本发明涉及用作抗精神病和抗肥胖药物的[1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉衍生物、其制备方法、包含它们的药用组合物以及它们 的使用方法。

大约5百万人患有精神分裂症。目前，精神分裂症的最普遍治 疗是使用“非典型”抗精神病药，这类药物拮抗多巴胺(D2)受体和5- 羟色胺(5-HT2A)受体。尽管有报道非典型抗精神病药物在效能以及副 作用方面都优于典型抗精神药物，但是这些化合物并不能够治疗精 神分裂症的所有症状，而且伴有难以处理的副作用，包括体重增加 (Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，156：1686-1696，1999；Masand， P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1：377-389，2000；Whitaker，R.， Spectrum Life Sciences.Decision Resources。2：1-9，2000)。可有效 治疗精神分裂症的情绪障碍或认知障碍并且不会增加体重的新型抗 精神病药物将是精神分裂症治疗的重大进步。

5-HT2C激动剂和部分激动剂是治疗精神分裂症的新方法。几个 方面的证据表明激动5-HT2C受体是一种治疗精神分裂症的方法。对 5-HT2C拮抗剂的研究表明这些化合物提高突触多巴胺水平，可以对 帕金森氏病动物模型有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37： 265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology151：35-49， 1998)。由于精神分裂症的正向症状与多巴胺水平升高有关，具有与 5-HT2C拮抗剂相反作用的化合物(例如5-HT2C激动剂和部分激动剂) 应该降低突触多巴胺水平。最新的研究证实5-HT2C激动剂降低额叶 前部皮质和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology 37：953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology 38： 1195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse35：53-61，2000)， 人们认为氯氮平等药物通过前额皮质和伏隔核脑区发挥关键性抗精 神病作用的大脑区域。相反的是5-HT2C激动剂不会降低纹状体多巴 胺水平，纹状体是与锥体束外副作用密切相关的大脑区。此外，最 近的研究证实5-HT2C激动剂会降低腹侧被盖区(VTA)的点燃作用， 而不会降低黑质的的点燃作用。相对于黑质纹状体通路，5-HT2C激 动剂于中脑边缘通路的不同作用表明5-HT2C激动剂将具有边缘选择 性并且较少难以处理典型抗精神病药物伴有的锥体外副作用。

非典型抗精神病药物对5-HT2C受体具有高亲和力，用作5-HT2C 受体拮抗剂或反向激动剂。体重增加是非典型抗精神病药物(例如氯 氮平和奥氮平)难以处理的副作用，5-HT2C拮抗作用被认为是体重增 加的原因。相反，认为5-HT2C受体的兴奋作用导致进食减少和体重 下降(Walsh等，Psychopharmacology124：57-73，1996；Cowen，P.J. 等，Human Psychopharmacology10：385-391，1995；Rosenzweig- Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激动剂和部分 激动剂较少难以处理与目前非典型抗精神病药物有关的体重增加。 事实上，5-HT2C激动剂和部分激动剂对于肥胖治疗非常有用，肥胖 是一种机体脂肪或脂肪组织过多的医学疾病，并且同时伴有II型糖 尿病、心血管病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠呼吸 暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死。

在一个实施方案中，本发明提供下式I化合物或其药物学上可接 受的盐：

其中

R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烷酰基或7-11个

碳原子的芳烷氧羰基；

R2和R3各自独立为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子 的烷氧基、卤素、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6 个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、 1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的链烷酰氨基、氨 基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基为1-6个碳原子的二 烷基氢基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷 酰基氧基、2-6个碳原子的链烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、 5-7个碳原子的芳基、芳基具有5-7个碳原子的C6-C13烷基芳 基、5-7元杂芳基或杂芳基具有5-7元的6-13元烷基杂芳基， 其中具有芳基或杂芳基的R2或R3取代基在芳基或杂芳基上可 任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素原子、C1-C6 烷基或C1-C6烷氧基；

R4和R5独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所 连接的碳一起构成选自以下的环状部分：4-8个碳原子的环烷、 4-8个碳原子的环烯、5-10个碳原子的二环桥烷、5-10个碳原 子的二环桥烯、吡喃或噻喃(其硫原子任选被氧化为亚砜或 砜)，其中由R4和R5形成的环状部分可任选被1-3个独立选自 卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代； R6和R7各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基；

n为1或2；且

虚线表示任选双键。

在本发明另一个实施方案中，一种治疗患有以下哺乳动物疾病 的方法：精神分裂症、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、 物质诱发性精神病、L-DOPA-诱发性精神病、阿尔茨海默氏痴呆性 精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy体病性精神病、痴呆、记忆缺 陷、阿尔茨海默氏病性智力缺陷、双相性精神障碍、抑郁症、情绪 发作、焦虑症、适应性障碍、进食障碍、癫痫、睡眠紊乱、偏头痛、 性功能障碍、胃肠疾病、肥胖、或创伤、中风或脊髓损伤伴有的中 枢神经系统缺陷，该方法包括对所述哺乳动物给予至少一种式I化合 物或其药物学上可接受的盐。在这个实施方案中，式I的R1优选为 氢或1-6个碳原子的烷基，更优选氢。

在本发明另一个实施方案中，提供一种药用组合物，其包含至 少一种式I化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂，其中优 选式I的R1为氢或1-6个碳原子的烷基，更优选氢。

发明详述

本发明提供下式I化合物或其药物学上可接受的盐：

其中

R1为氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烷酰基或7-11个

碳原子的芳烷氧羰基，优选氢或1-6个碳原子的烷基；

R2和R3各自独立为氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子 的烷氧基、卤素、氨甲酰基、2-6个碳原子的烷氧羰基、1-6 个碳原子的全氟烷基、氰基、1-6个碳原子的链烷磺酰氨基、 1-6个碳原子的链烷磺酰基、1-6个碳原子的链烷酰氨基、氨 基、1-6个碳原子的烷基氨基、每个烷基为1-6个碳原子的二 烷基氨基、1-6个碳原子的全氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷 酰氧基、2-6个碳原子的链烷酰基、6-8个碳原子的芳酰基、5-7 个碳原子的芳基、芳基具有5-7个碳原子的C6-C13烷基芳基、 5-7元杂芳基、杂芳基具有5-7元的6-13元烷基杂芳基，其中 具有芳基或杂芳基的R2或R3取代基在芳基或杂芳基上可任选 被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素原子、C1-C6 烷基或C1-C6烷氧基；

R4和R5独立为氢或1-6个碳原子的烷基，或者R4和R5与它们所 连接的碳一起构成选自以下的环状部分：4-8个碳原子的环烷、 4-8个碳原子的环烯、5-10个碳原子的二环桥烷、5-10个碳原 子的二环桥烯、吡喃或噻喃(其硫原子任选被氧化为亚砜或 砜)，其中由R4和R5形成的环状部分可任选被1-3个独立选自 卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代； R6和R7各自独立为氢或1-6个碳原子的烷基；

n为1或2；

虚线表示任选双键。

在本发明的一些优选实施方案中，R2为氢、卤素、氰基、1-3个 碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6 个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的 芳基。更优选R2为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或 三氟甲基。

在本发明的其它优选实施方案中，R3为氢、卤素、氰基、1-3个 碳原子的全氟烷基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、2-6 个碳原子的链烷酰基、1-6个碳原子的链烷磺酰基或5-7个碳原子的 芳基。更优选R3为氢、卤素、氰基、1-3个碳原子的烷氧基、苯基或 三氟甲基。

R4和R5优选与它们连接的碳原子一起构成5-8个碳原子的环烷 或环烯，其中一个或多个碳原子任选被1-4个碳原子的烷基取代，并 且更优选5-7个碳原子的环烷。

R1、R6和R7优选为氢。

n优选为1。

在本发明另外的优选实施方案中，R2和R3独立选自氢、卤基、 三氟甲基、苯基或1-3个碳原子的烷氧基，R1、R6和R7各自为氢，n 为1，并且R4和R5与它们所连接的碳原子一起构成环戊烷、环己烷 或环庚烷。

本发明化合物含有不对称碳原子，由此产生光学异构体和非对 映异构体。尽管式I没有显示立体化学，本发明包括这样的光学异构 体和非对映异构体；以及外消旋和拆分的对映异构体纯R和S立体 异构体；以及R和S立体异构体的其它混合物及其药学上可接受的 盐。

当优选一种对映异构体时，在某些实施方案中其可以基本没有 相应对映异构体。由此，基本没有其相应对映异构体的对映异构体 是指通过分离技术分离的一种化合物或者制备出的没有相应对映异 构体的一种化合物。本文使用的“基本没有”是指该化合物主要为 一种对映异构体。在优选实施方案中，化合物的组成中优选对映异 构体至少占约90％(重量)。本发明其它实施方案中，化合物组成中优 选对映异构体至少占约99％(重量)。可以用本领域技术人员已知的任 何方法(包括高效液相层析法(HPLC)以及生成并结晶手性盐)从外消旋 混合物中分离出优选的对映异构体，或者通过本文介绍的方法制备。 参见例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 33： 2725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。

本文使用的烷基是指脂肪族烃链，包括(但不限于)直链和支链， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基和异己基。低级烷基指1-3 个碳原子的烷基。

本文使用的链烷酰氨基是指基团R-C(＝O)-NH-，其中R为1-5 个碳原子的烷基。

本文使用的链烷酰基是指基团R-C(＝O)-，其中R为1-5个碳原 子的烷基。

本文使用的链烷酰氧基是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为1-5个 碳原子的烷基。

本文使用的链烷磺酰氨基是指基团R-S(O)2-NH-，其中R为1-6 个碳原子的烷基。

本文使用的是链烷磺酰基指基团R-S(O)2-，其中R为1-6个碳原 子的烷基。

本文使用的烷氧基是指基团R-O-，其中R为1-6个碳原子的烷 基。

本文使用的芳基是指5-7元芳族单碳环例如苯基。杂芳基指5-7 元芳族单碳环，其含有1-2个可独立为氮、氧或硫的杂原子。包含芳 基和杂芳基的基团可任选被取代(如本文定义)或非取代。

本文使用的芳酰基是指基团Ar-C(＝O)-，其中Ar为如上所述的 芳基。例如，C6-C8芳酰基指Ar-C(＝O)-，其中Ar为芳族5-7元碳环。

本文使用的烷基芳基是指基团-R-Ar，其中Ar为如上所述的芳基 并且R为具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的烷基。烷 基芳基的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。本文使 用的烷基杂芳基是指基团-R-hetAr，其中hetAr为如上所述的杂芳基 并且R为具有1-6个、优选1-4个、更优选1-3个碳原子的烷基。

