作为5-HT6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途
阅读：1015发布：2020-06-04
专利汇可以提供作为5-HT6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为5‑HT6受体之拮抗剂的吡咯并喹啉衍 生物 、用于制备这些化合物的方法以及可用于其合成的新中间体。本发明还涉及所述化合物和组合物的用途，特别是其在将其施用于患者以在以下中获得 治疗 效果的用途： 精神分裂症 ，焦虑，抑郁，狂躁性抑郁， 癫痫 ， 强迫症 ，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损， 睡眠障碍 ， 进食障碍 ， 厌食症 ，贪食症，惊恐发作，注意 缺陷 多动障碍，注意缺陷障碍， 帕金森病 ，亨廷顿病，从可卡因、 乙醇 、尼古丁或苯二氮类滥用的 戒断 ， 疼痛 ， 肥胖症 和2型糖尿病，功能性肠病，肠易激综合征。所述化合物具有通式(XIV)，其中符号具有 说明书 中所给出的含义。，下面是作为5-HT6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.通式(XIV)的化合物：
或互变异构体、立体异构体，或者前述任一种的药理学上可接受的盐，其中：
-R1、R2独立地表示氢，未经取代的C1-C3烷基，经一个或更多个卤素原子取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基或者独立地表示选自氰基、硝基、氨基、羟基的基团；
-T表示CO、CH2、经取代的C1-C2烷基、SO、SO2；
-Ar表示5至6元芳基，8至10元联芳基，具有独立地选自N、O、S的1至3个杂原子的8至10元杂芳基、5至6元杂芳基，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-C3烷基、经一个或更多个卤素原子取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C2-C4烯基、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、甲酰胺；
-R3表示选自由结构XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基：
其中：
-A表示NH、O、CH2、NR5；
-B表示NH、O、NR4；
-R4表示氢原子或C1-C3烷基；
-R5表示C1-C3烷基或苄基；
-R6表示C1-C3烷基；
-n选自0、1、2；
-m选自0、1、2；
-l选自1和2。
2.如权利要求1所述的通式(XIV)的化合物，或互变异构体、立体异构体，或者前述任一种的药理学上可接受的盐，其中：
-R1、R2独立地表示氢，任选经一个或更多个卤素原子取代的乙基、甲基，或者独立地选自氰基、硝基、氨基、羟基、甲氧基；
-T表示CO、CH2、经取代的C1-C2烷基、SO2；
-Ar表示5至6元芳基、8至10元联芳基、具有独立地选自N、O、S的1至3个杂原子的8至10元杂芳基，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基取代：C1-C3烷基、经一个或更多个卤素原子取代的C1-C3烷基、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、甲酰胺；
-R3表示选自由结构XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基，其中：A、n、m、l具有如以上所给出的含义；
-B表示NH、O；
-R4表示氢原子；
-R5表示C1-C3烷基或苄基；
-R6表示C1-C3烷基。
3.如权利要求1所述的通式(XIV)的化合物，其选自下式的那些：
N1，N1-二甲基-N2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)乙烷-1，2-二胺
1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(萘-1-基磺酰基)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(苯基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺(R)-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺(R)-1-((3-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((4-氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((2，5-二氟苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺(S)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(R)-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-1-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺(R)-1-((4-氨基苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(萘-1-基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-(喹啉-8-基磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-
4-胺
N-甲基-1-(1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)吡咯烷-3-胺
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((2-溴苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((2，5-二氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3，4-二氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氰基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-异丙基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(4-(氨基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(萘-2-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(喹啉-8-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(3-氯苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(3-氟苄基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
(3-氯苯基)-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)甲酮
(3-甲基苯基)-(4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)甲酮
1-(苯基磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((4-氨基苯基)磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(萘-1-基磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(喹啉-8-基磺酰基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹诺酮
1-(苯基磺酰基)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
41-1-(喹啉-8-基磺酰基)-4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-硝基-1-((4-异丙基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-硝基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-氨基-1-((3，4-二氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-甲腈-1-(3-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-甲腈-1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-甲氧基-1-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-甲氧基-1-((3-氟苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3，4-二氟苯基)磺酰基)-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(喹啉-8-基磺酰基)-4-(哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(吗啉-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-(喹啉-8-基磺酰基)-4-(吗啉-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
1-((2，5-二氟苯基)磺酰基)-4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
4.选自以下的化合物：
1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
7-氟-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
8-氯-1-((3-氯苯基)磺酰基)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-氯-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-氯-1-(萘-1-基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
7-氟-1-((3-甲基苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
7-氟-1-((3-氯苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
5.如权利要求1或4中任一项所述的化合物，所述化合物为光学活性对映体。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项所述的化合物和可药用载体或稀释剂。
7.权利要求6所述的组合物，其还包含至少一种另外的治疗剂。
8.制备式(XIV)和式(XIX)的化合物的方法，其中所有符号具有如权利要求1中给出的含义，所述方法包括以下步骤：
a)在叔胺以及选自Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Ti(Oi-Pr)4和Cu(OTf)2的路易斯酸存在下在极性溶剂中进行氮杂-贝里斯-希尔曼反应，
b)在极性溶剂中在选自t-BuOK、t-BuONa、K2CO3、Cs(CO3)2、TEA的强碱存在下用烯丙基溴将式A-1的化合物烷基化后生成式A-2的二烯衍生物，
c)使用二氯甲烷或甲苯中3mol％至10mol％的钌催化剂并任选地通过微波辐照支持进行的式A-2的衍生物的闭环易位反应，
d)在碱存在下在合适的溶剂中用强碱处理所得到的式A-3的吡咯啉以产生式A-4的吡咯衍生物，
e)将式A-4的硝基衍生物还原成式A-5的其氨基类似物，
f)在极性质子溶剂中在酸性条件下使式A-5的化合物环化成式A-6的内酰胺，
g)通过在升高的温度下用氯化剂处理化合物A-6使内酰胺衍生物A-6转化为式A-7的其氯代类似物，
h)使用选自非极性溶剂或极性溶剂的溶剂由化合物A-7制备通用结构XIX的经胺/醚取代的吡咯并喹啉，其中任选地通过微波辐照支持，
i)在强碱或膦腈碱存在下用经不同取代的芳基磺酰卤、芳酰基卤或芳烷基卤衍生物处理吡咯并喹啉XIX以产生终产物XIV，对于经Boc保护的胺的情况，在酸性条件下使所述终产物脱保护。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤a)中的所述叔胺选自DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、奎宁环和3-羟基奎宁环；其中步骤d)中的溶剂为DMF或DMSO；和/或其中步骤g)中的氯化剂选自POCl3、SOCl2和PCl5。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防由5-HT6传递紊乱引起的疾病、障碍或病症的药物的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述由5-HT6传递紊乱引起的障碍或病症选自：精神分裂症，焦虑，抑郁，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，惊恐发作，注意缺陷障碍，帕金森病，亨廷顿病，从可卡因、乙醇、尼古丁或苯二氮 类滥用的戒断，疼痛，肥胖症和2型糖尿病，功能性肠病，肠易激综合征。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述抑郁是狂躁性抑郁和/或其中所述注意缺陷障碍是注意缺陷多动障碍。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物在制备用于与其他药物同时、分开或先后组合施用来治疗或预防由5-HT6传递紊乱引起的疾病、障碍或病症的药物的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述由5-HT6传递紊乱引起的病症选自：精神分裂症，焦虑，抑郁，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，惊恐发作，注意缺陷障碍，帕金森病，亨廷顿病，从可卡因、乙醇、尼古丁或苯二氮 类滥用的戒断，疼痛，肥胖症和2型糖尿病，功能性肠病，肠易激综合征。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述抑郁是狂躁性抑郁和/或其中所述注意缺陷障碍是注意缺陷多动障碍。
