本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚-2-基-羰基-螺环-哌啶衍 生物、其制备、包含其的药物组合物以及其作为药物的用途。本发明的活 性化合物在预防和/或治疗焦虑症和抑郁症及其他疾病中是有用的。

具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐：

其中

X和Y选自以下的组合：

X是C＝O，且Y是O，

X是CH2，且Y是O，

X是O，且Y是CH2，

X是NR7，且Y是C＝O，

X是NR7，且Y是CH2，或者

X-Y是-C＝C-或-CH2CH2-；

R1是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，

R2是氢，

C1-6-烷基，

C1-6-烷氧基，

-(C1-6-亚烷基)-NRcRd，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，或

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R3是氢、卤素或C1-6-烷基；

R4是氢，

卤素，

C1-6-烷基，

卤代C1-6-烷基，

C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷氧基，或

-O-C2-10-链烯基；

R5是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R6是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，

-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，

硝基，

卤素，

氰基，

C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷基，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基， -(C1-3-亚烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷 基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代：卤 素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基 或氰基；

或R5和R6结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R5-R6-是-O-(CH2)n-C(O)-、

-C(O)-(CH2)n-O-，或

-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R7是氢或C1-6-烷基；

R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷 基、C1-6-烷氧基或卤代C1-6烷氧基；

Ra、Rb、Ri和Rj各自独立地是 氢、

C1-6-烷基、

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl，

其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基，

或者Ra和Rb或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

Rc、Rd、Rg和Rh各自独立地是 氢、

C1-6-烷基、

-C(O)Re或-S(O)2Re，

其中Re选自：

氢、

C1-6-烷基，和

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代

C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基 或氰基；

或者Rc和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

或者Rc和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；

Rf选自：

氢、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基；和

苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代。

式(I)化合物可以通过下文提供的方法、通过实施例中提供的方法或者 类似的方法来制备。各个反应步骤合适的反应条件是本领域技术人员所公 知的。起始原料是市售的或可以通过与下文提供的方法类似的方法、本文 中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法 来制备。

式(I)化合物具有药物活性，具体而言它们是V1a受体活性调节剂。更 加具体而言，该化合物是V1a受体拮抗剂。

加压素是九个氨基酸的肽段，主要是由丘脑下部室旁核产生。已知三 种加压素受体，都属于I型G-蛋白偶联受体。V1a受体是在脑、肝脏、 血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体是在脑和脑垂体中 表达，V2受体是在肾脏中表达，在那里它调控水排泄和介导加压素的抗利 尿作用。

在外周系统中，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗 利尿。在脑部，加压素作为神经调质并在应激过程中在杏仁核中增加(Ebner， K.，C.T.Wotjak，等人，(2002).“受迫游泳触发了杏仁核内加压素的释放 以调节大鼠的应激应对策略(Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats.)”，Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体在脑部广泛表达，特别是在边缘区域如杏 仁核、侧间隔和海马中表达，所述区域在调控焦虑中起重要作用。事实上， V1a敲除的小鼠在十字迷宫、开放区域和光-暗盒子中表现出焦虑行为减少 (Bielsky，I.F.，S.B.Hu，等人，(2003).“在加压素V1a受体敲除的小鼠中 社会认知的深度损伤和焦虑类行为的减少(Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice.)”，Neuropsychopharmacology)。通过在隔膜中 注射反义寡核苷酸来下调V1a受体同样可造成焦虑行为减少(Landgraf，R.， R.Gerstberger等人，(1995).“V1加压素受体反义寡聚脱氧核苷酸在隔膜 中减少大鼠的加压素的结合、社会歧视和焦虑相关的行为(V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats.)”，Regul Pept 59(2)：229-39)。

V1a受体还通过在孤束核中枢性地调节血压和心率来介导加压素在脑 中对心血管的作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999).“内源性的加压素 调节对体育锻炼的心血管应答(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise.)”，Ann NY Acad Sci897：198-211)。 在外周系统，它可以诱导血管平滑肌收缩，并且V1a受体的慢性抑制改善 了心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen，等 人，(2002).“长期的加压素V(1A)而非V(2)受体的拮抗作用预防了慢性梗 塞大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.)”，Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。

因此，本发明的目的是提供用作V1a受体调节剂的化合物，并且特别 是用作V1a受体拮抗剂的化合物。这类拮抗剂可以有效地用作痛经、高血 压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦 虑症和抑郁症的治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑症和抑郁症。

在本文中，单独的或与其他基团组合的术语“烷基”表示支链或直链 的单价饱和烃基团。术语“C1-6-烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或 支链的烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔 丁基、异构的戊基等。优选的C1-6-烷基的亚组是C1-4-烷基，即，含有1-4 个碳原子的烷基。

在本发明中，术语“亚烷基”表示支链或直链的饱和二价烃基团。具 体而言，“C1-6-亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3-6 个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、 正-亚丙基、2-甲基亚丙基等。

在本文中，术语“烷氧基”和“C1-6-烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’ 为上文所定义的C1-6-烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。优选的C1-6-烷氧基的亚组 和更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。

在本文中，术语“烷硫基”和“C1-6-烷硫基”表示基团R’-S-，其中R’ 为上文所定义的C1-6-烷基。

术语“C1-6-羟基烷基”或“被OH取代的C1-6-烷基”表示如上文所定 义的C1-6-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基基团所替换。

术语“C1-6-氰基烷基”或“被CN取代的C1-6-烷基”表示如上文所定 义的C1-6-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被CN基团所替换。

术语“卤素”或“卤代”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、 氯和溴。

术语“卤代C1-6-烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优 选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的C1-6-烷基基团。卤代C1-6-烷基 的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子所取代的甲基、乙 基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文 的实施例中具体说明的那些基团。优选的卤代C1-6-烷基是二氟或三氟-甲基 或乙基。

术语“卤代C1-6-烷氧基”表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、 优选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的C1-6-烷氧基基团。优选的卤 代烷氧基是二氟或三氟-甲氧基或乙氧基。

