本发明的化合物相应于通式(I)：

式中：

R1代表氢原子、任选地被一个或多个氟原子取代的直链或支链 (C1-C7)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C3)烷基、 任选地被一个或两个甲氧基取代的苯基(C1-C3)烷基、(C2-C4)烯基 或(C2-C4)炔基；

R2代表吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或唑基，该基团任选 地被一个或多个选自卤素原子、三氟甲基和直链或支链(C1-C6)烷基 和(C1-C6)烷氧基的取代基取代；

R3代表氢原子、一个或多个选自下述的取代基：卤素原子和三氟 甲基、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷氧 基、苯基、腈基、乙酰基、苯甲酰基、(C1-C6)硫代烷基、(C1-C6) 烷基磺酰基、羧基、(C1-C6)烷氧基羰基，或式NR4R5、SO2NR4R5或CONR4R5基团，其中R4和R5分别独自地代表氢原子、直链或支链 (C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基，或R4和R5与它们所带的氮原子一 起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环。

通式(I)化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，它 们可以苏式或赤式对映体或非对映体形式存在。这些对映体、非对映 体以及它们的混合物，其中包括外消旋体混合物，属于本发明的一部 分。

通式(I)化合物可以碱的形态或与酸的加成盐的形态存在。这些 一些加成盐是本发明的一部分。

有利地，使用在药物学上可接受的酸制备这样一些盐，但是其他 有用酸的盐，例如用于通式(I)化合物纯化和分离的盐，也属于本发 明的一部分。

通式(I)化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个 或多个水分子或与溶剂以缔合或组合的形式存在。这样一些水合物和 溶剂化物也是本发明的一部分。

本发明的化合物具有特别的活性，例如甘氨酸glyt1和/或glyt2运 载体(transporteur)的特异性抑制剂。

式中R1不是氢原子的苏式或赤式构型的通式(I)化合物，可以采 用下述流程图1所说明的方法制备得到。

流程1

采用本技术领域的技术人员已知的方法，让通式(II)二元胺与式 (III)活化酸或酰基氯进行偶合反应，式(II)中R1和R2如前面所定 义(R1不是氢原子)，式(III)中Y代表活化羟基或氯原子，R3定如 前面所定义。

采用下述图2所说明的方法可以制备通式(II)二元胺。

流程2

在-90℃至-30℃下，在例如乙醚的醚溶剂中，让通式(IV)Weinreb 酰胺与通式(V)含锂杂环进行反应，通式(IV)中Boc表示1，1-二甲 基乙氧基羰基，通式(V)中R2如前面所定义；得到式(VI)酮，然 后在-78℃至室温下，在含醚溶液，例如四氢呋喃中，通过还原剂，如 K-Selectride或L-Selectride(三仲丁基硼氢化钾或三仲丁基硼氢化 锂)，将通式(VI)酮还原成通式(VII)苏式构型醇。然后，在室温 至回流温度下，在含醚溶剂，例如四氢呋喃中，通过混合氢化物，例 如氢化锂铝的作用，将通式(VII)氨基甲酸酯还原成通式(VIII)苏 式N-甲基氨基醇。然后分两步将通式(VIII)苏式醇转化成通式(II) 中间产物二胺，通式(II)中R1代表甲基，这种二胺呈苏式形式或呈 赤式-苏式混合物形式，这以下述方式取决于杂环性质：首先，在0℃ 至室温下，在例如三乙胺的碱的存在下，在含氯溶剂，例如二氯甲烷 中，通过甲磺酰氯的作用将这种醇官能转化成亲电子基团，例如甲烷 磺酸酯基团，然后，在-50℃至室温下，在密闭容器，例如高压釜中， 在例如乙醇的醇中，让该亲电基团与-50℃的液氨进行反应。在例如甲 醇的醇中，使用强碱，例如氢氧化钾水溶液，也可以使通式(VII)氨 基甲酸酯去保护，得到通式(IX)苏式氨基醇，然后，在室温至100 ℃下，在极性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在例如碳酸钾的碱存 在下，使用式R1Z卤化衍生物进行N-烷基化，式中R1如前面所定义， 但不是氢原子，而Z代表卤素原子。再如式(VIII)所描述的那样， 处理如此得到的通式(X)醇。

