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N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为PDE10A抑制剂的用途

阅读：557发布：2020-11-26

专利汇可以提供N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为PDE10A抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及新型的式(I)的咪唑并嘧啶衍 生物 ，其中R1、R2和R8是如在 说明书 中和在 权利要求 中所定义的，及其生理上可接受的盐和酯。这些化合物抑制PDE10A并且可以用作药物。，下面是N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为PDE10A抑制剂的用途专利的具体信息内容。

1.一种式(I)的化合物
其中
1
R 是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基和苯基；
2
R 是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷氧基-C(O)-、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基-C(O)-、环烷基、杂环基、芳基、杂
2
芳基和任选地被杂芳基取代的氨基，其中R 的两个取代基与它们连接的所述杂芳基一起可以形成9-或10-元双环；
3 3
R 和R’独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基、氰基环烷基、杂环基或芳基，其中所述低级烷基任选地被低级卤代烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和环烷基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，或
3 3
R 和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基、2，5-二氢-1H-吡咯、2-甲基-2，4，
5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中所述杂环基任选地被
1-3个卤素、羟基、氧代、低级烷基或杂芳基取代；
8
R 是氢、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
或其药用盐，
其中“低级”用于意指由一至七个碳原子组成的基团，
“环烷基”，指3到6个碳原子的单价碳环基团，
“杂环基”是指单价饱和4-至6-元单环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S中的环上杂原子，剩余环上原子是碳原子，其中连接的点通过碳原子或杂原子，“芳基”是指包括6至10个碳原子的单价芳族烃环，
“杂芳基”是指芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其包含1-4个独立地选自氮、氧和/或硫中的原子。
2.一种式(I’)的化合物
其中
1
R 是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级烷氧基低级烷基；
2
R 是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-C(O)-、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基-C(O)-、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和任
2
选地被杂芳基取代的氨基，其中R 的两个取代基与它们连接的所述杂芳基一起可以形成
9-或10-元双环；
3 3
R 和R’独立地是氢、任选地被环烷基取代的低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基或杂环基，或
3 3
R 和R’与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-3个卤素、羟基或氧代取代的杂环基；
或其药用盐，
其中“低级”，“环烷基”，“杂环基”，“芳基”和“杂芳基”如权利要求1所定义。
1
3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R 选自由下列各项组成的组：
其中
4
R 是氢、羟基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基或苯基；
5
R 是卤素。
8
4.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R 是氢或低级烷氧基低级烷基。
5.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物或其药用盐，具有式(Ia)
其中
1 6
A 是-NH-、-N＝、-NR-或-CH＝；
2 6
A 是-N＝或-NR’-；
3 6
A 是-N＝、-NR”-或-CH＝；
6
R 是低级烷基；
6
R’是低级烷基；
6
R”是低级烷基或低级烯基；
1
R 是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基和苯基；
3 3
R 和R’独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基、氰基环烷基、杂环基或芳基，其中所述低级烷基任选地被低级卤代烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和环烷基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，或
3 3
R 和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基、2，5-二氢-1H-吡咯、2-甲基-2，4，
5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中所述杂环基任选地被
1-3个卤素、羟基、氧代、低级烷基或杂芳基取代；
8
R 是氢、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，选自由下列各项组成的组：
5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
1H-[1，2，3]三唑-4，5-二甲酸5-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺，
4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰
胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-丙基酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基甲基-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺]，
1H-[1，2，3]三唑-4，5-二甲酸5-甲基酰胺4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸3-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丁基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
N5-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，N4，1-三甲基-1H-吡唑-4，
5-二甲酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}，
N4-乙基-N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-乙基-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，N4，1-三甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-乙基-N5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
乙酸3-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯，
N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，N4，1-三甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(2-氟乙基)-N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，
5-二甲酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
N4-乙基-N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
2-(3-(7-(4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙酸甲酯，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺，
N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
乙酸3-(7-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，
2-a]嘧啶-2-基)苯酯，
N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(2-(2-氟 乙 氧 基)乙 基)-N5-(2-(3-甲 氧 基 苯 基)咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N4-( 唑-4-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((1H- 吡 唑 -5- 基 )甲 基 )-1-甲 基 -N5-(2-苯 基 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
4-(2，5-二 氢-1H- 吡 咯-1-羰 基)-1- 甲 基-N-(2-苯 基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
4-(3-氟 氮 杂 环 丁 烷 -1-羰 基 )-1-甲 基 -N-(2-苯 基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1-甲基-4-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(氰基甲基)-N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，
5-二甲酰胺，
1-烯丙基-4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1-甲基-N4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N4-( 唑-2-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(2-氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲 基-N4-((5-甲基 噻 唑-2-基)甲 基)-N5-(2-苯 基咪 唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(氰基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N4-((3-甲基异 唑-5-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(联苯-3-基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N4-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，
5-二甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(异 唑-5-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
1-甲基-N4-苯基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲 基-N4-(3-甲基 氧杂 环丁 烷-3-基)-N5-(2-苯 基咪 唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-4-(3-(吡啶-3-基)吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N4-叔丁基-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((1，3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N5-(氧杂环丁烷-3-基)-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((6-氰 基吡 啶-3-基)甲 基)-1-甲 基-N5-(2-苯 基咪 唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N4-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(1-氰基环丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，
5-二甲酰胺，
N5-(5-(甲氧基甲基)-2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4，1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((1H- 四 唑 -5- 基) 甲 基 )-1-甲 基 -N5-(2-苯 基 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N5-(2-甲氧基乙基)-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，
5-二甲酰胺，
N4-((4-氰 基噻 唑-2-基)甲 基)-1-甲 基-N5-(2-苯 基咪 唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((6-氯 吡 啶 -3- 基) 甲 基)-1- 甲 基-N5-(2- 苯 基 咪 唑 并 [1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基 -N4-((5-甲基 吡啶 -2-基)甲 基)-N5-(2-苯基 咪 唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N5-丙基-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺，1-甲基-N4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N5-环丙基-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((3-乙基异 唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-苄基-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲 基-N4-((2-甲基 噻 唑-4-基)甲 基)-N5-(2-苯基 咪 唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-((1-丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((2-环丙基-5-甲基 唑-4-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((5-环丙基-1，2，4- 二唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-N4-((5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
1-甲基-4-(2-甲基-2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
N4-(苯 并[d] 唑-2- 基甲 基)-1- 甲基 -N5-(2-苯 基咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
N4-((3-异丙基-1，2，4- 二唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
或其药用盐。
7.根据权利要求5所述的化合物或其药用盐，
其中
1
R 是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被卤素或低级烷氧基取代；
3 3
R 和R’独立地是低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或
3 3
R 和R’与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环，其中所述氮杂环丁烷环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
羟基和卤素。
8.根据权利要求7所述的化合物，选自由下列各项组成的组：
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，
2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
或其药用盐。
9.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中
2
R 是
其中
7
R 是氢、卤素、低级烷氧基-C(O)-或杂芳基；
7
R’是氢、低级烷基或硝基；
7
R”是低级烷基、环烷基或芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，选自由下列各项组成的组：
4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-氯-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-溴-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-氯-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-氯-2-丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-仲丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-氯-2-异丁基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-异丁基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-环戊基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-乙基-5-硝基-2H-吡吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-异 唑-5-基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
或其药用盐。
11.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物，选自由下列各项组成的组：
异 唑-5-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯，1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
或其药用盐。
12.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2是选自由下列各项组成的组中的6-元杂芳基：
其中所述杂芳基被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：
溴、氯、甲基、甲氧基、环丙基、-C(O)NHCH2CF3、 和嘧啶-5-基氨基。
13.根据权利要求12所述的化合物，选自由下列各项组成的组：
3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
2-氯-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-异烟酰胺，
6-氯-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
吡嗪-2，3-二甲酸2-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]3-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]，
2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-烟酰胺，
6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧
啶-7-基)-酰胺，
2-甲氧基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)烟酰胺，
5-氯-2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-4-甲酰胺，
2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺，
2-氯-6-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺，
或其药用盐。
14.一种用于制备权利要求1-13中任一项定义的化合物的方法，所述方法包括使式3的化合物
与式2的化合物反应，
1 2 8
其中R、R 和R 如权利要求1-12中任一项定义的，并且如果需要，将所述化合物转化成其药用盐。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐以及药用载体和/或佐剂。
16.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于制备用于治疗性治疗和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病的药物的用途。
17.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗以下疾病：精神病性精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症，强迫症，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤或血液恶性肿瘤。
18.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗II型糖尿病。
19.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗和/或预防性治疗肾细胞癌或乳腺癌。

说明书全文

N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为

PDE10A抑制剂的用途

[0001] 本发明涉及新型的式(I)的咪唑并嘧啶衍生物
[0002]
[0003] 其中
[0004] R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基和苯基；
[0005] R2是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷氧基-C(O)-、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基-C(O)-、环烷基、杂环基、芳基、杂
2
芳基和任选地被杂芳基取代的氨基，其中R 的两个取代基与它们连接的所述杂芳基一起可以形成9-或10-元双环；
[0006] R3和R3’独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基、氰基环烷基、杂环基或芳基，其中所述低级烷基任选地低级卤代烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和环烷基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，或
[0007] R3和R3’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基、2,5-二氢-1H-吡咯、2-甲基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中所述杂环基任选地被1-3个卤素、羟基、氧代、低级烷基或杂芳基取代；
[0008] R8是氢、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
[0009] 或其药用盐。
[0010] 另外，本发明涉及生产以上化合物的方法，包含这种化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
[0011] 精神分裂症是一种进行性和破坏性的神经疾病，其特征是短暂性的阳性症状如妄想、幻觉、思维障碍和精神病以及持续性的阴性症状如情感冷漠(flattened affect)，注意力受损(impaired attention)和社交退缩(social withdrawal)，和认识受损(cognitive impairments)(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，，28.325-33，2000)。几十年来研究集中在＂多巴胺能机能亢进”假说，其已经带来了包括阻断多巴胺能系统的治疗性干预(，Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S，等，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理方法，除了改善精神分裂症患者中的阳性症状之外，很少改变阴性和认知症状，其是功能性成果的最佳预测物(Sharma T.，Br.J. Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病疗法与涉及它们的非特异性药理学的不良作用相关联，所述副作用如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响。
[0012] 总之，仍需要开发新的具有改善效力和安全性质的抗精神病药物。在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为是由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，Biol.Psychiatry,45：668-679,1999)。
[0013] 环状核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种细胞外信号的生物学反应，所述细胞外信号包括神经递质、光和激素。特别是在中枢神经系统的神经元中，通过激活cAMP-和cGMP依赖型激酶，cAMP和cGMP调控多种细胞内过程，所述激酶随后磷酸化参与调节突触传递、神经元分化和存活的蛋白质。
[0014] 控制细胞内环核苷酸水平并因而控制环核苷酸信号传导的关键机制是通过磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。在人类中磷酸二酯酶(PDEs)是由21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每个基因编码几种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.(核酸研究分子生物学进展)1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000,12，
174-179，Manallack，D.T.等J.Med.Chem(医药化学杂志).2005，48(10)，3449-3462)。
[0015] PDE家族成员在其对于环核苷酸的底物特异性、它们的调节机制和它们对抑制剂的敏感性上有所不同。而且，它们在生物体中，在器官的细胞之间，甚至在细胞内的定位有差异。这些差异导致PDE家族差异化地参与各种生理机能中。
[0016] PDE10A是一种双底物PDE，由三个独立的研究小组在1999年报道的单一基因编码(Fujishige K.，等，Eur J Biochem(欧洲生物化学杂志)(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.，等，ProcNatl Acad Sci USA(美国国家科学院院报)(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.，等，Gene(基因)(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和力以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响方面与该多基因家族的其它成员不同。
[0017] PDE10A具有所有PDE家族中最局限的分布之一，其主要在脑中表达，特别是在伏核和尾状壳核中表达。此外丘脑，嗅球，海马和额叶皮质也显示中等水平的PDE10A表达。所有这些脑区域都被提出参与精神分裂症和精神病的病理学，提示PDE10A在这些破坏性精神疾病中具有中心作用。在中枢神经系统之外，也在周围组织中观察到PDE10A的转录物表达，所述周围组织如甲状腺，垂体腺，胰岛素分泌型胰腺细胞和睾丸(Fujishige，K.等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO2005/012485)。
另一方面，只在肠神经节、在睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白的表达(Coskran T.M，等，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0018] 在纹状体中mRNA和蛋白质两者只在包含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使得它成为治疗中枢神经系统疾病的令人感兴趣的靶标(Fujishige，K.等，Eur.J.Biochem.(欧洲生物化学杂志)1999，266，1118-1127‘Seeger，T.F等，Brain Res.2003，985，113-126)。所述纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底神经节回路中的主要输入位点和第一个信息整合位点。基底神经节是一系列相互连接的皮层下核，其整合广泛分布的多巴胺能信号传导皮层输入以计划和执行相关的运动和认识模式，同时抑制不必要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0019] 使用罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，和PDE10A-敲除的小鼠来研究这种酶的生理学和PDE10A抑制可能的治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制这种酶引发了活性降低和对心理运动刺激物的反应减弱。抑制还减弱了条件回避反应，条件回避反应是一种预示临床抗精神病活性的行为反应(Siuciak，J.A；等，Neuropharmacology2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.； 等，Neuropharmacology2006，51(2)，374-385)。
