技术领域
[0001] 本
发明涉及通式(I)的茚满-胺化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物及其在制备用于
治疗人和动物的药物中的应用。
背景技术
[0002] 通过更好地理解与靶
疾病有关的蛋白和其它生物分子的结构，近年来已经大大地辅助对于新治疗药物的研究。一种已经是广泛研究主题的重要
蛋白质类型是一族5-羟色胺(血清素，5-HT)受体。5-HT7受体发现于1993年，属于这一族蛋白，并作为一种有价值的新药靶已吸引了人们极大兴趣(Terrón，J.A.Idrugs，1998，vol.1，no.3，pages 302-310：“The 5HT7 receptor：A target for noveltherapeutic avenues？”)。
[0003] 5-HT7受体已经从老鼠、白鼠、豚鼠和人的cDNA中进行了克隆，而表现出了高度的物种间同源性(约95％)，但是其独特之处在于其与其它5-HT受体的同源性较低(低于40％)。其表达模式，尤其是中枢神经系统(CNS)(在丘脑下部(尤其是视交叉上核)和丘脑最高)和其它脑外周组织(脾、肾、肠、心脏和
冠状动脉)的结构，隐含表明5-HT7受体参与了各种功能和病理学。这种看法被这个事实强化，即几种治疗药物，如三环抗抑郁药，典型的和非典型的抗
精神病药和一些5-HT2受体拮抗剂，对重组和功能性5-HT7受体两种都表现出中到高的亲合性。
[0004] 功能上而言，5-HT7受体在
哺乳动物中已经隐含地表明参与昼夜节律的调节(Lovenberg，T.W.et al.Neuron，1993，11：449-458“Anovel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor(5-HT7)implicatedin the regulation of circadian rhythms”)。
现已知昼夜节律的紊乱与许多CNS障碍包括
抑郁症、
季节性情感障碍(seasonal
affectivedisorder)、
睡眠障碍、倒班工人综合症(shift worker syndrome)和时差症(jet lag)等有关。
[0005] 分布和早期药理学数据间接表明，5-HT7受体涉及到血管的舒张中。这已经在体内得以证实(Terrón，J.A.，Br J Pharmacol，1997，121：563-571“Role of 5-HT7 receptor in the long lasting hypotensiveresponse induced by 5-hydroxytryptamine in the rat”)。因此选择性的5-HT7受体激动剂具有作为新型
高血压药物的潜势。
[0006] 5-HT7受体通过脑血管的平滑肌松弛而与偏头痛的病理生理学有关(Schoeffter，P.et al.，1996，Br J Pharmacol，117：993-994；Terrón，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol.，439：1-11“Is the 5-HT7 receptorinvolved in the pathogenesis and prophylactic treatment ofmigraine？”)。按照相似的方式，5-HT7涉及到肠和结肠组织平滑肌松
弛，而使这种受体成为治疗肠易激综合症的靶(De Ponti，F.et al.，2001，Drugs，61：
317-332“irritable bowel syndrome.New agentstargeting serotonin receptor
subtypes”)。近来，已经证实这种受体也与尿失禁有关(British J.of Pharmacology，Sept.2003，140(1)53-60：“Evidence for the involvement of central 5HT-7 in the micurition reflexin anaeshetized female rats”)。
[0007] 就作为5-HT7受体激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用来看，人们所作的巨大努
力都是针对找到选择性配体。尽管在该领域已经付出了巨大的研究努力，但是已经报道具有选择性5-HT7拮抗剂活性的化合物仍非常之少(Wesolowska，A.，Polish J.Pharmacol.，2002，54：327-341，“In the search for selective ligands of 5-HT5，5-HT6 and5-HT7 serotonin receptor”)，然而5-HT7激动剂甚至更少。
[0008] 对于找到对受体5-HT7具有有效和选择性的药物活性，并具有良好“可成药性”，即与
给药、分布、代谢和分泌有关的良好药性质的化合物，仍存需要。
发明内容
[0009] 因此，本发明的一个目的是提供特别适合作为药物中活性物质的新化合物。
[0010] 所述目的通过提供通式(I)的茚满-胺衍生物而实现
[0011]
[0012] 其中
[0013] K-L-M-J一起形成6 7
[0014] ●＝CH-X-Y＝CH-；其中任何合适的H都可以被R 和/或R 取代，且其中X选自8
NR、O或S，而Y选自N或CH；
6
[0015] ●＝CH-X-Y-C(O)-；其中任何合适的H都可以被R 取代，而其中X和Y中之一为8 8a
NR，而另一个选自NR 、S或O；
8
[0016] ●＝CH-X-Y-C(O)-；其中X和Y中之一为CH2，而另一个选自NR、S或O，其中任何6 7
合适的H都可以被R 和/或R 取代；
6
[0017] ●＝CR-N＝N-C(O)-；9 6
[0018] ●＝CR-CH＝CH-CH＝CH-；其中任何合适的H都可以被R 取代；9 9a 6
[0019] ●＝CR-CH＝CH-CH＝CR -；其中任何合适的H都可以被R 取代；6 7
[0020] ●＝CH-X＝Y-CH＝CH-；其中任何合适的H都可以被R 和/或R 取代，其中X或Y中之一选自N，而另一个选自N或CH；
6 7
[0021] ●＝CH-X＝Y-CH2-CH2-；其中任何合适的H都可以被R 和/或R 取代，其中X或Y中之一选自N，而另一个选自N或CH；6 7
[0022] ●＝CH-X-Y-CH＝CH-；其中任何合适的H都可以被R 和/或R 取代，其中X或8 8a
Y中之一选自NR、O或S，而另一个选自NR 或CH2；
6 7
[0023] ●＝CH-X-Y-CH2-CH2-；其中任何合适的H都可以被R 和/或R 取代，其中X或Y8 8a
中之一选自NR、O或S，而另一个选自NR 或CH2；
[0024] ●＝CH-X-CH2-Y＝CH-；其中任何合适的H都可以被R6和/或R7取代，其中X选8
自NR、O或S，而Y选自N或CH；
[0025] ●＝CH-X-CH＝Y-CH2-；其中任何合适的H都可以被R6和/或R7取代，其中X选8
自NR、O或S，而Y选自N或CH；
[0026] ●＝CH-N＝CH-Y＝CH-；其中任何合适的H都可以被R6和/或R7取代；
[0027] ●＝CH-X-CH2-Y-CH2-；其中任何合适的H都可以被R6和/或R7取代，其中X或Y8 8a
中之一选自NR、O或S，而另一个选自NR 、O、S或CH2；
[0028] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团组成的组；
[0029] 或
[0030] R1和R2与桥接氮
原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合；
[0031] R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团；或R是直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团的O-R；
[0032] R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0033] R8和R8a相互独立地选自氢；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R′和R″相互独立地是C1-6-烷基基团的-R′-O-R″，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0034] R9和R9a相互独立地选自卤素；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0035] 可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，消旋体或以至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的以任何混合比率的混合物形式，或其盐，优1 2
选生理可接受的盐，或其对应
溶剂化物，或其卤化物盐，其中通式(I)的NRR 被另外的甲基
1 2
取代而形成R 和R 是甲基的三甲基-铵-基团。
[0036] 这些化合物对5HT7受体显示出高度亲合性，以及相比于例如5HT6、σ1、α2和5HT1受体，对该受体就有高选择性，由此而对5HT7受体具有更高的亲合性。另外，一些这些化合物显示出对该受体具有激动活性。
[0037] 根据本发明的“单-或多环环体系”是指那些可以是饱和的、不饱和的或
芳香性的单-或多环
烃环体系。如果环体系是多环的，则其每一个不同环可以显示出不同的
饱和度，即其可以是饱和的、不饱和的或芳香性的。可选地该单-或多环环体系的每一个环可以含有一个或多个杂原子作为环组员，其可以是相同的或不同的，而能够优选选自N、O、S和P组成的组，更优选选自由N、O和S组成的组。优选该多环环体系可以含有稠合的两环。该单-或多环环体系的环优选是5-或6-元环。
[0038] “芳基”、“芳基基团”或基团应理解为是指具有至少一个芳香环但是甚至在仅有的一个环中也无杂原子的环体系。实例有苯基、
萘基、荧蒽基、芴基、四氢化萘基或茚满基，尤其是9H-芴基或蒽基基团，其能够是未取代的或单取代的或多取代的。
[0039] 在本发明上下文中“环烷基基团”或基团应理解为意指饱和的和不饱和的(但非芳香性的)环状烃(环中无杂原子)，其能够是未取代或单-或多取代的。而且C3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C4-8-环烷基表示C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基而C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。然而，只要该环烷基没有芳香体系，单-或多不饱和，优选单不饱和的环烷基也特别属于环烷基。环烷基基团优选是环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、以及金刚烷基。
[0040] “杂环基”、“杂环基基团”或基团或“杂环环体系”应理解为意指杂环环体系在环上或环体系上含有一个或多个来自由氮、