单独的或与其他基团组合的术语“C2-12-链烯基”表示包含至少一个双 键的2-12个碳原子的直链或支链的烃基团。优选的C2-12-链烯基的亚组是 C2-6-链烯基。优选的链烯基的例子是乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙 基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3- 基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基， 以及下文的实施例中具体说明的那些基团。

术语“5或6元杂芳基”是指5或6个环原子的芳香环，其包含一个、 两个或三个选自N、O或S的杂原子，其余原子为碳原子。除非另有特别 说明，5或6元杂芳基可以任选地被一个、两个、三个或四个取代基所取 代，其中取代基可以各自独立地选自羟基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6- 烷硫基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-6烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-烷氧基 羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优 选的取代基是卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6烷 氧基、硝基和氰基。杂芳基基团的例子包括但不限于：任选地被取代的咪 唑基、任选地被取代的噁唑基、任选地被取代的噻唑基、任选地被取代的 吡嗪基、任选地被取代的吡咯基、任选地被取代的吡嗪基、任选地被取代 的吡啶基、任选地被取代的嘧啶基、任选地被取代的呋喃基，以及本文中 具体举例的那些基团。

术语“杂环烷基”是指由3-7个、优选4-6个原子作为环原子的单环组 成的单价饱和基团，其包括一个、两个或三个选自氮、氧、硫的杂原子， 其余原子为碳原子。除非另有特别说明，3-7元杂环烷基可以任选地被一个、 两个或三个取代基取代，其中取代基各自独立的是羟基、C1-6-烷基、C1-6- 烷氧基、C1-6-烷硫基、卤素、氰基、硝基、卤代C1-6烷基、C1-6-羟基烷基、 C1-6-烷氧基羰基、氨基、C1-6-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰 基氨基。优选的取代基是卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、 卤代C1-6烷氧基、硝基和氰基。杂环基团的例子包括但不限于：任选地被 取代的四氢呋喃基、任选地被取代的哌啶基、任选地被取代的吡咯烷基、 任选地被取代的吗啉基、任选地被取代的哌嗪基等，或者本文中具体举例 的那些基团。

在定义“Ra和Rb、Rc和Rd、Rg和Rh、Ri和Rj与它们所连接的氮一 起形成包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环”中的术 语“杂环”是指上述含义的杂环烷基或杂芳基，其可以任选地如上所述的 被取代。优选地，“杂环“可以任选地被一、二或三个选自卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基和氰基的取代基取 代。优选的杂环是哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷。

短语“一个或多个”取代基优选地表示每个环上一个、两个或三个任 选的取代基。

术语“可药用的酸加成盐”包括无机酸和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、 硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。

详细说来，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐

其中

X和Y选自以下的组合：

X是C＝O，且Y是O，

X是CH2，且Y是O，

X是O，且Y是CH2，

X是NR7，且Y是C＝O，

X是NR7，且Y是CH2，或者

X-Y是-C＝C-或-CH2CH2-；

R1是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，

R2是氢，

C1-6-烷基，

C1-6-烷氧基，

-(C1-6-亚烷基)-NRcRd，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，或

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基，C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R3是氢、卤素或C1-6-烷基；

R4是氢，

卤素，

C1-6-烷基，

卤代C1-6-烷基，

C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷氧基，或

-O-C2-10-链烯基；

R5是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R6是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，

-O-苄基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代，或

硝基，

卤素，

氰基，

C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷基，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基， -(C1-3-亚烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷 基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代：卤 素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基 或氰基；

或R5和R6结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R5-R6-是-O-(CH2)n-C(O)-、

-C(O)-(CH2)n-O-，或

-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R7是氢或C1-6-烷基；

R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代C1-6-烷 基、C1-6-烷氧基或卤代C1-6烷氧基；

Ra、Rb、Ri和Rj各自独立地是

氢、

C1-6-烷基、

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl，

其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基，

或者Ra和Rb或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

Rc、Rd、Rg和Rh各自独立地是

氢、

C1-6-烷基、

-C(O)Re或-S(O)2Re，

其中Re选自：

氢、

C1-6-烷基，和

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代

C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基 或氰基；

或者Rc和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

或者Rc和Rd或Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；

Rf选自：

氢、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基；和

苯基，其任选地被一个或多个卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基所取代。

在某些本发明的实施方案中，Ra和Rb、Rc和Rd、Ri和Rj或Rg和Rh 与它们所连接的氮一起形成哌嗪、4-(C1-6-烷基)-哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉、 哌啶或吡咯烷。

在某些本发明的实施方案中，Ra和Rb、Rc和Rd、Ri和Rj或Rg和Rh 与它们所连接的氮一起形成4-甲基哌嗪或吗啉。

在某些本发明的实施方案中，其中Rm是5-6元杂芳基，优选的杂芳基 选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吡唑、噁唑和异噁唑。

在本发明的实施方案中，其中Rm是4-6元杂环烷基，优选的杂环烷基 选自吡咯烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、哌啶、吗啉和哌嗪。

在某些本发明的实施方案中，

R1是氢、

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，

其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6-烷基。

在某些本发明的实施方案中，

R2是氢、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基、

-(C1-6-亚烷基)-NRcRd，

其中Rc和Rd各自独立地是

氢、

-C(O)Re或-S(O)2Re

其中Re选自：

氢、

C1-6-烷基，以及

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、 卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧 基、硝基或氰基，或者

Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成吲哚-1，3-二酮， -(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

其中Rf选自：

氢、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基，和

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代 C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基 或氰基；

苄基，其任选地被下述基团所取代：卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6- 烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，或

苯基，其任选地被下述基团所取代：卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6- 烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基。

在某些本发明的实施方案中，R2是氢、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。

在某些本发明的实施方案中，R3是氢或卤素。

在某些本发明的实施方案中，R4是氢；卤素，优选氟、氯或溴；C1-6- 烷基，优选甲基；C1-6-烷氧基，优选甲氧基或-O-异丙基；卤代C1-6-烷氧 基，优选三氟甲氧基；或-O-C2-10-链烯基，优选烯丙基。

在某些本发明的实施方案中，R5是氢；卤素，优选溴；C1-6-烷基，优 选甲基；或C1-6-烷氧基，优选甲氧基。

在某些本发明的实施方案中，R4和R5结合在一起与苯并部分形成环， 其中-R4-R5-是-O-CH2-O-。

在某些本发明的实施方案中，

R6是氢、

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh

其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C1-6-烷基；

或者其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两 个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj

其中Ri和Rj各自独立地是

氢；

C1-6-烷基；

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl；

其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基；

或者Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选 自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

-O-苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代 C1-6-烷基、C1-6-烷基、C-1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；

硝基；

卤素；

氰基；

C1-6-烷氧基；

卤代C1-6-烷氧基；

卤代C1-6-烷基；

-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf；

其中Rf选自

氢；

C1-6-烷基；

C1-6-烷氧基；或

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤 代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、 硝基或氰基，

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；

-(C1-3-亚烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷 基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、 卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基。

在某些本发明的实施方案中，

R6是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，

其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C1-6-烷基

或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，

其中Ri和Rj各自独立地是

氢、

C1-6-烷基、

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl，

其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基；

或者Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选 自氮和氧的杂原子的5或6元杂环。

在某些本发明的实施方案中，R7是氢或C1-6-烷基，优选氢。

在某些实施方案中，R8至R11都是氢。

在某些实施方案中，R8至R11独立地是氢或卤素。

在某些实施方案中，R9是氟，且R8、R10和R11是氢。

在某些实施方案中，R8、R9和R11是氢且R10是溴。

在某些实施方案中，R8至R11独立地是氢或甲基。

在某些实施方案中，R8至R10是氢且R11是甲基。

在某些本发明的实施方案中，X是C＝O且Y是O，即式(Ia)化合物

其中R1至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，X是CH2且Y是O，即式(Ib)化合物

其中R1至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，X是O且Y是CH2，即式(Ic)化合物

其中R1至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，X是NR7且Y是C＝O，即式(Id)化合物

其中R1至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，X是NR7且Y是CH2，即式(Ie)化合物

其中R1至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，-X-Y-是-CH＝CH-，即式(If)化合物

其中R1至R6和R8至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，-X-Y-是-CH2CH2-，即式(Ig)化合物

其中R1至R6和R8至R11如上文所定义。

在某些本发明的实施方案中，R1至R6不都是氢。

在某些本发明的实施方案中，R1至R11不都是氢。

本发明还包括式(I)化合物的实施方案，其中

X和Y选自以下的组合：

X是C＝O，且Y是O，

X是CH2，且Y是O，

X是O，且Y是CH2，

X是NR7，且Y是C＝O，

X是NR7，且Y是CH2，或

X-Y是-C＝C-或-CH2CH2-；

R1是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，

其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6-烷基；

R2是氢、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基、

-(C1-6-亚烷基)-NRcRd，

其中Rc和Rd各自独立地是

氢、

-C(O)Re或-S(O)2Re，

其中Re选自：

氢、

C1-6-烷基，或

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤 素、卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代 C1-6-烷氧基、硝基或氰基，

或Rc和Rd与它们所连接的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮， -(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

其中Rf选自：

氢、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基；和

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、 卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧 基、硝基或氰基，

苄基，其任选地被下述基团所取代：卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6- 烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，或

苯基，其任选地被下述基团所取代：卤素、卤代C1-6-烷基、C1-6- 烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R3是氢、卤素或C1-6-烷基；

R4是氢、

卤素、

C1-6-烷基、

卤代C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基、

卤代C1-6-烷氧基，或

-O-C2-10-链烯基；

R5是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2，

R6是氢，

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，

其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C1-6-烷基；

或者其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两 个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，

其中Ri和Rj各自独立地是

氢、

C1-6-烷基、

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl、

其中Rk和Rl各自独立地是氢或C1-6-烷基；

或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自 氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，

-O-苄基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代 C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，

硝基，

卤素，

氰基，

C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷氧基，

卤代C1-6-烷基，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)Rf，

苯基，其任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、卤代C1-6- 烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基，

-(C1-3-亚烷基)-Rm，其中Rm是苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷 基或3-6元环烷基，其各自任选地被一个或多个下述基团所取代：卤素、 卤代C1-6-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤代C1-6-烷氧基、硝基或氰基；

或R5和R6结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R5-R6-是-O-(CH2)n-C(O)-、

-C(O)-(CH2)n-O-或

-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R7是氢或C1-6-烷基；

R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基或卤代C1-6-烷 基。

本发明还包括式(I)化合物的实施方案，其中 X和Y选自以下的组合：

X是C＝O，且Y是O，

X是CH2，且Y是O，

X是O，且Y是CH2，

X是NR7，且Y是C＝O，

X是NR7，且Y是CH2，或

X-Y是-C＝C-或-CH2CH2-；

R1是氢、

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，或

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，

其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6-烷基；

R2是氢、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

R3是氢或卤素；

R4是氢、

卤素、

C1-6-烷基、

卤代C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基、

卤代C1-6-烷氧基，或

-O-C2-10-链烯基；

R5是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R6是氢、

C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，

其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C1-6-烷基，

或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环基，

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，

其中Ri和Rj各自独立地是

氢、

C1-6-烷基、

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl

其中Rk和Rl自独立地是氢或C1-6-烷基，

或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自 氮和氧的杂原子的5或6元杂环；

R7是氢或C1-6-烷基；

R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基或卤代C1-6-烷 基。

本发明还包括式(Ia)化合物的实施方案，其中

R1是氢，或

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRaRb，

其中Ra和Rb各自独立地是氢或C1-6-烷基；

R2是氢；

R3是氢；

R4是氢或卤素；

R5是氢；

R6是氢，或

C1-6-烷基，其任选地被CN取代；

R8、R9、R10和R11各自独立地是氢或卤素。

本发明还包括式(Ib)化合物的实施方案，其中

R1是氢；

R2是氢或C1-6-烷氧基；

R3是氢或卤素；

R4是氢或卤素；

R5是氢或C1-6-烷氧基；

R6是氢、

C1-6-烷基，其任选地被CN取代，

-(C1-6-亚烷基)-NRgRh，

其中Rg和Rh各自独立地选自氢或C1-6-烷基，

或其中Rg和Rh与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个 选自氮和氧的杂原子的5或6元杂环；

