杂芳基取代的哒嗪酮衍生物
阅读：397发布：2020-09-16
专利汇可以提供杂芳基取代的哒嗪酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的新哒嗪 酮 衍 生物 ：其中R1、R2、R3和R4如在 说明书 和 权利要求 中所定义的，以及其生理学上可接受的盐和酯。这些化合物抑制PDE10A并且可被用作药物。，下面是杂芳基取代的哒嗪酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物及其可药用的盐：
其中
1
R 是杂芳基，其可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基、氟-C1-7-烷氧基、C1-7-烷基-SO2、氟-C1-7-烷基-SO2、卤素、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、氰基、NO2、吗啉基、NH2-SO2、N(H、C1-7-烷基)-SO2、N(C1-7-烷基)2-SO2、吡咯烷基-SO2、哌啶基-SO2、吗啉基-SO2、羟基、COOH、COO-C1-7-烷基、C1-7-烷基-C(O)O、CO-C1-7-烷基、CONH2、CON(H、C1-7-烷基)、CON(C1-7-烷基)2、C1-7-烷基-CO-NH、C1-7-烷基-CO-N(C1-7-烷基)、NH2-CO-C1-7-烷基、NH(C1-7-烷基)-CO-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-CO-C1-7-烷基、NH2、N(H、C1-7-烷基)、N(C1-7-烷基)2、NH2-C1-7-烷基、N(H、C1-7-烷基)-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-C1-7-烷基、环烷基、哌啶基、哌嗪基和(N-C1-7-烷基)-哌嗪基；
2
R 是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基、C2-7-炔基、C1-7-烷基-SO2、COOH、CONH2、NH2-SO2、COO-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、CON(H、C1-7-烷基)、CON(C1-7-烷基)2、N(H、C1-7-烷基)-SO2、N(C1-7-烷基)2-SO2、C2-7-链烯基、羟基、NO2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、(N-C1-7-烷基)-哌嗪基、吡咯烷基、C1-7-烷基-C(O)O、C1-7-烷基-CO-NH、C1-7-烷基-CO-N(C1-7-烷基)、NH2-CO-C1-7-烷基、NH(C1-7-烷基)-CO-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-CO-C1-7-烷基、CO-C1-7-烷基、NH2、N(H、C1-7-烷基)、N(C1-7-烷基)2、NH2-C1-7-烷基、N(H、C1-7-烷基)-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-C1-7-烷基、三(C1-7-烷基)甲硅烷基-C2-7炔基和环烷基，
或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为C1-7-亚烷基、二氧-C1-7-亚烷基、二氧-氟-C1-7-亚烷基、NH-C1-7-亚烷基、N(C1-7烷基)-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-NH-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-N(C1-7烷基)-C1-7-亚烷基、NH-C(O)-C1-7-亚烷基、N(C1-7烷基)-C(O)-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-NH-C(O)-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-N(C1-7烷基)-C(O)-C1-7-亚烷基、C(O)-NH-C1-7-亚烷基或C(O)-N(C1-7-烷基)-C1-7-亚烷基；
3
R 是氢；
4
R 是氢，
其中“芳基”指的是苯基或萘基；
“杂芳基”指的是含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5至6元单环或9至10元双环基团；
“环烷基”指的是3至10个碳原子的一价碳环基团；
“二氧-氟-C1-7-亚烷基”是指基团-O-氟-C1-7-亚烷基-O-；
“二氧-C1-7-亚烷基”是指基团-O-C1-7-亚烷基-O-。
2
2.根据权利要求1的化合物，其中R 是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被
1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基、C2-7-炔基、C1-7-烷基-SO2、COOH、CONH2、NH2-SO2、COO-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基-C1-7-烷基、CON(H、C1-7-烷基)、CON(C1-7-烷基)2、N(H、C1-7-烷基)-SO2、N(C1-7-烷基)2-SO2、C2-7-链烯基、羟基、NO2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、(N-C1-7-烷基)-哌嗪基、吡咯烷基、C1-7-烷基-C(O)O、C1-7-烷基-CO-NH、C1-7-烷基-CO-N(C1-7-烷基)、NH2-CO-C1-7-烷基、NH(C1-7-烷基)-CO-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-CO-C1-7-烷基、CO-C1-7-烷基、NH2、N(H、C1-7-烷基)、N(C1-7-烷基)2、NH2-C1-7-烷基、N(H、C1-7-烷基)-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-C1-7-烷基和环烷基，
或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为C1-7-亚烷基、二氧-C1-7-亚烷基、二氧-氟-C1-7-亚烷基、NH-C1-7-亚烷基、N(C1-7烷基)-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-NH-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-N(C1-7烷基)-C1-7-亚烷基、NH-C(O)-C1-7-亚烷基、N(C1-7烷基)-C(O)-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-NH-C(O)-C1-7-亚烷基、C1-7-亚烷基-N(C1-7烷基)-C(O)-C1-7-亚烷基、C(O)-NH-C1-7-亚烷基或C(O)-N(C1-7-烷基)-C1-7-亚烷基。
1
3.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中R 是选自吡啶基、异喹啉基和喹啉基的杂芳基，所述杂芳基可任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基、氟-C1-7-烷氧基、C1-7-烷基-SO2、卤素、氰基、吗啉基和羟基。
1
4.根据权利要求3的化合物，其中R 是选自吡啶基和喹啉基的杂芳基，所述杂芳基可任选地被1至2个独立选自以下的取代基取代：C1-7-烷基、氟-C1-7-烷基、氟-C1-7-烷氧基、C1-7-烷基-SO2、卤素、吗啉基和羟基。
1
5.根据权利要求4的化合物，其中R 是吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲磺酰基-吡啶-4-基、吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-吗啉-4-基-吡啶-4-基、2-羟基-吡啶-4-基、5-氯-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-二氟甲氧基-吡啶-3-基、
6-三氟甲基-吡啶-3-基、喹啉-3-基或2-甲基-吡啶-4-基。
2
6.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中R 是选自苯基和萘基的芳基或选自吡啶基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-7-烷基、氟-C1-7-烷基、COOH、NH2-SO2、COO-C1-7-烷基、N(C1-7-烷基)2-SO2、哌嗪基、(N-C1-7-烷基)-哌嗪基、C2-7-炔基和三(C1-7-烷基)甲硅烷基-C2-7炔基，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-C1-7-亚烷基。
2
7.根据权利要求6的化合物，其中R 是选自苯基和萘基的芳基或选自喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至2个独立选自卤素和C2-7-炔基的取代基取代，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-C1-7-亚烷基。
2
8.根据权利要求7的化合物，其中R 是萘-1-基、喹啉-4-基、苯基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-氟-苯基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基、3-氯-苯基、2-氟-苯基、3-溴-苯基、3-乙炔基-苯基或异喹啉-5-基。
9.化合物，其选自：
3-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1,4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苄腈、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1,4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸、
3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
4-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1,4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺、
3-[2-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1,4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸甲
酯、
1-吡啶-4-基-3-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒
嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡
啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲磺酰
基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-{2-[2-(4- 甲 基 - 哌 嗪 -1- 基 )- 吡 啶 -4- 基 ]-2H- 吡 唑 -3- 基 }-1- 吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-哌嗪-1-基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-异喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
N,N-二 甲 基-3-[5-(4-氧 代-1- 吡 啶-4-基-1,4-二 氢 -哒 嗪-3-基)- 吡
唑-1-基]-苯磺酰胺、
3-[2-(2,3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒
嗪-4-酮、
1-吡啶-3-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡
啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗
啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒
嗪-4-酮、
4-{3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧
代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈、
4-{3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲
腈、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒
嗪-4-酮、
1-(5-氟-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-异喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒
嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
5-{3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲
腈、
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒
嗪-4-酮、
1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-3-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
5-{3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-烟腈和
1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒
嗪-4-酮、
及其可药用的盐。
10.化合物，其选自：
1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒
嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗
啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒
嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮和
3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
及其可药用的盐。
11.化合物，其选自：
1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
4-{3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲
腈、
3-[2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
1-吡啶-4-基-3-[2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒
嗪-4-酮、
3-[2-(3-乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮、
3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮和
3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮
及其可药用的盐。
12.化合物，其选自：
3-[2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮和
3-[2-(3-乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
及其可药用的盐。
13.用于制备权利要求1-8任一项所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物
2 1 2 3 4
与式R-NH-NH2的化合物反应，其中R、R、R 和R 如权利要求1-8任一项所定义。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-12任一项的化合物以及可药用的辅剂。
15.根据权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗由
PDE10A抑制剂调节的疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途：精神障碍、妄想症、焦虑症、药物成瘾、运动障碍、认知缺陷障碍、情绪障碍、神经精神性病况、糖尿病和相关病症、神经退行性病症、亨廷顿病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体瘤、造血系统恶性肿瘤。
17.根据权利要求1-12任一项的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途：精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、阴性和/或认知症状、药物引发的精神障碍、惊恐障碍、强迫症、急性应激失调、广泛性焦虑症、帕金森病、下肢不宁综合征、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、抑郁、双相性障碍、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、2型糖尿病、肾细胞癌和乳腺癌。
杂芳基取代的哒嗪酮衍生物
[0001] 本发明涉及式(I)的新型哒嗪酮衍生物及其可药用的盐和酯：
[0002]
[0003] 其中1
