2,3-二氢-苯并呋喃化合物
阅读：909发布：2020-05-16
专利汇可以提供2,3-二氢-苯并呋喃化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供新的2，3-二氢-苯并呋喃化合物，它们 治疗 或 预防 褪黑 激素 能病症的用途及其组合物。，下面是2,3-二氢-苯并呋喃化合物专利的具体信息内容。
1.选自下组的2，3-二氢-苯并呋喃化合物：
1)N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-乙酰胺；
2)N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-丙酰胺；
3)N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3基)-乙基]-丁酰胺；
4)[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-环丙烷甲酰胺；
5)1-乙基-3-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-脲；及
6)[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-氨基甲酸甲酯；
及其药学上可接受的盐和水合物。
2.权利要求1所述的化合物在制备治疗或预防褪黑激素能病症的医药产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其中所述褪黑激素能病症选自抑郁症、紧张、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差而引起的失眠症或疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神类疾病、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆症、与正常的或病理的衰老有关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环障碍。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
5.权利要求4的药物组合物在制备治疗或预防褪黑激素能病症的医药产品中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述褪黑激素能病症选自抑郁症、紧张、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差而引起的失眠症或疲劳、精神分裂症、惊慌发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神类疾病、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆症、与正常的或病理的衰老有关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环障碍。
7.一种制备治疗或预防褪黑激素能病症的方法，其包括将有效量的一种或多种如权利要求1所述的化合物给患者服用。
2，3-二氢-苯并呋喃化合物
技术领域
[0002] 技术状态
[0003] 失眠症是最常见的睡眠病症，其影响20-40％的成人，随着年龄增长而频率增加。失眠症有多种原因，其中之一是正常的觉醒-睡眠循环的中断。这种不同步可能引起病理变化。可以纠正该效果的潜在治疗在于通过调节褪黑激素能系统使觉醒-睡眠循环再同步(Li-Qiang Sun，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005，15，1345-49)。
[0004] 褪黑激素是一种被负责亮暗循环信息的松果腺隔离的激素，其用于控制哺乳动物的昼夜节律以及调节视网膜生理。褪黑激素的合成及其每夜的分泌是由视交叉上核控制及由环境的光同步的(Osamu Uchikawa et a l.，J.Med.Chem.2002，45，4222-39；Pandi-Perumal et al.，Nature Clinical Practice 2007，3(4)，221-228)。
[0005] 人类的褪黑激素分泌同时发生在夜晚睡眠中，且褪黑激素水平的增加与晚间睡眠欲望的增加有关。
[0006] 对于人类，褪黑激素的临床应用范围从对延迟睡眠相位综合症的治疗到时差治疗，包括施加于夜班工作者的治疗和作为安眠剂的治疗。
