本发明涉及通式(I)的杂环基取代的乙胺基苯基化合物、它们 的制备方法、包含这些化合物的药剂，以及它们在制备用于治疗人 类或动物的药剂中的用途。

近年来，通过更好的理解蛋白质和与目标疾病相关的其他生物 分子的结构，已经极大地有助于寻找新的治疗剂。已经成为广泛研 究主题的一类重要蛋白质是5-羟色胺(血清素，5-HT)受体家族。 发现于1993年的5-HT7受体属于这个家族并且作为极具价值的新 型药物靶已经引起了极大的关注(Terrón，J.A.Idrugs，1998，卷.1， 第3，302-310页：“The 5HT7 receptor：A target for novel therapeutic avenues？”)。

5-HT7受体已经从大鼠、小鼠、豚鼠以及人类cDNA克隆，并 且表现出高度的种间同源性(约95％)，但是独特地是，它与其他 5-HT受体的序列同源性较低(低于40％)。其表达模式，特别是中 枢神经体系(CNS)(下丘脑(特别是视交叉上核)以及丘脑中最高) 和其他周围组织(脾脏、肾脏、肠、心脏以及冠脉)的结构，涉及多 种功能和病理学中的5-HT7受体。这个观点过以下事实被增强：多 种治疗剂，如三环抗抑郁药、典型和非典型抗精神病药以及一些 5-HT2受体拮抗剂，对于重组和功能性5-HT7受体均显示出中到高 的亲和力。

从功能上来说，5-HT7受体已经涉及了哺乳动物生物周期节律 (昼夜节律)的调节(Lovenberg，T.W.et al.Neuron，1993，11：449-458 “A novel adenylyl cyclase-activating serotonin receptor(5-HT7) implicated in the regulation of circadian rhythms”)。已经知道生物周 期节律的破坏与多种CNS紊乱有关，包括抑郁症、季节性情感障 碍、睡眠障碍、倒班工作综合征尤其是时差反应。

分布及早期药理学数据还表明，5-HT7受体与血管的血管舒张 有关。这已经在体内得到证实(Terrón，J.A.，Br J Pharmacol，1997， 121：563-571“Role of 5-HT7 receptors in the long lasting hypotensive response induced by 5-hydroxytryptamine in the rat”)。因此，选择性 5-HT7受体激动剂具有成为新型高血压药剂的潜力。

5-HT7受体还与由于脑血管平滑肌松弛的偏头痛的病理生理 学有关(Schoeffter，P.et al.，1996，Br J Pharmacol，117：993-994； Terrón，J.A.，2002，Eur.J.Pharmacol.，439：1-11“Is the 5-HT7 receptor involved in the pathogenesis and prophylactic treatment of migraine？”)。以类似的方式，5-HT7涉及肠和结肠组织平滑肌松弛 使得这种受体成为治疗肠易激综合征的靶标(De Ponti，F.et al.， 2001，Drugs，61：317-332“Irritable bowel syndrome.New agents targeting serotonin receptor subtypes”)。近来，其还涉及到了遗尿 (British J.of Pharmacology，Sept.2003，140(1)53-60：“Evidence for the involvement of central 5HT-7 receptors in the micurition reflex in anaeshetized female rats”)。

鉴于5HT7受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，已经花费 了大量的努力来寻找选择性配体。尽管在这个领域进行了大量的研 究，但是极少报道具有选择性5-HT7拮抗剂活性的化合物 (Wesolowska，A.，Polish J.Pharmacol.，2002，54：327-341，“In the search for selective ligands of 5-HT5，5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors”)。甚至更少的5-HT7激动剂。

仍然存在一种需求，就是找到这样的化合物：具有对于受体 5-HT7既有效又有选择性的药理学活性，以及具有良好的“可药性” 特性，即涉及给药、分布、代谢和排泄的良好药理学特性。

因此，本发明的一个目的是提供适合于特别是作为药剂中的活 性物质的新型化合物。

所述目的通过提供通式(I)的杂环基取代的乙胺基苯基衍生物 而实现

其中

K-L-M-N一起形成

●＝CH-X-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或R7 取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH；

●＝CH-X-Y-C(O)-；其中，任何适当的H可以被R6取代，并 且其中X和Y中之一是NR8，而另一个选自NR8a、S或O；

●＝CH-X-Y-C(O)-；其中，X和Y中之一是CH2，而另一个 选自NR8、S或O，并且其中任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代；

●＝CR6-N＝N-C(O)-；

●＝CR9-CH＝CH-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6 取代；

●＝CR9-CH＝CH-CH＝CR9a-；其中，任何适当的H可以被R6 取代；

●＝CH-X＝Y-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中，X或Y中之一选自N，而另一个选自 N或CH；

●＝CH-X＝Y-CH2-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代，并且其中X或Y中之一选自N，而另一个选 自N或CH；

●＝CH-X-Y-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中，X或Y中之一选自NR8、O或S，而 另一个选自NR8a或CH2；

●＝CH-X-Y-CH2-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中，X或Y中之一选自NR8、O或S，而 另一个选自NR8a或CH2；

●＝CH-X-CH2-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中，X选自NR8、O或S，而Y选自N或 CH；

●＝CH-X-CH＝Y-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代，并且其中，X选自NR8、O或S，而Y选自N 或CH；

●＝CH-N＝CH-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代；

●＝CH-X-CH2-Y-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中，X或Y中之一选自NR8、O或S，而 另一个选自NR8a、O、S或CH2；

R1和R2各自独立地选自由氢，或直链或支链的、饱和或不饱 和的、可选地至少单取代的脂肪烃基(aliphatic radical)组成的组； 或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的、可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

Z选自

●-(CH2)n-，其中n是1，2，3或4；

●-O-(CH2)n-，其中n是1，2，3或4；

●-S-(CH2)n-，其中n是1，2，3或4；

●(CH2)n-(CHR5)-(CH2)m，其中n和m选自0、1、2或3， 并且m+n是1、2或3，R5选自F、Cl、Br、I、OH、SH、 或未取代的C1-4-烷基；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的、饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的、饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的、 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链 的、饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至 少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的、饱 和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取 代；

可选地，分别以其立体异构体(优选对映异构体或非对映异构 体)、其外消旋体之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体，优选对映异构体或非对映异构体的混合物的形式；以其盐， 优选生理学可接受的盐，或相应的溶剂化物，或N-氧化物的形式。

在一个优选地实施方式中，应用下列附带条件/放弃 (disclaimer)：

●附带条件为

如果R1和R2两者都为CH3，则R3和R4两者都为H， K-L-M-N一起形成＝CR9-CH＝CH-CH＝CR9a-，并且R9或R9a中之一 是-CH＝CH2，另一个不能是OCH3；

和/或

●附带条件为

如果R1和R2两者都为H，则R3和R4两者之一是H，而另 一个是-O(C2H5)，K-L-M-N一起形成＝CR9-CR6＝CH-CH＝CH-，并且 R9是-OCH3，R6不能是OCH3。

与例如5HT6、σ1、α2、以及5HT1受体相比，这些化合物对 5HT7受体表现出高的亲和性，以及对该受体表现出高的选择性， 因此对于5HT7受体具有高亲和性。此外，这些化合物中的一些在 该受体上表现出激动活性(agonistic activity)。

根据本发明的“单环或多环环体系”指的是单环或多环的烃环 体系，其可以是饱和的，不饱和的或芳香族的。如果环体系是多环 的，则其每一个不同的环可以表现出不同程度的饱和，也就是说， 其可以是饱和的，不饱和的或芳香族的。可选地，单环或多环环体 系的每一个环可以包括一个或多个杂原子作为环成员，其可以是相 同的或不同的，并且其优选选自由N、O、S和P组成的组，更优 选选自由N、O和S组成的组。优选多环环体系可以包括稠合的两 个环。单环或多环环体系的环优选为5元或6元环。

“芳基”，“芳香基”或基团理解为指的是具有至少一个芳环但 是即使在仅所述环之一中也没有杂原子环体系。实例为苯基、萘基、 荧蒽基(fluoranthenyl)、芴基、萘满基(tetralinyl)、茚满基，特别 是9H-芴基或蒽基，其可以是未取代的或单取代或多取代的。

在本发明的情况下，“环烷基”或环烷基基团理解为指的是饱 和和未饱和的(但不是芳香族的)环烃(环中不具有杂原子)，其 可以是未取代的或单取代或多取代的。此外，C3-4-环烷基表示C3- 或C4-环烷基，C3-5-环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷 基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基表示C3-、C4-、C5-、 C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8- 环烷基，C4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C4-6环烷基表示C4-、 C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C4-8- 环烷基表示C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C5-6-环烷基表示C5- 或C6-环烷基，C5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。然而，单- 或多不饱和的，优选单不饱和的环烷基，也特别归为术语环烷基， 只要该环烷基不是芳香体系。环烷基优选环丙基、2-甲基环丙基、 环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环 辛基，以及金刚烷基。

