抗抑郁的7,8－二氢－1,6,9－三氧杂－3－氮杂－环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物
阅读：710发布：2020-05-15
专利汇可以提供抗抑郁的7,8－二氢－1,6,9－三氧杂－3－氮杂－环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式(I)的化合物，可用于 治疗 抑郁症 及其他 疾病 ，如 强迫症 ，恐慌症，一般性 焦虑症 ，社交焦虑症，性机能障碍， 摄食 障碍， 肥胖症 ，由滥用酒精或者可卡因引起的上瘾病症以及相关的疾病。，下面是抗抑郁的7,8－二氢－1,6,9－三氧杂－3－氮杂－环戊二烯并[a]萘的氮杂环基甲基衍生物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物：
其中
R1，R2，R3，R4，R5和R7独立地为氢、卤素、氰基、氨甲酰基、 2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳 原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、一烷基或二烷基氨基、 其中每一烷基具有1-6个碳原子、2-6个碳原子的烷酰胺基、或者1 -6个碳原子的烷磺酰胺基；
R6为氢或1-6个碳原子的烷基；虚线表示任选的双键；
Z是CR7或N；
n是0，1或2的整数；
或者其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲 基、1-6个碳原子的烷基、或者1-6个碳原子的烷氧基。
3.根据权利要求1或者权利要求2的化合物，其中R2是氢、卤素、 三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基、或 者一烷基或二烷基氨基，其中每一烷基含有1-6个碳原子。
4.根据权利要求1-3任何一项的化合物，其中R3、R4和R5独立地 选自氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基、和1-6个碳 原子的烷氧基。
5.根据权利要求1-4任何一项的化合物，其中R6是氢或者烷基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢、卤素、三氟 甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或 二烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子；R3、R4和R5独立地选自 氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基和1-6个碳原子的烷 氧基；Z是CR7，R7是氢、卤素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷 基或者1-6个碳原子的烷氧基，n是整数0或1。
7.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，R2是氢、三氟甲基或1-6 个碳原子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基，Z是CR7， R7是氢、卤素或氰基，R6是氢，n是0，虚线表示双键。
8.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡 啶-1-基甲基]-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘或者其可 药用盐。
9.权利要求1的化合物，其是8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘或者其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其是8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘 或者其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，其是3-[1-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂 -3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基甲基)-1，2，3，6-四氢化吡啶-4-基]-1H-吲哚- 5-腈或者其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，其是8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘。
13.权利要求1的化合物，其是8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘。
14.权利要求1的化合物，其是8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢- 2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘。
15.式(II)的化合物：
其中：
R1和R2独立地为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子的烷 氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基， 2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷 基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳原子 的烷磺酰胺基；
X为羟基，卤素，1-6个碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯 基或苯磺酸酯基，其中苯环任选被卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1 -6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基取代。
16.一种治疗患有如下疾病的患者的方法，所述疾病选自抑郁 症、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症、注意力缺陷症、强 迫症、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍、血管舒缩脸 红、可卡因和酒精成瘾、和性机能障碍，该方法包括向患有所述病状 的患者提供治疗有效量的权利要求1-14任何一项要求的式I化合物， 或者其可药用盐。
17.根据权利要求16的方法，其中所述疾病是抑郁症。
18.根据权利要求16或者权利要求17的方法，其中患者是人。
19.一种药物组合物，其含有权利要求1-14任何一项要求的式I 化合物或者其可药用盐，和可药用的载体或者赋形剂。
20.一种制备权利要求1化合物的方法，包括以下方法之一种：
a)使如下式的化合物：
其中：R1和R2独立地为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原 子的烷氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷 氧基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中 每一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个 碳原子的烷磺酰胺基；
X为羟基，卤素，1-6个碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯 基或苯磺酸酯基，其中苯环任选被卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1 -6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基取代，
与式(III)的化合物反应：
其中，虚线、n、Z、R3、R4、R5和R6如权利要求1定义，
得到式(I)的化合物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸的加合盐；
或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
本发明涉及抗抑郁的7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘的氮杂环基甲基衍生物，其制备方法，其使用方法以及含有它们的 药物组合物。
发明背景
重性抑郁症是影响超过人口的5％的严重健康问题，一生中的发 病率为15-20％。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得 了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充 分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二 的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它 疾病是众所周知的。SSRIs通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从而 增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体的 活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的 神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并 且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中 5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触 5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效 力。(Petez，V.，等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这样的复合 治疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受 体拮抗剂的改良的化合物。
发明简要说明
根据本发明，提供一组新型的具有如下式的化合物：
其中：
R1，R2，R3，R4，R5和R7独立地是氢、卤素、氰基、氨甲酰基、 2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳 原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、一烷基-或二烷基-氨 基，其中每一烷基具有1-6个碳原子、2-6个碳原子的烷酰胺基、或 者1-6个碳原子的烷磺酰胺基；
R6是氢或1-6个碳原子的烷基；虚线表示任选的双键；
Z是CR7或N；和
n是0，1或2的整数；
或者其可药用盐。
在某些优选实施方案中，R1是氢，卤素，氰基，三氟甲基，1-6 个碳原子的烷基，或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明更优选的实 施方案中，R1是氢。
在本发明的其他优选实施方案中，R2是氢，卤素，三氟甲基，1 -6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，氨基，或一烷基或二 烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子。在本发明某些更优选的 实施方案中，R2是氢或者低级烷基。
在本发明其他优选实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢，卤素， 氰基，氨甲酰基，1-6个碳原子的烷基，和1-6个碳原子的烷氧基。 在本发明更加优选的实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢，氰基或 者卤素。
R6优选为氢或烷基。R6最优选为氢。
Z可以是例如CR7，如其中R7是氢、卤素或氰基。
n的实例是0或1，如1。
更加优选的是那些其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个 碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢、卤素、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基 氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子；R3、R4和R5独立地选自氢、卤 素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基；n 是0或1的整数；及R6和虚线如上定义的化合物。
最优选的是那些其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳 原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，R2是氢、三氟甲基或1-6个碳原 子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基，R6是氢，Z是CR7， 且R7是氢、卤素或氰基，n是0，虚线表示双键的实例。
本发明涉及8-氨甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘的R-和S-立体异构体，以及R-和S-立体异构体的混合物。在本申请 的全部内容当中，本发明产物的名称中均没有指明8-氨甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂环戊二烯并[a]萘的绝对构型，但其用来包括单独 的R和S对映异构体以及这2种对映异构体的混合物。根据本发明，优 选S-立体异构体。
