本发明涉及新化合物，其为5-羟色胺再摄取抑制剂且有效治疗如 抑郁和焦虑。

发明的背景技术

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下简称SSRIs)已经成为治疗 抑郁、某些形式的焦虑和社交恐怖症的首选治疗药，因为与常规的三 环类抗抑郁药相比，它们有效、耐受性良好且具有良好的安全曲线。

然而，对抑郁的临床研究显示对SSRIs的无应答是相当多的，占 30％。另一个在抗抑郁治疗中常被忽略的因素是依从性，其深深影响 病人继续药物治疗的动力。

首先，SSRIs的治疗效果有延迟。有时在治疗的最初几周内症状甚 至更差。第二，性功能障碍是所有SSRIs常见的一个副作用。不着手 解决这些问题，在抑郁和焦虑症的药物治疗上不可能有真正的进展。

为了对抗无应答，精神病学家有时利用加强策略。抗抑郁治疗的 加强可以通过情绪稳定剂，如碳酸锂或碘塞罗宁的联合给药或通过使 用电击疗法来达到。

在一些研究(Innis et al.Eur.J.Pharmacol.1987，143， 1095-204和Gartside Eur.J.Pharmacol.1995，115，1064- 1070，Blier et al.Trends in Pharmacol.Science 1994，15， 220)中评价了抑制5-羟色胺再摄取的化合物与5-HT1A受体拮抗剂联 合给药的效果。在这些研究中，发现5-HT1A受体拮抗剂会彻底破坏5 -羟色胺再摄取抑制剂诱导的5-HT的神经传导的初始停止(initial brake)且因此产生5-HT传导的立即增强和治疗作用的快速发作。

一些专利申请已经提交，其包括5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄 取抑制剂联合用于治疗抑郁的用途(见如EP-A2-687472和EP-A2 -714663)。

另一种增加末端5-HT的方法是通过5-HT1B自身受体的阻断。对 大鼠的微量渗析实验已经明确显示用GMC2-29(一种实验性5-HT1B 受体拮抗剂)可以增强由西酞普兰引起的海马5-HT的增加。

包括SSRI和5-HT1B拮抗剂或部分激动剂结合的一些专利申请也 已经提交(WO 97/28141、WO 96/03400、EP-A-701819和WO 99/13877)。

先前发现5-羟色胺再摄取抑制剂与具有5-HT2c拮抗或逆激动功 能的一种化合物(对5-HT2c受体有负效力的化合物)的组合大大增加 了在末端区域的5-HT水平，如微量渗析实验所测定的(WO 01/41701)。这将暗示临床上抗抑郁作用更快发作和5-羟色胺再摄 取抑制剂(SRI)治疗效果的增加或加强。

本发明提供了作为5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物，用于治疗情 感疾病，如抑郁、焦虑症，包括广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后 应激障碍、强迫症、惊恐症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐怖症和 广场恐怖症。一些化合物也具有5-羟色胺再摄取抑制和5-HT2c受体 调节的组合效果，按照WO 01/41701这暗示抗抑郁活性较快速发作。

发明概述

本发明提供通式I化合物

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义如下。

本发明提供上述化合物用作药物。

本发明提供一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可接受 的酸加成盐和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明提供一种上述化合物或其药学上可接受的酸加成盐在制备 治疗情感疾病，如抑郁、焦虑症，包括广泛性焦虑症、社交焦虑症、 创伤后应激障碍、强迫症、惊恐症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐 怖症和广场恐怖症的药物中的用途。

本发明提供一种治疗活的动物体，包括人类的情感疾病，如抑郁、 焦虑症，包括广泛性焦虑症、社交焦虑症、创伤后应激障碍、强迫症、 惊恐症、惊恐发作、特殊恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症的方法， 包括给予治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的酸加成盐。

取代基的定义

卤素指氟、氯、溴或碘。

C1-6-烷(烯/炔)基指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。

术语C1-6-烷基指有一至六个碳原子的支链或直链烷基，包括但不 限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基- 2-丙基和2-甲基-1-丙基。

类似地，C2-6烯基和C2-6炔基分别指有二至六个碳原子，分别含一 个双键和一个叁键的基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、 乙炔基、丙炔基和丁炔基。

术语C1-6-烷(烯/炔)基氧、C1-6烷(烯/炔)基硫烷基、羟基- C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷 (烯/炔)基、NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧 -C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)基氧指其中的C1-6 -烷(烯/炔)基如上述定义的这种基团。卤代指卤素。

NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基指

术语C3-8环烷基指有三至八个C原子的单环或双环碳环，包括但 不限于环丙基、环戊基、环己基等。

术语C3-8环烯基指有三至八个C原子的单环或双环碳环而且含一 个双键。

术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基和C1-6烷(烯/炔)基如上述定义。

这里使用的术语任选含一个其它的杂原子如N、O或S的3-7元 环指如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪 基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑 基的环系统，所有环系统可以被选自C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟 基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧-C1-6-烷(烯/炔) 基的基团进一步取代。

发明详述

本发明涉及为5-羟色胺再摄取抑制剂和有效治疗如抑郁和焦虑 的4-(2-苯基硫烷基-苯基)-哌啶衍生物。

因此本发明涉及一种通式I表示的化合物或其盐

其中

R1、R2、R3、R4、R5独立地选自氢、卤素、氰基、C1-6烷(烯/炔) 基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)基硫烷基、羟基、羟基 -C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6- 烷(烯/炔)氧基、或NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷(烯 /炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环 烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基， 其中RZ和RW独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；或RX和RY与它们连接 的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元环；

R6、R7、R8、R9独立地选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6 -烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、羟基、羟基-C1-6 -烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/ 炔)氧基，或NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、 氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基 -C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW 独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯)基、C3-8-环烷 (烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY与它们连接的氮一起形成 任选包含一个其它杂原子的3-7元环；

条件是，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一个不是氢； 而且当R3是甲基时，则R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一个不 是氢。

在式I化合物的一个实例中，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代 -C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/ 炔)基，其中RZ和RW独立地氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是，假如RX 和RY之一为NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷 (烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8 -环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY与它们连接的氮 一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元环。在式I化合物的另一 实例中，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯 /炔)基氧、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。 在另一实例中，R1为NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷(烯/ 炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环 烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、如氢、氰基甲基、C1-6-烷(烯/ 炔)基。在另一实例中，R1为NRXRY，其中RX选自NRZRW-C1-6-烷(烯 /炔)基，其中RZ和RW独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环 烷(烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和RY选 自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环 烷(烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一 实例中，R1是NRXRY，其中RX和RY与它们连接的氮一起形成任选包含一 个其它杂原子的3-7元环，如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂基、 1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷 基、1-吡咯基或吡唑基，任选地被选自C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、 羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧-C1-6-烷(烯/ 炔)基的一个或多个基团，如一个或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一个或两个选自羟基、 甲氢基-甲基、甲基的基团所取代。典型地，R1选自氢；卤素；氰基； C1-6-烷基；C1-6-烷基氧；C1-6-烷基硫烷基；卤代-C1-6-烷基； NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRXRY，其中 RY选自氢、或C1-6-烷基，和RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中 RZ和RW独立地选自氢、或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮 杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮 杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任选地被一个或两个选自羟基、羟 基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一个 或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基的基团所取代。

为进一步说明但不限制本发明，R1的一个实例是氢；R1的另一个实 例是C1-6-烷基、如甲基；R1的其它实例是卤素，如氟或氯。

在式I化合物的另一实例中，R2选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代 -C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫烷基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明但 不限制本发明，R2的一个实例是氢；R2的另一个实例是C1-6-烷氧基， 如甲氧基；R2的又一实例是卤素，如氟或氯；R2的其它实例是C1-6-烷 基，如甲基。

在式I化合物的另一实例中，R3选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代 -C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R3选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫烷基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明但 不限制本发明，R3的一个实例是氢；R3的另一个实例是C1-6-烷基，如 甲基；R3的又一实例是C1-6-烷氧基，如甲氧基；R3的其它实例是卤素， 如溴、氯或氟；R3的又一实例是卤代-C1-6-烷基，如CF3；R3的其它 实例是羟基-C1-6-烷基，如羟基-甲基；R3的另一实例是NRXRY，其 中RX是氢和RY是C1-6-烷基，如甲基氨基；R3的其它实例是C2-6-烯 基，如乙烯基。

在式I化合物的另一实例中，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代 -C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫烷基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明但 不限制本发明，R4的一个实例是氢；R4的另一个实例是C1-6-烷氧基， 如甲氧基；R4的又一实例是卤素，如氟或氯；R4的其它实例是C1-6-烷 基，如甲基。

在式I化合物的另一实例中，R5选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯 /炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代 -C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6- 烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、 C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/ 炔)基，其中RZ和RW独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环 烷(烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是， 假如RX和RY之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6 -烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY与它们 连接的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元环。在式I化合 物的另一实例中，R5选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6 -烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、卤代-C1-6-烷(烯 /炔)基。

在另一实例中，R5是NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷 (烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8 环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯 /炔)基。在另一实例中，R5是NRXRY，其中RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/ 炔)基，其中RZ和RW独立地选自氢、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷 (烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和RY选自 氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷 (烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一实 例中，R5是NRXRY，其中RX和RY与它们连接的氮一起形成任选包含一个 其它杂原子的3-7元环，如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂基、1 -哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷 基、1-吡咯基或吡唑基，任选地被一个或多个选自C1-6-烷(烯/炔) 基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6 -烷(烯/炔)基，如一个或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6 -烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一个或两个选自羟基、甲 氧基-甲基、甲基的基团所取代。典型地，R5选自氢；卤素；氰基；C1-6 -烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基硫烷基；卤代-C1-6-烷基；NRXRY， 其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRXRY，其中RY选自 氢、或C1-6-烷基，和RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW 独立地选自氢、或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂基、 1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷 基、1-吡咯基或吡唑基，任选地被一个或两个选自羟基、羟基-C1-6 -烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一个或两个选 自羟基、甲氧基-甲基、甲基的基团所取代。为进一步说明但不限制 本发明，R5的一个实例是氢；R5的另一个实例是C1-6-烷基，如甲基； R5的其它实例是卤素，如氯或氟。

在式I化合物的其它实例中，R6选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R6选自氢、卤素、C1-6-烷 基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明但不限制本发明，R6的一个实例 是氢；R6的另一个实例是卤素，如氟。

在式I化合物的另一实例中，R7选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R7选自氢、卤素、C1-6-烷 基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明但不限制本发明，R7的一个实例 是氢；R7的另一个实例是卤素，如氟。

在式I化合物的另一实例中，R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、 C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8环烷(烯) 基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯 /炔)基，其中RZ和RW独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8环烷 (烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是， 假如RX和RW之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6 -烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯) 基、或C1-6-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY与它们 连接的氮一起形成任选包含一个其它杂原子的3-7元环。在式I化合 物的另一实例中，R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6 -烷(烯/炔)基。在另一实例中，R8是NRXRY，其中RX和RY独立地选 自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环 烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，如氢、氰甲 基、C1-6-烷(烯/炔)基。在另一实例中，R8是NRXRY，其中RX是NRZRW -C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW独立地选自氢、C1-6-烷(烯/炔) 基、C3-8-环烷(烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔) 基，和RY选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、 C3-8-环烷(烯)基、或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。 在另一实例中，R8是NRXRY，其中RX和RY与它们连接的氮一起形成任选 包含一个其它杂原子的3-7元环，如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮 杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮 杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任选地被一个或多个选自C1-6-烷 (烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔) 氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，如一个或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷 基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一个或两个选自羟 基、甲氧基-甲基、甲基的基团所取代。典型地，R8选自氢；卤素； 氰基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基硫烷基；卤代-C1-6-烷 基；NRXRY，其中RX和RY独立地选自氢、C1-6-烷基、氰基甲基；NRXRY， 其中RY选自氢、或C1-6-烷基，和RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基， 其中RZ和RW独立地选自氢、或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1 -氮杂基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1 -氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任选地被一个或两个选自羟 基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其 是一个或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基的基团所取代。为进一 步说明但不限制本发明，R8的一个实例是氢；R8的另一个实例是卤素， 如氟或溴；R8的另一实例是C1-6-烷基，如甲基；R8的另一实例是C1-6 -烷氧基，如甲氧基；R8的其它实例是卤代-C1-6-烷基，如CF3。