R1代表氢原子的这些通式(I)化合物可以使用式(I)化合物制 备得到，式中R1代表：

-或者任选取代的苯基甲基，同时例如使用氧化剂、路易斯酸，例 如三溴化硼，或通过氢解作用使哌啶环的氮去保护；

-或者烯基，优选地烯丙基，同时例如使用0价钯的配合物使哌啶 环的氮去保护；

得到R1代表氢原子的通式(I)化合物。

此外，相应于不同赤式/苏式非对映异构体的(1R，2R)-(1S，2S) -(1S，2R)和(1R，2S)对映异构体的通式(I)手性化合物可以通过下 述方法得到：高效液相色谱法(HPLC)用手性柱分离外消旋化合物； 使用手性酸，例如酒石酸、樟脑磺酸、二苯甲酰基酒石酸、N-乙酰亮 氨酸，分解(dédoublement)通式(II)外消旋胺，在醇类溶剂中非对 映异构体盐的分级和有择重结晶(recristallisation fractionnée et préférentielle)，或者采用流程图2的对映异构体选择性合成，同时使 用通式(IV)手性Weinreb酰胺。

根据与在《Eur.J.Med.Chem.》，35(2000)，979-988以及《J. Med.Chem.》，41(1998)，591-601中描述的类似方法可以制备外消 旋的或手性的通式(IV)Weinreb酰胺.根据本技术领域的技术人员 已知的方法和与在《J.O.C.》，62(1997)，5484-5496以及《四面体 通讯》(Tetrahedron Letters)，35(1994)，3673-3674中描述的类 似方法可以制备通式(V)含锂杂环。

可以在市场上购买到分子式R1Z卤化衍生物。

可以在市场上购买到通式(III)的某些酸或酰基氯，如果它们是 新的，还可以根据与专利EP 0 556 672、US 3 801 616以及在《J.Chem Soc.》，(1927)，25；《Chem.Pharm.Bull.》，(1992)，1789-1792； 《Aust.J.Chem.》，(1984)，1938-1950以及《J.O.C.》，(1980)， 527中描述的类似方法制备得到。

下面实施例说明本发明几种化合物的制备方法。微量元素分析、 红外光谱、核磁共振谱以及手性柱的高效液相色谱法证实所得到化合 物的结构和对映异构体的纯度。

在实施例标题括号内的数字与后面表格第一栏的数字一致。

在这些化合物名称中，连字符“-”构成词的一部分，下划线“_” 仅仅表示断行，如果在该处没有断行，则该符号被删除，并且不会用 常规的连字符或空格代替。

实施例1(化合物2)

2-氯-N-[(1-甲基哌啶-2-基)-3-噻吩甲基]-3-三氟甲基苯甲酰胺盐 酸盐1∶1

1.1.2-(3-噻吩羰基)-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯

在100ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下，加入1.8g(10.8mmol)3- 溴代噻吩在20ml无水乙醚中的溶液，并将这种介质冷却到-40℃。然 后缓慢添加4.8ml(12mmol)2.5M丁基锂环己烷溶液，让这种混合 物在这个温度下放置2h。

使用移液针管把含锂杂环加到1.5g(5.5mmol)2-(N-甲氧基-N- 甲基氨基甲酰基)-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在50ml无水乙醚的溶 液中，该溶液已冷却到-20℃，在搅拌下让这种混合物在2h内回升到 室温。

用氯化铵饱和水溶液水解后，分离出含水相，再用乙酸乙酯提取。 合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，残余物经硅胶柱色谱 纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物洗脱。

得到1.2g无色油状物化合物，该化合物可原样用于后续步骤。

1.2.苏式-[羟基-(3-噻吩基)甲基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯

在250ml圆底烧瓶中，在氩气气氛下把1.2g(4mmol)2-(3-噻 吩基羰基)-哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯加到40ml无水四氢呋喃中， 将溶液冷却到-78℃，滴加12ml(12mmol)1M L-Selectride(三仲 丁基硼氢化锂)四氢呋喃溶液，该混合物在-78℃下搅拌5h。

该混合物用7ml水和7ml 35％过氧化氢水溶液进行缓慢冷水解， 在搅拌下在2h内回升到室温。

这种混合物用水和乙酸乙酯稀释，将这些相分离后，含水相用乙 酸乙酯提取。合并的有机相洗涤后用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，残余 物采用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物洗脱。

得到1g无色油状产物，可将该产物原样用于后续步骤。

1.3.苏式-(1-甲基哌啶-2-基)(3-噻吩基)甲醇

在氮气环境下，把0.63g(16.6mmol)氢化锂铝加到装有10ml 无水四氢呋喃中的50ml双颈烧瓶中，混合物加热至回流，添加1g(3.3 mmol)苏式[羟基-(3-噻吩基)甲基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在35ml 四氢呋喃中的溶液，该混合物保持回流2h。