在优选一种立体异构体的时候，在某些实施方案中，可以使实质 上不含相应的对映异构体。因此，一种实质上不含相应的对映异构体 的对映异构体是指一种化合物，通过分离方法分离或离析出来或制备 出来时不含有相应的对映异构体。这里使用的″实质上不含″意思是该 化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选实施方案中， 该化合物由至少约90wt％的优选立体异构体组成。在本发明的其他实 施方案中，该化合物由至少约99wt％的优选立体异构体组成。优选的 立体异构体可以通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效液相 色谱法(HPLC)和形成以及使手性盐结晶而从外消旋混合物中分离出来 或者通过本发明描述的方法进行制备。参见，例如Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人， Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.， Tabkes of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L. Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
这里使用的″烷基″是指脂肪族烃链，包括直链和支链，如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 异戊基，新戊基，正己基和异己基。低级烷基是指含有1-3个碳原子 的烷基。
这里使用的″烷酰胺基″是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷酰氧基″是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷磺酰胺基″是指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1-6个 碳原子的烷基。
这里使用的″烷氧基″是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷 基。
这里使用的″氨甲酰基″是指基团-CO-NH2。
这里使用的″烷氧羰基″是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″卤素(或卤)″是指氯，溴，氟和碘。
可药用盐是那些由如下列有机和无机酸获得的盐：乙酸，乳酸， 柠檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃 酸，苹果酸，草酸，丙酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羟基 乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水杨酸，安息香酸，以 及类似的已知可接受的酸。
本发明具体的化合物是：
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氢-1，6，9- 三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-[1-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基 甲基)-1，2，3，6-四氢化吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈；
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；和
8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
和其可药用盐。
在本发明的某些实施方案中提供新型中间体。所述中间体具有如 下化学式：
其中：
R1和R2独立地为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子的烷 氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基， 2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷 基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳原子 的烷磺酰胺基；
X为羟基，卤素，1-6个碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯 基或苯磺酸酯基，其中苯环任选被卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1 -6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基取代。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，其包括以下方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：
R1和R2独立地为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子的烷 氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基， 2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷 基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳原子 的烷磺酰胺基；
X为羟基，卤素，1-6个碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯 基或苯磺酸酯基，其中苯环任选被卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1 -6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基取代；
与如下式(III)的化合物反应，
其中，虚线、n、Z、R3、R4、R5和R6如本发明定义，
得到式(I)的化合物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸的加合盐；或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
在本发明描述的任何反应中，反应性取代基/位置可以在反应之 前保护并在反应之后除去。
本发明的8-氮杂环基甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯 并[a]萘可以很方便地如路线I、II和III中所示来制备，具体地说，如路 线I所述，在适当的碱，如氢化钠的存在下，用烯丙基溴对适当取代的 硝基愈创木酚(1)进行烷基化以制备(2)，然后通过如氢氧化钠的试剂进 行脱甲基化。然后，在碱，如氢化钠的存在下，将所得4-硝基-2-烯丙 氧基苯酚(3)用甲苯磺酸缩水甘油酯或者表卤代醇烷基化，生成(4)，并 在高沸点溶剂，如均三甲苯或者二甲苯中加热以使烯丙基重排同时实 现二噁烷环的环化。所得伯醇(5)通过在叔胺或者吡啶的存在下与对甲 苯磺酰氯反应而转化为甲苯磺酸酯，或者通过与跟三苯基膦结合的四 溴化碳或四氯化碳反应而转化为卤化物。
路线I
然后，通过在回流的二氯甲烷或者苯中用催化量的二乙腈氯化钯 (II)处理而将烯丙基侧链异构化，并将硝基通过适当的还原剂，如氯化 锡(II)还原成苯胺。之后，用适当的酰基卤或者酸酐对苯胺进行酰化， 生成(7)，通过在高碘酸钠的存在下用催化量的四氧化锇对烯烃进行处 理而将其切割成相应的邻酰胺基苯甲醛(8)。所述醛通过用间氯过氧苯 甲酸处理，经Baeyer-Villager反应而转化为酚(9)，之后通过在回流下 用适当的脱水剂，如原酸酯进行处理而环化为新型中间体7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘(式II)。用适当取代的氮杂环(除 非另有说明，其中的R3为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子 的烷氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧 基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每 一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳 原子的烷磺酰胺基；R4为氢或1-6个碳原子的烷基；虚线表示任选的 双键；n是0，1或2的整数)在某些高沸点溶剂，如二甲亚砜中置换甲苯 磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。
或者，在用四氧化锇/高碘酸钠处理而将烯烃切割为醛(11)和把醛 通过Baeyer-Villager法转化为酚(12)之前，可以用适当的保护基，如苄 氧羰基(Cbz)对路线I中描述的通过氯化锡(II)还原生成的烯烃(7)进行保 护，生成(10)。通过在钯/碳上用氢气处理而脱保护得到邻氨基苯酚 (1 3)，该化合物通过用适当的原酸酯、羧酸或者酸酐处理而环化为式II 的新型化合物7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘。
用溴化氰或氯化氰或者适当取代的氨基甲酰氯对邻氨基苯酚进行 处理，生成本发明的化合物，其中R2是氨基。用羰基二咪唑处理邻氨 基苯酚得到噁唑啉酮，该噁唑啉酮在用无机酸酐，如磷酰氯或者磷酰 溴处理时生成其中R2为卤素的本发明化合物，或者在用适当的烷基化 剂处理时得到R2是烷氧基的本发明化合物。用如上适当取代的氮杂环 置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
路线II
R2是氢及R2是烷基的本发明化合物能最方便地根据路线III制备。 将适当的2′，3′，4′-三羟基酰基苯基酮(14)在碱，如碳酸钠的存在下用甲 苯磺酸缩水甘油酯或者表卤代醇立体选择性烷基化得到相应的7-酰基- 8-羟基苯并二噁烷-2-甲醇(15)。通过与盐酸羟胺和乙酸钠反应生成(16) 而将酮转化为肟之后，在适当的二甲基链烷酰胺存在下用磷酰氯进行 处理而环化为噁唑(17)。所得7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯 并[a]萘-8-甲醇经过在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理生成甲苯磺酸酯(II) 并与上述适当的氮杂环结合得到本发明的标题化合物。
路线III
适合于上述化学过程的愈创木酚，2′，3′，4′-三羟基酰基苯基酮和氮 杂环是已知的化合物或者可以由本领域技术人员制备出来。本发明的 化合物可以通过常规方法拆分成其对映异构体，或者，优选，可以直 接通过用(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于S-苯 并二噁烷甲胺来说)或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺 酸酯(对于R-对映异构体来说)代替上述方法中的表卤代醇或者外消旋 甲苯磺酸缩水甘油酯而制备单独的对映异构体。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)使用的类似的方 案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用 Wallac 1205 Beta Plate计数器来定量结合物的放射活性，由此测定化 合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标 准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm， 对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与 3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem. 44，1685(1985)提出的利用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要 求的化合物的从5-HT1A 5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基 氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。 本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分 析(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，其中测定了试验化合物的影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A 受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准 激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。 试验化合物的最大抑制效果以I max 表示，其效力用 IC50 定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示：
5-HT转运体亲合力 5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能
化合物 KI(nM) KI(nM) IC50(nM)(Imax)
实施例1 4.00 10.33 333.7(45)
实施例2 2.25 5.43 180.4(100)
实施例3 3.83 7.56 282.0(100)
实施例4 1.68 9.56 115.0(100)