本文使用的氨甲酰基是指基团NH2-C(＝O)-。

本文使用的烷氧羰基是指基团R-O-C(＝O)-，其中R为1-5个碳 原子的烷基。

本文使用的芳烷氧羰基是指基团Ar-Ra-O-C(＝O)-，其中Ar为如 上所述的芳基，Ra为1-3个碳原子的低级烷基。优选Ar为苯基并且 Ra为亚甲基以形成苄基。

本文使用的卤素(或卤基)是指氯、溴、氟和碘。

药物学上可接受的盐，包括单-和双-盐，为与以下酸形成的盐： 有机和无机酸例如(但不限于)乙酸、乳酸、柠檬酸、肉桂酸、酒石酸、 琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、杏仁酸、苹果酸、草酸、丙酸、 盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙 磺酸、甲苯磺酸、水杨酸、苯酸和类似的已知的可接受的酸。

式I化合物的具体实例包括：

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因 并[6，7，1-ij]喹啉；

4，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氢-9H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1- de]菲啶盐酸盐；

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮 杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

1-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三 烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

以及它们的药物学上可接受的盐。

式I化合物的其它具体实例包括：

5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

6，7，9a，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de] 菲啶-5(4H)-羧酸苄酯；

5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚 因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮 杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚 因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮 杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

2-苯基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮 杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚 因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮 杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

1-(三氟甲基)-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4] 二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯；

以及它们的药物学上可接受的盐。

具体实例还包括基本对映异构体纯的前述化合物：

(-)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉，

(+)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aR，14aS)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢 环庚三烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aS，14aR)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢 环庚三烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉

(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉；

(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯 并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯 并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐；

以及它们的药物学上可接受的盐。

本发明还提供一种制备本文定义的式I化合物的方法，该方法包 括下列步骤之一：

(a)使下式IIA化合物：

其中n、R2、R3、R6和R7见本文定义并且R代表1-5个碳原子的烷 基或6-10个碳原子的芳基烷氧基，与式IIIA或IIIB化合物反应：

其中R4和R5见本文定义，获得式I相应化合物，其中虚线表示任选 键，R1为2-6个碳原子的链烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基；

或者

(b)用甲醛使下式IVA化合物环化：

其中R2-R7见本文定义，获得本文定义的式I化合物，其中n为1且 R1为氢；

或者

(c)使本文定义的式I化合物烷化，其中R1为氢，获得式I化合 物，其中R1为1-6个碳原子的烷基；

或者

(d)使本文定义的式I化合物酰化，其中R1为氢，获得式I化合 物，其中R1为2-6个碳原子的链烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰 基；

或者

(e)使本文定义的式I化合物水解，其中R1为2-6个碳原子的链 烷酰基或7-11个碳原子的芳烷氧羰基，获得式I相应化合物，其中 R1为氢；

或者

(f)使式I的碱性化合物转化为其药学上可接受的盐，反之亦然；

或者

(g)由式I化合物的混合物分离为其对映异构体或非对映异构体 形式。

本发明化合物可按照下列流程由商品原料或文献介绍方法制备 的原料制备。除非另有说明，否则所使用的变量同式I定义变量。

流程I

流程I中，首先用还原剂(例如氢化铝锂或硼烷-四氢呋喃复合物) 还原取代或未取代的苯并二氮杂_二酮，获得取代或未取代的苯并 二氮杂_。然后在有机溶剂(例如乙醚或二氯甲烷)中、存在碱(例如 三乙胺或hunig氏碱)条件下，用酰化剂(例如酸酐或氯甲酸酯)酰化苯 并二氮杂_的碱性氮，获得中间体I。存在Lewis酸(例如三氟化硼)、 亲双烯体(例如环戊烯或炔)的条件下，中间体I与甲醛等同物(例如甲 醛或二甲氧基甲烷水溶液)反应，获得环加合物II。然后在碱性条件 下(例如溶于极性溶剂如水和醇的KOH)处理环加合物II获得III。此 外，通过催化性水解(例如炭载钯)II可获得III。不存在双键时，化 合物II为外消旋混合物，其可通过手性HPLC拆分获得分离的对映 异构体，然后于高温下(例如50-100℃)，用无机碱(例如溶于极性溶 剂如水或甲醇的KOH)处理分离的对映异构体从而除去酰基，获得本 发明产物对映异构体IV和V。在有机溶剂(例如乙醇)中，用拆分剂(例 如苯甲酰酒石酸)拆分外消旋III的手性盐也可获得对映异构体IV和 V。

本发明化合物(其中n为2)可根据上述流程I制备，只是流程I 中起始化合物用下式化合物XXI代替而且进行相同的化学处理。

                                     XXI

式I中n为2的起始化合物可根据下列反应流程1a制备：

                             流程1a

流程1a中，在溶剂(例如DMSO-乙醇)中，存在适当碱(例如氢 氧化钾)条件下，用低聚甲醛处理适当取代的硝基甲苯XIV，获得苯 乙醇XV，然后采用标准方法(例如在二氯甲烷中用四溴化碳和三苯 基膦处理)使XV转化为溴化物XVI。在高温高压容器中，用氨处理 溴化物XVI使其转化为苯乙胺XVII(R6为氢)，然后在适当的溶剂(例 如乙腈或二甲基甲酰胺)中，存在碱(例如碳酸钾)条件下，用溴代乙 酸乙酯使所述苯乙胺烷基化。用氢溴酸处理所得氨基酯XVIII使其 水解为酸，得到氨基酸XIX。然后存在合适催化剂(例如硫化碳载铂 或碳载钯)条件下，用氢还原芳族硝基，最后在溶剂(例如吡啶)中用 偶合剂(例如二环己基碳二亚胺)环化为3，4，5，6-四氢-1H-苯并[e][1，4]二 氮芳辛-2-酮XXI。

此外，本发明化合物也可通过流程II的合成路径制备。

流程II

存在Lewis酸(例如三氟化硼)和亲双烯体(例如环戊烯)条件下， 苯胺或适当N-取代的苯胺(例如N-苄基苯胺)与甲醛等同物(例如甲醛 或二甲氧基甲烷水溶液)反应获得环加合物。然后只要合适，使氮上 的R基团去保护获得中间体VI。然后在相转移条件下，中间体VI 用例如2-氯乙胺烷化获得VII。此外，也可通过两个步骤安置侧链， 其方法是：首先用2-氯乙酰氨烷化，然后还原。用甲醛和质子酸(例 如三氟醋酸)使VII进行pictet-spengler环化获得VIII。

然后通过手性拆分VIII成为它的纯对映体，从而获得化合物IX 和X。此外，可适当衍化VIII获得XI，通过手性层析法分离XI， 然后经过裂解获得IX和X。最后使这些化合物衍化(例如通过烷化) 获得化合物XII和XIII(其中R1为C1-C6烷基)。

本发明化合物是大脑5-羟色胺受体2c亚型的激动剂和部分激动 剂，因此可用于治疗精神疾病，包括精神病，例如精神分裂症(包括 类偏狂型、错乱型、紧张型以及混合型)、精神分裂样障碍、分裂性 情感障碍、妄想症、物质诱发性精神病以及其它未分类的精神病；L- DOPA-诱发性精神病；阿尔茨海默氏痴呆性精神病；帕金森氏病性 精神病；Lewy体病性精神病；双相性精神障碍例如I型双相性精神 障碍、II型双相性精神障碍以及循环型双相性精神障碍；抑郁症例如 严重抑郁症、情绪恶劣性障碍、物质诱发性情绪障碍以及其它未分 类的抑郁症；情绪发作例如严重抑郁症发作、躁狂发作、混合型发 作和轻度躁狂发作；焦虑症例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、 特定恐惧症、社交恐惧症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性 精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑 症以及其它未分类的焦虑症；适应障碍例如伴有焦虑和/或抑郁性情 绪的适应障碍；智力缺陷疾病例如痴呆、阿尔茨海默氏病和记忆缺 陷；进食障碍(例如过食症、神经性暴食症或神经性食欲缺乏)以及哺 乳动物可能出现的上述精神疾病的混合型。例如，情绪紊乱(例如抑 郁症或双相性精神障碍)常伴有精神病(例如精神分裂症)。上述精神 病的更详细说明可以参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。

本发明化合物也可用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠 紊乱；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖以及肥胖伴随性疾病(包 括II型糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、 睡眠呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症以及早死)。 本发明化合物还可用于治疗例如创伤、中风和脊髓损伤伴有的中枢 神经系统缺陷。因此在所述疾病或创伤期间或之后，本发明化合物 可用于改善或抑制中枢神经系统活性的进一步退化。上述改善包括 维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。

用几种标准药理学测试方法确定本发明化合物作为5HT2C激动剂 和部分激动剂的效能；下文提供所使用的方法和所得结果。在各测 试方法中，5-HT代表5-羟色胺，mCPP代表间氯苯基哌嗪，DOI代 表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-异丙胺。

5HT2C受体结合测试方法

为了评价5HT2C受体的高亲和力，用表达人5-羟色胺2C(h5HT2C) 受体的cDNA转染的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系，将其维持在补充 胎牛血清、谷氨酰胺和标记物(鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GTP)和次黄 嘌呤胸腺嘧啶核苷(HT))的DMEM(Dulbecco′s Modfied Eagle Media) 中。让细胞在大培养皿中生长至融合，中间更换培养基并且分瓶。 一旦达到融合，刮擦收获细胞。将收获的细胞悬浮于一半容积的新 鲜生理磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液，低速离心(900xg)。将此操作重 复一次。用Polytron以#7设置将所收集的细胞在10容积50mM TrisHCl、pH 7.4和0.5mM EDTA中均浆15sec。以900xg离心上 述均浆15min，除去细胞核粒和其它细胞碎屑。丢弃沉淀，将上清液 以40,000xg再次离心30min。所得沉淀重新悬浮于少量Tris.HCl缓 冲液，以10-25微升(μl)等分试样检测组织蛋白含量。在Lowry等(J.Biol. Chem.，193：265，1951)的蛋白检测方法中，用Bovine Serum Albumin(BSA)作为标准。用50mM Tris.HCl缓冲液(其中包含：0.1％ 抗坏血酸、10mM优降宁和4mM CaCl2)调节悬浮细胞膜容积，使其 组织蛋白浓度为1-2mg/ml的悬浮液。制备的膜悬浮液(多次浓缩)等 分为1ml试样，于-70℃贮藏用于下一步结合实验。

结合测试在96孔微量滴定板上进行，总容积200μl。向各个孔 中加入：60μl培养缓冲液(用pH 7.4并且含有4mM CaCl2的50mM Tris.HCl缓冲液制成)；20μl的[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NEN Life Science)。