[0020] 此外PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关联的阴性和认识症状的潜力。事实上罂粟碱已被显示减弱了在大鼠中通过用PCP亚慢性处理诱导的度外转换(extra-dimensional shift)缺陷，这样的大鼠是NMDA受体机能减退的动物范例(Roderer，J，S.，等，Eur.J.Neuroscience(欧洲神经科学杂志)2005，2，：1070-1076)。此外还在PDE10A2缺陷型小鼠中观察到提高的社会交互作用(Sano，H.J.Neurochem(神经化学杂志).2008，105，546-556)。
[0021] 可以用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括，但不限于，被认为部分由基底神经节、中枢神经系统的其它部分和其它表达PDE10A的组织的功能障碍所介导的疾病。具体地，在抑制PDE10A能够具有治疗效果时，疾病可以得到治疗。
[0022] 这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症(schizophrenia)，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍(delusional disorders)或药物诱发性精神病性精神障碍(substance-induced psychotic disorder)，焦虑症(anxiety disorder)如惊恐症(panic disorder)，强迫观念与行为障碍(obsessive-compulsive disorder)，急性应激障碍(acute stress disorder)或广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder)，强迫症(obsessive/compulsive disorder)，药瘾(drug addiction)，运动障碍(movement disorder)如帕金森病(Parkinson’s disease)或下肢不宁综合征(restless leg syndrome)，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0023] 通过调节cAMP信号传导系统，本发明的化合物还适于治疗糖尿病和相关病症如肥胖症。
[0024] PDE10A抑制剂还可通过提高cAMP和cGMP水平而对于防止神经元凋亡有用，因而可能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制剂治疗的神经变性病症包括，但不限于，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤。
[0025] 癌细胞的生长被cAMP和cGMP所抑制。因而通过提高cAMP和cGMP,PDE10A抑制剂还可以用于治疗不同的实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0026] 除非另外指定，下列定义可用于阐明和定义用于本文中描述本发明的各种术语的含义和范围。
[0027] 必须注意，如本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外清楚指明。
[0028] 当指示取代基数量时，“一个或多个”是指从一个取代基至最高可能的取代数量，即一个氢被取代基的代替到所有氢被取代基的代替。
[0029] 在本说明书中，术语“低级”用于意指由一至七个，更具体地是一至四个碳原子组成的基团。
[0030] 术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，更具体地是氟、氯和溴。
[0031] 术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，指一到二十个碳原子，更具体地是一到十六个碳原子，仍更具体地是一到十个碳原子的支链或直链的单价饱和脂族烃基。
[0032] 术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合地，指一到七个碳原子，更具体地是一到四个碳原子的支链或直链的单价烷基基团。此术语进一步例证为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。
[0033] 术语“烯基”，单独或与其它基团组合地，指包含烯键和多至20个，优选多至16个碳原子的直链或支链烃残基。术语＂低级烯基＂是指包含烯键和多至7个，优选地多至4个碳原子的直链或支链烃残基，例如乙烯基或2-丙烯基。
[0034] 术语“环烷基”，单独或与其它基团组合地，指3到10个碳原子，更具体地3到6个碳原子的单价碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0035] 术语“氰基环烷基”指被氰基单取代或多取代的环烷基。氰基烷基的实例例如是1-氰基环丙基。
[0036] 术语“低级卤代烷基”，单独或与其它基团组合地，是指被卤素，特别是氟单取代或多取代的低级烷基。低级卤代烷基的实例是例如-CFH2、-CF2H、-CF3、CF3CH2-、CF3(CH2)2-、(CF3)2CH-和CF2H-CH2-。
[0037] 术语“烷氧基”指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”，单独或与其它基团组合地，指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
[0038] 术语“低级烷氧基低级烷基”是指被低级烷氧基单取代或多取代的低级烷基。低级烷氧基低级烷基的实例是例如-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3和-CH2-O-CH2-CH3。
[0039] 术语“低级羟烷基”指如上所定义的低级烷基，其被1-3个羟基所取代。低级羟烷基的实例为例如羟基-甲基、2-羟基-乙基、羟基丙基、3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙-2-基、2，3-二羟基-丙基和1，3-二羟基-丙-2-基。
[0040] 术语“低级卤代烷氧基”是指式低级卤代烷基-O-的基团。
[0041] 术语“低级氰基烷基”是指如上所定义的低级烷基，其被1-3个氰基所取代。低级氰基烷基的实例是例如氰基甲基和氰基乙基。
[0042] 术语“氨基”是指具有一个氮原子和两个氢原子的单价基团(由-NH2表示)。
[0043] 当提及杂环基上的取代基时，术语＂氧代＂意指氧原子连接于杂环基环。因而，＂氧代＂可以代替碳原子上的两个氢原子，或它可以仅连接于硫，以使硫以氧化形式存在，即带有一个或两个氧。
[0044] 术语“杂环基”是指单价饱和4-至6-元单环，其含有1、2或3个独立地选自N、O和S中的环上杂原子，剩余环上原子是碳原子，其中连接的点可以通过碳原子或杂原子。杂环基的实例是例如吗啉基、四氢吡喃基和哌啶基。
[0045] 术语“芳基”是指单价芳族烃环。芳基更具体地包括6至10个碳原子。芳基的实例是例如苯基和萘基。
[0046] 术语“杂芳基”是指芳族5-或6-元单环或9-或10-元双环，其包含1-4个独立地选自氮、氧和/或硫中的原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异 唑基、 唑基、 二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并 唑基、苯并异 唑基、喹啉基和异喹啉基。杂芳基的实例是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或咪唑基。
[0047] 术语＂双环＂是指两个环，其中所述两个环稠合。每个环独立地是芳族的或非芳族的。在某些实施方案中，两个环都是芳族的。在某些实施方案中，一个环是芳族的而一个环是非芳族的。
[0048] 式(I)的化合物可以形成药用盐。这类药用盐的实例为式(I)的化合物与生理上相容的无机酸形成的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；或与有机酸形成的盐，所述有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸或水杨酸。术语＂药用盐＂指这类盐。包含酸性基团，如例如COOH基团的式(I)的化合物，可以进一步与碱形成盐。这类盐的实例为碱金属盐、碱土金属盐和铵盐，如例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语＂药用盐＂也指这类盐。特别的盐是通过酸加成作用获得的那些。
[0049] 术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已被转化为酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷-低级烷基、哌啶子基(piperidino)-低级烷基、哌嗪子基(piperazino)-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适酯的实例。特别的酯是甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯。术语“药用酯”另外包括式(I)的化合物，其中羟基已经用无机酸或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等转化成相应的酯，所述无机酸或有机酸对活体生物无毒。
[0050] 详细地，本发明涉及式(I)的化合物
[0051]
[0052] 其中
[0053] R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基和苯基；
[0054] R2是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷氧基-C(O)-、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基-C(O)-、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和任选地被杂芳基取代的氨基，其中R2的两个取代基与它们连接的所述杂芳基一起可以形成9-或10-元双环；
[0055] R3和R3’独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基、氰基环烷基、杂环基或芳基，其中所述低级烷基任选地被低级卤代烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和环烷基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，或
[0056] R3和R3’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基、2，5-二氢-1H-吡咯、2-甲基-2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中所述杂环基任选地被1-3个卤素、羟基、氧代、低级烷基或杂芳基取代；
[0057] R8是氢、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基；
[0058] 或其药用盐。
[0059] 式(I)的化合物可以具有一个或多个不对称的C原子并且因而可以作为对映异构体混合物、立体异构体的混合物或作为光学纯化合物而存在。
[0060] 本发明的一个特定实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
[0061] 和
[0062] 其中R4是氢、羟基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、-OC(O)-低级烷5 4
基、-OCH2C(O)-低级烷氧基或苯基，并且R 是卤素。更具体地，R 是氢、羟基、氯、氟、溴、甲
5
氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、-OC(O)CH3、-OCH2C(O)OCH3或苯基，并且R 是氯。
1
进一步更具体地，R 是苯基、3-氯-苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、4-氟-苯基、3-甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、5-氯-噻吩-2-基、3-(氟甲氧基)苯基、3-羟基-苯基、3-(2-氟乙氧基)苯基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰氧基甲氧基苯基、联苯-3-基。
[0063] 式(I)的特定化合物是在实施例中被描述为个别化合物以及其药用盐及药用酯。另外，在下述具体实例中所见的取代基，分别地构成本发明的特定实施方案。
[0064] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R8是氢或低级烷氧基低级烷基，更具体地是氢或甲氧基甲基，仍更具体地是氢。
[0065] 本发明的另一个实施方案涉及式(Ia)的化合物或其药用盐
[0066]
[0067] 其中
[0068] A1是-NH-、-N=、-NR6-或-CH=；
[0069] A2是-N=或-NR6’-；
[0070] A3是-N=、-NR6”-或-CH=；
[0071] R6是低级烷基；
[0072] R6’是低级烷基；
[0073] R6”是低级烷基或低级烯基；
[0074] R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基和苯基；
[0075] R3和R3’独立地是氢、低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基、氰基环烷基、杂环基或芳基，其中所述低级烷基任选地被低级卤代烷氧基、环烷基、芳基或杂芳基取代，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、硝基、氰基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基和环烷基，并且其中所述杂环基任选地被低级烷基取代，或
[0076] R3和R3'与它们所连接的氮原子一起形成杂环基、2,5-二氢-1H-吡咯、2-甲基-2,4,5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑或2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷，其中所述杂环基任选地被1-3个卤素、羟基、氧代、低级烷基或杂芳基取代；
[0077] R8是氢、低级烷基、低级烷氧基或低级烷氧基低级烷基。
[0078] 更具体地，式(Ia)的 选自由下列各项组成的组：
[0079]
[0080] 其中R6是低级烷基，更具体地是甲基；R6’是低级烷基，更具体地是甲基；R6”是低级烷基或低级烯基，更具体地是甲基、乙基或烯丙基。
[0081] 本发明的一个特定实施方案涉及如上所述的式(Ia)的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
[0082] 和
[0083] 其中R4是氢、羟基、卤素、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、-OC(O)-低级烷基、-OCH2C(O)-低级烷氧基或苯基，并且R5是卤素。更具体地，R4是氢、羟基、氯、氟、溴、甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、-OC(O)CH3、-OCH2C(O)OCH3或苯基，并且R5是氯。还更具体地，R1是苯基、3-氯-苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、4-氟-苯基、3-甲氧基-苯基、
3-三氟甲氧基-苯基、5-氯-噻吩-2-基、3-(氟甲氧基)苯基、3-羟基-苯基、3-(2-氟乙氧基)苯基、3-乙酰氧基苯基、3-乙酰氧基甲氧基苯基、联苯-3-基。
[0084] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(Ia)的化合物，其中R3和R3’独立地是氢、甲基、环丙基甲基、氰基甲基、 唑-2-基甲基、 唑-4-基甲基、异 唑-5-基甲基、3-甲基异 唑-5-基甲基、5-甲基异 唑-3-基甲基、3-乙基异 唑-5-基甲基、2-环丙基-5-甲基 唑-4-基甲基、3-异丙基-1，2,4- 二唑-5-基甲基、5-环丙基-1，2,4-二唑-3-基甲基、3-环丙基-1，2,4- 二唑-5-基甲基、5-甲基-1，2,4- 二唑-3-基甲基、1H-吡唑-5-基甲基、1，3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基甲基、5-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基、1-丙基-1H-吡唑-3-基甲基、5-环丙基-1H-吡唑-3-基甲基、2-甲基噻唑-4-基甲基、5-甲基噻唑-2-基甲基、4-氰基噻唑-2-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、5-溴吡啶-2-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、5-甲基吡啶-2-基甲基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基甲基、2-甲氧基吡啶-3-基甲基、6-氰基吡啶-3-基甲基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基、苯并[d] 唑-2-基甲基、乙基、2-羟基-乙基、2-氰基-乙基、2-羟基-1-甲基-乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟-乙基、2-甲氧基-乙基、2-(2-氟乙氧基)乙基、1-(吡啶-3-基)乙基、丙基、异丙基、
3-羟基-丙基、2-羟基-丙基、3，3，3-三氟丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、异丁基、叔丁基、3-甲氧基-丙基、环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、氧杂环丁烷-3-基、3-甲基氧杂环丁烷-3-基、四氢-呋喃-3-基、苯基或苄基，或R3和R3'与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、3-氟氮杂环丁烷环、3,3-二氟-氮杂环丁烷环、3-羟基-氮杂环丁烷环、吡咯烷环、2-甲基吡咯烷环、2,5-二氢-1H-吡咯环、哌啶环、吗啉环、1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉环、3-(吡啶-3-基)吗啉环、2-甲基-2,4,5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑环、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷环。
[0085] 式(a)的特定化合物是选自下列组成的组中的那些：
[0086] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0087] 1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺1，
[0088] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0089] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0090] 2-甲基-2H-唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0091] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺，
[0092] 2-甲基-2H-吡[唑-3，4-二甲酸3-{[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺，
[0093] 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0094] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0095] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0096] 4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0097] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0098] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0099] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]，
[0100] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0101] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0102] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0103] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0104] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0105] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0106] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0107] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0108] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0109] 2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0110] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0111] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0112] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0113] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0114] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-丙基酰胺，
[0115] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基甲基-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0116] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0117] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0118] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0119] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0120] 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0121] 1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-甲基酰胺4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0122] 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0123] 1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸3-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0124] 1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0125] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0126] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0127] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丁基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0128] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0129] 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0130] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0131] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0132] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0133] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0134] N5-(2-(3-羟基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,N4,1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0135] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}，
[0136] N4-乙基-N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0137] N4-乙基-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0138] N5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,N4，1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0139] N4-乙基-N5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-[吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0140] 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0141] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0142] 4-(3-氟氮 杂环丁 烷-1-羰基 )-N-(2-(3-氟苯基 )咪唑并 [1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-唑-5-甲酰胺，
[0143] 乙酸3-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯，
[0144] N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,N4，1-三甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0145] N4-(2-氟乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0146] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)44(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
[0147] N4-乙基-N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0148] 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0149] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
[0150] 2-(3-(7-(4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙酸甲酯，
[0151] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}，
[0152] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)，
[0153] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基}-酰胺，
[0154] N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0155] 乙酸3-(7-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯，
[0156] N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0157] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]，
[0158] N4-(2-氟 乙 基 )-N5-(2-(3-( 氟 甲 氧 基 )苯 基) 咪 唑 并 [1,2-a] 嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0159] N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0160] N4-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0161] N4-(2-氟乙基)-N5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0162] 1-甲基-N4-( 唑-4-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0163] N4-((1H-吡 唑-5-基 )甲 基)-1-甲 基-N5-(2-苯 基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0164] 4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0165] 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0166] 1-甲 基-4-(2-甲 基 吡 咯 烷-1-羰 基)-N-(2- 苯基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0167] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0168] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0169] N4-(氰基甲基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0170] 1-烯丙 基-4-(氮 杂环 丁烷-1-羰 基)-N-(2-苯 基咪 唑并[1,2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0171] 1-甲基-N4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-[吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0172] 1-甲基-N4-( 唑-2-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0173] N4-(2-氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0174] 1-甲基-N4-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0175] N4-(氰基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-唑-4，5-二甲酰胺，