该混合物冷却后使用0.1M酒石酸钠钾溶液进行缓慢水解，该混合 物搅拌过夜。

该混合物经过滤后，沉淀用四氢呋喃漂洗，然后在减压下浓缩滤 液，得到0.6g无色油状产物。

1.4.(1-甲基哌啶-2-基)(3-噻吩基)甲烷胺(méthanamine)

在氮气环境下，把0.6g(2.8mmol)苏式-(1-甲基哌啶-2-基)(3- 噻吩基)甲醇和0.4ml(2.8mmol)三乙胺加入到装有10ml无水二氯 甲烷的50ml圆底烧瓶中，将这种介质冷却到0℃，添加0.22ml(2.8 mmol)甲烷磺酰氯，在1h内让混合物缓慢升到室温，减压浓缩。往配 备磁搅拌器并冷却到-50℃的压力釜内加入液氨，加入在前面制备的粗 制甲烷磺酸酯在30ml无水乙醇中的溶液，关闭压力釜并保持搅拌48 h。

把这种混合物转移到圆底烧瓶中，浓缩至干，用水和二氯甲烷稀 释残余物，分离这些相，再用二氯甲烷提取含水相。合并的有机相洗 涤后用硫酸钠干燥，过滤并蒸去溶剂，分离得到0.5g油状化合物，该 化合物可原样用于后续步骤。

1.5.2-氯-N-[(1-甲基哌啶-2-基)(3-噻吩基)-甲基]-3-三氟甲基 苯甲酰胺盐酸盐1∶1

往50ml圆底烧瓶中，在0℃下加入0.25g(1.17mmol)(1-甲基 哌啶-2-基)(3-噻吩基)甲烷胺和0.26ml(1.4mmol)三乙胺在20ml 二氯甲烷中的溶液。然后加入0.34g(1.4mmol)2-氯-3-三氟甲基苯甲 酰氯在10ml二氯甲烷中的溶液，让该混合物在2h内在搅拌下回升到 室温。

该混合物用水处理并用二氯甲烷提取多次。有机相先用水，后用1 N氢氧化钠水溶液洗涤，再用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残 余物经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到0.23g 油状产物，再使用0.1N盐酸在丙-2-醇中的溶液将这种油状产物分离得 到呈盐酸盐形式的产物。

最终分离得到0.11g白色固体状盐酸盐，它是由比83/17的苏式/ 赤式非对映异构体组成的混合物。

熔点为124-126℃。

实施例2(化合物6)

苏式-2-氯-3-甲基-N-[(1-烯丙基哌啶-2-基)-3-吡啶基甲基]苯甲酰 胺盐酸盐1∶1

2.12-(3-吡啶基羰基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯

在氩气气氛下，往500ml圆底烧瓶中加入14.5g(91.8mmol)3- 溴吡啶在100ml无水乙醚中的溶液，将该介质冷却到-78℃。缓慢添加 40.4ml(100.9mmol)2.5M丁基锂在环己烷中的溶液，再让这种混合 物在这个温度下放置0.5h。

添加已冷却到-78℃的10g(36.7mmol)2-(N-甲氧基-N-甲基氨基 甲酰基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在50ml无水乙醚中的溶液，让该 混合物在这个温度下搅拌2h，然后在室温下搅拌12h。

在用饱和氯化铵水溶液水解后，分离出含水相并用乙酸乙酯提 取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱 色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物洗脱。

得到5.5g无色油状化合物，该化合物原样用于后续步骤中。

2.2苏式-[羟基(3-吡啶基)甲基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯

在氩气气氛下，把5.4g(18.6mmol)2-(3-吡啶基-羰基)哌啶-1- 甲酸1，1-二甲基乙酯在220ml无水四氢呋喃中的溶液加入500ml圆底 烧瓶中，并将这种溶液冷却到-78℃，滴加55.8ml(55.8mmol)1M L-Selectride(三仲丁基硼氢化锂)在四氢呋喃中的溶液，这种混合物 在-78℃下搅拌3h。

用67ml水和67ml 35％过氧化氢水溶液使该混合物缓慢地进行冷 水解，在搅拌下在2h内使该混合物回升到室温。

该混合物用水和乙酸乙酯稀释，分离这些相后，含水相用乙酸乙 酯提取。合并的有机相洗涤后用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，残余物经 硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物洗脱。

得到4.13g无色油状产物，该产物可原样用于后续步骤。

2.3苏式-3-吡啶基(2-哌啶-2-基)甲醇

往50ml圆底烧瓶中加入0.5g(1.71mmol)苏式-[羟基(3-吡啶基) 甲基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在6ml乙醇中的溶液，再加入用0.5g 粒状氢氧化钾和3ml水制备的溶液，该混合物加热回流2h。该混合物 冷却后减压蒸去溶剂，添加水，该混合物用二氯甲烷提取多次。合并 的有机相洗涤后用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到0.3g白色 固体，该固体原样用于后续步骤。