“杂环”、“杂环基”或基团或“杂环环体系”理解为指的是杂 环环体系，其在环或环体系中包含一个或多个选自由氮、氧和/或硫 组成的组中的杂原子，并且也可以是单-或多取代的。环体系可以仅 由一个饱和的或不饱和的环或甚至芳香族环构成，或者可以由2、3 或4个饱和或不饱和的环或甚至芳香族环构成，它们在两个或更多 个环环成员共享下稠合。可以提到的杂环基的实例为呋喃、苯并呋 喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、 酞嗪(phthalazine)、苯并-1，2，5-噻二唑、咪唑并-噻唑、苯并噻唑、 吲哚、苯并三唑、苯并二氧戊环、苯并二噁烷、咔唑、以及喹唑啉。

与单环或多环环体系、芳基、环烷基、或杂环基相关，“取代” 理解为，除非另有限定，指的是单环或多环环体系、芳基、环烷基、 或杂环基的环体系上的至少一个氢被以下基团取代：OH、SH、＝O、 卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、COOH；NRxRy，Rx和Ry独立地 为H或饱和的或不饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代的 C1-6-烷基；饱和的或未饱和的、直链的或支链的、取代的或未取代 的C1-6-烷基；饱和的或未饱和的、直链的或支链的、取代的或未取 代的-O-C1-6-烷基(烷氧基)；饱和的或未饱和的、直链的或支链的、 取代的或未取代的-S-C1-6-烷基；饱和的或未饱和的、直链的或支链 的、取代的或未取代的-C(O)-C1-6-烷基；饱和的或未饱和的、直链 的或支链的、取代的或未取代的-C(O)-O-C1-6-烷基；取代或未取代 的苯基。其中，“单取代的”指的是精确地取代一个氢基，而“多 取代的”指的是多于一个氢基的取代，其中“多取代的”基(团) 理解为指的是有效地用相同的或不同的取代基多次在不同的和相 同的原子上的替换。因此，“可选地至少单取代”指的要么是如果 选项没有进行而“未取代”，要么是“单取代”或“多取代”。

与芳基、环烷基或杂环基相关，“与…稠合”理解为指的是芳 基、环烷基、或杂环基环体系与要稠合的单环或多环环体系的环共 用其环(之一)的两个原子。

本发明提及的脂肪烃基/基团可选地是单-或多取代的，并且可 以是支链的或直链的，饱和的或不饱和的。本发明限定的脂肪烃基 包括烷基、链烯基、炔基。本发明限定的不饱和的脂肪烃基包括链 烯基和炔基。根据本发明优选的脂肪烃基包括但是不限于甲基、乙 基、乙烯基、乙炔基、丙基、正丙基、异丙基、烯丙基(2-丙烯基)、 1-丙炔基、甲基乙基、丁基、正丁基、异-丁基、仲丁基、叔丁基丁 烯基、丁炔基(butinyl)、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基 乙基、戊基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲 基丙基、己基、1-甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、以及正癸 基。

在本发明的内容中，“烷基”或烷基基团理解为指的是饱和的、 直链或支链的烃，其可以是未取代的或单-或多取代的。因此，不饱 和的烷基理解为涵盖链烯基或炔基，例如-CH＝CH-CH3或-C≡ C-CH3，而饱和的烷基涵盖例如-CH3和-CH2-CH3。在这些基团中 C1-2-烷基表示C1-或C2-烷基，C1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基， C1-4-烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C1-5-烷基表示C1-、C2-、 C3-、C4-或C5-烷基，C1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6- 烷基，C1-7-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C1-8- 烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C1-10-烷基 表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基，C1-18- 烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、 C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基优选地是甲基、 乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁 基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基 丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、如果 取代的，也可以是CHF2、CF3或CH2OH等。

与亚烷基、烷基或脂肪烃基或基团相关，除非另有限定，本发 明的内容中的术语“取代”理解为指的是通过F、Cl、Br、I、NH2、 SH或OH替换至少一个氢基；其中，“单取代”指的是精确地取代 一个氢基，而“多取代的”指的是用“多取代的”基团取代多于一 个的氢基，可以理解为指的是用相同的或不同的取代基多次在不同 的和相同的原子上的进行替换，例如，在相同的C原子上取代三次， 如在CF3的情况，或在不同的位置，如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2- 的情况。因此，“可选地至少单取代”指的要么是如果选项没有进 行而“未取代”，要么是“单取代”或“多取代”。

术语“亚烷基”理解为意指二价烷基基团，如-CH2-或-CH2-CH2-， (CH2)3-6理解为意指-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4 理解为指的是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-和 -CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5理解为指的是-CH2-CH2-CH2-CH2-和 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等等。“亚烷基”也可以是不饱和的。

术语“盐”理解为指的是其表现为离子形式或带电荷的或与抗 衡离子(阳离子或阴离子)结合或在溶液中的根据本发明使用的任 何形式的活性化合物。由此可以理解为活性化合物与其他分子或离 子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。

术语“生理学可接受的盐”在本发明的内容中指的是如果治疗 中适当使用，特别是如果应用或施加在人类和/或哺乳动物上，生理 学上所容许(多数时间指的是没有毒性的-尤其是不能由抗衡离子产 生的-离子)的任何的盐。

这些生理学可接受的盐可以与阳离子或碱形成，并且在本发明 的内容中理解为指的是根据本发明使用的化合物中的至少一种-通 常为(质子化的)酸-作为阴离子与至少一种生理可容许的-特别是 如果用在人类和/或哺乳动物上-阳离子(优选无机的)的盐。碱金 属和碱土金属的盐是特别优选的，以及还有那些与NH4，但尤其是 (单)-或(二)钠、(单)-或(二)钾、镁或钙盐。

这些生理学可接受的盐也可以与阴离子或酸形成，在本发明的 内容中理解为指的是根据本发明使用的化合物中的至少一种-通常 为质子化的，例如在氮原子上-作为阳离子与至少一种生理可容许的 -特别是如果用在人类和/或哺乳动物上-阴离子的盐。由此理解到， 特别是在本发明的内容中，与生理可容许的酸形成的盐，也就是说， 特定活性化合物与无机或有机酸的盐是生理可接受的-特别是如果 用在人类和/或哺乳动物上。具体的酸的生理可容许的盐是：盐酸、 氢溴酸、硫酸、甲磺酸、蚁酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒 石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸的盐。

本发明的化合物可以是晶体形式或者作为游离化合物或作为 溶剂化物，并且旨在这些形式在本发明的范围内。溶剂化的方法在 本领域是公知的。适合的溶剂化物是药学可接受的溶剂化物。根据 本发明，术语“溶剂化物”理解为指的是其中根据本发明的活性化 合物已经通过非共价键合另一个分子(大多数为极性溶剂)而附着 至其上的根据本发明的活性化合物任何形式，尤其包括水合物和醇 化物，例如甲醇化物。

除非另作说明，本发明的化合物还包括仅以存在一个或多个同 位素富集原子(isotopicallyenriched atoms)而不相同的化合物。例 如，具有除了通过氘或氚替换氢，或通过13C-或14C-富集的碳替换 碳或15N-富集的氮的结构的化合物都包括在本发明的范围内。

是通式(1)化合物的前药的任何化合物都包括在本发明的范 围内。术语“前药”以其最宽的含义使用，并且涵盖了那些在体内 转变为本发明的化合物的衍生物。这些衍生物很容易被本领域的技 术人员想到，并且根据分子中的官能团，包括但不限于本发明化合 物的下列衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基 甲酸酯、以及酰胺。生产给定活性化合物的前药的已知方法的实例 对于本领域的技术人员是已知的，并且可以在例如 Krogsgaard-Larsen et al.“Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis(April 2002)中找到。

通式(I)的化合物或它们的盐或溶剂化物优选为药学可接受的 形式或基本上纯的形式。通过药学可接受的形式意味着，尤其是， 除了正常药学添加剂如稀释剂和载体外具有药学可接受的纯度水 平，并且不含在正常剂量水平下认为有毒的材料。药物物质的纯度 水平优选高于50％，更优选高于70％，最优选高于90％。在一个优 选地实施方式中，是高于95％的通式(I)的化合物，或其盐，溶 剂化物或前药。

特别优选根据本发明的化合物是通式(Ia)的化合物，

其中

A是选自以下组的化合物

优选

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的、饱和或不饱 和的、可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的、可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代。

在一个优选的实施方式中，应用下列附带条件/放弃：

●附带条件为

如果R1和R2两者都为CH3，R3和R4两者都为H，则A是

并且R9或R9a中之一是-CH＝CH2，另一个不能是OCH3； 和/或

●附带条件为

如果R1和R2两者都为H，R3和R4两者之一是H，而另一个是 -O(C2H5)，则A是

并且R9是-OCH3，R6在标记“*”的位置不能是OCH3。

而且特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia 的化合物，其中

A是选自以下组的化合物：

优选

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代。

在一种优选的实施方式中，应用了下列附带条件/放弃：

●附带条件为

如果R1和R2两者都为CH3，R3和R4两者都为H，则A是

并且R9或R9a中之一是-CH＝CH2，而另一个不能是OCH3；

和/或

●附带条件为

如果R1和R2两者都为H，R3和R4两者之一是H，而另一个是 -O(C2H5)，则A是

并且R9是-OCH3，R6在标记“*”的位置不能是OCH3。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia的化 合物，其中

A是选自以下组的化合物

或

优选

或

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的、可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的、饱和或不饱和的、可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的、饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的、饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