氧和/或硫组成的组的杂原子，且也能够是单-或多取代的。环体系可以由仅有一个饱和的或不饱和的或甚至芳香性的环组成，或可以由2、3或4个饱和的或不饱和的或甚至芳香性的环组成，其在两个或多个环共享环组员发生稠合。杂环基中可以提及的实例有呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1，2，5-噻二唑、咪唑-噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二噁唑、苯并二噁烷、咔唑和喹唑啉。
[0041] 连同单-或多环环体系、芳基基团、环烷基基团或杂环基基团，“取代的”-除非另外指出-应理解为意指单-或多环的环体系、芳基基团、环烷基基团或杂环基基团的环体系上至少一个氢基团被以下基团取代：OH、SH、＝O、卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，其中Rx和Ry独立地是H或饱和的或不饱和的，直链或支链的，取代的或未取代的C1-6-烷基；饱和的或不饱和的，直链或支链的，取代的或未取代的C1-6-烷基；饱和的或不饱和的，直链或支链的，取代的或未取代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或不饱和的，直链或支链的，取代的或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和的或不饱和的，直链或支链的，取代的或未取代的-C(O)-C1-6-烷基；饱和的或不饱和的，直链或支链的，取代的或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基；取代的或未取代的苯基。在此之中“单取代的”是指准确的一个氢基团的取代，而“多取代的”是指不只一个氢基团的取代，“多取代的”基团应理解为意指采用相同的或不同的取代基在不同的和相同的原子上发生几次取代。因此，“可选地至少单取代的”是指，如果选项不实施的“未取代的”、“单取代的”或“多取代的”。
[0042] 连同芳基基团、环烷基基团或杂环基基团，“与...稠合”应理解为意指芳基基团、环烷基基团或杂环基基团的环体系与与之稠合的单-或多环的环体系的环共享其环的两个(一个)原子。
[0043] 本发明中所参指的脂族基团/基团，是可选地单-或多取代的，并可以是支链或直链的，饱和的或不饱和的。本发明中定义的脂族基团，包括烷基、烯基和炔基基团。本发明中定义的不饱和脂族基团，包括烯基和炔基基团。根据本发明优选的脂族基团包括但不限于甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、丁炔基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
[0044] 在本发明上下文中，“烷基”、“烷基基团”或基团应理解为意指饱和的，直链或支链的烃，其能够是未取代或单-或多取代的。因此，不饱和的烷基应理解为涵盖烯基和炔基基团，像例如-CH＝CH-CH3或-C≡C-CH3，而饱和的烷基包括例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中，C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，而C1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基基团优选甲基、乙基、乙烯基(乙烯基)、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，如果是取代的，也包括CHF2、CF3或CH2OH等。
[0045] 连同亚烷基、烷基或脂族基团或基团-除非另外定义-术语“取代的”在本发明上下文中应理解为意指至少一个氢基团被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代；在此之中，“单取代的”是指正好只一个氢基团的取代，而“多取代的”是指不只一个氢基团的取代，“多取代的”基团应理解为意指采用相同的或不同的取代基在不同的和相同的原子上取代几次，例如在相同C原子上取代3次，这种情况就是CF3的情况，或在不同的
位置，这种情况就是例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况。因此，“可选地至少单取代的”是指如果该选项没有进行的“未取代的”、“单取代的”、或“多取代的”。
[0046] 术语“亚烷基”应理解为意指像-CH2-或-CH2-CH2-的二价烷基基团，而(CH2)3-6应理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4应理解为意指-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5应理解为意指-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，等。“亚烷基”也可以是不饱和的。
[0047] 术语“盐”应理解为意指根据本发明所用活性化合物的任何形式，其中其可以采取离子形式或带电荷的，而与反离子(阳离子或阴离子)耦合或存于溶液中。于此也应该理解为活性化合物与其它分子或离子的复合物，尤其是其经由离子相互作用而络合的复合物。
[0048] 术语“生理可接受的盐”是指在本发明上下文中如果正确地用于治疗尤其是如果使用于或施用于人和/或哺乳动物而属于生理耐受性(大多数时间是指无毒性-尤其是不会由反离子引起毒性)的任何盐。
[0049] 这些生理可接受的盐能够与阳离子或
碱形成，而在本发明上下文中应理解为意指根据本发明所用的至少一种化合物-通常是(去质子化的)酸-作为阴离子与至少一种优选无机的生理耐受性-尤其是如果使用于人和/或哺乳动物-的阳离子的盐。尤其优选碱+
金属和碱土金属的盐，也包括那些与NH4 的盐，但是尤其是(单)-或(二)钠、(单)-或
(二)
钾、镁或
钙盐。
[0050] 这些生理可接受的盐也能够与阴离子或酸形成，在本发明上下文中应理解为意指根据本发明所用的至少一种化合物-通常是去质子化的，例如在氮上-作为阳离子与至少一种生理耐受性的-尤其是如果使用于人和/或哺乳动物-阴离子的盐。对此，尤其应该理解为在本发明上下文中，与生理耐受性酸形成的盐，也就是说具体的活性化合物与生理耐受性-尤其是如果使用于人和/或哺乳动物的
无机酸或
有机酸形成的盐。具体酸的生理耐受性盐的实例有以下酸的盐：
盐酸、
氢溴酸、
硫酸、甲磺酸、
甲酸、乙酸、
草酸、
琥珀酸、苹果酸、
酒石酸、
扁桃酸、富
马酸、乳酸或
柠檬酸。
[0051] 本发明的化合物可以是晶体形式的或作为游离化合物或作为
溶剂化物，而预想这些形式都属于本发明的范围。溶剂化的方法一般在本领内是已知的。合适的溶剂化物是药用溶剂化物。根据本发明的术语“溶剂化物”应理解为意指根据本发明的活性化合物的任何形式，其中该化合物经由非共价键连接另一分子(最可能是极性溶剂)而与之连接，尤其包括
水化物和醇化物，例如甲醇化物。
[0052] 除非另外指出，本发明的化合物也意指包含仅一种或多种同位素富含原子的存在13 14 15
情况不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或
碳被 C-或 C-富含碳取代或 N-富含氮取代之外具有该种结构的化合物，都属于本发明的范围。
[0053] 任何属于式(I)化合物前药的化合物都属于本发明的范围。术语“前药”以其最广泛的意义使用，而涵盖在体内转
化成本发明化合物的那些衍生物。这种衍生物在本领域内对于那些技术人员而言是常见的，且根据在分子中存在的官能团不同包括但不限于本发明化合物的以下衍生物：酯、
氨基酸酯、
磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯和酰胺。生产所给定作用的化合物的前药的众所周知的方法实例对于本领域那些技术人员而言是已知的，例如，能够在文献Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery”Taylor&Francis(April 2002)中找到。
[0054] 式(I)的化合物或其盐或溶剂化物优选以其药用的或基本纯净的形式。对于药用形式是指，尤其是指除了标准药物添加剂如稀释剂和载体外的药用水平的纯度，并包括标准剂量水平的所关心物质的无毒性。对于药物物质的纯度水平优选超过50％，更优选超过70％，最优选超过90％。在一个优选实施方式中，式(I)化合物或其盐、溶剂化物或前药的纯度超过了95％。
[0055] 特别优选根据本发明具有通式(Ia)的化合物，
[0056]
[0057] ，其中
[0058] A是选自以下基团的化合物
[0059]
[0060]
[0061] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团组成的组；或
[0062] R1和R2与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合，
[0063] R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团；或R是直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团的O-R；
[0064] R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0065] R8和R8a相互独立地选自氢；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R′和R″相互独立地是C1-6-烷基基团的-R′-O-R″，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0066] R9和R9a相互独立地选自卤素；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代。
[0067] 通式(Ia)的化合物也可以可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，消旋体或以至少两种立体异构体，优选对映体和/或非对映体的以任何混合比率的混合物形式，或其盐，优选生理可接受的盐，或其对应溶剂化物，或其卤化物盐，其中通1 2 1 2
式(I)的NRR 被另外的甲基取代而形成R 和R 是CH3的三甲基-铵-基团。
[0068] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的化合物，其中
[0069] A是选自以下基团的化合物
[0070]
[0071]
[0072] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团组成的组；或
[0073] R1和R2与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合，
[0074] R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团；或R是直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团的O-R；