通过递增浓度[125I]DOI饱和结合，人5-羟色胺5HT2C受体的[125I] DOI的离解常数KD为0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受体蛋白 的组织悬浮液启动反应。加入20.0μl 1μM未标记的DOI测量非特异 性结合。加入20.0ml受试化合物。于室温孵育混合物60min。快速 过滤停止孵育。用Packard_Filtermate 196Harvester将结合的配体- 受体复合物滤取在96孔过滤膜上。将滤盘上获得的结合的复合物用 真空烘箱加热至60℃干燥，用40μl Microscint-20闪烁液在配置六(6) 光电倍增管检测器的Packard TopCount_上通过液体闪烁计数检测放 射性。

特异性结合定义为总的放射性结合减去存在1μM未标记DOI的 结合量。存在不同浓度受试药物的结合表达为没有药物时特异性结 合的百分数。然后将这些结果以结合的对数百分数与受试药物的对 数浓度绘制成图。对各数据点的非线性回归分析得到受试化合物的 IC50值以及Ki值(95％置信界限)。或者，绘制各数据点下降的线性回 归线，从该曲线可以读出IC50值，然后通过以下方程式求出Ki值：

K i = IC 50 1 + L / KD

其中L为使用的放射性配体的浓度，KD为所述配体对受体的离解常 数，都表达为nM。

以下为多种对照化合物的Ki值(95％置信区间)：

利坦色林     2.0(1.3-3.1)nM

酮色林        94.8(70.7-127.0)nM

米安色林      2.7(1.9-3.8)nM

氯氮平        23.2(16.0-34.0)nM

美赛西平      4.6(4.Q-6.0)nM

美西麦角      6.3(4.6-8.6)nM

洛沙平        33.0(24.0-47.0)nM

mCPP          6.5(4.8-9.0)nM

DOI           6.2(4.9-8.0)nM

5-HT2C受体激动剂影响下的钙动用

在补充10％胎牛血清和非必须氨基酸的Dulbecco改良型Eagle 培养基(DMEM)中培养稳定表达人5-HT2C受体的CHO细胞。将细胞 以40K细胞/孔的密度接种到底部透明、孔壁为黑色的96孔板中，24 h后评价5-HT2C受体刺激的钙动用。对于钙研究，于37℃向细胞中 加入含钙指示染料Fluo-3-AM的Hank氏缓冲盐水(HBS)60min。于 室温用HBS洗涤细胞，转移到荧光成像板阅读器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，.CA)以获得钙图像。用氩离子激光在488nm激 发，使用510-560nm发射滤光片。以1秒间隔捕获荧光图像和相对 强度，在用FLIPR的内部射流模块检测10个基础值后加入激动剂刺 激细胞。荧光计数的增加与内部钙的增加相一致。

对于激动剂的药理学评价，对不同浓度激动剂的钙变化反应用 荧光计数原始数据的最大值减去最小值确定。然后将钙变化表达为 5-HT的最大有效浓度时所观测到的反应百分数，用4参数逻辑函数 通过对数-浓度％最大的5-HT反应曲线的非线性回归分析估计EC50 值。

以下提供不同化合物的EC50和IC50：

5-HT  EC50     0.5nM

DOI   EC50     0.5nM

mCPP  EC50     5.4nM

以上各段介绍的标准实验测试方法的结果如下：

  5-HT2C亲和力   5-HT2C函数   化合物   (DOI/激动剂结合)   KI(nM)   EC50(nM)   Emax(％)   (5-HT，100％)   实施例4   3   8   100   实施例6   24   65   60   实施例8   13   261   70   实施例10   56   实施例12   117   实施例16   2299   实施例20   373   实施例22   88   实施例24   199   实施例26   20   实施例28   169   实施例30   59   实施例32   223   实施例34   249

所以，本发明化合物对大脑5-羟色胺受体具有亲和力并且对其 有激动或部分激动活性。因此，它们可用于治疗这类CNS疾病，包 括精神病，例如精神分裂症(包括类偏狂型、错乱型、紧张型以及混 合型)、精神分裂样障碍、分裂性情感障碍、妄想症、物质诱发性精 神病以及其它未分类的精神病；L-DOPA-诱发性精神病；阿尔茨海 默氏痴呆性精神病；帕金森氏病性精神病；Lewy体病性精神病；双 相性精神障碍，例如I型双目性精神障碍、II型双相性精神障碍以及 循环型双相性精神障碍；抑郁症，例如严重抑郁症、情绪恶劣性障 碍、物质诱发性情绪障碍以及其它未分类的抑郁症；情绪发作，例 如严重抑郁发作、躁狂发作、混合型发作以及轻度躁狂发作；焦虑 症，例如惊恐发作、广场恐怖症、恐慌症、特定恐惧症、社交恐惧 症、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、急性精神紧张性障碍、泛化 性焦虑症、分离性焦虑症、物质诱发性焦虑症以及其它未分类的焦 虑症；适应障碍例如伴随焦虑和/或抑郁情绪的适应障碍；智力缺陷 疾病例如痴呆、阿尔茨海默氏病以及记忆缺陷；进食障碍(例如过食 症、神经性暴食症或神经性食欲缺乏)；以及哺乳动物可能出现的上 述精神疾病的混合型。例如，情绪障碍或发作(例如抑郁症或抑郁发 作)常常伴随精神病(例如精神分裂症)。上述精神疾病的更详细说明 可以参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4 版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。

本发明化合物也用于治疗癫痫；偏头痛；性功能障碍；睡眠紊 乱；胃肠疾病，例如胃肠运动障碍；肥胖以及肥胖伴随性疾病(II型 糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂过多、中风、骨关节炎、睡眠 呼吸暂停、胆囊疾病、痛风、某些癌症、某些不育症和早死)。本发 明化合物还可用于治疗例如创伤、中风和脊髓损伤伴有的中枢神经 系统缺陷。因此在所述疾病或创伤发作期间或之后，本发明化合物 可用于改善或抑制中枢神经系统功能的进一步退化。上述改善包括 维持或改善运动和运动性技能、控制、协调和力量。

因此，本发明提供治疗哺乳动物(优选人)的上述各种疾病的方 法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量本发明 化合物。本文使用的“治疗”是指部分或完全减缓、抑制、预防、 改善和/或减轻疾病。例如本文使用的“治疗”包括部分或完全减缓、 抑制或减轻所述病症。本文使用的“哺乳动物”是指温血脊椎动物， 例如人。本文使用的“提供”是指直接给予本发明化合物或组合物， 或者给予前药衍生物或类似物(其将在体内形成等量的活性化合物或 物质)。

本发明还包括治疗或控制中枢神经系统的疾病或病症的药用组 合物，该组合物包含至少一种式I化合物、其混合物和/或其药用盐 以及药学上可接受的载体。这样的组合物根据可接受的药学方法制 备，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，ed.Alfonso R. gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介绍的方法。 药学上可接受的载体是那些与制剂中其它成分相容以及生物学上可 接受的载体。

本发明化合物可以单独或结合常规药用载体口服或胃肠外给 药，根据化合物的溶解度和化学特性、选择的给药路径和标准药理 学实践来确定药用载体的比例。药物学上的载体可为固体或液体。

合适的固体载体可以包括一种或多种物质，它们也可作为调味 剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、充填剂、助流剂、助压缩剂、粘合 剂、片剂崩解剂或包囊材料发挥作用。粉剂时，载体是与微细活性 成分混合的微细固体。片剂时，活性成分以适当比例与具有必要压 缩特性的载体混合，然后压缩为所需的形状和大小。粉剂和片剂优 选包含至多99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬 脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡以及离子交换树 脂。

液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。 本发明活性成分可溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体，例如水、 有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油或脂肪。液体载体 可以包含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、 防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、 稳定剂或渗透压调节剂。口服或胃肠外给药的合适液体载体实例包 括水(尤其包含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素 钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物以及油(例 如分馏的椰子油和花生油)。对于胃肠外给药，载体还可以为油性酯， 例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无 菌液体形式组合物。增压组合物的液体载体可以为卤化烃或其它药 学上可接受的推进剂。

无菌溶液剂或混悬剂的液体药用组合物可以通过例如肌内、腹 膜内或皮下注射给药。无菌溶液剂也可静脉内给药。口服给药可以 为液体或固体组合物形式。

本发明化合物可以为常规栓剂形式通过直肠或阴道给药。对于 鼻内或支气管的吸入或吹入给药，本发明化合物可以配制为水性或 部分水性溶液，然后可将其以气溶胶形式使用。本发明化合物还可 以通过使用包含活性化合物和载体的透皮贴剂透皮给药，所述载体 对活性化合物是惰性的、对皮肤无毒并且可使药物经由皮肤系统吸 收到血液而给药。载体可以采用许多形式，例如乳膏和软膏、糊剂、 凝胶和封闭装置。乳膏和软膏可以为粘性液体或者水包油或油包水 的半固体乳剂。包含活性成分的可吸收粉末(分散于石油或亲水性石 油)构成的糊剂也是合适的载体。各种封闭装置也可用于释放活性成 分到血液中，例如半透膜覆盖的贮库，其中包括含有活性成分和(或没 有)载体，或者包括含有活性成分的基质。其它封闭装置是文献中已 知的。

优选药用组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、溶液 剂、混悬剂、乳剂、粒剂或栓剂。在这样的剂型中，组合物细分为 包含适当量活性成分的单位剂量；单位剂型可以为包装的组合物， 例如包装的粉末、小瓶、安瓿、预灌装的注射器或含液体的小药囊。 单位剂型可以为例如胶囊剂或片剂本身，或者可以为包装的适当数 量的任何这样的组合物。

提供给某个患者的用量将根据给予的具体组合物、给药路径、 病症的严重程度和受治疗患者的具体情况等变化。基于标准药理学 测试所得的结果，活性化合物的预计日剂量应为0.02μg/kg-750 μg/kg。治疗的初始剂量通常为小于化合物最优剂量的小剂量。然后 增加剂量直至达到这种情况下的最佳效果；经口、肠胃外、鼻或支 气管内给药的精确剂量由主治医师根据经验与受治疗个体的情况而 确定。

本发明包括式I化合物的前体药物。本文使用的前体药物是指通 过代谢方式(例如水解)在体内转化为式I化合物的化合物。各种形式 的前体药物在本领域是已知的，例如，参见：Bundgaard，(ed.)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology， vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed)。“Design and Application of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development， 第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences， 77：285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)。

