[0001] 本
发明涉及喹唑啉二酮衍生物、获得它们的方法、其合成中间体及其治疗用途。
[0002] 本发明涉及喹唑啉二酮衍生物，其可为
磷酸二酯酶7(缩写为PDE7)的
抑制剂。一些这种衍生物也可抑制磷酸二酯酶8(缩写为PDE8)。
[0003] 本发明还涉及该喹唑啉二酮衍生物的使用，其能作为磷酸二酯酶7(PDE7)的抑制剂，或甚至其中一些这种衍生物也能作为磷酸二酯酶8(PDE8)的抑制剂，而且不排除这些相同的喹唑啉二酮衍生物也能通过其它生物/生物化学途径起作用。
[0004] 磷酸二酯酶(PDEs)为负责将第二信使cAMP(环腺苷-3’，5’-一磷酸酯)和cGMP(环
鸟苷-3’，5’-一磷酸酯)
水解为无活性的5’-一磷酸核苷酸的细胞内酶。cAMP和cGMP在细胞
信号途径中起关键作用且干涉许多生理过程。
[0005] 磷酸二酯酶的抑制通过增加cAMP和cGMP的细胞内浓度反映，产生多种功能响应中涉及的磷
酸化途径的特异活化。通过选择性磷酸二酯酶抑制剂增加cAMP或cGMP的细胞内浓度似乎是治疗多种
疾病的有希望的方法(Bender and Beavo，Pharmacol.Rev.(2006)58，488-520)。因此磷酸二酯酶抑制剂可作为感兴趣的治疗剂和药理学工具。
[0006] 目前，已识别了11种磷酸二酯酶家族。它们通过其主要结构、其底物特异性和其对多种具体PDE效应因子和抑制剂的敏感性而区分。各家族由一种或多种基因形成，该基因以剪接变体的形式在不同组织中表达(Bender和Beavo，Pharmacol.Rev.(2006)58，488-520；Lugnier，Pharmacol.Therapeut.(2006)109，366-398)。
[0007] PDE4、7和8特异性水解cAMP且PDE5、6和9特异性水解cGMP。
[0008] PDE7家族通过亚型PDE7A和PDE7B表示，其源自两种不同基因。
[0009] 人 PDE7A(Michaeli 等 人，J.Biol.Chem.(1993)268，12925-12932；Han 等 人，J.Biol.Chem.(1997)272，16152-16157；Wang 等 人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)276，1271-1277)和人PDE7B(Sasaki等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)，271，575-583；Gardner等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)272，186-192)选择性水解cAMP，且具有的米氏常数(Km)分别为0.1至0.2μM和0.13至0.2μM。PDE7B的催化部分显示与PDE7A约67％的同源性。
[0010] 已知PDE7A有三种剪接变体。PDE7A1和PDE7A3主要在免疫系统和
肺的细胞中表达，而PDE7A2基本在骨骼肌、心脏和肾中表达。对于PDE7B，最近已识别三种变体(Giembycz和Smith，Drugs Future(2006)31，207-229)。
[0011] PDE7A和PDE7B的组织分布曲线非常不同，表明这两种亚型具有不同的生理功能。而PDE7A大量表达于造血细胞、肺、胎盘、莱迪希细胞、脾、肾的集合管和肾上腺，PDE7B的强烈表达在胰腺、心脏、甲状腺和骨骼肌中检测到(Giembycz和Smith，Drugs Future(2006)31，207-229)。
[0012] PDE7在上述器官中的
位置表明选择性PDE7抑制剂可在肌肉、肾、心脏和胰腺疾病领域中有用，如治疗和/或
预防糖尿病。
[0013] 然而，信使RNA(mRNA)和PDE7A和PDE7B的共表达在一些组织中观察到。例如成骨细胞(Ahlstrom等人，Cell.Mol.Biol.Lett.(2005)10，305-319)和脑的一些区域：皮层的一些区域、齿状回、嗅系统的大部分部件、纹状体、许多丘脑核和海
马的锥
体细胞(Miro等人，Synapse(2001)40，201-214；Reyes-Irisarri等人，Neuroscience(2005)132，
1173-1185)。另一方面，在脑的一些区域，仅表达两种亚型中的一种。因此，仅有mRNAs和PDE7A存在于脑干的许多核中。类似的，mRNAs和PDE7B以高浓度存在于伏核和迷走神经运动背核，而mRNAs和PDE7A在其中未检测到(Miro等人，Synapse(2001)40，201-214；
Reyes-Irisarri等人，Neuroscience(2005)132，1173-1185)。
[0014] 蛋白PDE7A1清楚地在血液T淋巴细胞、支气管上皮细胞系、肺
成纤维细胞和嗜酸性粒细胞中表达(Smith等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.(2003)284：L279-L289)。一些报告表明PDE7A可能在激活T淋巴细胞中起作用(Li等人，
Science(1999)283，848-851；Glavas等人，PNAS(2001)98，6319-6324；Nakata等人，Clin.Exp.Immunol.，(2002)128，460-466；Smith等人，Mol.Pharmacol.(2004)66，1679-1689)。
蛋白PDE7A1还在哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的发病机理中起核心作用的细胞中表达，如T淋巴细胞(CD4+和CD8+)、单核细胞、嗜中性白细胞、肺泡巨噬细胞和气道和肺血管的平滑肌细胞(Smith等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.(2003)284：L279-L289)。
PDE7A在促炎细胞和免疫系统细胞中的位置及其活化T淋巴细胞的潜在作用表明选择性PDE7抑制剂也可能在与T淋巴细胞相关的疾病领域和在肺途径疾病的领域中有用。
[0015] 蛋白PDE7A也存在于源自患有慢性淋巴细胞性白血病的患者的B淋巴细胞和B WSU-CLL淋巴细胞的细胞系中。用IC242(特异性PDE7抑制剂)处理WSU-CLL细胞，增加PDE7A的表达(Lee等人，Cell Signal(2002)14，277-284)。而且，已表明蛋白PDE7B的表达在患有慢性淋巴细胞性白血病(CLL-PBMC)的患者的外周血单核细胞(PBMC)中是分离自正常个体的血液的PBMC的约5至90倍(WO 2007/067946)。BRL-50481，一种选择性PDE7抑制剂，诱导CLL-PBMCs的剂量依赖性凋亡，但其对正常个体的PBMCs没有作用。这些观察结果表明选择性PDE7抑制剂在治疗这种类型的白血病中可能有效。
[0016] 选择性PDE4抑制剂增加大鼠和小鼠的骨矿物质
密度，且它们的作用似乎与破骨细胞的活性减少和成骨细胞的活性增加相关(Miyamoto等人，Biochem.Pharmacol.(1997)54，613-617；Waki等 人，Jpn J.Pharmacol.(1999)79，477-483；Kinoshita等 人，Bone(2000)27，811-817)。PDE7活性已在成骨细胞中检测到( 等人，Cell Mol.Biol.Lett.(2005)10，305-319)。通过增加cAMP的细胞内浓度，PDE7抑制剂和PDE4抑制剂可能证明能有效治疗骨质减少和骨质疏松。
[0017] 而且，最近研究(WO 2006/092691，WO 2006/092692)报告了多种PDE7抑制剂在大鼠神经性
疼痛模型中的药理活性，表明在治疗多种类型的疼痛且更具体地为治疗神经性疼痛中的应用。
[0018] 而且，文件WO 2008/119057描述了治疗与神经
运动障碍病理如
帕金森病相关的运动异常的方法，该治疗方法包括向患者
给药有效抑制PDE7酶活性的量的PDE7抑制剂。
[0019] 本发明一个主题为以下通式(I)化合物：
[0020]
[0021] 其中A表示
氧或硫
原子，或亚砜官能团(SO官能团)或砜官能团(SO2官能团)；
[0022] n表示数值0、1或2；
[0023] R2表示选自以下的原子或基团：
[0024] ●氢原子，
[0025] ●卤素原子，
[0026] ●氰基，
[0027] ●硝基，
[0028] ●芳基、芳基烷基或杂芳基，
[0029] ●基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：官能团-NH2、一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、炔基、烯基、基团-NHC(O)Rb和/或基团-NHC(O)-NRbRc，Rb和Rc如下定义，[0030] ●基团-ORa，Ra如下定义，
[0031] ●基团NRbRc，Rb和Rc如下定义，
[0032] ●基团C(O)(C1-C6)烷基，
[0033] ●烯基或炔基，所述基团任选被至少一个羟基或至少一个卤素原子取代；
[0034] ●基团烷基-S-，
[0035] ●烷基-S(O)-，和
[0036] ●烷基-S(O)2-，
[0037] p表示数值1、2或3，其中当p等于2或3时，则原子R2或基团R2可各自相同或不同；
[0038] R1表示芳基、芳基烷基或杂芳基，所述基团任选被(i)原子R3或基团R3取代，或被(ii)2或3个原子和/或基团R3取代，所述原子或基团R3各自相同或不同，
[0039] 条件是R3表示：
[0040] ■氢原子，
[0041] ■卤素原子，
[0042] ■羟基，
[0043] ■氰基，
[0044] ■基团-SCF3，
[0045] ■硝基，
[0046] ■基团-S(O)0-2-烷基、基团-S(O)0-2-杂环烷基、基团-O-SO2-芳基或O-SO2-芳基烷基，它们任选被一个或多个卤素原子取代；
[0047] ■烷基-
氨基-烷基或-环烷基-氨基-烷基，所述基团在末端烷基上任选被取代，
[0048] ■任选取代的磺酰胺基，
[0049] ■芳基、芳基烷基或杂芳基，所述基团为单环或多环的且任选被以下取代：基团(C1-C6)烷基、一个或多个羟基、一个或多个卤素原子、一个或多个氰基和/或一个或多个基团(C1-C6)烷氧基，
[0050] ■任选被基团(C1-C6)烷基取代的杂环烷基，
[0051] ■基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：
[0052] -一个或多个卤素原子，
[0053] -芳基或芳基烷基，所述芳基或芳基烷基可被以下取代：一个或多个卤素原子、一个或多个基团(C1-C6)烷氧基、一个或多个基团(C1-C6)烷基、一个或多个氰基和/或一个或多个羟基，
[0054] -杂芳基，
[0055] -一个或多个羟基，其可被芳基或芳基烷基取代，该芳基或芳基烷基本身任选被一个或多个卤素原子取代，或
[0056] -杂环烷基，其任选被基团CO(O)Ra或基团(C1-C6)烷基取代，Ra如下定义，[0057] ■基团-C(O)NRbRc，Rb和Rc如下定义，
[0058] ■基团-C(O)ORc，或基团-O-C(O)ORc，Rc如下定义，
[0059] ■基团(C1-C6)烷氧基，其任选被以下取代：
[0060] -氨基-烷基、氨基-环烷基，
[0061] -环烷基，
[0062] -杂环烷基，
[0063] -单环或多环杂芳基，
[0064] -一个或多个羟基，
[0065] -一个或多个卤素原子，
[0066] -基团(C1-C6)烷氧基，
[0067] -基团-C(O)ORc，Rc如下定义，
[0068] -基团-C(O)NRbRc，Rb和Rc如下定义，和/或
[0069] -芳基或芳基烷基，其本身任选被至少一个原子和/或至少一个基团取代，所述原子和基团选自卤素原子、氰基、基团(C1-C6)烷氧基、
[0070] -O-卤代烷基和卤代烷基，
[0071] ■基团-O-环烷基、-O-芳基或-O-芳基烷基或基团-O-杂环烷基，所述基团任选被以下取代：
[0072] -芳基或芳基烷基，其本身任选被一个或多个卤素原子或基团(C1-C6)烷基取代，[0073] -一个或多个卤素原子，和/或
[0074] -基团(C1-C6)烷基，其本身可被芳基或芳基烷基取代，
[0075] ■基团-NH-CO-NH-芳基、基团-NH-CO-NH-芳基烷基、基团-NH-CO-NH-杂芳基或基团-NH-CO-NH-(C1-C6)烷基，所述芳基、芳基烷基、杂芳基和烷基任选被至少一个原子和/或至少一个基团取代，所述原子和基团选自卤素原子、氰基、硝基、羟基和基团(C1-C6)烷氧基，
[0076] ■基团-N-(C1-C6)烷基，该基团(C1-C6)烷基可被至少一个芳基或芳基烷基取代，该芳基或芳基烷基任选被至少一个卤素原子和/或至少一个基团SO2取代，或
[0077] ■基团-NH-C(O)-芳基、基团-NH-C(O)-芳烷基或基团-NH-C(O)-杂芳基，所述基团任选被至少一个卤素原子取代；
[0078] Ra表示：
[0079] ○氢原子，