[0075] R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0076] R8和R8a相互独立地选自氢；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R′和R″相互独立地是C1-6-烷基基团的-R″-O-R″，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0077] R9和R9a相互独立地选自卤素；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代。
[0078] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的化合物，其中
[0079] A是选自以下基团的化合物
[0080]
[0081]
[0082] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团组成的组；或
[0083] R1和R2与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合，
[0084] R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团；或R是直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团的O-R；
[0085] R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0086] R8和R8a相互独立地选自氢；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；R′和R″相互独立地是C1-6-烷基基团的-R′-O-R″，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代，
[0087] R9和R9a相互独立地选自卤素；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代。
[0088] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组A的化合物，其中
[0089] A是选自以下基团的化合物
[0090]
[0091]1 2
[0092] R 和R 每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团组成的组；或1 2
[0093] R 和R 与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合；
3 4 5
[0094] R、R 和R 相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团；或R是直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团的O-R；6 7
[0095] R 和R 相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0096] R8选自氢；或脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R′和R″相互独立地是C1-6-烷基基团的-R′-O-R″，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代。
[0097] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组B的化合物，其中
[0098] A是选自以下基团的化合物
[0099]
[0100] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团组成的组；或
[0101] R1和R2与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合，
[0102] R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团；或R是直链或支链的，饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的脂族基团的O-R；
[0103] R6选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0104] R9和R9a相互独立地选自卤素；脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是脂族基团的O-R，其是直链或支链的，饱和的或不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代。
[0105] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组A或组B的化合物，其中
[0106] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的，可选地至少单取代的C1-4-烷基基团组成的组；或
[0107] R1和R2与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环；
[0108] 优选特征在于
[0109] R1和R2每一个独立地选自由氢；或直链或支链的C1-4-烷基基团组成的组；或[0110] R1和R2与桥接氮原子一起形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环；
[0111] 更优选特征在于
[0112] R1和R2每一个独立地选自由氢、CH3、C2H5或C3H7组成的组。
[0113] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组A或组B的化合物，其中
[0114] R3、R4和R5相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；直链或支链的，可选地至少单取代的C1-4-烷基基团；或R是直链或支链的，可选地至少单取代的C1-4-烷基基团的O-R；
[0115] 优选特征在于
[0116] R3、R4和R5相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9，
[0117] 更优选特征在于
[0118] R3、R4和R5是H。
[0119] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组A的化合物，其中
[0120] R6和R7相互独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；C1-4-烷基基团，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是C1-4-烷基基团的O-R，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0121] 优选特征在于
[0122] R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；
[0123] 更优选特征在于
[0124] R6和R7相互独立地选自H，或CH3。
[0125] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组A的化合物，其中
[0126] R8选自氢；C1-4-烷基基团，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或-(CH2)p-O-(CH2)q，p和q相互独立地为1、2、3或4；
[0127] 优选特征在于
[0128] R8选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、CH2-O-CH3或CH2-O-C2H5；
[0129] 更优选特征在于
[0130] R8选自H、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、或CH2-O-CH3。
[0131] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组A的化合物，选自
[0132] ●二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0133] ●(R)二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0134] ●(S)二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0135] ●甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0136] ●6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基胺；
[0137] ●二乙基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0138] ●二丙基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0139] ●[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0140] ●[6-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0141] ●[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0142] ●[6-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0143] ●[6-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0144] ●[6-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0145] ●[6-(3，5-二甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0146] ●[6-(3，5-二甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0147] ●[6-(1-异丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0148] ●[6-(1-异丙基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0149] ●[6-(1-异丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺：
[0150] ●[6-(1-异丁基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0151] ●[6-(1-甲氧基甲基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0152] 或