16.如权利要求1至5中任一项所述的化合物用于制备用于治疗或预防由5-HT6传递紊乱引起的疾病、障碍或病症的药物组合物的用途。
17.通式(XIX)的化合物：
或互变异构体、立体异构体，或者前述任一种的药理学上可接受的盐，其中所有符号具有如权利要求1中给出的含义。
18.如权利要求17所述的化合物，所述化合物为光学活性对映体。
19.如权利要求17所述的通式(XIX)的化合物，其选自下式的那些：
N1，N1-二甲基-N2-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)乙烷-1，2-二胺
N-(氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
N-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)吡咯烷-3-胺
4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
8-硝基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-胺
4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-甲腈
8-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
4-(哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
4-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)吗啉
4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
20.选自以下的化合物：
7-氟-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
8-氯-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺
8-氯-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
7-氟-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
作为5-HT6拮抗剂的吡咯并喹啉衍生物、其制备方法和用途
技术领域
背景技术
[0002] 血清素(5-羟色胺；5-HT)受体在人和动物中的很多生理和行为功能中发挥关键作用(Hannon等，2008)。这些功能由5-HT受体的15种亚型介导(Hoyer等，2002)。最近向血清素受体超家族的添加之一构成5-HT6亚型，其通过刺激腺苷酸环化酶提高cAMP的细胞内水平(Ruat等，1993；Schoeffter和Weaber，1994)。
[0003] 放射自显影和免疫组织化学研究以及mRNA杂交实验的结果揭示，5-HT6受体几乎排他性地见于中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，在嗅结节、皮层、纹状体、伏隔核和海马中显示出最高的密度(Kohen等，1996；Gérard等，1997；Ward等，1995)。
[0004] 最近对5-HT6受体的很多关注由以下事实引起：数种精神药物(psychotropic agent)对5-HT6受体展现出高亲和力并且在这些部位表现出拮抗特性(Monsma等，1993)。这些化合物包括阿米替林、氯氮平、喹硫平、奥氮平、舍吲哚(sertindole)。然而，它们展现出多靶标特性。
[0005] 迄今公开的体内测试结果已表明，5-HT6拮抗剂可在动物模型中引起抗抑郁和抗焦虑应答。如 等所证明的，化合物SB-258585在对大鼠的强迫游泳测试中表现出抗抑郁样效应并且在对大鼠的冲突饮水测试中表现出抗焦虑样效应(
和Nikiforuk，2007a)。另一些5-HT6拮抗剂(即，SB-399885和SB-271046)在对大鼠的强迫游泳测试中也产生抗抑郁样活性(Hirano等，2009)。而且，SB-399885在于大鼠中进行的冲突饮水(Vogel)测试和高架十字迷宫测试(elevated plus-maze test)中表现出抗焦虑样效应( 和Nikiforuk，2007b)。
和Nikiforuk，2007a)。另一些5-HT6拮抗剂(即，SB-399885和SB-271046)在对大鼠的强迫游泳测试中也产生抗抑郁样活性(Hirano等，2009)。而且，SB-399885在于大鼠中进行的冲突饮水(Vogel)测试和高架十字迷宫测试(elevated plus-maze test)中表现出抗焦虑样效应( 和Nikiforuk，2007b)。
[0006] 在精神分裂症之标准模型中进行的对5-HT6受体在该疾病中的潜在作用的研究揭示，5-HT6拮抗剂似乎不可能展现出抗精神病作用(Pouzet 等，2002)。然而，此类化合物在动物模型中改善学习和记忆，包括新物体识别(King等，2004)、Morris水迷宫学习(Rogers和Hagan，2001)以及注意力转移(Rodefer等，2008)。这些结果表明，5-HT6拮抗剂可能可用于治疗精神分裂症及其他认知疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease))中的认知缺陷。
[0007] 对5-HT6配体的药理学研究允许观察5-HT6调节剂与其他脑神经递质(主要是乙酰胆碱(Ach)和谷氨酸(Glu))的相互作用。已表明，5-HT6受体拮抗剂提高乙酰胆碱传递(Bentley等，1999；Riemer等，2003)。另一些研究也已提出，SB-271046(一种5-HT6受体拮抗剂)提高皮层和海马中的谷氨酸水平(Dawson等，2001)，而5-HT6受体激动剂WAY-466的应用导致海马谷氨酸水平降低(Schechter等，2004)。考虑到Ach和Glu在学习和记忆中的作用，这些结果可能暗示5-HT6受体可影响在情感障碍和神经变性疾病中通常受到干扰的认知过程(Mitchell和Neumaier，2005；Upton等，2008)。
[0008] 在过去几年内，5-HT6受体药剂被报道在大鼠中降低食物摄取，由此表明5-HT6受体调节剂可能在摄食性疾病(例如肥胖症、厌食症和贪食症)中具有潜在用途(Heal等，2008)。由于当前治疗肥胖症的药理学方法不够有效，因此这些观察结果使得5-HT6受体成为新型抗肥胖症药剂的有前景的分子靶标。这些似乎很重要，因为肥胖症(以体内脂肪含量提高导致体重过度而高于公认标准为特征)是西方世界中最流行的营养性疾病。重要的是，其导致由于疾病(例如心血管疾病、消化性疾病、呼吸性疾病和2型糖尿病的发病率提高而引起的死亡率提高。
[0009] 总而言之，5-HT6选择性药剂已被鉴定为可潜在地用于治疗或预防中枢神经系统的某些疾病，例如帕金森病，精神分裂症，焦虑抑郁，狂躁性抑郁，强迫症，心境障碍，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损，以神经元生长受损为特征的神经变性疾病，惊恐发作(panic attack)，癫痫，注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)，从可卡因、乙醇、尼古丁或苯二氮 类滥用的戒断，以及疼痛。还预期5-HT6配体可用于治疗或预防肥胖症和2型糖尿病。
[0010] 最早的选择性5-HT6受体配体通过对化合物文库进行高通量筛选鉴定，其导致拮抗剂I-SB-271046(式(I))的选择。其是最早进入针对精神分裂症和阿尔茨海默病中之认识受损的临床试验的5-HT6受体药剂。
[0011]
[0012] 同时，基于EMDT的一系列色胺衍生物被报道作为5-HT6R激动剂。下一步，设计了具有吲哚结构和吲哚样结构的芳基磺酰胺衍生物。发现，与其他单胺能受体相比，化合物MS-245对5-HT6受体表现出高亲和力和高选择性(式(II)至(III))。此外，磺酰胺部分的引入将功能特性从激动特性转变为拮抗特性。
[0013]
[0014] 此后，已开发了数种具有磺酰基或磺酰胺部分的5-HT6配体。在化学上，它们可分为两个主要组。第一组由基于吲哚和吲哚样的结构组成。其中，PF-05212365目前正处于临床开发中以用于治疗精神分裂症和阿尔茨海默病中的认知缺陷(式(IV))。
[0015] 第二组包括含有一个或更多个稠合芳环的芳基哌嗪衍生物。PRX-07034属于经磺酰基部分修饰的单芳基哌嗪衍生物(式(V))。目前，正在针对认知和抑制食物摄取的临床试验中对其进行研究。具有平面芳族体系的另一些芳基哌嗪衍生物(例如SB-742457和R-1485)是针对神经分裂症和阿尔茨海默病之认知受损的临床试验的主题(式(VI)至(VII))。
[0016]
[0017] 值得注意的是，在5-HT6受体拮抗剂的药效团模型中改造的上述结构由Pullagurla(Pullagurla等，2004)和López-Rodriguez(López-Rodriguez等2005)独立开发。这些模型中提出的关键要素是该分子的两个疏水性区域、双氢键接受体(主要是磺酰基或磺酰胺部分)以及碱性中心。
[0018] 尽管磺酰基或磺酰胺基团可被其酰胺或烷基生物等排体或甲酰胺基团取代(Cole等，2003；WO2005030724)，但是芳基磺酰基和芳基磺酰胺衍生物仍然是5-HT6配体的重要类别。数篇专利公开(例如US 8 003 670、US 6 423 717、US 7 960 374 B2、US 2009/0069337 A1、WO 2011/044134 A1、EP 2069310 B1)公开了若干类的芳基磺酰胺并且要求保护其在治疗与5-HT6受体功能紊乱相关的CNS疾病中的潜在应用。
[0019] 本发明的目的涉及提供基于吡咯并喹啉核心结构的高效且选择性的5-HT6拮抗剂，其作为可用于治疗某些CNS疾病的化合物。
[0020] 多年以来，吡咯并[3，2-c]喹啉体系已被广泛用作具备抗肿瘤(Helissey等，1987)、低血压(Wright等，1971)和抗炎特性(US 5 216162)的生物活性化合物的中心核心。
吡咯并喹啉衍生的杂环还表现出抑制胃(H+/K+)-ATP酶，其为负责使酸分泌到胃腔中的酶(Brown等，1990)。
吡咯并喹啉衍生的杂环还表现出抑制胃(H+/K+)-ATP酶，其为负责使酸分泌到胃腔中的酶(Brown等，1990)。
[0021] 发现吡咯并[3，2-c]喹啉的抗分泌活性在治疗胃溃疡方面具有益处并且公开于国际专利公开WO 00/01696中(式(VIII)至(IX))。
[0022]
[0023] 此外，含有吡咯并[3，2-c]喹啉核心单元的衍生物可充当犬尿氨酸-3-羟化酶(KYN-OH)酶的抑制剂，所述酶参与丝氨酸代谢并且导致强效神经毒性喹啉酸的累积。认为KYN-OH的选择性抑制可在神经元保护中发挥作用(Heidempergher等，1999)。吡咯并[3，2-c]喹啉衍生物的合成及其由此作用机制揭示的用于预防和治疗神经变性疾病的用途是国际专利申请WO 98/05660的主题(式(X)至(XI))。
[0024]
[0025] 值得注意的是，吡咯并[2，3-f]喹啉经报道对5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C受体表现出亲和力。专利公开US 6 365 598 B1公开了作为5-HT2A和5-HT2C位点之激动剂和拮抗剂的一系列经不同取代的吡咯并喹啉以及其在治疗CNS疾病中的应用(式(XII))，所述CNS疾病包括肥胖症、精神分裂症、抑郁、焦虑、偏头痛、性功能障碍(sexual disorder)、疼痛和胃肠功能障碍。
[0026]
[0027] 此外，已开发了其结构类似物吡咯并喹喔啉衍生物已被开发为为具有潜在止痛样特性的高效5-HT3受体激动剂。
[0028] 最近，Benakki等报道了通式(XIII)的N-甲基-吡咯并-[3，2-c]喹啉衍生物的合成(Benakki等，2008)。
[0029]
[0030] 公开内容
[0031] 令人惊讶的是，发现某些吡咯并喹诺酮衍生物是5-HT6受体拮抗剂。本发明涉及通式(XIV)的化合物：
[0032]
[0034] -R1、R2独立地表示氢，未经取代的烷基(C1-C3)，经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1-C3)，烷氧基(C1-C3)，或者独立地表示选自氰基、硝基、氨基、羟基的基团；
[0035] -T表示CO、CH2、经取代的烷基(C1-C2)、SO、SO2；
[0036] -Ar表示未经取代的芳基(5至6元)，联芳基(8至10元)，具有独立地选自N、O、S的1至3个杂原子的杂芳基(8至10元)、杂芳基(5至6元)，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基取代：烷基(C1-C3)、经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1-C3)、烷氧基(C1-C3)、烯基(C2-C4)、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、甲酰胺；
