是H。作为又
12 11 13 14
一形态，化合物或其盐中的R 是卤素或CF3，R 、R 及R 是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R12是CF3，R11、R13及R14是H。
此相同或不同，是H、卤素或卤代低级烷基。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R 、R 、R13及R14彼此相同或不同，是H或卤代低级烷基。此外，作为又一形态，化合物或其盐中的R12是卤素或卤代低级烷基，R11、R13及R14是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R12是卤代低级烷基，R11、R13及R14是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R12是卤素，R11、R13及R14是H。作为又
12 11 13 14
一形态，化合物或其盐中的R 是卤素或CF3，R 、R 及R 是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R12是CF3，R11、R13及R14是H。
[0081] (4)式(I)的化合物或其盐，其中，U是NR15，V是N。
[0082] (5)式(I)的化合物或其盐，其中，R15是H或-低级亚烷基-OH。作为另一形态，化合物或其盐中的R15是H。作为又一形态，化合物或其盐中的R15是-低级亚烷基-OH。
[0083] (6)式(I)中上述(1)～(5)中记载的基团中的两者以上组合的化合物或其盐。
[0084] 作为上述(6)形态的组合的化合物的例子，可例举以下化合物。
[0085] (7)式(I)的化合物或其盐，其中，R1为卤素、卤代低级烷基或-O-卤代低级烷基；R11、R12、R13及R14分别彼此相同或不同，是H、卤素、卤代低级烷基、环烷基或-O-卤代低级烷基。
[0086] (8)(7)的化合物或其盐，其中，R15为H或-低级亚烷基-OH。
[0087] (9)(8)的化合物或其盐，其中，R1为卤素或卤代低级烷基。
[0088] (10)(9)的化合物或其盐，其中，R11、R12、R13及R14彼此相同或不同，是H、卤素或卤代低级烷基。
[0089] (11)(10)的化合物或其盐，其中，R12是卤素或卤代低级烷基，R11、R13及R14是H。
[0090] (12)(10)的化合物或其盐，其中，R12是卤代低级烷基，R11、R13及R14是H。
[0091] (13)(10)的化合物或其盐，其中，R12是卤素，R11、R13及R14是H。
[0092] (14)(10)的化合物或其盐，其中，R12是卤素或CF3，R11、R13及R14是H。
[0093] (15)(10)的化合物或其盐，其中，R12是CF3，R11、R13及R14是H。
[0094] (16)式(I)的化合物或其盐，其中，R1是卤素，R2是H，R12是卤代低级烷基，R11、R13及R14是H，U是NR15，V是N，R15是H。
[0095] (17)式(I)的化合物或其盐，其中，R1是卤素，R2是卤素，R12是卤代低级烷基，R11、R13及R14是H，U是NR15，V是N，R15是H。
[0096] (18)式(I)的化合物或其盐，其中，R1是卤素，R2是H，R12是卤素，R11、R13及R14是H，U是NR15，V是N，R15是H。
[0097] 作为本发明所包含的具体的化合物的例子，可例举以下的化合物或其盐。
[0099] N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺、
[0100] 2-(5-氯-4-氟-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺、
[0101] N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺、或
[0102] N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基-2-[2-氧代-5-(三氟甲基)-1,3-苯并 唑-3(2H)-基]乙酰胺。
[0103] 作为本发明所包含的具体的化合物的例子的其他形态，可例举以下的化合物。
[0104] 2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐、
[0105] 2-(5-氯-4-氟-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺、或
[0106] N-[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺。
[0107] 式(I)的化合物中，根据取代基的种类不同，可存在互变异构体及几何异构体。本说明书中，虽然仅记载了式(I)的化合物的异构体的一种形态，但本发明还包含除此以外的异构体，异构体分离后的物质、或者它们的混合物。
[0109] 此外，本发明还包含式(I)所表示的化合物的制药学上允许的潜药。制药学上允许的潜药是指具有通过加溶剂分解或在生理学的条件下能转化为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成潜药的基团，可例举例如《先进医疗(Prog.Med.)》,5,p.2157-2161(1985)、及“医药品的开发(医薬品の開発)”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
[0110] 此外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上允许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱形成的盐。具体而言，可例举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加成盐，及与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐及铵盐等。
[0112] “正向别构调节作用”是指对于受体，在与内源性配体所结合的部位不同的部位结合而增强受体功能的作用。
[0113] “正向别构调节剂”是指具有正向别构调节作用的化合物。例如，试验例1中，表示使多巴胺用量反应曲线向左方移动的化合物。
[0114] PAM其自身不增强受体功能，但在配体存在下增强受体功能。
[0115] 另外，本说明书中的疾病名参考了WHO(世界卫生组织)的国际疾病分类“ICD10”、美国精神医学会(APA)的精神诊断统计的参考手册第5版(DSM-5)、和/或日本神经学会指南。
[0116] “精神分裂症”是以认知、情绪、意欲、行动、自我意识等多种精神功能的障碍为特征的疾病。其症状分类为阳性症状和阴性症状、以及认知功能障碍。阳性症状是例如幻觉、妄想等症状。阴性症状是例如社会退缩及情绪的单调化。认知功能障碍是例如形式上的思维障碍、工作记忆功能不全(日文：遂行記憶機能不全)。
[0117] 本说明书中，“精神分裂症阴性症状”是指精神分裂症中的阴性症状。
[0118] (制造方法)
[0119] 式(I)的化合物及其盐可利用其基本结构或基于取代基种类的特征，采用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，将该官能团在自原料到中间体的阶段预先置换成适当的保护基团(能容易地转化为该官能团的基团)，在制造技术上有时是有效的。作为这样的保护基团，可例举例如伍兹(P.G.M.Wuts)及格林(T.W.Greene)著、《有机合成中的格林保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)(第4版、2006年)》中记载的保护基团等，只要根据它们的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，通过在导入该保护基团而反应之后根据需要除去保护基团，即可得到所需的化合物。
[0120] 此外，式(I)的化合物的潜药与上述保护基团同样，可通过在从原料到中间体的阶段导入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物，进一步进行反应来制造。反应可通过采用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
