杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途
阅读：265发布：2020-08-10
专利汇可以提供杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供部分式I的化合物：及其药学上可接受的盐类；其制备方法；用于其制备的中间体；以及含有这样的化合物或盐类的组合物、以及它们用于 治疗 D1介导的(或与D1有关的)障碍，包括，例如， 精神分裂症 (例如，其认知及 阴性症状 )、精神分裂型 人格障碍 、认知损伤(例如，与精神分裂症、AD、PD、或药物治疗有关的认知损伤)、ADHD、 帕金森病 、 焦虑症 、及 抑郁症 。，下面是杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途专利的具体信息内容。
1.式I化合物或其药学上可接受的盐类的用途：
用于治疗哺乳动物的D1介导(或与D1有关)的障碍，其中：
L1是O、S、NRN、C(＝O)、CH(OH)、或CH(OCH3)；
Q1是含N的5-至10-元杂芳基、含N的4-至12-元杂环烷基、或苯基，其中该杂芳基、杂环烷基、或苯基各任选地被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代；
X1是N或C-T1；
X2是N或C-T2；
X3是N或C-T3；
X4是N或C-T4；
X5是N或C-T5；
条件是：X2、X3、X4、及X5中最多有两个是N；
T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自以下群组：H、-OH、卤素、-CN、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-4环烷基、任选地被取代的环丙基甲基、及任选地被取代的C1-4烷氧基；
T6是H、-OH、卤素、-CN、或任选地被取代的C1-2烷基；
RN是H、C1-4烷基、C3-4环烷基、或-C1-2烷基-C3-4环烷基；
R1及R2各独立选自以下群组：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、以及C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
R3及R4各自独立选自以下群组：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S
5 6 8 8
(＝O)2-N(R)(R)、-SR、及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、及杂环烷基各自任选地被1、
2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；
1 3
或是R及R连同它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5-或6-元杂芳基、稠合的含N的5-或6-元杂环烷基、稠合的5-或6-元环烷基、或稠合的苯环，各任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、及C1-3卤代烷氧基；
R5是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-7环烷基；
R6是H或选自以下群组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、
3、或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
R7是选自以下群组：H、C1-4烷基、及C3-7环烷基；
8
R是选自以下群组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、或C3-7环烷基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
各R10独立选自以下群组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、
5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
9 10 1
或是R与相邻的R 连同它们所连接的Q上的两个环原子一起形成稠合的苯环或是稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；且
各R10a独立选自以下群组：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基，
条件是：
(a)当L1是NRN时，则Q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的吗啉基；且
(b)当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基。
2.权利要求1的用途，其中所述障碍是选自：精神分裂症(例如，精神分裂症的认知及阴性症状)、精神分裂型人格障碍、认知损伤[例如，与精神分裂症有关的认知损伤、与AD有关的认知损伤、与PD有关的认知损伤、与药物治疗(例如，D2拮抗剂治疗)有关的认知损伤]、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、冲动性、强迫性赌博、饮食过度、孤独症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、与年龄有关的认知衰退、痴呆(例如，老年痴呆、与HIV有关的痴呆、阿尔茨海默痴呆、路易氏体型痴呆、血管型痴呆、或额颞叶型痴呆)、下肢不宁综合征(RLS)、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈症、焦虑症、抑郁症(例如，与年龄有关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、难治型抑郁症(TRD)、双相情感障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后精神紧张性障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡症、白天睡眠过多、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如，勃起功能障碍或SSRI停药后性功能障碍)、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、异常血脂症、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低血钠症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低症、睡眠障碍、及疼痛。
3.权利要求1或2的用途，其中式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e的化合物：
或其药学上可接受的盐类。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中：
Q1是 的部分(“部分M1”)；
环Q1a是含N的5-至6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基；
是单键或双键；
Z1及Z2各独立是C或N；
R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群
5 6
组的取代基所取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
各R10独立选自以下群组：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
或是R9与相邻的R10连同它们所连接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；
10a
各R 独立选自以下群组：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基、以及C1-4卤代烷氧基；且
m是0、1、2、3、或4。
5.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐类，其中：
L1是O或S；
Q1是含N的5-或6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基，各任选地被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代；
X1是N或C-T1；
X2是N或C-T2；
X3是N或C-T3；
X4是N或C-T4；
X5是N或C-T5；
条件是：X2、X3、X4、及X5中最多有两个是N；
T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自以下群组：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
T6是H、F、Cl、甲基或C1氟烷基；
RN是H、C1-4烷基、C3-4环烷基、或-C1-2烷基-C3-4环烷基；
R1及R2各独立选自以下群组：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)OH、及C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
3 4
R及R各独立选自以下群组：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、及杂环烷基各任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；
或是R1及R3与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5-或6-元杂芳基、稠合的含N的5-或6-元杂环烷基、稠合的5-或6-元环烷基、或是稠合的苯环，各任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、及C1-3卤代烷氧基；
R5是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-7环烷基；
R6是H或选自以下群组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各选项任选地被1、2、3、或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
R7是选自以下群组：H、C1-4烷基、及C3-7环烷基；
R8是选自以下群组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各选项是任选地被1、2、或3个独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、或是C3-7环烷基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
各R10独立选自以下群组：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
或是R9与相邻的R10连同它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的
5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；且
各R10a独立选自以下群组：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
条件是：
(1)当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的单环5-元环；
(2)X1是N时，则Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基；
(3)当X1是N时，则Q1的各形成环的原子是氮或碳原子；
(4)当X1是N且Q1是任选地被取代的2-氧代-1H-吡啶-1-基时，则Q1不被-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、或
-C(＝O)-OR8所取代；且
(5)当Q1是任选地被取代的4H-1,2,4-三唑-3-基时，则Q1不被-N(R5)(R6)所取代。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是O。
7.权利要求5或6的化合物或其药学上可接受的盐类，其中T1、T2、T3、T4、及T5各自独立选自以下群组：H、F、Cl、Br、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
8.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐类，其中：
X1是CT1；
T1是H；且
6
T是H。
9.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐类，其中式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e化合物：
或其药学上可接受的盐类。
10.权利要求5至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类，其中式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-a化合物或其药学上可接受的盐类。
1 2
11.权利要求5至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类，其中R 及R 各自独立是H或卤素；且R3及R4各自独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。
12.权利要求5至11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类，其中R1及R2各是H；R3是H；且R4是H、卤素、-CN、甲基、或C1卤代烷基。
13.权利要求5至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类，其中：
Q1是 的部分(“部分M1”)；
环Q1a是含N的5-至6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基；
是单键或双键；
Z1及Z2各独立是C或N；
R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、或C3-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
各R10独立选自以下群组：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝
8 8
O)-OR、及-OR ，其中该C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-
5 6
N(R)(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
或是R9与相邻的R10连同它们所连接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；
各R10a独立选自以下群组：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；且
m是0、1、2、3、或4。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐类，其中部分M1是选自以下群组：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并[3,4-c]哒嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，各任选地被1、2、或3个R10所取代且进一步被1或2个R10a所取代；或是其中部分M1是选自：
嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、以及1H-2-氧代-吡嗪基，各经R9所取代且进一步任选地被1、2、或3个R10所取代。
15.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐类，其中：
部分M1是
R10a是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7环烷基；
t1是0或1；且
t是0或1。
16.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐类 ，其中部分M1是
17.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐类，其中：
部分M1是，
且
R11是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7环烷基。
18.权利要求5至17中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐类，其中：
R9是C1-4烷基或-CN；且
各R10独立选自以下群组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN、及-N(R5)(R6)，其中R5及R6各独立是H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、及C3-7环烷基；或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各任选地被1、2、或3个各自独立选自以下群组的取代基所取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基。
19.权利要求5的化合物，其是选自：
1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
6-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-萘啶；
1,5-二甲基-6-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(2,7-萘啶-1-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,6-萘啶-5-基氧基)苯基]哒嗪-3-(2H)-酮；
5-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
1-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]异喹啉-7-甲腈；及
1-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]异喹啉-8-甲腈；
或其药学上可接受的盐类。
20.权利要求19的化合物，其是1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、或其药学上可接受的盐类。
21.权利要求19的化合物，其是(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮、或其药学上可接受的盐类。
22.权利要求19的化合物，其是(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮、或其药学上可接受的盐类。
23.权利要求19的化合物，其是4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮、或其药学上可接受的盐类。
24.权利要求19的化合物，其是8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-萘啶、或其药学上可接受的盐类。
25.权利要求19的化合物，其是1,5-二甲基-6-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,
4(1H,3H)-二酮、或其药学上可接受的盐类。
26.药物组合物，其包含权利要求5至25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类、以及药学上可接受的载体。
27.权利要求5至25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐类的用途，用于治疗D-1介导(或与D1有关)的障碍。
杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途
【技术领域】
[0002] 多巴胺是通过两个族群的多巴胺受体，D1样受体(D1Rs)及D2样受体(D2Rs)，作用于神经元。D1样受体族群是由在脑内许多区域表达的D1及D5受体所组成。例如，在纹状体及
伏核内发现了D1mRNA。参见，例如，Missale C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG
“Dopamine receptors:from structure to function”,Physiological Reviews 78:189-
225(1998)。药理研究反映出，D1及D5受体(D1/D5)，即D1样受体与腺苷酸环化酶的兴奋有
关，而D2、D3、及D4受体，即D2样受体，与cAMP产生的抑制有关。
伏核内发现了D1mRNA。参见，例如，Missale C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG
“Dopamine receptors:from structure to function”,Physiological Reviews 78:189-
225(1998)。药理研究反映出，D1及D5受体(D1/D5)，即D1样受体与腺苷酸环化酶的兴奋有
关，而D2、D3、及D4受体，即D2样受体，与cAMP产生的抑制有关。
[0003] 多巴胺D1受体牵涉到许多神经药理及神经生物学功能。例如，D1受体涉及不同类型的记忆功能及突触可塑性。参见，例如，Goldman-Rakic PS et al.,“Targeting the
dopamine D1 receptor in schizophrenia:insights for cognitive dysfunction”,
Psychopharmacology 174(1):3-16(2004)。此外，D1受体已牵涉到各种精神、神经、神经发
展、神经退化、心情、动机、新陈代谢、心血管、肾脏、眼、内分泌、和/或本文所描述的其他障碍，包括：精神分裂症(例如，精神分裂症的认知及阴性症状)、精神分裂型人格障碍、与D2拮
抗剂治疗相关的认知损伤、ADHD、冲动性、孤独症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、与年龄有
关的认知衰退、阿尔茨海默痴呆、帕金森病(PD)、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁症、焦虑症、难治型
抑郁症(TRD)、双相情感障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后精神紧张性障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、图雷特
综合征、迟发性运动障碍、嗜睡症、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、异常血脂症、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡
病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低症、睡眠障碍、疼痛、以及哺乳动物的其他障
碍。参见，例如，Goulet M,Madras BK“D(1)dopamine receptor agonists are more
effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in1-methyl-4-phenyl-
1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated
dopamine D1 receptor in schizophrenia:insights for cognitive dysfunction”,
Psychopharmacology 174(1):3-16(2004)。此外，D1受体已牵涉到各种精神、神经、神经发
展、神经退化、心情、动机、新陈代谢、心血管、肾脏、眼、内分泌、和/或本文所描述的其他障碍，包括：精神分裂症(例如，精神分裂症的认知及阴性症状)、精神分裂型人格障碍、与D2拮
抗剂治疗相关的认知损伤、ADHD、冲动性、孤独症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、与年龄有
关的认知衰退、阿尔茨海默痴呆、帕金森病(PD)、亨廷顿氏舞蹈症、抑郁症、焦虑症、难治型
抑郁症(TRD)、双相情感障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后精神紧张性障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、图雷特
综合征、迟发性运动障碍、嗜睡症、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、异常血脂症、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡
病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低症、睡眠障碍、疼痛、以及哺乳动物的其他障
碍。参见，例如，Goulet M,Madras BK“D(1)dopamine receptor agonists are more
effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in1-methyl-4-phenyl-
1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated
[0004] monkeys”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapy292(2):714-24(2000)；Surmeier DJ et al.,“The role of dopamine in modulating the structure
and function of striatal circuits”,Prog.Brain Res.183:149-67(2010)。
and function of striatal circuits”,Prog.Brain Res.183:149-67(2010)。
[0005] 需要有新的或改良的调节(比如，激动或部分激动)D1R的药剂来研发出新且更有效的药物，以治疗与D1R的失调活化相关的疾病或障碍，比如在本文中描述的那些。
[0006] US20040167336或WO2002024695报道了具有下式的八氢吲嗪、八氢喹嗪及六氢吡咯烷衍生物：
[0007]
[0008] 它们的合成以及它们用作组织胺H1及H3拮抗剂用于治疗，例如，组织胺受体介导的病征及障碍的用途。
[0009] US20120245172或WO2012126922报道了具有下式的杂环胺衍生物：
[0010]
[0011] 作为用于治疗与TAAR有关疾病的TAAR配体。
[0012] CN102558147报道了具有下式的吡啶羧酰胺衍生物：
[0013]
[0015] US20130123284或WO2011119894报道了具有下式的化合物：
[0016]
[0018] WO2007009524报道了具有下式的2-芳基苯并噻唑类：
[0019]
[0020] 用作蛋白质激酶抑制剂，用于治疗，比如，那些与细胞异常及过度增生相关的疾病。
[0021] Kim,Eun-sook et.al,“Design,syntheses and biological evaluations of nonpeptidic caspase 3 inhibitors,”Bulletin of the Korean Chemical Society
(2002),23(7),1003-1010报道了非肽凋亡蛋白酶3抑制剂的一些支架结构的设计，比如，具
有下式的化合物：
(2002),23(7),1003-1010报道了非肽凋亡蛋白酶3抑制剂的一些支架结构的设计，比如，具
有下式的化合物：
[0022]
[0023] 此外，一些具有下式的化合物已被制备出来，
[0024] (其中X是H、OCH3、Cl、CN、NO2、或Ph)。但是，它们对于半胱天冬酶3未显示出抑制活性。
【发明内容】
【发明内容】
[0025] 发明概要
[0027]
[0028] 其中：
[0029] L1是O、S、NRN、C(＝O)、CH(OH)、或CH(OCH3)；
[0030] Q1是含N的5-至10-元杂芳基、含N的4-至12-元杂环烷基、或苯基，其中该杂芳基、杂环烷基、或苯基各任选地被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代；
[0031] X1是N或C-T1；
[0032] X2是N或C-T2；
[0033] X3是N或C-T3；
[0034] X4是N或C-T4；
[0035] X5是N或C-T5；
[0036] 条件是：X2、X3、X4、及X5中最多有两个是N；
[0037] T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自：H、-OH、卤素、-CN、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C3-4环烷基、任选地被取代的环丙基甲基、及任选地被取代的C1-4烷氧基；
[0038] T6是H、-OH、卤素、-CN、或任选地被取代的C1-2烷基；
[0039] RN是H、C1-4烷基、C3-4环烷基、或-C1-2烷基-C3-4环烷基；
[0040] R1及R2各独立选自：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、以及C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0041] R3及R4各自独立选自：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、及杂环烷基各自任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；
[0042] 或是R1及R3连同它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的含N的5-或6-元杂芳基、稠合的含N的5-或6-元杂环烷基、稠合的5-或6-元环烷基、或稠合的苯环，各任选地被1、2、
或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、及C1-3卤代烷氧基；
或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、及C1-3卤代烷氧基；
[0043] R5是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-7环烷基；
[0044] R6是H或选自以下群组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0045] 或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0046] R7是选自：H、C1-4烷基、及C3-7环烷基；
[0047] R8是选自以下群组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各个选项任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0048] R9及R10各独立选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、5 6 7 8
(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R)(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S
(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-
C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、
5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R)(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S
(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-
C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、
5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0049] 或是R9与相邻的R10连同它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或是稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；且
[0050] 各R10a独立选自：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基。
[0051] 在一些实施方式中，T1、T2、T3、T4、及T5各自独立选自：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；且T6是H、F、Cl、甲基、或C1氟烷基。在一些实施方式中，当L1是NRN且X1是N时，则Q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的吗啉基。
[0052] 在一些实施方式中，当L1是NRN时，则Q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的吗啉基。
[0053] 在一些实施方式中，当L1是NRN时，则Q1不是任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的哌啶基、或任选地被取代的吗啉基环。
[0054] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是未被取代的吡咯烷基、未被取代的哌啶基、或未被取代的吗啉基。
[0055] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的吡咯烷基、任选地被取代的哌啶基、或任选地被取代的吗啉基环。
[0056] 在一些实施方式中，Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、及六氢吡咯烷基。在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、及六氢吡咯烷基。
[0057] 在一些实施方式中，当X1是N时，则L1不是NRN。
[0058] 在一些实施方式中，Q1的各形成环的原子是氮或碳原子(即，Q1环不具有O或S杂原子作为形成环的原子)。
[0059] 在一些实施方式中，Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基；且当X1是N或L1是NRN时，则Q1不是任选地被取代的吡咯
烷基、任选地被取代的哌啶基、或任选地被取代的吗啉基。
烷基、任选地被取代的哌啶基、或任选地被取代的吗啉基。
[0060] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基；且当X1是N或L1是NRN时，则Q1不是任选地
被取代的吡咯烷基、任选地被取代的哌啶基、或任选地被取代的吗啉基环。
被取代的吡咯烷基、任选地被取代的哌啶基、或任选地被取代的吗啉基环。
[0061] 在一些实施方式中，R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、或C3-7环烷基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、以及C1-4卤代烷氧基；且
[0062] 各R10独立选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0063] 或是R9及相邻的R10连同它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代。
[0064] 在一些实施方式中，待治疗的障碍是选自：精神分裂症(例如，精神分裂症的认知及阴性症状)、精神分裂型人格障碍、认知损伤[例如，与精神分裂症有关的认知损伤、与AD
有关的认知损伤、与PD有关的认知损伤、与药物治疗(例如，D2拮抗剂治疗)有关的认知损
伤]、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、冲动性、强迫性赌博、饮食过度、孤独症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、与年龄有关的认知衰退、痴呆(例如，老年痴呆、与HIV有关的痴呆、阿尔茨
海默痴呆、Lewy体痴呆、血管性痴呆、或额颞叶痴呆)、下肢不宁综合征(RLS)、帕金森病、亨
廷顿氏舞蹈症、焦虑症、抑郁症(例如，与年龄有关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、难治型抑
郁症(TRD)、双相情感障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后精神紧张性障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用
复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡症、白天睡眠过多、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如，勃起功能障碍或SSRI停药后性功能障碍)、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高
血糖症、动脉粥样硬化、异常血脂症、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低血钠症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低症、睡眠障
碍、及疼痛。
有关的认知损伤、与PD有关的认知损伤、与药物治疗(例如，D2拮抗剂治疗)有关的认知损
伤]、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、冲动性、强迫性赌博、饮食过度、孤独症谱系障碍、轻度认知障碍(MCI)、与年龄有关的认知衰退、痴呆(例如，老年痴呆、与HIV有关的痴呆、阿尔茨
海默痴呆、Lewy体痴呆、血管性痴呆、或额颞叶痴呆)、下肢不宁综合征(RLS)、帕金森病、亨
廷顿氏舞蹈症、焦虑症、抑郁症(例如，与年龄有关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、难治型抑
郁症(TRD)、双相情感障碍、慢性情感淡漠、快感缺失、慢性疲劳、创伤后精神紧张性障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用
复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡症、白天睡眠过多、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如，勃起功能障碍或SSRI停药后性功能障碍)、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高
血糖症、动脉粥样硬化、异常血脂症、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低血钠症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低症、睡眠障
碍、及疼痛。
[0065] 在一些实施方式中，L1是O或S。在一些进一步实施方式中，L1是O。
[0066] 在一些实施方式中，L1是S。
[0067] 在一些实施方式中，L1是NH。
[0068] 在一些实施方式中，L1是C(＝O)、CH(OH)、或CH(OCH3)。在一些进一步实施方式中，L1是C(＝O)或CH(OH)。
[0069] 在一些实施方式中，T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自：H、卤素、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。在一些进一步实施方式中，T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自：H、F、Cl、Br、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
[0070] 在一些实施方式中，T6是H。
[0071] 在一些实施方式中，X1是CT1。
[0072] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5的中没有一个是N。
[0073] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5的中有一个且仅有一个是N。
[0074] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5的中有两个是N。
[0075] 在一些实施方式中，X1是CT1；且X2、X3、X4、及X5的中没有一个是N。
[0076] 在一些实施方式中，X1是CT1；且X2、X3、X4、及X5的中有一个且仅有一个是N。
[0077] 在一些实施方式中，X1是CT1；且X2、X3、X4、及X5的中有两个是N。
[0078] 在一些实施方式中，X1是CT1；T1是H；且T6是H。
[0079] 在一些实施方式中，X1是CT1；且L1是O或S。在一些进一步实施方式中，L1是O。
[0080] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-a的化合物：
[0081]
[0082] 或其药学上可接受的盐类。
[0083] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-b化合物：
[0084]
[0085] 或其药学上可接受的盐类。
[0086] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-c化合物：
[0087]
[0088] 或其药学上可接受的盐类。
[0089] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-d化合物：
[0090]
[0091] 或其药学上可接受的盐类。
[0092] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-e化合物：
[0093]
[0094] 或其药学上可接受的盐类。
[0095] 在本发明的第一个方面中所描述的实施方式，除非另有指明，包括使用式I、I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e的化合物的方法。
