吲哚衍生物及其在药物上的应用
阅读：962发布：2020-06-10
专利汇可以提供吲哚衍生物及其在药物上的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一系列吲哚类衍 生物 或其立体异构体，互变异构体，氮 氧 化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其可用作激动褪黑素受体激动剂。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物，以及使用本发明化合物或其药物组合物 治疗 哺乳动物 ，特别是人类中枢神经系统功能障碍的用途。，下面是吲哚衍生物及其在药物上的应用专利的具体信息内容。
1.一种化合物，其为式(I)所示的结构或式(I)所示结构的立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1为C2-C6烷基；
R2和R3与它们相连的原子一起形成6个原子组成的氮杂单环；
R5和R4各自独立地为C1-C4烷基；
或R5和R4与它们相连的原子一起形成环丙基。
1
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R 为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5和R4各自独立地为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基；
4 5
或R和R与它们相连的原子一起形成环丙基。
4.一种化合物，其为如下所示之一的结构或所示结构的立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4任意一项所述的化合物，和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，媒介物或它们的组合。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其进一步地包含其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为镇静催眠药物，抗精神病药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物，抗组胺药物，抗帕金森病类药物，GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物，作为铁离子通道阻断剂的药物，作为单胺氧化酶抑制剂的药物，作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物以及作为褪黑素受体激动剂的药物或它们的任意组合。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为咪达唑仑、三唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、地西泮、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、替马西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆、英地普隆、噻加宾、加波沙朵、氯米帕明、多塞平、帕罗西汀、舍曲林、米氮平、水合氯醛、氟哌啶醇、氯丙嗪、卡马西平、异丙嗪、劳拉西泮、羟嗪、阿司匹林、苯海拉明、扑尔敏、溴替唑仑、雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀、米安舍林、阿米替林、地昔帕明、米氮平、氟西汀、曲唑酮、度洛西汀、氟伏沙明、维拉唑酮、达泊西汀、法莫克西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、喹硫平、氯氮平、丙咪嗪、大麻隆、多虑平、加巴喷丁、普拉克索、褪黑激素、利眠宁、奋乃静、suvorexant或它们的任意组合。
8.权利要求1-4任意一项所述化合物或权利要求5-7任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍：睡眠障碍，应激反应，抑郁症，焦虑症，季节性情感障碍，精神分裂症，惊厥，惊恐发作，忧郁症，精神病性精神障碍，癫痫，帕金森病，老年痴呆，与正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛，记忆丧失或阿尔茨海默病。
9.权利要求1-4任意一项所述的化合物或权利要求5-7任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在生物标本内选择性激动褪黑素受体。
吲哚衍生物及其在药物上的应用
技术领域
[0001] 本发明属于药物领域，具体涉及一类可用于治疗中枢神经系统功能障碍的新化合物，制备它们的方法，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物及其药物组合物在治
疗中枢神经系统功能障碍中的应用。更具体地说，本发明所述的是可作为褪黑素受体激动
剂的吲哚类化合物。
疗中枢神经系统功能障碍中的应用。更具体地说，本发明所述的是可作为褪黑素受体激动
剂的吲哚类化合物。
背景技术
[0002] 目前，药物治疗是治疗失眠症的主要方法之一，临床上应用的镇静催眠药有：巴比妥类药物，苯二氮 类药物，非苯二氮 类药物，抗抑郁类药物，褪黑素及中药等。巴比妥类药物是巴比妥酸(丙二酰脲)的衍生物，通过选择性地抑制丘脑网状上行激活系统，从而阻断兴奋向大脑皮层的传导。此类药物主要有苯巴比妥，异戊巴比妥和司可巴比妥等。该类药物毒副作用较大，特别是严重的肝，肾毒性，久用可产生耐受性和依赖性，有蓄积中毒，现在临床已较少用于镇静催眠。苯二氮 类药物具有镇静，肌松，抗焦虑和抗惊厥作用，临床常用药物：主要有咪达唑仑(midazolam)，三唑仑(triazolam)，阿普唑仑(alprazolam)，艾司唑仑(estazolam)，地西泮(diazepam)，氟西泮(flurazepam)，氯硝西泮(clonazepam)等。这些药物虽可延长总睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，却减少慢波睡眠和快速跟动(rapid eye
movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引起药物耐受性，依赖性与戒断症状。(Krystal AD.The changing perspective on chronic insomnia management.J Clin Psychiatry,2004，65Suppl 8：20-25)。非苯二氮 类，已批准上市的药物有唑吡坦(zolpidem)，扎来普隆(zalepbn)和佐匹克隆(zopielone)，此类药
物不影响正常睡眠结构，通常不产生失眠反弹和戒断反应。常见的不良反应有共济失调，头痛，嗜睡，记忆困难，精神紊乱等(Rotht,Soubranec,Titeuxl,et al.,Efficacy and
safety of zolpidem-MR：a double-blind.placehe-controll study in adults with
primary insomniam.Sleep Med,2006,7(5)：397-406)。抗抑郁药物并没有特异的催眠作
用，但其通过治疗抑郁和焦虑以改善失眠症状，临床常用的有帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，米氮平(mirtazapine)，曲唑酮(trazodone)和阿米替林等，个别病人在使用SSRIs(新型抗抑郁药)时，睡眠无改善，甚至恶化(Uhlenhutheh,EH,Balter MB,et al.,
Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an
intemationa expert panel,1992-1997.Eur Neuropsyehopharmacol,1999.9Suppl 6：
393-398)。因此，开发高效，高选择性，副作用小的镇静催眠药物成为的研究热点。
movement，REM)睡眠，并未真正改善睡眠质量。其不良反应和并发症较明显，长期应用可引起药物耐受性，依赖性与戒断症状。(Krystal AD.The changing perspective on chronic insomnia management.J Clin Psychiatry,2004，65Suppl 8：20-25)。非苯二氮 类，已批准上市的药物有唑吡坦(zolpidem)，扎来普隆(zalepbn)和佐匹克隆(zopielone)，此类药
物不影响正常睡眠结构，通常不产生失眠反弹和戒断反应。常见的不良反应有共济失调，头痛，嗜睡，记忆困难，精神紊乱等(Rotht,Soubranec,Titeuxl,et al.,Efficacy and
safety of zolpidem-MR：a double-blind.placehe-controll study in adults with
primary insomniam.Sleep Med,2006,7(5)：397-406)。抗抑郁药物并没有特异的催眠作
用，但其通过治疗抑郁和焦虑以改善失眠症状，临床常用的有帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，米氮平(mirtazapine)，曲唑酮(trazodone)和阿米替林等，个别病人在使用SSRIs(新型抗抑郁药)时，睡眠无改善，甚至恶化(Uhlenhutheh,EH,Balter MB,et al.,
Trends in recommendations for the pharmacotherapy of anxiety disorders by an
intemationa expert panel,1992-1997.Eur Neuropsyehopharmacol,1999.9Suppl 6：
393-398)。因此，开发高效，高选择性，副作用小的镇静催眠药物成为的研究热点。
[0003] 褪黑素类药物的疗效好，副作用小，有良好的应用前景。2005年在美国首次上市的褪黑素受体激动剂雷美尔通(ramelteon)，用于治疗失眠症，能缩短睡眠潜伏期，改善睡眠效率和睡眠维持，与传统药物相比，此药物不损害次日认知活动，无撤药症状；但此药物有轻微副作用，如头痛，疲劳，嗜睡等(Arendt J,Van Someren E J,Appleton R,et a1.,Clinical update：melatonin and sleep disorders.Clin Med,2008，8(4)：381-383)。
[0004] 本发明提供了一些具有褪黑素受体激动剂活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。
发明内容
[0005] 本发明提供了一类具有褪黑素受体激动剂活性的化合物，可以用于制备治疗人类中枢神经系统功能障碍，比如睡眠障碍，应激反应，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲劳和失眠症的药物。本发明也提供了制备这些化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动
物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化合物的药物组合物。
物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化合物的药物组合物。
[0007]
[0008] 其中：
[0009] R1为C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6烷氧基，C3-C7环烷基，C2-C9杂环基或C2-C6烷基；
[0010] R2和R3各自独立地为氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，-(C1-C6烷基)-C(＝O)ORc，-(C1-C6烷基)-NRaRb，3-12个原子组成的杂环基，羟基取代的C1-C6烷基，-NRa-(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，-(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，-(C1-C6烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)或5-12个原子组成的杂芳基；
[0011] 或R2和R3与它们相连的原子一起形成5-7个原子组成的杂环；
[0012] R5和R4各自独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，-NRaRb，-C(＝O)Rc，C1-C4烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，-C(＝O)-(C1-C6烷基)，-C(＝O)NRaRb，-(C1-C6烷基)-C(＝O)ORc，-(C1-C6烷基)-NRaRb，3-12个原子组成的杂环基，羟基取代的C1-C6烷基，-NRa-(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，-(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，-(C1-C6烷基)-(5-12个原子组成的杂芳基)或5-12个原子组成的杂芳基；
[0013] 或R5和R4与它们相连的原子一起形成环丙基或3-12个原子组成的杂环基；
[0014] 各Ra和Rb分别独立地为H，C1-C6烷基，-(C1-C6烷基)-(C6-C10芳基)，-C(＝O)-Rc或-SO2-(C1-C6烷基)；和
[0015] 各Rc独立地为为H，C1-C6烷基，C6-C10芳基或C3-C8环烷基；
[0016] 条件是式(I)所示的化合物不为
[0017] 一些实施例中，R1为乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基或叔丁基。
[0018] 一些实施例中，R2和R3各自独立地为H，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基或乙氧基；
[0019] 或R2和R3与它们相连的原子一起形成6个原子组成的杂环。
[0020] 一些实施例中，R5和R4各自独立地为D，F，Cl，Br，I，CN，OH，NO2，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，甲氧基或乙氧基；
[0021] 或R4和R5与它们相连的原子一起形成环丙基。
[0022] 另一方面，本发明提供一种化合物，其为如下所示之一的结构或所示结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，
[0023]
[0024] 另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明公开的化合物。
[0025] 在一实施例中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
[0026] 在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为镇静催眠药物，
抗精神病药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物，抗组胺药物，抗帕金森病类药物，GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物，作为铁离子通道阻断剂的药物，作为单胺氧化酶抑制剂的药物，作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物以及作为褪黑素受体激动剂的药物或它们的任意组合。