[0121] 以下说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。各制造方法也可参照该说明中所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限定于以下所示的例子。
[0122] 本说明书中，有时使用以下的缩写。
[0123] DMF＝N,N-二甲基甲酰胺、EtOAc＝乙酸乙酯、EtOH＝乙醇、Hex＝己烷、MeCN＝乙腈、MeOH＝甲醇、THF＝四氢呋喃。
[0124] nBuLi＝正丁基锂、CDI＝1,1’-羰基双(1H-咪唑)、DCC＝N,N’-二环己基碳二亚胺、DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺、DMAP＝N,N-二甲基-4-氨基吡啶、DMSO＝二甲亚砜、DPPA＝叠氮磷酸二苯酯、HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、HOBt＝1-羟基苯并三唑、KOtBu＝叔丁醇钾、NMM＝N-甲基吗啉、NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮、Pd/C＝钯碳、TEA＝三乙胺、TFA＝三氟乙酸、WSC.HCl＝N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐。
[0125] brine＝饱和NaCl水溶液、MgSO4＝无水硫酸镁、Na2SO4＝无水硫酸钠。
[0126] 本说明书中的结构式或基团中，有时使用以下的缩写。
[0128] (第一制造方法)
[0129] [化7]
[0130]
[0131] 式(I)的化合物可通过化合物(1)和化合物(2)的酰胺化来制造。
[0132] 该反应中，等量使用化合物(1)和化合物(2)或过量使用其中一方，使它们的混合物在缩合剂的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下或加热下、优选-20℃～60℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为溶剂的例子，没有特别限定，可例举甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷等卤代烃类、THF等醚类、DMF、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN或水、及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可例举WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、POCl3，但并不限定于此。使用添加剂(例如、HOBt)有时对于反应是理想的。在TEA、DIPEA或NMM等有机碱或者K2CO3、Na2CO3或KOH等无机碱的存在下进行反应，在使反应顺利进行的方面有时是有利的。
[0133] 此外，也可以使用在将化合物(1)转化为反应性衍生物后使其与化合物(2)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可例举与POCl3、SOCl2、(COCl)2等卤化剂反应而得的酰卤化物、与氯甲酸异丁酯等反应而得的混合酸酐、与HOBt等缩合而得的活性酯。作为添加剂，可使用DMAP等碱。这些反应性衍生物和化合物(2)的反应可在卤代烃类、芳香族烃类、醚类等的对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下～加热下、优选-78℃～60℃下进行。
[0134] 另外，作为参考文献，可例举S.R.Sandler及W.Karo著的《有机官能团制备(Organic Functional Group Preparations)》,第2版,第1卷,学术出版社有限公司(Academic Press Inc.),1991年，或者日本化学会编的《第5版实验化学讲座(第16卷)》,丸善,2005年等。
[0135] (第二制造方法)
[0136] [化8]
[0137]
[0138] (式中，U1表示NH或O。以下同样)。
[0139] 式(I-a)的化合物可通过化合物(3)和化合物(4)的酰胺化、及其随后的环化反应来制造。酰胺化的反应条件与第一制造方法相同。环化反应可通过在乙酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸等酸的存在下，于芳香族烃类等的溶剂中或无溶剂下加热下搅拌来进行。
[0140] (原料化合物的制造)
[0141] 上述制造法中的原料化合物可使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法、或者它们的变更方法来制造。
[0142] (原料合成1)
[0143] [化9]
[0144]
[0145] (式中，Lg表示离去基团，Pg1及Pg2表示保护基团。以下同样)。
[0146] 化合物(3)可通过以化合物(5)为起始原料来制造。
[0147] 化合物(7)可由化合物(5)和化合物(6)来制造。作为离去基团的例子，可例举卤素、甲烷磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。作为保护基团的例子，可例举Me、Et、tBu等。本反应中，等量使用化合物(5)和化合物(6)或过量使用其中一方，使它们的混合物在碱的存在下，在对反应呈惰性的溶剂中，于冷却下或加热回流下、优选0℃～80℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为溶剂的例子，没有特别限定，可例举甲苯等芳香族烃类、THF等醚类、二氯甲烷等卤代烃类、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及丙酮、以及它们的混合物。作为碱的例子，可例举TEA、DIPEA、DBU、nBuLi等有机碱，K2CO3、Na2CO3、NaH、KOtBu等无机碱。在四正丁基氯化铵等相转移催化剂的存在下的反应有时是有利的。
[0148] 化合物(1)可通过对化合物(7)进行脱保护来制造。脱保护可参照例如《有机合成中的格林保护基团》第4版、2006年来进行。
[0149] 化合物(9)可由化合物(1)和化合物(8)的酰胺化来制造。本反应可采用与第一制造方法相同的条件。
[0150] 化合物(3)可通过对化合物(9)进行脱保护来制造。
[0151] (原料合成2)
[0152] [化10]
[0153]
[0154] (式中，Pg3表示保护基团。以下同样)。
[0155] 化合物(2a)可通过以化合物(10)为起始原料来制造。
[0156] 化合物(11)可由化合物(10)和化合物(4a)的酰胺化、及其随后的环化反应来制造。酰胺化的反应条件与第一制造方法相同。
[0157] 对于环化反应，通过以乙酸等酸作为溶剂、于50℃～90℃下搅拌1小时～5天来制造。作为保护基团的例子，不限定于上述反应条件，只要是化合物(11)或化合物(2a)自身不发生分解的基团即可，没有特别限定，作为例子可例举Boc基团等。
[0158] 化合物(2a)可通过对化合物(11)进行脱保护来制造。
[0159] (原料合成3)
[0160] [化11]
[0161]
[0162] (式中，R15A表示低级烷基或-低级亚烷基-OPg4。Pg4表示保护基团)。
[0163] 化合物(2b)可通过以化合物(11)为起始原料来制造。
[0164] 化合物(13)可由化合物(11)及化合物(12)来制造。制造方法是烷基化，可通过与原料合成1中的由化合物(5)及化合物(6)制造化合物(7)的方法同样地来制造。
[0165] 化合物(2b)可通过对化合物(13)进行脱保护来制造。
[0166] (原料合成4)
[0167] [化12]
[0168]
[0169] (式中，RL表示低级烷基)。
[0170] 化合物(5)可通过以化合物(14)为起始原料来制造。
[0171] 化合物(16)可由化合物(14)和化合物(15)的氨基甲酸酯化来制造。本反应中，在二氯甲烷等对反应呈惰性的溶剂中，于室温下、室温～加热下、或者加热回流下，在TEA、DIPEA、吡啶或NMM等碱的存在下，将化合物(14)和化合物(15)搅拌0.1小时～10小时。
[0172] 化合物(5)可通过化合物(16)的环化反应来制造。本反应中，在DMF等对反应呈惰性的溶剂中，于50℃～150℃下，在K2CO3、Na2CO3或KOH等无机碱的存在下，通常将化合物(16)搅拌0.1小时～5天。
