食欲素(食欲素A或OX-A及食欲素B或OX-B)是在 1998年由两个研究组所发现的新颖神经肽，食欲素A为 33胺基酸肽，而食欲素B为28胺基酸肽(Sakurai T.等人， Cell，1998，92，573-585)。食欲素在外侧下丘脑的离散 神经元中产生并与G-蛋白偶合受体(OX1及OX2受体)结 合。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，且食欲素 -2受体(OX2)能够与OX-A以及OX-B结合。已发现食欲素 刺激大鼠的食物消耗，这表明该种肽具有在调节进食行 为的中枢反馈机制中作为介质的生理学作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，还已观察 到，食欲素调节睡眠及觉醒状态，这开辟了发作性睡病 以及失眠症及其它睡眠障碍的潜在新颖治疗途径 (Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。已在哺 乳动物大脑中发现食欲素受体且如自文献中所知其可 能与病理学极为相关。
本发明提供了作为人类食欲素受体的非肽拮抗剂的 四氢噻唑衍生物。该种化合物尤其具有治疗精神及神经 病症中的(例如)进食障碍、饮食障碍、睡眠障碍或认知 功能障碍的潜在用途。
迄今为止，已知数种低分子量化合物具有特异性拮 抗OX1或OX2或同时拮抗两种受体的效力。可用作食欲 素受体拮抗剂的六氢吡啶衍生物揭示于WO01/96302 中。可用作食欲素受体拮抗剂的吗啉衍生物揭示于 WO02/44172中。可用作食欲素受体拮抗剂的N-芳酰基 环胺衍生物揭示于WO02/90355中。
本发明第一次阐述作为食欲素受体拮抗剂的四氢噻 唑衍生物。

i)本发明第一方面由式(I)化合物组成：

其中
A代表

X代表O或S；
R2代表(C1-4)烷基；
D代表芳基，其未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、 (C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素组成的群的取代基单取 代、二取代或三取代；
R1代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群：苯 基-、萘基-、2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环 戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、4H-苯 并[1，3]二氧杂环己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并吡 喃基-、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-及3-联苯基，其 中该基团为未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4) 烷氧基、三氟甲基、卤素及硝基组成的群的取代基单取 代、二取代或三取代；
或R1代表杂芳基，其未经取代、经独立选自由(C1-4) 烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基-(C1-4)烷基及三氟甲基 组成的群的取代基单取代、二取代或三取代。
术语″卤素″表示氟、氯或溴，优选氟或氯。
术语″(C1-4)烷基″表示具有1个至4个碳原子的直链 或具支链烷基。(C1-4)烷基的实例为甲基、乙基、丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。优选甲基 及乙基。最优选为甲基。
术语″(C1-4)烷氧基″表示术语″(C1-4)烷基″具有先前 指定意义的式(C1-4)烷基-O-基团。(C1-4)烷氧基的实例为 甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。优选甲氧基及乙氧基。 最优选甲氧基。
代表″芳基″的″D″表示未经取代、经单取代、二取代 或三取代的萘基或(优选地)苯基(优选经单或二取代的 苯基)，其中取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、 三氟甲基及卤素组成的群；最优选选自(C1-4)烷基、(C1-4) 烷氧基及卤素。代表″芳基″的″D″的实例为苯基、3-甲 基苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、 3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、 4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3，4-二氯苯基、3-三氟甲基苯 基及4-三氟甲基苯基。
代表″芳基″的″R1″表示选自由下列组成的群的基 团：苯基、萘基、2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二 氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、 4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氢 苯并吡喃基-或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基及3-联苯 基基团。″R1″所用的上述芳基未经取代、经单取代、二 取代或三取代，其中取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4) 烷氧基、三氟甲基、卤素及硝基组成的群；优选选自 (C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素；最优选选 自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。在一个子实施方式 中，代表″芳基″的″R1″表示萘基-或(优选地)苯基，该基 团为未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选经单 取代)，其中取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、 三氟甲基、卤素及硝基组成的群；尤其选自(C1-4)烷基、 (C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基(优选卤素)。另外，在 另一子实施方式中，代表″芳基″的″R1″表示2，3-二氢- 苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯 并[1，4]二氧杂环己烯基-、4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基 -、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并吡喃基-或3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪基(尤其2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3] 二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基- 或4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基)。该子实施方式的该种 芳基未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选未经 取代、经单取代或二取代)，其中取代基独立选自由 (C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素组成的群； 优选选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素。在优选子实 施方式中，2，3-二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环 戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、4H-苯 并[1，3]二氧杂环己烯基-、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并 吡喃基-及3-联苯基优选未经取代。3，4-二氢-2H-苯并 [1，4]噁嗪基优选未经取代或经(C1-4)烷基(尤其甲基)单 取代。在另一优选子实施方式中，2，3-二氢-苯并呋喃基 还可经独立选自卤素及(C1-4)烷氧基的取代基二取代。
代表″芳基″的R1的实例为萘基、3-溴苯基、3-硝基 苯基、3-联苯基、2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、2，3-二氢- 苯并呋喃-7-基、7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4- 基、4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯-5-基、4H-苯并[1，3]二 氧杂环己烯-8-基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基、2，3- 二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基、苯并吡喃-5-基、二 氢苯并吡喃-5-基、二氢苯并吡喃-8-基、3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基及4-甲基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基。优选2，3-二氢-苯并呋喃 -4-基、2，3-二氢-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-甲氧基-2，3-二 氢-苯并呋喃-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5- 基、二氢苯并吡喃-5-基、二氢苯并吡喃-8-基、3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基及4-甲基 -3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基。在另一实施方式中， 代表″芳基″的R1的优选实例为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧 杂环己烯基及3-溴苯基。
术语″杂芳基″表示含有1个、2个或3个各自独立选自 氧、氮及硫的杂原子的5-至10-元单环或二环(优选为8- 至9-元二环)芳环。该种杂芳基的实例为呋喃基、噁唑 基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、 噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、 嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋 喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑 基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三 唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉 基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呔嗪基、 吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]嘧啶基、咪唑并 [1，2-a]吡啶基及咪唑并[2，1-b]噻唑基。除上文列示外， 其它实例为苯并异噻唑基及吡咯并[2，1-b]噻唑基。优选 实例为噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯 并呋喃基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并 噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并异噻唑基及吡咯并 [2，1-b]噻唑基。在另一实施方式中，优选实例为苯并异 噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a] 吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并异噻唑基及吡咯并 [2，1-b]噻唑基。上述杂芳基未经取代、经单取代、二取 代或三取代(优选未经取代、经单取代或二取代)，其中 取代基独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟 基-(C1-4)烷基及三氟甲基组成的群；尤其选自(C1-4)烷 基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基；优选选自(C1-4)烷 基、卤素及三氟甲基。在另一实施方式中，该种杂芳基 的优选实例为噻吩基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并 呋喃基及咪唑并[2，1-b]噻唑基，该种基团未经取代、经 单取代、二取代或三取代(优选未经取代、经单取代或 二取代，最优选未经取代或经单取代)，其中取代基独 立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基(优 选(C1-4)烷基及卤素)组成的群。
具体而言，取代基″R1″所用的上述″杂芳基″基团优 选以如下方式取代：噻吩基被卤素取代；噻唑基被(C1-4) 烷基二取代；吡唑基被(C1-4)烷基二取代；吡啶基被卤 素单取代；吲哚基被(C1-4)烷基(尤其甲基)单取代；吲唑 基未经取代或经(C1-4)烷基(尤其甲基)单取代；苯并噁唑 基未经取代或经(C1-4)烷基(尤其甲基)单取代；苯并噻唑 基未经取代或经卤素单取代；苯并异噁唑基、苯并噁二 唑基、苯并噻二唑基及苯并异噻唑基未经取代；咪唑并 [1，2-a]吡啶基未经取代或经(C1-4)烷基(尤其甲基)单取 代；吡咯并[2，1-b]噻唑基未经取代或经(C1-4)烷基(尤其 甲基)单取代；且咪唑并[2，1-b]噻唑基经(C1-4)烷基(尤其 甲基)单取代；苯并呋喃基优选未经取代、经单取代或 二取代，其中取代基独立选自(C1-4)烷基、卤素、羟基 -(C1-4)烷基及三氟甲基，尤其选自(C1-4)烷基、卤素及三 氟甲基。该种苯并呋喃基的实例为苯并呋喃-4-基、7- 氯-苯并呋喃-4-基、7-氟-苯并呋喃-4-基、2-氟-苯并呋 喃-4-基、3-甲基-苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-4- 基、2-羟基甲基-苯并呋喃-4-基、5-氯-2-甲基-苯并呋喃 -4-基、7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、7-氟-2-甲基-苯并 呋喃-4-基、6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-基、6-氟-2-甲基- 苯并呋喃-4-基、2，3-二甲基-苯并呋喃-4-基、2-三氟甲 基-苯并呋喃-4-基、7-三氟甲基-苯并呋喃-4-基、2-甲基 -6-三氟甲基-苯并呋喃-4-基及2-甲基-7-三氟甲基-苯并 呋喃-4-基。
ii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)的式(I) 的四氢噻唑衍生物，其中四氢噻唑环上的立体中心呈 (R)-构型。
iii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)或ii)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中A代表

iv)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至iii)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中
A代表

v)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至iv)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中
X代表S。
vi)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至iv)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中
X代表O。
vii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至vi)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中
R2代表甲基。
viii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)或ii) 的四氢噻唑衍生物，其中
A代表

ix)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至viii) 中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中D代表未经取 代、经单取代、二取代或三取代的苯基，其中取代基独 立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基及卤素组 成的群。
x)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至ix)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中
R1代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群：2，3- 二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二 氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、4H-苯并[1，3]二氧杂环 己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并吡喃基-及3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪基，其中该种基团未经取代、经独立 选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群的取代 基单取代或二取代；
或R1代表杂芳基，其未经取代、经独立选自由(C1-4) 烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基-(C1-4)烷基及三氟甲基 组成的群的取代基单取代、二取代或三取代。
xi)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表杂芳基， 其中该杂芳基选自由下列组成的群：噻吩基、噻唑基、 吡唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并 噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、 苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻 唑基、苯并异噻唑基及吡咯并[2，1-b]噻唑基，其中该种 基团未经取代、经单取代、二取代或三取代(优选未经 取代、经单取代或二取代)，其中取代基独立选自由 (C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、羟基-(C1-4)烷基及三 氟甲基组成的群。
xii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表杂芳基， 其中该杂芳基选自由下列组成的群：苯并异噁唑基、苯 并噁二唑基、苯并噻二唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪 唑并[2，1-b]噻唑基、苯并异噻唑基及吡咯并[2，1-b]噻唑 基，其中该种基团未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、 (C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基组成的群的取代基单取 代或二取代。
xiii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi) 中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中，在R1代表杂 芳基的情况下，其代表选自以下的基团：