抗精神病药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物，抗组胺药物，抗帕金森病类药物，GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物，作为铁离子通道阻断剂的药物，作为单胺氧化酶抑制剂的药物，作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物以及作为褪黑素受体激动剂的药物或它们的任意组合。
[0027] 在另外一些实施例中，本发明所述的药物组合物，其中所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为咪达唑仑，三唑仑(triazolam)，阿普唑仑(alprazolam)，艾司唑仑(estazolam)，地西泮(diazepam)，氟西泮(flurazepam)，硝西泮(nitrazepam)，氯硝西泮(clonazepam)，替马西泮(temazepam)，氟硝西泮(flunitrazepam)，奥沙西泮(oxazepam)，唑吡坦(zolpidem)，扎来普隆(zaleplon)，佐匹克隆(zopielone)，右佐匹克隆
(eszopiclone)，英地普隆(indiplon)噻加宾(tiagabine)，加波沙朵(gaboxadol)，氯米帕明(clomipramine)，多塞平(doxepin)，帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，米氮平(mirtazapine)，水合氯醛(chloral hydrate)，氟哌啶醇(haloperidol)，氯丙嗪
(chlorpromazine)，卡马西平(carbamazepine)，异丙嗪(promethazine)，劳拉西泮
(lorazepam)，羟嗪(hydroxyzine)，阿司匹林(aspirin)，苯海拉明(diphenhydramine)，扑尔敏(chlorphenamine)，溴替唑仑(lendormin)，雷美尔通(ramelteon)，特斯美尔通
(tasimelteon)，阿戈美拉汀(agomelatine)，米安舍林(mianserine)，阿米替林
(amitriptyline)，地昔帕明(desipramine)，米氮平(mirtazapine)，氟西汀(fluoxetine)，曲唑酮(trazodone)，度洛西汀(duloxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，维拉唑酮
(vilazodone)，达泊西汀(dapoxetine)，法莫克西汀(femoxetine)，氯丙咪嗪
(clomipramine)，西酞普兰(citalopram)，艾司西酞普兰(escitalopram)，帕罗西汀
(paroxetine)，喹硫平(quetiapine)，氯氮平(clozapine)，丙咪嗪(imipramine)，大麻隆(nabilone)，多虑平(doxepin)，加巴喷丁(gabapentin)，普拉克索(pramipexole)，褪黑激素(circadin)，利眠宁(chlordiazepoxide)，奋乃静(perphenazine)，suvorexant，Xuezang Guben或它们的任意组合。
(eszopiclone)，英地普隆(indiplon)噻加宾(tiagabine)，加波沙朵(gaboxadol)，氯米帕明(clomipramine)，多塞平(doxepin)，帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，米氮平(mirtazapine)，水合氯醛(chloral hydrate)，氟哌啶醇(haloperidol)，氯丙嗪
(chlorpromazine)，卡马西平(carbamazepine)，异丙嗪(promethazine)，劳拉西泮
(lorazepam)，羟嗪(hydroxyzine)，阿司匹林(aspirin)，苯海拉明(diphenhydramine)，扑尔敏(chlorphenamine)，溴替唑仑(lendormin)，雷美尔通(ramelteon)，特斯美尔通
(tasimelteon)，阿戈美拉汀(agomelatine)，米安舍林(mianserine)，阿米替林
(amitriptyline)，地昔帕明(desipramine)，米氮平(mirtazapine)，氟西汀(fluoxetine)，曲唑酮(trazodone)，度洛西汀(duloxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，维拉唑酮
(vilazodone)，达泊西汀(dapoxetine)，法莫克西汀(femoxetine)，氯丙咪嗪
(clomipramine)，西酞普兰(citalopram)，艾司西酞普兰(escitalopram)，帕罗西汀
(paroxetine)，喹硫平(quetiapine)，氯氮平(clozapine)，丙咪嗪(imipramine)，大麻隆(nabilone)，多虑平(doxepin)，加巴喷丁(gabapentin)，普拉克索(pramipexole)，褪黑激素(circadin)，利眠宁(chlordiazepoxide)，奋乃静(perphenazine)，suvorexant，Xuezang Guben或它们的任意组合。
[0028] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防，治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍：指睡眠障碍，应激反应，抑郁症，焦虑症，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲劳，精神分裂症，惊厥，惊恐发作，忧郁症，失眠症，精神病性精神障碍，癫痫，帕金森病，老年痴呆，与正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛，记忆丧失或阿尔茨海默病。
[0029] 另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在生物标本内选择性激动褪黑素受体。
[0030] 另一方面，本发明涉及式(I)所包含的化合物的制备，分离和纯化的方法。
[0031] 生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的褪黑素受体激动剂。
[0032] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0033] 前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
[0034] 定义和一般术语
[0035] 现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代，修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明
范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实
践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献，专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语，术语应用，所描述的技术，等等)，以本申请为准。
范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实
践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献，专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语，术语应用，所描述的技术，等等)，以本申请为准。
[0036] 应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
[0037] 除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发
明。
明。
[0038] 除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
[0039] 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”，“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
[0040] 术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
[0041] “立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体，非对映异构体，构象异构体(旋转异构体)，几何异构体(顺/反)异构体，阻转异构体，等等。
[0042] “手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
[0043] “对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
[0044] “非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点，沸点，光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
[0045] 本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and
Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
[0046] 许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手
性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，
其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构
体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，
可出现这种情况。
性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，
其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构
体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，
可出现这种情况。
[0047] 本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-，(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过
量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
[0048] 依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存
在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆
分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷
基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆
分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷
基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
[0049] 所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
[0050] 可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of Asymmetric
nd
Synthesis(2 Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,
E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre
Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical
Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,
2007)。
nd
Synthesis(2 Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,
E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre
Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical
Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,
2007)。
[0051] 术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和
亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来
进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互
变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实
例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有
互变异构体形式都在本发明的范围之内。
亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来
进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互
变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实
例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有
互变异构体形式都在本发明的范围之内。
[0052] 另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相
同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以Ra为例，结构式“-N(Ra)C(＝O)NRaRb”和结构式“-(C1-C6烷基)-NRaRb”两者之间Ra的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“-N(Ra)C(＝O)NRaRb”内，多个Ra的具体选项互相之间不受影响。
同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。以Ra为例，结构式“-N(Ra)C(＝O)NRaRb”和结构式“-(C1-C6烷基)-NRaRb”两者之间Ra的具体选项互相之间不受影响，同时，在同一化学式“-N(Ra)C(＝O)NRaRb”内，多个Ra的具体选项互相之间不受影响。
[0053] 在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C5烷基和C6烷基。
[0054] 在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
[0055] 本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，等等。
[0056] 术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
[0057] 术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
[0058] 术语“H”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。