-(C1-6-亚烷基)-C(O)-NRiRj，

其中Ri和Rj各自独立地是

氢、

C1-6-烷基、

-(C1-6-亚烷基)-NRkRl

中Rk和Rl自独立地是氢或C1-6-烷基，

或Ri和Rj与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自 氮和氧的杂原子的5或6元杂环；

R8、R9、R10和R11各自是氢。

本发明还包括式(Ic)化合物的实施方案，其中

R1是氢，或

C1-6-烷基，其任选地被CN取代，

R2是氢或C1-6-烷基；

R3是氢；

R4是氢、

卤素、

C1-6-烷基、

C1-6-烷氧基、

卤代C1-6-烷氧基，或

-O-C2-10-链烯基；

R5是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R6是氢，或

C1-6-烷基，其任选地被CN取代；

R8、R9、R10和R11各自是氢。

本发明还包括式(Id)化合物的实施方案，其中

R1是氢，或

C1-6-烷基，其任选地被CN取代；

R2是氢或C1-6-烷基；

R3是氢或卤素；

R4是氢、卤素或C1-6-烷氧基；

R5是氢、卤素、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；

或R4和R5结合在一起与苯并部分形成环，其中

-R4-R5-是-O-(CH2)n-O-，其中n是1或2；

R6是氢，或

C1-6-烷基，其任选地被CN取代；

R7是氢；

R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、卤素或C1-6-烷基。

本发明还包括式(Ie)化合物的实施方案，其中

R1至R3和R5至R11是氢；且R4是卤素。

优选的本发明化合物是：

优选的式Ia化合物：

{5-氯-2-[(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲 哚-7-基}乙腈，

2-{5-氯-2-[(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H- 吲哚-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺，

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮，和 1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。

优选的式Ib化合物：

[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基]乙 腈，

1′-({5-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-3H- 螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1-[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7- 基]-N，N-二甲基甲胺，

1′-{[5-氯-7-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃 -1，4′-哌啶]，

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

2-[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7- 基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺，

1′-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，

1′-({5-氯-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-2-基)羰基)-3H-螺[2-苯 并呋喃-1，4′-哌啶]，和

1′-[(4-溴-3-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]。

优选的式Ic化合物：

1′-[(3，7-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]，和

1′-[(3，6，7-三甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]。

优选的式Id化合物：

{2-[(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-5-氯 -1H-吲哚-1-基}乙腈。

本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素 分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的式(I)、(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)的化合物。

本发明还包括包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合 物的药物组合物，该药物组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、 加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。该药 物组合物还可以包含至少一种可药用的赋形剂。

本发明还包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)或(Ig)化合物在 制备药物中的用途，所述药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加 压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。

在某项实施方案中，本发明的化合物可以按照包括将式(II)化合物

与式1的胺

反应的步骤的方法来制备，

其中R1至R6和R8至R11以及X和Y如上文所定义。

在某项实施方案中，本发明化合物可以按照包括将式(I-1)化合物：

与式R1-hal的亲电试剂反应的步骤的方法来制备，得到如上文所定义的通 式(I)的化合物。

通式(I)化合物的合成将在下文和实施例中做更加详细的描述。

一般流程A

其中A是：

其中

X和Y选自以下的组合：

X是C＝O，且Y是O，

X是CH2，且Y是O，

X是O，且Y是CH2，

X是NR7，且Y是C＝O，

X是NR7，且Y是CH2，或

X-Y是-C＝C-或-CH2CH2-。

式(I)化合物可以通过在吲哚2-甲酸(II)和式(A-H)化合物之间进行酰胺 偶联来制备，其中A如上文所定义。本领域已知的常规试剂和方案可以用 以完成酰胺偶联。吲哚2-甲酸(II)是市售的或使用下文所述的方法容易地制 备。式(A-H)化合物是市售的或使用本领域已知的方法从市售材料开始制 备。一般流程A在下文中用通用方法I做进一步解释。

一般流程B

可以使用标准方法通过用式R1-hal(市售，其中hal是卤素，优选Cl 或Br)的亲电试剂将式(I-1)的吲哚衍生物烷基化来制备式(I-2)的化合物(式 (I)化合物，其中R1不是H)。使用一般流程A中所述的酰胺偶联来制备衍 生物(I-1)。

一般流程C：酸II的制备

可以按照一般流程C来制备取代的吲哚2-甲酸。吲哚V从芳基肼III 和α-酮酯IV通过Fischer吲哚合成获得。通过皂化作用得到式II-a的酸。 或者，通过Boc保护吲哚的氮得到VI。使用NBS对吲哚7位的甲基选择 性溴化得到VII。随后用NaCN或仲胺对7-溴甲基吲哚中间体VII进行亲 核取代分别得到中间体VIII和IX。在N-脱保护和酯部分的皂化作用后， 得到对应的羧酸II-b和II-c。

所用的缩写：

NBS＝N-溴琥珀酰亚胺

Boc＝叔丁氧基羰基

EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺盐酸化物

HOBt＝1-羟基苯并三唑

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

TFA＝三氟乙酸

本发明的化合物具有V1a活性，其可以按下述进行检测：

                          V1a活性

材料及方法：

人的V1a受体通过RT-PCR从人肝脏的总RNA中克隆。在对所扩增 序列进行测序验证后，将编码序列亚克隆到表达载体。为了证明本发明的 化合物对人V1a受体的亲和性，进行结合实验研究。从瞬时转染了表达载 体然后按照下述方法在20升发酵罐中培养的HEK293细胞中制备细胞膜。