及苯并呋喃基，该苯并呋喃基未经取代、经独立选 自(C1-4)烷基、卤素、羟基-(C1-4)烷基及三氟甲基的取代 基单取代或二取代。
xiv)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表杂芳基， 其中该杂芳基选自由噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋 喃基、吲唑基及咪唑并[2，1-b]噻唑基组成的群，其中该 种基团未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧 基、卤素及三氟甲基组成的群的取代基单取代、二取代 或三取代。
xv)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至ix)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表未经取 代、经单取代、二取代或三取代(优选经单取代)的萘基 -或苯基(优选)，其中取代基独立选自由(C1-4)烷基、 (C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素及硝基组成的群(尤其选 自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素及三氟甲基(优选卤 素))。
xvi)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中
R1代表芳基，其中该芳基选自由下列组成的群：2，3- 二氢-苯并呋喃基-、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二 氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、4H-苯并[1，3]二氧杂环 己烯基、2H-苯并吡喃基-、二氢苯并吡喃基-及3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪基，其中该种基团未经取代、经独立 选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及卤素组成的群的取代 基单取代或二取代。
xvii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x) 或xvi)中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中在R1代 表芳基的情况下，该芳基选自由2，3-二氢-苯并呋喃基-、 2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-、二氢苯并吡喃基- 及3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基组成的群，其中该种基 团未经取代、经独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基及 卤素组成的群的取代基单取代或二取代。
xviii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至x) 或xvi)中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中在R1代 表芳基的情况下，该芳基选自由2，3-二氢-苯并呋喃基-、 苯并[1，3]二氧杂环戊烯基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂 环己烯基-或4H-苯并[1，3]二氧杂环己烯基组成的群，其 中所述基团未经取代。
xix)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表选自以下 的基团：

xx)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表选自以下 的基团：

xxi)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi)中 任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表选自以下 的基团：

xxii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)至xi) 或xxi)中任一实施方式的四氢噻唑衍生物，其中R1代表

xxiii)本发明又一实施方式涉及如实施方式i)或ii) 的式(I)的四氢噻唑衍生物，其中
A代表

X代表S或O；
D代表未经取代、经单取代或二取代的苯基，其中 取代基为独立选自由(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲 基及卤素组成的群；且
R1代表选自以下的基团：2，3-二氢-苯并呋喃-4-基、 2，3-二氢-苯并呋喃-7-基、7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并 呋喃-4-基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基、二 氢苯并吡喃-5-基、二氢苯并吡喃-8-基、3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪 -5-基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基及4-甲基-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基；
或R1代表选自以下的基团：

及苯并呋喃基，该苯并呋喃基未经取代、经独立选自 (C1-4)烷基、卤素、羟基-(C1-4)烷基及三氟甲基的取代基 单取代或二取代；
或R1代表经卤素或硝基单取代的苯基、萘基、经卤 素单取代的吡啶基、经卤素单取代的噻吩基、经(C1-4) 烷基二取代的噻唑基或经(C1-4)烷基二取代的吡唑基 (R1尤其代表