在一个优选地实施方式中，应用了下列附带条件/放弃：

●附带条件为

如果R1和R2两者都为CH3，R3和R4两者都为H，则A是

R9或R9a中之一是-CH＝CH2，另一个不能是OCH3；

和/或

●附带条件为

如果R1和R2两者都为H，R3和R4两者之一是H，而另一个是 -O(C2H5)，则A是

并且R9是-OCH3，R6在标记“*”的位置不能是OCH3。

而且特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia 的基团A的化合物，其中

A是选自以下组的化合物

或

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的、可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8选自氢；或脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和 的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据通式Ia的B 组的化合物，其中

A是选自以下组的化合物

优选地

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代。

在一个优选地实施方式中，对B组应用下列附带条件/放弃

●附带条件为

如果R1和R2两者都为CH3，R3和R4两者都为H，则A是

并且R9或R9a之一是-CH＝CH2，而另一个不能是OCH3；

和/或

●附带条件为

如果R1和R2两者都为H，R3和R4两者之一是H，而另一个是 -O(C2H5)，则A是

并且R9是-OCH3，R6在标记“*”的位置不能是OCH3。

而且特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia 的A组的化合物，其中

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的C1-4-烷基组成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环；

优选地是

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的C1-4-烷基组成 的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环；

更优选的是

R1和R2各自独立地选自由氢、CH3、C2H5、C3H7、或C4H9组 成的组；或者

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的、可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，选自哌啶和吡唑；

最优选的是

R1和R2各自独立地选自由氢、CH3、C2H5或C3H7组成的组。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia的A 组的化合物，其中

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，可选地至少单取代的C1-4-烷基；或O-R，其中R为直链 的或支链的，可选地至少单取代的C1-4-烷基；

优选的是

R3和R4相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；

更优选的是

R3和R4是H、OH、CH3或OCH3；

最优选的是

R3和R4是H。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia的A 组的化合物，其中

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；C1-4-烷 基，其是直链的或支链的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是C1-4-烷基，其是直链的或支链的， 并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；

优选的是

R6和R7相互独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、 CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；

更优选的是

R6和R7相互独立地选自H或CH3。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia的A 组的化合物，其中

R8选自氢；或C1-4-烷基，其是直链的或支链的，可选地被F、 Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；

优选的是

R8选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、 或C4H9；

更优选的是

R8选自H或CH3。

而且特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia 的A组的化合物，选自：

●二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●二乙基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●二丙基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二乙基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基-胺，

●二甲基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●甲基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●二乙基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-二乙基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基-胺，

●2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺，

●三甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-铵，

●二异丁基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}- 胺，

●2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺，

●1-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶，

●1，3，5-三甲基-4-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-1H-吡唑，

●{2-[4-甲氧基-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二 甲基-胺，

●4-(2-二甲氨基-乙基)-2-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯酚，

●{2-[2-甲氧基-5-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二 甲基-胺，

●2-(2-二甲氨基-乙基)-4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯酚，

●{2-[3-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-二甲基 -胺，

●二甲基-{2-[2-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●{2-[3-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-苯基]-乙基}-二甲基 -胺，

●二甲基-{2-[4-甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●2-[2，4-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基- 胺，或

●二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}- 胺，N-氧化物，

可选地以盐，优选生理学可接受的盐的形式，更优选以生理学 可接受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或相应的溶剂化物或 N-氧化物。

而且特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia 的A组的化合物，选自

●二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●二乙基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●二丙基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二乙基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基-胺，

●二甲基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●甲基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●二乙基-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺，

●{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-二乙基-胺，

●{2-[3-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-苯基]-乙基}-二丙基-胺，

可选地以盐，优选生理学可接受的盐的形式，更优选以生理学 可接受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或相应的溶剂化物。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia的B 组的化合物，其中

R6选自氢；卤素、OH、SH、NH2；C1-4-烷基，其是直链的或 支链的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或 O-R，其中R是C1-4-烷基，其是直链的或支链的，并且可选地被F、 Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；

优选的是

R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、SH、NH2、CH3、C2H5、C3H7、 C4H9、OCH3、OC2H5、OC3H7或OC4H9；

更优选的是

R6是H或Cl；

最优选的是

R6是H。

而且特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia 的B组的化合物，其中

R9和R9a相互独立地选自：C1-4-烷基，其是直链的或支链的， 并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其 中R是C1-4-烷基，其是直链的或支链的，并且可选地被F、Cl、Br、 I、SH或OH至少单取代；

优选的是

R9和R9a相互独立地选自CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、 OC2H5、OC3H7或OC4H9；

更优选的是

R9和R9a相互独立地选自CH3、或OCH3。

最优选的是

R9和R9a两者都选自CH3、或OCH3。

还根据本发明的化合物特别优选地是，其是根据化学式Ia的B 组的化合物，其中

R9和R9a相互独立地选自：C1-4-烷基，其是直链的或支链的， 并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其 中R是C1-4-烷基，其是直链的或支链的，并且可选地被F、Cl、Br、 I、SH或OH至少单取代；或R9和R9a两者是相同的，并且选自F 或Cl；

优选的是

R9和R9a相互独立地选自CH3、C2H5、C3H7、C4H9、OCH3、 OC2H5、OC3H7或OC4H9；或R9和R9a两者是相同的，并且选自F 或Cl；

更优选的是

R9和R9a相互独立地选自CH3、或OCH3；或R9和R9a两者是 相同的，并且选自F或Cl；

最优选的是

R9和R9a两者都选自CH3、OCH3、F、或Cl。

还特别优选的是根据本发明的化合物，其是根据化学式Ia的B 组的化合物，选自

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-二乙基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-二丙基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二乙基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二丙基-胺，

●[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●二乙基-[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-胺，

●[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二丙基-胺，

●2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙胺，

●[2-(6′-氯代-2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(6′-氯代-2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●[2-(2′-甲氧基-2-甲基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′-甲氧基-6-甲基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，或

●[2-(2′，6′-双-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，或

●[2-(2′，6′-二氯-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，或

●[2-(2′，6′-二氟-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，或

●{2-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺，或

●{2-[3-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；

可选地以盐的形式，优选生理学可接受的盐，更优选以生理学 可接受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或相应的溶剂化物，或 N-氧化物。

还根据本发明的化合物特别优选地是，其是根据化学式Ia的B 组的化合物，选自

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-二乙基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲基-联苯-3-基)-乙基]-二丙基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二乙基-胺，

●[2-(2′，6′-二甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二丙基-胺，

●[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二甲基-胺，

●[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-甲基-胺，

●二乙基-[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-胺，或

●[2-(2′-甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-二丙基-胺，

可选地以盐，优选生理学可接受的盐的形式，更优选以生理学 可接受的酸加成盐的形式，最优选盐酸盐，或相应的溶剂化物。

在本发明的另一个方面，还提供了制备通式(I)的化合物的方 法，根据方案1，其中R1、R2、R3、R4、K、L、M、N和Z具有上 面给出的含义。

通式(I)的化合物可以通过催化交叉偶联反应来制备，其包括 Kumada-Corriu-Tamao、Negishi、斯蒂勒(Stille)、Hiyama、铃木- 宫浦(Suzuki-Miyaura)、赫克(Heck)、Sonogashira以及其他本领 域的普通技术人员已知的交叉偶联反应。

更优选地，通式(I)的化合物可以通过通式(VI)的化合物 与通式VII或VIIa的化合物反应的交叉偶联Suzuki反应来制备，

其中，R1、R2、R3、R4和Z是如在权利要求1中限定的，并且 X表示卤素，优选Br，或O-三氟甲磺酸基，

其中，K、L、M和N是如在权利要求1中限定的，从而形成 根据通式1的化合物，优选存在催化剂。

在这种方法的一个优选的实施方式中：

a)催化剂是具有或不具有配体的钯催化剂，和/或

b)该反应在存在至少一种碱的情况下进行，该碱选自有机或 无机碱，和/或

c)该反应在选自醚、醇、烃或其他有机溶剂的适合反应介质 中进行。

在本发明紧密相关的方面还提供了一种用于制备通式(I)的化 合物的方法，其中，R1、R2、R3、R4、K、L、M、N和Z具有上面 给出的含义，根据该方法，在合适反应介质中，在钯催化剂、合适 配体和至少一种碱存在下，至少一种通式(VII)或(VIIa)的化合 物与至少一种通式(VI)的化合物进行交叉偶联Suzuki反应，(方 案1)

其中K、L、M和N具有上面给出的含义，

其中，R1、R2、R3、R4和Z具有上面给出的含义，并且X表示卤 素，优选溴；或O-三氟甲磺酸基。这种方法可以通过以下而进行： 使反应混合物经受用传统加热100℃达到20小时，或者用微波辐 射达到足以获得标题化合物(目的化合物)(I)的时间，优选进行 1到10分钟，温度在100到120℃之间。

通式(VII)和(VIIa)的化合物可以是商业上可获得的，或者 根据本领域技术人员已知的方法能够制备。

适合的反应介质是例如有机溶剂，如醚，优选二乙醚，二噁烷、 四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、 丁醇、异丁醇、叔丁醇，或烃，优选苯、甲苯、二甲苯、己烷、环 己烷、石油醚，或卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙 烯、三氯乙烯、氯苯和/或其他溶剂，优选包括乙酸乙酯、三乙胺、 吡啶、二甲基亚砜(dimethulsulfoxide)、二甲基甲酰胺、六甲基磷 酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可以使用基于一种或多种前述溶 剂和水的混合物。