[0153] ●[6-(1-甲氧基甲基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0154] 或
[0155] ●三甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-碘化铵；
[0156] ●(S)甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0157] ●(R)甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺；
[0158] ●[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0159] ●[6-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0160] ●二甲基-(6-哌啶-1-基-茚满-1-基)-胺；盐酸；或
[0161] ●二甲基-(6-吡咯烷-1-基-茚满-1-基)-胺；
[0162] 可选地以一种盐形式，优选生理可接受的盐，更优选生理可接受的
酸加成盐形式，1 2
最优选盐酸盐，或其对应溶剂化物；或其卤化物盐，其中通式(I)的NRR 被另外的甲基取代
1 2
而形成R 和R 是甲基的三甲基-铵-基团。
[0163] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组B的化合物，其中
[0164] R6选自氢；卤素、OH、SH、NH2；C1-4-烷基基团，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是C1-4-烷基基团的O-R，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0165] 优选特征在于
[0166] R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；
[0167] 更优选特征在于
[0168] R6是H。
[0169] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组B的化合物，其中
[0170] R9和R9a相互独立地选自卤素；C1-4-烷基基团，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；或R是C1-4-烷基基团的O-R，其是直链或支链的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代；
[0171] 优选特征在于
[0172] R9和R9a相互独立地选自F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；
[0173] 更优选特征在于
[0174] R9和R9a相互独立地选自F、Cl、CH3、CF3或OCH3。
[0175] 也特别优选根据本发明的化合物是根据式Ia的组B的化合物，选自
[0176] ●[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0177] ●[6-(2，6-二甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0178] ●[6-(2-甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0179] ●[6-(2-甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0180] ●[6-(2，6-二甲基-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0181] ●[6-(2，6-二甲基-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0182] ●[6-(2，6-二氯-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0183] ●[6-(2，6-二氯-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0184] ●[6-(2，6-二氟-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0185] ●[6-(2，6-二氟-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0186] ●[6-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；
[0187] ●[6-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0188] ●[6-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-茚满-1-基]-二甲基-胺；或
[0189] ●[6-(2，6-二-三氟甲基-苯基)-茚满-1-基]-甲基-胺；
[0190] 可选地以一种盐形式，优选生理可接受的盐，更优选生理可接受的酸加成盐形式，最优选盐酸盐，或其对应溶剂化物。
[0191] 可选地以一种盐形式，优选生理可接受的盐，更优选生理可接受的酸加成盐形式，1 2
最优选盐酸盐，或其对应溶剂化物；或其卤化物盐，其中通式(I)的NRR 被另外的甲基取代
1 2
而形成R 和R 是CH3的三甲基-铵-基团。
[0192] 在另一方面，本发明也提供了一种用于制备通式(I)的化合物的方法，其中通式(III)的化合物
[0193]
[0194] ，其中R1、R2、R3、R4和R5的定义如上，而X表示卤素，优选溴，OH，OCH3或O-三氟甲磺酸酯基团，与通式IIb或IIc的化合物进行反应
[0195]
[0196] ，其中K、L、M和N的定义如上，优选在催化剂存在下，而形成根据式I的化合物。
[0197] 在另一其它方面，本发明也提供了一种用于制备通式(Ia)的化合物的方法，其中通式(III)的化合物
[0198]1 2 3 4 5
[0199] ，其中R、R、R、R 和R 的定义如上，而X表示卤素，优选溴，OH，OCH3或O-三氟甲磺酸酯基团，与通式II或IIa的化合物反应
[0200]
[0201] ，其中A定义如上，优选在催化剂存在下，而形成根据式Ia的化合物。
[0202] 在任意一种这些方法的优选实施方式中
[0203] a)所述催化剂是钯催化剂和/或
[0204] b)存在配体，和/或
[0205] c)反应至少在一种碱存在进行，这种碱选自有机碱或无机碱和/或
[0206] d)反应在合适的反应介质中进行。
[0207] 通式(III)和(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)的化合物要么商购获得，要么能够根据本领域那些技术人员已知的方法进行制备。
[0208] 合适的反应介质有例如，
有机溶剂，如醚，优选乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚，或醇，例如，甲醇、
乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，或烃，优选苯、
甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、石油醚，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯或/和其它溶剂，优选乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙
酮或硝基甲烷，都包含在内，也可以使用基于以上所提及的一种或多种溶剂和水的混合物。
[0209] 根据本发明，可以在本发明方法中使用的碱一般是有机或无机碱，优选碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，或由其它金属获得的氢氧化物如氢氧化钡或不同的碳酸盐，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙或烷氧化物，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺或杂环，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。
碱金属如钠或其氢化物，例如氢化钠，也可以使用。
[0210] 在另一方面，本发明也提供了一种制备通式(I)的化合物的盐的方法，其中通式(I)或(Ia)的至少一种化合物与无机酸和/或有机酸，优选在合适的反应介质中反应。合适的反应介质是以上所给的那些反应介质。合适的无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、
硝酸。合适的有机酸是例如，柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸后其衍生物，如
对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。
[0211] 在还有的另一方面，本发明也提供了一种制备通式(I)或(Ia)的化合物的盐的方法，其中通式(I)或(Ia)具有至少一个酸性基团的的至少一种化合物与一种或多种合适碱，优选在合适的反应介质中反应。合适的碱有例如，氢氧化物、碳酸盐或烷氧化物，其包括+合适的阳离子，衍生于例如碱金属、碱土金属或有机阳离子，例如[NHnR4-n]，其中n为0、1、
2、3或4而R表示支链或直链C1-4-烷基基团。
[0212] 通式(I)或(Ia)的化合物，或对应的立体异构体，或对应的盐的溶剂化物，优选水化物，也可以通过本领域内那些技术人员已知的标准方法获得。
[0213] 如果通式(I)或(Ia)的化合物以其立体异构体，特别是对映异构体或非对映异构体混合物的形式获得，则所述混合物可以通过本领域内那些技术人员已知的标准方法进行分离，例如采用
手性试剂结晶的色谱方法。
[0214] 通式(I)或(Ia)的化合物，或对应的立体异构体，或对应的盐的，或对应的溶剂化物的分别纯化和分离，如果需要，可以通过本领域内那些技术人员已知的传统方法进行实施，例如色谱法或重结晶法。
[0215] 在另一其它方面，本发明也提供了一种根据方案1制备通式(I)或尤其是(Ia)的1 2 3 4 5 3 4 5
化合物的方法，其中R、R、R、R、R 和A具有以上所给的意义，尤其是其中R、R 和R 都是H。
[0216]
[0217] 通式(Ia)的化合物能够通过催化的交联反应进行制备，这种交联反应包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashir，以及本领内那些技术人员已知的其它交联反应。更优选通式(Ia)的化合物能够通过通式(II)或(IIa)的
硼酸或硼酸酯
[0218]
[0219] 其中A具有以上描述的意义，与至少一种式(III)的化合物
[0220]
[0221] 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上所给的意义，而X表示卤素，优选溴，OH，OMe或O-三氟甲磺酸酯基团，在合适的反应介质中和钯催化剂、合适的配体和至少一种碱存在下，进行交联Suzuki反应。该方法能够通过将反应混合物通过传统的加热回流足够的时间而获得标题化合物(Ia)，或通过