，经卤素单取代的苯基、经卤素单取代的吡啶基或 经卤素单取代的噻吩基)。
式(I)化合物可含有一或多个立体或不对称中心，例 如一或多个不对称碳原子。除非另有说明，否则双键上 的取代基可以Z-或E-构型存在。因此式(I)化合物可以立 体异构体的混合物或优选以纯立体异构体形式存在。可 以本领域技术人员所已知的方式分离立体异构体的混 合物。
当化合物、盐、药物组合物、疾病及例如此类以复 数形式使用时，此还意指单一化合物、盐或例如此类。
若合适且方便，对式(I)化合物的任何提及都应理解 为还提及该种化合物的盐(且尤其药学上可接受的盐)。
术语″药学上可接受的盐″指无毒无机或有机酸及/ 或碱加成盐。可参考″Salt selection for basic drugs″，Int. J.Pharm.(1986)，33，201-217。
如实施方式i)的优选式(I)化合物的实例选自由下列 组成的群：
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯 基)-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噁唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4-对甲苯基-噻唑 -5-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噁唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-四 氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰 基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-四 氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)- 四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-四氢 噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)- 四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸 {(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑 -4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰 基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲 基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噻唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲 基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基- 噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4-对甲苯基- 噻唑-5-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯 基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰 基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基 -2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯 基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰 基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2- 羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰 基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2- 羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氢噻唑-4-基甲基}-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
4-溴-噻吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-溴-吡啶-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸[(R)-3-(联 苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑 -4-基甲基]-酰胺；
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
N-[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-3- 溴-苯甲酰胺；
1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四 氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四 氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
4-溴-噻吩-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑 -4-基甲基]-酰胺；
6-溴-吡啶-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑 -4-基甲基]-酰胺；及
苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺。
如实施方式i)的优选式(I)化合物的其它实例选自由 下列组成的群：
萘-1-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰 基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢 噻唑-4-基甲基}-3-硝基-苯甲酰胺；
苯并[b]噻吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基- 噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基 -噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基 -噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5- 间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2，3-二甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基 -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸 [(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4- 基甲基]-酰胺；
二氢苯并吡喃-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻 唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
二氢苯并吡喃-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻 唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基 -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸 [(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4- 基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噁唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并[d]异噻唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸[(R)-3-(2- 甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰 胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2，3-二甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸 {(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑 -4-基甲基}-酰胺；
二氢苯并吡喃-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
二氢苯并吡喃-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸 {(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑 -4-基甲基}-酰胺；
2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基 -噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-甲基-苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
7-氯-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
7-氯-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
7-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
7-氟-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5- 间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2- 甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰 胺；
7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸 {(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑 -4-基甲基}-酰胺；
2-氯-苯并噻唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-氯-苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基 -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并噻唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑 -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻 唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并[2，1，3]噻二唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并[2，1，3]噻二唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
3-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基 -噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
3-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲 基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
苯并[2，1，3]噁二唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
苯并[2，1，3]噁二唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2- 甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-羟基甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-羟基甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基 -噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间 甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间 甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基 -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间 甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间 甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
2-甲基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基 -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间 甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4- 氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；
6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
2-甲基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4- 氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；及
2-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺。
如实施方式i)的优选式(I)化合物的其它实例选自由 下列组成的群：
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5- 苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5- 对甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基 -5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲 基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二 甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}- 酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟- 苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧 基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基 -5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲 基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二 氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-甲氧 基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基 -5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲 基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5- 对甲苯基-噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟- 苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4- 对甲苯基-噻唑-5-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5- 间甲苯基-噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二 氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧 基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰 胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4′-甲基- 联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(3′，4′-二甲 基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(3′-甲基- 联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(3′-甲氧基 -联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4′-氟-联 苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4′-甲氧基 -联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺；及
6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(联苯基-2- 羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作(例如)呈 用于肠内或肠胃外施用的药物组合物形式的药剂。
药物组合物的制备可以任一本领域技术人员所熟悉 的方式(参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，(2005)，第5部分，″Pharmaceutical Manufacturing″[由Lippincott Williams & Wilkins出 版])通过将所述式I化合物或其药学上可接受的盐(可选 地与其它有治疗价值的物质组合)连同适宜无毒惰性治 疗相容性固体或液体载体材料及(若需要)常用医药佐 剂制成盖仑制剂施用形式来实现。
本发明还涉及预防或治疗本文所提及疾病或病症的 方法，其包含向个体施用医药活性量的式(I)化合物。
式(I)化合物可用于制备药剂并适用于预防或治疗 选自由下列组成的群的疾病：心境恶劣障碍，包括重性 抑郁及循环性情感疾病、情感性神经病、所有类型的躁 郁症、妄想症、精神障碍、精神分裂症、紧张型精神分 裂症、妄想性偏执狂、适应障碍及所有人格障碍群；情 感性分裂症；焦虑症，包括广泛性焦虑症、强迫症、创 伤后压力障碍、惊恐发作、所有类型的恐惧性焦虑及逃 避；分离焦虑；所有兴奋物质的使用、滥用、寻求及复 发；所有类型的心理或身体癖嗜、包括多重人格症候群 及心因性遗忘的分离性障碍；性及生殖功能障碍；心理 性功能异常及癖嗜；对麻醉品的耐受性或麻醉品戒断 症；麻醉性风险增加、麻醉性反应性；下丘脑-肾上腺 功能减退；生物及生理节律紊乱；由例如包括神经性疼 痛及下肢不宁症候群的神经病症等疾病引起的睡眠障 碍；睡眠呼吸暂停；发作性睡病；慢性疲劳症候群；与 精神病症有关的失眠症；所有类型的特发性失眠症及深 眠状态；包括时差症的睡眠-觉醒节律障碍；健康族群 及精神及神经病症中的所有痴呆及认知功能障碍；衰老 的心理功能障碍；所有类型的健忘症；重度精神发育迟 缓；运动失调及肌肉疾病；肌痉挛状态、颤抖、运动障 碍；自发性及药物疗法诱导的运动失调；神经变性病症， 包括亨庭顿氏症(Huntington′s disease)、克雅氏病 (Creutzfeld-Jacob′s disease)、阿兹海默氏症(Alzheimer′s disease)及妥瑞氏(Tourette)症候群；肌萎缩侧索硬化； 帕金森氏病(Parkinson′s disease)；库辛氏症候群 (Cushing′s syndrome)；外伤性损害；脊髓创伤；头创伤； 围产期低氧症；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊神经 及脑神经疾病；眼睛损伤；视网膜病变；癫痫；癫痫发 作；失神发作、复合部分发作及全身发作； Lennox-Gastaut症候群；偏头痛及头痛；疼痛障碍；感 觉缺失及镇痛；对疼痛敏感性增强或夸大，例如痛觉过 敏、灼性神经痛及异常性疼痛；急性痛；烧伤痛；非典 型颜面痛；神经性疼痛；背痛；复杂性局部疼痛症候群 I及II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙痛；与感染相关 的疼痛(例如感染HIV)；化学疗法后疼痛；中风后疼痛； 手术后疼痛；神经痛；骨关节炎；由例如肠激燥症候群 等内脏痛引起的病状；进食障碍；糖尿病；中毒及代谢 紊乱病症，包括脑缺氧、糖尿病神经病变及酒精中毒； 食欲、味觉、进食或饮食障碍；躯体形式障碍，包括疑 病症；呕吐/恶心；吐；胃运动失调；胃溃疡；卡尔曼 氏症候群(Kallman′s syndrome)(嗅觉丧失)；葡萄糖耐受 不良；肠蠕动性运动失调；下视丘病；脑下垂体疾病； 过热症候群、发烧、热性癫痫发作、特发性生长缺陷； 侏儒症；巨人症；肢端肥大症；嗜碱性腺瘤；催乳素瘤； 高催乳素血症；脑肿瘤、腺瘤；良性前列腺肥大、前列 腺癌；子宫内膜癌、乳癌、结肠癌；所有类型的睾丸功 能障碍、节育；生殖激素异常；热潮红；下丘脑性性腺 功能减退症、功能性及精神性闭经；膀胱失禁；哮喘； 过敏症；所有类型的皮炎、痤疮及囊肿、皮脂腺功能异 常；心血管病症；心脏及肺疾病、急性及充血性心力衰 竭；低血压；高血压；血脂异常、血脂质过多、胰岛素 抗性；尿滞留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗塞；心率 失常、冠心病、左心室肥大；缺血性或出血性中风；所 有类型的脑血管障碍，包括蜘蛛膜下出血、缺血性及出 血性中风及血管性痴呆；慢性肾脏功能衰竭及其它肾脏 疾病；痛风；肾癌；尿失禁；及其它与一般性食欲素系 统功能障碍有关的疾病。
式(I)化合物尤其适用于治疗选自由下列组成的群 的疾病或病症：所有类型的睡眠障碍、与压力相关的症 候群、兴奋物质的使用及滥用、健康族群及精神及神经 病症中的认知功能障碍、进食或饮食障碍。
进食障碍可定义为包括代谢功能障碍；食欲控制失 调；强迫性肥胖症；贪食症(emeto-bulimia)或神经性厌 食。病理学改变的食物摄取可因食欲(好食或厌食)紊 乱；能量平衡(摄取对消耗)改变；食物性能(高脂肪或碳 水化合物、高适口性)感知紊乱；食物摄取(无限制饮食 或剥夺)紊乱或水分平衡紊乱造成。饮食障碍包括精神 病症中的多饮及所有其它类型的过度液体摄取。睡眠障 碍包括所有类型的深眠状态、失眠症、发作性睡病及其 它过度想睡病症、睡眠有关的张力失调；下肢不宁症候 群；睡眠呼吸暂停；时差症候群；倒班工作症候群、睡 眠期延后或提前症候群或与精神病症有关的失眠症。失 眠症定义为包括与衰老有关的睡眠障碍；慢性失眠症的 间歇治疗；环境性暂时失眠症(新环境、噪声)或由于压 力、悲痛、疼痛或疾病的短期失眠症。失眠症还包括与 压力相关的症候群，包括创伤后压力障碍以及例如广泛 性焦虑症、强迫症、惊恐发作及所有类型的恐惧性焦虑 及逃避等其它焦虑症类型及亚型；兴奋物质的使用、滥 用、寻求及复发定义为所有类型的心理或身体癖嗜及其 有关耐受性及依赖性症状。认知功能障碍包括在正常、 健康、幼小、成人或衰老族群中短暂或慢性发生以及在 精神病症、神经病症、心脏血管病症及免疫病症中短暂 或慢性发生的所有类型的注意力、学习及记忆功能缺 陷。
在本发明的又一优选实施方式中，式(I)化合物尤其 适用于治疗选自由睡眠障碍组成的群的疾病或病症，该 种睡眠障碍包含所有类型的失眠症、发作性睡病及其它 过度想睡病症、睡眠有关的张力失调、下肢不宁症候群、 睡眠呼吸暂停、时差症候群、倒班工作症候群、睡眠期 延后或提前症候群或与精神病症有关的失眠症。
在本发明另一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适 用于治疗选自由认知功能障碍组成的群的疾病或病症， 该种认知功能障碍包含在正常、健康、幼小、成人或衰 老族群中短暂或慢性发生以及在精神病症、神经病症、 心脏血管病症及免疫病症中短暂或慢性发生的所有类 型的注意力、学习及记忆功能缺陷。
在本发明另一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适 用于治疗选自由进食障碍组成的群的疾病或病症，该种 进食障碍包含代谢功能障碍；食欲控制失调；强迫性肥 胖症；贪食症或神经性厌食。
在本发明另一优选实施方式中，式(I)化合物尤其适 用于治疗选自由兴奋物质的使用及滥用组成的群的疾 病或病症，该兴奋物质的使用及滥用包含所有类型的心 理或身体癖嗜及其有关耐受性及依赖性症状。

式(I)化合物的制备：
本发明的又一方面为制备式(I)化合物的方法。本发 明式(I)化合物可按照下文反应图中所概述的一般反应 顺序制备，其中A、D、X、R1及R2如式(I)中的定义。还 可将所获得的化合物以本来已知的方式转化成其药学 上可接受的盐。
一般而言，所有化学转化均可按照文献中所述或下 文步骤中所述的熟知标准方法实施。

反应图1：式(I)化合物的制备
式(I)的四氢噻唑衍生物可通过在例如DMF、THF、 DCM等极性非质子溶剂中于RT下在例如TBTU、 EDC/HOAt、HATU等偶合试剂存在下于例如TEA、 DIPEA、DMAP等碱存在下使结构(3)的四氢噻唑衍生物 与通式A-COOH的酸反应制备。通式A-COOH的酸市面 有售或按照下文所述方法合成。
结构(3)的四氢噻唑衍生物可通过在二氧杂环己烷、 含于DCM中的TFA、纯TFA中于RT下用例如HCl等酸对 结构(2)化合物实施处理制备。结构(3)化合物可以其游 离碱或例如盐酸盐等盐形式使用。
结构(2)化合物可通过在例如DMF、THF、DCM等极 性非质子溶剂中于RT下于TBTU、EDC、HATU等偶合 试剂存在下在存在或不存在例如HOBt、HOAt等添加剂 下于例如TEA、DIPEA、DMAP等碱存在下使市售的结 构(1)的4-胺基甲基-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯与通式 R1-COOH的酸反应制备。通式R1COOH的酸市面有售或 按照下文所述方法合成。
羧酸A-COOH的制备
其中A代表噻唑-4-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH 市面有售或可按照反应图2合成。

反应图2：其中A代表噻唑-4-基衍生物的羧酸A-COOH 的合成
通过在例如KOtBu等碱存在下于例如THF等非质子 极性溶剂中在RT下使二氯乙酸甲酯(5)与式D-CHO的醛 反应获得3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(6)。结构(6)化合物可 通过在RT下于例如MeCN等溶剂中与市售硫代酰胺 R2-C(S)-NH2反应转化以提供噻唑-4-甲酸酯衍生物(7)。 利用本领域技术人员所已知的例如在例如甲醇等溶剂 中用例如氢氧化钠等碱处理等方法对酯官能团实施皂 化提供对应噻唑-4-甲酸衍生物(8)。式D-CHO的醛市面 有售或为本领域技术人员所熟知。
其中A代表噻唑-5-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH 市面有售或按照反应图3合成。

反应图3：其中A代表噻唑-5-基衍生物的羧酸A-COOH 的合成
通过在例如CHCl3等溶剂中使市售3-氧-丙酸酯衍生 物(9)与SO2Cl2一起回流可获得对应2-氯-3-氧-丙酸酯衍 生物(10)。结构(10)化合物可通过在回流温度下在例如 THF等溶剂中于例如NaHCO3等碱存在下与市售硫代酰 胺R2-C(S)-NH2反应转化成对应噻唑-5-甲酸酯衍生物 (11)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如乙醇等 溶剂中用例如K OH等碱处理等方法对酯官能团实施皂 化提供对应噻唑-5-甲酸衍生物(12)。
其中A代表噁唑-4-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH 市面有售或按照反应图4合成。