根据本发明，这种方法中使用的碱是常用有机或无机碱，优选 碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾，或得自其他金属如氢 氧化钡，或不同的碳酸盐，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙，或醇盐 (alkoxyde)，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾或叔丁醇钾，或 有机胺，优选三乙胺、二异丙基乙胺，或杂环化合物，如1，4-氮杂 双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯、吡啶、二氨基吡 啶、二甲基氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。也可以使用碱金属如钠或 其氢化物，如氢化钠。

制备通式(VI)的化合物可以通过通式(VIII)的醛与通式(IX) 的化合物的还原胺化反应而获得，

其中R2具有上面给出的含义，

其中R1、R3、R4、X和Z具有上面给出的含义。该还原胺化通 过将包含通式(VIII)的化合物、和通式(IX)的氨基化合物以及 还原剂的反应混合物在合适反应介质中保持足以获得标题化合物 (VI)的时间而进行。该还原胺化反应也可以在微波辐射足以获得 标题化合物(VI)的时间进行，优选1到10分钟，温度在90到120℃。 与传统的还原胺化过程获得的产物相比，使用微波照射限制了不希 望的副反应产物的形成。

当通式(VIII)的羰基化合物和通式(IX)的胺化合物与还原 剂混合而没有先形成中间亚胺和亚胺盐(iminium salt)时，这种方 法可以作为直接反应进行。分步或间接的反应涉及在单独的步骤中 还原预先形成亚胺的反应。

还原剂的选择可以由本领域的普通技术人员常规进行。本方法 有用的还原剂包括氢和催化剂，锌和HCl、氰基硼氢化钠、氰基硼 氢化锂、氰基硼氢化四丁基铵、固体载体上的硼氢化物，氰基硼氢 化钠和脱水剂，氰基硼氢化钠和钛添加剂，氰基硼氢化钠和卤化锌 添加剂，硼氢化钠、硼氢化钠和脱水剂，硼氢化钠和钛添加剂、硼 氢化钠和锌盐添加剂，硼氢化锂，硼氢化钾，聚合物负载的硼氢化 物，具有醋酸镍或醋酸钯的硼氢化物交换树脂，三乙酰氧基硼氢化 钠，三乙酰氧基硼氢化钠和添加剂，三乙酰氧基硼氢化四甲基铵 (tetramethylammonium triacetoxyborohydride)，氰基-9-硼双环[3，3，1] 壬烷钠(sodium cyano-9-borabicyclo[3.3.1]nonane)，三乙基硼氢化 锂，三(仲丁基)硼氢化锂，二异松蒎基氰基硼氢化钠，胺硼烷(amine borane)，硼烷-吡啶络合物和烷基胺硼烷。三乙酰氧基硼氢化钠是 特别优选的，由于其是无毒的并且通常不会在亚胺形成之前还原羰 基。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

制备通式(IX)的化合物可以通过通式(X)的醛与通式(XI) 的化合物的还原胺化反应来获得，

其中R1具有上文给出的含义，

其中R3、R4、X和Z具有上文给出的含义。还原胺化在前述相 同的条件下进行。

在R1和R2具有相同含义的情况下，制备具有通式(VI)的化 合物可以通过至少2当量的相应的醛和通式(XI)的化合物的直接 还原胺化反应来完成。

通式(VIII)和(X)的化合物是商业获得的，或者可以根据 本领域普通技术人员已知的方法制造的。

通式(I)的化合物的制备在方案1中示出：

在另一个方面，本发明还提供了一种用于制备通式(Ia)的化 合物的方法，根据方案2，其中，R1、R2、R3、R4、和A具有上给 出的含义。

通式(Ia)的化合物可以通过在适合的反应介质中，在钯催化 剂、适合的配体和至少一种碱的存在下，通式(XII)或(XIIa)的 硼酸或硼酸酯与至少一种通式(XIII)的化合物的交叉偶联Suzuki 反应来制备，

其中A具有上文给出的含义，

其中R1、R2、R3和R4具有前述含义，X表示卤素，优选溴或 O-三氟甲磺酸基。这种方法可以通过使反应混合物用传统加热到 100℃达到20小时来进行，或者用微波辐射足以获得标题化合物(I) 的时间，优选进行1到10分钟，温度在100到120℃之间来进行。

通式(XII)和(XIIa)的化合物是商业上可获得的，或者能够 根据本领域技术人员已知的方法制备。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

制备通式(XIII)的化合物可以通过通式(VIII)的醛与通式 (XIV)的化合物的还原胺化反应来获得，

其中R2具有上文给出的含义，

其中，R1、R3、X和R4具有上文给出的含义。该还原胺化通过 使包括通式(VIII)的化合物、通式(XIV)的氨基化合物以及还 原剂的反应混合物在适合的反应介质中保持足以获得标题化合物 (XIII)的时间段来进行。该还原胺化反应也可以在微波辐射足以 获得标题化合物(XIII)够的时间段，优选1到10分钟，温度在 90到120℃来进行。与传统的还原胺化过程获得的产物相比，使用 微波照射限制了不希望的副反应产物的形成。

当通式(VIII)的羰基化合物和通式(XIV)的胺化合物与还 原剂混合而没有预先形成中间体亚胺和亚胺盐时，这种方法可以作 为直接反应进行。分步或间接的反应涉及在单独的步骤中的还原预 先形成亚胺的反应。

还原剂的选择可以由本领域的普通技术人员常规进行。本方法 有用的还原剂是前文描述的那些。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

制备通式(XIV)的化合物可以通过通式(XI)的醛与通式(XV) 的化合物的还原胺化反应来获得，

其中R1具有上文给出的含义，

其中R3和R4以及X具有上文给出的含义。还原胺化在前述相 同的条件下进行。

在R1和R2具有相同含义的情况下，制备具有通式(XIII)的 化合物可以通过至少2当量的相应的醛和通式(XV)的化合物的 直接还原胺化反应来完成。

通式(Ia)的化合物的制备在方案2中进行了例示：

在另一个方面，本发明还提供了一种用于制备通式(Ia)的化 合物的替代方法，根据方案3，其中R1、R2、R3和R4具有上文给 出的含义，A是：

其中R6、R7和R8具有前述含义。而且当R3和R4两者都是氢 时，这是一种非常适合的方法。

通式(XVI)的化合物与通式(XVII)的化合物在适合的反应介 质中反应以获得通式Ia的标题化合物，

其中R1、R2、R3、R4、R6和R7具有前述的含义，

其中R8具有前述的含义。

通式(XVI)的化合物的制备可以通过通式(XVIII)的化合物， 与通式(XIII)的化合物在适合的反应介质中，在CuX和至少一种 碱的存在下的Cu催化的亲核取代反应来完成，

其中R6和R7具有前述的含义，

其中R1、R2、R3和R4具有前述含义，X表示卤素，优选碘化 物或溴化物。

通式(XVII)和(XVIII)的化合物是商业上可获得的，或者 能够根据本领域技术人员已知的方法制备。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

通式(Ia)的化合物的这种替代制备在方案3中例示：

在另一个方面，根据方案4，本发明还提供了一种用于制备通 式(Ia)的化合物的替代方法。根据这种方法，在适合的反应介质 中，在钯催化剂、适合的配体和至少一种碱存在的情况下，至少一 种通式(XVIII)的化合物，与至少一种通式(XIX)的化合物进行 Kumada-Corriu交叉偶联反应，

其中R1、R2、R3和R4具有前述的含义，X表示卤素，优选溴 化物，

                 A-X

                (XIX)

其中A具有前述的含义，X表示卤素，优选溴化物。这种方法 可以通过将反应混合物用传统加热50℃达到48小时来进行，或者 用微波辐射足以获得标题化合物(Ia)的时间，优选进行30到60 分钟，温度在100到120℃之间来进行。

制备通式(XVIII)的化合物可以通过通式(XIII)的化合物的 格林雅反应(Grignard reaction)来完成，

其中R1、R2、R3和R4具有前述的含义，X表示卤素，优选溴 化物。利用镁并在适合的溶剂，优选四氢呋喃中的格林雅反应，通 过将反应混合物用传统加热到50℃达到足以获得标题化合物 (XVIII)的时间段来进行，或者用微波辐射20到30分钟，温度 在100到120℃之间来进行。

通式(XIX)的化合物是商业上可获得的，或者能够根据本领 域技术人员已知的方法制备。

通式(XIII)的化合物的合成可以通过任何一种前述的方法(方 案1、2和3)来进行。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

用于制备通式(Ia)的化合物的这种替代方法在方案4中例示：

在另一个方面，根据方案5，本发明还提供了一种用于制备通 式(Ia)的化合物的替代方法。根据这种方法，在适合的反应介质 中，在钯催化剂、适合的配体和至少一种碱存在的情况下，至少一 种通式(XX)的化合物与至少一种通式(XIX)的化合物进行斯蒂 勒交叉偶联反应(Stille cross-coupling reaction)，