[0080] ○基团(C1-C6)烷基或基团(C1-C6)环烷基，所述基团任选被以下取代：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、芳基或芳基烷基、一个或多个氰基和/或基团-C(O)NRbRc，Rb和Rc如下定义，
[0081] ○基团(C2-C6)炔基，
[0082] ○芳基或芳基烷基，
[0083] Rb表示：
[0084] ○氢原子，
[0085] ○基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、氰基、氨基、杂环烷基或(C1-C6)烷氧基、或任选被一个或多个卤素原子取代的芳基或芳基烷基，
[0086] ○基团(C3-C6)环烷基，
[0087] ○基团(C2-C6)烯基或炔基，
[0088] ○基团(C1-C6)烷氧基，
[0089] ○芳基或芳基烷基，其任选被以下取代：一个或多个卤素原子；
[0090] Rc表示氢原子或基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：一个或多个卤素原子；
[0091] 条件是在基团-NRbRc中，Rb和Rc可与氮原子一起形成杂芳基或杂环烷基，后者的基团任选被取代；
[0093] 根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于n等于1；以碱形式或酸加成盐的形式。
[0094] 根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于p表示数值1或2，其中当p等于2时，则可能的组合为(i)两个相同或不同的原子R2，或(ii)原子R2和基团R2，或(iii)两个相同或不同的基团R2；以碱形式或酸加成盐的形式。
[0095] 根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于R2表示选自以下的原子或基团：
[0096] ●卤素原子，
[0097] ●氢原子，
[0098] ●硝基，
[0099] ●氰基，
[0100] ●芳基、芳基烷基或杂芳基，
[0101] ●基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：官能团-NH2、一个或多个羟基、炔基、一个或多个卤素原子、基团-NHC(O)Rb且Rb为任选取代的基团(C1-C6)烷基、基团-NHC(O)-NRbRc且Rb和Rc为
[0102] 氢原子和/或烯基，
[0103] ●基团-ORa，Ra选自：
[0104] ○氢原子，
[0105] ○基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、芳基或芳基烷基、一个或多个氰基和/或基团-C(O)NRbRc，
[0106] ○基团(C1-C6)环烷基，
[0107] ○基团(C2-C6)炔基，
[0108] ○芳基，
[0109] ○芳基烷基，
[0110] ●基团NRbRc，Rb选自氢原子和任选被基团(C2-C6)炔基取代的基团(C1-C6)烷基，且Rc为氢原子，或Rb和Rc与氮原子一起形成任选被羟基取代的杂环烷基；
[0111] ●基团C(O)(C1-C6)烷基，和
[0112] ●任选被至少一个卤素原子取代的烯基；
[0113] 以碱形式或酸加成盐的形式。
[0114] 根据另一实施方案，本发明的化合物的特征在于R2表示选自以下的原子或基团：
[0115] ●选自溴、氟和碘的卤素原子，
[0116] ●氢原子，
[0117] ●硝基，
[0118] ●氰基，
[0119] ●选自苯基和吡啶基的芳基或杂芳基，
[0120] ●基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：官能团-NH2、一个或多个羟基、炔基、一个或多个氟原子、基团-NHC(O)Rb且Rb为任选取代的基团(C1-C6)烷基、基团-NHC(O)-NRbRc且Rb和Rc为氢原子和/或烯基，
[0121] ●基团-ORa，Ra选自：
[0122] ○氢原子，
[0123] ○基团(C1-C6)烷基，其任选被以下取代：一个或多个卤素原子、一个或多个氟原子、一个或多个羟基、苄基或苯基、一个或多个氰基和/或基团-C(O)NRbRc，Rb和Rc为氢原子，
[0124] ○基团(C1-C6)环烷基，
[0125] ○基团(C2-C6)炔基，
[0126] ○苄基，
[0127] ●基团NRbRc，Rb选自氢原子和任选被基团(C2-C6)炔基取代的基团(C1-C6)烷基，且Rc为氢原子，或Rb和Rc与氮原子一起形成任选被羟基取代的杂环烷基；
[0128] ●基团C(O)(C1-C6)烷基，和
[0129] ●任选被至少一个氟原子取代的烯基；
[0130] 以碱形式或酸加成盐的形式。
[0131] 根据另一实施方案，根据前述
权利要求中任一项的化合物的特征在于p等于2且该两个基团和/或原子R2选自：
[0132] ●卤素原子，和
[0133] ●基团-ORa，Ra选自：
[0134] ○氢原子，和
[0135] ○基团(C1-C6)烷基，其任选被一个或多个卤素原子或芳基取代；
[0136] 以碱形式或酸加成盐的形式。
[0137] 根据另一实施方案，本发明的化合物的特征在于p等于2且该两个基团和/或原子R2选自：
[0138] ●氟原子，和
[0139] ●基团-ORa，Ra选自：
[0140] ○氢原子，和
[0141] ○任选被一个或多个氟原子或被苯基取代的基团(C1-C6)烷基；
[0142] 以碱形式或酸加成盐的形式
[0143] 根据另一实施方案，本发明的化合物的特征在于R1为苯基或吡啶基，其任选(i)被原子R3或基团R3取代或(ii)被两个原子和/或基团R3取代，可能的组合则为：
[0144] ○两个相同或不同的原子R3，
[0145] ○或原子R3和基团R3，
[0146] ○或两个相同或不同的基团R3，
[0147] R3选自羟基和(C1-C6)烷氧基，所述基团(C1-C6)烷氧基任选被芳基或芳基烷基取代，所述芳基或芳基烷基本身任选被至少一个卤素原子取代；
[0148] 以碱形式或酸加成盐的形式。
[0149] 根据另一实施方案，本发明的化合物的特征在于R1为苯基或吡啶基，其任选(i)被原子R3或基团R3取代或(ii)被两个原子和/或基团R3取代，可能的组合则为：
[0150] ○两个相同或不同的原子R3，
[0151] ○或原子R3和基团R3，
[0152] ○或两个相同或不同的基团R3，
[0153] R3选自羟基和(C1-C6)烷氧基，所述基团(C1-C6)烷氧基任选被苄基取代，所述苄基本身任选被至少一个氯原子取代；
[0154] 以碱形式或酸加成盐的形式。
[0155] 在作为本发明主题的式(I)化合物中，可提及以下化合物：
[0156] -化合物1：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0157] -化合物2：{[3-(3，4-二甲氧 基苄基)-2，4-二 氧代-1-(四氢-2H- 吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈；
[0158] -化合物3：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-吡啶-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
盐酸盐；
[0159] -化合物4：3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-吡啶-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0160] -化合物5：6-溴-3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0161] -化合物6：6-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0162] -化合物7：2-({3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基}氧基)丙腈
[0163] -化合物8：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈
[0164] -化合物9：({3-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基}氧基)乙腈
[0165] -化合物10：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0166] -化合物11：{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0167] -化合物12：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈
[0168] -化合物13：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0169] -化合 物14：{[3-(3，4-二甲 氧 基苄 基)-1-(1，1-二 氧化 四氢-2H- 噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0170] -化合物15：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈(异构体1)
[0171] -化合物16：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈(异构体2)
[0172] -化合物17：{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈(异构体1)
[0173] -化合物18：{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈(异构体2)
[0174] -化合物19：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈甲烷(1∶1)(对映异构体1)[0175] -化合物20：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}丙腈甲烷(1∶1)(对映异构体2)[0176] -化合物21：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(丙-2-炔-1-基氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0177] -化合物22：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}-2-甲基丙腈
[0178] -化合物23：2-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}-2-甲基丙酰胺
[0179] -化合物24：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-羟基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0180] -化合物25：6-(环丙基甲氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0181] -化合物26：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0182] -化合物27：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(3-羟基氮杂环
丁烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0183] -化合物28：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(丙-2-炔-1-基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0184] -化合物29：3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲腈
[0185] -化合物30：N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺
[0186] -化合物31：1-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}脲
[0187] -化合物32：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(对映异构体1)
[0188] -化合物33：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(对映异构体2)