2.4苏式-1-烯丙基哌啶-2-基(3-吡啶基)甲醇

往配备磁性搅拌器及氩气循环的50ml圆底烧瓶中，加入0.3g(1.56 mmol)苏式-3-吡啶基(2-哌啶-2-基)甲醇和10ml乙腈加。然后，往 得到的悬浮液中添加0.32g碳酸钾和0.17ml(1.2当量)烯丙基溴。这 种悬浮液在25℃下进行搅拌6h。添加10ml水和10ml乙酸乙酯，倾 析，含水相用10ml乙酸乙酯提取3次，合并的有机相先用50ml水， 后用500ml饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶 剂。得到0.22g黄色油状物，用硅胶色谱法纯化(120g硅胶柱，用二 氯甲烷中2％至10％甲醇的洗脱梯度洗脱30分钟)，分离出0.10g黄 色油状物。

2.5苏式-(1-烯丙基哌啶-2-基)(3-吡啶基)甲胺

在氮气环境下，往50ml圆底烧瓶中加入0.71g(3.05mmol)苏式 -1-烯丙基哌啶-2-基(3-吡啶基)甲醇和0.43ml(3.05mmol)三乙胺在 15ml无水二氯甲烷中的溶液，将该介质冷却到0℃，添加0.23ml(3.05 mmol)甲烷磺酰氯，让该混合物在1h内缓慢回升到室温，再减压浓 缩。

在配备磁性搅拌器的压力釜内，该压力釜冷却到-50℃，加入液氨， 再添加在前面制备的粗制甲烷磺酸酯在30ml无水乙醇中的溶液，关闭 压力釜并保持搅拌48h。

把这种混合物转移到圆底烧瓶中，浓缩至干，残余物用水和二氯 甲烷稀释，分离这些相，含水相用二氯甲烷提取。合并的有机相洗涤 后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，分离出0.57g油状胺化合物，该胺化 合物原样用于后续步骤。

2.6苏式-2-氯-3-甲基-N-[(1-烯丙基哌啶基-2-基)-3-吡啶基甲基] 苯甲酰胺盐酸盐1∶1

在50ml圆底烧瓶中，相继地往10ml二氯甲烷中加入0.22g(1.28 mmol)2，3-二氯苯甲酸、0.25g(1.29mmol)1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3- 乙基-碳化二亚胺盐酸盐和0.17g(1.29mmol)羟基苯并三唑，该混合 物在室温下搅拌1h。

添加0.3g(1.29mmol)苏式-(1-烯丙基哌啶-2-基)(3-吡啶基) 甲胺在4ml二氯甲烷中的溶液，并继续搅拌15h。该混合物用水进行 处理，用二氯甲烷提取多次。有机相先用水，后用1N氢氧化钠水溶液 进行洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶柱色 谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。得到0.15g油状产物，用 0.1N盐酸丙-2-醇溶液分离出盐酸盐。

最终分离出0.10g白色固体状的盐酸盐。

熔点149-151℃。

下表说明了本发明几种化合物的化学结构和物理性质。

在“盐”栏中，“-”表示碱形态的化合物，“HCl”表示盐酸盐。

表

对本发明的化合物进行了一组药理学试验，证明它们作为具有治 疗活性物质的意义。

在表达天然glyt1人运载体的SK-N-MC细胞内运载甘氨酸的研究

通过在有或没有待试验化合物时测量结合的放射性，研究了在表 达天然glyt1人运载体的SK-N-MC细胞(人类神经上皮细胞)内捕获 (capture)[14C]甘氨酸。这些细胞在用0.02％粘连蛋白预处理板中进 行单层培养48h。在实验当天，除去这种培养介质，这些细胞用pH 7.4 Krebs-HEPES缓冲液([4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸])进行洗涤。 在37℃下，在缓冲液(对照批)、试验不同浓度的化合物或10mM甘 氨酸(测定非特异性捕获)存在下预培养10分钟后，然后加入10μM[14C] 甘氨酸(特异活性112mCi/mmol)。继续在37℃下培育10分钟，用 pH 7.4Krebs-HEPES缓冲液洗涤两次，停止该反应。加入100μl液态 闪烁体并搅拌1h后，这时可估算由这些细胞结合的放射性。使用 Microbeta Tri-luxTM计数器进行计数。用IC50(即降低50％特效性捕获 甘氨酸的化合物浓度)确定化合物的效率，它是用该对照批与接受10 mM甘氨酸这批所结合的放射性的差定义的。