[0173] 式(I)的化合物作为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或结晶多形的物质而被分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可通过付与常规方法的造盐反应来制造。
[0174] 分离、纯化通过采用萃取、分别结晶化、各种级分色谱法等通常的化学操作来进行。
[0175] 各种异构体可通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差别进行分离。例如，光学异构体可通过外消旋体的通常的光学离析法(例如导入到与光学活性的碱或酸形成的非对映异构盐中的分别结晶化、及使用手性柱等的色谱法等)而得到，或者也可由适当的光学活性的原料化合物来制造。
[0176] 式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验进行了确认。
[0177] (缩写)
[0178] 本说明书的实验例中，有时使用以下的缩写。
[0179] ATCC＝美国模式培养物保藏所、CHO细胞＝中国仓鼠卵巢细胞、FBS＝胎牛血清、IBMX＝3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、MTX＝甲氨蝶呤、αMEM＝含有不含核糖核苷酸的L-丙氨酰及L-谷氨酰胺的α修饰伊格尔氏最小必需培养基、NMDA＝N-甲基-D-天冬氨酸。
[0180] (材料)
[0181] 示出试验例1中使用的缓冲液的组成。
[0182] 分析用缓冲液＝含有1μM IBMX的αMEM。
[0183] 希釈用缓冲液＝含有1μM IBMX及0.8mM抗坏血酸的αMEM。
[0184] 试验例1正向别构调节活性的评价
[0185] 本发明化合物的正向别构调节活性通过多巴胺用量反应曲线的左方位移的比例进行了评价。
[0186] 左方位移是指：以用量的对数作为横轴(X轴)、以反应(本试验中是cAMP浓度)为纵轴(Y轴)的多巴胺的用量反应曲线随着正向别构调节剂的投给而向X轴的负方向平行移动。
[0187] (人的多巴胺D1受体稳定表达细胞的确立)
[0188] 人的多巴胺D1受体(入藏编号:NM_000794.3)的编码序列由PCR而扩增，亚克隆至pEF-BOS载体。得到的构筑物通过使用Lipofectamine 2000(英杰公司(Invitrogen社))而转染至CHO(-dhrf)细胞(ATCC编号:CRL-9096)。经稳定地转染的克隆可通过采用100nM MTX的选择而得到。所得的细胞克隆用含有10％FBS、1mg/mL盘尼西林和1U/链霉素的αMEM维持。
[0189] (试验方法)
[0190] (1)添加了本发明化合物的多巴胺的用量反应曲线
[0191] 添加了被试验药物的多巴胺的用量反应曲线通过进行下述实验而制成。
[0192] 被试验药物的连续稀释溶液通过使用分析用缓冲液进行了制备(浓度0.48～40μM、3倍稀释)。向黑色384孔板(美国BD公司(Becton Dickinson社))以每2.5μL分注上述的被试验药物的连续稀释溶液。
[0194] 多巴胺的连续稀释用液通过将多巴胺(西格玛公司(Sigma社))的DMSO溶液用稀释用缓冲液稀释而制得(浓度0.018～13.2μM、3倍稀释)。向板的各孔中以每2.5μL分注多巴胺的连续稀释溶液。使用板振荡器((mx-5)，三光纯药株式会社(SankoJunyaku社))将板搅拌后，在室温下静置20分钟(最终浓度:被试验药物0～10μM、多巴胺0～3.3μM、3倍稀释)。
[0195] cAMP通过使用cAMP femto 2试剂盒(scetimedilabo公司(セティ·メディカルラボ社))，以试剂盒附带的资料中记载的方法进行了定量。向上述板的各孔分别添加5μL的试剂盒试剂cAMP-d2液和试剂盒试剂Anti cAMP-Cryptate液，停止反应。板在室温下培养1小时后，使用酶标仪(2103multilabel Reader(注册商标EnVision)、珀金埃尔默公司(PerkinElmer社))测定了荧光强度(激发波长320nm、荧光波长665nm)。
[0196] 作为对照组，将没有添加多巴胺的孔记为0％，将多巴胺最终浓度为3.3μM的孔记为100％。
[0197] (2)多巴胺的用量反应曲线
[0198] 多巴胺的用量反应曲线通过不添加被试验药物而与(1)同样地进行实验来制作。
[0199] (数据分析)
[0200] 上述试验的结果是：判明添加了本发明化合物的多巴胺的用量反应曲线(1)以多巴胺的用量反应曲线(2)为基准向左方位移。多巴胺的用量反应曲线(1)在增加本发明化合物的浓度时，左方位移的比例增大。
[0201] 另外，多巴胺用量为0时，即使添加本发明化合物也没有表现出激动剂作用。
[0202] 根据以上所述，判明本发明化合物具有正向别构调节活性。
[0203] 为了定量地比较被试验药物的活性，作为活性指标，使用了EC502-fold potentiation。
[0204] 本说明书中，“EC502-fold potentiation”是指将上述多巴胺的用量反应曲线(2)中的EC50增强两倍的被试验药物浓度。
[0205] 根据各浓度的被试验药物存在下的多巴胺用量曲线(1)，得到该被试验药物浓度下的EC50。根据被试验药物的浓度和EC50的相关，通过基于一次函数(直线)的外推算出了EC502-fold potentiation。
[0206] 另外，EC50值可根据多巴胺的用量反应曲线(1)及(2)，使用非线性回归分析来算出。
[0207] 例如，多巴胺的用量反应曲线(2)中的EC50为0.064μM的情况下，根据各浓度的被试验药物存在下的多巴胺的用量反应曲线(1)中的EC50和被试验药物浓度的一次函数外推而得的EC50为0.032μM的被试验药物浓度是EC502-fold potentiation。
[0208] 将本发明的几个代表性的实施例化合物的结果示于表1。表中，Ex表示实施例化合物的编号，Data1表示上述定义的活性指标、即EC502-fold potentiation(μM)。
[0209] [表1]
[0210]
[0211] 试验例2Y字迷宫试验(Y-maze试验):对认知功能障碍的改善效果
[0212] 使用作为自发变换行为的实验体系的Y字迷宫试验，评价了本发明化合物对认知功能障碍的改善效果。
[0213] (实验装置)
[0214] Y字迷宫使用一支臂的长度为40cm、壁高为13cm、地板的宽度为3cm、上部的宽度为10cm的3支道路分别以120度结合成Y字状的迷宫。
[0215] (试验方法)
[0216] 对于5～6周龄的ddY系雄性小鼠(n＝8)在Y字迷宫试验开始的1小时前将被试验药物单次经口给药，再于Y字迷路试验开始的20分钟前以0.15mg/kg的用量将引起认知功能障碍的NMDA受体拮抗剂MK-801(西格玛公司)向腹腔内给药。
[0218] 对于MK-801对照组的小鼠使用载体(0.5％甲基纤维素)来代替被试验药物。
[0219] 在将上述的小鼠放置在Y字迷宫中的任一道路的末端后，使其自由探索8分钟，记录小鼠进入的道路及其顺序。计算小鼠在测定时间内进入的次数，将其作为总进入数。将其中连续进入不同的3支道路的组合(例如将3支臂分别记作a、b、c时，进入的臂的顺序为abccbacab时将重复也包括在内而计为4)记作自发变换行为数。自发变换行为率是将由计算式:
[0220] 自发变换行为率＝自发变换行为数/(总进入数-2)×100
[0221] 算出的自发变换行为率作为自发变换运动的指标。
[0222] 该指标值越高，表示保持了短期记忆。
[0223] (数据分析)
[0224] 测定值在各组中用平均值±标准误差来表示。对照组和MK-801对照组的显著差异检验是进行了Student氏t检验。此外，被试验药物给药组和MK-801对照组的显著差异检验通过邓尼特(Dunnett)型多重比较检验来进行，判定被试验药物的学习障碍改善作用。各检验中，如果P＜0.05，则判断为有显著差异。
[0225] 本发明的几个代表性的实施例化合物明显改善了自发变换行为，将其结果示于下述表中。表中，Ex表示实施例化合物编号，Data2表示有效浓度。
[0226] [表2]
[0227]Ex Data2 Ex Data2
1 0.1mg/kg 20 1.0mg/kg
1 0.1mg/kg 20 1.0mg/kg
[0228] 根据上述试验的结果，本发明化合物能用于认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖的预防和/或治疗等。
[0229] 含有式(I)化合物或其盐的1种或2种以上作为有效成分的医药组合物可使用本领域通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，利用通常所使用的方法来制备。
