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作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的吡唑并喹唑啉酮和吡咯并喹唑啉酮

阅读：13发布：2020-08-31

专利汇可以提供作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的吡唑并喹唑啉酮和吡咯并喹唑啉酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式(I)的吡唑并喹唑啉 酮 和吡咯并喹唑啉酮衍 生物 ，以及含有它们的药物组合物，和它们在 哺乳动物 中 治疗 和/或 预防 与改变的谷 氨 酸能 信号 传导和/或功能有关的病症和/或可受改变的谷氨酸 水 平或信号传导影响的病症中的用途，特别是它们在治疗和/或预防急性和慢性神经学和/或 精神病 学障碍中的用途。，下面是作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的吡唑并喹唑啉酮和吡咯并喹唑啉酮专利的具体信息内容。

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
A为N或C(H)；
B为芳基或杂芳基；
1 5 5 5 6 5
各R独立地选自R 、卤素、-CF3、-CN、-OR、-OCF3、-NRR、-COOR、四唑基、-SO3H、-B(OH
5 6 5 5 5 5 5 6 5 6 5 6 5
)2、-CONRR、-COR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R或-OCOR ；
n1为1、2或3；
2 5 5 5 6 5 5 6 5 5
各R独立地选自R 、卤素、-CF3、-CN、-OR、-OCF3、-NRR、-COOR、-CONRR、-COR、-SR、-
5 5 5 6 5 6 5 6 5
SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R或-OCOR ；
n2为1、2或3；
3 7
R为-L-R 基团，其中：
L为连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任
5
选地由独立地选自-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代；并且
7
R选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基、所述环烷基、所述杂
5 5 6 5 6
环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-
5 5 5 5 5 5 6 5 6 5 6 5 5
COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团取代；
4
R选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代；以及
5 6
各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为N。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A为C(H)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中B为苯基或B为具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个环杂原子的杂芳基，
1
并且此外其中各R独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
1
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述-(B)-(R )n1部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立选自甲基、乙基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团取代。
2
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中n2为1并且R 为氢。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中L为连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代，
7
并且此外其中R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
4
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R 选自任选地取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
5 6
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中各R 和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(4-氨基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-苯基-8-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(3-甲氧基甲基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺；
8-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(3-乙酰基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-苯基-8-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
4-甲基-8-噁唑-2-基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-噁唑-5-基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-苯基-8-(2H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(6-氨基-2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-哒嗪-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(5-氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(5-氨基-3-甲基-吡嗪-2-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(6-氨基-2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯甲酸；
3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苄腈；
4-甲基-2-苯基-8-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
N,N-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-8-基)-苯磺酰胺；
N,N-二甲基-3-(4-乙基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-8-基)-苯磺酰胺；
N,N-二甲基-3-(4-丙基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-8-基)-苯磺酰胺；
3-(4-异丁基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
3-(4-环 丙 基 甲 基-5- 氧 代 -2-苯 基-4,5-二 氢- 吡 唑 并 [1,5-a]喹 唑啉-8-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-乙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟-乙基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-异丙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-环丁基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-乙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-异丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-叔丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并
[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环己基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环己基-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环庚基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环庚基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-环庚基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苄基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
2-(4-氟-苯基)-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-呋喃-2-基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-8-基]-苄腈；
4-甲基-8-吡啶-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-吡啶-4-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-噁唑-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-8-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-哒嗪-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-8-基]-苯磺酰胺；
N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苯磺酰胺；
4-(2,2-二氟-乙基)-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟-乙基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2,8-双-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(4-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-8-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2H-吡唑-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吡啶-4-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑
啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2,8-双-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2-氟-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-8-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
4-甲基-8-(4-甲基-嘧啶-5-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物，用于治疗或防止与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症。
13.根据权利要求12所述的化合物或药物组合物，其中待治疗或防止的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森症和运动障碍；运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化；神经系统的神经退行性和/或遗传疾病；周围神经系统的障碍；神经系统的多发性硬化和其他脱髓鞘疾病；婴儿大脑性麻痹；麻痹综合征，包括偏瘫和轻偏瘫；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视通路的障碍；颅内创伤/损伤和其后遗症；神经和脊髓的创伤/损伤和其后遗症；非医药物质的中毒和毒性作用；由作用于中枢、周围和植物神经系统的药物、医药物质和生物制品所致的意外中毒；药物、医药和生物制品的神经学和精神病学不利影响；括约肌控制和性功能的紊乱；精神障碍；谵妄和认知障碍；物质相关的障碍；精神分裂症和精神障碍；
情绪障碍；焦虑障碍；进食失调；睡眠障碍；药疗诱发的运动障碍；内分泌性和代谢性疾病；
急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；或癌症。
14.根据权利要求13所述的化合物或药物组合物，其中待治疗或防止的病症选自：痴呆；帕金森症和运动障碍；急性或慢性疼痛；焦虑障碍；精神分裂症；情绪障碍；内分泌性或代谢性疾病；或癌症；
并且此外其中所述痴呆选自：阿尔茨海默型痴呆(DAT)；阿尔茨海默病；皮克氏病；血管性痴呆；路易体疾病；由代谢、中毒、和缺乏症所致痴呆，包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症；艾滋病痴呆复合征；克雅病；或非典型的亚急性海绵样脑病；
其中所述帕金森症和运动障碍选自：帕金森病；多系统萎缩症；进行性核上性麻痹；皮质基底核退化症；肝豆状核变性；舞蹈症，包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症；手足徐动症；
张力障碍，包括痉挛性斜颈，职业性运动障碍，和多发性抽动秽语综合征；迟发性或药源性运动障碍；震颤；或肌阵挛；
其中所述焦虑障碍选自：恐慌症、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍或广泛性焦虑症；
其中所述情绪障碍选自抑郁症或双相情感障碍；
其中所述内分泌性或代谢性疾病选自：糖尿病、内分泌腺的障碍或低血糖；以及其中所述癌症选自：神经胶质瘤、结肠直肠癌、黑素瘤或前列腺癌。
15.用于鉴别结合至代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)或代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)的药剂的方法，其包含以下步骤：
(a)在允许所述化合物结合至mGluR2或mGluR3的条件下，使mGluR2或mGluR3与权利要求1至10中任一项所述的化合物接触，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
(b)在不存在测试剂的情况下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；
(c)使所述结合的标记化合物与测试剂接触；
(d)在存在测试剂的情况下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；以及(e)比较步骤(d)中所检测的信号与步骤(b)中所检测的信号以确定所述测试剂是否结合至mGluR2或mGluR3。

说明书全文

作为II组代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的取代的吡唑

并喹唑啉酮和吡咯并喹唑啉酮

[0001] 本发明提供通式(I)的新的吡唑并喹唑啉酮和新的吡咯并喹唑啉酮衍生物以及含有它们的药物组合物。此外，提供式(I)化合物和含有它们的组合物，用于治疗和/或预防哺乳动物中与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病症，和/或可受谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症。这些通式(I)的吡唑并喹唑啉酮和吡咯并喹唑啉酮衍生物可用作对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂，这使它们特别适用于治疗和/或预防急性和慢性神经学的和/或精神病学的障碍。在特定实施方案中，本发明的新的吡唑并喹唑啉酮和新的吡咯并喹唑啉酮衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluRs)的调节剂。本发明还提供mGluRs的负别构调节剂，更具体而言是mGluR2的负别构调节剂。
[0002] 已显示谷氨酸能途径明显参与许多神经元损害和损伤的生理病理学。许多神经系统疾病涉及由不平衡的谷氨酸水平引起的神经元细胞死亡，所述神经系统疾病包括癫痫及慢性或急性退行性过程，诸如，例如阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化(Mattson MP.，Neuromolecular Med.，3(2)，65-94，2003)，而且还包括AIDS诱导的痴呆、多发性硬化、脊髓性肌萎缩、视网膜病变、中风、缺血、缺氧、低血糖及各种创伤性脑损伤。还显示，药物诱导的神经毒性(例如甲基苯丙胺(METH)对纹状体多巴胺能神经元的神经毒性作用)实际上可通过过量刺激谷氨酸受体来介导(Stephans SE和Yamamoto BK，Synapse 17(3)，203-9，1994)。还在小鼠上观察到作用于谷氨酸的化合物的抗抑郁作用和抗焦虑样作用，表明谷氨酸能传递涉及情感障碍诸如重症抑郁症、精神分裂症和焦虑的病理生理学(Palucha A等，Pharmacol.Ther.115(1)，116-47，2007；Cryan JF等，Eur.J.Neurosc.17(11)，2409-17，2003；Conn PJ 等，Trends Pharmacol.Sci.30(1)，25-31，2009)。因此，能够调节谷氨酸能信号传导或功能的任何化合物将构成用于许多神经系统疾病的有希望的治疗化合物。
[0003] 此外，调节谷氨酸水平或信号传导的化合物可对不直接通过谷氨酸水平和/或谷氨酸受体机能障碍而介导但可受谷氨酸水平或信号的改变影响的疾病和/或障碍具有极大的治疗价值。
[0004] 在中枢神经系统(CNS)中，L-谷氨酸(Glu)是主要的兴奋性神经递质，并被称为兴奋性氨基酸(EAA)，而γ氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质。兴奋和抑制之间的平衡对CNS功能极其重要，而两者中的任何一个的功能障碍可能与各种神经退行性或神经学的障碍相关。
[0005] 谷氨酸以高的浓度广泛地分布于神经系统中，特别是哺乳动物的脑和脊髓中，谷氨酸在脑和骨髓中操纵许多种兴奋性突触，从而实际上参与所有生理功能诸如运动控制、视觉、心脏的中心控制、学习和记忆的过程。然而，大量研究已证实，涉及谷氨酸的细胞通讯还可导致细胞破坏的机制。神经兴奋性活动和神经毒性性质的这种结合被称为兴奋性毒性。
[0006] 谷氨酸通过两类受体来运行( H等，J.Med.Chem.43(14)，2609-45，2000)。第一类谷氨酸受体直接与神经元细胞膜中的阳离子通道的开口偶联。因此，它们被称为离子型谷氨酸受体(IGluRs)。IGluRs被分为三种亚型，根据它们的选择性激动剂的去极化作用而被命名为：N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)。第二类谷氨酸受体由被称为代谢型谷氨酸受体(mGluRs)的G-蛋白偶联受体(GPCRs)组成。这些mGluRs定位于突触前和突触后。它们与多个第二信使系统偶联，且它们的作用是通过G-蛋白结合GTP来调控离子通道或产生第二信使的酶的活性(Nicoletti F等，Neuropharmacol.,60(7-8),1017-41,2011)。尽管它们通常不直接参与快速的突触传递，但是mGluRs通过调控谷氨酸的突触后通道及其受体或者谷氨酸的突触前释放或重俘获来调节突触的效力。因此，mGluRs在许多种生理过程诸如突触传递的长时程增强及长时程抑制、压力感受性反射的调控、空间学习、动作学习以及姿势和运动整合(postural and kinetic integration)中起着重要作用。
[0007] 迄今为止，已克隆了八种mGluRs并根据它们的序列同源性、药理学性质及信号转导机制而将它们分为三组。I组由mGluR1和mGluR5组成，II组由mGluR2和mGluR3组成，而III组由mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8组成(Schoepp DD等，Neuropharmacology,38(10),1431-76,1999)。
[0008] 可根据它们与受体相互作用的位点而将mGluRs调节剂分为两个家族(参见H等，J.Med.Chem.43(14)，2609-45，2000)。第一家族在于能够与mGluRs的谷氨酸结合位点相互作用的正构调节剂(orthosteric modulator)(或竞争性调节剂)，其位于受体的大的胞外N末端部分(约560个氨基酸)。因此，它们为谷氨酸类似物，并构成配体的高极性家族。正构调节剂的实例对于I组mGluRs而言是S-DHPG或LY-367385、对于II组mGluRs而言是LY-354740或LY-379268，及对于III组mGluRs是ACPT-I或L-AP4。mGluRs调节剂的第二家族在于与不同于受体的胞外活性位点的位点相互作用的别构调节剂(参见Bridges TM等，ACSChem Biol，3(9)，530-41，2008)。它们的作用导致由内源性配体谷氨酸所诱导的作用的调节。这种别构调节剂的实例对于I组mGluRs而言是Ro-674853、MPEP或JNJ16259685，对于II组mGluRs而言是CBiPES、BINA或LY487379，以及对于III mGluRs组而言是PHCCC、VU0155041或VU0359516。
[0009] 通过与别构结合位点相互作用，mGluR别构调节剂稳定受体构象和平衡移动，所述平衡移动增加或降低受体的正构激动剂的亲和力和/或效力，而不活化其自身上的受体(Bridges TM等,ACS Chem Biol,3(9),530-41,2008)。所述调节剂被分别称为正向别构调节剂(PAMs)和负别构调节剂(NAMs)。
[0010] II组mGluR PAMs的众多实例已在研究文章和专利文献中有描述(参见Trabanco AA等；Curr Med Chem,18(1),47-68,2011)。 然 而，有 关II组 mGluR NAMs可用的信息却很少。苯并二氮杂啅酮衍生物(Woltering TJ等，Bioorg Med Chem Lett,17,6811-5,2007；Woltering TJ 等，Bioorg Med Chem Lett,18,1091-5,2008；
Woltering TJ,等，Bioorg Med Chem Lett,18,2725-9,2008；Woltering TJ,等，Bioorg Med Chem Lett,20,6969-74,2010)，吡唑并嘧啶衍生物(WO2006/084634，WO2006/099072，WO2007/039439)，吡啶/嘧啶衍生物(WO2007/110337，WO2007/119689)和杂芳基-吡唑(WO2012/020820)已作为II组mGluR NAMs公开。目前要求保护的化合物并未在该上下文中预先提出。
[0011] II组mGluR 活 化 或 增 强 已 显 示 与 焦 虑(Swanson CJ.；Nat Rev Drug Discov,4,131-44,2005)、 精 神 分 裂 症 (Conn PJ 等，Trends in Pharmacol Sci,30,25-31,2009)、 药 物 成 瘾 (Adewale AS 等，J Pharmacol ExpTher,318,922-31,2006) 或 慢 性 疼 痛 (Jones CK 等，Neuropharmacology,49(Suppl
1),206-18,2005)的动物模型中的积极效果相关。
[0012] II组mGluRs的拮抗剂和NAMs已显示发挥抗抑郁药样的和认知增强的性 质 (Chaki S 等，Neuropharmacology,46,457-67,2004；Higgins GA 等，Neuropharmacology,46,907-17,2004；Yoshimizu T 和 Shaki S.，Biochem Biophys Res th
Commun,315,493-6,2004；Knoflach F等，5 International Meeting on Metabotropic Glutamate Receptors,Taormina Italy,2005；Yoshimizu T 等，Psychopharmacology(Berl),183,587-93,2006；Campo B 等，Annual Meeting of the Society for Neuroscience,Chicago IL,2009,343.8；Kalinichev M 等，Annual Meeting of the Society for Neuroscience,San Diego CA,2010,406.9；KalinichevM等，Annual Meeting of the Society for Neuroscience,San Diego CA,2010,886.14；Lambeng N等，Annual Meeting of the Society for Neuroscience,San Diego CA,2010,651.15；Lambeng N等，rd
3 RSC/SCI Symposium on GPCRs in Medicinal Chemistry,Oss The Netherlands,2010；
Woltering TJ,等，Bioorg Med Chem Lett,20,6969-74,2010)或抗结直肠癌细胞系和人胶质母细胞瘤干细胞的细胞毒性质(Mosillo P等，Annual Meeting of the Society for Neuroscience,San Diego CA,2010,642.28；Bonelli M等，Annual Meeting of the Society for Neuroscience,San Diego CA,2010,642.29)。
[0013] 作为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，吡唑并喹唑啉酮结构在Orvieto F等，Bioorg Med Chem Lett,2009,19(15):4196-4200以及专利申请WO2007/144669、+WO2007/149907和WO2008/090379中有描述。这些吡唑并喹唑啉酮模拟NAD的烟酰胺部分，PARP的辅因子，并因此一定包含未取代的内酰胺氮(即，吡唑并喹唑啉酮骨架的4位上的氢)作为必需特征。相比之下，本发明的化合物在吡唑并喹唑啉酮环的4位被取代并因
4
此形成不同类别的治疗剂。此外，由于它们的取代的内酰胺氮(即，式(I)中的R)，本发明的mGluR2负别构调节剂化合物特别有效。举例来说，本发明的N-甲基化的化合物实例38和实例1显示对mGluR2的IC50<30nM，而它们在内酰胺氮上携带氢的类似物的活性小至少
50倍。
[0014]
[0015] 吡唑并喹唑啉酮化合物及其微波辅助的制备在Vasquez TE等,MolDivers,7(2-4),161-4,2003中有描述。然而，例如，由于吡唑并喹唑啉酮骨架4位上的氢原子以及吡唑并喹唑啉酮骨架8位缺少芳环基团，该出版物中所公开的所有化合物在结构上不同于本发明的那些。
[0016] 吡唑并喹唑啉酮结构还作为抗分泌物、抗炎剂、抗过敏和抗寄生生物剂而在专利文件US4105764和US4105766中描述或作为摄影材料而在专利申请如EP0374781、JP4003154、JP4003155、JP4009050、JP4039656、JP4037741或JP4037748中描述。
[0017] 吡咯并喹唑 啉酮化合物 及其制备在 Volovenko YM 等,Chemistry ofHeterocyclic Compounds,38(3),324-30,2002中有描述。该出版物中公开的吡咯并喹唑啉-2,5-二酮在结构上不同于本发明的化合物，例如，因为它们2位上具有羰基，3位有噻唑取代基，且4位有未取代的内酰胺氮。
[0018] 因此，本发明解决这样的问题，即提供改进的和/或替代的方式和方法用于在哺乳动物中医学干预与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的疾病、障碍和病症以及可受谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症，特别是用于治疗和/或预防急性和慢性神经学和/或精神病学障碍。
[0019] 因此，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药：
[0020]
[0021] 在式(I)中，A代表N或C(H)。
[0022] B代表芳基或杂芳基。
[0023] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3、-NR5R6、-COOR5、四唑基、-SO3H、-5 6 5 5 5 5 5 6 5 6 5 6 5
B(OH)2、-CONRR、-COR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R或-OCOR 。
[0024] n1为1、2或3。
[0025] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3、-NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-COR5、-S5 5 5 5 6 5 6 5 6 5
R、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R或-OCOR 。
[0026] n2为1、2或3。
[0027] R3代表-L-R7基团，其中：
[0028] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各自任选地被独立地选自-O-、-NR5-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代；以及[0029] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2
5 6 5 6 5 6 5 5
NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团取代。
[0030] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
[0031] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
[0032] 本发明涉及本文所描述和定义的通式(I)的化合物，其代表新的吡唑并喹唑啉酮或新的吡咯并喹唑啉酮衍生物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药(它们在本文中被统称为本发明的化合物)。其还涉及含有任何上述实体和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物。此外，本发明涉及通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药用作药物的用途，特别是用于在哺乳动物中治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症和/或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症。
[0033] 其还涉及在哺乳动物中治疗和/或防止与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症和/或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症的方法。因此，本发明提供治疗和/或防止疾病或紊乱、特别是与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症和/或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症的方法，该方法包括将本文所描述和定义的通式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药、或包含任何上述实体的药物组合物给予需要这种治疗或防止的受试者(优选哺乳动物，更优选人类)。
[0034] 在另外的实施方案中，通式(I)的化合物为神经系统的mGluRs的调节剂。在优选实施方案中，本发明的化合物为mGluRs的别构调节剂，并且在最优选实施方案中，它们为II组mGluRs的负别构调节剂。
[0035] 如上所示，本发明还涉及通式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药用于医学的用途。具体而言，其涉及通式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药以及包含任何上述实体和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于在哺乳动物中治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症，和/或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症。
[0036] 将采用本发明的化合物或药物组合物治疗和/或防止的与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症，和/或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症特别包括：癫痫，包括新生儿、婴儿、儿童和成人的综合征，局部的(局部化相关的)和全身性的癫痫，伴有局部的和全身性的、惊厥性的和非惊厥性的发作，具有和不具有意识损伤，以及癫痫持续状态；痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克氏病、血管性痴呆、路易体疾病、由代谢、中毒和缺乏症(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)导致的痴呆、艾滋病痴呆复合征、克雅病(Creutzfeld-Jacob disease)和非典型的亚急性海绵样脑病(atypical subacute spongiform encephalopathy)；帕金森症和运动障碍，包括帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症、肝豆状核变性、舞蹈症(包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症)、手足徐动症、张力障碍(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、多发性抽动秽语综合征(Gilles de la Tourette syndrome))、迟发性或药源性运动障碍、震颤和肌阵挛；运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化(ALS)；其他的神经系统神经退行性和/或遗传性疾病，包括脊髓小脑变性，例如弗里德利希共济失调(Friedrich's ataxia)和其他遗传性小脑共济失调、大部分脊髓性肌萎缩、遗传性神经病和母斑细胞病；周围神经系统的障碍，包括三叉神经痛，面神经障碍，其他颅神经的障碍，神经根和丛的障碍，单神经炎，例如腕管综合征和坐骨神经痛，遗传性和原发性周围神经病，炎性和中毒性神经病；神经系统的多发性硬化和其他脱髓鞘疾病；婴儿大脑性麻痹(痉挛性)，单瘫，截瘫或四肢瘫痪；偏瘫和轻偏瘫，迟缓或痉挛以及其他麻痹综合征；脑血管障碍，包括蛛网膜下腔出血，脑内出血，大脑前动脉阻塞和狭窄，包括血栓形成和栓塞的脑动脉阻塞，脑缺血，中风，短暂性缺血发作，动脉粥样硬化，脑血管性痴呆，动脉瘤，心脏搭桥手术和移植术所致的脑功能障碍；偏头痛，包括典型偏头痛和变型如丛集性头痛；头痛；肌神经障碍，包括重症肌无力、急性肌痉挛，肌病包括肌营养不良、肌强直和家族性周期性麻痹；眼和视通路的障碍，包括视网膜障碍和视觉紊乱；颅内创伤/损伤及其后遗症；对神经和脊髓的创伤/损伤及其后遗症；非医药物质的中毒和毒性作用；作用于中枢、周围和植物神经系统的药物、医药物质和生物制品所致的意外中毒；药物、医药物质和生物制品的神经学和精神学不良作用；括约肌控制和性功能的紊乱；通常在婴儿、儿童或青少年中诊断出的精神障碍，包括：智力低下，学习障碍，运动技能障碍，交流障碍，综合性发育障碍，注意力缺陷和分裂行为障碍，喂食和进食障碍，抽搐障碍，排泄障碍；谵妄和其他认知障碍；物质相关的障碍，包括：酒精相关的障碍，尼古丁相关的障碍，与可卡因、鸦片、大麻、致幻剂和其他药物相关的障碍；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍，包括抑郁症和双相情感障碍；焦虑障碍，包括恐慌症、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍，广泛性焦虑症；进食障碍，包括厌食症和暴食症；睡眠障碍，包括睡眠失调(失眠、睡眠过度、发作性睡病，呼吸相关的睡眠障碍)和深眠状态；药疗诱发的运动障碍(包括精神安定剂诱发的帕金森症和迟发性运动障碍)；内分泌性和代谢性疾病，包括糖尿病、内分泌腺障碍、低血糖；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；
肠易激综合征；或癌症，包括神经胶质瘤、结肠直肠癌、黑素瘤、前列腺癌。因此，本发明涉及本文所描述和定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及含有任何上述实体的药物组合物用于治疗和/或预防任何上述疾病、障碍或病症的用途。本发明还包括用于治疗和/或预防任何上述疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括将有效量的本文所描述和定义的任何式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药、或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药与药学上可接受的赋形剂组合的药物组合物给予需要其的受试者(优选哺乳动物，更优选人类)。
[0037] 具体而言，将通过本发明的化合物或药物组合物治疗和/或防止的与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症、和/或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症包括：痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克氏病、血管性痴呆、路易体病、由代谢、毒性和缺乏症(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)导致的痴呆、艾滋病痴呆复合征、克雅病和非典型的亚急性海绵样脑病；帕金森症和运动障碍，包括帕金森病、多系统萎缩症、进行性核上性麻痹、皮质基底核退化症、肝豆状核变性、舞蹈症(包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症)、手足徐动症、张力障碍(包括痉挛性斜颈、职业性运动障碍、多发性抽动秽语综合征)，迟发性或药源性运动障碍、震颤和肌阵挛；急性和慢性疼痛；焦虑障碍，包括恐慌症、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍和广泛性焦虑症；精神分裂症和其他精神障碍；情绪障碍，包括抑郁症和双相情感障碍；内分泌性和代谢性疾病，包括糖尿病、内分泌腺障碍和低血糖；或癌症，包括神经胶质瘤、结肠直肠癌、黑素瘤、前列腺癌。
[0038] 在本发明的上下文中，本发明的化合物和药物组合物将被特别地用于治疗或防止/预防以下病症/疾病/障碍：痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克氏病、血管性痴呆、路易体病、由代谢、毒性和缺乏症(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)导致的痴呆、艾滋病痴呆复合征、克雅病和非典型的亚急性海绵样脑病；情绪障碍，包括抑郁症和双相情感障碍；内分泌性和代谢性疾病，包括糖尿病、内分泌腺障碍和低血糖；或癌症，包括神经胶质瘤、结肠直肠癌、黑素瘤、前列腺癌。因此，本发明涉及式(I)化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及包含任何上述实体和任选地药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于治疗或防止/预防任何上述病症/疾病/障碍的用途。
[0039] 此外，发现一些本发明的化合物对人mGluR3(hmGluR3)具有负别构调节剂活性。例如，发现实例1、34和69具有IC50<1μΜ的mGluR3负别构调节剂活性。
[0040] 此外，本发明提供用于鉴别结合至代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)或至代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)的药剂的方法，或换言之，用于确定一种或多种测试剂结合至这些受体的能力的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在允许化合物结合至mGluR2或mGluR3的条件下，使mGluR2或mGluR3与被标记的(优选放射性标记或荧光标记)本发明化合物接触，从而产生结合的标记化合物；(b)在缺乏测试剂的情况下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；(c)使所述结合的标记化合物与测试剂接触；(d)在存在测试剂的情况下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；和(e)比较步骤(d)中所检测的信号与步骤(b)中所检测的信号以确定所述测试剂是否结合至mGluR2或mGluR3。将理解，与步骤(b)中所检测的信号相比，步骤(d)中所检测的信号基本不变，表明测试剂未结合至受体，或结合至该受体不如结合至本发明的化合物强烈。与步骤(b)中所检测的信号相比，步骤(d)中所检测的信号降低或增加，表明测试剂结合至受体。因此，在该方法所采用的测试剂之中，可鉴别结合至mGluR2或mGluR3的药剂。还将理解，优选移除未结合的标记化合物，例如，在洗涤步骤中，然后进行步骤(b)和(d)。在该方法中，可采用mGluR2或mGluR3。因此，上面提到“mGluR2或mGluR3”应该理解为全部是指mGluR2或全部是指mGluR3。
[0041] 上述方法中所使用的mGluR2或mGluR3可为人类形式(Flor PJ等，Eur JNeurosci.1995.7(4):622-629)，例如，分别为登录号NP_000830.2的蛋白或登录号NP_000831.2的蛋白，或至少80％(优选至少90％，更优选至少95％，甚至更优选至少
99％)的氨基酸与登录号NP_000830.2的所述蛋白或登录号NP_000831.2的所述蛋白一致的蛋白；或非人类形式，包括例如小鼠形式或在不同物种中(例如，在不同的哺乳动物物种中)发现的其同系物，或任何上述实体的突变蛋白，其中所述突变蛋白保留mGluR2或mGluR3活性。所述突变蛋白可优选通过所述前述实体的一个或多个(诸如，例如1-20，包括1-10或1-3个)氨基酸残基的置换、插入、添加和/或删除而获得。以上方法中所使用的mGluR2或mGluR3还可以是任何前述实体(包括所述突变蛋白)的功能片段，即，保留各个的前述实体的mGluR2或mGluR3活性的片段，或者，换言之，与各个前述实体具有基本上相同的生物活性(即，至少约60％活性，优选至少约70％活性，更优选至少约80％活性，甚至更优选至少约90％活性)的片段。本领域技术人员利用本领域已知的技术，例如敲除实验和拯救实验(rescue experiment)能够容易地确定mGluR2或mGluR3活性是否被保留。
此外，以上方法中所使用的mGluR2或mGluR3还可以是包含任何一个或多个前述实体(包括而不限于：登录号NP_000830.2的蛋白或登录号NP_000831.2的蛋白，至少80％的氨基酸与所述登录号NP_000830.2的蛋白或所述登录号NP_000831.2的蛋白一致的蛋白，或其功能性片段)的化合物，其中mGluR2或mGluR3活性被保留。优选地，上述方法中所使用的mGluR2或mGluR3为人类形式。
[0042] 以下将更详细地描述通式(I)的化合物：
[0043]
[0044] A代表N或C(H)。
[0045] B代表芳基或杂芳基。所述芳基优选为具有6至10元环的芳基，并且更优选地，所述芳基为苯基。所述杂芳基优选为具有5至14元环并且包含独立地选自O、S、或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，所述杂芳基为具有5或6元环并且包含独立地选自O、S、或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。甚至更优选地，所述杂芳基选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)、或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)。甚至更优选地，所述杂芳基为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0046] 因此，优选B代表苯基或杂芳基。更优选地，B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S、或N的一个或多个(特别是一个、两个、或三个)环杂原子的杂芳基。甚至更优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S、或N的一个或多个(特别是一个、两个、或三个)环杂原子的杂芳基。甚至还更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)、或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且最优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0047] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特5 6 5 5 5 5 5 6 5 6
别是四唑-5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、
5 6 5 1 5 5 5 6 5
-NRSO2R或-OCOR 。优选地，各R独立地选自R 、卤素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、
5 6 5 5 5 6
四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。更
1 5 5 5 6 5
优选地，各R独立地选自R 、卤素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四
5 5 6 5 1
唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR或-SO2R。因此，在优选实施方案中，各R独立地选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选实
1
施方案中，各R独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)
1
2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。甚至更优选地，各R独
5 5 6 5 6 1
立地选自R、卤素、-NRR或-SO2NRR。甚至还更优选地，各R独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0048] n1为1、2或3。优选地，n1为1或2。
[0049] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团(优选一个或两个基团)取代；优选地，所述一个、两个或三个取代基团独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-1
NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团(优选一个或两个基团)取代。
[0050] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3、-NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-COR5、5 5 5 5 6 5 6 5 6 5 2 5
-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R或-OCOR 。优选地，各R独立地选自R 、
5 5 6 5 6 5 2 5
卤素、-CF3、-CN、-OR、-OCF3、-NRR、-CONRR或-COR 。更优选地，各R独立地选自R 、卤
5 5 6 2
素、-CF3、-CN、-OR、-OCF3或-NR R。甚至更优选地，各R独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。最
2
优选地，各R为氢。
[0051] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0052] R3代表-L-R7基团。
[0053] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元(例如，一个、两个或三个-CH2-单元，优选一个或两个-CH2-单元，更优选一个-CH2-单5
元)各自任选地被独立地选自-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。更优选地，L代表键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性地优选L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0054] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
没有被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所
7
述芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)、或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0055] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分、或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0056] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个4
基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4
4
烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素或-CF3
4
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。此外优选的是，在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优选的是，
4 4
在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至还更优选地，R 选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0057] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)5 6
(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，各R 和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
5 6
代。更优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素或-CF3
5 6
的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，各R和各R 独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的
5 6
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R和各R 独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0058] 通式(I)的化合物可以不同异构体、特别是立体异构体(包括几何异构体(或顺式-反式异构体)、对映异构体和非对映异构体)或互变异构体的形式存在。本发明化合物的所有这些异构体将被视为本发明的一部分，无论是掺合物或纯的或基本上纯的形式。关于立体异构体，本发明包括混合物(例如外消旋形式)和本发明化合物的经分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，诸如非对映异构体衍生物的分步结晶、分离或结晶，或通过手性柱色谱法来分离。
[0059] 对于合成化学领域的技术人员而言，制备通式(I)化合物的各种方式将是轻易地显而易见的。例如，本发明的化合物可根据在实例部分详细描述的合成路线或与这些相似的合成路线来制备。具体而言，式(I)的化合物可根据以下方案中描述方法合成(方案1至3中所示取代基和变量具有与通式(I)中对应基团和变量相同的含义)。
[0060] 式(I)的化合物可在存在催化量的过渡金属如钯或镍的情况下，从中间体F(其1
中X为卤化物或伪卤化物)和金属物质G如硼酸衍生物、锡衍生物或锌衍生物(在
+
式G中，M代表诸如B(OH)2、B(频哪醇)、BF3-K、SnBu3或ZnI的基团)经由交叉偶合反 应 获 得 (Metal-Catalyzed cross-coupling reactions；Diederich,F.,Stang,P.J.,Eds.；VCH:Weinheim,Germany,1998)。式I的化合物还可从相同中间体F经由CH活化而获得(Liegauld B等，Journal of organic chemistry,74(5),1826-34,2009)。生成式I化合物的替代方法可为在存在联频哪醇硼酸酯(bispinacolatodiborane)的情况下经由催化量的钯将中间体F转化为硼酸酯J(Ishiyama,T等，Journal of organic
3
chemistry,60(23),7508-10,1995)，然后经由与中间体K的交叉偶合反应(其中X为卤化物或伪卤化物)，而制备。
[0061] 中间体F可在存在碱如NaH或K2CO3和亲电子试剂E(其中X2为卤化物或伪卤化物)的情况下，从吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮D获得。
[0062] 中间体D可在存在肼B和β-酮腈C的情况下，在酸性条件下以一个步骤获得(Vasquez TE等，Mol Divers,7(2-4),161-4,2003)。生成肼B的方法为在存在亚硝酸钠的情况下，在含水酸性条件下将重氮盐中的氨基转化，并采用例如氯化锡(II)将其还原。β-酮腈C可在例如存在由乙腈和丁基锂形成的乙腈阴离子的情况下，从活化的酸如酰基氯或酯生成。
[0063] 方案1：
[0064]
[0065] 在替代方法中，交叉偶合反应可在N-烷化之前进行，如以下方案2中所示。
[0066] 方案2：
[0067]
[0068] 吡咯并喹唑啉酮骨架可以2个步骤获得，如以下方案3中所示。二氰化物M是根据本领域熟知的方法制备。该化合物与2-氨基苯甲酸衍生物反应以提供氰化物衍生物N。然后，氰化物部分可在酸性条件或其他条件(例如碱性水解，随后热脱羧)下被移除。
[0069] 从中间体O，可实施从D所描述的相同化学方法(方案1)。例如，O可被烷基化，然后与硼酸偶合以提供实例Q。
[0070] 方案3：
[0071]
[0072] 如本文所用，“烷基”代表直链或支链饱和烃残基，其不包含任何碳碳双键或碳碳三键。作为示例性基团，提及甲基、乙基、丙基和丁基。
[0073] 如本文所用，“烯基”代表包含一个或一个以上(例如两个或三个)碳碳双键的直链或支链不饱和烃残基，其不包含任何碳碳三键。
[0074] 如本文所用，“炔基”代表包含一个或一个以上(例如两个或三个)碳碳三键的直链或支链不饱和烃残基。应当理解，“炔基”还可能包含一个或一个以上(例如两个或三个)碳碳双键。
[0075] 如本文所用，“亚烷基”代表不包含任何碳碳双键或碳碳三键的直链或支链亚烷基基团。
[0076] 如本文所用，“亚烯基”代表包含至少一个碳碳双键的直链或支链亚烯基基团，其不包含任何碳碳三键。
[0077] 如本文所用，“亚炔基”代表包含至少一个碳碳三键并且任选地包含一个或多个碳碳双键的直链或支链亚炔基基团。
[0078] 如本文所用，“芳基”代表芳香烃环，特别是6至10元环，包括含有至少一个芳环的桥环或稠环体系。例如，“芳基”可指苯基或萘基。
[0079] 如本文所用，“杂芳基”代表芳环，特别是5-14元环，包括含有至少一个芳环的桥环或稠环体系，包含独立地选自O、S、或N的一个或多个(例如，诸如一个、两个、或三个)环杂原子，其中所述S环原子(如果存在)中的一个或多个和/或所述N环原子(如果存在)中的一个或多个可任选地被氧化。如本文上述定义，“杂芳基”优选代表5-14元芳环，包括含有至少一个芳环的桥环或稠环体系，其包含独立地选自O、S、或N的一个或多个(例如，诸如一个、两个或三个)环杂原子。例如，“杂芳基”可以指噻吩基(苯硫基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基(呋喃基)、异苯并呋喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吡咯基(包括而不限于2H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(吡啶基，包括而不限于2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基(indolizinyl)、异吲哚基、吲哚基(包括而不限于3H-吲哚基)、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基(包括而不限于[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基和[4,7]菲咯啉基)、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、呋吖基(furazanyl)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基(包括而不限于吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基或苯并咪唑基。
[0080] 如本文所用，“环烷基”代表饱和烃环，特别是3-11元环，包括桥环，螺环或稠环体系。例如,“环烷基”可以指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0081] 如本文所用，“杂环烷基”代表饱和环，特别是3-11元环，包括桥环、螺环或稠环体系，含有独立地选自O、S、或N的一个或多个(例如，诸如一个、两个或三个)环杂原子，其中所述S环原子(如果存在)中的一个或多个和/或所述N环原子(如果存在)中的一个或多个可任选地被氧化。如本文上述定义，“杂环烷基”优选代表3-11元饱和环，包括桥环或稠环体系，含有独立地选自O、S、或N的一个或多个(例如，诸如一个、两个或三个)环杂原子。例如，“杂环烷基”可以指氧杂环丁基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啶基、吗啉基、吡唑烷基、四氢噻吩基、八氢喹啉基、八氢异喹啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。
[0082] 如本文所用，“亚芳基”代表芳基基团，如本文上述定义，其为二价(即，具有连接至分子其余部分的两个点)。例如，“亚芳基”可以指亚苯基(即，-C6H4-基团，包括例如苯-1,2-二基、苯-1,3-二基和苯-1,4-二基)。
[0083] 如本文所用，“杂亚芳基”代表杂芳基基团，如本文上述定义，其为二价(即，具有连接至分子其余部分的两个点)。
[0084] 如本文所用，“亚环烷基”代表环烷基基团，如本文上述定义，其为二价(即，具有连接至分子其余部分的两个点)。
[0085] 如本文所用，“杂环亚烷基”代表杂环烷基基团，如本文上述定义，其为二价(即，具有连接至分子其余部分的两个点)。
[0086] 如本文所用，“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
[0087] 各种基团在该说明的上下文中作为“任选地取代的”而提及。一般而言，这些基团可携带一个或一个以上(例如一个、两个、三个或四个)取代基。应当理解，取代基的最大数目受限于所取代的部分上可用的连接位点的数目。除非具体的上下文中另有定义，这些基团优选携带至多两个取代基，并且具体而言，可携带仅一个取代基。此外，除非另有特别定义，优选不存在该任选的取代基。
[0088] 在一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为N并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0089] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为C(H)并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0090] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n1为1并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0091] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中n1为2并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0092] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为N，n1为1，并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0093] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为N，n1为2，并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0094] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为C(H)，n1为1，并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0095] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中A为C(H)，n1为2，并且式(I)中的其他基团和变量具有本文上面对式(I)化合物所描述和定义的含义或优选含义。