其中R1、R2、R3和R4具有前述的含义，

                 A-X

                (XIX)

其中A具有前述的含义，X表示卤素，优选溴化物。这种方法 可以通过传统加热反应混合物，或者用微波辐射足以获得标题化合 物(Ia)的时间来进行。

制备通式(XX)的化合物可以通过1，1，1，2，2，2-六甲基-二锡烷 与通式(XIII)的化合物反应来获得，

其中R1、R2、R3和R4具有前述的含义，X表示卤素，优选溴 化物。

通式(XIX)的化合物是商业上可获得的，或者能够根据本领 域技术人员已知的方法制备。

通式(XIII)的化合物的合成可以通过任何一种前述的方法(方 案1、2和3)来进行。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

用于制备通式(Ia)的化合物的这种替代方法在方案5中例示：

在另一个方面，根据方案6，本发明还提供了一种用于制备通 式(Ia)的化合物的替代方法，其中R1、R2、R3和R4具有前述的 含义，A是：

其中，R6、R7和R8具有前述的含义。而且当R3和R4都是氢时， 这是一种非常适合的方法。

通式(XXI)的化合物经历在前述条件下(方案1、2和3)的 还原胺化反应以及与通式(VIII)的化合物(的反应)，

其中，R1、R3、R4和A具有前述的含义，

其中，R2具有前述的含义。

制备通式(XXI)的化合物可以通过通式(X)的醛，与通式 (XXII)的化合物的还原胺化来获得，

其中R1具有前述的含义，

其中，R3、R4和X具有前述的含义。该还原胺化在前述相同的 条件下进行。

在R1和R2具有前述含义的情况下，制备通式(Ia)的化合物 可以通过至少2当量的相应的醛和通式(XXII)的化合物的直接还 原胺化反应来完成。

通式(XXII)的化合物可以通过通式(XXIII)的化合物硝基 和双键部分的同时还原而获得，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义。

在适合的通式(XXIV)的醛的反应介质中，使用硝基甲烷的 Nitroaldol反应，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义，获得了通式(XXIII) 的化合物。

通式(XXIV)的化合物的合成通过用镁处理通式(XXV)的 化合物，随后用二甲基甲酰胺的甲酰化反应来完成，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义，X表示卤素，优选溴 化物。

生成通式(XXIV)的化合物的甲酰化反应也可以从不同的原 料如非卤代酸或酸衍生化合物来进行，以及通过本领域技术人员已 知的其他方法进行。

通式(XXV)的化合物是从通式(XXVI)的化合物，与通式 (XVII)的肼通过环闭合反应得到，

其中R3、R4、R6和R7具有上文给出的含义，X表示卤素，优 选溴化物，

其中，R8具有上文给出的含义。

在适合的反应介质中并利用通式(XXVII)的化合物的碱与通 式(XXVIII)的硝基苯酯的乙酰化反应，生成了通式(XXVI)的 化合物，

其中，R3、R4和R6具有上文给出的含义，X表示卤素，优选 溴化物，

其中，R8具有上文给出的含义。

通式(XXVII)、(XXVIII)、(XVII)、(X)和(VIII)的化合物是商业 上可获得的，或者能够根据本领域技术人员已知的方法制备。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用碱和还原剂是前文已经描述的那些。

用于制备通式(Ia)的化合物的这种替代方法在方案6中例示：

在另一方面，本发明还提供了一种用于制备通式(XXII)的中 间化合物的替代方法，该中间化合物根据前述的方法(方案6)可 以转变为通式(Ia)的目标化合物。通式(XXII)的化合物可以根 据方案7来制备。根据这种方法，至少一种通式(XXIX)的化合 物发生催化氢化从而生成通式(XXII)的胺化合物，

其中A、R3和R4具有前述的含义。

通式(XXIX)的化合物可以通过用氰化物盐处理通式(XXX) 相应的甲磺酸酯来制备，

其中，A、R3和R4具有前述的含义。通式(XXX)的甲磺酸 酯化合物可以用甲基磺酰氯处理通式(XXXI)的羟基化合物来制 备，

其中，A、R3和R4具有前述的含义。通式(XXXI)的化合物 通过用适合的还原剂还原具有通式(XXXII)的苯甲酸来制备，

其中，A、R3和R4具有前述的含义。

在该特定情况下，A是：

其中R6、R7和R8具有上文给出的含义，通式(XXXII)的苯 甲酸化合物可以由通式(XXXIII)的化合物与通式(XVII)的肼化 合物通过环闭合反应来制备，

其中，R3、R4、R6和R7具有前述的含义，

其中，R8具有前述含义。

在适合的反应介质中以及利用通式(XXXIV)的化合物的碱与 通式(XXVIII)的硝基苯酯的乙酰化反应，生成了通式(XXXIII) 的化合物，

其中R3、R4和R6具有上文给出的含义

其中R8具有上文给出的含义。

通式(XXXIV)和(XVII)的化合物是商业上可获得的，或者能够 根据本领域技术人员已知的方法制备。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱和还原剂是前文已经描述的那些。

用于制备通式(XXII)的中间化合物的这种替代方法在方案7 中例示：

在另一方面，根据方案8，本发明还提供了一种用于制备通式 (XXII)中间化合物的替代方法。根据这种方法，至少一种通式 (XXXV)的化合物，利用催化氢化去保护，生成通式(XXII)的 胺化合物，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义。

通式(XXXV)的化合物可以通过硼氢化的乙烯基氨基甲酸苄 酯(benzyl vinylcarbamate)与至少一种通式(XXV)的化合物通过 Suzuki交叉偶联反应来获得，

其中R3、R4和A具有上文给出的含义，X表示卤素，优选溴 化物。该交叉偶联反应是在适合的反应介质中、在钯催化剂、合适 的配体以及至少一种碱的存在下进行的。

通式(XXV)的化合物如前所述(方案6)获得。

硼氢化的乙烯基氨基甲酸苄酯可以通过如Kamatani和 Overman(J.Org.Chem.，1999，64，8743)先前所述来制备。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

用于制备通式(XXII)的中间化合物的这种替代方法在方案8 中例示：

在另一方面，根据方案9，本发明还提供了一种用于制备通式 (XXII)的中间化合物的替代方法。根据这种方法，至少一种通式 (XXXVI)的化合物利用肼去保护，生成通式(XXII)的胺化合物，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义。

通式(XXXVI)的化合物可以通过催化氢化通式(XXXVII) 的不饱和化合物而制得，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义。通式(XXXVII)的 化合物可以通过乙烯基苯邻二甲酰亚胺(vinyl phthalimide)与通式 (XXV)的化合物的赫克交叉偶联反应(Heck cross-coupling reaction)来获得，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义，X表示卤素，优选溴 化物。该赫克反应是在适合的反应介质中，在钯催化剂、合适的配 体以及至少一种碱的存在下进行的。

通式(XXV)的化合物如前所述(方案6)获得。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

用于制备通式(XXII)的中间化合物的这种替代方法在方案9 中例示：

在另一方面，根据方案10，本发明还提供了一种用于制备通式 (XXXVIII)的中间化合物的替代方法，

其中R3、R4和A具有上文给出的含义，Y是任何的卤素(具 有通式(XXV)的中间化合物)、酸(具有通式(XXXII)的中间 化合物)、酸衍生的或任何其他反应基团，其可以通过任何前述方 法(方案1到9)的化学转变而获得通式(Ia)的目标化合物。

通式(XXXVIII)的中间化合物可以通过在适合的反应介质中， 在钯催化剂、适合的配体和至少一种碱的存在下，通式(XXXIX) 或(XXXIXa)的硼酸或硼酸酯，与至少一种通式(XIX)的化合 物的交叉偶联Suzuki反应来制备，

其中R3、R4和Y具有上文给出的含义，

                A-X

               (XIX)

其中，A具有上文给出的含义，X表示卤素，优选溴化物。这 种方法可以通过使反应混合物经历传统加热或用微波辐射足以得 到通式(XXXVIII)的化合物的时间段来进行。

通式(XXXIX)、(XXXIXa)和(XIX)的化合物是商业上可获得的， 或者能够根据本领域技术人员已知的方法制备。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱是前文已经描述的那些。

用于制备通式(XXXVIII)的中间化合物的这种替代方法在方案 10中例示：

在另一方面，根据方案11，本发明还提供了一种用于制备通式 (XXI)的化合物的替代方法，在R1＝-Me(通式(XL)的化合物)的特 定情况下。根据这种方法，通式(XL)的化合物，可以通过在适合 的反应介质中用还原剂处理通式(XLI)的化合物而获得，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义。

通式(XXII)的化合物的Boc保护可以通过在适合的反应介质 和碱的存在下用重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理而 实现，

其中，R3、R4和A具有上文给出的含义。

通式(XXII)的化合物如前所述(方案6、7、8和9)获得。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用的碱和还原剂是前文已经描述的那些。