[0230] 给药可以是基于片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药，或基于关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼药膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用粘贴剂、经粘膜液剂、经粘膜粘贴剂、吸入剂等的非口服给药中的任一形态。
[0231] 作为用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，可将1种或2种以上的有效成分与至少1种的惰性赋形剂混合。组合物中，根据常规方法，可含有惰性的添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定化剂、溶解助剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣、或胃溶性或肠溶性物质的膜进行被覆。
[0232] 用于口服给药的液体组合物可包含药学上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，包含通常所用的惰性稀释剂、例如纯水或EtOH。该液体组合物中除含有惰性稀释剂以外，也可含有增溶剂、润湿剂、悬浊剂这样的助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
[0233] 用于非口服给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，含有例如注射用蒸馏水或生理食盐水。作为非水性的溶剂，有例如EtOH等醇类。这样的组合物还可含有等张度剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、或溶解助剂。它们可利用例如通过细菌保留过滤器的过滤、杀菌剂的掺合或照射而无菌化。此外，它们也可以通过制造无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中再使用。
[0234] 作为外用制剂，包含软膏剂、硬膏剂、乳膏剂、胶冻剂、泥敷剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼药膏等。含有通常所使用的软膏基剂、洗液基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
[0235] 吸入剂及经鼻剂等的经粘膜剂可采用固体、液体或半固体状的形态，通过以往公知的方法来制造。例如可适当添加公知的赋形剂、及pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置及喷雾器，将化合物单独或作为处方化的混合物的粉末、或者与医药上允许的载体组合而作为溶液或悬浊液给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的装置，可利用干燥粉末或含粉末的胶囊。或者，可以是使用了适当的驱出剂、例如氟氯烷或二氧化碳等适宜气体的加压气溶胶喷雾器等的形态。
[0236] 通常，口服给药的情况下，1天的给药量适当的是每千克体重为约0.001～100mg/kg、优选0.1～30mg/kg、更优选0.1～10mg/kg，将其1次给药或者分2～4次给药。静脉内给药的情况下，1天的给药量适当的是每千克体重为约0.0001～10mg/kg，1天1次或分数次给药。此外，作为经粘膜剂，1天1次或分数次以每千克体重约0.001～100mg/kg给药。给药量可在考虑症状、年龄、性别等后根据各别情况而适当确定。
[0237] 虽然根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂及添加剂的种类而不同，但本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、某形态中含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或1种以上的式(I)的化合物或其盐。
[0238] 式(I)的化合物可与被认为上述的式(I)的化合物呈现出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂并用。该并用可以是同时给药、或者分别连续给药、或者隔以所需的时间间隔进行投药。同时给药制剂可以是掺合剂，也可以分别制剂化。
[0239] 实施例
[0240] 以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进一步详细说明。另外，本发明并不限定于下述实施例中记载的化合物。此外，原料化合物的制造方法在制造例中示出。此外，式(I)的化合物的制造法不仅限定于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也能通过这些制造方法的组合、或者对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
[0241] 在实施例、制造例及后述表中，有时使用以下的缩写。
[0242] PEx＝制造例编号、Ex＝实施例编号、Syn＝用同样的方法制造的实施例编号、PSyn＝用同样的方法制造的制造例编号、Str＝结构式、DAT＝物理化学数据、APCI+＝APCI-MS中的m/z值(若无特别记载，表示(M+H)+)、APCI/ESI+＝APCI/ESI-MS中的m/z值(若无特别记载，表示(M+H)+)、EI+＝EI-MS中的m/z值(若无特别记载，表示(M)+)、ESI+＝ESI-MS中的m/z值(若无特别记载，表示(M+H)+)、ESI-＝ESI-MS中的m/z值(若无特别记载，表示(M-H)-)、FAB+＝FAB-MS中的m/z值(若无特别记载，表示(M+H)+)、NMR1＝DMSO-d6中的1H-NMR中的δ(ppm)。
[0243] 例如，Syn中的“3+4”的记载表示用与实施例3同样的方法进行制造，接着将其生成物作为原料，用与实施例4同样的方法进行了制造。例如，后述表中，Ex16的Syn记载为PSyn24+1，这表示实施例16用与制造例24同样的方法制造，接着将其生成物作为原料，用与实施例1同样的方法进行了制造。此外，结构式中的HCl表示盐酸盐，HCl之前的数字表示摩尔比。例如，HCl表示一盐酸盐，2HCl表示二盐酸盐。
[0244] 此外，为了方便，将浓度mol/L以M表示。例如，1M NaOH水溶液表示1mol/L的NaOH水溶液。
[0245] 粉末X射线衍射通过使用RINT-TTRII(理学株式会社(RIGAKU社))，在管球:Cu、管电流:300mA、管电压:50kV、采样幅度:0.020°、扫描速度:4°/min、波长: 测定衍射角范围(2θ):2.5～40°的条件下测定。
[0246] 各结晶分别用粉末X射线衍射图案进行表征，粉末X射线衍射在在数据的性质上、结晶的同一性认定中重要的是晶格间距及整体的图案；相对强度可能会因结晶生长的方向、粒子的大小、测定条件而稍有变化，因此不应严格释义。
[0247] 制造例1
[0248] 在氩气氛下，向5-氯-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮(50.0g)和丙酮(750mL)的混合物中在室温下添加K2CO3(61.1g)和溴乙酸叔丁酯(52.3mL)，加热回流1.5小时。将反应混合物热过滤，用丙酮清洗。将滤液和清洗液合并，减压下进行浓缩。将得到的固体在Hex/EtOAc(6/1)混合溶剂中搅拌后过滤回收，进一步在水中搅拌后过滤回收，得到(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(81.1g)。
[0249] 制造例2
[0250] 在(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(50g)和二氯甲烷(250mL)的混合物中添加TFA(67.4mL)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物在减压下浓缩后，向残渣中添加水。过滤回收产生的固体后，用水进行清洗，得到(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)乙酸(38.5g)。
[0251] 制造例3