[0096] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)中基团和变量具有以下含义和优选含义：
[0097] A为N。
[0098] B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个、或三个)环杂原子的杂芳基。优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个、或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且甚至更优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0099] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特别是四唑-5 6 5 5 5 6 1 5
5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。优选地，各R独立地选自R 、卤
5 5 6 5 5 5 6
素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR
5 1
或-SO2R；因此，在优选实施方案中，各R 独立地选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4
1
烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选的实施方案中，各R 独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四
1 5
唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。更优选地，各R独立地选自R 、卤
5 6 5 6 1
素、-NRR或-SO2NRR。甚至更优选地，各R独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0100] n1为1、2或3。优选地，n1为1或2。
[0101] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团(优选一个或两个基团)取代；优选地，所述一个、两个或三个取代基团独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-1
NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO
2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团(优选一个或两个基团)取代。
[0102] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3或-NR5R6。优选地，各R2独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C42
烷基)(C1-C4烷基)。更优选地，各R 为氢。
[0103] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0104] R3代表-L-R7基团。
[0105] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性地优选的L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0106] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
没有被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所
7
述芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)、或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0107] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0108] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个4
或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH
4
或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷
4
基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。还优选的是，在R 的上述定义中所提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优
4
选的是，在R的上述定义中所提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至还更优选地，
4
R选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0109] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、5 6
两个或三个基团)取代。优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4
5
烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤
5
素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0110] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)中基团和变量具有以下含义和优选含义：
[0111] A为C(H)。
[0112] B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且甚至更优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0113] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特别是四唑-5 6 5 5 5 6 1 5
5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。优选地，各R独立地选自R 、卤
5 5 6 5 5 5 6
素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR
5 1
或-SO2R；因此，在优选实施方案中，各R 独立地选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4
1
烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选的实施方案中，各R 独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四
1 5
唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。更优选地，各R独立地选自R 、卤
5 6 5 6 1
素、-NRR或-SO2NRR。甚至更优选地，各R独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0114] n1为1、2或3。优选地，n1为1或2。
[0115] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团(优选一个或两个基团)取代；优选地，所述一个、两个或三个取代基团独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-1
NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO
2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团(优选一个或两个基团)取代。
[0116] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3或-NR5R6。优选地，各R2独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C42
烷基)(C1-C4烷基)。更优选地，各R 为氢。
[0117] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0118] R3代表-L-R7基团。
[0119] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性地优选的L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0120] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
未被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所述
7
芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0121] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0122] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个4
基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4
4
烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素或-CF3
4
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。此外优选的是，在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优选的是，
4 4
在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至还更优选地，R 选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0123] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、5 6
两个或三个基团)取代。优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4
5
烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤
5
素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0124] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)中基团和变量具有以下含义和优选含义：
[0125] A为N。
[0126] B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且甚至更优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0127] n1为1。
[0128] R1选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特别是四唑-5 6 5 5 5 6 1 5
5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。优选地，R选自R 、卤
5 5 6 5 5 5 6
素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR
5 1
或-SO2R；因此，在优选实施方案中，R 选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4
1
烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选的实施方案中，R 选
自甲基、乙基、卤素(特别是氟 )、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四
1 5 5 6
唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。更优选地，R选自R 、卤素、-NRR
5 6 1
或-SO2NRR。甚至更优选地，R选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0129] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个基团取代；优选地，所述一个取代基团选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)1
或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个基团取代。
[0130] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3或-NR5R6。优选地，各R2独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C42
烷基)(C1-C4烷基)。更优选地，各R 为氢。
[0131] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0132] R3代表-L-R7基团。
[0133] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性优选的L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0134] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
未被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所述
7
芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0135] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0136] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个4
基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4
4
烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素或-CF3
4
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。此外优选的是，在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优选的是，
4 4
在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至还更优选地，R 选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0137] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、5 6
两个或三个基团)取代。优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4
5
烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤
5
素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0138] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)中基团和变量具有以下含义和优选含义：
[0139] A为C(H)。
[0140] B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且甚至更优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0141] n1为1。
[0142] R1选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特别是四唑-5 6 5 5 5 6 1 5
5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。优选地，R选自R 、卤
5 5 6 5 5 5 6
素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR
5 1
或-SO2R；因此，在优选实施方案中，R 选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4
1
烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选的实施方案中，R 选
自甲基、乙基、卤素(特别是氟 )、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四
1 5 5 6
唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。更优选地，R选自R 、卤素、-NRR
5 6 1
或-SO2NRR。甚至更优选地，R选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0143] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个基团取代；优选地，所述一个取代基团选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)1
或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个基团取代。
[0144] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3或-NR5R6。优选地，各R2独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C42
烷基)(C1-C4烷基)。更优选地，各R 为氢。
[0145] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0146] R3代表-L-R7基团。
[0147] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性优选的L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0148] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
未被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所述
7
芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0149] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0150] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个4
基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4
4
烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素或-CF3
4
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。此外优选的是，在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优选的是，在
4 4
R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至更优选地，R 选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0151] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、5 6
两个或三个基团)取代。优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4
5
烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤
5
素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0152] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)中的基团和变量具有以下含义和优选含义：
[0153] A为N。
[0154] B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且甚至更优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0155] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特别是四唑-5 6 5 5 5 6 1 5
5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。优选地，各R独立地选自R 、卤
5 5 6 5 5 5 6
素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR
5 1
或-SO2R；因此，在优选实施方案中，各R 独立地选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4
1
烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选的实施方案中，各R 独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四
1 5
唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。更优选地，各R独立地选自R 、卤
5 6 5 6 1
素、-NRR或-SO2NRR。甚至更优选地，各R独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0156] n1为2。
[0157] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的两个基团取代；优选地，所述两个取代基团独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)1
或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的两个基团取代。
[0158] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3或-NR5R6。优选地，各R2独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C42
烷基)(C1-C4烷基)。更优选地，各R 为氢。
[0159] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0160] R3代表-L-R7基团。
[0161] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性优选的L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0162] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
未被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所述
7
芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0163] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0164] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个4
基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4
4
烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素或-CF3
4
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。此外优选的是，在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优选的是，
4 4
在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至还更优选地，R 选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0165] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、5 6
两个或三个基团)取代。优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4
5
烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤
5
素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0166] 在另一具体实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其中式(I)中的基团和变量具有以下含义和优选含义：
[0167] A为C(H)。
[0168] B代表苯基或具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。优选地，B代表具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个(特别是一个、两个或三个)环杂原子的杂芳基。更优选地，B代表选自吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)、吡唑基(例如，诸如1H-吡唑-4-基或1H-吡唑-3-基)、噁唑基(例如，诸如噁唑-2-基或噁唑-5-基)、四唑基(例如，诸如2H-四唑-5-基)、嘧啶基(例如，诸如嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，诸如哒嗪-3-基)或吡嗪基(例如，诸如吡嗪-2-基)的杂芳基，并且甚至更优选地，B代表吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)。
[0169] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-NR5R6、-COOR5、四唑基(特别是四唑-5 6 5 5 5 6 1 5
5-基)、-SO3H、-B(OH)2、-CONRR、-COR、-SO2R或-SO2NRR。优选地，各R独立地选自R 、卤
5 5 6 5 5 5 6
素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基(特别是四唑-5-基)、-SO3H、-COR、-SO2NRR
5 1
或-SO2R；因此，在优选实施方案中，各R 独立地选自C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4
1
烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；并且在特别优选的实施方案中，各R 独立地选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四
1 5
唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。更优选地，各R独立地选自R 、卤
5 6 5 6 1
素、-NRR或-SO2NRR。甚至更优选地，各R独立地选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2。
[0170] n1为2。
[0171] 根据B、R1和n1的上述定义，特别优选的是-(B)-(R1)n1整个部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的两个基团取代；优选地，所述两个取代基团独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)1
或-SO2N(CH3)2。甚至更优选的是，-(B)-(R)n1部分为吡啶基(例如，诸如吡啶-3-基或吡啶-4-基)，其被独立选自甲基、乙基、卤素(特别是氟)、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2并且优选独立选自甲基、乙基、氟、-CF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的两个基团取代。
[0172] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3或-NR5R6。优选地，各R2独立地选自氢、C1-C4烷基(特别是甲基)、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C42
烷基)(C1-C4烷基)。更优选地，各R 为氢。
[0173] n2为1、2或3。优选地，n2为1或2。更优选地，n2为1。因此，最优选的是n2为2
1并且R为氢。
[0174] R3代表-L-R7基团。
[0175] L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或两个-CH2-单元(优选一个-CH2-单元)各自任选地被独立选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代。优选地，L代表连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。具体而言，示例性优选的L基团包括连接键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、-CH2-CH2-O-CH2-和-CH2-O-CH2-。特别优选的是L为连接键。
[0176] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂5 5 6 5 6 5 5 5 5 5
芳基可被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-
5 6 5 6 5 6 5 5
SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团
7
(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述任选取代的C1-C4烷基、所述任选取代的环烷基、所述任选取代的杂环烷基、所述任选取代的芳基或所述任选取代的杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-C4烷基)、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷 基)、-SO2(C1-C4烷 基)、-SO 2NH2、-SO2NH(C1-C4烷 基)、-SO 2N(C1-C4烷 基)(C1-C4烷基)、-NHCO(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)CO(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)SO2(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四
7
唑基或-SO3H的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COH、-CO(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-SH、-S(C1-C4烷基)、-SO(C1-C4烷基)或-SO2(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，
7
R选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基可被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取
7
代。甚至还更优选地，R选自氢、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基可被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两
7
个或三个基团，优选一个或两个基团，更优选一个基团)取代。特别优选的是，上述基团R
7
未被任何任选的取代基取代。在R的上述定义中，所述环烷基优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；所述杂环烷基优选地选自四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃；所述
7
芳基优选为苯基；和/或所述杂芳基优选选自吡啶基、吡唑基或呋喃基。最优选地，R选自氢、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)。
[0177] 根据L和R7的上述定义，特别优选的是，R3选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个3
基团(优选一个基团)取代。甚至更优选的是，R选自C1-C4烷基(例如甲基、乙基、丙基或丁基)、苯基、杂芳基(例如吡啶基、吡唑基或呋喃基)、环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基)、杂环烷基(例如四氢呋喃基、四氢吡喃或四氢噻喃)、-(C1-C4亚烷基)-苯基(例如苄基)、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基。
[0178] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个4
基团(例如一个、两个或三个基团)取代。优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4
4
烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，R选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素
4
或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至更优选地，R 选自任选取代的C1-C4烷基或环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素或-CF3
4
一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。此外优选的是，在R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的或被上述定义的基团之一取代，并且更优选的是，在
4 4
R的上述定义中提及的任选取代的C1-C4烷基是未取代的。甚至更优选地，R 选自甲基、乙基、丙基(具体而言，正丙基或异丙基)、-CH2-环烷基(例如，诸如-CH2-环丙基)、环烷基(例如，诸如环丙基或环丁基)、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0179] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团(例如一个、5 6
两个或三个基团)取代。优选地，各R和各R 独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代，并且此外其中所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4
5
烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或任选取代的C1-C4烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自卤
5
素或-CF3的一个或多个基团(例如一个、两个或三个基团)取代。甚至还更优选地，各R
6
和各R独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0180] 本发明的范围还涵盖通式(I)的化合物，其中一个或多个原子被对应原子的特定同位素替代。例如，本发明涵盖式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子(例如所有氢原2
子)被氘原子(即 H；也称为“D”)替代，尽管优选的是在式(I)的化合物中存在天然存在
1
的氢原子或 H氢原子。一般而言，优选的是在式(I)的化合物中没有原子被特定同位素替代。
[0181] 本发明的范围涵盖通式(I)化合物的所有药学上可接受的盐形式，例如，其可通过对携带易受质子化影响的电子孤对的原子(例如氨基基团)与无机或有机酸的质子化来形成，或作为羧酸基团与生理上可接受的阳离子的盐，如本领域熟知那样。示例性的碱加成盐包括，例如，碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苄基乙二胺盐、benetamine盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；和碱性氨基酸盐，例如精氨酸盐或赖氨酸盐。示例性的酸加成盐包括，例如，矿物酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(例如，诸如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、马来酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐，例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；和酸性氨基酸盐，例如天门冬氨酸或谷氨酸的盐。
[0182] 此外，本发明的范围涵盖任何溶剂化物形式的通式(I)化合物的固体形式，包括，例如，与水的溶剂化物，例如水合物，或与有机溶剂(例如，诸如甲醇、乙醇或乙腈)的溶剂化物，即，分别为甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或呈任何多晶型物的形式。
[0183] 可用于本发明的化合物(特别是通式(I)的化合物)的药学上可接受的前药为衍生物，所述衍生物具有化学或代谢裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下而成为在体内具有药学活性的本发明中所使用的化合物。本发明中可使用的化合物的前药可以常规方式采用化合物的官能团例如氨基、羟基或羧基形成。前药衍生物形式常常提供在哺乳动物生物体中有益的溶解度、组织相容性或延迟释放(参见Bundgaard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸的衍生物，例如，诸如，通过母体酸性化合物与合适的醇反应而制备的酯，或通过母体酸化合物与合适的胺反应而制备的酰胺。当本发明中所采用的化合物(特别是通式(I)的化合物)具有羧基时，作为前药可举例说明通过羧基与合适的醇反应而制备的酯衍生物或通过羧基与合适的胺反应而制备的酰胺衍生物。作为前药尤其优选的酯衍生物为甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉基乙基酯或N,N-二乙基乙二醇氨基酯。当本发明中所采用的化合物具有羟基时，作为前药可举例说明通过羟基与合适的酰卤或合适的酸酐反应而制备的酰氧基衍生物。作为前药尤其优选的酰氧基衍生物为-OC(＝O)-CH3、-OC(＝O)-C2H5、-OC(＝O)-C3H7、-OC(＝O)-(叔丁基)、-OC(＝O)-C15H31、-OC(＝O)-CH2CH2COONa、-O(C＝O)-CH(NH2)CH3或-OC(＝O)-CH2-N(CH3)2。当本发明中所采用的化合物具有氨基时，作为前药可举例说明通过氨基与合适的酸性卤化物或合适的混合酐反应而制备的酰胺基衍生物。作为前药的尤其优选的酰胺衍生物为-NHC(＝O)-(CH2)2OCH3或-NHC(＝O)-CH(NH2)CH3。
[0184] 通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药可作为化合物本身给予或可配制为药物。在本发明的范围内，药物组合物包含通式(I)的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分。所述药物组合物可任选地包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、颜料、稳定剂、防腐剂或抗氧化剂。
[0185] 所述药物组合物也可包含一种或多种溶解度增强剂，例如，诸如聚(乙二醇)(包括分子量在约200至约5,000Da范围内的聚(乙二醇))、乙二醇、丙二醇、非离子表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酸酯80、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、磷脂、卵磷脂、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二硬脂酰基磷脂酰胆碱、环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精、二麦芽糖基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸乙烯基共聚物、乙烯基吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠或其任何组合。
[0186] 所述药物组合物可通过本领域技术人员已知的技术配制，例如Remington's thPharmaceutical Sciences,20 Edition中公布的技术。可将所述药物组合物配制为用于口服、肠胃外(例如肌内、静脉内、皮下、真皮内、动脉内、直肠、鼻腔、局部、气溶胶或阴道)给药的剂型。用于口服给药的剂型包括包衣和未包衣的片剂、软胶囊、硬胶囊、糖锭剂、锭剂、溶液剂、乳液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂、用于复原的粉剂和颗粒剂、可分散的粉剂和颗粒剂、含药胶(medicated gums)、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外给药的剂型包括溶液剂、乳液剂、悬浮剂、用于复原的分散剂和粉剂和颗粒剂。乳液为用于肠胃外给药的优选剂型。用于直肠和阴道给药的剂型包括栓剂和卵状小体(ovula)。用于鼻腔给药的剂型可经由吸入和吹入而给予，例如通过定量吸入器。用于局部给药的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、油膏剂、贴剂和透皮递送系统。
[0187] 本发明的化合物，涵盖通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，或上述药物组合物可通过任何方便的给药途径给予受试者，不论是全身地/周围地或在所需作用的部位处，包括但不限于以下的一种或多种途径：口服(例如，片剂、胶囊或可吸收的溶液(ingestible solution))、局部(例如，透皮、鼻内、眼、口腔的和舌下)、肠胃外(例如，使用注射技术或输注技术，并且包括，例如，通过注射，例如皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下或胸骨内，通过例如皮下地或肌内地植入贮存药剂)、肺部给药(例如，通过使用例如气溶胶的吸入或吹入疗法，例如通过口或鼻)、胃肠、子宫内、眼内、皮下、眼(包括玻璃体内或前房内)、直肠和阴道。
[0188] 如果所述化合物或药物组合物经胃肠外给药，则这种给药的实例包括以下一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给予化合物或药物组合物，和/或使用输注技术。对于肠胃外给药而言，化合物最佳以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如，使溶液与血液等渗的足够的盐或葡萄糖。如果必要，水溶液应该被合适地缓冲(优选缓冲到3至9的pH)。合适的肠胃外给药制剂在无菌条件下的制备容易通过本领域技术人员熟知的标准的药学技术完成。
[0189] 所述化合物或药物组合物还可以含有矫味剂或染色剂的片剂、胶囊剂、卵状小体(ovule)、酏剂、溶液剂或悬浮剂的形式口服给予，用于立即释放、延迟释放、改进释放、缓慢释放、脉冲释放或控制释放应用。
[0190] 片剂可含有赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；崩解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐；以及造粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，可包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油基二十二烷酸酯和滑石。还可将类似类型的固体组合物用作胶囊剂中的填充剂。就这一点而言，优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。对于水性悬浮液和/或酏剂而言，该药剂可与各种甜味或矫味剂、着色物质或染色剂组合，与乳化剂和/或悬浮剂组合，以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油和它们的组合而组合。
[0191] 所述化合物或药物组合物还可通过持续释放系统给药。持续释放组合物的合适实例包括成形制品形式(如膜或微胶囊)的半渗透性聚合物基质。持续释放基质包括，例如聚乳酸(美国专利第3,773,919号)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman,U.等，Biopolymers 22:547-556(1983))、聚 (甲基 丙 烯酸 2-羟 乙酯)(R.Langer 等，J.Biomed.Mater.Res.15:167-277(1981), 和 R.Langer,Chem.Tech.12:98-105(1982))、乙烯-乙酸乙烯酯(R.Langer等，Id.)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP133988)。持续释放的药物组合物还包括脂质体包封的化合物。含有本发明化合物的脂质体可通过本领域已知的方法制备，例如，诸如以下文献中任一个所描述的方法：DE3218121；Epstein等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)82:3688-3692(1985)；Hwang 等，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)77:4030-4034(1980)；EP0052322；EP0036676；EP088046；EP0143949；EP0142641；日本专利申请83-118008；美国专利第4,485,045号和第4,544,545号；和EP0102324。
[0192] 或者，所述化合物或药物组合物可以栓剂或阴道栓的形式给药，或可以凝胶、水凝胶、乳剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂或扑粉剂的形式局部应用。本发明的化合物还可例如通过使用皮肤贴剂而皮肤地或经皮地给药。
[0193] 所述化合物或药物组合物还可通过肺部途径、直肠途径或眼部途径来给药。对于眼科使用而言，它们可被配制为于等渗的、pH经调整的、无菌盐水中的微粒化的悬浮液，或优选地配制为于等渗的、pH经调整的、无菌盐水中的溶液，任选与防腐剂如苯扎氯铵(benzylalkonium chloride)组合。或者，它们可被配制在软膏剂如矿脂(petrolatum)中。
[0194] 对于局部应用于皮肤而言，所述化合物或药物组合物可被配制为合适的软膏剂，所述软膏剂含有悬浮或溶解于，例如以下一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油、液体矿脂、白色矿脂、丙二醇、乳化蜡和水。或者，它们可被配制为悬浮或溶解于，例如以下一种或多种的混合物中的合适的乳剂或乳膏剂：矿物油、单硬脂酸脱水山梨醇酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
[0195] 通常，医师将确定最适用于个体受试者的实际剂量。用于任何具体个体受试者的剂量的特定剂量水平和频率可变化，并且将取决于多种因素，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用持续时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药的模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度以及个体受试者经受的疗法。
[0196] 用于给予人类(大约70kg体重)的通式(I)化合物的建议的非限制性剂量可为每单位剂量0.05至2000mg、优选0.1mg至1000mg活性成分。例如，该单位剂量可每天给药1至4次。单位剂量也可每周给药1至7次，并且每天给药不超过一次。该剂量将取决于给药途径。应当理解，可能有必要根据患者/受试者的年龄和重量以及待治疗病症的严重程度而对剂量进行常规变化。给药的精确剂量和途径将最终由巡诊医师或兽医决定。
[0197] 受试者或患者(例如需要治疗或预防的受试者)可为真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长类动物、猿类动物(例如猴或猿)、猴(例如狨猴、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、红毛猩猩、长臂猿)或人类。术语“真核生物”、“动物”、“哺乳动物”等的含义是本领域熟知的，并且可以，例如从Wehner und Gehring(1995；Thieme Verlag)中推论出。在本发明的上下文中，需要特别正视的是，待治疗的动物是经济上、农艺学上或科学上重要的。科学上重要的生物体体包括，但不限于小鼠、大鼠和家兔。低级生物体，例如果蝇，诸如黑腹果蝇(Drosophila melagonaster)，和线虫类，如秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)，也可用于科学方法中。农艺学上重要的动物的非限制性实例为绵羊、牛和猪，同时，例如猫和狗可被视为经济上重要的动物。优选地，受试者/患者是哺乳动物；更优选地，受试者/患者为人类。
[0198] 本文所用术语病症、障碍或疾病的“治疗”是本领域熟知的。病症、障碍或疾病的“治疗”意指患者/受试者疑似或已被诊断患有障碍或疾病。疑似患有障碍或疾病的患者/受试者通常显示技术人员可容易地将其归因于特定病理状态的特定的临床和/或病理症状(即诊断出障碍或疾病)。
[0199] 病症、障碍或疾病的治疗可，例如引起病症、障碍或疾病的进展停止(例如症状未恶化)或障碍或疾病的进展延缓(如果进展停止仅为暂时性的)。治疗也可引起患有病症、障碍或疾病的受试者/患者的部分响应(例如症状转善)或完全响应(例如症状消失)。病症、障碍或疾病的转佳可，例如引起障碍或疾病的进展停止或障碍或疾病的进展延缓。这种部分或完全响应之后可复发。应当理解，受试者/患者可经历对治疗的宽范围的响应(例如本文上面描述的示例性响应)。
[0200] 病症、障碍或疾病的治疗可尤其包括治愈的治疗(优选引起完全响应并最终引起障碍或疾病的治愈)和姑息治疗(包括症状缓解)。
[0201] 另外，本文所用术语病症、障碍或疾病的“预防”或“防止”是本领域熟知的。例如，具体而言，疑似易于患有本文所定义的病症、障碍或疾病的患者/受试者可得益于障碍或疾病的预防。所述受试者/患者对病症、障碍或疾病可具有易感染性或易患病的体质，包括但不限于遗传素质。这种易患病的体质可通过通过标准试验使用例如遗传标记或表型指示剂确定。应当理解，根据本发明待防止的病症、障碍或疾病在所述患者/受试者中尚未被诊断或未能诊断(例如，所述患者/受试者未显示任何临床或病理症状)。因此，术语“预防”包含在任何临床和/或病理症状在被主治医师诊断或确定或可被主治医师诊断或确定之前使用本发明的化合物。术语“预防”和“防止”在本文中可交换使用。
[0202] 在本文上面所描述的用于鉴别结合至II组代谢型谷氨酸受体(mGluR2)或至III组代谢型谷氨酸受体(mGluR3)的药剂的方法中，测试剂可，例如选自核酸、DNA、RNA、PNA、寡核苷酸、适体(Gold,Ann.Rev.Biochem.64(1995),763-797))、适体酶、RNA酶、核糖酶(参见例如EP-B1 0 291 533、EP-A1 0 321 201、EP-B1 0 360 257)、反义DNA、反义寡核苷酸、反义RNA、siRNA、RNAi、shRNA、氨基酸、肽、多肽、蛋白、糖蛋白、脂蛋白、核蛋白、抗体(Harlow和Lane"Antibodies,A Laboratory Manual",CSH Press,Cold Spring Harbor,1988)、单克隆抗体、多克隆抗体、免疫球蛋白、亲和体(affibodies)(Hansson,Immunotechnology4(1999),237-252；Henning,Hum Gene Ther.13(2000),1427-1439)、免疫反应性片段、免疫反应性衍生物、抗原、表位、半抗原、细胞表面分子、辅因子、配体、小有机分子、凝集素或其衍生物、凝集素片段、trinectins(Phylos Inc.,Lexington,Massachusetts,USA；Xu,Chem.Biol.9(2002),933)、anticalins(EP-B-11017814)、激素、肽和蛋白激素、非肽激素、甾体化合物、白介素、干扰素、细胞因子、神经递质、毒素、酶、多糖、碳水化合物、脂质、脂多糖、维生素、冠醚、环糊精、穴状配体、杯芳烃、醛、硫醇、胺、药物、滥用药物、治疗剂、药物、药物制剂、底物，微生物的片段、部分、组分或产物，任何上述物质的代谢物或抗体等。
[0203] 在该说明书中，引用了包括专利申请和生产商手册的多个文件。这些文件的公开内容，虽然不认为与本发明的专利性相关，但通过引证方式将其全部内容一并纳入。更具体而言，所有所引用的文件以引证的方法纳入，如同各单个文件被特定地和单独地指明以引用方式纳入一样。
[0204] 本发明特别涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0205]
[0206] 其中：
[0207] A为N或C(H)；
[0208] B为芳基或杂芳基；
[0209] 各R1独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3、-NR5R6、-COOR5、四唑基、-SO3H、-B(OH)2、-CONR5R6、-COR5、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、-NR5COR6、-NR5SO2R6或-OCOR5；
[0210] n1为1、2或3；
[0211] 各R2独立地选自R5、卤素、-CF3、-CN、-OR5、-OCF3、-NR5R6、-COOR5、-CONR5R6、-COR5、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2NR5R6、-NR5COR6、-NR5SO2R6或-OCOR5；
[0212] n2为1、2或3；
[0213] R3为-L-R7基团，其中：
[0214] L为连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个或多个-CH2-单元各5
自任选地被独立地选自-O-、-NR-、-CO-、-S-、-SO-或-SO2-的基团替代；并且
[0215] R7选自氢、卤素、-CF3、-CN、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基、所述环烷基、所述5 5 6 5 6
杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选地被独立地选自R、卤素、-CF3、-CN、-NRR、-CONRR
5 5 5 5 5 5 6 5 6 5 6 5 5
、-COR、-OR、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2NRR、-NRCOR、-NRSO2R、-OCOR、-COOR、四唑基、-SO3H或-B(OH)2的一个或多个基团取代；
[0216] R4选自任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选地被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基或所述杂环烷基任选地被独立地选自C1-C4烷基、环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代；并且
[0217] 各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
[0218] 在第一具体实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中A为N。
[0219] 在第二具体实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中A为C(H)。
[0220] 在另一个实施方案中，本发明涉及根据上式(I)的化合物，其中B为苯基或B为具有5或6元环并且包含独立地选自O、S或N的一个或多个环杂原子的杂芳基基团。在优选实施方案中，本发明涉及根据上式(I)的化合物，其中B为选自吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基的杂芳基基团。
[0221] 在具体实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中各R1独立地选自R5、5 5 6 5 5 5 6 5
卤素、-CF3、-CN、-OR、-NRR、-COOR、四唑基、-SO3H、-COR、-SO2NRR或-SO2R。在优
1
选实施方案中，本发明涉及根据上式(I)的化合物，其中各R独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-COOH、-COO(C1-C4烷基)、四唑-5-基、-SO3H、-CO(C1-C4烷基)、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)或-SO2N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
[0222] 在第一具体实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中n1为1。在第二具体实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中n1为2。
[0223] 在一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中-(B)-(R1)n1部分选自苯基、吡啶基、吡唑基、噁唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，其中所述苯基、所述吡啶基、所述吡唑基、所述噁唑基、所述四唑基、所述嘧啶基、所述哒嗪基或所述吡嗪基被独立选自甲基、乙基、卤素、-CF3、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-COOH、四唑-5-基、-COCH3、-SO2NH2、-SO2NH(CH3)或-SO2N(CH3)2的一个、两个或三个基团取代。
[0224] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中各R2独立地选自氢、C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OCF3、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)。
[0225] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中n2为1并且R2为氢。
[0226] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中L为连接键或C1-C4亚烷基，其中所述亚烷基中所包含的一个-CH2-单元任选地被-O-替代。
[0227] 在又一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R7选自氢、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代，并且此外其中所述环烷基、所述杂环烷基、所述芳基或所述杂芳基任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NH2、-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
[0228] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R3选自C1-C4烷基、苯基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、-(C1-C4亚烷基)-苯基、-(C1-C4亚烷基)-杂芳基、-(C1-C4亚烷基)-环烷基或-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基，其中所述C1-C4烷基、所述苯基、所述杂芳基、所述环烷基、所述杂环烷基、所述-(C1-C4亚烷基)-苯基的苯基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-杂芳基的杂芳基部分、所述-(C1-C4亚烷基)-环烷基的环烷基部分或所述-(C1-C4亚烷基)-杂环烷基的杂环烷基部分任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或两个基团取代。
[0229] 在另一个实施方案，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R4选自任选取代的C1-C4烷基、环烷基或杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自环烷基、卤素、-CF3、-CN、-OH或-O(C1-C4烷基)的一个或多个基团取代。
[0230] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中R4选自甲基、乙基、丙基、-CH2-环烷基、环烷基、-CH2-CF3或-CH2-CHF2。