[0176] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0177] 1-甲基-N4-((3-甲基异 唑-5-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0178] 4-(氮 杂 环 丁 烷-1- 羰 基 )-N-(2-(联 苯 -3-基 )咪 唑 并[1,2-a] 嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0179] N4-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0180] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0181] N4-(异 唑-5- 基 甲 基 )-1- 甲 基 -N5-(2-苯 基 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0182] 1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0183] 1-甲基-N4-苯基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0184] 1-甲基-N4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0185] N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0186] N4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0187] 1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-4-(3-(吡啶-3-基)吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0188] N4-叔丁基-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0189] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0190] N4-((1，3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0191] N5-(氧杂环丁烷-3-基)-N4-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺，
[0192] N4-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0193] 1-甲基-N4-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0194] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0195] N4-(1-氰基环丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0196] N5-(5-(甲氧基甲基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0197] N4-((1H-四 唑-5-基 )甲 基)-1-甲 基-N5-(2-苯 基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0198] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0199] N4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0200] N5-(2-甲氧基乙基)-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4，5-二甲酰胺，
[0201] N4-((4-氰基噻唑-2-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0202] N4-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0203] N4-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4，5-二甲酰胺，
[0204] N4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0205] 1-甲基-N4-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0206] N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N5-丙基-1H-1，2，3-三唑-4,5-二甲酰胺，1-甲基-N4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0207] N4-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0208] N5-环丙基-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4,5-二甲酰胺，
[0209] N4-((3-乙基异 唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0210] N4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0211] N4-苄基-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0212] 1-甲基-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0213] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-N4-((1-丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0214] N4-((2-环丙基-5-甲基 唑-4-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0215] N4-((5-环丙基-1，2,4- 二唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0216] N4-((3-环丙基-1，2A- 二唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0217] 1-甲基-N4-((5-甲基-1，2,4- 二唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0218] 1-甲基-4-(2-甲基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡吡唑-5-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，
[0219] N4-(苯并[d] 唑-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0220] N4-((3-异丙基-1，2,4- 二唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺，
[0221] 或其药用盐。
[0222] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(Ia)的化合物，其中R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被卤素或低级烷氧基取代；R3和R3'独立地是低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或R3和R3'与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环或哌啶环，其中所述氮杂环丁烷(azetizine)环任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：羟基和卤素。
[0223] 式(Ia)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0224] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0225] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0226] 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0227] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0228] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0229] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0230] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0231] 2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0232] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0233] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0234] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0235] 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0236] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0237] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0238] 或其药用盐。
[0239] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R2是[0240] 其中
[0241] R7是氢、卤素、低级烷氧基-C(O)-或杂芳基，更具体地是氢、溴、氯、乙氧基羰基或异 唑-5-基；
[0242] R7’是氢、低级烷基或硝基，更具体地是氢、甲基或硝基；
[0243] R7”是低级烷基、环烷基或芳基，更具体地是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、环戊基或苯基。
[0244] 式(I)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0245] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0246] 4-氯-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0247] 2-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0248] 4-溴-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0249] 4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0250] 4-氯-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0251] 4-氯-2-丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0252] 2-丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0253] 4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0254] 2-仲丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0255] 4-氯-2-异丁基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0256] 2-异丁基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0257] 2-环戊基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0258] 2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0259] 2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0260] 4-异 唑-5-基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0261] 1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
[0262] 或其药用盐。
[0263] 式(I)的再特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0264] 异 唑-5-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯，1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0265] 或其药用盐。
[0266] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R2是选自由下列各项组成的组中的6-元杂芳基：
[0267]
[0268] 其中所述杂芳基被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：溴、氯、甲基、甲氧基、环丙基、-C(O)NHCH2CF3、 和嘧啶-5-基氮基。
[0269] 式(I)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0270] 3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0271] 2-氯-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-异烟酰胺，
[0272] 6-氯-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0273] 6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0274] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0275] 4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0276] 6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0277] 吡嗪-2，3-二甲酸2-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]3-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]，
[0278] 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-烟酰胺，[0279] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0280] 2-甲氧基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)烟酰胺，
[0281] 5-氯-2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-4-甲酰胺，[0282] 2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺，
[0283] 2-氯-6-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺，
[0284] 或其药用盐。
[0285] 本发明的另一个实施方案涉及式(，I’)的化合物
[0286]
[0287] 其中
[0288] R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基和低级烷氧基低级烷基；
[0289] R2是具有1-3个独立地选自N和O中的杂原子的5-或6-元单环杂芳基，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、羟基、硝基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-C(O)-、低级羟烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基-C(O)-、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和任
2
选地被杂芳基取代的氨基，其中R 的两个取代基与它们连接的所述杂芳基一起可以形成
9-或10-元双环；
[0290] R3和R3’独立地是氢、任选地被环烷基取代的低级烷基、低级羟烷基、低级氰基烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基或杂环基，或
[0291] R3和R3’与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1-3个卤素、羟基或氧代取代的杂环基；
[0292] 或其药用盐。
[0293] 本发明的一个特定实施方案涉及如上所述的式(I’)的化合物，其中R1选自由下列各项组成的组：
[0294] 和
[0295] 其中
[0296] R4是氢、卤素、低级烷氧基或低级卤代烷氧基；
[0297] R5是卤素。
[0298] 本发明的另一个实施方案涉及式(Ia’)的化合物
[0299]
[0300] 其中1 6
[0301] A 是-NH-、-N=、-NR-或-CH=；
[0302] A2是-N=或-NR6'-；
[0303] A3是-N=、-NR6”-或-CH=；
[0304] R6是低级烷基；
[0305] R6’是低级烷基；
[0306] R6’是低级烷基；
[0307] R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：卤素、低级烷氧基和低级卤代烷氧基；
[0308] R3和R3’独立地是氢、任选地被环烷基取代的低级烷基、低级羟烷基、[0309] 低级氰基烷基、低级烷氧基低级烷基、环烷基或杂环基，或R3和R3与它们所连接的氮原子一起形成任选地被1或2个卤素、羟基或氧代取代的杂环基。
[0310] 式(Ia’)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0311] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-[1，2,3]三唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0312] 1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0313] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0314] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0315] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0316] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-2甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺，
[0317] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺，
[0318] 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0319] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0320] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0321] 4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0322] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0323] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0324] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]，
[0325] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0326] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0327] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0328] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0329] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0330] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0331] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0332] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0333] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0334] 2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0335] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0336] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0337] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0338] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0339] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-丙基酰胺，
[0340] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丙基甲基-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0341] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-环丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0342] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0343] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0344] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0345] 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0346] 1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-甲基酰胺4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0347] 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0348] 1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸3-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0349] 1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0350] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0351] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0352] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(异丁基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0353] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0354] 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0355] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0356] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0357] 或其药用盐。
[0358] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(Ia’)的化合物，
[0359] 其中
[0360] R1是苯基或噻吩基，其中所述苯基和所述噻吩基任选地被卤素或低级烷氧基取代；
[0361] R3是R3’独立地是低级烷基或低级烷氧基低级烷基，或
[0362] R3和R3’与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吡咯烷环。式(Ia’)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0363] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0364] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0365] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0366] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0367] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0368] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0369] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0370] 2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0371] 2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]，
[0372] 或其药用盐。
[0373] 式(Ia’)的再特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0374] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺，
[0375] 或其药用盐。
[0376] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I’)的化合物，其中R2是[0377]
[0378] 其中7
[0379] R 是氢、卤素、低级烷氧基-C(O)-或杂芳基；7
[0380] R’是氢、低级烷基或硝基；7
[0381] R”是低级烷基、环烷基或芳基。
[0382] 式(I’)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0383] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0384] 4-氯-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0385] 2-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0386] 4-溴-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0387] 4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0388] 4-氯-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0389] 4-氯-2-丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0390] 2-丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0391] 4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0392] 2-仲丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0393] 4-氯-2-异丁基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0394] 2-异丁基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0395] 2-环戊基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0396] 2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0397] 2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0398] 4-异 唑-5-基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0399] 1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，
[0400] 或其药用盐。
[0401] 式(I’)的再特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0402] 异 唑-5-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0403] 4，5，6，7-四氢-苯并[d]异 唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯，1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0404] 或其药用盐。
[0405] 本发明的另一个实施方案涉及如上所述的式(I’)的化合物，其中R2是选自由下列各项组成的组中的6-元杂芳基：