[0096] 在一些实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素。在一些进一步的实施方式中，R1及R2各是H。
[0097] 在一些实施方式中，R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。
[0098] 在一些实施方式中，R3是H且R4是H、卤素、-CN、甲基、或C1卤代烷基。
[0099] 在一些实施方式中，R3是H且R4是甲基。
[0100] 在一些实施方式中，Q1是含N的5-至6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基，各被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代。
[0101] 在一些实施方式中：
[0102] Q1是 的部分(“部分M1”)；
[0103] 环Q1a是含N的5-至6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基；
[0104] 是单键或双键；
[0105] Z1及Z2各独立是C或N；
[0106] R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0107] 各R10独立选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-
OR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、(5-至
10-元杂芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
OR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基、(5-至
10-元杂芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0108] 或是R9与相邻的R10连同它们所连接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；
[0109] 各R10a独立选自：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基、以及C1-4卤代烷氧基；且
[0110] m是0、1、2、3、或4。
[0111] 在一些实施方式中，Q1是部分M1的部分且Z1是C。
[0112] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的含N的6-元杂芳基。
[0113] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。在一些进一步的实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
[0114] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，它们各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4
1 1a
烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，Q或环Q 是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，
它们各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在又进一步的实施方式中，Q1或环Q1a是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，它们各任选地被1或2个各自独立选自下列的取代基所取代：C1-4烷基及C1-4卤
代烷基。
1 1a
烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，Q或环Q 是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，
它们各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在又进一步的实施方式中，Q1或环Q1a是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，它们各任选地被1或2个各自独立选自下列的取代基所取代：C1-4烷基及C1-4卤
代烷基。
[0115] 在一些实施方式中，部分M1是选自：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c]
[1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪
唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并
[3,4-c]哒嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，各任选地被1、2、或3个R10所取代且进一
步被1或2个R10a所取代；或是其中部分M1是选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、
1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、以及1H-2-氧代-吡嗪基，各被R9所取代且
进一步任选地被1、2、或3个R10所取代。
[1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪
唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并
[3,4-c]哒嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，各任选地被1、2、或3个R10所取代且进一
步被1或2个R10a所取代；或是其中部分M1是选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、
1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、以及1H-2-氧代-吡嗪基，各被R9所取代且
进一步任选地被1、2、或3个R10所取代。
[0116] 在一些实施方式中：
[0117] 部分M1是
[0118]
[0119]
[0120] R10a是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7环烷基；
[0121] t1是0或1；且
[0122] t是0或1。
[0123] 在一些实施方式中，部分M1是
[0124]
[0125] 在一些实施方式中，部分M1是
[0126]
[0127] 在一些进一步的实施方式中，部分M1是
[0128]
[0129] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的含N的6-元杂环烷基，其中该6-元杂环烷基的形成环的原子中有两个是N原子；该6-元杂环烷基的形成环的原子中有四个是C
原子；且该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取
代：-氧代、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、或4个各自选自下列的取代基所取
代：-氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。
原子；且该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取
代：-氧代、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、或4个各自选自下列的取代基所取
代：-氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。
[0130] 在一些实施方式中：
[0131] 部分M1是
[0132] 且
[0133] R11是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，R11是C1-4烷基(例如，甲基)。
[0134] 在一些实施方式中，R9是C1-4烷基或-CN。在一些进一步的实施方式中，R9是C1-4烷基。在一些更进一步的实施方式中，R9是甲基。
[0135] 在一些实施方式中，各R10独立选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN、及-N(R5R6)，其中R5及R6各自独立是H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、及C3-7环烷基；或是R5及R6与它们所连接的N原子一同形成4-至7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基。在一些进一步的实施方式中，各R10独立是C1-4烷基。在一些更进一步的实施方式中，各R10是甲基。
[0136] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提1 1 1 1
供的实施方式中的一所描述的(例如，M -g、M-k、M-m、或M -n)。在一些进一步的实施方式
中，L1是O或S。在在更进一步的实施方式中，L1是O。在又进一步的实施方式中，R1及R2各自独立是H或卤素；且R3及R4各自独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
供的实施方式中的一所描述的(例如，M -g、M-k、M-m、或M -n)。在一些进一步的实施方式
中，L1是O或S。在在更进一步的实施方式中，L1是O。在又进一步的实施方式中，R1及R2各自独立是H或卤素；且R3及R4各自独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0137] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各自是H或卤素；且R3及R4各自独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又进一步的实施方式中，R1及R2各自是H；R3是H；且R4是甲基。
[0138] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各自独立是H或卤素；且R3及R4各自独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0139] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0140] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0141] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1如本1 1 1 1
文所提供的实施方式中的一个内所描述的(例如，M-g、M-k、M-m、或M -n)。在一些进一步
的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
文所提供的实施方式中的一个内所描述的(例如，M-g、M-k、M-m、或M -n)。在一些进一步
的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0142] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0143] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-1 1
k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0144] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-1 1
m。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
m。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0145] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-1 1
n。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
n。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0146] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m、或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0147] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0148] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0149] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进1 1
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0150] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进1 1
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0151] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m、或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0152] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，1 2 3 4
R及R 各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
R及R 各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0153] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，1 2 3 4
R及R 各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
R及R 各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0154] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，1 2 3 4
R及R 各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
R及R 各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0155] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0156] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0157] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0158] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；1 1 1 1
且M是M-k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更
进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
且M是M-k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更
进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0159] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0160] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0161] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在
1 2 3 4
又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
1 2 3 4
又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
[0162] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧
1 2 3 4
基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧
1 2 3 4
基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
[0163] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0164] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0165] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0166] 本发明的第一个方面包括本文所描述的任何实施方式的任何子集。
[0167] 本发明的第一个方面包括本文所描述的两个或多个实施方式的组合、或是其任何子集。
[0168] 本发明的第一个方面还提供了用于治疗本文所描述的D1介导(或与D1有关)的障碍的式I化合物或其药学上可接受的盐类(包括本文所描述的所有实施方式或是两个或多
个实施方式的组合或是其任何子集)。
个实施方式的组合或是其任何子集)。
[0169] 本发明的第一个方面还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐类(包括本文所描述的所有实施方式或是两个或多个实施方式的组合或是其任何子集)用于治疗本文所描
述的D1介导(或与D1有关)的障碍的用途。
述的D1介导(或与D1有关)的障碍的用途。
[0170] 本发明的第一个方面还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐类(包括本文所描述的所有实施方式或是两个或多个实施方式的组合或是其任何子集)在制备用于治疗本
文所描述的D1介导(或与D1有关)的障碍的药剂的用途。
文所描述的D1介导(或与D1有关)的障碍的药剂的用途。
[0171] 本文所使用的“治疗有效量”是指将受治疗的障碍的一或多个症状缓解至一些程度的给药化合物(包括其药学上可接受的盐类)的量。就D1介导障碍(例如，精神分裂症)的
治疗而言，治疗有效量是指具有将D1介导障碍的一或多个症状(例如，精神分裂症、或精神
分裂症的认知及阴性症状、或与精神分裂有关的认知损伤)缓解至一些程度(或，例如，消
除)的作用的量。
治疗而言，治疗有效量是指具有将D1介导障碍的一或多个症状(例如，精神分裂症、或精神
分裂症的认知及阴性症状、或与精神分裂有关的认知损伤)缓解至一些程度(或，例如，消
除)的作用的量。
[0172] 本文所用的“治疗(treating)”术语，除非另有说明，意指这样的术语所适用的障碍或病征、这样的障碍或病征的一或多种症状的逆转、减轻、病程的抑制、或预防。本文所用
的“疗法(treatment)”术语，除非另有说明，是指本文所定义的“治疗”的治疗动作。“治疗”术语还包括患者的辅助性及新辅助性治疗。
的“疗法(treatment)”术语，除非另有说明，是指本文所定义的“治疗”的治疗动作。“治疗”术语还包括患者的辅助性及新辅助性治疗。
[0173] 用于治疗本发明的D1介导(或与D1有关)的障碍的方法的式I化合物或其盐类是D1R调节剂(例如，D1激动剂，例如，D1部分激动剂)。用于本发明的方法的式I化合物的量或
药学上可接受的量可有效调节(例如，激动或部分激动)D1R。
药学上可接受的量可有效调节(例如，激动或部分激动)D1R。
[0174] 本发明还提供了一种调节(比如，激动或部分激动)D1R活性(体外或体内)的方法，其包含：含使本文所描述的式I化合物或其药学上可接受的盐类(比如，选自本文的实施例
1-14的)与D1R接触(包括培养)。
1-14的)与D1R接触(包括培养)。
[0175] 在第二个方面中，本发明提供了式I化合物：
[0176]
[0177] 或其药学上可接受的盐类，其中：
[0178] L1是O或S；
[0179] Q1是含N的5-或6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基，各任选地被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代；
[0180] X1是N或C-T1；
[0181] X2是N或C-T2；
[0182] X3是N或C-T3；
[0183] X4是N或C-T4；
[0184] X5是N或C-T5；
[0185] 条件是：X2、X3、X4、及X5中最多有两个是N；
[0186] T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基；
[0187] T6是H、F、Cl、甲基或C1氟烷基；
[0188] RN是H、C1-4烷基、C3-4环烷基或-C1-2烷基-C3-4环烷基；
[0189] R1及R2各独立选自：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)OH、及C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0190] R3及R4各独立选自：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-OC(＝O)R8、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝5 6 8 8
O)2-N(R)(R)、-SR、及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、及杂环烷基各任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；
O)2-N(R)(R)、-SR、及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、及杂环烷基各任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)H、-C(＝O)R8、-C(＝O)N(R5)(R6)、-N(R7)(S(＝O)2R8)、-S(＝O)2-N(R5)(R6)、-SR8、及-OR8；
[0191] 或是R1及R3与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合的5-或6-元杂芳基、稠合的含N的5-或6-元杂环烷基、稠合的5-或6-元环烷基、或是稠合的苯环，各任选地被1、2、或3个
各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、及C1-3卤代烷氧基；
各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、及C1-3卤代烷氧基；
[0192] R5是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或C3-7环烷基；
[0193] R6是H或选自以下群组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各选项任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0194] 或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0195] R7是选自：H、C1-4烷基、及C3-7环烷基；
[0196] R8是选自以下群组：C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至14-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中该群组内的各选项是任选地被1、2、或3个独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0197] R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基、或是C3-7环烷基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基任选地被1、2、3、4或5个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0198] 各R10独立选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、-SR8、及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、
5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0199] 或是R9与相邻的R10连同它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；且
[0200] 各R10a独立选自：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基。
[0201] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的单环的5-元环。
[0202] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的八氢吲嗪基。
[0203] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基。
[0204] 在一些实施方式中，当X1是N时，则Q1的各形成环的原子是氮或碳原子。
[0205] 在一些实施方式中，当X1是N且Q1是任选地被取代的2-氧代-1H-吡啶-1-基时，则Q1不被-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、或-C(＝O)-OR8所取代。
[0206] 在一些实施方式中，当Q1是任选地被取代的4H-1,2,4-三唑-3-基时，则Q1不被-N(R5)(R6)所取代。
[0207] 在一些实施方式中，Q1不是任选地被取代的单环5-元环。
[0208] 在一些实施方式中，Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基。
[0209] 在一些实施方式中，Q1的各形成环的原子是氮或碳原子(即，Q1环不具有作为形成环原子的O或S杂原子)。
[0210] 在一些实施方式中，Q1的形成环的碳原子是连接至经式I的R1、R2、R3、及R4所取代的苯环。
[0211] 在一些实施方式中，Q1不是任选地被取代的单环5-元环；Q1不是任选地被取代的选自下列的双环杂环烷基：八氢喹嗪基、八氢吲嗪基、以及六氢吡咯烷基；Q1的各形成环的原
1 1 2 3 4
子是氮或碳原子；且Q的形成环的碳原子是连接至经式I的R、R、R、及R所取代的苯环。
1 1 2 3 4
子是氮或碳原子；且Q的形成环的碳原子是连接至经式I的R、R、R、及R所取代的苯环。
[0212] 在一些实施方式中，L1是O。
[0213] 在一些实施方式中，L1是S。
[0214] 在一些实施方式中，T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自：H、卤素、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
[0215] 在一些实施方式中，T1、T2、T3、T4、及T5各独立选自：H、F、Cl、Br、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基、及C1氟烷基。
[0216] 在一些实施方式中，T6是H。
[0217] 在一些实施方式中，X1是CT1。
[0218] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有任何一个是N。
[0219] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N。
[0220] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N。
[0221] 在一些实施方式中，X1是CT1；且X2、X3、X4、及X5中没有任何一个是N。
[0222] 在一些实施方式中，X1是CT1；且X2、X3、X4、及X5中仅有一个是N。
[0223] 在一些实施方式中，X1是CT1；且X2、X3、X4、及X5中有两个是N。
[0224] 在一些实施方式中，X1是CT1；且Q1不是任选地被取代的单环5-元环。
[0225] 在一些实施方式中，X1是CT1；且Q1不是任选地被取代的单环5-元环；Q1的各形成环的原子是氮或碳原子；且Q1的形成环的碳原子是连接至被式I的R1、R2、R3、及R4所取代的苯
环。
环。
[0226] 在一些实施方式中，X1是CT1；T1是H；且T6是H。
[0227] 在一些实施方式中，式I的化合物或其药学上可接受的盐类是式I-a化合物：
[0228]
[0229] 或其药学上可接受的盐类。
[0230] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-b化合物：
[0231]
[0232] 或其药学上可接受的盐类。
[0233] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-c化合物：
[0234]
[0235] 或其药学上可接受的盐类。
[0236] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-d化合物：
[0237]
[0238] 或其药学上可接受的盐类。
[0239] 在一些实施方式中，式I化合物或其药学上可接受的盐类是式I-e化合物：
[0240]
[0241] 或其药学上可接受的盐类。
[0242] 在本文中，描述于第二个方面的实施方式，除非另有指明，是包括式I、I-a、I-b、I-c、I-d、或I-e化合物。
[0243] 在一些实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素。在一些进一步的实施方式中，R1及R2各是H。
[0244] 在一些实施方式中，R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。
[0245] 在一些实施方式中，R3是H且R4是H、卤素、-CN、甲基、或C1卤代烷基。在一些进一步实施方式中，R3是H且R4是甲基。
[0246] 在一些实施方式中，Q1是含N的5-至6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基，各被一个R9所取代且进一步任选地被1、2、3、或4个R10所取代。
[0247] 在一些实施方式中，
[0248] Q1是 的部分(“部分M1”)；
[0249] 环Q1a是含N的5-至6-元杂芳基或含N的5-至6-元杂环烷基；
[0250] 是单键或双键；
[0251] Z1及Z2各独立是C或N；
[0252] R9是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中C1-4烷基及C3-7环烷基各任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列5 6
的取代基所取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
的取代基所取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基；
[0253] 各R10独立选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8、及-OR8，其中该C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、及(5-至10-元杂芳基)-C2-4烯基-各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、任选地被1或2个C1-4烷基所取代的(C6-10芳基)-C1-4烷氧基、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；
[0254] 或是R9与相邻的R10连同它们所连接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳基，各任选地被1、2、3、4、或5个独立选择的R10a所取代；
[0255] 各R10a独立选自：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基；且
[0256] m是0、1、2、3、或4。
[0257] 在一些实施方式中，Q1是部分M1的部分且Z1是C。
[0258] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的含N的6-元杂芳基。
[0259] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。于一些其他的实施方式中，Q1或环Q1a是任选地取代的嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基。
[0260] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，各任选地被1、2、3、或4个各自选自下列的取代基所取代：OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步实施方式中，Q1或环Q1a是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，它们各任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所取代：-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在又进一步的实施方式中，Q1或环Q1a是嘧啶基、哒嗪基、或吡嗪基，它们各任选地被1或2个各自独立选自下列的取代基所取代：
[0261] -CN、C1-4烷基及C1-4卤代烷基；在又更进一步的实施方式中，各任选地被1或2个各自独立选自下列的取代基所取代：C1-4烷基及C1-4卤代烷基(例如，甲基及C1氟烷基)。
[0262] 在一些实施方式中，部分M1是选自：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c]
[1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪
唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并
[3,4-c]哒嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，各任选地被1、2、或3个R10所取代且进一
步被1或2个R10a所取代；或是其中部分M1是选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、
1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、以及1H-2-氧代-吡嗪基，各经R9所取代且
进一步任选地被1、2、或3个R10所取代。
[1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪
唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并
[3,4-c]哒嗪基、及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，各任选地被1、2、或3个R10所取代且进一
步被1或2个R10a所取代；或是其中部分M1是选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、
1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、以及1H-2-氧代-吡嗪基，各经R9所取代且
进一步任选地被1、2、或3个R10所取代。
[0263] 在一些实施方式中，
[0264] 部分M1是
[0265]
[0266]
[0267] R10a是C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7环烷基；
[0268] t1是0或1；且
[0269] t是0或1。
[0270] 在一些实施方式中，部分M1是
[0271]
[0272] 在一些实施方式中，部分M1是
[0273]
[0274] 在一些实施方式中，部分M1是
[0275]
[0276] 在一些实施方式中，Q1或环Q1a是任选地被取代的含N的6-元杂环烷基，其中该6-元杂环烷基的形成环的原子中有两个是N原子；该6-元杂环烷基的形成环的原子中有四者是C
原子；且该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取
代：氧代、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所
取代：氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。
原子；且该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、4、或5个各自独立选自下列的取代基所取
代：氧代、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，该含N的6-元杂环烷基任选地被1、2、3、或4个各自独立选自下列的取代基所
取代：氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、及C3-7环烷基。
[0277] 在一些实施方式中，
[0278] 部分M1是
[0279] 且
[0280] R11是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、或C3-7环烷基。在一些进一步的实施方式中，R11是C1-4烷基(例如，甲基)。
[0281] 在一些实施方式中，R9是C1-4烷基或-CN。在一些进一步实施方式中，R9是C1-4烷基。在一些更进一步的实施方式中，R9是甲基。
[0282] 在一些实施方式中，各R10独立选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、(C1-2烷氧基)-C1-4烷基-、-CN、及-N(R5)(R6)，其中R5及R6各独立是H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、及C3-7环烷基；或是R5及R6连同它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环烷基或5-元杂芳基，各任选地被1、2、或3个各自独立选自下列的取代基所取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、及C1-4卤代烷氧基。在一些进一步的实施方式中，各R10独立是C1-4烷基。
在一些更进一步的实施方式中，各R10是甲基。
在一些更进一步的实施方式中，各R10是甲基。
[0283] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤3 4
素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0284] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式1 2 3 4
中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0285] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式1 2 3 4
中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0286] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0287] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中没有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0288] 一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0289] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0290] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-1 1
k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0291] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-1 1
m。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
m。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0292] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-1 1
n。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
n。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的
实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0293] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0294] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0295] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0296] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进1 1
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0297] 在一些实施方式中，X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进1 1
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进一步的实施方式中，