[0007] 以药理特征为基准，褪黑激素受体被分类为MT1、MT2和MT3。MT1受体位于下视丘中枢神经系统中，而MT2受体分布于整个中枢神经系统及视网膜中。据描述，MT1及MT2受体存在于末梢层上。MT1及MT2受体与在大量病理有关，其最具代表性的是抑郁症、紧张、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差而引起的失眠症或疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神类疾病、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆症、与正常的或病理的衰老有关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环障碍。MT3受体最近以苯醌还原酶-2(QR2)酶的同系物表征。MT1及MT2是G-蛋白偶联受体(GPCR)，通过激动剂对其诱特致腺苷酸环化酶活性降低及由此细胞内cAMP减少。
[0008] 专利US 4600723和US 4665086主张使用褪黑激素来使得由于工作班次从白天到夜晚或在飞机中快速通过数个时间区(时差)的变化而发生的昼夜节律变化最小。多种具有褪黑激素能活性的化合物在专利文件EP 848699B1、US5276051、US 5308866、US5633276、US 5708005、US 6034239(雷美替胺)、US 6143789、US 6310074、US 6583319、US
6737431、US 6908931、US 7235550、WO 8901472以及WO 2005062992中描述。
6737431、US 6908931、US 7235550、WO 8901472以及WO 2005062992中描述。
[0010]
[0011] 不同的取代基及变量具有其中所述的含义。
[0012] 专利US 6147110描述了下式的苯并呋喃化合物：
[0013]
[0014] 其中，不同的取代基及变量具有其中所述的含义，以及其在治疗褪黑激素能系统的疾病中的应用。
[0015] 专利申请WO 9608466描述了作为褪黑激素受体的配体的下式的二氢化茚化合物：
[0016] 其中，取代基R1、R2、R3和R4及变量A、m和n具有其中所述的含义。
[0017] 雷美替胺，N-[2-[(8S)-1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，为第一个引入治疗中的褪黑激素激动剂。其适应于失眠症且作用机制是基于MT1及MT2受体的激动作用。
[0018] 雷美替胺为相时于MT1及MT2的非选择性化合物，且选择性的对于中枢与末梢水平的其它受体。其对MT1的Ki为0.014nM，对MT2的Ki为0.045nM。它能够再吸收，但是具有重要的首过状谢效应。其经生物转化成四种代谢物，代谢物之一为M-II，具有活性及重要的分布容积。雷美替胺清除率为88％。
[0019] 可用于治疗失眠症的新的褪黑激素激动剂的研究与基本的健康需求相对应，因此有理由继续研究具有改进性质的化合物。
[0020] 因此，本发明针对新的酰化的5-烷氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基烷胺，其对于褪黑激素受体具有活性，特别是MT1及MT2受体。因此，本发明的化合物用于治疗和预防以MT1及MT2受体介导的所有那些疾病。褪黑激素能病症的一些非限制性实例为抑郁症、紧张、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差而引起的的失眠症或疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、属于障碍、肥胖症、失眠症、精神类疾病、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆症、与正常的或病理的衰老有关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环障碍。
[0021] 本发明的详细说明
[0022] 本发明涉及通式I的2，3-二氢-苯并呋喃化合物：
[0023]
[0024] 其中：
[0025] R1为选自由直链或支链(C1-C6)烷基、NHR4、(C3-C6)环烷基以及OR5组成的组的基团；
[0026] R2为氢或直链或支链(C1-C6)烷基；
[0027] R3为直链或支链(C1-C6)烷基；
[0028] R4为直链或支链(C1-C6)烷基；及
[0029] R5为直链或支链(C1-C6)烷基；及其药学上可接受的盐和水合物。