[0252] 在2-氨基-3-氟苯酚(2.07g)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，在冰冷却下添加TEA(2.29mL)和氯甲酸甲酯(1.27mL)，在室温下搅拌3小时。对反应混合物进行冰冷，添加0.5M盐酸、搅拌10分钟后，分离有机层。将有机层用brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝100/0-75/25)纯化，得到(2-氟-6-羟苯基)氨基甲酸甲酯(2.55g)。
[0253] 制造例4
[0254] 在(2-氟-6-羟苯基)氨基甲酸甲酯(346mg)和MeCN(30mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(711mg)，在室温下搅拌5分钟。在反应混合物中添加N-氯代琥珀酰亚胺(250mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用氯仿稀释，依次用10％硫代硫酸钠水溶液、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝80/20-70/30)纯化，得到(3-氯-2-氟-6-羟苯基)氨基甲酸甲酯(173mg)。
[0255] 制造例5
[0256] 在(3-氯-2-氟-6-羟苯基)氨基甲酸甲酯(173mg)和DMF(1.5mL)的混合物中添加K2CO3(218mg)，在120℃下加热搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温后，加入冰水中。在冰冷下，向反应混合物中添加浓盐酸(263μL)，在同温度下搅拌30分钟。过滤回收产生的固体后，用水进行清洗，得到5-氯-4-氟-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮(117mg)。
[0257] 制造例8
[0258] 在氮气流下，向NaH(油中55％、515mg)和DMF(5mL)的混合物中在冰冷下添加7-氯喹喔啉-2(1H)-酮(2.00g)和DMF(35mL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。对反应混合物进行冰冷，添加溴乙酸乙酯(1.3mL)，在室温下搅拌7小时。将反应混合物添加在水中，用EtOAc萃取。将有机层依次用水、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/MeOH＝100/0-98/2)纯化。将得到的固体用Hex清洗，得到(7-氯-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.21g)。
[0259] 制造例9
[0260] 向(7-氯-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸乙酯(2.21g)和THF(25mL)的混合物中在室温下添加1M NaOH水溶液(9.0mL)，在同温度下搅拌4小时。在反应混合物中添加1M盐酸、调至酸性后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加水，搅拌后过滤回收。将得到的固体用水清洗，得到(7-氯-2-氧代喹喔啉-1(2H)-基)乙酸(1.83g)。
[0261] 制造例10
[0262] 向5-三氟甲基-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮(999mg)和丙酮(25mL)的混合物中在室温下添加K2CO3(1.02g)和溴乙酸乙酯(708μL)，加热回流4小时。将反应混合物热过滤，用丙酮清洗。将滤液和清洗液合并，减压下进行浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝100/0-75/25)纯化，得到[2-氧代-5-(三氟甲基)-1,3-苯并 唑-3(2H)-基]乙酸乙酯(1.33g)。
[0263] 制造例12
[0264] 在(2-氟-6-羟苯基)氨基甲酸甲酯(1.06g)和MeCN(90mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(1.09g)，在室温下搅拌5分钟。在反应混合物中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.29g)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用氯仿稀释，依次用10％硫代硫酸钠水溶液、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝85/15-75/25)纯化，得到(2-氟-6-羟基-3-碘苯基)氨基甲酸甲酯(408mg)。
[0265] 制造例15
[0266] 在氩气氛下，在(4-氟-5-碘-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯(400mg)和DMF(15mL)的混合物中添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.94mL)和碘化铜(969mg)，在110℃下加热搅拌一夜。将反应混合物冷却至室温后，通过硅藻土过滤除去不溶物，用氯仿进行了清洗。将滤液用饱和NaHCO3水溶液清洗、用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝100/0-90/10)纯化，得到[4-氟-2-氧代-
5-(三氟甲基)-1,3-苯并 唑-3(2H)-基]乙酸叔丁酯(296mg)。
5-(三氟甲基)-1,3-苯并 唑-3(2H)-基]乙酸叔丁酯(296mg)。
[0267] 制造例17
[0268] 在2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯酚(1.01g)和1,4-二 烷(20mL)的混合物中添加CDI(1.10g)，在70℃下加热搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下将溶剂浓缩至一半的量。在得到的残渣中添加水(30mL)后，在冰冷却下添加浓盐酸，调为pH 4，在同温度下搅拌1小时。过滤回收产生的固体，得到5-(三氟甲氧基)-1,3-苯并 唑-2(3H)-酮(830mg)。
[0269] 制造例20
[0270] 在(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸(200mg)、N-甲基甘氨酸乙酯盐酸盐(130mg)和二氯甲烷(5mL)的混合物中添加TEA(280μL)、HOBt(122mg)和WSC.HCl(173mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝100/0-50/50)纯化。
[0271] 在得到的纯化物和EtOH(5mL)的混合物中添加1M NaOH水溶液(900μL)，在室温下搅拌3小时。在反应混合物中添加水和1M盐酸(900μL)，用氯仿萃取。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下浓缩，得到N-[(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酰基]-N-甲基甘氨酸(188mg)。
[0272] 制造例22
[0273] 在3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(500mg)和N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(537mg)的DMF(5mL)溶液中添加WSC.HCl(653mg)和HOBt(384mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(5mL)，于70℃加热搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，用EtOAc稀释。将有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝80/20-40/60)纯化，得到甲基{[4-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(420mg)。
[0274] 制造例23