[0189] -化合物34：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0190] -化合物35：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1-甲基丙-2-炔-1-基)氨基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0191] -化合物36：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-丙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0192] -化合物37：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-甲基丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0193] -化合物38：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-甲基乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0194] -化合物39：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0195] -化合物40：6-乙酰基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0196] -化合物41：6-(2，3-二羟基丙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0197] -化合物42：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-羟基丙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0198] -化合物43：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0199] -化合物44：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙烯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0200] -化合物45：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(羟基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0201] -化合物46：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基丁-3-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0202] -化合物47：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0203] -化合物48：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1R)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0204] -化合物49：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0205] -化合物50：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-氟乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0206] -化合物51：3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0207] -化合物52：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1S)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0208] -化合物53：：6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0209] -化合物54：3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6-(3，3，3-三氟丙氧基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0210] -化合物55：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-{[(1R)-1-甲基丙基]氧基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0211] -化合物56：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-{[(1S)-1-甲基丙基]氧基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0212] -化合物57：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0213] -化合物58：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[(1S)-2-氟-1-甲基乙氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0214] -化合物59：6-(2，2-二氟乙烯基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0215] -化合物60：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0216] -化合物61：3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0217] -化合物62：6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0218] -化合物63：6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0219] -化合物64：3-[4-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[(1，3-二氟丙-2-基)氧基]-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0220] -化合物65：3-{4-[(3，4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[(1，3-二氟丙-2-基)氧基]-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0221] -化合物66：3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0222] -化合物67：6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0223] -化合物68：6-[(1，3-二氟丙-2-基)氧基]-7-氟-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮；
[0224] 以碱形式或酸加成盐的形式。
[0225] 作为本发明主题的喹唑啉二酮衍生物(其证明为强效PDE7抑制剂或PDE7和PDE8抑制剂(取决于衍生物)，或其可通过其它生物途径起作用)可用作药物或用于制备药物。
[0226] 通式(I)化合物可包含一个或多个不对称中心。因此它们可以对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体，及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
[0227] 本发明化合物的纯的对映异构体可由对映异构体纯的前体获得或通过对
手性状态进行色谱分离获得，或者，当化合物包含酸或胺官能团时，通过将化合物(I)分别与手性胺或酸反应得到的非对映异构体盐进行选择性结晶得到。
[0228] 根据其结构，通式(I)化合物也可以旋转异构体或阻转异构体(atropoisomer)类型的异构体形式存在。
[0229] 式(I)化合物也可以碱形式或酸加成盐的形式存在。该加成盐构成本发明的一部分。
[0230] 这些盐有利地通过药学可接受的酸制备，但用于例如纯化或分离通式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
[0231] 通式(I)化合物也可为结晶、无定形或油形式，这些形式构成本发明的一部分。
[0232] 通式(I)化合物也可为水合物或
溶剂合物形式，即与一个或多个水分子或溶剂结合或组合的形式。该水合物和溶剂合物也构成本发明的一部分。
[0233] 根据本发明，包含胺的化合物的N-氧化物也构成本发明的一部分。
[0234] 本发明的式(I)化合物还包括其中一个或多个氢、
碳或卤素(尤其是氯或氟)原子被其
放射性同位素代替的化合物，例如氚或氘代替氢，或碳-14代替碳-12。该标记的化合物可用于代谢或药代动
力学的研究或作为工具用于生物和药理学试验，或甚至作为药物，特别是对包含氘的化合物。
[0235] 在本发明中，适用以下定义：
[0236] 在(C1-C6)中，下标确定其限定的基团中碳原子的可能的数量。因此，例如，(C1-C6)烷基表示之前限定的基团，其可包含1至6个碳原子；
[0237] 术语“烷基”是指直链或支链的、饱和脂肪基；例如，直链或支链的1至6个碳原子的碳链，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；当烷基被一个或多个卤素原子或一个或多个定义中所指示的基团取代时，这些取代可由相同的碳原子和/或不同碳原子携带；
[0238] 炔基是指直链或支链的、单不饱和或多不饱和脂肪基，其包含，例如，一个或两个炔不
饱和度。例如，C2-C6炔基可表示乙炔基、丙炔基，等；
[0239] 烯基是指直链或支链的、单不饱和或多不饱和脂肪基，其包含，例如，一个或两个烯不饱和度。例如，基团C2-C6烯基可表示乙烯基、丙烯基、丁烯基，等；
[0240] 术语“烷氧基”和“烷基氧基”是指包含饱和、直链或支链的脂肪链的基团-O-烷基。因此，作为实例，(C1-C6)烷氧基表示基团-O-(C1-C6)烷基，该基团(C1-C6)烷基如之前定义；
[0241] 术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘；
[0242] 术语“杂环烷基”是指任选取代的饱和环，其包含3至8个原子且包含至少一个杂原子(如氮、硫或氧)，或多个相同或不同的杂原子。例如，杂环烷基可为单环杂环烷基，如：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷，等；
[0243] 术语“环烷基”是指碳环，其优选包含3至8个碳原子，所述环为饱和的且任选被取代。作为实例，可提及环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
[0244] 术语“芳基”是指包含6至10个碳原子的环芳香基。芳基的实例可提及苯基和
萘基；
[0245] 芳基烷基：如上定义的芳基被至少一个如上定义的烷基取代。有利地，它们为-亚烷基-芳基。可提及的实例为苄基，即基团-CH2-Ph；
[0246] 术语“杂芳基”是指包含一个或多个杂原子(如氮、氧或硫原子)且可为单环或多环的，即包含2至5个环的芳香系统。当该系统为多环系统时，至少一个环为芳香的。氮原子可为N-氧化物的形式。
[0247] 可提及的单环杂芳基的实例包括如噻唑，噻二唑，噻吩，咪唑，三唑，四唑，吡啶，呋喃， 唑，异 唑， 二唑，吡咯，吡唑，嘧啶和哒嗪的单环杂芳基。
[0248] 可提及的多环杂芳基的实例包括双环杂芳基，如吲哚，苯并呋喃，苯并咪唑，苯并噻吩，苯并三唑，苯并噻唑，苯并 唑，喹啉，异喹啉，吲唑，喹唑啉，酞嗪，喹喔啉，萘啶，2，3-二氢-1H-吲哚，2，3-二氢苯并呋喃，2，3-二氢茚，四氢喹啉，四氢异喹啉或四氢异喹唑啉；
[0249] 磺酰胺基是指相应于式SO2-N-烷基或SO2-N-环烷基的基团，烷基和环烷基如上定义；
[0250] 三氟甲基硫基通过式-S-CF3定义，
[0251] 术语“苯氧基”和“苄基氧基”分别是指基团C6H5-O-和C6H5-CH2-O-，其中基团C6H5也通过缩写Ph表示。
[0252] 在作为本发明主题的化合物中，可提及一组式(I)化合物，其中R1表示芳基，特别是苯基，或杂芳基，特别是吡啶基，所有其它取代基和指数如以上定义的通式(I)中定义。