[0030] 药学上可接受的盐为可给患者例如哺乳动物服用的盐(例如，就既定的给药方案而言，在哺乳动物中具有可接受的安全性的盐)。所述盐可从药学上可接受的无机碱和有机碱及从药学上可接受的无机酸和有机酸中获得。从药学上可接受的无机碱所获得的盐包括铵、钙、铜、铁与亚铁盐、锂、镁、锰与亚锰盐、钾、钠、锌盐等。尤其优选铵、钙、镁、钾及钠盐。从药学上可接受的有机碱所获得的盐包括伯、仲与季胺盐，包括经取代的胺、环状胺、天然胺及等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-2-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羟甲基甲胺及类似物。从药学上可接受的酸所获得的盐包括乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、乙二磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘磺酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2，6-二磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、1-羟基-2-萘甲酸(xinafoic)及类似物。尤其优选柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、顺丁烯二酸、萘-1，5-二磺酸、磷酸、硫酸及酒石酸。
[0031] 具体的式I化合物选自下列化合物所组成的组：
[0032] 1)N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-乙酰胺；
[0033] 2)N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-丙酰胺；
[0034] 3)N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-丁酰胺；
[0035] 4)[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-环丙烷甲酰胺；
[0036] 5)1-乙基-3-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙基]-脲；及[0037] 6)[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-3基)-乙基]-氨基甲酸甲酯。
[0038] 表1给出各化合物取代基的含义：
[0039] 表1
[0040]实例 R1 R2 R3
1 Me H Me
2 Et H Me
3 Pr H Me
4 cPr H Me
5 NHEt H Me
6 OMe H Me
1 Me H Me
2 Et H Me
3 Pr H Me
4 cPr H Me
5 NHEt H Me
6 OMe H Me
[0041] 本发明的另一方面是提供来自表1的具体化合物在制备治疗或预防褪黑激素能病症的医药产品中的应用。该褪黑激素能病症选自抑郁症、紧张、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差而引起的的失眠症或疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神类疾病、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆症、与正常的或由疾病引起的衰老有关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环障碍。
[0042] 本发明的另一方面是提供由来自表1的具体化合物及一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的药物细合物。
[0043] 本发明的另一方面是提供所述药物组合物在制备治疗或预防褪黑激素能病症的医药产品中的应用。该褪黑激素能病症选自抑郁症、紧张、睡眠障碍、焦虑症、季节性情感障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差引起的的失眠症或疲劳、精神分裂症、惊恐发作、忧郁症、食欲障碍、肥胖症、失眠症、精神类疾病、癫痫症、糖尿病、帕金森病、老年痴呆症、与正常的或由疾病引起的衰老有关的病症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病以及脑循环障碍。
[0044] 下图描述了如何获得通式I的化合物，其中取代基R1、R2和R3定义如上所述。
[0045] 在下面的图1中描述了如何获得R2＝H及R3＝Me的通式I化合物。
[0046]
[0047] 图1
[0048] 第一步骤在于合成苯并呋喃酮I I I，其并不是布面上买到的。苯并呋喃酮III是由4-甲氧基苯酚II通过Friedel-Craft反应和后来在碱性介质中的环化反应而获得。然后通过使用氰甲基磺酸二乙酯作为反应物的Horner-Emmons反应获得腈化合物IV。通过氰基完全氢化成胺和苯并呋喃氢化成二氢苯并呋喃，所述化合物制得胺V。最终，最后步骤在于胺与酰氯之间常见的偶合而得到化合物I。类似地，当最终产物I为脲或氨基甲酸酯时，则偶合试剂分别为适当的异氰酸酯或氯代甲酸酯。