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具 有潜在阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治 疗一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行 处置的疾病，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童抑郁症和精 神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症(也称为经 前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强迫症(包括拔 毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍如神经性 食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、可卡因和酒 精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。另外，本发明的 化合物对脑5-HT1A 5-羟色胺受体具有强的亲合力并在该受体上具有拮 抗剂活性。近来利用药物混合物(例如，氟西汀和吲哚洛尔)的临床 试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的处置中显示抗抑郁效力更迅 速开始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome 等，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗抑郁症引起非常的关注 并对此非常有用。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的 上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量 的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况，含有至 少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组 合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制 备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R. Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方 法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接 受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃 外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有 效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的 载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％ 有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明 的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者 的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂 如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增 稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠 胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇 如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对 于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙 酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、 腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可 以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可 以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是封装 的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液 体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是 包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人 状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供 足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合 物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病 例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人 的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天， 逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或 给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似 物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代 谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology， 第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”， 第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews， 8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以 下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体1
3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯
将97.5克(0.51摩尔)5-硝基愈创木酚钠盐溶于1升DMF中并加入1.5 当量烯丙基溴。将反应加热到65℃反应2小时后，将大部分深色物排 出，薄层分析(1∶1的CH2CI2/己烷)表明原料消失。真空浓缩溶剂，残余 物用水洗涤。过滤分离产物结晶并在真空中干燥。得到112克浅黄色 固体。用甲醇对样品进行重结晶，得到产物，熔点为93-94℃。
中间体2
2-烯丙氧基-4-硝基苯酚
向1升二甲亚砜中加入750毫升2N氢氧化钠水溶液，并把混合物加 热到65℃。在30分钟内分批加入以上制备的浅黄色固体3-烯丙氧基-4- 甲氧基硝基苯，然后把温度升高到95℃，保持3小时，之后原料已经 消耗殆尽。允许混合物冷却并将其倾入到1升冰和1升2N HCI的混合物 中。通过过滤分离出73克粗的但是均匀的(通过薄层色谱1∶1的CH2CI2/ 己烷)希望的产物，浅棕色固体。随后将该物质溶于1∶1的己烷/二氯甲 烷中，并通过硅胶过滤，得到68克浅黄色固体，当用乙酸乙酯/己烷重 结晶时，得到产物，熔点61-62℃。来自以上的最初结晶的含水母液用 2升乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到深色油。用1∶1的 CH2CI2/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到另外的12克标题化 合物，黄色固体。用2％的MeOH/CHCI3洗脱，得到12克深色油，在真 空中慢慢结晶。这证明是Claisen产物，3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。
中间体3
2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷
将20克(0.50摩尔)60％的NaH/矿物油置于2升烧瓶中并用500毫升 己烷洗涤。加入1L DMF，随后加入77克(0.40摩尔)前述步骤制备的2- 烯丙氧基-4-硝基苯酚。在氩气下分批加入苯酚。混合物在氩气和室温 下搅拌30分钟之后，加入108克(0.48摩尔)(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯， 并将混合物在70-75℃下于氮气下加热过夜。冷却时，真空除去DMF， 并替换为1升二氯甲烷。用2N HCI、饱和碳酸氢钠和饱和盐水各500毫 升洗涤，用硫酸钠干燥。过滤混合物，真空浓缩成油状物，并使用1∶1 的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理。得到43克产物，其 中混有微量的两种原料，随后是21克纯产物，浅黄色固体。不纯物质 在1.2升10％的乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到34克纯的(在用1∶1己烷/二 氯甲烷的硅胶薄层色谱上是均匀的)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲 基)-环氧乙烷(熔点64℃)。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.50；H，5.21；N，5.43
中间体4
(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇
将如上制备的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20 克，80毫摩尔)在氮气保护下，在均三甲苯中1 55℃下加热24小时。将 形成的黑色固体过滤得到1.5克强极性物质。真空蒸发溶剂，随后用二 氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到10克回收的原料和7.5克 希望的重排产物(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)- 甲醇，在真空中静置时慢慢结晶(熔点67℃)。以回收的原料计收率为 75％。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.26；H，5.20；N，5.35
中间体5
甲苯-4-磺酸的8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯
将9.55克(38.0毫摩尔)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二 噁英-2-基)甲醇溶于465毫升吡啶中，加入29克(152毫摩尔)对甲苯磺酰 氯，并把混合物在室温下和氮气保护下搅拌过夜。然后加入水猝灭过 量的甲苯磺酰氯并真空除去溶剂，并把溶剂替换为二氯甲烷。溶液用 2NHCI、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，真空 蒸发，并以1∶1的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得 到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸的(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二噁英-2- 基甲基酯，静置时慢慢结晶成黄褐色固体(熔点60-62℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.13；H，4.58；N，3.44
中间体6
{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺 酸酯
向10.0克(24.0毫摩尔)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的700毫升苯溶液中加入1.03克双(乙 腈二氯化钯(II)并把混合物在氮气下回流48小时。然后通过过滤除去催 化剂并将滤液真空浓缩成棕色油。用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱 层析处理得到7.2克标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发 纯的含E异构体级分得到{(2R)-7-硝基-8-[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯样品，黄色固体(熔点105-106 ℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.12；H，4.64；N，3.39
中间体7
{7-氨基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺 酸酯
将10.0克(24.0毫摩尔){(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯和28.0克(123毫摩尔)氯化亚锡二 水合物结合并在乙酸乙酯(250毫升)中于氮气保护和70℃下加热6小 时。冷却到室温之后，把反应混合物倾入到冰中并用碳酸氢钠使呈碱 性。然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发， 得到棕色油。然后用在硅胶柱上用50％的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂对 粗油进行层析处理，除去杂质，用0.5％甲醇/CH2CI2洗脱希望的产物得 到8.16克(91％)的标题化合物的(R)-对映异构体，黄色油。为了分析目 的，用乙醇外加富马酸对50毫克这种黄色油结晶，得到标题化合物的 富马酸盐。MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