[0231] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中各R5和各R6独立地选自氢、任选取代的C1-C4烷基或任选取代的杂环烷基，其中所述C1-C4烷基任选被独立地选自卤素或-CF3的一个或多个基团取代，并且此外其中所述杂环烷基任选被独立地选自C1-C4烷基、卤素或-CF3的一个或多个基团取代。
[0232] 在另一个实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中各R5和各R6独立地选自氢或C1-C4烷基。
[0233] 在优选实施方案中，本发明涉及上式(I)的化合物，其中所述化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0234] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0235] 8-(4-氨基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0236] 4-甲基-8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0237] 4-甲基-2-苯基-8-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-5'-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0238] 4-甲基-2-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0239] 8-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0240] 8-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0241] 8-(3-甲氧基甲基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0242] 4-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺；
[0243] 8-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0244] 8-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0245] 8-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0246] 8-(3-乙酰基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0247] 8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0248] 4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0249] 4-甲基-2-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0250] 4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0251] 4-甲基-2-苯基-8-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0252] 4-甲基-8-噁唑-2-基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0253] 4-甲基-8-噁唑-5-基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0254] 4-甲基-2-苯基-8-(2H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0255] 8-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0256] 8-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0257] 8-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0258] 8-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0259] 8-(6-氨基-2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0260] 8-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0261] 8-(6-氨基-哒嗪-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0262] 8-(5-氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0263] 8-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0264] 8-(5-氨基-3-甲基-吡嗪-2-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0265] 8-(6-氨基-2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0266] 3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯甲酸；
[0267] 3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苄腈；
[0268] 4-甲基-2-苯基-8-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0269] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0270] N,N-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺；
[0271] N,N-二甲基-3-(4-乙基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺；
[0272] N,N-二甲基-3-(4-丙基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺；
[0273] 3-(4-异 丁 基-5- 氧 代-2- 苯 基-4,5- 二 氢 -吡 唑 并[1,5-a] 喹 唑啉-8-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
[0274] 3-(4-环丙基甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺；
[0275] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-乙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0276] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0277] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0278] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟-乙基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0279] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-异丙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0280] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-环丁基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0281] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-乙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0282] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0283] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-异丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0284] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-叔丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0285] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0286] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0287] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0288] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0289] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0290] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0291] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0292] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0293] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0294] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0295] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0296] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0297] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0298] 2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0299] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0300] 2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0301] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0302] 2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0303] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0304] 2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0305] 2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0306] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环己基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0307] 2-环己基-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0308] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环庚基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0309] 2-环庚基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0310] 2-环庚基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0311] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苄基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0312] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0313] 2-(4-氟-苯基)-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0314] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-呋喃-2-基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0315] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0316] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0317] 4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0318] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0319] 4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0320] 3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苄腈；
[0321] 4-甲基-8-吡啶-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0322] 4-甲基-8-吡啶-4-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0323] 4-甲基-8-噁唑-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0324] 4-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0325] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0326] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0327] 4-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0328] 4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-8-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0329] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0330] 8-(6-氨基-哒嗪-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0331] 8-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0332] 3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苯磺酰胺；
[0333] N-(2-羟 基 -1,1-二 甲 基 -乙 基 )-3-[4-甲 基-5- 氧 代-2-( 四 氢- 吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苯磺酰胺；
[0334] 4-(2,2-二 氟- 乙 基 )-8-(2,6- 二 甲 基- 吡 啶 -4- 基)-2-( 四 氢 - 吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0335] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟-乙基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0336] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0337] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0338] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0339] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0340] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0341] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0342] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮；
[0343] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮；
[0344] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0345] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0346] 2,8-双-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0347] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0348] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0349] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0350] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(5-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0351] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(4-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0352] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-8-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0353] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0354] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0355] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2H-吡唑-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0356] 4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0357] 8-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0358] 4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0359] 4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0360] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0361] 4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吡啶-4-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0362] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0363] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0364] 2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0365] 8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0366] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0367] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0368] 8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0369] 8-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0370] 4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0371] 4-甲基-2,8-双-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0372] 8-(2-氟-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0373] 8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0374] 4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-8-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0375] 8-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0376] 4-甲基-8-(4-甲基-嘧啶-5-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0377] 8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0378] 8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮；
[0379] 2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5a]喹唑啉-5-酮。
[0380] 本发明涉及上式(I)的化合物用作药物的用途。
[0381] 本发明还涉及包含上式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0382] 本发明还涉及治疗或防止疾病或障碍的方法，该方法包含将上式(I)的化合物或上述药物组合物给予需要这种治疗或防止的受试者。在优选实施方案中，本发明涉及本发明的方法，其中所述受试者为人类。
[0383] 本发明还涉及上述详述的通式(I)的化合物或上述详述的药物组合物的用途，其用于治疗或防止与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症，或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症。
[0384] 本发明还涉及治疗或防止与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能有关的病症或可受改变的谷氨酸水平或信号传导影响的病症的方法，该方法包含将上文详述的通式(I)的化合物或上文详述的药物组合物给予需要这种治疗或防止的受试者。本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中待治疗或防止的病症选自：癫痫；痴呆；帕金森症和运动障碍；运动神经元病或肌萎缩性侧索硬化；神经系统的神经退行性和/或遗传疾病；周围神经系统的障碍；神经系统的多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病；婴儿大脑性麻痹；麻痹综合征，包括偏瘫和轻偏瘫；脑血管障碍；偏头痛；头痛；肌神经障碍；眼和视通路的障碍；颅内创伤/损伤和其后遗症；神经和脊髓的创伤/损伤和其后遗症；非医药物质的中毒和毒性作用；由作用于中枢、周围和植物神经系统的药物、医药物质和生物制品所导致的意外中毒；药物、医药物质和生物制品的神经学和精神病学不利影响；括约肌控制和性功能的紊乱；精神障碍；谵妄和认知障碍；物质相关的障碍；精神分裂症和精神障碍；情绪障碍；
焦虑障碍；进食障碍；睡眠障碍；药疗诱发的运动障碍；内分泌和代谢疾病；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激综合征；或癌症。
[0385] 在具体实施方案，本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中待治疗或防止的病症选自：痴呆、帕金森症和运动障碍、急性或慢性疼痛、焦虑障碍、精神分裂症、情绪障碍、内分泌或代谢疾病或癌症。
[0386] 在优选实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中所述痴呆选自：阿尔茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克氏病、血管性痴呆、路易体病、由于代谢、中毒和缺乏症(包括酒精中毒、甲状腺功能减退和维生素B12缺乏症)所致的痴呆、艾滋病痴呆复合征、克雅病或非典型的亚急性海绵样脑病。
[0387] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中所述帕金森症和运动障碍选自：帕金森病；多系统萎缩症；进行性核上麻痹；皮质基底核退化症；肝豆状核变性；舞蹈症，包括亨廷顿舞蹈病和偏侧投掷症；手足徐动症；张力障碍，包括痉挛性斜颈，职业性运动障碍，和多发性抽动秽语综合征；迟发性或药源性运动障碍；震颤；或肌阵挛。
[0388] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中所述焦虑障碍选自：恐慌症、恐惧症、强迫性障碍、应激障碍或广泛性焦虑症。
[0389] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及本发明的使用化合物、药物组合物或方法的用途，其中所述情绪障碍选自抑郁症或双相情感障碍。
[0390] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中所述内分泌或代谢疾病选自：糖尿病、内分泌腺障碍或低血糖。
[0391] 在另一个优选实施方案中，本发明涉及本发明的化合物、药物组合物或方法的用途，其中所述癌症选自：神经胶质瘤、结肠直肠癌、黑素瘤或前列腺癌。
[0392] 本发明还描述用于鉴别结合至代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)或代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)的药剂的方法，其包含以下步骤：
[0393] (a)在允许化合物结合至mGluR2或mGluR3的条件下，使mGluR2或mGluR3与通式(I)的化合物接触，其中所述化合物是放射性标记或荧光标记的，从而产生结合的标记化合物；
[0394] (b)在不存在测试剂的情况下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；
[0395] (c)使所述结合的标记化合物与测试剂接触；
[0396] (d)在存在测试剂的情况下检测对应于结合的标记化合物的量的信号；以及[0397] (e)比较步骤(d)中所检测的信号与步骤(b)中所检测的信号以确定所述测试剂是否结合至mGluR2或mGluR3。
[0398] 现将通过参考以下实例来描述本发明，这些实例仅为说明性并且不能解释为对本发明范围的限制。实施例
[0399] 在该部分中，术语“化合物”用于指合成中间体，而术语“实例”是指本发明的通式(I)的化合物。
[0400] 在该部分中所描述的化合物通过其化学式和其对应化学名来定义。在本文指示的任何化学式和对应化学名之间存在矛盾的情况下，本发明既涉及化学式定义的化合物，也涉及化学名定义的化合物。
[0401] 实验：
[0402] 实验部分。
[0403] 所有试剂为商品级并且未经进一步纯化而使用。将市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。通常用于柱色谱法的硅胶为SDS硅胶(60AAC 40-63μΜ)。使用预涂布硅1
胶F-254板进行薄层色谱法。在Bruker AMX-400光谱仪上记录 H NMR光谱。列出了相对于残余CDCl3(7.27ppm)、DMSO(2.51ppm)或D2O(4.78ppm)的质子化学位移。拆分模式被指定为s(单峰)、d(双峰)、dd(双-双峰)、t(三峰)、tt(三峰-三峰)、td(三峰-双峰)、q(四峰)、quint(五峰)、sex(六峰)、sept(七峰)、m(多峰)、b(宽峰)。
[0404] 在Waters微质量平台(Waters micromass platform)LCMS光谱仪上获得电喷雾MS谱。
[0405] 所有质谱为全扫描实验(质量范围100-800amu)。质谱是使用电喷雾离子化而获得的。HPLC系统为具有2767样品管理器、2525泵、光电二极管阵列检测器(190-400nM)的Waters平台。所用柱为分析模式的XBridge C183.5μΜ(4.6x 50mm)和制备模式的XBridge C18 OBD 5μΜ(30x 100mm)。两种情况下的流动相由适当梯度的A和B组成。A为含0.05％TFA的水，B为含0.05％TFA的MeOH。分析模式中的流速为1ml/min，制备模式中的流速为25ml/min。所有LCMS在室温下进行。
[0406] 在Biotage Initiator上进行微波实验。微波调节功率以便尽快达到选定的温度。各实验的时间为在选定温度下的时间。
[0407] 熔点在Barnstead Electrothermal 9100上测量并且并未校准。
[0408] 一般方法I：从对应的氨基衍生物A形成肼B(参见方案1)。
[0409] 向通过冰浴冷却的氨基酸A(1.0当量)于浓HCl水溶液(40当量)中的悬浮液-1中，滴加NaNO2(1.2当量)于水(c＝2.8mol.L )中的冷溶液。反应混合物变黄，具有米黄色悬浮物。1小时后，在剧烈搅拌下，滴加SnCl2(3.1当量)于浓HCl水溶液(c＝2.8mol.-1
L )中的冷溶液。获得白色悬浮物。2小时后将反应混合物滤出。用最少的冷水洗涤固体，然后在减压和80℃下用P2O5干燥18小时。
[0410] 化合物1：4-溴-2-肼基-苯甲酸，HCl盐。
[0411] 化合物1是根据一般方法I从2-氨基-4-溴-苯甲酸起始以定量收率而获得的，其为白色固体。
[0412] 1H-NMR(400MHz,DMSO):7.14(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；7.37(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；9.15(bs,1H,NH)；10.63(bs,3H,NH3)。M/
79 +
Z(M[ Br]-18+H)＝213。
[0413] 一般方法II：从肼B和酮基-腈C形成4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮D(参见方案1)。
[0414] 方法(i)：在油浴加热下：
[0415] 将肼B(1.0当量)和酮基-腈C(1.0当量)于AcOH(c＝0.2mol.L-1)中的悬浮液在回流下温热2小时。反应混合物变为均相，然后获得黄色悬浮液。冷却后，将反应混合物用水水解。收集沉淀，用水洗涤并且在减压和80℃下用P2O5干燥18小时。
[0416] 方法(ii)：在微波下辐照：
[0417] 使肼B(1.0当量)和酮基-腈C(1.0当量)于AcOH(c＝0.2mol.L-1)中的悬浮液经受微波辐照(150℃-5分钟)。冷却后，将反应混合物用水水解。收集沉淀，用水洗涤并且在减压和80℃下用P2O5干燥18小时。
[0418] 方法(iii)：在油浴加热下：
[0419] 将肼B(1.0当量)和酮基-腈C(1.0当量)于AcOH(c＝0.2mol.L-1)中的悬浮液在回流下温热2小时。冷却后，将反应混合物浓缩并且用饱和NaHCO3水溶液水解。收集所得沉淀，用水洗涤并且在减压和80℃下用P2O5干燥18小时。
[0420] 化合物2：8-溴-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0421] 化合物2是根据一般方法II(i)在存在3-氧代-3-苯基-丙腈的情况下从化合物1起始而获得的，其为米黄色固体，收率77％。
[0422] 1H-NMR(400MHz,DMSO):6.39(s,1H,Ar)；7.39-7.50(m,3H,Ar)；6.67(dd,J8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；7.97-8.00(m,2H,Ar)；8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.27(d,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)；12.39(s,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝340。
[0423] 一般方法III：从4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮D或L或4H-吡咯并[1,5-a]喹唑啉-5-酮O和亲电子试剂E形成N-取代的4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮F或I或N-取代的4H-吡咯并[1,5-a]喹唑啉-5-酮P(参见方案1和2)，以及从4H-吡咯并
[1,5-a]喹唑啉-5-酮O和亲电子试剂E形成N-取代的4H-吡咯并[1,5-a]喹唑啉-5-酮P(参见方案3)。
[0424] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的喹唑啉-5-酮D、L或O(1.0当量)于DMF(c＝-10.2molL )中的的溶液中，分3份添加NaH(于矿物油中60％，1.7当量)。将混合物搅拌
15分钟，然后添加亲电子试剂R4-X2(2.0当量)。移除冰浴，并将反应物在室温下搅拌。当反应完成时，将混合物用1N HCl水溶液水解。收集沉淀，用水洗涤并且在减压和80℃下用P2O5干燥18小时。
[0425] 化合物3：8-溴-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0426] 化合物3是根据一般方法III在碘代甲烷存在下从化合物2起始获得的。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。获得化合物3，其为米黄色固体，收率97％。
[0427] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.56(s,3H,N-CH3) ；6.86(s,1H,Ar) ；7.42-7.52(m,3H,Ar)；7.69(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(m,2H,Ar)；8.10(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.29(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝354。
[0428] 一般方法IV：从4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮F或D和硼酸衍生物G或从4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮J和溴化物K(参见方案1和2)或从4H-吡咯并[1,5-a]喹唑啉-5-酮P和硼酸衍生物G(参见方案3)的形成实例I
[0429] 方法(i)：在微波辐照下：
[0430] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和NaHCO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物经受微波辐照(120℃,10分钟,P<70W)。将反应混合物水解，然后用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并纯化以提供产物。
[0431] 方法(ii)：在油浴加热下：
[0432] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物G或J(1.5当量)、-1PdCl2(dppf)2(0.1当量)和NaHCO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物在100℃下加热16小时。冷却后，将反应混合物水解并随后用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并纯化而提供产物。
[0433] 方法(iii)：在微波辐照下：
[0434] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。将反应混合物水解，并且随后用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并纯化而提供产物。
[0435] 方法(iv)：在微波辐照下：
[0436] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。冷却后，将反应混合物通过硅藻土的垫过滤。将该垫用DMSO冲洗两次(每次5体积DMF)并且向滤液(25体积DMF)中加入水。
收集所得沉淀，并且通过快速色谱法纯化。
[0437] 方法(v)：在微波辐照下：
[0438] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。冷却后，将反应混合物通过硅藻土的垫过滤。将该垫用Et2O冲洗两次(每次1体积DMF)，然后用MeOH和CH2Cl2冲洗。将MeOH和CH2Cl2滤液合并，浓缩并且通过快速色谱法纯化。
[0439] 方法(vi)：在微波辐照下：
[0440] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。冷却后，将反应混合物通过硅藻土的垫过滤。向滤液(25体积DMF)中加入水。收集所得固体，用水洗涤，在减压和50℃下用P2O5干燥(固体1)。将该垫用Et2O冲洗两次(每次1体积DMF)，然后用MeOH和CH2Cl2冲洗。
将MeOH和CH2Cl2滤液合并并且浓缩(固体2)。将固体1和固体2合并并且通过快速色谱法纯化。
[0441] 方法(vii)：在微波辐照下：
[0442] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.15molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。冷却后，将反应混合物离心，移除上清液并且将剩余的沉积物用DMSO洗涤三次(每次3ml DMSO)。在添加50ml水后，获得非滤过性沉淀。将该沉淀在AcOEt中萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化而提供产物。
[0443] 方法(viii)：在微波辐照下：
[0444] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.15molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。冷却后，将反应混合物离心，移除上清液并将剩余沉积物用DMSO洗涤三次(每次3ml DMSO)。在添加50ml水后，获得沉淀。将沉淀过滤并通过快速色谱法纯化而提供产物。
[0445] 方法(ix)：在微波辐照下：
[0446] 在惰性气氛下，使卤化物F、D、K或P(1.0当量)、硼酸衍生物R1-M G或J(1.5当-1量)、PdCl2(dppf)2(0.1当量)和Na2CO3水溶液(1.2M-3.0当量)在DMF(C＝0.1molL )中的混合物经受微波辐照(150℃,15分钟,P<70W)。冷却后，将反应混合物离心，移除上清液并将剩余沉积物用Et2O洗涤两次。将沉淀过滤并通过快速色谱法纯化而提供产物。
[0447] 在一些情况下，制备HCl盐。
[0448] 一般方法V：形成HCl盐
[0449] 方法(i)：在DCM中：
[0450] 向游离碱于DCM中的溶液中，添加于Et2O中的HCl(2N,5当量)。收集所得沉淀，用Et2O洗涤并且在50℃和减压下用P2O5干燥。
[0451] 方法(ii)：从MeOH中浓缩：
[0452] 向游离碱于MeOH中的溶液或悬浮液中，添加于MeOH中的HCl(1.25N,5当量)。将混合物剧烈搅拌，然后浓缩。将残余物用Et2O吸收。收集所得固体，用Et2O洗涤并且在
50℃和减压下用P2O5干燥。
[0453] 方法(iii)：从MeOH中过滤：
[0454] 将游离碱悬浮于MeOH中并且添加于MeOH中的HCl(1.25N,5当量)。将悬浮液剧烈搅拌，并随后收集固体，用Et2O洗涤并且在50℃和减压下用P2O5干燥。
[0455] 实例1：3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺。
[0456]
[0457] 根据一般方法IV(i)在3-溴苯磺酰胺频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例1。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，50至80％)而提供产物，其为黄色固体，收率
44％。
[0458] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.61(s,3H,N-CH3) ；6.82(s,1H,Ar)；7.44(t,J7.3Hz,1H,Ar)；7.52(m,4H,Ar+NH2)；7.79(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.86(dd,J
8.3Hz,1.4Hz,1H,Ar)；7.95(d,J 7.8Hz,1H,Ar) ；8.04(m,1H,Ar)；8.12(d,J
7.8Hz,2H,Ar)；8.30(m,1H,Ar)；8.33(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.42(d,J 1.4Hz,1H,Ar)。M/+
Z(M+H)＝431.0。MP:220-230℃。
[0459] 实例2：8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0460]
[0461] 根据一般方法IV(i)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例2。通过快速色谱法纯化(MeOH于EtOAc中，0至20％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例2，其为黄色固体，收率53％。
[0462] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3) ；6.87(s,1H,Ar)；7.14(d,J9.3Hz,1H,Ar)；7.40-7.54(m,3H,Ar) ；7.79(dd,J 8.3Hz,1.5Hz,1H,Ar) ；
8.02-8.05(m,2H,Ar)；8.20(bs,2H,NH2)；8.25(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.34(d,J
+
1.7Hz,1H,Ar)；8.46(dd,J 9.3Hz,J 2.2Hz 1H,Ar)；8.57(d,J 2.2Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
368.1。MP:241-244℃。
[0463] 实例3：8-(4-氨基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0464]
[0465] 根据一般方法IV(i)在4-氨基苯基硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例3。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，50至100％)提供产物，其为黄色固体，收率43％。
[0466] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.58(s,3H,N-CH3)；6.73(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；6.81(s,1H,Ar)；7.43-7.88(m,8H,Ar)；8.03-8.36(m,5H,Ar).NH2信号在芳族多重峰之一+
下。M/Z(M+H)＝367.1。MP:173-175℃。
[0467] 实例4:4-甲基-8-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0468]
[0469] 根据一般方法IV(i)在6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例4。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，50％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例4，其为黄色固体，收率46％。
[0470] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.58(s,3H,(N-CH3)；3.71(s,4H,2(N-CH2)) ；3.78(s,4H,2(O-CH2))；6.83(s,1H,Ar)；7.27(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.41-7.52(m,3H,Ar)；
7.81(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 7.6Hz,2H,Ar)；8.21(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；
+
8.32(bs,2H,Ar)；8.56(d,J 1.3Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝438.1。MP:194-196℃。
[0471] 实例5:4-甲基-2-苯基-8-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2]'联吡啶-5'-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0472]
[0473] 根据一般方法IV(i)在6-(哌啶-1-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例5。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，40％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例5，其为黄色固体，收率34％。
[0474] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.66(s,6H,3(CH2))；3.56(s,3H,N-CH3)；3.74(s,4H,2(N-CH2))；6.82(s,1H,Ar)；7.34-7.50(m,4H,Ar)；7.79(dd,J 8.3Hz,J
1.3Hz,1H,Ar)；8.00(m,2H,Ar)；8.20(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.30(m,2H,Ar)；8.45(d,J +
1.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝436.1。MP:200-203℃。
[0475] 实例6:4-甲基-2-苯基-8-(1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0476]
[0477] 根据一般方法IV(ii)在1-H-吡唑-4-硼酸存在下从化合物3起始获得实例6。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至100％)提供实例6，其为白色固体，收率25％。
[0478] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3) ；6.81(s,1H,Ar) ；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.77(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.05-8.07(m,2H,Ar)；
8.14(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.18(bs,1H,Ar)；8.31(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.55(bs,1H,Ar)；
+
13.24(s,1H,NH)。M/Z(M+H)＝342.2。MP:>250℃。
[0479] 实例7:8-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0480]
[0481] 根据一般方法IV(i)在4-甲氧苯基硼酸存在下从化合物3起始获得实例7。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，40至60％)提供实例7，其为黄色固体，收率55％。1
[0482] H-NMR(400MHz,DMSO):3.60(s,3H,N-CH3)；3.86(s,3H,O-CH3)；6.86(s,1H,Ar)；7.14(d,J 8.9Hz,2H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.80(dd,J 8.4Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；
7.83-7.86(m,2H,Ar)；8.04-8.06(m,2H,Ar)；8.22(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.33(d,J +
1.7Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝382.1。MP:>250℃。
[0483] 实例8:8-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0484]
[0485] 根据一般方法IV(i)在咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸存在下从化合物3起始获得实例8。通过快速色谱法纯化(MeOH于EtOAc中，0至10％)提供实例8，其为米黄色固体，收率51％。
[0486] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.58(s,3H,N-CH3) ；6.83(s,1H,Ar) ；7.41-7.52(m,3H,Ar)；7.68-7.75(m,3H,Ar)；7.84(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；
8.03-8.07(m,3H,Ar)；8.25(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.40(d,J1.6Hz,1H,Ar)；9.23(s,1H,Ar)。
+
M/Z(M+H)＝392.0。MP:>250℃。
[0487] 实例9:8-(3-甲氧基甲基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0488]
[0489] 根据一般方法IV(i)在3-甲氧基甲基苯硼酸存在下从化合物3起始获得实例9。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，20至40％)提供实例9，其为白色固体，收率
60％。
1
[0490] H-NMR(400MHz,DMSO):3.37(s,3H,O-CH3) ；3.57(s,3H,N-CH3)；4.55(s,2H,O-CH2)；6.82(s,1H,Ar)；7.41-7.57(m,5H,Ar)；7.76-7.80(m,3H,Ar)；
+
8.01-8.04(m,2H,Ar)；8.24(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.33(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
396.1。MP:132-134℃。
[0491] 实例10:4-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺。
[0492]
[0493] 根据一般方法IV(i)在4-氨磺酰基苯硼酸存在下从化合物3起始获得实例10。使反应混合物在150℃下经受微波辐照1小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，
30至100％)提供实例10，其为白色固体，收率44％。
1
[0494] H-NMR(400MHz,DMSO):3.58(s,3H,N-CH3) ；6.83(s,1H,Ar) ；7.38-7.51(m,5H,Ar+NH2)；7.85(dd,J 8.3Hz,1.6Hz,1H,Ar)；7.96-8.07(m,6H,Ar)；
+
8.27(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.42(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝431.0。MP:>250℃。
[0495] 实例11:8-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0496]
[0497] 根据一般方法IV(i)在3-甲氧苯基硼酸存在下从化合物3起始获得实例11。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至40％)提供实例11，其为黄色固体，收率64％。
[0498] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3)；3.88(s,3H,O-CH3)；6.84(s,1H,Ar)；7.08(dd,J 8.1Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.35-7.52(m,6H,Ar)；7.81(dd,J 8.3Hz,J
1.6Hz,1H,Ar)；8.02-8.05(m,2H,Ar)；8.24(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.35(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。
+
M/Z(M+H)＝382.1。MP:182-185℃。
[0499] 实例12:8-(4-氟-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0500]
[0501] 根据一般方法IV(i)在4-氟苯基硼酸存在下从化合物3起始获得实例12。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，20％)提供实例12，其为白色固体，收率67％。
[0502] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3) ；6.83(s,1H,Ar) ；7.37-7.53(m,5H,Ar)；7.78(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.90-7.93(m,2H,Ar)；
+
8.02-8.04(m,2H,Ar)；8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.32(d,J1.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
370.1。MP:178-180℃。
[0503] 实例13:8-(4-氯-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0504]
[0505] 根据一般方法IV(i)在4-氯苯基三氟硼酸钾存在下从化合物3起始获得实例13。使反应混合物在130℃下经受微波辐照30分钟。通过快速色谱法(AcOEt于环己烷中，
20％)及随后通过制备性HPLC的纯化而提供实例13，其为浅黄色固体，收率4％。
[0506] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.60(s,3H,N-CH3) ；6.86(s,1H,Ar) ；7.42-7.54(m,3H,Ar)；7.62-7.66(m,2H,Ar)；7.83(dd,J 8.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；
7.90-7.93(m,2H,Ar)；8.02-8.05(m,2H,Ar)；8.27(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 1.7Hz
1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+＝386.0。MP:184-186℃。
[0507] 实例14:8-(3-乙酰基-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0508]
[0509] 根据一般方法IV(i)在3-乙酰基苯基硼酸存在下从化合物3起始获得实例14。使反应混合物在130℃下经受微波辐照30分钟。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，
40至50％)提供实例14，其为白色固体，收率87％。
[0510] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.71(s,3H,C(0)CH3)；3.60(s,3H,N-CH3)；6.86(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.74(t,J 7.6Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J 8.3Hz,J 1.3Hz,1H,Ar)；
8.03-8.05(m,2H,Ar)；8.09(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.29(d,J +
8.3Hz,1H,Ar)；8.34(bs,1H,Ar)；8.41(bs,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝394.1。MP:207-209℃。
[0511] 实例15:8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0512]
[0513] 根据一般方法IV(i)在3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例15。使反应混合物在130℃下经受两次微波辐照，各30分钟。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，70至80％)提供实例15，其为浅黄色固体，收率53％。1
[0514] H-NMR(400MHz,DMSO):2.33(m,6H,2(CCH3))；3.59(s,3H,N-CH3)；6.83(s,1H,Ar)；7.40-7.52(m,4H,Ar)；8.00-8.02(m,2H,Ar)；8.05(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.19(d,J +
8.3Hz,1H,Ar)；12.56(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝370.0。MP:>250℃。
[0515] 实例16:4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0516]
[0517] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的实例7(25mg,1.0当量)于DMF(1.5ml)中的溶液中，添加NaH(于矿物油中60％，5.0mg,1.7当量)。将混合物搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(9.5μl,2.1当量)。移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将反应混合物用1N HCl水溶液(15ml)水解并且用乙酸乙酯(30ml)萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，50至100％)提供实例16，其为浅黄色固体，收率51％。
[0518] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.56(s,3H,N-CH3)；3.92(s,3H,N-CH3)；6.81(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.71(dd,J 8.4Hz,J1.6Hz,1H,Ar)；8.03-8.05(m,2H,Ar)；
8.12(bs,1H,Ar)；8.14(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 1.6Hz 1H,Ar)；8.49(s,1H,Ar)。M/+
Z(M+H)＝356.1。MP:>250℃。
[0519] 实例17:4-甲基-2-苯基-8-(1H-吡唑-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0520]
[0521] 根据一般方法IV(i)在1H-吡唑-3-三氟硼酸钾存在下从化合物3起始获得实例17。使反应混合物经受两次微波辐照，在130℃下1小时，然后在添加1H-吡唑-3-三氟硼酸钾(0.5当量)之后在150℃下1小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，50至