在式I化合物的其它实例中，R9选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔) 基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R9选自氢、卤素、C1-6-烷 基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明但不限制本发明，R9的一个实例 是氢；R9的另一个实例是卤素，如氟。

典型地，式I化合物的苯环中含有至少一个取代基，选自R1-R9 中的任一个非氢取代基，如在苯环上有1、2、3或4个取代基，选自 R1-R9中的任一个非氢取代基，而且其余的取代基是氢。因此，在另一 实施例中，选自R1-R9中任一个的一个非氢取代基位于两个苯环的任 一个中，如选自R1-R5的一个取代基，或选自R6-R9的取代基。在另 一实例中，选自R1-R9的两个非氢取代基位于两个苯环的任一个中， 如一个取代基选自R1-R5，另一个选自R6-R9，或两个取代基都选自R1 -R5。在另一实例中，3个选自R1-R9的非氢取代基位于两个苯环的任 一个中，如两个取代基选自R1-R5，最后一个取代基选自R6-R9。在每 个实例中，提及的其余的取代基都是氢。为进一步说明但不限制本发 明，一些典型的实例此后面描述。

因此，在式I化合物的另一实例中，有一个取代基是如上述定义 的R2，除了氢以外。在式I化合物的另一实例中，有一个取代基是如 上述定义的R3，除了氢以外。在式I化合物的另一实例中，有两个取 代基是R3和R8，其中R3和R8如上述定义，除了氢以外。在式I化合物 的另一实例中，有两个取代基是R3和R6，其中R3和R6如上述定义，除 了氢以外。在式I化合物的另一实例中，有两个取代基是R3和R7，其 中R3和R7如上述定义，除了氢以外。在式I化合物的另一实例中，有 两个取代基是R1和R3，其中R1和R3如上述定义，除了氢以外。在式I 化合物的另一实例中，有两个取代基是R2和R3，其中R2和R3如上述定 义，除了氢以外。在式I化合物的另一实例中，有三个取代基是R1、R3 和R8，其中R1、R3和R8如上述定义，除了氢以外。在每个实例中，上 面提到的其余的取代基是氢。

在式I化合物的另一实例中，所述化合物选自

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基] -哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-溴-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-4-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基] -哌啶

4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶

4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶

4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶

4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌 啶

4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌 啶

4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌 啶

4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶

4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯 基]-哌啶

4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基] -哌啶

4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶

4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲氧-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己二烯-6-基硫烷 基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶

4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(4-羟甲基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-氨基-苯基硫烷基)-5-氟苯基] -哌啶

4-[2-(2-氟-4-乙烯基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌 啶

或其药学上可接受的盐。这些化合物中的每一个都是特定的实例 并且会受各个权利要求的约束。

如上所述，所述式I化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂。一些受试 化合物也显示出对5HT2C受体的良好亲和力，典型地，实施例部分描述 的实验测定Ki＜75nM，且所述化合物被认为是本发明的其它方面。 因此，本发明的另一方面涉及式I化合物或其盐，其中R3选自C1-6烷 氧基(如甲氧基)、卤素(如Cl)、或卤代-C1-6烷基(如CF3)，和 R1、R2和R4-R9都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其盐， 其中R1选自卤素(如Cl或F)，R3选自卤素(如F)，R2和R4-R9都 是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其盐，其中R1选自卤素 (如Cl)，R7选自卤素(如F)，以及R2-R6和R8-R9都是氢。在另 一方面，本发明涉及式I化合物或其盐，其中R3选自卤素(如F)，R7 选自卤素(如F)，以及R1-R2、R4-R6和R8-R9都是氢。在另一方面， 本发明涉及式I化合物或其盐，其中R1选自卤素(如F)，R9选自卤素 (如F)，和R2-R8都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其 盐，其中R2选自卤素(如Cl或F)，R9选自卤素(如F)，以及R1和 R3-R8都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其盐，其中R3 选自C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)或卤素(如Cl或 F)，R9选自卤素(如F)，R1、R2和R4-R8都是氢。在另一方面，本 发明涉及式I化合物或其盐，其中R3选自C1-6烷氧基(如甲氧基)， R6选自卤素(如F)，R1、R2、R4、R5和R7-R9都是氢。在另一方面， 本发明涉及式I化合物或其盐，其中R3选自C1-6烷氧基(如甲氧基)， 或卤素(如Cl)，而且R7选自卤素(如F)，R1、R2、R4-R6和R8-R9 都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其盐，其中R3选自C1-6 烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，或卤素(如F或Cl)， R8选自C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，或卤素(如F)， R1、R2、R4-R7和R9都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其 盐，其中R1选自C1-6烷基(如甲基)，R3选自C1-6烷基(如甲基)， R6选自卤素(如F)，以及R2、R4-R5和R7-R9都是氢。在另一方面， 本发明涉及式I化合物或其盐，其中R1选自C1-6烷基(如甲基)，或 卤素(如F)，R3选自C1-6烷氧基(如甲氧基)，或卤素(如F、Br或 Cl)，R8选自C1-6烷基(如甲基)，或卤素(如F)，以及R2、R4-R7 和R9都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物或其盐，其中R1选 自C1-6烷基(如甲基)，或卤素(如F或Cl)，R3选自C1-6烷基(如 甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，或卤素(如F或Cl)，R9选自卤 素(如F)，R2和R4-R8都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物 或其盐，其中R1选自卤素(如F)，R2选自卤素(如Cl)，R9选自卤 素(如F)，R3和R4-R8都是氢。在另一方面，本发明涉及式I化合物 或其盐，其中R2选自C1-6烷氧基(如甲氧基)，或卤素(如F)，R3 选自卤素(如F)，或C1-6烷基(如甲基)，R9选自卤素(如F)，R1 和R4-R8都是氢。作为5-羟色胺再摄取抑制剂并显示出对5HT2C受体 的良好亲和力的优选化合物选自：

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶

4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶

4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶

4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶

4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶，

或其药学上可接受的盐。

本发明也包含该化合物的盐，典型地是药学上可接受的盐。所述 盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷 基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。

适合的无机酸的代表例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、 氨基磺酸、硝酸及其类似物。适合的有机酸的典型例子包括蚁酸、醋 酸、三氯醋酸、三氟醋酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、反丁烯 二酸、羟基乙酸、亚甲基丁二酸、乳酸、甲磺酸、顺丁烯二酸、苹果 酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲 磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙 烷二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、 乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸， 和8-卤代茶碱，如8-溴茶碱及其类似物。

金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐及其类似物。

铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基-、二甲基-、三甲基 -、乙基-、羟基乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基 -、四甲基铵盐及其类似物。

另外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式，或是与药学上可接 受的溶剂如水、乙醇的溶剂化形式存在。通常，对于本发明而言，认 为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心并且任何光学异 构体(即对映异构体或非对映异构体)，例如分离的，纯的或部份纯 的光学异构体及其任何混合物包括消旋体混合物，均将包括在本发明 的范围内。

消旋体可用已知方法拆分为旋光对映体，如用一种旋光性酸分离 其非对映异构体盐，和通过用碱处理释放旋光性胺化合物。另一种将 外消旋体拆分为光学对映体的方法是基于旋光性基质的色谱。本发明 的外消旋化合物也能通过例如d-或1-(酒石酸盐，扁桃酸盐或樟脑 磺酸盐)盐的分级结晶，拆分成其旋光对映体。本发明的化合物也可 以通过形成非对映异构体衍生物来拆分。

可以使用本领域技术人员已知的拆分旋光异构体的其它方法。这 些方法包括Collet和Wilen在教科书Enantiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley和Sons，New York(1981)中讨论的方 法。

旋光性化合物也能由旋光性起始原料制备，或者用立体选择合成 法制备。

此外，当分子中存在一个双键或完全或部份饱和环系时，可以形 成几何异构体。任何几何异构体，例如分离的，纯的或部份纯的几何 异构体或其混合物均将包括在本发明的范围内。类似地，含一个旋转 受限制的键的分子也可以形成几何异构体。这些也将包括在本发明的 范围内。

此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在，所 述化合物能够形成的任何互变异构形式均将包括在本发明的范围内。

本发明也包含所述化合物的前药，它们在服用时经代谢过程发生 化学转化，然后变成药理活性物质。通常，所述前药会是通式(I)化 合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需的式(I)化合物。选 择和制备合适的前药衍生物的常规方法在如教科书Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。

本发明也包含所述化合物的活性代谢产物。

如上所述，式I化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂，因而可以用于 治疗，包括预防情感疾病，如抑郁，焦虑症，包括广泛性焦虑症和惊 恐症及强迫症。

因此，本发明的另一方面涉及式I化合物用作药物。

本发明也涉及一种药物组合物，其中包含式I化合物和药学上可 接受的载体或稀释剂。该组合物可以包含上述式I的任一实例。

在该药物组合物的一个实例中，式I化合物的用量为每天约0.001 至约100mg/kg体重。

本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物中的 用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是有益的。该药物可以包含上述式 I的任一实例。

特别地，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗情感疾病的药 物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗抑 郁的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗焦 虑症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗广 泛性焦虑症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗社 交焦虑症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗创 伤后应激障碍的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗强 迫症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗惊 恐症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗惊 恐发作的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗特 殊恐怖症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗社 交恐怖症的药物中的用途。

在另一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗广 场恐怖症的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及治疗活的动物体，包括人类的疾病或障碍 的方法，疾病或障碍选自情感疾病，如抑郁、焦虑症、包括广泛性焦 虑症、社交焦虑症、创伤后应激障碍、强迫强、惊恐症、惊恐发作、 特殊恐怖症、社交恐怖症和广场恐怖症，该方法包含给予需要治疗的 对象治疗有效量的式I化合物。

在另一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，包含

a)从式II化合物的聚合物载体上的脱保护或裂解

其中R1-R9如上所述，R′是氨基甲酸酯(如氨基甲酸甲酯、乙酯、叔 丁酯、烯丙基或苄酯)或苯甲基衍生保护基团，其中保护基团可以连 接于固体载体上，如Wang树脂基氨基甲酸酯衔接物；或

b)式III化合物化学转化为相应的重氮化合物且随后与式IV的 苯硫酚反应。

其中R1-R9如上所述；或

c)式V化合物与式IV的苯硫酚在钯或铜催化剂的存在下反应。

其中R1-R9如上所述，和G是氯，溴或碘原子或磺酰酯，其中磺酰酯 由相应的苯酚与4-甲基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐、1，1，2，2，3， 3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰氟，或相关化合物反应衍生形成； 或

d)式VI化合物的双键氢化

其中R1-R9如上所述。

药物组合物

本发明的化合物可以单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组 合，以单一或多剂量给药。

按照本发明的药物组合物可以与药学上可接受的载体或稀释剂和 任何其它已知的助剂和赋形剂，按照如教科书Remington：The Science and Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.， Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995所披露的常规技术配制。

该药物组合物可以特别配制成用于经任何适当途经给药，如经 口、直肠、鼻、肺、和局部(包括颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜 内、阴道和非胃肠道(包括皮下注射，肌肉内注射，鞘内注射，静脉 注射和皮内注射)途经，优选口服途经。优选途经应依赖于被治疗者 的一般状况和年龄，被治疗的病情的性质和活性成分的选择。用于口 服给药的药物组合物包括固体剂型，如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、 锭剂、粉剂和颗粒剂。如果合适，它们也可以用包衣，如肠溶衣制备， 或它们可按照本领域已知的方法配制成使活性成分受控释放如持续或 延迟释放。