将50g细胞是悬浮在30ml新鲜配制的冰冷的裂解缓冲液(50mM HEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2，调节到pH＝7.4，以及蛋白酶抑制 剂的完全的鸡尾酒合剂(罗氏诊断学公司))中。用Polytron匀浆1分钟，在 冰上用80％的强度超声处理(Vibracell超声处理仪)两次，每次2分钟。将 制备物在4℃、500g下离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在4℃、43,000g (19,000rpm)下离心1小时。将沉淀物重悬浮于12.5ml裂解缓冲液和12.5ml 20％的蔗糖溶液，用Polytron匀浆1-2分钟。通过Bradford法测定蛋白质 浓度，将试样分成小份，储存于-80℃备用。对于结合研究，将60mg的硅 酸钇SPA珠(Amersham公司)与一份细胞膜样品在结合缓冲液(50mM Tris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中混合15 分钟。将50μl珠/细胞膜混合液加入96孔板各孔，然后加入50μl的4nM 3H- 加压素(美国放射标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals))。为 测定总结合量，将100μl结合缓冲液加入各孔，对于非特异性结合加入 100μl的8.4mM冷的加压素，对于化合物测定则加入100μl系列稀释的各 化合物在2％DMSO中的溶液。将板子在室温孵育1小时，在1000g离心 1分钟，用Packard Top-Count进行计数。从各孔的计数值中减去非特异 性结合的计数值，然后将数据标准化，最大特异性结合为100％。用非线 性回归模型(XLfit)拟合曲线来计算IC50，然后用Cheng-Prussoff方程计 算Ki。

  实施例 pKi 实施例 pKi 1 7.38 11 8.42 2 7.49 12 7.67 4 7.76 13 8.11 5 8.18 14 8.56 6 7.75 15 8.44 8 7.52 24 8.01 9 8.26 26 8.14 10 8.68 46 7.67

式(I)和(Ia)到(Ig)的化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如 以药物制剂的形式用作药物。所述药物制剂可以以例如片剂、包衣片剂、 糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式进行口服给药。 然而，也可以以例如栓剂形式进行直肠给药，或者采用例如注射溶液的形 式进行胃肠外给药。

式(I)、(Ia)到(Ig)的化合物和及其可药用的酸加成盐可以与药学上惰性 的无机或有机的赋形剂一起加工，用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬 明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐 等作为赋形剂，用于例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。

对于软明胶胶囊，合适的赋形剂是例如植物油类、蜡类、脂肪类、半 固体和液体多元醇等。

对于制备溶液剂及糖浆剂，合适的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、 转化糖、葡萄糖等。

对于注射溶液，合适的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油 等。

对于栓剂，合适的赋形剂是例如天然的或是氢化的油、蜡类、脂肪类、 半固体和液体多元醇等。

此外，所述药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳 化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲液、掩蔽 剂或抗氧化剂。它们还可以包括其他具有治疗价值的物质。

剂量可以在较宽的范围内变化，当然，其应当适合每个具体案例中的 个体需求。一般来说，通式(I)的化合物每日口服剂量为每人约10-1000mg 应当是适宜的，但在必要时也可以超出所述的上限。

以下实施例用来诠释本发明，但不限制本发明的范围。所有温度都以 摄氏度的形式给出。

实施例A

采用通常方法制备下列成分的片剂：

                   mg/片

活性成分               5

乳糖                   45

玉米淀粉                  15

微晶纤维素                34

硬脂酸镁                  1

片剂总重                  100

实施例B

制备下列成分的胶囊：

                          mg/胶囊

活性成分                  10

乳糖                      155

玉米淀粉                  30

滑石                        5

胶囊填充重量              200

将活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后放入粉碎机。 将混合物重新放回混合机中，加入滑石粉并充分混合。将所述混合物用机 器填入硬明胶胶囊。

实施例C

制备下列成分的栓剂：

                          mg/栓剂

活性成分                  15

栓剂块                    1285

总质量                    1300

将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混匀并冷却到45℃。之后，将 精细粉碎的活性成分加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适 尺寸的栓剂模中，静置冷却；然后将栓剂从模中取出并用蜡纸或金属箔单 个包装。

在下文中进一步举例说明式(I)化合物的合成：

实施例

通用方法I-酰胺偶联：

向搅拌的0.1M的(II)型吲哚-2-甲酸衍生物在CH2Cl2的溶液中加入 EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)和胺衍生物(A-H，如上文 所定义，1当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用CH2Cl2 萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。用快速色谱或制备型 HPLC得到式(I)的化合物。

通用方法II-烷基化：

向搅拌的0.1M通式(I-1)的衍生物在DMF的溶液中加入NaH(60％， 在油中，2.1当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入亲电反应物 R1-hal(1.1当量)。将混合物在60℃下再搅拌14小时，然后倒入水中，用 乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC 纯化，得到相应的通式(I-2)的衍生物。

酸II的制备

酸1：5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

a)2-[(4-氯-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

向搅拌过的0.55g(2.85mmol)的(4-氯-2-甲基-苯基)-肼在乙酸(5ml)的溶 液中加入0.34g(2.91mmol)丙酮酸乙酯。在35℃下搅拌该混合物2小时， 将其倒在饱和NaHCO3水溶液上，然后用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥 合并的有机相，真空浓缩，得到0.702g(97％)的2-[(4-氯-2-甲基-苯基)-亚 肼基]-丙酸乙酯，为淡橙色固体。

b)5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向在密封的试管中0.70g(2.75mmol)的2-[(4-氯-2-甲基-苯基)-亚肼基]- 丙酸乙酯的溶液中加入甲苯(10ml)和Amberlyst 15(1.60g)。在120℃加热 该反应混合物过夜。真空浓缩该反应混合物并经快速色谱法(SiO2， EtOAc/Hex 1/6)纯化，得到0.22g(34％)的5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙 酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：238.1(M+H+)。

c)5-氯-7-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯

向0.22g(0.9mmol)的5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在CH2Cl2 (10ml)的溶液中加入0.21g二碳酸二叔丁酯、0.13ml的Et3N和23mg的 DMAP。在室温下搅拌该反应混合物2小时，将其倒在HCl 1M水溶液上， 并用CH2Cl2萃取。真空浓缩该反应混合物并经快速色谱法(SiO2， EtOAc/Hex 1/9)纯化，得到0.30g(97％)的5-氯-7-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1- 叔丁基酯2-乙酯，为淡黄色固体。

d)7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯

向0.30g(0.9mmol)的5-氯-7-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯 在CCl4(10ml)的溶液中加入016g的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和11mg过氧化 苯甲酰。回流加热该反应混合物1小时后冷却至室温。滤除该琥珀酰亚胺 并在减压下除去溶剂，得到0.35g(95％)的7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸 1-叔丁基酯2-乙酯，为淡褐色固体。该产物直接用于下一步骤(不稳定)。