微波辐射，优选5～60min，在100～120℃的
温度下实施反应。
[0222] 通式(III)化合物的制备能够通过式(IV)和(V)的
醛，
[0223] R1CHO(IV)，R2CHO(V)
[0224] 其中R1和R2具有以上所给的意义，与通式(VI)的化合物，
[0225]
[0226] 其中X具有以上描述的意义，进行两次连续还原性的胺化反应而实现。还原性胺化通过将含有通式(IV)或(V)的化合物和通式(VI)的氨基化合物以及还原剂的混合物在合适的反应介质中发生反应足够长的时间而进行，而获得标题化合物(III)。还原性胺化反应也能够在微波辐射下于90～120℃的温度下优选实施5～60min完成。微波辐射的使用，相对于按照传统的还原性胺化方法所获的结果，限制了不需要的次级反应产物的形成。
[0227] 当通式(IV)或(V)的羰基化合物和通式(VI)的胺化合物与还原剂混合而不需要预先生成中间体亚胺或亚胺盐时，该方法能够作为一个直接反应实施。逐步或间接反应涉及在各个单独步骤中还原预先形成的亚胺。
[0228] 通式(VI)的氨基化合物通过用通式(VII)的羰基化合物的氨，
[0229]
[0230] 在以上描述的条件下还原胺化而获得。
[0231] 通式(VII)的化合物能够通过用通式(VIII)的伯胺，1 2
[0232] HNRR(VIII)
[0233] 其中R1和R2具有以上所给的意义，在以上描述的反应条件下还原胺化而直接获得。
[0234] 对于还原胺化反应的还原剂的选择能够通过本领域内那些技术人员按照传统就能完成。在该方法中有用的还原剂包括氢和催化剂、锌和HCl、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化锂、四丁基氰基硼氢化铵、固体负载的氰基硼氢化物、氰基硼氢化钠和脱水剂、氰基硼氢化钠和
钛添加剂、氰基硼氢化钠和卤化锌添加剂、硼氢化钠、硼氢化钠和脱水剂、硼氢化钠和钛添加剂、硼氢化钠和锌盐添加剂、硼氢化锂、硼氢化钾、
聚合物负载硼氢化物、具有乙酸镍和乙酸钯的硼氢化物交换
树脂、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和添加剂、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵、氰基-9-硼二环[3.3.1]壬烷化钠、三乙基硼氢化锂、三(仲丁基)硼氢化锂、二异松蒎烯基氰基硼氢化钠、胺硼烷、硼烷-吡啶复合物和烷基胺硼烷。三乙酰氧基硼氢化钠是特别优选的，因为其无毒且一般不会在亚胺生成之前还原羰基。
[0235] 通式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IV)、(V)、(VII)和(VIII)的化合物要么商购获得，或者能够根据本领域内那些技术人员已知的方法制备。
[0236] 合适的反应介质有例如有机溶剂，如醚，优选乙醚、二噁烷、四氢呋喃、二甲基乙二醇醚，或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇，或烃，优选苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷、石油醚，或卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯，或/和其它溶剂，优选乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷都包含在内。基于以上所提及的一种或多种溶剂和水的混合物也可以使用。
[0237] 根据本发明，可以在本发明方法中使用的碱一般是有机或无机碱，优选碱金属氢氧化物，例如，氢氧化钠或氢氧化钾，或由其它金属获得的氢氧化物如氢氧化钡或不同的碳酸盐，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙或烷氧化物，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺或杂环，例如1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二氨基吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。
碱金属如钠或其氢化物，例如氢化钠，也可以使用。
[0238] 通式(Ia)的化合物的制备，尤其是其中R3、R4和R5都是H的化合物的制备，在方案1中举例说明：
[0239] 方案1
[0240]
[0241] 在另一方面，本发明也提供了根据方案2，制备通式(I)化合物的备选方法，尤其3 4 5
是其中R、R 和R 都是H的方法。根据该方法，通式(IX)的至少一种化合物，
[0242]3 4 5
[0243] 其中，R、R、R 和A具有以上所给的意义，与通式(IV)和(V)的醛进行两次连续还原性胺化反应。还原性胺化反应能够按照以上描述的方法进行实施。
[0244] 通式(IX)的氨基化合物通过用通式(X)的羰基化合物的氨(ammonia)
[0245]
[0246] 其中R3、R4、R5和A具有以上所给的意义，在以上描述的条件下进行还原性胺化反应而获得。通式(X)的化合物能够在以上描述的条件下采用通式(VIII)的仲胺进行还原性胺化反应而直接获得。
[0247] 通式(X)化合物的制备能够通过催化的交联反应进行制备，这种交联反应包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashir，以及本领内那些技术人员已知的其它交联反应。更优选通式(Ia)的化合物能够通过通式(II)或(IIa)的硼酸或硼酸酯与至少一种式(II)的化合物进行交联Suzuki反应而制备。
Suzuki反应能够按照以上描述的方法完成。
[0248] 通式(I)的化合物制备的这种可替换的方法在方案2中举例说明：
[0249] 方案2
[0250]
[0251] 在另一方面，本发明也提供了根据方案3，制备通式(Ia)化合物，其中X是OH、OMe3 4 5
或O-三氟甲磺酸酯基团的具体情况下的方法，尤其是其中R、R 和R 都是H的方法。
[0252] 通式(IIIa)的化合物的制备，
[0253]
[0254] 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上描述的意义，能够通过三氟甲磺酸酐在碱存在下和合适的反应介质中与通式(IIIb)的化合物
[0255]
[0256] 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上描述的意义，进行反应而实现。
[0257] 通式(IIIb)的羟基化合物由通式(IIIc)的甲氧基化合物
[0258]
[0259] 其中R1、R2、R3、R4和R5具有以上描述的意义，在125℃下于48％的HBr中加热而获得。
[0260] 通式(IIIc)的化合物能够通过由以上描述的式(VIa)的氨基化合物进行两次连续还原性胺化反应而进行制备(方案1)。在可替换的合成方法中，式(VIIa)的化合物能够直接通过用通式(VIII)的仲胺还原性胺化而获得。
[0261] 用于制备通式(I)的化合物的可替换的方法在方案3中举例说明：
[0262] 方案3
[0263]
[0264] 在另外一方面，本发明也提供了一种根据方案4制备通式(I)的化合物的备选方3 4 5
法，尤其是其中R、R 和R 全都是H的方法。根据该方法，通式(X)的中间体化合物(参见方案2)，能够通过通式(XI)的化合物
[0265]
[0266] 其中A具有以上所给的意义而Rx是氢或脂族基团，其是直链或支链的，饱和的或x不饱和的，并可选地至少被F、Cl、Br、I、SH或OH单取代，发生
水解而获得。R 与桥接氧原子一起也能形成饱和的或不饱和的，可选地至少单取代的5-或6-元杂环的环，其可以与可选地至少单取代的单-或多环环体系稠合。
[0267] 通式(XI)的化合物的制备能够通过催化的交联反应进行制备，这种交联反应包括Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、Stille、Hiyama、Suzuki-Miyaura、Heck、Sonogashir，以及本领内那些技术人员已知的其它交联反应。更优选通式(XI)的化合物能够通过通式(II)或(IIa)的硼酸或硼酸酯与至少一种式(III)的化合物
[0268]
[0269] 其中R3、R4和R5具有以上所给的意义，而Rx具有以上所给的意义，进行交联Suzuki反应而制备。Suzuki反应能够按照以上描述的方法进行实施。
[0270] 通式(XII)的化合物通过三氟甲磺酸酐在碱存在下和合适的反应介质中与通式(XIII)的化合物
[0271]
[0272] 其中R3、R4、R5和Rx具有以上描述的意义，发生反应而获得。
[0273] 通式(XIII)的羟基化合物由通式(XIV)的甲氧基化合物
[0274]3 4 5 x
[0275] 其中R、R、R 和R 具有以上描述的意义，用BBr3处理而获得。去甲基化反应也能通过本领域那些技术人员所熟知的其它方法实施。3 4 5
[0276] 通式(XIV)的缩酮化合物，尤其是其中R、R 和R 都是H的那些化合物，能够通过用醇(R-OH)在酸催化剂存在下处理通式(VIIa)的羰基化合物
[0277]
[0278] 而生成。
[0279] 在本发明中可以使用的碱和合适的反应介质是如上所描述的那些。
[0280] 制备通式(I)化合物的这个可替换的方法在方案4中举例说明：
[0281] 方案4
[0282]
[0283] 在另外一方面，本发明也提供了一种根据方案5制备通式(I)的化合物的备选方1 2 3 4 5
法，R、R、R、R 和R 具有以上所给的意义而A为：
[0284]
[0285] 其中R6、R7和R8具有以上描述的意义，尤其是其中R3、R4和R5都是H的方法。
[0286] 通式(XVI)的化合物，
[0287]
[0288] 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有以上描述的意义，与通式(XV)的化合物，[0289]8
[0290] 其中R 具有以上描述的意义，在合适的反应介质中发生反应而得到通式(Ia)的标题化合物。
[0291] 通式(XVI)的化合物的制备能够通过
铜催化通式(XVII)化合物
[0292]
[0293] 其中R6和R7具有以上描述的意义，与通式(III)的化合物
[0294]
[0295] 其中R1、R2、R3、R4、R5以及X具有以上描述的意义，在合适的反应介质中和CuX和至少一种碱存在下的的亲核取代反应而完成。
[0296] 通式(III)的化合物能够按照以上的描述(参见方案1)获得。
[0297] 通式(IV)、(V)、(VII)、(VIII)、(XV)和(XVII)的化合物要么可以商购获得，或者能够根据本领域内那些技术人员已知的方法制备。
[0298] 合适的反应介质是以上描述的那些介质。
[0299] 在本方法中可以使用的碱是以上描述的那些。
[0300] 通式(Ia)的化合物的之中备选制备方法在方案5中举例说明：
[0301] 方案5
[0302]
[0303] 通式(S)-(I)或(R)-(I)的对映体纯化合物，