[0059] 在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。
[0060] 术语“杂原子”是指O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯，仲，叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
[0061] 术语“卤素”是指氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)或碘(I)。
[0062] 术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1,2-二羟基乙基等。
[0063] 术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基，三氟甲氧基等。
[0064] 术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO，-OCH3)，乙氧基(EtO，-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO，n-丙氧基，-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO，i-丙氧基，-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO，n-丁氧基，-OCH2CH2CH2CH3)，等等。
[0065] 术语“p个原子组成的”，其中p是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是p。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基，1,2,3,6-四氢哌啶环为6个原子组成的杂环，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。
[0066] 术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-12个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基，环丁基，环戊基等。
[0067] 术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，都是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环，双环或三环，其中至少一个环原子选自氮，硫和氧原子。其中一些实施例中，杂环为5-7个原子组成；在另外一些实施例中，杂环由6个原子组成。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，四氢噻喃基，哌啶基，1,2,3,6-四氢哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-取代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基，1,1-二氧代硫代吗啉基。
[0068] 术语“芳基”表示含有6-12个环原子的单环，双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基基团的实例可以包括苯基，萘基和蒽。
[0069] 术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环，双环和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含5-7个原子组成的环，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”，“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。杂芳基包含1，2，3或4个独立选自O，S和N的杂原子。杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基，
3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等。
3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基等等。
[0070] 本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发
明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族
(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括
磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨
论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery
Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible
Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature
Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of
Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族
(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括
磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨
论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery
Systems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible
Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature
Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of
Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
[0071] 本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受
的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的，无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0072] 本发明公开化合物可含有不对称或手性中心，因此可以不同的立体异构体形式存在。本发明旨在使式(I)所示化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映异构体，阻转异构体和几何(或构象)异构体，以及它们的混合物如外消旋混合物，成为本发明的组成部分。
[0073] 在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当
立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构
体就此明确和定义。
立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构
体就此明确和定义。
[0074] 式(I)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体，如权利要求书所述的，都包括在本发明范围内。
[0075] 式(I)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。
[0076] 可药用的酸加成盐可与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，溴化物/氢溴酸盐，碳酸氢盐/碳酸盐，硫酸氢盐/硫酸盐，樟脑磺酸盐，氯化物/盐酸盐，氯茶碱盐，柠檬酸盐，乙二磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，葡糖醛酸盐，马尿酸盐，氢碘酸盐/碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖醛酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基硫酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，十八酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐，聚半乳糖酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，磺基水杨酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
[0077] 可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等。
[0078] 可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸，丙酸，羟基乙酸，草酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，磺基水杨酸等。
[0079] 可药用碱加成盐可与无机碱和有机碱形成。
[0081] 可以由其衍生得到盐的有机碱包括伯胺，仲胺和叔胺，取代的胺包括天然存在的取代的胺，环状胺，碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括，例如，异丙胺，苄星青霉素
(benzathine)，胆碱盐(cholinate)，二乙醇胺，二乙胺，赖氨酸，葡甲胺(meglumine)，哌嗪和氨丁三醇。
(benzathine)，胆碱盐(cholinate)，二乙醇胺，二乙胺，赖氨酸，葡甲胺(meglumine)，哌嗪和氨丁三醇。
[0082] 另外，本发明公开的化合物，包括它们的盐，也可以以它们的水合物形式或包含其溶剂(例如乙醇，DMSO，等等)的形式得到，用于它们的结晶。本发明公开化合物可以与药学上可接受的溶剂(包括水)固有地或通过设计形成溶剂化物；因此，本发明旨在包括溶剂化的和未溶剂化的形式。
[0083] 本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多
个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素
包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，
35S，36Cl和125I。
个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素
包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，
35S，36Cl和125I。
[0084] 另一方面，本发明涉及制备式(I)所示化合物的中间体。
[0085] 另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物的制备，分离和纯化的方法。
[0086] 另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物。在一实施方案中，本发明所述药物组合物，更进一步包括药学上可接受的载体，赋形剂，佐剂，溶媒或它们的组合。在另一实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
[0087] 本发明化合物及药物组合物，制剂和给药
[0088] 当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种
药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
[0089] 也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施
方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
[0090] 本发明公开的药物药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的式(I)所示的化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的式(I)所
示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g，或1mg至700mg，或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
示的化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g，或1mg至700mg，或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
[0091] 本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成
分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不
是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例
如，具有足够高的纯度。
分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不
是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例
如，具有足够高的纯度。
[0092] 合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的
某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形
剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到
身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药
学上可接受的赋形剂。
某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形
剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明公开化合物从身体的一个器官或部分到
身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药
学上可接受的赋形剂。
[0093] 合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂，填充剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，造粒剂，包衣剂，润湿剂，溶剂，共溶剂，助悬剂，乳化剂，甜味剂，矫味剂，掩味剂，着色剂，防结块剂，保湿剂，螯合剂，塑化剂，增粘剂，抗氧化剂，防腐剂，稳定剂，表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在那些其他赋形剂。
[0094] 技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's
Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of
Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook of
Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the
Pharmaceutical Press)。
Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of
Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook of
Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the
Pharmaceutical Press)。
[0095] 在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of
Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel
Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的
公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生
物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明
公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel
Dekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的
公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生
物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明
公开化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
[0096] 本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing
Company)。
Company)。
[0097] 本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂，胶囊剂，囊片剂，丸剂，含片剂，粉剂，糖浆剂，酏剂，混悬剂，溶液剂，乳剂，香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂，混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂，溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂，油膏剂，洗剂，溶液剂，糊剂，喷雾剂，泡沫剂和凝胶剂。
[0098] 在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。
还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
[0099] 本发明提供的药物组合物可以以压制片，研制片，可咀嚼锭剂，速溶片，复压片，或肠溶片，糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸，脂肪，水杨酸苯酯，蜡，紫胶，氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性
物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片，和压制包衣或干包衣片。
物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片，和压制包衣或干包衣片。
[0100] 片剂剂型可以由呈粉末，结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂，崩解剂，控释聚合物，润滑剂，稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
[0101] 本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶，甲基纤维素，淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的，球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油，山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生
长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金并指，以及山梨酸。本发明提供的液体，半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在
碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国
专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金并指，以及山梨酸。本发明提供的液体，半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在
碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国
专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
[0102] 本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂，溶液，混悬剂，酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂，乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可
接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的，甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的，甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
[0103] 其它有用的液体和半固体剂型包括，但不限于包含本发明提供的活性成分和二级化单-或聚-烷撑二醇的那些剂型，所述单-或聚-烷撑二醇包括：1,2-二甲氧基甲烷，二甘醇二甲醚，三甘醇二甲醚，四甘醇二甲醚，聚乙二醇-350-二甲醚，聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350，550，750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧剂，比如丁羟甲苯(BHT)，丁羟茴醚(BHA)，没食子酸丙酯，维生素E，氢醌，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏血酸，苹果酸，山梨醇，磷酸，亚硫酸氢盐，焦亚硫酸钠，硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。
[0104] 适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物，蜡或类似物中。
[0105] 本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体，胶束，微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。
[0106] 本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释
剂，甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包
括有机酸和二氧化碳源。
剂，甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包
括有机酸和二氧化碳源。
[0107] 在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
[0108] 本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实
现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
[0109] 本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-，缓释-，脉冲-，控制-，靶向-和程序化释放形式。
[0110] 本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
[0111] 本发明提供的药物组合物可以通过注射，输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌内，滑膜内和皮下给药。
[0112] 本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液，混悬剂，乳剂，胶束，脂质体，微球，纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见
Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
[0113] 预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体，水混溶性运载体，非水运载体，抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂，稳定剂，溶解增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧剂，局部麻醉剂，助悬剂和分散剂，湿润剂或乳化剂，络合剂，多价螯合剂或螯合剂，防冻剂，冷冻保护剂，增稠剂，pH调节剂和惰性气体。
[0114] 合适的含水运载体包括，但不限于：水，盐水，生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，氯化钠注射液，Ringers注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，葡萄糖和乳酸化的Ringers注射液。非水运载体包括，但不限于，植物来源的非挥发油，蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，薄荷油，红花油，芝麻油，豆油，氢化植物油，氢化豆油和椰子油的中链甘油三酯，及棕榈种子油。水混溶性运载体包括，但不限于，乙醇，1,3-丁二醇，液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)，丙二醇，甘油，N-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。
[0115] 合适的抗微生物剂或防腐剂包括，但不限于，苯酚，甲酚，汞剂，苯甲醇，氯代丁醇，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，硫柳汞，苯扎氯铵(例如苄索氯铵)，尼泊金甲酯和尼泊金丙酯及山梨酸。合适的等渗剂包括，但不限于，氯化钠，甘油和葡萄糖。合适的缓冲剂包括，但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂为如本发明描述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括，但不限于盐酸普鲁卡因。合适的助悬剂和分散剂为如本发明描述的那些，包括羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明描述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。聚氧乙烯退
税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。
合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精( CyDex,Lenexa,KS)。
税山梨醇单油酸酯80和油酸三乙醇胺酯。合适的多价螯合剂或螯合剂包括，但不限于EDTA。
合适的pH调节剂包括，但不限于氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括，但不限于环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精( CyDex,Lenexa,KS)。
[0116] 本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂，小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微
生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
[0117] 在一实施方案中，药物组合物以即用型无菌溶液来提供。在另一实施方案中，药物组合物以无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂，其在使用前用运载体重构。在又一实施方案中，药物组合物被配制成即用型无菌悬浮液。在又一实施方案中，药物组合物被配制成使用之前用运载体重构的无菌干燥不可溶性产品。还在一实施方案中，
药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
药物组合物被配制成即用型无菌乳剂。
[0118] 本发明所公开的药物组合物可以配置成立即或改性释放剂型，包括延迟-，缓释-，脉冲-，控制-，靶向-和程序化释放形式。
[0119] 药物组合物可以配置成混悬剂，固体，半固体或触变液体，用作植入的贮库给药。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物分散在固体内部基质中，其被不溶于体液但
允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。
允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合膜所包围。
[0120] 适合的内部基质包括聚甲基丙烯酸甲酯，聚丁基丙烯酸甲酯，增塑的或未增塑的聚氯乙烯，增塑的尼龙，增塑的聚对苯二甲酸乙二酯，增塑的聚对苯二甲酸乙酯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯-醋酸乙烯酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲硅氧烷，硅酮碳酸酯共聚物，亲水性聚合物比如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶，胶原，交联聚乙烯醇及教练的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
[0121] 适合的外部聚合膜包括聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物，硅酮橡胶，聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯化乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物，偏二氯乙烯，乙烯和丙烯，离子交联聚合物聚对苯二甲酸乙二酯，丁基橡胶氯醇橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
[0122] 适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如
Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