反应图4：其中A代表噁唑-4-基衍生物的羧酸A-COOH 的合成
通过在例如冰乙酸等酸存在下使市售3-氧-丙酸酯 衍生物(13)与亚硝酸钠水溶液反应可获得对应肟衍生 物(14)。2-乙酰胺基-3-氧-丙酸酯衍生物(15)可使用乙酸 酐在例如冰乙酸等酸及催化量的例如汞氯化物等金属 氯化物及锌粉末存在下自结构(14)化合物合成。至对应 噁唑-4-甲酸酯衍生物(16)的环化反应可在例如的亚硫 酰氯等脱水条件下于氯仿中达成。利用本领域技术人员 所已知的例如在例如乙醇/水等溶剂混合物中用如NaOH 等碱处理等方法对酯官能团实施皂化提供对应噁唑-4- 甲酸衍生物(17)。
其中A代表苯基-2-基衍生物的羧酸衍生物A-COOH 市面有售或可按照反应图5合成。

反应图5：其中A代表苯基-2-基衍生物的羧酸A-COOH 的合成
在例如Pd(PPh3)4等催化剂及例如Na2CO3等碱存在 下在加热条件下于例如甲苯、二氧杂环己烷、THF等溶 剂中使市售(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(18)或其酯与式 D-Br或D-I的市售芳基-溴化物或芳基-碘化物反应提供 对应苯基-2-甲酸衍生物(19)(若需要，利用熟知方法对 酯实施皂化)。或者，利用上述条件使市售2-溴-或2-碘- 苯甲酸或其酯与式D-B(OH)2的市售硼酸衍生物反应提 供对应苯基-2-甲酸衍生物(19)。
羧酸R1-COOH的合成
式R1-COOH的羧酸市面有售或为本领域技术人员 所熟知(文献例如WO2001/96302；T.Eicher，S. Hauptmann″The chemistry of Heterocycles：Structure， Reactions，Syntheses，and Applications″，第2版，2003， Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。
代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸衍生物的羧酸衍生 物R1-COOH市面有售或可按照反应图6合成。
途径A：通过使2-氯-3-氧-丁酸甲基酯(20)与硫脲反 应可获得胺基-噻唑(21)。至酯(22)的转化可用可在酸性 条件下自溴乙醛二乙缩醛原位产生的溴乙醛完成。在用 例如氢氧化钠等碱皂化后可获得期望酸(23)。
途径A

途径B


反应图6：代表咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸衍生物的 羧酸R1-COOH的合成
途径B：通过在例如甲苯等溶剂中加热结构(24)化合 物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛可获得甲脒衍生物 (25)。可用溴乙酸乙酯对其实施烷基化产生各自的噻唑 鎓溴化物(26)，并用例如DBU等强碱将其环化成酯(27)。 利用本领域技术人员所已知的例如在例如乙醇/水等溶 剂中用例如NaOH等碱处理等方法对酯官能团实施皂化 提供对应咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲酸衍生物(28)。
代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸衍生物的羧酸衍生 物R1-COOH可按照反应图7合成。
通过使2-甲基硫基噻唑(29)与三氟甲磺酸三甲基甲 硅烷基甲酯反应继而通过在氟化铯存在下与丙炔酸乙 酯反应将所得噻唑鎓盐环化可获得吡咯并[2，1-b]噻唑 (30)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如EtOH/ 水等溶剂中用例如NaOH等碱处理等方法对酯官能团实 施皂化提供对应吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸衍生物 (31)(Berry C.R.等人，Organic Letters，2007，9，21， 4099-4102)。

反应图7：代表吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸衍生物的 羧酸R1-COOH的合成
通过与NBS反应将(30)溴化，继而通过在例如 Pd(dppf)Cl2等钯催化剂存在下与二甲基锌反应对所得 粗6-溴-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯实施甲基化得到 酯(32)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如 EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱处理等方法对酯官 能团实施皂化提供对应6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲 酸衍生物(33)。
代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或3-氧-3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪基-甲酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH可按照文献按照反应图8及9合成。
在EtO H中用浓硫酸将3-羟基-邻胺基苯甲酸(34)酯 化提供对应乙基酯(35)。在例如K2CO3等碱存在下于例 如DMF等溶剂中用乙酰氯环化提供3-氧-3，4-二氢-2H- 苯并[1，4]噁嗪衍生物(36)。结构(36)化合物可可选地在 例如K2CO3等碱存在下用例如碘甲烷等烷基化试剂进 行烷基化。在例如EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱实 施皂化产生对应酸(37)或(38)。在BF3-二乙醚合物存在 下用NaBH4将结构(36)化合物还原产生对应3，4-二氢 -2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物，其可可选地如上所述经烷基 化及/或皂化以提供对应酸(40)或(41)(Kuroita T.等人， Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4， 756-764)。

反应图8：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-或3- 氧-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-甲酸衍生物的羧酸 R1-COOH的合成

反应图9：代表3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基-甲酸衍 生物的羧酸R1-COOH的合成
在钯催化剂存在下3-硝基水杨酸甲酯(42)氢化提供 苯胺衍生物(43)，可如上所述用氯乙酰氯将其环化成酯 (44)。在BF3-二乙醚合物存在下用NaBH4将结构(44)化合 物还原产生对应3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪衍生物，其 可选地如上所述经烷基化及/或皂化以提供对应酸(45) 或(46)(Kuroita T.等人，Chemical Pharmaceutical Bulletin 1996，44，4，756-764)。
代表苯并噁唑-4-甲酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH可按照文献按照反应图10及11合成。

反应图10：代表苯并噁唑-4-甲酸衍生物的羧酸 R1-COOH的合成
通过在PPTS及TEA存在下用乙酰氯对2-胺基-3-羟 基苯甲酸乙酯(47)实施环化可获得酯(48)(Goldstein S.W.等人，Journal of Heterocyclic Chemistry，1990，27， 335-336)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如 EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱处理等方法对酯官 能团实施皂化提供对应2-甲基-苯并噁唑-4-甲酸衍生物 (49)。

反应图11：代表苯并噁唑-7-甲酸衍生物的羧酸 R1-COOH的合成
通过在PTSA存在下用原甲酸三乙酯对3-胺基水杨 酸(50)实施环化可获得苯并噁唑-7-甲酸(51) (WO2006/069155)。通过在PTSA存在下用原乙酸三乙酯 对3-胺基水杨酸(50)实施环化可获得2-甲基-苯并噁唑 -7-甲酸(52)(WO2006/069155)。
代表苯并噻唑-7-甲酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH可按照文献按照反应图12合成。

反应图12：代表苯并噻唑-7-甲酸衍生物的羧酸 R1-COOH的合成
通过在硫酸及冠醚18-C-6存在下使3-胺基苯甲酸甲 酯(53)与硫氰酸钾反应可获得硫脲(54)。通过在乙酸中 与溴反应环化提供2-胺基-苯并噻唑衍生物(55)。通过与 亚硝酸异戊酯反应分裂胺基提供酯(56) (WO2005/092890)。利用本领域技术人员所已知的例如 在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱处理等方法 对酯官能团实施皂化提供对应苯并噻唑-7-甲酸衍生物 (57)。
代表苯并呋喃-4-甲酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH可按照文献按照反应图13及14合成。
通过使3-羟基苯甲酸甲酯(58)与3-氯-2-丁酮反应可 获得酯(59)。经硫酸环化提供2，3-二甲基-苯并呋喃衍生 物(60)(Kawase Y.等人，Bulletin of the Chemical Sociaty of Japan，1967，40，5，1224-1231)。利用本领域技术人员 所已知的例如在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等 碱处理等方法对酯官能团实施皂化提供对应2，3-二甲基 -苯并呋喃-4-甲酸衍生物(61)。另一方面，使3-羟基苯 甲酸甲酯(58)与巴豆基溴化物反应提供酯(62)，其在于 N，N-二甲基苯胺中反应后提供酯(63)。臭氧分解继而与 PTSA反应得到3-甲基-苯并呋喃衍生物(64)(Mohamadi F.等人，Journal of Medicinal Chemistry，1994，37， 232-239及欧洲专利第58906号)。利用本领域技术人员 所已知的例如在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等 碱处理等方法对酯官能团实施皂化提供对应3-甲基苯 并呋喃-4-甲酸衍生物(65)。

反应图13：代表2，3-二甲基-苯并呋喃-4-甲酸衍生物 的羧酸R1-COOH的合成

反应图14：代表2-甲基苯并呋喃-4-甲酸衍生物的羧 酸R1-COOH的合成
通过在1，4-苯醌及氯化锂存在下用例如双(乙腈)二 氯钯等钯催化剂对2-烯丙基-3-羟基苯甲醛(66)实施环 化可获得2-甲基-苯并呋喃甲醛(67)(Danheiser R.L.等 人，Organic Letters，2005，7，18，3905-3908)。在例如2- 甲基-2-丁烯等清除剂存在下用亚氯酸钠对醛官能团实 施氧化提供对应2-甲基苯并呋喃-4-甲酸(68)。
代表苯并呋喃-4-甲酸衍生物且R代表Cl、F或CF3的 羧酸衍生物R1-COOH可按照文献按照反应图15合成。

反应图15：代表经取代苯并呋喃-4-甲酸衍生物的羧 酸R1-COOH的合成
通过在例如硫酸等酸存在下用EtOH对苯酚衍生物 (69)实施酯化继而通过在K2CO3及KI存在下与烯丙基溴 化物反应烷基化可获得烷基-醚衍生物(70)。通过与N，N- 二甲基苯胺反应的克兰森重排(Claisen rearrangement) 提供苯酚衍生物(71)。臭氧分解继而与PTSA反应提供苯 并呋喃衍生物(72)。另一方面，在MeOH存在下的(71) 的臭氧分解提供二氢-苯并呋喃衍生物(74)。利用本领域 技术人员所已知的例如在例如EtOH/水等溶剂中用例如 NaOH等碱处理等方法对(72)及(74)的酯官能团实施皂 化提供对应苯并呋喃-4-甲酸衍生物(73)及(75)。而且， 在1，4-苯醌及氯化锂存在下用例如双(乙腈)二氯钯等钯 催化剂对(71)实施环化可获得2-甲基苯并呋喃衍生物 (76)(Danheiser R.L.等人，Organic Letters，2005，7，18， 3905-3908)。利用本领域技术人员所已知的例如在例如 EtOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱处理等方法对(76) 的酯官能团实施皂化提供对应2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸 衍生物(77)。
代表苯并呋喃-4-甲酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH可按照文献按照反应图16合成。