实施例

以下实施例说明本发明代表性化合物的制备方法。

实施例1

5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因 并[6，7，1-ij]喹啉

将二甲氧基甲烷(34.9mL，394mmol)溶于二氯甲烷(800mL)后冰 浴冷却至0℃。向该溶液加入三氟化硼醚合物(18.3mL，144mmol)， 搅拌反应物30分钟。然后，将4-乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二 氮杂_(25g，131mmol)溶于二氯甲烷(500mL)的溶液用另外的漏斗在 几小时内加入反应。在该添加过程中，加入环戊烯(23.1mL，263mmol) 到该反应。将反应物升温到室温过夜。根据需要依次再加入二甲氧 基甲烷、三氟化硼醚合物和环戊烯以促使反应较大限度转化。用NaOH 中和反应，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和盐水溶液洗涤。用MgSO4 干燥后，真空蒸发溶剂，产物通过快速层析法提纯(硅胶，乙酸乙酯∶ 己烷55∶45，含1％三乙胺)，获得标题化合物7.4克。

MS(ESI)m/z 271([M+H]+)。

实施例2

(-)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉

用Chiralcel OD或Chiralpak AS柱经HPLC用9∶1己烷∶异丙 醇以0.8mL/min分离实施例1化合物。18.9min时洗脱出第一对映异 构体(实施例2)并且20.9min时洗脱出第二对映异构体。

获得的峰1为无色半固体，经鉴定为5-乙酰基- 4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij] 喹啉的对映异构体。

[α]25D＝-191.2(CHCl3)；MS(ESI)m/z 271([M+H]+)。

实施例3

(+)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉

用Chiralcel OD.或Chiralpak AS柱经HPLC用9∶1己烷∶异丙 醇以0.8mL/min分离实施例1化合物。18.9min时洗脱出第一对映异 构体(实施例2)，20.9min时洗脱出第二对映异构体。

获得的峰2为无色半固体，经鉴定为5-乙酰基- 4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij] 喹啉的对映异构体。

[α]25D＝+165.1(CHCl3)；MS(ESI)m/z 271([M+H]+)。

实施例4

(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉

将实施例2化合物(440mgs，1.6mmol)溶于甲醇(4mL)和水(2mL) 后，加入KOH(900mgs，16mmol)。加热反应物至回流15小时，真 空除去甲醇。用乙酸乙酯和水稀释反应物并萃取。用MgSO4干燥后， 真空蒸发溶剂，产物经快速层析法提纯(硅胶，乙酸乙酯：含2.0M 氨的甲醇，98∶2)。化合物被离析获得盐酸盐。

[α]25D＝-274.63(CHCl3)；MS(ESI)m/z 229(([M+H]+)。

元素分析：C15H20N2.HCl；理论值：C，68.04；H，7.99；N，10.58；

实测值：C，67.92；H，8.16；N，10.53。

中间体1

1，2，3，5-四氢-4H-1，4-苯并二氮杂_-4-羧酸苄酯

将2，3，4，5-四氢-1H苯并[e][1，4]二氮杂_(5g，33.7mmol)溶于 THF(168.5mL)后冰浴冷却至0℃。滴加入Hunig氏碱(8.81mL， 50.6mmol)和氯甲酸苄酯(5.30mL，37.1mmol)并搅拌。搅拌7小时后， 除去THF，向烧瓶加入水和乙醚。用二乙醚(4x)萃取反应混合物，合 并的有机萃取物用碳酸氢钠(1x)水溶液和盐水(1x)洗涤。有机萃取物 用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色油。进一步提纯(首先25∶75乙 酸乙酯/己烷，然后30∶70乙酸乙酯/己烷)获得需要产物7.9g(83％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.34-7.26(d，6H)；7.13(t，1H)； 6.87(m，2H)；5.09(s，2H)；4.47(d，2H)；3.74(s，2H)；3.17(d，2H)； 1.58(bs，1H-NH)

质谱：理论值：282.34；实测值：283.46[M+H]+

实施例5

6，7，9a，10，11，12，13，13a-八氢-9H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]菲啶- 5(4H)-羧酸苄酯

将中间体1(5g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(90mL)。于室温下向该 溶液加入二甲氧基甲烷(4.7mL，53.1mmol)和环己烯(3.6mL， 35.4mmol)。然后冷却反应烧瓶至0℃。5分钟内滴加入三氟化硼二 乙醚合物(2.5mL，19.5mmol)。将反应物逐渐升温至室温过夜。20小 时后，加热反应物至40℃。于36小时，依次再加入三氟化硼二乙醚 合物、二甲氧基甲烷和环己烯(分别为9.74mmol，20.6mmol和 17.7mmol)。反应总时间62小时后，冷却反应物至室温。向烧瓶加入 1N NaOH后搅拌30分钟。检测pH值确定为碱性后，将烧瓶内的反 应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用盐水(1x) 洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得金色油。进一步提纯(10％乙酸 乙酯/己烷+0.1％TEA-15％乙酸乙酯/己烷+0.1％TEA)获得需要产物。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.38-7.28(m，5H)；7.02-6.96(3d， 2H)；6.82-6.78(m，1H)；5.13-5.09(m，1H)；4.52(d，1H)；4.39(2d， 1H)；3.48(t，1H)；3.17(d，2H)；2.99(d，1H)；2.75(m，1H)；2.18(bm， 1H)；1.82(2d，1H)；1.73-1.50(m，6H)；1.43-1.36(m，2H)

质谱：理论值：376.50；实测值：377.13[M+H]+。

实施例6

4，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氢-9H-[1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-de]菲啶盐 酸盐

将实施例5化合物(0.200g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)。于 0℃加入三氟甲磺酸(0.0.329mL，3.72mmol)和茴香醚(0.115mL， 1.06mmol)。2小时后，再加入三氟甲磺酸(2eq.)。反应总时间4小时 后完成反应。加入1N NaOH猝灭反应(pH＝9-10)。将烧瓶内的反应物 移入含二氯甲烷和水的分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机 萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得需要的粗产物棕色油。进一 步提纯(含10％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙酯)获得需要产物 0.067g(52％)。然后将游离胺产物(0.0605g，0.249mmol)溶于二乙醚， 加入2M盐酸溶液(0.137mL，0.274mmol)。40分钟后，滤出黄色沉 淀物获得需要产物。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.64(bs)；9.24(bs)；7.06(2d，2H)； 6.76(t，1H)；4.67(s，)；4.05(q，2H)；3.35-3.12(m，5H)；3.01(2d，1H)； 2.67(m，1H)；2.03(m，1H)；1.73-1.18(m，8H)。

质谱：理论值：242.36；实测值：243.15[M+H]+。

实施例7

5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉

向圆底烧瓶加入二甲氧基甲烷(0.700mL，7.89mmol)后冷却至 0℃。加入三氟化硼二乙醚合物(0.366mL，2.89mmol)，搅拌30分钟。 10分钟内加入苯并二氮杂_(benzodiazpene)(0.5g，2.63mmol)和二氯 甲烷(26.2mL)的溶液。然后加入环庚烯(0.613mL，5.25mmol)。20小 时后，再次加入三氟化硼二乙醚合物和二甲氧基甲烷(分别为0.33mL 和0.232mL)。反应总时间约60小时后，加入1N NaOH后搅拌15分 钟。确定水相为碱性后，将反应烧瓶内的反应物移入含二氯甲烷的 分液漏斗。用二氯甲烷(1x)萃取反应混合物，有机层用盐水(1x)洗涤， 硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得棕色油。进一步提纯(65∶35乙酸乙酯/ 己烷+1％TEA)获得需要产物。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.2-6.67(ar m，3H)；4.38(q，1H)； 4.06-3.98(m，1H)；3.2-3.16(m，2H)；2.91-2.88(app d，2H)；2.81-2.74(m， 2H)；1.97-1.94(2s，2H)；1.9(s，2H)；1.86-1.81(m，4H)；1.66-1.63(m， 2H)；1.52-1.47(m，2H)；1.12(t，2H)。

质谱：理论值：298.42；实测值：299.21[M+H]+。

实施例8

4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂庚因 并[6，7，1-ij]喹啉

将实施例7化合物(0.5g，1.67mmol)溶于甲醇(5mL)。向该混合 物加入KOH(0.99g，16.7mmol)和水(5mL)。加热反应混合物至100℃ 并保持4小时。加入甲醇(10mL)后再放置混合物20小时(16mL)。于 24小时，加入KOH(0.47g，8.3mmol)和甲醇(16mL)。48小时后，冷 却反应混合物至室温。除去甲醇，将反应混合物移入含二氯甲烷和 水的分液漏斗。反应混合物用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用硫 酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得黄色油430mg。进一步提纯(20％氨 水(2M乙醇溶液)/乙酸乙酯)获得需要产物0.273g(63％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.09(d，1H)；6.97(d分裂峰，1H)； 6.83(t，1H)；3.98-3.83(2d，2H)；2.97(m，6H)；2.45-2.12(m，3H)； 1.92(m，3H)；1.73(m，2H)；1.51(m，3H)；1.22(m，1H)；1.05(q，1H)。

质谱：理论值：256.39；实测值：257.26[M+H]+。

实施例9

(9aR，14aS)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉

手性分离实施例7化合物获得需要的标题化合物。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.14-6.79(ar，3H)；4.40(q，1H)； 4.17(m，1H)；3.40-2.81(m，7H)；2.01-1.40(m，14H)；1.23-1.00(q， 3H)。

质谱：理论值：298.43；实测值：299.2[M+H]+。

实施例10

(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例9化合物(0.695g，2.33mmol)溶于甲醇(11mL)。加入 KOH(0.784g，14mmol)和水(11mL)。加热混合物至125℃7.5小时， 然后于室温搅拌过夜。反应进行29小时后，再加入KOH(3.7eq.)， 将反应混合物再次加热。48小时后，再加入KOH(3.2eq)，将反应混 合物再加热5天。然后冷却反应混合物至室温，除去甲醇。将烧瓶 内的反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用硫 酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色油0.705g(湿重)。进一步提纯(10-20％ 氨水(2M乙醇溶液)/乙酸乙酯)获得橙色油0.423g(71％)。将游离胺产 物(0.423g，1.65mmol)溶于二乙醚。加入HCl的1M二乙醚溶液 (1.66mL)。搅拌30分钟后，过滤固体并干燥。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.43(bs)；8.85(bs)；7.17(d，1H)； 7.14(d，1H)；6.88(t，1H)；4.08(m，2H)；3.30(d，1H)；3.12(t，3H)； 2.97(d，1H)；2.83(d&s，2H)；2.08(m，1H)；1.89(m，3H)；1.67(m， 2H)；1.55(m，2H)；1.43(q，1H)；1.18(m，1H)；1.00(q，1H)。

质谱：理论值：256.39；实测值：257.2[M+H]+。

旋光度[α]25D＝-148.94。

实施例11

(9aS，14aR)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉

手性分离实施例7化合物获得需要的标题化合物。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.16-6.83(ar，3H)；4.47(app q，2H)； 4.20(m，1H)；3.39(t，1H)；3.13(m，1H)；3.05(m，1H)；2.91(t，3H)； 2.84(t，3H)；2.02(s，1H)；1.93-1.86(m，3H)；1.75-1.61(m，2H)； 1.58-1.4(m，4H)；1.20(q，1H)；1.03(q，1H)。

