阿戈美拉汀的混晶(形式-Ⅷ)、其制备方法、应用和包含
其的药物组合物
技术领域
[0001] 本
发明涉及阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲
氧基-1-
萘基)乙基]乙酰胺的一种混晶、其制备方法、应用和包含其的药物组合物。
背景技术
[0002] 阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，化学结构如下式(Ⅰ)：
[0003]
[0004] 它具有双重作用，不仅是褪黑
激素能系统受体的激动剂，还有拮抗5HT2C受体的作用，其性质使其在中枢神经系统具备活性，尤其在严重
抑郁症、
季节性情感障碍、
睡眠障碍、心
血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的
失眠和疲劳、食欲紊乱和
肥胖症的
治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和不影响性功能。
[0005] 阿戈美拉汀、其制备及其
治疗用途在欧洲
专利说明书EP0447285中已有报道。
[0006] 鉴于该化合物的药学价值，获得纯度好、晶形稳定且重现性好的该化合物是重要的，使其在制剂方面具有优势，并且足够稳定可以长期存储，且对
温度、光、湿度或氧气
水平没有特定要求。
[0007] 对于阿戈美拉汀已有多篇文献报道，例如在专利CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2、CN200910047329.2、CN200910245029.5等公开了阿戈美拉汀的多种晶形及其制备方法。
[0008] 其中，CN200910047329.2专利公开的晶型Ⅵ通过
醋酸和水重结晶所得，在
溶解度方面优于目前公开的大多数晶型，因此在制剂具有独特的价值，但晶型Ⅵ在极端恶劣条件下(高温60℃)放置10天，会发生少量晶型转变。为了寻找出
稳定性更好的，而不降低溶解度的晶型或混晶，成为研究人员又一关注点。
[0009] 令人欣喜的是，本
发明人通过制备工艺的摸索，通过稳定性对比，发现了一种在恶劣条件下稳定性更优于晶型Ⅵ的一种混晶。该混晶不仅没降低晶型Ⅵ溶解度优良的特性，而且稳定性更好，制备方法重现好，制备的制剂在恶劣条件下的稳定性均良好，因此大大增加了其成药的可能性。
发明内容
[0010] 本发明的目的是提供一种阿戈美拉汀的一种混晶(形式-Ⅷ)，并提供其制备方法，且该形式-Ⅷ与Ⅵ晶型比较在高温条件下更加稳定，在制剂方面显示出有价值的特性。
[0011] 本发明的阿戈美拉汀的混晶(形式-Ⅷ)可用于治疗褪黑素能系统疾病、睡眠障碍、紧张、
焦虑症、季节性情感障碍、严重抑郁症、心
血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、
精神分裂症、恐惧症或抑郁症。
[0012] 本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀的形式-Ⅷ制备方法，该制备方法操作简单，重现性好。
[0013] 本发明的又一目的是提供药物组合物，其包含本发明的阿戈美拉汀的混晶(形式-Ⅷ)以及可药用辅料或赋形剂。
[0014] 可配制所述药物组合物以用于各种施用途径，尤其是用于口服施用或注射。
[0015] 可根据疾病的性质和严重性、施用途径以及患者的年龄及体重调节施用剂量。剂量在每天0.1mg至1g之间变化，可以一次或分多次施用。
[0016] 本发明的阿戈美拉汀的形式-Ⅷ以下列的
X射线衍射图表征，其以
晶面间距d、布拉格2θ
角和相对强度(I%)来表示：
[0017]
[0018] 用X射线衍射测定本发明的结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言稍有测定误差，具体来说，例如，2θ值的测定误差有时为约±0.2，即使使用非常精密的设备时，有时也会产生约±0.1的误差。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
[0019] 本发明所述阿戈美拉汀的形式-Ⅷ的XRD测试条件：
[0020] 仪器型号：Bruker D8ADVANCE X射线衍射仪
[0021] 实验参数：
[0022] 检测器：LynxEye检测器
[0024] 单色器：Ni滤片
[0025] 发散狭缝：1°
[0026] DivH.L.Slit：1.0mm
[0027] 探测器：LynxEye探测器
[0028] 扫描方式：θ-θ连续扫描
[0029] 扫描范围：3°～45°
[0030] 步长：0.02°
[0031] 扫描速度：8.0°/min