[0037] -R3表示选自由XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基：
[0038]
[0039] 其中：
[0040] -A表示NH、O、CH2、NR5；
[0041] -B表示NH、O、NR4；
[0042] -R4表示氢原子或烷基(C1-C3)；
[0043] -R5表示烷基(C1-C3)或苄基；
[0044] -R6表示烷基(C1-C3)；
[0045] -n选自0、1、2；
[0046] -m选自0、1、2；
[0047] -l选自1和2。
[0048] 本发明特别地涉及通式(XIV)的化合物或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、或者前述任一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中：
[0049] -R1、R2独立地表示氢，任选经一个或更多个卤素原子取代的乙基、甲基，或者独立地经选自氰基、硝基、氨基、羟基、甲氧基的基团取代；
[0050] -T表示CO、CH2、经取代的烷基(C1-C2)、SO2；
[0051] -Ar表示未经取代的芳基(5至6元)，联芳基(8至10元)，具有独立地选自N、O、S的1至3个杂原子的杂芳基(8至10元)、杂芳基(5至6元)，其任选地经选自以下的一个或更多个取代基取代：烷基(C1-C3)、经一个或更多个卤素原子取代的烷基(C1-C3)、甲氧基、乙氧基、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、甲酰胺；
[0052] -R3表示选自由结构XV至XVIII组成的环状或直链的取代或未取代胺基团的取代基，其中：A、n、m、l具有如以上所给出的含义；
[0053] -B表示NH、O；
[0054] -R4表示氢原子；
[0055] -R5表示烷基(C1-C3)或苄基；
[0056] -R6表示烷基(C1-C3)。
[0057] 本发明涉及具有式(XIV)的化合物的外消旋体、非对映体混合物以及单独的立体异构体。
[0058] 式(XIV)的本发明化合物及其药理学上可接受的盐具有5-HT6受体拮抗活性，并且因此可用于治疗和预防涉及5-HT6受体或者通过操作这些5-HT6受体可治疗的疾病、障碍或病症。因此，本发明的一个方面提供了用于在哺乳动物中治疗、控制或预防此类疾病、障碍或病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式XIV的化合物。本发明化合物可用于治疗或预防的疾病、障碍或病症包括但不限于：精神分裂症，焦虑， 抑郁，狂躁性抑郁，癫痫，强迫症，心境障碍，偏头痛，阿尔茨海默病，年龄相关性认知衰退，轻度认知受损，睡眠障碍，进食障碍，厌食症，贪食症，惊恐发作，注意缺陷多动障碍，注意缺陷障碍，帕金森病，亨廷顿病，从可卡因、乙醇、尼古丁或苯二氮 类滥用的戒断，疼痛，肥胖症和2型糖尿病，功能性肠病，肠易激综合征。
[0059] 本发明的另一些实施方案包括：
[0060] -用于治疗由5-HT6传递紊乱引起的疾病的药物组合物，所述组合物包含式(XIV)的化合物，其前药、可药用盐和溶剂合物，以及可药用载体；
[0061] -治疗通过阻断5-HT6受体可治疗的疾病或病症的方法，所述方法包括向有此治疗需要的哺乳动物施用式(XIV)的化合物或其可药用盐；
[0062] -用于治疗选自本文中列举之疾病的疾病或病症的药物组合物，所述组合物包含式(XIV)的化合物或其可药用盐，以及可药用载体；
[0063] -拮抗5-HT6受体的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的化合物。
[0064] 本发明还提供了根据式(XIV)的化合物或盐用于制备药物的用途。
[0065] 本发明还涉及联合治疗，其中将本发明的化合物或其可药用盐或者包含本发明化合物的药物组合物或制剂与一种或更多种其他治疗剂同时施用或者先后施用或者作为组合制剂施用以用于治疗所列举的一种或更多种疾病。所述其他治疗剂可在施用本发明的化合物之前、同时或之后施用。
[0066] 与本发明化合物组合使用的治疗剂涉及用于治疗选自本发明中列举的疾病的疾病或病症并且作用机制为协同地改善治疗的积极结果的化合物。
[0067] 本发明的化合物发挥5-HT6受体拮抗剂特性。本发明化合物的这一活性可例如使用本文中所述的或本领域中已知的一种或更多种测定容易地证明。
[0068] 本发明还提供了制备本发明化合物的方法以及这些方法中所使用的中间体。
[0069] 本发明涉及通式XIX的中间体：
[0070]
[0071] 或互变异构体、立体异构体、N-氧化物、同位素标记的类似物或者前述任一种的药理学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1、R2、R3与式(XIV)中的相同。
[0072] 本发明涉及具有式(XIX)的化合物的外消旋体、非对映体混合物以及单独的立体异构体。
[0073] 式XIV的化合物可例如使用下文所述的反应和技术制备。一般来说，在本专利申请的范围内所述的化合物可通过方案1和实施例中所述的途径合成。
[0074]
[0075] 方案1
[0076] 在方案1中，式XIV(A-9)和XIX(A-8)的化合物可经如下制备：
[0077] a)在叔胺例如DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、奎宁环(quinuclidine)或3-羟基奎宁环以及选自Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、Ti(Oi-Pr)4和Cu(OTf)2的路易斯酸存在下在选自乙腈、乙醇、异丙醇、DMF或DMSO的极性溶剂中进行氮杂-贝里斯-希尔曼反应(aza-Bayliss-Hillman reaction)。该过程通常在室温下进行24至48小时，
[0078] b)在极性溶剂(优选地，醇、乙腈或DMF)中在选自t-BuOK、 t-BuONa、K2CO3、Cs(CO3)2、TEA的强碱存在下用烯丙基溴将A-1烷基化后生成二烯衍生物A-2，
[0079] c)进行衍生物A-2的闭环易位反应(ring-closing metathesis reaction)。该过程通常使用在二氯甲烷或甲苯中3mol％至10mol％的钌催化剂进行并且另外地由微波辐照支持，
[0080] d)用强碱处理所得到的吡咯啉A-3以产生吡咯衍生物A-4。所述反应通常在选自t-BuOK、t-BuONa、K2CO3、Cs(CO3)2或TEA的碱存在下在合适的溶剂(例如DMF或DMSO)中进行，[0081] e)将硝基衍生物A-4还原成其氨基类似物A-5。转化成氨基衍生物是使用5mol％至10mol％的活性炭负载钯(palladium on activated charcoal)在氢气氛下进行的常规过程，
[0082] f)在极性质子溶剂(例如2-甲氧基乙醇、异丙醇、n-BuOH、sec-BuOH、t-BuOH)中在酸性条件下使化合物A-5环化成内酰胺A-6，
[0083] g)通过在升高的温度下用氯化剂(例如POCl3、SOCl2、PCl5)处理化合物A-6使内酰胺衍生物A-6转化为其氯代类似物A-7，
[0084] h)制备通用结构A-8的经胺/醚取代的吡咯并喹啉。该过程可使用选自非极性溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃和二氧六环)或者选自丙酮、乙腈、DMF、DMSO的极性溶剂的多种溶剂进行。该反应通常在70至140℃下进行2至24小时，并且通常由微波辐照支持，[0085] i)在选自t-BuOK、t-BuONa、NaOH、NaH、TEA、DIEA的强碱或者膦腈碱(例如BTPP)存在下用经不同取代的芳基磺酰卤、芳酰基卤或芳烷基卤衍生物处理吡咯并喹啉A-8以产生终产物A-9，在Boc保护的胺的情况下，在酸性条件下使所述终产物脱保护。
[0086] 如果期望的话，可通过任何合适的分离或纯化操作来实现本文中所述的化合物和中间体的分离和纯化，例如，如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、制备型低压或高压液相色谱或者这些操作的组合。
[0087] 合适的隔离和分离操作可取自制备和实施例。然而，当然也可使用其他等同的隔离或分离操作。
[0088] 本发明的化合物可含有一个不对称中心并且可由此作为外消旋体和外消旋混合物或单一对映体产生。
[0089] 通式(XIV)表示的化合物的异构体形式。式(XIV)表示无优选立体化学 的化合物类型的结构。这些异构体的独立合成或其色谱分离可如本领域中已知的通过对其中公开的方法进行适当改变来实现。其绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学确定，如必要的话，所述结晶产物或结晶中间体可使用含有绝对构型已知的不对称中心的试剂衍生。化合物的外消旋混合物可利用手性固定相通过色谱方法(本领中公知的方法)直接分离。作为替代地，化合物的对映体可通过本领域中公知的方法使用光学纯的构型已知的起始材料或试剂通过立体选择性合成来获得。
[0090] 所述化合物的一些结晶形式可作为多晶型物存在，因此旨在属于本发明。另外，一些化合物可与水(即，水合物)或常用的有机溶剂形成溶剂合物。这样的溶剂也落在本发明的范围内。
[0091] 本发明的化合物还可作为试剂或标准物用于神经系统功能、功能障碍和疾病的生物化学研究。
[0092] 本发明化合物的实例如下：
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099] 物质的化学名称使用ChemBioDraw Ultra 12.0产生。为了避免疑惑，如果上述化合物的化学名称和化学结构由于错误而不一致，则认为该化学结构明确地限定该化合物。
[0100] 定义
[0101] 用于描述本文中公开的化合物的一般术语具有其通常含义。本文中使用的术语烷基指一价的、饱和的支链或直链烃链。除非另有说明，否则这样的链可包含1至3个碳原子。这样的烷基的代表是甲基、乙基、丙基、异丙基等。相同的碳含量适用于专利术语“烷烃”以及衍生术语例如“烷氧基”。各个含烃部分的碳含量由指定该部分中的最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Cx-Cy限定存在的碳原子数目为整数“x”至整数“y”(包括端值)。例如，“烷基(C1-3)”意指甲基、乙基、正丙基或异丙基。
[0102] 术语“芳基”涵盖单环或稠合的双环芳族或杂芳族基团，包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、 唑基、噻唑基、咪唑基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、吡唑基、异 唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、苯基、1H-吲唑-7-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、吲嗪基、异吲哚基、1-苯并呋喃-2-基、1-苯并呋喃-3-基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、茚满基、茚基、1-苯并噻吩-3-基、1-苯并噻吩-2-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基、苯并咪唑基、1，3-苯并噻唑-4-基、1，3-苯并噻唑-5-基、苯并[1，2，5]噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phtalazinyl)、喹啉唑基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、萘基、蝶啶基或薁基。“卤”或“卤素”意指氯、氟、溴或碘；如在“杂烷基、杂芳族”等中的“杂”意指包含一个或更多个N、O或S原子。“杂烷基”包括在任何位置中具有杂原子的烷基，因此包括N-结合的、O-结合的或S-结合的烷基。
[0103] 术语“经取代的”意指特定基团或部分具有一个或更多个取代基。当任何基团可携带多个取代基并且提供多种可能的取代基时，取代基独立地进行选择并且无需相同。术语“未经取代的”意指特定基团不具有取代基。
[0104] 上文提及的化合物的“N-氧化物”属于本发明。叔胺可以或可以不产 生N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度从痕量至接近定量转化不等。N-氧化物可以比其对应的叔胺更活跃，或者没有其对应的叔胺活跃。尽管可以通过化学手段将N-氧化物容易地还原成其对应的叔胺，但是在人体中这以不同程度发生。一些N-氧化物经历接近定量地还原性转化为对应的叔胺，在另一些情况下，其只是痕量反应，或者甚至完全不存在。
[0105] 在体内代谢以提供生物活性剂(即，式(XIV)的化合物)的任何化合物均是在本申请的范围和精神内的“前药”。前药是本身没有活性但转化成一种或更多种活性代谢物的治疗剂。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖使用具体公开的化合物，或使用未具体公开但在施用于患者之后在体内转化成特定化合物的化合物来治疗多种所描述的疾病。前药是用于克服对利用亲本药物分子的一些障碍的药物分子的生物可逆衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、系统前代谢和靶向限制。前药(即当通过任何已知途径施用于人时代谢为具有式(XIV)的化合物的化合物)属于本发明。特别地，这涉及具有伯氨基或仲氨基或者羟基的化合物。此类化合物可与有机酸反应以产生具有式(XIV)的化合物，其中存在施用之后容易去除的另外基团，例如但不限于脒、烯胺、曼尼希碱(Mannich base)、羟基-亚甲基衍生物、O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物、氨基甲酸盐/酯、酯、酰胺或烯胺酮。
[0106] “晶形”指同一化合物的多种固体形式，例如多晶型物、溶剂合物和无定形形式。式(XIV)的化合物及其可药用盐可以以水合物或溶剂合物的形式存在，并且这样的水合物和溶剂合物也涵盖在本发明中。其实例包括1/10水合物水合物、1/4水合物、一水合物、二盐酸盐、二水合物、二盐酸盐3/2水合物等。“无定形”形式是无长程有序性的非结晶材料，并且一般不提供独特的粉末X-射线衍射图样。