反应图16：代表2-羟基甲基苯并呋喃-4-甲酸衍生物 的羧酸R1-COOH的合成
通过在K2CO3及KI存在下用烯丙基溴化物对2-羟基 苯甲酸甲酯(58)实施烷基化继而通过与N，N-二甲基苯 胺反应的克兰森重排可获得苯酚衍生物(78)。通过在例 如NaHCO3等碱存在下与mCPBA反应环化提供期望的二 氢-苯并呋喃衍生物(79)。通过与乙酸酐反应乙酰化继而 用DDQ氧化提供对应苯并呋喃衍生物(80)。通过与 K2CO3反应分裂乙酰基，继而利用本领域技术人员所已 知的例如在例如MeOH/水等溶剂中用例如NaOH等碱处 理等方法对酯官能团实施皂化提供对应2-羟基甲基苯 并呋喃-4-甲酸衍生物(81)。
代表2-氟苯并呋喃-4-甲酸衍生物的羧酸衍生物 R1-COOH可按照文献按照反应图17合成。
通过与叔丁基锂反应继而与NFSI反应(Torrado A. 等人Bioorganic Medicinal Chemistry 2004，12， 5277-5295及Differling E.等人Synlett，1991，1，187-189) 的苯并呋喃-4-甲酸(82)的特定亲电氟化(Eissenstat M.A.等人，Journal of Medicinal Chemistry 1995，38，16， 3094-3105)提供期望的2-氟苯并呋喃-4-甲酸(83)。

反应图17：代表2-氟苯并呋喃-4-甲酸衍生物的羧酸 R1-COOH的合成
含有2-三氟甲基苯并呋喃部分的化合物可按照文献 按照反应图18合成。

反应图18：含有2-三氟甲基-苯并呋喃部分的化合物 的合成
通过与叔丁基锂反应继而与碘反应的苯并呋喃-4- 甲酸(82)的特定亲电碘化提供期望的2-碘-苯并呋喃-4- 甲酸(84)。利用经典方法(即TBTU/DIPEA)的与n-酰基- 四氢噻唑(86)衍生物的酰胺偶合提供双-N-酰基-四氢噻 唑中间体(87)。N-酰基-四氢噻唑衍生物(86)可如下制 备：用三氟乙酸乙酯对市售(R)-4-胺基甲基-四氢噻唑 -3-甲酸叔丁基酯(85)实施三氟乙酰化，继而用TFA移除 Boc-保护基团，利用经典酰胺偶合方法(TBTU/DIPEA) 用A-CO2H酰化并最后通过与饱和K2CO3反应移除三氟 乙酰基-保护基团。在碘化亚铜(I)存在下于HMPA/DMF 混合物中用(氟磺酰基)二氟乙酸甲酯对(87)实施三氟甲 基化(Chen Q.等人Journal of Chemical Society： Chemical Communications 1989，11，705-706及Chen Q. 等人Journal of Fluorine Chemistry.1991，55，3， 291-298)提供2-三氟甲基-苯并呋喃四氢噻唑衍生物 (88)。
然而，式(I)化合物以对映异构体的混合物形式获 得，该种对映异构体可利用本领域技术人员所熟知的方 法分离：例如通过形成并分离非对映异构盐或通过对例 如Regis Whelk-O1(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱或Daicel ChiralPak IA(10μm)或 AD-H(5μm)柱等手性固定相实施HPLC。手性HPLC的 典型条件为洗脱液A(乙醇，在存在或不存在例如TEA、 二乙胺等胺下)与洗脱液B(己烷)的等梯度混合物，流速 为0.8至150mL/min。
实验部分
缩写(本文所用及在上文阐述中)：
aq.    水性
Boc    叔丁氧基羰基
BSA    牛血清白蛋白
CHO    中国仓鼠卵巢
conc.  经浓缩的
d      天
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM    二氯甲烷
DDQ    2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA  二异丙基乙胺
DMAP   4-二甲基胺基吡啶
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
dppf   二苯基膦基二茂铁
EDC    1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二 亚胺
eq        当量
ES        电喷雾
Et        乙基
醚        二乙醚
EtOAc     乙酸乙酯
FCS       小牛血清
FLIPR     荧光成像平板读取器
h         小时
HATU      (O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基-脲鎓六氟磷酸盐
HBSS      汉克氏平衡盐溶液(Hank′s balanced salt solution)
HCl       盐酸
HEPES     4-(2-羟基乙基)-六氢吡嗪-1-乙磺酸
HMPA      六甲基磷酰胺
HOAt      1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt      1-羟基-苯并三唑
HPLC     高效液相层析
KOtBu    叔丁醇钾
LC       液相层析
M        体积摩尔浓度
Me       甲基
MeCN     乙腈
mCPBA    间氯过氧苯甲酸
MeOH     甲醇
min      分钟
MS       质谱
NBS      N-溴琥珀酰亚胺
NFSI     N-氟苯磺酰亚胺
prep.    制备型
PPTS     吡啶鎓4-甲苯磺酸盐
PTSA     对甲苯磺酸
RT       室温
sat     饱和
tR      保留时间
TBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 鎓四氟硼酸盐
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
I-化学
所有温度均以℃表述。化合物通过下列来表征： 1H-NMR(300MHz：Varian Oxford或400MHz：Bruker Avance；化学位移为以相对于所用溶剂的ppm给出；多 重性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，p＝五重峰，hex＝六 重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，偶合常数以 Hz给出)；LC-MS(具有HP 1100 Binary二元泵及DAD的 Finnigan Navigator，柱：4.6x50mm，Zorbax SB-AQ， 5μm，使用两种条件：碱性：洗脱液A：MeCN， 洗脱液B：含于水中的浓NH3(1.0mL/L)，5％至95％ CH3CN；酸性：洗脱液A：MeCN，洗脱液B：含于水中 的TFA(0.4mL/L)，5％至95％ CH3CN)，tR为以min给出； TLC(来自Merck的TLC板，硅胶60 F254)；或熔点。通过 硅胶上的柱层析或通过制备型HPLC(柱：X-terra RP18， 50x19mm，5μm，梯度：含于含有0.5％甲酸的水中的 10-95％ MeCN)纯化化合物。
以下实施例阐释本发明药理学活性化合物的制备， 但根本不限制其范围。
前体及中间体的制备：
A.1噻唑-甲酸衍生物的合成
A.1.13-氯-2-氧-丙酸酯衍生物的合成(一般步骤)

将各自的苯甲醛衍生物D-CHO(338mmol，1.0eq) 及二氯乙酸甲酯(338mmol，1.0eq)含于THF(100mL) 中的溶液逐滴添加至KOtBu(335mmol，1.0eq)含于 THF(420mL)中的冷(-60℃)悬浮液中。在4h后，使混 合物达到RT，搅拌过夜并在真空中浓缩。添加DCM及 冰冷水，分离各层并用DCM将水性层萃取两次。将合并 的有机层用冰冷水及盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空 中浓缩以得到对应3-氯-2-氧-丙酸甲基酯衍生物，其未 经进一步纯化即使用。
3-氯-2-氧-3-苯基-丙酸甲基酯
通过使苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-2-氧-3-间甲苯基-丙酸甲基酯
通过使3-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-2-氧-3-对甲苯基-丙酸甲基酯
通过使4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使3-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使3，4-二氯-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使3，4-二氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使3，4-二甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制 备。
3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使2-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使4-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使3-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使2-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯
通过使4-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制备。
3-氯-2-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲基酯
通过使3-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制 备。
3-氯-2-氧-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲基酯
通过使4-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯反应制 备。
A.1.2 2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯衍生物的合成(一 般步骤)

将硫代乙酰胺(132mmol，1.0eq)含于MeCN(250 mL)中的溶液添加至各自的3-氯-2-氧-丙酸甲基酯衍生 物(132mmol，1.0eq)与分子筛(12g)含于MeCN(60 mL)中的混合物中。搅拌5h后，在冰浴中冷却该混合物 并过滤出所获得的沉淀。将残留物用冷MeCN洗涤、干 燥、溶解于MeOH(280mL)中并在50℃下搅拌6h。在真 空中移除溶剂以得到对应2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯衍 生物。
2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-2-氧-3-间甲苯基-丙酸甲基酯与硫代乙 酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝248.0。
2-甲基-5-对甲苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-2-氧-3-对甲苯基-丙酸甲基酯与硫代乙 酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝248.02。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与硫代 乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝252.1。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与硫代 乙酰胺反应制备。1H-NMR(CDCl3)：δ＝2.75(s，3H)； 3.84(s，3H)；7.10(m，2H)；7.47(m，2H)。
5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与硫代 乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝251.99。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯 与硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝ 301.99。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(4-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯 与硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝ 301.99。
2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯 与硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝ 262.34。
2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(3，4-二氯-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与 硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.99min； [M+H]+＝302.22。
2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(3，4-二氟-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与 硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.92min； [M+H]+＝270.29。
5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(4-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与 硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.90min； [M+H]+＝263.93。
5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与 硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.90min； [M+H]+＝263.87。
5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲基酯与 硫代乙酰胺反应制备。LC-MS：tR＝0.88min； [M+H]+＝264.05。
5-苯基-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯
通过使3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲基酯与硫代乙酰胺 反应制备。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝234.23。
A.1.3噻唑-4-甲酸衍生物的合成(一般步骤)