用于制备通式(XL)的化合物的这种方法在方案11中例示：

在另一方面，根据方案12，本发明还提供了一种用于制备通式 (XXI)的化合物的替代方法，其中，R1、R3、R4和A具有上文给 出的含义。

通式(XXI)的化合物可以通过在回流的甲醇中对通式(XLII) 的氨基甲酸酯化合物去保护来制备，

其中，R1、R3、R4和A具有上文给出的含义。

通式(XLII)的化合物可以通过在适合的反应介质中以及在通 式(Ia)的化合物的碱存在下，用氯甲酸1-氯乙酯处理而获得，

其中，R1、R3、R4和A具有上文给出的含义。当在R2是甲基 的特定情况时，这是非常适合的方法。

通式(Ia)的化合物如前所述(方案2、3、4、5和6)获得。

适合的反应介质是前文已描述的那些。

本方法中可以使用碱是前文已经描述的那些。

用于制备通式(XXI)的化合物的这种替代方法在方案12中例 示：

在另一方面，本发明还提供了一种用于制备通式(I)的化合物 的盐的方法，其中，至少一种通式(I)的化合物与无机酸和/或有 机酸反应，优选在适合的反应介质存在下。适合的反应介质是上文 给出的那些。适合的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝 酸。适合的有机酸例如是柠檬酸、马来酸、富马酸、酒石酸或它们 的衍生物，例如对甲苯磺酸、甲磺酸或樟脑磺酸。

在另一方面，本发明还提供了一种用于制备通式(I)化合物的 盐的方法，其中，具有至少一个酸性基团的至少一种通式(I)的化 合物与一种或多种适合的碱反应，优选在适合的反应介质存在下。 适合的碱例如是氢氧化物，碳酸盐或醇盐，其包括适合的阳离子， 获自例如碱金属、碱土金属或有机阳离子，如[NHnR4-n]+，其中，n 是0、1、2、3或4，R表示支链的或直链的C1-4烷基。

通式(I)的苯氨基取代哌啶化合物的溶剂化物，优选水合物， 或相应的立体异构体，或相应的盐同样可以通过本领域的技术人员 所已知的标准程序来获得。

如果通式(I)的化合物以立体异构体，特别是对映异构体或非 对映异构体的混合物的形式获得，则所述混合物可以通过本领域技 术人员所已知的标准程序分离，例如色谱法或用手性试剂进行结 晶。

如果需要，通式(I)的苯氨基取代哌啶化合物或相应的立体异 构体，或相应的盐，或相应的溶剂化物的纯化和分离分别可以通过 本领域的技术人员已知的传统方法进行，例如色谱法或重结晶。

通式(I)的化合物、它们的立体异构体或各自的盐或溶剂化物 是毒理学可接受的，因此，适合于作为用于制备药剂的药物活性成 分。

因此，本发明还提供了一种药物制剂或药剂，包含至少一种根 据通式I的化合物，

其中，

K-L-M-N一起形成

●＝CH-X-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或R7 取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH；

●＝CH-X-Y-C(O)-；其中，任何适当的H可以被R6取代，并 且其中X和Y中之一是NR8，而另一个选自NR8a、S或O；

●＝CH-X-Y-C(O)-；其中，X和Y中之一是CH2，而另一个 选自NR8、S或O，其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代；

●＝CR6-N＝N-C(O)-；

●＝CR9-CH＝CH-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6 取代；

●＝CR9-CH＝CH-CH＝CR9a-；其中，任何适当的H可以被R6 取代；

●＝CH-X＝Y-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自N，而另一个选自N 或CH；

●＝CH-X＝Y-CH2-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代，并且其中X或Y中之一选自N，而另一个选 自N或CH；

●＝CH-X-Y-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自NR8、O或S，而另 一个选自NR8a或CH2；

●＝CH-X-Y-CH2-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自NR8、O或S，而另 一个选自NR8a或CH2；

●＝CH-X-CH2-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或 CH；

●＝CH-X-CH＝Y-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或 CH；

●＝CH-N＝CH-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代；

●＝CH-X-CH2-Y-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自NR8、O或S，而另 一个选自NR8a、O、S或CH2；

R1和R2各自独立地地选自由氢；或直链或支链的、饱和或不 饱和的、可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组，或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的、可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

Z选自

●-(CH2)n-，n是1、2、3或4；

●-O-(CH2)n-，n是1、2、3或4；

●-S-(CH2)n-，n是1、2、3或4；

●(CH2)n-(CHR5)-(CH2)m，其中n和m选自0、1、2或3，并 且m+n是1、2或3，R5选自F、Cl、Br、I、OH、SH、或 未取代的C1-4-烷基；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代的； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

可选地，分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体的混合物的形式；以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶剂 化物，或N-氧化物的形式，以及可选地一种或多种药学可接受的佐 剂。

在根据本发明的上述药剂的一个优选实施方式中，该药剂包括 至少一种根据通式Ia的化合物

其中

A是选自以下组的化合物

优选

R1和R2各自独立地地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不 饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是 直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

可选地，分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体的混合物的形式；以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶剂 化物，或N-氧化物的形式，以及可选地一种或多种药学可接受的佐 剂。

在根据本发明的上述药剂的一个优选实施方式中，该药剂包括 至少一种根据通式Ia的化合物

其中

A是选自以下组的化合物

优选

R1和R2各自独立地地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不 饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链 的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至 少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱 和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取 代；

可选地，分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体的混合物的形式；以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶剂 化物，或N-氧化物的形式，以及可选地一种或多种药学可接受的佐 剂。

本发明的另一方面是药剂/药物组合物，包含：至少一种根据本 发明的化合物，可选地分别以其立体异构体，优选对映异构体或非 对映异构体，其外消旋体中之一的形式，或以任何混合比例的其至 少两种立体异构体的混合物的形式；或其盐的形式，优选生理学可 接受的盐，或溶剂化物，或N-氧化物的形式，以及可选地一种或多 种药学可接受的佐剂。

此外，本发明还提供药物组合物/药剂，包括：至少一种通式(I) 的化合物，可选地分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映 异构体，其外消旋体中之一的形式；或以任何混合比例的其至少两 种立体异构体的混合物的形式；或其生理学可接受的盐，或溶剂化 物，并且可选地一种或多种药学可接受的佐剂，其还未配成药剂。

优选地，该药剂适用于治疗5-HT7介导的疾病或症状，特别是 选自疼痛，优选内脏痛、慢性病痛、癌症痛、偏头痛、急性痛或神 经性疼痛，更优选神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过敏，或选自睡 眠障碍、倒班工作综合征(shift worker syndrome)、时差反应(jet lag)、抑郁症、季节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神 分裂症、认知和记忆障碍(cognition and memory disorder)、由缺血 事件引起的神经元变性、心血管疾病例如高血压、肠易激综合征、 炎性肠病、痉挛性结肠或遗尿。

本发明还提供了至少一种根据通式I的化合物在制造用于治疗 5-HT7介导的疾病或病症的药剂中的用途，

其中

K-L-M-N一起形成

●＝CH-X-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或R7 取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或CH；

●＝CH-X-Y-C(O)-；其中，任何适当的H可以被R6取代，并 且其中X和Y中之一是NR8，而另一个选自NR8a、S或O；

●＝CH-X-Y-C(O)-；其中，X和Y中之一是CH2，而另一个 选自NR8、S或O，并且其中任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代；

●＝CR6-N＝N-C(O)-；

●＝CR9-CH＝CH-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6 取代；

●＝CR9-CH＝CH-CH＝CR9a-；其中，任何适当的H可以被R6 取代；

●＝CH-X＝Y-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自N，而另一个选自N 或CH；

●＝CH-X＝Y-CH2-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/ 或R7取代，并且其中X或Y中之一选自N，而另一个选 自N或CH；

●＝CH-X-Y-CH＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自NR8、O或S，而另 一个选自NR8a或CH2；

●＝CH-X-Y-CH2-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自NR8、O或S，而另 一个选自NR8a或CH2；

●＝CH-X-CH2-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或 CH；

●＝CH-X-CH＝Y-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X选自NR8、O或S，而Y选自N或 CH；

●＝CH-N＝CH-Y＝CH-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代；

●＝CH-X-CH2-Y-CH2-；其中，任何适当的H可以被R6和/或 R7取代，并且其中X或Y中之一选自NR8、O或S，而另 一个选自NR8a、O、S或CH2；

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

Z选自

●-(CH2)n-，n是1、2、3或4；

●-O-(CH2)n-，n是1、2、3或4；

●-S-(CH2)n-，n是1、2、3或4；

●(CH2)n-(CHR5)-(CH2)m，n和m选自0、1、2或3，并且m+n 是1、2或3，其中R5选自F、Cl、Br、I、OH、SH、或未 取代的C1-4-烷基；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃 基，其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、 Br、I、SH或OH至少单取代的；或O-R，其中R是脂肪烃基，其 是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、 SH或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

可选地，分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体的混合物的形式；或以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶 剂化物，或N-氧化物的形式。

在一个优选的实施方式中，根据本发明的用途涉及至少一种根 据通式Ia的化合物，用于制备治疗5-HT7介导的疾病或病症的药剂，

其中

A是选自以下组的化合物

优选

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组，或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6和R7各自独立地选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基， 其是直链的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、 I、SH或OH至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链 的或支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH 或OH至少单取代；

R8和R8a相互独立地选自：氢；或脂肪烃基，其是直链的或支 链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

可选地，分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体的混合物的形式；以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶剂 化物，或N-氧化物的形式。