[0107] 术语“选择性的”和“选择性”指对特定受体(例如5-HT6受体)展现出反应性而对另一受体(例如其他5-HT受体亚型)不展现出显著交叉反应性的化合物。因此，例如，本发明的选择性化合物可对5-HT6受体展现出反应性而对其他5-HT受体不展现出显著的交叉反应性。在一个实施方案中，本发明的化合物对5-HT6受体具有至少约10倍的选择性，对5-HT6受体具有至少约50倍的选择性，对5-HT6受体具有至少约100倍的选择性，对于5-HT6受体具有至少约250倍的选择性，或者对期望靶标具有至少约500倍的选择性。
[0109] 虽然式(XIV)的化合物可作为原始化学药品施用，但是优选将其作为“药物组合物”提供。根据另一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(XIV)的化合物或者其可药用盐或溶剂合物，以及其一种或更多种可药用载体，并且任选地包含一种或更多种其他治疗性成分。载体必须是“可接受的”，即意思是与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
[0110] 本文中使用的术语“组合物”涵盖包含预定量或比例的特定成分的产物，以及直接或间接地通过以特定量组合特定成分产生的任何产物。关于药物组合物，该术语涵盖包含一种或更多种活性成分和最优载体(包括惰性成分)的产物，以及直接或间接地由所述成分中的任意两种或更多种的组合、复合或聚集，或者由所述成分中一种或更多种的解离，或者由所述成分中一种或更多种的其他反应或相互作用的类型产生的任何产物。一般来说，药物组合物经如下制备：使活性成分均匀且密切地与液体载体或经细分的固体载体或两者缔合，然后，如有必要的话，使产物成形为期望的制剂。药物组合物包含足够的活性目标化合物以对疾病的进展或状况产生期望效应。因此，本发明的药物组合物涵盖通过混合本发明的化合物和可药用载体制备的任何组合物。“可药用”意指，载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者无害。
[0111] 在本申请的上下文，术语“组合制剂”包括真正的组合，其意指式(XIV)的化合物和一种或更多种其他药物在物理上组合在一种制剂(例如片剂或注射流体)中，包含在单独剂型中的式(XIV)的化合物和一种或更多种其他药物，以及使用说明书，任选地具有用于促进施用组分化合物的顺应性的其他方式例如标签或附图。对于真正的组合，药物治疗根据定义同时存在。
[0112] 本发明化合物对5-HT6受体的亲和力使用放射性配体结合测定来确定。根据针对式(XIV)的给定化合物所测量的结合亲和力，可评估理论上的最低有效剂量。在等于两倍所测量Ki值的化合物浓度下，接近100％的5-HT6受体可能将被该化合物占据。假定理想的生物利用率，将该浓度转化成mg化合物/kg患者产生理论上的最低有效剂量。药代动力学、药效学以及其他考虑可将实际施用的剂量改变为更高或更低的值。活性成分的典型日剂量在广泛范围内变化，并且将取决于多种因素例如相关指征，施用途径，患者的年龄、体重和性别，并且可由医师确定。一般来说，以单一或单独剂量向患者施用的总日剂量的量可以是例如每天0.001至 10mg/kg体重，并且更通常地每天0.01至1000mg的总活性成分。
[0113] 本文中使用的术语“治疗有效量”指用于治疗通过施用本发明的组合物可治疗的病症的治疗剂的量。所述量是在组织系统、动物或人中足以表现出可检出的治疗性或改善性应答的量。预先指定确切的有效量是无用的。
[0114] 术语“可药用盐”指在医学判断的范围内适用于与人或低等动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的益处/风险比相当的那些盐。可药用盐在本领域中是公知的。它们可以在最终分离和纯化本发明的化合物时原位制备，或者通过使其与可药用的无毒酸(包括无机酸或有机酸)反应而分开制备(Berge，1977)。“游离碱”形式可以通过使盐与碱接触，并以常规方式分离亲本化合物而再生。化合物的亲本形式与多种盐形式在某些物理特性(例如在极性溶剂中的溶解度)方面有所不同，但在其他方面所述盐等同于用于本发明目的的化合物的亲本形式。
[0115] “络合物”指本发明的化合物(例如式(XIV))与金属离子络合形成的络合物，其中至少一个金属原子是经螯合或多价螯合的(sequestered)。络合物可通过本领域中公知的方法制备(Dwyer，1964)。
[0116] 本文中使用的术语“治疗”指对哺乳动物(例如人)的病症或疾病的任何治疗，并且包括：(1)抑制疾病或病症，即阻止其发展，(2)缓解疾病或病症，即引起病症消退，或(3)停止疾病的症状。
[0117] 本文中使用的术语“医学治疗”旨在包括在体内或离体对人或其他哺乳动物进行的预防、诊断和治疗方案。
[0118] 缩写
[0119] AcOEt 乙酸乙酯
[0120] NaH 氢化钠；
[0121] AcOH 乙酸；
[0122] NaOH 氢氧化纳；
[0123] BINAP 2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘
[0124] Na2SO4 硫酸钠；
[0125] BTPP P1-t-Bu-三(四亚甲基)膦腈碱；
[0126] PCl5 五氯化磷；
[0127] BuOH 丁醇；
[0128] Pd/C 活性炭负载钯；
[0129] CDCl3 氘化氯仿；
[0130] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)-[0131] CD3OD 氘化甲醇；
[0132] DABCO 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷； -二钯(0)；
[0133] DCM 二氯甲烷； POCl3 氧氯化磷；
[0134] DIEA 二异丙基乙胺； SOCl2 亚硫酰氯；
[0135] DMF 二甲基甲酰胺； t-BuOK 叔丁醇钾
[0136] DMSO 二甲基亚砜； t-BuONa 叔丁醇钠
[0137] HCl 盐酸； TEA 三乙胺；
[0138] Hex 己烷； MW 分子量；
[0139] MeCN 乙腈； HPLC 高效液相色谱；
[0140] MeOH 甲醇 1H NMR 质子核磁共振；
[0141] NaH 氢化钠； LC-MS 偶联质谱的高效液[0142] NaOH 氢氧化钠； 相色谱
[0143] 一般性分析方法
[0144] 除非另有指明，否则在环境温度下进行合成。有机溶剂(获自Aldrich和Chempur)是试剂级的并且可不经纯化而使用。试剂获自Aldrich，Chembridge，Fluorochem。
[0145] 分析型HPLC在装备有ChromolithSpeedROD柱(4.6×50mm)的Waters Alliance HPLC仪器上运行。标准条件为洗脱剂体系A(水/0.1％TFA)、体系B(乙腈/0.1％TFA)。使用在3分钟内5mL/分钟的流量和(0-100)％B的梯度。检测在PDA检测器上进行。
[0146] 1H NMR谱使用在氯仿-d1中的TMS(0.00ppm)在Varian BB 200光谱仪中获得，并且在300MHz下记录；J值以赫兹(Hz)表示，并且分裂模式指定如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，m(多重峰)。
[0147] LC/MS在由与Waters TQD质谱仪偶联的Waters Acquity UPLC组成的系统上进行。所有的分析均使用Acquity UPLC BEH C18，50×2.1mm柱在40℃下进行。使用在10分钟内
0.3mL/分钟的流量和(5-95)％B的梯度。洗脱剂A：水/0.1％HCO2H；洗脱剂B：乙睛/0.1％HCO2H。所有受试化合物和关键中间体的UPLC/MS纯度确定为＞97％。
0.3mL/分钟的流量和(5-95)％B的梯度。洗脱剂A：水/0.1％HCO2H；洗脱剂B：乙睛/0.1％HCO2H。所有受试化合物和关键中间体的UPLC/MS纯度确定为＞97％。
[0148] 实施例1
[0149] 实施例1.1.
[0150] 通式结构4-7的经取代7-氯吡咯并喹啉的合成
[0151] 2-[(2-硝基苯基)-(4-甲苯磺酰基氨基)-甲基]丙烯酸甲酯(A-1)
[0152]
[0153] 在干燥的烧瓶中，将对甲苯磺酰胺(18g，105mmol，1当量)和DABCO(1.78g，15.7mmol，1当量)与预先活化的分子筛( 21g)混合在一起。将混合物混悬于异丙醇(300ml)中，之后添加硝基苯甲醛(15.8g，105mmol，1当量)和丙烯酸甲酯(10.7ml，115mmol，
1.1当量)。随后，作为在异丙醇中的新鲜制备的溶液添加Ti(iOPr)4(0.6ml，2.1mmol，0.02当量)。用氮气填充烧瓶并将混合物在室温下搅拌24小时。然后，通过经DCM润洗的硅藻土(Celite)过滤混合物。使溶剂蒸发，将剩余的粗制品溶解于AcOEt中，用1M KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到黄色油状物，随后将其溶解于AcOEt中并通过添加正己烷结晶。过滤出现的白色沉淀物，用乙醚润洗并在真空下干燥。
1.1当量)。随后，作为在异丙醇中的新鲜制备的溶液添加Ti(iOPr)4(0.6ml，2.1mmol，0.02当量)。用氮气填充烧瓶并将混合物在室温下搅拌24小时。然后，通过经DCM润洗的硅藻土(Celite)过滤混合物。使溶剂蒸发，将剩余的粗制品溶解于AcOEt中，用1M KHSO4、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到黄色油状物，随后将其溶解于AcOEt中并通过添加正己烷结晶。过滤出现的白色沉淀物，用乙醚润洗并在真空下干燥。
[0154] 白色固体，Mp 109-111℃，产率63％，C18H18N2O6S，MW 390.41，单同位素质量390.09，[M+H]+391.4。
[0155] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.40(s，3H)，3.56(s，3H)，5.68(s，1H)，5.84-5.87(d，1H，J＝8.72Hz)，6.06-6.09(d，1H，J＝8.46Hz)，6.21(s，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.36-7.42(rd，1H，J＝7.44Hz，J＝1.28Hz)，7.51-7.56(rd，1H，J＝7.70Hz，J＝1.28Hz)，7.67-
7.70(m，3H)，7.80-7.84(dd，1H，J＝8.08Hz，J＝1.54Hz).
7.70(m，3H)，7.80-7.84(dd，1H，J＝8.08Hz，J＝1.54Hz).
[0156] 2-[(N-烯丙基-N-对甲苯磺酰基氨基)-(2-硝基苯基)-甲基]丙烯酸甲酯(A-2)[0157]
[0158] 将β-氨基酯A-1(10g，25.6mmol，1当量)溶解于DMF(100ml) 中，之后添加K2CO3(10.5g，76.5mmol，3当量)。随后，逐滴添加烯丙基溴(4.42ml，51.2mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水(5×)和盐水洗涤。将有机相在真空下浓缩。将获得的黄色固体用乙醚处理，得到白色沉淀物，将其滤出并在真空下干燥。
[0159] 白色固体，Mp 83-85℃，产率95％，C21H22N2O6S，MW 430.47，单同位素质量430.12，[M+H]+430.8。
[0160] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.41(s，3H)3.49-3.55(m，3H)3.92-4.01(m，1H)4.15-4.25(m，1H)4.92-5.03(m，2H)5.43-5.59(m，2H)6.44(s，1H)6.79(s，1H)7.23-7.27(m，
2H)7.42-7.49(m，1H)7.61-7.68(m，3H)7.75-7.80(d，1H，J＝7.69Hz)7.89-7.93(dd，1H，J＝
8.21，J＝1.28Hz).
2H)7.42-7.49(m，1H)7.61-7.68(m，3H)7.75-7.80(d，1H，J＝7.69Hz)7.89-7.93(dd，1H，J＝
8.21，J＝1.28Hz).
[0161] 2，5-二氢-2-(2-硝基苯基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(A-3)
[0162]
[0163] 将β-氨基酯A-2(2g，4.64mmol，1当量)溶解于DCM(12ml)中，添加Grubbs II催化剂(300mg，0.36mmol，0.03当量)。将混合物在Biotage MW中于38℃下通过微波辐照30分钟。然后，向反应混合物添加DMSO(0.71ml，10mmol，2.1当量)并将其在室温下搅拌20小时。此后，添加硅胶并再搅拌5分钟。将混合物用DCM稀释并通过硅胶层过滤。在减压下浓缩滤液并用乙醚处理获得的残余物以得到白色沉淀物，将其过滤并在真空下干燥。
[0164] 浅褐色固体，产率80％，Mp 124-125℃，C19H18N2O6S，MW 402.42，单同位素质量402.09，[M+H]+403.31。
[0165] 1HNMR 300MHz，CDCl3)δ(ppm)2.36(s，3H)，3.45(s，3H)，4.29(m，1H)，4.54(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，6.68(t，1H，J＝2.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.27Hz)，7.31-7.36(m，1H)，
7.48-7.50(m，2H)，7.74(d，2H，J＝8.27Hz)，7.83(d，1H，J＝8.22Hz).
7.48-7.50(m，2H)，7.74(d，2H，J＝8.27Hz)，7.83(d，1H，J＝8.22Hz).