[0123] 适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂，乳膏剂，混悬剂，洗剂，粉剂，溶液剂，糊剂，凝胶剂，喷雾剂，气雾剂或油剂。例如，油膏剂，乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡，硬脂酸铝，鲸蜡硬脂醇，聚乙二醇，羊毛脂，蜂蜡，聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
[0124] 洗剂可以用水或油基质配制，并且通常也含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，助悬剂或增稠剂。
[0125] 外用粉剂可以在任意适合的粉基质例如滑石粉，乳糖或淀粉的存在下成型。滴剂可以用包含一种或多种分散剂，增溶剂，助悬剂或防腐剂的水或非水基质配制而成。
[0127] 本发明化合物和组合物的用途
[0128] 本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗，预防，或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍的药品，也可以用于制备用于激动褪黑素受体的药
品。
品。
[0129] 具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地激动褪黑素受体，本发明的化合物可以作为治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍比如睡眠障碍，应激反应，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲劳，失眠症，抑郁症，焦虑症，精神病性精神障碍的药物，癫痫，帕金森病，老年痴呆，与正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛，记忆丧失或阿尔茨海默病。
[0130] 本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防，治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍性疾病。所述的人类的中枢神经系统功能障碍性疾病，进一步包括但并不限于，睡眠障碍，应激反应，抑郁症，焦虑症，季节性情感障碍，时差导致的失眠和疲劳，精神分裂症，惊厥，惊恐发作，忧郁症，失眠症，精神病性精神障碍，癫痫，帕金森病，老年痴呆，与正常或病理性衰老相关的各种障碍，偏头痛，记忆丧失或阿尔茨海默病等。
[0131] 本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物，引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马，狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
[0132] 联合治疗
[0133] 本发明化合物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。
[0134] 一方面，本发明提供治疗，预防或改善疾病或病症的方法，包括给予安全有效量的包含本发明公开化合物与一种或多种治疗活性剂的联合药物。在一实施方案中，联合药物包含一种或多种其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物。
[0135] 在另一实施方案中，其它治疗中枢神经系统功能障碍的药物包括但不限于：镇静催眠药物，抗精神病药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物，抗组胺药物，抗帕金森病类药物，GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物，作为铁离子通道阻断剂的药物，作为单胺氧化酶抑制剂的药物，作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物以及作为褪黑素受体激动剂的药物。
[0136] 在另一实施方案中，所述的其他的治疗中枢神经系统功能障碍的药物为咪达唑仑(midazolam)，三唑仑(triazolam)，阿普唑仑(alprazolam)，艾司唑仑(estazolam)，地西泮(diazepam)，氟西泮(flurazepam)，硝西泮(nitrazepam)，氯硝西泮(clonazepam)，替马西泮(temazepam)，氟硝西泮(flunitrazepam)，奥沙西泮(oxazepam)，唑吡坦(zolpidem)，扎来普隆(zaleplon)，佐匹克隆(zopielone)，右佐匹克隆(eszopiclone)，英地普隆
(indiplon)噻加宾(tiagabine)，加波沙朵(gaboxadol)，氯米帕明(clomipramine)，多塞平(doxepin)帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，米氮平(mirtazapine)，水合氯醛(chloralhydrate)，氟哌啶醇(haloperidol)，氯丙嗪(chlorpromazine)，卡马西平
(carbamazepine)，异丙嗪(promethazine)，劳拉西泮(lorazepam)，羟嗪(hydroxyzine)，阿司匹林(aspirin)，苯海拉明(diphenhydramine)，扑尔敏(chlorphenamine)，溴替唑仑
(lendormin)，雷美尔通(ramelteon)，特斯美尔通(tasimelteon)，阿戈美拉汀
(agomelatine)，米安舍林(mianserine)，阿米替林(amitriptyline)，地昔帕明
(desipramine)，米氮平(mirtazapine)，氟西汀(fluoxetine)，曲唑酮(trazodone)，度洛西汀(duloxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，维拉唑酮(vilazodone)，达泊西汀
(dapoxetine)，法莫克西汀(femoxetine)，氯丙咪嗪(clomipramine)，西酞普兰
(citalopram)，艾司西酞普兰(escitalopram)，帕罗西汀(paroxetine)，喹硫平
(quetiapine)，氯氮平(clozapine)，丙咪嗪(imipramine)，大麻隆(nabilone)，多虑平
(doxepin)，加巴喷丁(gabapentin)，普拉克索(pramipexole)，褪黑激素(circadin)，利眠宁(chlordiazepoxide)，奋乃静(perphenazine)，suvorexant，Xuezang Guben或它们的任意组合。
(indiplon)噻加宾(tiagabine)，加波沙朵(gaboxadol)，氯米帕明(clomipramine)，多塞平(doxepin)帕罗西汀(paroxetine)，舍曲林(sertraline)，米氮平(mirtazapine)，水合氯醛(chloralhydrate)，氟哌啶醇(haloperidol)，氯丙嗪(chlorpromazine)，卡马西平
(carbamazepine)，异丙嗪(promethazine)，劳拉西泮(lorazepam)，羟嗪(hydroxyzine)，阿司匹林(aspirin)，苯海拉明(diphenhydramine)，扑尔敏(chlorphenamine)，溴替唑仑
(lendormin)，雷美尔通(ramelteon)，特斯美尔通(tasimelteon)，阿戈美拉汀
(agomelatine)，米安舍林(mianserine)，阿米替林(amitriptyline)，地昔帕明
(desipramine)，米氮平(mirtazapine)，氟西汀(fluoxetine)，曲唑酮(trazodone)，度洛西汀(duloxetine)，氟伏沙明(fluvoxamine)，维拉唑酮(vilazodone)，达泊西汀
(dapoxetine)，法莫克西汀(femoxetine)，氯丙咪嗪(clomipramine)，西酞普兰
(citalopram)，艾司西酞普兰(escitalopram)，帕罗西汀(paroxetine)，喹硫平
(quetiapine)，氯氮平(clozapine)，丙咪嗪(imipramine)，大麻隆(nabilone)，多虑平
(doxepin)，加巴喷丁(gabapentin)，普拉克索(pramipexole)，褪黑激素(circadin)，利眠宁(chlordiazepoxide)，奋乃静(perphenazine)，suvorexant，Xuezang Guben或它们的任意组合。
[0137] 另一方面，本发明提供包括本发明化合物和至少一种其它治疗剂的产品，可制备成在治疗中同时，分别或顺序施用的组合。在一实施方案中，治疗是针对与褪黑素受体相关的疾病或病征的治疗。联合制备提供的产品包括存在于同一药物组合物中包含本文公开化
合物和其他治疗剂的组合物，或者以不同形式存在的本文公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。
合物和其他治疗剂的组合物，或者以不同形式存在的本文公开化合物和其他治疗剂，例如，药盒。
[0138] 本文公开化合物可以作为单一活性组分施用或作为例如佐剂，与其它药物共同施用。所述其它药物包括，镇静催眠药物，抗精神病药物，抗癫痫药物，抗抑郁药物，抗组胺药物，抗帕金森病类药物，GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物，作为铁离子通道阻断剂的药物，作为单胺氧化酶抑制剂的药物，作为腺苷A1/A2受体激动剂的药物以及作为褪黑素受体激动剂的药物。
[0139] 以上所述的联合可以方便地制备成药物组合物来使用，因此，包括以上定义的组合与药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物代表本发明的另一个方面。
[0140] 这些联合的各化合物可以以单独的或组合的药物制剂形式顺序给药或同时给药。在一个实施例中，各化合物组分是以组合的药物制剂形式同时给药的。已知治疗剂的适合
剂量易于为本领域的技术人员所理解。
剂量易于为本领域的技术人员所理解。
[0141] 因此，另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明公开的化合物与其他治疗活性剂的联合。
[0142] 以上所述的，可以与本发明公开化合物组合使用的化合物，可以由本领域技术人员，按照上述文献所记载的方法制备和给药。
[0143] 治疗方法
[0144] 在一实施方案中，本发明公开的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明公开的各实施方案包括通过对有
需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，
来治疗上面所提到疾病的方法。
需要的患者给予安全有效量的本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物，
来治疗上面所提到疾病的方法。
[0145] 在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药，胃肠外给药，透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内，肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内，耳，阴道内，吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以
是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合
物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是
经鼻内给药。
是口服给药。在另一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合
物可以是吸入给药。还有一实施例中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物可以是
经鼻内给药。
[0146] 在一实施方案中，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次，两次，三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明公
开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代
动力学性质，例如稀释，分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取
决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度，被治疗患者的年龄和身体状况，被治疗患者的医疗史，同时疗法的性质，想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变
化时，可要求调整事宜的给药方案。
开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代
动力学性质，例如稀释，分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明公开化合物或包含本发明公开化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取
决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度，被治疗患者的年龄和身体状况，被治疗患者的医疗史，同时疗法的性质，想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变
化时，可要求调整事宜的给药方案。
[0147] 本发明公开化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组
合物形式给药。
合物形式给药。
[0148] 对于约50-70kg的个体，本发明公开药物组合物和联合物可以是含有约1-1000mg，或约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg，或约1-50mg活性成分的单位剂量形式。化合物，药物组合物或其联合物的治疗有效量是取决于个体的物种，体重，年龄及个体情况，被治疗的疾病(disorder)或疾病(disease)或其严重程度。具备常用技能的医
师，临床医师或兽医可以容易决定预防，治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
师，临床医师或兽医可以容易决定预防，治疗或抑制疾病(disorder)或疾病(disease)发展过程中所需各活性成分的有效量。
[0149] 以上所引用的剂量特性已在采用有利的哺乳动物(例如小鼠，大鼠，狗，猴)或其离体器官，组织及标本的体外及体内试验中证实。本发明公开化合物以溶液，例如水溶液形式在体外使用，也可以例如悬浮液或水溶液形式在体内的肠内，胃肠外，尤其是静脉内使用。
[0150] 在一实施方案中，本发明公开化合物的治疗有效剂量为每天约0.1mg至约2,000mg。其药物组合物应当提供约0.1mg至约2,000mg剂量的该化合物。在一特定实施方案
中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约
500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一
特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,
500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。
中，制备的药物剂量单位形式能提供约1mg至约2,000mg，约10mg至约1,000mg，约20mg至约
500mg，或约25mg至约250mg的主要活性成分或每剂量单位形式中各主要成分的组合。在一