R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0298] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中无一个是N；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0299] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中无一个是N；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R12 3 4
及R各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
及R各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0300] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中无一个是N；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R12 3 4
及R各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
及R各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0301] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中无一个是N；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R12 3 4
及R各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
及R各独立是H或卤素；且R 及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0302] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中无一个是N；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0303] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一
步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0304] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0305] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；1 1 1 1
且M是M-k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更
进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
且M是M-k。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更
进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0306] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0307] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有一个且仅有一个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0308] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是如本文所提供实施方式的一中所描述的(例如，M1-g、M1-k、M1-m或M1-n)。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在
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又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
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又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
[0309] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧
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基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧
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基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
[0310] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0311] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0312] 在一些实施方式中，X1是CT1；X2、X3、X4、及X5中有两个是N；Q1是部分M1；且M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0313] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-a化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0314] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-a化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0315] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-a化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0316] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-a化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0317] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-b化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进
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一步的实施方式中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
1 2 3 4
一步的实施方式中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0318] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-b化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进
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一步的实施方式中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
1 2 3 4
一步的实施方式中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0319] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-b化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进
1 2 3 4
一步的实施方式中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
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一步的实施方式中，R及R各独立是H或卤素；且R及R各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0320] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-b化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0321] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-c化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0322] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-c化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0323] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-c化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
1 2 3 4
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
1 2 3 4
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
[0324] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-c化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷
1 2 3 4
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
1 2 3 4
基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R及R各是H；R是H；且R是甲基。
[0325] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-d化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-g。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0326] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-d化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0327] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-d化合物或其盐类；且Q1是M1；以及1 1 1 1
M是M-m。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进
一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
M是M-m。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进
一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0328] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-d化合物或其盐类；且Q1是M1；以及1 1 1 1
M是M-n。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进
一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
M是M-n。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进
一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0329] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-e化合物或其盐类；且Q1是M1；以及1 1 1 1
M是M-g。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进
一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
M是M-g。在一些进一步的实施方式中，L是O或S。在又进一步的实施方式中，L是O。在更进
一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0330] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-e化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-k。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0331] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-e化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-m。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0332] 在一些实施方式中，式I化合物或其盐类是式I-e化合物或其盐类；且Q1是M1；以及M1是M1-n。在一些进一步的实施方式中，L1是O或S。在又进一步的实施方式中，L1是O。在更进一步的实施方式中，R1及R2各独立是H或卤素；且R3及R4各独立是H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基、或C1卤代烷氧基。在又更进一步的实施方式中，R1及R2各是H；R3是H；且R4是甲基。
[0334] 在一些实施方式中，本发明提供了选自下列的化合物：
[0336] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0337] (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0338] (-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0339] 4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0340] 6-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0341] 8-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1,7-萘啶；
[0342] 1,5-二甲基-6-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0343] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(2,7-萘啶-1-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0344] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(吡啶并[3,4-b]吡嗪-5-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0345] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,6-萘啶-5-基氧基)苯基]哒嗪-3-(2H)-酮；
[0346] 5-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0347] 5-{4-[(7-甲氧基异喹啉-1-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0348] 1-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]异喹啉-7-甲腈；及
[0349] 1-[4-(3,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]异喹啉-8-甲腈；
[0350] 或其药学上可接受的盐类。
[0351] 本发明的第二个方面包括文所描述的任何实施方式的任何子集。
[0352] 本发明的第二个方面包括本文的前文所述两个或多个实施方式的组合、或其任何子集。
[0353] 本发明的第二个方面进一步提供了用于治疗本文所描述的D-1介导(或与D1有关)的障碍的式I化合物或其药学上可接受的盐类(包括本文所描述的所有实施方式及两个或
多个实施方式的组合或其任何子组合)。
多个实施方式的组合或其任何子组合)。
[0354] 本发明的第二个方面进一步提供了式I化合物或其药学上可接受的盐类(包括本文所描述的所有实施方式及两个或多个实施方式的组合或其任何子组合)用于治疗D-1介
导(或与D1有关)的障碍的用途。
导(或与D1有关)的障碍的用途。
[0355] 本发明的第二个方面还提供了式I化合物或其药学上可接受的盐类(包括本文所描述的所有实施方式及两个或多个实施方式的组合或其任何子组合)在制备用于治疗D-1
介导(或与D1有关)的障碍的药剂的用途。
介导(或与D1有关)的障碍的药剂的用途。
[0356] 本发明的第二个方面的式I化合物或其盐类是D1R调节剂(例如，D1R拮抗剂，例如，D1R部分激动剂)。因此，本发明的第二个方面还提供了一种调节(比如，激动或部分激动)
D1R的活性(体外或体内)的方法，其包含：含使本文所描述的式I化合物或其药学上可接受
的盐类(比如，选自本文的实施例1-14的)与D1R接触(包括培养)。
D1R的活性(体外或体内)的方法，其包含：含使本文所描述的式I化合物或其药学上可接受
的盐类(比如，选自本文的实施例1-14的)与D1R接触(包括培养)。
[0357] 本文所用的“n-元”(其中n是整数)术语一般是描述部分内的形成环的原子的数目，其中形成环的原子的数目为n。例如，吡啶为6-元杂芳基环的例子，而噻吩为5-元杂芳基
的例子。
的例子。
[0358] 在本说明书的各处，本发明化合物的取代基是以群组或范围公开。本发明尤其意在包括了这样的群组及范围的成员的各个及每个子组合。例如，“C1-6烷基”术语尤其意在包
括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。另举一例，术语“5-至10-元杂芳基基团”术语尤其意在包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂芳基基团。
括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。另举一例，术语“5-至10-元杂芳基基团”术语尤其意在包括任何5-、6-、7-、8-、9-或10-元杂芳基基团。
[0359] 本文所用的“烷基”术语是定义为包含饱和的脂族烃，包括直链及支链。在一些实施方式中，烷基基团具有1至20个碳原子、1至10个碳原子、1至6个碳原子、或1至4个碳原子。
例如，“C1-6烷基”术语还有本文所提及其他基团(例如，C1-6烷氧基)的烷基部分是指具有1至
6碳原子的直链或支链原子团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、或正己基)。再另举一例，“C1-4烷基”术语是指具有1至4个碳原子的直连或支链的脂族烃链；“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直连或支链的脂族烃链；“C1-2烷基”术语是指具有1至2个碳原子的直连或支链的脂族烃链；且术语“C1烷基”指甲基烷基基团可
任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
例如，“C1-6烷基”术语还有本文所提及其他基团(例如，C1-6烷氧基)的烷基部分是指具有1至
6碳原子的直链或支链原子团(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、或正己基)。再另举一例，“C1-4烷基”术语是指具有1至4个碳原子的直连或支链的脂族烃链；“C1-3烷基”是指具有1至3个碳原子的直连或支链的脂族烃链；“C1-2烷基”术语是指具有1至2个碳原子的直连或支链的脂族烃链；且术语“C1烷基”指甲基烷基基团可
任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
[0360] 本文所用的“烯基”术语是指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳双键的直链及支链。在一些实施方式中，该烯基基团具有2至20个碳原子、2至10个
碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子、或是2至4个碳原子。例如，本文所用的“C2-6烯基”术语是指具有2至6个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳双键)，包括
(但不局限于)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。当式I
化合物含有烯基基团时，该烯基基团可以纯E形式、纯Z形式、或其任何混合物存在。
碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子、或是2至4个碳原子。例如，本文所用的“C2-6烯基”术语是指具有2至6个碳原子的直链或支链的不饱和原子团(具有至少一个碳-碳双键)，包括
(但不局限于)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。当式I
化合物含有烯基基团时，该烯基基团可以纯E形式、纯Z形式、或其任何混合物存在。
[0361] 本文所用的“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃，包括具有至少一个碳-碳三键的直链及支链。在一些实施方式中，该炔基基团具有2至20、2至10、2至6、或3至6个碳
原子。例如，本文所用的“C2-6炔基”术语是指具有2至6个碳原子的如前文所定义的直链或支
链烃链炔基原子团。炔基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
原子。例如，本文所用的“C2-6炔基”术语是指具有2至6个碳原子的如前文所定义的直链或支
链烃链炔基原子团。炔基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
[0362] 本文所用的“环烷基”术语是指饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(比如，双环)的烃环(例如，单环类，比如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环类，包括螺环、稠合、或桥接系统(比如，双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环
[3.2.1]辛烷基或双环[5.2.0]壬烷基、十氢萘基等)。该环烷基基团具有3至15个碳原子。在
一些实施方式中，环烷基可任选地含有1、2或多个非累积、非芳族的双或三键及、或1至3个
氧代基团。在一些实施方式中，双环烷基基团具有6至14个碳原子。例如，“C3-14环烷基”术语是指具有3至14个形成环的碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(比如，双环)的烃
环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、或环癸烷基)；且“C3-7烷基”术语是指具有3至7个形成环的碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(比如，双环)的
烃(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷-1-基、或双环[1.1.1]戊烷-2-基)。另举一例，“C3-6环烷基”术语是指具有3至6个形成环的碳原子的饱和或不饱和、非芳
族、单环或多环(比如，双环)的烃。再另举一例，“C3-4环烷基”是指环丙基或环丁基。还包括在环烷基的定义内的是具有一或多个稠合至环烷基环的一或多个芳族环(包括芳基及杂芳
基)的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-
茚-1-基、或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当
的取代基所取代。
[3.2.1]辛烷基或双环[5.2.0]壬烷基、十氢萘基等)。该环烷基基团具有3至15个碳原子。在
一些实施方式中，环烷基可任选地含有1、2或多个非累积、非芳族的双或三键及、或1至3个
氧代基团。在一些实施方式中，双环烷基基团具有6至14个碳原子。例如，“C3-14环烷基”术语是指具有3至14个形成环的碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(比如，双环)的烃
环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、或环癸烷基)；且“C3-7烷基”术语是指具有3至7个形成环的碳原子的饱和或不饱和、非芳族、单环或多环(比如，双环)的
烃(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷-1-基、或双环[1.1.1]戊烷-2-基)。另举一例，“C3-6环烷基”术语是指具有3至6个形成环的碳原子的饱和或不饱和、非芳
族、单环或多环(比如，双环)的烃。再另举一例，“C3-4环烷基”是指环丙基或环丁基。还包括在环烷基的定义内的是具有一或多个稠合至环烷基环的一或多个芳族环(包括芳基及杂芳
基)的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-
茚-1-基、或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当
的取代基所取代。
[0363] 本文所用的“芳基”术语是指具有共轭π电子系统的所有碳单环或稠合环的多环芳族基团。芳基基团在环上具有6或10个碳原子。最普遍的是，芳基基团在环上具有6个碳原
子。例如，本文所用的“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族原子团，比如，苯基或萘
基。芳基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
子。例如，本文所用的“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族原子团，比如，苯基或萘
基。芳基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
[0364] 本文所用的“杂芳基”术语是指在至少一个环内带有一或多个独立选自O、S及N的杂原子环成员(形成环的原子)的单环或稠合环的多环芳族杂环基团。杂芳基基团具有5至
14个形成环的原子，包括1至13个碳原子及1至8个选自O、S及N的杂原子。在一些实施方式
中，杂芳基基团具有5至10个形成环的原子，包括1至4个杂原子。杂芳基基团还可含有1至3
个氧代或硫羰(即，＝S)基团。在一些实施方式中，杂芳基基团具有5至8个形成环的原子，包
括1、2或3个杂原子。例如，“5-元杂芳基”术语是指在单环杂芳基环内具有5个形成环的原子
的如前文所定义的单环杂芳基基团；“6-元杂芳基”术语是指在单环杂芳基环内具有6个形
成环的原子的如前文所定义的单环杂芳基基团；且“5-或6-元杂芳基”术语是指在单环杂芳
基环内具有5或6个形成环的原子的如前文所定义的单环杂芳基基团。另举一例，“5-或10-
元杂芳基”术语是指在单环或双环杂芳基环内具有5、6、7、8、9或10个形成环的原子的如前
文所定义的单环杂芳基基团。杂芳基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代
基所取代。单环杂芳基的例子包括有5个形成环的原子(包括1至3个杂原子)的那些或有6个
形成环的原子(包括1、2或3个氮原子杂原子)的那些。稠合的双环杂芳基的例子包括两个稠
合的5-和/或6-元单环的环(包括1至4个杂原子)。
14个形成环的原子，包括1至13个碳原子及1至8个选自O、S及N的杂原子。在一些实施方式
中，杂芳基基团具有5至10个形成环的原子，包括1至4个杂原子。杂芳基基团还可含有1至3
个氧代或硫羰(即，＝S)基团。在一些实施方式中，杂芳基基团具有5至8个形成环的原子，包
括1、2或3个杂原子。例如，“5-元杂芳基”术语是指在单环杂芳基环内具有5个形成环的原子
的如前文所定义的单环杂芳基基团；“6-元杂芳基”术语是指在单环杂芳基环内具有6个形
成环的原子的如前文所定义的单环杂芳基基团；且“5-或6-元杂芳基”术语是指在单环杂芳
基环内具有5或6个形成环的原子的如前文所定义的单环杂芳基基团。另举一例，“5-或10-
元杂芳基”术语是指在单环或双环杂芳基环内具有5、6、7、8、9或10个形成环的原子的如前
文所定义的单环杂芳基基团。杂芳基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代
基所取代。单环杂芳基的例子包括有5个形成环的原子(包括1至3个杂原子)的那些或有6个
形成环的原子(包括1、2或3个氮原子杂原子)的那些。稠合的双环杂芳基的例子包括两个稠
合的5-和/或6-元单环的环(包括1至4个杂原子)。
[0365] 杂芳基基团的例子包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、嘧唑基、吡咯基、 唑基(例如，1,3- 唑基、1,2- 唑基)、噻唑基(例如，1,2-噻唑基、1,3-噻
唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、 二唑基(例如，1,
2,3- 二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并
呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并
[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧
啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并[3,4-c]哒嗪基、
吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、哒嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2-(3H)-酮、1H-吡
咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二
氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-哒嗪基等。杂芳基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当
的取代基所取代。
唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、 二唑基(例如，1,
2,3- 二唑基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并
呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶
基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并
[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧
啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异 唑并[5,4-c]哒嗪基、异 唑并[3,4-c]哒嗪基、
吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、哒嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2-(3H)-酮、1H-吡
咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二
氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-哒嗪基等。杂芳基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当
的取代基所取代。
[0366] 本文所用的“杂环烷基”术语是指单环或多环[包括2或多个稠合在一起的环，包括螺环、稠合、或桥接的系统，例如，双环的环系统]、饱和或不饱和、非芳族的4-至15-元环系
统(比如，4-至14-元环系统、4-至12-元环系统、5-至10-元环系统、4-至7-元环系统、4-至6-
元环系统、或5-至6-元环系统)，包括1至14个形成环的碳原子以及1至10个各自独立选自O、
S及N的形成环的杂原子。杂环烷基基团还可任选地含有一或多个氧代或硫羰(即，＝S)基
团。例如，“4-至12-元杂环烷基”是指包含一或多个各自独立选自O、S及N的形成环的杂原子
的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族的4-至12-元环系统；且“4-至10-元杂环烷基”术语是
指包含一或多个各自独立选自O、S及N的形成环的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非
芳族的4-至10-元环系统。另举一例，“4-至6-元杂环烷基”术语是指包含一或多个各自独立
选自O、S及N的形成环的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族的4-至6-元环系统；且
“5-至6-元杂环烷基”术语是指包含一或多个各自独立选自O、S及N的形成环的杂原子的单
环或多环、饱和或不饱和、非芳族的5-至6-元环系统。还包括在杂环烷基的定义内的是具有
一或多个稠合至非芳族杂环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如，非芳族杂
环烷基环的吡啶基、嘧啶基、苯硫基、吡唑基、酞酰亚胺基、萘二甲酰亚胺、以及苯并衍生物。
杂环烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
统(比如，4-至14-元环系统、4-至12-元环系统、5-至10-元环系统、4-至7-元环系统、4-至6-
元环系统、或5-至6-元环系统)，包括1至14个形成环的碳原子以及1至10个各自独立选自O、
S及N的形成环的杂原子。杂环烷基基团还可任选地含有一或多个氧代或硫羰(即，＝S)基
团。例如，“4-至12-元杂环烷基”是指包含一或多个各自独立选自O、S及N的形成环的杂原子
的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族的4-至12-元环系统；且“4-至10-元杂环烷基”术语是
指包含一或多个各自独立选自O、S及N的形成环的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非
芳族的4-至10-元环系统。另举一例，“4-至6-元杂环烷基”术语是指包含一或多个各自独立
选自O、S及N的形成环的杂原子的单环或多环、饱和或不饱和、非芳族的4-至6-元环系统；且
“5-至6-元杂环烷基”术语是指包含一或多个各自独立选自O、S及N的形成环的杂原子的单
环或多环、饱和或不饱和、非芳族的5-至6-元环系统。还包括在杂环烷基的定义内的是具有
一或多个稠合至非芳族杂环烷基环的芳族环(包括芳基及杂芳基)的部分，例如，非芳族杂
环烷基环的吡啶基、嘧啶基、苯硫基、吡唑基、酞酰亚胺基、萘二甲酰亚胺、以及苯并衍生物。
杂环烷基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
[0367] 这样的杂环烷基环的例子包括：吖丁啶基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、 唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、 嗪基、 噻嗪基、奎宁环基、色满基、异色满基、苯并
嗪基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]
庚烷-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环
[4.1.0]庚烷等。杂环烷基环的进一步例子包括：四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-
1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3- 唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环
庚-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻
嗪-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4- 嗪-4-基、 唑烷氧代、2-氧代-
哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基)等。芳族稠合的杂环烷基基团的一些例子包括：吲哚啉
基、异吲哚啉基、异吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-
5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并
[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基、及3,4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮-3-基基团。杂环烷基基团是任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基
所取代。杂环烷基基团的例子包括5-或6-元单环的环以及9-或10-元稠合双环的环。
嗪基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]
庚烷-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环
[4.1.0]庚烷等。杂环烷基环的进一步例子包括：四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-
1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3- 唑烷-3-基、1,4-氧氮杂环
庚-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻
嗪-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4- 嗪-4-基、 唑烷氧代、2-氧代-
哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基)等。芳族稠合的杂环烷基基团的一些例子包括：吲哚啉
基、异吲哚啉基、异吲哚啉-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-
5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并
[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基、及3,4-二氢异喹
啉-1(2H)-酮-3-基基团。杂环烷基基团是任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基
所取代。杂环烷基基团的例子包括5-或6-元单环的环以及9-或10-元稠合双环的环。
[0368] 本文所用的“卤代”或“卤素”基团是定义为包括：氟、氯、溴或碘。
[0369] 本文所用的“卤代烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，“C1-6卤代烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的C1-6烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均
被卤素原子所取代)。另举一例，“C1-4卤代烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的C1-4烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；“C1-3卤代烷
基”术语是指具有一或多个卤素取代基的C1-3烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每
个氢原子均被卤素原子所取代)；且“C1-2卤代烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的
C1-2烷基基团(即，甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子
所取代)。再另举一例，“C1卤代烷基”术语是指具有1、2、或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
被卤素原子所取代)。另举一例，“C1-4卤代烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的C1-4烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)；“C1-3卤代烷
基”术语是指具有一或多个卤素取代基的C1-3烷基基团(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每
个氢原子均被卤素原子所取代)；且“C1-2卤代烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的
C1-2烷基基团(即，甲基或乙基)(至多全卤代烷基，即，烷基基团的每个氢原子均被卤素原子
所取代)。再另举一例，“C1卤代烷基”术语是指具有1、2、或3个卤素取代基的甲基基团。卤代烷基基团的例子包括：CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
[0370] 本文所用的“卤代环烷基”术语是指具有一或多个卤素取代基的环烷基基团(至多全卤代环烷基，即，环烷基基团的每个氢原子均被卤素原子所取代)。例如，“C3-4卤代环烷
基”术语是指具有一或多个卤素取代基的环丙基或环丁基基团。卤代环烷基的一例是2-氟
环丙烷-1-基。
基”术语是指具有一或多个卤素取代基的环丙基或环丁基基团。卤代环烷基的一例是2-氟
环丙烷-1-基。
[0371] 本文所用的“烷氧基”或“烷基氧基”术语是指-O-烷基基团。例如，“C1-6烷氧基”或“C1-6烷基氧基”术语是指-O-(C1-6烷基)基团；且“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”术语是指-O-(C1-4烷基)基团。另举一例，“C1-2烷氧基”或“C1-2烷基氧基”术语是指-O-(C1-2烷基)基团。烷氧基的例子包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基或烷基氧基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