[0275] 向N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(1.17g)和THF(14mL)的混合物中，在冰冷下添加TEA(1.4mL)和氯甲酸异丁酯(841μL)，在室温下搅拌1小时。过滤分离生成的固体，用THF(10mL)进行了清洗。向滤液中在冰冷下添加4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.10g)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(10mL)，于80℃加热搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝80/20-40/60)纯化，得到甲基{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.89g)。
[0276] 制造例24
[0277] 向甲基{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.89g)和MeOH(18mL)的混合物中添加4M氯化氢/EtOAc(8.6mL)，于50℃加热搅拌3小时。将反应混合物在减压下进行了浓缩。过滤回收生成的固体后，用EtOAc清洗，得到N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲胺二盐酸盐(1.41g)。
[0278] 制造例41
[0279] 在4-乙氧基-2-硝基苯胺(963mg)和THF/EtOH(1/1,10mL)的混合物中添加10％Pd/C(281mg)，在氢气氛下，在室温下搅拌3小时。将反应混合物过滤，将滤液在减压下浓缩，得到4-乙氧基苯-1,2-二胺。
[0280] 在N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(500mg)的THF(5mL)溶液中于0℃添加氯甲酸异丁酯(380μL)和DIPEA(498μL)，在室温下搅拌1小时。过滤分离生成的固体，用THF进行了清洗。向该滤液中添加上述得到的4-乙氧基苯-1,2-二胺的THF(5mL)溶液，在室温下搅拌一夜。向反应混合物中添加饱和NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/MeOH＝100/0-80/20)纯化。
[0281] 在得到的纯化物中添加乙酸(5mL)，于80℃加热搅拌3小时，在减压下进行了浓缩。向残渣中添加饱和NaHCO3水溶液，用EtOAc萃取。将有机层用brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/MeOH＝100/0-80/20)纯化，得到[(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(380mg)。
[0282] 制造例42
[0283] 在3-氯-2-硝基苯胺(684mg)和EtOH(5mL)的混合物中添加氯化铵(353mg)和水(1.5mL)，在80℃下添加锌粉末(1.38g)，加热搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用EtOAc进行了清洗。将滤液依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，得到3-氯苯-1,2-二胺。
[0284] 在N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(500mg)的THF(5mL)溶液中于0℃添加DIPEA(498μL)和氯甲酸异丁酯(363μL)，在室温下搅拌1小时。过滤分离生成的固体，用THF进行了清洗。向该滤液中添加上述得到的3-氯苯-1,2-二胺的THF(5mL)溶液，搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(5mL)，于80℃加热搅拌一夜后，在减压下进行了浓缩。向残渣中添加饱和NaHCO3水溶液，用氯仿萃取。将有机层用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝60/40-0/100)纯化，得到[(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(400mg)。
[0285] 制造例43
[0286] 在2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯胺(1.17g)和EtOH(20mL)的混合物中添加氯化铵(565mg)和水(5mL)，再于60℃添加锌粉末(1.73g)，加热搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，用EtOAc进行了清洗。将滤液依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下浓缩，得到4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺。
[0287] 在N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(1.00g)的THF(12mL)溶液中于0℃添加TEA(1.2mL)和氯甲酸异丁酯(719μL)，在室温下搅拌1小时。过滤分离生成的固体，用THF进行了清洗。向该滤液中添加上述得到的4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺的THF(12mL)溶液，搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(8.5mL)，于80℃加热搅拌一夜后，在减压下进行了浓缩。将残渣用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/MeOH＝100/0-80/20)纯化。
[0288] 在得到的纯化物中添加4M氯化氢/EtOAc(6.6mL)，在室温下搅拌2小时后，在减压下浓缩，得到N-甲基-1-[5-(三氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲胺二盐酸盐(50mg)。
[0289] 制造例44
[0290] 在[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.54g)和DMF(20mL)的混合物中，在冰冷下添加K2CO3(1.88g)、氯甲基甲基醚(516μL)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝80/20-55/45)纯化，得到{[5-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯和{[6-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.25g)。
[0291] 制造例45
[0292] 在{[5-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯和{[6-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.25g)和甲苯/水(20/1,26.3mL)的混合物中添加环丙基硼酸(840mg)、乙酸钯(II)(146mg)、三环己基膦(365mg)、磷酸钾(4.14g)，于100℃加热搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水、1M盐酸、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝80/20-55/45)纯化，得到{[5-环丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯和{[6-环丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的混合物(505mg)。
[0293] 制造例46
[0294] 在{[5-环丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯和{[6-环丙基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的混合物(501mg)和EtOH/水(1/1,6mL)的混合物中，添加4M氯化氢/1,4-二 烷(6mL)，于80℃加热搅拌5小时后，在减压下浓缩，得到1-(5-环丙基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺二盐酸盐(328mg)。