[0253] 在下文中，术语“离去基团”是指由于
电子对的偏离而可以容易地通过键的异裂而被取代的基团。这种基团可以因此容易被另一个基团替代，例如，在取代反应期间。这种离去基团是，例如，卤素或活化的羟基，例如甲磺酸酯基，
甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基，等等。在下列中给出了离去基团的例子和制备它们的参考文献：“Advanced Organic Chemistry”，J.March，3rd Edition，Wiley Interscience，pp.310-316。
[0254] 术语“保护基PG”是指可以在能够影响官能团或位置的化学反应期间防止官能团或位置的
反应性的基团，并且按照本领域技术人员已知的方法裂解之后，可以使官能团恢复原状。
[0255] 术语“胺或醇的
临时保护基”是指例如描述在下列中的那些保护基：Protective Groups in Organic Synthesis，Greene T.W.and Wuts P.G.M.，published by Wiley Intersciences，1999，and in Protecting Groups，Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag。
[0256] 可以提及胺的临时保护基的实例：苄基或氨基
甲酸酯基(例如，在酸性介质中可裂解的叔丁氧羰基，或可通过氢解裂解的苄氧羰基)，
羧酸的临时保护基：烷基酯(例如，可以在碱性或酸性介质中水解的甲酯或乙酯或叔丁酯)和可氢解的苄酯，醇或
苯酚的临时保护基：例如四氢吡喃基，甲氧基甲基或甲基乙氧基甲基，叔丁基和苄醚，或羰基衍生物的临时保护基：例如，直链或环状缩
醛，例如，1，3-二氧杂环己烷-2-基或1，3-二氧杂环戊烷-2-基；可以参考上面引用的Protective Groups中所描述的众所周知的一般方法。
[0257] 根据情况，本领域技术人员将能够选择合适的保护基。
[0258] 在以下的通用合成反应路线中，所述起始材料和
试剂，当其制备方法未描述时，为可商购的或描述于文献，或可根据所述方法或本领域技术人员已知的方法制备。
[0259] 式(I)化合物可包含在随后一个或多个其它步骤中产生的其它官能团的保护基。
[0260] 本发明的化合物可根据以下反应路线1至7制备。这些合成途径仅用来说明且不以任何方式限制。本领域技术人员可毫无困难地将以下教导用于式(I)化合物，其中A、R1、R2、n、p和任选的R3、Ra、Rb和Rc在通式(I)中定义。他将能够根据其知识和文献，选择能够引入本发明所述的所有基团或官能团的合适的保护基。
[0261] 为了清楚目的，n和p＝1和R2的位置已进行选择，如反应路线所示。
[0262] 反应路线1
[0263]
[0264] 对应式(Ia)化合物，其中A、R1和R2如通式(I)中定义，可根据反应路线1制备。
[0265] 式(IV)化合物通过还原胺化反应得到，其通过将式(II)化合物(其中R2如通式(I)中定义且R’表示基团(C1-C6)烷基)与式(III)化合物(其中A如通式(I)中定义)在酸性介质且在还原剂如三乙酰氧基
硼氢化钠的存在下反应。如此形成的式(IV)化合物然后根据本领域技术人员公知的方法，用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯酰化，得到式(V)化合物(其中R”表示基团(C1-C6)烷基或取代的芳基)。在碱性介质中进行水解反应得到式(VI)化合物，其通过与式(VII)化合物(其中R1如通式(I)化合物的定义)进行偶合反应，得到式(VIII)化合物。在碱性介质中进行分子内环化反应得到式(Ia)的喹唑啉二酮衍生物。
[0266] 反应路线2
[0267]
[0268] 或者，对应式(Ia)化合物(其中A、R1和R2如通式(I)中定义)可根据反应路线2制备。在酸性介质中和在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，式(IX)化合物(其中R1和R2如通式(I)中定义)和式(III)化合物(其中A如通式(I)中定义)之间还原胺化，得到式(X)化合物。式(X)化合物然后用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯酰化，得到式(VIII)化合物(其中R”表示基团(C1-C6)烷基或取代的芳基)，其通过在碱性介质中进行分子内环化反应，如上所述，得到式(Ia)的喹唑啉二酮衍生物。
[0269] 反应路线3
[0270]
[0271] 式(Ib)化合物(其中R2表示-ORa，Ra如通式(I)化合物的定义)可根据反应路线3制备。
[0272] 式(XII)化合物通过在碱存在下的芳香亲核取代反应获得，所述反应涉及式(XI)化合物(其中R’表示基团(C1-C6)烷基)和苄醇。将式(XII)化合物的硝基还原，得到对应的苯胺基衍生物(XIII)。在酸性介质中且在还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，用式(III)化合物(其中A如通式(I)中定义)还原胺化，得到式(XIV)化合物，其通过在碱性介质中的水解反应，得到式(XV)化合物。然后用式(VII)化合物进行酰化反应，得到式(XVI)化合物，然后用氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯进行第二次酰化反应，得到式(XVII)化合物，最后在碱的存在下进行分子内环化反应，得到式(XVIII)化合物。然后将通过脱保护式(XVIII)化合物的苄基氧基得到的式(XIX)化合物，与Ra-X型烷化剂(其中Ra如通式(I)化合物的定义且X表示离去基团(例如卤素原子))，在碱(如碳酸铯(Cs2CO3))的存在下，进行例如烷基化反应，或与Ra-OH型的醇(Ra如通式(I)化合物的定义)进行Mitsunobu反应(Synthesis 1981，1)，得到式(Ib)化合物。
[0273] 反应路线4
[0274]
[0275] 式(Ic)化合物(其中R2表示-NHRa，Ra、A和R1如通式(I)化合物的定义)可根据反应路线4制备。
[0276] 式(XX)化合物和式(XXI)化合物之间的亲核取代反应形成式(XXII)化合物，然后其通过等同于之前反应路线所述顺序的反应转化为式(XXV)化合物，即(i)式(XXII)化合物与式(VII)胺(其中R1如通式(I)定义)的第一次酰化反应，从而制备式(XXIII)化合物，(ii)与氯甲酸烷基酯或氯甲酸芳基酯的第二次酰化反应，形成式(XXIV)化合物，然后(iii)环化反应，导致形成所述式(XXV)化合物。通过将式(XXV)化合物的硝基还原为胺得到式(XXVI)化合物，随后将其用Ra-X型烷化剂(其中Ra如通式(I)化合物的定义且X表示离去基团(例如卤素原子))在碱(如碳酸铯(Cs2CO3))的存在下进行烷基化反应，得到式(Ic)化合物。
[0277] 反应路线5
[0278]
[0279] 式(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)和(Ih)化合物(其中A、R1、Rb和Rc如通式(I)化合物的定义)可根据反应路线5制备。它们从式(XXVII)化合物(其中R2表示卤素原子，优选溴或碘原子)得到。
[0280] 式(XXVIII)化合物从式(XXVII)化合物通过Stille型反应得到(参见，例如，Chemical Review 2007，107，133-173)。还原或烷基化羰基可分别得到式(Id)和(Ie)化合物。
[0281] 式(If)和(Ig)化合物从式(XXVII)化合物分别通过Buchwald或Suzuki型反应得到(参见，例如，Chemical Review 2007，107，133-173)。
[0282] 式(XXIX)化合物通过式(XXVII)化合物的氰化反应得到(参见，例如，Chemical Review 2007，107，133-173)，其经由还原反应得到式(XXX)化合物。最后，式(XXX)化合物的酰化反应生成式(Ih)化合物。
[0283] 反应路线6
[0284]
[0285] 式(Ii)和(Ij)化合物(其中A和R1如通式(I)中定义且R2在反应路线6中指出)可根据反应路线6制备。
[0286] 式(XXXI)化合物从式(XXVII)化合物经由Stille反应得到，其通过臭氧分解反应得到式(XXXII)醛。式(XXXIII)化合物通过所述式(XXXII)醛的还原反应得到，其使
用例如氢化硼作为还原剂。式(Ii)化合物从式(XXXIII)化合物经由氟化反应得到，其使用例如DAST作为氟化剂。式(XXXIV)化合物从式(XXXII)化合物经由Wittig类型反应而得到。
[0287] 最后，从式(XXXI)化合物经由硼氢化/氧化反应得到的式(XXXV)化合物通过氟化反应转化为式(Ij)化合物。
[0288] 反应路线7
[0289]
[0290] 式(Ik)和(Im)化合物(其中A表示基团SO或SO2)分别可根据反应路线7制备。为了清楚目的，通式(I)的基团R2已如反应路线7中所示进行了选择。
[0291] 在高碘酸钠的存在下，氧化式(XXXVI)化合物得到式(XXXVII)亚砜衍生物。将苄基氧基脱保护(例如通过氢解反应)，得到式(XXXVIII)化合物，其通过用Ra-X型烷化剂(其中Ra如通式(I)化合物的定义且X表示离去基团(例如卤素原子))在碱(如碳酸铯(Cs2CO3))的存在下进行烷基化反应，得到式(Ik)化合物。
[0292] 类似地，式(Im)砜衍生物可根据相同合成反应路线、不同的氧化步骤制备，其可用 进行，得到式(XXXIX)化合物。
[0293] 例示的化合物的编号是指下表1中给出的那些编号，该表例示了本发明多个化合物的化学结构和物理性质。
[0294] 用于命名本发明所述化合物的
软件为ACD/ (www.acdlabs.com)。
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0309] 以下步骤和实施例描述了本发明的一些化合物的制备。这些步骤和实施例不是用来限制，仅用来例示本发明。
[0310] 本领域技术人员可毫无困难的将以下教导用于通式(I)化合物。他能够根据他的一般知识和文献选择合适的保护基以引入本发明所述的所有基团或官能团。
[0311] 在以下步骤和实施例中：
[0312] -质谱通过Platform LCZ型(Waters)或ZQ 4000型(Waters)的四极分光计以正电喷雾
离子化模式获得；
[0313] -NMR(
核磁共振)谱在傅里叶变换分光计(Brüker)上获得，且
温度为300K(未记录可交换的质子)；
[0314] -s＝单峰；
[0315] -d＝双峰；
[0316] -m＝多重峰；
[0317] -br＝宽信号；
[0318] -t＝三重峰；
[0319] -q＝四重峰；
[0320] -DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜；
[0321] -CDCl3＝氘代氯仿。
[0322] 该溶剂混合物以体积比定量。
[0323] NMR和质谱证实根据以下实施例得到的化合物的结构。
[0324] 在以下实施例中，使用以下缩写：
[0325] ACN：乙腈
[0326] EtOAc：乙酸乙酯
[0327] AcOH：乙酸
[0328] DAST：(二乙基氨基)三氟化硫
[0329] DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
[0330] DCM：二氯甲烷
[0331] DCE：1，2-二氯乙烷
[0332] DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
[0333] DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
[0334] DIEA：二异丙基胺
[0335] DMF：N，N-二甲基甲酰胺
[0336] PE：石油醚
[0337] Et2O：乙醚
[0339] HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲 六氟
磷酸盐[0340] IBCF：氯甲酸异丁酯
[0341] MeOH：甲醇
[0342] NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠
[0343] RT：室温
[0344] min：分钟
[0345] THF：四氢呋喃
[0346] NEt3：三乙胺
[0347] TFA：三氟乙酸
[0348] 实施例1：化合物6
[0349] 6-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0350]
[0351] 步骤1.1：
[0352] 5-溴-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)
苯甲酸[0353]