[0372] 本文所用的“卤代烷氧基”术语是指-O-卤代烷基基团。例如，“C1-6卤代烷氧基”术语是指-O-(C1-6卤代烷基)基团。另举一例，“C1-4卤代烷氧基”术语是指-O-(C1-4卤代烷基)基团；且“C1-2卤代烷氧基”术语是指-O-(C1-2卤代烷基)基团。再另举一例，“C1卤代烷氧基”术语是指具有1、2、或3个卤素取代基的甲氧基基团。卤代烷氧基的例是-OCF3或-OCHF2。
[0373] 本文所用的“环烷氧基”或“环烷基氧基”术语是指-O-环烷基基团。例如，“C3-7环烷氧基”或“C3-7环烷基氧基”术语是指-O-(C3-7环烷基)基团。另举一例，“C3-6环烷氧基”或“C3-6环烷基氧基”术语是指-O-(C3-6环烷基)基团。环烷氧基的例子包括C3-6环烷氧基(例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等)。环烷氧基或环烷基氧基基团可任选地被一或多个
(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
(例如，1至5个)适当的取代基所取代。
[0374] 本文所用的“C6-10芳氧基”术语是指-O-(C6-10芳基)基团。C6-10芳氧基基团的一例是-O-苯基[即，苯氧基]。C6-10芳氧基基团可任选地被一或多个(例如，1至5个)适当的取代
基所取代。
基所取代。
[0375] 本文所用的“氟烷基”术语是指具有一或多个氟取代基的烷基基团(至多全氟烷基，即，烷基基团的每一个氢原子均被氟所取代)。例如，“C1-2氟烷基”术语是指具有一或多个氟取代基的C1-2烷基基团(至多全氟烷基，即，C1-2烷基基团的每一个氢原子均被氟所取
代)。另举一例，“C1氟烷基”术语是指具有1、2、或3个氟取代基的C1烷基基团(即，甲基)。氟烷基基团的例子包括：CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等。
代)。另举一例，“C1氟烷基”术语是指具有1、2、或3个氟取代基的C1烷基基团(即，甲基)。氟烷基基团的例子包括：CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等。
[0376] 本文所用的“氟烷氧基”术语是指-O-氟烷基基团。例如，“C1-2氟烷氧基”术语是指-O-C1-2氟烷基基团。另举一例，“C1氟烷氧基”术语是指具有1、2、或3个氟取代基的甲氧基基团。C1氟烷氧基的例子是-OCF3或-OCHF2。
[0377] 本文所用的“羟烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的烷基基团。“C1-6羟烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-6烷基基团。“C1-4羟烷基
(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的
C1-4烷基基团；“C1-3羟烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例
如，1、2、或3个)OH取代基的C1-3烷基基团；且“C1-2羟烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-2烷基基团。羟烷基的例子是-
CH2OH或-CH2CH2OH。
(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的
C1-4烷基基团；“C1-3羟烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例
如，1、2、或3个)OH取代基的C1-3烷基基团；且“C1-2羟烷基(hydroxylalkyl或hydroxyalkyl)”术语是指具有一或多个(例如，1、2、或3个)OH取代基的C1-2烷基基团。羟烷基的例子是-
CH2OH或-CH2CH2OH。
[0378] 本文所用的“氧代”术语是指＝O。当氧代取代于碳原子上时，它们一起形成羰基部分[-C(＝O)-]。当氧代取代于硫原子上时，它们一起形成亚磺酰基部分[-S(＝O)-]；当两个
氧代取代于硫原子上时，它们一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
氧代取代于硫原子上时，它们一起形成磺酰基部分[-S(＝O)2-]。
[0379] 本文所用的“硫羰”术语是指＝S。当硫羰取代于碳原子上时，它们一起形成[-C(＝S)-]部分。
[0380] 本文所用的“任选地被取代”术语意指取代是任选地的且因此同时包括未被取代和被取代的原子和部分。“被取代的”原子或部分是指在指定原子或部分上的任何氢可被来
自指定取代基群组的选项所取代(至多指定原子或部分上的每一个氢原子均被来自指定取
代基群组的选项所取代)，条件是：未超过指定原子或部分的正常原子价且取代产生稳定的
化合物。例如，如果甲基基团(即，CH3)是任选地被取代的，则碳原子上有至多3个的氢原子
可被取代基基团所取代。
自指定取代基群组的选项所取代(至多指定原子或部分上的每一个氢原子均被来自指定取
代基群组的选项所取代)，条件是：未超过指定原子或部分的正常原子价且取代产生稳定的
化合物。例如，如果甲基基团(即，CH3)是任选地被取代的，则碳原子上有至多3个的氢原子
可被取代基基团所取代。
[0381] 本文所用的“任选地被取代的C1-4烷基”术语是指任选地被一或多个(例如，1至5个)各自独立选自下列的取代基所取代的C1-4烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0382] 本文所用的“任选地被取代的C1-2烷基”术语是指任选地被一或多个(例如，1至5个)各自独立选自下列的取代基所取代的C1-2烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0383] 本文所用的“任选地被取代的C3-4环烷基”术语是指任选地被一或多个(例如，1至5个)各自独立选自下列的取代基所取代的C3-4环烷基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基。
[0384] 本文所用的“任选地被取代的环丙基甲基”术语是指任选地被一或多个(例如，1至5个)各自独立选自下列的取代基所取代的环丙基甲基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷
基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基。
基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、及C1-4卤代烷氧基。
[0385] 本文所用的“任选地被取代的C1-4烷氧基”术语是指任选地被一或多个(例如，1至5个)各自独立选自下列的取代基所取代的C1-4烷氧基：-OH、卤素、-CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
[0386] 除非另有指明，本文所用的取代基的连接点可以是取代基的任何适当的位置。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过哌啶基的2-位置
上的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基的3-位置上的C原子连接)、或是哌啶-4-基(通过
哌啶基的4-位置上的C原子连接)。另举一例，吡啶基可以是2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡
啶基(或吡啶-3-基)、或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
上的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基的3-位置上的C原子连接)、或是哌啶-4-基(通过
哌啶基的4-位置上的C原子连接)。另举一例，吡啶基可以是2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡
啶基(或吡啶-3-基)、或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0387] 当取代基的键显示为越过连接环上的两个原子的键时，这样的取代基可键合至可取代的环的任何形成环的原子(即与一或多个氢原子键合)，除非文中另有指明或暗示。例
如，如下文的式a-101所示地，R10可键合至各带有氢原子(但未显示出)的两个环碳原子中的
任一个。另举一例，如下文的式a-102所示，R10可键合至各带有氢原子(但未显示出)的吡嗪
环上的两个环碳原子中的任一个；且R10a可键合至各带有氢原子(但未显示出)的咪唑环上
的两个环碳原子中的任一个。
如，如下文的式a-101所示地，R10可键合至各带有氢原子(但未显示出)的两个环碳原子中的
任一个。另举一例，如下文的式a-102所示，R10可键合至各带有氢原子(但未显示出)的吡嗪
环上的两个环碳原子中的任一个；且R10a可键合至各带有氢原子(但未显示出)的咪唑环上
的两个环碳原子中的任一个。
[0388]
[0389] 当描述被取代或任选地被取代的部分但未指出这样的部分是经由哪个原子键合至取代基时，这样的取代基可经由这样的部分的任何适当原子键合。例如，在被取代的芳基
烷基中，芳基烷基[例如，(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可键合至芳基烷基的烷基部分
或芳基部分的任何碳原子。仅在这样的组合会产生稳定化合物的情况下取代基和/或变量
的组合是允许的。
烷基中，芳基烷基[例如，(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可键合至芳基烷基的烷基部分
或芳基部分的任何碳原子。仅在这样的组合会产生稳定化合物的情况下取代基和/或变量
的组合是允许的。
[0390] 如前文所提到的，式I化合物可以药学上可接受的盐类的形式存在，比如，式I化合物的酸加成盐类和/或碱加成盐类。本文所用的“药学上可接受的盐(类)”的语句，除非另有
指明，包括可出现于式I化合物内的酸加成或碱盐类。
指明，包括可出现于式I化合物内的酸加成或碱盐类。
[0391] 式I化合物的药学上可接受的盐类包括其酸加成及碱盐类。
[0392] 适当的酸加成盐类是由形成无毒性盐类的酸所形成的。例子包括有：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、反丁烯二酸
盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯
化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸
盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟基-2-萘酸盐盐类。
盐、葡萄庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、2-(4-羟苄基)苯甲酸盐、氢氯
化物/氯化物、氢溴化物/溴化物、氢碘化物/碘化物、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、十六酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸
盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及羟基-2-萘酸盐盐类。
[0393] 适当的碱盐类是由形成无毒性盐类的碱类所形成的。例子包括有：铝、精氨酸、苯乙二胺(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇及锌盐类。
[0394] 还可形成酸类及碱类的半盐类，例如，半硫酸盐及半钙盐类。
[0395] 关于适当盐类的回顾，可见于“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH,2002)。对于本领域
技术人员而言，用于制造式I化合物的药学上可接受盐类的方法是已知的。
技术人员而言，用于制造式I化合物的药学上可接受盐类的方法是已知的。
[0396] 本文所用的“式I”、“式I或其药学上可接受的盐类”、“[式I]的化合物或盐类的药学上可接受的盐类”是定义为包括式I化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂化物、同分异
构体(包含，例如，旋转立体异构体)、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢物、及前药。
构体(包含，例如，旋转立体异构体)、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢物、及前药。
[0397] 如本领域技术人员已知的，胺化合物(即，包含一或多个氮原子的那些)，例如，叔胺类，可形成N-氧化物(也称作为胺氧化物或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R100R200R300)N
+-O-，其中主体胺(R100R200R300)N可以是，例如，叔胺(例如，R100、R200、R300各独立是烷基、芳烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如，(R100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷、或吡啶]。例如，亚胺氮，尤指杂环或杂芳族亚胺氮、或吡啶类型氮
原子[比如，吡啶、哒嗪、或哌嗪内的氮原子]，可N-氧化形成包含基团
的N-氧化物。因此，包含一或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的根据本发明的化
合物能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物、或是其混合
物，取决于适合形成稳定的N-氧化物的氮原子数目)。
+-O-，其中主体胺(R100R200R300)N可以是，例如，叔胺(例如，R100、R200、R300各独立是烷基、芳烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如，(R100R200R300)N一起形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷、或吡啶]。例如，亚胺氮，尤指杂环或杂芳族亚胺氮、或吡啶类型氮
原子[比如，吡啶、哒嗪、或哌嗪内的氮原子]，可N-氧化形成包含基团
的N-氧化物。因此，包含一或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的根据本发明的化
合物能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物、或是其混合
物，取决于适合形成稳定的N-氧化物的氮原子数目)。
[0398] 本文所用的“N-氧化物”术语是指本文所描述的胺化合物(例如，包含一或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能的(且尤指所有稳定的)N-氧化物形式，比如，单-N-氧化物
(当胺化合物的一个以上的氮原子可形成单-N-氧化物时，包括不同的同分异构体)或多-N-
氧化物(例如，双-N-氧化物)、或是其任何比例的混合物。
(当胺化合物的一个以上的氮原子可形成单-N-氧化物时，包括不同的同分异构体)或多-N-
氧化物(例如，双-N-氧化物)、或是其任何比例的混合物。
[0399] 本文所描述的式I化合物及其盐类还包括其N-氧化物。
[0400] 式I化合物(包括其盐类)可以在完全非晶形至完全结晶的范围内的连续固态存在。“非晶形”术语是指物质在分子水平缺乏长程有序且视温度而定，可显示出固体或液体
的物理性质。一般而言，这样的物质不会产生区别性的X射线衍射图型且虽然显示出固体的
性质，但是更正式地被描述为液体。在加热时，发生了由明显的固体变为带有液体性质的物
质的变化，特征在于状态的变化，通常为二级(“玻璃转移现象”)。“结晶”术语是指其中物质在分子水平具有规则有序的内部结构且产生带有界定峰的区别性X射线衍射图型的固相。
这样的物质在充分加热时也会显示出液体性质，但是由固体至液体的变化是以相变化为特
征，通常为一级(“熔点”)。
的物理性质。一般而言，这样的物质不会产生区别性的X射线衍射图型且虽然显示出固体的
性质，但是更正式地被描述为液体。在加热时，发生了由明显的固体变为带有液体性质的物
质的变化，特征在于状态的变化，通常为二级(“玻璃转移现象”)。“结晶”术语是指其中物质在分子水平具有规则有序的内部结构且产生带有界定峰的区别性X射线衍射图型的固相。
这样的物质在充分加热时也会显示出液体性质，但是由固体至液体的变化是以相变化为特
征，通常为一级(“熔点”)。
[0401] 式I化合物(包括其盐类)可以未溶剂化及溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物具有与湿度无关的界限分明的化学计量。然而，当该溶剂或水的结合弱时，如
在通道溶剂化物(channel solvates)及吸湿化合物的情况下，水/溶剂含量将取决于湿度
及干燥条件。在这样的情况下，非化学剂量比是为正常的。
在通道溶剂化物(channel solvates)及吸湿化合物的情况下，水/溶剂含量将取决于湿度
及干燥条件。在这样的情况下，非化学剂量比是为正常的。
[0402] 式I化合物(包括其盐类)可以笼形包合物或其他复合物(例如，共晶)形式存在。包括在本发明范围内的是比如笼形包合物的复合物，药物-宿主(drug-host)包含复合物，其
中，药物及宿主是以化学计量比或非化学计量比的量存在。还包括含有两个或多个可呈化
学计量比或非化学计量比的有机和/或无机成份的本发明化合物的复合物。得到的复合物
可以是离子化的、部分离子化的、或非离子化的。共晶通常是定义为通过非共价相互作用结
合的中性分子组分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶可通过熔融结
晶化、通过自溶剂的结晶析出、或通过将组分物理研磨在一起而制备；参见see
O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。关于多组分复合物
的一般性回顾，可参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
中，药物及宿主是以化学计量比或非化学计量比的量存在。还包括含有两个或多个可呈化
学计量比或非化学计量比的有机和/或无机成份的本发明化合物的复合物。得到的复合物
可以是离子化的、部分离子化的、或非离子化的。共晶通常是定义为通过非共价相互作用结
合的中性分子组分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶可通过熔融结
晶化、通过自溶剂的结晶析出、或通过将组分物理研磨在一起而制备；参见see
O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。关于多组分复合物
的一般性回顾，可参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
[0403] 本发明的化合物(包括其盐类)在经历适当的条件时，还可以介结晶态(中间相或液晶)存在。介结晶态是在真正的晶态与真正液态之间的中间体(熔体或溶液)。因温度的变
化而造成的介晶现象描述为“向温性的”，而由于添加第二个组分(比如，水或另外的溶剂)
所造成的描述为“易溶的”。具有形成易溶性中间相的潜力的化合物是称为“两亲的”且是由
具有离子性(比如，-COO-Na+、-COO-K+、或-SO3-Na+)或非离子性(比如，-N-N+(CH3)3)极性头基团所组成。有关更多的讯息，可参见Crystals and the Polarizing Microscope by
N.H.Hartshorne and A.Stuart,4th Edition(Edward Arnold,1970)。
化而造成的介晶现象描述为“向温性的”，而由于添加第二个组分(比如，水或另外的溶剂)
所造成的描述为“易溶的”。具有形成易溶性中间相的潜力的化合物是称为“两亲的”且是由
具有离子性(比如，-COO-Na+、-COO-K+、或-SO3-Na+)或非离子性(比如，-N-N+(CH3)3)极性头基团所组成。有关更多的讯息，可参见Crystals and the Polarizing Microscope by
N.H.Hartshorne and A.Stuart,4th Edition(Edward Arnold,1970)。
[0404] 本发明也关于式I化合物的前药。因此，本身具有少量药理活性或无药理活性的式I化合物的一些衍生物，当给药至身体内或之上时，例如，可通过水解性裂解，转化为具有期
望的活性的式I化合物。这样的衍生物称作为“前药”。有关前药的使用的进一步数据可见
于：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi
and W.Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987
(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
望的活性的式I化合物。这样的衍生物称作为“前药”。有关前药的使用的进一步数据可见
于：Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi
and W.Stella)and Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987
(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
[0405] 根据本发明的前药，例如，可通过使用本领域技术人员已知的称作为“前部分(pro-moieties)”的一些部分(例如，如“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard(Elsevier,
1985)或Prodrugs:Challenges and Reward,2007 edition,edited by Valentino
Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson
Tilley,pages 134-175(Springer,2007)中所记载的，取代任何式I的化合物内所存在的适
当官能团而生产。
1985)或Prodrugs:Challenges and Reward,2007 edition,edited by Valentino
Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson
Tilley,pages 134-175(Springer,2007)中所记载的，取代任何式I的化合物内所存在的适
当官能团而生产。
[0406] 此外，一些式I化合物本身可充当其他式I化合物的前药。
[0407] 本发明的范围还包括式I化合物的代谢物，即，药物给药后在活体内所形成的化合物。
[0408] 式I化合物(包含其盐类)包括所有立体异构体及互变异构体。式I的立体异构体包括式I化合物的顺式及反式异构体；光学异构体(比如，R及S对映异构体)；非对映异构体；几
何异构体；旋转异构物；阻转异构体；以及构象异构体(包括显示出一种以上同分异构现象
的化合物)；以及它们混合物(比如，消旋物及非对映异构体对)。还包括其中平衡离子具旋
光性的酸加成或碱加成盐类，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸；或是消旋的酸加成盐或碱加成盐
类，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
何异构体；旋转异构物；阻转异构体；以及构象异构体(包括显示出一种以上同分异构现象
的化合物)；以及它们混合物(比如，消旋物及非对映异构体对)。还包括其中平衡离子具旋
光性的酸加成或碱加成盐类，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸；或是消旋的酸加成盐或碱加成盐
类，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
[0409] 在一些实施方式中，式I化合物(包括其盐类)可具有不对称的碳原子。在本文中，式I化合物的碳-碳键可以实线(-)、实心的楔形线 或虚线的楔形线
来描绘。用实线来描绘与不对称碳原子的键合意图表示该碳原子上的所有可能立体异构体
(例如，特定的对映异构体、消旋混合物等)均包括在内。使用实心或虚线的楔形线来描绘与
不对称碳原子的键合旨在表示仅有所显示的立体异构体意图被包括在内。式I化合物有可
能可含有一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线来描绘与不对称碳原子的
键合旨在表示所有可能的立体异构体均意图包括在内。例如，除非另有说明，式I化合物意
在可以对映异构体及非对映异构体或是以消旋物及其混合物形式存在。用实线描绘与式I
化合物内的一或多个不对称碳原子的键合以及使用实心或虚线的楔形线来描绘与相同化
合物内的其他不对称碳原子的键合，旨在说明有非对映异构体的混合物存在。
来描绘。用实线来描绘与不对称碳原子的键合意图表示该碳原子上的所有可能立体异构体
(例如，特定的对映异构体、消旋混合物等)均包括在内。使用实心或虚线的楔形线来描绘与
不对称碳原子的键合旨在表示仅有所显示的立体异构体意图被包括在内。式I化合物有可
能可含有一个以上的不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线来描绘与不对称碳原子的
键合旨在表示所有可能的立体异构体均意图包括在内。例如，除非另有说明，式I化合物意
在可以对映异构体及非对映异构体或是以消旋物及其混合物形式存在。用实线描绘与式I
化合物内的一或多个不对称碳原子的键合以及使用实心或虚线的楔形线来描绘与相同化
合物内的其他不对称碳原子的键合，旨在说明有非对映异构体的混合物存在。
[0410] 在一些实施方式中，式I化合物(包括其盐类)可以阻转异构体形式存在及/或是以阻转异构体的形式拆分(例如，一或多个阻转对映异构体(atropenantiomer))。本领域技术
人员可认知到，阻转异构现象可存在于具有两个或多个芳族环(例如，两个芳族环通过一个
单键连接)的化合物中。参见，例如，Freedman,T.B.et al.,Absolute Configuration
Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational
Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.et al.,
Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,
Int.Ed.2005,44,5384-5427。
人员可认知到，阻转异构现象可存在于具有两个或多个芳族环(例如，两个芳族环通过一个
单键连接)的化合物中。参见，例如，Freedman,T.B.et al.,Absolute Configuration
Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational
Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及Bringmann,G.et al.,
Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,
Int.Ed.2005,44,5384-5427。
[0411] 当任何消旋物结晶析出时，可能有不同类型的结晶。一种类型是消旋化合物(真正的消旋物)，其中产生了均质形式的晶体，其含有等摩尔量的两个对映异构体。另一类型是
消旋混合物或晶团(conglomerate)，其中产生了等摩尔量或不同摩尔量的二种形式的晶
体，各包含单一对映异构体。
消旋混合物或晶团(conglomerate)，其中产生了等摩尔量或不同摩尔量的二种形式的晶
体，各包含单一对映异构体。
[0412] 式I化合物(包括其盐类)可显示出互变及结构上异构的现象。例如，式I化合物可以数种互变异构形式(包括烯醇及亚胺形式、酰胺及酰亚胺酸形式、以及酮及烯胺形式)、几
何异构体及其混合物存在。所有的这样的互变形式均包括在式I化合物的范围内。互变异构
体可以互变异构组于溶液中的混合物的形式存在。在固体形式内，通常有一个互变异构体
占优势。即使只对一个互变异构体进行说明，本发明包括式I化合物的所有互变异构体。例
如，当下列本发明的两个互变异构体中的一个是公开于本文的实验部分时，本领域技术人
员可容易地认知到本发明还包括另一个。
何异构体及其混合物存在。所有的这样的互变形式均包括在式I化合物的范围内。互变异构
体可以互变异构组于溶液中的混合物的形式存在。在固体形式内，通常有一个互变异构体
占优势。即使只对一个互变异构体进行说明，本发明包括式I化合物的所有互变异构体。例
如，当下列本发明的两个互变异构体中的一个是公开于本文的实验部分时，本领域技术人
员可容易地认知到本发明还包括另一个。
[0413]
[0414] 另举一例，当下列本发明的三个互变异构体中的一个公开于本文的实验部分时，本领域技术人员可容易地认知到本发明还包括其他互变异构体，比如，下文所示的另外两
个。
个。
[0415]
[0417] 适合并入本发明的化合物(包括其盐类)的同位素例子包括以下的同位素：氢，比2 3 11 13 14 36 18 123 125
如，H及 H；碳，比如，C、C及 C；氯，比如，Cl；氟，比如，F；碘，比如， I及 I；氮，比如，13N及15N；氧，比如，15O、17O及18O；磷，比如，32P；以及硫，比如，35S。
如，H及 H；碳，比如，C、C及 C；氯，比如，Cl；氟，比如，F；碘，比如， I及 I；氮，比如，13N及15N；氧，比如，15O、17O及18O；磷，比如，32P；以及硫，比如，35S。
[0418] 一些被同位素标记的式I化合物，例如，那些包括放射性同位素的，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即，3H)及碳-14(即，14C)由于其易于并入且有现成
的检测装置，对于此目的而言是特别优选的。
的检测装置，对于此目的而言是特别优选的。
[0421] 被同位素标记的式I化合物(包括其盐类)一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或是通过与随附的实施例及制备例所描述的类似的方法，使用适当的被同位素标记的
试剂取代先前所用的非经同位素标记的试剂制备。
试剂取代先前所用的非经同位素标记的试剂制备。
[0422] 在本发明的第二个方面中，本发明还提供了包含式I的新颖化合物(包括其药学上可接受的盐类)的组合物(例如，药物组合物)。因此，在一个实施方式中，本发明提供了一种
药物组合物，其包含了(治疗有效量的)式I的新颖化合物(或其药学上可接受的盐类)且任
选地包含了药学上可接受的载体。在一个进一步的实施方式中，本发明提供了一种药物组
合物，其包含了(治疗有效量的)式I化合物(或其药学上可接受的盐类)，任选地包含了药学
上可接受的载体以及任选地的至少一种其他的药剂(medicinal或pharmaceutical agent)
(比如，下文所描述的抗精神病药或抗精神分裂药剂)。在一个实施方式中，该其他的药剂是
下文所描述的抗精神分裂药剂。
药物组合物，其包含了(治疗有效量的)式I的新颖化合物(或其药学上可接受的盐类)且任
选地包含了药学上可接受的载体。在一个进一步的实施方式中，本发明提供了一种药物组
合物，其包含了(治疗有效量的)式I化合物(或其药学上可接受的盐类)，任选地包含了药学
上可接受的载体以及任选地的至少一种其他的药剂(medicinal或pharmaceutical agent)
(比如，下文所描述的抗精神病药或抗精神分裂药剂)。在一个实施方式中，该其他的药剂是
下文所描述的抗精神分裂药剂。
[0423] 药学上可接受的载体可包含任何常规的药用载体或赋形剂。适当的药用载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂(比如，水合物及溶剂化物)。视需要，药物组合物
可含有其他的成分，比如，矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，就口服给药而言，含有各种赋形剂(比如，柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(比如，淀粉、藻酸及一些复合的硅酸盐)以及与粘
合剂(比如，蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂(比如，硬脂酸镁、月桂硫酸钠及滑石)常可用于压片的目的。类似类型的固体组合物还可用于软和硬式充填胶囊。因此，材
料的非限制例子包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当水性悬浮液或酏剂用于口服给药
时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或色素且，视需要乳化剂或悬浮
剂，连同稀释剂(比如，水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起结合。
可含有其他的成分，比如，矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，就口服给药而言，含有各种赋形剂(比如，柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(比如，淀粉、藻酸及一些复合的硅酸盐)以及与粘
合剂(比如，蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。此外，润滑剂(比如，硬脂酸镁、月桂硫酸钠及滑石)常可用于压片的目的。类似类型的固体组合物还可用于软和硬式充填胶囊。因此，材
料的非限制例子包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当水性悬浮液或酏剂用于口服给药
时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或色素且，视需要乳化剂或悬浮
剂，连同稀释剂(比如，水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起结合。
[0424] 药物组合物可，例如，以适于口服给药的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液或悬浮液；适于非经肠注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适于局部给药的形
式，如软膏或乳膏；或是适于直肠给药的形式，如栓剂。
式，如软膏或乳膏；或是适于直肠给药的形式，如栓剂。
[0425] 示例性非经肠给药形式包括活性化合物于无菌水溶液的溶液或悬浮液，例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液。视需要，这样的剂型可以是经适当缓冲的。
[0426] 药物组合物可以单位剂量形式，适合于精确剂量的单次给药。本领域技术人员可了解到，组合物可以亚治疗剂量的形式配制，而预想到有多次剂量。
[0427] 在一个实施方式中，组合物包含治疗有效量的式I化合物(或其药学上可接受的盐类)以及药学上可接受的载体。
[0428] 式I化合物(包括其药学上可接受的盐类)是D1R调节剂。在一些实施方式中，式I化合物是D1R激动剂[即，与D1R受体结合(对其有亲和性)且将D1R受体活化]。在一些实施方式
中，与作为参照的完全D1R激动剂的多巴胺相比，式I化合物为超强的激动剂(即，对于D1R受
体能够产生比内源性D1R激动剂(多巴胺)大的最大反应的化合物，因而显示出大于100％的
有效性，例如，120％)。在一些实施方式中，与作为参照的完全D1R激动剂的多巴胺相比，式I
化合物为完全的D1R激动剂(即，与多巴胺的相比，具有约100％的有效性，例如，90-100％)。
在一些实施方式中，与作为参照的完全D1R激动剂的多巴胺相比，式I化合物为部分的D1R激
动剂[即，虽然结合并活化D1受体但相对于完全激动剂(多巴胺)，对于D1受体仅有部分有效
性(即，小于100％，例如，10％-80％或50％-70％)的化合物]。D1R激动剂(包括超级激动剂、
完全激动剂、以及部分激动剂)可激动或部分激动D1R的活性。在一些实施方式中，式I化合
物对于D1R的EC50是小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50、40、30、20、10、5、2、或1nM。
中，与作为参照的完全D1R激动剂的多巴胺相比，式I化合物为超强的激动剂(即，对于D1R受
体能够产生比内源性D1R激动剂(多巴胺)大的最大反应的化合物，因而显示出大于100％的
有效性，例如，120％)。在一些实施方式中，与作为参照的完全D1R激动剂的多巴胺相比，式I
化合物为完全的D1R激动剂(即，与多巴胺的相比，具有约100％的有效性，例如，90-100％)。
在一些实施方式中，与作为参照的完全D1R激动剂的多巴胺相比，式I化合物为部分的D1R激
动剂[即，虽然结合并活化D1受体但相对于完全激动剂(多巴胺)，对于D1受体仅有部分有效
性(即，小于100％，例如，10％-80％或50％-70％)的化合物]。D1R激动剂(包括超级激动剂、
完全激动剂、以及部分激动剂)可激动或部分激动D1R的活性。在一些实施方式中，式I化合
物对于D1R的EC50是小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50、40、30、20、10、5、2、或1nM。
[0429] 当引用一个化合物时，本文所用的术语“D1R调节剂”或“D1R激动剂”(包括超级D1R激动剂、完全D1R激动剂、或部分激动剂)是分别指D1样受体调节剂或D1样受体激动剂(即，
无需在D1样受体的亚型之间有选择性)。参见Lewis,JPET 286:345-353,1998。D1Rs包括，例
如，人类的D1及D5以及啮齿动物的D1A及D1B。
无需在D1样受体的亚型之间有选择性)。参见Lewis,JPET 286:345-353,1998。D1Rs包括，例
如，人类的D1及D5以及啮齿动物的D1A及D1B。
[0430] 可通过任何能够将化合物递送至作用部位的方法，来执行式I化合物的给药。这些方法包括，例如，经肠途径(例如，口服途径、经颊途径、唇下途径、舌下途径)、口服途径、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内途径、非经肠途径(包括静脉内、皮下、肌内、动脉内或输液)、脊髓内途径、硬膜外途径、脑内途径、侧脑室内途径、局部、及直肠给药。
[0431] 在本发明的一实施方式中，式I化合物可通过口服途径给药/生效。
[0432] 可调整给药方法以提供最佳的所期望的反应。例如，可给药单次大剂量，在一段时间内给药多次的分份剂量或是可通过治疗状况的紧迫性所指示地，将剂量按比例减少或增
加。将非经肠组合物配制于易于给药且剂量均一的剂量单位形式是有利的。本文所用的剂
量单位形式是指适合充作接受治疗的哺乳动物患者的单位剂量的物理上分散的单元；各单
元含有经过计算可产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物连同必须的药学载体。本发
明的剂量单位形式的规格是受到各种因素，比如，治疗药剂的独特的特征以及所欲达到的
特定治疗或预防效果所支配。在本发明的一实施方式中，式I化合物可用于治疗人类。
加。将非经肠组合物配制于易于给药且剂量均一的剂量单位形式是有利的。本文所用的剂
量单位形式是指适合充作接受治疗的哺乳动物患者的单位剂量的物理上分散的单元；各单
元含有经过计算可产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物连同必须的药学载体。本发
明的剂量单位形式的规格是受到各种因素，比如，治疗药剂的独特的特征以及所欲达到的
特定治疗或预防效果所支配。在本发明的一实施方式中，式I化合物可用于治疗人类。
[0433] 应注意到的是，剂量数值可随着待缓解的障碍的类型及严重性而变化，且可包括单一或多剂量。进一步应了解到的是，就任何特定的患者而言，特定的给药方法应随着时间
的变化，根据个别的需要以及施用或监督组合物给药的人员的专业判断，加以调整，且本文
所阐述的剂量范围仅是示例性的且无意限制要求保护的组合物的范围或实施。例如，剂量
可基于药物动力学或药效动力学参数(其可包括临床效果，比如，毒性作用和/或实验值)，
加以调整。因此，本发明涵盖本领域技术人员所决定的同一病患的剂量增量(intra-
patient dose-escalation)。化学治疗剂给药的适当剂量及给药方法的决定是相关技术已
知的且一旦提供了本文所公开的教导，本领域技术人员应可理解为涵盖于已知的技术内。
的变化，根据个别的需要以及施用或监督组合物给药的人员的专业判断，加以调整，且本文
所阐述的剂量范围仅是示例性的且无意限制要求保护的组合物的范围或实施。例如，剂量
可基于药物动力学或药效动力学参数(其可包括临床效果，比如，毒性作用和/或实验值)，
加以调整。因此，本发明涵盖本领域技术人员所决定的同一病患的剂量增量(intra-
patient dose-escalation)。化学治疗剂给药的适当剂量及给药方法的决定是相关技术已
知的且一旦提供了本文所公开的教导，本领域技术人员应可理解为涵盖于已知的技术内。
[0434] 式I化合物的或其药学上可接受的盐类的给药量是取决于接受治疗的患者、障碍或障碍的严重性、给药的速率、化合物的体内配置(disposition)以及开处方医师的裁量。
一般而言，有效剂量是在约0.0001至约50mg/kg(体重)/天的范围内，例如，约0.01至约
10mg/kg/天，单一剂量或分份剂量。就70kg的人类而言，这等于约0.007mg至约3500mg/天，
例如，约0.7mg至约700mg/天。在一些情况下，低于所述范围的下线的剂量水平就绰绰有余，
然而在一些其他情况下，可采用还更大的剂量，而不会造成任何有害的副作用，条件是：这
样的较大的剂量是先分份为数个小剂量，在一个整天内给药。
一般而言，有效剂量是在约0.0001至约50mg/kg(体重)/天的范围内，例如，约0.01至约
10mg/kg/天，单一剂量或分份剂量。就70kg的人类而言，这等于约0.007mg至约3500mg/天，
例如，约0.7mg至约700mg/天。在一些情况下，低于所述范围的下线的剂量水平就绰绰有余，
然而在一些其他情况下，可采用还更大的剂量，而不会造成任何有害的副作用，条件是：这
样的较大的剂量是先分份为数个小剂量，在一个整天内给药。
[0435] 本文所用的“联合治疗”术语是指将式I化合物或其药学上可接受的盐类连同至少一种其他的药剂(例如，抗精神分裂药剂)依序先后或同时给药。
[0436] 本发明包括式I化合物(或其药学上可接受的盐类)与一或多个其他药学活性剂的组合的用途。如果给药活性剂的组合，则它们可以分开的剂量形式或合并于单一剂量形式，
依序先后或同时给药。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)第一个药剂，
包含式I化合物(包括其N-氧化物或是该化合物或该N-氧化物的药学上可接受的盐类)；(b)
第二个药学活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
依序先后或同时给药。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)第一个药剂，
包含式I化合物(包括其N-氧化物或是该化合物或该N-氧化物的药学上可接受的盐类)；(b)
第二个药学活性剂；以及(c)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0437] 根据接受治疗的疾病、障碍、或病征，可选择各种药学活性剂来与式I化合物(包括其药学上可接受的盐类)一起使用。可与本发明的组合物结合使用的药学活性剂包括(不限
于)：
于)：