[0406]
[0407] 其中所述杂芳基由1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列各项组成的组：溴、氯、甲基、甲氧基、环丙基、-C(O)NHCH2CF3， 和嘧啶-5-基氨基。
[0408] 式(I’)的特定化合物是选自由下列各项组成的组中的那些：
[0409] 3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0410] 2-氯-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-异烟酰胺，
[0411] 6-氯-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0412] 6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0413] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，[0414] 4-溴-3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0415] 6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0416] 吡嗪-2，3-二甲酸2-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]3-[(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺]，
[0417] 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-烟酰胺，[0418] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺，
[0419] 或其药用盐。
[0420] 应理解本发明中的通式(I)的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
[0421] 本发明进一步涉及一种用于制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
[0422] 使式3的化合物
[0423]
[0424] 与式2的化合物反应
[0425]1 2 8
[0426] 其中R，R 和R 是如上定义的，并且如果需要，将所述化合物转化成其药用盐。
[0427] 上述反应可以在说明书和实施例中描述的条件下或在本领域技术人员熟知的条件下进行。
[0428] 式2和3的化合物可以通过本领域已知的方法或如以下描述的或与其类似的方法制备。
[0429] 本发明还涉及通过如上所述的方法制备的如上所定义的式(I)的化合物。
[0430] 式1的化合物可以由结构单元2和3根据方案1来制备。该转变，一般称为酰胺偶联，可以通过几种方式实现。在一种方法中，酸2用偶联剂如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或丙基膦酸酐来活化，并通过加入胺3转变为所需产物1。在另一种方法中，酸2通过转化成酰基氯来活化，例如通过与亚硫酰二氯反应来活化。
酰基氯随后通过加入胺3来转变为所需产物1。通常加入碱，例如二异丙基乙胺(D]PEA)来结合释放的HCl。
[0431] 方案1
[0432]
[0433] 式3的化合物可以根据方案2制备：用合适的碱如NaHCO3，使2,4-二氨基嘧啶(4)与化合物5如(取代的)2-溴苯乙酮或如(取代的)2-溴-1-噻吩-2-基-乙酮反应，以得到3。2,4-二氨基嘧啶4可商购；化合物5可商购，或者可以通过本领域熟知的方法制备。
[0434] 方案2
[0435]
[0436] 式2的化合物，其中R2是吡唑基甲酸衍生物，可以根据方案3制备，其中R6”是如上定义的：化合物6与肼7或其盐反应，以得到吡唑8(类似于A.Hanzlowsky，B.Jelencic，S.Recnik，J.Svete，A.Golobic，B.Stanovnik J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-498的方法)。取决于反应条件，二酯8的选择性单皂化生成化合物2a或其异构体即化合物2b。
[0437] 方案3
[0438]
[0439] 式1的化合物，其中R2是低级烷氧基羰基-取代的杂芳环，可以根据方案4进一3 3
步转变，其中R 和R'是如上定义的。例如，通式1-COOEt的化合物可以通过合适方法，例如通过与KOH反应而皂化，以得到1-COOH。通过用合适试剂如TBTU活化，1-COOH可以用伯
3 3
胺或仲胺转化成1-CONRR’。替代地，1-COOEt可以例如通过与胺如甲胺反应而直接转化成
3 3
1-CO NRR’。
[0440] 方案4
[0441]2
[0442] 替代地，式1的化合物，其中R 是酰胺-取代的吡唑环，可以根据方案5获得：通过用合适试剂如TBTU活化，1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(9)可以用伯胺或仲胺转化成10。可以加入合适碱，如三乙胺。用合适试剂如tBuLi金属化，接着与CO2反应生成羧酸11。在金属化步骤中可以加入络合剂如五甲基二亚乙基三胺。密切地类似于方案1，11与3的偶联得到1-吡唑基酰胺。
[0443] 方案5
[0444]
[0445] 所有的反应都典型地在合适的溶剂中并且在氩或氮的气氛下进行。
[0446] 相应的酸盐可以通过本领域熟练技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)的化合物溶于合适的溶剂如例如二 烷或THF中，并加入合适量的相应酸。产物通常可以通过过滤或通过层析来分离。将式(I)的化合物用碱转化成药用盐可以通过用这样的碱处理所述化合物来进行。一种形成这种盐的可能的方法是通过向合适溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的该化合物溶液中加入1/n当量的碱性盐，如例如M(OH)n，其中M是金属或铵阳离子并且n是氢氧化物阴离子的数目，并通过蒸发或冻干来去除溶剂。
[0447] 将式(，I)的化合物转化成药用酯可以通过用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基) 六氟代磷酸盐(BOP)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N,N,N,N-四-甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)处理存在于具有合适醇的分子中的合适羧基，或通过与合适的醇在酸性条件下直接反应，例如在强无机酸像盐酸、硫酸等存在的情况下直接反应来进行。通过类似的方法可以用合适酸将具有羟基基团的化合物转化成酯。
[0448] 在其制法没有在实施例中描述的情况下，式(I)的化合物以及所有的中间体产物可以根据类似的方法或根据以上给出的方法来制备。原料是可以商购的，本领域已知的或可以通过本领域已知的方法或其类似方法制备的。
[0449] 如上所述，已发现本发明的新化合物抑制PDEl0A活性。所以本发明的化合物可以单独或组合以其它药物使用，用于治疗和/或预防由PDEl0A抑制剂调节的疾病。这些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障碍如精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍或药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症如惊恐症，强迫症，急性应激障碍或广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍如帕金森病或下肢不宁综合征，认知缺陷障碍如阿尔茨海默病或多发性脑梗死性痴呆，心境障碍如抑郁或双相型障碍，或神经精神病性病症如精神病，注意缺陷/多动障碍(ADHD)或相关的注意力障碍。其它的病症是糖尿病和相关病症，如II型糖尿病，神经退行性病症如阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化，卒中或脊髓损伤，实体瘤和血液恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0450] 所以本发明还涉及包含以上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
[0451] 同样地本发明包括如上所述的化合物，用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PDEl0A抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺/多动陷障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，II型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0452] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗由PDEl0A抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，II型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌，该方法包括向人类或动物给药如上所定义的化合物。
[0453] 本发明还包括如上所定义的化合物的用途，用于治疗性和/或预防性治疗由PDEl0A抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，II型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。
[0454] 本发明还涉及如上所定义的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病的药物的用途，所述药物特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，II型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌和乳腺癌。这类药物包含如上所述的化合物。
[0455] 在另一个实施方案中，本发明涉及如上定义的化合物或其药用盐，用于治疗或预防以下疾病：精神障碍，精神分裂症，与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知症状，妄想性精神障碍，药物诱发性精神病性精神障碍，焦虑症，惊恐症、强迫症、急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，药瘾，运动障碍，帕金森病，下肢不宁综合征，认知缺陷障碍，阿尔茨海默病，多发性脑梗死性痴呆，心境障碍，抑郁，双相型障碍，神经精神病性病症，精神病，注意缺陷/多动障碍，注意力障碍，糖尿病和相关病症，II型糖尿病，神经变性病症，亨廷顿病，多发性硬化，卒中，脊髓损伤，实体瘤，血液恶性肿瘤，肾细胞癌或乳腺癌。
[0456] 精神分裂症的预防和/或治疗是优选的适应证。另外，再特别的适应证是与精神分裂症相关联的阳性、阴性和/或认知性症状的预防和/或治疗。
[0457] 进行下列试验以便测定本发明的化合物的活性。使用与先前所述的方法(Fawcett，L.等，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)类似的基于闪烁亲近测定法(Scintillation Proximity Assay)(SPA)的方法来测定本发明的化合物的PDE10活性。
[0458] 人PDE10A全长测定法在96孔微量滴定板中进行。50μl的反应混合物包含20mM HEPES pH=7.5/10mM MgCl2/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.# A-7906)，50nM cGMP(Sigma，3
cat.#G6129)和50nM[H]-cGMP(GE Healthcare，cat.#TRK392S.A.13.2Ci/mmol)，3.75ng/孔PDEl0A酶(Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE-534)，有或无特定测试化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算导致50％效力的抑制剂浓度的数据(例如IC50，抑制50％的PDE10A活性的竞争剂的浓度)。测试在没有酶的情况下的非
3
特异性活性。反应通过加入底物溶液(，cGMP和[H]-cGMP)开始并于室温下持续20分钟。通过在18mM硫酸锌溶液(终止剂)中加入25μl YSi-SPA闪烁珠粒(GE Healthcare，cat.#RPNQ0150)中来终止反应。在摇动下1h后，将板于170g离心一分钟以便让珠粒沉淀。
其后，在Perkin Elmer TopCount Scintillation板读取仪上测量放射量。
[0459] 根据式(I)的化合物具有低于10μM，更具体地低于5μM，仍更具体地低于1μM的IC50值。下表显示关于一些实施例的数据。
[0460]
[0461]
[0462]
[0463]
[0464]
[0465]
[0466]
[0467]
[0468] 式(I)的化合物和/或其药用盐可以用作药物，例如以经肠、肠胃外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式；直肠给药，例如以栓剂的形式；肠胃外给药，例如以注射液或混悬剂或输注液的形式；或局部给药，例如以药膏、乳膏或油剂的形式。
[0469] 药物制剂的生产可以本领域任何熟练技术人员所熟悉的方式进行，即通过将所述式(I)的化合物和/或其药用盐，任选地组合以其它具有治疗价值的物质，与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容性的固体或液体载体材料，和，如果需要的话，通常的药物辅剂一起制成盖仑制剂给药形式。
[0470] 合适的载体材料不仅是无机载体材料，还可以是有机载体材料。因而，例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适的载体材料是，例如，植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而根据活性组分的性质，对于软明胶胶囊有可能不需要载体)。用于生产溶液和糖浆的合适的载体材料是，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。用于注射液的合适的载体材料是，例如，水，醇，多元醇，甘油和植物油。用于栓剂的合适载体材料是，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适载体材料是甘油酯，半合成和合成甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，固醇，聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0471] 可考虑将常用的稳定剂，防腐剂，湿润和乳化剂，稠度提高剂，增香剂，用于改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
[0472] 根据待控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药模式，式(I)的化合物的剂量可以在宽限度范围内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需要。对于成年患者可考虑日剂量为大约0.1到2000mg，特别是大约1到500mg。根据疾病的严重性和化合物的精确药物动力学曲线，化合物可以给药一个或几个日剂量单位，例如1到3个剂量单位。
[0473] 所述药物制剂方便地包含大约0.1-500mg，更具体地1-200mg的式(I)的化合物。
[0474] 下列实施例是为了更详细地阐明本发明。然而，它们并非意在以任何方式限制其范围。实施例
[0475] 实施例1
[0476] 4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0477]
[0478] 步骤1：2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺
[0479] 将溴苯乙酮(2.71g，14mmol)加入到2,4-二氨基嘧啶(1.00g，9mmol)在丙酮(40ml)中的溶液中，并将该混合物加热至回流5h。将冷却的悬浮液过滤，将沉淀洗涤(丙酮)，然后在10ml水和15ml NH4OH(25％)的混合物中搅拌15min。将悬浮液过滤，洗涤(水)，并在真空下干燥。粗制产物(1.9g，定量)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0480] MS(m/e)=211.1[M+H+]。
[0481] 步骤2∶4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[，1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0482] 将TBTU(2-[1H-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，180mg，0.56mmol)和二异丙基乙胺(181mg，1.4mmol)加入到4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem，75mg，0.47mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，并将混合物搅拌30min。将2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(100mg，0.48mmol)加入到该黑色溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。由于不完全转化，加入额外量的4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸、(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺、TBTU和二异丙基乙胺，并将混合物搅拌另外24h。将反应混合物放入乙酸乙酯中，洗涤(水)，干燥(Na25O4)，并在减压下浓缩。标题化合物(17mg，10％)通过制备型HPLC(254nm，Agilent Zorbax XdB-C18，运行：7min，流速：
30ml/min，梯 度：0.0min：95/5H2O/CH3CN；0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN：
6.9min5/95H2O/CH3CN；7min95/5H2O/CH3CN)从剩余物获得。
[0483] MS(m/e)=353.2[M+H+]。
[0484] 实施例2
[0485] 异 唑-5-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0486]
[0487] 将三乙胺和5-乙基-异 唑-3-碳酰氯加入到2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，)在二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。标题化合物(29mg，16％)通过制备型HPLC(254nm，Agilent Zorbax XdB-C18，运行：7min，流速：30ml/min，梯 度：0.0min：95/5H2O/CH3CN：0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN；
6.9min5/95H2O/CH3CN；7min95/5H2O/CH3CN)从该混合物分离。
[0488] MS(m/e)=306.3[M+H+]。
[0489] 实施例3
[0490] 4-氯-2,5-二甲基-2H-唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0491]
[0492] 将4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(100mg，0.57mmol)和二异丙基乙胺(369mg，2.86mmol)加入到2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，100mg，0.48mmol)在乙酸乙酯(3ml中)的溶液中。在0℃，将丙基膦酸酐(1-丙烷膦酸环状酸酐，
50％在乙酸乙酯中，0.7ml，2.5eq.)逐滴加入到该混合物中，在0℃搅拌30min后，混合物在室温搅拌过夜。将混合物放入乙酸乙酯中，洗涤(水)，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。
标题化合物(16mg，9％)通过制备型HPLC(254nm，Agilent Zorbax XdB-C18，运行：7min，流 速：30ml/min，梯 度：0.0min：95/5H2O/CH3CN；0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN：6.9min5/95H2O/CH3CN；7min95/5H2O/CH3CN)从剩余物获得。
[0493] MS(m/e)=367.1[M+H+]。
[0494] 实施例4
[0495] 2-苯基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0496]
[0497] 类似于实施例3从4-氯-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸获得标题化合物。
[0498] MS(m/e)=381.2[M+H+]。
[0499] 实施例5
[0500] 4-溴-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0501]
[0502] 类似于实施例3从4-溴-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酸获得标题化合物。
[0503] MS(m/e)=411.2[M+H+]。
[0504] 实施例6
[0505] 4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0506]
[0507] 类似于实施例3从4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸获得标题化合物。
[0508] MS(m/e)=397.2[M+H+]。
[0509] 实施例7
[0510] 4-氯-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0511]
[0512] 类似于实施例3从4-氯-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0513] MS(m/e)=367.2[M+H+]。
[0514] 实施例8
[0515] 4-氯-2-丙基-2H-吡唑-3-甲酸2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0516]
[0517] 类似于实施例3从4-氯-2-丙基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0518] MS(m/e)=381.2[M+H+]。
[0519] 实施例9
[0520] 2-丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0521]
[0522] 类似于实施例3从4-氯-2-丁基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0523] MS(m/e)=395.1[M+H+]。
[0524] 实施例10
[0525] 4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0526]
[0527] 类似于实施例3从4-氯-2-异丙基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0528] MS(m/e)=381.3[M+H+]。
[0529] 实施例11
[0530] 2-仲丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0531]
[0532] 类似于实施例3从2-仲丁基-4-氯-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0533] MS(m/e)=395.2[M+H+]。
[0534] 实施例12
[0535] 4-氯-2-异丁基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0536]
[0537] 类似于实施例3从4-氯-2-异丁基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0538] MS(m/e)=395.1[M+H+]。
[0539] 实施例13
[0540] 2-异丁基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0541]
[0542] 类似于实施例3从2-异丁基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。+
[0543] MS(m/e)=406.3[M+H]。
[0544] 实施例14
[0545] 2-环戊基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0546]
[0547] 类似于实施例3从2-环戊基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0548] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[0549] 实施例15
[0550] 2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0551]
[0552] 类似于实施例3从2-乙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0553] MS(m/e)=378.3[M+H+]。
[0554] 实施例16
[0555] 2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0556]
[0557] 类似于实施例3从2-异丙基-5-硝基-2H-吡唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0558] MS(m/e)=392.2[M+H+]。
[0559] 实施例17
[0560] 3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0561]
[0562] 步骤1∶3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲脂
[0563] 在室温将在乙醚中的三甲代甲硅烷基重氮甲烷2M(5.7ml，11.4毫摩尔，1.4eq.)逐滴加入到3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(含有氯化钾)(3.07g à25％，8.12毫摩尔，1eq.)在苯(24ml)和甲醇(8ml)中的悬浮液中，并将该黄色悬浮液在室温搅拌1.5h。该黄色混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并且在真空下除去溶剂。剩余物(914mg)通过在20g Silicycle二氧化硅柱上的色谱(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯5-40％20min)的纯化得到3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(714mg，53.2％)，为无色液体。
[0564] MS(m/e)=166.3[M+H+]。
[0565] 步骤2：3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0566] 向2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，80mg，0.38毫摩尔)在二 烷(3ml)中的白色悬浮液中在室温加入在甲苯中的三甲基铝溶液2M(0.8ml，1.52毫摩尔，4eq.)。将混合物在室温搅拌45min。然后加入3，6-二甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(63mg，0.38毫摩尔，1eq.)在二 烷(0.4ml)中的溶液并将浅褐色溶液回流过夜。将该褐色溶液加载在2g二氧化硅上并通过在12g RediSep二氧化硅柱上的色谱(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯30-70％15min)纯化，得到3，6-二甲基N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)吡啶酰胺(57mg，43.6％)，为白色固体。
[0567] MS(m/e)=344.2[M+H+]。
[0568] 实施例18
[0569] 4,5,6,7-四氢-苯并[d]异 唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0570]
[0571] 类似于实施例3从4,5,6,7-四氢-1，2-苯并异 唑-3-甲酸(ArtChem)获得标题化合物。
[0572] MS(m/e)=360.3[M+H+]。
[0573] 实施例19
[0574] 2-氯-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-异烟酰胺
[0575]
[0576] 类似于实施例3从2-氯异烟酸获得标题化合物。+
[0577] MS(m/e)=350.3[M+H]。
[0578] 实施例20
[0579] 4-异 唑-5-基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0580]
[0581] 类似于实施例3从4-(5-异 唑基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸获得标题化合物。
[0582] MS(m/e)=386.1[M+H+]。
[0583] 实施例21
[0584] 6-氯-吡啶-2-甲酸2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0585]
[0586] 类似于实施例3产品卖给6-氯吡啶甲酸获得标题化合物。
[0587] MS(m/e)=350.1[M+H+]。
[0588] 实施例22
[0589] 6-甲氧基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0590]
[0591] 类似于实施例3从6-甲氧基吡啶甲酸获得标题化合物。
[0592] MS(m/e)=346.1[M+H+]。
[0593] 实施例23
[0594] 5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺[0595]
[0596] 向2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(实施例1，步骤1，80mg，0.381mmol)在二烷(5ml)中的经氩气吹扫的溶液中加入三甲基铝溶液(0.571ml，1.14mmol，3eq)。所得溶液在室温搅拌1小时。然后加入5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(88mg，0.381mmol)并将混合物加热至回流并搅拌18小时。标题化合物(84mg，54％)通过使用二氯甲烷/甲醇0-10％作为洗脱剂在20g SiO2柱上的急骤色谱从粗制产物分离。+
[0597] MS(m/e)=408.2[M+H]。
[0598] 实施例24
[0599] 4-溴-3,6-二甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0600]
[0601] 类似于实施例23从4-溴-3，6-二甲基吡啶甲酸乙酯获得标题化合物。
[0602] (4-溴-3，6-二甲基吡啶甲酸乙酯可以通过G.Jaeschke，W Spooren，E.Vieira，PCT国际申请WO2007093542的方法制备。)