[0004] R 是杂芳基，其可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷基、氟-低级-烷氧基、低级-烷基-SO2、氟-低级-烷基-SO2、卤素、低级-烷氧基-低级-烷基、氰基、NO2、吗啉基、NH2-SO2、N(H、低级-烷基)-SO2、N(低级-烷基)2-SO2、吡咯烷基-SO2、哌啶基-SO2、吗啉基-SO2、羟基、COOH、COO-低级-烷基、低级-烷基-C(O)O、CO-低级-烷基、CONH2、CON(H、低级-烷基)、CON(低级-烷基)2、低级-烷基-CO-NH、低级-烷基-CO-N(低级-烷基)、NH2-CO-低级-烷基、NH(低级-烷基)-CO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-CO-低级-烷基、NH2、N(H、低级-烷基)、N(低级-烷基)2、NH2-低级-烷基、N(H、低级-烷基)-低级-烷基、N(低级-烷基)2-低级-烷基、环烷基、哌啶基、哌嗪基和(N-低级-烷基)-哌嗪基；2
[0005] R 是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷基、低级-炔基、低级-烷基-SO2、COOH、CONH2、NH2-SO2、COO-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、CON(H、低级-烷基)、CON(低级-烷基)2、N(H、低级-烷基)-SO2、N(低级-烷基)2-SO2、低级-链烯基、羟基、NO2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、(N-低级-烷基)-哌嗪基、吡咯烷基、低级-烷基-C(O)O、低级-烷基-CO-NH、低级-烷基-CO-N(低级-烷基)、NH2-CO-低级-烷基、NH(低级-烷基)-CO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-CO-低级-烷基、CO-低级-烷基、NH2、N(H、低级-烷基)、N(低级-烷基)2、NH2-低级-烷基、N(H、低级-烷基)-低级-烷基、N(低级-烷基)2-低级-烷基、三(低级-烷基)甲硅烷基-低级炔基和环烷基，
[0006] 或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基是低级-亚烷基、二氧-低级-亚烷基、二氧-氟-低级-亚烷基、NH-低级-亚烷基、N(低级烷基)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-低级-亚烷基、NH-C(O)-低级-亚烷基、N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、C(O)-NH-低级-亚烷基或C(O)-N(低级-烷基)-低级-亚烷基；3
[0007] R 是氢、低级-烷基、氟-低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷氧基、卤素、羟基或苯基；
[0008] R4是氢、低级-烷基、氟-低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷氧基、卤素、羟基或苯基。
[0009] 此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂以及这些化合物用于生产药物制剂的用途。
[0010] 精神分裂症是进行性和破坏性的神经学疾病，其特征在于：偶发的阳性症状例如妄想、幻觉、思考障碍和精神病，以及持续性的负性症状如情感淡漠、注意力下降、社交冷淡和认知损伤(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。十年来的研究集中在“多巴胺能过兴奋”的假说，其产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518，2001；NakazatoA和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学方法除了改善精神分裂症患者的阳性症状，对功能结果的最好指示——负性和认知症状——作用微弱(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-51，1999)。此外，目前的抗精神病治疗与不良反应如体重增加、锥体束外症状或对葡萄糖和脂质代谢的影响相关，归因于其不确定的药理学。
[0011] 总之，仍然需要开发效力和安全性提高的新抗精神病药。在60年代中期基于拟精神病行为提出了精神分裂症补充模型，这种拟精神病行为是通过非竞争性NMDA受体拮杭剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的。有趣的是，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为将阳性和负性症状以及认知功能障碍合为一体，因此与患者的精神分裂症非常相似(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。
[0012] 环核苷酸环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷酸单磷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其负责介导多种胞外信号的生物反应，包括神经递质、光和激素。cAPM和cGMP通过激活cAMP-和cGMP-依赖型激酶，然后这些激酶将与调节突触传递、神经元分化和存活有关的蛋白质磷酸化，从而调节多种胞内过程、特别是在中枢神经系统的神经元中。
[0013] 用于控制胞内环核苷酸水平、从而环核苷酸信号传导的关键机理是用磷酸二酯酶水解3’，5’-磷酸二酯键。磷酸二酯酶(PDE)是由人中的21种不同基因编码的广泛表达的酶家族，每种基因编码数种剪接变体(Beavo，J.，Physiol.Rev.1995，75，725-748；Conti，M.，Jin，S.L.，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999，63，1-38；Soderling，S.H.，Beavo，J.A.，Curr.Opin.Cell Biol.2000，12，174-179，Manallack，D.T.等人，J.Med.Chem.2005，48(10)，3449-3462)。
[0014] PDE家族对环核苷酸的底物特异性、它们的调节机理以及它们的抑制剂灵敏度不同。而且，它们有差别地位于组织、器官的细胞中以及甚至在细胞内。这些差异导致PDE家族在各种生理功能方面的差异性介入。
[0015] PDE10A是由单基因编码的双重底物PDE，如三个独立的研究小组在1999报道(Fujishige K.等人，Eur J Biochem(1999)266(3)：1118-1127，Soderling S.H.等人，ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12)：7071-7076，Loughney K.等人，Gene(1999)234(1)：109-117)。PDE10A在以下方面不同于多基因家族的其它成员：氨基酸序列(779aa)、表达的组织特异性模式、对cAMP和cGMP的亲和性以及特异性和一般性抑制剂对PDE活性的影响。
[0016] PDE10A主要在脑中、特别是在伏核和尾状壳核(caudate putamen)中表达，在任何PDE家族分布最受限制的一个。此外，丘脑、嗅球、海马和额皮质显示适度的PDE10A表达水平。已表明所有这些脑区域与精神分裂症和精神病的病理生理学有关，暗示PDE10A在该破坏性心理疾病中的重要作用。除中枢神经系统之外，也在外周组织如甲状腺、垂体、分泌胰岛素的胰脏细胞和睾丸中观察到PDE10A转录表达(Fujishige，K.等人，J.Biol.Chem.1999，274，18438-18445，Sweet，L.(2005)WO 2005/012485)。另一方面，仅在肠神经节、睾丸和附睾精子中观察到PDE10A蛋白质的表达(Coskran T.M等人，J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0017] 在纹状体中，mRNA和蛋白质二者仅在含GABA(γ-氨基丁酸)的中型多棘投射神经元中表达，使其成为治疗中枢神经系统疾病的关注目标(Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127；Seeger，T.F.等人，Brain Res.2003，985，113-126)。纹状体中型多棘神经元是在哺乳动物脑的基底核回路中信息整合的主要输入位点和第一位点。基底核是一系列互联皮质下核，其整合广泛皮质输入与多巴胺能信号，以计划或执行有关运动和认知模式，同时抑制不需要的或无关的模式(Graybiel，A.M.Curr.Biol.2000，10，R509-R511(2000)。
[0018] 罂粟碱，一种相对特异性的PDE10A抑制剂，以及PDE10A-敲除小鼠已用于研究该酶的生理学以及PDE10A抑制的可能治疗效用。通过药理学方式或通过基因破坏抑制该酶，引起活性下降，以及对精神运动性兴奋剂的响应下降。抑制还减少条件躲避反应，一种预测临床抗精神病活性的行为响应(Siuciak，J.A.等人，Neuropharmacology 2006，51(2)，386-396；Siuciak，J.A.等人，Neuropharmacology 2006，51(2)，374-385)。
[0019] 此外，PDE10A抑制具有改善与精神分裂症相关的负性和认知症状的潜能。实际上，已显示罂粟碱可减弱通过用PCP的亚慢性治疗诱发的大鼠——一种NMDA受体机能不良的动物范例——的额外维度轮换学习(extra dimensional shift learning)缺陷(Rodefer，J.S.等人，Eur.J.Neuroscience 2005，2：1070-1076)。另外，已观察到PDE10A2缺陷型小鼠的社会互动增加(Sano，H.J.Neurochem.2008，105，546-556)。
[0020] 可用PDE10A抑制剂治疗的疾病包括但不限于被认为部分通过基底核、或中枢神经系统其它部分和其它PDE10A表达组织的功能障碍所介导的疾病。特别地，其中PDE10A的抑制可具有疗效的疾病可被治疗。
[0021] 这些疾病包括但不限于某些精神障碍例如精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状、妄想症或药物引发的精神障碍、焦虑症例如惊恐障碍、强迫症、急性应激失调或广泛性焦虑症、强迫症、药物成瘾、运动障碍例如帕金森病或下肢不宁综合征、认知缺陷障碍例如阿尔茨海默病或多发梗塞性痴呆(multi-infarct dementia)、情绪障碍例如抑郁或双相性障碍，或神经精神性病况例如精神病、注意力缺陷/多动症(ADHD)或相关的注意力障碍。
[0022] 本发明的化合物也适用于通过调节cAMP信号系统来治疗糖尿病和相关病症如肥胖。
[0023] PDE10A抑制剂也可通过提高cAMP和cGMP水平来防止神经元经受细胞凋亡，并且因此可能具有抗炎性质。可用PDE10A抑制剂治疗的神经退行性病症包括但不限于阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化、中风或脊髓损伤。
[0025] 除非另有说明，列出以下定义来说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
[0027] 术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
[0028] 术语“烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下所述的低级-烷基也是优选的烷基。
[0029] 术语“低级-烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。此术语进一步例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、叔-丁基等基团。
[0030] 术语“链烯基”，单独或与其它基团组合，是指含有烯键且含有至多20个、优选至多16个碳原子的支链或直链烃基。术语“低级-链烯基”是指含有烯键且含有至多7个、优选至多4个碳原子的支链或直链烃基，例如乙烯基或2-丙烯基。
[0031] 术语“炔基”，单独或与其它基团组合，是指含有三键且含有至多20个、优选至多16个碳原子的支链或直链烃基。术语“低级-炔基”是指含有三键且含有至多7个、优选至多4个碳原子的支链或直链烃基，例如乙炔基或2-丙炔基。
[0032] 术语“低级-亚烷基”，单独或与其它基团组合，是指支链或直链二价低级-烷基。此术语进一步例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等基团。术语“二氧-低级-亚烷基”是指基团-O-低级-亚烷基-O-。
[0033] 术语“氟-低级-亚烷基”，单独或与其它基团组合，是指支链或直链二价氟-低级-烷基。此术语进一步例如-CF2-等基团。术语“二氧-氟-低级-亚烷基”是指基团-O-氟-低级-亚烷基-O-。
[0034] 术语“环烷基”是指3至10个碳原子、优选3至6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
[0035] 术语“氟-低级-烷基”是指被氟单-或多-取代的低级-烷基。氟-低级-烷基的实例例如为CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2.。
[0036] 术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级-烷基。
[0037] 术语“氟-低级-烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟-低级-烷基。氟-低级-烷氧基的实例例如为CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
[0038] 术语“芳基”，单独或组合，是指苯基或萘基，优选苯基，除非特别另外指出，其可以任选被1至5个、优选1至3个取代基取代，所述取代基独立选自：卤素、羟基、氨基、NO2、低级-烷基、羟基-低级-烷基、低级-烷氧基、羧基、羧基-低级-烷基、H2NC(O)、(H、低级-烷基)NC(O)、(低级-烷基)2NC(O)、氟-低级-烷基、低级-烷基-SO2、低级-烷基-SO2O、低级-烷基-SO2-NH、低级-烷基-SO2-N(低级-烷基)、H2NSO2、(H、低级-烷基)NSO2、(低级-烷基)2NSO2、氰基、杂芳基、环烷基、苯基和苯氧基。优选的取代基可以为卤素、低级-烷基和低级-烷氧基。而且，芳基可优选如说明书和后附权利要求中所述被取代。其中在芳基相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环并且所述两个结合的取代基为低级-亚烷基、二氧-低级-亚烷基、二氧-氟-低级-亚烷基、NH-低级-亚烷基、N(低级烷基)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-低级-亚烷基、NH-C(O)-低级-亚烷基、N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、C(O)-NH-低级-亚烷基或C(O)-N(低级-烷基)-低级-亚烷基的芳基的实例，例如为四氢萘、茚满、苯并环庚烯(benzocycloheptene)、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(dioxepine)、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，3-二氢-1H-吲哚、2，3-二氢-1H-异吲哚、1，3-二氢-吲哚-2-酮、1，3-二氢-异吲哚-2-酮、1，2，3，4-四氢喹啉或1，2，3，4-四氢异喹啉，优选苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、2，2-二氟-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯。
[0039] 术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元双环，其可包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基和异喹啉基。优选的杂芳基为吡啶基、喹啉基和异喹啉基。除非另有明确指出，杂芳基可任选具有上面关于术语“芳基”所述的取代模式。而且，杂芳基可以如说明书和后附权利要求所述优选被取代。其中杂芳基相邻位置的两个取代基结合在一起以形成环并且所述两个结合的取代基为低级-亚烷基、二氧-低级-亚烷基或二氧-氟-低级-亚烷基的杂芳基的优选实例，例如为6，7-二氢-5H-[2]1，4-氮茚、5，6，7，8-四氢异喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶、2，2-二氟-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-c]吡啶、2，3-二氢-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-c]吡啶，优选为5，6，7，8-四氢异喹啉。
[0040] 式(I)化合物可以形成可药用酸加成盐。这些可药用盐的实例是式(I)化合物与生理上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；所述有机酸如甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“可药用盐”是指这些盐。包含酸性基团例如COOH基团的式(I)化合物还可以与碱形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐，如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语“可药用盐”也指这些盐。优选通过加入酸得到的盐。
[0041] 术语“可药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转变成酯。低级-烷基、羟基-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、氨基-低级-烷基、单-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基、吗啉代-低级-烷基、吡咯烷子基-低级-烷基、哌啶子基-低级-烷基、哌嗪子基-低级-烷基、低级-烷基-哌嗪子基-低级-烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苯甲酯是优选的酯。术语“可药用酯”还包括对活生物体无毒性的、其中已经用无机或有机酸将羟基转变成相应的酯的式(I)化合物，所述无机或有机酸如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
[0042] 具体而言，本发明涉及式(I)化合物及其可药用的盐和酯：
[0043]
[0044] 其中