[0032] 扫描时间：5min
[0033] 扫描温度：室温
[0034] 本发明所述阿戈美拉汀的形式-Ⅷ的DSC吸热转变图谱的测试条件为:仪器型号：NETZSCH DSC204F1
[0035] 实验条件：
[0037] 保护气：高纯氮，20ml/min
[0038] 吹扫气：高纯氮，60ml/min
[0039] 升温速度：10℃/min
[0040] 温度范围：室温～140℃
[0041] 本发明所述的DSC吸热转变以图谱中吸热主峰的onset值表征，onset值的范围在97-98℃，且吸热主峰的面积不低于90%，优选的比率为95-99%。
[0042] 用DSC测定本发明的结晶时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言稍有测定误差，具体来说，例如，onset值的测定误差有时为约±1℃，即使使用非常精密的设备时，有时也会产生约±0.5℃的误差。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考虑在内。
[0043] 在本发明中TGA测试条件为：
[0044] 仪器型号NETZSCH TG209F1
[0045] 实验条件
[0046] 坩埚类型：Al2O3
[0047] 吹扫气：N220ml/min；保护气：N210ml/min
[0048] 温度范围：室温～300℃
[0049] 升温速率：10℃/min
[0050] 本发明的形式-Ⅷ的制备方法，该方法是将式Ⅱ的阿戈美拉汀复合物(Agomelatine-HCl-H2O)溶于醋酸，然后向其中加入醋酸钠，通过向所得到的反应液中滴加水并在7-13℃进行搅拌，使结晶析出，然后将结晶与液相分离。
[0051]
[0052] 本发明所述的醋酸，其加入量无特殊要求，以能溶解原料为准，并可根据需求适当加热助溶。
[0053] 式Ⅱ的阿戈美拉汀复合物与醋酸钠的摩尔比优选为1:1-1.5，特别优选1:1-1.1。
[0054] 本发明所述制备方法中，醋酸与水的体积份数比为1:15-30。
[0055] 本发明的阿戈美拉汀的形式-Ⅷ的制备方法的一个优选的实施方案中，在所得到的反应液为12-18℃、特别是在约15℃时，通过向其中滴加水使结晶析出。
[0056] 在另一个优选的实施方案中，通过向所得到的反应液中滴加水并在约10℃进行搅拌，例如搅拌1.5小时，使结晶析出。
[0057] 在另一个优选的实施方案中，在加入醋酸钠后将反应液加热至40-80℃，任选地向其中加入适量的
活性炭并进行搅拌、而后过滤；然后使该溶液自然冷却，通过向其中滴加水使结晶析出。
[0058] 本发明所提供的阿戈美拉汀的形式-Ⅷ，可与药学上的各种辅料或赋性剂一起制得各种药物剂型。
[0059] 本发明得到了一种阿戈美拉汀的形式-Ⅷ，稳定性优于Ⅵ晶型，在制剂方面具有稳定性良好的优势。
[0060] 根据中国专利
申请CN201010126254.X，上述式Ⅱ阿戈美拉汀复合物可通过以下的制备方法来制备，该方法是将阿戈美拉汀与各种形式的HCl反应形成水合物。具体步骤为两种：先将阿戈美拉汀溶解于含水
有机溶剂，然后通入HCl气体，再将结晶析出的固体洗涤、干燥；或者将阿戈美拉汀加入到含有HCl的溶剂中，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。如果使用第一种方法通入HCl过多反而会造成收率降低，而第二种方法对于溶剂中HCl的量则容易控制，所以优选第二种方法。
[0061] 其中，也可以将阿戈美拉汀加入到含水
有机溶剂中，再滴加含HCl的溶剂，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。
[0062] 同样也可以将阿戈美拉汀加入到有机溶剂中，再滴加HCl水溶液，再将结晶析出的固体洗涤、干燥。
[0063] 所引用或提及的参考文献的全部内容引入本申请作为参考。
附图说明
[0064] 图1是本发明
实施例1所得的形式-Ⅷ的X射线衍射图谱；
[0065] 图2是本发明实施例1所得的形式-Ⅷ的DSC吸热转变图谱；
[0066] 图3是本发明实施例2所得的形式-Ⅷ的X射线衍射图谱；
[0067] 图4是本发明实施例2所得的形式-Ⅷ的DSC吸热转变图谱；
[0068] 图5是本发明实施例3所得的形式-Ⅷ的X射线衍射图谱；
[0069] 图6是本发明实施例3所得的形式-Ⅷ的DSC吸热转变图谱；
[0070] 图7为本发明实施例5产物进行热重分析的TGA曲线图。
具体实施方式
[0071] 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
[0072] 实施例1：