[0295] 制造例47
[0296] 在N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸(1.00g)、4-甲氧基苯-1,2-二胺二盐酸盐(1.16g)和DMF(25mL)的混合物中添加HATU(2.41g)和DIPEA(4.5mL)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(20mL)，于80℃加热搅拌3小时后，在减压下进行了浓缩。将残渣用碱性硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝80/20-20/80)纯化，得到[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(1.22g)。
[0297] 制造例49
[0298] 在{[5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯和{[6-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的混合物(946mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中，在冰冷下添加N-溴代琥珀酰亚胺(527mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝85/15-60/40)纯化，得到{[6-溴-5-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯和{[5-溴-6-甲氧基-1-(甲氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯的混合物(855mg)。
[0299] 制造例51
[0300] 在[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(400mg)和DMF(4mL)的混合物中添加溴乙酸乙酯(201μL)和K2CO3(335mg)，在70℃下加热搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝50/50-0/100)纯化，得到(2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸乙酯(393mg)。
[0301] 制造例52
[0302] 在(2-{[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]甲基}-5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)乙酸乙酯(390mg)和THF(8mL)的混合物中、在室温下滴加甲基溴化镁(3M THF溶液、0.94mL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加水，用EtOAc萃取。将有机层用brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝70/30-40/60)纯化，得到{[5,6-二氯-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg)。
[0303] 制造例53
[0304] 在(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸(300mg)、1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺(265mg)和DMF(20mL)的混合物中添加TEA(687μL)、HOBt(200mg)和WSC.HCl(283mg)，在室温下搅拌一夜。在反应混合物中添加水，用EtOAc萃取。将有机层依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将得到的固体用EtOAc清洗，得到N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(339mg)。
[0305] 制造例55
[0306] 在2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基乙酰胺(150mg)和DMF(4.5mL)的混合物中添加K2CO3(94mg)和1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷(80μL)，在70℃下加热搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，用EtOAc稀释。将有机层依次用水、brine清洗，用MgSO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝50/50-0/100)纯化，得到2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-({5,6-二氯-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基乙酰胺(110mg)。
[0307] 制造例56
[0308] 在N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(500mg)和DMF(15mL)的混合物中添加(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(555μL)、K2CO3(358mg)，在95℃下加热搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在生成的固体中添加EtOAc并使其悬浊，添加等量的Hex后过滤回收，用Hex-EtOAc混合溶剂清洗，得到N-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(523mg)。
[0309] 实施例1
[0310] 在(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)乙酸(300mg)、N-甲基-1-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲胺二盐酸盐(420mg)和二氯甲烷(10mL)的混合物中添加TEA(552μL)、HOBt(214mg)和WSC.HCl(303mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。过滤回收生成的固体，用EtOAc进行了清洗。在得到的固体(325mg)和MeOH(5mL)的混合物中添加4M氯化氢/EtOAc(330μL)，在室温下搅拌1小时。在反应混合物中添加EtOAc。将生成的固体过滤回收后，用EtOAc清洗，得到2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-甲基-N-{[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐(277mg)。
[0311] 实施例2
[0312] 在(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酸(731mg)、1-(1H-苯并咪唑-2-基)-N-甲基甲胺二盐酸盐(736mg)和二氯甲烷(20mL)的混合物中添加HOBt(448mg)、WSC.HCl(633mg)和TEA(1.05mL)，在室温下搅拌一夜。将生成的固体过滤回收后，用氯仿清洗，得到N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(925mg)。
[0313] 实施例3
[0314] 在N-[(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酰基]-N-甲基甘氨酸(90mg)、4,5-二氯苯-1,2-二胺(53mg)和DMF(3mL)的混合物中添加TEA(95μL)、HOBt(43mg)和WSC.HCl(60mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(3mL)，于110℃加热搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温后，在减压下进行了浓缩。将残渣用EtOAc稀释。