[0045] R1是杂芳基，其可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷基、氟-低级-烷氧基、低级-烷基-SO2、氟-低级-烷基-SO2、卤素、低级-烷氧基-低级-烷基、氰基、NO2、吗啉基、NH2-SO2、N(H、低级-烷基)-SO2、N(低级-烷基)2-SO2、吡咯烷基-SO2、哌啶基-SO2、吗啉基-SO2、羟基、COOH、COO-低级-烷基、低级-烷基-C(O)O、CO-低级-烷基、CONH2、CON(H、低级-烷基)、CON(低级-烷基)2、低级-烷基-CO-NH、低级-烷基-CO-N(低级-烷基)、NH2-CO-低级-烷基、NH(低级-烷基)-CO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-CO-低级-烷基、NH2、N(H、低级-烷基)、N(低级-烷基)2、NH2-低级-烷基、N(H、低级-烷基)-低级-烷基、N(低级-烷基)2-低级-烷基、环烷基、哌啶基、哌嗪基和(N-低级-烷基)-哌嗪基；
[0046] R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷基、低级-炔基、低级-烷基-SO2、COOH、CONH2、NH2-SO2、COO-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、CON(H、低级-烷基)、CON(低级-烷基)2、N(H、低级-烷基)-SO2、N(低级-烷基)2-SO2、低级-链烯基、羟基、NO2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、(N-低级-烷基)-哌嗪基、吡咯烷基、低级-烷基-C(O)O、低级-烷基-CO-NH、低级-烷基-CO-N(低级-烷基)、NH2-CO-低级-烷基、NH(低级-烷基)-CO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-CO-低级-烷基、CO-低级-烷基、NH2、N(H、低级-烷基)、N(低级-烷基)2、NH2-低级-烷基、N(H、低级-烷基)-低级-烷基、N(低级-烷基)2-低级-烷基、三(低级-烷基)甲硅烷基-低级炔基和环烷基，
[0047] 或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为低级-亚烷基、二氧-低级-亚烷基、二氧-氟-低级-亚烷基、NH-低级-亚烷基、N(低级烷基)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-低级-亚烷基、NH-C(O)-低级-亚烷基、N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、C(O)-NH-低级-亚烷基或C(O)-N(低级-烷基)-低级-亚烷基；
[0048] R3是氢、低级-烷基、氟-低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷氧基、卤素、羟基或苯基；
[0049] R4是氢、低级-烷基、氟-低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷氧基、卤素、羟基或苯基。
[0050] 式(I)化合物是单独优选的，并且其生理学上可接受的盐是单独优选的，并且其可药用酯是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。
[0051] 式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子，并且因而可以以对映体混合物、立体异构体混合物或以旋光纯化合物的形式存在。
[0052] 本发明的一个实施方案涉及如上所定义的式(I)化合物，其中R2是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至4个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷基、低级-炔基、低级-烷基-SO2、COOH、CONH2、NH2-SO2、COO-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、CON(H、低级-烷基)、CON(低级-烷基)2、N(H、低级-烷基)-SO2、N(低级-烷基)2-SO2、低级-链烯基、羟基、NO2、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、(N-低级-烷基)-哌嗪基、吡咯烷基、低级-烷基-C(O)O、低级-烷基-CO-NH、低级-烷基-CO-N(低级-烷基)、NH2-CO-低级-烷基、NH(低级-烷基)-CO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-CO-低级-烷基、CO-低级-烷基、NH2、N(H、低级-烷基)、N(低级-烷基)2、NH2-低级-烷基、N(H、低级-烷基)-低级-烷基、N(低级-烷基)2-低级-烷基和环烷基，
[0053] 或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为低级-亚烷基、二氧-低级-亚烷基、二氧-氟-低级-亚烷基、NH-低级-亚烷基、N(低级烷基)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-低级-亚烷基、NH-C(O)-低级-亚烷基、N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-NH-C(O)-低级-亚烷基、低级-亚烷基-N(低级烷基)-C(O)-低级-亚烷基、C(O)-NH-低级-亚烷基或C(O)-N(低级-烷基)-低级-亚烷基。
[0054] 本发明的优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R1是选自吡啶基、异喹啉基和喹啉基的杂芳基，所述杂芳基可任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：低级-烷基、低级-烷氧基、氟-低级-烷基、氟-低级-烷氧基、低级-烷基-SO2、卤素、
1
氰基、吗啉基和羟基。优选地，R 是选自吡啶基和喹啉基的杂芳基，所述杂芳基可任选地被
1至2个独立选自以下的取代基取代：低级-烷基、氟-低级-烷基、氟-低级-烷氧基、低
1
级-烷基-SO2、卤素、吗啉基和羟基。更优选地，R 是吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲磺酰基-吡啶-4-基、吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-吗啉-4-基-吡啶-4-基、
2-羟基-吡啶-4-基、5-氯-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-二氟甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、喹啉-3-基或2-甲基-吡啶-4-基。
1
氰基、吗啉基和羟基。优选地，R 是选自吡啶基和喹啉基的杂芳基，所述杂芳基可任选地被
1至2个独立选自以下的取代基取代：低级-烷基、氟-低级-烷基、氟-低级-烷氧基、低
1
级-烷基-SO2、卤素、吗啉基和羟基。更优选地，R 是吡啶-4-基、2-氯-吡啶-4-基、2-甲磺酰基-吡啶-4-基、吡啶-3-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-吗啉-4-基-吡啶-4-基、
2-羟基-吡啶-4-基、5-氯-吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、5-二氟甲氧基-吡啶-3-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、喹啉-3-基或2-甲基-吡啶-4-基。
[0055] 本发明的其它优选的实施方案是其中R2是选自苯基和萘基的芳基或选自吡啶基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基的那些化合物，所述芳基或杂芳基可任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、低级-烷基、氟-低级-烷基、COOH、NH2-SO2、COO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-SO2、哌嗪基、(N-低级-烷基)-哌嗪基、低级-炔基和三(低级-烷基)甲硅烷基-低级炔基，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-低级-亚烷基。本发明的其它优选化2
合物是那些，其中R 是选自苯基和萘基的芳基或选自吡啶基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、低级-烷基、氟-低级-烷基、COOH、NH2-SO2、COO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-SO2、哌嗪基、(N-低级-烷基)-哌嗪基，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-低级-亚烷基。
合物是那些，其中R 是选自苯基和萘基的芳基或选自吡啶基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至3个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、低级-烷基、氟-低级-烷基、COOH、NH2-SO2、COO-低级-烷基、N(低级-烷基)2-SO2、哌嗪基、(N-低级-烷基)-哌嗪基，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-低级-亚烷基。
[0056] 优选地，R2是选自苯基和萘基的芳基或选自喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至2个独立选自卤素和低级-炔基的取代基取代，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为2
二氧-低级-亚烷基。进一步优选的是，R 是选自苯基和萘基的芳基或选自喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至2个独立选自卤素的取代基取代，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-低级-亚烷基。
二氧-低级-亚烷基。进一步优选的是，R 是选自苯基和萘基的芳基或选自喹啉基和异喹啉基的杂芳基，所述芳基或杂芳基可任选地被1至2个独立选自卤素的取代基取代，或其中在芳基或杂芳基的相邻位置处的两个取代基结合在一起以形成环，并且所述两个结合的取代基为二氧-低级-亚烷基。
[0057] 其它优选的化合物是其中R2是萘-1-基、喹啉-4-基、苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-氟-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-氯-苯基、2
2-氟-苯基、3-溴-苯基、3-乙炔基-苯基或异喹啉-5-基的那些化合物，特别是其中R是萘-1-基、喹啉-4-基、苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-氟-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-氯-苯基、2-氟-苯基或异喹啉-5-基的那些化合物。
2-氟-苯基、3-溴-苯基、3-乙炔基-苯基或异喹啉-5-基的那些化合物，特别是其中R是萘-1-基、喹啉-4-基、苯基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、3-氟-苯基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基、3-氯-苯基、2-氟-苯基或异喹啉-5-基的那些化合物。
[0058] 本发明的另一个优选实施方案是指如上所定义的化合物，其中R3是氢。本发明的4
其它优选的实施方案是那些，其中R 是氢。
其它优选的实施方案是那些，其中R 是氢。
[0059] 特别地，优选的化合物是作为单独化合物在实施例中所述的式(I)化合物以及其可药用盐和可药用酯。而且，存在于下述具体实施例中的取代基分别构成本发明的单独的优选实施方案。
[0060] 优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：
[0061] 3-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0062] 1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0063] 3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苄腈、[0064] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0065] 3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸、
[0066] 3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0067] 3-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0068] 4-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺、
[0069] 3-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0070] 3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯、
[0071] 1-吡啶-4-基-3-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0072] 3-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0073] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0074] 3-[2-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0075] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0076] 1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0077] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0078] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0079] 3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0080] 1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0081] 3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0082] 1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0083] 3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0084] 3-{2-[2-(4-甲基 -哌嗪 -1-基)-吡 啶-4-基]-2H-吡 唑-3-基}-1- 吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0085] 3-[2-(2-哌嗪-1-基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0086] 1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0087] 3-(2-异喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0088] N，N-二甲基-3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺、
[0089] 3-[2-(2，3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0090] 3-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0091] 1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0092] 3-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0093] 1-吡啶-3-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0094] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0095] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0096] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0097] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0098] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0099] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0100] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0101] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0102] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0103] 4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈、
[0104] 4-{3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈、