[0166] 2-(2-硝基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(A-4)
[0167]
[0168] 向2，5-二氢吡咯A-3(2.5g，6.2mmol，1当量)在DMF(40ml)中的溶液添加t-BuOK(2.09g，18.7mmol，3当量)。在HPLC监测之下，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M KHSO4(20ml)中和并用饱和NaHCO3溶液、水(3×)和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4下干燥并在减压下浓缩。在以AcOEt/Hex(4/6)作为展开溶剂的硅胶上纯化获得的粗制品。
[0169] 浅褐色固体，产率100％，C12H10N2O4，MW 246.22，单同位素质量246.06，[M+H]+247.3。
[0170] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.62-3.63(m，3H)6.69-6.73(t，1H，J＝2.95Hz)6.82-6.85(m，1H)7.44-7.48(m，1H)7.51-58(m，1H)7.60-7.66(m，1H)8.03-8.04(dd，1H，J＝
8.21，J＝1.28Hz).
8.21，J＝1.28Hz).
[0171] 2-(2-氨基苯基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(A-5)
[0172]
[0173] 将硝基衍生物A-4(2.5g，10.2mmol，1当量)溶解于50mL甲醇中；随后添加10％Pd/C(180mg，7重量％)和乙酸(0.26ml，4.6mmol，0.45当量)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。然后，将混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩以得到作为浅褐色固体的化合物5。
[0174] 浅褐色固体，Mp 295-297℃，产率98％，C12H12N2O2，MW 216.24，单同位素质量216.09，[M+H]+217.0。
[0175] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)3.60-3.62(m，3H)6.59-6.60(d，1H，J＝3.08Hz)6.67-6.70(m，2H)6.71-6.73(m，1H)7.04-7.11(m，2H).
[0176] 1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4(5H)酮(A-6)
[0177]
[0178] 将化合物A-5(2.5g，11.6mmol，1当量)在仲丁醇(50ml)和AcOH(0.5ml，8.7mmol，0.75当量)中的混悬液在70℃下搅拌3小时。然后，在真空下使溶剂蒸发以得到浅褐色固体。
[0179] 浅褐色固体，Mp 292-294℃，产率99％，C11H8N2O，MW 184.19，单同位素质量184.06，[M+H]+185.0。
[0180] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)6.81-6.82(d，1H，J＝3.08Hz)7.18-7.20(d，1H，J＝3.08Hz)7.23-7.30(m，1H)7.36-7.45(m，2H)7.95-7.98(d，1H，J＝7.69Hz).[0181] 4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-7a)
[0182]
[0183] 将内酰胺A-6(1.2g，6.5mmol，1当量)和12mL POCl3的混合物在105℃下加热12小时。然后，将其倒在冰上并用氨溶液中和。用DCM萃取水相以得到作为浅褐色固体的关键合成单体(synthon)A-7。滤出在水相中的沉淀物并将其与萃取的产物合并。
[0184] 浅褐色固体，产率85％，C11H7ClN2，MW 202.64，单同位素质量202.03，[M+H]+202.9。
[0185] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.71-6.73(m，1H)7.60-7.66(m，3H)7.93-7.98(m，1H)8.36-8.42(m，1H)12.82(s，1H).
[0186] 以下化合物根据上述操作制备：
[0187] 4-氯-8-硝基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-7b)
[0188]
[0189] 褐色固体，产率72％，C11H6ClN3O2，MW 247.64，单同位素质量247.01，[M+H]+248.0。
[0190] 4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-甲腈(A-7c)
[0191]
[0192] 浅褐色固体，产率80％，C12H6ClN3，MW 227.65，单同位素质量227.03，[M+H]+228.0。
[0193] 4-氯-8-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-7d)
[0194]
[0195] 褐色固体，产率78％，C12H9ClN2O，MW 232.67，单同位素质量232.04，[M+H]+233.0。
[0196] 4-氯-7-氟-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-7e)
[0197]
[0198] 褐色固体，产率75％，Mp 143-145℃，C11H6ClFN2，MW 220.63，单同位素质量220.02，[M+H]+221.0。
[0199] 4，8-二氯-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-7f)
[0200]
[0201] 浅褐色固体，产率81％，C11H6Cl2N2，MW 237.08，单同位素质量235.99，[M+H]+237.0。
[0202] 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)6.68-6.71(m，1H)7.59-7.68(m，3H)7.90-8.00(m，1H)，12.75(s，1H).
[0203] 实施例1.2
[0204] 用于制备脂族胺衍生物A-8的一般性操作
[0205] 用于制备链芳族胺衍生物A-8a的操作
[0206] 将化合物A-7(200mg，1mmol，1当量)混悬于5ml MeCN中，之后添加胺(539μl，4.9mmol，5当量)。将混合物在140℃下通过微波辐照10小时。然后，使溶剂蒸发并在以DCM/MeOH/NH3aq 9/1.5/0.1(v/v/v)作为展开溶剂的硅胶上纯化混合物。
[0207] N1，N1-二甲基-N2-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)乙烷-1，2-二胺(A-8a)[0208]
[0209] 褐色油状物，产率56％，C15H18N4，MW 254.33，单同位素质量254.15，[M+H]+255.0。
[0210] 1H NMR
[0211] (300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)2.27-2.29(s，6H)2.56-2.61(t，2H，J＝5.90)3.75-3.78(t，2H，J＝5.90Hz)6.61-6.62(d，1H，J＝3.08Hz)7.12-7.16(m，2H)7.26-7.38(m，1H)
7.73-7.76(d，1H，J＝8.21Hz)7.86-7.88(d，1H，J＝7.95Hz).
7.73-7.76(d，1H，J＝8.21Hz)7.86-7.88(d，1H，J＝7.95Hz).
[0212] 用于制备伯脂环胺衍生物A-8(b-g)的操作
[0213] 将化合物A-7(0.35g，1.7mmol，1当量)混悬于12ml MeCN中，之后添加胺(6.9mmol，4当量)。将混合物在140℃下通过微波辐照5小时。然后，使溶剂蒸发并在以DCM/MeOH 9/1.5(v/v)作为展开溶剂的硅胶上纯化混合物。
[0216] 白色泡沫状物，产率57％，C19H22N4O2，MW 338.40，单同位素质量338.17，[M+H]+339.26。
[0217] 3-[(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-8c)
[0218]
[0219] 浅褐色泡沫状物，产率60％，C20H24N4O2，MW 352.43，单同位素质量352.19，[M+H]+353.5。
[0220] (S)-3-[(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-8d)[0221]
[0222] 浅褐色泡沫状物，产率60％，C20H24N4O2，MW 352.43，单同位素质量352.19，[M+H]+353.2。
[0223] 1H NMR(300MHz，DMSO-d5)δ(ppm)1.35-1.49(m，9H)1.98(b s，1H)2.30(b s，1H)3.27-3.56(m，4H)3.71-3.81(m，1H)4.93(b s，1H)6.55(d，1H，J＝3.08Hz)7.13(d，1HJ＝
3.08Hz)7.16-7.23(m，1H)7.25-7.27(m，1H)7.33-7.34(t，1H，J＝7.31Hz)7.71-7.81(d，1H，J＝8.46Hz)7.86(dd，1H，J＝7.95，1.28Hz).
3.08Hz)7.16-7.23(m，1H)7.25-7.27(m，1H)7.33-7.34(t，1H，J＝7.31Hz)7.71-7.81(d，1H，J＝8.46Hz)7.86(dd，1H，J＝7.95，1.28Hz).
[0224] (S)-N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-胺(A-8d’)
[0225]
[0226] 使用4N HCl在二氧六环中的溶液由A-8d获得并且作为HCl盐分离。白色固体，产率60％，C15H16N4，MW 252.31，单同位素质量252.14，[M+H]+253.1。
[0227] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)2.10-2.26(m，1H)2.43-2.57(m，1H)3.16(m，1H)3.22-3.34(m，1H)3.47-3.68(m，3H)，5.36(b s，1H)7.03(t，2H，J＝7.95Hz)7.28-7.37(m，1H)7.47(t，1H，J＝7.82Hz)7.68(dd，2H，J＝7.82，J＝4.74Hz)7.74-7.80(m，1H)7.83(dd，1H，J＝3.85，J＝1.28Hz).
[0228] (R)-3-[(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-8e)[0229]
[0230] 浅褐色泡沫状物，产率62％，C20H24N4O2，MW 352.43，单同位素质量352.19，[M+H]+353.2。
[0231] 353.2.1H NMR(300MHz，DMSO-d5)δ(ppm)1.37-1.50(m，9H)，2.00(b s，1H)，2.30(b s，1H)，3.28-3.56(m，4H)，3.70-3.85(m，1H)，4.92(b s，1H)，6.50-5.58(d，1H，J＝3.08Hz)，7.10-7.15(d，1H，J＝3.08Hz)，7.17-7.24(m，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.34-7.43(t，1H，J＝
7.18Hz)，7.72-7.82(d，1H，J＝7.95Hz)，7.83-7.90(dd，1H，J＝7.95，J＝1.03Hz).[0232] 3-[(7-氟-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-A-8f)[0233]
7.18Hz)，7.72-7.82(d，1H，J＝7.95Hz)，7.83-7.90(dd，1H，J＝7.95，J＝1.03Hz).[0232] 3-[(7-氟-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-A-8f)[0233]
[0234] 褐色油状物，产率61％，C20H23FN4O2，MW 370.42，单同位素质量370.18，[M+H]+371.2。
[0235] 3-((8-氯-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-8g)[0236]
[0237] 浅褐色泡沫状物，产率63％，C20H23ClN4O2，MW 386.88，单同位素质 量386.15，[M+H]+387.2。
[0238] 1H NMR(300MHz，DMSO-d5)δ(ppm)d ppm 1.37-1.51(m，9H)2.00(b s，1H)2.32(b s，1H)3.28-3.57(m，4H)3.71-3.81(m，1H)4.92(b s，1H)6.55(d，1H，J＝3.08Hz)7.13(d，1H J＝3.08Hz)7.20-7.24(m，1H)7.26-7.28(m，1H)7.71-7.81(d，1H，J＝8.40Hz)7.83(m，1H).[0239] 用于制备仲胺衍生物A-8(h-q)的操作
[0240] 将化合物A-7(0.35g，1.7mmol，1当量)混悬于甲苯和TEA(1.4ml，10.2mmol，6当量)的混合物中。随后，添加胺(2.4mmol，2当量)并将反应在114℃下搅拌14小时。对于高哌嗪(homopiperazine)衍生物，通过在140℃下进行微波辐照6小时辅助反应。使反应混合物蒸发，将剩余的粗制产物在硅胶上纯化，其中各自的洗脱剂为：AcOEt/Hex 4/6(v/v)，针对Boc-N-甲基吡咯烷-3-胺和Boc-哌嗪衍生物；以及DCM/MeOH 9/1.5(v/v)，针对甲基哌嗪、苄基哌嗪和高哌嗪。
[0241] (1-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(A-8h)[0242]
[0243] 褐色油状物，产率67％，C21H26N4O2，MW 366.46，单同位素质量366.21，[M+H]+367.2。
[0244] 4-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8i)
[0245]
[0246] 浅褐色泡沫状物，产率63％，C20H24H4O2，MW 352.43，单同位素质量352.19，[M+H]+353.4。
[0247] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.45-3.55(m，4H)3.57-3.66(m，4H)6.45-6.46(d，1H，J＝3.07Hz)7.03-7.08(d，1H，J＝3.34Hz)7.09-7.15(m，1H)7.56-7.64(d，1H，J＝
7.95Hz)7.82-7.86(dd，1H，J＝1.01Hz，J＝7.95Hz).
