谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要兴奋性氨基酸， 它分别通过促离子型受体(ionotropic receptor)和促代谢型受体 (metabotrobic receptor)两类受体起作用。根据激动剂对受体的亲和 力，促离子型谷氨酸受体分为三种亚型，即N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)、(R，S)-2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异噁唑-4-基)丙酸(AMPA)和 红藻氨酸(或红藻氨酸盐)受体。
NMDA受体含有与调节性化合物例如甘氨酸和多胺结合的部 位。甘氨酸与其受体结合促使NMDA受体激活。激活这种NMDA 受体可对治疗精神分裂症和与NMDA受体功能障碍有关的其它疾病 有用。激活可通过甘氨酸转运蛋白抑制剂实现。
分子克隆证实存在两种甘氨酸转运蛋白：GlyT-1和GlyT-2，其 中GlyT-1可进一步细分为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c。
NMDA受体可被化合物例如引起类似于精神分裂症的精神病状 态的苯环利定阻断。同样，NMDA拮抗剂例如氯胺酮引起类似于精 神分裂症的阴性症状和认知症状。这表明NMDA受体功能障碍涉及 精神分裂症的病理生理学。
NMDA受体与多种疾病例如疼痛(Yaksh Pain 1989，37，111- 123)、痉挛状态、肌阵挛(myuoclonus)和癫痫(Truong等Movement Disorders 1988，3，77-87)、学习和记忆(Rison等Neurosci.Biobehav.Rev. 1995，19，533-552)、创伤后应激障碍(简称：PTSD)(Heresco-levy等The International Journal of Neuropsychopharmacology，2002，5：301-307， 题为：″Pilot-controlled trial of D-cycloserine for the treatment of post traumatic stress disorder″(D-环丝氨酸治疗创伤后应激障碍的标准-对 照试验))相关。
甘氨酸转运蛋白拮抗剂或抑制剂被认为治疗精神分裂症非常有 效(Javitt WO 97/20533)。
甘氨酸转运拮抗剂或抑制剂可用于治疗阳性与阴性两种症状的 精神分裂症和其它精神病，并用于在其中认知过程被减弱的以下病 症中改善认知：即阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、AIDS痴呆、亨 廷顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症或其中由内部或外部 影响所致脑损伤性疾病例如头部创伤或中风。同样，惊厥性疾病例 如癫痫、痉挛状态或肌阵挛可自甘氨酸转运蛋白拮抗剂中获益。
Javitt等，Am.J.Psychiatry 1994，151，1234-1236和Leiderman等， Biol.Psychiatry 1996，39，213-215报道用甘氨酸进行临床试验。据报 道用大剂量甘氨酸治疗可改善精神分裂症症状。需要更有效治疗 NMDA相关疾病的化合物。
发明概述
本发明涉及为有效甘氨酸转运抑制剂的式I化合物。在一个方 面，本发明涉及通式I化合物

其中取代基的定义同下。
此外，本发明提供用作药物的上述式I化合物。
而且，本发明提供一种药用组合物，该组合物包含上述式I化 合物或其药学上可接受的盐例如其药学上可接受的酸加成盐和至少 一种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明也提供上述式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐在 制备药物中的用途，该药物用于治疗选自精神分裂症包括阳性与阴 性两种症状的精神分裂症和其它精神病的疾病，并用于在其中认知 过程被减弱的以下病症中改善认知：即阿尔茨海默病、多发梗塞性 痴呆、AIDS痴呆、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症 或其中由内部或外部影响所致脑损伤性疾病例如头部创伤或中风， 及惊厥性疾病例如癫痫、痉挛状态或肌阵挛。
本发明还提供上述式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐在 制备用于治疗创伤后应激障碍的药物中的用途。
本发明还提供一种在活体动物包括人中治疗疾病和改善认知的 方法，用于治疗选自精神分裂症包括阳性与阴性两种症状的精神分 裂症和其它精神病的疾病，并用于在其中认知过程被减弱的以下病 症中改善认知：即阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、AIDS痴呆、亨 延顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症或其中由内部或外部 影响所致脑损伤性疾病例如头部创伤或中风，及惊厥性疾病例如癫 痫、痉挛状态或肌阵挛，该方法包括给予治疗有效量的上述式I化合 物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明还提供一种在活体动物包括人中治疗创伤后应激障碍的 方法，该方法包括给予治疗有效量的上述式I化合物或其药学上可接 受的酸加成盐。
定义
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
表达“C1-6-烷(烯/炔)基”表示C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。 表达“C3-8-环烷(烯)基”表示C3-8-环烷基-或环烯基。
术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的支链或非支链烷基，包 括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基- 2-丙基和2-甲基-1-丙基。
术语“C2-6烯基”指具有2至6个碳原子、包括一个双键的这类 基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基和丁烯基。
术语“C2-6炔基”指具有2至6个碳原子、包括一个三键的这类 基团，包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“C3-8环烷基”指具有3至8个C-原子的单环或双环碳环， 包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语“C3-8环烯基”指具有3至8个C-原子并包括一个双键的单 环或双环碳环。
术语“C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基”中C3-8-环烷(烯)基和C1-6- 烷(烯/炔)基定义同上。
术语“C1-6-烷(烯/炔)基氧基”、“C1-6烷(烯/炔)基硫基(sulfanyl)”、 “羟基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“卤基-C1-6-烷(烯/炔)基”、“卤基-C1-6-烷(烯 /炔)基氧基”、“C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基”等指其中C1-6-烷(烯/炔)基定 义同上的这类基团，且“卤基”表示卤素。
术语“C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基”指其中C1-6-烷(烯/炔) 基硫基和C1-6-烷(烯/炔)基定义同上的这种基团。
本文中使用的术语“C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基”指式C1-6-烷(烯/ 炔)基-O-CO-基团，其中C1-6-烷(烯/炔)基定义同上。
本文中使用的术语“酰基”指甲酰基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、芳 基羰基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-环烷(烯)基羰基或C3-8-环烷(烯) 基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中芳基定义如下。
本文中使用的术语“与氮一起形成饱和3-7元杂环”指具有2至 6个碳原子和一个氮的饱和环系统，例如1-吡咯烷基、1-哌啶基或1- 氮杂基，其中所有基团可进一步被C1-6-烷基取代。
本文中使用的术语“与氮一起形成任选含有一个选自O、S或N的另外杂原子的3-7元杂环”指饱和或不饱和环系统，具有2至6个 碳原子和一个氮，或2至5个碳原子和两个氮、一个氮和一个氧或 一个氮和一个硫，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂 基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯基或1-吡唑基，其中 所有基团可进一步被C1-6-烷基取代。
术语“芳基”指碳环芳族系统，例如苯基和萘基。
术语“单环杂芳基”指含1至5个碳原子和一个或多个选自O、 S或N的杂原子的5至6元芳族系统，例如5元单环如噁噻唑、二 噁唑、二噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、 噻唑、咪唑、吡唑、吡咯、呋喃或噻吩，例如3H-1，2，3-噁噻唑、1，3，2- 噁噻唑、1，3，2-二噁唑、3H-1，2，3-二噻唑、1，3，2-二噻唑、1，2，3-噁二唑、 1，2，3-噻二唑、1H-1，2，3-三唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、1H-咪 唑、1H-吡唑、1H-吡咯、呋喃或噻吩，或6元单环例如噁噻嗪、二 噁嗪、二噻嗪、噁二嗪、噻二嗪、三嗪、噁嗪、噻嗪、吡嗪、哒嗪、 嘧啶、氧硫杂环己二烯、二噁英(dioxin)、二硫杂环己二烯(dithiin)、 吡啶、吡喃或硫杂环己二烯，例如1，2，3-噁噻嗪、1，2，4-噁噻嗪、1，2，5- 噁噻嗪、1，4，2-噁噻嗪、1，4，3-噁噻嗪、1，2，3-二噁嗪、1，2，4-二噁嗪、 4H-1，3，2-二噁嗪、1，4，2-二噁嗪、2H-1，5，2-二噁嗪、1，2，3-二噻嗪、1，2，4- 二噻嗪、4H-1，3，2-二噻嗪、1，4，2-二噻嗪、2H-1，5，2-二噻嗪、2H-1，2，3- 噁二嗪、2H-1，2，4-噁二嗪、2H-1，2，5-噁二嗪、2H-1，2，6-噁二嗪、2H-1，3，4- 噁二嗪、2H-1，2，3-噻二嗪、2H-1，2，4-噻二嗪、2H-1，2，5-噻二嗪、2H-1，2，6- 噻二嗪、2H-1，3，4-噻二嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、2H-1，2-噁嗪、2H-1，3- 噁嗪、2H-1，4-噁嗪、2H-1，2-噻嗪、2H-1，3-噻嗪、2H-1，4-噻嗪、吡嗪、 哒嗪、1，3-嘧啶、4H-1，3-氧杂硫杂环己二烯、1，4-氧杂硫杂环己二烯、 4H-1，3-二噁英、1，4-二噁英、4H-1，3-二硫杂环己二烯、1，4-二硫杂环 己二烯、吡啶、2H-吡喃或2H-硫杂环己二烯。
术语“碱金属”指锂、钠、钾和铯。
发明描述
本发明涉及式I化合物，这类化合物为甘氨酸转运蛋白活性抑 制剂，因此它们可用于治疗与NMDA功能障碍例如精神分裂症有关 的疾病。
在一个方面，本发明涉及一种通式I化合物或其盐如药学上可 接受的盐