[0105] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0106] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0107] 3-[2-(2，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、[0108] 3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0109] 1-(5-氟-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0110] 3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、[0111] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0112] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0113] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0114] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0115] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0116] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0117] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0118] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0119] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0120] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0121] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0122] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0123] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、[0124] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、[0125] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0126] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0127] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0128] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0129] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0130] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0131] 3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0132] 3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0133] 3-(2-异喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0134] 1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0135] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0136] 5-{3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈、
[0137] 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、[0138] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0139] 1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0140] 3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0141] 3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0142] 3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0143] 1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0144] 1-吡啶-3-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0145] 3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0146] 3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0147] 5-{3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-烟腈和[0148] 1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0149] 及其可药用的盐和酯。
[0150] 特别优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：
[0151] 1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0152] 1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0153] 1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0154] 3-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0155] 3-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0156] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0157] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0158] 3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0159] 1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0160] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0161] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0162] 1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0163] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0164] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0165] 1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮和
[0166] 3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0167] 及其可药用的盐和酯。
[0168] 其它优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：
[0169] 1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0170] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0171] 3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0172] 3-[2-(3-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0173] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、[0174] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0175] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮、
[0176] 4-{3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈、
[0177] 3-[2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、
[0178] 1-吡啶-4-基-3-[2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮、
[0179] 3-[2-(3-乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮、[0180] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮、[0181] 3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮、[0182] 3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮和
[0183] 3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮
[0184] 及其可药用的盐和酯。
[0185] 其它特别优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：
[0186] 3-[2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮和
[0187] 3-[2-(3-乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮及其可药用的盐和酯。
[0188] 应当理解，本发明中的通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
[0189] 本发明进一步涉及用于制备如上所定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物
[0190]
[0191] 与式R2-NH-NH2的化合物反应，其中R1、R2、R3和R4如上所定义。
[0192] 可以在实施例中所述的条件或在本领域技术人员众所周知的条件下进行式(II)2
化合物与式R-NH-NH2的化合物的反应。例如，可在溶剂如DMF、乙酸、乙醇、水、乙醇与盐酸的混合物等中、在升高的温度例如在100-200℃、在大气压或高压下进行反应。可在各自溶剂的回流温度进行反应，或可通过应用密封管和利用微波照射条件在高于沸点的温度进行反应。
化合物与式R-NH-NH2的化合物的反应。例如，可在溶剂如DMF、乙酸、乙醇、水、乙醇与盐酸的混合物等中、在升高的温度例如在100-200℃、在大气压或高压下进行反应。可在各自溶剂的回流温度进行反应，或可通过应用密封管和利用微波照射条件在高于沸点的温度进行反应。
[0193] 本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上所定义的式(I)化合物。
[0194] 式(II)和R2-NH-NH2的化合物可以通过本领域中已知的方法或如下所述的或与其1 2 3 4
类似的方法制备。除非另有说明，R、R、R 和R 如上所述。
类似的方法制备。除非另有说明，R、R、R 和R 如上所述。
[0195] 可以从式2的苯胺开始，制备通式(I)的哒嗪酮(参见以下流程1)。苯胺2可市售得到或可通过还原方法从市售前体、例如从它们相应的硝基化合物制备。另一个选择是通过本领域已知的标准方法将商业苯胺转化成所需的苯胺2。将苯胺2转化成它们相应的通式3的重氮盐可使用本领域技术人员已知的标准方法、例如在矿物酸如盐酸、硫酸或磷酸中用亚硝酸钠处理苯胺进行。所形成的重氮盐3不经任何进一步纯化，即可用于与适合的1，3-二酮4缩合以产生通式5的重氮化合物。该反应优先在几乎中性pH值(pH5-6)(可通过加入适合的碱性盐如醋酸铵实现)、于低温(0-5℃)、在醇/水混合物中进行。式5的重氮化合物可互变异构成相应的腙类。
[0196] 哒嗪-4-酮环可通过将式5的中间体重氮化合物与C1-等同物如甲醛、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应而形成。与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的反应得到具有1，3-二酮等同物作为侧链的通式6的哒嗪酮中间体。
[0197] 哒嗪酮6的1，3-二酮等同物侧链用于通过将哒嗪酮6与通式7的适合肼缩合来形成通式(I)的终产物。反应通常在升高的温度、在溶剂如DMF、乙酸、乙醇、水、乙醇与盐酸的混合物等中进行。反应可在各自溶剂的回流温度进行，或可通过应用密封管和利用微波照射条件在高于沸点的温度进行反应。
[0198] 通式7的肼可市售得到或可通过本领域技术人员已知的方法制备。从市售前体开始的直接合成方法包括用亚硝酸钠和氯化锡(II)转化相应的苯胺以及用芳族/杂芳族卤化物处理水合肼。
[0199]
[0200] 流程1
[0201] 通式(I)的哒嗪酮也可根据流程2(参见下面)从式2的苯胺开始制备。
[0202]
[0203] 流程2
[0204] 将苯胺2转化成它们相应的通式3的重氮盐可如上所述进行。所形成的重氮盐3不经任何进一步纯化，即可用于与适合的酮酯8缩合以产生通式9的重氮化合物。该反应优先在几乎中性pH值(pH5-6)(可通过加入适合的碱性盐如醋酸铵实现)、于低温(0-5℃)、在醇/水混合物中进行。式9的重氮化合物可互变异构成相应的腙类。
[0205] 哒嗪-4-酮环可通过将式9的中间体重氮化合物与C1-等同物如甲醛、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应而形成。与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的反应得到具有酯等同物作为侧链的通式10的哒嗪酮中间体。
[0206] 哒嗪酮10的酯侧链等同物可转化成酮，最方便的是，通过官能化成适合的活化物种例如Weinreb酰胺11，因此可用有机金属物种、最常见为通式12的格氏试剂在例如非质子溶剂例如THF或己烷中置换，得到相应的酮13。这可再次与C1-等同物例如甲醛、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应。与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇的反应得到具有通式14的二酮等同物，其通过与通式7的适合肼缩合用于形成通式(I)的终产物。反应通常在升高的温度、在溶剂如DMF、乙酸、乙醇、水、乙醇与盐酸的混合物等中进行。反应可在各自溶剂的回流温度进行，或可通过应用密封管和利用微波照射条件在高于沸点的温度反应。
[0207] 通式7的肼可市售得到或可通过本领域技术人员已知的方法制备。从市售前体开始的直接合成方法包括用亚硝酸钠和氯化锡(II)转化相应的苯胺以及用芳族/杂芳族卤1 2 3 4
化物处理水合肼。基团R、R、R 和R 上的某些取代基可能对于上述合成顺序的条件不是惰性的，并且可能需要本领域已知的标准保护基的保护。例如，氨基或羟基可保护为乙酰基或叔丁氧基羰基衍生物。可选地，在反应序列结束时，某些取代基可衍生自其它基团。例如，可
1 2 3 4
以合成在基团R、R、R 和R 上具有硝基-、乙氧基羰基、醚、磺酸取代基的式I化合物，这些取代基最终转化为氨基-(例如通过还原硝基或裂解适合的氨基保护基(例如用TFA去除Boc基团))、烷基氨基-(例如通过氨基的还原性胺化)、二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化、用氢化铝锂还原适合的酰基氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)、酰基氨基-(例如使用适合的酰基卤或用CDI、EDC等活化后的适合的羧酸从氨基形成酰胺)、烷基磺酰基氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、芳基磺酰基氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、羟基-(通过裂解适当的羟基保护基(例如水解去除苄基醚或氧化裂解对甲氧基苄基醚)、醚-(例如通过从羟基的Williamson’s醚合成)或为羧酰胺取代基(例如通过在用CDI、EDC等活化羧酸基团或将其转化为酰基氯之后从羧酸基团和适当的胺形成酰胺)，或通过标准方法转化为磺酰胺取代基。
化物处理水合肼。基团R、R、R 和R 上的某些取代基可能对于上述合成顺序的条件不是惰性的，并且可能需要本领域已知的标准保护基的保护。例如，氨基或羟基可保护为乙酰基或叔丁氧基羰基衍生物。可选地，在反应序列结束时，某些取代基可衍生自其它基团。例如，可
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以合成在基团R、R、R 和R 上具有硝基-、乙氧基羰基、醚、磺酸取代基的式I化合物，这些取代基最终转化为氨基-(例如通过还原硝基或裂解适合的氨基保护基(例如用TFA去除Boc基团))、烷基氨基-(例如通过氨基的还原性胺化)、二烷基氨基-(例如通过氨基的烷基化、用氢化铝锂还原适合的酰基氨基或与适当的氨基或烷基氨基的Eschweiler-Clarke反应)、酰基氨基-(例如使用适合的酰基卤或用CDI、EDC等活化后的适合的羧酸从氨基形成酰胺)、烷基磺酰基氨基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、芳基磺酰基氨基取代基(例如通过氨基与磺酰氯的反应)、羟基-(通过裂解适当的羟基保护基(例如水解去除苄基醚或氧化裂解对甲氧基苄基醚)、醚-(例如通过从羟基的Williamson’s醚合成)或为羧酰胺取代基(例如通过在用CDI、EDC等活化羧酸基团或将其转化为酰基氯之后从羧酸基团和适当的胺形成酰胺)，或通过标准方法转化为磺酰胺取代基。