元素分析：C19H21NO5S·1.00C4H4O4
计算值：C，56.20；H，5.13；N，2.85
测量值：C，56.40；H，4.99；N，2.91
中间体8
{7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基} 甲基的4-甲基苯磺酸酯
向{(2R)-7-氨基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基 的4-甲基苯磺酸酯(4.20克，11.2毫摩尔)的乙酸乙酯(150毫升)溶液中加 入氯甲酸苄基酯(8.00毫升，56.0毫摩尔)。反应混合物在氮气下搅拌0.5 小时，然后在0.5小时内滴加N，N-二异丙基乙胺(9.75毫升，56毫摩尔) 的乙酸乙酯(75毫升)溶液。混合物在氮气保护和在室温下搅拌过夜。 将反应混合物稀释到体积为350毫升，然后用2N HCI(2×100毫升)、饱 和碳酸氢钠(150毫升)和盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发， 得到油状物。用10％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对粗油进行硅胶柱层 析处理，除去杂质，用60％的乙酸乙酯/己烷洗脱产物，得到标题化合 物的(R)-对映异构体，黄色油(4.5克，79％)。
1H(CDCl3)双峰7.8δ(2)；多重峰7.4δ(7H)；双峰6.7δ(2H)；多重 峰6.0-6.2δ(2H)；单峰5.2δ(2H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)； 多重峰4.0δ(1H)；单峰2.4δ(3H)；双峰1.9δ(3H).
中间体9
{7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基 的4-甲基苯磺酸酯
向{(2R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.5克，8.84毫摩尔)的四氢呋喃 (225毫升)溶液中加入OsO4(1.65毫升，0.270毫摩尔)。然后滴加 NalO4(9.45克，44.2毫摩尔)的水(100毫升)溶液。反应混合物在氮气保 护和在室温下搅拌过夜。把水(250毫升)加入到混合物中并用乙酸乙酯 萃取。然后用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到4.45 克(＞95％)标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体。
1H(CDCI3)，宽的单峰10.8δ(1H)；单峰10.1δ(1H)；双峰7.9δ(1H)； 双峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(7H)；双峰7.0δ(1H)；单峰5.2δ(2H)； 多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；多重峰4.1δ(1H)；单峰2.4δ(3H).。
中间体10
{7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的 4-甲基苯磺酸酯
向{(2R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.45克，8.95毫摩尔)的二氯甲烷(50毫 升)溶液中滴加间氯过氧苯甲酸(6.45克，22.4毫摩尔)的二氯甲烷(120毫 升)溶液。反应混合物在氮气保护下搅拌过夜。在把体积稀释到300毫 升之后，用饱和碳酸氢钠(2×200毫升)、盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干 燥，过滤并蒸干。测定粗产物的1H NMR谱后，确定其为甲酸酯。通 过在碱性氧化铝上在甲醇中搅拌过夜而进行切割。过滤和蒸发之后， 用己烷作为洗脱剂对产物进行硅胶柱层析纯化，除去杂质，用二氯甲 烷洗脱的产物，得到标题化合物的(R)-对映异构体，黄色油(1.80克， 40％)。
1H(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；多重峰7.2-7.4δ(7H)；宽单峰7.0δ (1H)；双峰6.4δ(1H)；单峰5.2δ(2H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ (3H)；多重峰4.0δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。
中间体11
[7-氨基-8-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯
在Parr振荡器上将(2R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-羟基-2，3-二氢- 1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(1.8克，3.7毫摩尔)和0.25 克10％钯/碳在200毫升甲醇中的混合物用40psi的氢气处理3小时。过滤 催化剂，并用另外的甲醇洗涤。真空蒸发溶剂，得到1.25克(87％)标题 化合物盐酸盐半水合物的(R)-对映异构体，浅褐色泡沫状物。
元素分析：C16H17NO6S·1.00HCI·0.5H2O
计算值：C，48.43；H，4.83；N，3.53
测量值：C，48.21；H，4.34；N，3.58
中间体12
7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基的4-甲基苯磺酸酯
将[(2R)-7-氨基-8-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲 基苯磺酸酯盐酸盐(1.05克，2.99毫摩尔)的原甲酸三甲酯(7毫升)溶 液在0.20克对甲苯磺酸的存在下加热回流3小时。高真空除去溶剂，得 到浅褐色固体。粗产物用乙醇重结晶，得到0.81克(75％)标题化合物的 (R)-对映异构体。MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
元素分析：C17H15NO5S
计算值：C，56.50；H，4.18；N，3.88
测量值：C，56.10；H，4.37；N，3.69
实施例1
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂 -3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
(8R)-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基的4-甲 基苯磺酸酯(0.81克，2.24毫摩尔)和3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚 (0.97克，4.92毫摩尔)在氮气下于20毫升DMSO中混合。该溶液在氮气 下加热到75-80℃，加热4小时。之后，反应冷却到室温并在乙酸乙酯 和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥 并真空浓缩。粗油经硅胶柱层析纯化，首先使用二氯甲烷除去杂质， 然后用1％的甲醇/二氯甲烷洗脱标题化合物的(S)-对映异构体，该化合 物在溶剂蒸发之后为白色固体(0.05克，10％)，熔点223-224℃。MS(ESI) m/z 387(M+H)+
元素分析：C23H21N3O3·0.25H2O
计算值：C，70.48；H，5.53；N，10.72
测量值：C，70.05；H，5.12；N，10.55
中间体13
1-[5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮
向2′，3′，4′-三羟基乙酰苯酮(10.6克，63.0毫摩尔)的DMF(75毫升)溶 液中加入碳酸钾(17.4克，126毫摩尔)。5分钟之后加入(R)-甲苯磺酸缩 水甘油酯(9.67克，42.3毫摩尔)，然后将非均相混合物在70℃加热3小 时。真空除去溶剂之后，残余物引入到水(800毫升)中并用乙酸乙酯 (4×300毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸干。 用40％的/乙酸乙酯作为洗脱剂，对粗的棕色油进行硅胶柱层析处理， 得到标题化合物的(S)-对映异构体，黄色油，静置时固化(7.5克，78％)。 MS(ESI)m/z 223(M-H)-。
元素分析：C11H12O5·0.10H2O
计算值：C，58.46；H，5.44
测量值：C，58.02；H，5.09
中间体14
1-[5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮肟
将盐酸羟胺(2.38克，34.2毫摩尔)在1∶1乙醇/吡啶(100毫升)中形成 的溶液加入到1-[(3S)-5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6- 基]-1-乙烷酮(1.92克，8.57毫摩尔)的乙醇(200毫升)溶液中。然后在氮 气保护下加热回流5小时。冷却时，除去溶剂并替换为乙酸乙酯。然 后用水(200毫升)和2N HCI水溶液(100毫升)洗涤溶液，经硫酸镁干燥， 过滤和真空蒸发，得到1.89克(93％)标题化合物的(S)-对映异构体，灰 色固体，熔点162℃。MS(ESI)m/z 240(M+H)+。
元素分析：C11H13NO5·0.35H2O
计算值：C，53.81；H，5.62；N，5.71
测量值：C，53.51；H，5.30；N，5.58
中间体15
[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇
将3.03克(12.6毫摩尔)1-[(3S)-5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-二苯 并二噁英-6-基]-1-乙烷酮肟溶于1∶3的N，N-二甲基乙酰胺/乙腈混合物 (100毫升)中。该溶液在冰/水浴中冷却并加入三氯氧磷(1.26毫升，35 毫摩尔)在1∶3的N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30毫升)中形成的溶液。反应 混合物在氮气下搅拌48小时。然后加入到冰冷的饱和乙酸钠溶液中， 用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。用60％的己烷/乙酸 乙酯作为洗脱剂对所得粗油进行硅胶柱层析处理，除去杂质，用40％ 的己烷/乙酸乙酯洗脱产物。在真空中蒸发溶剂之后，得到2.08克(75％) 标题化合物的(S)-对映异构体，白色固体，熔点120℃。MS(ESI)m/z 222 (M+H)+。
元素分析：C11H11NO4·0.20H2O
计算值：C，58.77；H，5.11；N，6.23
测量值：C，58.93；H，4.91；N，6.14
中间体16
[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基 苯磺酸酯
向[(8S)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲醇(1.80克，8.14毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入对甲苯磺酰 氯(3.90克，20.4毫摩尔)。将混合物在冰浴中冷却，然后滴加二异丙基 乙胺(3.55毫升，20.4毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，随后滴加4-二 甲基氨基吡啶(0.65克，5.30毫摩尔)。将溶液升温至室温并在氮气下搅 拌过夜。用二氯甲烷将反应稀释到体积为500毫升，然后用2N HCI水 溶液(200毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)和盐水(150毫升)洗涤， 硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油。以二氯甲烷为洗脱剂对 粗油进行硅胶柱层析处理，除去杂质，然后用3％的甲醇/二氯甲烷洗 脱，得到标题化合物的(R)-对映异构体，其在真空下变成白色固体(2.56 克，84％)，熔点123℃。MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
元素分析：C18H17NO6S·0.20H2O
计算值：C，57.04；H，4.63；N，3.70
测量值：C，56.75；H，4.62；N，3.51
实施例2
8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩尔)和5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚(0.86克，3.98毫摩尔)于氮气保护下在30毫升DMSO中 混合。该溶液在氮气下加热到75-80℃。之后，反应冷却到室温并在乙 酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸 镁干燥并真空浓缩。粗残余物经硅胶柱层析处理，首先使用二氯甲烷 除去杂质，然后用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.16克(30％)标题化 合物的(S)-对映异构体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体，熔点95 ℃。MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
元素分析：C24H22FN3O9·0.25H2O
计算值：C，67.99；H，5.35；N，9.91
测量值：C，67.83；H，5.30；N，9.60
实施例3