7.95Hz)7.82-7.86(dd，1H，J＝1.01Hz，J＝7.95Hz).
[0248] 4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8i’)
[0249]
[0250] 使用4N HCl在二氧六环中的溶液由A-8i获得并且作为HCl盐分离。白色固体，产率100％，C15H16N4，MW 252.31，单同位素质量252.14，[M+H]+＝253.1。
[0251] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)2.55-2.59(t，4H，J＝5.17Hz)3.82-3.87(t，4H，J＝4.90Hz)6.64-6.68(m，1H)7.17-7.29(m，2H)7.34-7.41(m，1H)7.79-7.84(m，2H).[0252] 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8j)
[0253]
[0254] 浅褐色泡沫状物，产率62％，C16H18N4，MW 266.34，单同位素质量266.15，[M+H]+267.4。
[0255] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)2.33(s，3H)260-2.64(t，4H，J＝5.12Hz)3.87-3.90(t，4H，J＝4.87Hz)6.64-6.64(d，1H，J＝3.07Hz)7.15-7.26(m，2H)7.36-7.42(m，
1H)7.83-7.87(m，2H).
1H)7.83-7.87(m，2H).
[0256] 4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8k)
[0257]
[0258] 褐色油状物，产率55％，C22H22N4，MW 342.44，单同位素质量342.18，[M+H]+343.5。
[0259] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)2.66-2.69(t，4H，J＝4.87Hz)3.61(s，2H)3.87-3.90(t，4H，J＝4.87Hz)6.68-6.70(m，1H)7.17-7.19(m，1H)7.24-7.49(m，7H)7.78-
7.86(m，2H).
7.86(m，2H).
[0260] 4-(8-硝基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8l)
[0261]
[0262] 黄色油状物，产率62％，C20H23N5O4，MW 397.43，单同位素质量397.18，[M+H]+398.2。
[0263] 4-(8-氨基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8m)
[0264]
[0265] 在钯催化的还原下由A-9l获得。将化合物A-9l(300mg，0.82mmol)溶解于甲醇中，并随后添加10％Pd/C(30mg，10体重％)和乙酸(21μl，0.37mmol，0.45当量)。将混合物在氢气氛下搅拌2小时。然后，将混合物通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。在以AcOEt/Hex 5/5作为展开溶剂的硅胶上纯化剩余的粗制品。褐色油状物，C20H25N5O2，产率62％，MW 367.44，单同位素质量367.20，[M+H]+368.2。
[0266] 4-(8-氰基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8n)
[0267]
[0268] 褐色油状物，产率59％，C21H23N5O4，MW 377.44，单同位素质量377.19，[M+H]+378.2。
[0269] 4-(8-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8o)
[0270]
[0271] 浅褐色泡沫状物，产率64％，C21H26N4O3，MW 382.46，单同位素质量382.20，[M+H]+383.2。
[0272] 4-(8-氯-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8p)
[0273]
[0274] 褐色油状物，产率65％，C20H23ClN4O2，MW 386.88，单同位素质量386.15，[M+H]+387.2。
[0275] 8-氯-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8p’)
[0276]
[0277] 使用4N HCl在二氧六环中的溶液由A-8p获得并且作为HCl盐分离。白色固体，C15H15ClN4，MW 286.76，单同位素质量286.10，[M+H]+ 287.1.
[0278] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)2.56-2.59(t，4H，J＝5.19Hz)3.83-3.89(t，4H，J＝4.87Hz)6.65-6.67(m，1H)7.19-7.30(m，1H)7.32-7.39(m，1H)7.80-7.84(m，2H).[0279] 4-(7-氟-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(A-8q)
[0280]
[0281] 褐色油状物，产率60％，C20H23FN4O2，MW 370.42，单同位素质量370.18，[M+H]+371.2。
[0282] 4-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(A-8r)[0283]
[0284] 浅褐色泡沫状物，产率85％，C21H26N4O2，MW 366.46，单同位素质量366.21，[M+H]+367.2。
[0285] 4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8r’)
[0286]
[0287] 使用4N HCl在二氧六环中的溶液由A-8r获得并且作为HCl盐分离。白色固体，产率85％，C16H18N4，MW 266.34，单同位素质量266.15，[M+H]+267.2。
[0288] 1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ(ppm)1.64-1.67(m，2H)，2.55-2.57(m，2H)，2.78-2.82(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，3.68-3.42(m，2H)，6.42-6.45(d，1H，J＝3.07Hz)，7.02-
7.10(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.83-7.89(m，1H)，8.00-8.12(m，1H).[0289] 4-(哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8s)
7.10(m，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.83-7.89(m，1H)，8.00-8.12(m，1H).[0289] 4-(哌啶-1-基)-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8s)
[0290]
[0291] 将化合物A-7(180mg，0.89mmol，1当量)混悬于甲苯(3ml)中并添加各自的胺(3.56mmol，4当量)。将混合物在125℃下通过微波辐照1小时。使溶剂蒸发并在以AcOEt/Hex 4/6作为展开溶剂的硅胶上纯化剩余的粗制品。
[0292] 黄色泡沫状物，产率60％，C16H17N3，MW 251.33，单同位素质量251.14。
[0293] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)1.62-1.79(m，6H)3.33(s，4H)6.72(b s，1H)7.25-7.33(m，1H)7.38-7.47(m，2H)7.66-7.74(d，1H，J＝8.22Hz)8.16-8.22(dd，1H，J＝8.02，J＝
1.17Hz)12.35-12.44(m，1H).
1.17Hz)12.35-12.44(m，1H).
[0294] 4-(1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)吗啉(A-8t)
[0295]
[0296] 将化合物A-7(180mg，0.89mmol，1当量)混悬于甲苯(3ml)中并添加各自的胺(3.56mmol，4当量)。将混合物在125℃下通过微波辐照1小时。使溶剂蒸发并在以AcOEt/Hex 4/6作为展开溶剂的硅胶上纯化剩余的粗制品。
[0297] 浅褐色泡沫状物，产率62％，C15H15N3O，MW 253.30，单同位素质量253.12。
[0298] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)3.65-3.74(m，4H)3.78-3.87(m，4H)6.74-6.78(dd，1H，J＝3.13，J＝1.76Hz)7.27-7.33(m，1H)7.38-7.45(m，2H)7.64-7.70(m，1H)8.14-8.21(m，1H)12.29(bs，1H).
[0299] 实施例1.3
[0300] 用于制备醚衍生物A-8(w、x)的一般性操作
[0301] 将化合物A-7(400mg，2mmol，1当量)溶解于DMF中并添加Cs2CO3(775mg，2.38mmol，1.2当量)。逐滴添加苄基溴(270μl，2.18mmol，1.1当量)。将反应在室温下进行30分钟。然后，将混合物用AcOEt稀释，用水(3×)和盐水(1×)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。在以AcOEt/Hex 2/8(v/v)作为展开溶剂的色谱柱上纯化剩余的粗制品。将获得的化合物A-8u(500mg，1.71mmol，1当量)与Pd2(dba)3(31mg，0.03mmol，0.02当量)、BINAP(42mg，
0.07mmol，0.04当量)和t-BuOK(268mg，2.4mmol，1.4当量)混合在一起。将混合物混悬于甲苯(10ml)中并添加1-Boc-3-羟基吡咯烷(382mg，2.00mmol，1.2当量)。将反应物在115℃下通过微波辐照1小时。将所得混合物浓缩并在使用AcOEt/Hex 3/7(v/v)作为展开溶剂的硅胶上纯化。将化合物A-8w(620mg，1.40mmol，1当量)混悬于DMSO中并作为固体添加t-BuOK(1.25g，11.2mmol，8当量)。将烧瓶置于油浴中并向混合物中吹入(bubble)空气。将反应在
70℃下进行30分钟以获得经脱保护的醚衍生物A-9x。接下来，将混合物用水稀释，并用AcOEt(3×40mL)萃取。在经MgSO4干燥之后，将混合物浓缩并在以AcOEt/Hex 4/6(v/v)作为展开溶剂的硅胶上纯化。
0.07mmol，0.04当量)和t-BuOK(268mg，2.4mmol，1.4当量)混合在一起。将混合物混悬于甲苯(10ml)中并添加1-Boc-3-羟基吡咯烷(382mg，2.00mmol，1.2当量)。将反应物在115℃下通过微波辐照1小时。将所得混合物浓缩并在使用AcOEt/Hex 3/7(v/v)作为展开溶剂的硅胶上纯化。将化合物A-8w(620mg，1.40mmol，1当量)混悬于DMSO中并作为固体添加t-BuOK(1.25g，11.2mmol，8当量)。将烧瓶置于油浴中并向混合物中吹入(bubble)空气。将反应在
70℃下进行30分钟以获得经脱保护的醚衍生物A-9x。接下来，将混合物用水稀释，并用AcOEt(3×40mL)萃取。在经MgSO4干燥之后，将混合物浓缩并在以AcOEt/Hex 4/6(v/v)作为展开溶剂的硅胶上纯化。
[0302] 1-苄基-4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(A-8u)
[0303]
[0304] 白色泡沫状物，产率80％，C18H13ClN2，MW 292.76，单同位素质量292.08，[M+H]+293.20。
[0305] 3-((1-苄基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-8w)[0306]
[0307] 白色泡沫状物，产率91％，C27H29N3O3，MW 443.54，单同位素质量443.22，[M+H]+444.1。
[0308] 3-((1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(A-9x)
[0309]
[0310] 白色泡沫状物，产率90％，C20H23N3O3，MW 353.41，单同位素质量353.17，[M+H]+354.2。
[0311] 实施例1.4