[0354] 将5g 2-氨基-5-溴苯甲酸、9.27g四氢-4H-吡喃-4-酮和32g Na2SO4在50ml乙酸中的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤。添加另外9.27g四氢-4H-吡喃-4-酮和32g Na2SO4，且所得混合物在室温搅拌过夜。过滤该混合物且添加9.81g NaBH(OAc)3。所得混合物经2小时冷却至室温。反应介质在减压下
蒸发且将残余物溶于EtOAc。将其用1N HCl水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到3.35g预期产物。
[0355] 步骤1.2：
[0356] 5-溴-N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺[0357]
[0358] 将1g步骤1.1得到的化合物、0.646g 3，4-二甲氧基苄胺(veratrlamine)、1.152g DIEA和1.69g HBTU在50ml DMF中的混合物在室温搅拌2天。反应介质在减压下蒸发。将残余物在
硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到1.2g固体，其不用纯化用于以下步骤。
[0359] 步骤1.3：
[0360] 6-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0361]
[0362] 将1.67g IBCF、1.1g步骤1.2得到的化合物、3.23g NaOH和0.83g四丁基铵半
硫酸盐(tetrabutylammonium hemisulfate)在150ml DCE中的混合物搅拌过夜。将反应介质过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.649g预期产物。
[0363] 实施例2：化合物34
[0364] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0365]
[0366] 步骤2.1：
[0367] N-(3，4-二甲氧基苄基)-5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺[0368]
[0369] 将14.22g 5-碘-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸、18.4g HBTU、21.28g DIEA和9.18g 3，4-二甲氧基苄胺在200ml DMF中的混合物在室温搅拌过夜。反应介质在减压下蒸发。将残余物溶于3000mL EtOAc。将溶液用0.5NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、然后饱和NaCl水溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到18g预期产物。
[0370] 步骤2.2：
[0371] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0372]
[0373] 将2.9g NaOH添加至18g步骤2.1得到的化合物在200ml DCE中的溶液中，且使混合物在室温反应30分钟。添加1.5g NaH且使混合物在室温反应30分钟。添加51.1g IBCF且将反应混合物在80℃加热4小时。所得混合物在减压下蒸发且将残余物溶于200ml DMF。添加8.7g NaOH和12.3g四丁基铵半
硫酸盐。该混合物在80℃加热4小时，然后在室温过夜。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到9g预期产物。
[0374] 实施例3：化合物11
[0375] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈的合成
[0376]
[0377] 步骤3.1：
[0378] 5-(苄基氧基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酰胺
[0379]
[0380] 将0.235g 2-氨基-5-(苄基氧基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺、0.090g四氢-4H-噻喃-4-酮和0.78g三乙酰氧基硼氢化钠在0.5ml乙酸中的混合物在
微波场中在130℃辐照5分钟。添加1N HCl且混合物用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥并过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(90/10，v/v)至(20/80，v/v)的庚烷/EtOAc混合物洗脱，得到0.2g预期产物。
[0381] 步骤3.2：
[0382] 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0383]
[0384] 将2.5g步骤3.1得到的化合物和6.7g NaOH在100ml DCE中的混合物在室温搅拌30分钟。然后添加2.77g IBCF，且将混合物在室温搅拌2小时。再次添加相同量的NaOH和IBCF且所得混合物在室温搅拌过夜。因为该反应不完全，添加6.7g NaOH、1.39g IBCF和0.05g四丁基硫酸铵，然后在室温搅拌混合物3天。过滤所得混合物，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到2.07g预期产物。
[0385] 步骤3.3：
[0386] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0387]
[0388] 将0.200g步骤3.2得到的化合物和1.22g甲酸的混合物在微波场中在180℃辐照2分钟。将反应混合物溶于EtOAc，然后在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(97/3，v/v)的CH2Cl2/MeOH混合物洗脱，得到预期产物。
[0389] 步骤3.4：
[0390] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0391]
[0392] 将0.16g步骤3.3得到的化合物、0.054g溴乙腈和0.243g Cs2CO3在1ml DMF中的混合物在微波场中在100℃辐照15分钟。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物溶于DCM，用水洗涤，用Na2SO4干燥且过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(10/90，v/v)至(20/80，v/v)的EtOAc/DCM混合物洗脱，得到0.138mg预期产物。
[0393] 实施例4：化合物63
[0394] 6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0395]
[0396] 步骤4.1：
[0397] 5-(苄基氧基)-4-氟-2-硝基苯甲酸乙酯
[0398]
[0399] 将8.25g Verkade碱添加至2.61g苄醇在20ml THF中的溶液中。将混合物在室温搅拌10分钟，且将5.3g 4，5-二氟-2-硝基苯甲酸乙酯和2.55g Et3N在150ml THF中的溶液添加至该溶液。将混合物在室温搅拌1小时。反应介质在减压下蒸发。将残余物溶于DCM且用1N HCl水溶液洗涤三次，然后用水洗涤。有机相用MgSO4干燥且过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(0/100，v/v)的PE/DCM混合物洗脱，得到4.5g预期产物。
[0400] 步骤4.2：
[0401] 2-氨基-5-(苄基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
[0402]
[0403] 将溶于21ml水中的1.76g NH4Cl添加至7.0g步骤4.1得到的化合物和4.44g Fe(0)在400ml异丙醇和100ml THF中的加热至90℃的混合物中。将反应混合物在90℃加热4小时。添加另外的0.88g NH4Cl，且将混合物在90℃加热2小时。趁热过滤所得混合物且滤液在减压下蒸发。将残余物溶于EtOAc且用饱和NaHCO3溶液洗涤两次。有机相用MgSO4干燥且过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(40/60，v/v)的PE/EtOAc混合物洗脱，得到5.2g预期产物。
[0404] 步骤4.3：
[0405] 5-(苄基氧基)-4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸乙酯
[0406]
[0407] 将10.5g步骤4.2得到的化合物、29.07g四氢-4H-吡喃-4-酮和51.56gNa2SO4在360ml乙酸中的混合物在室温搅拌过夜。然后添加34.62g三乙酰氧基硼氢化钠且将混合物在室温搅拌3小时。所得混合物在减压下蒸发且将残余物溶于EtOAc。该溶液用水洗涤然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤4次。所得溶液用MgSO4干燥且过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(50/50，v/v)的PE/EtOAc混合物洗脱，得到10.55g预期产物。
[0408] 步骤4.4：
[0409] 5-(苄基氧基)-4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸
[0410]
[0411] 将1.0g步骤4.3得到的化合物和0.45g KOH在16ml异丙醇和4ml水中的混合物在微波场中在130℃辐照20分钟。反应介质在减压下蒸发。添加水，所得混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 3，且该混合物用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥且过滤，且滤液在减压下蒸发，得到0.91g预期产物。
[0412] 步骤4.5：
[0413] 5-(苄基氧基)-N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺
[0414]
[0415] 将14g步骤4.4所得的化合物、7.46g 3，4-二甲氧基苄胺、19.99g HBTU和13.1g DIEA在300ml DMF中的混合物在室温搅拌2小时。在减压下蒸除溶剂且将残余物溶于DCM。所得溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。有机相用Na2SO4干燥且过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(90/10，v/v)至(40/60，v/v)的PE/EtOAc混合物洗脱，得到16g预期产物。
[0416] 步骤4.6：
[0417] 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0418]
[0419] 将1.0g步骤4.5所得的化合物、1.223g氯甲酸4-硝基苯基酯和0.915gDIEA在15ml THF中的混合物在微波场中在80℃辐照15分钟。然后添加0.616g DBU且将混合物在室温搅拌1小时。反应介质在减压下蒸发。将残余物溶于EtOAc且用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，然后用1M KHSO4水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥并过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(60/40，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.74g预期产物。
[0420] 步骤4.7：
[0421] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0422]
[0423] 将0.2g步骤4.6得到的化合物、0.036g甲酸铵和0.041g Pd/C(10％)在4mL EtOH中的混合物在微波场中在60℃辐照5分钟。添加DCM，过滤混合物且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(95/5，v/v)至(0/100，v/v)的PE/EtOAc混合物洗脱，得到0.11g预期产物。
[0424] 步骤4.8：
[0425] 6-(2，2-二氟乙氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-7-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0426]