60％)提供实例17，其为白色固体，收率34％。
[0522] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.58(s,3H,N-CH3) ；6.83(s,1H,Ar)；7.00(d,J2.0Hz,1H,Ar)；7.43-7.54(m,3H,Ar)；7.92(m,1H,Ar)；7.96(dd,J 8.3Hz,J
1.3Hz,1H,Ar)；8.03-8.06(m,2H,Ar)；8.21(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.60(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；
+
13.24(bs,1H,NH)。存在吡唑互变异构形式(约10％)。M/Z(M+H)＝342.1。MP:245-249℃。
[0523] 实例18:4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0524]
[0525] 根据一般方法IV(i)在3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例18。使反应混合物在130℃下经受微波辐照1小时，然后在添加3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.5当量)之后在150℃下1小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，70％)提供实例18，其为浅黄色固体，收率46％。
[0526] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.54(bs,3H,CH3)；3.57(s,3H,N-CH3)；6.81(s,1H,Ar)；7.40-7.53(m,3H,Ar)；7.64(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.96(m,1H,Ar)；8.01-8.03(m,2H,Ar)；
8.16(d,1H,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.19(m,1H,Ar)；12.88-12.94(m,1H,NH)。存在吡唑互变异构+
形式(约5％)。M/Z(M+H)＝356.1。MP:174-176℃。
[0527] 实例19:4-甲基-2-苯基-8-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0528]
[0529] 根据一般方法IV(i)在3-三氟甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例19。使反应混合物在150℃下经受微波辐照1小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，60％)提供实例19，其为白色固体，收率82％。
[0530] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.84(s,1H,Ar) ；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.59(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.99-8.01(m,2H,Ar)；
8.23(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.54(bs,1H,Ar)；14.01(bs,1H,NH)。
+
M/Z(M+H)＝410.1。MP:>250℃。
[0531] 实例20:4-甲基-8-噁唑-2-基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0532]
[0533] 在惰性气氛下，将化合物3(50mg,1.0当量)、异噁唑(19μl,2.0当量)、特戊酸(6mg,0.4当量)、乙酸钯(1.6mg,0.05当量)、 (6.6mg,0.1当量)和K2CO3(58mg,3.0当量)在甲苯(1ml)中的混合物在110℃下加热16小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl水溶液(10ml)水解并且用EtOAc(20ml)萃取两次。将有机层合并，用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过制备性HPLC纯化提供实例20，其为白色固体，收率24％。
[0534] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3) ；6.85(s,1H,Ar) ；7.42-7.54(m,3H,Ar)；7.55(d,J 0.7Hz,1H,Ar)；8.01-8.06(m,3H,Ar)；8.31(d,J +
8.3Hz,1H,Ar)；8.39(d,J 0.7Hz,1H,Ar)；8.64(d,J 1.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝ 343.1。
MP:228-231℃。
[0535] 实例21:4-甲基-8-噁唑-5-基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0536]
[0537] 在惰性气氛下，将化合物3(50mg,1.0当量)、异噁唑(19μl,2.0当量)、特戊酸(6mg,0.4当量)、乙酸钯(1.6mg,0.05当量)、 AHI(7.0mg,0.1当量)和K2CO3(60mg,3.1当量)在DMA(1ml)中的混合物在110℃下加热16小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl水溶液(10ml)水解并且用EtOAc(20ml)萃取两次。将有机层合并，用盐水(30ml)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过制备性HPLC纯化提供实例21，其为白色固体，收率24％。
[0538] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.56(s,3H,N-CH3) ；6.83(s,1H,Ar) ；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.84(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.01-8.04(m,2H,Ar)；
8.08(bs,1H,Ar)；8.24(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.36(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.62(bs,1H,Ar)。M/+
Z(M+H)＝343.1。MP:222-225℃。
[0539] 化合物4:4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-腈。
[0540] 在惰性气氛下，将化合物3(250mg,1.0当量)、氰化锌(166mg,2.0当量)和Pd(PPh3)4(82mg,0.10当量)在DMF(5ml)中的混合物在130℃下经受微波辐照30分钟。冷却后，将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液(50ml)水解并且添加Et2O(70ml)。收集固体。将固体用1N HCl水溶液、水洗涤，并且在减压和50℃下用P2O5干燥。未进一步纯化而分离得到化合物4，其为黄色固体，收率77％。
[0541] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.58(s,3H,N-CH3) ；6.90(s,1H,Ar) ；7.43-7.54(m,3H,Ar)；7.90(dd,J 8.2Hz,J 1.3Hz,1H,Ar)；8.02-8.04(m,2H,Ar)；
+
8.32(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝301.0。MP:>250℃。
[0542] 实例22:4-甲基-2-苯基-8-(2H-四唑-5-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0543]
[0544] 在惰性气氛下，将化合物4(50mg,1.0当量)、叠氮化钠(275mg,25当量)和氯化铵(223mg,25当量)在DMF(2.4ml)中的混合物在80℃下加热26小时。冷却后，将反应混合物水解(20ml)并且用EtOAc(25ml)萃取两次。将有机层合并，用盐水(40ml)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。将粗料在甲醇中研磨，然后在戊烷中研磨提供实例22，其为米黄色固体，收率9％。
[0545] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.88(s,1H,Ar) ；7.42-7.53(m,3H,Ar)；8.01-8.04(m,2H,Ar)；8.14(dd,J 8.2Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；
8.38(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.82(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。未观察到四唑的质子信号。M/Z(M+H)+＝344.1。MP:>250℃。
[0546] 化合物5:4-碘-2-肼基-苯甲酸，HCl盐。
[0547] 化合物5是根据一般方法I从2-氨基-4-碘-苯甲酸起始获得的，其为白色固体，收率80％。
[0548] 1H-NMR(400MHz,DMSO):7.35(dd,J 8.2Hz,1.3Hz,1H,Ar)；7.53(d,J1.3Hz,1H,Ar)；7.61(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；9.09(bs,1H,NH)；10.46(bs,3H,NH3)。M/Z(M-18+H)+＝261。
[0549] 化合物6:8-碘-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0550] 化合物6是根据一般方法II(i)在3-氧代-3-苯基-丙腈存在下从化合物5起始获得的，其为米黄色固体，收率45％。
[0551] 1H-NMR(400MHz,DMSO):6.38(s,1H,Ar) ；7.39-7.50(m,3H,Ar) ；7.83-7.88(m,2H,Ar)；7.97-7.99(m,2H,Ar)；8.48(bs,1H,Ar)；12.36(s,1H,NH)。M/Z(M+H)+＝387.9。MP:>250℃。
[0552] 化合物7：8-碘-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0553] 化合物7是根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物6起始获得的。将反应混合物在室温下搅拌15小时。获得化合物7，其为米黄色固体，收率71％。
[0554] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.54(s,3H,N-CH3) ；6.84(s,1H,Ar) ；7.41-7.52(m,3H,Ar)；7.84-7.92(m,2H,Ar)；8.00-8.02(m,2H,Ar)；8.49(bs,1H,Ar)。M/Z(M+H)+＝402。MP:>250℃。
[0555] 实例23:8-(3-溴-苯基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0556]
[0557] 根据一般方法IV(ii)在3-溴苯基硼酸存在下从化合物7起始获得实例23。将反应混合物在90℃下加热1小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，20至30％)提供实例23，其为白色固体，收率89％。
[0558] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.85(s,1H,Ar) ；7.41-7.55(m,4H,Ar)；7.70-7.73(m,1H,Ar)；7.82(dd,J 8.2Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；
7.86-7.88(m,1H,Ar)；8.03-8.05(m,3H,Ar)；8.25(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.34(d,J
79 +
1.7Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝430。
[0559] 一般方法VI：从N-取代的4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮F和联(硼酸频哪醇酯)(bis(pinacolato)diboron)形成化合物J(参见方案1)
[0560] 在惰性气氛下，将N-取代的4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮F(1.0当量)、联(硼酸频哪醇酯)(1.3当量)、乙酸钠(1.5当量)和PdCl2(dppf)2(0.1当量)在DMF(C＝-10.1mol.L )中的混合物在80℃下温热16小时。冷却后，将反应混合物水解并随后用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。
[0561] 化合物8:4-甲基-2-苯基-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0562] 根据一般方法VI从化合物3起始获得化合物8。将粗产物在Et2O中研碎提供纯的产物，其为米黄色固体，收率80％。
[0563] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.36(s,12H,4(C-CH3))；3.56(s,3H,N-CH3)；6.84(s,1H,Ar)；7.39-7.52(m,3H,Ar)；7.74(dd,J 7.9Hz,J 0.9Hz,1H,Ar)；
+
7.98-8.02(m,2H,Ar)；8.19(d,J 7.9Hz,1H,Ar)；8.41(bs,1H,Ar)。M/Z(M-82+H)＝320.2。
[0564] 实例24:8-(6-氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0565]
[0566] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶存在下从化合物8起始获得实例24。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例24，其为棕色固体，收率63％。
[0567] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.30(s,3H,C-CH3)；3.60(s,3H,N-CH3)；6.89(s,1H,Ar)；6.95(s,1H,Ar)；7.39-7.55(m,4H,Ar)；7.98-8.04(m,2H,Ar)；8.04(s,1H,Ar)；
8.09(bs,2H,NH2)；8.14(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；13.86(bs,1H,NH)。
+
M/Z(M+H)＝382.2。MP:235-240℃。
[0568] 实例25:8-(6-氨基-2-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0569]
[0570] 根据一般方法IV(iii)在6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶存在下从化合物8起始获得实例25。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例25，其为棕色固体，收率49％。
[0571] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.45(s,3H,C-CH3)；3.58(s,3H,N-CH3)；6.86(s,1H,Ar)；6.95(d,J 9.0Hz,1H,Ar)；7.37-7.51(m,4H,Ar)；7.91(bs,2H,NH2)；7.96-7.99(m,3H,Ar)；
8.11(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；14.10(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)+＝
382.1。MP:218-220℃。
[0572] 实例26:8-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0573]
[0574] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶存在下从化合物8起始获得实例26。通过快速色谱法纯化(EtOAc于己烷中，90％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例26，其为米黄色固体，收率19％。
[0575] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.32(s,3H,C-CH3)；3.58(s,3H,N-CH3)；6.86(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.81(dd,J 8.4Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.02-8.05(m,2H,Ar)；
8.13(bs,2H,NH2)；8.25(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.36(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.43(bs,1H,Ar)；
+
8.48(bs,1H,Ar)；14.16(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝382.1。MP:226-227℃。
[0576] 化合物9:5-溴-6-乙基-吡啶-2-基胺。
[0577] 在惰性条件下，向通过冰浴冷却的6-氨基-2-乙基吡啶(110mg,1.0当量)于氯仿(4.1ml)中的溶液中，分3份添加NBS(147mg,1.0当量)。将淡黄色混合物搅拌30分钟，然后浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，40％)提供化合物9，其为黄色固体，收率83％。
[0578] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.13(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.63(q,J7.5Hz,2H,CH2-CH3)；6.03(bs,2H,NH2)；6.23(d,J 8.7Hz,1H,Ar)；7.44(d,J 8.7Hz,1H,Ar)。
79 +
M/Z(M[ Br]+H)＝201.0。
[0579] 实例27:8-(6-氨基-2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0580]
[0581] 根据一般方法IV(iii)在化合物9存在下从化合物8起始获得实例27。通过快速色谱法纯化(EtOAc于己烷中，70％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例27，其为白色固体，收率17％。
[0582] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.24(t,J 7.5Hz,3H,CH2-CH3)；2.74(q,J7.5Hz,2H,CH2-CH3)；3.59(s,3H,N-CH3)；6.87(s,1H,Ar)；6.97(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；
7.40-7.51(m,4H,Ar)；7.95(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.98-8.00(m,2H,Ar)；8.05(bs,2H,NH2)；
8.11(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.27(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；14.28(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)+＝
396.2。MP:239-240℃。
[0583] 实例28:8-(6-氨基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0584]
[0585] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基-5-溴-4,6-二甲基吡啶存在下从化合物8起始获得实例28。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例28，其为白色固体，收率21％。
[0586] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.06(s,3H,C-CH3) ；2.19(s,3H,C-CH3)；3.60(s,3H,N-CH3)；6.79(bs,1H,Ar)；6.87(s,1H,Ar)；7.37(dd,J 8.1Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；
7.39-7.51(m,3H,Ar)；7.68(bs,2H,NH2)；7.97-8.00(m,2H,Ar)；8.04(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；
+
8.30(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；13.71(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝396.2。MP:>250℃。
[0587] 实例29:8-(6-氨基-哒嗪3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0588]
[0589] 根据一般方法IV(iii)在3-氨基-6-氯哒嗪存在下从化合物8起始获得实例29。通过快速色谱法纯化(EtOAc)和并根据方法V(ii)形成盐而提供实例29，其为黄色固体，收率41％。
[0590] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.88(s,1H,Ar) ；7.41-7.57(m,3H,Ar)；8.02-8.04(m,2H,Ar)；8.06(dd,J 8.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；
8.32(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.53(bm,3H,Ar+NH2)；8.32(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.62(d,J +
1.7Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝369.1。MP:>250℃。
[0591] 实例30:8-(5-氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0592]
[0593] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基-5-溴吡嗪存在下从化合物8起始获得实例30。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例30，其为白色固体，收率
19％。
[0594] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3) ；6.82(s,1H,Ar) ；7.38-7.52(m,3H,Ar)；7.99-8.07(m,3H,Ar)；8.09(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.18(d,J
8.5Hz,1H,Ar)；8.69(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.75(d,J 1.4Hz,1H,Ar)。未观察到NH2和HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝369.1。MP:192-193℃。
[0595] 实例31:8-(2-氨基-嘧啶-5-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0596]
[0597] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸存在下从化合物3起始获得实例31。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例31，其为白色固体，收率6％。
1
[0598] H-NMR(400MHz,DMSO):3.60(s,3H,N-CH3) ；6.86(s,1H,Ar) ；7.05-7.53(m,5H,NH2+3Ar)；7.81(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.04-8.07(m,2H,Ar)；
8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.36(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.88(s,2H,Ar)。未观察到HCl盐的信+
号。M/Z(M+H)＝369.1。MP:>250℃。
[0599] 化合物10：5-溴-6-甲基-吡嗪-2-基胺。
[0600] 在惰性条件下，向通过冰浴冷却的6-氨基-2-甲基吡嗪(100mg,1.0当量)于DMSO(4.6ml)和水(0.2ml)的混合物中的溶液中，分3份添加NBS(179mg,1.1当量)。将淡黄色混合物搅拌15分钟，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物用NaHCO3饱和溶液(25ml)水解并且用EtOAc(30ml)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化提供化合物10，其为浅黄色固体，收率36％。1
[0601] H-NMR(400MHz,DMSO):2.34(bs,3H,C-CH3)；6.52(bs,2H,NH2)；7.49(s,1H,Ar)。79 +
M/Z(M[ Br]+H)＝188.2。
[0602] 实例32:8-(5-氨基-3-甲基-吡嗪-2-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0603]
[0604] 根据一般方法IV(iii)在化合物10存在下从化合物8起始获得实例32。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例32，其为白色固体，收率7％。
[0605] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.84(s,1H,Ar) ；7.40-7.52(m,3H,Ar)；7.69(dd,J 8.4Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.99-8.02(m,3H,Ar)；
8.22(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.33(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。未观察到CH3、NH2和HCl盐的信号。M/+
Z(M+H)＝383.0。MP:188-189℃。
[0606] 实例33:8-(6-氨基-2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0607]
[0608] 根据一般方法IV(iii)在6-氨基-3-溴-2-三氟甲基存在下从化合物8起始获得实例33。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，70％)和根据方法V(ii)形成盐而提供实例33，其为白色固体，收率43％。1
[0609] H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3)；6.79(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；6.85(s,1H,Ar)；7.39-7.50(m,4H,Ar)；7.58(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；7.97-7.99(m,2H,Ar)；
8.03(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.21(d,J 8.1Hz,1H,Ar)。未观察到NH2和HCl盐的信号。M/+
Z(M+H)＝436.1。MP:>250℃。
[0610] 实例34:3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯甲酸。
[0611]
[0612] 根据一般方法IV(iii)在3-羧基苯基硼酸存在下从化合物3起始获得实例34。向粗料于DMA中的溶液中，添加 。将混合物在室温下搅拌2小时，并随后
过滤。将固体用DMA洗涤。向滤液中加入水。析出固体，将其收集，用水洗涤并且在减压和
50℃下用P2O5干燥。获得实例34，其为灰色固体，收率72％。
[0613] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.86(s,1H,Ar) ；7.40-7.52(m,3H,Ar)；7.71(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J 8.4Hz,1.5Hz,1H,Ar)；
8.02-8.04(m,2H,Ar)；8.07(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；8.12(d,J7.7Hz,1H,Ar)；8.28(d,J +
8.4Hz,1H,Ar)；8.32(bs,1H,Ar)；8.37(d,J1.5Hz,1H,Ar)；8.28(bs,1H,COOH)。M/Z(M+H)＝396.1。MP:>250℃。
[0614] 实例35:3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苄腈。
[0615]
[0616] 根据一般方法IV(iii)在3-氰基苯基硼酸存在下从化合物3起始获得实例35。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至20％)提供实例35，其为白色固体，收率76％。1
[0617] H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3) ；6.86(s,1H,Ar) ；7.40-7.53(m,3H,Ar)；7.71(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.88(dd,J 8.2Hz,1.2Hz,1H,Ar)；
7.97(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；8.03-8.06(m,2H,Ar)；8.22(d,J7.7Hz,1H,Ar)；8.27(d,J +
8.2Hz,1H,Ar)；8.39(bs,1H,Ar)；8.43(bs,J1.5Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝ 377.1。
MP:>250℃。
[0618] 实例36:4-甲基-2-苯基-8-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，钠盐。
[0619]
[0620] 在惰性气氛下，将实例35(80mg,1.0当量)、叠氮化钠(142mg,10当量)和氯化铵(117mg,10当量)在DMF(6.0ml)中的混合物在80℃下加热4天。冷却后，将反应混合物过滤。将固体用DMF(1.0ml)洗涤，并且将滤液通过制备性HPLC纯化。获得白色固体状的四唑。
[0621] 在无水条件下，向上述四唑的悬浮液中，添加甲醇钠(1.0当量)。混合物缓慢变为均相。室温下2小时后，将反应混合物浓缩。将所得黄色固体用最少的冷MeOH洗涤，然后用Et2O洗涤，并且过滤。将固体在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例36，其为白色固体，收率49％。1
[0622] H-NMR(400MHz,DMSO):3.64(s,3H,N-CH3) ；6.73(s,1H,Ar) ；7.41-7.51(m,3H,Ar)；7.57(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.71(d,J 7.7Hz,1H,Ar)；7.85(dd,J
8.2Hz,1.6Hz,1H,Ar)；8.03-8.05(m,2H,Ar)；8.13(d,J7.7Hz,1H,Ar)；8.32(d,J +
8.2Hz,1H,Ar)；8.43-8.46(bs,3H,Ar)。M/Z(M+H)＝420.1。MP:>250℃。
[0623] 实例37:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0624]
[0625] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物3起始获得实例37。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，0至60％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例37，其为黄色固体，收率18％。
[0626] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.86(s,6H,2CH3)；3.61(s,3H,N-CH3)；6.92(s,1H,Ar)；7.43-7.55(m,3H,Ar)；8.02-8.07(m,3H,Ar)；8.30(s,2H,Ar)；8.39(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；
+
8.61(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝381.2。MP:>250℃。
[0627] 化合物11：N,N-二甲基-3-(5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺。
[0628] 根据一般方法IV(i)在N,N-二甲基-3-溴苯磺酰胺存在下并用PdCl2(PPh3)2代替PdCl2(dppf)2而从化合物2起始获得化合物11。在Et2O中研碎提供产物，其为米黄色固体，收率84％。
[0629] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.73(s,6H,2*N-CH3) ；6.41(s,1H,Ar) ；7.39-7.50(m,3H,Ar)；7.84-7.90(m,3H,Ar)；7.99-8.01(m,2H,Ar)；8.07(m,1H,Ar)；
8.20-8.23(m,1H,Ar)；8.26(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 1.6Hz,1H,Ar) ；
+
12.37(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝445.1。MP:>250℃。
[0630] 实例38：N,N-二甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺。
[0631]
[0632] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物11起始获得实例38。将反应混合物在室温下搅拌15小时。通过制备性HPLC纯化提供实例38，其为白色固体，收率55％。
[0633] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.69(s,6H,2*N-CH3)；3.60(s,3H,N-CH3)；6.88(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.84-7.90(m,3H,Ar)；8.02-8.04(m,2H,Ar)；8.09(m,1H,Ar)；
+
8.22-8.24(m,1H,Ar)；8.31(d,J8.2Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
459.2。MP:202-204℃。
[0634] 实例39：N,N-二甲基-3-(4-乙基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺。
[0635]
[0636] 根据一般方法III在碘乙烷存在下从化合物11起始获得实例39。将反应混合物在室温下搅拌21小时。通过制备性HPLC纯化提供实例39，其为白色固体，收率45％。1
[0637] H-NMR(400MHz,DMSO):1.35(t,J 7.0Hz,3H,N-CH2-CH3)；2.69(s,6H,2*N-CH3)；4.17(q,J 7.0Hz,2H,N-CH2-CH3) ；6.94(s,1H,Ar) ；7.41-7.53(m,3H,Ar) ；
7.84-7.91(m,3H,Ar)；8.02-8.05(m,2H,Ar)；8.08(m,1H,Ar)；8.22-8.24(m,1H,Ar)；
+
8.30(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝473.1。MP:197-198℃。
[0638] 实例40：N,N-二甲基-3-(4-丙基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-苯磺酰胺。
[0639]
[0640] 根据一般方法III在1-溴丙烷存在下从化合物40起始获得实例40。将反应混合物在室温下搅拌17小时。通过制备性HPLC纯化提供实例40，其为白色固体，收率35％。1
[0641] H-NMR(400MHz,DMSO):1.00(t,J 7.4Hz,3H,N-CH2-CH2-CH3)；1.82(sex,J7.4Hz,2H,N-CH2-CH2-CH3)；2.70(s,6H,2*N-CH3)；4.10(q,J 7.4Hz,2H,N-CH2-CH2-CH3)；
6.95(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.85-7.91(m,3H,Ar)；8.04-8.06(m,2H,Ar)；
8.08(m,1H,Ar)；8.22-8.24(m,1H,Ar)；8.31(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.40(d,J1.6Hz,1H,Ar)。
+
M/Z(M+H)＝487.2。MP:112-116℃。
[0642] 实例41:3-(4-异丁基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺。
[0643]
[0644] 根据一般方法III在1-氯-2-甲基丙烷存在下从化合物11起始获得实例41。使反应混合物经受微波辐照(160℃-1小时)。通过制备性HPLC纯化提供实例41，其为浅黄色固体，收率10％。
[0645] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.99(d,J 6.6Hz,6H,N-CH2-CH.(CH3)2)；1.82(m,1H,N-CH2-CH.(CH3)2)；2.70(s,6H,2*N-CH3)；3.98(d,J 7.6Hz,2H,N-CH2-CH.(CH3)2) ；6.95(s,1H,Ar) ；7.41-7.53(m,3H,Ar) ；7.85-7.91(m,3H,Ar) ；
8.04-8.07(m,3H,Ar)；8.22-8.24(m,1H,Ar)；8.31(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.41(bs,1H,Ar)。
+
M/Z(M+H)＝501.1。MP:159-163℃。
[0646] 实例42:3-(4-环丙基甲基-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基)-N,N-二甲基-苯磺酰胺。
[0647]
[0648] 根据一般方法III在氯甲基环丙烷存在下从化合物11起始获得实例42。使反应混合物经受微波辐照(150℃-15分钟)。通过制备性HPLC纯化提供实例42，其为米黄色固体，收率19％。1
[0649] H-NMR(400MHz,DMSO):0.53(m,4H,N-CH2-CH.(CH2)2)；1.39-1.45(m,1H,N-CH2-CH.(CH2)2)；2.70(s,6H,2*N-CH3)；4.05(d,J7.1Hz,2H,N-CH2-CH.(CH2)2)；7.00(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.84-7.88(m,3H,Ar)；8.04-8.09(m,3H,Ar)；8.22-8.24(m,1H,Ar)；
+
8.31(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.41(bs,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝499.1。MP:115-119℃。
[0650] 化合物12:8-溴-4-乙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0651] 根据一般方法III在碘乙烷存在下从化合物2起始获得化合物12。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物12，其为米黄色固体，收率95％。1
[0652] H-NMR(400MHz,DMSO):1.27(t,J 7.1Hz,3H,N-CH2-CH3) ；4.12(q,J7.1Hz,2H,N-CH2-CH3) ；6.92(s,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar) ；7.69(dd,J
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01-8.04(m,2H,Ar)；8.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.29(d,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝368.0。MP:186-188℃。
[0653] 实例43:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-乙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0654]
[0655] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物12起始获得实例43。通过快速色谱法(EtOAc)，然后通过制备性HPLC纯化实例43的游离碱。与于MeOH中的1.25N HCl溶液共蒸发而提供实例43，其为白色固体，收率5％。
[0656] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.34(t,J 7.1Hz,3H,N-CH2-CH3) ；4.16(q,J7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.93(s,1H,Ar)；7.13(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；
7.81(dd,J 8.3Hz,1.5Hz,1H,Ar)；8.04-8.06(m,2H,Ar)；8.17(bs,2H,NH2)；8.26(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.36(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.44(dd,J 9.2Hz,J 1.4,Hz 1H,Ar)；8.57(d,J +
1.4Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝382.2。MP:207-208℃。
[0657] 化合物13:8-溴-2-苯基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0658] 根据一般方法III在溴丙烷存在下从化合物2起始获得化合物13。将反应混合物在室温下搅拌4小时。获得化合物13，其为米黄色固体，收率95％。
[0659] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.98(t,J 7.4Hz,3H,N-CH2-CH2-CH3)；1.74-1.83(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；4.02-4.06(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.93(s,1H,Ar)；7.43-7.51(m,3H,Ar)；7.68(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01-8.04(m,2H,Ar)；8.09(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；
79 +
8.29(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝382.0。MP:173-176℃。
[0660] 实例44:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0661]
[0662] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物13起始获得实例44。通过快速色谱法(EtOAc)，然后通过制备性HPLC纯化实例44的游离碱。与于MeOH中的1.25N HCl溶液共蒸发而提供实例44，其为白色固体，收率25％。
[0663] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.00(t,J 7.4Hz,3H,N-CH2-CH2-CH3)；1.76-1.86(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；4.02-4.10(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.95(s,1H,Ar)；7.14(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.42-7.54(m,3H,Ar)；7.81(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.04-8.06(m,2H,Ar)；
8.16(bs,2H,NH2)；8.26(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.37(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.46(dd,J 9.2Hz,J +
2.1,Hz 1H,Ar)；8.57(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；14.10(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝ 396.1。
MP:>250℃。
[0664] 化合物14:8-溴-2-苯基-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0665] 根据一般方法III在1,1,1-三氟-2-碘乙烷存在下从化合物2起始获得化合物14。使反应混合物经受两次微波辐照(150℃,5分钟)，然后添加NaH(1.7当量)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.1当量)，并且使反应混合物再次经受微波辐照(150℃,5分钟)。获得化合物14，其为棕色固体，收率97％。
[0666] 1H-NMR(400MHz,DMSO):5.0(q,J 9.1,2H,N-CH2-CF3)；7.03(s,1H,Ar)；7.42-7.54(m,3H,Ar)；7.71(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；7.97-7.99(m,2H,Ar)；8.12(d,J
79 +
8.4Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝422.0。
[0667] 实例45:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苯基-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0668]
[0669] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物14起始获得实例45。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例45，其为白色固体，收率19％。
[0670] 1H-NMR(400MHz,DMSO):5.05(q,J 9.1Hz,2H,N-CH2-CF3)；7.06(s,1H,Ar)；7.13(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.42-7.55(m,3H,Ar)；7.84(dd,J 8.2Hz,1.8Hz,1H,Ar)；
8.00-8.02(m,2H,Ar)；8.14(bs,2H,NH2)；8.29(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.39(d,J
1.8Hz,1H,Ar)；8.47(dd,J 9.3Hz,J 2.1,Hz 1H,Ar)；8.59(d,J 2.1Hz,1H,Ar)。未观察到+
HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝436.1。MP:227-230℃。
[0671] 化合物15:8-溴-4-(2,2-二氟-乙基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0672] 根据一般方法III在1,1-二氟-2-碘乙烷存在下从化合物2起始获得化合物15。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。将固体通过快速色谱法(AcOEt于环己烷中，0至
80％)纯化。获得化合物15，其为米黄色固体，收率66％。
[0673] 1H-NMR(400MHz,DMSO):4.56(td,J 14.6Hz,3.8Hz,2H,N-CH2-CHF2)；6.44(tt,J55.2Hz,3.8Hz,1H,N-CH2-CHF2)；7.00(s,1H,Ar)；7.42-7.53(m,3H,Ar)；7.71(dd,J
8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；7.98-8.01(m,2H,Ar)；8.11(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.31(d,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝404.0。
[0674] 实例46:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟-乙基)-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0675]
[0676] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物15起始获得实例46。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，70％至100％)并根据方法V(iii)形成盐而提供产物，其为白色固体，收率84％。
[0677] 1H-NMR(400MHz,DMSO):4.59(td,J 14.6Hz,3.9Hz,2H,N-CH2-CHF2)；6.48(tt,J 55.1Hz,3.9Hz,1H,N-CH2-CHF2)；7.02(s,1H,Ar)；7.17(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.43-7.54(m,3H,Ar)；7.84(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.00-8.03(m,2H,Ar)；8.27(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.34(bs,2H,NH2)；8.38(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.50(dd,J 9.3Hz,J 2.1,Hz +
1H,Ar)；8.60(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；14.21(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝418.2。MP:>250℃。
[0678] 化合物16:8-溴-4-异丙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0679] 根据一般方法III在2-溴丙烷存在下从化合物2起始获得化合物16。使反应混合物经受两次微波辐照(150℃,10分钟)，然后添加NaH(1.7当量)和2-溴丙烷(2.1当量)，并且使反应混合物经受微波辐照(150℃,20分钟)。将粗料通过快速色谱法(EtOAc于环己烷中,0至80％)纯化。获得被化合物17(8-溴-5-异丙氧基-2-苯基-吡唑并[1,5-a]喹唑啉)污染的化合物16，其为白色固体(58mg)。
[0680] M/Z(M[79Br]+H)+＝382.0。
[0681] 实例47:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-异丙基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0682]
[0683] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物16起始获得实例47。通过快速色谱法(EtOAc)，然后通过制备性HPLC纯化实例47的游离碱。与于MeOH中的1.25N HCl溶液共蒸发而提供实例47，其为白色固体，收率40％。1
[0684] H-NMR(400MHz,DMSO):1.60(d,J 6.9Hz,6H,CH(CH3)2)；5.18(m,1H,CH(CH3)2)；7.02(s,1H,Ar)；7.12(d,J 9.1Hz,1H,Ar)；7.41-7.53(m,3H,Ar)；7.81(dd,J
8.3Hz,1.7Hz,1H,Ar)；8.08-8.10(m,4H,2Ar+NH2)；8.25(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.37(d,J
1.7Hz,1H,Ar)；8.44(dd,J9.1Hz,J 1.5,Hz 1H,Ar)；8.57(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。未观察到+
HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝396.1。MP:214-216℃。
[0685] 化合物18:8-溴-4-环丁基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0686] 在惰性气氛下，向化合物2(100mg,1.0当量)于DMF(2.0ml)中的溶液中，添加溴环丁烷(117mg,3.0当量)和K2CO3(120mg,3.0当量)。使反应混合物经受微波辐照(200℃,3小时)。冷却后，将反应混合物用1N HCl水溶液(20ml)水解，然后用EtOAc(2*20ml)萃取。将有机层合并，用盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速色谱法(EtOAc于环己烷中,0至90％)纯化。获得被化合物19(8-溴-5-环丁氧基-2-苯基-吡唑并[1,5-a]
79 +
喹唑啉)污染的化合物18，其为白色固体(70mg)。M/Z(M[ Br]+H)＝394.0。
[0687] 实例48:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-环丁基-2-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0688]
[0689] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物18起始获得实例48。冷却后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且通过制备性HPLC纯化滤液。与于MeOH中的1.25N HCl溶液共蒸发而提供实例48，其为白色固体，收率10％。
1
[0690] H-NMR(400MHz,DMSO):1.81-2.02(m,2H,CH2) ；2.44(m,2H,CH2)；2.90-2.99(m,2H,CH2)；5.16-5.23(m,1H,CH)；6.96(s,1H,Ar)；7.13(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.42-7.54(m,3H,Ar)；7.79(dd,J 8.2Hz,1.5Hz,1H,Ar)；8.08-8.10(m,2H,2Ar)；
8.15(bs,2H,NH2)；8.23(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.35(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.45(dd,J 9.3Hz,J +
1.8,Hz 1H,Ar)；8.57(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；14.06(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝ 408.1。
MP:203-205℃。
[0691] 一般方法VII:从活化酸形成酮基-腈C(参见方案1)。
[0692] 方法(i)：-1
[0693] 在无水条件下，向在-78℃下冷却的乙腈(2.0当量)于THF(c＝0.4mol.L )中的溶液中，滴加BuLi(于己烷中，1.6N-2当量)。反应混合物变为浅米黄色。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加酸的衍生物(酰氯或酯-1.0当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其温热至室温，用1N HCl水溶液水解并且用EtOAc或DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4或Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化而提供产物。
[0694] 方法(ii)：
[0695] 在无水条件下，向在-78℃下冷却的乙腈(2.0当量)于THF(c＝0.4mol.L-1)中的溶液中，滴加BuLi(己烷中1.6N-2当量)。反应混合物变为浅米黄色。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加酸的衍生物(酰氯或酯-1.0当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后使其温热至0℃并且用AcOH水解。将反应混合物浓缩，在减压和50℃下用P2O5干燥18小时。
[0696] 化合物20：3-氧代-戊腈。
[0697] 根据一般方法VII(i)从丙酰氯起始获得化合物20。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为黄色油状物，收率53％。
[0698] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.93(bs,3H,CH3)；3.37(bs,2H,CH2)；4.00(bs,2H,CH2)。
[0699] 化合物21:8-溴-2-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0700] 根据一般方法II(i)，在化合物20存在下从化合物1起始获得化合物21，其为白色固体，收率64％。
[0701] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.24(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.65(q,J7.6Hz,2H,CH2-CH3)；5.79(s,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(d,J
79 +
8.4Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.19(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 292.0。
MP:>250℃。
[0702] 化合物22:8-溴-2-乙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0703] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物22起始获得化合物22。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。获得化合物22，其为白色固体，收率86％。
[0704] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.27(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.66(q,J7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.47(s,3H,N-CH3)；6.16(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；