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩尔)和3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶 基)-1H-吲哚(0.97克，4.92毫摩尔)于氮气保护下在30毫升DMSO中混 合。该溶液在氮气下加热到75-80℃。之后，反应冷却到室温并在乙酸 乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁 干燥并真空浓缩。粗残余经硅胶柱层析处理，首先使用85％的己烷/二 氯甲烷除去杂质，然后二氯甲烷洗脱产物，标题化合物的(S)-对映异 构体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体(0.21克，40％)，熔点196 ℃。MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
元素分析：C24H23N3O9·H2O
计算值：C，68.72；H，6.01；N，10.02
测量值：C，68.48；H，5.53；N，9.68
实施例4
3-[1-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂环戊二烯并[a]萘-8-基甲基)- 1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.60克，1.6毫摩尔)和3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶 基)-1H-吲哚-5-腈(0.85克，3.8毫摩尔)于氮气保护下在70毫升DMSO中 混合。该溶液在氮气下加热到75-80℃。之后，反应冷却到室温并在乙 酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸 镁干燥并真空浓缩。通过使用30％的己烷/乙酸乙酯为洗脱剂对粗残余 物进行硅胶柱层析处理，除去杂质。用乙酸乙酯洗脱产物，为黄色油 (0.24克，42％)。该油用乙醇外加富马酸(0.12克，1.02毫摩尔)的热乙 醇溶液结晶，得到0.20克标题化合物的(S)-对映异构体的富马酸氢 盐·0.50水合物，黄色固体，熔点119℃。MS(ESI)m/z 427(M+H)+。
元素分析：C25H22N4O3·2C4H4O4·0.50H2O
计算值：C，59.37；H，4.68；N，8.39
测量值：C，58.91；H，4.71；N，8.02
实施例5
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.70克，1.31毫摩尔)和7-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.6毫摩尔)于氮气保护下在10毫升DMSO中混 合。该溶液在80℃下于氮气保护下加热6小时。之后，反应冷却到室 温并用乙酸乙酯稀释到400毫升。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水 和饱和盐水各400毫升洗涤并真空浓缩。通过用1％的甲醇/二氯甲烷作 为洗脱剂对粗残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.50克(30％)标题化合 物的(S)-对映异构体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体，熔点208- 210℃。
元素分析：C24H22FN3O3·0.5H2O
计算值：C，67.28；H，5.41；N，9.81
测量值：C，67.14；H，5.17；N，9.59
实施例6
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩尔)和6-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.6毫摩尔)于氮气保护下在10毫升DMSO中混 合。该溶液在氮气下在80℃下加热。之后，反应冷却到室温并用400 毫升乙酸乙酯稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各 400毫升洗涤并真空浓缩。通过用1％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂对粗 残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.52克标题化合物的(S)-对映异构 体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体，熔点188-190℃。
元素分析：C24H22FN3O3
计算值：C，68.72；H，5.29；N，10.02
测量值：C，68.63；H，4.94；N，10.12
实施例7
8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.3毫摩尔)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡 啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.3毫摩尔)于氮气保护下在10毫升DMSO中混 合。该溶液在氮气下在80℃下加热。之后，反应冷却到室温并用乙酸 乙酯稀释到400毫升。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水 各400毫升洗涤并真空浓缩。通过用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对粗残 余物进行硅胶柱层析处理，得到产物，为红棕色油(0.42克)。该油用40 毫升乙醇外加1当量的富马酸溶液结晶，得到0.07克标题化合物的(S)- 对映异构体的半富马酸盐，黄色固体，熔点144-145℃。
元素分析：C25H22N4O3·0.5C4H4O4·0.75C2H5OH·0.5H2O
计算值：C，61.45；H，5.53；N，7.82
测量值：C，61.43；H，5.27；N，7.68
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在治疗抑郁症和相关疾病方面取得 了重大成功，成为最主要的处方药。但其仍具有作用开始慢，产生充 分的治疗效果通常需要数周这样的缺陷。另外，其只对不到三分之二 的病人有效。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)用于处置抑郁症和其它 疾病是众所周知的。SSRIs通过阻断5-羟色胺的神经元再摄取，从而 增加突触空间中5-羟色胺的浓度，并从而增强突触后5-羟色胺受体的 活化来工作的。
但是，尽管单剂量的SSRI可以抑制预计将增加突触5-羟色胺的 神经元5-羟色胺转运体，但在获得临床改进之前仍需要长期治疗。
有人提出SSRIs增加血清素激活的细胞体附近的5-羟色胺量，并 且过量的5-羟色胺激活体-树自身受体5-HT1A受体，引起主前脑区中 5-羟色胺释放的减少。这种负反馈限制了可以由抗抑郁剂诱发的突触 5-羟色胺的增量。
5-HT1A拮抗剂限制该负反馈并将改善5-羟色胺再摄取机理的效 力。(Petez，V.，等，The Lancet，349：1594-1597(1997))。这样的复合 治疗预计将加速5-羟色胺再摄取抑制剂的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羟色胺再摄取，又作为5-HT1A受 体拮抗剂的改良的化合物。
发明简要说明
根据本发明，提供一组新型的具有如下式的化合物：
其中：
R1，R2，R3，R4，R5和R7独立地是氢、卤素、氰基、氨甲酰基、 2-6个碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳 原子的烷氧基、2-6个碳原子的烷酰氧基、氨基、一烷基-或二烷基-氨 基，其中每一烷基具有1-6个碳原子、2-6个碳原子的烷酰胺基、或 者1-6个碳原子的烷磺酰胺基；
R6是氢或1-6个碳原子的烷基；虚线表示任选的双键；
Z是CR7或N；和
n是0，1或2的整数；
或者其可药用盐。
在某些优选实施方案中，R1是氢，卤素，氰基，三氟甲基，1-6 个碳原子的烷基，或者1-6个碳原子的烷氧基。在本发明更优选的实 施方案中，R1是氢。
在本发明的其他优选实施方案中，R2是氢，卤素，三氟甲基，1 -6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，氨基，或一烷基或二 烷基氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子。在本发明某些更优选的 实施方案中，R2是氢或者低级烷基。
在本发明其他优选实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢，卤素， 氰基，氨甲酰基，1-6个碳原子的烷基，和1-6个碳原子的烷氧基。 在本发明更加优选的实施方案中，R3，R4和R5独立地选自氢，氰基或 者卤素。
R6优选为氢或烷基。R6最优选为氢。
Z可以是例如CR7，如其中R7是氢、卤素或氰基。
n的实例是0或1，如1。
更加优选的是那些其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个 碳原子的烷基、或1-6个碳原子的烷氧基；R2是氢、卤素、三氟甲基、 1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氨基、一烷基或二烷基 氨基，其中每一烷基具有1-6个碳原子；R3、R4和R5独立地选自氢、卤 素、氰基、氨甲酰基、1-6个碳原子的烷基和1-6个碳原子的烷氧基；n 是0或1的整数；及R6和虚线如上定义的化合物。
最优选的是那些其中R1是氢、卤素、氰基、三氟甲基、1-6个碳 原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基，R2是氢、三氟甲基或1-6个碳原 子的烷基，R3、R4和R5独立地选自氢、卤素和氰基，R6是氢，Z是CR7， 且R7是氢、卤素或氰基，n是0，虚线表示双键的实例。
本发明涉及8-氨甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a] 萘的R-和S-立体异构体，以及R-和S-立体异构体的混合物。在本申请 的全部内容当中，本发明产物的名称中均没有指明8-氨甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂环戊二烯并[a]萘的绝对构型，但其用来包括单独 的R和S对映异构体以及这2种对映异构体的混合物。根据本发明，优 选S-立体异构体。
在优选一种立体异构体的时候，在某些实施方案中，可以使实质 上不含相应的对映异构体。因此，一种实质上不含相应的对映异构体 的对映异构体是指一种化合物，通过分离方法分离或离析出来或制备 出来时不含有相应的对映异构体。这里使用的″实质上不含″意思是该 化合物由显著更大比例的一种立体异构体组成。在优选实施方案中， 该化合物由至少约90wt％的优选立体异构体组成。在本发明的其他实 施方案中，该化合物由至少约99wt％的优选立体异构体组成。优选的 立体异构体可以通过本领域技术人员公知的任何方法，包括高效液相 色谱法(HPLC)和形成以及使手性盐结晶而从外消旋混合物中分离出来 或者通过本发明描述的方法进行制备。参见，例如Jacques等人， Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人， Tetrahedron，33：2725(1977)；Eliel，E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen， S.H.， Tabkes of Resolving Agents and Optical Resolutions，268页(E.L. Eliel，Ed.，Univ.Of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
这里使用的″烷基″是指脂肪族烃链，包括直链和支链，如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基， 异戊基，新戊基，正己基和异己基。低级烷基是指含有1-3个碳原子 的烷基。
这里使用的″烷酰胺基″是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷酰氧基″是指基团R-C(＝O)-O-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″烷磺酰胺基″是指基团R-S(O)2-NH-，其中R是1-6个 碳原子的烷基。
这里使用的″烷氧基″是指基团R-O-，其中R是1-6个碳原子的烷 基。
这里使用的″氨甲酰基″是指基团-CO-NH2。
这里使用的″烷氧羰基″是指基团R-O-C(＝O)-，其中R是1-5个碳 原子的烷基。
这里使用的″卤素(或卤)″是指氯，溴，氟和碘。
可药用盐是那些由如下列有机和无机酸获得的盐：乙酸，乳酸， 柠檬酸，肉桂酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃 酸，苹果酸，草酸，丙酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，羟基 乙酸，丙酮酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，水杨酸，安息香酸，以 及类似的已知可接受的酸。
本发明具体的化合物是：
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氢-1，6，9- 三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(5-氟-IH-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
3-[1-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基 甲基)-1，2，3，6-四氢化吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈；
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；和
8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8- 二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘；