[0427] 将0.125g二氟乙醇、0.47g三丁基膦和0.38g DIAD连续添加至0.4g步骤4.7所得化合物在15ml THF中的溶液中。该混合物在室温搅拌过夜。反应介质在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(30/70)的PE/EtOAc混合物洗脱，得到0.38g预期产物。
[0428] 实施例5：化合物50
[0429] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-氟乙氧基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0430]
[0431] 将0.2g 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.32g Cs2CO3在10ml DMF中的混合物在微波场中在100℃辐照1分钟。
然后添加0.169g氟乙醇且将混合物在微波场中在140℃辐照5分钟。反应介质在减压下蒸发。将残余物溶于EtOAc且用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。所得溶液用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.212g预期产物。
[0432] 实施例6：化合物28
[0433] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(丙-2-炔-1-基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0434]
[0435] 步骤6.1：
[0436] 5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酸
[0437]
[0438] 将5.1g 2-氟-5-硝基苯甲酸和6.21g四氢-2H-吡喃-4-胺在5ml DMF中的混合物在微波场中在100℃辐照15分钟。该混合物在100℃再辐照15分钟。以相同量的试剂重复相同反应。汇集所有反应混合物且在减压下蒸除溶剂。将残余物从EtOAc重结晶，得到6g预期产物。
[0439] 步骤6.2：
[0440] N-(3，4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯甲酰胺[0441]
[0442] 将5.8g步骤6.1所得化合物、7.02g DIEA和12.38g HBTU的混合物在室温搅拌30分钟。然后添加4.37g 3，4-二甲氧基苄胺，且所得混合物在室温搅拌过夜。所得混合物在减压下蒸发且将残余物溶于EtOAc。该溶液用水洗涤，然后依次用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。所得溶液用Na2SO4干燥并过滤，且在减压下蒸除溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(50/50，v/v)至(70/30，v/v)的EtOAc/庚烷混合物洗脱，得到7.7g预期产物。
[0443] 步骤6.3：
[0444] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0445]
[0446] 将15.19g IBCF添加至7.7g步骤6.2所得化合物、29.65g NaOH和3.14g四丁基硫酸铵在618ml DCE中的混合物中。该混合物在室温搅拌过夜。过滤所得混合物且滤液用1N HCl溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。所得溶液用Na2SO4干燥并过滤，且在减压下蒸除溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(5/95，v/v)至(100/0，v/v)的EtOAc/DCM混合物洗脱，得到7.35g预期产物。
[0447] 步骤6.4：
[0448] 6-氨基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0449]
[0450] 将1g步骤6.3所得化合物、0.36g甲酸铵和0.24g Pd/C(10％)在用氮气预先吹洗的10ml EtOH中的混合物在微波场中在80℃辐照10分钟。过滤所得混合物且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(0/100，v/v)至(100/0，v/v)的EtOAc/DCM混合物洗脱，得到预期产物。
[0451] 步骤6.5：
[0452] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(丙-2-炔-1-基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0453]
[0454] 将0.25g步骤6.4所得化合物、0.094g炔丙基溴、0.12g K2CO3和0.009g碘化钠在8.25ml DMF中的混合物在微波场中在100℃辐照3小时。所得混合物在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(0/100)至(2/98，v/v)的MeOH/DCM混合物洗脱，得到0.155g预期产物。
[0455] 实施例7：化合物39
[0456] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0457]
[0458] 步骤7.1：
[0459] 6-乙酰基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0460]
[0461] 将1g 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、1.3ml三丁基(1-乙氧基乙烯基)
锡和0.04g Pd(PPh3)4在20ml甲苯中的混合物在130℃加热1小时，然后在室温搅拌48小时。在减压下蒸除溶剂。将残余物溶于EtOAc，且用4N HCl洗涤4次，然后用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。
将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.84g预期产物。
[0462] 步骤7.2：
[0463] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0464]
[0465] 将0.154g步骤7.1所得化合物和0.026g NaBH4在30ml MeOH中的混合物在室温搅拌2小时。添加水且混合物用1N HCl中和。所得混合物在减压下蒸发且将残余物溶于DCM。过滤该溶液且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc洗脱，得到0.14g预期产物。
[0466] 实施例8：化合物43
[0467] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0468]
[0469] 将0.1g 6-乙酰基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮添加至0.143g甲基碘化镁在1ml Et2O中的溶液中。该混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温过夜。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc洗脱，得到0.01g预期产物。
[0470] 实施例9：化合物46
[0471] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基丁-3-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0472]
[0473] 步骤9.1：
[0474] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-[1-羟基-1-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0475]
[0476] 将0.1g 6-乙酰基-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、0.057g碘化
钾、0.01g氯化锂、0.019g镓和0.065g三甲基甲硅烷基炔丙基溴在1ml THF中的混合物回流2小时，然后在室温静置2天。该反应混合物通过
硅藻土过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(70/30，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.112g预期产物。
[0477] 步骤9.2：
[0478] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(1-羟基-1-甲基丁-3-炔-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0479]
[0480] 将0.112g步骤9.1所得化合物、0.031g氟化铯和0.003g四丁基氟化铵在5ml DMF中的混合物在室温搅拌过夜。所得混合物在减压下蒸发。将残余物溶于DCM。该溶液用水洗涤，且有机相用MgSO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用EtOAc洗脱，得到0.084g预期产物。
[0481] 实施例10：化合物27
[0482] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0483]
[0484] 步骤10.1：
[0485] 6-[3-(苄基氧基)氮杂环丁烷-1-基]-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0486]
[0487] 将0.2g 6-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、0.096g 3-苄基氧基氮杂环丁烷、0.006g乙酸钯，0.055g叔丁醇钠和
0.01ml三丁基膦在4ml DMF中的混合物在室温搅拌4天。将反应混合物过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(20/80，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.041g预期产物。
[0488] 步骤10.2：
[0489] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0490]
[0491] 将0.04g步骤10.1所得化合物、0.007g甲酸铵和0.008g Pd/C(10％)在7.2mL EtOH中的混合物在微波场中在120℃辐照1小时。将反应混合物过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(95/5，v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱，得到0.017g预期产物。
[0492] 实施例11：化合物3
[0493] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-吡啶-4-基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐的合成
[0494]
[0495] 将0.25g 6-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、0.0776g 4-吡啶硼酸、1ml 2N K2CO3水溶液和0.025g四(三苯基膦)钯(0)在10ml DMF中的混合物在90℃加热3小时。将反应混合物过滤，然后在减压下蒸发。
将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(0/100，v/v)至(5/95，v/v)的MeOH/EtOAc混合物洗脱，得到0.17g游离碱形式的预期产物。将产物溶于1mL EtOAc，且添加1ml Et2O，然后添加0.5ml的HCl在Et2O中的2N溶液。得到0.193g预期产物的盐酸盐。
[0496] 实施例12：化合物30
[0497] N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺的合成
[0498]
[0499] 步骤12.1：