将有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将生成的固体过滤回收后，用MeOH清洗，得到2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基乙酰胺(54mg)。
将有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将生成的固体过滤回收后，用MeOH清洗，得到2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-甲基乙酰胺(54mg)。
[0315] 实施例4
[0316] 在N-[(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酰基]-N-甲基甘氨酸(150mg)、4-氯-5-氟苯-1,2-二胺(81mg)和DMF(5mL)的混合物中添加HOBt(77mg)和WSC.HCl(107mg)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加乙酸(5mL)，于110℃加热搅拌5小时。
将反应混合物冷却至室温，在减压下进行了浓缩。将残渣用EtOAc稀释。将有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将得到的固体用EtOAc清洗，接着用MeOH清洗后，使其悬浮在MeOH(3mL)中，添加4M氯化氢/EtOAc(120μL)，在室温下搅拌1小时。将生成的固体过滤回收后，用MeOH清洗，得到N-[(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-
2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(146mg)。
将反应混合物冷却至室温，在减压下进行了浓缩。将残渣用EtOAc稀释。将有机层依次用饱和NaHCO3水溶液、brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将得到的固体用EtOAc清洗，接着用MeOH清洗后，使其悬浮在MeOH(3mL)中，添加4M氯化氢/EtOAc(120μL)，在室温下搅拌1小时。将生成的固体过滤回收后，用MeOH清洗，得到N-[(6-氯-5-氟-1H-苯并咪唑-
2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(146mg)。
[0317] 实施例5
[0318] 在N-[(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)乙酰基]-N-甲基甘氨酸(205mg)和THF(5mL)的混合物中、在冰冷下添加草酰氯(78μL)、催化剂量的DMF，在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下进行了浓缩。将残渣和二氯甲烷(4mL)的混合物在冰冷下添加至2-氨基-4-氯苯酚(84mg)、TEA(91μL)和二氯甲烷(1mL)的混合物中，在室温下搅拌一夜。将反应混合物添加至brine中，用氯仿萃取。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣和甲苯(5mL)的混合物中添加对甲苯磺酸一水合物(134mg)，加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，依次用水、饱和NaHCO3水溶液、brine清洗。将有机层用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:Hex/EtOAc＝85/15-50/
50)纯化。在得到的纯化物中添加乙醚。将生成的固体过滤回收后，用乙醚清洗，得到N-[(5-氯-1,3-苯并 唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(59mg)。
50)纯化。在得到的纯化物中添加乙醚。将生成的固体过滤回收后，用乙醚清洗，得到N-[(5-氯-1,3-苯并 唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(59mg)。
[0319] 实施例6
[0320] 在氮气流下，向NaH(油中55％,35mg)和DMF(4mL)的混合物中在冰冷下添加N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(335mg)和DMF(10mL)的混合物，在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冰冷，添加甲基碘(55μL)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物添加在水中，用EtOAc萃取。将有机层用brine清洗，用Na2SO4干燥后，在减压下进行了浓缩。在残渣中添加氯仿。将生成的固体过滤回收后，用氯仿进行了清洗。在得到的固体和MeOH(3mL)的混合物中添加4M氯化氢/EtOAc(300μL)，在室温下进行了搅拌。将反应混合物在减压下浓缩，向残渣中添加EtOAc。将生成的固体过滤回收后，用EtOAc清洗，得到N-[(5-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(60mg)。
[0321] 实施例7
[0322] 在2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-({5,6-二氯-1-[2-(甲氧基甲氧基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-N-甲基乙酰胺(110mg)和MeOH(0.22mL)的混合物中添加4M氯化氢/EtOAc(521μL)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物在减压下进行了浓缩。将得到的固体用EtOAc清洗，得到2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并 唑-3(2H)-基)-N-{[5,6-二氯-1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺盐酸盐(85mg)。
[0323] 实施例8
[0324] 在N-{[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-甲基乙酰胺(520mg)和THF(15mL)的混合物中添加四丁基氟化铵(1.0M THF溶液、1.43mL)，在室温下搅拌一夜。将反应混合物在减压下进行了浓缩。将残渣用硅胶柱色谱(洗脱液:氯仿/MeOH＝99/1-90/10)纯化。将得到的固体用EtOAc清洗，得到2-(5-氯-2-氧代-1,3-苯并噻唑-3(2H)-基)-N-{[1-(2-羟乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-N-甲基乙酰胺(340mg)。
[0325] 与上述制造例或实施例的方法同样地操作，制造了后述表中所示的制造例或实施例的化合物。
[0326] [表3]
[0327]
[0328] [表4]
[0329]
[0330] [表5]
[0331]
[0332] [表6]
[0333]
[0334] [表7]
[0335]
[0336] [表8]
[0337]
[0338] [表9]
[0339]
[0340] [表10]
[0341]
[0342] [表11]
[0343]
[0344] [表12]
[0345]
[0346]
[0347] [表13]
[0348]
[0349]
[0350] [表14]
[0351]
[0352] 产业上利用的可能性
[0353] 式(I)的化合物或其盐具有多巴胺D1受体正向别构调节作用，可作为认知功能障碍、精神分裂症阴性症状、帕金森氏病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏症、及药物依赖等的预防和/或治疗剂使用。
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