用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏 剂。

用于非胃肠道给药的药物组合物包括无菌水性和非水注射液、分 散液、混悬液或乳液和在使用前于无菌注射液或分散液中重构的无菌 粉末。可注射贮库剂型也将包括在本发明的范围内。

其它适当的给药形式包括栓剂、喷雾剂、油膏、霜剂、凝胶、吸 入剂、皮肤贴剂、植入剂等。

典型的口服剂量为每天约0.001至约100mg/kg体重，优选每天 约0.01至约50mg/kg体重，更优选每天约0.05至约10mg/kg体重， 以一个或多个剂量，如1至3个剂量给予。确切的剂量将依赖于给药 的频率和模式、被治疗者的性别、年龄、体重和一般状况，被治疗的 病情的性质和严重程度和将被治疗的任何并发症和对本领域技术人员 显而易见的其它因素。

所述剂型可以方便地用本领域技术人员已知的方法以单位剂量形 式存在。用于每天一次或多次，如每天1至3次口服给药的典型的单 位剂型可以包含0.01至约1000mg，优选约0.05至约500mg，和更 优选约0.5mg至约200mg。

对于非胃肠道途经如静脉注射，鞘内注射，肌肉内注射和类似的 给药方式，典型的剂量约为口服给药所用剂量的一半。

本发明的化合物通常以游离物质或以其药学上可接受的盐的形式 应用。一个例子是具有游离碱效能的化合物的酸加成盐。当式(I)化 合物含游离碱时，所述盐是以常规方式，用等当量的药学上可接受的 酸来处理式(I)的游离碱溶液或混悬液来制备的。代表性的例子如上 所述。

对于非胃肠道给药，可以使用式(I)新化合物在无菌水溶液，丙 二醇水溶液，维生素E水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要， 这些水性溶液应当适当地被缓冲，而且液体稀释剂先用足量的盐水或 葡萄糖调节等渗。该水性溶液特别适于静脉注射、肌肉内注射、皮下 注射和腹膜内注射给药。所用的无菌水性介质都是用本领域技术人员 已知的标准技术易于得到的。

适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水性溶液和 各种有机溶剂。固体载体的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑 石粉、白明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维 素低级烷基醚。液体载体的例子是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂 肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，所述载体或稀释剂可以包 括任何现有技术已知的持续释放材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬 脂酸酯，单用或与蜡混合。式(I)新化合物和药学上可接受的载体组 合形成的药物组合物随后以适于已披露的给药途经的各种剂型方便地 给予。所述剂型可以方便地用药学现有技术中已知的方法，以单位剂 型存在。

适于口服给药的本发明的制剂可以以不连续单位存在，如胶囊或 片剂，每个包含预定数量的活性成分，并可以包括合适的赋形剂。此 外，口服剂型可以是粉剂或颗粒剂，水或非水液体溶液或混悬液，或 水包油或油包水的液体乳剂的形式。

如果将固体载体用于口服给药，该制剂可以是片剂，以粉末或小 丸的形式置于硬明胶胶囊内，或者可以是糖锭或锭剂的形式。

固体载体的量的变化会很大，但通常为约25mg至约1g。

如果使用液体载体，该制剂可以是糖浆、乳剂、软明胶胶囊或无 菌注射液，如水或非水液体混悬液或溶液。

本发明的化合物用下列常规方法制备：

a)从式II化合物的聚合物载体上的脱保护或裂解

其中R1-R9如上所述，和R′是氨基甲酸酯或苯甲基衍生的保护基团。 这些保护基团可以连接于固体载体上，如Wang树脂基的氨基甲酸酯衔 接物。

b)式III化合物化学转化为相应的重氮化合物且随后与式IV的 苯硫酚反应

其中R1-R9如上所述。

c)式V化合物与式IV的苯硫酚在钯或铜催化剂的存在下反应

其中R1-R9如上所述，和G是氯、溴或碘原子或磺酰酯。所述磺酰酯 由相应的苯酚与4-甲基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，1，1，2，2，3， 3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟，或相关的化合物反应衍生形成； 或

d)式VI化合物的双键氢化

其中R1-R9如上所述。

按照方法a)的脱保护是用本领域技术人员已知的和在教科书 Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中详述的标准技术来完 成的。按照方法a)，从聚合物载体上，如从Wang树脂基氨基甲酸酯 衔接物上裂解是按照文献已知的方法(Zaragoza Tetrahedron Lett. 1995，36，8677-8678和Conti et al.Tetrahedron Lett.1997， 38，2915-2918)来完成的。

式II化合物可以通过在不导致N-R′键裂解的情况下将式VII化合物 脱水随后氢化双键来制备。任选地，可以将式VII化合物脱水，随后 或同时将N-R′键裂解以产生式VI化合物；之后保护氨基和氢化双键 以产生式II化合物。双键的还原可以用标准的多相氢化步骤或用均相 氢化方法，如Crabtree′s或Wilkinson′s催化剂(分别见 Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Paquette (Ed.)，Wiley(1995)，ISBN 0471936235，p.1447和p 1253) 来完成，或反之亦然。式VII化合物产生化合物II或VI的脱水反应 和任选脱保护是用类似Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40， 1982-1989中描述的方法来完成的。

其中R′＝H的式VII的起始原料是由其中R′为氨基甲酸酯或苯甲 基衍生的保护基团的式VII化合物，通过在本领域技术人员已知的和 在教科书Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和 Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中详述的 标准条件下脱保护而制备的。其中R′＝叔丁基氧羰基(BOC)的式VII 化合物可以按照Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982- 1989所描述的方法制备。

化合物VII是由相应的适当取代的式IX的1-溴-苯基硫烷基苯 或1-碘-苯基硫烷基苯，通过金属-卤素交换随后加入式VIII的适 宜的亲电试剂来制备，用类似Palmer et al.J.Med.Chem.1997， 40，1982-1989中描述的方法或按照Kitagawa et al.Angew.Chem. Iht.Ed.2000，39，2481-2483，或Boymond et al.Angew.Chem. Int.Ed.1998，37，1701-1703的方法。化合物VII、VIII和IX 含如前所述的R1-R9和R′，并且G′是溴或碘原子。适当取代的1-溴 -苯基硫烷基苯或1-碘-苯基硫烷基苯由式IV苯硫酚和适当取代的 芳基碘化物或芳基溴化物按照Schopfer和Schlapbach Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803 -2806和Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584的一般步 骤制备。

式VII的起始原料也可以由式XI的苯硫酚与式X化合物在钯或铜 催化下偶联，按照Schopfer和Schlapbach Tetrahedron 2001，57， 3069-3073；Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803-2806，或 Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584来制备。化合物X可 以通过化合物IV的邻位锂化，或由适当取代的2-溴-苯硫酚或2- 碘-苯硫酚衍生物的金属-卤素交换，随后加入式VIII的亲电试剂来 制备，如实验部分所示例说明的。式X和XI化合物含如上所述的R1 -R9，R′和G。所述磺酰酯由相应的苯酚，通过与4-甲基-苯磺酰氯、 三氟甲磺酸酐、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟， 或相关化合物反应衍生形成，如Cho et al.J.Org.Chem.，2003， 68，3017-3025，Amould et al.Tetrahedron Lett.1996，37， 4523-4524，和Anderson et al.J.Org.Chem.2003，68，9563 -9573所描述。苯酚可以由类似的苯甲醚或适当保护的苯酚用本领域 技术人员已知的和在教科书Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中详述的标准技术制备。

式V和XI的起始原料可以由适当取代的苯胺衍生物的重氮化， 随后加入溴化铜或溴化碘来制备，如教科书Advanced Organic Chemistry March，John Wiley & Sons(1992)，ISBN 0471601802 所描述的，或是通过相应的苯胺衍生物的重氮化，随后加入碘化钾来 制备，如Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753所 描述的，或通过在Doyle et al.J.Org.Chem.1977，42，2426- 2431和Doyle et al.J.Org.Chem.1980，45，2570-2575报道 的条件下重氮化。或者是，其中G是磺酰酯的化合物V可以像以上对 化合物XI所述地衍生自相应的苯酚。苯酚可以由类似的苯甲醚或适当 保护的苯酚用本领域技术人员已知的和在教科书Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience， (1991)，ISBN 0471623016中详述的标准技术来制备。

化合物II也可以用标准的脱氧步骤(如Barton型还原反应)从 化合物VII中除去羟基来制备。这种步骤的一个例子用甲基乙二酰氯 激发，随后用氢化三正丁基锡和2-[(氰基二甲基甲基)-偶氮]- 2-甲基-丙腈(AIBN)还原，如Hansen et al.Synthesis 1999， 1925-1930所描述。或者是，可使用三氟醋酸和三乙基硅烷或使用硼 氢化钠或相应的还原剂，如教科书Reductions in Organic Chemistry，Hudlicky，ACS Monograph 188，The American Chemical Society(1996)，ISBN 0841233446所描述的。

化合物II也可以通过化合物XII与苯硫酚IV在钯或铜催化剂的 存在下反应，用前面对化合物X和XI所述的方法制备。化合物XII含 R6-R9，R′和G如前述定义。化合物XII可以由化合物III经下面对 于化合物V和IX概述的常规重氮化方法制备，或由下面讨论的化合物 XX制备。

化合物II也能通过化合物XIII与烷基金属类化合物反应，随后 与二硫化物XIV反应，如由Carreno et al.Tetrahedron，1991， 47，605-614报道的方法来制备。任选地，衍生自化合物XIII的金 属化的化合物可以用式XV化合物按照Narchand et al.Tetrahedron 2000，56，7331-7338中的步骤淬灭。化合物XIV和XV可以商购或 可以由苯硫酚IV，经例如教科书Advanced Organic Chemistry March，John Wiley & Sons(1992)，ISBN 0471601802中描述的方 法，或通过Barnard J.Chem.Soc.1957，4673-4675，Miller J. Chem.Soc.1925，224-233或Evans et al.J.Org.Chem.1990， 55，2337-2344报道的步骤来制备。化合物XIII可以用如制备化合 物XII时讨论的相同技术来制备。对于化合物XIII和XIV，R1-R9， R′和G′如前述定义。

化合物III在重氮化后与苯硫酚IV反应产生化合物I，可以通过 与下面对起始原料XI所述的类似的条件下，将相应苯胺的重氮盐加入 于铜的水性混悬液中的苯硫酚钠盐溶液中来完成。式III的起始原料 可商购或可以用文献中描述的类似方法(如Berridge，M.S.et al. J.Med.Chem.1993，36，1284-1290)制备。苯硫酚IV可商购或 可以按照如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry)，Georg.-Thieme-Verlag， Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York 描述的标准程序制备，或由化合物XI用Arnould et al.Tetrahedron Lett.1996，37，4523-4524和Rane et al.Tetrahedron Lett. 1994，35，3225-3226中的方法，随后在本领域技术人员已知的和在 教科书Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts， Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中详述的标准条 件下脱保护。

按照方法c)的式V化合物与式IV的苯硫酚偶联是在钯或铜催化 剂的存在下完成的，如用Schopfer和Schlapbach Tetrahedron 2001，57，3069-307，Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803 -2806，或Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584描述的方 法。

化合物V可以由化合物XII用本领域技术人员已知的和在教科书 Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中描述的标准技术，经 N-脱保护制备。化合物XVII可以衍生自化合物XVI，通过与4-(4， 4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二 氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(或相关的硼酸衍生物)发生钯催化 反应，用Eastwood Tetrahedron Lett.2000，41，3705-3708的 方法或用Zhuravel和Nguyen Tetrahedron Lett.2001，42，7925 -7928在实验部分对所报道的Suzuki偶联示例说明的条件，随后如 上所述还原双键。