[0304]
[0305] 其中R1、R2、R3、R4、R5和A具有以上所给的意义，通过本领域内那些技术人员所已知的标准分离方法，例如采用手性试剂的色谱法或结晶法由通式(Ia)的外消旋化合物获得。通式(S)-(Ia)或(R)-(Ia)的化合物也能够通过例如按照方案6中描述的对映选择性合成方法进行制备。
[0306] 方案6
[0307]
[0308] 通式(I)或(Ia)的化合物或其立体异构体或各自的盐或溶剂化物是毒理学上可接受的，而因此适用作医药制备的药物活性物质。
[0309] 因此本发明也提供了含有根据式(I)或式(Ia)的根据本发明的至少一种化合物，可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，其消旋体或以其至少两种立体异构体的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的盐，或溶剂化物，和可选的一种或多种药用佐剂的药物制剂或医药。
[0310] 而且，本发明也提供了含有至少一种式(I)或(Ia)的化合物，可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，其消旋体或以其至少两种立体异构体的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的盐，或溶剂化物，和可选的一种或多种迄今还未配制到医药中的药用佐剂的药物组合物/医药。
[0311] 优选所述医药适用于治疗5-HT7介导的疾病或病症，尤其是选自
疼痛，优选内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、急性疼痛或神经性疼痛，更优选神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，或选自睡眠功能障碍、倒班工人综合症、时差症、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、
焦虑症、精神病、
精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、心
血管疾病如高血压、肠易激综合症、
炎症性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。
[0312] 本发明也提供了根据式(I)或(Ia)的至少一种化合物，可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，其消旋体或以其至少两种立体异构体的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的盐，或溶剂化物用于治疗5-HT7介导的疾病或病症的用途。可选地，本发明也提供了根据式(I)或(Ia)的至少一种化合物，可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，其消旋体或以其至少两种立体异构体的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的盐，或溶剂化物用于生产治疗5-HT7介导疾病或病症的医药的用途。
[0313] 在一个优选实施方式中，根据本发明的用途与以上描述的用途有关，其中所述疾病是疼痛，优选内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、急性疼痛或神经性疼痛，更优选神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏。
[0314] 在另一个优选实施方式中，根据本发明的用途与以上描述的用途有关，其中所述疾病是睡眠功能障碍、倒班工人综合症、时差症、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记忆障碍、由缺血性事件导致的神经元变性、心血管疾病如高血压、肠易激综合症、炎症性肠病、痉挛性结肠或尿失禁。
[0315] 本发明的医药/药物组合物可以是适用于施用人类和/或动物，优选哺乳动物的任何形式，而能够根据本领域内那些技术人员已知的标准方法进行生产。医药的组合物可以根据给药的途径进行变化。
[0316] 本发明的医药可以，例如，结合传统的可注射液体载体，如水或合适的醇进行非肠道给药。传统的注射药物佐剂，如稳定剂、增溶剂和缓冲剂，都可以包含在这种可注射组合物中。这些医药可以优选进行肌肉、腹膜内或静脉注射。
[0317] 根据本发明的医药也可以配制成含有一种或多种以液体或固体形式的生理相容性载体或赋形剂的口服给药组合物。这些组合物可以含有传统的成分如
粘合剂、填料、
润滑剂和可接受的润湿剂。这些组合物可以采用适用于立即或控制释放的任何传统形式，如片剂、丸剂、胶囊、锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、乳液，或干粉而适用于在使用之前与水或其它合适液体介质重构的形式。
[0318] 给药的液体口服形式也可以含有某些添加剂如
甜味剂、芳香剂、
防腐剂和润滑剂。口服给药的无水液体组合物也可以进行配制，而含有例如可食用油。这种液体组合物可以以单位剂量用量传统地囊封于，例如凝胶胶囊中。
[0319] 本发明的组合物也可以局部施用给药或经由栓剂给药。
[0320] 以上提及的组合物包含优选1wt％～60wt％的一种或多种通式(I)的化合物，可选地分别以其一种立体异构体形式，优选对映体或非对映体，其消旋体或以其至少两种立体异构体的以任何混合比率的混合物形式，或其生理可接受的盐，或溶剂化物，和40wt％～99wt％的合适药用载体。
[0321] 人和动物的日用剂量可以根据各个物种所具有的基准因素或其它因素如年龄、体重或疾病程度等不同而进行变化。哺乳动物包括人类的日用剂量通常范围在一次或几次摄入期间为1mg～2000mg，优选1～1500mg，更优选1～1000mg的给药物质。
[0322] 因此，本发明也提供了一种采用以上描述的医药/药物组合物治疗需要这种治疗的动物或人的方法。
[0323] 制药方法：
[0324] 放射配体结合
[0325] 放射配体结合分析采用表达于CHO细胞中而涂覆在来自PerkinElmer(Cat.：6120512)的闪光板(Flashplate)(Basic FlashPlateCat.：SMP200)上的克隆人体血清素受体，亚型7(h5HT7)而进行实施。分析方案基本上是PerkinEmer Life and Analytical Sciences的Technical Data Sheet中的推荐方案。质膜蛋白/孔典型地为12μg，而受体/孔为约9～10f摩尔。闪光板在加入分析混合物的组分之前于室温下平衡1h。粘结缓冲剂是：50mM Tris-HCl，pH 7.4，含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA和0.5％BSA。放射配体是最
125
终浓度为0.82nM的[ I]LSD。非特异性结合用50μM的氯氮平测定。分析体积为25μL。
TopSeal-A施用到闪光板微孔板上而其在室温下在黑暗中培养240min。放射活性通过液体闪烁光度法(Wallac 1450Microbeta Trilux)采用在计数前4min计数延迟和每孔30s的计数时间而进行定量化。竞争结合数据通过采用LIGAND程序(Munson andRodbard，LIGAND：A versatile，computerized approach forcharacterization of ligand-binding systems.Anal.Biochem.107：220-239，1980)进行分析，而这些分析每个点以三次重复测定进行实施。
[0326] 关于5HT7受体功能性分析根据本技术领域最先进的技术完成。
附图说明
[0327] 以下图和
实施例给出本发明的举例说明，但是它们并不限制本发明的范围。
[0328] 附图
[0329] 图1)是实施例1(具有标记图示的Ortep-图(50％))
晶体结构的X-射线衍射图。
[0330] 图2)是实施例1(Ortep-图(50％))晶体结构的X-射线衍射图。
[0331] 图1)和图2)通过X-射线衍射显示了实施例1(参见下文)的晶体结构。X-射线衍射分析的实验准备也描述如下。
具体实施方式
[0332] 实施例
[0333] 实施例A(通式(III)的化合物)
[0334] (6-溴-茚满-1-基)-二甲基-胺
[0335]
[0336] (方法1)：6-溴-茚满-1-酮(0.23mmol)和二甲基-胺(0.71mmol)混合于反应容器(process vial)中的3mL 1，2-二氯乙烷中，该容器采用隔膜(septum)密封。在氩气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.47mmol)。悬浮液进行微波辐射条件(配备CEM
自动反应处理模
块的CEM )处理。反应混合物在120℃加热5min，而后冷却。
粗产物
蒸发至干而后悬浮于NaHCO3水溶液中。产品用CH2Cl2萃取并用NaHCO3水溶液冲洗。
CH2Cl2萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干而得到粗产品(6-溴-茚满-1-基)-二甲TM
基-胺。粗产品通过快速柱色谱法(CH2Cl2-MeOH作为洗脱液)采用CombiFlash Companion+
系统进行纯化而获得标题化合物(85％).MS[MH] ＝240。
[0337] (方法2)：6-溴-茚满-1-酮(0.58mmol)溶解于MeOH。在氩气氛下加入二甲基-胺(3.7mmol)、乙酸(0.059mmol)和氰基硼氢化钠(1.74mmol)。悬浮液回流过夜而后冷却。粗产物蒸发至干而随后悬浮于水中。产品用CH2Cl2萃取并用水冲洗。CH2Cl2萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干而得到粗产品(6-溴-茚满-1-基)-二甲基-胺(80％
转化率LC-MS)。粗产品无需进一步纯化直接用于下一合成步骤(Suzuki偶联反应)。
[0338] 实施例B(通式(X)的化合物)
[0339] 6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-酮
[0340]
[0341] 在氩气氛下将6-溴-茚满-1-酮(0.94mmol)溶解于DME/H2O 1/1(10mL)中。加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.42mmol)、K2CO3(2.82mmol)和四-(三苯基膦)钯(5mol％，0.047mmol)后，反应混合物在100℃搅拌3h。反应混合物蒸发至干，然后溶解于CHCl3并通过 过滤而得到粗产品6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚
满-1-酮。粗产品通过快速柱色谱法(AcOEt-环己烷作为洗脱液)采用CombiFlash
CompanionTM系统进行纯化而获得标题化合物(84％)。MS[MH]+＝240。
[0342] 实施例1
[0343] 二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺二盐酸盐
[0344]