[0500] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲腈
[0501]
[0502] 将1.22g 6-溴-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、0.3g氰化锌和0.089g四(三苯基膦)钯(0)在10ml DMF中的混合物在微波场中在170℃辐照3分钟。添加EtOAc且混合物用水洗涤6次。所得溶液用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.804g预期产物。
[0503] 步骤12.2：
[0504] 6-(氨基甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0505]
[0506] 将0.55g步骤12.1所得化合物和2.94ml在THF中的2M硼烷/二甲硫醚络合物在15ml THF中的混合物在微波场中在100℃辐照1分钟。将反应介质溶于DCM。添加50ml的1N HCl且将混合物在室温搅拌2小时。所得混合物用2N氢氧化钠溶液中和。所得混合物用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。残余物在RP18柱上色谱分离，用(90/10，v/v)至(50/50，v/v)的水/ACN混合物洗脱，得到0.23g预期产物。
[0507] 步骤12.3：
[0508] N-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}乙酰胺
[0509]
[0510] 在0℃将0.066g乙酸酐添加至0.23g步骤12.2所得化合物和0.11gEt3N在5ml DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。有机相用饱和NH4C1溶液洗涤，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(99/1，v/v)至(95/5，v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱，得到0.195g预期产物。
[0511] 实施例13：化合物31
[0512] 1-{[3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]甲基}脲的合成
[0513]
[0514] 将0.1g 6-(氨基甲基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.025g氰酸钾在2ml乙酸中的混合物在微波场中在120℃辐照4分钟。所得混合物在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(93/7，v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱，得到0.06g预期产物。
[0515] 实施例14：化合物60
[0516] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0517]
[0518] 步骤14.1：
[0519] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙烯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0520]
[0521] 将3.0g 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-碘-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮、3.64g三丁基乙烯基锡和Pd(PPh3)4在2ml甲苯中的混合物在微波场中在
130℃辐照30分钟。将反应混合物过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到1.4g预期产物。
[0522] 步骤14.2：
[0523] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲醛
[0524]
[0525] 将臭氧流通过1.4g步骤14.1所得化合物在100ml DCM中的冷却至-78℃的溶液10分钟。该反应介质用氮气脱气，添加40ml二甲硫醚且所得混合物在室温搅拌过夜。反应介质在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(60/40，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.58g预期产物。
[0526] 步骤14.3：
[0527] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(羟基甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0528]
[0529] 将0.575g步骤14.2所得化合物和0.077g NaBH4在20ml MeOH和10mlTHF混合物中的混合物在室温搅拌30分钟。反应介质在减压下蒸发。将残余物溶于DCM。该溶液用饱和NH4Cl溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发，得到0.554g预期产物。
[0530] 步骤14.4：
[0531] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(氟甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0532]
[0533] 将0.11ml DAST滴加至0.1g步骤14.3所得化合物在2ml DCM中的冷却至-78℃的溶液中。将反应介质在-78℃搅拌2小时，然后温热至室温。将其用饱和NaHCO3溶液中和。所得混合物用DCM萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(95/5，v/v)至(30/70，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到0.032g预期产物。
[0534] 实施例15：化合物59
[0535] 6-(2，2-二氟乙烯基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0536]
[0537] 将0.121mg CBr2F2和0.096g HMPT在0.5ml DME中的溶液在0℃添加至0.12g3-(3，4-二甲氧基苄基)-2，4-二氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-甲醛和0.096g HMPT在0.5ml DMF中的溶液。该混合物在室温搅拌过夜。在0℃添加10％NaHCO3水溶液。所得混合物用DCM萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱，得到
0.023g预期产物。
[0538] 实施例16：化合物24
[0539] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(2-羟基乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮的合成
[0540]
[0541] 将0.95ml的1N的BH3-THF络合物的THF溶液在0℃添加至0.1g3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-乙烯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮在2ml THF中的混合物。将反应介质温热至室温且搅拌1小时。添加2ml1N氢氧化钠，然后添加2ml 30％过氧化氢水溶液。所得混合物回流1小时然后用DCM萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤且在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(80/20，v/v)的DCM/EtOAc混合物洗脱至(40/60)，得到0.057g预期产物。
[0542] 实施例17：异构体17和18
[0543] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈的合成
[0544]
[0545] 步骤17.1：
[0546] 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0547]
[0548] 将0.9g 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.445g高碘酸钠在20ml MeOH/EtOH/水混合物(5/5/1，v/v/v)中的混合物在室温搅拌过夜。所得混合物在减压下蒸发。添加水且所得混合物用DCM萃取。有机相用Na2SO4干燥。过滤所得混合物，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(95/5，v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱，得到0.99g预期产物。
[0549] 步骤17.2：
[0550] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-6-羟基-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0551]
[0552] 将0.57g步骤17.1所得化合物和10ml甲酸的混合物在微波场中在140℃辐照3分钟。将反应混合物在减压下蒸发。残余物在RP18柱上色谱分离，用(10/90，v/v)至(50/50，v/v)的ACN/水混合物洗脱，得到0.443g预期产物，其为两种异构体的混合物形式。
[0553] 步骤17.3：
[0554] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0555]
[0556] 将0.265g步骤17.2所得化合物、0.086g溴乙腈和0.39g Cs2CO3在1mlDMF中的混合物在微波场中在100℃辐照15分钟。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物溶于DCM，用水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(0.5/99.5，v/v)至(5/95，v/v)的MeOH/DCM混合物洗脱，得到128mg极性较小的异构体(化合物17)和98mg极性较大的异构体(化合物18)。
[0557] 实施例18：化合物14
[0558] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈的合成
[0559]
[0560] 步骤18.1：
[0561] 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0562]
[0563] 将0.55g 6-(苄基氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(四氢-2H-噻喃-4-基)喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮和0.196g 在100ml MeOH/水混合物(10/1)(v/v)中的混合物在室温搅拌过夜。所得混合物在减压下蒸发。添加水且所得混合物用DCM萃取。有机相用Na2SO4干燥。过滤所得溶液且滤液然后在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(50/50，v/v)至(0/100，v/v)的庚烷/EtOAc混合物洗脱，得到0.454g预期产物。
[0564] 步骤18.2：
[0565] 3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-6-羟基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮
[0566]
[0567] 将0.42g步骤18.1所得化合物和3.66g甲酸的混合物在微波场中在180℃辐照10分钟。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(100/0，v/v)至(90/10，v/v)的DCM/MeOH混合物洗脱，得到预期产物。
[0568] 步骤18.3
[0569] {[3-(3，4-二甲氧基苄基)-1-(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
[0570]