式XVI化合物含如上所述的R6-R9，和G′，而Y是氯、溴或碘原 子或羟基，或甲氧基或

或是被保护的羟基，其可以在本领域技术人员已知的和在教科书 Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016描述的条件下脱保护， 或如式XI化合物中所述的磺酰酯。

式II化合物还可以由R″是氢的式XVII化合物与化合物XI在合 适的钯或铜催化剂的存在下发生偶联来制备，如Schopfer和 Schlapbach Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Bates et al.Org. Lett.2002，4，2803-2806或Kwong et al.Org.Lett.2002，4， 581-584所述。化合物XVII含如前述定义的R6-R9和R′，和R″是 氢或三烷基、二烷基芳基、烷基二芳基甲硅烷基保护基团。R″是甲硅 烷基的式XVII化合物可以由式XII化合物在Arnould et al. Tetrahedron Lett.1996，37，45-23-4524和Rane et al. Tetrahedron Lett.1994，35，3225-3226报道的条件下制备。当 R11是甲硅烷基时，化合物XVII与XI的偶联反应可以在化学计量量的 氟离子，如四正丁基氟化铵(TBAF)存在下，利用铜或钯催化剂，在 接近Amould et al.Te trahedron Lett.1996，37，4523-4524和 Rane et al.Tetrahedron Lett.1994，35，3225-3226于实验部 分详细报道的条件下进行。

式II化合物可以由化合物XVIII和XI在合适的铜或钯催化剂的存在下 偶联制备，如上述化合物XVII和XI的类似偶联所描述的，随后在如上 述化合物VI的条件下还原双键。化合物XVIII含如前述定义的R6-R9， R′和R"。R"是甲硅烷基的式XVIII化合物可以由其中R6-R9，R′和G 如上述定义的式XX化合物，在Arnould et al.Tetrahedron Lett. 1996，37，4523-4524和Rane et al.Tetrahedron Lett.1994， 35，3225-3226报道的条件下制备。化合物XX可以由化合物XVI，通过 与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基) -3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(或相关的硼酸衍生物)发 生铜或钯催化反应来制备，如Eastwood Tetrahedron Lett.2000，41， 3705-3708所述或使用Zhuravel和Nguyen Tetrahedron Lett.2001， 42，7925-7928在实验部分对所报道的Suzuki偶联反应示例说明的条 件。或者是，化合物XX可以衍生自化合物XXI，通过定向邻位锂化(L ＝氢)或卤化物-锂交换(L＝碘或溴)，如下面对化合物XXII的描述 地用亲电试剂VIII捕获，随后如前面对化合物VII地进行去保护序列反 应，对于化合物XXI，R6-R9如上述定义，而J是甲氧基或类似的定向 羟基衍生物，和L是氢、溴或碘原子。

化合物X可以由化合物XXI经定向邻位锂化或卤化物-金属交换 制备，按照Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989， Kitagawa et al.Angew.Chem.Iht.Ed.2000，39，2481-2483， 或Boymond et al.Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1701-1703 报道的方法，或按照教科书Organometallics in Synthesis.A Manual，Schlosser(Ed)，John Wiley & Sons，Ltd(2002)， ISBN 0471984167报道的步骤，随后用式VIII的亲电试剂淬灭。基于 上述对化合物VII描述的脱氧反应或消除-还原反应，化合物XXI可 以转化为化合物XXII，其中R6-R9如上所述，Q是如化合物XI中所述 的磺酰酯。因此，化合物XXII可以在对化合物XVII描述的条件下转 化为化合物XVII。在J用本领域技术人员已知的和在教科书 Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016描述的方法转化为羟基 后，锂化的化合物XXI与亲电试剂VIII的反应产物可以以磺酰酯形式 被活化。产生的磺酰酯可以在对化合物XVII讨论的条件下转化为化合 物X，随后用本领域技术人员已知的和在教科书Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)， ISBN 0471623016中描述的方法除去甲硅烷基保护基团。

按照方法d)还原双键通常是在低压(＜3bar)下，在Parr混 合器中催化氢化完成的。式VI的起始原料可以由式VII化合物制备。

实施例

分析LC-TOF数据在配备了MUX电喷雾源和Waters 1525 LC系 统的4通道Micromass LCT上获得。分析LC-MS数据在配备了离子喷 雾源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150 EX 上获得。柱：粒径为3.5μm的30×4.6mm Waters对称C18柱；溶剂 系统：A＝水/TFA(100∶0.05)和B＝水/乙腈/TFA(5∶95∶0.03) (TFA＝三氟醋酸)；方法：在4分钟内90％A至100％B和流速为2 mL/min的线性梯度洗脱。纯度用UV(254nm)积分法和ELSD痕量分 析测定。保留时间(RT)以分钟表示。

制备LC-MS-纯化在相同的仪器上进行。柱：粒径为5μm的50 ×20mm YMC ODS-A；方法：在7分钟内80％A至100％B和流速为 22.7mL/min的线性梯度洗脱。用分流MS检测器收集级分。

1H NMR谱在Brukcer Avance DRX500仪上于500.13MHz记录或 在Bruker AC 250仪上于250.13MHz记录。氯仿(99.8％D)或二甲 亚砜(99.8％D)用作溶剂。四甲基硅烷(TMS)用作内标。化学位移 值用ppm值表示。下列各缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，d＝ 双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝两个 双峰，dt＝两个三重峰，dq＝两个四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多重 峰和b＝宽单峰。

除非另有说明，反应在惰性气体中和干燥条件下进行。在微波条 件下进行的反应由来自Personal Chemistry的SmithSynthesizer于 2450 MHz下完成。

中间体的制备

1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯(1a 的中间体)

在于甲苯(80mL)中的三-(二苯亚甲基)二钯(O)(Pd2dba3， 0.183g，0.2mmol)和二-(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos， 0.215g，0.2mmol)的搅拌液中，于室温(rt)，加入3-溴-4- 碘三氟甲苯(7.02g，20mmol；由2-溴-4-三氟甲基-苯胺按照 Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常规步骤 的重氮化反应制备)，4-氯苯硫酚(2.89g，20mmol)和叔丁醇钾 (2.46g，22mmol)。该反应混合物于100℃搅拌2.5h，然后冷却 至室温(rt)并经硅藻土过滤。蒸干溶剂和粗产物用闪蒸色谱法在硅 胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷2∶8)产生4.53g(81％)油状 的1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯。

类似地制备1b-1m和2a-2x的下列各中间体：

1-溴-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(1b的中间体)。由 4-甲氧基-苯硫醇和1-溴-2-碘-苯制备。

1-溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)- 苯(1c的中间体)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4- 三氟甲基-苯制备。

1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯(1d的中间体)。 由4-氯-苯硫醇和1-溴-4-氟-2-碘-苯制备。

1-溴-4-氟-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(1e的中间 体)。由4-甲氧基-苯硫醇和1-溴-4-氟-2-碘-苯制备。

1-溴-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1f的中间 体)。由4-甲基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制备。

1-溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1g 的中间体)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基- 苯制备。

1-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1h 的中间体)。由4-氟-1-碘-2-甲基-苯和2-溴-4-甲基-苯 硫醇(由2-溴-4-甲基-苯胺按照Tarbell和Fulmshima J.Am. Chem.Soc.1946，68，1456-1460报道的3-甲苯胺转化为3-硫甲 酚的步骤经重氮化反应制备)制备。

1-溴-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1i的中 间体)。由4-甲氧基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制备。

1-溴-2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯(1j的中间体)。 由4-氯-1-碘-2-甲基-苯和2-溴-苯硫醇制备。

1-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯(1k的中间体)。 由4-氯-2-氟-1-碘-苯和2-溴-苯硫醇制备。

1-溴-2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯(1l的中间体)。 由2，4-二氯-苯硫醇和2-溴-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(1m的中间 体)。由2-溴-苯硫醇和2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯(由4-氨 基-3-氯-苯酚按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52， 748-753的常规步骤重氮化，随后按照Uozumi et al.J.Org.Chem. 1993，58，1945-1945的常规步骤用甲基碘烷基化制备)制备。

1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯(2a的中间体)。由4- 氯-苯硫醇和1-溴-2-碘-苯制备。

2-溴-5-氟-1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(2b的中间 体)。由4-甲氧基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯(由2-溴 -4-氟-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748 -753的常规步骤重氮化制备)制备。

1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2c的中间体)。 由4-氯-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-3-氟-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(2d的中间 体)。由4-甲氧基-苯硫醇和1-溴-3-氟-2-碘-苯(由2-溴 -6-氟-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748 -753的常规步骤重氮化制备)制备。

1，5-二溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯(2e的中 间体)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2，4-二溴-1-碘-苯(由2， 4-二溴-苯胺按照Tumey和Stille J.Org.Chem.1987，52，748 -753的常规步骤的重氮化制备)制备。

1-溴-4-氟-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-苯(2f的中间体)。 由4-甲基-苯硫醇和1-溴-4-氟-2-碘-苯制备。

1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(2g的中间体)。 由4-氯-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制备。

1-溴-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯(2h的 中间体)。由4-甲基-苯硫醇和3-溴-4-碘-三氟甲苯制备。

1-溴-5-氟-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯(2i的 中间体)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制 备。

1-溴-2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2j的中间体)。 由4-氟-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2k的 中间体)。由2-氯-4-氟-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制 备。

1-溴-5-氟-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-苯(2l的中间体)。 由4-甲基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-5-氟-2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(2m的中间 体)。由3-甲氧基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2n 的中间体)。由2-氯-4-甲基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘- 苯制备。

1-溴-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2o 的中间体)。由2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯和2-溴-4-氟苯硫 醇(由2-溴-4-氟-苯胺按照Tarbell和Fukushima J.Am.Chem. Soc.1946，68，1456-1460报道的3-甲苯胺转化为3-硫甲酚的步 骤重氮化制备)制备。

1-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2p的 中间体)。由4-氯-2-氟-1-碘-苯和2-溴-4-氟苯硫醇制备。

1-溴-2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2q 的中间体)。由2-氟-1-碘-4-甲基-苯和2-溴-4-氟苯硫醇 制备。

1-溴-2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2r的中间体)。 由2-氯-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2s的中 间体)。由2，4-二氯-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2t的中 间体)。由2，4-二氟-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯(2u的 中间体)。由2，4-二甲基-苯硫醇和1-溴-3-氟-2-碘-苯制 备。

1-溴-5-氟-2-(苯基硫烷基)-苯(2v的中间体)。由苯硫 醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制备。

1-溴-2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2x的 中间体)。由4-溴-2-氟-1-碘-苯和2-溴-4-氟-苯硫醇制 备。

4-(5-氟-2-巯基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基 酯(2a1-2a6的中间体)

在-78℃，于无水四氢呋喃(THF，25mL)中的2-溴-4-氟- 苯硫酚(6.0g，28.9mmol)溶液中，慢慢加入甲基锂(1M于异丙 基苯/THF中，28.9mL，28.9mmol)。于-78℃下，30分钟后，加 入叔丁基锂(1.7M于THF中，39.9mL，63.8mmol)且该反应混合 物于-78℃下搅拌30分钟。加入于THF中(20mL)中的4-氧-吡 啶-1-羧酸叔丁基酯(5.77g，28.9mmol)且该反应混合物热至室 温并搅拌过夜。加入水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)，并除去有机 相。水相用乙酸乙酯(50mL)和饱和氯化铵水溶液(25mL)提取。 有机相用饱和氯化铵水溶液(25mL)洗涤并用硫酸镁干燥，且蒸干得 到粗产物。该粗产物用闪蒸色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：浓度渐增 (0-20％)的乙酸乙酯/庚烷)。产量：4.67mg(49％)。

