首页 / 专利库 / 心理学与精神病学 / 精神病学 / 精神障碍 / 情绪障碍 / 抑郁症 / 季节性情感障碍 / 阿戈美拉汀的晶型VI及其制备方法和应用

阿戈美拉汀的晶型VI及其制备方法和应用

阅读:842发布:2020-05-14

专利汇可以提供阿戈美拉汀的晶型VI及其制备方法和应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供了阿戈美拉汀的一种新晶型及其制备方法和应用。阿戈美拉汀的晶型粉末 X射线 衍射图中,在衍射 角 度2θ为11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度处有主峰。该新的晶型纯度好、晶形稳定且重现性好,在制剂方面具有优势。另外在 稳定性 和 溶解度 上更优于现有的几种晶型。,下面是阿戈美拉汀的晶型VI及其制备方法和应用专利的具体信息内容。

1.阿戈美拉汀晶型,其粉末X射线衍射图中,在衍射度2θ为11.13、11.82、17.49、
18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度处有主峰。
2.如权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型,其粉末X射线衍射图中,在有主峰的衍射角度
2θ处对应的相对强度如下:
2θ° 相对强度
11.13 12.4
11.82 17.8
17.49 20.7
18.29 17.9
19.48 66.8
19.72 100
20.50 14.5
21.76 19.7
22.54 22.0
22.97 26.2
24.56 13.1
25.36 16.7
27.16 12.2
31.93 10.1

3.一种制备权利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型的方法,该方法是先将阿戈美拉汀溶于醋酸,然后加入0-25℃的中,结晶析出。
4.如权利要求3所述的制备阿戈美拉汀晶型的方法,其特征在于:是将阿戈美拉汀的醋酸溶液缓慢加入水中,同时不停搅拌。
5.一种药物组合物,由权利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型和药学上可接受的辅料组成。
6.权利要求1或2所述的阿戈美拉汀晶型在制备治疗睡眠障碍、紧张、焦虑症季节性情感障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症的药物中的应用。

说明书全文

阿戈美拉汀的晶型VI及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明涉及式阿戈美拉汀N-[2-(7-甲基-1-基)]乙酰胺的一种晶型,及其制备方法和应用。
[0002] 背景技术
[0003] 阿戈美拉汀(agomelatine),化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,化学结构如下式(I)所示,商品名Valdoxan。
[0004]
[0005] 它具有双重作用,不仅是褪黑激素能系统受体的激动剂,还有拮抗5HT2C受体的作用,其性质使其在中枢神经系统具备活性,尤其在严重抑郁症季节性情感障碍睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症治疗中具有活性。它是第一个褪黑激素类抗抑郁药,能有效治疗抑郁症,改善睡眠参数和不影响性功能。阿戈美拉汀的制备方法和治疗用途在欧洲专利说明书EP0447285中已有报道。 [0006] 鉴于该化合物的药学价值,获得纯度好、晶形稳定且重现性好的该化合物是重要的,使其在制剂方面具有优势,并且足够稳定可以长期存储,且对温度、光、湿度或氧气平没有特定要求。
[0007] 在 中 国 专 利 CN200510071611.6、CN200610108396.7、CN200610108394.8、CN200610108395.2说明书中分别公开了三种阿戈美拉汀的II、III、IV、V晶形及其制备方法。
[0008] 其中晶型II是通过乙醇与水重结晶制得。晶形III的制备方法:在110℃加热阿戈美拉汀直至完全熔化,然后缓慢冷却直至结晶得到。晶形IV的制备方法:在110℃加热阿戈美拉汀直至完全熔化,然后在50和70℃之间迅速冷却,并在70℃维持约5小时直至结晶得到。晶形V的制备方法:对阿戈美拉汀进行所谓的“高能”机械研磨制得。 发明内容
[0009] 本发明的目的是提供一种新的阿戈美拉汀的晶型,即晶型VI,该晶型在制剂方面显示出有价值的特性。
[0010] 本发明的另一目的是提供阿戈美拉汀晶型VI的制备方法,该制备方法操作简单,重现性好。
[0011] 阿戈美拉汀的晶型,其粉末X射线衍射图中,在衍射度2θ为11.13、11.82、17.49、18.29、19.48、19.72、20.50、21.76、22.54、22.97、24.56、25.36、27.16、31.93度处有主峰。
[0012] 阿戈美拉汀的晶型,其粉末X射线衍射图中,在有主峰的衍射角度2θ处对应的相对强度(以百分百计)如下表示:
[0013]2θ° 相对强度
11.13 12.4
11.82 17.8
17.49 20.7
18.29 17.9
19.48 66.8
19.72 100
20.50 14.5
21.76 19.7
22.54 22.0
22.97 26.2
24.56 13.1
25.36 16.7
27.16 12.2
31.93 10.1
[0014] 阿戈美拉汀晶型VI的制备方法,该方法是先将阿戈美拉汀溶于醋酸,然后加入0-25℃的水中,结晶析出。
[0015] 上述阿戈美拉汀晶型VI的制备方法,加入水中时最好缓慢加入,具体操作可以采用滴加的方法,并不停的进行搅拌,以利于结晶析出。
[0016] 本发明所得到的阿戈美拉汀晶型VI,对其进行药理研究结果显示,可用于治疗褪黑素能系统疾病,睡眠障碍、紧张、焦虑症、季节性情感障碍或严重抑郁症、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠或疲劳、精神分裂症、恐惧症、抑郁症等。 [0017] 本发明所提供的阿戈美拉汀晶型VI,可与药学上的各种辅料或赋性剂一起制得各种药物剂型,用于口服或注射使用。
[0018] 本发明得到了一种新的阿戈美拉汀晶型VI,纯度好、晶形稳定且重现性好,在制剂方面具有优势。另外在稳定性溶解度上更优于现有的几种晶型。附图说明
[0019] 图1是本发明实施例1所得晶型VI的X射线衍射图谱。采用Bruker D8 ADVANCE仪测定。测定条件如下:CuKa 40Kv 40mA为光源,步长0.02°,扫描速度:8°/min,扫描范围:3°~80°,室温。