[0208] 相应的酸盐可通过本领域技术人员已知的标准方法获得，例如通过将式(I)化合物溶解于适合的溶剂例如二噁烷或THF并且加入适量的相应的酸。产物可通常经过滤或用色谱法分离。式(I)化合物转化成与可药用碱的盐可通过用此类碱处理此类化合物来进行。其它可能的形成此类盐的方法是例如通过将1/n当量的碱盐例如M(OH)n、其中M＝金属或铵阳离子和n＝氢氧根阴离子的数目加至化合物在适合溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液以及通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。
[0209] 式(I)化合物至可药用酯的转化可以如下进行，例如通过使用例如浓缩试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)、用适合的醇处理存在于分子中的适合羧基，或通过在酸性条件下、例如在强矿物酸如盐酸、硫酸等存在下与适合的醇直接反应。可通过类似方法用适合的酸将具有羟基的化合物转化为酯。
[0210] 只要它们的制备未在实施例中描述，就可根据类似方法或根据上文列出的方法制备式(I)化合物和以及中间体产物。原料可市售得到，为本领域已知或可用本领域已知的方法或与其类似的方法制备。
[0211] 如上所述，已发现本发明的新型化合物抑制PDE10A活性。因此，可以单独地或与其它药物组合地使用本发明的化合物来治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病。这些疾病包括但不限于某些精神障碍例如精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状、、妄想症或药物引发的精神障碍、焦虑症例如惊恐障碍、强迫症、急性应激失调或广泛性焦虑症、药物成瘾、运动障碍例如帕金森病或下肢不宁综合征、认知缺陷障碍例如阿尔茨海默病或多发梗塞性痴呆、情绪障碍例如抑郁或双相性障碍，或神经精神性病况例如精神病、注意力缺陷/多动症(ADHD)或相关的注意力障碍。其它病症为糖尿病和相关病症如2型糖尿病、神经退行性病症如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、多发性硬化、中风或脊髓损伤、实体瘤和造血系统恶性肿瘤如肾细胞癌或乳腺癌。
[0212] 因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上所定义的化合物和可药用的载体和/或辅剂。
[0213] 本发明也包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，尤其用作用于治疗和/或预防由PDE10A抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防以下疾病的治疗活性物质：精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状、妄想症、药物引发的精神障碍、焦虑症、惊恐障碍、强迫症、急性应激失调、广泛性焦虑症、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁、双相性障碍、神经精神性病况、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病和相关病症、2型糖尿病、神经退行性病症、亨廷顿病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体瘤、造血系统恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌。
[0214] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病、特别是治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状、妄想症、药物引发的精神障碍、焦虑症、惊恐障碍、强迫症、急性应激失调、广泛性焦虑症、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁、双相性障碍、神经精神性病况、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病和相关病症、2型糖尿病、神经退行性病症、亨廷顿病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体瘤、造血系统恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌，所述方法包括向人或动物施用如上所定义的化合物。
[0215] 本发明还包括如上所定义的化合物用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的用途：精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状、妄想症、药物引发的精神障碍、焦虑症、惊恐障碍、强迫症、急性应激失调、广泛性焦虑症、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁、双相性障碍、神经精神性病况、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病和相关病症、2型糖尿病、神经退行性病症、亨廷顿病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体瘤、造血系统恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌。
[0216] 本发明还涉及如上所定义的化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗由PDE10A抑制剂调节的疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途：精神障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状、妄想症、药物引发的精神障碍、焦虑症、惊恐障碍、强迫症、急性应激失调、广泛性焦虑症、药物成瘾、运动障碍、帕金森病、下肢不宁综合征、认知缺陷障碍、阿尔茨海默病、多发梗塞性痴呆、情绪障碍、抑郁、双相性障碍、神经精神性病况、精神病、注意力缺陷/多动症、注意力障碍、糖尿病和相关病症、2型糖尿病、神经退行性病症、亨廷顿病、多发性硬化、中风、脊髓损伤、实体瘤、造血系统恶性肿瘤、肾细胞癌和乳腺癌。此类药物包含如上所述的化合物。
[0217] 预防和/或治疗精神分裂症是优选的适应症。而且，预防和/或治疗与精神分裂症相关的阳性、负性和/或认知症状是优选的。
[0218] 为了确定本发明化合物的活性进行以下试验。使用与前述方法类似的基于闪烁亲近测定法(SPA)的方法确定本发明化合物的PDE10活性(Fawcett，L.等人，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7)：3702-3707)。
[0219] PDE10A1和PDE10A2为PDE10A的两种剪接变体。这2种剪接变体是已知的，它们在蛋白质的N-末端部分不同。PDE10A1和PDE10A2的催化结构域是相同的。下述的PDE10A2测定因此也是PDE10A1的代表，并且大体上也是PDE10A的代表。
[0220] 在96-孔微滴定板中以两个步骤操作进行PDE10A2测定。80μl的反应混合物含有20mM HEPES/10mM MgCl2/0.05mg/ml缓冲液(pH 7.5)、50nMcGMP(Sigma)和50nM3
[H]-cGMP(GE Healthcare)、0.25nM PDE10A2，并且含或不含特定的试验化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算产生50％效应的抑制剂浓度(例如IC50，抑制PDE10A2活性50％的竞争剂的浓度)的数据。在不含酶下测试非特异性活性。反应通过加入底物
3
溶剂(cGMP和[H]-cGMP)来引发，并在室温进行30分钟。通过将50μl反应混合物转移到25μl在18mM硫酸锌溶液(停止试剂)中的YSi-SPA闪烁小珠(GE Healthcare)的OptiPlate(Perkin Elmer)中，来终止反应。振摇1小时后，以1000rpm将板离心1分钟，以使小珠沉降。然后，在PerkinElmer TopCount Scintillation板读数器上测量放射性计数。
[H]-cGMP(GE Healthcare)、0.25nM PDE10A2，并且含或不含特定的试验化合物。使用一系列浓度的潜在抑制剂来生成用于计算产生50％效应的抑制剂浓度(例如IC50，抑制PDE10A2活性50％的竞争剂的浓度)的数据。在不含酶下测试非特异性活性。反应通过加入底物
3
溶剂(cGMP和[H]-cGMP)来引发，并在室温进行30分钟。通过将50μl反应混合物转移到25μl在18mM硫酸锌溶液(停止试剂)中的YSi-SPA闪烁小珠(GE Healthcare)的OptiPlate(Perkin Elmer)中，来终止反应。振摇1小时后，以1000rpm将板离心1分钟，以使小珠沉降。然后，在PerkinElmer TopCount Scintillation板读数器上测量放射性计数。
[0221] 通过PCR、使用cDNA(Origene)以及赋予Gateway重组位点的寡核苷酸[0222] 5 ‘ - G G G GAGCATTTGTACTTCAGAAG-3‘(其中粗体为AttB1重组位点，斜
体为凝血酶蛋白酶裂解位点)和5‘-GGG
CAATCTTCAGATGCAGCTG-3′(其中粗体为AttB2重组位点)，扩增人PDE10A2的催化结构域(残基丝氨酸449至天冬氨酸789)。PCR产物用于pDONR221的BP重组反应，以产生pENTR Thm-PDE10A2(S449-D789)，对其进行DNA序列验证，然后用于pET11a的Gateway修饰版本的LR重组反应。对所得的表达载体placT7.2H6-(gwl)-Thm-PDE10A2(S449-D789)进行DNA序列确认，并且转化至大肠杆菌品系BL21(DE3)pLysS，于20℃在TB培养基中生产重组蛋白，通过在600nm、1.0光密度下诱导(最终IPTG浓度0.5mM)20小时。约30％蛋白质在细胞匀浆的可溶部分中。在Ni-NTA和HiTrapQ/HiTrapS上使用顺序层析法纯化蛋白质。在室温下凝血酶消化后，用HiTrapChelating/HiTrap Benzamindin层析法去除杂质、未裂解的蛋白质和凝血酶。在用25mM HEPES pH 8.4、0.15M NaCl平衡的Superdex
体为凝血酶蛋白酶裂解位点)和5‘-GGG
CAATCTTCAGATGCAGCTG-3′(其中粗体为AttB2重组位点)，扩增人PDE10A2的催化结构域(残基丝氨酸449至天冬氨酸789)。PCR产物用于pDONR221的BP重组反应，以产生pENTR Thm-PDE10A2(S449-D789)，对其进行DNA序列验证，然后用于pET11a的Gateway修饰版本的LR重组反应。对所得的表达载体placT7.2H6-(gwl)-Thm-PDE10A2(S449-D789)进行DNA序列确认，并且转化至大肠杆菌品系BL21(DE3)pLysS，于20℃在TB培养基中生产重组蛋白，通过在600nm、1.0光密度下诱导(最终IPTG浓度0.5mM)20小时。约30％蛋白质在细胞匀浆的可溶部分中。在Ni-NTA和HiTrapQ/HiTrapS上使用顺序层析法纯化蛋白质。在室温下凝血酶消化后，用HiTrapChelating/HiTrap Benzamindin层析法去除杂质、未裂解的蛋白质和凝血酶。在用25mM HEPES pH 8.4、0.15M NaCl平衡的Superdex
[0223] 75大小排阻层析装置上进行PDE10A2(S449-D789)的最终纯化。纯蛋白的产率为2mg/L培养体积，相对较低。蛋白质的纯度为＞95％，如SDS-PAGE、HPLC和分析超速离心所示，为单体和单分散的。
[0224] 根据式(I)的化合物优选具有低于10μM、优选低于5μM、更优选低于1μM的IC50值。优选地，IC50值高于0.01nM，更优选高于0.1nM，更优选高于1nM。下表示出某些实施例的数据。
[0225]
[0226]
[0227] 式I化合物和/或它们的可药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部施用的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口施用，例如以栓剂形式直肠施用，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外施用，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部施用。优选口服施用。
[0228] 药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的可药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑施用形式。
[0229] 适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为例如植物油、蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆剂的适当的载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。注射液的适当载体材料为例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯、半合成的和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。
[0231] 式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病、患者的年龄和个体条件、和施用方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约0.1-2000mg，特别是约1-500mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1-3个剂量单位施用。
[0232] 药物制剂便利地含有约0.1-500mg，优选1-200mg的式(I)化合物。
[0233] 下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。实施例
[0234] A.原料和中间体：
[0235] A-1.3-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮的制备[0236] a)3-(吡啶-4-基偶氮)-戊烷-2，4-二酮
[0237] 将吡啶-4-基胺(4.5g，47.81mmol)在85％磷酸(30ml)和65％硝酸(20ml)中的溶液冷却至-10℃，用固体亚硝酸钠(3.3g，47.8mmol)处理20分钟。加入冰(50g)，在0℃将混合物加至2，4-戊二酮(4.79g；47.8mmol)和醋酸钾(40g)在EtOH(280ml)中的悬液。结束后，在0℃加入20％Na2CO3水溶液(300ml)，直至pH达到7，将溶液用二氯甲烷(3×400ml)萃取，干燥，浓缩，经用二氯甲烷/甲醇的硅胶色谱法分析，得到为黄色固体的产物(5.3g，54％)。
[0238] MS：M＝206.1(M+H)+
[0239] b)3-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0240] 将3-(吡啶-4-基偶氮)-戊烷-2，4-二酮(2.3g；11.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(16ml)中，在100℃加热60分钟。浓缩后，通过快速硅胶色谱法(洗脱剂：二氯+甲烷/甲醇)纯化油性粗产物，得到1.68g(55％)为橙色固体的A-1。MS：M＝271.2(M+H)[0241] 类似于上文对于合成A-1所述的方法，制备以下中间体：
[0242]
[0243]
[0244]
[0245] B.终产物：
[0246] 实施例1：3-[2-(6-氯-吡啶-2-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0247]
[0248] 在密封管中将3-((E)-3-二甲基氨基-丙烯酰基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮(A-1；0.075g；0.3mmol)在EtOH(2ml)中的溶液用(6-氯吡啶-2-基)-肼(0.048g；0.3mmol)处理，在100℃照射30分钟。加入乙酸(0.5ml)，将混合物再次在100℃照射15分钟。去除反应混合物的溶剂，通过制备型HPLC纯化粗产物，得到0.0122g(12％)终产物。
+
MS：M＝351.1(M+H)
+
MS：M＝351.1(M+H)
[0249] 实施例2：1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0250]
[0251] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-1和吡 啶-2-基-肼获 得1-吡+
啶-4-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝371.1(M+H)[0252] 实施 例3：3-[5-(4- 氧代-1-吡 啶-4-基-1，4- 二氢-哒 嗪-3-基)- 吡唑-1-基]-苄腈
啶-4-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝371.1(M+H)[0252] 实施 例3：3-[5-(4- 氧代-1-吡 啶-4-基-1，4- 二氢-哒 嗪-3-基)- 吡唑-1-基]-苄腈
[0253]
[0254] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和3-肼基-苄腈获得3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苄腈。MS：M＝341.1(M+H)+
[0255] 实施例4：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0256]
[0257] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和2-氟-苯基肼获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝334.0(M+H)
[0258] 实施 例5：3-[5-(4- 氧代-1-吡 啶-4-基-1，4- 二氢-哒 嗪-3-基)- 吡唑-1-基]-苯甲酸
[0259]