4-(2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔 丁基酯(3a1-3a6的中间体)

在10mL微波瓶中加入4-(2-羟基-苯基)哌啶-1-羧酸叔 丁基酯(0.30g，1.08mmol)，N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)(393 mg，1.1mmol)，和碳酸钾(448mg，3.25mmol)。加入THF(2.2 mL)并用隔膜封闭小瓶。将混合物于120℃微波加热10分钟。该反应 混合物冷却至室温并用乙醚(10mL)稀释。混合物经硅藻土过滤，蒸 干溶剂且粗产物用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：浓度渐增(0-100％) 的乙酸乙酯/庚烷)至产生349mg的4-(2-三氟甲磺酰氧-苯基) -哌啶-1-羧酸叔丁基酯。将一些该物质(92mg，0.22mmol)和三 -(异-丙基)-硅烷硫醇(59mg，0.31mmol)溶于无水甲苯(1.1 mL)并且加到置于10mL微波瓶中的醋酸钯(II)(5mg，0.022mmol)， (S)-2，2′-二(二对甲苯基-膦基)-[1，1′]联二萘(S-(-) -Tol-BINAP，16mg，0.024mmol)和叔丁醇钠(30mg，0.31mmol) 中。加入THE(2.2mL)并用隔膜封闭小瓶。该混合物于120℃微波加 热30分钟。将反应混合物冷却至室温并蒸干溶剂。粗产物用闪蒸色谱 法在硅胶上纯化(洗脱液：浓度渐增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷)。 产生4-(2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔 丁基酯：64mg(65％)。

4-(5-甲基-2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶- 1-羧酸叔丁基酯(3b1-3b 12的中间体)用类似的方法由4-(2-羟 基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备。该化合物由2 -溴-4-甲基-苯酚按下列各步骤制备：2-溴-4-甲基-苯酚 (1.12g，6.0mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯 (1.86g，6.0mmol)，二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁] 钯(II)二氯甲烷加合物(0.245g，0.3mmol)，和碳酸钾(2.48g， 18.0mmol)的混合物混悬于1，2-二甲氧基-乙烷(DME，23mL) 和水(7mL)中。混悬液于90℃搅拌过夜，冷却至室温，然后于5℃ 加入盐酸水溶液(2M，18mL)淬灭。加入乙醚(18mL)，相分离且 水相用乙醚(2×18mL)提取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30 mL)洗涤，并用硫酸镁干燥，并蒸干。粗产物用色谱法在硅胶上纯化 (洗脱液：浓度渐增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷)。产量：1.03g (59％)中间体4-(2-羟基-5-甲基-苯基)-3，6-二氢-2H -吡啶-1-羧酸叔丁基酯。该物质溶于乙醇(35mL)，加入20％Pd/C(0.1g)，并将该混合物在Parr混合器上用氢气(3bar)处理过夜。 该混合物经硅藻土过滤并蒸干溶剂，产生4-(2-羟基-5-甲基-苯 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。产量：0.91g(91％)。

4-(5-甲氧基-2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶 -1-羧酸叔丁基酯(3c1-3c4的中间体)以类似的方法由4-(2- 羟基-5-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备。该化合物 由2-溴-4-甲氧基-苯酚(由4-甲氧基-苯酚按照Carreno et al. Synlett 1997，1241-1242的步骤经溴化反应制备)制备，其与4- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3， 6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯偶联，并将产物用Pd/C和氢气 还原，如对4-(2-羟基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基 酯的描述。

4-2-氟-6-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1- 羧酸叔丁基酯(3d1-3d27的中间体)。在无水THF(100mL)中的1 -氟-3-甲氧基-苯溶液(10.0g，79.3mmol)用正丁基锂(1.6M 于正己烷中，49.8mL，79.3mmol)于-78℃处理5小时。以一定的 速度加入于THF(50mL)中的4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(15.8 g，79.3mmol)溶液，以使温度保持在-65℃以下，并将反应混合物 热至室温并搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，随后加入乙 酸乙酯(10mL)。有机层用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，用硫 酸镁干燥，并真空蒸发得到粗产物。用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液： 乙酸乙酯/庚烷1∶1)产生7.80g(31％)4-(2-氟-6-甲氧基- 苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。该化合物在醋酸(70mL) 中的溶液用浓盐酸水溶液(30mL)回流处理过夜。真空除去挥发性物 质，残渣在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和 氢氧化钠水溶液(10％，调整pH至11)的混合液中分配。有机层用 硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质。残渣在33％的溴化氢/醋酸(10mL) 溶液和浓氢溴酸水溶液(20mL)的混合液中回流过夜。真空除去约15 mL溶剂，且残渣在冰浴上冷却3h，沉淀出4.10g(全部的59％)作 为氢溴酸盐的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氢 吡啶。在加入Boc2O(2.78g，14.0mmol)之前，将在1，2-二氯乙 烷(100mL)和三乙胺(2.3mL)中的该化合物的浆液(4.10g，14.2 mmol)于室温搅拌30分钟。搅拌过夜之后，滤除沉淀物，滤液用饱和 氯化铵水溶液(50mL)洗涤并用硫酸镁干燥。真空除去挥发性物质产 生1.02g(23％)4-(2-氟-6-羟基-苯基)-1，2，3，6四氢 -哌啶-1-羧酸叔丁基酯。将该物质溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醇 (40mL)的混合液中并且用5％Pd/C(0.1g)和氢气(3bar)用 Parr混合器处理过夜。过滤除去催化剂，并真空除去挥发性物质。残 渣(1.0g)混悬于1，2-二氯乙烷(20mL)中并在加入1，1，2，2， 3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰氟(1.12g，3.7mmol)之前， 用乙基-二异丙基胺(0.53g，4.1mmol)于0℃处理30分钟，并于 室温持续搅拌过夜。滤除沉淀物，滤液用水(20mL)洗涤，用硫酸镁 干燥，蒸干得到粗产物。用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/ 庚烷1∶4)产生1.27g(两步产率65％)4-[2-氟-6-(九氟丁 烷-1-磺酰氧)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。将该化合物(1.27 g，2.2mmol)和叔丁醇钠(0.27g，2.9mmol)在无水甲苯(25ml) 中的混合物加入Pd2dba3(0.10g，0.11mmol)和DPEphos(0.12g， 0.22mmol)在无水甲苯(25ml)中的溶液中。加入三-异丙基-硅烷 硫醇(0.42g，2.2mmol)，将该混合物于100℃搅拌5h。冷却至室 温后，粗的混合物用水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去挥发 性物质。残渣用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷1∶4) 产生0.8g(78％)4-(2-氟-6-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。

4-(5-氟-2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1 -羧酸叔丁基酯(3e1-3e10的中间体)。

将2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯(36.2g，176.7mmol)和无 水THF(25mL)的混合物以一定速度加入到正丁基锂(2.1M于正己 烷中，101mL，212.1mmol)在无水THF中的冷溶液中以使温度保持 在-40℃以下。将该混合物于-78℃搅拌30分钟，然后以一定速度加 入4-氧-哌啶-1-羧酸乙基酯(30.4g，176.7mmol)以使温度保 持在-50℃以下。将产生的混合物热至室温并持续搅拌过夜。加入水 (100mL)和乙酸乙酯(100mL)。有机层用饱和氯化铵水溶液(100 mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并真空蒸干得到52.3g(＞95％)4-(5 -氟-2-甲氧基-苯基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸乙基酯，其纯度 对于下一步骤已足够。将该原料溶于三乙基硅烷(100mL)和TFA(200 mL)并且于室温搅拌3天。真空除去挥发性物质，残渣用色谱法在硅 胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷1∶3)得到44.4g(约90％)4 -(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙基酯。该物质在33 ％溴化氢醋酸溶液(75mL)和浓氢溴酸水溶液(75mL)的混合液中回 流过夜。粗的混合物在冰浴中冷却，得到18.9g(43％)作为氢溴酸 盐的4-氟-2-哌啶基-4-基-苯酚。将该化合物(23.9g，86.5 mmol)在二氯甲烷(200ml)中的浆体用三乙基胺(13.2mL，95.2mmol) 处理1h，然后加入BoC2O(18.9g，86.5mmol)，继续搅拌30分钟。 粗的混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)和水(25mL)洗涤。有机 层用硫酸镁干燥，真空除去挥发性物质。残渣结晶产生14.2g(55％) 4-(5-氟-2-羟基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。该化合物 转化为4-(5-氟-2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶- 1-羧酸叔丁基酯，以类似对于4-(2-氟-6-三-异-丙基硅烷基 硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯描述的方法。

4-(4-氟-2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1 -羧酸叔丁基酯(3f1-3f13的中间体)。

用对于4-(2-羟基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基 酯描述的步骤，将2-溴-5-氟-苯酚转换为4-(4-氟-2-羟基 -苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。在对于4-(2-氟-6-三-异 -丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯描述的条件 下，将该化合物转化为4-(4-氟-2-三异丙基硅烷基硫烷基-苯 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。

4-羟基-4-(2-巯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4a 的中间体)。

该中间体由2-溴-苯硫醇和4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯以 对于4-(5-氟-2-巯基-苯基)-4羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基 酯描述的相似方法制备。

其它中间体的制备

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯苯基硫烷基)-5-三氟甲基 -苯基]-哌啶-4-醇(1a的中间体)。

于-78℃，在氩气中，将正丁基锂(2.5M于正己烷中，6.5mL， 16.2mmol)溶液慢慢加入1-溴-2-(4-氯苯基硫烷基)-5-(三 氟甲基)-苯(5.96g，16.2mmol)在无水THF(40ml)中的搅拌液 中。将该溶液搅拌10分钟，然后-次加入4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁 基酯(3.23g，16.2mmol)。将溶液热至室温然后搅拌过夜。加入饱 和氯化铵水溶液(80mL)，用乙酸乙酯(80mL)提取。有机相用饱 和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸干溶剂。粗产物用 闪蒸色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷2∶8)产生白色泡 沫状的目标化合物，产量：4.53g(57％)。

1b-1m和2a-2x的下列各中间体类似地由相应的上述中间体制 备：

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基] -哌啶-4-醇(1b的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5 -(三氟甲基-苯基]哌啶-4-醇(1c的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(1d的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟 -苯基]-哌啶-4-醇(1e的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基 -苯基]-哌啶-4-醇(1f的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5 -甲基-苯基]哌啶-4-醇(1g的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)- 5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇(1h的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲 基-苯基]-哌啶-4-醇(1i的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)- 苯基]-哌啶-4-醇(1j的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯 基]-哌啶-4-醇(1k的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯基] -哌啶-4-醇(11的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基) -苯基]-哌啶-4-醇(1m的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]- 哌啶-4-醇(2a的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟 -苯基]-哌啶-4-醇(2b中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(2c的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟 -苯基]-哌啶-4-醇(2d的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5 -溴-苯基]哌啶-4-醇(2e的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟- 苯基]-哌啶-4-醇(2f的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基- 苯基]-哌啶-4-醇(2g的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟 甲基-苯基]-哌啶-4-醇(2h的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]-哌啶-4-醇(2i的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(2j的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]哌啶-4-醇(2k的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟- 苯基]-哌啶-4-醇(2l的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟 -苯基]-哌啶-4-醇(2m的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)- 5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2n的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2o的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]-哌啶-4-醇(2p的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)- 5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2q的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(2r的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5- 氟-苯基]-哌啶-4-醇(2s的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5- 氟-苯基]-哌啶-4-醇(2t的中间体)

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3 -氟-苯基]-哌啶-4-醇(2u的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶-4-醇(2v的中间体)。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]-哌啶-4-醇(2x的中间体)。