+
8.04(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝306.1。MP:126-127℃。
[0705] 实例49:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-乙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0706]
[0707] 根据一般方法IV(i)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物22起始获得实例49。使反应混合物在150℃下经受微波辐照60分钟。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例49，其为米黄色固体，收率44％。
[0708] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.28(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.71(q,J7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.51(s,3H,N-CH3)；6.18(s,1H,Ar)；7.12(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；
7.74(dd,J 8.3Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.20-8.23(m,4H,2Ar+NH2)；8.42(dd,J 9.2Hz,J 2.2,Hz +
1H,Ar)；8.53(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；14.11(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝320.1。MP:>250℃。
[0709] 化合物23:3-氧代-己腈。
[0710] 根据一般方法VII(i)从丁酰氯起始获得化合物23。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为黄色油状物，收率61％。
[0711] 化合物24:8-溴-2-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0712] 根据一般方法II(i)，在化合物23存在下从化合物1起始获得化合物24，其为白色固体，收率39％。
[0713] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.94(t,J 7.4Hz,3H,CH2-CH2-CH3)；1.66(sex,J7.4Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；2.60(t,J 7.4Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；5.77(s,1H,Ar) ；
7.61(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
12.20(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝306.0。MP:227-228℃。
[0714] 化合物25:8-溴-4-甲基-2-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0715] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物24起始获得化合物25。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。以定量收率获得化合物25，其为白色固体。
[0716] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.96(t,J 7.4Hz,3H,CH2-CH2-CH3)；1.70(sex,J7.4Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；2.63(t,J 7.4Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；3.46(s,3H,N-CH3)；
6.15(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.4Hz,1.6Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.11(d,J
79 +
1.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝320.0。MP:129-131℃。
[0717] 实例50:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0718]
[0719] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物25起始获得实例50。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例50，其为白色固体，收率30％。
[0720] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.98(t,J 7.4Hz,3H,CH2-CH2-CH3)；1.72(sex,J7.4Hz,2H,CH2-CH2-CH3)；2.66(t,J 7.4Hz,3H,CH2-CH2-CH3)；3.50(s,3H,N-CH3)；
6.16(s,1H,Ar)；7.12(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 8.3Hz,1.9Hz,1H,Ar)；
8.19-8.23(m,4H,2Ar+NH2)；8.42(dd,J 9.2Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；8.53(d,J
+
2.2Hz,1H,Ar)；14.14(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝334.1。MP:>250℃。
[0721] 化合物26:4-甲基-3-氧代-戊腈。
[0722] 根据一般方法VII(i)从异丁酰氯起始获得化合物26。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为黄色油状物，收率10％。
[0723] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.04(d,J 7.0Hz,6H,CH(CH3)2)；2.67(sep,J7.0Hz,1H,CH(CH3)2)；4.14(s,2H,CH2)。
[0724] 化合物27:8-溴-2-异丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0725] 根据一般方法II(i)，在化合物27存在下从化合物1起始获得化合物27，其为米黄色固体，收率36％。
[0726] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.24(d,J 7.0Hz,6H,CH(CH3)2)；2.97(sep,J7.0Hz,1H,CH(CH3)2)；5.78(s,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.19(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 306.0。
MP:>250℃。
[0727] 化合物28:8-溴-2-异丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0728] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物27起始获得化合物28。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。获得化合物28，其为米黄色固体，收率92％。
[0729] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.29(d,J 6.9Hz,6H,CH(CH3)2)；3.01(sep,J6.9Hz,1H,CH(CH3)2) ；) ；3.47(s,3H,N-CH3)；6.19(s,1H,Ar) ；7.62(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝320.1。MP:149-150℃。
[0730] 实例51:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-异丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0731]
[0732] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物28起始获得实例51。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例51，其为白色固体，收率64％。1
[0733] H-NMR(400MHz,DMSO):1.30(d,J 7.0Hz,6H,CH(CH3)2)；3.03(sep,J7.0Hz,1H,CH(CH3)2)；3.51(s,3H,N-CH3)；6.22(s,1H,Ar)；7.16(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.74(dd,J 8.3Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.19-8.22(m,2H,Ar)；8.36(bs,2H,NH2)；8.44(dd,J +
9.3Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；8.54(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；14.26(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝
334.1。MP:240-244℃。
[0734] 化合物29:4,4-二甲基-3-氧代-戊腈。
[0735] 根据一般方法VII(i)从三甲基乙酰氯起始获得化合物29。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为黄色油状物，收率49％。1
[0736] H-NMR(400MHz,DMSO):1.10(s,9H,C(CH3)3)；4.24(s,2H,CH2)。
[0737] 化合物30:8-溴-2-叔丁基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0738] 根据一般方法II(i)，在化合物29存在下从化合物1起始获得化合物30，其为白色固体，收率24％。1
[0739] H-NMR(400MHz,DMSO):1.31(s,9H,c(CH3)3)；5.81(s,1H,Ar)；7.61(dd,J8.3Hz,1.4Hz,1H,Ar) ；8.01(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.10(d,J1.4Hz,1H,Ar)；
79 +
12.18(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝320.0。MP:>250℃。
[0740] 化合物31:8-溴-2-叔丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0741] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物30起始获得化合物31。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。获得化合物31，其为白色固体，收率97％。
[0742] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.34(s,9H,c(CH3)3)；3.47(s,3H,N-CH3)；6.26(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.4Hz,2.0Hz,1H,Ar)；8.04(d,J8.4Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 2.0Hz,1H,Ar)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝334.1。MP:178-179℃。
[0743] 实例52:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-叔丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0744]
[0745] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物31起始获得实例52。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而以定量收率提供实例52，其为白色固体。
[0746] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.36(s,9H,c(CH3)3)；3.51(s,3H,N-CH3)；6.27(s,1H,Ar)；7.17(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 8.3Hz,1.7Hz,1H,Ar)；8.17(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；
8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.28(bs,2H,NH2)；8.42(dd,J 9.3Hz,J 2.0Hz,1H,Ar)；8.53(d,J +
2.0Hz,1H,Ar)；14.17(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝348.2。
[0747] 化合物32:5-甲氧基-3-氧代-戊腈。
[0748] 根据一般方法VII(i)从甲基-3-甲氧基丙酸酯起始获得化合物32。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中,70至100％)提供产物，其为橙色油状物，收率68％。
[0749] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.73(t,J 6.2Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.22(s,3H,OCH3)；3.54(t,J 6.2Hz,2H,O-CH2-CH2)；4.06(s,2H,CH2)。
[0750] 化合物33:8-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0751] 根据一般方法II(i)，在化合物32存在下从化合物1起始获得化合物33，其为米黄色固体，收率85％。
[0752] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.86(t,J 6.7Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.26(s,3H,OCH3)；3.63(t,J 6.7Hz,2H,O-CH2-CH2)；5.82(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
8.01(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J1.9Hz,1H,Ar)；12.21(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝
322.0。
[0753] 化合物34:8-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0754] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物33起始获得化合物34。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物34，其为白色固体，收率72％。
[0755] 实例53:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0756]
[0757] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物34起始获得实例53。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供产物，其为白色固体，收率48％。
[0758] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.92(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.50(s,3H,N-CH3)；3.68(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.19(s,1H,Ar)；7.15(d,J
9.3Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J 8.2Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.21-8.23(m,2H,Ar)；8.34(bs,2H,NH2)；
8.45(dd,J 9.3Hz,J 2.3,Hz 1H,Ar)；8.54(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；14.27(bs,1H,NH)。M/+
Z(M+H)＝350.1。MP:198-202℃。
[0759] 实例54:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0760]
[0761] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物34起始获得实例54。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至3％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例54，其为黄色固体，收率52％。
[0762] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.81(s,6H,2CH3)；2.94(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.52(s,3H,N-CH3)；3.70(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.24(s,1H,Ar)；
7.98(dd,J 8.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.27(bs,2H,Ar)；8.34(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.46(d,J +
1.7Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝363.1。MP:241-245℃。
[0763] 化合物35:8-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0764] 根据一般方法III在碘甲烷D3存在下从化合物33起始获得化合物35。将反应混合物在室温下搅拌17小时。获得化合物35，其为白色固体，收率60％。
[0765] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.90(t,J 6.7Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.28(s,3H,OCH3)；3.68(t,J 6.7Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.18(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
8.06(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝339.1。
[0766] 实例55:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0767]
[0768] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物35起始获得实例55。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例55，其为米黄色固体，收率52％。
[0769] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.92(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.69(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.18(s,1H,Ar)；7.17(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J
8.2Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.19-8.21(m,2H,Ar)；8.40(bs,2H,NH2)；8.44(dd,J 9.3Hz,J +
2.3,Hz 1H,Ar)；8.55(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；14.40(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝ 353.1。
MP:187-193℃。
[0770] 实例56:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0771]
[0772] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物35起始获得实例56。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例56，其为米黄色固体，收率38％。1
[0773] H-NMR(400MHz,DMSO):2.81(s,6H,2CH3)；2.94(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.30(s,3H,OCH3)；3.70(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；6.24(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.3Hz,J
1.8Hz,1H,Ar)；8.28(bs,2H,Ar)；8.36(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.48(d,J 1.8Hz,1H,Ar)。未观+
察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝366.1。MP:232-237℃。
[0774] 化合物36:8-溴-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0775] 根据一般方法III在碘乙烷存在下从化合物33起始获得化合物36。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用1N HCl水溶液水解，并且用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至50％)提供化合物36，其为白色固体，收率47％。1
[0776] H-NMR(400MHz,DMSO):1.25(t,J 7.1Hz,3H,N-CH2-CH3) ；2.91(t,J6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.68(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；4.04(q,J
7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.24(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.06(d,J 8.4Hz
79 +
1H,Ar)；8.13(d,J1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝350.0。
[0777] 实例57:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0778]
[0779] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物36起始获得实例57。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，0至10％)并根据方法V(ii)形成盐而提供产物，其为蓝色固体，收率78％。
[0780] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.28(t,J 7.1Hz,3H,N-CH2-CH3) ；2.93(t,J6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.30(s,3H,OCH3)；3.70(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；4.08(q,J
7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.26(s,1H,Ar) ；7.15(d,J 9.3Hz,1H,Ar) ；7.77(dd,J
8.2Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.23-8.25(m,2H,Ar)；8.27(bs,2H,NH2)；8.46(dd,J 9.3Hz,J 2.0Hz +
1H,Ar)；8.55(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；14.40(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝364.1。MP:163-170℃。
[0781] 实例58:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-2-(2-甲氧基-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0782]
[0783] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物36起始获得实例58。向于DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，表示初始Pd量)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH并且向所得DMSO溶液中添加水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(ii)形成盐而提供实例58，其为米黄色固体，收率56％。
[0784] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.30(t,J 7.1Hz,3H,N-CH2-CH3)；2.79(s,6H,2CH3)；2.95(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.30(s,3H,OCH3)；3.71(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；
4.10(q,J 7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.30(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；
8.26(bs,2H,Ar)；8.36(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.48(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信+
号。M/Z(M+H)＝377.1。MP:173-180℃。
[0785] 化合物37:8-溴-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0786] 根据一般方法III在溴丙烷存在下从化合物33起始获得化合物37。将反应混合物在室温下搅拌19小时，然后用1N HCl水溶液水解，并且用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至50％)提供化合物37，其为白色固体，收率49％。
[0787] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.94(t,J 7.4Hz,3H,N-CH2-CH2-CH3)；1.67-1.76(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；2.90(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.68(t,J
6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.94-3.98(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.24(s,1H,Ar)；7.64(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.06(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝364.1。
[0788] 实例59：8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0789]
[0790] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物37起始获得实例59。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例59，其为白色固体，收率55％。1
[0791] H-NMR(400MHz,DMSO):0.94(t,J 7.4Hz,3H,N-CH2-CH2-CH3)；1.68-1.77(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；2.92(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.68(t,J
6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.97-4.01(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.26(s,1H,Ar)；7.15(d,J
9.3Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J 8.5Hz,1.7Hz,1H,Ar)；8.21-8.23(m,2H,Ar)；8.31(bs,2H,NH2)；
8.45(dd,J 9.3Hz,J 2.3Hz 1H,Ar)；8.54(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；14.22(bs,1H,NH)。M/+
Z(M+H)＝378.1。MP:96-102℃。
[0792] 实例60:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(2-甲氧基-乙基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0793]
[0794] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物37起始获得实例60。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，
0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供产物，其为米黄色固体，收率37％。
[0795] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.96(t,J 7.4Hz,3H,N-CH2-CH2-CH3)；1.70-1.80(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；2.82(s,6H,2CH3)；2.94(t,J 6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；3.29(s,3H,OCH3)；3.70(t,J6.8Hz,2H,O-CH2-CH2)；4.00-4.04(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.31(s,1H,Ar)；
7.99(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.28(bs,2H,Ar)；8.35(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.48(d,J +
1.6Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝391.2。MP:120-125℃。
[0796] 化合物38:4-甲氧基-3-氧代-丁腈。
[0797] 根据一般方法VII(i)从甲氧基氯乙炔(methoxyacethylene chloride)起始获得化合物38。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，20至70％)提供产物，其为黄色油状物，收率17％。
[0798] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.30(s,3H,OCH3)；4.09(s,2H,CH2)；4.13(s,2H,CH2)。
[0799] 化合物39:8-溴-2-甲氧基甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0800] 根据一般方法II(i)，在化合物38存在下从化合物1起始获得化合物39。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，30至60％)提供化合物39，其为浅黄色固体，收率16％。
[0801] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.33(s,3H,OCH3)；4.45(s,2H,OCH2)；5.90(s,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.04(d,J8.4Hz,1H,Ar)；8.15(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
12.26(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝308.0。MP:>250℃。
[0802] 化合物40:8-溴-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0803] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物39起始获得化合物40。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至80％)提供化合物40，其为浅粉色固体，收率48％。
[0804] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.34(s,3H,OCH3)；3.49(s,3H,N-CH3)；4.48(s,2H,OCH2)；6.29(s,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.16(d,J +
1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝322.0。
[0805] 实例61:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0806]
[0807] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物40起始获得实例61。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例61，其为白色固体，收率15％。1
[0808] H-NMR(400MHz,DMSO):3.37(s,3H,OCH3)；3.54(s,3H,N-CH3)；4.51(s,2H,OCH2)；6.31(s,1H,Ar)；7.11(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.79(dd,J 8.4Hz,1.7Hz,1H,Ar)；
8.12(bs,2H,NH2)；8.25-8.27(m,2H,Ar)；8.43(dd,J 9.3Hz,J 2.1,Hz 1H,Ar)；8.55(d,J +
2.1Hz,1H,Ar)；14.00(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝336.1。MP:235-242℃。
[0809] 实例62:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-甲氧基甲基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0810]
[0811] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物40起始获得实例62。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例62，其为红色固体，收率48％。
[0812] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.81(s,6H,2CH3)；3.37(s,3H,OCH3)；3.55(s,3H,N-CH3)；4.52(s,2H,OCH2)；6.35(s,1H,Ar)；8.01(dd,J 8.3Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.27(bs,2H,Ar)；
+
8.37(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.50(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝
349.2。MP:>250℃。
[0813] 化合物41:3-环丙基-3-氧代-丙腈。
[0814] 根据一般方法VII(i)从环丙烷碳酰氯起始获得化合物41。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为黄色油状物，收率50％。
[0815] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.95-0.99(m,4H,2CH2)；2.04-2.06(m,1H,CH)；4.21(bs,2H,CH2)。
[0816] 化合物42:8-溴-2-环丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0817] 根据一般方法II(i)，在化合物41存在下从化合物1起始获得化合物42，其为白色固体，收率61％。
[0818] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.79-.0.82(m,2H,2CH)；0.94-0.99(m,2H,2CH)；1.95-2.02(m,1H,CH)；5.64(s,1H,Ar)；7.60(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.00(d,J
79 +
8.4Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.17(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 303.9。
MP:>250℃。
[0819] 化合物43:8-溴-2-环丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0820] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物42起始获得化合物43。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。获得化合物43，其为白色固体，收率92％。
[0821] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.81-.0.85(m,2H,2CH)；0.98-1.03(m,2H,2CH)；1.98-2.05(m,1H,CH) ；3.44(s,3H,N-CH3) ；6.03(s,1H,Ar) ；7.60(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.03(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.08(d,J1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝318.0。MP:>250℃。
[0822] 实例63:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环丙基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0823]
[0824] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物43起始获得实例63。使反应混合物在150℃下经受微波辐照60分钟。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例63，其为米黄色固体，收率27％。
[0825] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.81-.0.85(m,2H,2CH)；0.98-1.03(m,2H,2CH)；2.00-2.06(m,1H,CH)；3.47(s,3H,N-CH3)；6.02(s,1H,Ar)；7.12(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.72(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.17(d,J1.8Hz,1H,Ar)；8.20(bs,2H,NH2)；8.21(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.41(dd,J 9.3Hz,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.52(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；
+
14.31(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝332.1。MP:>250℃。
[0826] 化合物44:3-环丁基-3-氧代-丙腈。
[0827] 根据一般方法VII(i)从环丁烷碳酰氯起始获得化合物44。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为橙色油状物，收率56％。
[0828] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.85-1.98(m,2H,CH2)；2.05-2.20(m,4H,2CH2)；3.33-3.41(m,1H,CH)；3.95(s,2H,CH2)。
[0829] 化合物45:8-溴-2-环丁基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0830] 根据一般方法II(i)，在化合物44存在下从化合物1起始获得化合物45，其为白色固体，收率60％。
[0831] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.84-2.06(m,2H,CH2)；2.17-2.34(m,4H,2CH2)；3.55(qui,J 8.6Hz,1H,CH)；5.83(s,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.20(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 318.0。
MP:>250℃。
[0832] 化合物46:8-溴-2-环丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0833] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物45起始获得化合物46。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。获得化合物46，其为白色固体，收率89％。
[0834] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.87-2.06(m,2H,CH2)；2.21-2.37(m,4H,2CH2)；3.48(s,3H,N-CH3)；3.59(qui,J 8.5Hz,1H,CH)；6.24(s,1H,Ar) ；7.62(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝332.0。MP:157-159℃。
[0835] 实例64:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环丁基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0836]
[0837] 根据一般方法IV(i)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物46起始获得实例64。使反应混合物在150℃下经受微波辐照30分钟。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例64，其为米黄色固体，收率53％。1
[0838] H-NMR(400MHz,DMSO):1.88-2.10(m,2H,CH2)；2.23-2.38(m,4H,2CH2)；3.52(s,3H,N-CH3) ；3.62(quint,J 8.5Hz,1H,CH)；6.28(s,1H,Ar)；7.14(d,J
9.3Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 8.3Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.22(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.26(bs,2H,NH2)；8.44(dd,J 9.3Hz,J 2.3,Hz 1H,Ar)；8.54(d,J +
2.3Hz,1H,Ar)；14.15(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝346.1。MP:>250℃。
[0839] 化合物47:3-环戊基-3-氧代-丙腈。
[0840] 根据一般方法VII(i)从环戊基碳酰氯起始获得化合物47。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至50％)提供产物，其为浅黄色油状物，收率86％。1
[0841] H-NMR(400MHz,DMSO):1.52-1.90(m,8H,3CH2)；2.92-3.00(m,1H,CH)；4.10(s,2H,CH2)。
[0842] 化合物48:8-溴-2-环戊基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0843] 根据一般方法II(i)，在化合物47存在下从化合物1起始获得化合物48，其为白色固体，收率54％。1
[0844] H-NMR(400MHz,DMSO):1.62-1.75(m,6H,2CH2+2CH)；1.97-2.03(m,2H,2CH)；3.04-3.15(m,1H,CH)；5.76(s,1H,Ar)；7.60(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.00(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.19(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 332.0。
MP:>250℃。
[0845] 化合物49:8-溴-2-环戊基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0846] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物48起始获得化合物49。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。获得化合物49，其为白色固体，收率93％。
[0847] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.64-1.76(m,6H,2CH2+2CH)；2.00-2.06(m,2H,2CH)；3.09-3.17(m,1H,CH) ；3.47(s,3H,N-CH3) ；6.17(s,1H,Ar) ；7.61(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝346.0。MP:131-133℃。
[0848] 实例65:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0849]
[0850] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物49起始获得实例65。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例65，其为白色固体，收率63％。
[0851] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.65-1.79(m,6H,2CH2+2CH)；2.01-2.07(m,2H,2CH)；3.11-3.20(m,1H,CH)；3.50(s,3H,N-CH3)；6.19(s,1H,Ar)；7.12(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.73(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.18(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.21(bs,2H,NH2)；8.21(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.41(dd,J 9.3Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；8.53(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；
+
14.18(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝360.1。MP:>250℃。
[0852] 实例66:2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0853]
[0854] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物49起始获得实例66。向DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，表示初始Pd量)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。将滤液浓缩并且将残余物水解。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(ii)形成盐而提供实例66，其为浅黄色固体，收率40％。
[0855] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.67-1.81(m,6H,2CH2+2CH)；2.03-2.09(m,2H,2CH)；2.80(s,6H,2CH3)；3.14-3.23(m,1H,CH)；3.53(s,3H,N-CH3)；6.25(s,1H,Ar)；7.96(dd,J
8.2Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.26(bs,2H,Ar)；8.35(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.45(d,J
+
1.6Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝373.1。MP:>250℃。
[0856] 化合物50:8-溴-2-环戊基-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0857] 根据一般方法III在碘甲烷D3存在下从化合物48起始获得化合物50。将反应混合物在室温下搅拌2小时。以定量收率获得化合物50，其为白色固体。
[0858] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.65-1.78(m,6H,2CH2+2CH)；2.00-2.05(m,2H,2CH)；3.09-3.17(m,1H,CH)；6.18(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.04(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝349.1。
[0859] 实例67:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0860]
[0861] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物50起始获得实例67。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，70至100％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例67，其为白色固体，收率53％。
[0862] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.66-1.80(m,6H,2CH2+2CH)；2.01-2.08(m,2H,2CH)；3.12-3.20(m,1H,CH) ；6.20(s,1H,Ar) ；7.12(d,J9.3Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J
8.4Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.19(bs,2H,NH2)；8.19(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.22(d,J
8.4Hz,1H,Ar)；8.42(dd,J 9.3Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；8.54(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；
+
14.10(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝363.2。MP:>250℃。
[0863] 实例68:2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基(D3)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0864]
[0865] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物50起始获得实例68。向DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，表示初始Pd量)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH并且向所得DMSO溶液中添加水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(ii)形成盐而提供实例68，其为白色固体，收率31％。
[0866] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.67-1.81(m,6H,2CH2+2CH)；2.02-2.09(m,2H,2CH)；2.81(s,6H,2CH3)；3.13-3.21(m,1H,CH)；6.25(s,1H,Ar)；7.97(dd,J 8.3Hz,J
1.8Hz,1H,Ar)；8.28(bs,2H,Ar)；8.35(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 1.8Hz,1H,Ar)。未观+
察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝376.2。MP:>250℃。
[0867] 化合物51:8-溴-2-环戊基-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0868] 根据一般方法III在碘乙烷存在下从化合物48起始获得化合物51。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至10％)提供化合物51，其为白色固体，收率82％。
[0869] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.26(t,J 7.1Hz,3H,N-CH 2-CH3)；1.63-1.79(m,6H,2CH2+2CH)；2.00-2.07(m,2H,2CH)；3.10-3.18(m,1H,CH)；4.04(q,J
7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.23(s,1H,Ar)；7.62(dd,J8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.05(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝360.0。
[0870] 实例69:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0871]
[0872] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物51起始获得实例69。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，70至100％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例69，其为米黄色固体，收率76％。
[0873] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.30(t,J 7.1Hz,3H,N-CH 2-CH3)；1.66-1.82(m,6H,2CH2+2CH)；2.02-2.08(m,2H,2CH) ；3.12-3.20(m,1H,CH) ；
4.08(q,J 7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.27(s,1H,Ar)；7.13(d,J9.3Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J
8.3Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.20(bs,2H,NH2)；8.23(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.44(dd,J 9.3Hz,J2.2,Hz 1H,Ar)；8.54(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；
+
14.01(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝374.1。MP:>250℃。
[0874] 实例70:2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0875]
[0876] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物51起始获得实例70。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，60％至100％)并根据方法V(ii)形成盐而提供产物，其为白色固体，收率66％。
[0877] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.29(t,J 7.1Hz,3H,N-CH 2-CH3)；1.66-1.81(m,6H,2CH2+2CH)；2.02-2.09(m,2H,2CH) ；2.81(s,6H,2CH3)；
3.13-3.21(m,1H,CH)；4.09(q,J 7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.31(s,1H,Ar)；7.95(dd,J
8.3Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.25(bs,2H,Ar)；8.33(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.43(d,J
+
1.9Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝387.2。MP:>250℃。