和其可药用盐。
在本发明的某些实施方案中提供新型中间体。所述中间体具有如 下化学式：
其中：
R1和R2独立地为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子的烷 氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基， 2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷 基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳原子 的烷磺酰胺基；
X为羟基，卤素，1-6个碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯 基或苯磺酸酯基，其中苯环任选被卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1 -6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基取代。
本发明还提供制备式(I)化合物的方法，其包括以下方法之一：
a)使如下式的化合物：
其中：
R1和R2独立地为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子的烷 氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基， 2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每一烷 基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳原子 的烷磺酰胺基；
X为羟基，卤素，1-6个碳原子的烷基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯 基或苯磺酸酯基，其中苯环任选被卤素、硝基、三氟甲基、氰基、1 -6个碳原子的烷基或1-6个碳原子的烷氧基取代；
与如下式(III)的化合物反应，
其中，虚线、n、Z、R3、R4、R5和R6如本发明定义，
得到式(I)的化合物；
或者
(b)将式(I)的碱性化合物转化为其可药用酸的加合盐；或者
(c)拆分式(I)化合物的异构体混合物以分离出式(I)化合物的一种对 映异构体或者其可药用盐。
在本发明描述的任何反应中，反应性取代基/位置可以在反应之 前保护并在反应之后除去。
本发明的8-氮杂环基甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯 并[a]萘可以很方便地如路线I、II和III中所示来制备，具体地说，如路 线I所述，在适当的碱，如氢化钠的存在下，用烯丙基溴对适当取代的 硝基愈创木酚(1)进行烷基化以制备(2)，然后通过如氢氧化钠的试剂进 行脱甲基化。然后，在碱，如氢化钠的存在下，将所得4-硝基-2-烯丙 氧基苯酚(3)用甲苯磺酸缩水甘油酯或者表卤代醇烷基化，生成(4)，并 在高沸点溶剂，如均三甲苯或者二甲苯中加热以使烯丙基重排同时实 现二噁烷环的环化。所得伯醇(5)通过在叔胺或者吡啶的存在下与对甲 苯磺酰氯反应而转化为甲苯磺酸酯，或者通过与跟三苯基膦结合的四 溴化碳或四氯化碳反应而转化为卤化物。
路线I
然后，通过在回流的二氯甲烷或者苯中用催化量的二乙腈氯化钯 (II)处理而将烯丙基侧链异构化，并将硝基通过适当的还原剂，如氯化 锡(II)还原成苯胺。之后，用适当的酰基卤或者酸酐对苯胺进行酰化， 生成(7)，通过在高碘酸钠的存在下用催化量的四氧化锇对烯烃进行处 理而将其切割成相应的邻酰胺基苯甲醛(8)。所述醛通过用间氯过氧苯 甲酸处理，经Baeyer-Villager反应而转化为酚(9)，之后通过在回流下 用适当的脱水剂，如原酸酯进行处理而环化为新型中间体7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘(式II)。用适当取代的氮杂环(除 非另有说明，其中的R3为氢，卤素，氰基，氨甲酰基，2-6个碳原子 的烷氧羰基，三氟甲基，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧 基，2-6个碳原子的烷酰氧基，氨基，一烷基或二烷基氨基，其中每 一烷基具有1-6个碳原子，2-6个碳原子的烷酰胺基，或者1-6个碳 原子的烷磺酰胺基；R4为氢或1-6个碳原子的烷基；虚线表示任选的 双键；n是0，1或2的整数)在某些高沸点溶剂，如二甲亚砜中置换甲苯 磺酸酯或卤化物，得到本发明的标题化合物。
或者，在用四氧化锇/高碘酸钠处理而将烯烃切割为醛(11)和把醛 通过Baeyer-Villager法转化为酚(12)之前，可以用适当的保护基，如苄 氧羰基(Cbz)对路线I中描述的通过氯化锡(II)还原生成的烯烃(7)进行保 护，生成(10)。通过在钯/碳上用氢气处理而脱保护得到邻氨基苯酚 (1 3)，该化合物通过用适当的原酸酯、羧酸或者酸酐处理而环化为式II 的新型化合物7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘。
用溴化氰或氯化氰或者适当取代的氨基甲酰氯对邻氨基苯酚进行 处理，生成本发明的化合物，其中R2是氨基。用羰基二咪唑处理邻氨 基苯酚得到噁唑啉酮，该噁唑啉酮在用无机酸酐，如磷酰氯或者磷酰 溴处理时生成其中R2为卤素的本发明化合物，或者在用适当的烷基化 剂处理时得到R2是烷氧基的本发明化合物。用如上适当取代的氮杂环 置换甲苯磺酸酯得到本发明的标题化合物。
路线II
R2是氢及R2是烷基的本发明化合物能最方便地根据路线III制备。 将适当的2′，3′，4′-三羟基酰基苯基酮(14)在碱，如碳酸钠的存在下用甲 苯磺酸缩水甘油酯或者表卤代醇立体选择性烷基化得到相应的7-酰基- 8-羟基苯并二噁烷-2-甲醇(15)。通过与盐酸羟胺和乙酸钠反应生成(16) 而将酮转化为肟之后，在适当的二甲基链烷酰胺存在下用磷酰氯进行 处理而环化为噁唑(17)。所得7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯 并[a]萘-8-甲醇经过在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理生成甲苯磺酸酯(II) 并与上述适当的氮杂环结合得到本发明的标题化合物。
路线III
适合于上述化学过程的愈创木酚，2′，3′，4′-三羟基酰基苯基酮和氮 杂环是已知的化合物或者可以由本领域技术人员制备出来。本发明的 化合物可以通过常规方法拆分成其对映异构体，或者，优选，可以直 接通过用(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺酸酯(对于S-苯 并二噁烷甲胺来说)或者(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸缩水甘油酯或者甲苯磺 酸酯(对于R-对映异构体来说)代替上述方法中的表卤代醇或者外消旋 甲苯磺酸缩水甘油酯而制备单独的对映异构体。
与Cheetham等(Neuropharmacol.32：737，1993)使用的类似的方 案用来确定本发明的化合物对于5-羟色胺转运体的亲合力。使用Tom Tech过滤装置从游离3H-帕罗西汀中分离结合的3H-帕罗西汀，使用 Wallac 1205 Beta Plate计数器来定量结合物的放射活性，由此测定化 合物从雄性大鼠前脑皮层膜排代3H-帕罗西汀的能力。这样测定的标 准临床抗抑郁剂的Ki’s对于氟西汀为1.96nM，对于丙咪嗪为14.2nm， 对于zimelidine为67.6nM。在大鼠前脑皮层中结合的3H-帕罗西汀与 3H-5-羟色胺摄取抑制之间发现了强相关性。
通过根据对Hall等人在J.Neurochem. 44，1685(1985)提出的利用 用人5-HT1A受体稳定转染的CHO细胞的方法的改进，试验本发明要 求的化合物的从5-HT1A 5-羟色胺受体中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基 氨基四氢化萘)的能力，确定了对于5-羟色胺5-HT1A受体的高亲合力。 本发明的化合物的5-HT1A亲合力在下面以Ki’s列出。
通过使用与Lazareno和Birdsall使用的类似的35S-GTPγS结合分 析(Br.J.Pharmacol.109：1120，1993)，其中测定了试验化合物的影响 35S-GTPγS与含有克隆人5-HT1A受体的膜结合的能力，确定了5-HT1A 受体上的拮抗剂亲合力。激动剂促进结合的增加，而拮抗剂对于标准 激动剂8-OHDPAT的效果不仅没有产生增加，相反却将该效果逆转。 试验化合物的最大抑制效果以I max 表示，其效力用 IC50 定义。
前面三段中描述的三个标准实验测试方法的结果如下所示：
5-HT转运体亲合力 5-HT1A受体亲合力 5-HT1A功能
化合物 KI(nM) KI(nM) IC50(nM)(Imax)
实施例1 4.00 10.33 333.7(45)
实施例2 2.25 5.43 180.4(100)
实施例3 3.83 7.56 282.0(100)
实施例4 1.68 9.56 115.0(100)
与抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀和舍曲林一样，本发明的化合物具 有潜在阻断脑神经递质5-羟色胺的再摄取的能力。因此它们可用于治 疗一般通过给用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)抗抑郁剂进行 处置的疾病，如抑郁症(包括但不限于重性抑郁症、儿童抑郁症和精 神抑郁症)、焦虑、恐慌症、创伤后紧张症、经前烦燥症(也称为经 前综合症)、注意力缺陷症(伴有或不伴有多动)、强迫症(包括拔 毛发癖)、社交焦虑症、一般性焦虑症、肥胖症、摄食障碍如神经性 食欲缺乏、易饿症、血管舒缩脸红(vasomotor flushing)、可卡因和酒 精成瘾、性机能障碍(包括早泄)、和相关的病症。另外，本发明的 化合物对脑5-HT1A 5-羟色胺受体具有强的亲合力并在该受体上具有拮 抗剂活性。近来利用药物混合物(例如，氟西汀和吲哚洛尔)的临床 试验在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的处置中显示抗抑郁效力更迅 速开始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome 等，1997)。因此，本发明的化合物对于治疗抑郁症引起非常的关注 并对此非常有用。
因此，本发明提供治疗、预防、抑制或缓解哺乳动物、优选人的 上述各疾病的方法，该方法包括为需要其的哺乳动物提供药用有效量 的本发明化合物。
另外，用于治疗或控制中枢神经系统的疾病状态或状况，含有至 少一种式I化合物、其混合物或其可药用盐、及可药用载体的药物组 合物也包括在本发明范围内。这样的组合物是根据容许的制药方法制 备的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R. Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方 法。可药用载体为可与制剂中的其它成分相容，并且为生物学上可接 受的那些。
本发明的化合物可以单独、或与常规的药用载体一起口服或肠胃 外给用。可用的固体载体可以包括也可以用作增香剂、润滑剂、增溶 剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包 封剂的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细碎的固体，与细碎的有 效成分混合。在片剂中，有效成分与适当比例的具有所需压缩性能的 载体混合，并压实成所需的形状和尺寸。粉剂和片剂优选含有多达99％ 有效成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、 乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、 聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明 的有效成分可以溶解或悬浮在可药用液体载体如水、有机溶剂、二者 的混合物或可药用油脂中。液体载体可以含有其它合适的药用添加剂 如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增 稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的口服和肠 胃外给用液体载体的例子包括水(特别地含有上述的添加剂，如纤维 素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇 如二醇)及其衍生物、和油类(例如，分级的可可油和花生油)。对 于肠胃外给药来说，载体也可以是油状酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙 酯。无菌液体载体用在肠胃外给药用的无菌液状组合物中。
作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如肌肉内、 腹膜内或皮下注射来应用。无菌溶液也可以静脉内给用。口服给药可 以是液体或固体组合物形式。
优选药物组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂、粉剂、 溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂、或栓剂。通过这样的形式，组合物可 以再分成含有适当量有效成分的单位剂量；单位剂量形式可以是封装 的组合物，例如，小包装的粉末、小瓶、安瓿、预装注射器或含有液 体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者其可以是 包装形式的适量的任何这种组合物。
为病人提供的量随给用的种类、给用目的如预防或治疗、和病人 状态、给用方式等而变化。治疗应用时，为已经患有疾病的病人提供 足以治疗或至少部分改善疾病的症状及其并发症的量的本发明的化合 物。适合实现该目的的量被定义为“治疗有效量”。用于治疗具体病 例的剂量必须由主治医生主观确定。涉及的变量包括具体病状和病人 的体形大小、年龄和应答方式。一般，起始剂量为日剂量约5mg/天， 逐渐增至约150mg/天，以在病人体内提供需要的剂量水平。