[0438] (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，比如，盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)[ARICEPT，MEMAC]；或是腺苷A2A受体拮抗剂，比如，普瑞丁奈(Preladenant)(SCH 420814)或
SCH 412348；
SCH 412348；
[0439] (ii)类淀粉蛋白-β(或其断片)，比如，共轭至pan HLA DR-结合抗原决定区(PADRE)的Aβ1-15及ACC-001(Elan/Wyeth)；
[0440] (iii)类淀粉蛋白-β(或其断片)的抗体，比如，巴平单株抗体(bapineuzumab)(也称作AAB-001)以及AAB-002(Wyeth/Elan)；
[0442] (v)α-肾上腺素受体激动剂，比如，尼可丁(clonidine)(CATAPRES)；
[0443] (vi)β-肾上腺素受体阻断剂(β阻断剂)，比如，卡替洛尔(carteolol)；
[0444] (vii)抗胆碱剂，比如，阿米替林(amitriptyline)(ELAVIL，ENDEP)；
[0446] (ix)抗精神病药，比如，鲁拉西酮(lurasidone)(也称作SM-13496；大日本住友)；
[0447] (x)钙道阻断剂，比如，尼伐地平(nilvadipine)(ESCOR，NIVADIL)；
[0448] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，比如，托卡朋(tolcapone)(TASMAR)；
[0449] (xii)中枢神经兴奋剂，比如，咖啡因；
[0450] (xiii)皮质类固醇，比如，泼尼松(prednisone)(STERAPRED，DELTASONE)；
[0451] (xiv)多巴胺受体激动剂，比如，阿扑吗啡
[0452] (apomorphine)(APOKYN)；
[0453] (xv)多巴胺受体拮抗剂，比如，丁苯那嗪(tetrabenazine)[NITOMAN，XENAZINE，多巴胺D2拮抗剂，比如，喹硫平(Quetiapine)]；
[0454] (xvi)多巴胺再摄取抑制剂，比如，顺丁烯二酸诺米芬辛(MERITAL)；
[0455] (xvii)γ-胺基丁酸(GABA)受体激动剂，比如，巴克乐芬(LIORESAL，KEMSTRO)；
[0456] (xviii)组织胺3(H3)拮抗剂，比如，环丙沙芬(ciproxifan)；
[0457] (xix)免疫调节剂，比如，格拉默醋酸盐(也称作为共聚物-1；COPAXONE)；
[0458] (xx)免疫抑制剂，比如，甲氨蝶呤(methotrexate)(TREXALL，RHEUMATREX)；
[0459] (xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX，REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON，BETAFERON)；
[0460] (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(carbidopa)[SINEMET，CARBILEV，PARCOPA])结合；
[0461] (xxiii)N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，比如，美金刚(memantine)(NAMENDA，AXURA，EBIXA)；
[0462] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，比如，司来吉兰(selegiline)(EMSAM)；
[0463] (xxv)毒蕈碱受体(尤指M1亚型)激动剂，比如，氯贝胆碱(DUVOID，URECHOLINE)；
[0464] (xxvi)神经保护药物，比如，2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
[0465] (xxvii)烟碱受体激动剂，比如，地棘蛙素(epibatidine)；
[0466] (xxviii)去甲肾上腺素再摄取抑制剂，比如，阿托西汀(atomoxetine)(STRATTERA)；
[0467] (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如，PDE9抑制剂，比如，BAY73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如，PDE10A)抑制剂，比如，罂粟碱(papaverine)；
[0468] (xxx)其他PDE抑制剂，包括：(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀(vinpocetine))；(b)PDE2抑制剂(例如，赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))；(c)PDE4抑制剂(例如，咯利普兰
(rolipram)；以及(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(sildenafil)(VIAGRA,REVATIO))；
(rolipram)；以及(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(sildenafil)(VIAGRA,REVATIO))；
[0469] (xxxi)喹啉类，比如，奎宁(quinine)(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡萄糖酸盐类)；
[0470] (xxxii)β-分泌酶抑制剂，比如，WY-25105；
[0471] (xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，比如，LY-411575(Lilly)；
[0472] (xxxiv)血清素(5-羟基色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，比如，螺环哌啶酮(spiperone)；
[0473] (xxxv)血清素(5-羟基色胺)4(5-HT4)受体拮抗剂，比如，PRX-03140(Epix)；
[0474] (xxxvi)血清素(5-羟基色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，比如，米安色林(mianserin)(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)；
[0475] (xxxvii)血清素(5-HT)再摄取抑制剂，比如，阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普兰(citalopram)(CELEXA,CIPRAMIL)；
[0476] (xxxviii)营养因子，比如，神经生长因子(NGF)、碱性纤维母细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养蛋白-3(NT-3)、心脏营养素-1(cardiotrophin-1)、脑衍生的神经元
营养因子(BDNF)、神经鞘胚素(neublastin)、镍纹蛋白(meteorin)、以及神经胶质衍生的神
经营养因子(GDNF)、以及刺激营养因子的产生的药剂，比如，丙戊茶碱(propentofylline)；
营养因子(BDNF)、神经鞘胚素(neublastin)、镍纹蛋白(meteorin)、以及神经胶质衍生的神
经营养因子(GDNF)、以及刺激营养因子的产生的药剂，比如，丙戊茶碱(propentofylline)；
[0477] 等。
[0478] 式I化合物(包括其药学上可接受的盐类)可任选地与另外的活性剂并用。这样的活性剂可以是，例如，非典型抗精神病或抗帕金森病药剂或抗阿尔茨海默氏症药剂。因此，
本发明的另一实施方式提供了治疗D1介导的障碍(例如，与D1有关的神经及精神障碍)的方
法，包含：将有效量的式I化合物(包括其N-氧化物或该化合物或该N-氧化物的药学上可接
受的盐类)给药给哺乳动物，且还包含：给药另外的活性剂。
本发明的另一实施方式提供了治疗D1介导的障碍(例如，与D1有关的神经及精神障碍)的方
法，包含：将有效量的式I化合物(包括其N-氧化物或该化合物或该N-氧化物的药学上可接
受的盐类)给药给哺乳动物，且还包含：给药另外的活性剂。
[0479] 本文所用的“另外的活性剂”是指式I化合物(包括或其药学上可接受的盐类)以外的任何的治疗剂，其可用于治疗主题的障碍。另外的治疗剂包括：抗抑郁剂、抗精神病药(比
如，抗精神分裂症药)、止痛药、抗帕金森病药剂、抗LID(左旋多巴所诱导的运动障碍)剂、抗
阿尔茨海默氏症剂及抗焦虑剂。可与本发明的化合物并用的特定种类抗抑郁剂的例子包
括：去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、NK-1受体拮抗剂、单
胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、血清素及去甲肾上腺素再摄
取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、以及非
典型抗抑郁剂。适当的去甲肾上腺再摄取抑制剂包括：叔胺三环药剂及仲胺三环药剂。适当
的叔胺三环药剂及仲胺三环药剂包括：阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明
(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫
平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、
去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明
(desipramine)及马普替林(maprotiline)。适当的选择性血清素再摄取抑制剂的例子包
括：氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、以及舍曲林
(sertraline)。单胺氧化酶抑制剂的例子包括：异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼
(phenelzine)及苯环丙胺(tranylcyclopramine)。单胺氧化酶的可逆抑制剂的例子包括：
吗氯贝胺(moclobemide)。用于本发明的适当血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂的例子
包括：文拉法辛(venlafaxine)。适当的非典型抗抑郁剂的例子包括：安非他酮
(bupropion)、锂(lithium)、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦
(viloxazine)。抗阿尔茨海默氏症药剂的例子包括：戴美朋(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂(比
如，美金刚[memantine])、以及胆碱脂酶抑制剂(比如，多奈哌齐[donepezil]及加兰他敏
[galantamine])。可与本发明的化合物并用的适当类别的抗焦虑剂例子包括：苯二氮 类
(benzodiazepines)及血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂尤指5-HT1A部分激动剂)，以及促
肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适当的苯二氮 类包括：阿普唑仑(alprazolam)、氯
氮 (chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮
(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、及普拉
西泮(prazepam)。适当的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括：丁螺环酮(buspirone)、氟辛克
生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)、及伊沙匹隆(ipsapirone)。适当的非典型抗精神病药
包括：帕利哌酮(paliperidone)、联苯芦诺(bifeprunox)、齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮
(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、及喹硫平(quetiapine)。
适当的烟碱乙酰胆碱激动剂包括：异丙克兰(ispronicline)、伏尼克兰(varenicline)及
MEM 3454。止痛药包括：普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、可乐定
(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬(baclofen)、咪达唑仑(midazolam)、氯胺酮
(ketamine)及齐考诺肽(ziconotide)。适当的抗帕金森病药剂的例子包括：L-DOPA(或其甲
酯或乙酯)；DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(carbidopa)[SINEMET，CARBILEV，
PARCOPA]、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，普瑞丁奈(Preladenant)(SCH420814或SCH 412348)]、
苄丝肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛
(brocresine)、或间羟基苄基肼)；多巴胺激动剂[比如，阿扑吗啡(apomorphine)(APOKYN)、
溴隐亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麦角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二受体激动剂
(dihydrexidine)、双氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、非诺多泮(fenoldopam)
(CORLOPAM)、利舒脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide)(PERMAX)、吡贝地尔
(piribedil)(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡罗
(quinpirole)、罗匹尼罗(ropinirole)(REQUIP)、罗替高汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-
82958(GlaxoSmithKline)、及沙立左坦(sarizotan)]；单胺氧化酶(MAO)抑制剂[比如，司来
吉兰(selegiline)(EMSAM)、盐酸司来吉兰(selegiline hydrochloride)(L-德普尼林(L-
deprenyl)，ELDEPRYL，ZELAPAR)、二甲基司来吉兰(dimethylselegilene)、溴法罗明
(rofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、
吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)、贝氟沙通(befloxatone)、沙菲胺(safinamide)、异卡波肼
(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼亚拉胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰(rasagiline)
(AZILECT)、异丙异烟肼(iproniazide)(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(Chiesi
Farmaceutici)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL，PERENUM)、二
苯美伦(bifemelane)、脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(harmine)(也称作南美卡
皮根碱(telepathine)或巴纳特林(banasterine))、哈马灵(harmaline)、利奈唑胺
(linezolid)(ZYVOX,ZYVOXID)、以及帕吉林(pargyline)(EUDATIN,SUPIRDYL)]；儿茶酚O-
甲基转移酶(COMT)抑制剂[比如，托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)
(COMTAN)、以及环庚三烯酚酮(tropolone)]；N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[比
如，美金刚(amantadine)(SYMMETREL)]；抗胆碱剂[比如，阿米替林(amitriptyline)
(ELAVIL,ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酸苄托品(benztropine mesylate)
(COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)
(BENADRYL)、奥芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品
(atropine)(ATROPEN)、东莨菪碱(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、东莨菪碱甲基溴化物
(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE，托特罗定
(tolterodine)(DETROL)，奥昔布宁(oxybutynin)(DITROPAN，LYRINEL XL，OXYTROL)、喷噻
溴铵(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、塞克力嗪
(cyclizine)、盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、顺丁烯二酸丙咪嗪
(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)
(NORPRAMIN)、多塞平(doxepin)(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)
(SURMONTIL)、以及格隆溴铵(glycopyrrolate)(ROBINUL)]；或它们的组合。抗精神分裂症
药剂的例子包括：齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、
喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林
(blonanserin)、或伊潘立酮(iloperidone)。一些其他“另外的活性剂”例子包括：利斯的明
(rivastigmine)(Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左旋多巴(Levodopa)、罗替高汀
(Rotigotine)、安理申(Aricept)、哌甲酯(Methylphenidate)、美金刚(memantine)、米那普
伦(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮(bupropion)、及阿托西汀
(atomoxetine)。
如，抗精神分裂症药)、止痛药、抗帕金森病药剂、抗LID(左旋多巴所诱导的运动障碍)剂、抗
阿尔茨海默氏症剂及抗焦虑剂。可与本发明的化合物并用的特定种类抗抑郁剂的例子包
括：去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、NK-1受体拮抗剂、单
胺氧化酶抑制剂(MAOIs)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)、血清素及去甲肾上腺素再摄
取抑制剂(SNRIs)、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、以及非
典型抗抑郁剂。适当的去甲肾上腺再摄取抑制剂包括：叔胺三环药剂及仲胺三环药剂。适当
的叔胺三环药剂及仲胺三环药剂包括：阿米替林(amitriptyline)、氯米帕明
(clomipramine)、多塞平(doxepin)、丙咪嗪(imipramine)、曲米帕明(trimipramine)、度硫
平(dothiepin)、布替林(butriptyline)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、
去甲替林(nortriptyline)、普罗替林(protriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、地昔帕明
(desipramine)及马普替林(maprotiline)。适当的选择性血清素再摄取抑制剂的例子包
括：氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、以及舍曲林
(sertraline)。单胺氧化酶抑制剂的例子包括：异卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼
(phenelzine)及苯环丙胺(tranylcyclopramine)。单胺氧化酶的可逆抑制剂的例子包括：
吗氯贝胺(moclobemide)。用于本发明的适当血清素及去甲肾上腺素再摄取抑制剂的例子
包括：文拉法辛(venlafaxine)。适当的非典型抗抑郁剂的例子包括：安非他酮
(bupropion)、锂(lithium)、奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)及维洛沙秦
(viloxazine)。抗阿尔茨海默氏症药剂的例子包括：戴美朋(Dimebon)、NMDA受体拮抗剂(比
如，美金刚[memantine])、以及胆碱脂酶抑制剂(比如，多奈哌齐[donepezil]及加兰他敏
[galantamine])。可与本发明的化合物并用的适当类别的抗焦虑剂例子包括：苯二氮 类
(benzodiazepines)及血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂尤指5-HT1A部分激动剂)，以及促
肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适当的苯二氮 类包括：阿普唑仑(alprazolam)、氯
氮 (chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯胺丁酯(chlorazepate)、地西泮
(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、及普拉
西泮(prazepam)。适当的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括：丁螺环酮(buspirone)、氟辛克
生(flesinoxan)、吉哌隆(gepirone)、及伊沙匹隆(ipsapirone)。适当的非典型抗精神病药
包括：帕利哌酮(paliperidone)、联苯芦诺(bifeprunox)、齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮
(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、奥氮平(olanzapine)、及喹硫平(quetiapine)。
适当的烟碱乙酰胆碱激动剂包括：异丙克兰(ispronicline)、伏尼克兰(varenicline)及
MEM 3454。止痛药包括：普瑞巴林(pregabalin)、加巴喷丁(gabapentin)、可乐定
(clonidine)、新斯的明(neostigmine)、巴氯芬(baclofen)、咪达唑仑(midazolam)、氯胺酮
(ketamine)及齐考诺肽(ziconotide)。适当的抗帕金森病药剂的例子包括：L-DOPA(或其甲
酯或乙酯)；DOPA脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴(carbidopa)[SINEMET，CARBILEV，
PARCOPA]、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，普瑞丁奈(Preladenant)(SCH420814或SCH 412348)]、
苄丝肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克利辛
(brocresine)、或间羟基苄基肼)；多巴胺激动剂[比如，阿扑吗啡(apomorphine)(APOKYN)、
溴隐亭(bromocriptine)(PARLODEL)、卡麦角林(cabergoline)(DOSTINEX)、二受体激动剂
(dihydrexidine)、双氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、非诺多泮(fenoldopam)
(CORLOPAM)、利舒脲(lisuride)(DOPERGIN)、培高利特(pergolide)(PERMAX)、吡贝地尔
(piribedil)(TRIVASTAL，TRASTAL)、普拉克索(pramipexole)(MIRAPEX)、喹吡罗
(quinpirole)、罗匹尼罗(ropinirole)(REQUIP)、罗替高汀(rotigotine)(NEUPRO)、SKF-
82958(GlaxoSmithKline)、及沙立左坦(sarizotan)]；单胺氧化酶(MAO)抑制剂[比如，司来
吉兰(selegiline)(EMSAM)、盐酸司来吉兰(selegiline hydrochloride)(L-德普尼林(L-
deprenyl)，ELDEPRYL，ZELAPAR)、二甲基司来吉兰(dimethylselegilene)、溴法罗明
(rofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯环丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、
吗氯贝胺(AURORIX，MANERIX)、贝氟沙通(befloxatone)、沙菲胺(safinamide)、异卡波肼
(isocarboxazid)(MARPLAN)、尼亚拉胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉兰(rasagiline)
(AZILECT)、异丙异烟肼(iproniazide)(MARSILID，IPROZID，IPRONID)、CHF-3381(Chiesi
Farmaceutici)、异丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL，PERENUM)、二
苯美伦(bifemelane)、脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(harmine)(也称作南美卡
皮根碱(telepathine)或巴纳特林(banasterine))、哈马灵(harmaline)、利奈唑胺
(linezolid)(ZYVOX,ZYVOXID)、以及帕吉林(pargyline)(EUDATIN,SUPIRDYL)]；儿茶酚O-
甲基转移酶(COMT)抑制剂[比如，托卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)
(COMTAN)、以及环庚三烯酚酮(tropolone)]；N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[比
如，美金刚(amantadine)(SYMMETREL)]；抗胆碱剂[比如，阿米替林(amitriptyline)
(ELAVIL,ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酸苄托品(benztropine mesylate)
(COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)
(BENADRYL)、奥芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪碱(hyoscyamine)、阿托品
(atropine)(ATROPEN)、东莨菪碱(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、东莨菪碱甲基溴化物
(PARMINE)、双环维林(dicycloverine)(BENTYL，BYCLOMINE，DIBENT，DILOMINE，托特罗定
(tolterodine)(DETROL)，奥昔布宁(oxybutynin)(DITROPAN，LYRINEL XL，OXYTROL)、喷噻
溴铵(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、塞克力嗪
(cyclizine)、盐酸丙咪嗪(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、顺丁烯二酸丙咪嗪
(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)
(NORPRAMIN)、多塞平(doxepin)(SINEQUAN，ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)
(SURMONTIL)、以及格隆溴铵(glycopyrrolate)(ROBINUL)]；或它们的组合。抗精神分裂症
药剂的例子包括：齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)、
喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、布南色林
(blonanserin)、或伊潘立酮(iloperidone)。一些其他“另外的活性剂”例子包括：利斯的明
(rivastigmine)(Exelon)、氯氮平(Clozapine)、左旋多巴(Levodopa)、罗替高汀
(Rotigotine)、安理申(Aricept)、哌甲酯(Methylphenidate)、美金刚(memantine)、米那普
伦(milnacipran)、胍法辛(guanfacine)、安非他酮(bupropion)、及阿托西汀
(atomoxetine)。
[0480] 如前文所指出，式I化合物(包括其药学上可接受的盐类)可与本文所述的一或多个其他的抗精神分裂症药剂合并使用。当采用联合治疗时，该一或多个其他的抗精神分裂
症药剂可与本发明的化合物依序先后或同时给药。在一个实施方式中，该其他的抗精神分
裂症药剂是于本发明化合物的给药之前，给药给哺乳动物(例如，人类)。在另一实施方式
中，该其他的抗精神分裂症药剂是于本发明化合物的给药之后，给药给哺乳动物。在另一实
施方式中，该其他的抗精神分裂症药剂是在本发明化合物(或是其N-氧化物或前者的药学
上可接受的盐类)给药的同时，给药给哺乳动物(例如，人类)。
症药剂可与本发明的化合物依序先后或同时给药。在一个实施方式中，该其他的抗精神分
裂症药剂是于本发明化合物的给药之前，给药给哺乳动物(例如，人类)。在另一实施方式
中，该其他的抗精神分裂症药剂是于本发明化合物的给药之后，给药给哺乳动物。在另一实
施方式中，该其他的抗精神分裂症药剂是在本发明化合物(或是其N-氧化物或前者的药学
上可接受的盐类)给药的同时，给药给哺乳动物(例如，人类)。
[0481] 本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)的精神分裂症的药物组合物，其包含一定量的如前文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐类)(包括该化合物或其药学
上可接受盐类的水合物、溶剂化物及多晶型物)，连同一或多个(例如，1至3个)抗精神分裂
障碍药剂，比如，齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林、或伊潘立酮，其中当活性剂及组合视为一体时的量是可有效治疗精神分裂症的。
上可接受盐类的水合物、溶剂化物及多晶型物)，连同一或多个(例如，1至3个)抗精神分裂
障碍药剂，比如，齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林、或伊潘立酮，其中当活性剂及组合视为一体时的量是可有效治疗精神分裂症的。
[0482] 本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)的帕金森病(包括与PD有关的认知损伤)的药物组合物，其包含一定量的如前文所定义的式I化合物(或其药学上可接受的盐类)
(包括该化合物或其药学上可接受的盐类的水合物、溶剂化物及多晶型物)，连同一或多个
(例如，1至3个)抗帕金森病药剂(比如，L-DOPA)，其中当活性剂及组合视为一体时的量是可
有效治疗帕金森病的。
(包括该化合物或其药学上可接受的盐类的水合物、溶剂化物及多晶型物)，连同一或多个
(例如，1至3个)抗帕金森病药剂(比如，L-DOPA)，其中当活性剂及组合视为一体时的量是可
有效治疗帕金森病的。
[0483] 应可理解到，前文所描述的式I化合物不局限于显示出的特定立体异构体(例如，对映异构体或阻转异构体)，但还包括其所有立体异构体及混合物。
[0484] 【发明详述】
[0485] 本发明的化合物(包括该化合物的N-氧化物，以及该化合物或N-氧化物的盐类)可通过采用已知的有机合成技术制备且可根据任何众多可能的合成途径合成。
[0486] 用于制备本发明化合物的反应可以在适当溶剂内进行，所述溶剂可以由有机合成领域技术人员容易地选择。适当的溶剂可在反应进行的温度下，例如，可在溶剂的冻结温度
至溶剂的沸腾温度的范围内的温度，与起始材料(反应物)、中间体、或是产物实质上不反
应。给定反应可在一个溶剂或一个以上的溶剂的混合物内进行。取决于特定的反应步骤，本
领域技术人员可选择出适合于特定反应步骤的溶剂。
至溶剂的沸腾温度的范围内的温度，与起始材料(反应物)、中间体、或是产物实质上不反
应。给定反应可在一个溶剂或一个以上的溶剂的混合物内进行。取决于特定的反应步骤，本
领域技术人员可选择出适合于特定反应步骤的溶剂。
[0487] 本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护及去保护。保护及去保护的需求、以及适当保护基团的选择可由本领域技术人员容易地决定。保护基团的化学可见于，例
rd
如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3 Ed.,
Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其其整体并入本文为参考。
rd
如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3 Ed.,
Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)，其其整体并入本文为参考。
[0488] 可根据现有技术已知的任何适当方法，来监视反应。例如，产物的形成可通过光谱法，比如，核磁共振光谱(例如，1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱法、或是层析法(比如，高效液相色谱法(HPLC)或薄层层析法(TLC))，加以监测。
[0489] 式I化合物及其中间体可依据下面的反应流程及伴随的讨论制备。除非另有指明，下文的反应流程及讨论中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L1、X1、X2、X3、X4、X5、T6、Q1、及式I的结构是如前文所定义的。一般而言，尤指鉴于本文所包含的描述，本发明的化合物
可通过包括有与化学领域已知者类似的方法制备。制备本发明的化合物及其中间体的一些
方法作为本发明进一步的特征提供并通过以下反应流程说明。其他的方法是在实验部分描
述。本文所提供的流程及实施例(包括对应的描述)仅用作说明，并不意指限制本发明的范
围。
可通过包括有与化学领域已知者类似的方法制备。制备本发明的化合物及其中间体的一些
方法作为本发明进一步的特征提供并通过以下反应流程说明。其他的方法是在实验部分描
述。本文所提供的流程及实施例(包括对应的描述)仅用作说明，并不意指限制本发明的范
围。
[0490] 流程1
[0491]
[0492] 流程1是关于式I化合物的制备。参照流程1，式1-1[其中Lg1是适当的离去基团，比1
如，卤素(例如，F、Cl或Br)]及式1-2[其中Z可以是，例如，卤素(例如，Br或I)或三氟甲烷磺
酸盐(triflate)]的化合物可以是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或本领域技术
人员熟知的其他方法制得。式1-3化合物可通过在适当的条件下，将式1-1化合物与式1-2化
合物偶合而制备。该偶合反应可通过，例如，于碱(比如，Cs2CO3)存在下、于适当的溶剂(比
如，二甲亚砜(DMSO))中，加热式1-1化合物与式1-2化合物的混合物而完成。另外，可采用金
属催化的(比如，使用钯或铜催化剂)偶合反应来完成所述偶合。在该偶合反应的变型中，式
1-1化合物与式1-2化合物的混合物可于碱(比如，Cs2CO3)、金属催化剂[比如，钯催化剂，例
如，Pd(OAc)2]、及配体[比如，1,1’-二萘-2,2’-二基双(二苯基磷烷)(BINAP)]存在下，于适当溶剂(比如，1,4-二 烷)中加热。式1-3的化合物接着可通过金属催化的(比如，使用钯
催化剂)偶合反应，与式Q1-Z2化合物[其中Z2可以是Br；B(OH)2；B(OR)2，其中各R独立是H或
C1-6烷基，或是其中两个(OR)基团连同它们所连接的B原子形成5-至10-元杂环烷基，任选地
被一或多个C1-6烷基所取代；三烷基锡部分等]反应，而得到式I化合物。式Q1-Z2化合物可以
是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或是与化学领域所描述的类似的方法制得。另
外，式1-3化合物可转化为式1-4化合物(其中Z2是如前文所定义)。例如，式1-3化合物(其中
Z1是卤素，比如，Br或I)可通过本文所描述的方法或本领域技术人员所熟知的其他方法，转
化为式1-4化合物[其中Z2是B(OH)2；B(OR)2，其中各R独立是H或C1-6烷基，或其中该两个(OR)
基团连同它们所连接的B原子一起形成5-至10-元杂环烷基或杂芳基，任选地被一或多个
C1-6烷基所取代]。在该例子中，该反应可通过，例如，使式1-3化合物(其中Z1是卤素，比如，Br)与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼烷、适当的碱(比如，乙酸
钾)、以及钯催化剂{比如，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}于适当的溶剂比
如，1,4-二 烷中反应来完成。在另一个例子中，式1-3化合物(其中Z1是卤素，比如，Br)可
通过本文所述的替代方法或本领域技术人员熟知的其他方法，转化为式1-4化合物(其中Z2
是三烷基锡部分)。在该例子中，该反应是通过，例如，使式1-3化合物(其中Z1是卤素，比如，Br)与六烷基二锡烷(比如，六甲基二锡烷)于钯催化剂[比如，四(三苯基膦)钯(0)]存在下，
于适当溶剂(比如，1,4-二 烷)中反应而完成的。然后，式1-4化合物可通过金属催化的
(比如，使用钯催化剂)偶合反应，与式Q1-Z1化合物(其中Z1如前文所定义)反应，而得到式I
化合物。式Q1-Z1化合物可以是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或是通过与化学领
域描述的那些描述的类似的方法制备。所采用的反应类型是取决于Z1及Z2的选择。例如，当
1 1 2
Z 是卤素或三氟磺酸盐且Q -Z 试剂是硼酸或硼酸酯时，可采用铃木反应[A.Suzuki,
J.Organomet.Chem.1999,576,147-168；N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,
2457-2483；A.F.Littke et al.,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028]。于一些特定的实
施方式中，式1-3的芳族碘化物、溴化物、或三氟磺酸酯可于适当的有机溶剂(比如，四氢呋
1 2
喃(THF))中，与式Q-Z的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯以及适当的碱(比如，磷酸钾)结合。添
加钯催化剂，比如，S-Pho前催化剂(precatalyst){也称作氯基(2-二环己基膦基-2’,6’-二
甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加成物}，并且加热该
反应混合物。另外，当Z1是卤素或三氟磺酸盐且Z2是三烷基锡时，可采用史蒂乐偶合反应
(Stille coupling)[V.Farina et al.,Organic Reactions 1997,50,1-652]。更具体而
言，式1-3化合物(其中Z1是Br、I、或三氟磺酸盐)可在钯催化剂(比如，二氯双(三苯基膦)钯
(II))存在下、于适当的有机溶剂(比如，甲苯)中，与式Q1-Z2化合物(其中该Q1-Z2化合物是
Q1-锡烷化合物)结合，且可加热该反应。当Z1是Br、I、或三氟甲烷磺酸盐且Z2是Br或I时，可
采用根岸偶合反应(Negishi coupling)[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更
具体而言，式1-3化合物(其中Z1是Br、I、或三氟甲烷磺酸盐)可于-80℃至-65℃的温度范围
内，先后通过1至1.1当量烷基锂试剂及1.2至1.4当量氯化锌于适合的溶剂(比如，THF)内所
形成的溶液的处理，进行金属置换。温热至10℃及30℃之间的温度后，可用式Q1-Z2化合物
(其中Z2是Br或I)处理该反应混合物，并且于50℃至70℃下加热且添加催化剂，比如，四(三
苯基膦)钯(0)。该反应可在1至24小时之间的时间进行，得到式I化合物。
如，卤素(例如，F、Cl或Br)]及式1-2[其中Z可以是，例如，卤素(例如，Br或I)或三氟甲烷磺
酸盐(triflate)]的化合物可以是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或本领域技术
人员熟知的其他方法制得。式1-3化合物可通过在适当的条件下，将式1-1化合物与式1-2化
合物偶合而制备。该偶合反应可通过，例如，于碱(比如，Cs2CO3)存在下、于适当的溶剂(比
如，二甲亚砜(DMSO))中，加热式1-1化合物与式1-2化合物的混合物而完成。另外，可采用金
属催化的(比如，使用钯或铜催化剂)偶合反应来完成所述偶合。在该偶合反应的变型中，式
1-1化合物与式1-2化合物的混合物可于碱(比如，Cs2CO3)、金属催化剂[比如，钯催化剂，例
如，Pd(OAc)2]、及配体[比如，1,1’-二萘-2,2’-二基双(二苯基磷烷)(BINAP)]存在下，于适当溶剂(比如，1,4-二 烷)中加热。式1-3的化合物接着可通过金属催化的(比如，使用钯
催化剂)偶合反应，与式Q1-Z2化合物[其中Z2可以是Br；B(OH)2；B(OR)2，其中各R独立是H或