[0878] 化合物52:8-溴-2-环戊基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0879] 根据一般方法III在溴丙烷存在下从化合物48起始获得化合物52。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用1N HCl水溶液水解，并且用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至10％)提供化合物52，其为白色固体，收率76％。
[0880] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.94(t,J 7.4Hz,3H,N-CH 2-CH2-CH3)；1.65-1.79(m,8H,3CH2+2CH)；2.00-2.07(m,2H,2CH)；3.09-3.17(m,1H,CH)；3.95-3.98(m,
2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.24(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.05(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝374.0。
[0881] 实例71:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环戊基-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0882]
[0883] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物52起始获得实例71。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，70至100％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例71，其为米黄色固体，收率71％。
[0884] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.94(t,J 7.4Hz,3H,N-CH 2-CH2-CH3)；1.65-1.80(m,8H,3CH2+2CH)；2.01-2.07(m,2H,2CH) ；3.11-3.19(m,1H,CH) ；
3.97-4.01(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.26(s,1H,Ar)；7.14(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.73(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.18(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；
8.31(bs,2H,NH2)；8.42(dd,J 9.3Hz,J 2.3,Hz 1H,Ar)；8.54(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；
+
14.28(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝388.2。MP:>250℃。
[0885] 实例72:2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-丙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0886]
[0887] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物52起始获得实例72。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且通过快速色谱法(EtOAc于环己烷中,60至100％)纯化。根据方法V(ii)形成盐而提供实例72，其为黄色固体，收率44％。
[0888] 1H-NMR(400MHz,DMSO):0.94(t,J 7.4Hz,3H,N-CH 2-CH2-CH3)；1.66-1.81(m,8H,3CH2+2CH)；2.02-2.08(m,2H,2CH) ；2.82(s,6H,2CH3)；
3.12-3.20(m,1H,CH)；4.00-4.03(m,2H,N-CH2-CH2-CH3)；6.32(s,1H,Ar)；7.96(dd,J
8.4Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.27(bs,2H,Ar)；8.34(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.44(d,J
+
1.8Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝401.2。MP:>250℃。
[0889] 化合物53:8-溴-2-环戊基-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0890] 根据一般方法III在1,1,1-三氟-2-碘乙烷存在下从化合物48起始获得化合物53。将反应混合物在室温下搅拌4天。每当在第一天、第二天和第三天之后，添加NaH(1.7当量)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.1当量)。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，
0至30％)提供化合物53，其为浅黄色固体，收率47％。
[0891] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.65-1.78(m,6H,2CH2+2CH)；1.99-2.07(m,2H,2CH)；3.11-3.18(m,1H,CH)；4.94(q,J 9.2Hz,2H,N-CH2-CF3)；6.37(s,1H,Ar)；7.66(dd,J
8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.07(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.14(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝414.0。
[0892] 实例73:2-环戊基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0893]
[0894] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物53起始获得实例73。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，0％至50％)并根据方法V(iii)形成盐而提供产物，其为黄色固体，收率17％。
[0895] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.64-1.81(m,6H,2CH2+2CH)；2.03-2.08(m,2H,2CH)；2.76(s,6H,2CH3)；3.14-3.21(m,1H,CH)；4.99(q,J 9.1Hz,2H,N-CH2-CF3)；6.42(s,1H,Ar)；
7.96(dd,J 8.2Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.16(bs,2H,Ar)；8.35(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.43(d,J
1.5Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝441.2。MP:>250℃。
[0896] 化合物54:3-环己基-3-氧代-丙腈。
[0897] 根据一般方法VII(i)从环己烷碳酰氯起始获得化合物54。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为浅黄色油状物，收率87％。
[0898] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.21-1.25(m,5H,2CH2+CH)；1.59-1.71(m,3H,CH2+CH)；1.81-1.83(m,2H,CH2)；2.42-2.44(m,1H,CH)；4.12(s,2H,CH2)。M/Z(M+H)+＝152.2。
[0899] 化合物55:8-溴-2-环己基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0900] 根据一般方法II(i)，在化合物54存在下从化合物1起始获得化合物55，其为浅米黄色固体，收率81％。
[0901] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.20-1.50(m,5H,2CH2+CH)；1.67-1.79(m,3H,CH2+CH)；1.92-1.95(m,2H,CH2)；2.62-2.68(m,1H,CH)；5.76(s,1H,Ar) ；7.61(dd,J
8.5Hz,1.4Hz,1H,Ar)；8.00(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 1.4Hz,1H,Ar) ；
79 +
12.17(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝346.0。MP:>250℃。
[0902] 化合物56:8-溴-2-环己基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0903] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物55起始获得化合物56。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物56，其为米黄色固体，收率91％。
[0904] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.26-1.55(m,5H,2CH2+CH)；1.69-1.81(m,3H,CH2+CH)；1.96-1.99(m,2H,CH2)；2.67-2.72(m,1H,CH)；3.47(s,3H,N-CH3)；6.17(s,1H,Ar)；
7.62(dd,J 8.4Hz,1.2Hz,1H,Ar)；8.05(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.2Hz,1H,Ar)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝360.0。MP:153-155℃。
[0905] 实例74:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环己基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0906]
[0907] 根据一般方法IV(i)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物56起始获得实例74。使反应混合物在150℃下经受微波辐照30分钟。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例74，其为白色固体，收率64％。
[0908] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.21-1.56(m,5H,2CH2+CH)；1.65-1.83(m,3H,CH2+CH)；1.95-1.99(m,2H,CH2)；2.66-2.75(m,1H,CH)；3.50(s,3H,N-CH3)；6.18(s,1H,Ar)；
7.12(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.73(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；
8.21(bs,2H,NH2)；8.21(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.41(dd,J 9.3Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；
+
8.52(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；14.12(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝374.2。MP:194-197℃。
[0909] 实例75:2-环己基-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0910]
[0911] 根据一般方法IV(i)在3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸存在下从化合物56起始获得实例75。使反应混合物在150℃下经受微波辐照60分钟。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，10％)提供产物，其为白色固体，收率34％。
[0912] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.24-1.60(m,5H,2CH2+CH)；1.68-1.84(m,3H,CH2+CH)；2.00-2.04(m,2H,CH2)；2.71-2.78(m,1H,CH)；3.51(s,3H,N-CH3)；6.07(s,1H,Ar)；
7.57(dd,J 8.2Hz,1.6Hz,1H,Ar)；7.94(bs,1H,Ar)；8.07(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.15(d,J
8.2Hz,1H,Ar)；12.66(bs,1H,NH)。未观察到吡唑甲基的质子信号(推测位于DMSO信号+
下)。M/Z(M+H)＝362.1.MP:>250℃。
[0913] 化合物57:3-环庚基-3-氧代-丙腈。
[0914] 根据一般方法VII(i)从环庚烷羧酸甲酯起始获得化合物57。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，5至55％)提供产物，其为黄色油状物，收率86％。
[0915] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.41-1.68(m,10H,4CH2+2CH)；1.80-1.86(m,2H,2CH)；2.60-2.68(m,1H,CH)；4.12(s,2H,CH2)。
[0916] 化合物58:8-溴-2-环庚基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0917] 根据一般方法II(i)，在化合物57存在下从化合物1起始获得化合物58，其为白色固体，收率38％。
[0918] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.79-1.77(m,10H,4CH2+2CH)；1.94-2.00(m,2H,2CH)；2.83-2.89(m,1H,CH)；5.76(s,1H,Ar)；7.61(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.19(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝360.0。
[0919] 化合物59:8-溴-2-环庚基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0920] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物58起始获得化合物59。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物59，其为白色固体，收率96％。
[0921] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.54-1.80(m,10H,4CH2+2CH)；1.98-2.05(m,2H,2CH)；2.86-2.93(m,1H,CH) ；3.47(s,3H,N-CH3) ；6.17(s,1H,Ar) ；7.62(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝374.1。
[0922] 实例76:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-环庚基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0923]
[0924] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物59起始获得实例76。通过快速色谱法纯化(MeOH于DCM中，5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例76，其为黄色固体，收率60％。
[0925] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.51-1.81(m,10H,4CH2+2CH)；1.99-2.06(m,2H,2CH)；2.88-2.95(m,1H,CH)；3.51(s,3H,N-CH3)；6.19(s,1H,Ar)；7.16(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；
7.74(dd,J 8.4Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.20(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.22(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；
8.33(bs,2H,NH2)；8.45(dd,J 9.3Hz,J 2.1Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；
+
14.22(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝415.1。MP:155-166℃。
[0926] 实例77:2-环庚基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0927]
[0928] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物59起始获得实例77。向DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，Pd)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH并且向所得DMSO溶液中添加水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(ii)形成盐而提供实例77，其为黄色固体，收率41％。
[0929] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.53-1.80(m,10H,4CH2+2CH)；1.98-2.05(m,2H,2CH)；2.81(s,6H,2CH3)；2.88-2.95(m,1H,CH)；3.52(s,3H,N-CH3)；6.23(s,1H,Ar)；7.95(dd,J
8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.26(bs,2H,Ar)；8.33(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.44(d,J
+
1.6Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝401.2。MP:>250℃。
[0930] 化合物60:8-溴-2-环庚基-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0931] 根据一般方法III在碘乙烷存在下从化合物58起始获得化合物60。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用1N HCl水溶液水解，并且用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。获得化合物60，其为橙色固体，收率99％。
[0932] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.26(t,J 7.1Hz,3H,N-CH 2-CH3)；1.53-1.80(m,10H,4CH2+2CH)；1.99-2.06(m,2H,2CH)；2.90(tt,J9.09Hz,J 4.1Hz,1H,CH)；
4.04(q,J 7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.23(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝388.0。
[0933] 实例78:2-环庚基-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-乙基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0934]
[0935] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物60起始获得实例78。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，0至100％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例78，其为黄色固体，收率44％。
[0936] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.29(t,J 7.1Hz,3H,N-CH 2-CH3)；1.51-1.83(m,10H,4CH2+2CH)；2.00-2.07(m,2H,2CH)；2.79(s,6H,2CH3)；2.92(tt,J
10.0Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；4.10(q,J 7.1Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.29(s,1H,Ar)；7.95(dd,J
8.3Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.20(bs,2H,Ar)；8.34(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.43(d,J
+
1.5Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝401.2。MP:>250℃。
[0937] 化合物61:3-氧代-4-苯基-丁腈。
[0938] 根据一般方法VII(i)从苯基乙酰氯起始获得化合物61。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中,0至30％)提供产物，其为橙色油状物，收率76％。
[0939] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.87(s,2H,CH2)；4.12(s,2H,CH2)；7.18-7.27(m,5H,Ar)。
[0940] 化合物62:2-苄基-8-溴-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0941] 根据一般方法II(i)，在化合物61存在下从化合物1起始获得化合物62，其为浅黄色固体，收率67％。
[0942] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.99(s,2H,CH2)；5.69(s,1H,Ar)；7.22-7.24(m,1H,Ar)；7.30-7.33(m,4H,Ar)；7.63(dd,J 8.5Hz,1.6Hz,1H,Ar)；8.01(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；
79 +
8.13(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；12.17(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝354.0。MP:>250℃。
[0943] 化合物63:2-苄基-8-溴-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0944] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物62起始获得化合物63。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。获得化合物63，其为米黄色固体，收率77％。
[0945] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.43(s,3H,N-CH3)4.02(s,2H,CH2)；6.08(s,1H,Ar)；7.22-7.24(m,1H,Ar)；7.30-7.33(m,4H,Ar)；7.63(dd,J8.4Hz,1.5Hz,1H,Ar)；8.04(d,J
79 +
8.4Hz,1H,Ar)；8.14(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝368.0。MP:134-135℃。
[0946] 实例79:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-苄基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0947]
[0948] 根据一般方法IV(i)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物63起始获得实例79。使反应混合物在150℃下经受微波辐照60分钟。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例79，其为白色固体，收率27％。1
[0949] H-NMR(400MHz,DMSO):3.47(s,3H,N-CH3)；4.05(s,2H,CH2)；6.10(s,1H,Ar)；7.13(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.21-7.25(m,1H,Ar)；7.31-7.37(m,4H,Ar)；7.76(dd,J
8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.22(bs,2H,NH2)；8.24(d,J
1.8Hz,1H,Ar)；8.43(dd,J 9.3Hz,J 2.3Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；
+
14.06(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝382.2。MP:>250℃。
[0950] 化合物64:3-(4-氟-苯基)-3-氧代-丙腈。
[0951] 根据一般方法VII(i)从4-氟苄基氯起始获得化合物64。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至30％)提供产物，其为黄色固体，收率84％。1
[0952] H-NMR(400MHz,DMSO):4.75(s,2H,CH2) ；7.41(t,J 8.6Hz,2H,Ar)；+
8.01-8.05(m,2H,Ar)。M/Z(M+H)＝164.1。
[0953] 化合物65:8-溴-2-(4-氟-苯基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0954] 根据一般方法II(i)，在化合物64存在下从化合物1起始获得化合物65，其为白色固体，收率77％。1
[0955] H-NMR(400MHz,DMSO):6.39(s,1H,Ar) ；7.30(t,J 8.9Hz,2H,Ar)；7.67(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.02-8.06(m,3H,Ar)；8.27(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
12.39(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝358.0。MP:>250℃。
[0956] 化合物66:8-溴-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0957] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物65起始获得化合物66。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物66，其为白色固体，收率89％。
[0958] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.55(s,3H,N-CH3) ；6.85(s,1H,Ar)；7.34(t,J8.5Hz,2H,Ar)；7.69(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.04-8.11(m,3H,Ar)；8.28(s,1H,Ar)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝372.0。MP:>250℃。
[0959] 实例80：8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(4-氟-苯基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0960]
[0961] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物66起始获得实例80。使反应混合物在150℃下经受微波辐照30分钟。通过快速色谱法纯化(MeOH于EtOAc中，0至10％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例80，其为米黄色固体，收率67％。
1
[0962] H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3) ；6.85(s,1H,Ar)；7.15(d,J9.2Hz,1H,Ar)；7.31-7.37(m,2H,Ar) ；7.89(dd,J 8.3Hz,1.7Hz,1H,Ar) ；
8.04-8.09(m,2H,Ar)；8.24(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.26(bs,2H,NH2)；8.32(d,J
1.7Hz,1H,Ar)；8.46(dd,J 9.2Hz,J 2.1,Hz 1H,Ar)；8.56(d,J 2.1Hz,1H,Ar)；
+
14.10(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝386.2。MP:>250℃。
[0963] 实例81:2-(4-氟-苯基)-4-甲基-8-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0964]
[0965] 根据一般方法IV(i)在3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸存在下从化合物66起始获得实例81。使反应混合物在150℃下经受微波辐照60分钟。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，80％)提供产物，其为白色固体，收率66％。
[0966] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.55(s,3H,N-CH3) ；6.79(s,1H,Ar) ；7.31-7.36(m,2H,Ar)；7.61-7.64(m,1H,Ar)；8.03-8.09(m,3H,Ar)；8.13-8.18(m,2H,Ar)。
+
未观察到吡唑甲基和NH的质子信号(推测位于DMSO信号下)。M/Z(M+H)＝374.1。
MP:>250℃。
[0967] 化合物67:3-呋喃-2-基-3-氧代-丙腈。
[0968] 根据一般方法VII(i)从2-呋喃基氯起始获得化合物67。在iPr2O中研碎提供产物，其为棕色固体，收率44％。
[0969] 1H-NMR(400MHz,DMSO):4.52(s,2H,CH2)；6.78(dd,J 3.7Hz,1.5Hz,1H,Ar)；7.56(d,J 3.7Hz,1H,Ar)；8.09(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。
[0970] 化合物68:8-溴-2-呋喃-2-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0971] 根据一般方法II(i)，在化合物67存在下从化合物1起始获得化合物68，其为米黄色固体，收率41％。
[0972] 1H-NMR(400MHz,DMSO):6.20(s,1H,Ar)；6.65(dd,J 3.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；7.04(d,J 3.3Hz,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；7.81(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；
79 +
8.04(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.18(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.38(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝
330.0。MP:>250℃。
[0973] 化合物69:8-溴-2-呋喃-2-基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0974] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物68起始获得化合物69。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。获得化合物69，其为绿色固体，收率60％。
[0975] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.52(s,3H,N-CH3)；6.63(s,1H,Ar)；6.68(dd,J3.4Hz,1.7Hz,1H,Ar)；7.02(d,J 3.4Hz,1H,Ar)；7.68(dd,J8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；
7.85(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.19(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝344.0。MP:192-194℃。
[0976] 实例82:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-呋喃-2-基-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0977]
[0978] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物69起始获得实例82。通过快速色谱法纯化(EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例82，其为棕色固体，收率51％。1
[0979] H-NMR(400MHz,DMSO):3.56(s,3H,N-CH3)；6.66(s,1H,Ar)；6.68(dd,J3.3Hz,1.7Hz,1H,Ar)；7.00(d,J 3.3Hz,1H,Ar)；7.14(d,J9.2Hz,1H,Ar)；7.80(dd,J
8.4Hz,1.7Hz,1H,Ar)；7.85(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.24-8.27(m,4H,2Ar+NH2)；8.46(dd,J +
9.2Hz,J 2.0,Hz 1H,Ar)；8.57(d,J 2.0Hz,1H,Ar)；14.03(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝
358.1。MP:218-229℃。
[0980] 化合物70:3-氧代-3-(四氢-噻喃-4-基)-丙腈。
[0981] 根据一般方法VII(i)从四氢噻喃-4-羧酸甲酯起始获得化合物70。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至70％)提供产物，其为黄色油状物，收率61％。1
[0982] H-NMR(400MHz,DMSO):1.44-1.57(m,2H,2CH)；2.08-2.15(m,2H,2CH)；2.53-2.63(m,5H,CH+S(CH2)2；4.14(s,2H,CH2)。
[0983] 化合物71:8-溴-2-(四氢-噻喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0984] 根据一般方法II(ii)，在化合物70存在下从化合物1起始获得化合物71，其为白色固体，收率44％。
[0985] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.71-1.84(m,2H,2CH)；2.20-2.28(m,2H,2CH)；2.63-2.82(m,5H,CH+S(CH2)2)；5.80(s,1H,Ar)；7.62(dd,J8.4Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.01(d,J
79 +
8.4Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；12.21(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 364.0。
MP:>250℃。
[0986] 化合物72:8-溴-4-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0987] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物71起始获得化合物72。将反应混合物在室温下搅拌3小时。获得化合物72，其为米黄色固体，收率91％。
[0988] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.76-1.86(m,2H,2CH)；2.23-2.27(m,2H,2CH)；2.67-2.71(m,2H,2S-CH) ；2.76-2.84(m,3H,CH+2S-CH)；3.47(s,3H,N-CH3)；
6.22(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.04(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝378.0。
[0989] 实例83:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-噻喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0990]
[0991] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物72起始获得实例83。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩。根据方法V(ii)形成盐而提供实例83，其为白色固体，收率83％。
[0992] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.79-1.89(m,2H,2CH)；2.24-2.28(m,2H,2CH)；2.67-2.71(m,2H,2S-CH) ；2.77-2.85(m,3H,CH+2S-CH)；3.50(s,3H,N-CH3)；
6.23(s,1H,Ar)；7.11(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 8.4Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.19(d,J
1.9Hz,1H,Ar)；8.20(bs,2H,NH2)；8.21(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.40(dd,J 9.3Hz,J 2.2,Hz +
1H,Ar)；8.53(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；14.20(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝392.1。MP:>250℃。
[0993] 化合物73:8-溴-2-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[0994] 在惰性气氛下，向通过冰浴冷却的化合物72(85mg)于CH2Cl2(1.5ml)中的悬浮液中，添加mCPBA(90mg,2.3当量)。将反应混合物在室温下搅拌6天，然后通过NaHCO3饱和水溶液(30ml)水解，并且用EtOAc萃取两次(2*25ml)。将有机层合并，经MgSO4干燥并且79 +
浓缩。获得化合物73，其纯度为57％，并且未完全表征。M/Z(M[ Br]+H)＝410.0。
[0995] 实例84:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[0996]
[0997] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物73起始获得实例84。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至10％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例84，其为白色固体，收率16％。
[0998] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.16-2.25(m,2H,2CH)；2.32-2.36(m,2H,2CH)；3.11-3.16(m,3H,CH+2SO2CH)；3.30-3.37(m,2H,2SO2CH)；3.49(s,3H,N-CH3)；
6.26(s,1H,Ar)；7.11(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 8.4Hz,1.8Hz,1H,Ar)；
8.18(bs,2H,NH2)；8.18(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.22(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.38(dd,J 9.3Hz,J +
2.2,Hz 1H,Ar)；8.45(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；14.17(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝ 424.2。
MP:>250℃。
[0999] 化合物74:8-溴-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1000] 根据一般方法II(i)，在3-氧代-3-吡啶-3-基丙腈存在下，从化合物1起始获得化合物74，其为浅绿色固体，收率68％。
[1001] 1H-NMR(400MHz,DMSO):6.56(s,1H,Ar)；7.58(dd,J 7.5Hz,J4.9Hz,1H,Ar)；7.71(dd,J 8.5Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.07(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；
8.44-8.47(m,1H,Ar)；8.65(d,1H,J4.8Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；9.23(d,1H,J 2.0Hz,1H,Ar)；
79 +
12.49(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝341.0。
[1002] 化合物75:8-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1003] 根据一般方法IV(i)在3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸存在下从化合物74起始获得化合物75。使反应混合物在120℃下经受微波辐照30分钟。向反应混合物中加入水并沉淀。收集所得固体，用水、EtOAc洗涤，在减压和50℃下用P2O5干燥。以定量收率获得化合物75，其为棕色固体。
[1004] M/Z(M+H)+＝329.1.MP:>250℃。
[1005] 实例85:4-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1006]
[1007] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的化合物75(1.0当量)于DMF(c＝0.2molL-1)中的溶液中，分3份添加NaH(于矿物油中，60％，3.4当量)。将混合物搅拌15分钟，然后添加碘甲烷(4.2当量)。移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水水解并随后用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。将残余物用Et2O吸收。收集所得固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例85，其为棕色固体，收率18％。
[1008] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3)；3.92(s,3H,N-CH3)；6.93(s,1H,Ar)；7.55(dd,J 7.9Hz,J 4.8Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 8.3Hz,J 1.3Hz,1H,Ar)；
8.13-8.18(m,2H,Ar)；8.29(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；8.37-8.39(m,1H,Ar)；8.50(s,1H,Ar)；
+
8.63(d,1H,J 4.8Hz,J 1.2Hz,1H,Ar)；9.25(d,1H,J 1.2Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝357.1。
MP:>250℃。
[1009] 化合物76:3-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙腈。
[1010] 根据一般方法VII(i)从四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯起始获得化合物76。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至70％)提供产物，其为黄色油状物，收率83％。
[1011] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.40-1.50(m,2H,2CH)；1.72-1.75(m,2H,2CH)；2.69(tt,J11.4Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.30(td,J 11.6Hz,J1.9Hz,2H,2OCH)；3.82-3.87(m,2H,2OCH)；
4.15(s,2H,CH2)。
[1012] 化合物77:8-溴-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1013] 根据一般方法II(i)，在化合物76存在下从化合物1起始获得化合物77，其为米黄色固体，收率57％。
[1014] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.66-1.76(m,2H,2CH)；1.84-1.88(m,2H,2CH)；2.93(tt,J 11.6Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.45(td,J 11.6Hz,J2.1Hz,2H,2O-CH)；
3.90-3.94(m,2H,2O-CH)；5.81(s,1H,Ar)；7.62(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.01(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.10(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.21(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝ 348.0。
MP:>250℃。
[1015] 化合物78:8-溴-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1016] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物77起始获得化合物78。将反应混合物在室温下搅拌2小时。以定量收率获得化合物78，其为白色固体。
[1017] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.69-1.80(m,2H,2CH)；1.87-1.91(m,2H,2CH)；2.97(tt,J11.5Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.5Hz,J2.2Hz,2H,2O-CH)；3.48(s,3H,NCH3)；
3.93-3.96(m,2H,2O-CH)；6.24(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.06(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝362.2。MP:>250℃。
[1018] 实例86:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1019]
[1020] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物78起始获得实例86。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，10％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例86，其为白色固体，收率67％。
[1021] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.70-1.91(m,4H,2CH2)；2.98(tt,J11.4Hz,J4.2Hz,1H,CH)；3.44-3.51(m,5H,2O-CH+NCH3)；3.93-3.98(m,2H,2O-CH)；6.24(s,1H,Ar)；
7.10(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.74(dd,J 8.3Hz,1.7Hz,1H,Ar)；8.12(bs,2H,NH2)；8.19(d,J
1.7Hz,1H,Ar)；8.21(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.39(dd,J 9.2Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；8.52(d,J +
2.2Hz,1H,Ar)；14.17(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝376.2。MP:>250℃。
[1022] 实例87:4-甲基-8-(1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1023]
[1024] 根据一般方法IV(iv)在1-H-吡唑-4-硼酸存在下从化合物78起始获得实例87。将滤液通过制备性HPLC纯化。将残余物用Et2O吸收。收集所得固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例87，其为白色固体，收率44％。
[1025] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.70-1.91(m,4H,2CH2)；2.99(tt,J11.5Hz,J4.1Hz,1H,CH)；3.44-3.52(m,5H,2O-CH+NCH3)；3.93-3.98(m,2H,2O-CH)；6.20(s,1H,Ar)；
7.72(dd,J 8.3Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.10(d,1H,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.14(d,1H,J
+
1.4Hz,1H,Ar)；8.32(bs,2H,Ar)。未观察到吡唑环的NH。M/Z(M+H)＝350.1。MP:>250℃。
[1026] 实例88:3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苄腈。
[1027]
[1028] 根据一般方法IV(iii)在3-氰基苯基硼酸存在下从化合物78起始获得实例88。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，30至60％)提供实例88，其为白色固体，收率
97％。
[1029] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.70-1.92(m,4H,2CH2)；2.98(tt,J11.4Hz,J4.0Hz,1H,CH)；3.43-3.51(m,5H,2O-CH+NCH3)；3.93-3.97(m,2H,2O-CH)；6.24(s,1H,Ar)；
7.74(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；7.81(dd,J 8.3Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.93-7.95(m,1H,Ar)；
+
7.93-7.94(m,1H,Ar)；8.14-8.16(m,2H,Ar)；8.32(bs,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝ 385.2。
MP:210-216℃。
[1030] 实例89:4-甲基-8-吡啶-3-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1031]
[1032] 根据一般方法IV(iv)在3-吡啶硼酸存在下从化合物78起始获得实例89。将滤液通过制备性HPLC纯化。与1N HCl水溶液共蒸发之后，将残余物用Et2O吸收，收集固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例89，其为黄色固体，收率67％。
[1033] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.72-1.82(m,2H,2CH)；1.88-1.91(m,2H,2CH)；2.99(tt,J11.5Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.6Hz,J2.1Hz,2H,2O-CH)；3.52(s,3H,NCH3)；
3.93-3.97(m,2H,,2O-CH)；6.26(s,1H,Ar)；7.88(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；
7.92(dd,J 7.9Hz,J 5.0Hz,1H,Ar)；8.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.34(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；
8.67-8.69(m,1H,Ar)；8.86(d,J 5.0Hz,1H,Ar)；9.25(bs,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。
+
M/Z(M+H)＝361.2。MP:202-224℃。
[1034] 实例90:4-甲基-8-吡啶-4-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1035]
[1036] 根据一般方法IV(iv)在4-吡啶硼酸存在下从化合物78起始获得实例90。将滤液通过制备性HPLC纯化。与1N HCl水溶液共蒸发之后，将残余物用Et2O吸收，收集固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例90，其为浅黄色固体，收率30％。
[1037] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.72-1.82(m,2H,2CH)；1.88-1.92(m,2H,2CH)；2.99(tt,J11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.5Hz,J2.1Hz,2H,2O-CH)；3.53(s,3H,N-CH3)；
3.94-3.97(m,2H,2O-CH)；6.28(s,1H,Ar)；7.98(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.32(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.38-8.40(m,2H,Ar)；8.43(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.97-8.99(m,2H,Ar)。未+
观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝361.2。MP:218-223℃。
[1038] 实例91:4-甲基-8-噁唑-2-基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1039]
[1040] 在惰性气氛下，将化合物78(75mg,1.0当量)、异噁唑(27μl,2.0当量)、特戊酸(9mg,0.4当量)、乙酸钯(2.4mg,0.05当量)、 AHI(10mg,0.1当量)和K2CO3(90mg,3.1当量)在DMA(1.4ml)中的混合物在110℃下加热16小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl水溶液(20ml)水解，并且用EtOAc(30ml)萃取两次。将有机层合并，用盐水(40ml)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。将粗料通过制备性HPLC纯化。将残余物用Et2O吸收。收集所得固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例91，其为白色固体，收率8％。
[1041] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.72-1.82(m,2H,2CH)；1.89-1.93(m,2H,2CH)；3.00(tt,J11.4Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.49(td,J 11.6Hz,J1.8Hz,2H,2O-CH)；3.50(s,3H,N-CH3)；
3.94-3.98(m,2H,2O-CH)；6.24(s,1H,Ar)；7.82(dd,J 8.3Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；
8.04(s,1H,Ar)；8.21(d,1H,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.24(d,1H,J 1.5Hz,1H,Ar)；
+
8.61(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝351.2。MP:209-216℃。
[1042] 实例92:4-甲基-8-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1043]
[1044] 根据一般方法IV(iv)在3-甲基-1-H-吡唑-4-硼酸存在下从化合物78起始获得实例92。将滤液通过制备性HPLC纯化。将残余物用Et2O吸收并且收集所得固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例92，其为白色固体，收率42％。1
[1045] H-NMR(400MHz,DMSO):1.68-1.81(m,2H,2CH)；1.85-1.90(m,2H,2CH)；2.48(s,3H,CH3)；2.98(tt,J 11.3Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.47(td,J 11.4Hz,J
2.0Hz,2H,2O-CH)；3.49(s,3H,N-CH3)；3.92-3.97(m,2H,2O-CH)；6.21(s,1H,Ar)；
7.59(dd,J 8.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.04(d,1H,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.06(s,1H,Ar)；
+
8.12(d,1H,J 8.3Hz,1H,Ar)。未观察到吡唑环的NH。M/Z(M+H)＝364.1。MP:223-229℃。
[1046] 实例93:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1047]
[1048] 根据一般方法IV(iv)在2-甲基甲基吡啶-4-硼酸存在下从化合物78起始获得实例93。向于DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，Pd)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH并且向所得DMSO溶液中添加水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(iii)形成盐而提供实例93，其为米黄色固体，收率46％。