在这个试验中，本发明最活性化合物的IC50约0.001-1μM。

甘氨酸在小鼠脊髓匀浆内运载的研究

通过测量在有或没有待研究化合物时结合的放射性，研究了在小 鼠脊髓匀浆内由glyt2运载体捕获[14C]甘氨酸。

动物(OF1 Iffa Credo雄性小鼠，实验当天体重20-25g)进行无 痛致死后，快速取出每只动物的脊髓，称重并保存在冰块中。这些样 品按照25ml/g组织在pH 7.4Krebs-HEPES缓冲液([4-(2-羟乙基) 哌嗪-1-乙烷磺酸])进行匀化。

在25℃下，在pH 7.4Krebs-HEPES缓冲液和不同浓度的待研究化 合物或用于测定非特效性捕获的10mM甘氨酸的存在下，对50μl匀 浆预培养10分钟。然后在25℃下在10分钟内添加[14C]甘氨酸(特异 活性＝112mCi/mmol)直到最终浓度10μM。通过真空过滤停止这个 反应，采用固态闪烁方法，使用Microbeta Tri-luxTM计数器计数测定放 射性。用能降低50％特效捕获甘氨酸的IC50浓度确定化合物的效率， 它是用该对照批与接受10mM甘氨酸这批所结合的放射性的差定义 的。

在这个试验中，本发明最活性化合物的IC50低于1μM。

因此，显然是本发明的化合物是glyt1和/或glyt2甘氨酸运载体的 特效抑制剂。

因此，本发明的化合物可以用于制备药物，尤其是用于制备glyt1 和/或glyt2甘氨酸运载体抑制药物。

于是，根据本发明的另一个方面，本发明的目的是药品，它们含 有通式(I)化合物，或者该化合物与在药物学上可接受的酸的加成盐， 或通式(I)化合物的水合物或溶剂化物。

本发明的化合物特别用于治疗与痴呆，精神病，尤其是精神分裂 症(错乱型(forme déficitaire)和进行型(forme productive))相关 的行为障碍，由精神抑制药物导致的急性或慢性锥体束外症状，用于 治疗不同类型的焦虑、恐慌发作、恐惧症、强迫症，用于治疗不同类 型的抑郁症，其中包括精神病性抑郁症，用于治疗由于酗酒或戒酒引 起的失调，性行为失调，饮食失调和用于治疗偏头痛。

本发明的化合物还可以用于治疗风湿病和急性脊椎病中疼痛性肌 肉挛缩，用于治疗脊髓或大脑源的痉挛挛缩，用于治疗急性和亚急性 的轻度至中度的疼痛症状，用于治疗剧烈和/或慢性疼痛，神经性疼痛 和难以治愈的疼痛，用于治疗帕金森症和神经退化或由精神抑制药物 引起的类帕金森症，单独或除另一种抗癫痫治疗外用于治疗部分原发 性和继发的简单或复杂症状的癫痫、混合形式的癫痫以及其它癫痫综 合症，以及用于治疗睡眠呼吸暂停，与用于神经保护 (neuroprotection)。

本发明的另一目的是一种药物组合物，它们含有有效剂量的至少 一种本发明的化合物，该化合物是以碱或在药物学上可接受的盐或溶 剂化物的形式存在，如果必要，它们与一种或多种合适的赋形剂混合。

所述的赋形剂根据药物制剂和考虑的给药方式进行选择。

本发明的药物组合物可以通过口服、舌下、皮下、肌肉内、静脉 内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内给药。

给药单位剂型例如可以是片剂、胶囊、颗粒剂、粉末剂，口服或 可注射的溶液或混悬液，透皮贴剂或栓剂。局部给药可以考虑香膏、 洗液和眼药水。

作为实例，本发明化合物给药单位剂量(forme unitaire)片剂可 以含有下述组分：

本发明的化合物            50.0mg

甘露醇                    233.75mg

交联甲羧纤维素钠          6.0mg

玉米淀粉                  15.0mg

羟丙基甲基纤维素          2.25mg

硬脂酸镁                  3.0mg

所述的单位剂型是根据盖伦制剂，每kg体重能每日给药0.01-20 mg活性组分而确定的剂量。

可能有剂量会适当增加或减少的特殊情况；这样一些剂量没有超 出本发明的范围。按照通常的实践，每个病人的合适剂量是医生根据 给药方式、所述病人体重与反应进行确定的。

根据另一个方面，本发明还涉及上述疾病的治疗方法，该方法包 括给病人服用有效剂量的本发明的化合物，或其在药物学上可接受的 盐、水合物或溶剂化物。