C1-6烷基，或是其中两个(OR)基团连同它们所连接的B原子形成5-至10-元杂环烷基，任选地
被一或多个C1-6烷基所取代；三烷基锡部分等]反应，而得到式I化合物。式Q1-Z2化合物可以
是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或是与化学领域所描述的类似的方法制得。另
外，式1-3化合物可转化为式1-4化合物(其中Z2是如前文所定义)。例如，式1-3化合物(其中
Z1是卤素，比如，Br或I)可通过本文所描述的方法或本领域技术人员所熟知的其他方法，转
化为式1-4化合物[其中Z2是B(OH)2；B(OR)2，其中各R独立是H或C1-6烷基，或其中该两个(OR)
基团连同它们所连接的B原子一起形成5-至10-元杂环烷基或杂芳基，任选地被一或多个
C1-6烷基所取代]。在该例子中，该反应可通过，例如，使式1-3化合物(其中Z1是卤素，比如，Br)与4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二-1,3,2-二氧杂硼烷、适当的碱(比如，乙酸
钾)、以及钯催化剂{比如，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}于适当的溶剂比
如，1,4-二 烷中反应来完成。在另一个例子中，式1-3化合物(其中Z1是卤素，比如，Br)可
通过本文所述的替代方法或本领域技术人员熟知的其他方法，转化为式1-4化合物(其中Z2
是三烷基锡部分)。在该例子中，该反应是通过，例如，使式1-3化合物(其中Z1是卤素，比如，Br)与六烷基二锡烷(比如，六甲基二锡烷)于钯催化剂[比如，四(三苯基膦)钯(0)]存在下，
于适当溶剂(比如，1,4-二 烷)中反应而完成的。然后，式1-4化合物可通过金属催化的
(比如，使用钯催化剂)偶合反应，与式Q1-Z1化合物(其中Z1如前文所定义)反应，而得到式I
化合物。式Q1-Z1化合物可以是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或是通过与化学领
域描述的那些描述的类似的方法制备。所采用的反应类型是取决于Z1及Z2的选择。例如，当
1 1 2
Z 是卤素或三氟磺酸盐且Q -Z 试剂是硼酸或硼酸酯时，可采用铃木反应[A.Suzuki,
J.Organomet.Chem.1999,576,147-168；N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,
2457-2483；A.F.Littke et al.,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028]。于一些特定的实
施方式中，式1-3的芳族碘化物、溴化物、或三氟磺酸酯可于适当的有机溶剂(比如，四氢呋
1 2
喃(THF))中，与式Q-Z的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯以及适当的碱(比如，磷酸钾)结合。添
加钯催化剂，比如，S-Pho前催化剂(precatalyst){也称作氯基(2-二环己基膦基-2’,6’-二
甲氧基-1,1’-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加成物}，并且加热该
反应混合物。另外，当Z1是卤素或三氟磺酸盐且Z2是三烷基锡时，可采用史蒂乐偶合反应
(Stille coupling)[V.Farina et al.,Organic Reactions 1997,50,1-652]。更具体而
言，式1-3化合物(其中Z1是Br、I、或三氟磺酸盐)可在钯催化剂(比如，二氯双(三苯基膦)钯
(II))存在下、于适当的有机溶剂(比如，甲苯)中，与式Q1-Z2化合物(其中该Q1-Z2化合物是
Q1-锡烷化合物)结合，且可加热该反应。当Z1是Br、I、或三氟甲烷磺酸盐且Z2是Br或I时，可
采用根岸偶合反应(Negishi coupling)[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更
具体而言，式1-3化合物(其中Z1是Br、I、或三氟甲烷磺酸盐)可于-80℃至-65℃的温度范围
内，先后通过1至1.1当量烷基锂试剂及1.2至1.4当量氯化锌于适合的溶剂(比如，THF)内所
形成的溶液的处理，进行金属置换。温热至10℃及30℃之间的温度后，可用式Q1-Z2化合物
(其中Z2是Br或I)处理该反应混合物，并且于50℃至70℃下加热且添加催化剂，比如，四(三
苯基膦)钯(0)。该反应可在1至24小时之间的时间进行，得到式I化合物。
[0493] 流程2
[0494]
[0495] 流程2也是关于式I化合物的制备。参照流程2，式I化合物可利用与流程1所描述的类似的化学转换，但采用不同的步骤顺序制备。式2-1化合物[其中Pg1是适当的保护基团，
比如，Boc或Cbz(当L1是NH或甲基)、苄基、四氢吡喃基(THP)、或叔丁基二甲基(TBS)(当L1是O
时)]是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或本领域技术人员熟知的其他方法制得。
式2-1化合物可通过采用与流程1所描述的类似的方法，直接或是在转化为式2-3之后，转化
为式2-2化合物。然后，可采用取决于Pg1基团的选择的适合条件，将式2-2化合物去保护，而
得到式2-4化合物，其进而可与流程1的式1-1化合物偶合，而得到式I化合物。所采用的偶合
条件可与流程1中所描述的用于制备式1-3化合物的那些类似。
比如，Boc或Cbz(当L1是NH或甲基)、苄基、四氢吡喃基(THP)、或叔丁基二甲基(TBS)(当L1是O
时)]是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或本领域技术人员熟知的其他方法制得。
式2-1化合物可通过采用与流程1所描述的类似的方法，直接或是在转化为式2-3之后，转化
为式2-2化合物。然后，可采用取决于Pg1基团的选择的适合条件，将式2-2化合物去保护，而
得到式2-4化合物，其进而可与流程1的式1-1化合物偶合，而得到式I化合物。所采用的偶合
条件可与流程1中所描述的用于制备式1-3化合物的那些类似。
[0496] 流程3
[0497]
[0498] 流程3是关于式3-5化合物(其中A1是式A1a的部分或Pg1)的制备。参照流程3，式3-1化合物是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或本领域技术人员熟知的其他方法制
得。式3-2化合物可通过使式3-1的芳基酮与烷基亚硝酸酯(例如，亚硝酸异戊酯)于酸(比
如，盐酸)存在下反应，而制备。通过在酸(比如，盐酸水溶液)存在下，用甲醛(或其等效物，
比如，三聚甲醛或聚甲醛)处理所得到的式3-2得到的肟，可将其转化为式3-3的二酮。式3-3
的二酮类可在碱(比如，氢氧化钠)存在下，与甘胺酰胺或其盐类(比如，乙酸盐)反应，得到
式3-4的吡嗪酮类。吡嗪酮氮的烷基化得到式3-5化合物的反应可通过使用碱[比如，二异丙
基氨基锂(LDA)、双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)等]及式R11-Z3的化合物[其中Z3是可接受
的离去基团，比如，Cl、Br、I、甲烷磺酸盐等且其中R11是，例如，C1-3烷基(例如，甲基)]的处理实现。适当的反应溶剂通常是选自极性非质子溶剂，比如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二
烷、或THF。
得。式3-2化合物可通过使式3-1的芳基酮与烷基亚硝酸酯(例如，亚硝酸异戊酯)于酸(比
如，盐酸)存在下反应，而制备。通过在酸(比如，盐酸水溶液)存在下，用甲醛(或其等效物，
比如，三聚甲醛或聚甲醛)处理所得到的式3-2得到的肟，可将其转化为式3-3的二酮。式3-3
的二酮类可在碱(比如，氢氧化钠)存在下，与甘胺酰胺或其盐类(比如，乙酸盐)反应，得到
式3-4的吡嗪酮类。吡嗪酮氮的烷基化得到式3-5化合物的反应可通过使用碱[比如，二异丙
基氨基锂(LDA)、双(三甲基硅基)氨基锂(LHMDS)等]及式R11-Z3的化合物[其中Z3是可接受
的离去基团，比如，Cl、Br、I、甲烷磺酸盐等且其中R11是，例如，C1-3烷基(例如，甲基)]的处理实现。适当的反应溶剂通常是选自极性非质子溶剂，比如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二
烷、或THF。
[0499] 流程4
[0500]
[0501] 另外，式3-5可如流程4所示的制备，其中L1是O、NH、N(C1-4烷基)及N(C3-6环烷基)。参照流程4，式4-1及4-2化合物是市售可得的或可通过本文所描述的方法或本领域技术人
员熟知的其他方法制得。式4-3化合物可通过式4-1与式4-2化合物偶合制备。所述偶合反应
可使通过使式4-1化合物与式4-2化合物在适当的碱(比如，碳酸钾)、适当的催化剂[比如，
四(三苯基膦)钯(0)]、及适当的溶剂(比如，乙醇)存在下反应，而完成。式4-3化合物可与顺
丁烯二酸酐及过氧化氢在溶剂(比如，二氯甲烷)中反应，提供式4-4化合物，其可含有N-氧
化物区域异构体的混合物。可通过与乙酸酐加热从式4-4化合物制备式4-5的化合物；可使
用碱(比如，氢氧化钠)，于适当的极性溶剂(比如，水或甲醇)中，将起初的产物皂化。式3-5
化合物可通过使式4-5化合物与适当的碱(比如，LDA、LHMDS等)、溴化锂、及式R11-Z3的化合
物(其中Z3是适当的离去基团，比如，Cl、Br、I、甲烷磺酸盐等)反应，而制备。适当的反应溶剂通常可选自极性非质子溶剂(比如，DMF、1,4-二 烷、或THF)。
员熟知的其他方法制得。式4-3化合物可通过式4-1与式4-2化合物偶合制备。所述偶合反应
可使通过使式4-1化合物与式4-2化合物在适当的碱(比如，碳酸钾)、适当的催化剂[比如，
四(三苯基膦)钯(0)]、及适当的溶剂(比如，乙醇)存在下反应，而完成。式4-3化合物可与顺
丁烯二酸酐及过氧化氢在溶剂(比如，二氯甲烷)中反应，提供式4-4化合物，其可含有N-氧
化物区域异构体的混合物。可通过与乙酸酐加热从式4-4化合物制备式4-5的化合物；可使
用碱(比如，氢氧化钠)，于适当的极性溶剂(比如，水或甲醇)中，将起初的产物皂化。式3-5
化合物可通过使式4-5化合物与适当的碱(比如，LDA、LHMDS等)、溴化锂、及式R11-Z3的化合
物(其中Z3是适当的离去基团，比如，Cl、Br、I、甲烷磺酸盐等)反应，而制备。适当的反应溶剂通常可选自极性非质子溶剂(比如，DMF、1,4-二 烷、或THF)。
[0502] 流程5
[0503]
[0504] 流程5是式5-5化合物的制备，其中L1是O、NH、羰基、N(C1-4烷基)及N(C3-6环烷基)且A1是式A1a的部分或Pg2(比如，苄基基团)。参照流程5，式5-1及5-2化合物是市售可得的或是
可通过本文所描述的方法或是本领域技术人员熟知的其他方法制得。式5-3化合物可通过
式5-1化合物与式5-2的烯醇三氟甲烷磺酸酯的偶合制备。所述偶合反应可通过使式5-1化
合物与式5-2的三氟甲烷磺酸盐在适当碱(比如，碳酸钾或碳酸钠)、适当的催化剂[比如，乙
酸钯(II)]、任选地的适当的配体(比如，三环己基膦)、以及任选地的适当的相转移催化剂
(比如，氯化四丁基铵)存在下反应，而达成。适当的反应溶剂通常是选自极性质子溶剂，比
如，1,4-二 烷或THF。式5-3化合物可与1至5当量的适当碱[比如，1,8-二氮杂双环并
[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)]，于氧气氛下反应，而得到式5-4化合物。适当的反应溶剂通常
可选自极性质子溶剂，比如，DMF、1,4-二 烷、或THF。式5-5化合物可通过使式5-4化合物与
肼于适当溶剂(比如，1-丁醇)
可通过本文所描述的方法或是本领域技术人员熟知的其他方法制得。式5-3化合物可通过
式5-1化合物与式5-2的烯醇三氟甲烷磺酸酯的偶合制备。所述偶合反应可通过使式5-1化
合物与式5-2的三氟甲烷磺酸盐在适当碱(比如，碳酸钾或碳酸钠)、适当的催化剂[比如，乙
酸钯(II)]、任选地的适当的配体(比如，三环己基膦)、以及任选地的适当的相转移催化剂
(比如，氯化四丁基铵)存在下反应，而达成。适当的反应溶剂通常是选自极性质子溶剂，比
如，1,4-二 烷或THF。式5-3化合物可与1至5当量的适当碱[比如，1,8-二氮杂双环并
[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)]，于氧气氛下反应，而得到式5-4化合物。适当的反应溶剂通常
可选自极性质子溶剂，比如，DMF、1,4-二 烷、或THF。式5-5化合物可通过使式5-4化合物与
肼于适当溶剂(比如，1-丁醇)
[0505] 中反应而得到。
[0506] 流程6
[0507]
[0508] 流程6是6-5化合物的制备。参照流程6，式6-1化合物可如流程5所描述的制备，其中Pg2是适当的保护基团(比如，苄基)。使用本文所描述的方法或本领域技术人员熟知的其
他方法，可将式6-1化合物转化为经适当保护的式6-2化合物，其中Pg3是适当的保护基团
(比如，THF)，其可在正交反应条件(orthogonal reaction conditions)下去除，而成为
Pg2。式6-3化合物可通过于适当的去保护条件(取决于Pg2的选择)下，选择性去除Pg2，而制
备。例如，当Pg2是苄基基团时，其可通过在氢化条件下、适当溶剂(比如，甲醇及乙酸乙酯)
中使用钯(10％，载于碳上)的处理，而被去除。使用流程1所描述的所述反应条件，式6-3化
合物可与式1-1的试剂偶合，产生式6-4化合物。式6-5化合物可通过在适当的去保护条件
(取决于Pg3的选择)下去除Pg3而得到。例如，当Pg3是THP时，其可在酸性条件下(比如，氯化
氢)、在适当的溶剂(比如，二氯甲烷)中被去除。
他方法，可将式6-1化合物转化为经适当保护的式6-2化合物，其中Pg3是适当的保护基团
(比如，THF)，其可在正交反应条件(orthogonal reaction conditions)下去除，而成为
Pg2。式6-3化合物可通过于适当的去保护条件(取决于Pg2的选择)下，选择性去除Pg2，而制
备。例如，当Pg2是苄基基团时，其可通过在氢化条件下、适当溶剂(比如，甲醇及乙酸乙酯)
中使用钯(10％，载于碳上)的处理，而被去除。使用流程1所描述的所述反应条件，式6-3化
合物可与式1-1的试剂偶合，产生式6-4化合物。式6-5化合物可通过在适当的去保护条件
(取决于Pg3的选择)下去除Pg3而得到。例如，当Pg3是THP时，其可在酸性条件下(比如，氯化
氢)、在适当的溶剂(比如，二氯甲烷)中被去除。
[0509] 流程7
[0510]
[0511] 流程7是7-5化合物的制备，其中R10是，例如，C1-3烷基(例如，甲基)；R10B是，例如，H或C1-3烷基(例如，甲基)；且Pg4是适当的保护基[例如，2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(Boc)、或苄氧基甲基乙醛(BOM)]。参照流程7，化合物2-3及7-1是市售可得的或
可通过本文所描述的方法或是本领域技术人员所熟知的其他方法制备。式7-2的化合物可
通过式2-3化合物与式7-1化合物在适当的碱(比如，碳酸钾)及适当的催化剂{比如，[1,1’-
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}存在下偶合，制备。式7-3化合物可通过于适当的去
保护条件(取决于Pg2的选择)下选择性去除Pg2而制备。例如，当Pg2是苄基基团时，其可通过
于氢化条件下、适当溶剂(比如，甲醇及乙酸乙酯)内，用钯(10％，载于碳上)的处理，而被去
除。使用流程1所描述的所述反应条件，式7-3化合物可与式1-1的试剂偶合，而产生式7-4化
合物。另外，式7-4化合物可依照流程1所描述的偶合条件，由中间体1-4制备。然后，可在本
领域技术人员已知的适当去保护条件下，由式7-4化合物去除Pg4，而得到式7-5化合物。
可通过本文所描述的方法或是本领域技术人员所熟知的其他方法制备。式7-2的化合物可
通过式2-3化合物与式7-1化合物在适当的碱(比如，碳酸钾)及适当的催化剂{比如，[1,1’-
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}存在下偶合，制备。式7-3化合物可通过于适当的去
保护条件(取决于Pg2的选择)下选择性去除Pg2而制备。例如，当Pg2是苄基基团时，其可通过
于氢化条件下、适当溶剂(比如，甲醇及乙酸乙酯)内，用钯(10％，载于碳上)的处理，而被去
除。使用流程1所描述的所述反应条件，式7-3化合物可与式1-1的试剂偶合，而产生式7-4化
合物。另外，式7-4化合物可依照流程1所描述的偶合条件，由中间体1-4制备。然后，可在本
领域技术人员已知的适当去保护条件下，由式7-4化合物去除Pg4，而得到式7-5化合物。
[0512] 流程8
[0513]
[0514] 流程8是式8-5及8-6化合物的制备。参见流程8，式8-1化合物是市售可得的或是可通过本文所描述的方法或本领域技术人员熟知的其他方法制备。式8-1化合物可通过采用
与流程1所描述的类似的方法，直接或是在转化为式8-3化合物之后，转化为式8-2化合物。
然后，式8-2化合物的硝基基团可经由在适当催化剂(比如，钯[10％，载于碳上])存在下进
行的氢化反应，转化为胺，得到式8-4化合物。式8-4化合物接着可与流程1内的式1-1化合物
偶合，而产生式8-5化合物。所采用的偶合条件可与流程1内所描述的用于制备式1-3化合物
3 3
的那些类似。式8-6化合物可经由采用Y-Z试剂(其中，Y是C1-4烷基、或C3-6环烷基，且Z是可
接受的离去基团，比如，Cl、Br、I、甲磺酸盐等)的式8-5化合物的N-烷基化反应而制备。
与流程1所描述的类似的方法，直接或是在转化为式8-3化合物之后，转化为式8-2化合物。
然后，式8-2化合物的硝基基团可经由在适当催化剂(比如，钯[10％，载于碳上])存在下进
行的氢化反应，转化为胺，得到式8-4化合物。式8-4化合物接着可与流程1内的式1-1化合物
偶合，而产生式8-5化合物。所采用的偶合条件可与流程1内所描述的用于制备式1-3化合物
3 3
的那些类似。式8-6化合物可经由采用Y-Z试剂(其中，Y是C1-4烷基、或C3-6环烷基，且Z是可
接受的离去基团，比如，Cl、Br、I、甲磺酸盐等)的式8-5化合物的N-烷基化反应而制备。
[0515] 流程9
[0516]
[0517] 流程9是式9-4化合物的制备。参照流程9，经由使用适当的试剂(比如，三氟甲烷磺酸酐)、于适当的碱(比如，三乙胺)存在下所进行的式2-4化合物(流程2)的三氟甲烷磺酸化
反应，可制得式9-1化合物。式9-1化合物可通过于适当金属催化剂(比如，三(二亚苄基丙
酮)二钯(0))及适当配体(比如，(R)-(-)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔
丁基膦)存在下、适当的溶剂(比如，甲苯)中与硫乙酸钾偶合，而转化为式9-2化合物。然后，
式9-2化合物可水解得到式9-3化合物，其随之可与流程1中的式1-1化合物偶合，形成式9-4
化合物。所采用的偶合条件可与流程1内所描述的用于制备式1-3化合物的那些类似。然后，
1
可采用适当的条件(取决于Pg基团的选择)，将式9-4化合物去保护，而得到式I化合物。
反应，可制得式9-1化合物。式9-1化合物可通过于适当金属催化剂(比如，三(二亚苄基丙
酮)二钯(0))及适当配体(比如，(R)-(-)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔
丁基膦)存在下、适当的溶剂(比如，甲苯)中与硫乙酸钾偶合，而转化为式9-2化合物。然后，
式9-2化合物可水解得到式9-3化合物，其随之可与流程1中的式1-1化合物偶合，形成式9-4
化合物。所采用的偶合条件可与流程1内所描述的用于制备式1-3化合物的那些类似。然后，
1
可采用适当的条件(取决于Pg基团的选择)，将式9-4化合物去保护，而得到式I化合物。
[0518] 流程10
[0519]
[0520] 流程10是式10-3化合物的制备[其中A1是如前文所定义的Pg2或式A1a的部分]，其可用于流程2作为中间体/起始物，用于制备式I化合物。参照流程3，式10-1化合物是市售可
得的或可通过本文所描述的方法或本领域技术人员所熟知的其他方法制备。式10-1化合物
可与4-氯基-3-硝基吡啶反应且起始产物可接着进行还原反应，而得到式10-2化合物。式
10-1化合物与4-氯基-3-硝基吡啶的偶合反应的适当反应条件例子包括：在适当的溶剂(比
如，乙醇)中，使两种反应物与适当的碱(比如，三乙胺)混合。接着进行的将硝基基团还原而
产生式10-2化合物的反应可通过，例如，在催化剂(比如，载于碳上的钯)存在下、于适当的
溶剂(比如，甲醇)中所进行的氢化反应，而完成。适于所述反应的氢压通常是在1大气压至4
大气压之间。然后，式10-2化合物可与乙酸酐及原甲酸三乙酯一起加热，而得到式10-3化合
物。
得的或可通过本文所描述的方法或本领域技术人员所熟知的其他方法制备。式10-1化合物
可与4-氯基-3-硝基吡啶反应且起始产物可接着进行还原反应，而得到式10-2化合物。式
10-1化合物与4-氯基-3-硝基吡啶的偶合反应的适当反应条件例子包括：在适当的溶剂(比
如，乙醇)中，使两种反应物与适当的碱(比如，三乙胺)混合。接着进行的将硝基基团还原而
产生式10-2化合物的反应可通过，例如，在催化剂(比如，载于碳上的钯)存在下、于适当的
溶剂(比如，甲醇)中所进行的氢化反应，而完成。适于所述反应的氢压通常是在1大气压至4
大气压之间。然后，式10-2化合物可与乙酸酐及原甲酸三乙酯一起加热，而得到式10-3化合
物。
[0521] 流程11
[0522]
[0523] 流程11是式11-1化合物的制备[其中R10可以是H或C1-3烷基，
[0524] 例如，甲基]，其为式I化合物的一例。参照流程11，式11-1化合物可通过流程1所描述的方法制备。式11-1化合物可与氯乙醛在升高的温度下进行约1小时至24小时的反应，而
得到式11-2化合物。
得到式11-2化合物。
[0525] 可用于制造本发明化合物的其他起始物及中间体可购自化学厂商(比如，Sigma-Aldrich)或是可根据化学领域所描述的方法制得。
[0526] 本领域技术人员可认识到，如果在化合物结构的一部分上出现有官能(反应)团，比如，取代基，例如，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L1、X1、X2、X3、X4、X5、T6、及Q1等，则如果合适的话和/或视需要，可使用本领域技术人员熟知的方法，进行进一步的修饰。例如，-
CN基团可水解而提供酰胺基团；羧酸可转化为酰胺；羧酸可转化为酯，接着还原为醇，再接
着进一步修饰。另举一例，OH基团可转化为优选的离去基团(比如，甲烷磺酸盐)，其进而适
于进行亲核取代反应，比如，通过氰离子(CN-)来进行。另外一例，-S-可氧化为-S(＝O)-和/
或-S(＝O)2-。再另举一例，不饱和键(比如，C＝C或C≡C)可通过氢化反应还原为饱和的键。
在一些实施方式中，伯胺或仲胺部分(出现于取代基基团上，比如，R3、R4、R9、R10等)可通过与适当的试剂(比如，酰基氯、磺酰氯、异氰酸酯、或硫异氰酸酯化合物)转化为酰胺、磺酰胺、
脲、或硫脲部分。本领域技术人员可进一步认知到这样的修饰反应。因此，具有含官能基的
取代基的式I化合物可转化为具有不同取代基团的另一式I化合物。
CN基团可水解而提供酰胺基团；羧酸可转化为酰胺；羧酸可转化为酯，接着还原为醇，再接
着进一步修饰。另举一例，OH基团可转化为优选的离去基团(比如，甲烷磺酸盐)，其进而适
于进行亲核取代反应，比如，通过氰离子(CN-)来进行。另外一例，-S-可氧化为-S(＝O)-和/
或-S(＝O)2-。再另举一例，不饱和键(比如，C＝C或C≡C)可通过氢化反应还原为饱和的键。
在一些实施方式中，伯胺或仲胺部分(出现于取代基基团上，比如，R3、R4、R9、R10等)可通过与适当的试剂(比如，酰基氯、磺酰氯、异氰酸酯、或硫异氰酸酯化合物)转化为酰胺、磺酰胺、
脲、或硫脲部分。本领域技术人员可进一步认知到这样的修饰反应。因此，具有含官能基的
取代基的式I化合物可转化为具有不同取代基团的另一式I化合物。
[0527] 同样地，本领域技术人员还可认知到，在本文所描述的所有流程中，如果有官能(反应)团出现在取代基(比如，R3、R4、R9、R10等)上，则如果适当的话和/或视需要，在本文所描述的合成流程的过程中，这些官能基团可被保护/去保护。例如，OH基团可被苄基、甲基、
或乙酰基基团保护，其可在合成过程的后期阶段去保护及转化回OH基团。另举一例，NH2基
团可被苄氧羰基(Cbz)或Boc基团保护；转化回NH2基团的反应可在合成过程的后期阶段，经
由去保护反应来进行。
或乙酰基基团保护，其可在合成过程的后期阶段去保护及转化回OH基团。另举一例，NH2基
团可被苄氧羰基(Cbz)或Boc基团保护；转化回NH2基团的反应可在合成过程的后期阶段，经
由去保护反应来进行。
[0528] 本文所用的“反应”(名词或动词)是指将指定的化学反应物聚集在一起，发生化学转换，产生与任何最初导入反应者不同的化合物。反应可在有或无溶剂存在下进行。
[0529] 式I化合物可以立体异构体(比如，阻转异构体、消旋物、对映异构体、或非对映异构体)存在。用于制备/拆分单个对映异构体的常规技术包括：由适当的光学上纯的前体所
进行的手性合成，或是使用，例如，手性高效液相色谱法(HPLC)所进行的消旋物拆分。另外，
消旋物(或是消旋前体)可与适当的具旋光性的化合物，例如，醇，或是在化合物含有酸性或
碱性部分的情况下，酸或碱(比如，酒石酸或1-苯基乙基胺)反应。所得到的立体异构混合物
可通过层析法和/或分步结晶法分离，且非对映异构体中的一个或两个可通过本领域技术
人员熟知的方式，转化为对应的纯对映异构体。使用层析法，通常为HPLC[在非对称树脂上
进行，采用由烃(通常为庚烷或己烷)所组成的移动相，含有0％至50％的2-丙醇(通常为2％
至20％)、及0％至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)]，可得到以富含非对映异构体形式的式
I的手性化合物(以及其手性前体)。将洗脱物浓缩，得到富集的混合物。立体异构的晶团可
通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如，Stereochemistry of Organic
Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)，其公开内容以其整体
并入本文为参考。适合的立体选择性技术是本领域技术人员熟知的。
进行的手性合成，或是使用，例如，手性高效液相色谱法(HPLC)所进行的消旋物拆分。另外，
消旋物(或是消旋前体)可与适当的具旋光性的化合物，例如，醇，或是在化合物含有酸性或
碱性部分的情况下，酸或碱(比如，酒石酸或1-苯基乙基胺)反应。所得到的立体异构混合物
可通过层析法和/或分步结晶法分离，且非对映异构体中的一个或两个可通过本领域技术
人员熟知的方式，转化为对应的纯对映异构体。使用层析法，通常为HPLC[在非对称树脂上
进行，采用由烃(通常为庚烷或己烷)所组成的移动相，含有0％至50％的2-丙醇(通常为2％
至20％)、及0％至5％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)]，可得到以富含非对映异构体形式的式
I的手性化合物(以及其手性前体)。将洗脱物浓缩，得到富集的混合物。立体异构的晶团可
通过本领域技术人员已知的常规技术分离。参见，例如，Stereochemistry of Organic
Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)，其公开内容以其整体
并入本文为参考。适合的立体选择性技术是本领域技术人员熟知的。
[0530] 当式I化合物含有烯基或亚(链)烯基(alkenylene)(亚烷基)基团时，可能有几何顺式/反式(或Z/E)同分异构体。顺式/反式同分异构体可通过本领域技术人员熟知的常规
技术(例如，层析法及分结晶法)加以分离。本发明的盐类可根据本领域技术人员已知的方
法制备。
技术(例如，层析法及分结晶法)加以分离。本发明的盐类可根据本领域技术人员已知的方
法制备。
[0531] 本质上为碱性的式I化合物能够与各种无机及有机酸形成种类广泛的盐类。虽然这样的盐类对于动物的给药必须是药学上可接受的，但是在实施上，通常需要先自反应混
合物将本发明化合物以药学上不可接受的盐类的形式分离出，然后，通过使用碱性试剂的
处理，单纯地将后者转化回游离碱化合物，并且接着将后者游离碱转化为药学上可接受的
酸加成盐类。本发明的碱性化合物的酸加成盐类可通过使用实质上等量的选定的无机或有
机酸，在水性溶剂介质或在适当的有机溶剂(比如，甲醇或乙醇)中处理该碱性化合物，而制
备。将溶剂蒸发，可得到期望的固体盐类。通过将适合的无机或有机酸添加至该游离碱于有
机溶剂所形成的溶液中，也可自该溶液沉淀析出期望的酸式盐。
合物将本发明化合物以药学上不可接受的盐类的形式分离出，然后，通过使用碱性试剂的
处理，单纯地将后者转化回游离碱化合物，并且接着将后者游离碱转化为药学上可接受的
酸加成盐类。本发明的碱性化合物的酸加成盐类可通过使用实质上等量的选定的无机或有
机酸，在水性溶剂介质或在适当的有机溶剂(比如，甲醇或乙醇)中处理该碱性化合物，而制
备。将溶剂蒸发，可得到期望的固体盐类。通过将适合的无机或有机酸添加至该游离碱于有
机溶剂所形成的溶液中，也可自该溶液沉淀析出期望的酸式盐。
[0532] 如果本发明的化合物是碱，则期望的药学上可接受的盐类可通过现有技术已知的任何适当的方法制备，例如，用无机酸处理该游离碱，比如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或是用有机酸处理该游离碱，比如，乙酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟碱酸、乳酸、泛酸、双酒石酸(bitartric acid)、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡萄糖酸、葡糖二酸、甲酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、以及双羟萘酸[即，4,4’-甲烷二基双(3-羟基萘-2-羧酸)]、吡喃糖苷酸
(pyranosidyl acid)[比如，葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸]、α-羟酸(比如，柠檬酸或酒石酸)、
氨基酸(比如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(比如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(比如，乙烷磺
酸)。
(pyranosidyl acid)[比如，葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸]、α-羟酸(比如，柠檬酸或酒石酸)、
氨基酸(比如，天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(比如，苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(比如，乙烷磺
酸)。
[0533] 本质为酸性的式I化合物能够与各种药理上可接受的阳离子一起形成碱式盐类。这样的盐类的例子包括碱金属或碱土金属盐类，且尤指钠及钾盐类。这些盐类均由常规技
术制备。可用于作为制备本发明的药学上可接受碱式盐类的试剂，其可与式I的酸性化合物
形成无毒性碱式盐类。这些盐类可通过适当的方法，例如，用无机或有机碱[比如，胺(伯、仲
或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等]处理游离酸，而制备。这些盐类还可通过用
含有期望的药理上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后，将所得到的溶
液蒸发至干(例如，于减压下)，而制备。另外，它们还可通过将该酸性化合物的低级醇溶液
与期望的碱金属烷氧化物混合在一起，然后在与所述相同的方式下，将所得到的溶液蒸发
至干，而制备。无论在哪一个情况下，所采用的试剂的化学剂量的量均足使反应完全且期望
的最终产物达到最大产量。
术制备。可用于作为制备本发明的药学上可接受碱式盐类的试剂，其可与式I的酸性化合物
形成无毒性碱式盐类。这些盐类可通过适当的方法，例如，用无机或有机碱[比如，胺(伯、仲
或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等]处理游离酸，而制备。这些盐类还可通过用
含有期望的药理上可接受的阳离子的水溶液处理对应的酸性化合物，然后，将所得到的溶
液蒸发至干(例如，于减压下)，而制备。另外，它们还可通过将该酸性化合物的低级醇溶液
与期望的碱金属烷氧化物混合在一起，然后在与所述相同的方式下，将所得到的溶液蒸发
至干，而制备。无论在哪一个情况下，所采用的试剂的化学剂量的量均足使反应完全且期望
的最终产物达到最大产量。
[0534] 式I化合物(包括式Ia或Ib的化合物)的药学上可接受的盐类可通过下列三种方法中的一或多种制备：
[0535] (i)使式I化合物与期望的酸或碱反应；
[0536] (ii)由式I化合物的适当前体移除酸-或碱-不稳定的保护基团，或是使用期望的酸或碱，对适当的环状前体(例如，内酯或内酰胺)进行开环反应；或是
[0537] (iii)使用适当的酸或碱或借助于适当的离子交换柱，将式I化合物的一种盐类转化为另一种。
[0538] 三个反应通常均是在溶液内进行。所得到的盐类可沉淀析出且通过过滤法收集或是可通过将溶剂蒸发回收。所得到的盐类的离子化程度可在完全离子化至几乎未离子化之
间变动。
间变动。
[0539] 多晶型物可根据本领域技术人员熟知的技术，例如，通过结晶法，制备。
[0540] 当任何消旋物结晶时，可能有二种不同类型的结晶。第一种类型是前文提及的消旋化合物(真正的消旋物)，其中产生的是一种均质形式的晶体，含有等摩尔量的两种对映
异构体。第二种类型是消旋混合物或晶团，其中所产生的是等摩尔量的二种形式的晶体，各
包含单一的对映异构体。
异构体。第二种类型是消旋混合物或晶团，其中所产生的是等摩尔量的二种形式的晶体，各
包含单一的对映异构体。
[0541] 虽然出现于消旋混合物内的两种晶体形式可具有几乎相等的物理性质，但是与真正的消旋物相比，它们可具有不同的物理性质。消旋混合物可通过本领域技术人员已知的
常规技术分离，参见，例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and
S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
常规技术分离，参见，例如，Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and
S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
[0542] 本发明还可包括经同位素标记的式I化合物，其中有一或多个原子被具有相同原子序但原子质量或质量数与自然中常见的原子质量或质量数不同的原子所取代。经同位素
标记的式I化合物(或其药学上可接受的盐类或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员已
知的常规技术或通过与本文所描述的类似的程序，采用适当的经同位素标记的试剂取代相
反使用的未标记试剂。
标记的式I化合物(或其药学上可接受的盐类或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员已
知的常规技术或通过与本文所描述的类似的程序，采用适当的经同位素标记的试剂取代相
反使用的未标记试剂。
[0543] 根据本发明的前药可，例如，通过用本领域技术人员已知称作为“前部分”的一些部分，例如，Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所描述的，来取代出
现于式I化合物的适当官能度，制备。
现于式I化合物的适当官能度，制备。
[0544] 应就式I化合物的生物药学性质，比如，溶解性及溶液稳定稳定性(横跨pH值)、渗透性等，进行评估，以便选择出用于治疗所提出的适应症的最适当剂量形式及给药途径。
[0545] 意在供药学用途的本发明化合物可以结晶或非晶形产物的形式给药。它们可，例如，通过比如下列的方法：沉淀析出、结晶作用、冷冻干燥、喷雾干燥、或蒸发干燥，以固体充填物(solid plugs)、粉末、或薄膜的形式得到。微波或调频干燥可用于该目的。
[0546] 它们可单独或是与一或多个本发明的其他化合物合并或与一或多个其他药物合并给药(或是以其任何组合的形式给药)。一般而言，它们可以与一或多种药学上可接受的
赋形剂联合的制剂形式给药。本文所用的“赋形剂”术语是用来描述除了本发明化合物的外
的任何成分。赋形剂的选择在很大的程度上是取决于比如下列的因素：特定的给药模式、赋
形剂对于溶解性及稳定稳定性的作用、以及剂量形式的本质。
赋形剂联合的制剂形式给药。本文所用的“赋形剂”术语是用来描述除了本发明化合物的外
的任何成分。赋形剂的选择在很大的程度上是取决于比如下列的因素：特定的给药模式、赋
形剂对于溶解性及稳定稳定性的作用、以及剂量形式的本质。
[0547] 适用于递送本发明化合物(或其药学上可接受的盐类)的药物组合物及用于其制备的方法是本领域技术人员显而易见的。这样的组合物及用于其制备的方法可见于，例如，
Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,
1995)。
Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,
1995)。
[0548] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐类及其N-氧化物)可口服给药。口服给药可涉及吞咽(而使得化合物进入胃肠道)，和/或经颊、舌、或舌下给药(通过此，化合物直
接由嘴直接进入到血流)。
接由嘴直接进入到血流)。
[0549] 适用于口服给药的制剂包括：固体、半固体及液体系统，比如，片剂；软或硬胶囊，含有多重-或纳米-微粒、液体、或粉末；锭剂(包括填充液体)；咀嚼锭；凝胶；快速分散剂型；
薄膜；胚珠制剂(ovules)；喷雾剂；以及颊/粘膜粘合剂贴片。
薄膜；胚珠制剂(ovules)；喷雾剂；以及颊/粘膜粘合剂贴片。
[0550] 液体制剂包括：悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这样的制剂可用作为软或硬胶囊(由，例如，明胶或羟丙基甲基纤维素制得)的填充物且通常包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适当的油类，以及一或多个乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可由，
例如，来自密封小袋的固体的复水而制备。
例如，来自密封小袋的固体的复水而制备。
[0551] 本发明的化合物还可用于快速溶解、快速崩解的剂量形式，比如，描述于Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents2001,11,981-986中的。
[0552] 就片剂剂型而言，视剂量而定，该药物可构成该剂型的1重量％至80重量％，更典型为剂型的5重量％至60重量％。除了药物之外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括：
淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯
烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、被低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、
预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂占该剂型的1重量％至25重量％，例如，5重量％
至20重量％。
淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯
烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、被低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、
预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂占该剂型的1重量％至25重量％，例如，5重量％
至20重量％。
[0553] 粘合剂通常是用来赋予片剂制剂粘结性质。适当的粘合剂包括：微晶纤维素、明胶、糖类、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙
基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，比如，乳糖(单水合物、喷物干燥单水合物、无水的
等)、甘露糖醇、木醣醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，比如，乳糖(单水合物、喷物干燥单水合物、无水的
等)、甘露糖醇、木醣醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及磷酸氢钙二水合物。
[0554] 片剂还可任选地包含：表面活性剂，比如，月桂基硫酸钠以及聚山梨糖醇酯80；以及助流剂，比如，二氧化硅及滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，
而助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
而助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
[0555] 片剂通常还含有润滑剂，比如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠、以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，
例如，0.5重量％至3重量％。
例如，0.5重量％至3重量％。
[0557] 示例的片剂含有至多约80重量％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂、以及约0.25重量％至约10重
量％润滑剂。
量％润滑剂。
[0558] 片剂掺合物可直接或是通过辊压缩形成片剂。另外，片剂掺合物或是掺合物的部分可在压片之前，进行湿法-、干式-或熔融造粒、熔凝、或挤压。最终的制剂可包含一或多层
且可经包衣或未包衣；其甚至可包入胶囊。
且可经包衣或未包衣；其甚至可包入胶囊。
[0559] 片剂的配制是讨论于Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1,by H.Lieberman and L.Lachman(Marcel Dekker,New York,1980)。
[0560] 用于人类或兽医用途的可消耗口服薄膜一般是柔性的水溶性或水可膨胀的薄膜剂型，其可快速溶解或是具粘液粘性的且一般包含式I化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、
保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度改良剂及溶剂。制剂的一些组成分可执行一个以上
的功能。
保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度改良剂及溶剂。制剂的一些组成分可执行一个以上
的功能。
[0561] 式I化合物(或其药学上可接受的盐类或其N-氧化物)可以是水溶性的或不溶于水的。水溶性化合物通常包含1重量％至80重量％的溶质，更通常是20重量％至50重量％。较
不溶的化合物可占组合物的较小比例，通常是达溶质的30重量％。另外，式I化合物可以多
重微粒状珠粒的形式。
不溶的化合物可占组合物的较小比例，通常是达溶质的30重量％。另外，式I化合物可以多
重微粒状珠粒的形式。
[0562] 成膜聚合物可选自：天然的多糖类、蛋白质、或合成的水胶体且通常是出现在0.01至99重量％的范围内，更通常是在30至80重量％的范围内。
[0563] 其他可能的成分包括：抗氧化剂、着色剂、矫味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、软化剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂以及遮味剂。