质谱：理论值：298.43；实测值：299.2[M+H]+。

实施例12

(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二 氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例11化合物(0.702g，2.35mmol)溶于甲醇(11mL)。向烧 瓶加入KOH(0.792g，14.1mmol)和水(11mL)后加热至125℃。8小时 后，冷却反应物至室温。14小时后，加热反应混合物。7小时后， 再加入甲醇(7mL)和KOH(0.5g，8.8mmol)。24小时后，再加入 KOH(0.5g，8.8mmol)。48小时后，冷却反应混合物至室温。除去甲 醇，将烧瓶内反应物移入含二氯甲烷和水的分液漏斗，用二氯甲烷(3x) 萃取。合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干获得黄色油 0.430g。进一步提纯(20％氨水(2M乙醇溶液)/乙酸乙酯)获得需要产物 0.4625g(77％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.25(bs)；7.14(d，1H)；7.10(d， 1H)；6.83(t，1H)；4.03(q，2H)；3.36-3.15(s(隐藏于水峰下)，2H)；3.06(s， 3H)；2.95(d，1H)；2.80(t&s，2H)；2.05(m，1H)；1.85(m，3H)；1.63(t， 2H)；1.52(m，2H)；1.39(q，1H)；1.17(bt，1H)；0.99(q，1H)。

质谱：理论值：256.39；实测值：257.2[M+H]+。

旋光度[α]25D＝+123.54(CDCl3)。

中间体2

7-溴-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_

将7-溴-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(11.8g，46.2mmol) 加入圆底烧瓶。加入THF(0.57M)到烧瓶制成淤浆。滴加入氢化铝锂 溶于1M THF(138.8mmol)的溶液。然后加热反应混合物至63℃。19 小时后，冷却反应混合物至室温，然后至0℃。向冷却的反应混合物 加入水(3mL)，搅拌反应混合物1小时。然后加入9mL 15％的NaOH 并搅拌反应混合物1小时。加入水后过滤获得沉淀物。用乙酸乙酯 洗涤沉淀物多次。除去滤液中的溶剂，将滤液移入含乙酸乙酯的分 液漏斗。用乙酸乙酯(3x)萃取滤液。合并的有机萃取物用盐水(1x)洗 涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色固体。进一步提纯(首先1％TEA/ 乙酸乙酯，然后20％氨水(2M甲醇溶液)/乙酸乙酯，最后100％的二 氯甲烷)获得需要产物。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.2(s，1H)；7.1(dd，J＝4，8Hz， 1H)；6.6(d，J＝8Hz，1H)；3.8(s，2H)；3.0(dt，J＝8Hz，4H)。

质谱：理论值：227.10；实测值：226.96[M+H]+

中间体3

7-溴-1，2，3，5-四氢-4H-1，4-苯并二氮杂_-4-羧酸苄酯

将中间体2(4.5g，19.8mmol)溶于THF(0.2M)后冷却至0℃。向 中间体2的溶液加入Hunig氏碱(30.0mmol)。10分钟内滴加入氯甲 酸苄酯(21.8mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并保持21小时。21 小时后除去THF，将反应混合物溶于二乙醚和水后移入分液漏斗。 反应混合物用二乙醚萃取(3x)。合并的有机萃取物用碳酸氢钠水溶液 (1x)和盐水(1x)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色固 体。进一步提纯(2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)获得需要产物白色固体 5.4g(75％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.40-7.16(m，7H)；6.6(appt，1H)； 5.0(s，2H)；4.39(次要旋转异构体s，2H)；4.33(主要旋转异构体s， 2H)；3.7(dt，2H)；3.1(dt，2H)

质谱：理论值：361.24；实测值：362.98[M+H]+

实施例13

2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1- ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

将中间体3(1g，2.77mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。向中间体3的 溶液加入二甲氧基甲烷(0.735mL，8.3mmol)和环戊烯(0.487mL， 5.53mmol)，冷却反应混合物至0℃。然后滴加入三氟化硼二乙醚合 物(0.386mL，3.05mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温，于室温放 置18小时。18小时后，冷却反应混合物至0℃。再加入二甲氧基甲 烷(4.15mmol)、环戊烯(2.77mmol)和三氟化硼二乙醚合物(1.52mmol)。 将反应混合物升温至室温过夜。总时间48小时(从开始至完成)后， 向反应混合物加入1N NaOH(25mL)直至混合物pH值呈碱性。把混 合物移入含二氯甲烷的分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机 层用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得油。进一步提纯(二 氯甲烷+1％TEA)获得最终化合物0.228g(20％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ5.08-4.97(m，2H)；4.59-4.54(t， 1H)；4.21-4.14(t，1H)；3.88-3.85(d，1H)；3.04-2.89(m，2H)；2.64-2.59(t， 1H)；2.23-2.18(t或q，1H)；1.99-1.96(d，1H)；1.64-1.24(d/q或t/t， 4H)。

质谱：理论值：441.37；实测值：441.1[M+H]+。

实施例14

2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例13化合物(228mg，0.517mmol)溶于二氯甲烷 (0.800mL)。于室温向实施例13的溶液加入三氟甲磺酸(0.320mL， 3.62mmol)，接着加入苯甲醚(0.168mL，1.55mmol)。1小时后，冷却 反应混合物至0℃。1小时后，加入1N NaOH直至混合物pH值呈碱 性(混合物变黄色)。加入二氯甲烷溶解沉淀后将混合物移入分液漏 斗。反应混合物用二氯甲烷(3x)萃取，合并的萃取物用硫酸镁干燥， 过滤后浓缩获得棕色油状固体(230mg，＞100％产率)。进一步提纯(首 先1％氨水(2M MeOH溶液)/乙酸乙酯，然后3％氨水(2M MeOH溶液)/ 乙酸乙酯，最后5％氨水(2M MeOH溶液)/乙酸乙酯)获得游离胺产物 0.130g(82％)。将游离胺产物(0.423mol)溶于二乙醚和异丙醇。向该 溶液加入HCl(2M的二乙醚溶液)(0.423mol)。搅拌该溶液30分钟， 过滤获得暗黄色固体。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.36(2H，s)；4.19-4.15(1H，2d)； 4.02-3.96(1H，t和d)；3.78-3.68，(4H，bs)；3.38-3.34(1H，2d)；3.15- 2.99(4H，m)；2.92-2.88(1H，q)；2.62-2.55(t，1H)；2.23-2.14(2H，m)； 1.96-1.92(1H，m)；1.61-1.57(2H，m)；1.51-1.2(4H，m)。

质谱：理论值：307.23；实测值：309.01[M+H]+

实施例15

2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

将中间体3(1g，2.77mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，于室温，向该 溶液加入二甲氧基甲烷(0.735mL，8.30mmol)和环庚烯(0.646mL， 5.54mmol)。然后冷却反应烧瓶至0℃，5分钟内缓慢加入三氟化硼 二乙醚合物(0.386mL，3.05mmol)。42小时后，再加入二甲氧基甲烷 (4.15mmol，1.5eq)、环庚烯(2.77mmol，1eq)和三氟化硼二乙醚合物 (1.52mmol，0.55eq)。总时间48小时后，向反应混合物加入1N NaOH 调节反应混合物pH值约9-10。将烧瓶内的反应物移入分液漏斗，用 二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过 滤后浓缩获得绿色物质。进一步提纯(10％乙酸乙酯/己烷)获得需要产 物0.806g(62％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.37-7.29(m，5H)；7.17(s，1H)； 7.03(s，1H)；5.06(m，2H)；4.56 & 4.45(2d，1H)；4.20(d，1H)；3.89(2d， 1H)；3.39-3.27(m，1H)；3.03(m，2H)；2.87(d，1H)；2.78(t，1H)； 2.06(m，2H)；1.89(m，3H)；1.73(d，2H)；1.59-1.35(m，3H)；1.18(d， 1H)；1.00(q，1H)。

实施例16

2-溴-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-十氢环氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例15化合物(1g，2.13mmol)溶于二氯甲烷(2.3mL)后冷却 至0℃。向该溶液缓慢加入三氟甲磺酸(1.32mL，14.9mmol)，接着加 入苯甲醚(0.695mL，6.39mmol)。然后于0℃搅拌反应混合物10分钟， 再于室温搅拌1小时完成反应。向该反应混合物加入1N NaOH直至 pH值呈碱性。然后将反应混合物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃 取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色油。进 一步提纯(2-4％氨水(2M甲醇溶液)/乙酸乙酯)获得需要的游离胺产物 0.630g(88％)。将游离胺产物(1.85mmol)溶于二乙醚和异丙醇。加入 HCl的2M二乙醚溶液(1.85mmol)。搅拌该溶液30分钟后过滤获得 黄色固体。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.58(bs，1H)；9.38(bs，1H)； 7.26(d，2H)；4.10-4.07(d，1H)；4.01-3.98(d，1H)；3.2-3.08(m，3H)； 2.96-2.92(d，1H)；2.84-2.75(d/t，1H)；2.06-1.97(t，1H)；1.91-1.77(m， 3H)；1.71-1.46(m，4H)；1.43-1.32(q，1H)；1.18-0.94(m，2H)。

质谱：理论值：335.29；实测值：335.1[M+H]+

中间体4

7-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_

搅拌7-氯-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(15.05g， 71.4mmol)溶于THF(120mL)的混合物。逐渐加入氢化铝锂(1M的THF 溶液，214.5mL，214.4mmol)。然后加热反应混合物至63℃并保持19 小时。19小时后冷却反应物至室温，然后至0℃。用水、15％NaOH 和另一份水猝灭反应混合物。然后搅拌反应混合物1小时，过滤出 沉淀物，用乙酸乙酯洗涤。除去THF，将反应烧瓶内的反应物移入 含乙酸乙酯和水的分液漏斗。用乙酸乙酯(3x)萃取分液漏斗内的反应 物。合并的有机萃取物用盐水(2x)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤后 浓缩获得需要的粗产物。通过重结晶(二氯甲烷)进一步提纯获得橙色 晶体。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.05(s，1H)；6.99(dd，J＝8Hz，1H)； 6.66(d，J＝4Hz，4Hz，1H)；3.89(bs，1H)；3.82(s，2H)；3.03(dt，4H)。