[0345] (方法1)：6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-酮(0.20mmol)、二甲基-胺(2.31mmol)和乙酸(0.020mmol)混合于反应容器中的3mL MeOH中，该容器用隔
膜密封。在氩气氛下加入氰基硼氢化钠(0.47mmol)。悬浮液进行微波照射条件(配备
CEM 自动反应处理模块的CEM )处理。反应混合物在120℃加热1h
而后冷却。粗产物蒸发至干而随后悬浮于水中。产品用CH2Cl2萃取并用水冲洗。CH2Cl2萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干而得到粗产品二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺。粗产品通过快速柱色谱法(CH2Cl2-MeOH作为洗脱液)采用
TM
CombiFlash Companion 系统进行纯化而获得标题化合物的碱。所获得的产品稀释于乙酸乙酯(5mL)中并加入盐酸的2.0M乙醚溶液。所得沉淀经过过滤和
真空干燥而获得标题化合物二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺二盐酸盐(83％)。
+
MS[MH] ＝270。
[0346] (方法2)：6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-酮(1.1mmol)溶解于MeOH。在氩气氛下加入二甲基-胺(24.5mmol)、乙酸(0.11mmol)和氰基硼氢化
钠(2.2mmol)。悬浮液回流过夜而后冷却。粗产物蒸发至干而随后悬浮于水中。产品用CH2Cl2萃取并用水冲洗。CH2Cl2萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干而得到粗产品二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺。粗产品通过快速柱色谱法TM
(CH2Cl2-MeOH作为洗脱液)采用CombiFlashCompanion 系统进行纯化而获得标题化合物的碱。所获得的产品稀释于乙酸乙酯并加入盐酸的2.0M乙醚溶液。所得沉淀经过过滤和真空干燥而获得标题化合物二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺+
二盐酸盐(79％)。MS[MH] ＝270。
[0347] (方法3)：在氩气氛下将(6-溴-茚满-1-基)-二甲基-胺(0.82mmol)溶解于DME/H2O 1/1(10mL)中。加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.82mmol)、K2CO3(3.08mmol)和四-(三苯基膦)钯(3mol％，0.025mmol)后，反应混合物在100℃搅拌
3h。之后，加入第二份1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.41mmol)，而将反应混合物在100℃再搅拌2h。反应混合物蒸发至干，然后溶解于CHCl3并通过 过滤而得
到粗产品二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺。粗产品通过快TM
速柱色谱法(CH2Cl2和MeOH作为洗脱液)采用CombiFlash Companion 系统进行纯化而获得标题化合物的碱。所获得的产品稀释于乙酸乙酯并加入盐酸的2.0M乙醚溶液。所得沉淀经过过滤和真空干燥而获得标题化合物二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚+
满-1-基]-胺二盐酸盐(75％)。MS[MH] ＝270。
[0348] 实施例2和3(通过手性HPL
C柱分离)
[0349] 二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺的对映异构体-任选之一-通过在手性HPLC柱(Chiralpak AD-H 4.6×250mm，5μm)上分离而获得。
流动相为庚烷/EtOH 98/2v/v+0.1％DEA。
[0350] Tr(对映体R)＝29.3min [α]D20＝-72.17(c＝1，MeOH)
[0351] Tr(对映体S)＝37.8min [a]D20＝+70.29(c＝1，MeOH)
[0352] 通式(XXIV)化合物的实施例
[0353] (S)-6-溴-茚满-1-醇
[0354]
[0355] [RuCl2(对异丙基甲苯)]2(0.005mmol)和(1S，2S)-N-对甲苯磺酰-二苯基乙二胺(0.012mmol)悬浮于2mL水中。系统脱气(氩气流通过溶液)并在70℃加热1.5h。
加入6-溴-1-茚满酮(1mmol)和甲酸钠(5mmol)后，再次对体系脱气并加入先前脱气的
THF(0.8mL)。在Ar气氛下反应混合物在40℃搅拌直至TLC不能检测到原料为止(20h)。反应混合物冷却至室温并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水冲洗，用无水MgSO4干燥并真空浓缩。然后粗产物采用作为环己烷/EtOAc洗脱液通过SiO2垫过滤。获得白色固体状产品。然后，用环己烷重结晶6-溴-茚满-1-醇而获得纯产品，总收率67％而对映体过剩率(ee)99.9％。
[0356] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.3-7.2(m，2H)，7.14(dd，1H，J8和2Hz)，5.26(t，1H，J6Hz)，3.09-3.01(m，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.03-1.96(m 1H)。
[0357] HPLC.Chiralpack IA.庚烷 ∶IPA 95∶5，0.5mL/min，λ＝220nm，tR(S) ＝18.8min，tR(R)＝22.7min。
[0358] 通式(R)-(III)化合物的实施例
[0359] (R)-(6-溴-茚满-1-基)-二甲基-胺
[0360]
[0361] 在氩气氛下于-15℃搅拌(S)-6-溴-茚满-1-醇(1mmol)和NEt3(4mmol)的干THF(5mL)溶液。将甲磺酰氯(2mmol)的干THF(1mL)溶液冷却至-78℃，然后缓慢加入到温度维持在0℃以下的该醇溶液中。反应混合物在-15℃下搅拌2h后用二甲胺气体(12mmol)吹扫。反应混合物容许回暖到室温并搅拌过夜。然后，过滤除去盐，并蒸发掉溶剂。粗产品无需进一步纯化而直接用于下一步骤。
[0362] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.49(s，1H)，7.32(dd，1H，J8和2Hz)，7.07(d，1H，J8Hz)，4.30(t，1H，J7Hz)，2.91-2.83(m，1H)，2.79-2.71(m，1H)，2.25(s，6H)，2.09-2.03(m2H)。
[0363] 实施例2(碱化合物)
[0364] (R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺
[0365]
[0366] (方法1)：向K2CO3(1.9mmol)和(R)-(6-溴-茚满-1-基)-二甲基-胺(1mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(8.8mL)/水(1.2mL)的溶液中加入Pd(PPh3)4(0.1mmol)和1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.2mmol)。反应混合物脱气并在85℃下搅拌6h。蒸发
除去溶剂，粗产物再溶于二氯甲烷并通过Celite垫过滤。滤液用6M HCl(3×0.16mL)萃取。
水层用6M NaOH碱化至pH 13并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产品通过快速柱色谱(CH2Cl2-MeOH-NEt3作为洗脱液)纯化而获得油状(1R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(收率52％)。
产品最终对映体过剩率99.6％(通过手性HPLC测定)。
1
[0367] H-NMR(400MHz，CDCl3)：δppm 7.78(s，1H)，7.53(d，1H，J8Hz)，7.44(d，1H，J8Hz)，5.10-5.15(m，1H)，4.04(s，3H)，3.27-3.21(m，1H)，3.14-3.05(m，1H)，2.94(s，3H)，2.68(s，
3H)，2.64-2.48(m，2H)，2.43(s，6H)。
[0368] HPLC.Chiralpack AD-H.正庚烷∶EtOH∶DEA 98∶2∶0.1，0.5mL/min，λ＝220nm，tR(R)＝29min，[α]D，RT＝-72.17°(C＝1，MeOH)。
[0369] (方法2，用L-二对甲基苯甲酰酒石酸结晶)：
[0370] 步骤1：(R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(-)-二-O，O′-对甲基苯甲酰-L-酒石酸盐
[0371]
[0372] L-二对甲基苯甲酰酒石酸(16.62mmol)逐滴加入到二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(15.11mmol)在回流的丙酮(30mL)中的溶液中。
回流温度维持30min而后反应容许非常缓慢地达到25℃(27h)。混合物冷却至20℃并搅
拌1h。然后，加入15mL丙酮而悬浮液在20℃下搅拌1个多小时。生成的盐通过过滤，用丙酮(3×10mL)冲洗和真空干燥而收集，而获得白色固体(72.98％ee，通过手性HPLC测定)。
所获得固体悬浮于丙酮(130mL)和EtOH(70mL)并回流直至完全溶解。回流温度保持40min而后反应容许非常缓慢地达到20℃(16h)。混合物冷却至-10℃并搅拌7.5h。所获得的非对映体盐经过过滤，丙酮(3×10mL)冲洗和真空干燥，而获得白色固体(98.48％ee，通过手性HPLC测定，收率22％)。
1
[0373] H-RMN(250MHz DMSO-d6)δppm 7.80(d，4H，J 8.2Hz)，7.32(m，7H)，5.65(s，2H)，4.80(m，1H)，3.68(s，3H)，3.00-2.75(m，2H)，2.49(s，6H)，2.35(s，6H)，2.27(m，2H)，
2.19(s，3H)，2.11(s，3H)。
[0374] HPLC.ChiralPak IC.异丙醇∶己烷∶DEA 5∶95∶0.1，1mL/min。
[0375] 步骤2：(R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺
[0376]