其中
X为O、S或CR11R12，其中R11和R12独立选自H或C1-6烷基；
Y为O或S；
R1、R2、R3和R4独立选自氢；卤素；氰基；硝基；C1-6-烷(烯/ 炔)基；C1-6-烷(烯/炔)基氧基；C1-6-烷(烯/炔)基硫基；羟基；羟基-C1-6- 烷(烯/炔)基；卤基-C1-6-烷(烯/炔)基；卤基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基；C3-8- 环烷(烯)基；C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；酰基；C1-6-烷(烯/炔) 基氧基羰基；C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；任选被以下基团取代的芳基： 卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯 /炔)基硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤 基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/ 炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基或C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基； 任选被以下基团取代的单环杂芳基：卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/ 炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、羟基、羟基-C1-6- 烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8- 环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/炔) 基氧基羰基或C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基；或-NR13R14，其中R13和R14独 立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷 (烯/炔)基或芳基，或R13和R14与氮一起形成任选含1个选自O、S或N的另外杂原子的3-7元杂环；
R5为任选被以下基团取代的芳基或单环杂芳基：卤素、氰基、 硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、 羟基、羟基-C1-6-烷(烯/燥)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/ 炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、 C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，或-NR15R16，其 中R15和R16独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环 烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基，或R15和R16与氮一起形成任选含1 个选自O、S或N的另外杂原子的3-7元杂环；
R6选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/ 炔)基硫基或C3-8-环烷(烯)基，条件是如果R6选自C1-6-烷(烯/炔)基氧 基或C1-6-烷(烯/炔)基硫基，则X为CR11R12，其中R11和R12独立选 自H或C1-6烷基；
R7和R8独立选自H、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基；
R9和R9’独立选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基；或
R6和R8与氮一起形成饱和3-7元杂环，且R7选自H、C1-6-烷(烯 /炔)基或C3-8-环烷(烯)基，以及R9和R9’独立选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、 羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环 烷(烯)基；或
R7和R8与氮一起形成饱和3-7元杂环，且R6选自H、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基或C3-8-环烷(烯)基， 条件是如果R6选自C1-6-烷(烯/炔)基氧基或C1-6-烷(烯/炔)基硫基，则 X为CR11R12，其中R11和R12独立选自H或C1-6烷基，以及R9和R9’ 独立选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔) 基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基；或
R8和R9与氮一起形成饱和3-7元杂环，且R6选自H、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基或C3-8-环烷(烯)基， 条件是如果R6选自C1-6-烷(烯/炔)基氧基或C1-6-烷(烯/炔)基硫基，则 X为CR11R12，其中R11和R12独立选自H或C1-6烷基，以及R7选自 H、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基，且R9’选自H、C1-6-烷(烯/炔) 基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8- 环烷(烯)基；
R10为H、C1-6-烷(烯/炔)基、芳基、芳基-C1-6-烷(烯/炔)基，其中 芳基任选被以下基团取代：卤素、CF3、OCF3、CN、NO2或C1-6-烷(烯 /炔)基；或碱金属例如钠、钾或锂。
在式I的一个实施方案中，X为O。在式I的另一个实施方案中， X为S。在再一个实施方案中，X为CR11R12，其中R11和R12独立选 自C1-6烷基例如甲基。在再一个实施方案中，X为CHR11，其中R11 选自C1-6烷基例如甲基。在再一个实施方案中，X为CH2。
在式I的再一个实施方案中，Y为O。在再一个实施方案中，Y 为S。
在式I的再一个实施方案中，X为O，且Y为S。
在式I的再一个实施方案中，R1为氢。在再一个实施方案中，R1 选自C1-6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在再 一个实施方案中，R1选自卤素，例如Cl、F、Br或I例如Cl。在式I 的再一个实施方案中，R1为-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢、C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基。 在式I的再一个实施方案中，R1为-NR13R14，其中R13和R14与氮一起 形成选自以下的任选被C1-6-烷基取代的3-7元杂环：1-吗啉基、1-哌 啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂草基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、 1-吡咯基或1-吡唑基。在式I的再一个实施方案中，R1为任选被以下 基团取代的苯基：卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/ 炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、 C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基或C1-6- 烷(烯/炔)基磺酰基，例如被一个或两个通常一个选自C1-6-烷基或C1-6- 烷氧基例如甲氧基的取代基取代的苯基。
在式I的再一个实施方案中，R2为氢。在再一个实施方案中，R2 选自C1-6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在再 一个实施方案中，R2选自卤素，例如Cl、F、Br或I例如Cl。在式I 的再一个实施方案中，R2为氰基。在式I的再一个实施方案中，R2 为-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基。在式I的再一个实施方 案中，R2为-NR13R14，其中R13和R14与氮一起形成选自以下的任选 被C1-6-烷基取代的3-7元杂环：1-吗啉基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、1- 氮杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯基或1-吡唑基。 在式I的再一个实施方案中，R2选自1-吗啉基或1-哌啶基。在式I的 再一个实施方案中，R2为苯基。在式I的再一个实施方案中，R2为 被以下基团取代的苯基：卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6- 烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、 卤基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基或 C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，例如被一个或两个通常一个选自C1-6-烷基或 C1-6-烷氧基例如甲氧基的取代基或选自氰基或C1-6-烷基磺酰基例如甲 磺酰基的取代基取代的苯基。在式I的再一个实施方案中，R2为单环 杂芳基，例如嘧啶基。
在式I的再一个实施方案中，R3为氢。在再一个实施方案中，R3 选自C1-6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在再 一个实施方案中，R3选自卤素，例如Cl、F、Br或I例如Cl。在式I 的再一个实施方案中，R3为-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢、C1-6- 烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基。 在式I的再一个实施方案中，R3为-NR13R14，其中R13和R14与氮一起 形成选自以下的任选被C1-6-烷基取代的3-7元杂环：1-吗啉基、1-哌 啶基、1-吡咯烷基、1-氮杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、 1-吡咯基或1-吡唑基。在式I的再一个实施方案中，R3为苯基。在式 I的再一个实施方案中，R3为被以下基团取代的苯基：卤素、氰基、 硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、 羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/ 炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、 C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基或C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基，例如被一个或两 个通常一个选自C1-6-烷基或C1-6-烷氧基例如甲氧基的取代基或选自 氰基的取代基取代的苯基。在式I的再一个实施方案中，R3为单环杂 芳基，例如噻吩基。
在式I的再一个实施方案中，R4为氢。在再一个实施方案中，R4 选自C1-6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。在再 一个实施方案中，R4选自卤素，例如Cl、F、Br或I。在式I的再一 个实施方案中，R4为-NR13R14，其中R13和R14独立选自氢、C1-6-烷(烯 /炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基或芳基。在 式I的再一个实施方案中，R4为-NR13R14，其中R13和R14与氮一起形 成选自以下的任选被C1-6-烷基取代的3-7元杂环：1-吗啉基、1-哌啶 基、1-吡咯烷基、1-氮杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1- 吡咯基或1-吡唑基。在式I的再一个实施方案中，R4为任选被以下 基团取代的苯基：卤素、氰基、硝基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/ 炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C3-8-环烷(烯)基、 C3- 8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基羰基或C1-6- 烷(烯/炔)基磺酰基，例如被一个或两个通常一个选自C1-6-烷基或C1-6- 烷氧基例如甲氧基的取代基取代的苯基。
在式I的再一个实施方案中，R5为苯基。在再一个实施方案中， R5为被以下基团取代的苯基：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷 基硫基、卤基-C1-6-烷基。苯环可含1、2、3、4或5个取代基，通常 为独立选自以上的1或2个取代基例如Cl、F、甲基、叔丁基、甲氧 基、甲基硫基或CF3。在不以任何方式限定本发明的前提下，为说明 这种情况，以下式I的亚结构为本发明的一个实施方案：

其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、X和Y定义 同上式I，包括上下文所述实施方案，且R17、R18、R19、R20和R21独 立选自H、卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫基、卤基-C1-6- 烷基。在一个实施方案中，R17为H。在一个实施方案中，R18选自H； 卤素，例如Cl或F；卤基-C1-6-烷基，例如CF3；或C1-6-烷基，例如 甲基。在一个实施方案中，R19选自H；卤素，例如Cl或F；卤基-C1-6- 烷基，例如CF3；C1-6-烷基，例如甲基或叔丁基；C1-6-烷基硫基，例 如-SCH3；或C1-6-烷氧基，例如甲氧基。在一个实施方案中，R20选 自H；卤素，例如Cl或F；卤基-C1-6-烷基，例如CF3；或C1-6-烷基， 例如甲基。在一个实施方案中，R21为H。通常，R17和R21均为H， R18、R19和R20中的一个或两个为H，且剩余的取代基定义同上。在 再一个实施方案中，R17、R19和R21均为H，且R18和R20中的一个为 卤素例如F，另一个为氢。
在式I的再一个实施方案中，R5为萘基例如1-萘基或2-萘基。 在再一个实施方案中，R5为被以下基团取代的萘基：卤素、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫基、卤基-C1-6-烷基。萘基可含1、2、3、4 或5个取代基，通常为1或2个独立选自以上的取代基例如Cl、F、 甲基、叔丁基、甲氧基、甲基硫基或CF3。在式I的再一个实施方案 中，R5为任选被以下基团取代的单环杂芳基：卤素、氰基、硝基、C1-6- 烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫基、羟基、羟 基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤基-C1-6-烷(烯/炔)基氧 基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、酰基、C1-6-烷 (烯/炔)基氧基羰基、C1-6-烷(烯/炔)基磺酰基或-NR15R16，其中R15和R16 独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6 烷(烯/炔)基或芳基，或R15和R16与氮一起形成任选含1个选自O、S或N的另外杂原子的3-7元杂环。通常这种单环杂芳基选自噁噻唑、 二噁唑、二噻唑、噁二唑、噻二唑、三唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、 噻唑、咪唑、吡唑、吡咯、呋喃、噻吩、噁噻嗪、二噁嗪、二噻嗪、 噁二嗪、噻二嗪、三嗪、噁嗪、噻嗪、吡嗪、哒嗪、嘧啶、氧硫杂 环己二烯、二噁英、二硫杂环己二烯、吡啶、吡喃或thins。
在式I的再一个实施方案中，R6为H。在再一个实施方案中，R6 为C1-6-烷基，例如甲基。在式I的再一个实施方案中，R6为C1-6-烷(烯 /炔)基氧基，例如C1-6-烷氧基例如甲氧基，条件是X为CR11R12，其 中R11和R12独立选自H或C1-6烷基。在式I的再一个实施方案中，R6 为C1-6-烷(烯/炔)基硫基，例如C1-6-烷基硫基例如甲基硫基，条件是 X为CR11R12，其中R11和R12独立选自H或C1-6烷基。
在式I的再一个实施方案中，R7为H。在再一个实施方案中，R7 为C1-6-烷基，例如甲基、乙基或异丙基。在再一个实施方案中，R7 为C3-8-环烷(烯)基，例如C3-8-环烷基例如环丙基、环戊基或环己基。
在式I的再一个实施方案中，R8为H。在再一个实施方案中，R8 为C1-6-烷基，例如甲基、乙基或异丙基。在再一个实施方案中，R8 为C3-8-环烷(烯)基，例如C3-8-环烷基例如环丙基、环戊基或环己基。
在式I的再一个实施方案中，R9为H。在再一个实施方案中，R9 为C1-6-烷基，例如甲基、乙基或异丙基。在再一个实施方案中，R9 为羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如羟基-C1-6-烷基例如羟甲基。在再一个 实施方案中，R9为C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如C1-6烷 基硫基-C1-6-烷基例如甲基硫基乙基。
在式I的再一个实施方案中，R9’为H。在再一个实施方案中，R9’ 为C1-6-烷基，例如甲基、乙基或异丙基。在再一个实施方案中，R9’ 为羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如羟基-C1-6-烷基例如羟甲基。在再一个 实施方案中，R9’为C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如C1-6烷 基硫基-C1-6-烷基例如甲基硫基乙基。
通常R9和R9’中的一个为氢，但它们两者可独立选自C1-6-烷基， 例如甲基、乙基或异丙基；羟基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如羟基-C1-6-烷 基；或C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如C1-6烷基硫基-C1-6- 烷基。
在式I的再一个实施方案中，R10为H。
在式I的再一个实施方案中，R6和R8与氮一起形成饱和3-7元 杂环，且R7选自H、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基，以及R9和 R9’独立选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/ 炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基。在不以任何方式限定 本发明的前提下，为说明这种情况，以下式I亚结构为本发明的独立 实施方案：