[0571] 将0.055g步骤18.2所得化合物、0.017g溴乙腈和0.078g Cs2CO3在2mlDMF中的混合物在微波场中在100℃辐照15分钟。将反应混合物在减压下蒸发。将残余物溶于DCM，用水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤，且滤液在减压下蒸发。将残余物在硅胶上进行色谱分离，用(0.5/99.5，v/v)至(5/95，v/v)的MeOH/DCM混合物洗脱，得到0.043g预期产物。
[0572] 本发明涉及合成通式(I)化合物的方法，所述方法使用式(VIII)、(X)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)和/或(XXIV)的中间体，以及之前限定的该合成中间体。
[0573] 对本发明的化合物进行了药理学试验，其已经显示它们作为治疗活性物质的价值。
[0574] 1)测量本发明的化合物对PDE7的抑制活性
[0575] 式(I)化合物抑制PDE7的能力通过酶测试测量，其基于在停止该酶反应后，通过在聚乙烯亚胺(PEI)
纤维素上的薄层色谱法从放射性5’-AMP(酶反应的产物)分离放射性cAMP(PDE7的底物)。该5’-AMP定量从PEI纤维素提取，且其放射性使用液体闪烁计数器测量。
[0576] 式(I)化合物对PDE7的抑制活性通过抑制常数IC50表示，其定义为在试验中可减少50％的PDE7酶活性的测试化合物(抑制剂)的浓度。IC50值越低，化合物的抑制能力越强。
[0577] ○材料
[0578] [3H]-cAMP(NET 275；25至40Ci/mmol)购自Perkin-Elmer(NEN Life Sciences，Boston，美国)，咯利普兰购自Sigma(St Louis，MO，美国)，和用于薄层色谱法的塑料聚乙烯亚胺纤维素F片购自Merck(Darmstadt，德国)。所有其它产品是商业来源的。
[0579] ○酶
[0580] 人PDE7通过按照类似于Bloom和Beavo (Proc.Natl Acad.Sci.USA，(1996)93，14188-14192)描述的方法从细胞系HUT-78部分地纯化。所得酶制品于-80℃储存在缓冲液中，该缓冲液包含20mM Tris-HCl(pH 7.0)、5mMMgCl2、4mM EDTA、1mM二硫苏糖醇和20％甘油。因为该部分纯化的PDE7被PDE4污染，需要在酶测试中添加10μm咯利普兰(选择性PDE4抑制剂)以完全抑制PDE4活性。PDE7对cAMP的米氏常数(Km)(使用以下描述的放射化学检定测量)为21nM。
[0581] ○本发明化合物的溶液
[0582] 将待测试的作为PDE7抑制剂的式(I)化合物溶于DMSO达到10mM的浓度。这些溶液然后以级联方式在DMSO中稀释，得到所需浓度的溶液。这些溶液然后在测试缓冲液中稀释20-倍，得到包含5％DMSO的溶液。这些溶液最终在酶测试稀释5-倍。
[0583] 咯利普兰(添加至试验中以完全抑制污染物PDE4活性)的溶液以相同的方式制备且向酶测试中提供1％DMSO。
[0584] ○PDE7酶测试
[0585] 该测试在1.5-ml Eppendorf管中进行，其包含40mM Tris-HCl(pH 7.5)、15mM3
MgCl2、1mM EGTA、0.5mg/ml
牛血清
白蛋白、0.25μCi[H]-cAMP(相当于cAMP浓度为60至
100nM)、10μM咯利普兰和PDE7，最终体积为100μl。在不存在(对照样品)或存在(经处理的样品)作为PDE7抑制剂测试的化合物时进行该测试。该测试中DMSO的终浓度为
2％。该反应通过添加酶而引发且该样品在室温保持30分钟。调节酶的稀释度，得到10％至15％的转化率。该酶反应通过将有塞的Eppendorf管浸入100℃水浴3分钟而终止。空白(在添加酶后立即终止反应)包括在各实验中。然后将样品在10000×g离心1分钟，且
10μl等分部分的上清液在距PEI纤维素片的底部边2cm处点样，在该纤维素片上已预先点样了10μgcAMP和10μg5’-AMP。为促进迁移和随后的含5’-AMP的PEI的纤维素条带的切断，在每
块板上通过用刮勺刮除1mm宽的纤维素来分隔出18条1cm宽的迁移路径。该板通过上行色谱法用0.30M LiCl的水溶液在其整个长度上显影。5’-AMP(Rf＝0.20)和cAMP(Rf＝0.47)在UV光下在254nm显现。切下包含5’-AMP的PEI纤维素条带，在计量烧瓶中，用2ml的含有16M甲酸和2M甲酸铵的水溶液定量提取核苷酸(旋转搅拌15分钟)。
添加10ml闪烁液体(Perkin-Elmer/Wallac的OptiPhase HiSafe3)后，使用液体闪烁计数器(Perkin-Elmer/Wallac，1414型)计数放射性。各试验一式两份进行。在酶反应中形成的与5’-AMP特异相关的放射性通过从对照的平均值(或经处理的样品)的平均值减去空白的平均值而得到。
[0586] 测试化合物(抑制剂)在给定浓度对PDE7的抑制百分比使用以下方程计算：I％＝[对照的平均值-经处理的样品的平均值]×100/[对照的平均值-空白的平均值]。
[0587] IC50为试验中可使PDE7酶活性减少50％的测试化合物(抑制剂)的浓度。
[0588] ○结果
[0589] 作为非限制性实例，以下抑制PDE7的喹唑啉二酮的IC50值在下表2中所示。在这些实例中，IC50值在以下cAMP浓度测量，该cAMP浓度等于该酶对cAMP的Km的值的约4倍。
[0590] 表2
[0591]
[0592] 2)测量本发明的化合物对PDE8的抑制活性
[0593] 使用与PDE7所描述的相同的酶测试，化合物64在0.1μM抑制PDE8达59％。
[0594] 本发明的化合物显示其作为活性治疗物质的价值。本发明的式(I)化合物可用作药物或用于制备药物。
[0595] 根据其另一方面，本发明涉及药物或药物组合物，其包含至少一种本发明的式(I)化合物或该化合物与药学可接受的酸形成的加成盐以及任选至少一种药学可接受的赋形剂。
[0596] 本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：尤其为治疗和/或预防炎性或免疫炎性疾病的药物。
[0597] 本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：尤其为治疗和/或预防哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、变态反应、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎、重症肌无力、特应性皮炎、牛皮癣、播散性红斑狼疮、类
风湿性关节炎、糖尿病和多发性硬化的药物。
[0598] 本发明的化合物可在治疗和/或预防器官移植排斥的环境中使用，特别是用于在该移植后预防排斥和/或治疗免疫炎性反应，治疗和/或预防一些类型的癌症，例如骨肉瘤和腺癌，治疗和/或预防骨病，例如骨质减少和骨质疏松，治疗和/或预防急性肾功能不全，或治疗和/或预防疼痛，特别是神经性疼痛和内脏痛。
[0599] 本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：预期为治疗至少一种心
血管疾病和/或预防至少一种心血管疾病的发生的药物。
[0600] 可提及的心血管疾病的实例包括(i)冠心病，(ii)心肌疾病，(iii)心瓣膜疾病，(iv)心包疾病，(v)心节律疾病和心传导疾病，和(vi)血管疾病。
[0601] 根据本发明，本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：治疗和/或预防心肌梗塞发生、与心肌和/或骨骼肌的
再灌注损伤相关的疾病、肺动脉
高血压、肝纤维化、有或没有插入
支架的情况下
血管成形术后的动脉
再狭窄、动脉粥样硬化及其并发症，例如斑块破裂、
动脉瘤和冠心病、心机能不全、扩张性心肌病和病毒和/或细菌来源的心肌炎。
[0602] 本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：尤其为治疗和/或预防与中枢神经系统(缩写为CNS)相关的疾病和/或与外周神经系统(缩写为PNS)相关的疾病的药物。
[0603] 本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：治疗和/或预防精神性疾病和/或神经障碍的药物。
[0604] 根据本发明，本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：治疗和/或预防选自以下的精神性疾病：焦虑、
抑郁症、
情绪障碍、
失眠、谵妄疾病、强迫性障碍、
精神病、
精神分裂症相关的疾病、运动机能亢进的儿童的注意力
缺陷多动障碍(ADHD)、与使用向精神性药物相关的疾病，特别是物质滥用和/或物质依赖的情况，包括酒精依赖和/或尼古丁依赖、偏头痛、
应激状态、与心身来源的疾病相关的疾病(disorders related to diseases of psychosomatic origin)、恐慌发作、
癫痫、记忆障碍、
认知障碍，特别是老年痴呆、与阿尔茨海默病相关的疾病、以及注意力或警觉障碍、
局部缺血、与颅骨创伤相关的疾病和与急性或慢性神经退行性疾病相关的疾病，包括舞蹈病和亨廷顿舞蹈病(Huntington’s chorea)的药物。
[0605] 根据本发明，本发明的式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：用于治疗和/或预防神经病的药物，该神经病可通过运动异常或运动障碍反映，且与选自以下的病理相关：运动障碍、帕金森病、脑炎后的帕金森综合征、多巴敏感性
张力障碍、希-德二氏综合征(Shy-Drager’s syndrome)、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠时周期性肢体运动(PLMS)、图雷特多综合征(Tourette’s syndrome)和不宁腿综合征(restless leg syndrome，RLS)。
[0606] 根据本发明，式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：治疗至少一种与帕金森病相关的运动异常或运动障碍的药物，所述运动异常或所述运动障碍特别选自静止性震颤、强直、运动徐缓和姿势反射缺失。
[0607] 根据本发明，式(I)化合物可用作以下药物或用于制备以下药物：预防和/或治疗通过运动异常或运动障碍反映且与脊柱创伤相关的神经障碍，特别是治疗脊柱创伤的药物。出于本发明的目的，术语“脊柱创伤”是指外源性的急性或慢性病理学，其破坏脊束和/或神经元，且其例如在坠落、撞击、
挤压或循环事故(circulatory accident)中发生。
[0608] 本发明的式(I)化合物可尤其用作以下药物或用于制备以下药物：预防和/或治疗以下疾病的药物：
[0609] -与精神分裂症相关的疾病，特别是(i)预防和/或治疗阳性或
阴性症状和/或(ii)预防和/或治疗记忆缺失；
[0610] -与帕金森病相关的疾病，特别是(i)症状性预防和/或治疗运动障碍、抑郁症和/或认知障碍，和/或(ii)用于
基础治疗(神经保护)；和/或
[0611] -与阿尔茨海默病相关的疾病，特别是(i)症状性预防和/或治疗认知障碍和/或行为障碍(攻击性，抑郁症)和/或(ii)用于对症治疗(神经保护)。
[0612] 通式(I)化合物作为药物或在制备治疗上述症状、疾病或综合征的药物中的用途构成本发明的主要部分，特别是选自上表1的化合物1至68的式(I)化合物。
[0613] 根据其另一方面，本发明涉及包含至少一种本发明的式(I)化合物作为活性成分的药物组合物。这些药物组合物包含有效量的至少一种本发明的式(I)化合物，以及至少一种药学可接受的赋形剂。
[0614] 所述赋形剂根据药物形式和所需给药方式选自本领域技术人员已知的一般赋形剂。
[0615] 在本发明用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、经皮或直肠给药的药物组合物中，上式(I)的有效成分，或其可能的盐、溶剂合物或水合物，可以单位给药形式给药，作为与标准药物赋形剂的混合物，给药于人和动物以预防或治疗上述症状、障碍、综合征或疾病。
[0616] 给药的合适单位形式包括
口腔途径形式如片剂、软或硬凝胶胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或悬浮液，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内和通过吸入给药形式、表面、经皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式和
植入物。对于表面的施用，本发明的化合物可以乳膏、凝胶、
软膏或洗剂使用。
[0617] 作为实例，本发明化合物的单位给药形式，特别是选自上表1的化合物1至68的式(I)化合物以片剂形式可包含以下成分：
[0618]
[0619] 给药所述单位形式以允许每日给药0.5mg至800mg有效成分/个体，且更具体为