[0603] MS(m/e)=424.0[M+H+]。
[0604] 实施例25
[0605] 6-甲基-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0606]
[0607] 类似于实施例23从4-溴-3，6-二甲基吡啶甲酸乙酯获得标题化合物。
[0608] MS(m/e)=330.2[M+H+]。
[0609] 实施例26
[0610] 5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2,3]三唑-4-甲酸甲酯
[0611]
[0612] 类似于实施例3从1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-甲基酯获得标题化合物。(1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-甲基酯可以通过J.Aszodi，M.Lampilas，B.Musicki，D.A.Rowlands，P.Collette，PCT国际申请WO2002100860的方法制备。)
+
[0613] MS(m/e)=364.1[M+H]。
[0614] 实施例27
[0615] 5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-[1，2,3]三唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0616]
[0617] 步骤1∶5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-H，2，3]三唑-4-甲酸
[0618] 将NaOH(3N，1.47ml)加入到5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2,3]三唑-4-甲酸甲酯(实施例26，800mg，2.2mmol)在甲醇/THF=1：1(16ml)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌6h。混合物用HCl(2N)酸化(pH=3)，将悬浮液搅拌15min，并过滤。沉淀的标题化合物(590mg，77％)在真空下干燥，并在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0619] MS(m/e)=348.3[M-H+]。
[0620] 步骤2∶5-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-H,2，3]三唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0621] 将二异丙基乙胺(89mg，0.69mmol)和TBTU(88mg，0.27mmol)加入到5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2,3]三唑-4-甲酸(80mg，0.23mmol)在DMF(1ml)中的溶液中，并将该深褐色溶液在室温搅拌30min。加入氮杂环丁烷(39mg，0.68mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。标题化合物(25mg，28％)通过制备型HPLC(254nm，Agilent Zorbax XdB-C18，运行：7min，流速：30ml/min，梯度：0.0min：
95/5H2O/CH3CN：0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN；6.9min5/95H2O/CH3CN；
7min95/5H2O/CH3CN)从反应混合物获得。
[0622] MS(m/e)=389.3[M+H+]。
[0623] 实施例28
[0624] 1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0625]
[0626] 类似于实施例27从乙基甲胺获得标题化合物。+
[0627] MS(m/e)=391.2[M+H]。
[0628] 实施例29
[0629] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0630]
[0631] 步骤1：2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯
[0632] 在氩气气氛下，将甲基肼(1.15g，25mmol)和HCl(36，5％在水中，2.5ml)加入到2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-琥珀酸二乙酯(6.07g，25mmol，通过Hanzlowsky等人，J.Heterocyclic Chem.2003，40(3)，487-498的方法获得)在乙醇(200ml)中的溶液中。混合物加热到60℃，直至HPLC分析表明原料消失(2h)。蒸发溶剂，并将剩余物放入二氯甲烷中并洗涤(水)。有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂并且标题化合物(2.06mg，36％)通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯=100：0-60：40)从该混合物分离。(区域异构的1-甲基-1H-吡
1
唑-3，4-二甲酸二乙酯也可以分离，并且可以通过NOE-H-NMR与期望产物区分。)MS(m/+
e)=227.2[M+H]。
[0633] 步骤2∶2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯
[0634] (此化合物密切地类似于Pérez等人的西班牙专利申请ES493459的方法制备。)将2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯(2.06g，9.1mmol)悬浮在NaOH溶液(0.5M，在水中，20ml，10mmol)中并加热至回流(30min)。如果在这个时间之后转化不完全，如通过HPLC控制指示的，则以30min间隔加入少量NaOH。冷却反应混合物，并加入HCl，并搅拌另外30min(室温)。将沉淀过滤，洗涤(水，少量)并在真空下干燥。标题化合物作为白色固+体获得(1.27g，70％)，并在没有进一步纯化下用于下一步骤。MS(m/e)=198[M+H]。
[0635] 步骤3∶5-氯羰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0636] 将2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯(6.00g)和亚硫酰二氯(82.8g)的混合物回流4h。在减压下除去过量的亚硫酰二氯；获得的粗制产物(7.26g，假定(assumed)纯度～60％，66％)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0637] 步骤4：1-甲基-5-（2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0638] 将5-氯羰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.60g，假定纯度60％，10mmol)缓慢加入到2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(实施例1，步骤1，2.52g，12mmol)和三乙胺(2.02g，20mmol)在二氯甲烷(50ml)中的冷却(0℃)溶液中，并在室温将该悬浮液搅拌过夜。将混合物放入二氯甲烷中，并用水洗涤。合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并在减压下蒸发溶剂。标题化合物(2.75g，71％)通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯=100：0-60：40)从剩余物分离。
[0639] MS(m/e)=391.2[M+H+]。
[0640] 步骤5.1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[12-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基）-1H-吡唑-4-甲酸
[0641] 将NaOH(3N，6.9ml)加入到1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.70g，6.9mmol)在THF/乙醇=1：1(40ml)中的溶液中，并且将混合物在室温搅拌过夜。将水(10ml)和HCl(浓，约3ml)加入到冷却(0℃)混合物中，直至混合物的pH为3。将悬浮液搅拌15min，并过滤。将沉淀用少量水洗涤，并在真空下干燥。由此获得的产物(910mg，36％)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0642] MS(m/e)=361.3[M-H+]。
[0643] 步骤6∶4-(氮杂环丁烷-1-羰基--2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸（2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-吡基--酰胺
[0644] 将TBTU(213mg，0.66mmol)和二异丙基乙胺(214mg，1.66mmol)加入到1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸(200mg，0.55mmol)在DMF(2ml)中的溶液中，并将混合物搅拌30min。加入氮杂环丁烷(95mg，
1.66mol)，并将混合物在室温搅拌过夜。加入水(6ml)，并将悬浮液在室温搅拌15min，然后过滤。将沉淀悬浮在DMF(2ml)和甲醇(1ml)的混合物中。将悬浮液搅拌15min，并过滤。
将获得的标题化合物在真空下干燥。
[0645] MS(m/e)=402.4[M+H+]。
[0646] 实施例30
[0647] 2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0648]
[0649] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用吗啉，获得标题化合物。
[0650] MS(m/e)=432.3[M+H+]。
[0651] 实施例31
[0652] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0653]
[0654] 将甲胺(2N，在甲醇中，1.54ml，3.1mmol)加入到1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例29，步骤4，100mg，0.26mmol)在THF(1.5ml)中的溶液中，并将该混合物在室温搅拌过周末。蒸发溶剂，将DMF(1.5ml)加入到剩余物中，并将混合物搅拌5min。沉淀的标题化合物(20mg，21％)通过过滤收集，并且剩余DMF在真空下除去。
[0655] MS(m/e)=376.4[M+H+]。
[0656] 实施例32
[0657] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺
[0658]
[0659] 标题化合物类似于实施例31从5-[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯制备。5-[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯类似于实施例29，在步骤4中使用2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺类似于实施例1，步骤1从2-溴-1-(3-氯-苯基)-乙酮制备。
+
[0660] MS(m/e)=410.2[M+H]。
[0661] 实施例33
[0662] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-甲基酰胺
[0663]
[0664] 标题化合物类似于实施例31从5-[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯制备。5-[2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯类似于实施例29，在步骤4中使用2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(4-氟-苯基)-乙酮制备。
[0665] MS(m/e)=394.1[M+H+]。
[0666] 实施例34
[0667] 4-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0668]
[0669] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3，3-二氟-氮杂环丁烷，获得标题化合物。
[0670] MS(m/e)=438.3M+H+]。
[0671] 实施例35
[0672] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0673]
[0674] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-氨基-乙醇，获得标题化合物。+
[0675] MS(m/e)=406.4[M+H]。
[0676] 实施例36
[0677] 4-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0678]
[0679] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用氮杂环丁烷-3-醇，获得标题化合物。
[0680] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[0681] 实施例37
[0682] 4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0683]
[0684] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用硫代吗啉1，1-二氧化物，获得标题化合物。
[0685] MS(m/e)=480.2[M+H+]。
[0686] 实施例38
[0687] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(3-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0688]
[0689] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3-氨基-丙烷-1-醇，获得标题化合物。
[0690] MS(m/e)=420.2[M+H+]。
[0691] 实施例39
[0692] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(3-甲氧基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0693]
[0694] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3-甲氧基-丙胺，获得标题化合物。
[0695] MS(m/e)=434.3[M+H+]。
[0696] 实施例40
[0697] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-[(四氢-呋喃-3-基)-酰胺]
[0698]
[0699] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用四氢-呋喃-3-基胺，获得标题化合物。
[0700] MS(m/e)=432.3[M+H+]。
[0701] 实施例41
[0702] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0703]
[0704] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-氨基-丙烷-1-醇，获得标题化合物。
[0705] MS(m/e)=420.1[M+H+]。
[0706] 实施例42
[0707] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸-4-[(2-羟基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0708]
[0709] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用1-氨基-丙烷-2-醇，获得标题化合物。
[0710] MS(m/e)=420.2[M+H+]。
[0711] 实施例43
[0712] 吡 嗪-2,3- 二 甲 酸 2-[(2-苯 基 - 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧 啶-7- 基 )- 酰胺]3-[(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺]
[0713]
[0714] 步骤1∶3-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺基甲酰基)-吡嗪2-甲酸[0715] 将呋喃并[3，4-b]吡嗪-5,7-二酮(736mg，4.9mmol)和DMAP(58mg，cat.)加入到2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，1.00g，4.8mm0l)在DMF(25ml)的溶液中。该混合物加热至78℃过夜，并冷却至室温。形成的沉淀通过过滤收集，并且剩余溶剂在真空下除去。由此获得的粗制产物(800mg，47％)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0716] MS(m/e)=361.3[M+H+]。
[0717] 步骤2：吡嗪2,3-二甲酸2-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]3-[(2,2,2-三氟-乙基）-酰胺]
[0718] 在可密封试管中，将TBTU(75mg，0.23mmol)、3-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-吡嗪-2-甲酸(70mg，0.19mmol)和二异丙基乙胺(75mg，0.58mmol)溶解在DMF(2ml)中并在室温摇晃1h。然后加入三氟乙胺(23mg，0.23mmol)，并将混合物在室温摇晃过夜。标题化合物通过制备型HPLC(254nm，Agient Zorbax XdB-C18，运行：7min，流 速：30ml/min，梯 度：0.0min：95/5H2O/CH3CN；0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN；6.9min5/95H2O/CH3CN；7min95/5H2O/CH3CN)从反应混合物分离。
[0719] MS(m/e)=442.2[M+H+]。
[0720] 实施例44
[0721] 2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-烟酰胺[0722]
[0723] 步骤1∶3-氯羰基-吡啶-2-甲酸甲脂
[0724] 将吡啶-2,3-二甲酸2-甲酯(500mg，2.76mmol)溶解在亚硫酰二氯(8.21g，68mmol)中并加热至回流4h。过量的亚硫酰二氯在真空下除去。获得的粗制产物(620mg，假定纯度60％，68％收率)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0725] 步骤2∶3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基）-(吡啶-2-[羧酸甲脂]-3-羰基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸甲脂
[0726] 将3-氯羰基-吡啶-2-甲酸甲酯(620mg，3.1mmol)缓慢加入到2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基胺(步骤1，实施例1，470mg，2.2mmol)和三乙胺(566mg)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。混合物用另外的二氯甲烷稀释，并用水洗涤。合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，并且标题化合物(490mg，49％)通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷：甲醇=50：50-0100)从剩余物获得。+
[0727] MS(m/e)=374.2[M+H]。
[0728] 步骤3∶3-2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基）-吡啶-2-甲酸[0729] 将 NaOH(3N，2.2ml，6.6mmol) 加 入 到 3-[(2- 苯 基 - 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧啶-7-基)-(吡啶-2-[羧酸甲酯]-3-羰基)-氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸甲酯(1.18g，2.2mmol)在甲醇/THF=1∶1中的溶液中，并将混合物在室温搅拌5h。混合物通过加入HCl(浓)酸化至pH=3，并且在减压下蒸发挥发性溶剂。将水加入到获得的悬浮液中，并将混合物在室温搅拌15min。沉淀通过过滤收集，用水洗涤，并在真空下干燥。由此获得的产物(290mg，37％)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
+
[0730] MS(m/e)=358.3[M-H]。
[0731] 步骤4：2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基）-烟酰胺
[0732] 将TBTU(107mg，0.33mmol)、3-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-吡啶-2-甲酸(70mg，0.19mmol)和二异丙基乙胺(108mg，0.3mmol)溶解在DMF(1ml)中并在室温摇晃30min。然后加入氮杂环丁烷(48mg，0.84mmol)，并将该混合物在室温摇晃过夜。标题化合物(9mg，8％)通过制备型HPLC(254mm，Agilent Zorbax XdB-C18，运行：7min，流速：30ml/min，梯度：0.0min：95/5H2O/CH3CN；0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN；6.9min5/95H2O/CH3CN；7min95/5H2O/CH3CN)从反应混合物分离。
[0733] MS(m/e)=399.2[M+H+]。
[0734] 实施例45
[0735] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[0736]
[0737] 标题化合物类似于实施例29，在第一个步骤中使用2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺可以类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮制备。+
[0738] MS(m/e)=432.2[M+H]。
[0739] 实施例46
[0740] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0741]
[0742] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-甲氧基-乙胺，获得标题化合物。
[0743] MS(m/e)=420.2[M+H+]。
[0744] 实施例47
[0745] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0746]
[0747] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用二乙胺，获得标题化合物。
[0748] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[0749] 实施例48
[0750] 2-甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0751]
[0752] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用吡咯烷，获得标题化合物。
[0753] MS(m/e)=416.3[M+H+]。
[0754] 实施例49
[0755] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0756]
[0757] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用乙基甲胺，获得标题化合物。
[0758] MS(m/e)=404.4[M+H+]。
[0759] 实施例50
[0760] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-乙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0761]
[0762] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用乙胺，获得标题化合物。
[0763] MS(m/e)=390.3[M+H+]。
[0764] 实施例51
[0765] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-环丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0766]
[0767] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用环丙胺，获得标题化合物。+
[0768] MS(m/e)=402.4[M+H]。
[0769] 实施例52
[0770] 2-甲基-4-(哌啶-1-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0771]
[0772] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用哌啶，获得标题化合物。+
[0773] MS(m/e)=430.4[M+H]。
[0774] 实施例53
[0775] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0776]
[0777] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-甲基氨基-乙醇，获得标题化合物。
[0778] MS(m/e)=420.2[M+H+]。
[0779] 实施例54
[0780] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(异丙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0781]
[0782] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用异丙基-甲基-胺，获得标题化合物。
[0783] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[0784] 实施例55
[0785] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0786]
[0787] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，获得标题化合物。
[0788] MS(m/e)=434.4[M+H+]。
[0789] 实施例56
[0790] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(甲基-丙基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0791]
[0792] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用甲基-丙基-胺，获得标题化合物。
[0793] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[0794] 实施例57
[0795] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]4-丙基酰胺
[0796]
[0797] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用丙胺，获得标题化合物。
[0798] MS(m/e)=404.4[M+H+]。
[0799] 实施例58
[0800] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-环丙基甲基-酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0801]
[0802] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用环丙基甲胺，获得标题化合物。+
[0803] MS(m/e)=416.4[M+H]。
[0804] 实施例59
[0805] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-环丁基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0806]
[0807] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用环丁基胺，获得标题化合物。
[0808] MS(m/e)=416.4[M+H+]。
[0809] 实施例60
[0810] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-异丙基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0811]
[0812] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用异丙胺，获得标题化合物。
[0813] MS(m/e)=404.4[M+H+]。
[0814] 实施例61
[0815] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[0816]
[0817] 标题化合物类似于实施例29，使用2-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(3-三氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺可以类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酮制备。
[0818] MS(m/e)=486.3[M+H+]。
[0819] 实施例62
[0820] 1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0821]
[0822] 步骤1∶2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯
[0823] 在氩气气氛下，将一水合肼盐酸盐(1.91g，28mmol)和HCl(36，5％，在水中，2.8ml)加入到2-二甲基氨基亚甲基-3-氧代-琥珀酸二乙酯(6.8g，28mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中。将混合物加热至60℃(3h)。蒸发溶剂，并将剩余物放入二氯甲烷中并洗涤(水)。将有机层干燥(Na28O4)，蒸发溶剂并且标题化合物(1.81mg，31％)通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯=100∶0-60∶40)从混合物分离。
+
[0824] MS(m/e)=383.3[M+H]。