[0377] 将NaOH 10 ％(100mL)加 入 到 (R)-二 甲 基-[6-(1，3，5-三 甲 基-1H- 吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(-)-二-O，O′-对甲苯甲酰-L-酒石酸盐(2.96mmol)的乙酸乙酯(80mL)悬浮液中。混合物在室温下搅拌30min。有机层用NaOH 10％(2×100mL)和水(1×100mL)冲洗而最后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩而获得油状的目标化合物(1R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(收率97％)。获
得产品最终对映体过剩率(ee)为98.48％(通过手性HPLC测定)。
[0378] 实施例2(盐酸盐)
[0379] (R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺盐酸盐
[0380]
[0381] HCl(0.9mmol，2M Et2O溶液)逐滴加入到(R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(1mmol)的乙酸乙酯溶液中。反应混合物在室温下搅拌30min而后浓缩掉溶剂。所得固体悬浮于丙酮中，通过过滤，用丙酮冲洗和真空干燥收集生成的沉淀，而获得白色固体状的标题化合物(75％)。
[0382] 实施例2(二盐酸盐)
[0383] (R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺二盐酸盐
[0384]
[0385] HCl(2.1mmol，2M Et2O溶液)逐滴加入到(R)-二甲基-[6-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-茚满-1-基]-胺(1mmol)的乙酸乙酯溶液中。反应混合物在室温下搅拌30min而后浓缩掉溶剂。所得固体悬浮于Et2O中并浓缩，以除去过量的HCl。该操作重复3次，而获得标题产品(白色固体，收率98％)。
[0386] 实施例1～42是根据或类似于实施例1或采用以上给出的反应方案1～6进行制备。实施例按照下表进行描述。
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395] 药理学数据：
[0396] 以下表中给出了典型化合物/实施例的结果：
[0397]化合物/ 5-HT7 5-HT7
实施例 IC50(nM) Ki(nM)
1 15.5±2.9
2 5.5±2.7
3 307±181
4 18.7
10 53.5±10.1
11 195±86
12 68.4±1.1
13 77.7±40.9
14 197.7±31.9
15 75.2±2
19 47.6±1.2
20 25.8±2.7
21 55.7±1.2
36 152.9±32.4
38 73.3±9.3
[0398] 制剂实施例
[0399] 片剂制剂实施例：
[0400] 根据实施例1的化合物 5mg
[0401] 乳糖 60mg
[0403] 聚维酮K 90 5mg
[0407] 每片总重量 100mg
[0408] 以上提及的成分进行混合而通过本领域内那些技术人员已知的传统方法压成片。
[0409] 实施例1的晶体结构的X-射线衍射分析
[0410] 实施例1的晶体结构采用X-射线衍射进行分析，而如图1和2所示。
[0411] 实验
[0412] 晶体结构的测定采用配备APPEX 2 4K CCD面积检测器、具有MoKα辐射的FR591旋转
阴极、作为单色器的Montel镜和Kryoflex低温仪(T＝100K)的Bruker-Nonius衍射仪完成。全球(Fullsphere)数据收集ω和 扫描。所用程序：Data collection Apex2 V.1.0-22(Bruker-Nonius 2004)、data reduction Saint+Version 6.22(Bruker-Nonius
2001)和absorption correction SADABS V.2.10(2003)。晶体结构的解析方法采用在
SHELXTL Version 6.10(Sheldrick， (Germany)，2000)中实施
的直接方法和采用XP程序
可视化而完成。缺失原子随后从差异傅利叶合成进行
定位并添加到原子列表中。关于F2采用所有的测定强度的最小二乘精修采用程序SHELXTL Version
6.10(Sheldrick， (Germany)，2000)完成。所有非氢原子被精修，
包括
各向异性位移参数。
[0413] 表格
[0414] 表1.p01215_0m的晶体数据和结构精修。
[0415]
[0416] 表2.p01215_0m的键长 和键
角[°]。
[0417]N(1)-C(2) 1.341(2) N(3)-C(10) 1.5147(18)
N(1)-N(2) 1.3492(16) C(7)-C(8) 1.398(2)
N(1)-C(5) 1.455(2) C(7)-C(15) 1.4049(19)
C(1)-C(3) 1.3989(19) C(8)-C(9) 1.389(2)
N(1)-C(2) 1.341(2) N(3)-C(10) 1.5147(18)
C(1)-C(2) 1.4014(19) C(9)-C(13) 1.3977(18)
C(1)-C(7) 1.474(2) C(9)-C(10) 1.508(2)
N(2)-C(3) 1.333(2) C(10)-C(11) 1.546(2)
C(2)-C(4) 1.4837(18) C(11)-C(12) 1.547(2)
C(3)-C(6) 1.4895(19) C(12)-C(13) 1.501(2)
N(3)-C(16) 1.4877(19) C(13)-C(14) 1.393(2)
N(3)-C(17) 1.490(2) C(14)-C(15) 1.392(2)
C(2)-N(1)-N(2) 109.27(12) C(8)-C(7)-C(1) 120.71(11)
C(2)-N(1)-C(5) 130.14(12) C(15)-C(7)-C(1) 120.46(13)
N(2)-N(1)-C(5) 120.37(14) C(9)-C(8)-C(7) 119.43(12)
C(3)-C(1)-C(2) 105.90(13) C(8)-C(9)-C(13) 121.46(13)
C(3)-C(1)-C(7) 126.84(12) C(8)-C(9)-C(10) 128.00(12)
C(2)-C(1)-C(7) 127.26(12) C(13)-C(9)-C(10) 110.53(13)
C(3)-N(2)-N(1) 109.40(12) C(9)-C(10)-N(3) 111.16(12)
N(1)-C(2)-C(1) 107.51(11) C(9)-C(10)-C(11) 103.93(11)
N(1)-C(2)-C(4) 121.35(13) N(3)-C(10)-C(11) 113.86(12)
C(1)-C(2)-C(4) 131.11(14) C(10)-C(11)-C(12) 106.47(13)
N(2)-C(3)-C(1) 107.90(12) C(13)-C(12)-C(11) 103.43(12)
N(2)-C(3)-C(6) 120.17(14) C(14)-C(13)-C(9) 119.58(14)
C(1)-C(3)-C(6) 131.84(15) C(14)-C(13)-C(12) 128.90(13)
N(1)-C(2) 1.341(2) N(3)-C(10) 1.5147(18)
C(16)-N(3)-C(17) 111.11(12) C(9)-C(13)-C(12) 111.52(13)
C(16)-N(3)-C(10) 113.89(11) C(15)-C(14)-C(13) 119.03(12)
C(17)-N(3)-C(10) 111.82(13) C(14)-C(15)-C(7) 121.68(13)
C(8)-C(7)-C(15) 118.83(13)
[0418] 表3.p01215_0的扭转角[°]。
[0419]C(2)-N(1)-N(2)-C(3) -1.29(18) C(7)-C(8)-C(9)-C(10) -177.70(13)
C(5)-N(1)-N(2)-C(3) -176.32(15) C(8)-C(9)-C(10)-N(3) -69.32(18)
N(2)-N(1)-C(2)-C(1) 1.44(17) C(13)-C(9)-C(10)-N(3) 112.00(13)
C(5)-N(1)-C(2)-C(1) 175.84(17) C(8)-C(9)-C(10)-C(11) 167.80(14)
N(2)-N(1)-C(2)-C(4) -176.87(14) C(13)-C(9)-C(10)-C(11) -10.88(15)
C(5)-N(1)-C(2)-C(4) -2.5(3) C(16)-N(3)-C(10)-C(9) -60.72(16)
C(3)-C(1)-C(2)-N(1) -1.06(17) C(17)-N(3)-C(10)-C(9) 172.29(11)
C(7)-C(1)-C(2)-N(1) 178.62(14) C(16)-N(3)-C(10)-C(11) 56.24(18)
C(3)-C(1)-C(2)-C(4) 177.03(15) C(17)-N(3)-C(10)-C(11) -70.75(15)
C(7)-C(1)-C(2)-C(4) -3.3(3) C(9)-C(10)-C(11)-C(12) 18.96(15)
N(1)-N(2)-C(3)-C(1) 0.59(19) N(3)-C(10)-C(11)-C(12) -102.12(14)
N(1)-N(2)-C(3)-C(6) 177.48(14) C(10)-C(11)-C(12)-C(13) -19.90(15)
C(2)-C(1)-C(3)-N(2) 0.29(18) C(8)-C(9)-C(13)-C(14) -0.3(2)
C(7)-C(1)-C(3)-N(2) -179.38(13) C(10)-C(9)-C(13)-C(14) 178.45(13)
C(2)-C(1)-C(3)-C(6) -176.11(17) C(8)-C(9)-C(13)-C(12) 179.33(14)
C(2)-N(1)-N(2)-C(3) -1.29(18) C(7)-C(8)-C(9)-C(10) -177.70(13)
C(7)-C(1)-C(3)-C(6) 4.2(3) C(10)-C(9)-C(13)-C(12) -1.89(17)
C(3)-C(1)-C(7)-C(8) 47.3(2) C(11)-C(12)-C(13)-C(14) -166.61(15)
C(2)-C(1)-C(7)-C(8) -132.35(15) C(11)-C(12)-C(13)-C(9) 13.78(16)
C(3)-C(1)-C(7)-C(15) -133.25(16) C(9)-C(13)-C(14)-C(15) -0.4(2)
C(2)-C(1)-C(7)-C(15) 47.1(2) C(12)-C(13)-C(14)-C(15) -179.97(15)
C(15)-C(7)-C(8)-C(9) -0.7(2) C(13)-C(14)-C(15)-C(7) 0.6(2)
C(1)-C(7)-C(8)-C(9) 178.84(13) C(8)-C(7)-C(15)-C(14) 0.0(2)
C(7)-C(8)-C(9)-C(13) 0.9(2) C(1)-C(7)-C(15)-C(14) -179.54(14)
[0420] 。