其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R9、R9’、R10、X和Y定义同上 式I，包括所述实施方案。
在式I的再一个实施方案中，R7和R8与氮一起形成饱和3-7元 杂环，且R6选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷 (烯/炔)基硫基或C3-8-环烷(烯)基，条件是如果R6选自C1-6-烷(烯/炔) 基氧基或C1-6-烷(烯/炔)基硫基，则X为CR11R12，其中R11和R12独 立选自H或C1-6烷基，且R9和R9’独立选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、羟 基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷 (烯)基。在不以任何方式限定本发明的前提下，为说明这种情况，以 下式I亚结构为本发明的一个实施方案：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R9’、R10、X和Y定义同上 式I，包括所述实施方案。
在式I的再一个实施方案中，R8和R9与氮一起形成饱和3-7元 杂环，且R6选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧基、C1-6-烷 (烯/炔)基硫基或C3-8-环烷(烯)基，条件是如果R6选自C1-6-烷(烯/炔) 基氧基或C1-6-烷(烯/炔)基硫基，则X为CR11R12，其中R11和R12独 立选自H或C1-6烷基，且R7选自H、C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯) 基，以及R9’选自H、C1-6-烷(烯/炔)基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷 (烯/炔)基硫基-C1-6-烷(烯/炔)基或C3-8-环烷(烯)基。在不以任何方式限 定本发明的前提下，为说明这种情况，以下式I亚结构为本发明的一 个实施方案：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9’、R10、X和Y定义同上 式I，包括所述实施方案，且星号表示与R9’相连的碳原子为手性中 心。在式Ie的一个实施方案中，*指R-和S-异构体的外消旋混合物。 在式Ie的再一个实施方案中，*指R-异构体。在式Ie的再一个实施 方案中，*指S-异构体。
在式I的再一个实施方案中，化合物为下列化合物中的任何一 个或其药学上可接受的盐：
1)(S)-1-{2-[2-(4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
2)(S)-1-{2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸，
3)(S)-1-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸，
4)(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
5)(S)-{2-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
6)(S)-1-{2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
7)(S)-1-{2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸，
8)(S)-1-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸，
9)(S)-1-{2-[2-(3-氯-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
10)(S)-1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
11)(S)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸，
12)(S)-1-{2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸，
13)1-{2(R/S)-[2-(4-氯-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-甲 酸，
14)1-{2(R/S)-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)- 甲酸，
15)(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸，
16)1-{2(R/S)-[2-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-甲 酸，
17)1-{2(R/S)-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)- 甲酸，
18)1-{2(R/S)-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)- 甲酸，
19)({2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)- 乙酸，
20)2-{3-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸，
21)({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸，
22)({2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)- 乙酸，
23){2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酸，
24)({2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸，
25){4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酸，
26)(N-2-丙基-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨 基)-乙酸，
27)({2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸，
28)(N-乙基-{2-[2-(4-甲基硫基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨 基)-乙酸，
29)2-{3-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸，
30)(S)-{3-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-乙 酸，
31)({2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)- 乙酸，
32)(N-2-丙基-{2-[2-(4-甲基硫基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨 基)-乙酸，
33){3-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-乙酸，
34)({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸，
35)({2-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基-}N-甲基-氨基)-乙 酸，
36){4-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酸，
37)2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙 酸，
38)({2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-2-丙基-氨基)- 乙酸
39)({2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)- 乙酸，
40){2-[2-(4-甲基硫基-苯基硫基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙 酸，
41)({2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸，
42)(N-甲基-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨 基)-乙酸，
43)2-{3(R)-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙 酸，
44)2-{3(R)-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙 酸，
45)2-[3(R)-(2-(4-甲基苯基)-硫基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-丙酸，
46){3(R)-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-乙 酸，
47)2-{3(R)-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}- 丙酸，
48)2-{3(R)-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸，
49)({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-N-乙基-氨基)- 乙酸，
50)({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基)-丁-2-基}-N-乙基-氨 基)-乙酸，
51)({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基}-N-乙 基-氨基)-乙酸，
52)({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丁-2-基}-N-乙基-氨 基)-乙酸，
53)({1-[1-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-乙基-氨基)-乙 酸，
54)({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-4-甲基-丁-2-基)}-N-乙 基-氨基)-乙酸，
55)({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]丙-2-基}-N-乙基-氨 基)-乙酸，
56)(S)-{1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-甲基-氨基)- 乙酸，
57)(S)-({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基)-N-乙基-氨基)- 乙酸，
58)({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-乙基-氨 基)-乙酸，
59)({1-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-乙基-氨基)-乙 酸，
60)({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-N-甲基-氨基)- 乙酸，
61)({1-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-N-乙基-氨基)- 乙酸，
62)(N-乙基-{1-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-氨基)-乙 酸，
63)(R)-({2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-1-甲基-乙基}-N-乙 基-氨基)-乙酸，
64)(S)-(2{2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯氧基]-丙基-N-甲基-氨基)-乙 酸，
65)(R)-(2{2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-}-丙基-N-甲基-氨基)- 乙酸，
66)({2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸，
67)({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-乙基-氨基)-乙 酸，
68)({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基}-N-甲基-氨 基)-乙酸，
69)({3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-丁-2-基}-N- 乙基-氨基)-乙酸，
70)({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丁-2-基}-N-甲基-氨 基)-乙酸，
71)(S)-(1{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}N-甲基- 氨基)-乙酸，
72)(S)-(2-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-N-甲基-氨基)- 乙酸，
73)({1-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基}-N-乙 基-氨基)-乙酸，
74)(S)-({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-甲基-氨 基)-乙酸，
75)({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基)-N-甲 基-氨基)-乙酸，
76)({1-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丙-2-基}-N-乙 基-氨基)-乙酸，
77)({2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-乙基-氨 基)-乙酸，
78)({2-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-环己基-氨 基)-乙酸，
79){[2-(2-(4-甲基硫基-苯氧基)-丙-1-基-]-N-环己基-氨基}-乙 酸，
80)({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-环己基-氨基)- 乙酸，
81)(S)-1-{3-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯基]-丙基}-吡咯烷-2-甲酸，
82)(S)-2-({2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨 基)-丙酸，
83)({2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基)- 乙酸，
84)(S)-1-{2-[4-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2- 甲酸，
85)(S)-1-{2-[3-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}吡咯烷-2- 甲酸，
86)(S)-1-{2-[5-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}吡咯烷-2- 甲酸，
87)(S)-1-{2-[4-氰基-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷- 2-甲酸
88)(S)-1-[2-(5-氯-2-苯基硫基-苯氧基)-乙基]吡咯烷-2-甲酸，
89)(S)-1-{2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡咯烷- 2-甲酸，
90)(S)-{2-[4’-甲氧基-3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}- 吡咯烷-2-甲酸，
91)(S)-{2-[4’-氰基-3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸，
92)(S)-1-{2-[4’-氰基-4-(3-氟-苯基硫基)-联苯-3-基氧基]-乙基}- 吡咯烷-2-甲酸，
93)(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸，
94)(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-4-嘧啶-5-基-苯氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸，
95)(S)-1-{2-[3-(3-氟-苯基硫基)-3-甲磺酰基-联苯-4-基氧基]-乙 基}-吡咯烷-2(S)-甲酸，
96)(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-4-吗啉-4-基-苯氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸，
97)(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-4-哌啶-1-基-苯氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸。
认为这些化合物中的每一个都为一个具体实施方案，并可为单 独的权利要求。
本发明也包括本发明化合物的盐，通常为药学上可接受的盐。 这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵 和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸盐。
合适无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、 硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适有机酸的代表性实例包括甲酸、乙 酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马 酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、 扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺 酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈 酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺 酸、茶碱乙酸以及8-卤基茶碱例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无 机或有机酸加成盐的其它实例包括J.Pharm.Sci.1977，66，2中列举的 药学上可接受的盐，该文献通过引用结合到本文。
金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。
铵和烷基化铵盐的实例包括铵，甲基-、二甲基-、三甲基-、乙 基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基铵盐 等。
此外，本发明化合物可存在非溶剂化形式和与药学上可接受的 溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化形式。一般而言，对于本发明的 目的来讲，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心，任何旋光性异构 体(即对映体或非对映体)如分离、纯化或部分纯化的旋光异构体及其 包括外消旋混合物在内的任何混合物将包括在本发明范围内。
可通过已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如用旋光 性酸分离其非对映体盐，然后通过用碱处理释放出旋光性胺化合物。 另一种将外消旋体拆分成旋光对映体的方法基于旋光性基体上的色 谱法。也可通过如分级结晶d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸 盐)盐将本发明外消旋化合物拆分成它们的旋光性对映体。也可通过 形成非对映体衍生物拆分本发明化合物。
可使用本领域技术人员已知的其它拆分旋光性异构体的方法。 这类方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在″Enantiomers， Racemates，and Resolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中 讨论的那些方法。
旋光性化合物也可用旋光性原料制备。
此外，当双键或完全或部分饱和环系统存在于分子中时，可形 成几何异构体。任何几何异构体如分离、纯化或部分纯化的几何异 构体或其混合物将包括在本发明范围内。同样，具有限制旋转键的 分子可形成几何异构体。这些几何异构体也将包括在本发明范围内。
此外，本发明的一些化合物可存在不同的互变异构形式，因此 化合物能够形成的任何互变异构形式将包括在本发明范围内。
本发明也包括本发明化合物的前药，给予后，它们通过代谢过 程经化学转化后变为药理活性物质。一般而言，这类前药为通式(I) 化合物的官能衍生物，它们在体内可容易转化为需要的式(I)化合物。 在例如″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述了 合适前药衍生物的常规选择和制备方法。
本发明还包括本发明化合物的活性代谢物。
如上所述，式I化合物为甘氨酸转运蛋白的活性抑制剂，因此 可用于治疗包括预防精神分裂症包括阳性与阴性两种症状的精神分 裂症和其它精神病，并用于在其中认知过程被减弱的以下病症中改 善认知：即阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、AIDS痴呆、亨廷顿舞 蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症或其中由内部或外部影响所 致脑损伤性疾病例如头部创伤或中风，及惊厥性疾病例如癫痫、痉 挛状态或肌阵挛。
因此在再一个方面，本发明涉及用作药物的式I化合物。
本发明还涉及一种包含式I化合物和药学上可接受的载体或稀 释剂的药用组合物。该组合物可包含上述式I的任何一个实施方案。
在药用组合物的一个实施方案中，式I化合物存在的量为每日 约0.001至约100mg/kg体重。
本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗其中甘氨酸转运抑制 剂有效的疾病的药物中的用途。该药物可包含上述式I的任何一个实 施方案。
本发明尤其还涉及式I化合物在制备用于治疗精神分裂症的药 物中的用途。这种精神分裂症包括阳性与阴性两种症状的精神分裂 症和其它精神病。
在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗 阿尔茨海默病的药物中的用途。在再一个实施方案中，本发明涉及 式I化合物在制备用于治疗多发梗塞性痴呆的药物中的用途。在再一 个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗AIDS的药物 中的用途。在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于 治疗痴呆的药物中的用途。在再一个实施方案中，本发明涉及式I化 合物在制备用于治疗亨廷顿舞蹈病的药物中的用途。在再一个实施 方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的 用途。在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗 肌萎缩性侧索硬化症的药物中的用途。在再一个实施方案中，本发 明涉及式I化合物在制备用于治疗其中由内部或外部影响所致脑损伤 性疾病的药物中的用途。在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合 物在制备用于治疗头部创伤的药物中的用途。在再一个实施方案中， 本发明涉及式I化合物在制备用于治疗中风的药物中的用途。在再一 个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗惊厥性疾病的 药物中的用途。在再一个实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备 用于治疗癫痫的药物中的用途。在再一个实施方案中，本发明涉及 式I化合物在制备用于治疗痉挛状态的药物中的用途。在再一个实施 方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗肌阵挛的药物中的用 途。在再一个实施方案中，本发明涉及上述式I化合物或其药学上可 接受的酸加成盐在制备用于治疗创伤后应激障碍的药物中的用途。 这类药物可包含上述式I的任何一个实施方案。
本发明的再一个方面涉及一种在活体动物包括人中治疗选自阳 性与阴性症状的精神分裂症包括阳性与阴性两种症状的精神分裂症 和其它精神病的疾病，和用于在其中认知过程被减弱的以下病症中 改善认知的方法：即阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、AIDS痴呆、 亨廷顿舞蹈病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症或其中由内部或外 部影响所致脑损伤性疾病例如头部创伤或中风，及惊厥性疾病例如 癫痫、痉挛状态或肌阵挛，该方法包括给予有需要的患者治疗有效 量的式I化合物。
本发明的再一个方面涉及一种在活体动物包括人中治疗创伤后 应激障碍的方法，该方法包括给予治疗有效量的上述式I化合物或其 药学上可接受的酸加成盐。
在再一个方面，本发明涉及一种制备式I化合物的方法，该方 法包括将式II醇

与式III酚偶联

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、X和Y 定义同上述式I。
该反应通常在室温下，在含偶联剂例如三苯基膦和偶氮二甲酸 二乙酯或1，1’-(偶氮基二羰基)联哌啶的合适溶剂例如四氢呋喃或乙醚 中进行。
另一方面，本发明涉及一种制备式I化合物的方法，该方法包 括使式IV胺

用式V烷基化试剂烷基化

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R9’、R10、X和Y 定义同上述式I，且L为合适的离去基团例如卤素、甲磺酸酯或甲苯 磺酸酯。
该反应通常在40-80℃的升高温度下，在含无机碱例如碳酸钾 或碳酸铯或有机碱例如N-乙基二异丙基胺的合适溶剂例如乙醇、N，N- 二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
或者可通过使其中Z为碘化物、R1-R10如上所述且Y为硫的式 VI中间体