[0825] 步骤2∶2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯
[0826] 乙醇钠(sodium ethanolate)溶液通过将钠(240mg)溶解在乙醇(30ml)中新鲜制备。将2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯(800mg，3.77mmol)溶解在此乙醇钠溶液(11ml)中并在室温搅拌10min，然后逐滴加入碘乙烷(1.4g，9mmol)。在加入完成后，将混合物加热至回流直至所有原料消耗(1h)。然后蒸发溶剂，将剩余物放入乙酸乙酯中并洗涤(水)。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，并且标题化合物(280mg，31％)通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯=100∶0-60∶40)从混合物分离。(区域异构的1-乙基-1H-吡唑-3，4-二甲酸二1
乙酯也可以分离，并且可以通过NOE-H-NMR与期望产物区分。)
[0827] MS(m/e)=241.1[M+H+]。
[0828] 步骤3∶2-乙基2H-吡唑-3,4-二甲酸4-乙酯
[0829] 将2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸二乙酯(280mg，1.2mmol)悬浮在NaOH溶液(0.5M，在水中，2.8ml)中并在室温搅拌，直至HPLC分析表明原料消耗(4h)。加入HC(1N，1ml)，并且混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，并且标题化合物(200mg，81％)通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯=100：0-60：40)从混合物分离。MS(m/+
e)=211.1[M-H]。
[0830] 步骤4∶1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基--1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0831] 将TBTU(1.1g)和二异丙基乙胺(1.1g)加入到2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯(610mg)在DMF(7ml)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌30min。将2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，725mg)加入到该浅黄色溶液中，并将混合物在室温搅拌过周末。加入水(15ml)，并将混合物再搅拌15min。为了纯化，将沉淀悬浮在DMF(5ml)和水(10ml)中，并过滤；此过程重复4次。由此获得的标题化合物(150mg，13％)在真空下干燥。
[0832] MS(m/e)=405.4[M+H+]。
[0833] 实施例63
[0834] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[0835]
[0836] 标题化合物类似于实施例29，在第一个步骤中使用2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(3-氯-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺可以类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(3-氯-苯基)-乙酮制备。
[0837] MS(m/e)=436.2[M+H+]。
[0838] 实施例64
[0839] 2-乙基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0840]
[0841] 步骤1∶5-(氯羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0842] 将2-乙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯(实施例62，步骤3，1.47g，6.93mmol)和亚硫酰二氯(19.0g，11.6ml，159mmol)混合以获得浅黄色溶液。反应混合物在回流下搅拌5h。过量的亚硫酰二氯在减压下除去，并且剩余的亚硫酰二氯在真空下除去。标题化合物(1.6g，估算纯度37％，37％收率)在没有进一步纯化下用于下一步骤。
[0843] MS(m/e)=390.3[M+H+]。
[0844] 步骤2∶1-乙基-5-(2-苯基咪唑并[1.2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基）-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0845] 将2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(实施例1，步骤1，648mg，3.08mmol)和三乙胺(519mg，715μl5.13mmol)与二氯甲烷(15ml)混合以获得浅褐色溶液。将5-(氯羰基)-1-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.6g，2.57mmol)在二氯甲烷中稀释并在0℃下逐滴加入。将反应物搅拌过夜。将反应混合物倒入20mL水中并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将粗制的物料通过急骤色谱(硅胶，50g，50％至100％EtOAc在庚烷中)纯化。获得的产物含有作为杂质的酰亚胺(2个酰基氯加成到胺中)，但用于下一步骤中(其中标题化合物和杂质获得相同产物)。标题化合物作为浅褐色固体(510mg，49.1％)获得。
[0846] MS(m/e)=405.4[M+H+]。
[0847] 步骤3∶2-乙基-2H-吡唑-3.4-二甲酸4-甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1.2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0848] 将甲胺(在甲醇中的2N溶液，0.61ml)加入到1-乙基-5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(33mg)在THF(0.6ml)中的溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并且标题化合物(16mg，50％)通过制备型HPLC(254nm，Agilent Zorbax XdB-C18，运行：7min，流速：30ml/min，梯度：0.0min：95/5H2O/CH3CN；0.5min：95/5H2O/CH3CN4.5min：5/95H2O/CH3CN；6.9min5/95H2O/CH3CN；7min95/5H2O/CH3CN)从剩余物分离。
[0849] MS(m/e)=390.3[M+H+]。
[0850] 实施例65
[0851] 1H-[1，2,3]三唑-4,5-二甲酸5-甲基酰胺4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0852]
[0853] 类似于实施例31从5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-3H-[1，2,3]三唑-4-甲酸甲酯(实施例26)获得标题化合物。
[0854] MS(m/e)=363.2[M+H+]。
[0855] 实施例66
[0856] 3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0857]
[0858] 步骤1∶1-甲基-4-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶7-基氨基甲酰基）-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0859] 在0℃，将丙基膦酸酐(1-丙烷膦酸环状酸酐，50％在乙酸乙酯中，7.4ml，2.5eq.)缓慢加入到2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(实施例1，步骤1，1.27g，6mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸3-乙酯(1.00g，5mmol)和乙基二异丙基乙胺(2.0ml，15mmol)在乙酸乙酯(20ml)的溶液中。将混合物在0℃搅拌30min，随后在室温搅拌48h。将混合物放入乙酸乙酯中，并用水洗涤。合并的水层调节至pH=9（NaOH)，并用二氯甲烷萃取。所有有机层合并，干燥(Na28O4)，并蒸发。标题化合物(580mg，29％)通过柱色谱(硅胶，庚烷∶乙酸乙酯=100∶0-80∶20)从剩余物获得。(1-甲基-1H-吡唑-3，4-二甲酸3-乙酯通过Perez等人的西班牙专利申请ES493459的方法获得。)+
[0860] MS(m/e)=391.2[M+H]。
[0861] 步骤2∶1-甲基-4-（2-苯基-咪唑并[1.2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基）-1H-吡唑-3-甲酸
[0862] 将NaOH(3N，1-5ml)加入到1-甲基-4-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(390mg，1-5mmol)在THF(5ml)和甲醇(5ml)的混合物中的溶液中，并将混合物在室温搅拌3h。加入水(10ml)，并通过加入HCl将混合物酸化(pH=3)。将混合物搅拌30min并过滤。获得的沉淀用少量水洗涤，并在真空下干燥。由此获得的标题化合物(240mg，45％)对于用于下一步骤足够纯。
+
[0863] MS(m/e)=363.3[M+H]。
[0864] 步骤3∶3-(氮杂环丁烷-1-羰基）-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0865] 类似于实施例29，步骤6，从1-甲基-4-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸获得标题化合物。+
[0866] MS(m/e)=402.3[M+H]。
[0867] 实施例67
[0868] 1-甲基-1H-吡唑-3,4-二甲酸3-(乙基-甲基-酰胺)4-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0869]
[0870] 标题化合物类似于实施例66从乙基-甲基-胺制备。+
[0871] MS(m/e)=404.2[M+H]。
[0872] 实施例68
[0873] 1-甲基-1H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0874]
[0875] 标题化合物作为实施例67制备过程中的副产物获得，大概经由最终偶联步骤期间的酰亚胺型中间体获得。
[0876] MS(m/e)=404.2[M+H+]。
[0877] 实施例69
[0878] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0879]
[0880] 步骤1∶1-乙基-542-苯基-咪唑并[12-a]嘧啶-7-基氧基甲酰基）-1H-吡唑-4-甲酸
[0881] 标题化合物类似于实施例29，步骤5，从1-乙基-5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(实施例56，步骤2)制备。
[0882] MS(m/e)=377.3[M+H+]。
[0883] 步骤2∶4-(氮杂环丁烷-1-羰基）-2-乙基-2H-吡唑-3-甲酸（2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0884] 标题化合物类似于实施例29，步骤6，从1-乙基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1H-唑-4-甲酸制备。
[0885] MS(m/e)=416.3[M+H+]。
[0886] 实施例70
[0887] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氰基-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0888]
[0889] 标题化合物类似于实施例29，步骤6，从(2-氰基-乙基)-甲基-胺制备。
[0890] MS(m/e)=429.3[M+H+]。
[0891] 实施例71
[0892] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(异丁基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0893]
[0894] 标题化合物类似于实施例29，步骤6，从异丁基-甲基-胺制备。+
[0895] MS(m/e)=432.4[M+H]。
[0896] 实施例72
[0897] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0898]
[0899] 标题化合物类似于实施例29，步骤6，从2-羟基-2-甲基-丙基-胺制备。
[0900] MS(m/e)=434.3[M+H+]。
[0901] 实施例73
[0902] 2-乙基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0903]
[0904] 标题化合物类似于实施例69，步骤2，从乙基-甲基-胺制备。
[0905] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[0906] 实施例74
[0907] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[0908]
[0909] 标题化合物类似于实施例29，使用2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺可以类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(5-氯-噻吩-2-基)-乙酮制备。
[0910] MS(m/e)=442.2[M+H+]。
[0911] 实施例75
[0912] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[0913]
[0914] 标题化合物类似于实施例29，步骤6，从二甲胺盐酸盐制备。+
[0915] MS(m/e)=390.3[M+H]。
[0916] 实施例76
[0917] 1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0918]
[0919] 步骤1∶1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙脂
[0920] 在氩气气氛下，将乙酸钯(II)(79mg)、接着xantphos(4，5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨，256mg)加入到5-溴吡啶(2.0g)、3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g)、K2CO3(2.2g)、水(0.33ml)和邻二甲苯(20ml)的混合物中。混合物加热至140℃达17h。在冷却和加入二氯甲烷(50ml)后，过滤混合物并在真空下浓缩。标题化合物(1.52g，69％)通过柱色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)从剩余物获得。
[0921] MS(m/e)=248.2[M+H+]。
[0922] 步骤2∶1-甲基-3-(嘧啶-5-基胺基)-1H-吡唑-4-甲酸（2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0923] 将三甲基铝(在甲苯中的2M溶液，0.3ml)加入到2-苯基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，128mg)在二 烷(5ml)中的搅拌悬浮液中，并将混合物在室温搅拌2h。然后将1-甲基-3-(嘧啶-5-基氨基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(50mg)以一份加入，并将混合物加热至100℃达17h。在冷却后，加入水(0.5ml)，接着加入少量甲醇和二氯甲烷以获得几乎清澈的溶液。加入一些MgSO4，混合物搅拌15min，并过滤。浓缩滤液，并且标题化合物(23mg，28％)通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)，接着通过研磨(甲醇)从剩余物分离。
[0924] MS(m/e)=412.2[M+H+]。
[0925] 实施例77
[0926] 6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0927]
[0928] 步骤1∶6-环丙基-3-(嘧啶-5-基胺基--吡啶-2-甲酸乙酯
[0929] 在氩气气氛下，将乙酸钯(II)(101mg)、接着xantphos(4，5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨，325mg)加入到5-溴吡啶(2.5g)，3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸乙酯(2.32g)、K2CO3(2.8g)、水(0.43ml)和邻二甲苯(30ml)的混合物中。将混合物加热至140℃达17h。在冷却和加入二氯甲烷(50ml)后，过滤混合物并在真空下浓缩。标题化合物(2.59g，81％)通过柱色谱(硅胶，环己烷/乙酸乙酯梯度)从剩余物获得。
[0930] (3-氨基-6-环丙基-吡啶-2-甲酸乙酯可以通过Georg Jaeschke等人的美国专利申请公开(2006)US2006199960的方法制备。)
[0931] MS(m/e)=285.2[M+H+]。
[0932] 步骤2∶6-环丙基-3-（嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺
[0933] 将三甲基铝(在甲苯中的2M溶液，0.26ml)加入到2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(实施例1，步骤1，111mg)在二 烷(5ml)中的搅拌悬浮液中，并将混合物在室温搅拌2h。然后将6-环丙基-3-(嘧啶-5-基氨基)-吡啶-2-甲酸乙酯(50mg)以一份加入，并且混合物加热至100℃达17h。在冷却后，加入水(0.5ml)，接着加入少量的甲醇和二氯甲烷以获得几乎清澈的溶液。加入一些MgSO4，混合物搅拌15min，并过滤。浓缩滤液，并且标题化合物(44mg，56％)通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇梯度)，接着通过研磨(甲醇)从剩余物分离。
[0934] MS(m/e)=449.2[M+H+]。
[0935] 实施例78
[0936] 2-甲氧基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)烟酰胺
[0937]
[0938] 将2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(200mg，951mol，Eq：1.00)、2-甲氧基烟酸(146mg，951μmol，Eq：1.00)、二异丙基乙胺(369mg，498μl，2.85mmol，Eq：3)和丙基磷酸酐的乙酸乙酯50％(1.21g，1.12ml，1.9mmol，Eq：2)在四氢呋喃(10ml)中的混合物在60℃搅拌18小时。该混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2次，并且用盐水洗涤一次，将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗制的物料施用在硅胶上并在20g硅胶柱上，使用乙酸乙酯/甲醇0-10％作为洗脱剂通过急骤色谱纯化，获得2-甲氧基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)烟酰胺(36mg，11％)，为浅黄色固体。MS：m/e=346.1(M+H+)，mp：
225-226℃。
[0939] 实施例79
[0940] 5-氯-2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-4-甲酰胺
[0941]
[0942] 将5-氯-2-甲基嘧啶-4-甲酸(100mg，0.579mmol)、2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(146mg，0.695mmol，1.2eq)、二异丙基乙胺(304ul，1.74mmol，3eq)和丙基膦酸酐的乙酸乙酯50％(854ul，1.45mmol，2.5eq)在四氢呋喃(6ml)中的混合物在25℃搅拌1天。混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤2次，将有机层用硫酸镁干燥并蒸发。将粗制的物料在20g硅胶柱上使用乙酸乙酯100％作为洗脱剂通过急骤色谱纯化，得到5-氯-2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)嘧啶-4-甲酰胺(64mg，30.3％)，为黄色固体。
MS：m/e=365.1(M+H+)，mp：>250℃。
[0943] 实施例80
[0944] 2-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺
[0945]
[0946] 将2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(156mg，0.766mmol，1eq.)、2-甲基异烟酸(116mg，0.842mmol，1.1eq.)、丙基膦酸酐的乙酸乙酯50％(1.13μl，1.91mmol，2.5eq)和乙基二异丙胺(0.535ml，3.06mmol，4eq)在四氢呋喃(10ml)中的混合物在室温搅拌18小时。然后溶液回流4小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。剩余物在12g RediSep二氧化硅柱上使用二氯甲烷+5％甲醇作为洗脱剂通过色谱的纯化得到2-甲基-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-异烟酰胺(45mg，17.8％)，为黄色固体。MS：m/e=330.2(M+H+)mp.：255-7℃。
[0947] 实施例81
[0948] 2-氯-6-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)异烟酰胺
[0949]
[0950] 将2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(141mg，0.671rmol，1eq.)、2-氯-6-甲基异烟酸(127mg，0.738mmol，1.1eq.)、丙基膦酸酐的乙酸乙酯50％(0.98ml，1.68mmol，2.5eq)和乙基二异丙胺(0.47ml，2.68mmol，4eq)在四氢呋喃(10ml)中的混合物回流4小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤两次，用硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。剩余物在20g Silicycle二氧化硅柱上使用乙酸乙酯作为洗脱剂通过色谱的纯化得到2-氯-6-甲基-N-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-异烟酰胺(129mg，52.9％)，为黄色固体(从庚烷/乙酸乙酯7/3结晶)。MS：m/e=364.0(M+H+)，mp.：
148-151℃。
[0951] 式3的中间体化合物，用于实施例82-111
[0952] 2-(3-氟-苯基--咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺
[0953]
[0954] 将2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(10.9g，50mmol)加入到2,4-二氨基嘧啶(3.70g，34mmol)在丙酮(185ml)中的溶液中并将该混合物加热至回流6h。过滤冷却的悬浮液并且沉淀用丙酮(50ml)洗涤。将固体再悬浮在水(35ml)和NH4OH水溶液(25％，50ml)中，然后在玻璃纤维纸上收集并且滤液用H2O(75ml)洗涤。在真空下干燥后，获得产物(5.56g，
72％)，为黄色固体。
[0955] MS(m/z)=229.1[M+H+]。
[0956] 3-(7-氨基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-苯酚氢溴酸盐
[0957]
[0958] 将2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺(2.5g，10.4mmol；实施例45的中间体)与25ml HBr水溶液(48％)混合以得到浅黄色悬浮液。反应混合物回流48h。冷却至室温后，加入H2O并过滤褐色悬浮液。固体用H2O洗涤并在HV中于40℃干燥，生成标题化合物(2.75g，86％)，为白色固体。
[0959] MS(m/z)=227.2[M+H+]。
[0960] 2-(3-氟甲氧基-苯基）-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺
[0961]
[0962] 在密封试管中，将3-(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酚氢溴酸盐(260mg，0.85mmol)在DMF(3ml)中混合而得到褐色溶液。将甲苯-4-磺酸氟甲酯(249mg，1.22mmol；
CAS Nr.114435-86-8)溶解在DMF中并加入。加入Cs2CO3(527mg，1.62mmol)。反应混合物在氩气下加热至70℃达9h，然后在室温继续搅拌过夜。反应混合物用H2O(30ml)稀释并用EtOAc(3x30ml)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩，并且粗制产物通过急骤色谱(50g SiO2，DCM/MeOH/NH3水溶液140：10：1)纯化。获得标题化合物(105mg，48％)，为黄色固体。
[0963] MS(m/z)=259.1[M+H+]。
[0964] 2-[3-（2-氟-乙氧基）-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺
[0965]
[0966] 在密封试管中，将3-(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酚氢溴酸盐(800mg，2.6mmol)与DMF(4.0ml)混合而得到浅褐色溶液。将溶解在DMF(4.0ml)中的1-溴-2-氟乙烷(476mg，3.75mmol)并且将Cs2CO3(1.62g，4.97mmol)加入。反应混合物在70℃搅拌
23h。向反应混合物中加入H2O(50ml)并且产物用EtOAc(3x40ml)萃取。在用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩之后，粗制产物(橙色油状物)通过急骤色谱(50g SiO2-NH2柱，洗脱剂：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH95：∶)纯化而得到标题化合物(150mg，21％)。
[0967] MS(m/z)=273.1[M+H+]。
[0968] 乙酸3-（7-氨基-咪唑并[12-a]嘧啶-2-基）-苯酯
[0969]
[0970] 向微波瓶中加入3-(7-氨基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚氢溴酸盐(500mg，1.63mmol)、乙酸酐(199mg，185μl，1.95mmol)和吡啶(5.00ml)。将瓶封盖并在微波中于
120℃加热15min。向反应混合物中加入H2O并且通过加入10％NaHCO3水溶液将pH固定在约7-8。产物用CH2Cl2萃取，然后部分地蒸发溶剂并将形成的固体收集，并通过急骤色谱(SiO2柱；洗脱剂：CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液140∶10∶1)纯化。白色固体(207mg，45％)。
[0971] MS(m/z)=269.1[M+H+]。
[0972] [3-(7-氨基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸甲脂
[0973]
[0974] 将3-(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酚氢溴酸盐(100mg，0.33mmol)与DMF(0.2ml)混合得到浅褐色悬浮液。加主甲基-2-溴乙酸酯(55mg，0.36mmol)和Cs2CO3(424mg，1.3mmol)，并且反应混合物在密封试管中在65℃搅拌2h。反应混合物直接放在柱上并且产物通过急骤色谱(SiO2-NH2柱；洗脱剂：CH2Cl2/MeOH95：05)分离，得到标题化合物(57mg，58％)，为浅黄色固体。
[0975] MS(m/z)=299.1[M+H+]。
[0976] 用于实施例82-111的羧酸中间体
[0977] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[0978]
[0979] 步骤1：氮杂环丁烷-1-基-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）-甲酮
[0980]
[0981] 将1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(10g，7.93mmol；CAS Nr.5952-92-1)与DMF(10.0ml)混合以得到无色溶液。加入Et3N(2.41g，3.32ml，23.8mmol)和2-(1H-苯并[d][1，2,3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，2.8g，8.72mmol)并将反应混合在室温搅拌1h。加入氮杂环丁烷(475mg，8.33mmol)并继续搅拌过夜。在高真空下部分地除去DMF，向剩余物中加入H2O和10％NaHCO3水溶液，并且化合物用EtOAc萃取。在用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩之后，粗制产物通过急骤色谱(50gSiO2-NH2柱；洗脱剂：CH2Cl2/MeOH95∶05)纯化。更多的产物通过完全蒸发和第二色谱而从水相分离。白色固体(971mg，74％)。
[0982] MS(m/z)=166.2[M+H+]。
[0983] 步骤2∶4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基1H-吡唑-5-甲酸
[0984] 将氮杂环丁烷-1-基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(467.2mg，2.83mmol)在N2下与THF(10.0ml)混合以得到无色溶液。加入1，1,4,7,7-五甲基亚乙基三胺(539mg，650μl，3.11mmol)，将溶液冷却至-78℃并逐滴加入在庚烷中的1.6M tBuLi(2.65ml，4.24mmol，Eq：
1.50)。在搅拌30min之后，小心地加入过量的干冰。在-78℃5min之后，允许黄色悬浮液升温至室温。在搅拌1h之后，向反应混合物中加入H2O并进行萃取(CH2Cl2)。H2O层使用
1N HCl溶液酸化，并将酸萃取(CH2Cl2)。在用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩之后，产物在高真空下干燥。灰白色固体(496mg，84％)。
[0985] MS(m/z)=210.1[M+H+]。
[0986] 以下羧酸中间体类似于4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸制备：
[0987] 4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[0988]