将各自的含于THF(150mL)中的噻唑-4-甲酸甲基 酯(96.2mmol)与MeOH(50mL)混合物的溶液用1M NaOH水溶液(192mL)处理。搅拌3h后，形成白色悬浮 液并在真空中移除有机挥发物。将剩余混合物用水(100 mL)稀释，在冰浴中冷却并通过添加1M HCl水溶液酸化 (pH＝3-4)。过滤悬浮液并用冷水洗涤残留物。在干燥后 获得对应2-甲基-噻唑-4-甲酸衍生物。
2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯实施 皂化制备。LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝233.99。
2-甲基-5-对甲苯基-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-对甲苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯实施 皂化制备。LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝234.0。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸
通过对5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯实 施皂化制备。LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝238.1。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸
通过对5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-甲酸甲基酯实 施皂化制备。1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝2.67(s，3H)； 7.27(m，2H)；7.53(m，2H)；12.89(br.s，1H)。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲 基酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.88min； [M+H]+＝287.99。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲 基酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.90min； [M+H]+＝287.99。
2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(3，4-二甲基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲 基酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.97min； [M+H]+＝382.38。
2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(3，4-二氯-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基 酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝288.22。
2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(3，4-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基 酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.82min；[M+H]+＝256.25。
2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(2-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基 酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+＝249.98。
2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基 酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝250.04。
2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-甲酸甲基 酯实施皂化制备。LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝250.04。
2-甲基-5-苯基-噻唑-4-甲酸
通过对2-甲基-5-苯基-噻唑-4-甲酸甲基酯实施皂化 制备。LC-MS：tR＝0.78min；[M+H]+＝220.01。
A.1.42-甲基-4-对甲苯基-噻唑-5-甲酸的合成
将4-甲基苯甲酰基乙酸酯(5.52mmol)、磺酰氯(5.52 mmol)含于氯仿(3.3ml)中的混合物保持回流过夜。在冷 却至室温后，将有机相用水洗涤、经MgSO4干燥并在减 压下浓缩。将粗产物溶解于THF(12.0ml)中并添加硫代 乙酰胺(6.75mmol)及固体NaHCO3(6.07mmol)。将该混 合物加热至回流，并保持6h并随后过滤。移除溶剂并 通过柱层析使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液系统纯化粗 产物以提供2-甲基-4-对甲苯基-噻唑-5-甲酸甲基酯 (2.67mmol)。
将2-甲基-4-对甲苯基-噻唑-5-甲酸甲基酯(2.67 mmol)及固体KOH(5.35mmol)溶解于乙醇(1.04mL)及 水(0.26mL)中并回流加热3小时。冷却后，在减压下蒸 发溶剂并向残留物中添加冰水，继而用己烷洗涤。将水 性层用1N HCl水溶液酸化并通过过滤收集由此沉淀的 晶体，用水洗涤并随后干燥以提供2-甲基-4-对甲苯基- 噻唑-5-甲酸。LC-MS：tR＝0.83min；[M+H]+＝234.02。
A.22-甲基-噁唑-4-甲酸衍生物的合成
A.2.12-乙酰基胺基-3-氧-丙酸甲基酯衍生物的合 成(一般步骤)

将各自的3-氧-丙酸甲基酯衍生物(4.8mmol，1.0 eq.)含于冰乙酸(1.9mL)中的溶液冷却至10℃并在该温 度下添加NaNO2(5.6mmol，1.16eq.)含于水(0.68mL) 中的溶液。添加完成后(15min)，使溶液升温至室温并 搅拌2h。随后将该溶液倾倒入水(10mL)中并在数分钟 后开始出现晶体。在冰浴中冷却该悬浮液并通过过滤收 集晶体。将滤饼用冷水洗涤数次并通过在真空中的甲苯 -水共沸混合物移除水以得到2-羟基亚胺基-3-氧-丙酸 甲基酯衍生物，将其溶解于乙酸酐(1.375mL)与冰乙酸 (1.8mL)的混合物中。向该溶液中添加乙酸钠(0.296 mmol，0.06eq.)及HgCl2(0.01mmol，0.002eq.)。将该混 合物回流1h，随后冷却至室温并过滤。用醚冲洗固体， 移除有机滤液，用水洗涤3次并用1M水溶液K2CO3洗涤 一次。将有机层经MgSO4干燥、过滤并浓缩。通过快速 层析纯化粗产物以提供对应2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸甲 基酯衍生物。
2-乙酰基胺基-3-氧-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲基 酯
按照一般步骤A.2.1自3-氧-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸 甲基酯制备。
2-乙酰基胺基-3-氧-3-间甲苯基-丙酸甲基酯
按照一般步骤A.2.1自3-氧-3-间甲苯基-丙酸甲基酯 制备。
2-乙酰基胺基-3-氧-3-对甲苯基-丙酸甲基酯
按照一般步骤A.2.1自3-氧-3-对甲苯基-丙酸甲基酯 制备。
2-乙酰基胺基-3-(4-氟-苯基)-3-氧-丙酸甲基酯
按照一般步骤A.2.1自3-氧-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲基 酯制备。
2-乙酰基胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-3-氧-丙酸甲基酯
按照一般步骤A.2.1自3-氧-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸 甲基酯制备。
A.2.22-甲基-噁唑-4-甲酸衍生物的合成(一般步 骤)

在冰/NaCl浴中将各自的2-乙酰基胺基-3-氧-丙酸甲 基酯衍生物(0.63mmol，1.0eq.)含于氯仿(0.4mL)中的 溶液冷却至0℃。向经搅拌溶液中添加SOCl2(0.88 mmol，1.4eq.)并将温度维持在0℃达30分钟。随后将该 溶液搅拌并回流1小时。添加另一0.25eq.SOCl2并将反 应混合物再回流1小时。
用1M K2CO3水溶液淬灭过量的SOCl2。将水性层用 醚萃取两次。将合并的有机相用水洗涤一次并经MgSO4 干燥、过滤并浓缩产生对应2-甲基-噁唑-4-甲酸甲基酯 衍生物。将各自的2-甲基-噁唑-4-甲酸甲基酯衍生物溶 解于乙醇(0.7ml)与2N NaOH水溶液(0.7mL，2.5eq.)的 混合物中。将该混合物在RT下搅拌2小时。
将反应混合物用醚洗涤一次并丢弃该有机层。随后 将水性层用浓HCl酸化并用醚萃取两次。将两份有机层 合并、经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供对应2-甲基 -噁唑-4-甲酸衍生物。
2-甲基-5-间甲苯基-噁唑-4-甲酸
按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-间甲苯 基-丙酸甲基酯制备。LC-MS：tR＝0.51min； [M-H]+＝216.33。
2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-甲酸
按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-(3-三氟 甲基-苯基)-丙酸甲基酯制备。LC-MS：tR＝0.55min； [M-H]+＝270.24。
2-甲基-5-对甲苯基-噁唑-4-甲酸
按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-氧-3-对甲苯 基-丙酸甲基酯制备。LC-MS：tR＝0.55min； [M-H]+＝216.34。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸
按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(4-氟-苯 基)-3-氧-丙酸甲基酯制备。LC-MS：tR＝0.49min； [M-H]+＝220.30。
5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸
按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(4-甲氧基-苯 基)-3-氧-丙酸甲基酯制备。LC-MS：tR＝0.77min； [M+H]+＝234.31。
5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-甲酸
按照一般步骤A.2.2自2-乙酰基胺基-3-(3-甲氧基-苯 基)-3-氧-丙酸甲基酯制备。LC-MS：tR＝0.49min； [M+H]+＝232.30。
A.3联苯基-2-甲酸衍生物
以下联苯基-2-甲酸衍生物市面有售：
联苯基-2-甲酸；
4′-甲基-联苯基-2-甲酸；
3′-甲基-联苯基-2-甲酸；
3′，4′-二甲基-联苯基-2-甲酸；
4′-甲氧基-联苯基-2-甲酸；
3′-甲氧基-联苯基-2-甲酸；
4′-氟-联苯基-2-甲酸。
A.44-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢噻唑衍生物的合成