[0260] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和3-肼基-苯甲酸获得3-[5-(4-氧代-1-吡+啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸。MS：M＝359.8(M+H)
[0261] 实施例6：3-[2-(4-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0262]
[0263] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和4-氯-苯基肼获得3-[2-(4-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝349.9(M+H)
[0264] 实施例7：3-[2-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0265]
[0266] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和4-氟-苯基肼获得3-[2-(4-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝334.0(M+H)
[0267] 实施 例8：4-[5-(4- 氧代-1-吡 啶-4-基-1，4- 二氢-哒 嗪-3-基)- 吡唑-1-基]-苯磺酰胺
[0268]
[0269] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和4-肼基-苯磺酰胺获得4-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。MS：M＝395.0(M+H)+[0270] 实施例9：3-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0271]
[0272] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和(3，5-二氯吡啶-4-基)-肼获得3-[2-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝
386.7(M+H)+
386.7(M+H)+
[0273] 实施例10：3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯
[0274]
[0275] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和3-肼基-苯甲酸甲酯获得3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸甲酯。MS：M＝+
374.0(M+H)
374.0(M+H)
[0276] 实施例11：1-吡啶-4-基-3-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0277]
[0278] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和4-甲基-苯基肼获得1-吡啶-4-基-3-(2-对甲苯基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝330.1(M+H)+[0279] 实施例12：3-[2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0280]
[0281] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和2-氯-苯基肼获得3-[2-(2-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝349.9(M+H)
[0282] 实施例13：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0283]
[0284] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和萘-1-基-肼获得1-(2-氯-吡+
啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝400.1(M+H)[0285] 实施例14：3-[2-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝400.1(M+H)[0285] 实施例14：3-[2-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0286]
[0287] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-肼获得3-[2-(2，8-双-三氟甲基-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒+嗪-4-酮。MS：M＝502.8(M+H)
[0288] 实施例15：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0289]
[0290] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝374.0(M+H)
[0291] 实 施 例 16：1-(2- 甲 磺 酰 基 - 吡 啶-4- 基 )-3-(2- 萘 -1- 基 -2H- 吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0292]
[0293] 类似于实施例1的方法从中间体A-3和萘-1-基-肼获得1-(2-甲磺酰基-吡+啶-4-基)-3-(2-萘-1-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝443.9(M+H)[0294] 实施例17：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0295]
[0296] 类似于实施例1的方法从中间体A-3和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-1-(2-甲磺酰基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝451.8(M+H)
[0297] 实施例18：3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0298]
[0299] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和3-氯-苯基肼获得3-[2-(3-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝350.1(M+H)
[0300] 实施例19：3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0301]
[0302] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和(2-甲基吡啶-4-基)-肼获得3-[2-(2-甲+基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝331.1(M+H)[0303] 实施例20：1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0304]
[0305] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-1和喹 啉-4-基-肼获 得1-吡+
啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)[0306] 实施例21：3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0307]
啶-4-基-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)[0306] 实施例21：3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0307]
[0308] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和异喹啉-5-基-肼获得3-(2-异喹+啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)
[0309] 实施例22：1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0310]
[0311] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-1和喹 啉-5-基-肼获 得1-吡+
啶-4-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)[0312] 实施例23：3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
啶-4-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)[0312] 实施例23：3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0313]
[0314] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和(2-氯-吡啶-4-基)-肼获得3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
351.1(M+H)
351.1(M+H)
[0315] 实施例24：3-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2H-吡唑-3-基}-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0316]
[0317] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基-肼获得3-{2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-2H-吡唑-3-基}-1-吡+
啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝415.2(M+H)
啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝415.2(M+H)
[0318] 实施例 25：3-[2-(2-哌 嗪-1-基-吡啶-4- 基)-2H-吡唑-3-基 ]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0319]
[0320] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和2-哌嗪-1-基-吡啶-4-基-肼获得3-[2-(2-哌嗪-1-基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。
MS：M＝401.2(M+H)+
MS：M＝401.2(M+H)+
[0321] 实施例26：1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0322]
[0323] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-1和喹 啉-8-基-肼获 得1-吡啶-4-基-3-(2-喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)+[0324] 实施例27：3-(2-异喹啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0325]
[0326] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和异喹啉-8-基-肼获得3-(2-异喹+啉-8-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)
[0327] 实施例28：N，N-二甲基-3-[5-(4-氧代-1-吡 啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺
[0328]
[0329] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和3-肼基-N，N-二甲基-苯磺酰胺获得N，N-二甲基-3-[5-(4-氧代-1-吡啶-4-基-1，4-二氢-哒嗪-3-基)-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。MS：M＝423.1(M+H)+
[0330] 实施例29：3-[2-(2，3-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0331]
[0332] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和2，3-二氟-苯基肼获得3-[2-(2，3-二+氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝352.1(M+H)
[0333] 实施例30：3-(2-苯基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0334]
[0335] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和苯基肼获得3-(2-苯基-2H-吡+
唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝316.1(M+H)
唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝316.1(M+H)
[0336] 实施例31：1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0337]
[0338] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-1和吡 啶-4-基-肼获 得1-吡啶-4-基-3-(2-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝317.1(M+H)+[0339] 实施例32：3-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮
[0340]
[0341] 类似于实施例1的方法从中间体A-4和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-肼获得3-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝360.2(M+H)+
[0342] 实施例33：1-吡啶-3-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0343]
[0344] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-4和吡 啶-2-基-肼获 得1-吡+
啶-3-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝317.2(M+H)[0345] 实施例34：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮
啶-3-基-3-(2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝317.2(M+H)[0345] 实施例34：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮
[0346]
[0347] 类似于实施例1的方法从中间体A-4和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝374.1(M+H)
[0348] 实施例35：3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮[0349]
[0350] 类似于实施例1的方法从中间体A-4和3-氟-苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝334.3(M+H)
[0351] 实施例36：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0352]
[0353] 类似于实施例1的方法从中间体A-5和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝388.2(M+H)+
[0354] 实 施 例 37：3-[2-(3- 氟 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-1-(5- 甲 基 - 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0355]
[0356] 类似于实施例1的方法从中间体A-5和3-氟-苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝348.2(M+H)+[0357] 实施例38：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0358]
[0359] 类似于实施例1的方法从中间体A-6和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝388.1(M+H)
[0360] 实 施 例 39：3-[2-(3- 氟 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-1-(2- 甲 基 - 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0361]
[0362] 类似于实施例1的方法从中间体A-6和3-氟-苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝348.2(M+H)[0363] 实 施 例 40：3-[2-(3- 氟- 苯 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-1-(2-甲 氧 基 - 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0364]