特定实施方案中，制备的药物剂量单位形式能提供约10mg,20mg,25mg,50mg,100mg,250mg,
500mg,1000mg或2000mg主要活性成分。
[0151] 此外，本发明公开的化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明公开化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明公开化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明公开的化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。
用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的
变体。包含制备磷酸盐，酰胺，酯，硫代酯，碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的
变体。包含制备磷酸盐，酰胺，酯，硫代酯，碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
[0152] 本发明化合物的一般合成方法
[0153] 一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
[0154] 所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范
围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员
通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述
的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员
通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述
的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
[0155] 下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如凌凯医药，Aldrich Chemical Company,Inc.,Arco Chemical Company和Alfa
Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
[0156] 无水四氢呋喃是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，N,N-二甲基乙酰胺和石油醚是经无水硫酸钠事先干燥使用。
[0158] 色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13或DMSO-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。
当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t
(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of
doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t
(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of
doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
[0159] 低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％
甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
[0160] 纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
[0161] 下面简写词的使用贯穿本发明：
[0162] AcONa 醋酸钠
[0163] MeI,CH3I 碘化钾
[0164] BrCH2CH2Br 1,2-二溴乙烷
[0165] CHCl3 氯仿
[0166] CDC13 氘代氯仿
[0167] DMSO 二甲基亚砜
[0168] DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
[0169] DMAP 4-二甲氨基吡啶
[0170] (Boc)2O Boc酸酐,二碳酸二叔丁酯
[0171] HCHO 甲醛
[0172] H2O 水
[0173] mL,m 毫升
[0174] RT 室温
[0175] Rt 保留时间
[0176] 下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤：
[0177] 合成方法1
[0178]
[0179] 化合物(7)可以通过下列过程制备得到：
[0180] 起始原料2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙腈(1)在4-二甲氨基吡啶催化下，与Boc酸酐反应得到中间体(2)。化合物(2)与碘甲烷或1,2-二溴乙烷在氢化钠作用下生成中间体
(3)。化合物(3)在N2保护下利用硼烷还原得到中间体(4)。化合物(4)在水和1,4-二氧六环
中加热脱Boc保护基生成化合物(5)，而化合物(5)与甲醛在醋酸钠作用下环合为中间体
(6)，化合物(6)再与不同的酰氯(R1C(＝O)Cl)或羧酸(R1C(＝O)OH)反应得到目标化合物
(7)。
(3)。化合物(3)在N2保护下利用硼烷还原得到中间体(4)。化合物(4)在水和1,4-二氧六环
中加热脱Boc保护基生成化合物(5)，而化合物(5)与甲醛在醋酸钠作用下环合为中间体
(6)，化合物(6)再与不同的酰氯(R1C(＝O)Cl)或羧酸(R1C(＝O)OH)反应得到目标化合物
(7)。
[0181] 其中，R1具有如本发明所述的含义； 表示为
[0182] 合成方法2
[0183] 化合物(8)可以通过下列过程制备得到：
[0184]
[0185] 中间体(5)与不同的酰氯(R1C(＝O)Cl)反应得到目标化合物(8)。其中，R1具有如本发明所述的含义； 表示为
[0186] 下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
实施例
实施例
[0187] 实施例1：1-(6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙基-1-酮的合成
[0188]
[0189] 步骤1)叔丁基-3-(氰基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯的合成
[0190] 将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙腈(5.59g,30.0mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.37g,3.0mmol)、无水二氯甲烷(30mL)依次加入到250mL茄形瓶中，搅拌下缓慢滴加无水二氯甲烷(50mL)稀释的二碳酸二叔丁酯(8.51g,39.0mmol)，滴毕，室温下继续反应4小时。停止反应，加水分层，水相用二氯甲烷(3×50mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食
盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝
10/1)得到标题化合物(黄色固体,8.15g,94.9％)。
盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝
10/1)得到标题化合物(黄色固体,8.15g,94.9％)。
[0191] MS(ESI,pos.ion)m/z:287.0[M+H]+；
[0192] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(d,J＝1.1Hz,2H),1.66(s,9H)；
[0193] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):156.2(s),149.2(s),130.3(s),129.3(s),124.8(s),117.0(s),116.4(s),113.9(s),109.2(s),101.0(s),84.1(s),55.8(s),28.2(s),14.3
(s).
(s).
[0194] 步骤2)叔丁基-3-(2-氰基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯的合成
[0195] 将氢化钠(1.27g,31.75mmol)加入到100mL茄形瓶中，用N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶解，-5℃条件下，缓慢滴加叔丁基-3-(氰基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯(3.64g,
12.71mmol)、碘甲烷(3.95mL,63.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)三者的混合液，滴毕，将其转移至室温反应4小时。停止反应，向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(5mL)，继续搅拌20分钟，加入乙酸乙酯分层，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(石油
醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到标题化合物(黄色液体,3.7g,92.6％)。
12.71mmol)、碘甲烷(3.95mL,63.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)三者的混合液，滴毕，将其转移至室温反应4小时。停止反应，向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(5mL)，继续搅拌20分钟，加入乙酸乙酯分层，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(石油
醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到标题化合物(黄色液体,3.7g,92.6％)。
[0196] MS(ESI,pos.ion)m/z:315.2[M+H]+；
[0197] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.89(s,3H),1.83(s,6H),1.67(s,9H)；
[0198] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):155.8(s),149.5(s),128.1(s),123.6(s),122.5(s),120.9(s),116.4(s),113.5(s),102.9(s),84.1(s),55.8(s),30.9(s),28.2(s),27.4
(s).
(s).
[0199] 步骤3)叔丁基-3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯的合成
[0200] 将叔丁基-3-(2-氰基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯(0.66g,2.1mmol)加入到100mL茄形瓶中，用无水四氢呋喃(15mL)溶解，缓缓滴加硼烷-四氢呋喃溶液(6.3mL,
6.3mmol)，滴毕，氮气保护下，逐渐升温至回流反应12小时。停止反应，冷却至室温，缓缓加入氢氧化钠水溶液，再加入二氯甲烷分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯
化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到标题化合物(黄色液体,296mg,44.2％)。
6.3mmol)，滴毕，氮气保护下，逐渐升温至回流反应12小时。停止反应，冷却至室温，缓缓加入氢氧化钠水溶液，再加入二氯甲烷分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯
化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得到标题化合物(黄色液体,296mg,44.2％)。
[0201] MS(ESI,pos.ion)m/z:319.3[M+H]+；
[0202] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.07(s,1H),7.36(s,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.02(s,2H),1.68(s,9H),1.40(s,6H).
[0203] 步骤4)2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺的合成
[0204] 将叔丁基-3-(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯(271mg,0.85mmol)、自来水(15mL)和1,4-二氧六环(5mL)依次加入到100mL茄形瓶中，逐渐升温至回流反应12小时。停止反应，冷却至室温，加入乙酸乙酯分层，水相用乙酸乙酯(3×30mL)萃
取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物(淡黄色液体,107mg,
57.8％)。
取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物(淡黄色液体,107mg,
57.8％)。
[0205] MS(ESI,pos.ion)m/z:219.1[M+H]+；
[0206] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.14(s,1H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(s,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.86(s,3H),2.99(s,2H),1.40(s,6H).
[0207] 步骤5)6-甲氧基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的合成
[0208] 将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺(138mg,0.63mmol)、自来水(25mL)、乙酸钠(78mg,0.95mmol)和37％甲醛水溶液(0.05mL,0.95mmol)依次加入到100mL
茄形瓶中，氮气保护下，升温至回流反应10小时。停止反应，冷却至室温，向反应液中缓缓加入氢氧化钠水溶液，搅拌20分钟，再加入二氯甲烷分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶
柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物(黄色固体,83mg,57％)。
茄形瓶中，氮气保护下，升温至回流反应10小时。停止反应，冷却至室温，向反应液中缓缓加入氢氧化钠水溶液，搅拌20分钟，再加入二氯甲烷分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶
柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物(黄色固体,83mg,57％)。
[0209] MS(ESI,pos.ion)m/z:231.1[M+H]+.