本文所用的“提供”是指直接给用本发明的化合物或组合物，或 给用在体内形成等价量的有效化合物或物质的前药、衍生物或类似 物。
本发明包括式I化合物的前药。本文使用的“前药”是指通过代 谢机理(例如，通过水解)在体内可以转变成式I化合物的化合物。 各种形式的前药在本领域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology， 第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”， 第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews， 8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285及以 下各项(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的实施例说明本发明的有代表性的化合物的制备。
中间体1
3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯
将97.5克(0.51摩尔)5-硝基愈创木酚钠盐溶于1升DMF中并加入1.5 当量烯丙基溴。将反应加热到65℃反应2小时后，将大部分深色物排 出，薄层分析(1∶1的CH2CI2/己烷)表明原料消失。真空浓缩溶剂，残余 物用水洗涤。过滤分离产物结晶并在真空中干燥。得到112克浅黄色 固体。用甲醇对样品进行重结晶，得到产物，熔点为93-94℃。
中间体2
2-烯丙氧基-4-硝基苯酚
向1升二甲亚砜中加入750毫升2N氢氧化钠水溶液，并把混合物加 热到65℃。在30分钟内分批加入以上制备的浅黄色固体3-烯丙氧基-4- 甲氧基硝基苯，然后把温度升高到95℃，保持3小时，之后原料已经 消耗殆尽。允许混合物冷却并将其倾入到1升冰和1升2N HCI的混合物 中。通过过滤分离出73克粗的但是均匀的(通过薄层色谱1∶1的CH2CI2/ 己烷)希望的产物，浅棕色固体。随后将该物质溶于1∶1的己烷/二氯甲 烷中，并通过硅胶过滤，得到68克浅黄色固体，当用乙酸乙酯/己烷重 结晶时，得到产物，熔点61-62℃。来自以上的最初结晶的含水母液用 2升乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到深色油。用1∶1的 CH2CI2/己烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到另外的12克标题化 合物，黄色固体。用2％的MeOH/CHCI3洗脱，得到12克深色油，在真 空中慢慢结晶。这证明是Claisen产物，3-烯丙基-4-硝基儿茶酚。
中间体3
2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷
将20克(0.50摩尔)60％的NaH/矿物油置于2升烧瓶中并用500毫升 己烷洗涤。加入1L DMF，随后加入77克(0.40摩尔)前述步骤制备的2- 烯丙氧基-4-硝基苯酚。在氩气下分批加入苯酚。混合物在氩气和室温 下搅拌30分钟之后，加入108克(0.48摩尔)(R)-甲苯磺酸缩水甘油酯， 并将混合物在70-75℃下于氮气下加热过夜。冷却时，真空除去DMF， 并替换为1升二氯甲烷。用2N HCI、饱和碳酸氢钠和饱和盐水各500毫 升洗涤，用硫酸钠干燥。过滤混合物，真空浓缩成油状物，并使用1∶1 的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理。得到43克产物，其 中混有微量的两种原料，随后是21克纯产物，浅黄色固体。不纯物质 在1.2升10％的乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到34克纯的(在用1∶1己烷/二 氯甲烷的硅胶薄层色谱上是均匀的)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲 基)-环氧乙烷(熔点64℃)。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.50；H，5.21；N，5.43
中间体4
(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)-甲醇
将如上制备的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-环氧乙烷(20 克，80毫摩尔)在氮气保护下，在均三甲苯中1 55℃下加热24小时。将 形成的黑色固体过滤得到1.5克强极性物质。真空蒸发溶剂，随后用二 氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得到10克回收的原料和7.5克 希望的重排产物(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基)- 甲醇，在真空中静置时慢慢结晶(熔点67℃)。以回收的原料计收率为 75％。
元素分析：C12H13NO5
计算值：C，57.37；H，5.21；N，5.58
测量值：C，57.26；H，5.20；N，5.35
中间体5
甲苯-4-磺酸的8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯
将9.55克(38.0毫摩尔)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-苯并(1，4)二 噁英-2-基)甲醇溶于465毫升吡啶中，加入29克(152毫摩尔)对甲苯磺酰 氯，并把混合物在室温下和氮气保护下搅拌过夜。然后加入水猝灭过 量的甲苯磺酰氯并真空除去溶剂，并把溶剂替换为二氯甲烷。溶液用 2NHCI、饱和碳酸氢钠和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，真空 蒸发，并以1∶1的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱层析处理，得 到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸的(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二噁英-2- 基甲基酯，静置时慢慢结晶成黄褐色固体(熔点60-62℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.13；H，4.58；N，3.44
中间体6
{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺 酸酯
向10.0克(24.0毫摩尔)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氢-1，4-苯并二 噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯的700毫升苯溶液中加入1.03克双(乙 腈二氯化钯(II)并把混合物在氮气下回流48小时。然后通过过滤除去催 化剂并将滤液真空浓缩成棕色油。用二氯甲烷作为洗脱剂进行硅胶柱 层析处理得到7.2克标题化合物，为E和Z异构体的混合物。通过蒸发 纯的含E异构体级分得到{(2R)-7-硝基-8-[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯样品，黄色固体(熔点105-106 ℃)。
元素分析：C19H19NO7S
计算值：C，56.29；H，4.72；N，3.45
测量值：C，56.12；H，4.64；N，3.39
中间体7
{7-氨基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺 酸酯
将10.0克(24.0毫摩尔){(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯 并二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯和28.0克(123毫摩尔)氯化亚锡二 水合物结合并在乙酸乙酯(250毫升)中于氮气保护和70℃下加热6小 时。冷却到室温之后，把反应混合物倾入到冰中并用碳酸氢钠使呈碱 性。然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发， 得到棕色油。然后用在硅胶柱上用50％的己烷/二氯甲烷作为洗脱剂对 粗油进行层析处理，除去杂质，用0.5％甲醇/CH2CI2洗脱希望的产物得 到8.16克(91％)的标题化合物的(R)-对映异构体，黄色油。为了分析目 的，用乙醇外加富马酸对50毫克这种黄色油结晶，得到标题化合物的 富马酸盐。MS(ESI)m/z 375(M+H)+。
元素分析：C19H21NO5S·1.00C4H4O4
计算值：C，56.20；H，5.13；N，2.85
测量值：C，56.40；H，4.99；N，2.91
中间体8
{7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基} 甲基的4-甲基苯磺酸酯
向{(2R)-7-氨基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基 的4-甲基苯磺酸酯(4.20克，11.2毫摩尔)的乙酸乙酯(150毫升)溶液中加 入氯甲酸苄基酯(8.00毫升，56.0毫摩尔)。反应混合物在氮气下搅拌0.5 小时，然后在0.5小时内滴加N，N-二异丙基乙胺(9.75毫升，56毫摩尔) 的乙酸乙酯(75毫升)溶液。混合物在氮气保护和在室温下搅拌过夜。 将反应混合物稀释到体积为350毫升，然后用2N HCI(2×100毫升)、饱 和碳酸氢钠(150毫升)和盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干燥，过滤和蒸发， 得到油状物。用10％的乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂对粗油进行硅胶柱层 析处理，除去杂质，用60％的乙酸乙酯/己烷洗脱产物，得到标题化合 物的(R)-对映异构体，黄色油(4.5克，79％)。
1H(CDCl3)双峰7.8δ(2)；多重峰7.4δ(7H)；双峰6.7δ(2H)；多重 峰6.0-6.2δ(2H)；单峰5.2δ(2H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)； 多重峰4.0δ(1H)；单峰2.4δ(3H)；双峰1.9δ(3H).
中间体9
{7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基 的4-甲基苯磺酸酯
向{(2R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-[1-丙烯基]-2，3-二氢-1，4-苯并 二噁英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.5克，8.84毫摩尔)的四氢呋喃 (225毫升)溶液中加入OsO4(1.65毫升，0.270毫摩尔)。然后滴加 NalO4(9.45克，44.2毫摩尔)的水(100毫升)溶液。反应混合物在氮气保 护和在室温下搅拌过夜。把水(250毫升)加入到混合物中并用乙酸乙酯 萃取。然后用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到4.45 克(＞95％)标题化合物的(R)-对映异构体，黄色固体。
1H(CDCI3)，宽的单峰10.8δ(1H)；单峰10.1δ(1H)；双峰7.9δ(1H)； 双峰7.8δ(2H)；多重峰7.4δ(7H)；双峰7.0δ(1H)；单峰5.2δ(2H)； 多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；多重峰4.1δ(1H)；单峰2.4δ(3H).。
中间体10
{7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基的 4-甲基苯磺酸酯
向{(2R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁 英-2-基}甲基的4-甲基苯磺酸酯(4.45克，8.95毫摩尔)的二氯甲烷(50毫 升)溶液中滴加间氯过氧苯甲酸(6.45克，22.4毫摩尔)的二氯甲烷(120毫 升)溶液。反应混合物在氮气保护下搅拌过夜。在把体积稀释到300毫 升之后，用饱和碳酸氢钠(2×200毫升)、盐水(100毫升)洗涤，硫酸镁干 燥，过滤并蒸干。测定粗产物的1H NMR谱后，确定其为甲酸酯。通 过在碱性氧化铝上在甲醇中搅拌过夜而进行切割。过滤和蒸发之后， 用己烷作为洗脱剂对产物进行硅胶柱层析纯化，除去杂质，用二氯甲 烷洗脱的产物，得到标题化合物的(R)-对映异构体，黄色油(1.80克， 40％)。
1H(CDCl3)双峰7.8δ(2H)；多重峰7.2-7.4δ(7H)；宽单峰7.0δ (1H)；双峰6.4δ(1H)；单峰5.2δ(2H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ (3H)；多重峰4.0δ(1H)；单峰2.4δ(3H)。
中间体11
[7-氨基-8-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯
在Parr振荡器上将(2R)-7-{[(苄氧基)羰基]氨基}-8-羟基-2，3-二氢- 1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲基苯磺酸酯(1.8克，3.7毫摩尔)和0.25 克10％钯/碳在200毫升甲醇中的混合物用40psi的氢气处理3小时。过滤 催化剂，并用另外的甲醇洗涤。真空蒸发溶剂，得到1.25克(87％)标题 化合物盐酸盐半水合物的(R)-对映异构体，浅褐色泡沫状物。
元素分析：C16H17NO6S·1.00HCI·0.5H2O
计算值：C，48.43；H，4.83；N，3.53
测量值：C，48.21；H，4.34；N，3.58
中间体12
7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基的4-甲基苯磺酸酯