与式VII中间体偶联，制备式I化合物。

交叉偶联反应通常按Schopfer(Tetrahedron，2001，57，3069-3073) 所述方法进行，其中在升高温度下、甲苯中，用钯催化剂使式IV碘 化物与式R5-S-H硫醇偶联。
其中R10为氢的式I化合物可通过水解相应的其中R10为不溶聚 合物或例如C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基的酯COOR10来制备。 该反应可在碱性条件下例如在醇溶剂中用氢氧化钠水溶液进行，或 在水解叔丁基酯或从不溶聚合物中解离的酸性条件下进行。该方法 也为本发明的一个方面。
药用组合物
本发明化合物可以单剂量或多剂量单独给药或与药学上可接受 的载体或赋形剂组合给药。按照本发明，药用组合物可用药学上可 接受的载体或稀释剂和任何其它已知助剂和赋形剂，按照常规技术 例如在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版， Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些技 术来配制。
可将药用组合物特别配制用于通过任何合适途径例如经口、直 肠、鼻、肺、局部(包括口颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道 和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，优选经 口途径给药。可认识到优选的途径将取决于接受治疗患者的一般状 况和年龄、治疗病症的性质和所选择的活性成分。
口服药用组合物包括固体剂型例如胶囊剂、片剂、糖锭剂、丸 剂、锭剂、散剂和颗粒剂。如合适，它们可制备成具包衣例如肠溶 衣，或可按照本领域熟知的方法将它们配制成提供活性成分的控释 例如缓释或延常时间释放。
口服液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
肠胃外给药的药用组合物包括无菌水和非水注射用溶液、分散 体、混悬液或乳液以及使用前在无菌注射用溶液或分散体中再组成 的无菌粉末。预期长效注射制剂也在本发明范围内。
其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝 胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等。
以一个或多个剂量如1至3个剂量给药、典型的口服剂量为每 日约0.001至约100mg/kg体重，优选每日约0.01至约50mg/kg体 重，且更优选每日约0.05至约10mg/kg体重。确切的剂量取决于给 药的频率和模式、接受治疗患者的性别、年龄、体重和一般状况、 治疗病症的性质和严重程度，和治疗的任何并发症以及对本领域技 术人员来讲为显而易见的其它因素。
通过本领域技术人员已知的方法可方便地提供单位剂型的制 剂。用于每日一次或多次例如1至3次口服给药的典型单位剂型可 含0.01至约1000mg，优选约0.05至约500mg，且更优选约0.5mg 至约200mg。
对于肠胃外途径例如静脉内、鞘内、肌内及类似给药途径，典 型地，剂量通常约为口服采用剂量的一半。
通常使用本发明化合物的游离物质或其药学上可接受的盐。一 个实例是具有游离酸效用的化合物的碱加成盐。当式(I)化合物含游 离酸时，按常规方法，通过用化学当量的药学上可接受的碱处理式(I) 游离酸的溶液或悬浮液制备这类盐。上述为代表性实例。
对于肠胃外给药，可使用式(I)新化合物的无菌水溶液、含水丙 二醇溶液、维生素E水溶液或芝麻或花生油溶液。如果需要，这类 水溶液应该适当缓冲，且先应该用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释 剂等渗。水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。通 过本领域技术人员已知的标准技术均可容易得到使用的无菌水性介 质。
合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和 各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑 石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素 的低级烷基醚。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、 脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可包括 本领域已知的任何缓释材料，例如单独或与蜡混合的甘油单硬脂酸 酯或甘油二硬脂酸酯。然后，容易地使通过使式(I)新化合物与药学 上可接受的载体组合形成的药用组合物以适用于公开的给药途径的 多种剂型给药。通过药剂学领域的已知方法可方便地提供单位剂型 的制剂。
可提供适用于口服给药的本发明制剂的不连续单位例如胶囊剂 或片剂，每粒(片)含预定量的活性成分，并且可包括合适的赋形剂。 此外，可获得的口服制剂可以是散剂或颗粒剂、水或非水液体溶液 剂或混悬剂、或水包油型或油包水型液体乳剂。
如果固体载体用于口服给药，该制剂可以是片剂(tablette)、以粉 末或微丸形式装入的硬明胶胶囊剂，或可以是糖锭剂或锭剂形式。
固体载体量变化范围很大，但通常为约25mg至约1g。
如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或 无菌注射用液体例如水或非水液体混悬液或溶液形式。
制备式I化合物的方法
本发明化合物可通过以下通用方法制备。使式II醇与式III酚偶 联

取代基R1-R10定义同上，X为氧，且Y为氧或硫。如Mitsunobu (Synthesis，1981，1)所述，反应通常在室温下，在含偶联剂例如三芳 基膦和重氮二甲酸二乙酯或1，1’-(偶氮基二羰基)联哌啶组合的合适溶 剂例如四氢呋喃或乙醚中进行。
或者，可通过用式V烷基化试剂使式IV胺烷基化制备本发明化 合物。

取代基R1-R10、X和Y定义同上。L为合适的离去基团例如卤 素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。反应通常在40-80℃的升高温度下，在 含无机碱例如碳酸钾或碳酸铯或有机碱如N-乙基二异丙基胺的合适 溶剂例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中进行。
或者，本发明化合物可通过使其中Z为碘化物、R1-R10如上描 述且Y为硫的式VI中间体偶联制备。

交叉偶联反应通常按Schopfer(Tetrahedron，2001，57，3069-3073) 所述方法进行，通过在升高温度下，用钯催化剂在甲苯中使式VI碘 化物偶联到式VII硫醇R5-S-H上。
其中R10为氢的式I化合物可通过水解相应的其中R10为不溶性 聚合物或C1-6-烷基、芳基或芳基-C1-6-烷基的酯COOR10制备。该反 应可在碱性条件下例如在醇溶剂中用氢氧化钠水溶液进行，或在水 解叔丁基酯或与不溶性聚合物解离的酸性条件下进行。
式II化合物可按流程1所示方法制备。

                         流程1
可用式IX烷基化试剂使其中R10、R9’、R9和R8定义同上的式VIII 氨基酸衍生物烷基化。或者，可使其中R10、R9’、R9定义同上且L为 卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的式X乙酸衍生物与其中R5、R6和R7 定义同上的式XI胺反应。反应通常在40-150℃的升高温度下，在含 无机碱例如碳酸钾或碳酸铯或有机碱如N-乙基二异丙基胺的合适溶 剂例如乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO或乙腈中进行。P可以为 氢或本领域技术人员已知的醇的合适的保护基团。该基团可以为例 如叔丁基二甲基甲硅烷基或四氢吡喃基。教材Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和p.G.M.Wuts，Wiley Interscience， (1991)ISBN 0571623016中描述了醇的保护和去保护方法。
按Samoshin等(Tet.Lett.1994，35，7413-7414)所述方法，用2-环 己酮制备式III中间体。或者，可用碱金属例如镁(Gilman，Recl.Trav. Chim.Pays-Bas 1935，588)或锂(Hader等，J.Organomet.Chem.1989， 364，1-16)使适当取代的2-卤基-苯甲醚金属化，然后与二芳基二硫化 物反应。另一方面，在卤素为碘化物的情况中，可按照Schopfer (Tetrahdron 2001，57，3069-3073所述通用方法用钯/膦催化使苯硫酚与 2-卤基-苯甲醚偶联，苯甲醚去甲基化后得到式III中间体。
式IV中间体通常有市售，或它们的合成方法在文献中已有充分 描述。
可通过使式III中间体与碳酸亚乙酯反应得到O-羟乙基衍生物， 然后可使其转化为式V化合物，制备其中X为O的式V化合物。其 中L为Cl的情况，该反应中可使用四氯化碳和三苯基膦的二氯甲烷 溶液。在甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的情况中，该反应可在溶剂例如二 氯甲烷或四氢呋喃中，分别使用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。这些方法 对本领域技术人员而言都为标准方法。可按L.F.Fieser，E.Berliner，J. Am.Chem.Soc.1952，74，536所述通用方法，通过用丙二酸二乙酯使 适当取代的2-碘-苄基卤烷基化得到2-碘-苯基丙酸，制备其中X为 碳的式V化合物。在X为硫的情况中，按照Bartl等，Collection Czechoslovak Chem.Commun，1981，46，141中的方法，与适当的苯硫 酚偶联，得到2-(芳基硫基)苯丙酸，可通过标准方法例如硼烷-四氢 呋喃复合物或氢化铝锂将其还原为2-(芳基硫基)苯基丙醇。可将该醇 活化进行上述亲核置换。
可通过使式II中间体与式XII中间体反应制备式VI化合物。取 代基R1-R10定义同上，X为氧、硫或CR11R12，其中R11和R12定义同 上，且Z为碘化物。反应通常在在室温下，在含偶联剂例如三苯基 膦和偶氮二甲酸二乙酯或1，1’-(偶氮基二羰基)联哌啶的合适溶剂例如 四氢呋喃或乙醚中进行。