[0210] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.70(s,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.87(s,3H),2.84(s,2H),2.05(s,
1H),1.39(s,6H).
1H),1.39(s,6H).
[0211] 步骤6)1-(6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙基-1-酮的合成
[0212] 将6-甲氧基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(127mg,0.55mmol)、无水二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.31mL,2.2mmol)依次加入到100mL茄形瓶中，-
5℃条件下，缓缓加入无水二氯甲烷(5mL)稀释的丙酰氯(0.06mL,0.66mmol)，滴毕，10分钟后，将其转移至室温反应3小时。停止反应，加水分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱
层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物(淡黄色固体,127mg,
80.6％)。
5℃条件下，缓缓加入无水二氯甲烷(5mL)稀释的丙酰氯(0.06mL,0.66mmol)，滴毕，10分钟后，将其转移至室温反应3小时。停止反应，加水分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱
层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物(淡黄色固体,127mg,
80.6％)。
[0213] MS(ESI,pos.ion)m/z:287.0[M+H]+；
[0214] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(s,1H),7.21(t,J＝11.9Hz,1H),7.10(d,J＝13.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.81(s,2H),3.86(s,3H),3.47(s,2H),2.52(q,J
＝7.4Hz,2H),1.43(s,6H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
＝7.4Hz,2H),1.43(s,6H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H).
[0215] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):173.4(s),153.6(s),131.9(s),130.2(s),125.9(s),115.9(s),111.8(s),110.4(s),102.7(s),57.1(s),56.1(s),40.8(s),33.8(s),26.4
(s),26.3(s),9.6(s).
(s),26.3(s),9.6(s).
[0216] 实施例2：1-(6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丁基-1-酮的合成
[0217]
[0218] 步骤1)1-(6-甲氧基-4,4-二甲基-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丁基-1-酮的合成
[0219] 将6-甲氧基-4,4-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(127mg,0.55mmol)、无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、N,N-二异丙基乙基胺(0.39mL,2.2mmol)和2-
(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(323mg,0.82mmol)依次加入到
100mL茄形瓶中，-10℃条件下，缓缓滴加无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解的正丁酸
(0.06mL,0.66mmol)，滴毕，继续反应20分钟后，将其转移至室温反应10小时。停止反应，加水分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐
水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/
1)得到标题化合物(淡黄色固体,123mg,74.4％)。
(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(323mg,0.82mmol)依次加入到
100mL茄形瓶中，-10℃条件下，缓缓滴加无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解的正丁酸
(0.06mL,0.66mmol)，滴毕，继续反应20分钟后，将其转移至室温反应10小时。停止反应，加水分层，水相用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，依次用自来水(3×50mL)、饱和食盐
水(30mL)洗涤，有机相减压蒸干后进行硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/
1)得到标题化合物(淡黄色固体,123mg,74.4％)。
[0220] MS(ESI,pos.ion)m/z:301.3[M+H]+；
[0221] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(s,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),4.79(s,2H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),2.46(t,J
＝7.5Hz,2H),1.78～1.76(m,2H),1.44(s,6H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
＝7.5Hz,2H),1.78～1.76(m,2H),1.44(s,6H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H).
[0222] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):172.6(s),153.7(s),131.8(s),130.1(s),125.9(s),116.1(s),111.7(s),110.4(s),102.7(s),57.2(s),56.1(s),40.6(s),35.1(s),33.8
(s),26.3(s),18.7(s),14.1(s).
(s),26.3(s),18.7(s),14.1(s).
[0223] 实施例3：N-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)丙酰胺的合成
[0224]
[0225] 步骤1)叔丁基-3-(1-氰基环丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯的合成
[0226] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将叔丁基-3-(氰基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯(5g,17.46mmol)、1,2-二溴乙烷(2.28mL,
26.9mmol)、60％氢化钠(1.75g,43.8mmol)在无水二甲基亚砜(45mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到标题化合物(淡黄色液体,
1.66g,30.4％)。
26.9mmol)、60％氢化钠(1.75g,43.8mmol)在无水二甲基亚砜(45mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1)得到标题化合物(淡黄色液体,
1.66g,30.4％)。
[0227] MS(ESI,pos.ion)m/z:313.3[M+H]+；
[0228] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.43(s,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),1.67～1.65(m,2H),1.64(s,9H),1.33(q,J＝
4.8Hz,2H).
4.8Hz,2H).
[0229] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):156.5,149.5,130.4,130.0,125.2,122.4,116.5,116.3,114.3,101.9,84.4,56.0,28.4,15.5,5.8.
[0230] 步骤2)叔丁基-3-(1-(氨甲基)环丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯的合成
[0231] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将叔丁基-3-(1-氰基环丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.7g,8.6mmol)、硼烷-四氢呋喃溶液(1M,
25.8mL,25.8mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(二
氯甲烷/甲醇(v/v)＝200/1)得到标题化合物(粉色固体,1.11g,41％)。
25.8mL,25.8mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(二
氯甲烷/甲醇(v/v)＝200/1)得到标题化合物(粉色固体,1.11g,41％)。
[0232] MS(ESI,pos.ion)m/z:317.1[M+H]+；
[0233] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.98(s,1H),7.39(s,1H),7.10(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),2.14(s,2H),1.63(s,9H),0.80～0.73(m,4H).
[0234] 13C NMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):156.0,149.8,131.5,130.8,126.0,122.6,116.3,112.9,103.0,83.6,56.0,50.4,31.1,28.4,10.6.
[0235] 步骤3)(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基胺的合成
[0236] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将叔丁基-3-(1-(氨甲基)环丙基)-5-甲氧基-1H-吲哚-1-羧酸酯(2.2g,7.0mmol)在自来水(10mL)和1,4-二
氧六环(5mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得
到标题化合物(淡黄色固体,0.91g,61％)。
氧六环(5mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)得
到标题化合物(淡黄色固体,0.91g,61％)。
[0237] MS(ESI,pos.ion)m/z:217.3[M+H]+；
[0238] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.01(s,1H),7.22(s,1H),7.17(d,J＝2.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.77(s,2H),0.81～0.71
(m,4H).
(m,4H).
[0239] 步骤4)N-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)丙酰胺的合成
[0240] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基胺(0.119g,0.55mmol)、三乙胺(0.31mL,2.2mmol)、丙酰氯
(0.06mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石
油醚/丙酮(v/v)＝20/7)得到标题化合物(淡黄色液体,0.117g,78％)。
(0.06mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石
油醚/丙酮(v/v)＝20/7)得到标题化合物(淡黄色液体,0.117g,78％)。
[0241] MS(ESI,pos.ion)m/z:273.3[M+H]+；
[0242] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.22(s,1H),3.84(s,3H),
3.32(s,2H),2.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H),0.75～0.64(m,4H).
3.32(s,2H),2.12(q,J＝7.6Hz,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H),0.75～0.64(m,4H).
[0243] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):174.2(s),153.7(s),131.2(s),129.5(s),125.1(s),117.4(s),112.3(s),110.9(s),102.7(s),58.9(s),56.1(s),29.2(s),21.9(s),10.3
(s),9.7(s).
(s),9.7(s).