在一个优选地实施方式中，根据本发明的用途涉及至少一种根 据通式Ia的化合物，用于制备治疗5-HT7介导的疾病或病症的药剂，

其中

A是选自以下组的化合物

优选

R1和R2各自独立地选自由氢；或直链或支链的，饱和或不饱 和的，可选地至少单取代的脂肪烃基组成的组；或

R1和R2与桥联氮原子一起形成饱和或不饱和的，可选地至少 单取代的5-或6-元的杂环，其可与可选地至少单取代的单环或多环 环体系稠合；

R3和R4相互独立地选自：氢；卤素、OH、SH、NH2；直链的 或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单取代的脂肪烃基；或 O-R，其中R为直链的或支链的，饱和或不饱和的，可选地至少单 取代的脂肪烃基；

R6选自氢；卤素、OH、SH、NH2；脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的，饱和或 不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单取代； 或R9和R9a两者是相同的，并且选自F或Cl；

优选地，R9和R9a相互独立地选自：脂肪烃基，其是直链的或 支链的，饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH 至少单取代；或O-R，其中R是脂肪烃基，其是直链的或支链的， 饱和或不饱和的，并且可选地被F、Cl、Br、I、SH或OH至少单 取代；

可选地，分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构 体，其外消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体 异构体的混合物形式；或以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶剂 化物，或N-氧化物的形式。

本发明还提供至少一种根据通式(I)或(Ia)的本发明的化合 物在制造用于治疗5-HT7介导的疾病或病症的药剂中的用途，可选 地，以分别其立体异构体，优选对映异构体或非对映异构体，其外 消旋体中之一的形式或以任何混合比例的其至少两种立体异构体 的混合物形式；或以其盐，优选生理学可接受的盐，或溶剂化物， 或N-氧化物的形式。

在一个优选的实施方式中，根据本发明的用途涉及一种应用， 其中，疾病是疼痛、优选内脏痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、 急性痛或神经性疼痛，更优选是神经性疼痛、异常性疼痛或痛觉过 敏。

在另一个优选实施方式中，根据本发明的用途涉及一种应用， 其中，疾病是睡眠障碍、倒班工作综合征、时差反应、抑郁症、季 节性情感障碍、偏头痛、焦虑症、精神病、精神分裂症、认知和记 忆障碍、由缺血事件引起的神经元变性、心血管疾病例如高血压、 肠易激综合征、炎性肠病、痉挛性结肠或遗尿。

药剂/药物组合物可以是适合应用于人类和/或动物，优选哺乳 动物的任何形式，并且可以由本领域技术人员已知的标准程序来制 造。药剂的组成可以根据给药的途径改变。

根据本发明的药剂可以例如是肠胃外给药，结合传统可注射液 体载体，如水或适合的醇。传统的用于注射的药物佐剂，例如稳定 剂、增溶剂、以及缓冲剂，可以包括在这样的可注射组合物中。这 些药剂可以优选肌内注射、腹膜内注射或静脉注射。

根据本发明的药剂也可以配成包含一种或多种生理学相容的 载体或赋形剂(以固体或液体形式)的可口服给药的组合物。这些 组合物可以包含常规成分，如粘结剂、填料、润滑剂、以及可接受 的湿润剂。组合物可以采用任何方便用于立即或控释的形式，如片 剂、丸剂、胶囊、锭剂、水性或油性溶液、悬浮液、乳液、或适于 在使用前用水或其他适合液体介质重建的干粉形式，用于即刻释放 或可控释放。

用于给药的口服液形式也可以包含某些添加剂，如甜味剂、调 味剂、防腐剂、以及乳化剂。也可以配制用于口服给药的非水液体 组合物，包含例如食用油。这种液体组合物可以单位剂量便利的封 装在例如明胶胶囊中。

本发明的组合物也可以是局部给药或通过栓剂给药。

上述组合物优选包括以重量计1％到60％的一种或多种通式(I) 的化合物，可选地分别以其立体异构体，优选对映异构体或非对映 异构体，其外消旋体中之一的形式，或以任何混合比例的其至少两 种立体异构体的混合物形式；或以其生理学可接受的盐，或溶剂化 物的形式；以及以重量计40％到99％的(一种或多种)合适药物载 体。

人类和动物的日剂量可以根据各物种自身基础，或其他因素， 如年龄、体重或患病程度等多种因素而改变。在一次或多次摄入期 间，用于包括人类的哺乳动物的日剂量范围通常在1毫克到2000 毫克，优选1到1500mg，更优选1到1000mg的待给药的物质。

因此，本发明还提供了一种利用上述药剂/药物组合物进行治疗 的方法。

药理学方法：

放射配体结合

使用涂覆在来自PerkinElmer(目录号(Cat.)：6120512)的闪 板(flashplate)(碱性微孔板目录(Basic FlashPlate Cat.)：SMP200) 上的克隆人5-羟色胺受体亚型7(h5HT7)(其在CHO细胞中表达) 进行放射配体结合分析。方案分析基本上是由PerkinEmer Life and Analytical Sciences在技术数据页中推荐的方案。质量膜蛋白/壁通 常为12μg，而受体/壁为约9-10fmol。在加入分析混合物的组分之 前，使闪板在室温下达到平衡一小时。结合缓冲液为：50mM Tris-HCl(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐)，pH7.4，含有10mM MgCl2、 0.5mM EDTA以及0.5％BSA。放射配体是终浓度为0.82nM的 [125I]LSD。非特异性结合利用50μM氯氮平(Clozapine)确定。分 析体积为25μl。TopSeal-A施加到闪板微孔板，并将它们在黑暗中、 室温下孵育240分钟。放射性通过液体闪烁光谱(liquid scintillation spectrophotometry)(Wallac 1450 Microbeta Trilus)来定量，其中在计 数前有4分钟的计数延迟，并且每孔的计数时间为30秒。竞争结 合数据通过使用LIGAND程序(Munson和Rodbard，LIGAND：A versatile，computerized approach for characterization of ligand-binding systems.Anal.Biochem.107：220-239，1980)来分析，并且，分析是对 每个点一式三份第确定来进行的。

对5HT7受体的功能性分析根据本领域技术人员已知的方法来 完成。

给出下列实施例来举例说明本发明，但是它们并不限制本发明 的范围。

实施例

下面示出了一种通用方案，其通用术语一般在制备实例中允许 有变型：

碱、催化剂/配体、溶剂以及温度和反应时间都可以改变。

实施例：

根据上述方法制备的。

实施例1

二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 以更常用形式，实施例1根据下列方案来制备

改变最后一步(所谓的Suzuki反应)的碱、催化剂、溶剂、温 度和反应时间并且部分根据文献如JACS，2002，1162 and Angew. Chem.Int.Ed.2006，1282进行调整。

因此，碱选自K2CO3、K3PO4，并且基于引入的[2-(3-溴代-苯基)- 乙基]-二甲基-胺的量，以在1.7和5当量之间的量使用。

溶剂选自DME/H2O 1/1，以及二噁烷/H2O 2/1。

催化剂/配体选自1.(Pd2(dba)3，4.3mol％+DPEPhos，10mol％)、 2.(Pd(PPh3)4，10mol％)、3.(Pd2(dba)3，5mol％+DPEPhos，6mol％) 和4.(Pd2(dba)3，2mol％+PCy3’4.8mol％)。

温度通常为10℃，并且反应时间在几分钟和20小时之间变化， 甚至使用了微波照射。

产率在8％到78％之间变化。

在制备其前体(A和B)之后，根据下列详述的不同方法合成

实施例1：

实施例A

[2-(3-溴-苯基)-乙基]-甲基-胺

2-(3-溴-苯基)-乙胺(0.5mmol)以及甲醛(0.42mmol)混合在工艺 瓶(process vial)中的3ml 1，2-二氯乙烷中，该瓶用隔膜密封。在氩 气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.84mmol)。悬浮液经受微波照射 条件(装有自动反应处理模块的CEM Explorer的CEM Discover)。 反应混合物在90℃下加热5分钟，然后冷却。粗产物蒸发至干， 然后悬浮在NaHCO3水溶液中。产物用CH2Cl2萃取并且用NaHCO3 水溶液洗涤。CH2Cl2萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发 至干以获得粗产物[2-(3-溴-苯基)-乙基]-甲基-胺。该粗产物通过使用 CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱(flash column chromatography)(CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从而生成 无色油状的标题化合物(75％)。

实施例B

[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺

(方法1)2-(3-溴-苯基)-乙胺(0.5mmol)和甲醛(2.5mmol)混合 在工艺瓶中的5ml 1，2-二氯乙烷中，该瓶用隔膜密封。在氩气氛下 加入三乙酰氧基硼氢化钠(1mmol)。悬浮液经受微波照射条件(装有 自动反应处理模块CEMExplorer的CEMDiscover)。反应混合物在 120℃下加热5分钟，然后冷却。粗制物被蒸发至干，然后在NaHCO3 水溶液中悬浮。产物用CH2Cl2萃取并且用NaHCO3水溶液洗涤。 CH2Cl2萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干以获得粗 产物[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺。该粗产物物通过使用 CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作 为洗提液)进行纯化，从而生成无色油状的标题化合物(86％)。