[0312] 用于制备通用结构A-9的吡咯并[3，2-c]喹啉衍生物的一般性操作
[0313] 将化合物A-8(0.28mmol，1当量)溶解于DCM(5ml)中。将混合物置于冰浴中并分批添加磺酰氯或芳酰基氯或芳烷基卤(0.50mmol，1.8当量)。在选自叔丁醇钾、氢化钠、碳酸铯或BTPP的强碱存在下进行反应并进行3小时。随后，使混合物蒸发并在硅胶上纯化剩余的黄色粗制品。通过LC-MS和1H NMR方法表征通用结构A-9的1H-吡咯并[3，2-c]喹啉的所有经Boc保护的芳基磺酰胺、芳基酰胺和芳基烷基衍生物(针对代表性化合物5’、21’、27’、29’、43’、46’、48’给出的数据)。使用4N HCl在二氧六环中的溶液对其进一步脱保护以产生经胺/醚取代的吡咯并喹啉A-9的最终芳基磺酰胺衍生物。
[0314]
[0315]
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0324]
[0325]
[0326]
[0327]
[0328]
[0329]
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335] 实施例2a-体外评价
[0336] 采用放射性配体结合测定来确定合成的化合物对所克隆血清素5-HT1A、5-HT2A、5-HT6、5-HT7和多巴胺D2L受体的亲和力和选择性谱。这通过从所克隆的人受体置换各自的放射性配体来完成，所有均在HEK293细胞中稳定表达：针对5-HT1AR的[3H]-8-OH-DPAT、针对5-HT2AR的[3H]-酮色林、针对5-HT6R的[3H]-LSD、针对5-HT7R的[3H]-5-CT，以及针对D2R的[3H]-雷氯必利。
[0337] 细胞培养和细胞膜制备
[0338] 将具有人血清素5-HT1AR、5-HT2A、5-HT6、5-HT7bR或多巴胺D2LR之稳定表达的HEK293细胞(所有均使用Lipofectamine 2000制备)维持在37℃下在具有5％CO2的潮湿气氛中，并在含有10％经透析胎牛血清和500mg/ml G418硫酸盐的Dulbeco改良的Eagle培养基(Dulbeco’s Modifier Eagle Medium)中培养。对于膜制备，将细胞在直径为10cm的培养皿中传代培养，生长至90％汇合，用经预先温热至37℃的磷酸缓冲盐水(phosphate buffered saline，PBS)清洗两次，并在含有0.1mM EDTA和1mM硫苏糖醇的PBS中通过离心(200g)沉淀。在进行膜制备之前，将沉淀物储存在-80℃。
[0339] 放射性配体结合测定
[0340] 将细胞沉淀物解冻，使用Ultra Turrax组织匀浆器在20体积的测定缓冲液中均化并在4℃下以35000g离心两次，每次20分钟，其中在两次离心之间在37℃下孵育15分钟。测定缓冲液的组成如下：对于5-HT1AR：50mM Tris-HCl、0.1mM EDTA、4mM MgCl2、10mM帕吉林和0.1％抗坏血酸盐；对于5-HT2AR：50mM Tris-HCl、0.1mM EDTA、4mM MgCl2和0.1％抗坏血酸盐；对于5-HT6R：50mM Tris-HCl、0.5mM EDTA和4mM MgCl2；对于5-HT7bR：50mM Tris-HCl、
4mM MgCl2、10mM帕吉林和0.1％抗坏血酸盐；对于多巴胺D2LR：50mM Tris-HCl、1mM EDTA、
4mM MgCl2、120mM NaCl、5mM KCl、1.5mM CaCl2和0.1％抗坏血酸盐。
4mM MgCl2、10mM帕吉林和0.1％抗坏血酸盐；对于多巴胺D2LR：50mM Tris-HCl、1mM EDTA、
4mM MgCl2、120mM NaCl、5mM KCl、1.5mM CaCl2和0.1％抗坏血酸盐。
[0341] 将所有测定在37℃下于96孔微量滴定板中以200ml的总体积孵育1小时，除5-HT1AR和5-HT2AR之外，将其分别在室温下孵育1小时和1.5小时。使用96孔细胞收获器通过经单滤板快速过滤终止平衡过程，并在 Microbeta板读数器上量化保留在过滤器上的放射性。
[0342] 对于置换研究，测定试样包含以下作为放射性配体：针对5-HT1AR的1.5nM[3H]-8-OH-DPAT(135.2Ci/mmol)、针对5-HT2AR的2nM[3H]-酮色林(53.4Ci/mmol)、针对5-HT6R的2nM[3H]-LSD(83.6Ci/mmol)、针对5-HT7R的0.6nM[3H]-5-CT(39.2Ci/mmol)，或2.5nM[3H]-雷氯必利(76.0Ci/mmol)。
[0343] 非特异性结合限定如下：在5-HT1AR和5-HT7R结合实验中使用10μM 5-HT，而在5-HT2AR、5-HT6R和D2L测定中分别使用10μM氯丙嗪、10μM美赛西平(methiothepine)或1μM(+)布他拉莫。在7至8个浓度((10-11-10-4M)下以一式三份方式对每种化合物进行测试。由Cheng-Prusoff方程计算抑制常数(Ki)(Chenget等，1973)。
[0344] 结果表示为至少三个独立实验的平均值。
[0345] 基于所描述的方案，将用于所克隆受体的膜制备和一般性测定操作调整为96微孔模式(Bojarski等，1993；Paluchowska等，2007；Zajdel等，2012a；Zajdel等，2012b)。
[0346] 表1.文库成员对5-HT1A、5-HT6、5-HT7和D2受体的结合数据。
[0347]
[0348] aKi值由三个独立结合实验计算，其中SEM±22％
[0349] bNT-未测试
[0350] c在10-6M下的置换％
[0351] 表2.文库成员对5-HT1A、5-HT6、5-HT7和D2受体的结合数据。
[0352]
[0353] aKi值由三个独立结合实验计算，其中SEM±22％
[0354] bNT-未测试
[0355] c在10-6M下的置换％
[0356] 实施例2b-体外评价
[0357] 采用放射性配体结合测定来确定所选化合物对以下受体的亲和力：在大鼠大脑皮层中的α1受体(Greengrass等，1979)，在HEK-293细胞中表达的H1受体(Smit等，1996)和5-HT2C受体(Stam等)，以及在CHO 细胞(1994)中表达的M1受体(Dorje等，1991)和D3受体(Mackenzie等，1994)。这通过各自放射性配体的置换来完成：针对α1R的[3H]哌唑嗪、针对H1R的[3H]吡拉明、针对M1R的[3H]哌仑西平、针对5-HT2CR的[3H]美舒麦角以及针对D3R的[3H]甲基螺哌隆。
[0358] 非特异性结合限定如下：在α1R结合实验中使用0.5μM哌唑嗪(prazosine)而在H1R测定中使用1μM吡拉明。在M1R、5-HT2CR和D3R实验中分别使用含有1μM阿托品、10μM RS 102221和10μM(+)布他拉莫的溶液。在10-6M浓度下以一式两份方式对每种化合物进行测试。
结果表示为两个独立实验的平均值(表3)。
结果表示为两个独立实验的平均值(表3)。
[0359] 表3.文库成员对α1、H1、M1、5-HT2C和D3受体的结合数据。
[0360]
[0361] aNT-未测试
[0362] 实施例3：-对人5-HT6受体的体外功能活性(激动作用/拮抗作用)
[0363] CHO-人-5HT6-水母发光蛋白(Aequorin)测定购自Euroscreen，Brussels(Euroscreen，技术档案，人重组血清素5-HT6-A1受体，DNA克隆和CHO AequoScreenTM重组细胞系，目录号：ES-316-A，2003年2月)。人-5HT6-水母发光蛋白细胞表达线粒体靶向的阿朴水母发光蛋白(apo-Aequorin)。细胞必须装载有腔肠素(coelanterazine)以重构活性水母发光蛋白。在激动剂与人5-HT6受体结合之后，细胞内钙浓度升高并且钙与阿朴水母发光蛋白/腔肠素的结合导致腔肠素的氧化反应，其导致产生阿朴水母发光蛋白、腔肠酰胺(coelenteramide)、CO2和光(λmax469nm)。该发光响应取决于激动剂浓度。使用MicroBeta Jet(Perkin Elmer)测量发光。将化合物的激动效应表示为pEC50。将化合物的拮抗效应确定为对10-6Mα-甲基血清素诱导的发光的抑制，并且根据Cheng-Preushoff 方程计算pA2。在2个独立实验下对化合物进行一式二份的测试。
[0364] 表4.所选文库成员的激动剂和拮抗剂效应
[0365]
[0366] 表5.所选文库成员对5-HT6受体的内在活性
[0367]
[0368] 实施例4-用于体内动物实验的制剂
[0369] 对于腹膜内(i.p.)施用：向在玻璃烧杯中的期望量的固体化合物添加所需体积的无菌注射用水并用玻璃棒搅拌，直至该化合物完全溶解。
[0370] 实施例5-对Wistar大鼠的强迫游泳测试(Forced swim test，FST)
[0371] 动物.本测试中使用体重为220g至250g的雄性Wistar大鼠。将动物以4只1组的形式圈养在聚碳酸酯Makrolon 3型笼(尺寸：26.5×15×42cm)中。将所有动物保持在环境受控的房间内(环境温度22±2℃；相对湿度50％至60％；12∶12的光照∶黑暗周期，在8：00光照)。在开始实验之前，允许它们适应环境一周。标准的实验室食物(SsniffM-Z)和滤过水可自由获取。在09.00小时至14.00小时期间于光照阶段进行实验。在开始实验前1小时，将大鼠转移至实验房间以便适应。
[0372] 设备和操作.根据Porsolt等(1978)的方法进行实验。在实验的第一天，将动物轻轻地单独放置在已于25℃下维持15分钟的含有15cm水的有机玻璃圆筒(高度为40cm，直径为18cm)内。在从水中移除之后，将大鼠在60-W灯泡下在有机玻璃箱中放置30分钟以干燥。次日，将大鼠再次置于圆筒中并在整个5分钟测试期内记录不动状态的总持续时间。每只动物使用新鲜水。
[0373] 实验设计.在测试前60分钟IP施用所述化合物。
[0374] 药物.将实验化合物溶解于蒸馏水中。所有化合物均以2ml/kg的体积进行施用。
[0375] 实施例6-对Wistar大鼠的冲突饮水测试(Vogel测试)
[0376] 动物.本测试中使用体重为220g至250g的雄性Wistar大鼠。将动物以4只1组的形式圈养在聚碳酸酯Makrolon 3型笼(尺寸：26.5×15×42cm)中。将所有动物保持在环境受控的房间内(环境温度22±2℃；相对湿度50％至60％；12∶12的光照∶黑暗周期，在8：00光照)。在开始实验之前，允许它们适应环境一周。标准的实验室食物(Ssniff M-Z)和滤过水可自由获取。在09.00小时至14.00小时期间于光照阶段进行实验。在开始实验前1小时，将大鼠转移至实验房间以便适应。
[0377] 设备和操作.使用由TSE Systems生产的焦虑监测系统(Anxiety Monitoring System)“Vogel测试”，采用Vogel等(1971)的方法的修改形式。其由装备有由不锈钢棒构成的栅板的聚碳酸酯笼(尺寸26.5×15×42cm)和含有自来水的饮用瓶组成。通过控制底盘和电击发生器将实验间与PC软件连接。在实验的第一天，让大鼠适应测试间10分钟。在适应期之后，使动物断水24小时，然后放置在测试间中，再持续10分钟的适应期，在此期间它们可自由获取饮用瓶。之后，允许它们在其居住笼中进行30分钟的自由饮水期。在另一个24小时断水期之后，将大鼠再次放置在测试间内。在第一次舔水之后立即开始记录数据，并且每20次舔水用电击惩罚大鼠(0.5mA，持续1秒)。通过饮用瓶的瓶嘴释放脉冲。如果当释放脉冲时大鼠正在饮水，则它接受电击。自动记录在5分钟实验期内的舔水次数和接受电击的次数。
[0378] 实验设计.在测试前60分钟IP施用所述化合物。
[0379] 药物.将实验化合物溶解于蒸馏水中。所有化合物均以2ml/kg的体积进行施用。
[0380] 实施例7-对Sprague-Dawley大鼠的新物体识别(Novel object recognition，NOR)测试
[0381] 动物.在标准的集落A/C受控条件下：室温21±2℃、湿度(40％至50％)、12小时光照/黑暗周期(光照在06：00)并且自由获取食物和水，将到达时体重为约250g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River，Germany)圈养在标准的实验笼中。在开始实验操作之前，允许大鼠适应至少7天。在这一周期间，处理动物至少3次。在光照/黑暗周期的光照阶段期间进行行为测试。在开始实验前至少1小时，将大鼠转移至实验间以便适应。
[0382] 设备和操作.在由暗灰色塑料制成的照明昏暗(25lx)的“开放场(open field)”设备中对动物进行测试。在每次测量之后，清洁地板并干燥。
[0383] 持续2天的操作由适应测试场地(无任何物体)5分钟组成。在第二天，进行包含两个实验的测试期，这两个实验通过1小时的试验间间隔(inter-trial interal，ITI)隔开。
[0384] 在第一实验期间(熟悉，T1)，在开放场的相对角落呈现两个相同的物体(A1和A2)，其距离墙约10cm。在第二实验期间(识别，T2)，用 一个新物体替换A物体之一，使得向动物呈现A＝熟悉和B＝新物体。这两个实验持续3分钟并在T1之后使动物返回至其居住笼。