e)5-氯-7-氰基甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-乙酯

在室温下向1.00g(2.4mmol)的7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁 基酯2-乙酯在DMSO(10ml)的溶液中加入012g氰化钠。在室温下搅拌该 反应混合物1小时，将其倒在饱和氯化铵溶液上，并用EtOAc萃取产物。 用Na2SO4干燥合并的有机相，真空浓缩。经快速色谱法(SiO2，EtOAc/Hex 9/1)纯化，得到0.31g(36％)的5-氯-7-氰基甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基 酯2-乙酯，为淡黄色油。

f)5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向0.30g(0.8mmol)的5-氯-7-氰基甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔 丁基酯2-乙酯在CH2Cl2(8ml)的溶液中加入2ml的TFA。在室温下搅拌该 反应混合物一小时，并真空浓缩。将粗产物溶于EtOAc中并用NaHCO3 水溶液中和。用Na2SO4干燥合并的有机相，真空浓缩。经制备型HPLC (30％ CH3CN/H2O)纯化，得到81mg(35％)的5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2- 甲酸乙酯，为白色固体。

g)5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向81mg(0.3mmol)的5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯 在THF/EtOH/H2O(5ml)的溶液中加入39mg的LiOH.H2O。在40℃下搅 拌该反应混合物三小时，然后用HCl 1M水溶液酸化。用EtOAc萃取该产 物并真空浓缩，得到71mg(98％)的5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，为 白色固体。ES-MS m/e(％)：232.9(M-H+)。

酸2：5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

a)5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向0.11g(0.26mmol)的7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁 基酯2-乙酯在THF(1ml)的溶液中加入40μl吗啉。在40℃下搅拌该反应 混合物一小时并真空浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2(1m)并在室温下加入 0.2ml的TFA，继续搅拌过夜。经制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)纯化， 得到53mg(62％)的5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为无色油。

b)5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向53mg(0.16mmol)的5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸 乙酯在THF/EtOH/H2O(2.5ml)的溶液中加入21mg的LiOH.H2O。在45℃ 下搅拌该反应混合物一小时，然后用HCl 1M水溶液酸化。用EtOAc萃取 该产物并真空浓缩，得到12mg(25％)的5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2- 甲酸，为白色固体。ES-MS m/e(％)：293.1(M-H+)。

酸3：5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸

a)5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向0.125g(0.30mmol)的7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸1-叔 丁基酯2-乙酯在THF(1ml)的溶液中加入55mg的1-甲基-哌嗪。在40℃ 下搅拌该反应混合物一小时并真空浓缩。将该粗产物溶于CH2Cl2(1m)中， 并在室温下加入0.2ml的TFA，并继续搅拌过夜。经制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)纯化，得到30mg(29％)的5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H- 吲哚-2-甲酸乙酯，为无色油。

b)5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向30mg(0.09mmol)的5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲 哚-2-甲酸乙酯在THF/EtOH/H2O(2.5ml)的溶液中加入6mg的LiOH.H2O。 在45℃下搅拌该反应混合物一小时，然后用HCl 1M水溶液酸化。用 EtOAc萃取该产物并真空浓缩，得到10mg(36％)的5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1- 基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸，为白色固体。ES-MS m/e(％)：306.2(M-H+)。

酸4：5-氯-7-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

a)5-氯-7-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

在室温下向0.200g(0.48mmol)的7-溴甲基-5-氯-吲哚-1，2-二甲酸1-叔 丁基酯2-乙酯(上文所述)在THF(3ml)的溶液中加入0.17ml二甲基胺(5.6M 在EtOH中的溶液)。在室温下搅拌该反应混合物一小时并真空浓缩。将该 粗产物溶于CH2Cl2(1m)并在室温下加入0.2ml的TFA，并继续搅拌过夜。 经制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)纯化，得到67mg(50％)的5-氯-7-二 甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为无色油。ES-MS m/e(％)：281.3 (M+H+)。

b)5-氯-7-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

在室温下向90mg(0.32mmol)的5-氯-7-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-甲 酸乙酯在THF/EtOH/H2O(5ml)的溶液中加入23mg的LiOH.H2O。在45℃ 下搅拌该反应混合物一小时，然后用HCl 1M水溶液酸化。用EtOAc萃取 该产物并真空浓缩，得到34mg(42％)的5-氯-7-二甲基氨基甲基-1H-吲哚 -2-甲酸，为白色固体。ES-MS m/e(％)：251.3(M-H+)。

酸5：3，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸

采用上文所述的5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(酸1，步骤g))的合 成方法，通过3，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(按Tetrahedron Lett.2003， 44，5665所述的Fischer吲哚合成方法制备)的皂化反应来制备标题化合物。

酸6：5-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向1.0当量的5-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(按照Indian Journal of Chemistry，B部分：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989)，28B(12)，1065-8所述的方法制备)在THF/H2O(9/1)混合 物的溶液中加入LiOH.H2O(1.0当量)，并在室温下搅拌反应混合物6小时， 酸化至pH2，然后部分浓缩直至粗产物沉淀，将其滤出并用Et2O洗涤后 干燥，得到所需产物，为淡黄色固体(84％)。

酸7：氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向1.0当量的1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在THF/H2O(9/1)混合物 的溶液中加入LiOH.H2O(1.0当量)，在室温下搅拌反应混合物6小时，酸 化至pH2，然后部分浓缩直至粗产物沉淀，将其滤出并用Et2O洗涤后干 燥，得到所需产物，为淡黄色固体(70％)。

ES-MS m/e(％)：199.0(M-H+)。

实施例

实施例1

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(描述于WO01/14376)，

-酸：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：399.1(M+H+)。

实施例2

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(描述于J.Org.Chem.1975， 40，1427)，

-酸：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：381.1(M+H+)。

实施例3

2-{5-氯-2-[(5-氟-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰 基]-1H-吲哚-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺

在室温下向搅拌过的60mg(0.15mmol)的1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰 基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮在DMF(4ml)的溶液中加入 7mg(0.16mmol)的NaH(在油中的溶液，55％)。20分钟后，加入18mg (0.015mmol)的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺并继续搅拌过夜。真空浓缩该反应 混合物，并经制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)纯化，得到70mg(96％) 的2-{5-氯-2-[(5-氟-3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰 基]-1H-吲哚-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺，为白色固体。

ES-MS m/e(％)：484.5(M+H+)。

实施例4

2-{5-氯-2-[(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H- 吲哚-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺

在室温下向搅拌过的60mg(0.15mmol)的1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰 基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮在DMF(4ml)的溶液中加入7mg (0.16mmol)的NaH(在油中的溶液，55％)。20分钟后，加入19mg (0.015mmol)的2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺并继续搅拌过夜。真空浓缩该反应 混合物并经制备型HPLC(30％ CH3CN/H2O)纯化，得到60mg(82％)的 2-{5-氯-2-[(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚 -1-基}-N，N-二甲基乙酰胺，为白色固体。

ES-MS m/e(％)：466.3(M+H+)。

实施例5

{5-氯-2-[(3-氧代-1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲 哚-7-基}乙腈

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(描述于J.Org.Chem.1975， 40，1427)，

-酸：5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：420.1(M+H+)。

实施例6

1′-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

-酸：5-氟-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：351.5(M+H+)。

实施例7

1′-[(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

-酸：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：363.5(M+H+)。

实施例8

1′-[(4-溴-3-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

-酸：4-溴-3-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(描述于European Journal of Medicinal Chemistry(1997)，32(3)，253-261)，

ES-MS m/e(％)：441.4(M+H+)。

实施例9

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

-酸：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：365.0(M+H+)。

实施例10

[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基] 乙腈

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](描述于J.Org.Chem.1976，41， 2628)，

-酸：5-氯-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：406.2(M+H+)。

实施例11

1′-{[5-氯-7-(吗啉-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃 -1，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](描述于J.Org.Chem.1976，41， 2628)，

-酸：5-氯-7-吗啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

ES-MS m/e(％)：466.3(M+H+)。

实施例12

1′-({5-氯-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-3H-螺[2-苯 并呋喃-1，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](描述于J.Org.Chem.1976，41， 2628)，

-酸：5-氯-7-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸

ES-MS m/e(％)：479.3(M+H+)。

实施例13

2-[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7- 基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺

a)[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基] 乙酸

在室温下向100mg(0.25mmol)的[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′- 哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基]乙腈在乙酸(5ml)的溶液中加入3ml的H2O 和3ml的浓H2SO4。在80℃下加热该反应混合物一小时并在80℃下过夜。 用EtOAc萃取该产物并真空浓缩，得到94mg(90％)的[5-氯-2-(1′H，3H-螺 [2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基]乙酸，为白色固体。ES-MS m/e(％)：422.9(M-H+)。

b)2-[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7- 基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺

向搅拌过的30mg(0.070mmol)的[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′- 哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基]乙酸在3ml CH2Cl2的溶液中加入 31mg(0.07mmol)的BOP和24μL的Huenig碱。30分钟后加入6mg的N，N- 二甲基-甲烷二胺。在室温下搅拌该混合物过夜，然后将其倒在水上并用 CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相并真空浓缩。经快速色谱法(SiO2， CH2Cl2/MeOH 9/1)纯化，得到10mg(28％)的2-[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并 呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]乙酰胺， 为白色固体。ES-MS m/e(％)：495.4(M+H+)。

实施例14

1′-({5-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-3H- 螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

向搅拌过的60mg(0.14mmol)的[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌 啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7-基]乙酸在6ml CH2Cl2的溶液中加入25mg的 HOBt、35mg的EDC和25ml的Et3N。30分钟后，加入24μL的1-甲基- 哌嗪。在室温下搅拌该化合物过夜，然后将其倒在水上并用CH2Cl2萃取。 合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。经快速色谱法(SiO2， CH2Cl2/MeOH 9/1)纯化，得到10mg(14％)的1′-({5-氯-7-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-2-氧代乙基]-1H-吲哚-2-基}羰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]，为白色 固体。ES-MS m/e(％)：508.1(M+H+)。

实施例15

1-[5-氯-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-7- 基]-N，N-二甲基甲胺

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](描述于J.Org.Chem.1976，41， 2628)，

-酸：5-氯-7-二甲基氨基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

ES-MS m/e(％)：424.2(M+H+)。

实施例16

1′-{[5-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：415.5(M-H+)。

实施例17

1′-[(6-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：6-溴-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：409.4(M-H+)。

实施例18

1′-[(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：377.4(M+H+)。

实施例19

1′-[(6，7-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：6，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：361.5(M+H+)。

实施例20

1′-[(5-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-溴-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：409.4(M-H+)。

实施例21

1′-[(5-异丙氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-异丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：391.4(M+H+)。

实施例22

1′-{[5-(烯丙氧基)-1H-吲哚-2-基]羰基}螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-烯丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸(描述于US 2004157841)，

ES-MS m/e(％)：389.4(M+H+)。

实施例23

1′-(5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-基羰基)螺[1-苯并呋喃-3，4′- 哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-甲酸，

ES-MS m/e(％)：377.4(M+H+)。

实施例24

1′-[(3，6，7-三甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：3，6，7-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：375.4(M+H+)。

实施例25

1′-[(3，5-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：3，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：361.4(M+H+)。

实施例26

1′-[(3，7-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：3，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：361.4(M+H+)。

实施例27

1′-[(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：363.4(M+H+)。

实施例28

1′-[(5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：363.4(M+H+)。

实施例29

1′-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-氟-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：351.4(M+H+)。

实施例30

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：367.4(M+H+)。

实施例31

1′-[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：381.4(M+H+)。

实施例32

[5-氯-2-(1′H-螺[1-苯并呋喃-3，4′-哌啶]-1′-基羰基)-1H-吲哚-1-基]乙腈

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：螺[苯并呋喃-3(2H)，4′-哌啶](按WO 2006092731进行制备)

-酸：5-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：406.4(M+H+)。

实施例33

5-溴-1′-[(6-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按下文所述方法进行制备)