A.4.14-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢噻唑-3-甲酸叔丁 基酯衍生物的合成(一般步骤)
在搅拌下向各自的羧酸R1COOH(其中R1如式(I)中 所定义)(4.6mmol，1.0eq.)、4-胺基甲基-四氢噻唑-3-甲 酸叔丁基酯(4.6mmol，1.0eq.)及DMAP(2.3mmol，1.0 eq.)含于DCM(25mL)中的溶液中添加固体EDC(4.7 mmol，1.02eq.)。持续搅拌过夜。随后向反应混合物中 添加饱和NaHCO3水溶液(6mL)并继续搅拌30min。分离 有机相，除去溶剂产生对应粗4-{[酰基-胺基]-甲基}-四 氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯衍生物。
以下中间体为按照一般步骤A.4.1自市售(R)-4-胺基 甲基-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯及各自的羧酸 R1COOH(其市面有售或按照上文所述方法合成)合成：
  中间体   命名   [M+H]+   tR   I1   (R)-4-{[(苯并呋喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻唑-3-甲   酸叔丁基酯   363.06   0.96   I2   (R)-4-{[(6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-羰基)-胺基]-甲   基}-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯   383.03   0.81   I3   (R)-4-{[(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻   唑-3-甲酸叔丁基酯   377.07   0.97   I4   (R)-4-{[(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-羰基)-胺   基]-甲基}-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯   381.06   0.94   I5   (R)-4-[(3-溴-苯甲酰基胺基)-甲基]-四氢噻唑-3-甲酸叔丁   基酯   402.81   1.00   I6   (R)-4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻   唑-3-甲酸叔丁基酯   376.08   1.02   I7   (R)-4-{[(4-溴-噻吩-2-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻唑-3-甲   酸叔丁基酯   408.93   0.99   I8   (R)-4-{[(6-溴-吡啶-2-羰基)-胺基]-甲基}-四氢噻唑-3-甲   酸叔丁基酯   403.97   0.98
A.4.2 4-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢噻唑衍生物的合 成
将各自的4-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢噻唑-3-甲酸叔 丁基酯衍生物(0.15mmol，1.0eq.)溶解于无水MeOH (0.33mL)与含于二氧杂环己烷(0.75mL，20eq.)中的4 MHCl的混合物中。在振荡2h后，蒸发溶剂并将残留物 用无水MeOH(1mL)处理，继而蒸发并在真空中干燥14 h以提供对应4-{[酰基-胺基]-甲基}-四氢噻唑衍生物盐 酸盐。
实例制备(一般步骤1)
将对应噻唑-甲酸衍生物(方法A.1的中间体)、2-甲基 -噁唑-4-甲酸衍生物(方法A.2的中间体)或联苯基-2-甲 酸衍生物(方法A.3的中间体)(0.15mmol，1.0eq.)在搅 拌下分别溶解于无水DMF(1.0mL)与DIPEA(0.58 mmol，3.9eq.)的混合物中。添加固体HATU(0.15mmol， 1.0eq.)并搅拌10min。将该溶液添加至各自的粗4-{[酰 基-胺基]-甲基}-四氢噻唑衍生物盐酸盐(方法A.4的中 间体)中并将混合物搅拌过夜。在真空中蒸发D MF并通 过制备型HP L C纯化粗产物以提供最终化合物。
表1中所给出的以下实例为按照上文所给出的一般 步骤1合成：
表1：
  实   例   命名   [M+H]+   tR   1   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   482.03   0.97   2   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-   甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   502.09   0.83   3   2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   500.12   0.96   4   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   496.12   0.97   5   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰基)-四氢   噻唑-4-基甲基]-酰胺   464.13   0.96   6   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噻唑-4-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   478.13   0.99   7   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   532.06   1.02   8   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   482.11   0.98
  实   例   命名   [M+H]+   tR   9   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   492.14   1.02   10   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   482.10   0.98   11   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-   羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   494.12   0.97   12   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   532.07   1.03   13   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-   羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   500.11   0.99   14   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-   羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   494.11   0.97   15   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   516.10   1.01   16   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噁唑-4-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   462.15   0.98   17   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   466.14   0.96   18   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4-对甲苯基-噻唑-5-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   478.14   0.98   19   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噁唑-4-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   462.15   0.98   20   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-   羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   532.02   1.04   21   苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-噁唑-4-   羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   478.15   0.96   22   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑   -4-基甲基]-酰胺   457.17   1.03
  实   例   命名   [M+H]+   tR   23   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-四氢   噻唑-4-基甲基]-酰胺   471.18   1.05   24   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑   -4-基甲基]-酰胺   457.17   1.03   25   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-四氢噻   唑-4-基甲基]-酰胺   473.17   1.00   26   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-   基甲基]-酰胺   461.14   1.01   27   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-四氢噻   唑-4-基甲基]-酰胺   473.15   1.00   28   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻   唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   484.10   0.81   29   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯   基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   498.10   0.85   30   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三氟   甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   552.06   0.91   31   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-   甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   502.03   0.83   32   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   512.10   0.88   33   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-   甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   502.03   0.83   34   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   514.08   0.83   35   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟   甲基-苯基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   552.06   0.90   36   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   520.05   0.86
  实   例   命名   [M+H]+   tR   37   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   514.10   0.83   38   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟   甲基-苯基)-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   536.08   0.89   39   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯   基-噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   482.14   0.80   40   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-   甲基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   486.11   0.80   41   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4-对甲苯   基-噻唑-5-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   498.13   0.83   42   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯   基-噁唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   482.14   0.81   43   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   551.99   0.91   44   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯   基)-2-甲基-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   498.11   0.78   45   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   477.13   0.90   46   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯   基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   491.16   0.93   47   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   477.15   0.90   48   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(3′-甲氧基-联苯基   -2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   493.13   0.87   49   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰   基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   481.12   0.88   50   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(4′-甲氧基-联苯基   -2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   493.13   0.87
  实   例   命名   [M+H]+   tR   51   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-苯基-噻唑-4-羰   基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   478.15   0.96   52   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   492.15   0.99   53   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯   基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   546.11   1.02   54   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   496.11   0.97   55   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基   -噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   506.15   1.02   56   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   496.12   0.98   57   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   508.14   0.97   58   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯   基)-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   546.11   1.02   59   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   514.11   0.98   60   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   508.14   1.00   61   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯   基)-噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   530.13   0.99   62   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-对甲苯基-噁唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   476.19   0.96   63   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   480.17   0.93   64   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-4-对甲苯基-噻唑-5-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   492.14   0.98
  实   例   命名   [M+H]+   tR   65   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噁唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   476.18   0.96   66   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   546.03   1.03   67   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-   噁唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   492.16   0.93   68   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4′-甲基-联苯基-2-羰基)-四   氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   471.19   1.03   69   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰   基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   485.2   1.05   70   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-四   氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   471.20   1.03   71   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(3′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   487.18   1.00   72   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4′-氟-联苯基-2-羰基)-四氢   噻唑-4-基甲基]-酰胺   475.17   1.01   73   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(4′-甲氧基-联苯基-2-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   487.18   1.01   74   3-溴-N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻   唑-4-基甲基}-苯甲酰胺   519.99   1.00   75   1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   495.14   1.02   76   4-溴-噻吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   525.95   0.99   77   6-溴-吡啶-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   521.00   0.98   78   2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   461.17   0.98
  实   例   命名   [M+H]+   tR   79   苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲   基]-酰胺   443.06   1.00   80   N-[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-3-溴-苯甲   酰胺   481.06   1.02   81   1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑   -4-基甲基]-酰胺   456.19   1.04   82   6-甲基-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-   四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   463.15   0.87   83   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑   -4-基甲基]-酰胺   457.18   1.00   84   4-溴-噻吩-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲   基]-酰胺   487.01   1.02   85   6-溴-吡啶-2-甲酸[(R)-3-(联苯基-2-羰基)-四氢噻唑-4-基甲   基]-酰胺   482.03   1.01
A.5 3-酰基-(4-胺基甲基)-四氢噻唑衍生物的合成