将[(2R)-7-氨基-8-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基的4-甲 基苯磺酸酯盐酸盐(1.05克，2.99毫摩尔)的原甲酸三甲酯(7毫升)溶 液在0.20克对甲苯磺酸的存在下加热回流3小时。高真空除去溶剂，得 到浅褐色固体。粗产物用乙醇重结晶，得到0.81克(75％)标题化合物的 (R)-对映异构体。MS(ESI)m/z 361(M+H)+。
元素分析：C17H15NO5S
计算值：C，56.50；H，4.18；N，3.88
测量值：C，56.10；H，4.37；N，3.69
实施例1
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂 -3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
(8R)-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基的4-甲 基苯磺酸酯(0.81克，2.24毫摩尔)和3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-1H-吲哚 (0.97克，4.92毫摩尔)在氮气下于20毫升DMSO中混合。该溶液在氮气 下加热到75-80℃，加热4小时。之后，反应冷却到室温并在乙酸乙酯 和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥 并真空浓缩。粗油经硅胶柱层析纯化，首先使用二氯甲烷除去杂质， 然后用1％的甲醇/二氯甲烷洗脱标题化合物的(S)-对映异构体，该化合 物在溶剂蒸发之后为白色固体(0.05克，10％)，熔点223-224℃。MS(ESI) m/z 387(M+H)+
元素分析：C23H21N3O3·0.25H2O
计算值：C，70.48；H，5.53；N，10.72
测量值：C，70.05；H，5.12；N，10.55
中间体13
1-[5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮
向2′，3′，4′-三羟基乙酰苯酮(10.6克，63.0毫摩尔)的DMF(75毫升)溶 液中加入碳酸钾(17.4克，126毫摩尔)。5分钟之后加入(R)-甲苯磺酸缩 水甘油酯(9.67克，42.3毫摩尔)，然后将非均相混合物在70℃加热3小 时。真空除去溶剂之后，残余物引入到水(800毫升)中并用乙酸乙酯 (4×300毫升)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸干。 用40％的/乙酸乙酯作为洗脱剂，对粗的棕色油进行硅胶柱层析处理， 得到标题化合物的(S)-对映异构体，黄色油，静置时固化(7.5克，78％)。 MS(ESI)m/z 223(M-H)-。
元素分析：C11H12O5·0.10H2O
计算值：C，58.46；H，5.44
测量值：C，58.02；H，5.09
中间体14
1-[5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基]-1-乙烷酮肟
将盐酸羟胺(2.38克，34.2毫摩尔)在1∶1乙醇/吡啶(100毫升)中形成 的溶液加入到1-[(3S)-5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6- 基]-1-乙烷酮(1.92克，8.57毫摩尔)的乙醇(200毫升)溶液中。然后在氮 气保护下加热回流5小时。冷却时，除去溶剂并替换为乙酸乙酯。然 后用水(200毫升)和2N HCI水溶液(100毫升)洗涤溶液，经硫酸镁干燥， 过滤和真空蒸发，得到1.89克(93％)标题化合物的(S)-对映异构体，灰 色固体，熔点162℃。MS(ESI)m/z 240(M+H)+。
元素分析：C11H13NO5·0.35H2O
计算值：C，53.81；H，5.62；N，5.71
测量值：C，53.51；H，5.30；N，5.58
中间体15
[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇
将3.03克(12.6毫摩尔)1-[(3S)-5-羟基-3-(羟甲基)-2，3-二氢-1，4-二苯 并二噁英-6-基]-1-乙烷酮肟溶于1∶3的N，N-二甲基乙酰胺/乙腈混合物 (100毫升)中。该溶液在冰/水浴中冷却并加入三氯氧磷(1.26毫升，35 毫摩尔)在1∶3的N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30毫升)中形成的溶液。反应 混合物在氮气下搅拌48小时。然后加入到冰冷的饱和乙酸钠溶液中， 用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。用60％的己烷/乙酸 乙酯作为洗脱剂对所得粗油进行硅胶柱层析处理，除去杂质，用40％ 的己烷/乙酸乙酯洗脱产物。在真空中蒸发溶剂之后，得到2.08克(75％) 标题化合物的(S)-对映异构体，白色固体，熔点120℃。MS(ESI)m/z 222 (M+H)+。
元素分析：C11H11NO4·0.20H2O
计算值：C，58.77；H，5.11；N，6.23
测量值：C，58.93；H，4.91；N，6.14
中间体16
[2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基的4-甲基 苯磺酸酯
向[(8S)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲醇(1.80克，8.14毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中加入对甲苯磺酰 氯(3.90克，20.4毫摩尔)。将混合物在冰浴中冷却，然后滴加二异丙基 乙胺(3.55毫升，20.4毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，随后滴加4-二 甲基氨基吡啶(0.65克，5.30毫摩尔)。将溶液升温至室温并在氮气下搅 拌过夜。用二氯甲烷将反应稀释到体积为500毫升，然后用2N HCI水 溶液(200毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)和盐水(150毫升)洗涤， 硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油。以二氯甲烷为洗脱剂对 粗油进行硅胶柱层析处理，除去杂质，然后用3％的甲醇/二氯甲烷洗 脱，得到标题化合物的(R)-对映异构体，其在真空下变成白色固体(2.56 克，84％)，熔点123℃。MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
元素分析：C18H17NO6S·0.20H2O
计算值：C，57.04；H，4.63；N，3.70
测量值：C，56.75；H，4.62；N，3.51
实施例2
8-[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩尔)和5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚(0.86克，3.98毫摩尔)于氮气保护下在30毫升DMSO中 混合。该溶液在氮气下加热到75-80℃。之后，反应冷却到室温并在乙 酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸 镁干燥并真空浓缩。粗残余物经硅胶柱层析处理，首先使用二氯甲烷 除去杂质，然后用4％的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.16克(30％)标题化 合物的(S)-对映异构体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体，熔点95 ℃。MS(ESI)m/z 420(M+H)+。
元素分析：C24H22FN3O9·0.25H2O
计算值：C，67.99；H，5.35；N，9.91
测量值：C，67.83；H，5.30；N，9.60
实施例3
8-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩尔)和3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶 基)-1H-吲哚(0.97克，4.92毫摩尔)于氮气保护下在30毫升DMSO中混 合。该溶液在氮气下加热到75-80℃。之后，反应冷却到室温并在乙酸 乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁 干燥并真空浓缩。粗残余经硅胶柱层析处理，首先使用85％的己烷/二 氯甲烷除去杂质，然后二氯甲烷洗脱产物，标题化合物的(S)-对映异 构体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体(0.21克，40％)，熔点196 ℃。MS(ESI)m/z 402(M+H)+。
元素分析：C24H23N3O9·H2O
计算值：C，68.72；H，6.01；N，10.02
测量值：C，68.48；H，5.53；N，9.68
实施例4
3-[1-(2-甲基-7，8-二氢-1，6，9-三氧杂-3-氮杂环戊二烯并[a]萘-8-基甲基)- 1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-腈
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.60克，1.6毫摩尔)和3-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶 基)-1H-吲哚-5-腈(0.85克，3.8毫摩尔)于氮气保护下在70毫升DMSO中 混合。该溶液在氮气下加热到75-80℃。之后，反应冷却到室温并在乙 酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，经硫酸 镁干燥并真空浓缩。通过使用30％的己烷/乙酸乙酯为洗脱剂对粗残余 物进行硅胶柱层析处理，除去杂质。用乙酸乙酯洗脱产物，为黄色油 (0.24克，42％)。该油用乙醇外加富马酸(0.12克，1.02毫摩尔)的热乙 醇溶液结晶，得到0.20克标题化合物的(S)-对映异构体的富马酸氢 盐·0.50水合物，黄色固体，熔点119℃。MS(ESI)m/z 427(M+H)+。
元素分析：C25H22N4O3·2C4H4O4·0.50H2O
计算值：C，59.37；H，4.68；N，8.39
测量值：C，58.91；H，4.71；N，8.02
实施例5
8-[4-(7-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢- 1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.70克，1.31毫摩尔)和7-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.6毫摩尔)于氮气保护下在10毫升DMSO中混 合。该溶液在80℃下于氮气保护下加热6小时。之后，反应冷却到室 温并用乙酸乙酯稀释到400毫升。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水 和饱和盐水各400毫升洗涤并真空浓缩。通过用1％的甲醇/二氯甲烷作 为洗脱剂对粗残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.50克(30％)标题化合 物的(S)-对映异构体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体，熔点208- 210℃。
元素分析：C24H22FN3O3·0.5H2O
计算值：C，67.28；H，5.41；N，9.81
测量值：C，67.14；H，5.17；N，9.59
实施例6
8-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.31毫摩尔)和6-氟-3-(1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.6毫摩尔)于氮气保护下在10毫升DMSO中混 合。该溶液在氮气下在80℃下加热。之后，反应冷却到室温并用400 毫升乙酸乙酯稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水各 400毫升洗涤并真空浓缩。通过用1％的甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂对粗 残余物进行硅胶柱层析处理，得到0.52克标题化合物的(S)-对映异构 体，该化合物在溶剂蒸发之后为黄色固体，熔点188-190℃。
元素分析：C24H22FN3O3
计算值：C，68.72；H，5.29；N，10.02
测量值：C，68.63；H，4.94；N，10.12
实施例7
8-[4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基甲基]-2-甲基-7，8-二氢 -1，6，9-三氧杂-3-氮杂-环戊二烯并[a]萘
将[(8R)-2-甲基-7，8-二氢[1，4]二噁英并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基] 甲基的4-甲基苯磺酸酯(0.50克，1.3毫摩尔)和5-氯-3-(1，2，3，6-四氢-4-吡 啶基)-1H-吲哚(1.0克，4.3毫摩尔)于氮气保护下在10毫升DMSO中混 合。该溶液在氮气下在80℃下加热。之后，反应冷却到室温并用乙酸 乙酯稀释到400毫升。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水 各400毫升洗涤并真空浓缩。通过用1％的甲醇/氯仿作为洗脱剂对粗残 余物进行硅胶柱层析处理，得到产物，为红棕色油(0.42克)。该油用40 毫升乙醇外加1当量的富马酸溶液结晶，得到0.07克标题化合物的(S)- 对映异构体的半富马酸盐，黄色固体，熔点144-145℃。
元素分析：C25H22N4O3·0.5C4H4O4·0.75C2H5OH·0.5H2O
计算值：C，61.45；H，5.53；N，7.82
测量值：C，61.43；H，5.27；N，7.68
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