2a1-2a6的其它中间体由4-羟基-4-(2-巯基-5-氟-苯 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，和如下详述的适当取代的芳基碘化物 按对于1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯所 述的钯催化的偶联步骤制备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(2a1的中间体)。由4-羟基-4-(2-巯基-5 -氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-氯-3-碘-苯制备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(2a2的中间体)。由4-羟基-4-(2-巯基-5 -氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-氟-3-碘-苯制备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a3的中间体)。由4-羟基-4- (2-巯基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氟-1-碘 -4-甲氧基-苯(由3-氟-4-硝基-苯酚按Hogdson和Nicholson J.Chem.Soc.1941，645-646报道的还原为4-氨基-3-氟-苯 酚，随后按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753 描述的常规步骤重氮化，再按照Uozumi et al.J.Org.Chem.1993， 58，1945-1945的常规步骤用甲基碘烷基化制备)制备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷 基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a4的中间体)。由4-羟基- 4-(2-巯基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-碘-4 -甲氧基-2-甲基-苯(由4-甲氧基-2-甲基-苯胺按照Tunney 和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常规步骤重氮化制 备)制备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟- 苯基]-哌啶-4-醇(2a5的中间体)。由4-羟基-4-(2-巯基 -5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-碘-2-甲基-苯制 备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶-4-醇(2a6的中间体)。由4-羟基-4-(2-巯基-5 -氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氟-1-碘-苯制备。

1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基羰基-苯基硫烷基)- 苯基]-哌啶-4-醇(4a的中间体)由4-羟基-4-(2-巯基-苯 基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，和4-碘-苯甲酸甲酯按对于1-溴 -2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯描述的钯催化偶 联步骤制备。

本发明的化合物：

方法A：

实施例1

1a，4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]- 哌啶反丁烯二酸盐

在氩气中于0℃，将氯-氧-醋酸甲酯(1.37g，11.2mmol)加 入1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基 -苯基]-哌啶-4-醇(0.98g，2.0mmol)和二甲基-吡啶-4- 基-胺(DMAP，0.44g，3.6mmol)在无水乙腈(6.4mL)中的搅拌 液中。将该反应混合物热至室温然后搅拌过夜。加入乙酸乙酯(40mL)， 沉淀的盐经硅藻土过滤除去。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)， 饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸去挥发性物质， 真空干燥该粗原料。在氩气中，将该原料溶于无水甲苯(13mL)。加 入三正丁基氢化锡(0.81g，3.0mmol)和2-[(氰基-二甲基- 甲基)-偶氮]-2-甲基-丙腈(AIBN，82mg，0.5mmol)。将溶 液在氩气中于90℃搅拌3.5h。蒸干溶剂，该粗原料用色谱法在硅胶 上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷1∶9)产生澄清油状的4-[2-(4 -氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基 酯(0.77g，82％)。该油状物溶于甲醇(8mL)并于0℃加入在乙 醚中的氯化氢(2M，8mL)。将该反应混合物热至室温并搅拌过夜。 蒸干溶剂并加入乙酸乙酯(25mL)。有机相用氢氧化钠水溶液(2M， 8mL)提取并用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并 蒸干溶剂。该原料(588mg)溶于乙酸乙酯(2.2mL)中，并加入溶 于热乙醇(96％，4.4mL)中的反丁烯二酸(183mg，1.58mmol)。 收集白色固体状的目标化合物。LC/MS(m/z)372.1(MH+)；RT＝2.54； 纯度(UV，ELSD)：97％，100％；产量：0.187g(19％)。

本发明的下列各化合物1b-1m类似地由相应的上述中间体制备：

1b，收集白色固体状的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯 基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)299.9(MH+)；RT＝2.04；纯度(UV， ELSD)：95％，97％；产量：0.090g(10％)。

1c，收集白色固体状的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基) -5-三氟甲基-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)366.2(MH+)； RT＝2.45；纯度(UV，ELSD)：97％，99％；产量：0.61g(45％)。

1d，收集白色固体状的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟 -苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)322.1(MH+)；RT＝2.33；纯 度(UV，ELSD)：83％，97％；产量：0.385g(51％)。

1e，收集白色固体状的4-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4- 氟-苯基]-哌啶盐酸盐。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.12； 纯度(UV，ELSD)：96％，99％；产量：0.308g(30％)。

1f，收集白色固体状的4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5- 甲基-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)298.2(MH+)；RT＝2.29； 纯度(UV，ELSD)：98％，99％；产量：0.233g(33％)。

1g，收集白色固体状的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基) -5-甲基-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)312.0(MH+)；RT ＝2.41；纯度(UV，ELSD)：98％，100％；产量：0.233g(33％)。

1h，收集白色固体状的4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基) -5-甲基-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT ＝2.33；纯度(UV，ELSD)：96％，100％；产量：0.336g(34％)。

1i，收集白色固体状的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5 -甲基-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)313.8(MHF)；RT＝2.16； 纯度(UV，ELSD)：96％，99％；产量：0.375g(34％)。

1j，收集澄清油状的4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基) -苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/TOF(m/z)318.0(MH+)；RT＝2.36； 纯度(UV，ELSD)：99.7％，99.0％。

1k，收集澄清油状的4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)- 苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)322.0(MH+)；RT＝2.27； 纯度(UV，ELSD)：94.6％，99.7％。

11，收集澄清油状的4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)337.9(MH+)；RT＝2.37；纯 度(UV，ELSD)：94.9％，99.6％。

1m，收集澄清油状的4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基) -苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)334.0(MH+)；RT＝2.23； 纯度(UV，ELSD)95.9，99.9。

方法B：

2a)4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基-哌啶草酸盐

将浓盐酸水溶液(150mL)加入1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4 -氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(12.13g，28.9mmol) 在醋酸(450mL)中的搅拌液中。溶液回流过夜，冷却至室温，然后 在冰浴中搅拌。慢慢加入氢氧化钠的饱和水溶液(250mL)，用乙酸 乙酯(3×450mL)提取该浑浊溶液。合并的有机相用饱和氯化钠水溶 液(450mL)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸干溶剂。该粗原料(8.02g) 溶于THF(195mL)和碳酸二叔丁酯(Boc2O，6.96g，31.9mmol) 并加入三乙基胺(5mL)。该混合物搅拌过夜然后加入饱和氯化铵水 溶液(200mL)淬灭。有机相用硫酸镁干燥，并蒸干溶剂。该粗原料 用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：浓度渐增(0-20％)的乙酸乙酯/ 庚烷溶液)产生白色固体状的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基] -哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.63g)。该原料溶于二氯甲烷(130mL) 中。用Parr混合器将氢气(3bar)通入溶液，并加入(1，5-环辛 二烯)(吡啶)(三环己基膦)(六氟化膦)铱(I)(Crabtree′s 催化剂，0.495g，1.40mmol)而且氢化过夜。滤除催化剂，粗产物 用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：浓度渐增(0-20％)的乙酸乙酯/ 庚烷)产生4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧 酸叔丁基酯(5.37g)。该原料溶于甲醇(70mL)并加入于乙醚中的 氯化氢(2M，67mL，133mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。蒸干溶 剂，加入氢氧化钠水溶液(2M，200mL)和乙酸乙酯(400mL)。相 分离，水相用乙酸乙酯提取(400mL)。合并的有机相用饱和氯化钠 水溶液(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸干溶剂。残渣用色谱法 在硅胶上纯化(洗脱液：浓度渐增(0-25％)的乙醇在含5％三乙胺的 乙酸乙酯中的溶液)产生4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]- 哌啶(1.63g)。该原料于50℃溶于THF并慢慢加入于THF中的草酸 溶液(0.48g)。收集白色固体状的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基) -苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)304.0(MH+)；RT＝2.29；纯 度(UV，ELSD)：96％，96％；产量：1.86g(15％)。

本发明的下列各化合物2b-2x和2a1-2a6类似地由相应的上述 中间体制备：

2b，收集白色固体状的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.16； 纯度(UV，ELSD)：91％，98％。

2c，收集白色固体状的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟 -苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)321.9(MH+)；RT＝2.33；纯 度(UV，ELSD)：94％，96％；产量：0.241g。

2d，收集白色固体状的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3 -氟-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.12； 纯度(UV，ELSD)98.6％，98.5％。

2e，收集白色固体状的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基) -5-溴-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)378.0(MH+)； RT＝2.50；纯度(UV、ELSD)99.3％，98.5％。

2f，收集澄清油状的4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟 -苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.12； 纯度(UV，ELSD)73.3％，97.9％。

2g，收集澄清油状的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基 -苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)317.0(MH+)；RT＝2.41； 纯度(UV，ELSD)94.9％，99.8％。

2h，收集澄清油状的4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三 氟甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)352.2(MH+)；RT ＝2.49；纯度(UV，ELSD)95.0％，99.8％。

2i，收集白色固体状的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)316.1(MH+)；RT＝ 2.38；纯度(UV，ELSD)95.1％，100％。

2j，收集白色固体状的4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟 -苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.10；纯 度(UV，ELSD)88.1％，97.6％。

2k，收集白色固体状的4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝ 2.20；纯度(UV，ELSD)95.1％，100％。

21，收集白色固体状的4-[2-(4-甲基-4-苯基硫烷基)- 5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)302.0(MH+)； RT＝2.26；纯度(UV，ELSD)96％，99.7％。

2m，收集白色固体状的4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)318.0(MH+)；RT＝2.17； 纯度(UV，ELSD)91.1％，97.1％。

2n，收集白色固体状的4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)335.9(MH+)； RT＝2.24；纯度(UV，ELSD)95.8％，99.6％。

2o，收集白色固体状的4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷 基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)352.2(MH +)；RT＝2.27,纯度(UV，ELSD)95.8％，97.2％。

2p，收集白色固体状的4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)340.0(MH+)； RT＝2.25；纯度(UV，ELSD)97.4％，99.9％。

2q，收集白色固体状的4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基) -5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)320.0(MH+)； RT＝2.22,纯度(UV，ELSD)92.7％，97.1％。

2r，收集澄清油状的4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟- 苯基]-哌啶氢溴酸盐。LC/MS(m/z)321.9(MH+)；RT＝2.14min； 纯度(UV，ELSD)72.0％，96.6％。

2s，收集白色固体状的4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)- 5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)358.0(MH+)， RT＝2.34；纯度(UV，ELSD)：97％，99％。

2t，收集白色固体状的4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)- 5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)324.0(MH+)； RT＝2.11,纯度(UV，ELSD)97.0％，100％。

2u，收集澄清油状的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)- 3-氟-苯基]-哌啶的三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)314.0(MH+)； RT＝2.33；纯度(UV，ELSD)85.3％，98.5％。

2v，收集澄清油状的4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)288.0(MH+)；RT＝2.06；纯度(UV， ELSD)98.6％，99.4％。

2x，收集澄清油状的4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)- 5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)386.0(MH+)；RT ＝2.16；纯度(UV，ELSD)96.7％，99.3％。

2a1，收集白色固体状的4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5- 氟-苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)322.0(MH+)；RT＝2.22； 纯度(UV，ELSD)95.4％，89％。

2a2，收集澄清油状的4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟 -苯基]-哌啶草酸盐。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.23；纯 度(UV，ELSD)90％，99％。

2a3，收集白色固体状的4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫 烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)336.0(MH +)；RT＝2.06；纯度(UV，ELSD)97.3％，99.9％。

2a4，收集澄清油状的4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫 烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸盐。LC/MS(m/z)332.0(MH +)；RT＝2.16；纯度(UV，ELSD)96％，100％。

2a5，收集白色固体状的4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5 -氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸盐。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT ＝2.20；纯度(UV，ELSD)79.9％，99.0％。

2a6，收集澄清油状的4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟 -苯基]-哌啶氢溴酸盐。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.17； 纯度(UV，ELSD)86.7％，94.0％。