[1049] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.73-1.83(m,2H,2CH)；1.88-1.92(m,2H,2CH)；2.84(s,3H,CH3)；3.00(tt,J 11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.49(td,J 11.5Hz,J
2.1Hz,2H,2O-CH)；3.53(s,3H,N-CH3)；3.95-3.98(m,2H,2O-CH)；6.30(s,1H,Ar)；
8.00(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.31(dd,J 6.2Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.34(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.44(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.46(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.88(d,J
+
6.2Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝375.2。MP:159-161℃。
[1050] 实例94:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1051]
[1052] 实例94根据一般方法IV(iv)在2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物78起始获得。向于DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，Pd)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH并且向所得DMSO溶液中添加水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(iii)形成盐而提供实例94，其为白色固体，收率56％。
[1053] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.69-1.79(m,2H,2CH)；1.86-1.89(m,2H,2CH)；2.67(s,3H,CH3)；2.96(tt,J 11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.46(td,J 11.6Hz,J
2.1Hz,2H,2O-CH)；3.54(s,3H,N-CH3)；3.91-3.95(m,2H,2O-CH)；6.27(s,1H,Ar)；
7.58(dd,J 8.1Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.93(dd,J 7.6Hz,J 5.8Hz,1H,Ar)；8.10(d,J
1.7Hz,1H,Ar)；8.29(d,J8.1Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；8.83(dd,J 5.7Hz,J
1.3Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝375.2。MP:167-169℃。
[1054] 实例95:4-甲基-8-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1055]
[1056] 根据一般方法IV(iv)在2-甲基吡啶-5-硼酸存在下从化合物78起始获得实例95。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。根据方法V(ii)，未经纯化而从粗产物形成盐，提供实例95，其为棕色固体，收率63％。
1
[1057] H-NMR(400MHz,DMSO):1.72-1.82(m,2H,2CH)；1.85-1.91(m,2H,2CH)；2.75(s,3H,CH3)；2.99(tt,J 11.5Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.5Hz,J
1.9Hz,2H,2O-CH)；3.52(s,3H,N-CH3)；3.93-3.97(m,2H,2O-CH)；6.27(s,1H,Ar)；
7.54(m,1H,NH)；7.86-7.90(m,2H,Ar)；8.27(d,J 8.36Hz,1H,Ar)；8.34(d,J
+
1.4Hz,1H,Ar)；8.70(d,J 7.6Hz,1H,Ar)；9.15(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝375.1。MP:在167℃下分解。
[1058] 实例96:4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-8-[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，钠盐。
[1059]
[1060] 在惰性气氛下，将实例88(142mg,1.0当量)、叠氮化钠(122mg,5当量)和氯化铵(99mg,5当量)在DMF(3.7ml)中的混合物在80℃下加热5天。冷却后，将反应混合物过滤。用DMF(1.0ml)洗涤固体，并且通过制备性HPLC纯化滤液。获得白色固体状的四唑。
[1061] 在无水条件下，向上述四唑于MeOH中的悬浮液中，添加甲醇钠(1.0当量)。混合物缓慢变得较非均相。室温下2小时后，将反应混合物过滤。将滤液浓缩并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例96，其为白色固体，收率31％。1
[1062] H-NMR(400MHz,DMSO):1.72-1.82(m,2H,2CH)；1.91-1.95(m,2H,2CH)；3.05(tt,J 11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.49(td,J 11.5Hz,J1.9Hz,2H,2O-CH)；
3.53(s,3H,N-CH3)；3.94-3.97(m,2H,2O-CH2)；6.27(s,1H,Ar)；7.57(t,J 7.7Hz,1H,Ar)；
7.72-7.74(m,1H,Ar)；7.84(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.08-8.09(m,1H,Ar)；8.26(d,J +
8.3Hz,1H,Ar)；8.29(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.40(m,1H,Ar)；8.50(bs,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
428.2。MP:219-227℃。
[1063] 实例97:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1064]
[1065] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物78起始获得实例97。对来自滤液沉淀的固体和初始固体通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，80至100％)并根据方法V(ii)形成盐，而提供实例97，其为浅米黄色固体，收率95％。
[1066] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.73-1.83(m,2H,2CH)；1.87-1.90(m,2H,2CH)；2.82(s,6H,2CH3)；2.99(tt,J 11.5Hz,J 4.1Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.6Hz,J
2.1Hz,2H,2O-CH)；3.53(s,3H,N-CH3)；3.94-3.98(m,2H,2O-CH)；6.29(s,1H,Ar)；
7.96(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.25(bs,2H,Ar)；8.34(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.44(d,J +
1.8Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝389.1。MP:>250℃。
[1067] 化合物79:4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]氧杂硼戊环-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1068] 根据一般方法VI从化合物78起始获得化合物79。在Et2O中研碎粗产物提供纯的产物，其为浅米黄色固体，收率99％。
[1069] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.36(s,12H,4*CH3)；1.70-1.80(m,2H,2CH)；1.89-1.93(m,2H,2CH)；2.98(tt,J 11.5Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.48(dt,J 11.6Hz,J
2.1Hz,5H,2O-CH)；3.50(s,3H,N-CH3)；3.94-3.97(m,2H,2O-CH)；6.22(s,1H,Ar)；
7.69(dd,J 7.8Hz,1.0Hz,1H,Ar)；8.16(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；8.30(d,J 1.0Hz,1H,Ar)。M/+
Z(M+H)＝328.2。
[1070] 实例98:8-(6-氨基-哒嗪-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1071]
[1072] 根据一般方法IV(iv)在3-氨基-6-氯哒嗪存在下从化合物79起始获得实例98。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至10％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例98，其为棕色固体，收率26％。
[1073] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.72-1.82(m,2H,2CH)；1.89-1.93(m,2H,2CH)；3.00(tt,J11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.46-3.54(m,5H,2O-CH+N-CH3)；3.93-3.98(m,2H,2O-CH)；
6.28(s,1H,Ar)；7.55(bs,2H,NH2)；7.62(d,J 9.6Hz,1H,Ar)；8.02(dd,J
8.3Hz,1.6Hz,1H,Ar)；8.31(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.56(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.55(d,J
9.6Hz,1H,Ar)；8.70(bs,1H,NH).M/Z(M+H)+＝377.2。MP:140-146℃。
[1074] 实例99:8-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1075]
[1076] 根据一般方法IV(iv)在3-溴-2,6-二甲基吡啶存在下从化合物79起始获得实例99。向于DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，Pd)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH并且向所得DMSO溶液中添加水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(iii)形成盐而提供实例99，其为紫色固体，收率84％。
[1077] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.69-1.80(m,2H,2CH)；1.86-1.90(m,2H,2CH)；2.67(s,3H,CH3)；2.81(s,3H,CH3)；2.96(tt,J 11.4Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.47(td,J
11.5Hz,J 2.2Hz,2H,2O-CH)；3.54(s,3H,N-CH3) ；3.92-3.96(m,2H,2O-CH)；
6.28(s,1H,Ar)；7.55(dd,J 8.2Hz,1.6Hz,1H,Ar)；7.83(d,J 8.1Hz,1H,Ar)；8.07(d,J
1.6Hz,1H,Ar)；8.29(d,J 8.6Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 8.1Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信+
号。M/Z(M+H)＝388.2。MP:231-235℃。
[1078] 实例100:3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苯磺酰胺。
[1079]
[1080] 根据一般方法IV(iv)在3-溴苯磺酰胺频哪醇酯存在下从化合物78起始获得实例100。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至2％)提供实例100，其为米黄色固体，收率34％。1
[1081] H-NMR(400MHz,DMSO):1.71-1.82(m,2H,2CH)；1.87-1.91(m,2H,2CH)；3.00(tt,J11.7Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.6Hz,J2.1Hz,2H,2O-CH)；3.52(s,3H,N-CH3)；
3.93-3.97(m,2H,2O-CH)；6.25(s,1H,Ar)；7.50(s,2H,NH2)；7.76(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；
7.81(dd,J8.3Hz,1.7Hz,1H,Ar)；7.91-7.94(m,1H,Ar)；8.06-8.08(m,1H,Ar)；
+
8.25(m,1H,Ar)；8.26(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝439.1。
MP:在178℃下分解。
[1082] 化合物80:3-溴-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-苯磺酰胺。
[1083] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的3-溴苯磺酰氯(140μl,1当量)于CH2Cl2(5ml)中的溶液中，相继地添加二异丙基乙胺(260μl，1.5当量)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(110μl,1.2当量)。移除冰浴并且将反应混合物在室温下搅拌2小时，用0.5N HCl水溶液(25ml)水解并且用CH2Cl2萃取两次(2*30ml)。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。未经进一步纯化而获得化合物80，其为白色固体，收率80％。1
[1084] H-NMR(400MHz,DMSO):1.02(s,6H,2CH3)；3.20(d,J 5.8Hz,2H,CH2OH)；4.78(t,5.8Hz,1H,CH2OH)；7.48(s,1H,NH)；7.53(t,J7.9Hz,1H,Ar)；7.79-7.84(m,2H,Ar)；
79 + +
7.99(t,J 1.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+Na)＝330.0。
[1085] 实例101:N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-3-[4-甲基-5-氧代-2-(四氢-吡喃-4-基)-4,5-二氢-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-8-基]-苯磺酰胺。
[1086]
[1087] 根据一般方法IV(iii)在化合物80存在下从化合物79起始获得实例101。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至10％)提供实例101，其为浅粉色固体，收率28％。
[1088] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.05(s,6H,2CH3) ；1.71-1.82(m,2H,2CH) ；1.87-1.91(m,2H,2CH)；3.00(tt,J 11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.22(d,J 5.9Hz,2H,CH2OH)；
3.48(td,J 11.7Hz,J 2.2Hz,2H,2O-CH)；3.52(s,3H,N-CH3)；3.93-3.97(m,2H,2O-CH)；
4.77(t,5.9Hz,1H,CH2OH)；6.25(s,1H,Ar)；7.51(s,1H,NH)；7.74(t,J 7.8Hz,1H,Ar)；
7.81(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；7.92-7.95(m,1H,Ar)；8.05-8.08(m,1H,Ar)；8.25(d,J +
1.8Hz,1H,Ar)；8.27(m,1H,Ar)；8.27(d,J 8.3Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H) ＝ 511.2。
MP:223-226℃。
[1089] 化合物81:8-溴-4-(2,2-二氟-乙基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1090] 根据一般方法III在1,1-二氟-2-碘乙烷存在下从化合物77起始获得化合物81。将反应混合物在80℃下搅拌17小时。获得被化合物82(8-溴-5-二氟甲氧基-2-(四氢-吡喃-4-基)-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-26％)污染的化合物81，其为白色固体，收率
99％。
[1091] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.69-1.80(m,2H,2CH)；1.87-1.91(m,2H,2CH)；2.97(tt,J 11.5Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.5Hz,J2.0Hz,2H,2O-CH)；
3.92-3.96(m,2H,2O-CH)；4.49(td,J 14.6Hz,3.8Hz,2H,N-CH2-CHF2)；6.37(s,1H,Ar)；
6.39(tt,J 55.0Hz,3.8Hz,1H,N-CH2-CHF2)；7.66(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.07(d,J
79 +
8.5Hz,1H,Ar)；8.15(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝412.0。MP:126-130℃。
[1092] 实例102:4-(2,2-二氟-乙基)-8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1093]
[1094] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物81起始获得实例102。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过2种快速色谱法纯化(第一次：
MeOH于CH2Cl2中，0至10％，第二次：EtOAc)并根据方法V(ii)形成盐，而提供实例102，其为白色固体，收率32％。
1
[1095] H-NMR(400MHz,DMSO):1.71-1.81(m,2H,2CH)；1.87-1.91(m,2H,2CH)；2.81(s,6H,2CH3)；2.99(tt,J 11.6Hz,J 3.9Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.5Hz,J
2.0Hz,2H,2O-CH)；3.94-3.97(m,2H,2O-CH)；4.54(td,J 14.7Hz,3.9Hz,2H,N-CH2-CHF2)；
6.42(tt,J 55.0Hz,3.9Hz,1H,N-CH2-CHF2)；6.43(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.3Hz,J
1.7Hz,1H,Ar)；8.27(bs,2H,Ar)；8.36(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 1.7Hz,1H,Ar)。未观+
察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝439.2。MP:>250℃。
[1096] 实例103:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-(2,2-二氟-乙基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1097]
[1098] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物81起始获得实例103。将固体通过制备性HPLC纯化。将残余物用于MeOH中的HCl(1.25N)吸收，收集所得固体，用Et2O洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得实例103，其为黄色固体，收率40％。
[1099] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.71-1.81(m,2H,2CH)；1.87-1.91(m,2H,2CH)；2.99(tt,J 11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.4Hz,J2.0Hz,2H,2O-CH)；
3.94-3.97(m,2H,2O-CH)；4.52(td,J 14.6Hz,3.8Hz,2H,N-CH2-CHF2)；6.39(s,1H,Ar)；
6.46(tt,J 55.1Hz,3.8Hz,1H,N-CH2-CHF2)；7.08(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.78(dd,J
8.4Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.06(bs,2H,NH2)；8.21(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.23(d,J
8.4Hz,1H,Ar)；8.38(dd,J 9.2Hz,J 2.1,Hz 1H,Ar)；8.53(d,J 2.1Hz,1H,Ar)。未观察到+
HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝426.1。MP:>250℃。
[1100] 化合物83:8-溴-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1101] 根据一般方法III在1,1,1-三氟-2-碘乙烷存在下从化合物77起始获得化合物83。将反应混合物在80℃下搅拌4天。一天后，添加NaH(1.7当量)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(2.1当量)。将反应混合物用1N HCl水溶液水解并且用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至
20％)提供化合物83，其为白色固体，收率47％。
[1102] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.67-1.77(m,2H,2CH)；1.87-1.91(m,2H,2CH)；2.98(tt,J 11.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.48(td,J 11.6Hz,J2.1Hz,2H,2O-CH)；
3.92-3.96(m,2H,2O-CH)；4.95(q,J 9.1Hz,2H,N-CH2-CF3)；6.42(s,1H,Ar)；7.67(dd,J
79 +
8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.08(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.15(d,J 1.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝430.0。
[1103] 实例104:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1104]
[1105] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物83起始获得实例104。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，70至100％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例104，其为白色固体，收率53％。
[1106] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.70-1.80(m,2H,2CH)；1.88-1.91(m,2H,2CH)；3.00(tt,J 11.4Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.49(td,J 11.6Hz,J2.2Hz,2H,2O-CH)；
3.95-3.98(m,2H,2O-CH)；4.98(q,J 9.1Hz,2H,N-CH2-CF3)；6.44(s,1H,Ar)；7.12(d,J
9.2Hz,1H,Ar)；7.79(dd,J 8.3Hz,1.8Hz,1H,Ar)；8.18(bs,2H,NH2)；8.23(d,J
1.8Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.42(dd,J 9.2Hz,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.55(d,J +
2.3Hz,1H,Ar)；14.08(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)＝444.1。MP:>250℃。
[1107] 实例105:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-4-(2,2,2-三氟-乙基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1108]
[1109] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物83起始获得实例105。将滤液用水(25DMF体积)水解并且用EtOAc(2*25DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，9至100％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例105，其为黄色固体，收率29％。
[1110] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.71-1.81(m,2H,2CH)；1.88-1.92(m,2H,2CH)；2.79(s,6H,2CH3)；3.01(tt,J 11.5Hz,J 3.8Hz,1H,CH)；3.49(td,J 11.4Hz,J
1.9Hz,2H,2O-CH)；3.95-3.98(m,2H,2O-CH)；5.0(q,J 9.0Hz,2H,N-CH2-CF3)；
6.48(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.2Hz,J1.2Hz,1H,Ar)；8.18(bs,2H,Ar)；8.37(d,J
8.2Hz,1H,Ar)；8.45(d,J1.2Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝457.1。
MP:>250℃。
[1111] 化合物84:3-氧代-3-(四氢-呋喃-3-基)-丙腈。
[1112] 根据一般方法VII(i)从四氢呋喃-3-羧基氯起始获得化合物84。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0％至70％)提供产物，其为黄色油状物，收率72％。
[1113] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.97-2.07(m,2H,CH2)；3.60-3.77(m,4H,OCH2+O-CH+CH)；3.82(dd,J 8.8Hz,5.3Hz,1H,O-CH)；4.16(s,2H,CH2)。M/Z(M+H)+＝140.1。
[1114] 化合物85:8-溴-2-(四氢-呋喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1115] 根据一般方法II(i)，在化合物84存在下从化合物1起始获得化合物85，其为米黄色固体，收率45％。
[1116] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.08-2.14(m,1H,CH) ；2.25-2.34(m,1H,CH) ；3.45-3.53(m,1H,CH)；3.70-3.84(m,2H,CH2)；3.87-3.92(m,1H,CH)；4.01-4.05(m,1H,CH)；
5.84(s,1H,Ar)；7.63(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J
1.9Hz,1H,Ar)；12.25(bs,1H,NH)。M/Z(M[79Br]+H)+＝334.0。
[1117] 化合物86:8-溴-4-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1118] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物85起始获得化合物86。将反应混合物在室温下搅拌4小时。获得化合物86，其为白色固体，收率55％。
[1119] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.08-2.17(m,1H,CH) ；2.28-2.36(m,1H,CH) ；3.48(s,3H,N-CH3)；3.51-3.56(m,1H,CH)；3.75-3.85(m,2H,CH2)；3.90-3.95(m,1H,CH)；
4.04-4.08(m,1H,CH)；6.25(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.05(d,J
8.5Hz,1H,Ar)；8.13(d,J1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+＝348.0。
[1120] 实例106:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1121]
[1122] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物86起始获得实例106。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例106，其为黄色固体，收率62％。1
[1123] H-NMR(400MHz,DMSO):2.11-2.19(m,1H,CH) ；2.31-2.39(m,1H,CH) ；2.80(s,6H,2CH3)；3.54(s,3H,N-CH3)；3.54-3.61(m,1H,CH)；3.79-3.87(m,2H,CH2)；
3.93-3.98(m,1H,CH)；4.06-4.10(m,1H,CH)；6.32(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.2Hz,J
1.6Hz,1H,Ar)；8.27(bs,2H,Ar)；8.37(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。未观+
察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝375.1。MP:>250℃。
[1124] 化合物87:3-氧代-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙腈。
[1125] 根据一般方法VII(i)从四氢呋喃-2-羧酸甲酯起始获得化合物87。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，15至60％)提供产物，其为黄色油状物，收率90％。1
[1126] H-NMR(400MHz,DMSO):1.78-1.96(m,3H,CH2+CH)；2.06-2.16(m,1H,CH)；+
3.76-3.86(m,2H,O-CH2)；4.37(s,2H,CH2)；4.37(dd,J 8.1Hz,6.5Hz,1H,O-CH)。M/Z(M+H)＝140.1。
[1127] 化合物88:8-溴-2-(四氢-呋喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1128] 根据一般方法II(i)，在化合物87存在下从化合物1起始获得化合物88。将反应混合物水解并且用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水、饱和NaHCO3水溶液以及盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至80％)提供产物，其为黄色固体，收率15％。1
[1129] H-NMR(400MHz,DMSO):1.90-2.04(m,3H,CH+CH2)；2.20-2.29(m,1H,CH)；3.75-3.81(m,1H,CH)；3.87-3.93(m,1H,CH)；4.87-4.90(m,1H,CH)；5.83(s,1H,Ar)；
7.64(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
12.26(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝334.0。
[1130] 化合物89:8-溴-4-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1131] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物88起始获得化合物89。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物89，其为白色固体，收率88％。1
[1132] H-NMR(400MHz,DMSO):1.94-2.09(m,3H,CH+CH2)；2.26-2.34(m,1H,CH)；3.50(s,3H,N-CH3)；3.79-3.84(m,1H,CH)；3.92-3.98(m,1H,CH)；4.91-4.95(m,1H,CH)；
6.26(s,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.5Hz,1.9Hz,1H,Ar)；8.07(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.14(d,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝350.1。
[1133] 实例107:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-呋喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1134]
[1135] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物89起始获得实例107。根据方法V(ii)，从未经纯化的固体形成盐而提供实例107，其为棕色固体，收率51％。
[1136] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.96-2.07(m,3H,CH+CH2)；2.28-2.35(m,1H,CH)；2.80(s,6H,2CH3)；3.54(s,3H,N-CH3)；3.79-3.84(m,1H,CH)；3.94-4.00(m,1H,CH)；
4.93-4.96(m,1H,CH)；6.31(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；
8.28(bs,2H,Ar)；8.35(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 1.7Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信+
号。M/Z(M+H)＝375.1。MP:93.101℃。
[1137] 化合物90:3-氧代-3-(四氢-吡喃-3-基)-丙腈。
[1138] 根据一般方法VII(i)从四氢-2-H-吡喃-3-羧酸甲酯起始获得化合物90。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至70％)提供产物，其为黄色油状物，收率70％。
[1139] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.46-1.62(m,3H,CH2+CH)；1.92-1.94(m,1H,CH)；2.71(m,1H,CH) ；3.28-3.42(m,2H,2O-CH) ；3.70-3.73(m,1H,O-CH) ；
3.89-3.92(m,1H,O-CH)；4.16(s,2H,CH2)。
[1140] 化合物91:8-溴-2-(四氢-吡喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1141] 根据一般方法II(i)，在化合物90存在下从化合物1起始获得化合物91。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至80％)提供产物，其为白色固体，收率16％。
[1142] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.61-1.69(m,2H,CH2)；1.71-1.82(m,1H,CH) ；2.05-2.09(m,1H,CH)；2.92(tt,J 10.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；3.38-3.48(m,2H,CH2)；
3.84-3.87(m,1H,CH)；3.96-4.01(m,1H,CH)；5.84(s,1H,Ar)；7.63(dd,J 8.5Hz,J
1.8Hz,1H,Ar)；8.02(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；12.24(bs,1H,NH)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝348.0。
[1143] 化合物92:8-溴-2-(四氢-吡喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1144] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物91起始获得化合物92。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至70％)提供产物，其为白色油状物，收率61％。
[1145] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.63-1.71(m,2H,CH2)；1.75-1.85(m,1H,CH) ；2.08-2.12(m,1H,CH)；2.94(tt,J 10.6Hz,J 4.1Hz,1H,CH)；3.38-3.50(m,5H,CH2+N-CH3)；
3.86-3.90(m,1H,CH)；4.00-4.04(m,1H,CH)；6.25(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.5Hz,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)；8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝
362.0。
[1146] 实例108:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1147]
[1148] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物92起始获得实例108。向于DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，Pd)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。移除MeOH，并且向所得DMSO溶液中加入水并沉淀。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和50℃下用P2O5干燥。根据方法V(iii)形成盐而提供实例108，其为白色固体，收率16％。
[1149] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.64-1.74(m,2H,CH2)；1.77-1.88(m,1H,CH) ；2.09-2.13(m,1H,CH)；2.79(s,6H,2CH3)；2.98(tt,J 10.5Hz,J 4.0Hz,1H,CH)；
3.39-3.45(m,1H,CH)；3.48-3.52(m,4H,CH+N-CH3)；3.86-3.90(m,1H,CH) ；
4.00-4.04(m,1H,CH)；6.30(s,1H,Ar)；7.97(dd,J 8.3Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；
8.24(bs,2H,Ar)；8.35(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；15.80(bs,1H,NH)。
+
M/Z(M+H)＝389.1.MP:182-193℃。
[1150] 化合物93:3-氧代-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙腈。
[1151] 根据一般方法VII(i)从四氢呋喃-2-羧酸甲酯起始获得化合物93。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至50％)提供产物，其为黄色油状物，收率83％。
[1152] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.33-1.58(m,4H,2CH2)；1.74-1.82(m,2H,CH2)；3.41-3.47(m,1H,OCH)；3.93-3.96(m,2H,OCH2)；4.13(d,J2.6Hz,2H,CH2)。
[1153] 化合物94:8-溴-2-四氢-吡喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1154] 根据一般方法II(i)，在化合物93存在下从化合物1起始获得化合物94，其为米黄色固体，收率66％。
[1155] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.56-1.68(m,4H,2CH2)；1.87-1.92(m,2H,CH2)；3.52-3.58(m,1H,CH)；3.96-3.99(m,1H,CH)；4.43-4.58(m,1H,CH)；5.48(s,1H,Ar)；
7.65(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.03(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；
79 +
12.24(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝348.0。
[1156] 化合物95:8-溴-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1157] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物94起始获得化合物95。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物94，其为米黄色固体，收率98％。
[1158] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.55-1.73(m,4H,2CH2)；1.88-1.94(m,2H,CH2)；3.49(s,3H,N-CH3)；3.54-3.61(m,1H,CH)；3.98-4.01(m,1H,CH)；4.47-4.50(m,1H,CH)；
6.25(s,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.07(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.13(d,J
79 +
1.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝362.0。
[1159] 实例109:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(四氢-吡喃-2-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1160]
[1161] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物95起始获得实例109。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例109，其为黄色固体，收率51％。
[1162] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.59-1.78(m,4H,2CH2)；1.91-1.93(m,2H,CH2)；2.81(s,6H,2CH3) ；3.54-3.61(m,4H,CH+N-CH3) ；4.00-4.03(m,1H,CH) ；
4.49-4.52(m,1H,CH)；6.32(s,1H,Ar)；8.00(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；
8.26(bs,2H,Ar)；8.36(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；16.01(bs,1H,NH)。
M/Z(M+H)+＝389.1。MP:186-194℃。
[1163] 化合物96:8-溴-5-氧代-2-苯基-4,5-二氢-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-3-腈。
[1164] 在惰性气氛下，将2-氨基-4-溴苯甲酸(663mg,1.0当量)和2-(2-溴-1-苯基-亚乙基)-丙二腈(758mg,1.0当量)于EtOH(无水的，30ml)中的溶液回流21小时。
反应混合物变得非均相。冷却后，收集固体，用EtOH洗涤两次(2*10ml)并且在减压和50℃下用P2O5干燥。获得化合物96，其为浅黄色固体，收率38％。
[1165] 1H-NMR(400MHz,DMSO):7.35-7.40(m,1H,Ar)；7.47-7.51(m,2H,Ar)；7.70(dd,J8.5Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.73-7.75(m,2H,Ar)；8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.26(s,1H,Ar)；
8.52(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；12.93(bs,1H,NH)。M/Z(M[79Br]+H)+＝364.0。MP:>250℃。
[1166] 化合物97:8-溴-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮。
[1167] 使化合物96(67mg)于H2SO4水溶液(7N,5.5ml)中的悬浮液经受微波辐照(200℃，90分钟)。冷却后，将悬浮液过滤，用水洗涤两次(2*5ml)并且在减压和50℃下用P2O5干燥。以定量收率获得化合物97，其为黄色固体。
[1168] 1H-NMR(400MHz,DMSO):6.38(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.23-7.26(m,1H,Ar)；7.39-7.42(m,2H,Ar)；7.58(dd,J 8.5Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；7.71-7.73(m,2H,Ar)；
8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.42(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；
11.89(bs,1H,NH)。M/Z(M[79Br]+H)+＝353.0。
[1169] 化合物98:8-溴-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮。
[1170] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物97起始获得化合物98。将反应混合物在室温下搅拌2小时。获得化合物98，其为黄色固体，收率78％。
[1171] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.50(s,3H,N-CH3)；6.38(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.23-7.26(m,1H,Ar)；7.39-7.42(m,2H,Ar)；7.58(dd,J 8.5Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；
7.71-7.73(m,2H,Ar)；8.05(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.42(d,J
1.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+＝353.0。
[1172] 实例110:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1173]
[1174] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物98起始获得实例110。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，70至100％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例110，其为棕色固体，收率42％。
[1175] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.53(s,3H,N-CH3)；6.39(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；7.18(d,J9.3Hz,1H,Ar)；7.24-7.28(m,1H,Ar)；7.40-7.44(m,2H,Ar)；7.72-7.75(m,3H,Ar)；
8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar) ；8.28(s,2H,NH2)；8.40(d,J 1.9Hz,1H,Ar) ；
8.40-8.41(m,2H,Ar)；8.54(dd,J 9.3Hz,J 2.2,Hz 1H,Ar)；8.61(d,J 2.2Hz,1H,Ar)。M/+
Z(M+H)＝367.2。MP:>250℃。
[1176] 实例111:8-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-2-苯基-4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1177]
[1178] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物98起始获得实例111。通过快速色谱法纯化(EtOAc于环己烷中，0至100％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例111，其为红色固体，收率47％。
[1179] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.79(s,6H,2CH3)；3.52(s,3H,N-CH3)；6.35(d,J1.9Hz,1H,Ar)；7.24-7.28(m,1H,Ar)；7.40-7.44(m,2H,Ar)；7.70-7.73(m,2H,Ar)；
7.92(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.24(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.31(s,2H,Ar)；8.40(d,J +
1.9Hz,1H,Ar)；8.58(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；16.02(bs,1H,NH)。M/Z(M+H) ＝ 380.1。
MP:>250℃。
[1180] 化合物99：2,6-二甲基-异烟酸甲酯。
[1181] 在惰性气氛下，将2,6-二氯吡啶-4羧酸甲酯(2.00g)、二甲基锌(于甲苯中，2N，14.6ml，3.0当量)和于二噁烷(50ml)中的PdCl2(dppf)2(400mg,0.05当量)的混合物在
80℃下加热4小时。将反应混合物通过冰浴冷却，用水(100ml)水解并且通过硅藻土垫过滤。将垫用水和EtAOc冲洗。滤液用EtOAc(250ml)萃取。有机层用盐水(100ml)洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至2％)提供化合物99，其为橙色油状物，收率96％。
[1182] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.51(s,6H,2CH3)；3.88(s,3H,O-CH3)；7.51(s,2H,Ar)。M/+Z(M+H)＝166.1。
[1183] 化合物100：3-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙腈。
[1184] 根据一般方法VII(ii)从化合物99起始获得化合物100。化合物100未经纯化而用于下一步骤中。
[1185] M/Z(M+H)+＝175.2。
[1186] 化合物101:8-溴-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1187] 根据一般方法II(iii)，在化合物100存在下从化合物1起始获得化合物101，其为米黄色固体，收率72％。
[1188] 1H-NMR(400MHz,DMSO):6.50(s,1H,Ar)；7.63(s,2H,Ar)；7.70(dd,J 8.5Hz,J1.9Hz,1H,Ar)；8.06(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；12.47(bs,1H,NH)。未
79 +
观察到2CH3的信号(推测位于DMSO信号下)。M/Z(M[ Br]+H)＝369.0。
[1189] 化合物102:8-溴-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1190] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物101起始获得化合物102。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。获得化合物102，其为米黄色固体，收率85％。
[1191] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.55(s,3H,N-CH3)；6.97(s,1H,Ar)；7.64(s,2H,Ar)；7.73(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.11(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.34(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。
79 +
未观察到2CH3的信号(推测位于DMSO信号下)。M/Z(M[ Br]+H)＝383.1。
[1192] 实例112:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1193]
[1194] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例112。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至7％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例112，其为白色固体，收率11％。
[1195] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.78(s,6H,2CH3)；3.59(s,3H,N-CH3)；7.15(d,J9.3Hz,1H,Ar)；7.19(s,1H,Ar)；7.89(dd,J 8.3Hz,J1.6Hz,1H,Ar)；8.24(bs,4H,2Ar+NH2)；
8.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.43-8.46(m,2H,Ar)；8.55(d,J 1.9Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐+
的信号。M/Z(M+H)＝397.2。MP:>250℃。
[1196] 实 例 113:2-(2,6- 二 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 甲 基 -8-(2- 甲 基 - 吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1197]
[1198] 根据一般方法IV(iv)在2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例113。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至6％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例113，其为白色固体，收率37％。
[1199] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.66(s,3H,CH3)；2.78(s,6H,2CH3)；3.62(s,3H,N-CH3)；7.24(s,1H,Ar)；7.72(dd,J 8.2Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；7.84(dd,J 7.2Hz,J 5.3Hz,1H,Ar)；
8.25(s,2H,Ar)；8.29(m,1H,Ar)；8.32(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.36(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；
+
8.80(dd,J 5.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝396.2。
MP:>250℃。
[1200] 实例114:2,8-双-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1201]
[1202] 根据一般方法IV(v)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例114。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至8％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例114，其为白色固体，收率40％。
[1203] 1H-NMR(400MHz,DMSO)):2.82(s,12H,4CH3)；3.67(s,3H,N-CH3)；7.18(s,1H,Ar)；8.07-8.10(m,3H,Ar)；8.21(s,2H,Ar) ；8.45(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.67(d,J
+
1.7Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝410.3。MP:>250℃。
[1204] 实例115:2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1205]
[1206] 根据一般方法IV(v)在苯基硼酸存在下从化合物102起始获得实例115。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，50至100％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例115，其为白色固体，收率53％。
[1207] 1H-NMR(400MHz,DMSO(80 ℃ ):2.80(s,6H,2CH3)；3.61(s,3H,N-CH3)；7.12(s,1H,Ar)；7.51-7.61(m,3H,Ar)；7.84-7.88(m,2H,Ar)；7.89(dd,J 8.3Hz,J
1.6Hz,1H,Ar)；8.21(s,2H,Ar)；8.30(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.45(d,J 1.6Hz,1H,Ar)。未观+
察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝381.2。MP:>250℃。