[0385] 所使用的物体为填充有沙砾的玻璃烧杯和填充有沙子的塑料瓶。物体的高度相当(约12cm)并且物体足够重而不会被动物移动。
[0386] 物体的呈现顺序和位置随机分配至每只大鼠。根据定义，当查看、舔、嗅探或触摸物体同时嗅探时，则动物在探索物体，但是当倚靠、站或坐在物体上时，则动物不在探索物体。
[0387] 将在T1或T2的3分钟内探索两个物体少于5秒的任意大鼠从研究中排出。使用摄像机跟踪系统测量对物体的探索时间和行走的距离。基于在T2期间对两个物体的探索时间(E)，根据下式计算辨别指数(discrimination index，DI)：
[0388] DI＝(EB-EA)/(EA+AB)。
[0389] 实验设计.在熟悉阶段(T1)前45分钟以5mg/kg(IP)的剂量施用用于减弱学习的苯环利定(phencyclidine，PCP)。在T1前1小时和15分钟IP施用所述化合物。
[0390] 药物.将盐酸苯环利定(Sigma-Aldrich)和实验化合物溶解于蒸馏水中。所有化合物均以1ml/kg的体积进行施用。
[0391] 表6.所选化合物的行为评价结果
[0392]
[0393] 实施例8和9中描述的行为测试(即，对大鼠的强迫游泳测试和冲突饮水测试)的结果证明本发明化合物在抑郁和/或焦虑的治疗方面具有潜在活性。在强迫游泳测试中，参照抗抑郁药物丙咪嗪在施用15mg/kg的剂量之后是有效的，延长攀爬时间。SB-271046(选择性5-HT6受体拮抗剂)在10mg/kg的剂量下表现出其抗抑郁样活性。在对大鼠的冲突饮水测试(Vogel测试)中，所有的所研究化合物以及SB-271046在≤10mg/kg的剂量下均具有活性，提高舔水的次数和接受的电击次数。相比之下，用作参照抗焦虑药物的地西泮在5mg/kg至
10mg/kg的剂量下是有效的。
10mg/kg的剂量下是有效的。
[0394] 实施例10中描述的对大鼠的行为NOR测试的结果证明，所述化合物在精神疾病(例如神经分裂症、情感障碍和神经变性疾病)的治疗方面具有潜在的促认知活性。这是因为所测试的四种化合物全部在1mg/kg和3mg/kg的剂量下减轻PCP引起的认知缺陷。用作参照化合物的SB-271046在1mg/kg的剂量下也有效地对抗PCP引起的缺陷。
[0395] 所引用的参考文献
[0396] 1.Benakki，H.；Colacino，E.；André，C.；Guenoun，F.；Martinez，J.；Lamaty，F.Tetrahedron，2008，64，5949-5955.
[0397] 2.Bentley，J.C.；Bourson，A.；Boess，F.G.；Fone，K.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.Br.J.Pharmacol.1999，126，1537-1542.
[0398] 3.Berge，S.M.；Bighley，L.D.；Monkhause，D.C.J.Pharm.Sci.1977，66，1-19.[0399] 4.Boissier JR，Simon P，Aron C.Eur.J.Pharmacol.1968，4，145-151.[0400] 5.Bojarski，A.J.； M.T.；Charakchieva-Minol，S.；Mokrosz，M.J.；M.；Misztal，S.；Mokrosz，J.L.Pharmazie 1993，48，289-294.
[0401] 6.Brown，T.H.；Ife，R.I.；Keeling，D.J.；Laing，S.M.；Leach，C.A.，Parsons，M.E.；Price，C.A.；Reavill，D.R.；Wiggal，K.J.J.Med.Chem.1990，33，527-533.[0402] 7.Cheng，Y.；Prusoff，W.H.Biochem Pharmacol.1973，22，3099.
[0403] 8.Cole，D.C.；Kelly，M.G.；Bravo，B.A.；Palmer，Y.L.US Patent 2003232843，2003.
[0404] 9.Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.Neuropsychopharmacology，2001，25，662-668.
[0405] 10.Dorje，F.；Wess，J.；Lambrecht，G.；Tacke，R.；Mutschler，E.；Brann，M.R.J.Pharmacol.Exp.Theor.1991，256，727-733.
[0406] 11.Dwyer，F.P.；Sargeson，A.M.；James，L.B.J.Am.Chem.Soc.1964，86，590-592.[0407] 12.Gérard，C.；Martres，M.P.；Lefèvre，K.；Miquel，M.C.；Vergé，D.；Lanfumey，L.；Doucet，E.；Hamon，M.；el Mestikawy，S.Brain.Res.1997，746，207-219[0408] 13.Greengrass，P.；Bremmer，R.Eur.J.Pharmacol.1979，55，323-326.[0409] 14.Hannon，J.；Hoyer，D.Behav.Brain Res.2008，195，198-213.
[0410] 15.Heal，D.J.；Smith，S.L.；Fisas，A.；Codony，X.；Buschmann，H.Pharmacol.Ther.2008，117，207.
[0411] 16.Heidempergher，F.；Pavarello，P.；Pillan，A.；Pinciroli，V.；Torre，A.D.；Speciale，C.；Marconi，M.；Cini，M.；Toma，S.；Greco，F.；Varasi，M.ll Farmaco，1999，54，
152-160.
152-160.
[0412] 17.Helissey，P.；Parrot-Lopez，H.；Renault，J .；Cross，S.Eur.J.Med.Chem.1987，22，366-368.
[0413] 18.Hirano，K.；Piers，T.M.；Searle，K.M.；Miller，N.D.；Rutter，R.；Chapman，P.F.Life Sci.2009，84，558-562.
[0414] 19.Hoyer，D.；Hannon，J.Pharmacol.Biochem.Beh.，2002，71，533-554.[0415] 20.King，M.W.；Sleight，A.J.；Wolley，M.L.；Topham，I.A.；Marsden，C.A.；Fone，K.C.F.Neuropharmacology，2004，47，195-204.
[0416] 21.Kohen，R.；Metclaf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Lachowicz，J.E.；Meltzer，H.Y.；Sibley，D.R.；Roth，B.L.；Hamblin，M.W.J.Neurochem.1996，66，47.[0417] 22.López-Rodriguez，M.L.；Benhamú，B.；de la Fuente，T.；Sanz，A.；Pardo，L.；
Campillo，M.；J.Med.Chem.2005，48，4216.
Campillo，M.；J.Med.Chem.2005，48，4216.
[0418] 23.MacKenzie，R.G.；VanLeeuwen，D.；Pugsley，T.A.；Shih，Y-H.；Demaltos，S.；Tang，L.；Todd，R.D.；O’Malley，K.L.Eur.J.Pharmacol.1994，266，79-85.
[0419] 24.Martin，C.M.；Dyson，P.J.；Ingham，S.L.；Johnson，B.F.G.；Blake，A.J.Chem.Soc.Dalton Trans.1995，2741-2748.
[0420] 25.Mitchell，E.；Neumaier，J.F.Pharmacol.Ther.2005，108，320.
[0421] 26.Monsma，F.J.，Jr.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Simbley，D.R.Mol.Pharmacol.1993，43，320-327.
[0422] 27.Paluchowska，M.H.；Bugno，R.； E.；Nikiforuk，A.；Lenda，T.；Chojnacka-Wójcik，E.Bioorg.Med.Chem.2007，15，7116.
[0423] 28.Porsolt，R.D.；Bertin，A.；Jelfre，M.Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.1977，229，327-336.
[0424] 29.Pouzet，B.；Didriksen，M.；Arnt，J.Pharmacol.Biochem.Behav.2002，71，634-643.
[0425] 30 .Pullagurla，M .R .；Westkaemper，R .B .；Glennon，R.A.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004，14，4569.
[0426] 31.Riemer，C.；Borroni，E.；Levet-Trafit，B.；Martin，J.R.；Poli，S.；Porter，R.H.； M.J.Med.Chem.2003，46，1273-1276.
[0427] 32.Rodefer，S .J .；Nguyen，T.N.；Karlsson，J.J.；Arnt，J.Neuropschopharmacology，2008，33，2657-2666.
[0428] 33.Rogers，D.C.；Hagan，J.J.；Psychopharmacology，2001，158，114-119.[0429] 34.Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J.M.；Tardivel-Lacombe，J.；Diaz，J.；Leurs，R.；Schwartz，J.C.Biochem.Biophys.Res.Commun.1993，193，268-276.[0430] 35.Schechter，L.E.；Smith，D.L.；Li，P.；Lin，Q.；Soc.Neurosci.Meet，2004，394，
11.
11.
[0431] 36.Schoeffter，P.；Waeber，C.；Naudyn-Schmied.Arch.Pharmacol.1994，350，356-360.
[0432] 37.Smit，M.J；Timmerman，H.；Hijzlelendoorn，J.C.；Fukui，H.；Leurs，R.；Brit.J.Pharmacol.1996，117，1071-1080.
[0433] 38.Stam，N.J.；Vanderheyden，P.；van Alebeek，C.；Klomp，J.；de Boer，T.；van Delft，A.M.；Olijve，W.Eur.J.Pharmacol.1994，269，339-348.
[0434] 39.Upton，N.；Chuang，T.T.；Hunter，A.J.；Virley，D.J.Neurotherapeutics 2008，5，458.
[0435] 40.Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，B.R.；Dorsa，D.M.Neuroscience 1995，64，1105.
[0436] 41. A.；Nikiforuk，A.Behav.Pharmacol.，2007a，18，439-46.
[0437] 42. A.；Nikiforuk，A.Neuropharmacology，2007b，52，1274-1283.
[0438] 43.Wright，G.C.；Watson，E.J.；Ebetino，F.F.；Lougheed，G.；Stevenson，B.F.；Winterstein，A.；Bickerton，R.K.；Halliday，R.P.；Pals，D.T.J.Med.Chem.1971，14，1060-
1066.
1066.
[0439] 44.Zajdel P.；Kurczab R；Grychowska K.； G.； M.；Bojarski A.J.，Eur.J.Med.Chem.，2012a，56，348-60.
[0440] 45.Zajdel，P.；Marciniec，K.； A.；Satala，G.； B.；Bojarski，A.J.；Partyka，A.； M.；Wróbel，D.；Wesolowska，A.；
M.Bioorg.Med.Chem.，2012b，20，1545-1556.
M.Bioorg.Med.Chem.，2012b，20，1545-1556.
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