其中Z为碘化物的式XII中间体有市售，或通过用例如三溴化 硼的甲苯溶液使相应的2-碘-苯甲醚去甲基化或本领域技术人员熟知 的类似方法可容易得到。或者，按Iwao(J.Org.Chem.1990，55， 3622-3627)所述方法，用叔丁基锂处理相应的苯甲醚，并用碘猝灭， 随后脱甲基也能提供式XII中间体。第三种方法为按Still(J.Org.Chem. 1987，52，748-753)所述方法，通过Sandmeyer反应使适当的2-甲氧基 苯胺衍生物转化为碘化物，随后脱甲基，得到式XII中间体。这些方 法在文献中均有充分描述。
也可通过修饰其中R1-R4可为溴化物或碘化物且R10定义同上但 不为氢的式I化合物制备式I的实例。在该方法中，可用Suzuki条件 使所述中间体与例如芳基或杂芳基硼酸或酯反应，得到适当取代的 芳基或杂芳基衍生物。或者在式I实例中，采用钯催化与胺反应得到 其中溴化物或碘化物被胺置换的实例。
实施例
通用方法
在配备离子喷雾(IonSpray)源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系 统的PE Sciex API 150EX仪器上获取分析性LC-MS数据。柱：30×4.6 mm Waters Symmmetry C18柱，粒径3.5μm；溶剂系统：A＝水/三氟 乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法：用90％A 至100％B线性梯度洗脱4min，流速2mL/min。用UV(254nm)和 ELSD痕量积分测定纯度。保留时间(RT)以分钟表示。制备性LC-MS- 纯化在同一仪器上进行。柱：50×20mm YMC ODS-A，粒径5μm； 方法：用80％A至100％B线性梯度洗脱7min，流速22.7mL/min。 通过分流MS检测进行组分收集。
在Bruker Avance DRX500仪器上，在500.13MHz下记录1H NMR 图谱；或在Bruker AC 250仪器上，在250.13MHz下记录1H NMR 图谱。用氘代二氯甲烷(99.8％D)、氯仿(99.8％D)或二甲亚砜(99.8％D) 作溶剂。用TMS作内部参照标准。化学位移值以ppm-值表示。以下 缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝ 四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，dq＝ 双四重峰，tt＝三三重峰，m＝多重峰，b＝宽单峰。
使用以下材料用于离子交换色谱：Varian Mega Bond Elut的 SCX-柱(1g)，Chrompack目录号220776。临用前，SCX-柱用10％乙 酸/甲醇溶液(3mL)预处理。为了幅射解络，使用Philipps的紫外光源 (300W)。
从Senn Chemicals购买聚合物结合的PPh3(0.93mmol/g，100-200 目)。
制备式XI中间体
1-环己氨基-丙-2-醇
将环己酮(0.98g，10mmol)与1-氨基-丙-2-醇(0.75g，10mmol)混 合，加入MeOH(20mL)、乙酸(12mg，0.5mmol)、氰基氢硼化物树 脂(7g，14mmol，2mmol/g，按A.R.Sande等，Tetrahedron Letters 1984， 3501所述方法制备)。该反应混合物回流下加热16h。滤除树脂，真 空蒸发滤液。该粗产物无需进一步纯化直接使用。
2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙胺
将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.6g 17mmol)溶于DCM(20mL)。加 入1-氨基-丙-2-醇(1.2g，16mmol)、三乙胺(2.2mL，16mmol)和催化 量的DMAP。搅拌反应混合物16h。加入水(10mL)，分离各相。水 相用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤， 真空蒸发滤液。分离出产物，为油。得到：2.4g，80％。
以下中间体按类似方法制备：
1)2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙胺
2)1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙胺
3)1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙胺
4)1-(S)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-)-甲基-乙胺
5)1-(R)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-甲基-乙胺
制备式II中间体
(2-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯
将溴-乙酸叔丁基酯(0.39g，2mmol)溶于DMF(1mL)。加入哌啶 -2-基-甲醇(0.25g，2.2mmol)的DMF(1mL)溶液和二异丙基乙胺(0.38 mL，2.2mmol)。在50℃下，搅拌反应混合物16h。真空除去溶剂。 加入EtOAc(20mL)和水(7mL)。分离两相。水相用EtOAc(20mL) 萃取两次。合并的EtOAc相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。 分离出产物，为油。得到：0.37g，80％。
以下中间体按类似方法制备：
1)[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
2)[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
3)[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基]-乙酸叔丁基酯
4)(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯
5)(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯
6)(R)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯
7)2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯
8)(S)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯
9)(S)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯
10)[环己基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙氨基]-乙酸叔丁基酯
将2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙胺(6.0g，31.6mmol)溶于DMF (60mL)。加入二异丙基乙胺(5.5mL，31.6mmol)和溴-乙酸叔丁基酯 (3.6g，18.6mmol)。在50℃下，搅拌反应混合物16h。在硅胶上蒸 发该混合物，用柱层析纯化，开始用乙酸乙酯/庚烷20∶80最高达乙 酸乙酯/庚烷80∶20梯度洗脱。分离出产物，为油。得到：4.0g，71％。
以下中间体按类似方法制备：
1)[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酸叔丁基酯
2)[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-丙基氨基]-乙酸叔丁基酯
3)[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基氨基]-乙酸叔丁 基酯
4)(S)-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酸
5)(R)-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基氨基]-乙酸叔丁 基酯
[乙基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
将[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-丙基氨基]-乙酸叔丁基酯(1.2g， 4mmol)和二异丙基乙胺(9.7mL，56mmol)溶于DMF(20mL)。加入 碘-乙烷(2.6mL，32mmol)。在50℃下，反应搅拌16h。真空除去溶 剂。将粗产物溶于EtOAc(100mL)，溶液用水(20mL)洗涤。有机相 经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发滤液。将残余物溶于乙腈(30mL)， 加入Et3N 3HF(1.3mL，8mmol)。反应搅拌16h。真空除去溶剂。将 粗产物溶于EtOAc(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和饱和氯 化钠溶液(25mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，通过5g硅胶缓慢过 滤溶液。真空蒸发滤液。得到：0.17g，20％。
以下中间体按类似方法制备：
1)[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
2)[乙基-(1-羟甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
3)[乙基-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
4)(S)-[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
5)(R)-[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯
制备式II中间体
[(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
将{[1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基-丙基]-氨基}-乙酸 叔丁基酯(1.9g，6.1mmol)和二异丙基乙胺(4.2mL，24mmol)溶于DMF (15mL)。在15min内，缓慢加入MeI(0.45mL，7.3mmol)的DMF(100 mL)溶液。反应搅拌2h。真空除去溶剂。将残渣产物溶于EtOAc(100 mL)，溶液用水(20mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空蒸 发滤液。将残余物溶于乙腈(45mL)，加入Et3N 3HF(2mL，12.3 mmol)。反应搅拌16h。真空除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc(100 mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和饱和氯化钠溶液(25mL)洗涤。 有机相经硫酸镁干燥，通过5g硅胶缓慢过滤溶液。真空蒸发滤液。 得到：1.1g，78％。
以下中间体按类似方法制备：
1)[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
2)[(1-羟甲基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
3)(S)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
4)(R)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
5)[(2-羟基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯
用式VIII中间体和式IX中间体制备式II中间体
(S)-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯
将L-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(0.41g，2.4mmol)溶于含二异丙基 乙胺(1.25mL，7.2mmol)的DMF(2mL)中。加入2-溴-乙醇(0.34mL， 4.8mmol)的DMF(1mL)溶液。在70℃下，搅拌反应混合物16h。 真空除去溶剂。加入EtOAc(20mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。水 相用EtOAc(20mL)萃取两次。合并的EtOAc相经硫酸镁干燥，过滤， 真空蒸发滤液。分离出产物，为油。得到：0.37g，72％。
以下中间体按类似方法制备：
(S)-1-(2-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯
制备式III中间体
2-(4-氯-苯氧基)-苯酚
按G.W.Yeager，D.N.Schissel，Synthesis 1995，28-30所述方法合 成该化合物。
以下中间体按类似方法制备：
2-(3，4-二氟-苯氧基)-苯酚
2-(3-氟-苯氧基)-苯酚
2-(3-氯-苯氧基)-苯酚
2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯酚
3-氯-2-碘苯甲醚
将3-氯苯甲醚(1.753g，12.3mmol)的THF(60mL)溶液冷却至- 95℃。滴加sec-BuLi的环己烷溶液(1.3M，9.5mL，12.4mmol)，保持 内部温度低于-90℃。1h后，滴加入I2(3.15g，12.4mmol)的THF(5mL) 溶液。使混合物的温度达至室温过夜。加入乙醚(100mL)。有机层用 1M Na2SO3水溶液、H2O、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物吸附 至硅胶上。通过快速硅胶层析纯化，庚烷/EtOAc，98∶2洗脱后，得到 产物，为无色结晶，得到：2.19g，66％。
4-溴-2-碘-苯甲醚
将4-溴-苯甲醚(4.417g，23.6mmol)溶于乙腈(200mL)，置于无光 照的氩气氛下。加入二乙酸碘苯(9.18g，28.5mmol)，随后加入碘(3.6g， 14.2mmol)。在环境温度下搅拌该混合物16小时。然后将混合物倾 入1M Na2S2O3(200mL)，搅拌至溶液无色。溶液用乙醚(3×100mL) 萃取。然后用盐水洗涤合并的有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤， 蒸发至干。粗产物通过硅胶塞过滤，用庚烷/乙酸乙酯(3∶1)(200mL) 洗脱。浓缩滤液，用Kugelrohr装置蒸馏残余物，收集75℃、0.01mbar 下的化合物。得到4.092g，55％。
5-溴-2-碘-苯甲醚
将4-溴-2-甲氧基-苯胺(20g，99mmol)溶于水(695mL)和浓硫酸 (113mL)。冷却该溶液至0℃，加入亚硝酸钠(7.5g，109mmol)的水(32 mL)溶液，在5-10℃下搅拌1小时。缓慢加入碘化钾(21.4g，129mmol) 的水(100mL)溶液，同时剧烈搅拌该混合物。加入后，使混合物升温 至室温。加入乙酸乙酯，分离各相。水相用乙酸乙酯(3×)萃取。然 后用1M NaOH、1M Na2S2O3、1M HCl、1M饱和NaHCO3和盐水洗 涤合并的有机相。干燥(MgSO4)分离的有机相，过滤，真空浓缩。产 物通过快速硅胶层析纯化，用庚烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。由合并后真 空浓缩的相关组分鉴别产物。得到：24.12g，78％
3-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
向干燥的圆底烧瓶中加入NaOtBu(398mg，4.14mmol)、CuI(62 mg，0.33mmol)、新亚铜试剂(neocuproin)(66mg，0.30mmol)、3-氟-苯 硫酚(394mg，3.07mmol)以及3-氯-2-碘苯甲醚(698mg，2.60mmol)。 抽空该烧瓶，用氩气回填充3次。加入无水甲苯(10mL)，在105℃ 下，搅拌混合物过夜。混合物用甲苯(40mL)稀释，通过硅胶垫过滤， 蒸发至干，得到定量收率的粗1-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-3-甲氧基-苯。 将该物质溶于甲苯(20mL)，冷却至0℃。滴加入纯BBr3(0.38mL，4.02 mmol)，使混合物温度达至室温过夜。加入H2O/冰(80mL)和乙醚(100 mL)猝灭混合物。有机层用盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，粗产物吸 附至硅胶上。通过快速硅胶层析纯化，用庚烷/EtOAc，96∶4洗脱后， 得到标题化合物，为黄色油，得到：642mg，两步收率97％。
4-氯-1-(3-氟-苯基硫基)-2-甲氧基苯
向干燥的圆底烧瓶中加入KOtBu(1.903g，17.0mmol)、5-氯-2-碘 苯甲醚(4.054g，15.1mmol)、Pd2dba3(144mg，0.16mmol)、DPEPhos (176mg，0.33mmol)和3-氟-苯硫酚(1.903g，17.0mmol)。抽空该烧瓶， 用氩气回填充3次。加入无水甲苯(80mL)，在95℃下，搅拌混合物 2h。通过硅胶垫过滤混合物，随后吸附至硅胶上。通过快速硅胶层 析纯化，用庚烷/EtOAc，97∶3洗脱后，得到标题化合物，为黄色油(3.41 g，85％)。
以下化合物按类似方法制备：
1)4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-1-甲氧基-苯
2)5-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-1-甲氧基-苯
3)4-苯基-2-(3-氟-苯基硫基)-1-甲氧基-苯
4)4-氰基-2-(3-氟-苯基硫基)-1-甲氧基-苯
5-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
冷却4-氯-1-(3-氟-苯基硫基)-2-甲氧基苯(3.12g，11.6mmol)的无 水甲苯(60mL)溶液至0℃。滴加入纯BBr3(1.50mL，15.9mmol)，使 该混合物温度达至室温过夜。加入H2O/冰(50mL)和乙醚(50mL)猝灭 混合物。水层用乙醚(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥，吸附至硅胶上。通过快速硅胶层析，用庚烷/EtOAc，95∶ 5洗脱后，得到标题化合物，为浅黄色油(2.26g，77％)。
以下苯酚按类似方法制备：
1)2-氯-6-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
2)4-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
3)4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
4)5-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
5)4-苯基-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
6)4-氰基-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚
制备用于实施例2的中间体V
2-(2-碘-苄基)-丙二酸二乙酯
将钠(0.19g，8.2mmol)溶于无水乙醇(12mL)。在冰浴上冷却该溶 液。加入丙二酸二乙酯(1.3g，8.1mmol)。将在冰浴上冷却的1-氯甲 基-2-碘-苯(2.0g，7.9mmol)的无水乙醇(6mL)溶液加入丙二酸二乙酯 溶液中。在0℃下，放置该析出氯化钠沉淀的溶液4h，然后在室温 下放置过夜。溶液用HCl(4N)中和。真空除去溶剂，将残余物溶于 二氯甲烷(25mL)。加入水(15mL)，分离各相。水相再用二氯甲烷(10 mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发。得到：2.86g，92％。
3-(2-碘-苯基)-丙酸
将浓HCl(2.3mL)和水(0.3mL)加入2-(2-碘-苄基)-丙二酸二乙酯 (1.4g，3.6mmol)中，该混合物回流过夜。在TLC上仍能看到原料。 再加入浓HCl(2mL)，混合物回流过夜。将水(20mL)和乙醚(50mL) 加入混合物中。分离两相。有机相用氢氧化铵溶液(5N，30mL)萃取。 将碱性水相缓慢加入冰冷浓HCl中。过滤白色沉淀，用冰冷水洗涤， 真空除去溶剂。得到：0.32g，32％。
3-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯基]-丙酸
将3-(2-碘-苯基)-丙酸(0.3g，1.1mmol)溶于水(2.8mL)。加入3- 氟-苯硫醇(0.13g，0.99mmol)、KOH(0.15g，2.6mmol)和Cu(13mg，0.2 mmol)。该混合物回流过夜。过滤该热溶液，用浓HCl使滤液变为酸 性。混合物用二氯甲烷(2×25mL)萃取。合并的有机相用水(15mL) 洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。得到：0.26g，96％。