[0365] 类似于实施例1的方法从中间体A-7和3-氟-苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝364.0(M+H)[0366] 实施例41：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0367]
[0368] 类似于实施例1的方法从中间体A-8和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝459.3(M+H)
[0369] 实施例42：3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4基)-1H-哒嗪-4-酮
[0370]
[0371] 类似于实施例1的方法从中间体A-8和3-氟-苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝419.1(M+H)+
[0372] 实施例43：4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈
[0373]
[0374] 类似于实施例1的方法从中间体A-9和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得4-{3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈。MS：M＝399.2(M+H)
[0375] 实 施 例 44：4-{3-[2-(3- 氟- 苯 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-4-氧 代-4H- 哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈
[0376]
[0377] 类似于实施例1的方法从中间体A-9和3-氟-苯基肼获得4-{3-[2-(3-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈。MS：M＝359.0(M+H)[0378] 实施例45：3-[2-(3-氟-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲 磺酰基- 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0379]
[0380] 类似于实施例1的方法从中间体A-10和3-氟-苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝412.3(M+H)[0381] 实施例46：3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0382]
[0383] 类似于实施例1的方法从中间体A-7和(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-肼获得3-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2H-吡+唑-3-基]-1-(2-羟基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝390.0(M+H)
[0384] 实施例47：3-[2-(2，5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮
[0385]
[0386] 类似于实施例1的方法从中间体A-4和2，5-二氟-苯基肼获得3-[2-(2，5-二+氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝352.3(M+H)
[0387] 实施例48：3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0388]
[0389] 类似于实施例1的方法从中间体A-5和6-氟-喹啉-4-基-肼获得3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。
+
MS：M＝399.1(M+H)
+
MS：M＝399.1(M+H)
[0390] 实 施 例 49：1-(5- 氟- 吡 啶 -3-基 )-3-[2-(6-氟 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0391]
[0392] 类似于实施例1的方法从中间体A-11和6-氟-喹啉-4-基-肼获得1-(5-氟-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝403.2(M+H)+
[0393] 实施例50：3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮
[0394]
[0395] 类似于实施例1的方法从中间体A-4和6-氟-喹啉-4-基-肼获得3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
385.1(M+H)
385.1(M+H)
[0396] 实施例51：1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0397]
[0398] 类似于实施例1的方法从间体A-12和喹啉-4-基-肼获得1-(5-氯-吡+
啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0399] 实 施 例 52：1-(5- 氯- 吡 啶 -3-基 )-3-[2-(6-氟 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
啶-3-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0399] 实 施 例 52：1-(5- 氯- 吡 啶 -3-基 )-3-[2-(6-氟 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0400]
[0401] 类似于实施例1的方法从间体A-12和6-氟-喹啉-4-基-肼获得1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝419.2(M+H)+
[0402] 实施例53：3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0403]
[0404] 类似于实施例1的方法从间体A-12和3-氯-苯基肼获得3-[2-(3-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-氯-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.1(M+H)[0405] 实施例54：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0406]
[0407] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和喹啉-4-基-肼获得1-(2-氯-吡+
啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0408] 实 施 例 55：1-(2- 氯- 吡 啶 -4-基 )-3-[2-(6-氟 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0408] 实 施 例 55：1-(2- 氯- 吡 啶 -4-基 )-3-[2-(6-氟 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0409]
[0410] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和6-氟-喹啉-4-基-肼获得1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(6-氟-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
419.2(M+H)
419.2(M+H)
[0411] 实施例56：3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0412]
[0413] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和3-氯-苯基肼获得3-[2-(3-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-氯-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.8(M+H)[0414] 实 施 例 57：1-(2- 氯- 吡 啶 -4-基 )-3-[2-(2-氯 -吡 啶-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0415]
[0416] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和2-氯-吡啶-4-基-肼获得1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
385.0(M+H)
385.0(M+H)
[0417] 实施例58：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0418]
[0419] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和喹啉-5-基-肼获得1-(2-氯-吡+
啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0420] 实施例59：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0420] 实施例59：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0421]
[0422] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和异喹啉-5-基-肼获得1-(2-氯-吡+啶-4-基)-3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0423] 实施例60：1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0424]
[0425] 类似于实施例1的方法从间体A-12和喹啉-5-基-肼获得1-(5-氯-吡+
啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0426] 实 施 例 61：1-(5- 氯- 吡 啶 -3-基 )-3-[2-(6-氯 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝401.1(M+H)[0426] 实 施 例 61：1-(5- 氯- 吡 啶 -3-基 )-3-[2-(6-氯 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0427]
[0428] 类似于实施例1的方法从间体A-12和6-氯-喹啉-4-基-肼获得1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
435.2(M+H)
435.2(M+H)
[0429] 实 施 例 62：1-(2- 氯- 吡 啶 -4-基 )-3-[2-(6-氯 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0430]
[0431] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和6-氯-喹啉-4-基-肼获得1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
435.2(M+H)
435.2(M+H)
[0432] 实施例63：1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0433]
[0434] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和2-氟-苯基肼获得1-(2-氯-吡+
啶-4-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝368.0(M+H)[0435] 实施例64：1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
啶-4-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝368.0(M+H)[0435] 实施例64：1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0436]
[0437] 类似于实施例1的方法从间体A-12和2-氟-苯基肼获得1-(5-氯-吡+
啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝368.0(M+H)[0438] 实施例65：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮
啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝368.0(M+H)[0438] 实施例65：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0439]
[0440] 类似于实施例1的方法从中间体A-13和2-氟-苯基肼获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.1(M+H)
[0441] 实施例66：3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0442]
[0443] 类似于实施例1的方法从中间体A-13和3-氯-苯基肼获得3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝400.2(M+H)+
[0444] 实施例67：3-[2-(3-氯-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三 氟甲基- 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0445]
[0446] 类似于实施例1的方法从中间体A-14和3-氯-苯基肼获得3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝418.1(M+H)+[0447] 实施例68：3-[2-(2-氟-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三 氟甲基- 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0448]
[0449] 类似于实施例1的方法从中间体A-14和2-氟-苯基肼获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝402.2(M+H)[0450] 实 施 例 69：1-(2- 氯- 吡 啶 -4-基 )-3-[2-(7-氯 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0451]
[0452] 类似于实施例1的方法从中间体A-2和7-氯-喹啉-4-基-肼获得1-(2-氯-吡啶-4-基)-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
435.2(M+H)
435.2(M+H)
[0453] 实 施 例 70：1-(5- 氯- 吡 啶 -3-基 )-3-[2-(7-氯 -喹 啉-4- 基)-2H- 吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0454]
[0455] 类似于实施例1的方法从间体A-12和7-氯-喹啉-4-基-肼获得1-(5-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
435.2(M+H)
435.2(M+H)
[0456] 实 施 例71：3-(2-喹 啉-4-基 -2H-吡 唑-3-基 )-1-(5-三 氟 甲 基- 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0457]
[0458] 类似于实施例1的方法从中间体A-14和喹啉-4-基-肼获得3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
435.3(M+H)
435.3(M+H)
[0459] 实施例72：3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0460]
[0461] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和6-氯-喹啉-4-基-肼获得3-[2-(6-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+
401.1(M+H)
401.1(M+H)
[0462] 实施例73：3-(2-异喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0463]
[0464] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和异喹啉-4-基-肼获得3-(2-异喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.0(M+H)+
[0465] 实施例74：1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0466]
[0467] 类似于实施例1的方法从中间体A-15和2-氟-苯基肼获得1-(5-二氟甲氧基-吡+啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝400.1(M+H)[0468] 实施例75：3-[2-(2-氟-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-1-(6-三 氟甲基- 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0469]