中间体5

7-氯-1，2，3，5-四氢-4H-1，4-苯并二氮杂_-4-羧酸苄酯

将中间体4(5g，27.4mmol)溶于THF后冷却至0℃。然后加入Hunig 氏碱(41.1mmol)，于10分钟内滴加入氯甲酸苄酯(30.1mmol)。反应 持续24小时后除去THF，向烧瓶加入水和乙醚。将反应混合物移入 分液漏斗，用乙醚(3x)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(1x)和 盐水(1x)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色固体。进一 步提纯(1-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)获得需要产物7.7g(88％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.36-7.28(m，5H)；7.06(d，J＝20， 1H)；7.02(d，1H)；6.67(t，J＝8，8，1H)；5.07(s，2H)；4.36(d，J＝20， 2H)；3.67(t，J＝4，8，2H)；3.12(t，2H)。

质谱：理论值：316.79；实测值：317.03[M+H]+

实施例17

2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1- ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

将中间体5(1g，3.15mmol)溶于二氯甲烷(16mL)。加入二甲氧基 甲烷(0.840mL，9.47mmol)和环戊烯(0.555mL，6.31mmol)后冷却反应 混合物至0℃。缓慢加入三氟化硼二乙醚合物(0.440mL，3.47mmol)， 然后将反应混合物逐渐升温至室温并保持28小时。28小时后，依次 再加入二甲氧基甲烷、环戊烯和三氟化硼二乙醚合物(分别为2eq、1.3 eq和0.73eq)。18小时后，加入1N NaOH调节反应混合物pH值为 9-10，然后搅拌20分钟。将反应混合物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x) 萃取。合并的有机层用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得 需要的粗产物棕色油1.46g。进一步提纯(首先10％乙酸乙酯/己烷， 然后15％乙酸乙酯/己烷)获得需要产物0.807g，其含有一些基础原料 杂质。二次提纯(二氯甲烷+1％TEA)后获得需要产物0.750g(60％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.35(m，5H)；7.15-7.03(2d，s， 2H)；5.02(m，2H)；4.57(t，1H)；4.17(q，1H)；3.86(d，1H)；3.31(m， 4H)；2.95(m，3H)；2.63(t，1H)；2.21(t，1H)；1.98(t，1H)；1.64-1.24(m， 3H)

质谱：理论值：396.91；实测值：397.1[M+H]+。

实施例18

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [67，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例17化合物(0.527g，1.33mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)。 向该溶液加入三氟甲磺酸(0.822mL，9.29mmol)和苯甲醚(0.433mL， 3.98mmol)。在室温下放置反应混合物1小时后冷却至0℃。加入1N NaOH调节反应混合物pH值为碱性，然后搅拌20分钟。加入二氯 甲烷后将反应混合物移入分液漏斗。用二氯甲烷(3x)萃取反应混合 物，合并的有机萃取物硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得棕色油(0.438g)。 然后提纯(首先100％乙酸乙酯，然后含5％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙 酯，最后含10％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙酯)获得游离胺产物 0.329g(68％)。将游离胺(0.310g，1.18mmol)溶于二乙醚和异丙醇。向 该溶液加入HCl的2M二乙醚溶液(0.590mL，1.18mmol)。搅拌该溶 液30分钟，然后过滤出黄色固体并干燥，获得最终产物0.300g。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.24(s，2H)；4.18(d，1H)；4.00(d， 1H)；3.36(m，1H)；3.18-3.00(m，5H)；2.9(q，1H)；2.59(t，1H)；2.17(q， 2H)；1.93(m，1H)；1.61-1.48(m，2H)；1.32-1.19(m，2H)

质谱：理论值：262.78；实测值：263.08[M+H]+

实施例19

2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

将中间体5(1g，3.15mmol)溶于二氯甲烷(16mL)。向该溶液加入 二甲氧基甲烷(0.840mL，9.47mmol)和环庚烯(0.740mL，6.31mmol)后， 冷却反应混合物至0℃。缓慢加入三氟化硼二乙醚合物后，将反应混 合物逐渐升温至室温并保持30小时。30小时后，再加入三氟化硼二 乙醚合物、二甲氧基甲烷和环庚烯(分别为0.292mL、0.560mL和 0.480mL)。48小时后，加入1N NaOH调节反应混合物pH值为碱性 并搅拌20分钟。将反应烧瓶内的反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x) 萃取。合并的萃取物用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得 棕色油。进一步提纯(10％乙酸乙酯/己烷)获得需要产物0.998g(75％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.33(m，5H)；7.10-6.89(3s，2H)； 5.05(q，2H)；4.58-4.55(2d，1H)；4.20(d，1H)；3.89(2d，1H)；3.46(b app d，1H)；3.01(t，2H)；3.89(d，1H)；2.82(t，1H)；2.07(q，1H)； 1.91(q，3H)；1.72(d，2H)；1.60-1.46(m，4H)；1.25-1.14(m，1H)；1.03(q， 1H)

质谱：理论值：424.97；实测值：425.08[M十H]+。

实施例20

2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例19化合物(0.585mg，1.38mmol)溶于二氯甲烷(2mL)后 冷却至0℃。然后加入三氟甲磺酸(0.853mL，9.63mmol)和苯甲醚 (0.449mL，4.13mmol)。于0℃搅拌反应混合物5分钟，然后于室温 放置1小时。再冷却反应混合物至0℃，用1N NaOH调节反应混合 物直至pH值为碱性。将反应混合物移入含二氯甲烷和水的分液漏 斗，用二氯甲烷(4x)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩 获得黄色油(0.584g粗产物)。进一步提纯(含5％氨的2M甲醇溶液/乙 酸乙酯)获得游离胺产物0.336g(84％)。将游离胺(0.392g，1.35mmol) 溶于二乙醚后加入HCl的2M二乙醚溶液(0.740mL，1.48mmol)。搅 拌30分钟后，过滤获得固体并空气干燥。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.2(d，2H)；4.03(2d，2H)；3.57(bs， 2H)；3.27(q，1H)；3.1(隐藏于水下，～2H)；2.96(d，1H)；2.88(t，2H)； 2.01(bs，1H)；1.91-1.71(bd，3H)；1.63-1.46(m，4H)；1.36(q，1H)； 1.2(s，1H)；1.01(q，1H)。

质谱：理论值：290.83；实测值：291.10[M+H]+

中间体6

7-苯基-1，2，3，5-四氢-4H)-1，4-苯并二氮杂_-4-羧酸苄酯

将中间体3(1g，2.77mmol)、苯硼酸(0.506g，4.15mmol)和1，4二 _烷(16.3mL)加热至80℃。依次加入Pd[p(邻-甲苯基)3]2Cl2(0.0653g， 0.08mmol)、碳酸钾(0.956g，6.92mmol)和水(3.26mL)，搅拌反应混合 物2小时。2小时后，冷却反应混合物至室温，将烧瓶内反应物经赛 力特硅藻土床过滤，然后用乙酸乙酯和水洗涤赛力特硅藻土。将滤 液移入分液漏斗，用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有机层用盐水(1x)洗 涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。进一步提纯(首先8∶2的二氯甲烷/ 己烷，当需要产物出现时用100％的二氯甲烷)获得需要产物黄色油 0.754g(76％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.55(d，1H)；7.40-7.23(m，11H)； 6.82(d，1H)；5.07(s，2H)；4.48(d，2H)；42.73(d，2H)；3.20(d，2H) 质谱：理论值：358.44；实测值：359.1[M+H]+

实施例21

2-苯基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

将中间体6(0.5g，1.34mmol)溶于二氯甲烷(7mL)。于室温，向中 间体6的溶液加入二甲氧基甲烷(0.370mL，4.2mmol)和环戊烯 (0.246mL，2.79mmol)。冷却反应混合物至0℃后，滴加入三氟化硼 二乙醚合物(0.194mL，1.53mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并 保持24小时。24小时后，用1N NaOH调节反应混合物直至pH值 为10。将烧瓶内的反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并 的萃取物用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩。进一步提纯(首 先1∶1己烷/二氯甲烷，然后9∶1己烷/乙酸乙酯)获得产物金色硬油 0.343g(56％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59-7.53(d，1H)；7.42(m，5H)； 7.33(m，5H)；7.25-7.17(d，s，1H)；7.12-7.04(d，1H)；4.99(m，2H)； 4.67(d，1H)；4.27(d，1H)；3.90(t，1H)；3.02(m，3H)；43.70(t，1H)； 2.28(m，1H)；2.00(m，1H)；1.66(m，1H)；1.55(m，1H)；1.41(t，1H)； 1.28(m，1H)。

质谱：理论值：438.57；实测值：439.2[M+H]+

实施例22

2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例21化合物(0.255g，0.581mmol)溶于二氯甲烷(0.89mL)。 于室温，向实施例21的溶液加入三氟甲磺酸(0.360mL，11.3mmol)和 苯甲醚(0.190mL，1.74mmol)。45分钟后，用1N NaOH调节反应混 合物直至pH值为9-10，然后向反应烧瓶加入二氯甲烷和水。将烧瓶 内的反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取。合并的有机萃取物 用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。进一步提纯(10％氨的2M乙醇溶液/乙 酸乙酯)获得游离胺产物0.157g(80％)，其含一些基础杂质。为了进一 步纯化，将游离胺溶于二乙醚/异丙醇，然后加入HCl的2M二乙醚 溶液(1eq)。30分钟后，滤出沉淀物获得需要产物。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.64-7.28(3d，2t，m，7H)； 4.31(2d，1H)；4.17(m，1H)；3.46(appt，1H)；3.22(m，3H)；3.10-3.04(d， t，2H)；2.74(t，1H)；2.30(m，2H)；2.02(m，1H)；1.68(d，1H)；1.59(m， 1H)；1.41(m，1H)；1.30(m，1H)

质谱：理论值：304.43；实测值：305.1[M+H]+

中间体7

7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_

20分钟内，向7-甲氧基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮 (3.1g，15mmol)的THF(26mL)溶液滴加入氢化铝锂(1M的THF溶液， 68mL，68mmol)。将反应物加热至74℃并保持24小时。24小时后， 用水、15％NaOH和另一份水猝灭反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物 后加入硫酸钠。搅拌反应混合物1小时，然后经赛力特硅藻土床过 滤，用乙酸乙酯冲洗赛力特硅藻土床。除去滤出液中的溶剂获得需 要的粗产物。进一步提纯(首先1％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯，然 后3％，最后5％)获得需要产物橙色晶体1.9g(71％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.77(d，J＝8Hz，1H)；6.65(ds， 1H)；6.58(dt，J＝4Hz，4Hz，1H)；5.04(bs，1H)；3.65(s，3H)；3.62(s， 2H)；2.81(d，4H)。