3-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯基]-丙-1-醇
将LiAlH4(46mg，1.22mmol)悬浮于乙醚(1.7mL)。缓慢加入3- [2-(3-氟-苯基硫基)-苯基]-丙酸(2.6g，0.94mmol)的乙醚(1.7mL)溶 液。在室温下反应搅拌4h。用水水解过量的LiAlH4。用HCl(4N) 使混合物变为酸性。加入乙醚(20mL)。分离两相，有机相用NaOH(2N) 洗涤，然后用水洗涤。有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。得到：0.14 g，55％。
1-(3-碘-丙基)-2-(3-氟-苯基硫基)-苯
将聚合物结合的PPh3(0.49g，0.46mmol)悬浮于二氯甲烷(4.5 mL)。加入咪唑(0.03g，0.46mmol)和I2(0.12g，0.46mmol)，搅拌该混 合物5分钟。加入3-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯基]-丙-1-醇(0.096g，0.37 mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室温下搅拌混合物4h。滤除树脂， 用二氯甲烷(2mL)洗涤。滤液用Na2S2O3(2×2mL)和水(2mL)洗涤。 有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。得到：0.096g，71％。
2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙醇
将3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-酚(2.65g，8.94mmol)和碳酸钾 (2.113g，15.3mmol)溶于DMF(30mL)。加入碳酸亚乙酯(1.601g，18.2 mmol)，在100℃下，反应加热150分钟。冷却溶液，然后小心将溶 液倾入2M HCl(50mL)中。产物用乙醚(50mL)萃取。分离的有机相 用水(4×50mL)、4％ MgSO4水溶液、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4) 分离的有机相。真空浓缩后分离标题产物。得到：2.96g，97％
制备用于实施例4的式VI中间体
(S)-1-[2-(5-氯-2-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯
将5-氯-2-碘苯酚(801mg，3.15mmol)和PPh3(1.15g，4.41mmol) 溶于THF(25mL)。滴加入DIAD(0.91mL，4.62mmol)，搅拌该溶液 20min。通过导管加入1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-(S)-甲酸叔丁基酯 (816mg，3.79mmol)的THF(4mL)溶液。在0℃下，搅拌混合物40 min，然后在室温下搅拌1.5h，最后在50℃下搅拌3h。混合物用庚 烷(100mL)稀释，用水(4×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在硅胶上 蒸发。通过快速硅胶层析，用庚烷/EtOAc，9∶1洗脱后，得到标题化 合物，为无色油(1.023g，72％)。
以下中间体按类似方法制备：
(S)-1-[2-(3-碘-联苯-4-基氧基)-乙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯
制备式XII中间体
3-碘-联苯-4-酚
将联苯-4-酚((5.26g，30.9mmol)、碘化钠(4.635g，30.9mmol)、 氢氧化钠(1.276g，31.9mmol)溶于甲醇(85mL)，冷却至0℃。向该溶 液中滴加入12％(w/v)次氯酸钠(20mL)，保持温度低于4℃。在该温 度下搅拌溶液1小时，然后加入2M硫代亚硫酸钠(50mL)，用1M HCl将溶液pH调至＞pH7。过滤混合物，滤液用水洗涤。固体在真空干 燥箱中干燥，然后经庚烷重结晶后得到标题产物，为结晶。得到7.08g， 77％。
制备用于制备实施例5-5f、6和6b的式I中间体
(S)-1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸叔 丁基酯
在惰性气氛下，将4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚(2.898g，9.69 mmol)和三苯基膦(3.558g，13.6mmol)溶于四氢呋喃(70mL)并冷却至 0℃。向该溶液中滴加入DEAD(2.81mL，14.27mmol)。25分钟后， 通过导管加入1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-(S)-甲酸叔丁基酯(2.504g， 1.163mmol)的THF(15mL)溶液。在室温下搅拌该混合物16小时。 加入庚烷(350mL)和THF(100mL)。然后有机相依次用水(4×50 mL)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，在硅胶的存在下浓缩滤液。 粗产物吸附至硅胶上，用庚烷-庚烷/乙酸乙酯(85∶15)梯度洗脱。浓缩 相关的组分后，分离产物。得到：3.342g，69％
以下中间体按类似方法制备：
(S)-1-{2-[5-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸叔 丁基酯
制备本发明化合物
实施例1
1aa(S)-1-{2-[2-(4-氟-苯基硫基)-萃氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
将L-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(0.068mmol)的THF (0.5mL)溶液加入聚合物结合的PPh3(75mg，0.07mmol)中。加入2-(3- 氟-苯基硫基)-苯酚(0.04mmol)的THF(0.5mL)溶液和DEAD(0.068 mmol)的THF(0.5mL)溶液。在室温下，反应搅拌16h。滤除树脂， 用甲醇(2×1mL)和THF(1mL)洗涤。通过真空蒸发除去溶剂。加入 HCl的乙酸溶液(1M，1.5mL)，搅拌混合物16h。真空除去溶剂。粗 产物通过制备LC-MS纯化。
LC/MS(m/z)362.2(MH+)；RT＝1.97；纯度(UV，ELSD)：93％， 100％；得到：7.5mg。
以下化合物按类似方法制备：
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ab(S)-1-{2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸
LC/MS(m/z)400.1(MH+)；RT＝2.45；纯度(UV，ELSD)；96％， 100％；得到：6.2mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ac(S)-1-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2- 甲酸
LC/MS(m/z)412.0(MH+)；RT＝2.21；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：5.5mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ad(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)362.2(MH+)；RT＝1.98；纯度(UV，ELSD)：95％， 100％；得到：4.8mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ae(S)-{2-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)378.1(MH+)；RT＝2.12；纯度(UV，ELSD)：93％， 100％；得到：5.1mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1af(S)-1-{2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)378.1(MH+)；RT＝2.10；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：3.3mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ag(S)-1-{2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸
LC/MS(m/z)412.0(MH+)；RT＝2.28；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：5.2mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ah(S)-1-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸
LC/MS(m/z)396.1(MH+)；RT＝2.15；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：4.5mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ai(S)-1-{2-[2-(3-氯-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)362.1(MH+)；RT＝2.02；纯度(UV，ELSD)：96％， 100％；得到：12.1mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1aj(S)-1-{2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)362.2(MH+)；RT＝2.12；纯度(UV，ELSD)：95％， 99％；得到：12.7mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ak(S)-1-{2-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)358.0(MH+)；RT＝1.83；纯度(UV，ELSD)：100％， 99％；得到：13.8mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1al(S)-1-{2-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)364.2(MH+)；RT＝1.95；纯度(UV，ELSD)：100％， 99％；得到：13.8mg。
用(S)-1-(2(R/S)-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1am 1-{2(R/S)-[2-(4-氯-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-甲酸
LC/MS(m/z)376.1(MH+)；RT＝2.12；纯度(UV，ELSD)：99％， 99％；得到：4.1mg。
用L-1-(2(R/S)-羟基-丙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1an 1-{2(R/S)-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)- 甲酸
LC/MS(m/z)378.1(MH+)；RT＝2.07；纯度(UV，ELSD)：96％， 99％；得到：3.4mg。
用(S)-1-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯制备
1ao(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸
LC/MS(m/z)346.2(MH+)；RT＝1.99；纯度(ELSD)：95％；得 到：3.44mg。
用L-1-(2(R/S)-羟基-丙基)-吡咯烷-2(S)-甲酸叔丁基酯制备
1ap 1-{2(R/S)-[2-(3-氟-苯氧基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-甲酸
LC/MS(m/z)360.3(MH+)；RT＝2.02；纯度(UV，ELSD)：70％， 98％；得到：7.2mg。
用1-(2(R/S)-羟基-丙基)-吡咯烷-2(S)-甲酸叔丁基酯制备
1aq 1-{2(R/S)-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-甲 酸
LC/MS(m/z)376.1(MH+)；RT＝2.10；纯度(UV，ELSD)：99％， 98％；得到：4.3mg。
用1-(2(R/S)-羟基-丙基)-吡咯烷-2(S)-甲酸叔丁基酯制备
1ar 1-{2(R/S)-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-2(S)-甲 酸
LC/MS(m/z)392.2(MH+)；RT＝2.23；纯度(UV，ELSD)；94％， 88.9％；得到：2.1mg。
用[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1as({2-[2-(4-叔丁举-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)388.2(MH+)；RT＝2.53；纯度(UV，ELSD)：94％， 95％；得到：5.6mg
用2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1at 2-{3-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸
LC/MS(m/z)400.0(MH+)；RT＝2.40；纯度(UV，ELSD)：94％， 100％；得到：4.2mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1au({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)351.9(MH+)；RT＝2.02；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：9.9mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1av({2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)370.0(MH+)；RT＝2.07；纯度(UV，ELSD)：93％， 100％；得到：6.7mg
用(2-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1aw{2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)414.4(MH+)；RT2.52＝；纯度(UV，ELSD)：100％， 100％；得到：2.6mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ax({2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT＝1.96；纯度(UV，ELSD)：96％， 95％；得到：1.8mg
用(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1ay{4-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)400.0(MH+)；RT＝2.48；纯度(UV，ELSD)：89％， 100％；得到：5.5mg
用[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1az(N-2-丙基-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨 基)-乙酸
LC/MS(m/z)414.2(MH+)；RT＝2.26；纯度(UV，ELSD)：95％， 100％；得到：2.4mg
用[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ba({2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)400.1(MH+)；RT＝2.27；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：8.3mg
用[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bb(N-乙基-{2-[2-(4-甲基硫基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)378.3(MH+)；RT＝2.13；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：8.5mg
用2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1bc 2-{3-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸
LC/MS(m/z)412.0(MH+)；RT＝2.25；纯度(UV，ELSD)：100％， 100％；得到：7.5mg
用(R)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1bd(S)-{3-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)386.0(MH+)；RT＝2.42；纯度(UV，ELSD)：90％， 95％；得到：2.2mg
用[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1be({2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)384.2(MH+)；RT＝2.15；纯度(UV，ELSD)：97％， 100％；得到：8.2mg
用[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bf(N-2-丙基-{2-[2-(4-甲基硫基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨 基)-乙酸
LC/MS(m/z)392.2(MH+)；RT＝2.17；纯度(UV，ELSD)：97％， 99％；得到：9.9mg
用(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1bg{3-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)386.0(MH+)；RT＝2.38；纯度(UV，ELSD)：96％， 100％；得到：3.1mg
用[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bh({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-乙基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)366.2(MH+)；RT＝2.10；纯度(UV，ELSD)：100％， 100％；得到：11.5mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bi({2-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基-}N-甲基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)352.2(MH+)；RT＝2.12；纯度(UV，ELSD)：78％， 97％；得到：2.2mg
用(4-羟基-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1bj{4-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-哌啶-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)412.1(MH+)；RT＝2.32；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：5.9mg
用2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1bk 2-{3-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸
LC/MS(m/z)412.1(MH+)；RT＝2.17；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：6.1mg