[0244] 实施例4：N-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)丁酰胺的合成
[0245]
[0246] 步骤1)N-((1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基)丁酰胺的合成
[0247] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基胺(119mg,0.55mmol)、三乙胺(0.31mL,2.2mmol)、丁酰氯
(0.07mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石
油醚/丙酮(v/v)＝20/7)得到标题化合物(淡黄色液体,132mg,83.8％)。
(0.07mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石
油醚/丙酮(v/v)＝20/7)得到标题化合物(淡黄色液体,132mg,83.8％)。
[0248] MS(ESI,pos.ion)m/z:287.3[M+H]+；
[0249] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.91(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.23(s,1H),3.86(s,3H),
3.35(s,2H),2.11(t,J＝7.6Hz,2H),1.54～1.46(m,2H),0.88(t,J＝7.8Hz,3H),0.78～
0.63(m,4H).
3.35(s,2H),2.11(t,J＝7.6Hz,2H),1.54～1.46(m,2H),0.88(t,J＝7.8Hz,3H),0.78～
0.63(m,4H).
[0250] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):172.9(s),153.8(s),131.1(s),129.6(s),125.0(s),117.7(s),112.2(s),110.7(s),101.9(s),59.0(s),56.2(s),38.1(s),21.6(s),20.3
(s),12.8(s),9.9(s).
(s),12.8(s),9.9(s).
[0251] 实施例5:1-(6'-甲氧基螺[环丙基-1,4'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(1'H,3'H,9'H)-基)丙烷-1-酮的合成
[0252]
[0253] 步骤1)6'-甲氧基-1',2',3',9'-四氢螺[环丙基-1,4'-吡啶并[3,4-b]吲哚]的合成
[0254] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(1-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)环丙基)甲基胺(0.91g,4.21mmol)、乙酸钠(0.52g,6.32mmol)在37％甲
醛水溶液(0.33mL,6.32mmol)和自来水(50mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化
(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物(黄色固体,481mg,50％)。
醛水溶液(0.33mL,6.32mmol)和自来水(50mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化
(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物(黄色固体,481mg,50％)。
[0255] MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1[M+H]+；
[0256] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):10.52(s,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),3.87(s,2H),3.69(s,3H),2.73(s,2H),1.25(t,J＝6.0Hz,
2H),0.65(t,J＝5.6Hz,2H).
2H),0.65(t,J＝5.6Hz,2H).
[0257] 步骤2)1-(6'-甲氧基螺[环丙基-1,4'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(1'H,3'H,9'H)-基)丙烷-1-酮的合成
[0258] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将6'-甲氧基-1',2',3',9'-四氢螺[环丙基-1,4'-吡啶并[3,4-b]吲哚](126mg,0.55mmol)、三乙胺
(0.31mL,2.2mmol)、丙酰氯(0.06mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物(淡黄色固体,
143mg,91.4％)。
(0.31mL,2.2mmol)、丙酰氯(0.06mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物(淡黄色固体,
143mg,91.4％)。
[0259] MS(ESI,pos.ion)m/z:285.2[M+H]+；
[0260] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):11.23(s,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.70(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.59(s,1H),4.51(s,2H),3.84(s,3H),3.42(s,2H),2.48(q,J＝7.4Hz,
2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),0.83～0.69(m,4H)
2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),0.83～0.69(m,4H)
[0261] 13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm):173.1(s),154.3(s),131.8(s),130.2(s),129.3(s),119.4(s),111.8(s),110.7(s),102.9(s),69.2(s),56.4(s),43.8(s),28.8(s),
19.3(s),10.4(s),9.6(s).
19.3(s),10.4(s),9.6(s).
[0263]
[0264] 步骤1)1-(6'-甲氧基螺[环丙基-1,4'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2'(1'H,3'H,9'H)-基)丁烷-1-酮的合成
[0265] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将6'-甲氧基-1',2',3',9'-四氢螺[环丙基-1,4'-吡啶并[3,4-b]吲哚](126mg,0.55mmol)、三乙胺
(0.31mL,2.2mmol)、丁酰氯(0.07mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物(淡黄色固体,
132mg,80.5％)。
(0.31mL,2.2mmol)、丁酰氯(0.07mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物(淡黄色固体,
132mg,80.5％)。
[0266] MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+H]+；
[0267] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ(ppm):11.17(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(s,1H),4.50(s,2H),3.82(s,3H),3.41(s,2H),2.35(t,J＝7.6Hz,
2H),1.66～1.49(m,2H),0.86(t,J＝7.8Hz,3H),0.84～0.68(m,4H).
2H),1.66～1.49(m,2H),0.86(t,J＝7.8Hz,3H),0.84～0.68(m,4H).
[0268] 13C NMR(101MHz,d6-DMSO)δ(ppm):172.9(s),154.4(s),131.7(s),130.3(s),129.2(s),119.4(s),111.8(s),110.9(s),101.9(s),69.3(s),56.4(s),43.6(s),36.2(s),
20.8(s),19.3(s),13.4(s),9.8(s).
20.8(s),19.3(s),13.4(s),9.8(s).
[0269] 实施例7：N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)丁酰胺的合成
[0270]
[0271] 步骤1)N-(2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙基)丁酰胺的合成
[0272] 本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烷-1-胺(120mg,0.55mmol)、三乙胺(0.31mL,2.2mmol)、丁酰氯
(0.07mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石
油醚/丙酮(v/v)＝20/7)得到标题化合物(淡黄色液体,138mg,87.2％)。
(0.07mL,0.66mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应制备，粗产品经硅胶柱层析分离纯化(石
油醚/丙酮(v/v)＝20/7)得到标题化合物(淡黄色液体,138mg,87.2％)。
[0273] MS(ESI,pos.ion)m/z:289.3[M+H]+；
[0274] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),6.98(d,J＝2.8Hz,1H),6.87(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.25(s,1H),3.85(s,3H),3.65
(d,J＝6.0Hz,2H),2.02(t,J＝7.4Hz,2H),1.64～1.48(m,2H),1.42(s,6H),0.86(t,J＝
7.8Hz,3H).
(d,J＝6.0Hz,2H),2.02(t,J＝7.4Hz,2H),1.64～1.48(m,2H),1.42(s,6H),0.86(t,J＝
7.8Hz,3H).
[0275] 13C NMR(101MHz,CDCl3)δ(ppm):173.6(s),153.9(s),131.2(s),129.3(s),125.1(s),117.4(s),112.1(s),110.9(s),102.4(s),58.9(s),56.1(s),40.2(s),39.3(s),29.1
(s),19.8(s),12.8(s)
(s),19.8(s),12.8(s)
[0276] 生物试验
[0277]
[0278] 分析用的LC/MS/MS系统包括Agilent 1200系列真空脱气炉，二元注射泵，孔板自动采样器，柱恒温箱，带电喷雾电离(ESI)源的Agilent G6430三级四级杆质谱仪。定量分析在MRM模式下进行，MRM转换的参数如表A所示：
[0279] 分析使用Agilent XDB-C18，2.1x 30mm，3.5μM柱，注入5μL样品。分析条件：流动相为0.1％的甲酸水溶液(A)和0.1％的甲酸甲醇溶液(B)。流速为0.4mL/min。流动相梯度如表B所示：
[0280] 此外，用于分析的还有Agilent 6330系列LC/MS/MS光谱仪，配备有G1312A二元注射泵，G1367A自动采样器和G1314C UV检测器；LC/MS/MS光谱仪采用ESI放射源。使用标准液对每一个分析物进行合适的阳离子模型处理和MRM转换进行最佳的分析。在分析期间使用
Capcell MP-C18柱，规格为：100x4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,
USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70:
30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
Capcell MP-C18柱，规格为：100x4.6mm I.D.，5μM(Phenomenex,Torrance,California,
USA)。流动相是5mM醋酸铵，0.1％甲醇水溶液(A)：5mM醋酸铵，0.1％甲醇乙腈溶液(B)(70:
30，v/v)；流速为0.6mL/min；柱温保持在室温；注入20μL样品。
[0281] 实施例A 褪黑素MT1受体结合亲和力实验
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