(方法2)：2-(3-溴-苯基)-乙胺(50mmol)和甲醛(250mmol)混合在 170ml 1，2-二氯乙烷中。在氩气氛下加入三乙酰氧基硼氢化钠(100 mmol)。悬浮液在120℃下搅拌1小时，然后冷却。向反应混合物 中加入NaHCO3水溶液，并分离有机层并且用NaHCO3水溶液洗涤。 有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤，并且蒸发至干以获得粗产 物[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺。该粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作为洗提液) 进行纯化，从而生成无色油状的标题化合物(90％)。

实施例1

二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

(方法1)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(0.44mmol)在氩气氛下 溶解在DME/H2O 1/1(8mL)中。加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸 频哪醇酯(0.66mmol)、K2CO3(2.19mmol)、和四-(三苯基膦)钯 (10mol％，0.044mmol)，反应混合物在100℃下搅拌20h。该反应混 合物蒸发至干，然后溶解在CHCl3中，经过Celite过滤而获得粗 产物二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺。该 粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱 (CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从而生成无色油状的标题 化合物(60％)。

(方法2)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(0.22mmol)在氩气氛下 溶解在工艺瓶中的DME/H2O 1/1(4mL)中。加入1，3，5-三甲基-1H- 吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.33mmol)、K2CO3(1.1mmol)、和四-(三苯基 膦)钯(10mol％，0.022mmol)，该瓶用隔膜密封。反应混合物经受微 波照射条件，在100℃下加热5分钟然后冷却。该反应混合物蒸发 至干，然后溶解在CHCl3中，经过Celite过滤而获得粗产物二甲 基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺。该粗产物通 过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱 (CH2Cl2-MeOH作为洗提液)纯化，从而生成无色油状的标题化合 物(78％)。

(方法3)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(0.44mmol)，1，3，5-三甲 基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.876mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (5mol％，0.022mmol)和双[(2-二苯膦基)苯基]醚(DPEPhos) (6mol％，0.026mmol)溶解在二氧噁烷中。溶解在4ml水中的 K3PO4(1.32mmol)加入到混合物中，反应在100℃下搅拌20小时。 该反应混合物蒸发至干，然后溶解在CHCl3中，经过Celite过滤 而获得粗产物二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙 基}-胺。该粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快 速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从而生成无色油 状的标题化合物(24％)。

(方法4)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(0.44mmol)、1，3，5-三甲 基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.526mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (2mol％，0.009mmol)和三环己基膦(4.8mol％，0.021mmol)溶解在4mL 二氧噁烷中。溶解在4ml水中的K3PO4(0.745mmol)加入到混合物中， 反应在100℃下搅拌20小时。该反应混合物蒸发至干，然后溶解 在CHCl3中，经过Celite过滤而获得粗产物二甲基-{2-[3-(1，3，5-三 甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺。该粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作为洗提液) 进行纯化，从而生产无色油状的标题化合物(8％)。

(方法5)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(0.44mmol)、1，3，5-三甲 基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.526mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯 (4.3mol％，0.019mmol)和双[(2-二苯膦基)苯基]醚(DPEPhos) (10mol％，0.044mmol)溶解在4mL二氧噁烷中。溶解在4mL水中的 K3PO4(2.19mmol)加入到混合物中，反应在100℃下搅拌20小时。 该反应混合物蒸发至干，然后溶解在CHCl3中，经过Celite过滤 而获得粗产物二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙 基}-胺。该粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快 速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从而生成无色油 状的标题化合物(34％)。

(方法6)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(17.5mmol)在氩气氛 下溶解在DME/H2O 1/1中。加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪 醇酯(17.5mmol)、K2CO3(52.6mmol)、和四-(三苯基膦)钯(2mol％， 0.35mmol)，反应混合物在100℃下搅拌3.5h。然后，加入第二部分 的1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(5.2mmol)，反应混合物在 100℃下搅拌2h以上。该反应混合物蒸发至干，然后溶解在CH2Cl2 中，经过Celite过滤。滤出液用HCl水溶液(6N)酸化。丢弃有 机层，水层用NaOH水溶液(6N)调到pH＞13。用CH2Cl2(3×300mL) 萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以获得粗产物 二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺。该粗产 物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱 (CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从而生成无色油状的标题 化合物(60％)。

(方法7)：[2-(3-溴-苯基)-乙基]-二甲基-胺(1.25mmol)和镁 (1.3mmol)在干燥的四氢呋喃中的氮环境下放入微波瓶(microwave vial)中。悬浮液在120℃下照射20分钟。分开地，将4-溴-1，3，5- 三甲基-1H-吡唑(1mmol)、PEPPSI-SIPr(2mol％，0.021mmol)和氯化锂 (3.20mmol)溶解在无水的THF中，并且用氮吹洗。在搅拌该悬浮液 同时，通过注射器加入格林雅试剂溶液。反应在50℃下搅拌4h， 然后在0.1M HCl中快速冷却。然后加入MTBE，该悬浮液用1N NaOH碱化到pH 11，用Celite过滤。滤出液用CH2Cl2萃取，用无 水Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，以获得粗产物。该粗产物通 过快速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从而生成无 色油状的标题化合物二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯 基]-乙基}-胺(74％)。

实施例C

二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺二盐酸盐

二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺在乙 酸乙酯中稀释，加入在二乙醚中的氯化氢溶液2.0M。过滤生成的沉 淀并在真空下干燥，从而得到标题化合物二甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲 基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺二盐酸盐(98％)。

实施例2

甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺

向3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯 (0.7mmol)溶液中加入在THF(3.5mmol)中的LiAlH41M溶液，加 热混合物以回流1h。然后，反应混合物冷却至室温并用罗谢尔盐 (Rochelle’s salt)的饱和溶液处理。在室温下搅拌1h后，该混合物 过滤并浓缩，而获得粗产物。该粗产物使用CombiFlash CompanionTM 系统，通过快速柱色谱(中性Al2O3，CH2Cl2-MeOH作为洗提液) 进行纯化，从而得到标题化合物甲基-{2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑 -4-基)-苯基]-乙基}-胺(85％)。

实施例D

2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺

2-(3-溴-苯基)-乙胺(15mmol)在氩气氛下溶解在DME/H2O 1/1 中。加入1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(15mmol)、 K2CO3(45mmol)、和四-(三苯基膦)钯(1mol％，0.15mmol)，反应混合 物在100℃下搅拌1.5h。然后，加入第二部分的1，3，5-三甲基-1H- 吡唑-4-硼酸频哪醇酯(4.5mmol)，反应混合物在100℃下搅拌2h以 上。该反应混合物蒸发至干，然后溶解在CH2Cl2中，经过Celite 过滤而获得粗产物2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺。滤 出液用HCl水溶液(6N)酸化。丢弃有机层，水层用NaOH水溶 液(6N)调到pH＞13。用CH2Cl2(3×300mL)萃取，有机层用无水 Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，获得粗产物2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡 唑-4-基)-苯基]-乙胺。该粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM 系统，通过快速柱色谱(CH2Cl2-MeOH作为洗提液)进行纯化，从 而得到标题化合物(80％)。

实施例E

2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺二盐酸盐

2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺在乙酸乙酯中稀 释，加入在二乙醚中的2.0M氯化氢溶液。生成的沉淀过滤并在真 空下干燥，从而获得标题化合物2-[3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)- 苯基]-乙胺二盐酸盐(98％)。

实施例6

{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺

在二氯甲烷中的{2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}- 二甲基-胺(1.16mmol)和二异丙基乙胺(2.03mmol)溶液用氯甲酸1-氯 乙酯(2.03mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌2.5h，然后溶剂在 减压下蒸发，并将所得的剩余物溶解在甲醇(3mL)中，加热回流3 小时。然后甲醇在减压下蒸发，该粗产物通过使用CombiFlash CompanionTM系统，通过快速柱色谱(中性Al2O3，CH2Cl2-MeOH 作为洗提液)进行纯化，从而获得标题化合物{2-[3-(3，5-二甲基-1H- 吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(83％)。

其他的实施例根据或类似于上文给出的反应方案和描述进行 制备，并将它们的结合数据、它们的质量和它们的1H-NMR数据列 于下表中：

药理学数据：

下表给出了代表性的化合物/实施例的结果：

 化合物/  实施例   5-HT7   IC50(nM)   5-HT7   EC50(nM)   5-HT7   Emax(％)   5-HT6   抑制   (10-7M)(％)   5-HT1   IC50(nM)  1   6.1±0.7   25.5±2   94％   5.4％   ＞1000  3   76.2  4   56.9±17.9  5   129.1±16.8

  9   10.1±0.8   11   43.5±15.9   12   42.6±21.1   13   19.7±1.5   15   301.8   16   117.9±45.9   19   753.1   21   19.9±1.7   23   155.4   24   84.9   25   801.9±159.3   28   601.7   29   4.5±1.5   33   122.4   34   5±1.7   35   20.8   36   302.7   37   157.5   38   24±2.3   39   8.8   42   139.0±0.7

配方(制剂)实施例

片剂配方的实施例

根据实施例1的化合物    5mg

乳糖                   60mg

结晶纤维素             25mg

聚维酮K 90             5mg

预糊化淀粉             3mg

胶体二氧化硅           1mg

硬脂酸镁               1mg

每个药片总重量         100mg

通过本领域技术人员已知的传统方法混合上述成分并压制成 片剂。