-酸：6-溴-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：504.3(M+H+)。

5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

1，5-二氯-3-甲基-3-氮杂戊烷，盐酸化物3：将甲酸(10.0g；0.2mol)和 37％甲醛(20ml)在装有回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中混合。加入1，5-二 氯-3-氮杂戊烷盐酸化物(17.0g；0.1mol)，在100℃和磁力搅拌下加热该溶 液。3小时后将温度升至120℃持续20分钟，最后将其冷却至室温，然后 真空蒸发溶剂，得到3，其为定量产率的白色固体。1H NMR(CD3OD， 400MHz)δ 3.0(s，3H)；3.45(brs，2H)；3.62(brs，2H)；4.07(brs，4H)。

1，2-苯并-8-甲基-3，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-4-酮5：

将羟吲哚4(6.25g，47mmol)在THF(500ml)中的溶液冷却至-78℃，在 N2气下向其中逐滴加入六甲基二硅烷基氨基钠(43g，235mmol)在THF (300ml)中的溶液。在-78℃下搅拌45分钟后，加入固体的N-甲基二(2-氯 乙基)胺盐酸化物(9g，47mmol)。在-78℃搅拌该反应混合物1小时，并在 室温下搅拌24小时。用H2O(90ml)猝灭反应后，用乙酸乙酯(3×100ml)萃 取该混合物。用盐水(25ml)洗涤有机萃取物，干燥并真空除去溶剂。经硅 胶色谱法(5-50％ MeOH/CH2Cl2，梯度)纯化，得到6g(57％)的5，为固体。 1H NMR(CD3OD，400MHz)δ 1.84(m，2H)；2.51(m，2H)；2.62(s，3H)； 3.02(m，2H)；3.37(m，2H)；6.82(d，1H，J＝7.68Hz)；6.94(t，1H，J＝7.58 Hz)；7.12(t，1H，J＝7.7Hz)；7.26(d，1H，J＝9Hz)；9.27(brs，1H)。

5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-甲基6：

将1，2-苯并-8-甲基-3，8-二氮杂螺[4，5]癸烷-4-酮(6.3g，29.1mmol)在 CH3CN(100ml)和MeOH(5ml)中的溶液冷却至-50℃，并在搅拌下缓慢加 入NBS(7.8g，44mmol)。在0℃搅拌该反应混合物3.5小时。真空除去溶 剂。残余物经硅胶色谱法(2-20％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到6g固体。将 该固体化合物溶于乙酸乙酯(600ml)中，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干 燥(Na2SO4)。真空中蒸发溶剂，得到4.2g(47％)的6。1H NMR(CD3OD， 400MHz)δ 7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝1.9and8.2Hz，1H)，6.81(d， J＝8.2Hz，1H)，2.93(m，2H)，2.67(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86(m，4H)。

5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-氰基7：

将5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-甲基6(4.6g， 15.6mmol)溶于氯仿(700ml)中，并在室温下用CNBr(22g，209.5mmol)处理。 将该混合物加热至回流持续24小时。冷却该反应混合物，用二氯甲烷 (300ml)稀释，并用10％的K2CO3水溶液(2×100ml)洗涤。干燥(Na2SO4) 并浓缩该混合物后，残余物经硅胶色谱法(0-5％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得 到3.9g(82％)固体状的7。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.52(d，J＝1.8Hz， 1H)，7.37(dd，J＝1.8 and 8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，3.83(m，2H)， 3.41(m，2H)，2.00(m，2H)，1.86(m，2H)。

5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮2：

将5-溴-1，2-二氢-2-氧代螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-氰基7(3.3g， 10.8mmol)悬浮在乙二醇(10ml)中。将该混合物在NaOH(1.8g，45mmol)中 处理并加热至130℃持续15分钟。用二氯甲烷(500ml)稀释并用10％的 K2CO3(2×100m)水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩有机层，残余物经硅胶 色谱法(30％ MeOH/CH2Cl2)纯化，得到2，为淡陶瓷白色固体，1.8g(60％)， mp 256-258℃。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.6(br s，1H，NH)，7.57(d， J＝1.84Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，4.05(br s， 1H，NH)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，1.64(m，2H)，1.55(m，2H)，13C NMR (DMSO-d6，100MHz)δ 180.93，140.64，137.98，130.42，126.75，113.20， 111.45，46.24，40.92，32.94。分析的计算值为C12H13BrN2O：C，51.26；H，4.66； N，9.9。实测值：C，50.87；H，4.91；N，9.67。

实施例34

5-溴-1′-[(5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌 啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备) -酸：5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：468.4(M+H+)。

实施例35

5-溴-1′-[(6，7-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：6，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：452.4(M+H+)。

实施例36

5-溴-1′-[(5-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：5-溴-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：504.3(M+H+)。

实施例37

5-溴-1′-(5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-基羰基)螺[吲哚-3，4′-哌 啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-甲酸，

ES-MS m/e(％)：468.3(M+H+)。

实施例38

5-溴-1′-[(3，6，7-三甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：3，6，7-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：466.4(M+H+)。

实施例39

5-溴-1′-[(3，7-二甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：3，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：452.4(M+H+)。

实施例40

5-溴-1′-[(6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：454.4(M+H+)。

实施例41

5-溴-1′-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：5-氟-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：442.3(M+H+)。

实施例42

5-溴-1′-[(7-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：438.4(M+H+)。

实施例43

5-溴-1′-[(4-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：4-氯-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：458.3(M+H+)。

实施例44

5-溴-1′-[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：472.3(M+H+)。

实施例45

{2-[(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-1H-吲哚 -1-基}乙腈

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(如下文方法制备)，

ES-MS m/e(％)：463.3(M+H+)。

实施例46

{2-[(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-1′-基)羰基]-5-氯 -1H-吲哚-1-基}乙腈

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：5-溴-螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮(按上文所述方法进行制备)

-酸：5-氯-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(如上文方法制备)，

ES-MS m/e(％)：497.3(M+H+)。

实施例47

1′-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

按照通用方法I进行的酰胺偶联：

-胺：4-甲基螺[吲哚-3，4′-哌啶]-2(1H)-酮

-酸：5-氯-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：394.4(M+H+)。