[0470] 类似于实施例1的方法从中间体A-16和2-氟-苯基肼获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝402.2(M+H)[0471] 实 施 例 76：5-{3-[2-(2- 氟- 苯 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-4-氧 代-4H- 哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈
[0472]
[0473] 类似于实施例1的方法从中间体A-17和2-氟-苯基肼获得5-{3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈。MS：M＝359.1(M+H)[0474] 实施例77：1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0475]
[0476] 类似于实施例1的方法从中间体A-18和2-氟-苯基肼获得1-(6-氯-吡+
啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝368.0(M+H)[0477] 实施例78：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮[0478]
啶-3-基)-3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝368.0(M+H)[0477] 实施例78：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮[0478]
[0479] 类似于实施例1的方法从中间体A-19和2-氟-苯基肼获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.1(M+H)
[0480] 实施例79：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0481]
[0482] 类似于实施例1的方法从中间体A-6和喹啉-4-基-肼获得1-(2-甲基-吡+啶-4-基)-3-(2-喹啉-4-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝381.3(M+H)[0483] 实 施 例80：3-(2-喹 啉-5-基 -2H-吡 唑-3-基 )-1-(6-三 氟 甲 基- 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0484]
[0485] 类似于实施例1的方法从中间体A-16和喹啉-5-基-肼获得3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝
435.3(M+H)+
435.3(M+H)+
[0486] 实施例81：3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0487]
[0488] 类似于实施例1的方法从中间体A-16和异喹啉-5-基-肼获得3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝+435.3(M+H)
[0489] 实施例82：3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0490]
[0491] 类似于实施例1的方法从中间体A-5和7-氯-喹啉-4-基-肼获得3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。
+
MS：M＝415.2(M+H)
+
MS：M＝415.2(M+H)
[0492] 实施例83：1-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0493]
[0494] 类似于实施例1的方法从中间体A-6和喹啉-5-基-肼获得1-(2-甲基-吡+啶-4-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝381.3(M+H)[0495] 实施例84：1-吡啶-3-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮[0496]
[0497] 类似于 实施例1的 方法从中 间体A-4和喹 啉-5-基-肼获 得1-吡+
啶-3-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)[0498] 实 施 例 85：3-(2- 异 喹 啉 -5- 基 -2H-吡 唑 -3- 基)-1-(2- 甲 基 - 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
啶-3-基-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.1(M+H)[0498] 实 施 例 85：3-(2- 异 喹 啉 -5- 基 -2H-吡 唑 -3- 基)-1-(2- 甲 基 - 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0499]
[0500] 类似于实施例1的方法从中间体A-6和异喹啉-5-基-肼获得3-(2-异喹+啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝381.3(M+H)[0501] 实施例86：3-(2-异喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮[0502]
[0503] 类似于实施例1的方法从中间体A-4和异喹啉-5-基-肼获得3-(2-异喹+啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1-吡啶-3-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝367.0(M+H)
[0504] 实 施 例 87：5-{3-[2-(2- 氟- 苯 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-4-氧 代-4H- 哒嗪-1-基}-烟腈
[0505]
[0506] 类似于实施例1的方法从中间体A-20和2-氟-苯基肼获得5-{3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-烟腈。MS：M＝359.1(M+H)
[0507] 实施例88：1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0508]
[0509] 类似于实施例1的方法从中间体A-18和2-甲基-吡啶-4-基-肼获得1-(6-氯-吡啶-3-基)-3-[2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮。
+
MS：M＝365.1(M+H)
+
MS：M＝365.1(M+H)
[0510] 实施例89：1-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0511]
[0512] 类似于实施例1的方法从中间体A-15和喹啉-5-基-肼获得1-(5-二氟甲氧+基-吡啶-3-基)-3-(2-喹啉-5-基-2H-吡唑-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝433.2(M+H)[0513] 实 施 例 90：3-[2-(2- 氟 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-1-(5- 甲 基 - 吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0514]
[0515] 类似于实施例1的方法从中间体A-5和2-氟-苯基肼HCl获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(5-甲基-吡啶-3-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝348.2(M+H)[0516] 实施例91：3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0517]
[0518] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和7-氯-喹啉-4-基-肼获得3-[2-(7-氯-喹啉-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝
401.1(M+H)+
401.1(M+H)+
[0519] 实施例92：3-[2-(3-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0520]
[0521] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和(3-甲基-吡啶-4-基)-肼获得3-[2-(3-甲基-吡啶-4-基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝331.1(M+H)+
[0522] 实 施 例 93：3-[2-(2- 氟 - 苯 基 )-2H- 吡 唑 -3- 基 ]-1-(2- 甲 基 - 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0523]
[0524] 类似于实施例1的方法从中间体A-6和2-氟-苯基肼HCl获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝348.2(M+H)[0525] 实施例94：3-[2-(2-氟-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三 氟甲基- 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0526]
[0527] 类似于实施例1的方法从中间体A-21和2-氟-苯基肼HCl获得3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝402.1(M+H)[0528] 实施例95：3-[2-(3-氯-苯 基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三 氟甲基- 吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮
[0529]
[0530] 类似于实施例1的方法从中间体A-21和3-氯-苯基肼HCl获得3-[2-(3-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝418.1(M+H)[0531] 实 施 例 96：4-{3-[2-(2- 氟- 苯 基)-2H- 吡 唑 -3-基 ]-4-氧 代-4H- 哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈
[0532]
[0533] 类似于实施例1的方法从中间体A-9和2-氟-苯基肼HCl获得4-{3-[2-(2-氟-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-4-氧代-4H-哒嗪-1-基}-吡啶-2-甲腈。MS：M＝359.1(M+H)[0534] 实施例97：3-[2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮[0535]
[0536] 类似于实施例1的方法从中间体A-1和3-溴-苯基肼HCl获得3-[2-(3-溴-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝394.3(M+H)
[0537] 实施例98：1-吡啶-4-基-3-[2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮
[0538]
[0539] 在微波照射下、将3-[2-(3-溴-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮(实施例97，81mg，0.21mmol)、乙炔基三甲基硅烷(44μl，0.31mmol)、CuI(2mg，0.01mmol)、(PPh3)2PdCl2(9mg，0.01mmol)、PPh3(113mg，0.41mmol)和二甲基胺(421μl，
3.1mmol在乙醇中的溶液)在DMF(1.0ml)中的混合物在120℃加热20分钟。通过制备型+
HPLC对粗产物纯化后，获得33mg(39％收率)产物，为固体物质。MS：M＝412.3(M+H)[0540] 实施例99：3-[2-(3-乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
3.1mmol在乙醇中的溶液)在DMF(1.0ml)中的混合物在120℃加热20分钟。通过制备型+
HPLC对粗产物纯化后，获得33mg(39％收率)产物，为固体物质。MS：M＝412.3(M+H)[0540] 实施例99：3-[2-(3-乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-吡啶-4-基-1H-哒嗪-4-酮
[0541]
[0542] 将1-吡啶-4-基-3-[2-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1H-哒嗪-4-酮(实施例98，33mg，0.08mmol)溶解于THF(1ml)中。在0℃加入四丁基氟化铵三水合物(51mg，0.16mmol)，在15分钟内将反应混合物加热至环境温度。再继续搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，将所得的粗产物通过使用EtOAC/MeOH+
梯度的硅胶色谱法纯化，以获得22mg(81％收率)产物。MS：M＝340.1(M+H)
梯度的硅胶色谱法纯化，以获得22mg(81％收率)产物。MS：M＝340.1(M+H)
[0543] 实施例100：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮
[0544]
[0545] 类似于实施例1的方法从中间体A-22和2-氟苯基肼HCl获得3-[2-(2-氟-基+基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.2(M+H)
[0546] 实施例101：3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮
[0547]
[0548] 类似于实施例1的方法从中间体A-22和3-氟苯基肼获得3-[2-(3-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-异喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.1(M+H)+
[0549] 实施例102：3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮[0550]
[0551] 类似于实施例1的方法从中间体A-23和2-氟苯基肼HCl获得3-[2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝384.1(M+H)+
[0552] 实施例103：3-[2-(3-氯-苯基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮[0553]
[0554] 类似于实施例1的方法从中间体A-23和3-氯-苯基肼HCl，获得3-[2-(3-氯-苯+基)-2H-吡唑-3-基]-1-喹啉-6-基-1H-哒嗪-4-酮。MS：M＝400.1(M+H)
[0555] 实施例A
[0556] 可以用常规方法制备含有如下成分的薄膜包衣片剂：
[0557]
[0558] 将活性成分过筛，并与微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物制粒。将颗粒与羟乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120mg或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬液涂覆。
[0559] 实施例B
[0560] 可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂：
[0561]
[0562] 将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
[0563] 实施例C
[0564] 注射液可以具有如下组成：
[0565]
[0566] 将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
[0567] 实施例D
[0568] 可以用常规方式制备含有如下成分的软明胶胶囊：
[0569]
[0570] 将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物填充到合适大小的软明胶胶囊。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序处理。
[0571] 实施例E
[0572] 可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
[0573]
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| AMPA受体增强剂 | 2020-05-18 | 883 |
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| 喹硫平的代谢物 | 2020-05-22 | 1007 |
| 用于治疗认知缺陷的谷氨酰胺拮抗剂 | 2020-05-18 | 497 |
| 情绪障碍治疗剂 | 2020-05-11 | 751 |
| 沙利度坦及其可药用的盐在制造用于治疗和预防情绪障碍、适应能力障碍或焦虑－抑郁混合病症总体上的药物方面的应用 | 2020-05-16 | 25 |
| 用于诊断和治疗情绪障碍的方法、设备以及系统 | 2020-05-12 | 80 |
| 作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物 | 2020-05-20 | 815 |
| 用于治疗神经性、神经变性和情绪障碍的水华束丝藻制剂、提取物及其纯化的组分 | 2020-05-15 | 636 |
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