用[(2-羟基-乙基)-异丙基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bl({2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-2-丙基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)402.2(MH+)；RT＝2.57；纯度(UV，ELSD)：90％， 98％；得到：8.3mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bm({2-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)373.8(MH+)；RT＝2.34；纯度(UV，ELSD)：91％， 100％；得到：8.9mg
用(2-羟甲基-哌啶-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1bn{2-[2-(4-甲基硫基-苯基硫基)-苯氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)404.2(MH+)；RT＝2.21；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：2.6mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bo({2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)385.8(MH+)；RT＝2.19；纯度(UV，ELSD)：95％， 100％；得到：8.1mg
用[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bp(N-甲基-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)386.0(MH+)；RT＝2.13；纯度(UV，ELSD)：95％， 100％；得到：5.3mg
用(S)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1bq-2-{3(R)-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸
LC/MS(m/z)400.1(MH+)；RT＝2.44；纯度(UV，ELSD)：97％， 100％；得到：9.2mg
用(S)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1br 2-{3(R)-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸
LC/MS(m/z)412.1(MH+)；RT＝2.26；纯度(UV，ELSD)：100％， 98％；得到：9.4mg
用(S)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1bs 2-[3(R)-(2-(4-甲基苯基)-硫基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-丙酸
LC/MS(m/z)358.2(MH+)；RT＝2.06；纯度(UV，ELSD)：98％， 98％；得到：8.1mg
用(S)-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯制备
1bt{3(R)-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-乙酸
LC/MS(m/z)386.2(MH+)；RT＝2.38；纯度(UV，ELSD)：94％， 99％；得到：3.0mg
用(S)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1bu 2-{3(R)-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙 酸
LC/MS(m/z)412.2(MH+)；RT＝2.20；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：9.5mg
用(S)-2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙酸叔丁基酯制备
1bv 2-{3(R)-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-吡咯烷-1-基}-丙酸
LC/MS(m/z)378.1(MH+)；RT＝2.13；纯度(UV，ELSD)：91％， 100％；得到：6.3mg
用[乙基-(1-羟甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bw({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)394.2(MH+)；RT＝2.29；纯度(UV，ELSD)：97％， 99％；得到：4.8mg
用[乙基-(1-羟甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bx({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基)-丁-2-基}-N-乙基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)428.1(MH+)；RT＝2.46；纯度(UV，ELSD)；94％， 100％；得到：4.6mg
用[乙基-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1by({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基}-N-乙基- 氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)442.2(MH+)；RT＝2.56；纯度(UV，ELSD)：96％， 100％；得到：1.0mg
用[乙基-(1-羟甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1bz({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丁-2-基}-N-乙基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)412.1(MH+)；RT＝2.32；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：4.7mg
用[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ca({1-[1-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-乙基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)380.1(MH+)；RT＝2.18；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：4.8mg
用[乙基-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cb({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-4-甲基-丁-2-基)}-N-乙 基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)426.2(MH+)；RT＝2.42；纯度(UV，ELSD)：90％， 100％；得到：0.9mg
用[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cc({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]丙-2-基}-N-乙基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)398.2(MH+)；RT＝2.12；纯度(UV，ELSD)：96％， 100％；得到：3.1mg
用(S)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cd(S)-{1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-甲基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)366.2(MH+)；RT＝2.08；纯度(UV，ELSD)：98％， 97％；得到：4.4mg
用(S)-[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ce(S)-({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基)-N-乙基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)380.2(MH+)；RT＝2.18；纯度(UV，ELSD)：72％， 100％；得到：1.3mg
用[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cf({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-乙基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)416.2(MH+)；RT＝2.34；纯度(UV，ELSD)：100％， 100％；得到：4.9mg
用[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cg({1-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-乙基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)380.3(MH+)；RT＝2.19；纯度(UV，ELSD)；94％， 100％；得到：3.9mg
用[(1-羟甲基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ch({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)380.2(MH+)；RT＝2.21；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：3.6mg
用[乙基-(1-羟甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ci({1-[2-(4-氯-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-N-乙基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)394.3(MH+)；RT＝2.33；纯度(UV，ELSD)：96％， 100％；得到：4.5mg
用[乙基-(1-羟甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cj(N-乙基-{1-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基甲基]-丙基}-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)378.3(MH+)；RT＝2.16；纯度(UV，ELSD)：99％， 100％；得到：5.7mg
用(R)-[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ck(R)-({2-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-1-甲基-乙基}-N-乙 基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)416.0(MH+)；RT＝2.35；纯度(UV，ELSD)：92％， 100％；得到：1.5mg
用(S)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cl(S)-(2{2-[2-(4-氯-苯氧基)-苯氧基]-丙基-N-甲基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)350.1(MH+)；RT＝2.00；纯度(UV，ELSD)：96％， 97％；得到：2.6mg
用(R)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cm(R)-(2{2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-}-丙基-N-甲基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)366.1(MH+)；RT＝2.10；纯度(UV，ELSD)：98％， 98％；得到：6.1mg
用[(2-羟基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cn({2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-N-甲基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)350.1(MH+)；RT＝1.97；纯度(UV，ELSD)：81％， 99％；得到：2.2mg
用[乙基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1co({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1基}-N-乙基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)380.3(MH+)；RT＝2.19；纯度(UV，ELSD)：97％， 98％；得到：2.9mg
用[(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cp({1-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基}-N-甲基-氨 基)-乙酸LC/MS(m/z)394.2(MH+)；RT＝2.31；纯度(UV，ELSD)；93％， 100％；得到：2.3mg
用[乙基-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cq({3-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基硫基)-苯氧基]-丁-2-基}-N-乙 基-氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)442.3(MH+)；RT＝2.46；纯度(UV，ELSD)：98％， 100％；得到：1.7mg
用[(1-羟甲基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cr({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丁-2-基}-N-甲基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)398.1(MH+)；RT＝2.24；纯度(UV，ELSD)：96％， 98％；得到：8.1mg
用(S)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cs(S)-(1{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}N-甲基-氨 基)-乙酸
LC/MS(m/z)384.1(MH+)；RT＝2.16；纯度(UV，ELSD)：97％， 100％；得到：3.7mg
用(S)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1ct(S)-(2-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙基}-N-甲基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)350.1(MH+)；RT＝1.97；纯度(UV，ELSD)：91％， 97％；得到：5.5mg
用[乙基-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cu({1-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基}-N-乙基- 氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)430.2(MH+)；RT＝2.73；纯度(UV，ELSD)：83％， 100％；得到：1.0mg
用(S)-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cv(S)-({1-[2-(3，4-二氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-2-基}-N-甲基-氨 基)-乙酸
LC/MS(m/z)400.0(MH+)；RT＝2.27；纯度(UV，ELSD)：100％， 98％；得到：3.5mg
用[(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-甲基-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cw({1-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丁-2-基)-N-甲基 -氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)412.0(MH+)；RT＝2.35；纯度(UV，ELSD)：87％， 97％；得到：3.0mg
用[乙基-(2-羟基-1-甲基-乙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cx({1-[2-(4-叔丁基-苯基硫基)-苯氧基]-3-甲基-丙-2-基}-N-乙基 -氨基)-乙酸
LC/MS(m/z)402.2(MH+)；RT＝2.53；纯度(UV，ELSD)：90％， 99％；得到：3.4mg
用[乙基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cy({2-[2-(3-氯-4-氟-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-乙基-氨基)- 乙酸
LC/MS(m/z)398.1(MH+)；RT＝2.24；纯度(UV，ELSD)：86％， 96％；得到：2.3mg
用[环己基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1cz({2-[2-(4-甲氧基-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-环己基-氨 基)-乙酸
LC/MS(m/z)430.3(MH+)；RT＝2.32；纯度(UV，ELSD)：83％， 80％；得到：1.5mg
用[环己基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1da{[2-(2-(4-甲基硫基-苯氧基)-丙-1-基-]-N-环己基-氨基}-乙酸
LC/MS(m/z)414.4(MH+)；RT＝2.50；纯度(UV，ELSD)：79％， 100％；得到：1.1mg
用[环己基-(2-羟基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁基酯制备
1db({2-[2-(3-氯-苯基硫基)-苯氧基]-丙-1-基}-N-环己基-氨基)-乙 酸
LC/MS(m/z)434.9(MH+)；RT＝2.50；纯度(UV，ELSD)：98％， 84％；得到：2.1mg
实施例2
(S)-1-{3-[2-(3-氟-苯基硫基)-苯基]-丙基}-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐
将1-(3-碘-丙基)-2-(3-氟-苯基硫基)-苯(48mg，0.13mmol)溶于 DMF(0.4mL)。加入S-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯(22mg，0.13mmol)和 二异丙基乙胺(25μL，0.14mmol)。在50℃下，搅拌混合物6h，然 后在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于HCl/AcOH(3.1 mL)，搅拌过夜。真空除去溶剂。粗产物通过制备LC-MS纯化。得 到：16.2mg，34％
LC/MS(m/z)360.3(MH+)；RT＝2.18；纯度(UV，ELSD)：89％， 100％
2b(S)-2-({2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨 基)-丙酸盐酸盐