方法C：

3a1，4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐

将4-(2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸 叔丁基酯(38mg，0.085mmol)和1-碘-4-三氟甲基-苯(23mg， 0.085mmol)混合物溶于脱气的无水甲苯(0.3mL)中。加入溶于无 水甲苯(0.2mL)中的Pd2dba3(1mg)和DPEphos(1mg)。在该溶 液中加入叔丁醇钾(10mg)和四-正丁基氟化铵(TBAF，1M于THF 中，0.1mL，0.1mmol)且该反应混合物在氩气中于110℃搅拌1h。 溶液过滤并蒸干溶剂。粗产物用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：浓度 渐增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷溶液)产生澄清油状的4-[2-(4 -三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3a1) (22mg，产率59％)。该原料溶于甲醇(1mL)并加入氯化氢乙醚 溶液(2M，1mL)，将该溶液于室温下搅拌过夜。蒸干溶剂，粗产物 用HPLC纯化(标准洗脱液中含0.1％TFA)产生作为三氟醋酸盐的4 -[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶3a1。产量：3.2 mg(总产率8％)。LC/TOF(m/z)338.0(MH+)；RT＝2.29min； 纯度(UV，ELSD)：98.3％，97.1％。

本发明的下列各化合物3a1-3a6(由4-(2-三-异-丙基硅烷 基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备)3b1-3b12(由4 -(2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧 酸叔丁基酯制备)3c1-3c4(由4-(2-三-异-丙基硅烷基硫烷基 -5-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备)3d1-3d27(由 4-(2-氟-6-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧 酸叔丁基酯制备)3e1-3e10(由4-(5-氟-2-三-异-丙基硅烷 基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制备)3f1-3f13(由4 -(4-氟-2-三-异-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸 叔丁基酯制备)类似地制备：

3a2，4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐由2-氯-4-氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状物(5.0 mg)。LC/TOF(m/z)322.0(MH+)；RT＝2.27min；纯度(UV，ELSD)： 98.4％，97.7％。

3a3，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由1-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯制备并收集澄清 油状物(5.8mg)。LC/MS(m/z)314.0(MH+)；RT＝2.24min；纯 度(UV，ELSD)：98.4％，100％。

3a4，4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟 醋酸盐由2，4-二氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状物(3.7mg)。 LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.24min；纯度(UV，ELSD)：97.9 ％，100％。

3a5，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐由1-碘-2，3-二甲基-苯制备并收集澄清油状物(6.0 mg)。LC/MS(m/z)298.1(MH+)；RT＝2.37min；纯度(UV，ELSD)： 95.9％，95.9％。

3a6，4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐由4-碘-1，2-二甲基-苯制备并收集澄清油状物(4.2 mg)。LC/MS(m/z)298.0(MH+)；RT＝2.37min；纯度(UV，ELSD))： 96.6％，100％。

3b1，4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基- 苯基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯制备并收集 澄清油状物(3.8mg)。LC/MS(m/z)347.9(MH+)；RT＝2.28min； 纯度(UV，ELSD)：92.3％，100％。

3b2，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氯-1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清 油状物(4.4mg)。LC/MS(m/z)331.9(MH+)；RT＝2.39min；纯 度(UV，ELSD)：97.3％，100％。

3b3，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氟-1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清 油状物(4.3mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.30min；纯 度(UV，ELSD)：85.8％，100％。

3b4，4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基- 苯基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氟-4-碘-1-甲氧基-苯(由3-氟 -4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52， 748-753的常规步骤重氮化制备)制备和收集澄清油状物(4.3mg)。 LC/MS(nl/Z)332.0：(MH+)；RT＝2.20min；纯度(UV，ELSD))： 88.1％，100％。

3b5，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由1-氟-3-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清 油状物(5.2mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.34min；纯 度(UV，ELSD)：88.9％，97.5％。

3b6，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氟-4-碘-1-甲基-苯制备并收集澄清 油状物(6.1mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.34min；纯 度(UV，ELSD)99.1％，100％。

3b7，4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氯-1-氟-2-碘-苯制备并收集澄清油状 物(5.8mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.34min；纯度(UV， ELSD)：92.6％，99.9％。

3b8，4-2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氯-4-氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状 物(6.0mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.34min；纯度(UV， ELSD)：98.0％，100％。

3b9，4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由1-碘-3-甲氧基-苯制备并收集澄清油状物(4.0 mg)。LC/MS(m/z)313.9(MH+)；RT＝2.18min；纯度(UV，ELSD)： 92.6％，99.9％。

3b10，4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氯-2-氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状 物(6.1mg)。LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT＝2.37min；纯度(UV， ELSD)：93.4％，99.9％。

3b11，4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-氯-2-氟-3-碘-苯制备并收集澄清油状 物(6.3mg)。LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.35min；纯度(UV， ELSD)：97.8％，99.8％。

3b12，4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2，4-二氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状物 (3.7mg)。LC/MS(m/z)319.7(MH+)；RT＝2.22min；纯度(UV， ELSD)：92.5％，99.9％。

3c1，4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油状物(2.6 mg)。LC/MS(m/z)314.1(MH+)；RT＝2.21min,纯度(UV，ELSD)： 89.2％，100％。

3c2，4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌 啶三氟醋酸盐由1-氟-4-碘-苯制备并收集澄清油状物(2.1mg)。 LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.13min；纯度(UV，ELSD)：80.9 ％，99.2％。

3c3，4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲氧 基-苯基]-哌啶三氟醋酸盐由4-碘-2-甲基-1-甲氧基-苯(由 2-甲基-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille.J.Org.Chem. 1987，52，748-753的常规步骤重氮化制备)制备和收集澄清油状物 (2.5mg)。LC/MS(m/z)344.1(MH+)；RT＝2.17min，纯度(UV， ELSD)：93.6％，99.8％。

3c4，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基- 苯基]-哌啶三氟醋酸盐由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制备并收集澄 清油状物(2.2mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.25min； 纯度(UV，ELSD)：87.6％，75.3％。

3d1，4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-碘-3-甲氧基-苯制备并收集澄清油状物(2.3 mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.03min,纯度(UV，ELSD)： 98.7％，100％。

3d2，4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油状物(2.1mg)。 LC/MS(m/z)302.1(MH+),RT＝2.12min,纯度(UV，ELSD)：97.8 ％，99.9％。

3d3，4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-碘-3-甲基-苯制备并收集澄清油状物(3.6mg)。 LC/MS(m/z)302.2(MH+)；RT＝2.14min,纯度(UV，ELSD)：97.4 ％，100％。

3d4，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟- 苯基]-哌啶三氟醋酸盐由4-碘-2-甲基-1-甲氧基-苯(由2- 甲基-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987， 52，748-753的常规步骤重氮化制备)制备并收集澄清油状物(2.2 mg)。LC/MS(m/z)332.1(MH+)；RT＝2.14min；纯度(UV，ELSD)： 96.9％，100％。

3d5，4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶三氟醋酸盐由1-碘-2-甲氧基-苯制备并收集澄清油状物(1.7 mg)。LC/MS(m/z)317.9(MH+)；RT＝1.98min；纯度(UV，ELSD)： 98.7％，100％。

3d6，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(2.3mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.16min；纯度 (UV，ELSD)：96.3％，100％。

3d7，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氟-4-碘-1-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(1.9mg)。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.21min；纯度 (UV，ELSD)：96.1％，100％。

3d8，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-碘-2，3-二甲基-苯制备并收集澄清油状物 (1.7mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.23min；纯度(UV， ELSD)：95.8％，100％。

3d9，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-氟-3-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(1.8mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.18min；纯度 (UV，ELSD)：94.6％，100％。

3d10，4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-氯-3-碘-苯制备并收集澄清油状物(1.7mg)。 LC/MS(m/z)321.9(MH+)；RT＝2.15min；纯度(UV，ELSD)：94.1 ％，99.6％。

3d11，4-2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐由1-氟-3-碘-苯制备并收集澄清油状物(3.4mg)。LC/MS (m/z)305.8(MH+)；RT＝2.04min；纯度(UV，ELS9)：92.6％， 100％。

3d12，4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-氟-2-碘-苯制备并收集澄清油状物(3.5mg)。 LC/MS(m/z)305.9(MH+)；RT＝2.00min；纯度(UV，ELSD)：92.5 ％，99.9％。

3d13，4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由1-氟-4-碘-2-甲氧基-苯(由4-氟- 3-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52， 748-753的常规步骤重氮化制备)制备和收集澄清油状物(1.2mg)。 LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.07min；纯度(UV，ELSD)：91.7 ％，100％。

3d14，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氯-1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(2.5mg)。LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT＝2.24min；纯度 (UV，ELSD)：91.6％，96.3％。

3d15，4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氯-2-氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状 物(1.7mg)。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝2.20min；纯度(UV， ELSD)：91.5％，99.9％。

3d16，4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-碘-4-三氟甲基-苯制备并收集澄清油状物 (2.0mg)。LC/MS(m/z)356.2(MH+)；RT＝2.29min；纯度(UV， ELSD)：91.5％，93.4％。

3d17，4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-氯-2-氟-3-碘-苯制备并收集澄清油状 物(1.2mg)。LC/MS(m/z)340.1(MH+)；RT＝2.17min；纯度(UV， ELSD)：90.8％，99.7％。

3d18，4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌 啶三氟醋酸盐由1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油状物(3.2 mg)。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.15min；纯度(UV，ELSD)： 89.9％，98.7％。

3d19，4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-氯-4-碘-苯制备并收集澄清油状物(2.6mg)。 LC/MS(m/z)321.7(MH+)；RT＝2.19min；纯度(UV，ELSD)：89.3 ％，100％。

3d20，4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-碘-1，2-二甲基-苯制备并收集澄清油状物 (2.5mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.26min；纯度(UV， ELSD)：89.1％，99.5％。

3d21，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氟-1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(2.9mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.13min；纯度 (UV，ELSD)：89.0％，100％。

3d22，4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由2，4-二氯-1-碘-苯制备并收集澄清油状物(3.1 mg)。LC/MS(m/z)356.1(MH+)；RT＝2.31min；纯度(UV，ELSD)： 87.9％，100％。

3d23，4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氟-1-碘-4-甲氧基-苯(MOJJMOJJ) 制备并收集澄清油状物(1.1mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT ＝2.05min；纯度(UV，ELSD)：86.0％，100％。

3d24，4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由2，4-二氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状物(1.0 mg)。LC/MS(m/z)324.1(MH+)；RT＝2.05min；纯度(UV，ELSD)： 85.8％，99.9％。

3d25，4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯(由2-氯- 4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52， 748-753的常规步骤重氮化制备)制备并收集澄清油状物(2.8mg)。 LC/MS(m/z)352.2(MH+)；RT＝2.16min；纯度(UV，ELSD)：85.3 ％，98.9％。

3d26，4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由1-碘-4-甲氧基-苯制备并收集澄清油状物(3.7 mg)。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.02min；纯度(UV，ELSD)： 81.2％，100％。

3d27，4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由4-氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状物(4.7mg)。 LC/MS(m/z)306.1(MH+);RT＝2.05min；纯度(UV，ELSD)：74.2 ％，100％。

3e1，4-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由1，2-二氯-3-碘-苯制备并收集澄清油状物(2.8 mg)。LC/MS(m/z)356.1(MH+)；RT＝2.33min；纯度(UV，ELSI))： 96.7％，100％。

3e2，4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌 啶三氟醋酸盐由1-碘-2-甲氧基-苯制备并收集澄清油状物(3.0 mg)。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.02min；纯度(UV，ELSD)： 96.0％，99.8％。

3e3，4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-碘-4-三氟甲氧基-苯制备并收集澄清油状 物(7.0mg)。LC/MS(m/z)371.9(MH+)；RT＝2.38min；纯度(UV， ELSD)：94.7％，98.7％。

3e4，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(4.1mg)。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.21min；纯度 (UV，ELSD)94.1％，99.8％。