质谱：理论值：178.23；实测值：179.1[M+H]+

中间体8

7-甲氧基-1，2，3，5-四氢-4H-1，4-苯并二氮杂_-4-羧酸苄酯

将中间体7(1.5g，8.4mmol)溶于二氯甲烷(42mL)后冷却至0℃。 加入Hunig氏碱(2.20mL，12.6mmol)和氯甲酸苄酯(1.32mL， 9.26mmol)，将反应混合物升温至室温。4小时后，将烧瓶内反应物 移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机萃取物用饱和碳酸 氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。进一步 提纯(首先8∶2己烷/乙酸乙酯，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)获得需要 产物1.25g(50％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.33(m，5H)；6.80(d，J＝4Hz， 1H)；6.71-6.64(d，s 1H)；5.27(bs，1H)；5.04(s，2H)；4.31(d，J＝8Hz， 2H)；3.67(s，1H)；3.59(s，2H)；3.54(s，1H)；2.95(s，2H)。

质谱：理论值：312.37；实测值：313.1[M+H]+

实施例23

2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

于室温，向中间体8(0.5g，1.67mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液加入 二甲氧基甲烷(0.330mL，3.35mmol)和环戊烯(0.40mL，5.0mmol)。在 反应混合物冷却至0℃后，缓慢加入三氟化硼二乙醚合物(0.234mL， 1.84mmol)。将反应混合物逐渐升温至室温并保持120小时。然后用 1N NaOH调节反应混合物直至pH值达12，然后加入水和二氯甲烷。 用二氯甲烷(3x)萃取反应混合物。合并的有机层用盐水(1x)洗涤，硫 酸镁干燥，过滤后浓缩。进一步提纯(首先9∶1己烷/乙酸乙酯，然 后75∶25己烷/乙酸乙酯，最后1∶1己烷/乙酸乙酯)获得需要产物 0.371g(56％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.33(m，5H)；6.69(s，1H)； 6.63-6.54(s，1H)；5.07-4.94(m，2H)；4.53(m，1H)；4.15(主要旋转 异构体，d，1H)；4.09(次要旋转异构体，d，)；3.89(t，1H)；3.69(s， 1H)；3.60(s，2H)；3.12(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.88(q，1H)；2.83(t， 1H)；2.61(t，1H)；2.22(45，2H)；1.99(m，1H)；1.64(m，1H)；1.53(m， 1H)；1.33(m，1H)；1.22(m，1H)。

质谱：理论值：392.50；实测值：393.1[M+H]+

实施例24

2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因 并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

于室温，向实施例23化合物(0.315g，0.803mmol)的二氯甲烷 (1.2mL)溶液.加入三氟甲磺酸(0.497mL，5.61mmol)和苯甲醚 (0.262mL，2.41mmol)。90分钟后反应完成。用1N NaOH碱化反应 混合物(pH＝12)，用水和二氯甲烷稀释。将烧瓶内的反应物移入分液 漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取。然后合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤 后浓缩获得需要的粗产物。进一步提纯(10％氨的2M乙醇溶液/乙酸 乙酯)获得黄色固体0.150g(73％)。然后将游离胺溶于二乙醚，加入含 2M盐酸的二乙醚(1eq)溶液。搅拌30分钟后，滤出沉淀物获得浅黄 色固体。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.72(bs)；8.70(bs)；6.87(d，1H)； 6.83(d，J＝4Hz，1H)；4.17-4.15(d，1H)；4.07(t，J＝8Hz，8Hz，1H)； 3.72(s，3H)；3.33(d，1H)；3.16(m，2H)；3.03(m，2H)；2.94(q，1H)； 2.63(t，1H)；2.24(m，2H)；2.00(m，1H)；1.66(m，1H)；1.56(m，1H)； 1.35(m，1H)；1.25(m，1H)。

质谱：理论值：258.36；实测值：259.1[M+H]+

中间体9

8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_

向含8-氟-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(2.11g， 10.9mmol)的烧瓶加入THF(19.1mL)。10分钟内滴加入含氢化铝锂的 1M THF(48.9mL，48.9mmol)。加热反应混合物至回流5.5小时，然 后冷却至室温过夜。18小时后反应完成。用水、15％氢氧化钠和另 一份水猝灭反应。白色沉淀物滤出后除去滤液中的THF。将烧瓶内 反应物移入含乙酸乙酯和水的分液漏斗，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并 的有机萃取物用盐水(1x)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得黄色 油。进一步提纯(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)获得需要的标题化 合物。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.02(t，J＝4，8Hz，1H)；6.54-6.41(m， 2H)；3.82(s，2H)；3.09(t，2H)；3.02(t，2H)；1.72(bs，1H)

质谱：理论值＝166.1982；实测值＝167.1[M+H]+

中间体10

8-氟-1，2，3，5-四氢-4H-1，4-苯并二氮杂_-4-羧酸苄酯

将中间体9(0.450g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(13.5mL)后冷却至 0℃。加入Hunig氏碱(0.707mL，4.06mmol)和氯甲酸苄酯(0.386mL， 2.7mmol)，然后将反应混合物升温至室温。于室温3.5天后，将烧瓶 内反应物移入分液漏斗，用水(1x)洗涤，用二氯甲烷(3x)萃取。合并 的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水(各1x)洗涤后用硫酸镁干燥，过滤后 浓缩获得粗产物黄色油。进一步提纯(20％乙酸乙酯/己烷+1％TEA)获 得需要产物绿色油0.460g(56％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.35-7.24(m，5H)；6.99(t，1H)； 6.50(d，2H)；5.07(s，2H)；4.40(d，2H)；3.70(d，2H)；3.17(d，2H)。

质谱：理论值：300.33；实测值：301.1[M+H]+

实施例25

1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1- ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

向中间体10(0.75g，2.5mmol)和二氯甲烷(12.5mL)的溶液加入二 甲氧基甲烷(0.663mL，74.9mmol)和环戊烯(0.439mL，49.9mmol)。将 反应混合物冷却至0℃，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.348mL， 2.75mmol)。将反应混合物升温至室温。24小时后，再加入三氟化硼 (0.73eq)、二甲氧基甲烷(2eq)和环戊烯(1.3eq)。48小时后，用1N氢 氧化钠调节反应混合物pH值为8-9。然后将烧瓶内反应物移入分液 漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用盐水(1x)洗涤，硫酸镁 干燥，过滤后浓缩获得黄色油。进一步提纯(5％TEA/己烷)获得需要 产物0.664g(70％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.39-7.26(m，5H)；6.97(dt，1H)； 6.60(t，1H)；5.03(q，2H)；4.60(m，1H)；3.86(d，1H)；3.32(d，1H(水 峰下))；3.00(d，2H)；2.94(q，2H)；2.69(t，1H)；2.23(m，1H)；2.18(m， 1H)；1.96(，1H)；1.64(m，1H)；1.57(m，1H)；1.28(t，2H)。

质谱：理论值：380.4622；实测值：381.1[M+H]+

实施例26

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

将实施例25化合物(0.350g，0.92mmol)溶于二氯甲烷(1.41mL)。 于室温，向该溶液加入三氟甲磺酸(0.570mL，6.4mmol)和苯甲醚 (0.300mL，2.7mmol)。4.5小时后，用1N NaOH调节反应混合物pH 值为8-9，搅拌溶液20分钟。将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用二 氯甲烷(3x)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。进 一步提纯(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)获得需要的黄色油游离胺 产物0.1514g(67％)。将游离胺产物(0.1514g，0.61mmol)溶于二乙醚 后，加入HCl的2M二乙醚溶液。搅拌混合物30分钟后过滤获得浅 黄色固体。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.09(bs)；9.21(bs)；7.12(t，1H)； 6.62(t，1H)；4.26(d，1H)；4.14(t，1H)；3.42(s，3H)；3.27(d，H)； 3.03-2.91(m，2H)；2.8(t，1H)；2.35(m，1H)；2.15(d，1H)；2.01(m， 1H)；1.75-1.56(m，2H)；1.28(t，2H)

质谱：理论值：246.33；实测值：247.1[M+H]+

实施例27

1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂庚因并 [6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

向中间体10(0.75g，2.5mmol)的二氯甲烷(12.5mL)溶液加入二甲 氧基甲烷(0.663mL，74.9mmol)和环庚烯(0.583mL，49.9mmol)。将反 应混合物冷却至0℃，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.348mL， 2.75mmol)。将反应混合物升温至室温24小时后，再加入三氟化硼(0.73 eq)、二甲氧基甲烷(2eq)和环戊烯(1.3eq)。48小时后，加入1N氢氧 化钠调节反应混合物pH值达8-9。将烧瓶内反应物移入分液漏斗， 用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥， 过滤后浓缩获得黄色油。进一步提纯(5％TEA/己烷)获得需要产物 0.620g(61％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.39-7.22(m，5H)；6.95(dt，J＝8， 16，1H)；6.55(t，J＝4，6，1H)；5.03(q，2H)；4.52(2d，1H)；4.26(t， 1H)；3.85(bm，1H)；3.42(t，2H(水峰下))；3.02(q，1H)；2.94(d，2H)； 2.85(t，1H)；1.97(t，2H)；1.85(d，2H)；1.70(t，1H)；1.54-1.4(m，4H)； 1.17(t，1H)；0.97(q，1H)。

质谱：理论值：408.51；实测值：409.2[M+H]+

实施例28

1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

于室温，向含实施例27化合物(0.310g，0.75mmol)的二氯甲烷 (1.15mL)溶液加入三氟甲磺酸(0.470mL，5.3mmol)和苯甲醚 (0.247mL，2.27mmol)。4.5小时后，加入1N NaOH调节反应混合物 pH值为碱性。将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。 合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得粗产物。进一步 提纯(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)获得产物游离胺 0.1335g(64％)。将游离胺(0.1335g，0.49mmol)溶于二乙醚，然后加入 HCl的2M二乙醚溶液(0.245mL，0.49mmol)。搅拌混合物30分钟后 过滤获得黄色固体。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.22(bs)；7.18(t，1H)；6.67(t， 1H)；4.10(d，1H)；4.01(d，1H)；3.34(m，2H)；3.14(m，3H)；2.95(d， 2H)；2.80(t，1H)；1.93(m，2H)；1.82(t，1H)；1.78(m，2H)；1.43(m， 4H)；1.16(m，1H)；0.95(q，1H)

质谱：理论值：274.38；实测值：275.1[M+H]+。

中间体11

8-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_

于室温，10分钟内向8-(三氟甲基)-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂 _-2，5-二酮(1.5g，6.1mmol)的THF(11mL)溶液加入含氢化铝锂的 THF(28mL，28mmol)。然后加热反应物至68℃。24小时后，5分钟 内再加入含氢化铝锂的THF溶液(12.3mmol)。3小时后，冷却反应混 合物至0℃，然后用水、15％NaOH和另外一份水猝灭反应。在灰色 沉淀物滤出后用乙酸乙酯冲洗，除去滤出液中的溶剂。将所得固体 溶于乙酸乙酯然后移入分液漏斗，用水(3x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤 后浓缩获得黄色固体。进一步提纯(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯) 获得需要产物0.918g(69％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.16(d，J＝8Hz，1H)；7.03(d，J＝8Hz， 1H)；6.97(s，1H)；4.04(bs，1H)；3.90(s，2H)；3.10(d，J＝4Hz，2H)； 3.04(m，J＝4Hz，8Hz，2H)；1.56(bs，1H)