[0565] 供口服给药的固体制剂可配制为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲式-、控制-、靶向及程序释放。
[0566] 用于本发明的目的的适当修饰释放制剂描述于美国专利案号6,106,864。其他适当的释放技术(比如，高能量分散体及渗透与涂布粒子)的详细资料可见于Verma et al.,
Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖来达到控制释放的
用途描述于WO 00/35298。
Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。使用口香糖来达到控制释放的
用途描述于WO 00/35298。
[0567] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐类)还可直接给药至血液流、肌肉、或内脏。供非经肠给药的适当的方式包括：静脉内、动脉内、腹膜内、脊髓内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内及皮下。供非经肠给药的适当装置包括：针(包括微针)注射器、
无针注射器及输液技术。
无针注射器及输液技术。
[0568] 非经肠制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂，比如，盐类、碳水化合物及缓冲剂(例如，达3至9的pH值)，但是，就一些应用而言，它们更适合配制为无菌的非水溶液或配制为与
适当的媒介物(比如，无菌、无热原的水)结合使用的干燥形式。
适当的媒介物(比如，无菌、无热原的水)结合使用的干燥形式。
[0569] 于无菌条件下进行的非经肠制剂的制备，例如，通过冷冻干燥法，使用本领域技术人员熟知的标准药学技术，可容易地完成。
[0570] 用于制备非经肠溶液的式I化合物(包括其药学上可接受的盐类)的溶解度可通过使用适当的配制技术(比如，并入溶解度增加剂)，增加。
[0571] 供非经肠给药的制剂可配制为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲式-、控制-、靶向及程序释放。因此，本发明的化合物可配制为悬浮液或为固体、半固体、或触变液体，用于提供活性化合物的修饰释放的植入式储存剂型(implanted depot)
给药。这样的制剂的例子包括：涂药的支架以及包含载药的聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)
(PLGA)微粒球的悬浮液。
给药。这样的制剂的例子包括：涂药的支架以及包含载药的聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物)
(PLGA)微粒球的悬浮液。
[0572] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐类)还可局部、经皮(内)、或是透皮给药至皮肤或粘膜。用于该目的一般制剂包括：凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、敷粉、敷料、泡沫剂、薄膜、皮肤贴片、粉片、植入物、海绵、纤维、绷带、以及微乳液。还可使用微脂粒。
通常的载体包括：醇、水、矿油、液态石蜡、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透促进剂。参见，例如，Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
通常的载体包括：醇、水、矿油、液态石蜡、白石蜡脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可并入渗透促进剂。参见，例如，Finnin and Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
[0573] 其他局部给药的方式包括通过电穿孔法、电离子透入法、超声透入疗法、超声促渗以及微针或无针(例如，PowderjectTM、BiojectTM等)注射法的递送。
[0574] 供局部给药的制剂可配制为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲式-、控制-、靶向及程序释放。
[0575] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐类)还可经鼻或通过吸入法来给药，典型上是以干粉形式(单独，或混合物形式，例如，与乳糖所形成的干燥掺合物)；或是以来自
干粉吸入器的混合的组分粒子，例如，与磷脂类(比如，卵磷脂)混合)给药；或是以来自加压
容器、泵、喷雾器、雾化器(例如，采用电流体动力学来制造细雾的雾化器)、或气雾器(有或
未使用适当的推进剂，比如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的气溶胶喷
雾；或是以点鼻液形式。就经鼻使用而言，该粉状物可包含生物粘附剂，例如，聚氨基葡糖或
环糊精。
干粉吸入器的混合的组分粒子，例如，与磷脂类(比如，卵磷脂)混合)给药；或是以来自加压
容器、泵、喷雾器、雾化器(例如，采用电流体动力学来制造细雾的雾化器)、或气雾器(有或
未使用适当的推进剂，比如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的气溶胶喷
雾；或是以点鼻液形式。就经鼻使用而言，该粉状物可包含生物粘附剂，例如，聚氨基葡糖或
环糊精。
[0576] 该加压容器、泵、喷雾器、雾化器、或气雾器含有本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇、或是适当的供分散、溶解活性物、或延长活性物的释放的另外
试剂、作为溶剂的推进剂，和任选的表面活性剂，比如三油梨山梨坦、油酸或聚乳酸
(oligolactic acid)。
试剂、作为溶剂的推进剂，和任选的表面活性剂，比如三油梨山梨坦、油酸或聚乳酸
(oligolactic acid)。
[0577] 在用于干燥粉末或悬浮液制剂之前，该药物产物是微粉化至适合通过吸入法递送的大小(典型上小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法，比如，螺旋喷流研磨法、流体床
喷流研磨法、超临界流体加工至形成纳米粒子、高压均质化、或喷雾干燥，而达成。
喷流研磨法、超临界流体加工至形成纳米粒子、高压均质化、或喷雾干燥，而达成。
[0578] 用于吸入器或吹入器的胶囊(由，例如，明胶或羟丙基甲基纤维素制备)、泡壳剂及药筒可配制为含有本发明化合物的粉末混合物、适当的粉末基质(比如，乳糖或淀粉)以及
性能修饰剂，比如，L-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或以单水合物的形
式。其他适当的赋形剂包括：聚葡糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
性能修饰剂，比如，L-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或以单水合物的形
式。其他适当的赋形剂包括：聚葡糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
[0579] 供用于雾化器(采用电流体动力产生细雾)的适当溶液制剂可含有1μg至20mg的本发明化合物(每一启动)且启动体积可在1μL至100μL变动。典型的制剂可包含式I化合物或
其药学上可接受的盐类、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用来取代丙二醇的另外的溶剂
包括甘油及聚乙二醇。
其药学上可接受的盐类、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可用来取代丙二醇的另外的溶剂
包括甘油及聚乙二醇。
[0580] 适当的香料(比如，甲醇及左旋薄荷醇)、或甜味剂(比如，糖精或糖精钠)可添加至准备吸入/经鼻给药的本发明制剂。
[0581] 供吸入/经鼻给药的制剂可使用，例如，PGLA，配制为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲式-、控制-、靶向及程序释放。
[0582] 在干燥粉末吸入器及气溶胶的情况下，剂量单位是借助于递送计量的阀来测定。根据本发明的单位通常是经安排来给药含有0.01至100mg式I化合物的计量的剂量或“喷”。
总一日量通常可在1μg至200mg范围内，其可以单一剂量形式或是更通常地，以一整天给药
的分份剂量的形式，来给药。
总一日量通常可在1μg至200mg范围内，其可以单一剂量形式或是更通常地，以一整天给药
的分份剂量的形式，来给药。
[0583] 本发明的化合物可经直肠或阴道给药，例如，以栓剂、子宫托、或灌肠剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是，可酌情使用各种的替代物。
[0584] 供经直肠/阴道给药的制剂可配制为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲式-、控制-、靶向及程序释放。
[0585] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐类)还可直接给药至眼或耳，通常是以等渗、pH值调节、无菌的盐水的微粉悬浮液或溶液的滴剂。其他适供眼部及耳部给药的制剂
包括：软膏、凝胶、生物可降解(例如，可吸收的凝胶绵、胶原蛋白)以及非生物可降解(例如，聚硅氧)植入物、粉片、镜片以及微粒或囊泡系统(比如，类脂质体(niosomes)或脂质体)。比
如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、或纤维质聚合物的聚合物(例如，羟丙基甲基纤维
素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素)、或杂多糖(例如，结冷胶(gelan gum))，可连同防腐剂
(比如，氯化烷基二甲基苄基铵)一起并入。这样的制剂还可通过电离子透入法来递送。
包括：软膏、凝胶、生物可降解(例如，可吸收的凝胶绵、胶原蛋白)以及非生物可降解(例如，聚硅氧)植入物、粉片、镜片以及微粒或囊泡系统(比如，类脂质体(niosomes)或脂质体)。比
如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、或纤维质聚合物的聚合物(例如，羟丙基甲基纤维
素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素)、或杂多糖(例如，结冷胶(gelan gum))，可连同防腐剂
(比如，氯化烷基二甲基苄基铵)一起并入。这样的制剂还可通过电离子透入法来递送。
[0586] 用于眼部/耳部给药的制剂可配制为立即和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲式-、控制-、靶向及程序释放。
[0587] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐类)可与可溶性的大分子个体(比如，环糊精及其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)结合，以改善它们用于任何所述给药模
式的溶解度、溶解速率、遮味效果、生物利用度和/或稳定性。
式的溶解度、溶解速率、遮味效果、生物利用度和/或稳定性。
[0588] 例如，药物-环糊精复合物被发现可普遍地用于大多数剂型及给药途径。包容及非包容复合物均可使用。作为直接与药物复合的另类选择时，环糊精可用作为辅助添加剂，
即，作为载体、稀释剂、或助溶剂。最常用于这些目的是α-、β-及γ-环糊精，其例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
即，作为载体、稀释剂、或助溶剂。最常用于这些目的是α-、β-及γ-环糊精，其例可见于国际专利申请号WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
[0589] 由于本发明具有使用可分别给药的活性剂的组合来治疗本文所描述的疾病/障碍的方面，因此本发明还关于将分别的药物组合物结合于试剂盒形式。该试剂盒包含两个分
别的药物组合物：式I化合物、其前药或这样的化合物或前药的盐类以及如前文所描述的第
二个化合物。该试剂盒包含供容纳该分别的组合物的装置(比如，容器)、分开的瓶子或分开
的铝箔包。通常，该试剂盒包含分别组成分的给药指示。当分别的组成分，例如，是以不同的
剂型(例如，口服及非经肠)给药、以不同的剂量间隔给药时，或是当开处方的医师期望对组
合物的个别组分进行剂量调整时，该试剂盒形式是特别有利的。
别的药物组合物：式I化合物、其前药或这样的化合物或前药的盐类以及如前文所描述的第
二个化合物。该试剂盒包含供容纳该分别的组合物的装置(比如，容器)、分开的瓶子或分开
的铝箔包。通常，该试剂盒包含分别组成分的给药指示。当分别的组成分，例如，是以不同的
剂型(例如，口服及非经肠)给药、以不同的剂量间隔给药时，或是当开处方的医师期望对组
合物的个别组分进行剂量调整时，该试剂盒形式是特别有利的。
[0590] 这样的试剂盒的一例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装业界是熟知的且已广泛用于包装药学单位剂型(片剂、胶囊等的类)。泡罩包装通常是由覆盖着一层透明塑料材质
箔片的相对较刚硬材质的薄片所组成。在包装过程期间，在塑料箔片内形成了凹槽。该凹槽
具有待包装的片剂或胶囊的大小及形状。接着，该片剂或胶囊是置于凹槽内且该相对较刚
硬材质的薄片在与凹槽形成方向相反的箔片面上，对该塑料箔片密封。结果，该片剂或胶囊
被密封于塑料箔片与薄片之间的凹槽。在一些实施方式中，该薄片的强度使得片剂或胶囊
可通过手动施压于凹槽而在凹槽位置上的薄片形成开口，而自泡罩包装取出。然后，该片剂
或胶囊可经由上述开口取出。
箔片的相对较刚硬材质的薄片所组成。在包装过程期间，在塑料箔片内形成了凹槽。该凹槽
具有待包装的片剂或胶囊的大小及形状。接着，该片剂或胶囊是置于凹槽内且该相对较刚
硬材质的薄片在与凹槽形成方向相反的箔片面上，对该塑料箔片密封。结果，该片剂或胶囊
被密封于塑料箔片与薄片之间的凹槽。在一些实施方式中，该薄片的强度使得片剂或胶囊
可通过手动施压于凹槽而在凹槽位置上的薄片形成开口，而自泡罩包装取出。然后，该片剂
或胶囊可经由上述开口取出。
[0591] 可能会希望在该试剂盒上提供记忆辅助，例如，以片剂或胶囊旁的数字形式，其中数字是对应于所指明的片剂或胶囊该服用的给药方案的天数。这样的记忆辅助的另一例是
印刷在卡片上的日历，例如，如下：“第一星期，星期一、星期二、…等，第二星期，星期一、星期二、…”等。记忆辅助的其他变量是显而易见的。“一日量”可以是单一的片剂或胶囊或是
在特定一天服用数个丸剂或胶囊。此外，式I化合物的一日量可由一个片剂或胶囊所组成，
而第二个化合物的一日量可由数个片剂或胶囊所组成，反之亦然。这还应反映在记忆辅助
上。
印刷在卡片上的日历，例如，如下：“第一星期，星期一、星期二、…等，第二星期，星期一、星期二、…”等。记忆辅助的其他变量是显而易见的。“一日量”可以是单一的片剂或胶囊或是
在特定一天服用数个丸剂或胶囊。此外，式I化合物的一日量可由一个片剂或胶囊所组成，
而第二个化合物的一日量可由数个片剂或胶囊所组成，反之亦然。这还应反映在记忆辅助
上。
[0592] 在本发明的另外的特定实施方式中，提供了设计用来根据一日量的预定用途的顺序一次发放一个一日量的分配器。例如，该分配器装配有记忆辅助，以便进一步促进符合给
药方案。这样的记忆辅助的一例是机械计数器，其标明已发放的一日量的数目。这样的记忆
辅助的另一例是配上液晶显示器的电池驱动的微芯片内存，或是音响提醒讯号，例如，读出
上一次服用一日量的日期和/或提醒何时服用下一个剂量。
药方案。这样的记忆辅助的一例是机械计数器，其标明已发放的一日量的数目。这样的记忆
辅助的另一例是配上液晶显示器的电池驱动的微芯片内存，或是音响提醒讯号，例如，读出
上一次服用一日量的日期和/或提醒何时服用下一个剂量。
[0593] 通过特定的实施例，对本发明进行详细说明。下面的实施例是为了说明目的而提供的，无意以任何方式限制本发明。本领域技术人员可轻易认知到，可对于各种非关键性的
参数进行改变或修饰，而得到实质上相同的结果。使用这些实施例说明的方法(单独或与现
有技术普遍已知的技术结合)，可制备本发明的范围内的其他化合物。在下面的实施例及制
备例中，“DMSO”意指二甲亚砜，“N”用于浓度时是意指标准浓度，“M”意指摩尔浓度，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度数，“MHz”意指百万赫，“HPLC”意指高效液相色谱法。
实施例
参数进行改变或修饰，而得到实质上相同的结果。使用这些实施例说明的方法(单独或与现
有技术普遍已知的技术结合)，可制备本发明的范围内的其他化合物。在下面的实施例及制
备例中，“DMSO”意指二甲亚砜，“N”用于浓度时是意指标准浓度，“M”意指摩尔浓度，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度数，“MHz”意指百万赫，“HPLC”意指高效液相色谱法。
实施例
[0594] 实验通常是于惰性气氛(氮或氩)中进行，特别是指在使用对氧或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。市售的溶剂和试剂未进一步纯化即可通常地使用。酌情使用无水溶剂，
通常为Acros Organics的 产物或EMD Chemicals的 产物。在其
他情况下，市售的溶剂通过装填 分子筛的柱，直到达到下列的水的QC标准：a)<100ppm，
就二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃而言；b)<180ppm，就甲醇、乙醇、1,4-二
烷及二异丙基胺而言。对于非常敏感的反应，则用金属钠、氢化钙或分子筛进一步处理，
并且在即将使用之前进行蒸馏。在进行进一步的反应或提交生物试验之前，产物通常是于
真空中进行干燥。质谱分析数据是得自液相层析-质谱分析法(LCMS)、大气压化学电离法
(APCI)或气相层析-质谱分析法(GCMS)仪器。核磁共振(NMR)数据的化学位移以参照所采用
的氘化溶剂的剩余峰的百万分率(ppm，δ)表示。在一些实施例中，进行手性分离，以分离本
发明的一些化合物的对映异构体或阻转异构体(或阻转对映异构体)(在一些实施例中，分
离的阻转异构体根据它们洗脱的顺序指定为ENT-1及ENT-2)。在一些实施例中，使用偏光计
来测量对映异构体或阻转异构体的旋光度。根据其观察到的旋转数据(或其比旋光度数
据)，顺时针旋转的对映异构体或阻转异构体(或是阻转对映异构体)是指定为(+)-对映异
构体或(+)-阻转异构体[或是(+)阻转对映异构体]且逆时针旋转的对映异构体或阻转异构
体(或阻转对映异构体)是指定为(-)-对映异构体或(-)-阻转异构体[或是(-)阻转对映异
构体]。
通常为Acros Organics的 产物或EMD Chemicals的 产物。在其
他情况下，市售的溶剂通过装填 分子筛的柱，直到达到下列的水的QC标准：a)<100ppm，
就二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃而言；b)<180ppm，就甲醇、乙醇、1,4-二
烷及二异丙基胺而言。对于非常敏感的反应，则用金属钠、氢化钙或分子筛进一步处理，
并且在即将使用之前进行蒸馏。在进行进一步的反应或提交生物试验之前，产物通常是于
真空中进行干燥。质谱分析数据是得自液相层析-质谱分析法(LCMS)、大气压化学电离法
(APCI)或气相层析-质谱分析法(GCMS)仪器。核磁共振(NMR)数据的化学位移以参照所采用
的氘化溶剂的剩余峰的百万分率(ppm，δ)表示。在一些实施例中，进行手性分离，以分离本
发明的一些化合物的对映异构体或阻转异构体(或阻转对映异构体)(在一些实施例中，分
离的阻转异构体根据它们洗脱的顺序指定为ENT-1及ENT-2)。在一些实施例中，使用偏光计
来测量对映异构体或阻转异构体的旋光度。根据其观察到的旋转数据(或其比旋光度数
据)，顺时针旋转的对映异构体或阻转异构体(或是阻转对映异构体)是指定为(+)-对映异
构体或(+)-阻转异构体[或是(+)阻转对映异构体]且逆时针旋转的对映异构体或阻转异构
体(或阻转对映异构体)是指定为(-)-对映异构体或(-)-阻转异构体[或是(-)阻转对映异
构体]。
[0595] 通过可检测的中间体进行的反应通常是通过LCMS追踪，且在添加后续的试剂之前，使其进行至完全转化。就参考其他实施例或方法的程序的合成法而言，反应条件(反应
时间及温度)可变动。一般而言，反应是通过薄层层析法或质谱分析法追踪，且视需要，进行
一般性的后处理程序。纯化可随着实验的不同而有变化：一般而言，用于洗脱剂/梯度的溶
剂及溶剂比是经过选择以提供适合的Rfs或保留时间。
时间及温度)可变动。一般而言，反应是通过薄层层析法或质谱分析法追踪，且视需要，进行
一般性的后处理程序。纯化可随着实验的不同而有变化：一般而言，用于洗脱剂/梯度的溶
剂及溶剂比是经过选择以提供适合的Rfs或保留时间。
[0596] 实施例1
[0597] 1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C1)
[0598]
[0599] 步骤1.6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，盐酸盐的合成
[0600] 将甲醇钠于甲醇所形成的溶液(4.4M，27mL，119mmol)添加至2-氰基丙酸乙酯(95％，13.2mL，99.6mmol)及1-甲基脲(98％，8.26g，109mmol)于甲醇(75mL)所形成的溶液
中，并且将该反应混合物加热回流18小时，然后，冷却至室温。于真空中去除溶剂后，使残留
物于减压下与乙腈(3×50mL)反复蒸发，然后使其分配于乙腈(100mL)及水(100mL)之间。缓
慢地添加含水的6M盐酸，直到pH值达到约2为止；将得到的混合物搅拌1小时。经由过滤，收
集沉淀物并且用叔丁基甲基醚清洗，而提供呈白色固体的产物。产量：15.2g，79.3mmol，
80％。LCMS m/z 156.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(brs,1H),6.39(s,2H),3.22
(s,3H),1.67(s,3H)。
中，并且将该反应混合物加热回流18小时，然后，冷却至室温。于真空中去除溶剂后，使残留
物于减压下与乙腈(3×50mL)反复蒸发，然后使其分配于乙腈(100mL)及水(100mL)之间。缓
慢地添加含水的6M盐酸，直到pH值达到约2为止；将得到的混合物搅拌1小时。经由过滤，收
集沉淀物并且用叔丁基甲基醚清洗，而提供呈白色固体的产物。产量：15.2g，79.3mmol，
80％。LCMS m/z 156.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(brs,1H),6.39(s,2H),3.22
(s,3H),1.67(s,3H)。
[0601] 步骤2.6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(C2)的合成
[0602] 将乙腈与水的1：1混合物(120ml)添加至C1(9.50g，49.6mmol)、亚硝酸钠(5.24g，76mmol)、及溴化铜(II)(22.4g，100mmol)的混合物中{注意：起泡及轻微放热}，并且于室温
下，将该反应混合物搅拌66小时。添加含水的硫酸(1N，200mL)及乙酸乙酯(100mL)，提供了
沉淀物，经由过滤法收集并且用水及乙酸乙酯清洗，而得到呈浅黄色固体的产物(7.70g)。
将滤液的有机层浓缩至较小的体积，在该期间，有另外的沉淀物形成；经由过滤法分离出并
且用1：1乙酸乙酯/庚烷清洗，而得到另外的产物(0.4g)。总产量：8.1g，37mmol，75％。GCMS m/z 218,220[M+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
下，将该反应混合物搅拌66小时。添加含水的硫酸(1N，200mL)及乙酸乙酯(100mL)，提供了
沉淀物，经由过滤法收集并且用水及乙酸乙酯清洗，而得到呈浅黄色固体的产物(7.70g)。
将滤液的有机层浓缩至较小的体积，在该期间，有另外的沉淀物形成；经由过滤法分离出并
且用1：1乙酸乙酯/庚烷清洗，而得到另外的产物(0.4g)。总产量：8.1g，37mmol，75％。GCMS m/z 218,220[M+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
[0603] 步骤3.6-溴基-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C3)的合成
[0604] 将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，98％，5.57mL，36.5mmol)添加至C2(4.00g，18.3mmol)及4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(5.16g，27.6mmol)于乙腈(80mL)所形成
的悬浮液中，并且于60℃下，将该反应混合物加热18小时。于真空中去除溶剂后，经由硅胶
层析法(梯度：25％至50％于庚烷内的乙酸乙酯)，将残留物纯化，而得到呈白色固体的产
物。产量：5.70g，15.4mmol，84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J＝
8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H)。
的悬浮液中，并且于60℃下，将该反应混合物加热18小时。于真空中去除溶剂后，经由硅胶
层析法(梯度：25％至50％于庚烷内的乙酸乙酯)，将残留物纯化，而得到呈白色固体的产
物。产量：5.70g，15.4mmol，84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J＝
8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H)。
[0605] 步骤4.3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C4)的合成
[0606] 将碳酸钾(3.0M，14mL，42mmol)的水溶液添加至C3(5.00g，13.5mmol)、(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸(4.12g，27.1mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、二氯甲
烷复合物(98％，1.13g，1.36mmol)及1,4-二 烷(120mL)的混合物中。反应混合物于100℃
下加热18小时之后，冷却至室温，用乙酸乙酯及水稀释，并且通过硅藻土过滤。依序用饱和
的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化钠水溶液清洗来自滤液的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并
且于真空中浓缩。使用硅胶层析法(梯度：25％至75％乙酸乙酯(于庚烷中))进行纯化，得到
呈白色泡沫的产物。产量：2.71g，6.84mmol，51％。LCMS m/z 397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.83
(d,J＝8.3Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),6.76-6.80(m,1H),5.16(AB四重峰,JAB＝13.3Hz,Δ
νAB＝19.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),2.11(br s,3H),1.66(s,3H)。
烷复合物(98％，1.13g，1.36mmol)及1,4-二 烷(120mL)的混合物中。反应混合物于100℃
下加热18小时之后，冷却至室温，用乙酸乙酯及水稀释，并且通过硅藻土过滤。依序用饱和
的碳酸氢钠水溶液及饱和的氯化钠水溶液清洗来自滤液的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并
且于真空中浓缩。使用硅胶层析法(梯度：25％至75％乙酸乙酯(于庚烷中))进行纯化，得到
呈白色泡沫的产物。产量：2.71g，6.84mmol，51％。LCMS m/z 397.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.83
(d,J＝8.3Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),6.76-6.80(m,1H),5.16(AB四重峰,JAB＝13.3Hz,Δ
νAB＝19.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),2.11(br s,3H),1.66(s,3H)。
[0607] 步骤5.3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C5)的合成
[0608] 将化合物C4(518mg，1.31mmol)添加至8-氯-1,7-萘啶(280mg，1.70mmol)、碳酸铯(1.28g，3.92mmol)、乙酸钯(II)(58.6mg，0.261mmol)、及二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2’,
4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]磷烷(126mg，0.262mmol)于1,4-二 烷(20mL)所形成的
混合物中。于110℃下，将该反应液加热20小时后，使其冷却至室温并且使其过滤通过硅藻
土。用乙酸乙酯漂洗过滤垫，并且用水及饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机滤液，使其经
硫酸钠干燥，过滤且于真空中进行浓缩。使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于
庚烷中))，进行纯化，得到呈橙色固体的产物。产量：380mg，0.73mmol，55％。LCMS m/z
525.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,
1H),7.81-7.78(m,1H),7.45(d,J＝5.7Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),
7.21(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.18(AB四重
峰,JAB＝13.5Hz,ΔνAB＝23.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.10(s,3H),2.21(s,3H),
1.72(s,3H)。
4’,6’-三(丙烷-2-基)联苯-2-基]磷烷(126mg，0.262mmol)于1,4-二 烷(20mL)所形成的
混合物中。于110℃下，将该反应液加热20小时后，使其冷却至室温并且使其过滤通过硅藻
土。用乙酸乙酯漂洗过滤垫，并且用水及饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机滤液，使其经
硫酸钠干燥，过滤且于真空中进行浓缩。使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于
庚烷中))，进行纯化，得到呈橙色固体的产物。产量：380mg，0.73mmol，55％。LCMS m/z
525.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(m,1H),8.32-8.30(m,1H),8.15(d,J＝5.7Hz,
1H),7.81-7.78(m,1H),7.45(d,J＝5.7Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.24(d,J＝2.0Hz,1H),
7.21(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.18(AB四重
峰,JAB＝13.5Hz,ΔνAB＝23.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.10(s,3H),2.21(s,3H),
1.72(s,3H)。
[0609] 步骤6.1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C11)的合成
[0610] 将三氟乙酸(8mL)添加至C5(380mg，0.73mmol)及苯甲醚(0.39mL，3.6mmol)的混合物中。于120℃下，将该反应混合物加热12小时之后，使其冷却至室温，并且将三氟乙酸
(6mL)及苯甲醚(0.50mL，4.62mmol)添加至该反应混合物中。于125℃下，将该反应混合物加
热12小时之后，使其冷却至室温并且于真空中进行浓缩。用乙酸乙酯稀释粗制的残留物，依
序用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、及饱和的氯化钠水溶液清洗，使其经硫酸镁干燥，进行过
滤，并且于真空中浓缩。先使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中)进行纯
化，接着通过使用超临界液体层析法(柱：IC 250mm×21.2mm 5μ；
(6mL)及苯甲醚(0.50mL，4.62mmol)添加至该反应混合物中。于125℃下，将该反应混合物加
热12小时之后，使其冷却至室温并且于真空中进行浓缩。用乙酸乙酯稀释粗制的残留物，依
序用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、及饱和的氯化钠水溶液清洗，使其经硫酸镁干燥，进行过
滤，并且于真空中浓缩。先使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中)进行纯
化，接着通过使用超临界液体层析法(柱：IC 250mm×21.2mm 5μ；
[0611] 洗脱剂：45％甲醇/55％二氧化碳，流速：15mL/分钟)进行进一步纯化，得到呈固体的产物。产量：35mg，93μmol，13％。LCMS m/z 375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.35(br s,1H),8.21(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,
1H),7.71(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.18(d,J＝
8.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.22(s,3H),1.70(s,3H)。
1H),7.71(dd,J＝8.2,4.1Hz,1H),7.41(d,J＝5.9Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.18(d,J＝
8.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.22(s,3H),1.70(s,3H)。
[0612] 实施例2及3
[0613] (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(2)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(3)
[0614]
[0615] 步骤1.4-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C6)的合成
[0616] 根据D.Kalaitzakis et al.,Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,2418-2426的方法，进行3-氧代戊酸乙酯的甲基化，得到2-甲基-3-氧代戊酸乙酯；接着用1当量溴(于氯仿
中)进行处理，提供了4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。将此粗制物(139g，586mmol)缓慢地添
加至氢氧化钾(98.7g，1.76mol)于水(700mL)所形成的0℃溶液中。在添加期间，内部反应温
度上升至30℃。然后，于冰浴中，将该反应混合物剧烈搅拌4小时，在该时点，经由缓慢添加
浓盐酸，酸化。在用乙酸乙酯萃取之后，用固体的氯化钠使水层饱和并且用乙酸乙酯萃取另
外三次。用饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机层，使其经硫酸镁干燥，进行过滤，并且于
减压下浓缩，而得到油状物与固体的混合物(81.3g)。将该物质悬浮于氯仿(200mL)；经由过
滤去除固体并且用氯仿(2×50mL)清洗。于真空中，将合并的滤液浓缩并且用庚烷与二乙醚
的3：1混合物(300mL)处理。使混合物剧烈地涡旋直到一些油状物开始固化为止，于是使其
于减压下浓缩，而得到含油的固体(60.2g)。在添加了庚烷与乙醚的3：1混合物(300mL)且剧
1
烈搅拌10分钟之后，进行过滤，而得到呈灰白色固体的产物。产量：28.0g，219mmol，37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br q,J＝6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
中)进行处理，提供了4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。将此粗制物(139g，586mmol)缓慢地添
加至氢氧化钾(98.7g，1.76mol)于水(700mL)所形成的0℃溶液中。在添加期间，内部反应温
度上升至30℃。然后，于冰浴中，将该反应混合物剧烈搅拌4小时，在该时点，经由缓慢添加
浓盐酸，酸化。在用乙酸乙酯萃取之后，用固体的氯化钠使水层饱和并且用乙酸乙酯萃取另
外三次。用饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机层，使其经硫酸镁干燥，进行过滤，并且于
减压下浓缩，而得到油状物与固体的混合物(81.3g)。将该物质悬浮于氯仿(200mL)；经由过
滤去除固体并且用氯仿(2×50mL)清洗。于真空中，将合并的滤液浓缩并且用庚烷与二乙醚
的3：1混合物(300mL)处理。使混合物剧烈地涡旋直到一些油状物开始固化为止，于是使其
于减压下浓缩，而得到含油的固体(60.2g)。在添加了庚烷与乙醚的3：1混合物(300mL)且剧
1
烈搅拌10分钟之后，进行过滤，而得到呈灰白色固体的产物。产量：28.0g，219mmol，37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br q,J＝6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
[0617] 步骤2.三氟甲烷磺酸2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-酯(C7)的合成
[0618] 以将内部反应温度维持低于-10℃的速率下，将三氟甲烷磺酸酐(23.7mL，140mmol)逐份地添加至C6(15.0g，117mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(99％，24.8mL，
140mmol)于二氯甲烷(500mL)所形成的在-20℃下的溶液中。使该反应混合物在5小时期间，
逐渐地由-20℃温热至0℃。然后，使其通过硅胶充填塞，经硫酸镁干燥，并且于真空中浓缩。
将残留物悬浮于二乙醚并且进行过滤；于减压下，将滤液浓缩。使用硅胶层析法(梯度：0％
至17％乙酸乙酯(于庚烷中))进行纯化，得到淡黄色油状物的产物。产量：21.06g，
80.94mmol，69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J＝
6.6Hz,3H)。
140mmol)于二氯甲烷(500mL)所形成的在-20℃下的溶液中。使该反应混合物在5小时期间，
逐渐地由-20℃温热至0℃。然后，使其通过硅胶充填塞，经硫酸镁干燥，并且于真空中浓缩。
将残留物悬浮于二乙醚并且进行过滤；于减压下，将滤液浓缩。使用硅胶层析法(梯度：0％
至17％乙酸乙酯(于庚烷中))进行纯化，得到淡黄色油状物的产物。产量：21.06g，
80.94mmol，69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J＝
6.6Hz,3H)。
[0619] 步骤3.2-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C8)的合成
[0620] 将苄基4-溴-3-甲基苯基醚(19.0g，68.6mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.5g，10mmol)、乙酸钾(26.9g，274mmol)及4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,
2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20g，79mmol)于1,4-二 烷(500mL)所形成的混合物中加
热回流2小时。然后，使该反应混合物通过硅藻土过滤，并且在真空中将滤液浓缩。硅胶层析
法(梯度：0％至1％乙酸乙酯(于石油醚中))提供了呈黄色胶体的产物。产量：15g，46mmol，
67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),
5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H)。
2’-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(20g，79mmol)于1,4-二 烷(500mL)所形成的混合物中加
热回流2小时。然后，使该反应混合物通过硅藻土过滤，并且在真空中将滤液浓缩。硅胶层析
法(梯度：0％至1％乙酸乙酯(于石油醚中))提供了呈黄色胶体的产物。产量：15g，46mmol，
67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),
5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H)。
[0621] 步骤4.4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C9)的合成
[0622] 将化合物C7(5.0g，19mmol)、C8(7.48g，23.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.22g，1.92mmol)、及碳酸钠(4.07g，38.4mmol)结合于1,4-二 烷(100mL)及水(5mL)中，并且加
热回流2小时。将该反应混合物过滤并且将滤液在真空中进行浓缩。硅胶层析法(洗脱剂：
10：1，然后5：1石油醚/乙酸乙酯)提供了呈白色固体的产物。产量：5.8g，19mmol，100％。NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(br d,J＝2.5Hz,1H),
6.88(br dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J＝6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.21(s,3H),
1.78(d,J＝1.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