3e5，4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]- 哌啶三氟醋酸盐由1-碘-4-三氟甲基-苯制备并收集澄清油状物 (3.9mg)。LC/MS(m/z)356.1(MH+)；RT＝2.33min；纯度(UV， ELSD)：92.6％，100％。

3e6，4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-碘-3-甲基-苯制备并收集澄清油状物(4.5mg)。 LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.19min；纯度(UV，ELSD)：86.0 ％，87.8％。

3e7，4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氯-1-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(6.1mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.38min；纯度 (UV，ELSD)：85.5％，70.5％。

3e8，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-碘-2，3-二甲基-苯制备并收集澄清油状物 (6.1mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.28min；纯度(UV， ELSD)：75.3％，74.4％。

3e9，4-[2-(2，3-二氢-苯[1，4]二氧杂环己二烯-6- 基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸盐由6-碘-2，3-二氢 -苯并[1，4]二氧杂环己二烯制备并收集澄清油状物(4.8mg)。 LC/MS(m/z)346.0(MH+)；RT＝2.04min；纯度(UV，ELSD)：74.7 ％，86.3％。

3e10，4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯 基]-哌啶三氟醋酸盐由2-氟-4-碘-1-甲氧基-苯(由3-氟- 4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52， 748-753的常规步骤重氮化制备)制备和收集澄清油状物(3.7mg)。 LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.11min；纯度(UV，ELSD)：73.4 ％，88.6％。

3f1，4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶 三氟醋酸盐由1-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清油状物(4.1mg)。 LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.20min；纯度(UV，ELSD)：98.3 ％，100％。

3f2，4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐由1-氯-2-碘-苯制备并收集澄清油状物(4.1mg)。LC/MS (m/z)321.8(MH+)；RT＝2.19min；纯度(UV，ELSD)：96.6％， 100％。

3f3，4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三 氟醋酸盐由1-氟-4-碘-苯制备并收集澄清油状物(2.7mg)。LC/MS (m/z)305.8(MH+)；RT＝2.14min；纯度(UV，ELSD)：87.6％， 99.8％。

3f4，4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-碘-3，4-二甲基-苯制备并收集澄清油状物 (4.9mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.35min；纯度(UV， ELSD)：91.7％，100％。

3f5，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氯-1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(4.9mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.33min；纯度 (UV，ELSD)：93.0％，99.3％。

3f6，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氟-1-碘-4-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(4.4mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.23min；纯度 (UV，ELSD)：87.8％，98.5％。

3f7，4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氯-1-氟-2-碘-苯制备并收集澄清油状 物(5.3mg)。LC/MS(m/z)340.1(MH+)；RT＝2.24min；纯度(UV， ELSD)：93.1％，99.7％。

3f8，4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氯-4-氟-1-碘-苯制备并收集澄清油状 物(5.1mg)。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝2.23min；纯度(UV， ELSD)：95.6％，99.9％。

3f9，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-碘-2，3-二甲基-苯制备并收集澄清油状物 (5.6mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.34min；纯度(UV， ELSD)：97.4％，99.8％。

3f10，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由1-氟-2-甲基-3-碘-苯制备并收集澄清油 状物(4.0mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.26min；纯度 (UV，ELSD)：85.5％，99.9％。

3f11，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟- 苯基]-哌啶三氟醋酸盐由4-碘-2-甲基-1-甲氧基-苯(由2- 甲基-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987， 52，748-753的常规步骤重氮化制备)制备并收集澄清油状物(4.5 mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.19min；纯度(UV，ELSD)： 96.1％，99.8％。

3f12，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由2-氟-4-碘-1-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(4.3mg)。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.29min；纯度 (UV，ELSD)：91.7％，100％。

3f13，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基] -哌啶三氟醋酸盐由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制备并收集澄清油 状物(4.7mg)。LC/MS(m/z)320.1(MH+)；RT＝2.24min；纯度 (UV，ELSD)：73.4％，100％。

方法D：

4a，4-[2-(4-羟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶盐酸盐

将浓盐酸水溶液(38mL)加入1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4 -甲氧基羰基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(1.25g，4mmol) 于醋酸(12mL)中的搅拌液。溶液回流6h，冷却至室温然后加冰/ 水(100mL)淬灭。溶液用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并的有机 相用硫酸镁干燥并蒸干溶剂。将该粗原料溶于甲醇(25mL)并加入氯 化氢乙醚溶液(2M，25mL)。该混合物回流12h并蒸干溶剂。残渣 在氢氧化钠水溶液(2M，100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之间分配。 乙酸乙酯相用硫酸镁干燥并蒸干溶剂。该原料(4-[2-(4-甲氧基 羰基-苯基硫烷基)-苯基]哌啶，0.98g，3mmol)溶于二氯甲烷 (25mL)中并加入Boc2O(0.66g，3mmol)。搅拌该反应物2h并 加入Crabtree′s催化剂(0.13g，0.16mmol)。该反应混合物在Parr 混合器上用氢气(1.5bar)处理过夜。该粗混合物经硅胶过滤，并将 滤液真空浓缩。残渣用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/庚烷 1∶2)产生-种固体(0.495g)。0.285g该原料在氯化氢乙醚溶液 (2M，25mL)和甲醇(25mL)的混合液中回流1h。蒸干溶剂并加 入氢氧化钠水溶液(2M，50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)。合并的有 机相用硫酸镁干燥，并蒸干溶剂。该原料(0.15g)溶于THF(25mL) 并加入氢化锂铝(50mg，1.32mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然 后用水(0.1mL)和饱和氢氧化钠水溶液(0.2mL)淬灭。搅拌30 分钟后，加入水(1mL)，并滤除沉淀物。有机滤液相用硫酸镁干燥， 并蒸干溶剂。粗产物用色谱法在硅胶上纯化(洗脱液：乙酸乙酯/三乙 基胺/甲醇8∶1∶2)产生游离碱，其从氯化氢乙醚溶液(2M，5mL) 中以盐酸盐形式沉淀。产量：12.6mg。LC/MS(m/z)300.0(MH+)； RT＝1.79；纯度(UV，ELSD)：96.8％，88％。

方法E：

5a，4-[2-(2-氟-4-甲基-胺-苯基硫烷基)-5-氟苯基] -哌啶三氟醋酸盐

将溶于甲苯(2mL)中的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟- 4-溴-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶(Boc保护的2x，0.1g， 0.21mmol)和甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.033g，0.25mmol；按照 Lee et al.J.Am.Chem.Soc.，2003，125，7307-7312的步骤由 甲基胺和Boc2O制备)加入于甲苯(1mL)中的二(二苯亚甲基丙酮) 合钯(0)(Pddba2，0.006g，0.011mmol)和消旋的2，2′-双二 苯基膦基-[1，1′]联二萘(BINAP，0.009g，0.016mmol)的搅 拌液中。加入叔丁醇钠(0.028g，0.28mmol)并将反应混合物于100 ℃搅拌过夜。该反应混合物冷却至室温，经硅藻土过滤并用甲苯(4× 5ml)洗脱产物。蒸干溶剂且将残渣溶于二氯甲烷(3mL)并加入氯化 氢乙醚溶液(4M，0.25mL)，将反应物搅拌过夜。蒸干溶剂且粗产物 用HPLC纯化，产生为三氟醋酸盐的4-[2-(4-甲基氨基-苯基硫 烷基)-5-氟苯基]哌啶5a。产量：9.8mg。LC/MS(m/z)335.2 (MH+)；RT＝1.98；纯度(UV，ELSD)：75.9％，96.7％。

方法F：

6a，4-[2-(2-氟-4-乙烯基-苯基硫烷基)-5-氟苯基] -哌啶三氟醋酸盐

向在1，4-二氧六环(1mL)中的1-叔丁氧基羰基-4-[2- (2-氟-4-溴-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶(叔丁氧羰基 保护的2x)(0.12g，0.25mmol)和Pd2dba3(0.007g，0.015mmol) 的搅拌液加入氟化铯(0.084g，0.055mmol)，乙烯基三正丁基锡 (0.083g，0.26mmol)和三叔丁基膦(0.091mL，10％于正己烷中， 约0.03mmol)。该反应混合物于50℃搅拌过夜。反应混合物冷却至 rt，用乙腈(20mL)稀释并过滤。滤液用庚烷(4×5mL)提取且将 乙腈相真空浓缩。将残渣溶于二氯甲烷(5mL)并加入氯化氢乙醚溶 液(4M，0.25mL)且反应物搅拌过夜。蒸干溶剂，粗产物(0.77g) 用HPLC纯化，产生为三氟醋酸盐的4-[2-(2-氟-4-乙烯基- 苯基硫烷基)-5-氟苯基]哌啶6a。LC/MS(m/z)332.0(MH+)； RT＝2.30；纯度(UV，ELSD)：80.9％，89.3％。。

[3H]-5-HT吸收入小鼠皮质突触体的测定

将Wistar雄性鼠的全脑(125-225g)，除了小脑，在补充了1 mM尼亚拉胺的0.32M的蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯均质器均化。该 匀浆在600xg于4℃离心10min。除去粒状沉淀并将上清液于20.000 xg离心55min。最后的粒状沉淀在此试验缓冲液中均化20秒(每孔 0.5mg原始组织)。将实验化合物(或缓冲液)和10nM[3H]-5- HT加入96孔板并简短地震荡。试验缓冲液的组成：123mM NaCl、4.82 mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mM Na2HPO4、0.162mM DTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲液于 37℃用95％O2/5％CO2氧化处理10min并调节pH为7.4。将组织加至 最后的试验体积0.2mL以开始孵化。用放射性配位体于37℃孵化15 min后，将样品在Unifilter GF/C玻璃纤维过滤器(在0.1％聚乙烯 亚胺中浸泡1h)上直接真空过滤并立即用3×0.2mL试验缓冲液洗涤。 非特异性吸收用西酞普兰(10μM最后的浓度)测定。西酞普兰作为 参考，包括在所有实验的剂量-反应曲线中。

本发明的优选化合物在上述试验中显示低于200nM(IC50)的5 -羟色胺再摄取抑制作用。更优选的是显示低于100nM和最优选低于 50nM的抑制作用的化合物。

[3H]美舒麦角(Mesulergine)与5-HT2c受体结合。

将表达10-20pmol/mg蛋白人5-HT2c-vsv受体(Euroscreen) 的细胞株保存于含125mM NaCl的冰冷的50mM Tris pH 7.7缓冲液 中并于-80℃储存。在实验当天将细胞很快融化并于50mM Tris pH 7.7中用Ultra-Thurax均化。由6-30μg蛋白，[3H]美舒麦角(1 nM)和实验物质组成的等分试样于37℃孵化30min。总结合率用试验 缓冲液(50mM Tris pH 7.7)测定且在100μM 5-HT的存在下确定 非特异性结合。在GF/B过滤器(预先浸泡于0.1％PE I中1/2小时) 上，经真空过滤分离结合的和游离的[3H]美舒麦角并且用闪烁计数器 计数。

用荧光计测定5-HT2c受体功能。

此试验按Porter et al.British Journal of Pharmacology 1999，128，13所描述并经如下改变实施。在实验前2天将表达10- 20pmol/mg蛋白人5-HT2c-vsv受体(Euroscreen)的CHO细胞以足够 的密度培养，以在实验当天产生铺满的单层。该细胞在95％湿度下，5 ％C02孵化器中，于37℃定位染色(Molecular Devices公司的Ca2+试 剂盒，按照其说明)。激光强度设定至适宜的水平以获得约8000 RFUs 的基础值。基础荧光的变化小于10％。EC50值用跨越30个浓度的浓度 逐渐增加的实验化合物来评估。与EC85的5-HT相对抗，IC50值用跨越 30个浓度的实验物质来评估。Ki值用Cheng-Prusoff方程式计算。