[0989] 步骤1∶NN-1-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[0990]
[0991] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，7.93mmol)和二甲胺盐酸盐(679mg，8.33mmol)制备。灰白色固体(1.12g，92％)。
[0992] MS(m/z)=154.1[M+H+]。
[0993] 步骤2∶4-（二甲基胺基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[0994] 从N,N-1-三甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(3()0mg，1.96mmol)制备。白色固体(329mg，82％)。
[0995] MS(m/z)=198.1[M+H+]。
[0996] 4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[0997]
[0998] 步骤1∶N-乙基N-1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[0999]
[1000] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1g，7.93mmol)和N-甲基乙胺(492mg，715μl，8.33mmol)制备。灰白色固体(995mg，75％)。
[1001] MS(m/z)=168.1[M+H+]。
[1002] 步骤2∶4-(乙基(甲基)氨基甲酰基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1003] 从N-乙基-N-1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(5144mg，3.08mmol)制备。浅褐色固体(460mg，69％)。
[1004] MS(m/z)=212.1[M+H+]。
[1005] 4-((2-氟乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1006]
[1007] 步骤1∶1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸（2-氟-乙基)-甲基酰胺
[1008]
[1009] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0g，7.93mmol)和2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐(991mg，8.72mmol)制备。黄色油状物(1.41g，92％)。
[1010] MS(m/z)=186.1[M+H+]。
[1011] 步骤2∶4-((2-氟乙基）(甲基）氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸[1012] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2-氟-乙基)-甲基-酰胺(500mg，2.7mmol)制备。浅褐色粘性油状物(307mg，50％)。
[1013] MS(m/z)=230.2[M+H+]。
[1014] 4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1015]
[1016] 步骤1∶N-（2-甲氧基乙基）-N-1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[1017]
[1018] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(500mg，3.96mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(389mg，4.36mmol)制备。无色液体(580mg，74％)。
[1019] MS(m/z)=198.2[M+H+]。
[1020] 步骤2∶4-((2-甲氧基乙基）(甲基）氨基甲酰基）-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸[1021] 从N-(2-甲氧基乙基)-N-1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(550mg，2.79mmol)制备。无色蜡状固体(590mg，88％)。
[1022] MS(m/z)=240.1[M-H-]。
[1023] 4-((2-(2-氟乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸[1024]
[1025] 步骤1∶[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁脂
[1026]
[1027] 向(2- 羟 基 -乙 基)- 甲 基 -氨 基 甲 酸 叔 丁 酯 (CAS Nr.57561-39-4；2.50g，14.3mmol)在 甲 苯 (35ml)中 的 溶 液 中 加 入 粉 末 KOH(2.8g，50mmo])和Bu4NHSO4(0.97mg，2.86mmol)。将反应混合物剧烈搅拌并加热至50℃同时缓慢地加入纯(neat)1-溴-2-氟-乙烷(2.72g，21.4mmol)。将温度升高至80℃并保持3-5h。反应混合物冷却至室温，加入水(50ml)并且pH用1NHCl溶液调节至7。用EtOAc(2x150ml)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到粗制产物。粗制的物料经过通过EtOAc：己烷(10∶90至20∶80)的二氧化硅上的柱色谱，得到期望产物，为浅黄色液体(1.2g，38％)。
[1028] MS(m/z)=122.0[M-Boc+]；166.2[M-tBu+]。
[1029] 步骤2∶[2-(2-氟-乙氧基)-乙基--甲基-胺盐酸盐
[1030]
[1031] 向[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.00g，0.05mmol)在干燥1，4-二 烷(20ml)中的搅拌溶液中，在0℃逐滴加入在1，4-二 烷中的4M HCl(22.6ml，
90mmol)。反应混合物在室温搅拌5h。真空下除去挥发物。粗制的物料用己烷洗涤并在真空下干燥而获得期望产物[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-胺盐酸盐，为淡黄色固体(1.2g，84％)。
[1032] MS(m/z)=122.0[M+H+]。
[1033] 步骤3∶N-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N-1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺
[1034]
[1035] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，7.93mmol)和[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-胺盐酸盐制备。浅黄色油状物(1.82g，95％)。
[1036] MS(m/z)=230.2[M+H+]。
[1037] 步骤4∶4-((2-(2-氟乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1038] 从N-(2-(2-氟乙氧基)乙基)-N-1-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(500mg，2.18mmol)制备。黄色油状物(448mg，88％)。
[1039] MS(m/z)=272.1[M-H-]。
[1040] 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1041]
[1042] 步骤1∶(3-氟氮杂环丁烷-1-基)（1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮
[1043]
[1044] 从1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0g，7.93mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(884mg，7.93mmol)制备。灰白色固体(597mg，41％)。
[1045] MS(m/z)=184.1[M+H+]。
[1046] 步骤2∶4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
[1047] 从(3-氟氮杂环丁烷-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮(500mg，2.73mmol)制备。白色固体(352mg，57％)。
[1048] MS(m/z)=226.2[M+H+]。
[1049] 实施例82
[1050] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1051]
[1052] 将2-(3-氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基胺(100mg，0.387μmol)与EtOAc(2.0ml)混合以得到浅黄色悬浮液。加入4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(97mg，465μmol)和DIPEA(300mg，406μl，2.32mmol)。将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入正丙基膦酸酐，环状三聚体(616mg，582μl，968μmol)。在0℃搅拌30min后，允许反应混合物升温并在室温搅拌过夜。然后反应混合物用和10％NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空下浓缩。粗制产物通过急骤色谱(10g SiO2；洗脱剂：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH3140∶10∶1)纯化。获得的物料溶解在CH2Cl2中并且产物用Et2O沉淀，过滤出，用Et2O洗涤，并在HV干燥过夜。黄色固体(89mg，
47％)。
[1053] MS(m/z)=450.2[M+H+]。
[1054] 实施例83
[1055] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[1056]
[1057] 将乙酸3-(7-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯(实施例105；25mg，54.4μmol)与MeOH(0.7ml)、CH2Cl2(0.2ml)和H2O混合以获得黄色溶液。加入NaHCO3(4.57mg，54.4μmol)并且反应混合物在室温搅拌过夜。过滤沉淀的浅黄色固体并用MeOH和H2O洗涤。在高真空下干燥过夜之后，获得产物(13mg，56％)，为浅黄色固体。
[1058] MS(m/z)=418.2[M+H+]。
[1059] 实施例84
[1060] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1061]
[1062] 将乙酸3-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯(实施例93，46.7mg，104μmol)与MeOH(1.5ml)和H2O混合以得到黄色溶液。加入NaHCO3(8.77mg，0.75ml，104μmol)并且反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用0.1N HCl溶液猝灭至pH7，蒸发溶剂直到干燥并且剩余物通过两个连续急骤色谱(10g SiO2柱；洗脱剂CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液140∶10∶1；然后10g SiO2-NH2柱；
洗脱剂：CH2Cl2)。浅黄色固体(18mg，42％)。
[1063] MS(m/z)=406.3[M+H+]。
[1064] 实施例85
[1065] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[1066]
[1067] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，416吡μmol)和4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-唑-5-甲酸(98.5mg，499μmol)制备。黄色固体(86mg，48％)。
[1068] MS(m/z)=420.2[M+H+]。
[1069] 实施例86
[1070] N-4-乙基-N-5-(2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1071]
[1072] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(67.0mg，259μmol)和4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(65.8mg，311μmol)制备。黄色固体(24mg，20％)。
[1073] MS(m/z)=452.2[M+H+]。
[1074] 实施例87
[1075] N-4-乙基-N-5-(2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N-4,1-二甲基-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1076]
[1077] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(65mg，271μmol)和4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-唑-5-甲酸(68.6mg，325μmol)制备。灰白色固体(72mg，60％)。
[1078] MS(m/z)=434.9[M+H+]。
[1079] 实施例88
[1080] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1081]
[1082] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(105mg，407μmol)和4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(96.2mg，488μmol)制备。浅黄色固体(114mg，64％)。
[1083] MS(m/z)=438.2[M+H+]。
[1084] 实施例89
[1085] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-（{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)
[1086]
[1087] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，367μmol)和4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(93.1mg，441μmol)制备。黄色固体(49mg，29％)。
[1088] MS(m/z)=466.2[M+H+]。
[1089] 实施例90
[1090] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺
[1091]
[1092] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(120mg)和4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-唑-5-甲酸(100mg，440μmol)制备。浅褐色固体(132mg，60％)。
[1093] MS(m/z)=482.2[M+H+]。
[1094] 实施例91
[1095] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[1096]
[1097] 标题化合物类似于实施例82从4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(91.7mg，438μmol)和2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，438μmol)制备。黄色固体(6.5mg，3.5％)。
[1098] MS(m/z)=420.1[M+H+]。
[1099] 实施例92
[1100] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[1101]
[1102] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg)和4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，440μmol)制备。黄色固体(76mg，39％)。
[1103] MS(m/z)=438-1[M+H+]。
[1104] 实施例93
[1105] 乙酸3-(7-(4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯
[1106]
[1107] 标题化合物类似于实施例82，步骤3，从4-二甲基氨基甲酰基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(步骤2，实施例85；44.1mg，224μmol,)和乙酸3-(7-氨基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-苯酯(50mg，186μmol)制备。收率：53mg(60％)。黄色固体。
[1108] MS(m/z)=448.2[M+H+]。
[1109] 实施例94
[1110] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基酰胺3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1111]
[1112] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(95mg，416μmol)和4-(二甲基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(98.5mg，500μmol)制备。浅黄色固体(31.9mg，19％)。
[1113] MS(m/z)=408.1[M+H+]。
[1114] 实施例95
[1115] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-酰胺]3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[1116]
[1117] 标题化合物类似于实施例82从2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(90mg，428μmol)和4-((2-氟乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(118mg，
514μmol)制备。浅黄色固体(60mg，31％)。
[1118] MS(m/z)=422.2[M+H+]。
[1119] 实施例96
[1120] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]
[1121]
[1122] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，367μmol)和4-[(2-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(106mg，441μmol)制备。黄色固体(6.7mg，3.1％)。
[1123] MS(m/z)=496.2[M+H+]。
[1124] 实施例97
[1125] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-(乙基-甲基-酰胺)3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1126]
[1127] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，438μmol)和4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(111mg，526μmol)制备。浅黄色固体(7.2mg，3.9％)。
[1128] MS(m/z)=422.2[M+H+]。
[1129] 实施例98
[1130] 4-(3-氟-氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺
[1131]
[1132] 标题化合物类似于实施例82从4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，440μmol)和2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(106)制备。黄色固体(142mg，72％)。
[1133] MS(m/z)=450.2[M+H+]。
[1134] 实施例99
[1135] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]
[1136]
[1137] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(100mg，387μmol)和4-[(2-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(112mg，465μmol)制备。黄色固体(41mg，20％)。
[1138] MS(m/z)=482.3[M+H+]。
[1139] 实施例100
[1140] [3-(7-{[4-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)-苯氧基]-乙酸甲酯
[1141]
[1142] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(7-氨基咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯氧基)乙酸甲酯(105mg，352μmol)和4-(乙基(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(74.3mg，352μmol)制备。浅黄色固体(30mg，16％)。
[1143] MS(m/z)=492.2[M+H+]。
[1144] 实施例101
[1145] 2-甲基-2H-唑-3,4-二甲酸4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1146]
[1147] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-甲氧基苯基)咪唑[1，2-a]嘧啶-7-胺(100mg，416μmol)和4-[(2-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(120mg，499μmol)制备。浅黄色固体(79mg，38％)。
[1148] MS(m/z)=464.2[M+H+]。
[1149] 实施例102
[1150] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-二甲基酰胺3-({2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)
[1151]
[1152] 步骤1∶5-{2-[3-（2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[1153]
[1154] 将2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并1，2-a]嘧啶-7-胺(1eq.)与EtOAc(7.50ml)混合以得到浅黄色悬浮液。加入4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1eq.)和DIPEA(6eq.)。反应混合物冷却至0℃并逐滴加入正丙基膦酸酐，环状三聚体(1.17g，1.1ml，1，84mmol，2.50eq.)。在30min期间在0℃搅拌之后，搅拌反应混合物并允许升温至室温过夜。将反应混合物(黄色溶液)倒入50ml EtOAc中并用H2O(1x30ml)萃取。水层用DCM(3x20ml)反萃取。将有机层合并并用饱和NaCl溶液(1x30ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩而得到黄色固体(207mg)。粗制的物料通过急骤色谱(硅胶，20g，CH2Cl2至50％CH2Cl2/MeOH/NH3水溶液140∶10∶1)纯化。黄色固体(332mg，31％)。
[1155] MS(m/z)=453.2[M+H+]。
[1156] 步骤2∶5-{2-[3-（2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基}-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
[1157]
[1158] 将5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，221μmol)与乙醇(0.570ml)和THF(0.570)混合以得到黄色溶液。将反应物在室温搅拌6h。向悬浮液中加入H2O，然后加入HCl1N直至混合物为酸性(pH=3)。悬浮液搅拌30min，然后过滤反应混合物。剩余溶剂在真空下除去。获得标题化合物，为浅黄色固体(73mg，78％)。
[1159] MS(m/z)=425.2[M+H+]。
[1160] 步骤3∶2-甲基-2H-吡唑3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-({2-[3-（2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基--酰胺）
[1161] 将二甲胺盐酸盐(5.76mg，70.7μmol)与EtOAc(0.700ml)混合以得到无色溶液。加入5-(2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-唑-4-甲酸(30.0mg，70.7μmol)和DIPEA(54.8mg，74.1μl，424μml)。将该浅黄色悬浮液冷却至0℃，并逐滴加入正丙基膦酸酐，环状三聚体(112mg，177μmol)。在0℃搅拌30min之后，搅拌反应混合物并允许升温至室温过夜。在用H2O稀释之后，产物用EtOAc萃取。干燥(MgSO4)并蒸发溶剂，得到粗制产物。通过制备型TLC(硅胶，1.0mm，CH2Cl2/MeOH/NH4OH140∶10∶1)纯化，得到标题化合物(7.5mg，23％)，为黄色固体。
[1162] MS(m/z)=452.2[M+H+]。
[1163] 实施例103
[1164] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺
[1165]
[1166] 标题化合物类似于实施例102从2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。黄色固体。
[1167] MS(m/z)=464.3[M+H+]。
[1168] 实施例104
[1169] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1170]
[1171] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(99mg，436μmol)和4-((2-氟乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，
436μmol)制备。黄色固体(37mg，17％)。
[1172] MS(m/z)=440.2[M+H+]。
[1173] 实施例105
[1174] 乙酸3-(7-(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)苯酯
[1175]
[1176] 标题化合物类似于实施例82，步骤3，从4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑 -5-甲酸(156mg，746μmol)和 乙酸3-(7- 氨基-咪 唑并[1,2-a] 嘧啶-2-基)-苯酯(200mg，746μmol)制备。收率：158mg(42％)。黄色泡沫。
[1177] MS(m/z)=459.2[M+H+]。
[1178] 实施例106
[1179] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-{[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-酰胺}3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-酰胺]
[1180]
[1181] 标题化合物类似于实施例82从2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(77，366μmol)和4-((2-(2-氟乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，366μmol)制备。浅黄色泡沫(15mg，8.1％)。
[1182] MS(m/z)=466.2[M+H+]。
[1183] 实施例107
[1184] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸3-{[2-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺]
[1185]
[1186] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100mg，438μmol)和4-[(2-甲基-乙基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(127mg，526μmol)制备。黄色固体(17mg，8％)。
[1187] MS(m/z)=452.2[M+H+]。
[1188] 实施例108
[1189] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-(3-氟甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1190]
[1191] 标题化合物类似于实施例82从4-((2-氟乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(89mg，387μmol)和2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-胺(100mg，387μmol)制备。黄色固体(4.7mg，2％)。
[1192] MS(m/z)=470.1[M+H+]。
[1193] 实施例109
[1194] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-{[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-酰胺}3-（{2-[3-(2-氟-乙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基}-酰胺)
[1195]
[1196] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(100，366μmol)和4-((2-(2-氟乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，366μmol)制备。浅黄色泡沫(18mg，9％)。
[1197] MS(m/z)=528.2[M+H+]。
[1198] 实施例110