质谱：理论值：216.20；实测值：217.0[M+H]+

中间体12

8-(三氟甲基)-1，2，3，5-四氢-4H-1，4-苯并二氯杂_-4-羧酸苄酯

将中间体11(0.818g，3.78mmol)溶于二氯甲烷(19mL)后冷却至 0℃。加入Hunig氏碱(0.989mL，5.68mmol)和氯甲酸苄酯(0.594mL， 4.16mmol)，将反应混合物升温至室温。90分钟后反应完成。将烧瓶 内反应物移入分液漏斗后加入水。用二氯甲烷(3x)萃取水层，合并的 有机层用饱和碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤。有机层用硫酸镁干燥， 过滤后浓缩获得棕色油。进一步提纯(二氯甲烷)获得需要产物 0.697g(53％)。

1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.35(m，5H)；7.23，7.13，6.98(d， d，s，3H(总计))；5.06(s，主要旋转异构体)，5.04(s，次要旋转异构 体)，2H(总计)；4.45(d，2H)；3.70(sd，2H)；3.20(dt，2H)。

质谱：理论值：350.34；实测值：351.0[M+H]+

实施例29

1-(三氟甲基)-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚因 并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

于室温，向含中间体12(0.5g，1.4mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液加 入二甲氧基甲烷(0.38mL，4.3mmol)和环戊烯(0.251mL，2.85mmol)。 冷却反应混合物至0℃，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.199mL， 1.57mmol)。24小时后反应完成，用1N NaOH碱化直至pH值达10。 将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物 用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得粗产物。进一步提纯 (1∶1己烷/二氯甲烷)获得需要产物0.366g(60％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.33-7.07(tsdt，8H)；5.04(d分 裂峰，2H)；4.61(2d，1H)；4.52-4.44(sds，1H)；3.87(b2d，1H)；3.55(m， 1H)；3.36(m，1H)；3.18(s，2H)；3.01(m，1H)；2.83(q，1H)；2.22(bt， 1H)；2.12(m，1H)；1.90(m，1H)；1.70(m，1H)；1.60(m，1H)；1.47(m， 1H)；1.36(m，1H)；1.24(s，1H)。

质谱：理论值：430.47；实测值：431.1[M+H]+

实施例30

1-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c]][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

于室温，向含实施例29化合物(0.345g，.80mmol)的二氯甲烷 (1.2mL)溶液加入三氟甲磺酸(0.496mL，5.6mmol)和苯甲醚(0.261mL， 2.4mmol)。1小时后反应完成，用1N NaOH碱化反应混合物pH值 至12。加入水和二氯甲烷后搅拌反应混合物45分钟。将烧瓶内反应 物移入分液漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取水层。合并的有机层用硫酸镁 干燥，过滤后浓缩获得黄色油。进一步提纯(含10％氨的2M乙醇溶 液/乙酸乙酯)获得游离胺产物0.190g(80％)。处理游离胺使其转化为 盐酸盐。将化合物溶于二乙醚后，加入HCl的2M二乙醚溶液 (0.32mL，0.64mmol)。搅拌混合物30分钟后，过滤获得黄色沉淀物 获得需要产物0.1932g。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(d，J＝4Hz，1H)；7.23(d， J＝8Hz，1H)；4.24(q，2H)；3.52(dt，1H)；3.31-3.20(m，4H)；3.12(2d， 1H)；2.85(t，1H)；2.21(m，2H)；1.92(m，1H)；1.67(m，2H)；1.45(m， 2H)。

质谱：理论值：296.33；实测值：297.1[M+H]+

中间体13

8-氟-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂_

向8-氟-7-甲氧基-3，4-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂_-2，5-二酮(5.1g， 227mmol)溶于THF(39.8mL)的溶液滴加入氢化铝锂(1M的THF溶 液，102.4mL，102.4mmol)。加热反应混合物至回流。26小时后，再 加入等量氢化铝锂的THF(22.7mmol)溶液。于30小时，用水、15％ 的NaOH和另外一份水猝灭反应。过滤沉淀物后用乙酸乙酯洗涤。 除去滤出液的THF，然后向烧瓶加入乙酸乙酯和水。将烧瓶内所有 反应物移入分液漏斗，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机层用盐水(1x) 洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得棕色油。进一步提纯(15％氨的2M 乙醇溶液/乙酸乙酯)获得需要产物。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.82(d，J＝8Hz，1H)；6.65(d， 1H，J＝12Hz，1H)；5.2(bs，1H)；3.68(s，3H)；3.58(s，2H)；2.80(dt， J＝4Hz，2H)；2.74(dt，J＝4Hz，2H)

中间体14

8-氟-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-4-羧酸苄酯

将中间体13(1.4g，7.13mmol)溶于二氯甲烷(35.6mL)后冰浴冷却 至0℃。加入Hunig氏碱(1.86mL，10.7mmol)和氯甲酸苄酯(1.02mL， 7.13mmol)，添加完成后将反应混合物升温至室温。1小时后完成反 应。将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用水(1x)洗涤。水层用二氯甲烷 (2x)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(1x)和盐水(1x)洗涤，硫 酸镁干燥，过滤后浓缩获得需要的粗产物黄色油。进一步提纯(65∶35 己烷/乙酸乙酯)获得黄色固体1.8g(78％)。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.27(m，5H)；6.88-6.73(2d，1H)； 6.66(d，1H)；5.42(d，1H)；4.99(s，2H)；4.28(s，2H)；3.70(s，1H)； 3.53(t，4H)；2.96(bs，2H)。

质谱：理论值：330.36；实测值：331.1[M+H]+

实施例31

1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂庚 因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

于室温，向含中间体14(0.600g，1.81mmol)的二氯甲烷(9mL)溶 液加入二甲氧基甲烷(0.482mL，5.45mmol)和环戊烯(0.319mL， 3.63mmol)。冷却反应混合物至0℃，加入三氟化硼二乙醚合物 (0.253mL，1.99mmol)。于24小时，加入第二批二甲氧基甲烷(2eq)、 环戊烯(1.3 eq)和三氟化硼二乙醚合物(0.73eq)。于48小时，加入第 三批二甲氧基甲烷(2.25eq)、环戊烯(1.5eq)和三氟化硼二乙醚合物 (0.825eq)。72小时后，用1N NaOH碱化反应混合物。将烧瓶内反应 物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机层用盐水(1x)洗 涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得需要产物0.830g。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.29(s，5H)；6.85&6.67(d，1H)； 5.71(s，1H)；4.97(m，2H)；4.50(d，1H)；4.09(d，1H)；3.85-3.72(t， s，1H)；3.19-3.09(m，2H)；2.91(m，2H)；2.59(t，1H)；2.21-2.12(m， 2H)；1.89(m，1H)；1.61-1.47(m，2H)；1.20(q，2H)

实施例32

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氢环戊二烯并[c][1，4]二氮杂 庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

于室温，向含实施例31化合物(0.4g，0.98mmol)的二氯甲烷(1.5mL) 溶液加入三氟甲磺酸(0.603mL，6.82mmol)和苯甲醚(0.318mL， 2.92mmol)。5小时后，再加入三氟甲磺酸(3.5eq)。8小时后，用1N NaOH碱化反应物。将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x) 萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得粗产物。 进一步提纯(5％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)获得游离胺产物 0.191g(产率71％)，其含有少量杂质。将游离胺产物(0.191g)溶于乙酸 乙酯后沉淀出白色固体。干燥后获得游离胺产物0.142g(53％)。将游 离胺(0.142g，0.514mmol)溶于二乙醚后加入HCl的2M二乙醚溶液 (0.257mL，0.514mmol)。搅拌混合物30分钟，过滤获得固体。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.18(d，1H)；4.22(d，1H)；4.03(d， 1H)；3.79(s，3H)；3.19(d，1H)；3.15-3.07(m，1H)；3.01(m，3H)； 2.66(t，1H)；2.25(m，2H)；2.21-1.95(m，1H)；1.69-1.58(m，3H)；1.28(m， 2H)。

质谱：理论值：276.35；实测值：277.1[M+H]+。

实施例33

1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氢环庚三烯并[c][1，4]二氮 杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸苄酯

于室温，向中间体14(0.600g，1.81mmol)溶于二氯甲烷(9mL)的 溶液加入二甲氧基甲烷(0.482mL，5.45mmol)和环庚烯(0.424mL， 3.63mmol)。冷却反应物至0℃，加入三氟化硼二乙醚合物(0.253mL， 1.99mmol)。于24小时，加入第二批二甲氧基甲烷(2eq)、环戊烯(1.3eq) 和三氟化硼二乙醚合物(0.73eq)。48小时后，用1N NaOH碱化反应 物。将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有 机层用盐水(1x)洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得需要产物0.861g。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(s，4H)；6.80(d，1H)；6.67(d， 1H)；5.71(t，1H)；4.99(q，2H)；4.46(d，1H)；4.12(d，1H)；3.78&3， 71(d，s，2H)；3.53(s，2H)；3.20-3.09(m，1H)；2.82(m，3H)；2.03(m， 1H)；1.89(m，1H)；1.80(d，2H)；1.64(t，2H)；1.43(m，4H)；1.12(d， 1H)；0.90(q，1H)。

实施例34

1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氢环庚三烯并 [c][1，4]二氮杂庚因并[6，7，1-ij]喹啉盐酸盐

于室温，向实施例33化合物(0.4g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(1.35) 的溶液加入三氟甲磺酸(0.545mL，6.16mmol)和苯甲醚(0.287mL， 2.64mmol)。5小时后，再次加入三氟甲磺酸(3.5eq)。8小时后，用1N NaOH碱化反应物。将烧瓶内反应物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x) 萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤后浓缩获得粗产物。 进一步提纯(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)获得需要的游离胺产物 0.172g(65％)。将游离胺(0.172g，0.565mmol)溶于二乙醚后加入HCl 的2M二乙醚溶液(0.282mL，0.565mmol)。搅拌混合物30分钟后过 滤出固体并空气干燥。

1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.75(bs)；8.88(bs)；7.17(d，1H)； 4.15(2d，1H)；4.03(t，1H)；3.32(d，1H)；3.15(q，2H)；3.05-2.91(m， 3H)；2.81(t，1H)；2.02-1.93(m，2H)；1.86(s，2H)；1.73(bs，1H)； 1.52-1.42(m，4H)；1.24-1.13(m，1H)；0.95(q，1H)

质谱：理论值：304.41；实测值：305.2[M+H]+。