将2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙醇(0.493mg，1.45 mmol)溶于二氯甲烷，冷却至-78℃，并置于惰性气氛下。向溶液中 加入N-乙基二异丙基胺(0.63mL，3.62mmol)，然后滴加入三氟甲磺 酸酐(0.32mL，1.90mmol)。搅拌溶液40分钟，然后升温至室温。加 入L-N-甲基-丙氨酸叔丁基酯(435mg，2.22mmol)，搅拌混合物16小 时。将硅胶加入混合物中，真空除去溶剂。产物吸附至硅胶上，然 后通过快速层析纯化，庚烷/乙酸乙酯(90∶10)洗脱。蒸发相关组分后， 分离该丁基酯中间体。得到403mg，58％。然后将其溶于1M HCl/AcOH(15mL)，在室温下搅拌16小时。然后真空除去溶剂，得到标题化合 物，为白色固体。得到：235mg，60％
1H NMR(DMSO，500MHz)1.33(d，3H)，2.33(s，1H)，2.64(s，3H)，3.35(m，2H)， 4.1(m，1H)，4.4(m，2H)，6.9(m，3H)，7.1-7.2(m，2H)，7.2(m，2H)，7.37(m，3H)， 7.55(m，1H)
以下化合物按类似方法制备：
用2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙醇制备
2c({2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-甲基-氨基)-乙 酸。得到：282mg，两步收率54％
1H NMR(CHCl3，500MHz)2.45(s，1H)，2.7(s，2H)，3.45(m，2H)，3.98(s，2H)，4.42 (m，2H)，6.92(m，3H)，7.15(m，2H)，7.24(m，2H)，7.4(dd，3H)，7.55(dd，1H)
LC/MS(m/z)412.5(MH+)；RT＝2.53；纯度(UV，ELSD)：95.1％， 99.6％
实施例3
3a(S)-1-{2-[4-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸盐酸盐
冷却4-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚(290mg，1.14mmol)、PPh3(398 mg，1.52mmol)的无水THF(6mL)溶液至0℃。滴加入DEAD(0.25mL， 1.59mmol)，搅拌溶液20min。通过导管加入1-(2-羟基-乙基)-吡咯 烷-2-(S)-甲酸叔丁基酯(370mg，1.72mmol)的THF(4mL)溶液。在0℃ 下搅拌该混合物40min，然后在室温下搅拌1.5h，最后在50℃下搅 拌3h。混合物用庚烷(100mL)稀释，用水(4×25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在硅胶上蒸发。通过快速硅胶层析，庚烷/EtOAc，9∶1洗脱后， 得到叔丁基酯中间体，为无色油(393mg，76％)。向该酯(380mg，0.84 mmol)的冰HOAc(10mL)溶液中加入HCl的HOAc溶液(1M，10mL)。 在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶液至干，得到标题化合物，为无 色泡沫状物，得到：367mg，100％。
1H NMR(CDCl3，500MHz)2.01(br，2H)，2.19(br，1H)，2.44(br，1H)，3.21(br，1H)， 3.57(br，1H)，3.94(br，2H)，4.42(br，2H)，4.67(br，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.03-7.06 (m，1H)，7.11(br，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.28-7.33(m，1H).
LC-MS(m/z)396.0(MH+)；RT＝2.31；纯度(UV，ELSD)：97.1％， 97.9％。
以下化合物按类似方法制备：
用3-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚制备
3b(S)-1-{2-[3-氯-2-(3-氟-苯基硫基(sulfunyl))-苯氧基]-乙基}吡咯 烷-2-甲酸盐酸盐，得到452mg
1H NMR(CDCl3，500MHz)1.86-1.94(br，2H)，2.18(br，1H)，2.34(br，1H)，3.11(br， 1H)，3.50(br，1H)，3.74(br，1H)，3.89(br，1H)，4.39(br，2H)，4.65(br，1H)，6.67(d， 1H)，6.76-6.79(m，2H)，6.98-7.00(m，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.33-7.36(m，1H).
LC-MS(m/z)396.1(MH+)；RT＝2.21；纯度(UV，ELSD)：95.1％， 98.7％。
用5-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚制备
3c(S)-1-{2-[5-氯-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}吡咯烷-2-甲酸 盐酸盐，得到：539mg
1H NMR(CDCl3，500MHz)2.01(br，2H)，2.21(br，1H)，2.41(br，1H)，3.19(br，1H)， 3.57(br，1H)，3.90(br，1H)，4.41(br，2H)，4.65(br，2H)，6.92-6.96(m，3H)，7.01-7.06 (m，2H)，7.14-7.29(m，2H).
LC-MS(m/z)396.1(MH+)；RT＝2.28；纯度(UV，ELSD)：93.7％， 99.9％，得到539mg
用4-氰基-2-(3-氟-苯基硫基)-苯酚制备
3d(S)-1-{2-[4-氰基-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2- 甲酸，得到：257mg，100％
1H NMR(CDCl3，500MHz)1.82(m，1H)，1.97(m，2H)，2.35(m，1H)，3.13(dd，1H)， 3.3(m，2H)，3.68(d，1H)，4.3(t，1H)，4.5(m，2H)，7.2(m，2H)，7.3(d，1H)，7.45(m， 1H)，7.55(s，1H)，7.88(d，1H)
LC-MS(m/z)387(MH+)；RT＝1.98；纯度(UV/ELSD)98.4％，91.7％
实施例4
4a(S)-1-[2-(5-氯-2-苯基硫基-苯氧基)-乙基]吡咯烷-2-甲酸盐酸盐
向干燥圆底烧瓶中加入1-[2-(5-氯-2-碘-苯氧基)-乙基]-吡咯烷-2- (S)-甲酸叔丁基酯(301mg，0.666mmol)、甲苯(4.5mL)、KOtBu(100mg， 0.89mmol)、苯硫酚(78mg，0.708mmol)。抽空混合物中的气体，用 氩气回填充三次。向另一个干燥圆底烧瓶中加入Pd2dba3(9.6mg，0.010 mmol)和DPEPhos(16mg，0.030mmol)，抽空并用氩气回填充三次。 加入甲苯(1.5mL)，在室温下搅拌该混合物10min。经注射器向反应 混合物中加入1.0mL催化剂混合物，加热反应混合物至90℃保持3 h。混合物用庚烷(6mL)稀释，过滤，吸附至硅胶上。通过快速硅胶 层析纯化，庚烷/EtOAc，92∶8洗脱后，得到叔丁基酯，为黄色油(209mg， 72％)。向叔丁基酯(200mg)的冰HOAc(10mL)溶液中加入HCl的 HOAc溶液(1M，10mL)。在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶液至干， 得到标题化合物，为无色泡沫状物。得到：136mg，54％
1H NMR(500MHz，CDCl3)2.05(br，2H)，2.27(br，1H)，2.45(br，1H)，3.24(br，1H)， 3.58(br，1H)，3.95(br，2H)，4.43(br，2H)，4.66(br，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.13(br， 1H)，7.26-7.38(m，5H).
LC-MS(m/z)377.9(MH+)；RT＝2.20min；纯度(UV，ELSD)； 99.9％，96.4％；得到136mg
以下化合物按类似方法制备：
用(S)-1-[2-(3-碘-联苯-4-基氧基)-乙基]-吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯和 3-氟-苯硫酚制备
4b(S)-1-{2-[3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡咯烷-2- 甲酸盐酸盐，得到63mg，13％
1H NMR(500MHz，CDCl3)1.82(m，1H)，1.92(m，1H)，2.15(m，1H)，2.3(m，1H)， 3.02(m，1H)，3.46(brm，1H)，3.73(m，，1H)，3.82(m，1H)，4.1-4.4(brm，2H)，4.65 (m，1H)，6.7(dd，2H)，6.85(d，1H)，6.95(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(m，1H)，7.26(dd， 1H)，7.32(m，2H)，7.4(m，2H)
LC-MS(m/z)438.5(MH+)；RT＝2.51；纯度(UV/ELSD)94.0％， 99.3％
实施例5
5a(S)-{2-[4’-甲氧基-3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸盐酸盐
将1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2(S)-甲酸 叔丁基酯(387mg，0.78mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(202mg，1.33mmol) 和K2CO3(296mg，2.14mmol)溶于二甲氧基乙烷(6mL)和水(3mL)， 溶液用氮脱气10分钟。加入氯化二(三苯基膦)合钯(II)(29mg，0.041 mmol)，在85℃下，加热混合物2小时。然后冷却混合物至室温， 用乙醚稀释。分离有机层，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤， 然后干燥(MgSO4)。向滤液中加入硅胶，在真空蒸发溶剂过程中，产 物吸附至硅胶上。然后产物用Flashmaster硅胶柱快速层析纯化，庚 烷/乙酸乙酯92∶8至庚烷/乙酸乙酯85∶15梯度洗脱。真空浓缩相关 组分，得到丁基酯中间体。得到300mg，73％。然后将其溶于1M HCl/AcOH(10mL)，在室温下搅拌该溶液16小时。然后蒸发溶液至 干，在真空干燥箱中干燥产物。得到299mg，104％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)1.93(brm，1H)，2.05(brm，1H)，2.35-2.45(brm，2H)， 3.11(brm，1H)，3.5(brm，1H)，3.8(s，3H)，3.9(brm，2H)，4.3(brm，1H)，4.45(br m，1H)，4.7(brm，1H)，6.87(m，2H)，6.94(m，3H)，7.0(brm，1H)，7.2(brm，1H)， 7.39(d，2H)，7.49(m，1H)，7.55(m，1H)
LC-MS(m/z)468.5(MH+)；RT＝2.51min；纯度(UV，ELSD)： 86.9％，98.4％
以下化合物按类似方法制备：
用(S)-1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸叔丁基酯制备
5b(S)-{2-[4’-氰基-3-(3-氟-苯基硫基)-联苯-4-基氧基]-乙基}-吡咯 烷-2-甲酸盐酸盐，得到：274mg
1H NMR(500MHz，DMSO)1.78(m，1H)，1.95(m，2H)，2.28(m，1H)，3.11(dd，1H)， 3.5(m，2H)，3.7(d，1H)，4.38(m，1H)，4.5(m，2H)，7.09((m，3H)，7.33(d，1H)，7.4 (m，2H)，7.7(s，1H)，7.7-7.8(m，5H)
LC-MS(m/z)463(MH+)；RT＝2.2(UV，ELSD)：93.7％，89.5％
用(S)-1-{2-[5-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲 酸叔丁基酯制备
5c(S)-1-{2-[4’-氰基-4-(3-氟-苯基硫基)-联苯-3-基氧基]-乙基}-吡 咯烷-2-甲酸盐酸盐，得到：285mg，两步收率56％
1H NMR(500MHz，DMSO)1.8(m，1H)，2.0(m，2H)，2.4(m，1H)，3.2(m，1H)，3.6 (m，2H)，3.72(m，1H)，3.75(d，1H)，4.4(t，1H)，4.5(m，2H)，7.12(m，3H)，7.3(d， 1H)，7.42(m，2H)，7.5(s，1H)，7.95(s，4H)
LC-MS(m/z)463(MH+)；RT＝2.2(UV，ELSD)：90％，100％
1H NMR(500MHz，DMSO)
用1-{2-[5-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸叔 丁基酯制备
5d(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-5-噻吩-3-基-苯氧基]-乙基}-吡咯 烷-2-甲酸盐酸盐，得到：330mg，两步收率62％
1H NMR(500MHz，DMSO)1.8(m，1H)，1.95(m，2H)，2.35(m，1H)，3.12(m，1H)， 3.55(m，2H)，3.7(d，1H)，4.35(m，1H)，4.5(m，2H)，6.92(d，1H)，7.0(d，1H)，7.05 (dd，1H)，7.35-7.5(m，4H)，7.68(m，2H)，8.06(s，1H)
LC-MS(m/z)444(MH+)；RT＝2.45(UV，ELSD)93％，100％
用1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸叔 丁基酯制备
5e(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-4-嘧啶-5-基-苯氧基]-乙基}-吡咯 烷-2-甲酸盐酸盐，得到：251mg，两步收率57％
1H NMR(500MHz，DMSO)1.8(m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，2.4(m，1H)，3.1(m，1H)， 3.5(m，2H)，3.7(m，1H)，4.4(m，1H)，4.5(d，2H)，7.05(m，3H)，7.35(m，2H)，7.8(s， 1H)
LC-MS(m/z)439.971(MH+)；RT＝1.78(UV，ELSD)98％，99％
用1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸丁 基酯制备
5f(S)-1-{2-[3-(3-氟-苯基硫基)-3-甲磺酰基-联苯-4-基氧基]-乙 基}-吡咯烷-2-甲酸盐酸盐，得到390mg，两步收率61％
1H NMR(500MHz，DMSO)1.8(m，1H)，1.9(m，2H)，2.4(m，1H)，3.2(d，1H)，3.25 (s，3H)，3.6(m，2H)，3.72(d，1H)，4.35(t，1H)，4.4(m，1H)，7.05(m，3H)，7.38(m， 2H)，7.73(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.85(d，1H)，7.96(d，1H)，8.12(s，1H)
LC-MS(m/z)515.9410(MH+)；RT＝2.05(UV/ELSD)94％，94％
实施例6
6a(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-4-吗啉-4-基-苯氧基]-乙基}-吡咯 烷-2-甲酸盐酸盐
将1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2(S)-甲酸 叔丁基酯(497mg，1.0mmol)溶于无水四氢呋喃(1mL)。然后，将二亚 苄基(dibenzylidne)丙酮合钯(II)(Pd2dba3)(15mg，0.016mmol、2-(二- 叔丁基膦基)二苯基膦(21mg，0.07mmol)和叔丁醇钾(159mg，1.42 mmol)加入置于氩气氛下的容器中。将吗啉(0.11mL，1.26mmol)加入 该混合物中，然后搅拌过夜。然后混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释， 过滤，然后蒸发至干。将残余物溶于乙酸(10mL)，加入1M HCl/AcOH(10mL)。在室温下搅拌该溶液16小时，然后蒸发至干。然后粗产物 通过制备LC-MS纯化。将纯化的化合物溶于乙酸(30mL)，加入1M HCL/AcOH(10mL)。真空除去溶剂，用二氯甲烷再蒸发后，分离出 标题化合物，为无色泡沫状物。得到：162mg，两步收率34％。
1H NMR(500MHz，DMSO)1.8(m，1H)，1.9-2.0(m，2H)，2.4(m，1H)，3.1(m，1H)， 3.2(brs，4H)，3.5(m，2H)，3.7(d，1H)，3.83(m，4H)，4.4(m，3H)，6.97(d，1H)，7.0 (d，1H)，7.08(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.33(m，3H)
LC-MS(m/z)447.5(MH+)；RT＝1.76(UV/ELSD)＝99.8％，96.4％
6b(S)-1-{2-[2-(3-氟-苯基硫基)-4-哌啶-1-基-苯氧基]-乙基}-吡咯 烷-2-甲酸盐酸盐
将(S)-1-{2-[4-溴-2-(3-氟-苯基硫基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2-甲酸 叔丁基酯(990mg，1.99mmol)溶于甲苯(4mL)。在惰性气氛下，向该 溶液中加入三(二亚苄基丙酮)合钯(II)(Pd2dba3)、叔丁醇钠(270mg， 2.81mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(15mg，0.043mmol)。向混合物中 加入哌啶(0.24mL，2.43mmol)，加热混合物至80℃保持16小时。冷 却混合物至室温。然后混合物用乙醚(35mL)稀释，过滤，蒸发至干。 然后将残余物溶于乙酸乙酯/乙醚，加入硅胶，真空除去溶剂。然后 将吸附在硅胶上的产物置于二氧化硅柱，然后用庚烷/(庚烷∶乙酸乙 酯∶三乙胺)70/30至50/50洗脱。将该丁基酯中间体自相关组分分离 (244mg，0.487mmol)，然后溶于乙酸(10mL)。向溶液中加入1M HCl/AcOH(10mL)，搅拌溶液16小时。蒸发至干后分离标题化合物。
得到：301mg，两步收率32％
LC-MS(m/z)445.0908(MH+)；RT＝1.44(UV/ELSD)＝88％，98％
药理试验
本发明化合物用公认和可靠的测量甘氨酸摄取实验测试：
[3H]-甘氨酸摄取
在96孔板中接种转染人GlyT-1b的细胞。实验前，细胞用HBS(10 mM Hepes-tris(pH7,4)、2,5mM KCl、1mM CaCl2、2,5mM MgSO4) 洗涤两次，和测试化合物一起预温育6分钟。然后，将10nM 3H-甘 氨酸加入各个孔中，继续温育15分钟。细胞用HBS洗涤两次。加入 闪烁液，各板在Trilux(Wallac)闪烁计数器上计数。
试验结果表明在上述测定中本发明制备化合物的IC50抑制都低 于10000nM。
本发明化合物也都用公认和可靠的微量透析实验测试。
方法
使用起始称重275-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠。在正常室 内温度(21±2℃)和湿度(55±5％)的控制条件下，将动物置于12-hr光 照/黑暗周期中，自由进食和饮用自来水。
大鼠用芬太尼(hypnorm)/多美康(2ml/kg)麻醉，将大脑内导管 (CMA/12)立体定位植入脑中，脑中透析探针尖定位在海马前侧(坐 标：前囟后5.6mm，外侧-5.0mm，硬脑膜前侧7.0mm)。手术后， 使大鼠恢复至少2天。在实验当天，将微透析探针(CMA/12，直径0.5 mm，长3mm)插入该导管。通过双通道转体使探针与微量注射泵连 结。在探针插入脑前不久，开始向微透析探针灌注经过滤的林格氏 液(145mM NaCl，3mM KCl，1mM MgCl2，1.2mM CaCl2)，持续整个 实验过程，恒定流速1μl/min。稳定165min后，开始实验。在整个 实验期间，采用20或40min取样方案。由于灌注液从微透析部位到 探针出口的滞后时间，因此对各时间点进行校正。
实验后，断头处死大鼠。摘除脑，冷冻，切片(20μm)，核实探 针位置。
分析透析液中的甘氨酸
预柱用o-phatalaldehyde联机衍生化后，通过具荧光检测的HPLC 分析透析液中甘氨酸浓度。系统由Hypersil AA-ODS柱(5μm，2.1× 200mm，Agilent)和Agilent 1100荧光检测器(激发波长，266-340nm； 发射波长，305-340nm)组成。流动相由A：20mM乙酸钠、0.018％三 乙胺、0.3％四氢呋喃，pH7.2；B：20mM乙酸钠、40％乙腈和40％甲 醇，pH7.2组成。柱温箱温度设为40℃，流速0.45ml/min。经系列标 准甘氨酸溶液(0.1-10μM)校正后，采集数据并用ChemStation软件 (Agilent)分析。
数据报告
在临给予化合物前获取的3个连续甘氨酸样品的平均值作为每 次实验的基础水平，将数据转换为基础水平的百分比(将进样前的平 均基础值归一化至100％)。