[1208] 实例116:2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1209]
[1210] 根据一般方法IV(v)在3-吡啶硼酸存在下从化合物102起始获得实例116。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例116，其为白色固体，收率55％。
[1211] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.78(s,6H,2CH3)；3.59(s,3H,N-CH3)；7.20(s,1H,Ar)；7.83(dd,J 8.0Hz,J 5.1Hz,1H,Ar)；7.99(dd,J8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.27(s,2H,Ar)；
8.31(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.53(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.55-8.57(m,1H,Ar)；8.83(dd,J +
5.1Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；9.22(d,J 2.1Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝
382.3。MP:>250℃。
[1212] 实 例 117:2-(2,6- 二 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 甲 基 -8-(6- 甲 基 - 吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，diHCl盐。
[1213]
[1214] 根据一般方法IV(v)在6-甲基吡啶-3-硼酸存在下从化合物102起始获得实例117。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至7％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例117，其为白色固体，收率80％。
1
[1215] H-NMR(400MHz,DMSO):2.75(s,3H,CH3)；2.79(s,6H,2CH3)；3.58(s,3H,N-CH3)；7.19(s,1H,Ar)；7.84(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；8.00(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；
8.25(s,2H,Ar)；8.30(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.53(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.64(dd,J 7.8Hz,J +
1.4Hz,1H,Ar)；9.16(d,J 1.4Hz,1H,Ar)。 未 观 察 到 HCl盐 的 信 号。M/Z(M+H)＝
396.3.MP:>250℃。
[1216] 实 例 118:2-(2,6- 二 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 甲 基 -8-(5- 甲 基 - 吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1217]
[1218] 根据一般方法IV(iii)在5-甲基吡啶-3-硼酸存在下从化合物102起始获得实例118。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例118，其为米黄色固体，收率43％。
[1219] 1H-NMR(400MHz,D2O):2.52(s,3H,CH3)；2.71(s,6H,2CH3)；3.46(s,3H,N-CH3)；6.62(s,1H,Ar)；7.72(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；7.84(s,2H,Ar)；8.05(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；
+
8.11(s,1H,Ar)；8.42(s,1H,Ar)；8.51(s,1H,Ar)；8.79(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝ 396.3。
MP:>250℃。
[1220] 实 例 119:2-(2,6- 二 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 甲 基 -8-(4- 甲 基 - 吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1221]
[1222] 根据一般方法IV(iii)在4-甲基吡啶-3-硼酸存在下从化合物102起始获得实例119。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例119，其为白色固体，收率37％。
[1223] 1H-NMR(400MHz,D2O):2.67(s,3H,CH3)；2.79(s,6H,2CH3)；3.68(s,3H,N-CH3)；6.88(s,1H,Ar)；7.68(dd,J 8.2Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.06(s,2H,Ar)；8.09(d,J
6.2Hz,1H,Ar)；8.31(d,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.34(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.75(d,J
+
6.2Hz,1H,Ar)；8.81(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝396.3。MP:>250℃。
[1224] 实例120:2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-8-(2-乙基-吡啶-3-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1225]
[1226] 根据一般方法IV(iii)在2-乙基吡啶-3-硼酸存在下从化合物102起始获得实例120。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至4％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例120，其为白色固体，收率53％。
[1227] 1H-NMR(400MHz,D2O):1.30(t,J 7.6Hz,3H,CH2-CH3)；2.78(s,6H,2CH3)；3.12(q,J 7.6Hz,2H,CH2-CH3)；3.64(s,3H,N-CH3)；6.84(s,1H,Ar)；7.68(dd,J
8.2Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.03(s,2H,Ar)；8.06(dd,J 7.8Hz,J 6.0Hz,1H,Ar)；
8.27-8.29(m,2H,Ar)；8.59(dd,J 7.8Hz,J1.1Hz,1H,Ar)；8.82(dd,J 6.0Hz,J
1.1Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝410.3。MP:>250℃。
[1228] 实 例 121:2-(2,6-二 甲 基 -吡 啶-4- 基)-4- 甲 基 -8-(3-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1229]
[1230] 根据一般方法IV(iv)在3-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例121。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例121，其为白色固体，收率44％。
[1231] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.54(s,3H,CH3)；2.78(s,6H,2CH3)；3.57(s,3H,N-CH3)；7.15(s,1H,Ar)；7.71(dd,J 8.4Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.10(s,1H,Ar)；8.18(d,J +
8.4Hz,1H,Ar)；8.24(m,3H,Ar)。未观察到HCl盐和吡唑NH的信号。M/Z(M+H)＝385.3。
MP:>250℃。
[1232] 实 例 122:2-(2,6-二 甲 基 -吡 啶-4- 基)-4- 甲 基 -8-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1233]
[1234] 根据一般方法IV(iii)在1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例122。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例122，其为白色固体，收率27％。
[1235] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.78(s,6H,2CH3)；3.56(s,3H,N-CH3)；3.93(s,3H,N-CH3)；7.15(s,1H,Ar)；7.80(dd,J 8.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.14(s,1H,Ar)；8.17(d,J
8.3Hz,1H,Ar)；8.27(s,2H,Ar)；8.33(d,J 1.6Hz,1H,Ar)；8.48(s,1H,Ar)。未观察到HCl盐+
的信号。M/Z(M+H)＝385.3。MP:>250℃。
[1236] 实例123:2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2H-吡唑-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1237]
[1238] 根据一般方法IV(iv)在1H-吡唑-3-三氟硼酸钾存在下从化合物102起始获得实例123。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例123，其为白色固体，收率25％。
[1239] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.78(s,6H,2CH3)；3.56(s,3H,N-CH3)；6.98(d,J2.3Hz,1H,Ar)；7.14(s,1H,Ar)；7.90(d,J 2.3Hz,1H,Ar)；8.01(dd,J 8.3Hz,J
1.5Hz,1H,Ar)；8.22(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.25(s,2H,Ar)；8.62(d,J 1.5Hz,1H,Ar)。未观+
察到HCl盐和吡唑NH的信号。M/Z(M+H)＝371.3。MP:>250℃。
[1240] 化合物103:1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
[1241] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的4-吡唑羧酸乙酯(3.00g)于DMF(210ml,c＝-10.1molL )中的溶液中，分3份(经5分钟)添加NaH(于矿物油中，60％，1.10g,1.3当量)。
将混合物搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(1.6ml,1.2当量)。移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用NaHCO3饱和水溶液(1.0L)水解，并且用EtOAc(2*1.5L)萃取两次。将有机层合并，用盐水(0.5L)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，0至90％)提供化合物103，其为无色油状物，收率79％(2.60g)。
[1242] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.26(t,J 7.1Hz,3H,O-CH2-CH3)；3.87(s,3H,N-CH3)；+
4.21(q,J 7.1Hz,2H,O-CH2-CH3)；7.82(s,1H,Ar)；8.29(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝155.1。
[1243] 化合物104:3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丙腈。
[1244] 根据一般方法VII(i)从化合物103起始获得化合物104。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，30至100％)提供化合物104，其为白色固体，收率86％。
[1245] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.90(s,3H,N-CH3)；4.43(s,2H,CH2)；7.98(s,1H,Ar)；+
8.44(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝150.0。
[1246] 化合物105:8-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1247] 根据一般方法II(i)，在化合物104存在下从化合物1起始获得化合物105，其为米黄色固体，收率68％。
[1248] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.89(s,3H,N-CH3)；6.14(s,1H,Ar)；7.63(dd,J 8.5Hz,J1.8Hz,1H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)；8.03(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.16(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；
79 +
8.23(s,1H,Ar)；12.32(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝344.0。
[1249] 化合物106:8-溴-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1250] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物105起始获得化合物106。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。获得化合物106，其为白色固体，收率82％。
[1251] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.51(s,3H,N-CH3)；3.91(s,3H,N-CH3)；6.50(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.5Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)；8.07(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.16(d,J
79 +
1.8Hz,1H,Ar)；8.21(s,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝358.1。
[1252] 实例124:4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-苯基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1253]
[1254] 根据一般方法IV(iv)在苯基硼酸存在下从化合物106起始获得实例124。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(环EtOAc于己烷中，50至100％)提供实例124，其为白色固体，收率82％。
[1255] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.55(s,3H,N-CH3)；3.91(s,3H,N-CH3)；6.51(s,1H,Ar)；7.49-7.60(m,3H,Ar)；7.77(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.82-7.88(m,2H,Ar)；
7.91(s,1H,Ar)；8.23(s,1H,Ar)；8.23(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 1.8Hz,1H,Ar)。M/+
Z(M+H)＝356.1。MP:228-231℃。
[1256] 实例125:8-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1257]
[1258] 根据一般方法IV(iii)在4-甲氧基苯基硼酸存在下从化合物106起始获得实例125。通过快速色谱法纯化(EtOAc于己环烷中，50至100％)提供实例125，其为白色固体，收率59％。
[1259] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.54(s,3H,N-CH3) ；3.85(s,3H,O-CH3)；3.90(s,3H,N-CH3)；6.49(s,1H,Ar)；7.10-7.13(m,2H,Ar)；7.72(dd,J 8.3Hz,J
1.8Hz,1H,Ar)；7.77-7.79(m,2H,Ar)；7.91(s,1H,Ar)；8.18(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.19(d,J +
1.8Hz,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝386.2。MP:211-213℃。
[1260] 实例126:4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1261]
[1262] 根据一般方法IV(vi)在3-吡啶硼酸存在下从化合物106起始获得实例126。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至4％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例126，其为米黄色固体，收率76％。
[1263] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3)；3.92(s,3H,N-CH3)；6.55(s,1H,Ar)；7.89-7.98(m,2H,Ar)；8.02(dd,J 8.0Hz,J 5.3Hz,1H,Ar)；8.21(s,1H,Ar)；8.32(d,J
8.2Hz,1H,Ar)；8.40(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.79-8.81(m,1H,Ar)；8.92(dd,J 5.3Hz,J
1.3Hz,1H,Ar)；9.33(m,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝357.2.MP:>250℃。
[1264] 实例127:4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1265]
[1266] 根据一般方法IV(v)在2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物106起始获得实例127。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例127，其为白色固体，收率77％。1
[1267] H-NMR(400MHz,DMSO):2.70(s,3H,CH3)；3.57(s,3H,N-CH3)；3.90(s,3H,N-CH3)；6.55(s,1H,Ar)；7.59(dd,J 8.2Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；7.87(s,1H,Ar)；8.00(dd,J 7.7Hz,J
5.8Hz,1H,Ar)；8.13(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.17(s,1H,Ar)；8.30(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；
8.53(dd,J 7.7Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.87(dd,J 5.8Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐+
的信号。M/Z(M+H)＝371.1。MP:169-187℃。
[1268] 实例128:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1269]
[1270] 根据一般方法IV(iii)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物106起始获得实例128。不需要纯化。根据方法V(i)形成盐而提供实例128，其为白色固体，收率17％。
[1271] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.54(s,3H,N-CH3)；3.91(s,3H,N-CH3)；6.52(s,1H,Ar)；7.17(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.75(dd,J 8.5Hz,J1.7Hz,1H,Ar)；7.90(s,1H,Ar)；
8.19(s,1H,Ar)；8.22-8.24(m,2H,Ar)；8.31(bs,2H,NH2)；8.44(dd,J 9.3Hz,J
2.2Hz,1H,Ar)；8.53(d,J 2.2Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)+＝372.1。
MP:217-228℃。
[1272] 实例129:4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-吡啶-4-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1273]
[1274] 根据一般方法IV(vi)在4-吡啶硼酸存在下从化合物106起始获得实例129。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例129，其为黄色固体，收率68％。
[1275] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3)；3.92(s,3H,N-CH3)；6.55(s,1H,Ar)；7.92(s,1H,Ar)；7.99(dd,J 8.2Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.22(s,1H,Ar)；8.34(d,J
8.2Hz,1H,Ar)；8.39-8.40(m,2H,Ar)；8.46(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；9.00-9.02(m,2H,Ar)。未+
观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝357.2。MP:>250℃。
[1276] 实 例 130:8-(2,6-二 甲 基 -吡 啶-4- 基)-4- 甲 基 -2-(1-甲 基-1H- 吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1277]
[1278] 根据一般方法IV(iv)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物106起始获得实例130。向于DMSO-MeOH混合物(1-1(v-v))中的硅藻土垫悬浮液中，添加Smopex树脂(2当量，表示初始Pd量)。将混合物搅拌2小时，过滤并且用DMSO-MeOH混合物洗涤固体。将滤液浓缩并且向残余物中加入水。收集所得固体，用水洗涤并且在减压和
50℃下用P2O5干燥。根据方法V(i)形成盐而提供实例130，其为黄色固体，收率19％。
[1279] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.83(s,6H,2CH3)；3.56(s,3H,N-CH3)；3.92(s,3H,N-CH3)；6.56(s,1H,Ar)；7.92(s,1H,Ar)；7.97(dd,J 8.2Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.21(s,1H,Ar)；
8.27(s,2H,Ar)；8.35(d,J8.2Hz,1H,Ar)；8.47(d,J 1.7Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信+
号。M/Z(M+H)＝385.2。MP:>250℃。
[1280] 化合物107:1-乙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯。
[1281] 在无水条件下，向通过冰浴冷却的4-吡唑羧酸乙酯(600mg)于DMF(21ml,c＝-10.1molL )中的溶液中，分3份(经5分钟)添加NaH(于矿物油中，60％，225mg,1.3当量)。
将混合物搅拌15分钟，随后添加碘甲烷(410μl,1.2当量)。移除冰浴，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用NaHCO3饱和水溶液(200ml)水解，并且用EtOAc(2*250ml)萃取两次。将有机层合并，用盐水(400ml)洗涤，经MgSO4干燥，并且浓缩。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，5至100％)提供化合物107，其为无色油状物，收率90％。
[1282] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.26(t,J 7.1Hz,3H,O-CH2-CH3) ；1.38(t,J7.3Hz,3H,N-CH2-CH3)；4.17(q,J 7.3Hz,2H,N-CH2-CH3)；4.21(q,J 7.1Hz,2H,O-CH2-CH3)；
+
7.84(s,1H,Ar)；8.33(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝169.0。
[1283] 化合物108:3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氧代-丙腈。
[1284] 根据一般方法VII(i)从化合物107起始获得化合物108。通过快速色谱法纯化(AcOEt于环己烷中，25至100％)提供化合物108，其为白色固体，收率92％。
[1285] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.39(t,J 7.3Hz,3H,N-CH2-CH3) ；4.19(q,J+
7.3Hz,2H,N-CH2-CH3)；4.43(s,2H,CH2)；7.99(s,1H,Ar)；8.50(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
164.1。
[1286] 化合物109:8-溴-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1287] 根据一般方法II(i)，在化合物108存在下从化合物1起始获得化合物109，其为米黄色固体，收率72％。
[1288] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.43(t,J 7.3Hz,3H,N-CH2-CH3) ；4.18(q,J7.3Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.15(s,1H,Ar)；7.63(dd,J 8.5Hz,J 1.9Hz,1H,Ar)；
7.92(s,1H,Ar)；8.03(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.17(d,J1.9Hz,1H,Ar)；8.29(s,1H,Ar)；
79 +
12.32(bs,1H,NH)。M/Z(M[ Br]+H)＝358.0。
[1289] 化合物110:8-溴-4-甲基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1290] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物109起始获得化合物110。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。获得化合物110，其为白色固体，收率96％。
[1291] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.44(t,J 7.3Hz,3H,N-CH2-CH3)；3.51(s,3H,N-CH3)；4.20(q,J 7.3Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.51(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.5Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；
7.92(s,1H,Ar)；8.07(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.17(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.27(s,1H,Ar)。M/
79 +
Z(M[ Br]+H)＝372.1。
[1292] 实例131:8-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1293]
[1294] 根据一般方法IV(iv)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物110起始获得实例131。将滤液用水(50DMF体积)水解并且用EtOAc(2*50DMF体积)萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至8％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例131，其为棕色固体，收率35％。
[1295] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.44(t,J 7.3Hz,3H,N-CH2-CH3)；3.55(s,3H,N-CH3)；4.22(q,J 7.3Hz,2H,N-CH2-CH3)；6.53(s,1H,Ar)；7.18(d,J 9.3Hz,1H,Ar)；7.76(dd,J
8.5Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；7.92(s,1H,Ar)；8.23-8.25(m,2H,Ar)；8.25(s,1H,Ar)；
8.35(bs,2H,NH2)；8.45(dd,J 9.3Hz,J 2.2Hz,1H,Ar)；8.55(d,J 2.2Hz,1H,Ar)；
14.21(bs,1H,NH)。M/Z(M+H)+＝386.2。MP:226-238℃。
[1296] 化合物111:3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙腈。
[1297] 根据一般方法VII(ii)从2-甲基吡啶-4-羧酸乙酯起始获得化合物111。化合物111未经进一步纯化而用于下一步骤中。M/Z(M+H)+＝161.1。
[1298] 化合物112:8-溴-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1299] 根据一般方法II(iii)，在化合物111存在下从化合物1起始获得化合物112，其为棕色固体，收率65％。
[1300] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.54(s,3H,CH3)；6.44(s,1H,Ar)；7.65(dd,J 8.5Hz,J1.9Hz,1H,Ar)；7.72(dd,J 5.2Hz,J 1.2Hz,1H,Ar)；7.82(d,J 1.2Hz,1H,Ar)；8.04(d,J
8.5Hz,1H,Ar)；8.28(d,J 1.9Hz,1H,Ar)；8.50(d,J 5.2Hz,1H,Ar)。未观察到NH的信号。
M/Z(M[79Br]+H)+＝355.1。
[1301] 化合物113:8-溴-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1302] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物112起始获得化合物113。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。添加水未促进沉淀。因此，将反应混合物用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并且浓缩。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至3％)提供化合物113，其为米黄色固体，收率63％。
[1303] M/Z(M[79Br]+H)+＝369.1。
[1304] 实例132:2-(2-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1305]
[1306] 根据一般方法IV(v)在2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物113起始获得实例132。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例132，其为白色固体，收率85％。
[1307] 1H-NMR(400MHz,D2O):2.72(s,3H,CH3)；2.75(s,3H,CH3)；3.54(s,3H,N-CH3)；6.79(s,1H,Ar)；7.57(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；7.97(m,1H,Ar)；8.13-8.19(m,3H,Ar)；
8.21(s,1H,Ar)；8.51(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.56(d,J 6.2Hz,1H,Ar)；8.69(d,J
+
5.7Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝382.2。MP:>250℃。
[1308] 实 例 133:8-(2,6- 二 甲 基 - 吡 啶 -4- 基 )-4- 甲 基 -2-(2- 甲 基 - 吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1309]
[1310] 根据一般方法IV(v)在2,6-二甲基吡啶-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物113起始获得实例133。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至4％)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例133，其为白色固体，收率94％。
[1311] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.79(s,3H,CH3)；2.81(s,6H,2CH3)；3.62(s,3H,N-CH3)；7.29(s,1H,Ar)；8.11(dd,J 8.3Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.25(s,2H,Ar)；8.32(d,J
5.9Hz,1H,Ar)；8.40(s,1H,Ar)；8.43(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.69(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；
+
8.86(d,J 5.9Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝396.3。MP:>250℃。
[1312] 化合物114:8-溴-4-甲基-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1313] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物74起始获得化合物114。将反应混合物在室温下搅拌60分钟。获得化合物114，其为黄色固体，收率87％。
[1314] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3)；6.98(s,1H,Ar)；7.55(dd,J7.4Hz,J 4.8Hz,1H,Ar)；7.72(dd,J 8.5Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.12(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；
8.34(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.36-8.39(m,1H,Ar)；8.64(dd,J 4.8Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；
79 +
9.21(m,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝355.1。
[1315] 实例134:4-甲基-8-(2-甲基-吡啶-3-基)-2-吡啶-3-基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，二HCl盐。
[1316]
[1317] 根据一般方法IV(v)在2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物114起始获得实例134。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至5％)并根据方法V(i)形成盐而提供实例134，其为白色固体，收率57％。1
[1318] H-NMR(400MHz,DMSO):2.64(s,3H,CH3)；3.64(s,3H,N-CH3)；6.96(s,1H,Ar)；7.61-7.76(m,3H,Ar)；8.21(d,J 7.1Hz,1H,Ar) ；8.26(s,1H,Ar)；8.35(d,J
8.0Hz,1H,Ar)；8.49(d,J 7.8Hz,1H,Ar)；8.68(d,J4.8Hz,1H,Ar)；8.74(d,J
+
5.3Hz,1H,Ar)；9.24(s,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝368.2。MP:>250℃。
[1319] 化合物115:2-三氟甲基-异烟酸甲酯。
[1320] 在惰性气氛下，将2-三氟甲基-异烟酸(1.0当量)、BOP(1.2当量)、DIPEA(1.5-1 -1当量)于DCM(C＝0.1molL )和MeOH(C＝0.1molL )中的混合物在室温下搅拌16小时。
将反应混合物蒸发至干。将所得残余物用1N HCl水解并且用Et2O萃取两次。将有机层合并，用NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩而提供产物，其为透明油状物，收率
66％。
1
[1321] H-NMR(400MHz,DMSO):3.95(s,3H,CH3)；8.16-8.22(m,2H,Ar)；9.05(d,J +5.0Hz,1H,Ar)；M/Z(M+H)＝206.3。
[1322] 化合物116:3-氧代-3-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-丙腈。
[1323] 根据一般方法VII(ii)从化合物115起始获得化合物116，其为红色固体，收率17％。
[1324] 化合物117:8-溴-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1325] 根据一般方法II(iii)，在化合物116存在下从化合物1起始获得化合物117，其为浅绿色固体，收率20％。1
[1326] H-NMR(400MHz,DMSO):6.66(s,1H,Ar)；7.64-7.71(m,1H,Ar)；8.05(d,J8.2Hz,1H,Ar)；8.27(d,J 4.8Hz,1H,Ar)；8.32-8.37(m,1H,Ar)；8.38-8.43(m,1H,Ar)；
79 +
8.27(d,J 4.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝409.0。
[1327] 化合物118:8-溴-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1328] 根据一般方法III在碘甲烷存在下从化合物117起始获得化合物118。将反应混合物在室温下搅拌120分钟。获得化合物118，其为浅绿色固体，收率93％。1
[1329] H-NMR(400MHz,DMSO):3.46(s,3H,N-CH3)；7.11(s,1H,Ar)；7.66(dd,J 8.5Hz,J1.2Hz,1H,Ar)；7.67(d,J 8.5Hz,1H,Ar)；8.16-8.21(m,1H,Ar)；8.29(m,1H)；8.32(m,1H)；
79 +
8.82(d,J 5.0Hz,1H,Ar)。M/Z(M[ Br]+H)＝423.2。
[1330] 实 例135:4- 甲 基 -8-(2-甲 基 - 吡 啶-3- 基 )-2-(2-三 氟 甲 基 - 吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1331]
[1332] 根据一般方法IV(vii)在2-甲基-吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例135。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例135，其为白色固体，收率30％。
[1333] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.65(s,3H,CH3)；3.62(s,3H,N-CH3)；7.26(s,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.1Hz,J 1.5Hz,1H,Ar)；7.84-7.89(m,1H,Ar)；8.27(dd,J 5.1Hz,J
0.9Hz,1H,Ar)；8.33(dd,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.34-8.38(m,2H,Ar)；8.39-8.42(m,1H,Ar)；
8.82(dd,J 5.5Hz,J 0.9Hz,1H,Ar)；8.90(d,J 5.1Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/+
Z(M+H)＝436.3。MP:>250℃。
[1334] 实 例136:8-(6- 氨 基 -吡 啶 -3- 基)-4- 甲 基 -2-(2-三 氟 甲 基 - 吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1335]
[1336] 根据一般方法IV(ix)在2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例136。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例136，其为白色固体，收率36％。
[1337] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3)；7.13(d,J 9.2Hz,1H,Ar)；7.20(s,1H,Ar)；7.84(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,2H,Ar)；8.04-8.24(bs,2H,NH2)；
8.23-8.29(m,2H,Ar)；8.39-8.42(m,2H)；8.45(dd,J 9.2Hz,J 2.3Hz,1H,Ar)；8.58(d,J
2.3Hz,1H,Ar)；8.90(d,J 5.1Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+＝437.2。MP:>250℃。
[1338] 实 例137:8-(2- 乙 基 -吡 啶 -3- 基)-4- 甲 基 -2-(2-三 氟 甲 基 - 吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1339]
[1340] 根据一般方法IV(ix)在2-乙基-吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例137。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例137，其为白色固体，收率31％。
[1341] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.18(t,J 7.3Hz,3H,CH2-CH3)；2.93(q,J7.3Hz,2H,CH2-CH3)；3.62(s,3H,N-CH3)；7.25(s,1H,Ar)；7.65(dd,J 8.2Hz,J
1.7Hz,1H,Ar)；7.75-7.85(m,1H,Ar)；8.22-8.29(m,2H,Ar)；8.30(d,J 1.3Hz,1H,Ar)；
8.30(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.38-8.42(m,1H,Ar)；7.82(dd,J 5.2Hz,J 1.0Hz,1H,Ar)；
+
8.89(d,J 5.2Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝450.3。MP:>250℃。
[1342] 实 例138:4- 甲 基 -8-(2-甲 基 - 吡 啶-4- 基 )-2-(2-三 氟 甲 基 - 吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1343]
[1344] 根据一般方法IV(ix)在2-乙基-吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例138。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例138，其为白色固体，收率19％。
1
[1345] H-NMR(400MHz,DMSO):2.76(s,3H,CH3)；3.61(s,3H,N-CH3)；7.26(s,1H,Ar)；8.05(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.14-8.21(m,1H,Ar)；8.27-8.31(m,1H,Ar)；
8.31(dd,J 5.0Hz,J 1.0Hz,1H,Ar)；8.38(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；8.43-8.47(m,1H,Ar)；
8.65(d,J 1.5Hz,1H,Ar)；8.84(d,J 5.8Hz,1H,Ar)；8.92(d,J 5.0Hz,1H,Ar)。未观察到+
HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝436.3。MP:>250℃。
[1346] 实例139:4-甲基-2,8-双-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮
[1347]
[1348] 根据一般方法IV(vii)在2-三氟甲基-吡啶-4-硼酸存在下从化合物118起始获得实例139。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并在Et2O中研碎而提供实例139，其为白色固体，收率33％。
[1349] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.59(s,3H,N-CH3)；7.22(s,1H,Ar)；8.05(dd,J8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.29(dd,J 5.0Hz,J 1.1Hz,1H,Ar)；8.32(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；
8.35-8.38(m,1H,Ar)；8.41-8.44(m,1H,Ar)；8.61(d,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.89(d,J +
5.0Hz,1H,Ar)；8.93(d,J 5.2Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝490.3。MP:>250℃。
[1350] 实例140:8-(2-氟-吡啶-4-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1351]
[1352] 根据一般方法IV(vii)在2-氟吡啶-4-硼酸存在下从化合物118起始获得实例140。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并在Et2O中研碎而提供实例140，其为米黄色固体，收率63％。
[1353] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.60(s,3H,N-CH3)；7.24(s,1H,Ar)；7.77(s,1H,Ar)；7.88-7.94(m,1H,Ar)；7.98-8.06(m,1H,Ar)；8.29-8.36(m,2H,Ar)；8.40-8.48(m,2H,Ar)；
+
8.57-8.62(m,1H,Ar)；8.91(d,J 5.0Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝440.3。MP:>250℃。
[1354] 实例141:8-(6-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1355]
[1356] 根据一般方法IV(ix)在2-氟吡啶-5-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例141。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并在Et2O中研碎而提供实例141，其为白色固体，收率51％。
[1357] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.57(s,3H,N-CH3)；7.18(s,1H,Ar)；7.38(dd,J 8.2Hz,J2.7Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J 8.2Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.25(d,J 8.2Hz,1H,Ar)；8.27(dd,J
5.0Hz,J 1.1Hz,1H,Ar)；8.38-8.42(m,1H,Ar)；8.45(d,J 1.1Hz,1H,Ar)；8.52(dd,J
8.3Hz,J 2.7Hz,1H,Ar)；)；8.76(d,J 2.4Hz,1H,Ar)；8.88(d,J 5.0Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+＝440.2。MP:>250℃。
[1358] 实例142:4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-8-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1359]
[1360] 根据一般方法IV(ix)在2-三氟甲基-吡啶-3-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例142。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并在Et2O中研碎而提供实例142，其为白色固体，收率17％。
[1361] 1H-NMR(400MHz,DMSO):3.61(s,3H,N-CH3)；7.25(s,1H,Ar)；7.57(dd,J8.2Hz,J 1.3Hz,1H,Ar)；7.89(dd,J 7.8Hz,J 4.5Hz,1H,Ar)；8.10(dd,J 7.8Hz,J
0.9Hz,1H,Ar)；8.23-8.28(m,1H,Ar)；8.32(d,J 8.2Hz,2H,Ar)；8.38-8.42(m,1H,Ar)；
+
8.86-8.92(m,2H,Ar)。M/Z(M+H)＝490.3。MP:>250℃。
[1362] 化合物119:4-甲基-8-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]氧杂硼戊环-2-基)-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1363] 根据一般方法VI从化合物118起始获得化合物119。在Et2O中研碎粗产物提供纯的产物，其为棕色固体，收率92％。
[1364] 1H-NMR(400MHz,DMSO):1.38(s,12H,CH3)；7.22(s,1H,Ar)；7.81(d,J7.6Hz,1H,Ar)；8.23(d,J 8.0Hz,1H,Ar)；8.28-8.32(m,1H,Ar)；8.37(s,1H,Ar)；
+
8.45(s,1H,Ar)；8.89(d,J 5.0Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝471.3。
[1365] 实例143:8-(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲 基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1366]
[1367] 根据一般方法IV(viii)在3-溴-2,6-二甲基吡啶存在下从化合物119起始获得实例143。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例143，其为棕色固体，收率11％。1
[1368] H-NMR(400MHz,DMSO):2.64(s,3H,Ar-CH3)；2.76(s,3H,Ar-CH3)；3.62(s,3H,N-CH3) ；7.26(s,1H,Ar) ；7.65(dd,J 8.2Hz,J 1.7Hz,1H,Ar) ；
7.70-7.82(m,1H,Ar) ；8.27(d,J 5.1Hz,1H,Ar) ；8.28-8.38(m,3H,Ar) ；
+
8.40-8.43(m,1H,Ar)；8.25-8.90(d,J 5.1Hz,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝450.3。MP:>250℃。
[1369] 实 例144:4- 甲 基 -8-(4-甲 基 - 嘧 啶-5- 基 )-2-(2-三 氟 甲 基 - 吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1370]
[1371] 根据一般方法IV(viii)在5-溴-4-甲基-嘧啶存在下从化合物119起始获得实例144。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并根据方法V(ii)形成盐而提供实例144，其为米黄色固体，收率5％。
[1372] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.50(s,3H,Ar-CH3)；3.60(s,3H,N-CH3)；7.23(s,1H,Ar)；7.67(dd,J 8.1Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.27(dd,J5.1Hz,J 1.1Hz,1H,Ar)；
8.29-8.34(m,2H,Ar)；8.39-8.43(m,1H,Ar)；8.76(s,1H,Ar)；8.87(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；
+
9.14(s,1H,Ar)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝437.3。MP:>250℃。
[1373] 实例145:8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮。
[1374]
[1375] 根据一般方法IV(viii)在3,5-二甲基-1H-吡唑-硼酸频哪醇酯存在下从化合物118起始获得实例145。通过快速色谱法纯化(DCM/MeOH)并在Et2O中研碎而提供实例145，其为白色固体，收率31％。
[1376] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.43(s,6H,Ar-CH3)；3.71(s,3H,N-CH3)；7.32(s,1H,Ar)；7.64(dd,J 8.3Hz,J 1.8Hz,1H,Ar)；8.23(d,J1.5Hz,1H,Ar)；8.33(d,J 8.3Hz,1H,Ar)；
+
8.41(d,J 5.1Hz,1H,Ar)；8.50-8.53(m,1H,Ar)；9.00(d,J 5.1Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)＝
439.3。MP:>250℃。
[1377] 实例146:8-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1378]
[1379] 根据一般方法IV(v)在3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例146。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至8％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例146，其为白色固体，收率40％。
[1380] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.53(s,6H,2CH3)；2.78(s,6H,2CH3)；3.60(s,3H,N-CH3)；7.19(s,1H,Ar)；7.57(dd,J 8.2Hz,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.15(d,J 1.7Hz,1H,Ar)；8.25(d,J +
8.2Hz,1H,Ar)；8.29(s,2H,Ar)。未观察到HCl盐和吡唑NH的信号。M/Z(M+H)＝399.3。
MP:>250℃。
[1381] 实例147:2-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-8-(3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮，HCl盐。
[1382]
[1383] 根据一般方法IV(v)在3-三氟甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯存在下从化合物102起始获得实例147。通过快速色谱法纯化(MeOH于CH2Cl2中，0至8％)并根据方法V(iii)形成盐而提供实例147，其为白色固体，收率45％。
[1384] 1H-NMR(400MHz,DMSO):2.76(s,6H,2CH3)；3.58(s,3H,N-CH3)；7.17(s,1H,Ar)；7.65(dd,J 8.4Hz,J 1.4Hz,1H,Ar)；8.17(s,2H,Ar)；8.26(d,J 8.4Hz,1H,Ar)；8.29(d,J +
1.4Hz,1H,Ar)；8.51(s,1H,Ar)；14.01(s,1H,NH)。未观察到HCl盐的信号。M/Z(M+H)＝
439.3MP:>250℃。
[1385] 实施例148:使用Ca++功能测定进行人类mGluR2负别构调节剂评价
[1386] 相继地测试本发明的化合物对其在HEK-293细胞中短暂过表达的人类mGluR2(hmGluR2)的激动剂和负别构调节剂活性。如果它们能够通过自身活化mGluR2，即在缺乏内源性激动剂谷氨酸盐的情况下，则它们发挥激动剂活性；并且如果它们降低内源性激动剂谷氨酸盐的作用，则它们发挥负别构调节剂活性。
[1387] 细胞培养和转染
[1388] 将HEK-293细胞在37℃/5％CO2下维持在补充有10％胎牛血清、1％青霉素类/链霉素和1％非必需氨基酸的改良英格尔培养基中。
[1389] 通过采用编码hmGluR2和嵌合Gg蛋白的两个DNA质粒的电穿孔而将细胞共转染(Brabet I等，Neuropharmacology 37(8),1043-51,1998)，使得活化信号向细胞内钙途径而重定向。转染后，将细胞接种到涂有聚鸟氨酸的、底部澄清的黑壁96-孔板中，并培养24小时。
[1390] 钙分析IC50测定
[1391] 通过使用荧光Ca2+敏感染料Fluo4AM(分子探针)测量细胞内钙的变化而检测受体活性。
[1392] 分析当天，抽吸培养基并且在3小时内用不含补充有1％Glutamax、1％青霉素类/链霉素和1％非必需氨基酸的血清的培养基替代。然后，将细胞用新鲜制备的缓冲液B(HBSS 1X(PAA)、Hepes 20mM、MgSO4-7H2O 1mM、Na2CO33.3mM、CaCl2-2H2O 1.3mM、0.5％BSA、丙磺舒2.5mM)洗涤，并在37℃/5％CO2下用含1μΜFluo4AM、0.1mg/ml钚酸、7μg/ml谷氨酸丙酮酸转氨酶和2mM丙酮酸钠的缓冲液B加载1.5小时。然后，将细胞用缓冲液B洗涤两次并且将50μl该缓冲液加入各孔中。通过荧光微板读数器FLIPR Tetra(分子器件)2+
进行化合物的添加和细胞内Ca 测量(激发485nm，发射525nm)。
[1393] 化合物的激动剂和负别构调节剂活性是在相同细胞板上连续地评价的。通过在细胞上单独地添加化合物，首先在60秒内测试激动剂活性。然后，通过EC80谷氨酸浓度刺激细胞，并且记录另外60秒的荧光。EC80谷氨酸浓度为提供80％的最大谷氨酸响应的浓度。分别比较基础信号或由EC80谷氨酸单独引起的信号，评价激动剂和/或负别构调节剂活性。
[1394] 对于效力测定，使用本发明各化合物的8种浓度，进行剂量响应测试。使用
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