[1199] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-{[2-(2-氟-乙氧基)-乙基]-甲基-酰胺}3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1200]
[1201] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(88，366μmol)和4-((2-(2-氟乙氧基)乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，366μmol)制备。浅黄色泡沫(36mg，19％)。
[1202] MS(m/z)=496.2[M+H+]。
[1203] 实施例111
[1204] 2-甲基-2H-吡唑-3,4-二甲酸4-[(2-氟-乙基)-甲基-酰胺]3-{[2-(3-甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基]-酰胺}
[1205]
[1206] 标题化合物类似于实施例82从2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(105，436μmol)和4-((2-氟乙基)(甲基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100mg，436μmol)制备。有色(color)固体(17mg，9％)。
[1207] MS(m/z)=452.2[M+H+]。
[1208] 实施例112
[1209] 1-甲基-N4-( 唑-4-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1210]
[1211] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C- 唑-4-基-甲胺，获得标题化合物。
[1212] MS(m/e)=443.3[M+H+]。
[1213] 实施例113
[1214] N4-((1H-吡 唑-5-基 )甲 基)-1-甲 基-N5-(2-苯 基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1215]
[1216] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(2H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1217] MS(m/e)=442.3[M+H+]。
[1218] 实施例114
[1219] 4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1220]
[1221] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2,5-二氢-1H-吡咯，获得标题化合物。
[1222] MS(m/e)=414.3[M-H+]。
[1223] 实施例115
[1224] 4-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1225]
[1226] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3-氟-氮杂环丁烷，获得标题化合物。
[1227] MS(m/e)=420.2[M+H+]。
[1228] 实施例116
[1229] 1-甲 基-4-(2-甲 基 吡 咯 烷-1-羰 基)-N-(2- 苯基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1230]
[1231] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-甲基-吡咯烷，获得标题化合物。
[1232] MS(m/e)=430.3[M+H+]。
[1233] 实施例117
[1234] 4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-H-吡唑-5-甲酰胺
[1235]
[1236] 类似于实施例29，在步骤4中使用2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺，获得标题化合物。2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(3-氯-苯基)-乙酮制备。
[1237] MS(m/e)=480.2[M+H+]。
[1238] 实施例118
[1239] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1240]
[1241] 类似于实施例29，在最后-个步骤中使用C-吡啶-2-基-甲胺，获得标题化合物。+
[1242] MS(m/e)=453.2[M+H]。
[1243] 实施例119
[1244] N4-(氰基甲基)-N4,1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1245]
[1246] 类似于实施例29，在最后-个步骤中使用甲基氨基-乙腈，获得标题化合物。
[1247] MS(m/e)=415.3[M+H+]。
[1248] 实施例120
[1249] 1-烯丙 基-4-(氮 杂环 丁烷-1-羰 基)-N-(2-苯 基咪 唑并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1250]
[1251] 类似于实施例64从2-烯丙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯(步骤1)和氮杂环丁烷(步骤2)获得标题化合物。2-烯丙基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-乙酯类似于实施例62，在步骤2中使用烯丙基溴制备。
[1252] MS(m/e)=428.3[M+H+]。
[1253] 实施例121
[1254] 1-甲基-N4-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1255]
[1256] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。+
[1257] MS(m/e)=456.4[M+H]。
[1258] 实施例122
[1259] 1-甲基-N4-( 唑-2-基甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1260]
[1261] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C- 唑-2-基-甲胺，获得标题化合物。
[1262] MS(m/e)=443.3[M+H+]。
[1263] 实施例123
[1264] N4-(2-氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1265]
[1266] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-氟-乙胺，获得标题化合物。
[1267] MS(m/e)=408.3[M+H+]。
[1268] 实施例124
[1269] 1-甲基-N4-((5-甲基噻唑-2-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1270]
[1271] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-甲基-噻唑-2-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1272] MS(m/e)=473.2[M+H+]。
[1273] 实施例125
[1274] N4-(氰基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1275]
[1276] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用氨基-乙腈，获得标题化合物。+
[1277] MS(m/e)=401.3[M+H]。
[1278] 实施例126
[1279] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(3，3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1280]
[1281] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3，3，3-三氟-丙胺，获得标题化合物。
[1282] MS(m/e)=458.2[M+H+]。
[1283] 实施例127
[1284] 1-甲基-N4-((3-甲基异 唑-5-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1285]
[1286] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(3-甲基-异 唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1287] MS(m/e)=457.3[M+H+]。
[1288] 实施例128
[1289] 4-(氮 杂 环 丁 烷-1- 羰 基 )-N-(2-(联 苯 -3-基 )咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1290]
[1291] 在氩气气氛下，在25mL圆底烧瓶中，将4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-溴苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(85mg，177μmol，Eq：1.00，实施例117)、苯基硼酸(43.2mg，354μmol，Eq：2)、1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(14.5mg，17.7μmol，Eq：0.1)和碳酸钾(734mg，531μmol，Eq：3)与DMF(2ml)和水(0.2ml)混合以得到褐色溶液。将反应物在100℃搅拌1小时。HPLC-MS显示完全转化。将反应混合物倒入20mL水中并用EtOAc(2x25mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。在加入2ml甲醇之后，期望产物结晶。过滤出悬浮液并用0.5ml MeOH洗涤。剩余溶剂在真空下除去。获得标题化合物，为浅褐色固体(42mg，49.7％)。4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-N-(2-(3-溴苯基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺类似于实施例29，在第一步骤中使用2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺制备。2-(3-溴-苯基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基胺可以类似于实施例1，步骤1，从2-溴-1-(3-溴-苯基)-乙酮制备。
[1292] MS(m/e)=478.2[M+H+]。
[1293] 实施例129
[1294] N4-(2，2-二氟乙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1295]
[1296] 类似于实施例29，在最后一个步骤中2,2-二氟-乙胺，获得标题化合物。
[1297] MS(m/e)=426.1[M+H+]。
[1298] 实施例130
[1299] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(2，2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1300]
[1301] 类似于实施例29，在最后一个步骤中2,2,2-三氟-乙胺，获得标题化合物。
[1302] MS(m/e)=444.2[M+H+]。
[1303] 实施例131
[1304] N4-(异 唑-5- 基 甲 基)-1- 甲 基 -N5-(2-苯 基 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1305]
[1306] 类似于实施例29，在最后一个步骤中C-异 唑-5-基-甲胺，获得标题化合物。
[1307] MS(m/e)=443.4[M+H+]。
[1308] 实施例132
[1309] 1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1310]
[1311] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷，获得标题化合物。
[1312] MS(m/e)=444.3[M+H+]。
[1313] 实施例133
[1314] 1-甲基N4-苯基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1315]
[1316] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用苯胺，获得标题化合物。+
[1317] MS(m/e)=438.2[M+H]。
[1318] 实施例134
[1319] 1-甲基-N4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1320]
[1321] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3-甲基-氧杂环丁烷-3-基胺，获得标题化合物。
[1322] MS(m/e)=432.3[M+H+]。
[1323] 实施例135
[1324] N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1325]
[1326] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用甲基-吡啶-2-基甲基-胺，获得标题化合物。
[1327] MS(m/e)=467.3[M+H+]。
[1328] 实施例136
[1329] N4-((5-溴吡啶-2-基)甲基)-N4，1-二甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1330]
[1331] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用(5-溴-吡啶-2-基甲基)-甲基-胺，获得标题化合物。
[1332] MS(m/e)=547.1[M+H+]。
[1333] 实施例137
[1334] 1-甲基-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-4-(3-(吡啶-3-基)吗啉-4-羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1335]
[1336] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用3-吡啶-3-基-吗啉，获得标题化合物。
[1337] MS(m/e)=509.4[M+H+]。
[1338] 实施例138
[1339] N4-叔丁基-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1340]
[1341] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用叔丁胺，获得标题化合物。
[1342] MS(m/e)=418.3[M+H+]。
[1343] 实施例139
[1344] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1345]
[1346] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用甲基-(1-吡啶-3-基-乙基)-胺，获得标题化合物。+
[1347] MS(m/e)=467.3[M+H]。
[1348] 实施例140
[1349] N4-((1，3-二甲基-4-硝基-1H-吡唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1350]
[1351] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(2，5-二甲基-4-硝基-2H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。+
[1352] MS(m/e)=515.3[M+H]。
[1353] 实施例141
[1354] N5-(氧杂环丁烷-3-基)-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4,5-二甲酰胺
[1355]
[1356] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用氧杂环丁烷-3-基胺，获得标题化合物。
[1357] MS(m/e)=405.3[M+H+]。
[1358] 实施例142
[1359] N4-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1360]
[1361] 类似于实施例29获得，在最后一个步骤中使用5-氨基甲基-吡啶-2-腈，标题化合物。
[1362] MS(m/e)=490.3[M+H+]。
[1363] 实施例143
[1364] 1-甲基-N4-((5-甲基异 唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-m-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1365]
[1366] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-甲基-异 唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1367] MS(m/e)=457.3[M+H+]。
[1368] 实施例144
[1369] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-m-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1370]
[1371] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-甲胺，获得标题化合物。+
[1372] MS(m/e)=521.3[M+H]。
[1373] 实施例145
[1374] N4-(1-氰基环丙基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1375]
[1376] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用1-氨基-环丙烷腈，获得标题化合物。
[1377] MS(m/e)=427.2[M+H+]。
[1378] 实施例146
[1379] N4-(异 唑-3- 基 甲 基)-1- 甲 基 -N5-(2-苯 基 咪 唑 并 [1，2-a] 嘧啶-7-基)-iH-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1380]
[1381] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-异 唑-3-基-甲胺，获得标题化合物。
[1382] MS(m/e)=443.3[M+H+]。
[1383] 实施例147
[1384] N4-((1H-四 唑-5-基 )甲 基)-1-甲 基-N5-(2-苯 基 咪 唑 并[1，2-a] 嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1385]
[1386] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(1H-四唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1387] MS(m/e)=444.4[M+H+]。
[1388] 实施例148
[1389] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1390]
[1391] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-啶-4-基-甲胺，获得标题化合物。
[1392] MS(m/e)=453.3[M+H+]。
[1393] 实施例149
[1394] N4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1395]
[1396] 实施例150
[1397] N5-(2-甲氧基乙基)-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酰胺
[1398]
[1399] 实施例151
[1400] N4-((4-氰基噻唑-2-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1401]
[1402] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-氨基甲基-噻唑-4-腈，获得标题化合物。
[1403] MS(m/e)=484.3[M+H+]。
[1404] 实施例152
[1405] N4-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1406]
[1407] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1408] MS(m/e)=456.4[M+H+]。
[1409] 实施例153
[1410] N4-(咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1411]
[1412] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基-甲胺，获得标题化合物。+
[1413] MS(m/e)=498.4[M+H]。
[1414] 实施例154
[1415] N4-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1416]
[1417] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(6-氯-吡啶-3-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1418] MS(m/e)=487.3[M+H+]。
[1419] 实施例155
[1420] 1-甲基-N4-((5-甲基吡啶-2-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-H吡唑-4,5-二甲酰胺
[1421]
[1422] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-甲基-吡啶-2-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1423] MS(m/e)=467.3[M+H+]。
[1424] 实施例156
[1425] N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N5-丙基-1H-1,2,3-三唑-4,5-二甲酰胺
[1426]
[1427] 类似于实施例27，在最后一个步骤中使用丙胺，获得标题化合物。
[1428] MS(m/e)=391.2[M+H+]。
[1429] 实施例157
[1430] 1-甲基-N4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1431]
[1432] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1433] MS(m/e)=456.3[M+H+]。
[1434] 实施例158
[1435] N4-((4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1436]
[1437] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。+
[1438] MS(m/e)=490.3[M+H]。
[1439] 实施例159
[1440] N5-环丙基-N4-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-4,5-二甲酰胺
[1441]
[1442] 类似于实施例27，在最后一个步骤中使用环丙胺，获得标题化合物。
[1443] MS(m/e)=391.2[M+H+]。
[1444] 实施例160
[1445] N4-((3-乙基异 唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1446]
[1447] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(3-乙基-异 唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1448] MS(m/e)=471.2[M+H+]。
[1449] 实施例161
[1450] N4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1451]
[1452] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-甲胺，获得标题化合物。+
[1453] MS(m/e)=483.3[M+H]。
[1454] 实施例162
[1455] N4-苄基-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1456]
[1457] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用苄胺，获得标题化合物。
[1458] MS(m/e)=452.2[M+H+]。
[1459] 实施例163
[1460] 1-甲基-N4-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1461]
[1462] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(2-甲基-噻唑-4-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1463] MS(m/e)=473.2[M+H+]。
[1464] 实施例164
[1465] 1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-N4-((1-丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1466]
[1467] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(1-丙基-1H-吡唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1468] MS(m/e)=484.4[M+H+]。
[1469] 实施例165
[1470] N4-((2-环丙基-5-甲基 唑-4-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1471]
[1472] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用(2-环丙基-5-甲基 唑-4-基)甲胺，获得标题化合物。
[1473] MS(m/e)=497.3[M+H+]。
[1474] 实施例166
[1475] N4-((5-环丙基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1476]
[1477] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-环丙基-[1，2,4] 二唑-3--基)-甲胺，获得标题化合物。
[1478] MS(m/e)=484.4[M+H+]。
[1479] 实施例167
[1480] N4-((3-环丙基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1481]
[1482] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(3-环丙基-[1，2,4] 二唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1483] MS(m/e)=484.4[M+H+]。
[1484] 实施例168
[1485] 1-甲基-N4-((5-甲基-1,2,4- 二唑-3-基)甲基)-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1486]
[1487] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(5-甲基-[1，2，4] 二唑-3-基)-甲胺，获得标题化合物。+
[1488] MS(m/e)=458.4[M+H]。
[1489] 实施例169
[1490] 1-甲基-4-(2-甲基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-羰基)-N-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1491]
[1492] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用2-甲基-2,4,5,6-四氢-吡咯并[3，4-c]吡唑，获得标题化合物。
[1493] MS(m/e)=468.3[M+H+]。
[1494] 实施例170
[1495] N4-(苯并[d] 唑-2-基甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1496]
[1497] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-苯并 唑-2-基-甲胺，获得标题化合物。
[1498] MS(m/e)=493.3[M+H+]。
[1499] 实施例171
[1500] N4-((3-异丙基-1,2,4- 二唑-5-基)甲基)-1-甲基-N5-(2-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)-1H-吡唑-4,5-二甲酰胺
[1501]
[1502] 类似于实施例29，在最后一个步骤中使用C-(3-异丙基-[1，2，4] 二唑-5-基)-甲胺，获得标题化合物。
[1503] MS(m/e)=486.5[M+H+]。
[1504] 实施例A
[1505] 可以用常规方式生产包含下列成分的薄膜包衣片剂：
[1506] 成分每片
[1507]
[1508] 筛分活性组分并与微晶纤维素混合，并将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒物与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压片以生成分别为120或350mg的核心。用上面提到的薄膜包衣的水溶液/混悬液涂布核心。
[1509] 实施例B
[1510] 可以常规方式生产包含下列成分的胶囊：
[1511] 成分每个胶囊
[1512]
[1513] 筛分所述组分并混合和填充入2号胶囊中。
[1514] 实施例C
[1515] 注射液可以具有下列组成：
[1516]
[1517] 将活性组分溶于聚乙二醇400和注射液用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过添加剩余量的水将体积调节至1.0mL。过滤溶液，并以适当过量填充入小瓶和灭菌。
[1518] 实施例D
[1519] 可以常规方式生产包含下列成分的软明胶胶囊：
[1520] 胶囊成分
[1521]
[1522] 将活性组分溶于其它成分的温热熔融物中并将混合物填充入合适大小的软明胶胶囊中。根据通常的方法来处理经填充的软明胶胶囊。
[1523] 实施例E
[1524] 可以常规方式生产包含下列成分的囊剂(sachet)：
[1525]
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