具体实施方式

[0020] 实施例1
[0021] 将1g阿戈美拉汀搅拌溶解于4ml醋酸中,缓慢滴加入水80ml中,维持在0℃搅拌3.5小时,过滤,固体用水8ml*2洗涤,55℃下真空干燥至恒重,得到白色固体0.91g。纯度:
99.6%,熔点:97-98℃。
[0022] 实施例2
[0023] 将1g阿戈美拉汀搅拌溶解于4ml醋酸中,缓慢滴加入水80ml中,维持在5℃搅拌3小时,过滤,固体用水8ml*2洗涤,55℃下真空干燥至恒重,得到白色固体0.90g。纯度:
99.6%,熔点:97-98℃。
[0024] 实施例3
[0025] 将2g阿戈美拉汀搅拌溶解于8ml醋酸中,缓慢滴加入水160ml中,维持在20℃搅拌3小时,过滤,固体用水16ml*2洗涤,55℃下真空干燥至恒重,得到白色固体1.76g。纯度:99.6%,熔点:97-98℃。
[0026] 实施例2中所得阿戈美拉汀的晶型,其干燥后的粉末状产品实测X射线衍射图中,晶面间距d、布拉格2θ角和相对强度值为:
[0027]2θ° d(A) 相对强度
11.13 7.942 12.4
11.82 7.481 17.8
17.49 5.066 20.7
18.29 4.846 17.9
19.48 4.553 66.8
19.72 4.498 100
20.50 4.328 14.5
21.76 4.080 19.7
22.54 3.941 22.0
22.97 3.868 26.2
24.56 3.621 13.1
25.36 3.509 16.7
27.16 3.280 12.2
31.93 2.800 10.1
[0028] 使用的测试仪器?
[0029] 实验结果测试:
[0030] 分别将晶型II、III、IV、VI分别放入40℃的恒温箱中,放置20天,通过高效液相色谱法对这些晶型的稳定性进行研究。
[0031] 1、样品纯度测定
[0032] 色谱条件:用十八烷基烷键合硅胶为填充剂;以10mM/L磷酸缓冲盐(用氢氧化钠调节pH至7.0)和乙腈体积比为2∶7的混合溶液作为流动相;柱温为40℃;检测波长为220nm。通过内标法测定纯度。
[0033] 用流动相分别将晶型II、III、IV、VI配置成1mg/mL的溶液,各取10μL注 入液相色谱仪,记录色谱图。
[0034] 2、样品含量测定
[0035] 测定方法参考样品纯度测定的方法,用外标法进行测定,结果见表一: [0036] 表一
[0037]样品名称 晶型II纯度 晶型III纯度 晶型IV纯度 晶型VI纯度
放置前 99.79% 99.77% 99.82% 99.60%
恒温箱放 置20天后 99.24% 99.10% 99.54% 99.55%
[0038] 3、水溶性测定
[0039] 测定方法采用HPLC方法,用外标法进行测定。结果如下表二:
[0040] 表二
[0041]样品名称 晶型II纯度 晶型VI纯度
纯度 99.79% 99.77%
溶解度(mg/ml) 1.11 1.24
[0042] 根据测试结果看到,本发明的阿戈美拉汀新晶型VI在稳定性和溶解度上比现有的几个晶型更有优势。且在制备方法上,也比现有的晶型III、IV、V更有工业应用价值。
高效检索全球专利

专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台,是提供专利分析,专利查询,专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。

我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据,免费查、免费专利分析。

申请试用

分析报告

专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析,涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度,系统通过AI智能系统对图表进行解读,只需1分钟,一键生成行业专利分析报告。

申请试用

QQ群二维码
意见反馈