[0049] 含有本发明化合物的药物组合物包括那些适合于口服、直肠及非经肠给药(包括皮下、肌肉内及静脉内途径)的组合物，虽然最适合的途径需依赖于所治疗的病理的性质和程度。本发明化合物的优选给药途径通常为口服途径。
[0050] 活性成分可与一种或多种药物赋形剂采用常规的调配用的医药技术混合。根据所要制备的医药剂型可使用数介赋形剂。液体口服组合物(例如悬浮液、溶液、乳液、喷雾剂及漱口水)可使用例如水、乙二醇、油、醇、气味增强剂、防腐剂、着色剂及类似物。固体口服组合物使用例如淀粉、糖(例如乳糖、蔗糖及山梨醇)、纤维素(例如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素及微晶纤维素)、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙、橡胶、共聚维酮、表面活性剂例如去水山梨醇单油酸酯及聚乙二醇、金属氧化物(例如二氧化钛及三氧化二铁)及其它医药稀释剂例如水。由此形成含有本发明化合物的均匀预调配物。
[0051] 在预调配物的例子中，组成物是均匀的，使得活性成分均匀地分散在细合物中，因而可将其分成相等的单位剂量，例如片剂、包膜片剂、粉末及胶囊。
[0052] 由于易于给药，片剂及胶囊是最有利的口服剂型。如有需要，片剂可使用水性或非水性常规技术包膜。可使用各种各样的材料形成包膜。这些材料包括大量的多元酸及其与其它组分例如虫漆、鲸腊醇及纤维素乙酸酯形成的混合物。
[0053] 其中，本发明化合物可以加入用于口服或注射给药的液体形式中，该液体形式包括水溶液、以流体或凝胶填充的胶囊、含有气味增强剂的糖浆、在油中的水性悬浮液及以可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液，以及漱口水及类似的药用载体中。适合于制备水性悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成晓瓦足然胶，例如黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸酯、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啉酮或明胶。
[0054] 适合使用的剂量范围为大约从0.1至500mg的总日剂量，优选地从1mg至100mg，以单一剂量给药或若必要时以分次剂量给药。
[0055] 本发明的具体实施方式
[0056] 本发明采用下列的实施例对其做进一步说明，但是，其并不是为了限制本发明的范围。
[0057] 药理评估的实施例1
[0058] 测定在MT1受体上的激动剂活性
[0059] 为了筛选用于MT1受体的化合物，使用一细胞株，其是以在细胞株中的稳定的过度表达的重组人类MT1受体为特征的，其能够依次共表达线粒体脱辅基水母发光蛋白(apoaequorin)及Gα16亚基。
[0060] Gα16亚基属于G蛋白家族，由GPCR形成，其中细胞内讯号的传导经由磷脂酶(PLC)而发生。PLC活化造成三磷酸肌醇水平增加，其导致细胞内钙离子增加。Gα16的过度表达从而允许细胞内钙离子水平增加，其与研究受体的本身讯号传导路径无关且可相容。
[0061] 脱辅基水母发光蛋白为水母发光蛋白(磷蛋白)的非活性形式，其需要疏水性辅基-腔肠素来生产其活性形式。在其与钙离子结合之后，水母发光蛋白氧化腔肠素成为腔肠酰胺(coelenteramide)，这是一种释放CO2及光的反应。
[0062] 筛选可能的激动剂的实验计划在于收集细胞及使其在腔肠素的存在下保存在悬浮液中过夜，以使重组水母发光蛋白。第二天，将细胞注射在稀释了拟筛选的化合物的平盘上，且立即读取所释放的荧光。当需要研究相同化合物可能的拮抗作用时，则在从第一次注射起15-30分钟后，将参考激动剂化合物加入相同的槽孔中，且评估所释放的荧光。
[0063] 激动剂活性是以关于参考激动剂在相应于其EC100的浓度下的百分比活性计算的。拮抗剂活性是在相应于其EC80的浓度下抑制参考激动剂活性的百分比表示。
[0064] 药理评估的实施例2
[0065] 测定在MT2受体上的激动剂活性
[0066] 为了研究对抗MT2受体的激动作用，我们使用表现这些受体且共同表现线粒体脱辅基水母发光蛋白及Gα16亚基的重组细胞株，就像为MT1筛选中所用的模式那样。
[0067] 根据所述方法，本发明的化合物被证实为MT1和MT2受体有效的激动剂。此外，本发明的化合物有利于提供相关的药物动力学改进。从这个角度讲，本发明的化合物显然具有比结构类似的化合物更好的代谢稳定性及更好的脑/血浆比。