A.5.1 4-[(2，2，2-三氟-乙酰基胺基)-甲基]-四氢噻唑 -3-甲酸叔丁基酯的合成
向(R)-4-胺基甲基-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯(19 mmol)含于无水THF(56mL)中的溶液中缓慢添加三氟 乙酸乙酯(22.8mmol，1.2eq)。将反应混合物在rt下搅拌 20h并浓缩以产生粗标题化合物，其未经进一步纯化即 用于下一步骤。LC-MS：tR＝0.94min；[M+H]+＝315.04。
A.5.2 2，2，2-三氟-N-四氢噻唑-4-基甲基-乙酰胺(三 氟乙酸盐)的合成
向4-[(2，2，2-三氟-乙酰基胺基)-甲基]-四氢噻唑-3- 甲酸叔丁基酯(19mmol)含于无水DCM(10mL)中的冷 (0℃)溶液中逐滴添加TFA(133mmol，7eq)。将反应混 合物搅拌20h并在真空中浓缩以得到标题化合物。 LC-MS：tR＝0.24min；[M+H]+＝214.99。
A.5.3 3-酰基-(4-胺基甲基)-四氢噻唑衍生物的合 成(一般步骤)
将各自的羧酸A-COOH(4.6mmol，1eq)、TBTU(4.6 mmol，1eq)、DIPEA(23mmol，5eq)含于无水DMF(15 mL)中的溶液在rt下搅拌30min。随后，添加含于无水 DMF(0.5mL)中的2，2，2-三氟-N-四氢噻唑-4-基甲基-乙 酰胺(三氟乙酸盐)(4.6mmol，1.0eq.)。持续搅拌过夜。 将该反应混合物分配于饱和NaHCO3水溶液/EtOAc的 间。将有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩 以得到对应N-(四氢噻唑-4-基甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺 衍生物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。向上述产 物(4.6mmol)含于无水MeOH(32mL)中的溶液中添加 饱和K2CO3(32mL)。将反应混合物在rt下搅拌20h。添 加二乙醚，并用25％ HCl，1N HCl洗涤有机相。将水相 用30％ NaOH碱化并用DCM萃取。将合并的有机萃取物 用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩以得到对应3- 酰基-(4-胺基甲基)-四氢噻唑衍生物，其未经进一步纯 化即用于下一步骤。
以下中间体为按照一般步骤A.5.3自市售(R)-4-胺基 甲基-四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯及各自的羧酸 A-COOH(其市面有售或按照上文所述方法合成)合成：
  中间   体   命名   [M+H]+   tR   I1   (4-胺基甲基-四氢噻唑-3-基)-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-   甲酮   334.11   0.73   I2   (4-胺基甲基-四氢噻唑-3-基)-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-   基]-甲酮   337.99   0.72
实例制备(一般步骤2)
将对应酸R1COOH(0.15mmol，1.0eq.)在搅拌下溶 解于无水DMF(1.0mL)与DIPEA(0.75mmol，5eq.)的 混合物中。添加固体TBTU(0.15mmol，1.0eq.)并搅拌 15min。随后添加各自的3-酰基-(4-胺基甲基)-四氢噻唑 衍生物(0.15mmol，1eq)(方法A.5.3的中间体)含于无水 DMF(0.5mL)中的溶液并将混合物搅拌过夜。在真空中 蒸发DMF并通过制备型HPLC纯化粗产物以提供最终化 合物。
表2中所给出的以下实例为按照上文所给出的一般 步骤2合成：
表2：
  实例   命名   [M+H]+   tR   86   萘-1-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]四   氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   492.14   1.01
  实例   命名   [M+H]+   tR   87   5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   502.17   0.99   88   2，3-二氢-苯并呋喃-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   484.14   0.99   89   2，4-二甲基-噻唑-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻   唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   477.09   0.89   90   N-{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑   -4-基甲基}-3-硝基-苯甲酰胺   487.09   0.97   91   苯并[b]噻吩-2-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-   羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   498.01   1.01   92   2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑   -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   492.11   1.02   93   2-甲基-苯并噁唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑   -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   493.11   1   94   咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻   唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   478.13   0.78   95   2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲   苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   492.12   0.78   96   2，3-二甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   506.03   1.04   97   3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲   苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   495.14   1   98   4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基   -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   509.13   0.97   99   二氢苯并吡喃-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   494.12   0.99   100   二氢苯并吡喃-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   494.13   1.01   101   3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲   苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   495.12   0.92   102   4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸[(R)-3-(2-甲基   -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   509.13   0.99   103   苯并[d]异噁唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   479.1   0.99   104   苯并[d]异噻唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   495.06   1.04   105   1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑   -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   492.11   0.99   106   2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻   唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   480.12   0.98
  实例   命名   [M+H]+   tR   107   2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-甲酸[(R)-3-(2-甲基   -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   496.1   0.97   108   2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻   唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   496.09   1   109   咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   482.04   0.76   110   2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   496.09   0.75   111   2，3-二甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   510.1   1.02   112   3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   499.02   0.98   113   4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟   -苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   513.1   0.94   114   二氢苯并吡喃-5-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   498.05   0.97   115   二氢苯并吡喃-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   498.02   0.98   116   3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   499.01   0.89   117   4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟   -苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   513.12   0.96   118   2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   484.09   0.96   119   苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰   基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   479.11   0.92   120   苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   482.98   0.89   121   2-甲基-苯并噁唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑   -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   493.11   0.94   122   2-甲基-苯并噁唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻   唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   497.08   0.97   123   苯并噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰   基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   495.07   0.97   124   苯并噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   498.06   0.95   125   7-氯-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   512.06   1.04   126   7-氯-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   516.02   1.01
  实例   命名   [M+H]+   tR   127   7-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   496.08   1.01   128   7-氟-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   500.06   0.99   129   吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻   唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   483.08   0.94   130   吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   487.04   0.91   131   6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲   苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   497.07   0.96   132   6-甲基-吡咯并[2，1-b]噻唑-7-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   501.06   0.94   133   7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基   -5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   544.06   1.01   134   7-氯-2-甲氧基-2，3-二氢-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-   苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   548.05   1.04   135   2-氯-苯并噻唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   529.03   1.04   136   2-氯-苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑   -4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   532.99   1.02   137   苯并噻唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰   基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   494.93   0.9   138   苯并噻唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰   基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   499.07   0.88   139   苯并[1，2，5]噻二唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻   唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   496.12   1.01   140   苯并[1，2，5]噻二唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   500.1   0.99   141   7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   546.08   1.07   142   7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   550.15   1.04   143   3-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑   -4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   492.17   1.02   144   3-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻   唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   496.14   1   145   苯并[2，1，3]噁二唑-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻   唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   480.11   0.98   146   苯并[2，1，3]噁二唑-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-   噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   484.12   0.89
  实例   命名   [M+H]+   tR   147   2-羟基甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   508.17   0.91   148   2-羟基甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   512.17   0.89   149   2-氟-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻唑-4-   羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   496.14   1.03   150   5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   526.11   1.05   151   7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   526.14   1.07   152   7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   510.12   1.05   153   2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间   甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   560.23   1.09   154   6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   526.12   1.08   155   6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   510.14   1.06   156   2-甲基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间   甲苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   560.23   1.1   157   5-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸[(R)-3-(2-甲基-5-间甲苯基-   噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺   530.18   1.08   158   7-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   530.18   1.08   159   7-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   514.19   1.06   160   2-甲基-7-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   564.22   1.1   161   6-氯-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   530.18   1.09   162   6-氟-2-甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯基)-2-甲   基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   514.18   1.07   163   2-甲基-6-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸{(R)-3-[5-(4-氟-苯   基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-四氢噻唑-4-基甲基}-酰胺   564.21   1.08
实例164：
2-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间甲苯 基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺
a)2-碘-苯并呋喃-4-甲酸
向苯并呋喃-4-甲酸(100mg)含于无水二乙醚(1.2 mL)中的冷(-78℃)溶液中逐滴添加叔丁基锂(1.7M含于 戊烷中，0.8mL，2.2eq)。将反应混合物在-78℃下于 氮气中搅拌30min，随后逐滴添加碘(172.2mg，1.2eq) 含于醚(1.9mL)中的溶液。将反应在-78℃下搅拌30min 并使其升温至rt。将该反应混合物分配于饱和NH4Cl与 二乙醚之间，将水相再用二乙醚萃取一次。将合并的有 机萃取物用饱和硫代硫酸钠、水洗涤、干燥(Na2SO4)、 过滤并浓缩以产生粗褐色固体。FC(DCM/MeOH：99/1 至97/3)提供粉红色固体状标题化合物(40mg，23％)。 LC-MS：tR＝0.89min；[M+H]+＝288.99。
b)2-碘-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻 唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺
将2-碘-苯并呋喃-4-甲酸(29.5mg)、TBTU(34mg，1 eq)、DIPEA(0.087mL，5eq)含于无水DMF(0.325mL) 中的溶液在rt下搅拌15min。随后，添加含于无水DMF (0.325mL)中的(4-胺基甲基-四氢噻唑-3-基)-(2-甲基-5- 间甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(34mg，1.0eq.)。持续搅拌过 夜。将该反应混合物分配于饱和NaHCO3水溶液/EtOAc 的间。将有机相用盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并浓 缩以得到2-碘-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间甲苯基- 噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺(57mg，93％)， 其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS：tR＝0.89 min；[M+H]+＝288.99。
c)2-三氟甲基-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间甲 苯基-噻唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺
将2-碘-苯并呋喃-4-甲酸[3-(2-甲基-5-间甲苯基-噻 唑-4-羰基)-四氢噻唑-4-基甲基]-酰胺(57mg)、碘化亚铜 (I)(91mg，5eq)、2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(0.08 mL，6.5eq)、HMPA(0.17mL，10eq)含于无水DMF(2.5 mL)中的混合物在80℃下于氮气中搅拌16小时。在冷却 至rt后，将反应混合物分配于水与EtOAc之间，将有机 相再次用水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩 以产生粗黄橙色油状物。FC(AlO3，EtOAc/正庚烷：7/3) 得到白色固体状标题化合物(4.2mg，8％)。LC-MS： tR＝1.08min；[M+H]+＝546.22。
II-生物学分析
活体外分析
式(I)化合物的食欲素受体拮抗活性按照以下实验 方法测定。
实验方法：
细胞内钙测量：
使分别表达人类食欲素-1受体及人类食欲素-2受体 的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在含有300μg/ml G418、100 U/ml青霉素、100μg/ml链霉素及10％灭活胎牛血清 (FCS)的培养基(含有L-谷氨酰胺的Ham F-12)中生长。 将该种细胞以80,000个细胞/孔接种至已用含于汉克氏 平衡盐溶液(HBSS)中的1％明胶预涂覆的96孔黑色透明 无菌底板(Costar)上。所有试剂皆购自Gibco BRL。将已 接种的板在37℃下于5％ CO2中孵育过夜。
作为激动剂的人类食欲素-A作为含于甲醇∶水(1∶1) 中的1mM储备溶液制备，将其稀释于含有0.1％牛血清 白蛋白(BSA)及2mM HEPES的HBSS中以使用于分析的 最终浓度为10nM。
拮抗剂以含于DMSO中的10mM储备溶液制备，随 后稀释于96孔板中，首先于DMSO中，随后于含有0.1％ 牛血清白蛋白(BSA)及2mM HEPES的HBSS中。
在分析当天，将100μl装载培养基(含有1％ FCS、2 mM HEPES、5mM丙磺舒(Sigma)及3μM荧光钙指示剂 fluo-3AM(含于含有10％普流罗尼酸(pluronic acid)(Molecular Probes)的DMSO中的1mM储备溶液)的 HBSS)添加至每一孔中。
将该种96孔板在37℃下于5％ CO2中孵育60min。随 后抽出装载溶液并将细胞用200μl含有2.5mM丙磺舒、 0.1％ BSA、2mM HEPES的HBSS洗涤3次。每一孔中剩 余100μl该缓冲剂。
在荧光成像平板读取器(FLIPR，Molecular Devices) 内，将拮抗剂以50μl体积添加至板中，孵育20min并最 后添加100μl激动剂。每隔1秒测量每一孔的荧光，并将 每一荧光峰的高度与通过含有缓冲剂代替拮抗剂的10 nM食欲素-A所诱导的荧光峰高度进行比较。测定每一 拮抗剂的IC50值(抑制50％激动反应所需要的化合物的 浓度)。对于OX1及/或OX2受体，化合物的拮抗活性在低 于1000nM的毫微摩尔范围内。对于OX1受体，162种例 示化合物的拮抗活性(IC50值)在0.9-7245nM范围内，平 均值为181nM。对于OX2受体，164种例示化合物的IC50 值在0.7-1285nM范围内，平均值为96nM。所选择化合 物的拮抗活性显示于表2中。
表2
  实例化合   物   OX1 IC50   (nM)   OX2 IC50   (nM)   实例化合物   OX1 IC50   (nM)   OX2 IC50   (nM)   4   3   8   110   99   804   11   1   1   112   6   17   31   6   7   119   2   3   38   59   80   127   2   1   41   7   11   132   5   6   79   23   9   133   8   3   83   6   6   141   10   4   91   5946   22   147   9   10