热回流2小时。将该反应混合物过滤并且将滤液在真空中进行浓缩。硅胶层析法(洗脱剂：
10：1，然后5：1石油醚/乙酸乙酯)提供了呈白色固体的产物。产量：5.8g，19mmol，100％。NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(br d,J＝2.5Hz,1H),
6.88(br dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J＝6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.21(s,3H),
1.78(d,J＝1.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
[0623] 步骤5.4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C10)的合成
[0624] 将C9(5.4g，18mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13.3g，87.4mmol)于乙腈(100mL)中所形成的溶液冷却至-60℃。于-60℃下，将氧通入该反应混合物鼓泡20分
钟；然后于50℃下，搅拌18小时。于真空中，将该反应混合物浓缩并且经由硅胶层析法(洗脱
剂：5：1石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，得到呈无色油状物的产物。产量：3.5g，11mmol，61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J＝8.5,
2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
钟；然后于50℃下，搅拌18小时。于真空中，将该反应混合物浓缩并且经由硅胶层析法(洗脱
剂：5：1石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，得到呈无色油状物的产物。产量：3.5g，11mmol，61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)，特征峰：δ7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J＝8.5,
2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
[0625] 步骤6.5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(C11)的合成
[0626] 将C10(3.5g，11mmol)及肼水合物(85％，于水中，1.9g，32mmol)于正丁醇(60mL)所形成的混合物中加热回流18小时。于减压下将挥发物去除后，使残留物与乙酸乙酯(20mL)
1
一起搅拌30分钟，随后的过滤提供了呈白色固体的产物。产量：2.0g，6.2mmol，56％。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10
(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H)。
1
一起搅拌30分钟，随后的过滤提供了呈白色固体的产物。产量：2.0g，6.2mmol，56％。H NMR
(400MHz,CDCl3)δ10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10
(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H)。
[0627] 步骤7.5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C12)的合成
[0628] 将C11(17.8g，55.6mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(233g，2.77mol)及对甲苯磺酸单水合物(2.1g，11mmol)于四氢呋喃(800mL)所形成的混合物中加热回流18小时。添加三乙胺
(10mL，72mmol)，并且于真空中将该混合物浓缩。硅胶层析法(梯度：0％至25％乙酸乙酯(于
石油醚中))提供呈固体的产物，由其1H NMR光谱推定其为非对映异构的阻转异构体的混合
物。产量：20g，49mmol，88％。1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰：δ7.32-7.50(m,5H),6.82-6.96(m,3H),6.15(br d,J＝10.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.14-4.23(m,1H),3.76-3.85(m,1H),
2.28-2.41(m,1H),2.01及2.04(2s,总计3H),1.97及1.98(2s,总计3H),1.89及1.89(2s,总
计3H)。
(10mL，72mmol)，并且于真空中将该混合物浓缩。硅胶层析法(梯度：0％至25％乙酸乙酯(于
石油醚中))提供呈固体的产物，由其1H NMR光谱推定其为非对映异构的阻转异构体的混合
物。产量：20g，49mmol，88％。1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰：δ7.32-7.50(m,5H),6.82-6.96(m,3H),6.15(br d,J＝10.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.14-4.23(m,1H),3.76-3.85(m,1H),
2.28-2.41(m,1H),2.01及2.04(2s,总计3H),1.97及1.98(2s,总计3H),1.89及1.89(2s,总
计3H)。
[0629] 步骤8.5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C13)的合成
[0630] 将钯(10％，载于碳上，1.16g，1.09mmol)添加至C12(1.47g，3.63mmol)于甲醇(30mL)及乙酸乙酯(10mL)所形成的溶液中，并且于帕氏(parr)摇动器上、室温下，将该混合
物氢化(50psi)18小时。使该反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯漂洗过滤垫；于
真空中，将合并的滤液浓缩并且用庚烷研磨，得到呈白色固体的产物，由其1H NMR光谱判断
其为非对映异构的阻转异构体的混合物。产量：1.01g，3.21mmol，88％。1H NMR(400MHz,
CDCl3),特征峰：δ6.74-6.85(m,3H),6.12-6.17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,
1H),2.28-2.41(m,1H),1.99及2.01(2s,总计3H),1.97及1.98(2s,总计3H),1.89及1.89
(2s,总计3H)。
物氢化(50psi)18小时。使该反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯漂洗过滤垫；于
真空中，将合并的滤液浓缩并且用庚烷研磨，得到呈白色固体的产物，由其1H NMR光谱判断
其为非对映异构的阻转异构体的混合物。产量：1.01g，3.21mmol，88％。1H NMR(400MHz,
CDCl3),特征峰：δ6.74-6.85(m,3H),6.12-6.17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,
1H),2.28-2.41(m,1H),1.99及2.01(2s,总计3H),1.97及1.98(2s,总计3H),1.89及1.89
(2s,总计3H)。
[0631] 步骤9.4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C14)的合成
[0632] 将碳酸铯(1.74g，5.33mmol)添加至8-氯基-1,7-萘啶(220mg，1.3mmol)及C13(400mg，1.33mmol)于二甲亚砜(12mL)所形成的溶液中。在反应于120℃下加热4.5小时之
后，将该反应混合物冷却至室温并且使其通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯漂洗过滤垫，并且用
水及饱和的氯化钠水溶液清洗有机滤液，使其经硫酸镁干燥，进行过滤并且于真空中浓缩。
使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中))，进行纯化，得到呈黄色油状物
的产物。产量：394mg，0.890mmol，67％。LCMS m/z 443.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰：δ9.11(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),
7.11(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.39(d,J＝5.7Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),7.06-7.01(m,1H),
6.16-6.14(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.84-3.79(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.11及2.08
(2s,总计3H),2.04及2.03(2s,总计3H),1.96及1.95(2s,总计3H)。
后，将该反应混合物冷却至室温并且使其通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯漂洗过滤垫，并且用
水及饱和的氯化钠水溶液清洗有机滤液，使其经硫酸镁干燥，进行过滤并且于真空中浓缩。
使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯(于庚烷中))，进行纯化，得到呈黄色油状物
的产物。产量：394mg，0.890mmol，67％。LCMS m/z 443.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰：δ9.11(dd,J＝4.3,1.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.11(d,J＝5.7Hz,1H),
7.11(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.39(d,J＝5.7Hz,1H),7.30-7.24(m,3H),7.06-7.01(m,1H),
6.16-6.14(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.84-3.79(m,1H),2.39-2.34(m,1H),2.11及2.08
(2s,总计3H),2.04及2.03(2s,总计3H),1.96及1.95(2s,总计3H)。
[0633] 步骤10.(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(2)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(3)的
合成
合成
[0634] 将氯化氢(4M的于1,4-二 烷中的溶液，7.5mL)添加至C14(394mg，0.890mmol)于1,4-二 烷(20mL)和二氯甲烷(20mL)所形成的溶液中。12小时后，于真空中，将该反应浓
缩并且使残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取该混合物并
且使合并的有机提取物经硫酸钠干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。使用超临界流体层析
法(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：1：4甲醇/二氧化碳)进行纯
化，得到呈浅棕色固体的产物。第一个洗脱出的阻转对映异构体显示出正(+)旋转，且指示
为实施例2；因此，第二个洗脱出的阻转对映异构体，其产生负(-)选转，指定为实施例3。产
量：2，150mg，0.42mmol；3，150mg，0.42mmol；94％。2及3的混合物的LCMS：m/z 359.1[M+H]+。
2：1H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰：δ9.02(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.4Hz,
1H),8.05(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.35-
7.15(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。3：1H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰：δ
9.02(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.9Hz,1H),7.85
(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.35-7.15(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,
3H),1.93(s,3H)。
缩并且使残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取该混合物并
且使合并的有机提取物经硫酸钠干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。使用超临界流体层析
法(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱剂：1：4甲醇/二氧化碳)进行纯
化，得到呈浅棕色固体的产物。第一个洗脱出的阻转对映异构体显示出正(+)旋转，且指示
为实施例2；因此，第二个洗脱出的阻转对映异构体，其产生负(-)选转，指定为实施例3。产
量：2，150mg，0.42mmol；3，150mg，0.42mmol；94％。2及3的混合物的LCMS：m/z 359.1[M+H]+。
2：1H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰：δ9.02(dd,J＝4.3,1.4Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.4Hz,
1H),8.05(d,J＝5.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.35-
7.15(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。3：1H NMR(400MHz,CD3OD),特征峰：δ
9.02(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.44(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),8.05(d,J＝5.9Hz,1H),7.85
(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.57(d,J＝5.7Hz,1H),7.35-7.15(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,
3H),1.93(s,3H)。
[0635] 实施例4
[0636] 4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(4)
[0637]
[0638] 步骤1.4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C16)的合成
[0639] 将8-氯-1,7-萘啶(55mg，0.33mmol)添加至C15(以与C13类似的方式制备，但使用苄基4-溴苯基醚开始制备，而非苄基4-溴-3-甲基苯基醚)(100mg，0.33mmol)于二甲亚砜
(3.0mL)所形成的溶液中。将碳酸铯(434mg，1.33mmol)添加至该混合物中。该反应混合物于
120℃下加热4.5小时之后，使其冷却至室温并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯漂洗过滤垫，并
且用水/饱和的氯化钠水溶液(1：1，v：v)、2N氢氧化钠水溶液清洗合并的有机滤液，使其经
硫酸钠干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯
(于庚烷中))，进行纯化，得到呈黄色固体的产物。产量：126mg，0.294mmol，88％。LCMS m/z
429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,
1.6Hz,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.43(m,2H),7.39(d,J＝
5.7Hz,1H),7.19(m,2H),6.16(dd,J＝10.9,2.2Hz,1H),4.19(m,1H),3.81(m,1H),2.36(m,
1H),2.13(s,3H),2.08-2.04(m,3H),2.02(s,3H),1.8-1.74(m,3H)。
(3.0mL)所形成的溶液中。将碳酸铯(434mg，1.33mmol)添加至该混合物中。该反应混合物于
120℃下加热4.5小时之后，使其冷却至室温并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯漂洗过滤垫，并
且用水/饱和的氯化钠水溶液(1：1，v：v)、2N氢氧化钠水溶液清洗合并的有机滤液，使其经
硫酸钠干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。使用硅胶层析法(梯度：50％至100％乙酸乙酯
(于庚烷中))，进行纯化，得到呈黄色固体的产物。产量：126mg，0.294mmol，88％。LCMS m/z
429.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.20(dd,J＝8.4,
1.6Hz,1H),8.09(d,J＝5.7Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.43(m,2H),7.39(d,J＝
5.7Hz,1H),7.19(m,2H),6.16(dd,J＝10.9,2.2Hz,1H),4.19(m,1H),3.81(m,1H),2.36(m,
1H),2.13(s,3H),2.08-2.04(m,3H),2.02(s,3H),1.8-1.74(m,3H)。
[0640] 步骤2.4,6-二甲基-5-[4-(1,7-萘啶-8-基氧基)苯基]哒嗪-3-(2H)-酮(4)的合成
[0641] 将氯化氢(于1,4-二 烷中的4M溶液，2.5mL)添加至C16(126mg，0.295mmol)于1,4-二 烷(4mL)及二氯甲烷(4mL)所形成的溶液中。12小时后，于真空中，将该反应混合物
浓缩，并且使粗制的残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取
该混合物并且使合并的有机提取物经硫酸镁干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。用乙酸乙
酯研磨残留物，而得到呈固体的产物。产量：69mg，0.20mmol，68％。LCMS m/z 345.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.07(d,
J＝5.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),
7.39-7.33(m,2H),2.11(s,3H),2.00(s,3H)。
浓缩，并且使粗制的残留物分配于饱和的碳酸氢钠水溶液及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取
该混合物并且使合并的有机提取物经硫酸镁干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。用乙酸乙
酯研磨残留物，而得到呈固体的产物。产量：69mg，0.20mmol，68％。LCMS m/z 345.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(dd,J＝4.3,1.6Hz,1H),8.48(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.07(d,
J＝5.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.4,4.3Hz,1H),7.59(d,J＝5.9Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),
7.39-7.33(m,2H),2.11(s,3H),2.00(s,3H)。
[0642] 实施例5
[0643] 6-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)
[0644]
[0645] 步骤1.3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C17)的合成
[0646] 将碳酸铯(987mg，3.03mmol)添加至1-氯异喹啉(124mg，0.76mmol)及C4(300mg，0.758mmol)于二甲亚砜(3.8mL)所形成的溶液中。于100℃下，将该反应混合物加热24小时，
然后，温热至120℃。2.5小时后，将另外的1-氯异喹啉添加至该反应混合物(124mg，
0.758mmol)；于120℃下另外4小时之后，将该反应混合物冷却至室温，添加水，并且用乙酸
乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机层，使其经硫酸镁干燥，进行过
滤，并且于真空中浓缩。使用硅胶层析法(梯度：0％至100％乙酸乙酯(于庚烷)中)进行纯
化，得到呈淡黄色泡沫的产物。LCMS m/z 524.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝
8.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,
1H),7.86(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝5.9Hz,1H),7.28-7.20(m,4H),7.14(d,
J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.18(AB四重峰,JAB＝13.6Hz,ΔνAB＝23.8Hz,2H)
3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.11(s,3H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
然后，温热至120℃。2.5小时后，将另外的1-氯异喹啉添加至该反应混合物(124mg，
0.758mmol)；于120℃下另外4小时之后，将该反应混合物冷却至室温，添加水，并且用乙酸
乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化钠水溶液清洗合并的有机层，使其经硫酸镁干燥，进行过
滤，并且于真空中浓缩。使用硅胶层析法(梯度：0％至100％乙酸乙酯(于庚烷)中)进行纯
化，得到呈淡黄色泡沫的产物。LCMS m/z 524.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝
8.2Hz,1H),8.00(d,J＝5.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,
1H),7.86(ddd,J＝8.3,7.0,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝5.9Hz,1H),7.28-7.20(m,4H),7.14(d,
J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),5.18(AB四重峰,JAB＝13.6Hz,ΔνAB＝23.8Hz,2H)
3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.11(s,3H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
[0647] 步骤2.6-[4-(异喹啉-1-基氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)的合成
[0648] 将三氟乙酸(2mL)添加至C17(100mg，0.19mmol)与苯甲醚(0.10mL,0.96mmol)的混合物中。于120℃下，将该反应混合物加热72小时之后，使其冷却至室温，用三氟乙酸(6mL)
及苯甲醚(0.50mL，4.62mmol)处理，并且于125℃下，加热12小时，随后，将其冷却至室温并
且使其于真空中进行浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，依序用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、及
饱和的氯化钠水溶液清洗，使其经硫酸镁干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。使用硅胶层
析法进行纯化，得到呈灰白色固体的产物。产量：60mg，0.16mmol，84％。LCMS m/z 374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(br s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),
7.87(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.3,6.9,1.1Hz,1H),7.58(d,J＝5.9Hz,
1H),7.35-7.27(m,3H),2.90(s,3H),2.17(s,3H),1.51(s,3H)。
及苯甲醚(0.50mL，4.62mmol)处理，并且于125℃下，加热12小时，随后，将其冷却至室温并
且使其于真空中进行浓缩。用乙酸乙酯稀释残留物，依序用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、及
饱和的氯化钠水溶液清洗，使其经硫酸镁干燥，进行过滤，并且于真空中浓缩。使用硅胶层
析法进行纯化，得到呈灰白色固体的产物。产量：60mg，0.16mmol，84％。LCMS m/z 374.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.46(br s,1H),8.37(d,J＝8.2Hz,1H),8.02-7.99(m,2H),
7.87(ddd,J＝8.2,7.0,1.2Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.3,6.9,1.1Hz,1H),7.58(d,J＝5.9Hz,
1H),7.35-7.27(m,3H),2.90(s,3H),2.17(s,3H),1.51(s,3H)。
[0649] 制备例P1
[0650] 4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基酚(P1)
[0651] 制备例P1描述P1的制备，其可用作为制备本发明化合物的一些实施例的起始物。
[0652]
[0653] 步骤1.5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C18)的合成
[0654] 将[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷复合物(5g，6mmol)添加至2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30g，120mmol)、
5-溴-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)、及磷酸钾(76.3g，359mmol)于1,4-二 烷
(300mL)及水(150mL)的已脱气的混合物中。将该反应混合物加热回流4小时，随后过滤并且
使其于真空中浓缩。经由硅胶层析法进行纯化(梯度：乙酸乙酯(于石油醚中))，得到呈棕色
固体的产物。产量：25g，110mmol，92％。LCMS m/z 229.3[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.95(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.84(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.86
(s,3H),2.21(s,6H),1.99(s,3H)。
5-溴-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)、及磷酸钾(76.3g，359mmol)于1,4-二 烷
(300mL)及水(150mL)的已脱气的混合物中。将该反应混合物加热回流4小时，随后过滤并且
使其于真空中浓缩。经由硅胶层析法进行纯化(梯度：乙酸乙酯(于石油醚中))，得到呈棕色
固体的产物。产量：25g，110mmol，92％。LCMS m/z 229.3[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ
8.95(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.84(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.86
(s,3H),2.21(s,6H),1.99(s,3H)。
[0655] 步骤2.4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基酚(P1)的合成
[0656] 将三溴化硼(3.8mL，40mmol)逐滴地添加至C18(3.0g，13mmol)于二氯甲烷(150mL)所形成的在-70℃下的溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌16小时，然后，用饱和的碳酸
氢钠水溶液调至pH 8。用二氯甲烷(3×200mL)萃取水层，并且使合并的有机层经硫酸钠干
燥，进行过滤、并且于真空中浓缩。进行硅胶层析(梯度：60％至90％乙酸乙酯(于石油醚
中))，得到呈黄色固体的产物。产量：1.2g,5.6mmol,43％。LCMS m/z 215.0[M+H+]。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.80(dd,J＝
8.3,2.5Hz,1H),2.24(s,6H),1.96(s,3H)。
氢钠水溶液调至pH 8。用二氯甲烷(3×200mL)萃取水层，并且使合并的有机层经硫酸钠干
燥，进行过滤、并且于真空中浓缩。进行硅胶层析(梯度：60％至90％乙酸乙酯(于石油醚
中))，得到呈黄色固体的产物。产量：1.2g,5.6mmol,43％。LCMS m/z 215.0[M+H+]。1H NMR
(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.80(dd,J＝
8.3,2.5Hz,1H),2.24(s,6H),1.96(s,3H)。
[0657] 下面的表1列出本发明化合物的一些其他实施例(实施例6-14)，它们是使用本文所描述的方法、起始物或中间体、及制备例所制得的。
[0658] 表1.实施例6-14(包括制备的方法、非商品的起始物、以及物化数据)
[0659]
[0660]
[0661] 1.在此情况下，使用微波反应器，使反应于150℃下进行0.5小时。过滤反应混合物并且使用制备HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18,4μm；移动相A：含0.225％甲酸的水；移动
相B：含0.225％甲酸的乙腈；梯度：30％至50％B)纯化滤液，而得到产物。
相B：含0.225％甲酸的乙腈；梯度：30％至50％B)纯化滤液，而得到产物。
[0662] 实施例AA：人类D1受体结合分析及数据
[0663] 本文所描述的化合物的亲和性是通过与下列文献所描述的类似的竞争结合分析法来测定：Ryman-Rasmussen et al.,“Differential activation of adenylate cyclase
and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists”,
Molecular Pharmacology68(4):1039-1048(2005)。此放射性配体结合分析是使用[3H]-
SCH23390，一种放射性标记的D1配体，来评估受试化合物在结合至D1受体时，与放射性配体
竞争的能力。
and receptor internalization by novel dopamine D1 receptor agonists”,
Molecular Pharmacology68(4):1039-1048(2005)。此放射性配体结合分析是使用[3H]-
SCH23390，一种放射性标记的D1配体，来评估受试化合物在结合至D1受体时，与放射性配体
竞争的能力。
[0664] D1结合分析是使用过度表达的LTK人类细胞系来进行。为了测定基本分析参数，从饱和结合研究测定出配体浓度，其中发现[3H]-SCH23390的Kd为1.3nM。由组织浓度曲线研
究，测定出组织的最佳量为1.75mg/ml/96孔板，使用0.5nM的[3H]-SCH23390。将这些配体及
组织浓度用于时间历程研究(time course studies)，来决定结合的线性及平衡条件。于37
℃下，使用特定量的组织，结合在30分钟内呈平衡状态。由这些参数，通过将各样本的特定
量的组织均化于含有2.0mM MgCl2的50mM Tris(pH 7.4，于4℃下)，采用Polytron且于离心
机内，在40,000x g下旋转10分钟，来测定Ki值。将小丸再悬浮于分析缓冲液中[50mM Tris
(pH 7.4@RT)，含有4mM硫酸镁及0.5mM EDTA]。将200μL组织添加至96孔板，其中含有受试药
物(2.5μL)及0.5nM[3H]-SCH23390(50μL)，达250μL的最终体积，开始培养。通过于饱和浓度的(+)-布他拉莫(Butaclamol)(10μM)，一种D1拮抗剂，存在下的放射性配体结合，测定出非
特定性结合。在37℃下的30分钟培养期间之后，使分析样本通过经Unifilter-96GF/B PEI
涂覆的滤板快速过滤并且用50mM Tris缓冲液(pH 7.4，于4℃下)漂洗。通过在Ecolume中进
行滤板的液体闪烁计数，测定出细胞膜结合[3H]-SCH23390水平。通过Microsoft Execl的
浓度-反应数据的线性回归，计算出IC50值(特定性结合的50％抑制发生时的浓度)。根据
Cheng-Prusoff方程式，计算出Ki值：
究，测定出组织的最佳量为1.75mg/ml/96孔板，使用0.5nM的[3H]-SCH23390。将这些配体及
组织浓度用于时间历程研究(time course studies)，来决定结合的线性及平衡条件。于37
℃下，使用特定量的组织，结合在30分钟内呈平衡状态。由这些参数，通过将各样本的特定
量的组织均化于含有2.0mM MgCl2的50mM Tris(pH 7.4，于4℃下)，采用Polytron且于离心
机内，在40,000x g下旋转10分钟，来测定Ki值。将小丸再悬浮于分析缓冲液中[50mM Tris
(pH 7.4@RT)，含有4mM硫酸镁及0.5mM EDTA]。将200μL组织添加至96孔板，其中含有受试药
物(2.5μL)及0.5nM[3H]-SCH23390(50μL)，达250μL的最终体积，开始培养。通过于饱和浓度的(+)-布他拉莫(Butaclamol)(10μM)，一种D1拮抗剂，存在下的放射性配体结合，测定出非
特定性结合。在37℃下的30分钟培养期间之后，使分析样本通过经Unifilter-96GF/B PEI
涂覆的滤板快速过滤并且用50mM Tris缓冲液(pH 7.4，于4℃下)漂洗。通过在Ecolume中进
行滤板的液体闪烁计数，测定出细胞膜结合[3H]-SCH23390水平。通过Microsoft Execl的
浓度-反应数据的线性回归，计算出IC50值(特定性结合的50％抑制发生时的浓度)。根据
Cheng-Prusoff方程式，计算出Ki值：
[0665]
[0666] 其中，[L]＝放射性配体的浓度且Kd＝D1受体的放射性配体的解离常数(1.3nM，对[3H]-SCH23390而言)。
[0667] 实施例BB：D1 cAMP HTRF分析及数据
[0668] 本文所使用及描述的D1cAMP(环一磷酸腺苷)HTRF(均质时间解析荧光)分析是细胞所产生的天然cAMP与标记有XL-665的cAMP之间的竞争免疫分析。此分析是用于测定受试
化合物激动(包括部分激动)D1的能力。Mab抗-cAMP标记的穴状化合物使示踪剂可视化。如
果由于供体(铕－穴状化合物)及受体(XL665)实体的接近而样本不含自由的cAMP，则达到
最大的信号。因此，信号与样本内的cAMP浓度成反比。时间解析且比率的测量(em 665nm/em
620nm)使介质的干扰最小化。cAMP HTRF是市售可得的，例如，购自Cisbio Bioassays，IBA
group。
化合物激动(包括部分激动)D1的能力。Mab抗-cAMP标记的穴状化合物使示踪剂可视化。如
果由于供体(铕－穴状化合物)及受体(XL665)实体的接近而样本不含自由的cAMP，则达到
最大的信号。因此，信号与样本内的cAMP浓度成反比。时间解析且比率的测量(em 665nm/em
620nm)使介质的干扰最小化。cAMP HTRF是市售可得的，例如，购自Cisbio Bioassays，IBA
group。
[0669] 材料及方法
[0670] 材料：cAMP Dynamic试剂盒是获得自Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)。Multidrop Combi(Thermo Scientific)是用于分析附加物。使用EnVision(PerkinElmer)
读数器来读取HTRF。
读数器来读取HTRF。
[0671] 细胞培养：A HEK293T/hD1#1稳定细胞系是内部制造的(Pfizer Ann Arbor)。细胞是在NuncT500烧瓶内，在高葡萄糖DMEM(Invitrogen11995-065)、10％经透析的胎牛血清
(Invitrogen 26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140)、25mM HEPES(Invitrogen
15630)、1x Pen/Strep(Invitrogen 15070-063)及500μg/mL Genenticin(Invitrogen
10131-035)中，37℃及5％CO2下，以贴壁式细胞的形式生长。于生长后72或96小时，用DPBS
漂洗细胞，并且添加0.25％胰蛋白酶-EDTA，使细胞移去。然后，添加培养基并且将细胞离心
且移除培养基。以4e7细胞/mL的密度，将细胞小丸再悬浮于Cell Culture Freezing
Medium(Invitrogen 12648-056)。于冷冻小瓶内制作1mL的细胞的等分样本并且冷冻于-80
℃下，供未来用于D1HTRF分析。
(Invitrogen 26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140)、25mM HEPES(Invitrogen
15630)、1x Pen/Strep(Invitrogen 15070-063)及500μg/mL Genenticin(Invitrogen
10131-035)中，37℃及5％CO2下，以贴壁式细胞的形式生长。于生长后72或96小时，用DPBS
漂洗细胞，并且添加0.25％胰蛋白酶-EDTA，使细胞移去。然后，添加培养基并且将细胞离心
且移除培养基。以4e7细胞/mL的密度，将细胞小丸再悬浮于Cell Culture Freezing
Medium(Invitrogen 12648-056)。于冷冻小瓶内制作1mL的细胞的等分样本并且冷冻于-80
℃下，供未来用于D1HTRF分析。
[0672] D1 cAMP HTRF分析程序：将冷冻的细胞快速解冻，再悬浮于50mL温热的培养基内，且在离心(1000rpm)之前，于室温下静置5分钟。移除培养基并且将细胞小丸再悬浮于PBS/
0.5μM IBMX，产生2e5细胞/mL。使用Multidrop Combi，将5μL细胞/孔添加至分析板
(Greiner 784085)，其已含有5μL受试化合物。还将化合物对照组[5μM多巴胺(最终)及
0.5％DMSO(最终)]收入于每一板供数据分析。于室温下，将细胞及化合物培养30分钟。根据
Cisbio指示，制备cAMP-D2及抗-cAMP-穴状化合物的工作溶液。使用Multidrop，将5μL
cAMP-D2工作溶液添加至含有受试化合物及细胞的分析板。使用Multidrop，将5μL抗-cAMP-
穴状化合物工作溶液添加至含有受试化合物、细胞及cAMP-D2的分析板。于室温下，将分析
板培养1小时。使用Cisbio建议的设定，于EnVision板读数器上，对分析板进行读数。使用
Cisbio试剂盒内所提供的cAMP储备液，产生cAMP标准曲线。
0.5μM IBMX，产生2e5细胞/mL。使用Multidrop Combi，将5μL细胞/孔添加至分析板
(Greiner 784085)，其已含有5μL受试化合物。还将化合物对照组[5μM多巴胺(最终)及
0.5％DMSO(最终)]收入于每一板供数据分析。于室温下，将细胞及化合物培养30分钟。根据
Cisbio指示，制备cAMP-D2及抗-cAMP-穴状化合物的工作溶液。使用Multidrop，将5μL
cAMP-D2工作溶液添加至含有受试化合物及细胞的分析板。使用Multidrop，将5μL抗-cAMP-
穴状化合物工作溶液添加至含有受试化合物、细胞及cAMP-D2的分析板。于室温下，将分析
板培养1小时。使用Cisbio建议的设定，于EnVision板读数器上，对分析板进行读数。使用
Cisbio试剂盒内所提供的cAMP储备液，产生cAMP标准曲线。
[0673] 数据分析：使用计算机软件进行数据分析。由化合物对照组计算出百分比效果。使用来自EnVision读数器的原始比率数据，测定出比率EC50。cAMP标准曲线是用于分析程序，
由原始比率数据，确定出cAMP浓度。使用计算出的cAMP数据，决定出cAMP EC50。
由原始比率数据，确定出cAMP浓度。使用计算出的cAMP数据，决定出cAMP EC50。
[0674] 表2.实施例1-14的生物学数据及化合物名称
[0675]
[0676] a.报告的Ki值是≥5个测定的几何平均值。
[0677] b.Ki值是来自单一的测定。
[0678] 除了本文所描述的那些外，本发明的各种修饰是本领域技术人员由前文的描述显而易见的。这样的修饰也意在落入附加的权利要求的范围内。本申请所引证的各参考文献
(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍、及任何其他出版物)在此其整体并入本文作为
参考。
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