[0073] 将式Ⅱ阿戈美拉汀复合物(14g)溶于醋酸(55ml)溶液中，加入醋酸钠(4.5g)；加热至60℃，加入活性炭(0.5g)，搅拌2小时，过滤；当滤液达到15℃时，开始滴加水(1L)，溶液逐渐变浑浊，同时在～10℃搅拌1.5小时；过滤，用水洗涤
滤饼，45℃下
真空干燥至恒重，得到白色固体9.6g；
[0074] (X射线衍射图谱见图1；DSC吸热转变图谱见图2)
[0075] 实施例2：
[0076] 将式Ⅱ阿戈美拉汀复合物(140g)溶于醋酸(490ml)溶液中，加入醋酸钠(60g)；加热至60℃，加入活性炭(1.4g)，搅拌1小时，过滤；当滤液达到15℃时，开始滴加水(8.8L)，溶液逐渐变浑浊，同时在～10℃搅拌1.5小时；过滤，用水洗涤滤饼，45℃下真空干燥至恒重，得到白色固体94g；
[0077] (X射线衍射图谱见图3；DSC吸热转变图谱见图4)
[0078] 实施例3：
[0079] 将式Ⅱ阿戈美拉汀复合物(66g)溶于醋酸(230ml)溶液中，加入醋酸钠(21g)；加热至60℃，加入活性炭(1.3g)，搅拌1小时，过滤；当滤液达到到15℃时，开始滴加水(6.9L)，溶液逐渐变浑浊，同时在～10℃搅拌1.5小时；过滤，用水洗涤滤饼，50℃下真空干燥至恒重，得到白色固体49g；
[0080] (X射线衍射图谱见图5；DSC吸热转变图谱见图6)
[0081] 实施例4：
[0082] 将阿戈美拉汀的晶型Ⅵ和形式-Ⅷ(得自实施例2)分别放入40℃的恒温箱中，放置20天，通过高效液相色谱法对这些样品的稳定性进行研究。
[0083] 1、样品纯度测定
[0084] 色谱条件：用十八烷基
硅烷键合硅胶为填充剂；以10mmol/L
磷酸缓冲盐(用氢氧化钠调节pH至7.0)和乙腈体积比为2：7的混合溶液作为流动相；柱温为40℃；检测
波长为220nm。通过内标法测定纯度。
[0085] 用流动相分别将晶型Ⅵ和形式-Ⅷ配置成1mg/mL的溶液，各取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。
[0086] 2、样品含量测定
[0087] 测定方法参考样品纯度测定的方法，用外标法进行测定，结果见表一：
[0088] 表一
[0089]
[0091] 测定方法采用HPLC方法，用外标法进行测定。结果如下表二：
[0092] 表二
[0093]样品名称 晶型Ⅵ 形式-Ⅷ
溶解度(mg/ml) 0.336 0.335
[0094] 4、晶型稳定性测定
[0095] 测定方法采用药典中稳定性考核方法：
[0096] 1）影响因素实验(敞口10天)：高温(60℃)，光照(4500lx)，高湿(92.5%RH，25℃)
[0097] 2）
加速实验(密闭6个月)：温度为30℃，湿度为65%RH
[0098] 3）长期实验(密闭12个月)：温度为25℃，湿度为60%RH
[0099] 表三
[0100]
[0101]
[0102] 根据测试结果看到，本发明的阿戈美拉汀的形式-Ⅷ在高温条件下的在稳定性优于晶型Ⅵ，并且溶解度上也与晶型Ⅵ相当；制备方法的重现性好，在制剂方面显示出有价值的特性。
[0103] 5、药物组合物的制备及稳定性研究(晶型、纯度和含量)
[0104]
[0105] 按照药典稳定性考核研究方法，经过影响因素实验(敞口10天)：高温(60℃)，光照(4500lx)，高湿(92.5%RH，25℃)；加速实验(密闭6个月)：温度为30℃，湿度为65%RH；长期实验(密闭12个月)：温度为25℃，湿度为60%RH，考核结果显示在上述条件下本品的晶型、纯度和含量均未发生改变。
[0106] 因此，本品
原料药与胶囊的各项试验结果显示形式-Ⅷ具有优良的成药前景。
[0107] 实施例5：式Ⅱ阿戈美拉汀复合物
[0108] 将10g阿戈美拉汀加入到100ml乙酸乙酯溶液中，10℃条件下逐滴加入HCl(36%)水溶液4.6g，搅拌1个小时；过滤，固体用乙酸乙酯10ml洗涤两次，40℃下干燥得到式Ⅱ的白色固体10.2g；纯度：99.8%，收率：88.7%。
[0109] Cl元素分析：
[0110] 理论计算值：Cl含量为11.91wt%
[0111] 实测值：Cl含量为11.86wt%
[0112] 式Ⅱ阿戈美拉汀复合物结晶水含量测定：
[0113] 根据计算得C15H17NO2·HCl·H2O中结晶水的理论含量为6.06wt%。
[0114] 5.1费休氏法(《中国药典》2010版附录VIII M)
[0115] 取实施例5产物按照所述费休氏法测试，实测结晶水含量：6.15wt%[0116] 5.2热重分析(《中国药典》2010版附录VIII Q)
[0117] 取实施例5产物按照所述热分析法测试，测得结晶水损失量6.67wt%，即原产物中含有结晶水6.67wt%。TGA曲线请参见图7。