[0068] 因此，通过以1μM在人类微粒体中培育120分钟而消失的被测试化合物来测定代谢稳定性的期究，以及在经口投予1mg/kg的被测试化合物之后15分钟测定在大鼠血浆中的该化合物水平(ng/mL)的研究，已显示来自实施例1的化合物具有高代谢稳定性(包含在71％与100％之间)及98ng/mL的血浆水平，且来自实方施例4的化合物具有平均的代谢稳定性(包含在31％与70％之间)，相较之下，(1S)-N-[2-(6-甲氧基-二氢化茚-1-基)-乙基]-丙酰胺(WO 9608466及O.Uchikawa et al.，J.Med.Chem.，2002，45，4222-4239；化合物60)显示低代谢稳定性(少于30％)、10.1ng/mL的血浆水平及接近0的脑/血浆比。因此，虽然实施例1和4的化合物与参考化合物有某些结构相似性，但是其意外地显示出较高的药物动力学性质。
[0069] 总之，本发明提供新的化合物，其虽然与现有技术中的化合物具有某些结构相似性，但是其意外地显示出较低的生物转化，因此提供更持久的睡眠。
[0070] 参考实施例1
[0071] 获得苯并呋喃酮III的一般步骤
[0072]
[0073] 图2
[0074] 将48.3mL 1N的BCl的溶液在冰浴中冷却。将5g(40.3mmol)4-甲氧基苯酚的100mL二氯乙烷的溶液经1小时缓慢加入在0℃下的该溶液中。加入3.06mL(48.3mmol)氯代乙腈的10mL二氯乙烷的溶液。将2.69g(20.14mmol)ALCl3分几份加入，使得温度从不超过35℃。在0℃下持续搅拌2.5小时。一旦反应完成时，将粗产物倒在冰与1N HCl的悬浮液上。相分离。水相用30mL二氯乙烷萃取。收集有机萃取物并用无水硫酸镁干燥。过滤溶剂并低压除去。将由此获得的残余物重新溶解在100mL MeOH中。立即加入9.91g(121mmol)乙酸钠并使混合物沸腾1小时30分钟。冷却并过滤。滤液用二氯甲烷(DCM)和1N NaOH萃取。干燥，过滤并蒸发有机相。获得4.07g(产率＝55％)淡黄色油状的苯并呋喃酮III。
[0075] HPLC-MS：纯度99％，M+1＝165
[0076] 参考实施例2
[0077] 获得化合物IV的一般步骤
[0078]
[0079] 图3
[0080] 将1.13mL(24.79mmol)1-氰乙基膦酸二乙酯溶解在100mL干燥的四氢呋喃(THF)中，缓慢加入0.99g(24.79mmol)60％的NaH。室温搅拌1小时。将4.07g(24.79mmol)甲氧基苯并呋喃酮III立即加入30mL干燥THF中。室温搅拌2小时以上。加入50mL水并在室温下搅拌15分钟。在低压下蒸发THF，并在所得水溶液中加入100mL乙酸乙酯。相分离，有机相用无水确酸镁干燥。蒸发有机相获得2.44g油。用以乙酸乙酯/己烷为洗脱液混合物的柱层析法纯化。得到2.44g黄色固体(产率＝53％)。
[0081] HPLC-MS：纯度100％，M+1＝188
[0082] 参考实施例3
[0083] 获得胺V的一般步骤
[0084]
[0085] 图4
[0086] 将0.5g(2.67mmol)腈IV溶解在50mL冰醋酸中。加入0.25g 10％的Pd/C且引入氢气。搅拌24小时。过滤催化剂并在低压下将溶剂从滤液中蒸发。获得0.45g油，将其悬浮在50mL 1M HCl中并且加入50mL DCM。搅拌20分钟，将相分离。水相用3N NaOH碱化，再用DCM萃取。取出有机相并用无水硫酸镁干燥。过滤溶剂并在低压下将其除去，制备得到淡黄色油的0.28g的V(产率＝54％)。
[0087] HPLC-MS：纯度100％，M+1＝194
[0088] 参考实施例4
[0089] 获得化合物I的一般步骤
[0090]
[0091] 图5
[0092] 将100mL胺V(0.209mmol)溶解在5mL无水DCM中。缓慢加入0.053mL三乙胺(0.418mmol)，随后也缓慢加入0.23mmol相应的酰氯。室温搅拌2小时30分。加入5mL 1N HCl并搅拌10分钟。分离有机相、干燥。将其蒸发至干燥。由此获得的残余物用以乙酸乙酯/己烷为洗脱液的柱层析法纯化。由此获得白色固体的最终化合物I。
[0093] 当R1＝Et时的实施例：获得21mg(产率＝41％)
[0094] HPLC-MS：纯度99％，M+1＝250
[0095] 将获得的化合物详述在下列表2中。
[0096] 表2
[0097]实施例 R1 R2 R3 LCMS纯度(％) M+1
1 Me H Me 99 236
2 Et H Me 99 250
3 Pr H Me 100 264
4 cPr H Me 100 262
5 NHEt H Me 99 265
1 Me H Me 99 236
2 Et H Me 99 250
3 Pr H Me 100 264
4 cPr H Me 100 262
5 NHEt H Me 99 265
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