本发明涉及新哌嗪衍生物、用于制备它们的方法和中间体、含有它们 的药物组合物以及它们的医药应用。本发明的活性化合物用于治疗肥胖和 其它疾病。

本发明特别涉及通式I的化合物及它们药物上可接受的盐和酯类：

其中

R1是氢、烷基、环烷基、卤素、烷氧基、环烷氧基、烷氧基烷基、环 烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基、羟烷基、R8-O-(N＝)CR6-、 烷硫基或被卤素取代的烷基；

R2是烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、卤素、羟基、 羟烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基、 烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基-SO2-或芳烷氧基 烷基；

R3是氢、烷基、环烷基、羟烷基、烷氧基烷基、环烷氧基烷基或 R7-O-N＝CH-；

R4是氢或烷基；

R5是烷基；

R6是氢或烷基；

R7是氢、烷基或环烷基；和

R8是氢、烷基或环烷基。

已经认识到肥胖是受环境因素影响的疾病过程，其中传统的饮食和锻 炼的减体重方法需要补充治疗产品(S.Parker，《肥胖的趋势与治疗》 (″Obesity：Trends and Treatments″)，Scrip Reports，PJB Publications Ltd， 1996)。

一般基于通过用体重(kg)除以身高的平方(m2)计算的体重指数(BMI) 来确定是将某人分类为超重还是肥胖。因此，BMI的单位为kg/m2且能够 计算与每生存十年中的最低死亡率相关的BMI范围。将超重定义为BMI 范围在25-30kg/m2，而将肥胖定义为BMI大于30kg/m2。与该定义相关的 问题在于它不考虑与属于脂肪(脂肪组织)连接的肌肉的体重比例。为了考 虑到这一点，也可以基于体质含量定义肥胖：男性和女性分别高于25％和 30％。

当BMI增加时，与因各种原因导致的死亡危险因素增加而与其它危 害因素无关。与肥胖相关的最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血压)、 糖尿病(肥胖加剧了糖尿病的发生)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。研 究证实即使最适度的减体重也可能相当于显著减少发生冠心病的危险。

作为抗肥胖药销售的化合物包括奥利司他(XENICAL)和西布曲明。 奥利司他(脂酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且倾向于产生诸如腹泻这样高发 生率的令人不愉快(尽管相对无害)的副作用。西布曲明(混合的5-HT/去甲 肾上腺素重吸收抑制剂)可以升高某些患者的血压和心率。据报导5-羟色 胺释放剂/重吸收抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)可在 延长期限内(长于6个月)减少食物摄取和减体重。然而，在报导与这两种 产品应用相关的心瓣膜异常的前期临床证据后取消了对它们的使用。因 此，存在对研发更安全的抗肥胖药的需求。

本发明的一个目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、 直接作用的5HT2受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其 是用作抗肥胖剂的对5-HT2B和/或5-HT2C受体具有选择性的直接作用的配 体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、 直接作用的5-HT2C受体配体，优选5-HT2C受体激动剂。

通式(I)的化合物用于治疗和/或预防与升高的血糖有关的疾病，特别是 糖尿病(包括II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；I型糖尿病或 胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)；和III型糖尿病或与营养不良相关的糖尿 病)。所述的糖尿病可以是胰腺疾病继发性糖尿病或与类固醇使用相关的糖 尿病。通式(I)的化合物还用于治疗和/或预防高血糖症后遗症、治疗和/或 预防糖尿病并发症并治疗胰岛素依赖。

本发明特别涉及在治疗或预防糖尿病(包括II型糖尿病或非胰岛素依 赖性糖尿病(NIDDM)、I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和III型 糖尿病或与营养不良相关的糖尿病)且特别是在治疗或预防II型糖尿病中 的应用。

本发明包括通式I的化合物在急性治疗和/或长期治疗和/或预防涉及 升高的血糖的疾病、特别是在急性治疗和/或长期治疗涉及升高的血糖的疾 病且尤其是急性治疗涉及升高的血糖的疾病中的应用。

糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力受损的疾病，因为已经部 分失去了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在II型糖尿病中，侵害发达 国家中全部糖尿病患者80-90％的通常称作非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，靶器官，主要是肌肉、 肝和脂肪组织对胰岛素刺激表现出明显的抵抗作用，由此身体通过产生异 常高浓度的胰岛素来进行补偿。然而，在这种疾病的晚期，胰岛素分泌因 胰腺衰竭而减少。

目前用于糖尿病的一线疗法一般包括采用低脂肪和葡萄糖膳食和采 取有规律地锻炼。然而，依从性可能一般，而当疾病发展时，使用降血糖 药，例如磺酰脲类或二甲双胍变得必不可少。已经引入了使患者对其拥有 的胰岛素重新敏感的有希望的一类新药(胰岛素致敏物)，由此使血糖和甘 油三酯水平恢复至正常且从而消除或至少减少了对外源性胰岛素的需求。 曲格列酮(ResulinTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮类 (TZD)PPARγ-激动剂且是在几个国家中批准用于NIDDM治疗的首批类药 物的代表。然而，这些化合物存在副作用，包括在人体内出现罕有、但严 重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)和体重增加。因此，迫切需要 用于治疗包括高血糖、特别是NIDDM在内的疾病更好和更有效的新药。 近期研究提供了PPARα和PPARγ共同兴奋作用可以使化合物的治疗能力 增强，即对葡萄糖和胰岛素水平处于最佳状态的正常化具有改善的脂类分 布作用的证据(Keller和Wahli：《内分泌与代谢趋势》(Trends Endocrin. Metab.)1993；4：291-296，Macdonald和Lane：《最新生物学》(Current Biology)第5卷618-621页(1995))。本发明的新化合物用作治疗和预防糖 尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的有效药物。

在本说明书中，术语″烷基″，单独或以组合方式，表示含有1至8个 碳原子的直链或支链烷基，优选1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链 和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基、 乙基、丙基和异丙基。特别优选甲基和乙基。

术语″环烷基″，单独或以组合方式，表示含有3至8个碳原子的环烷 基且优选含有3至6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的实例为环丙基、 甲基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊 基、环己基、甲基环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基 和环戊基，且特别是环丙基。

术语″烷氧基″，单独或以组合方式，表示通式烷基-O-的基团，其中术 语″烷基″具有上述给出的含义，所述的烷氧基如甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基 和乙氧基。

术语″环烷氧基″，单独或以组合方式，表示通式环烷基-O-的基团，其 中术语″环烷基″具有上述给出的含义。

术语″羟烷基″，单独或以组合方式，表示如上文所定义的烷基，其中 一个或几个氢原子，优选一个氢原子已经被羟基所取代。实例是羟甲基、 羟乙基和2-羟乙基。

术语″被卤素取代的烷基″，单独或以组合方式，表示如上文所定义的 烷基，其中一个或几个氢原子，优选一个至三个氢原子已经被卤素所取代。 卤代烷基的实例为三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基和三氯甲基。优选的实 例为一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。特别优选一氟甲基和二氟甲基。

术语″羰基″指的是通式-C(O)-的基团。

术语″芳基″，单独或以组合方式，表示任选带有1至3个取代基的苯 基或萘基，所述的取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羧基、烷 氧基羰基、氨基羰基、羟基、氨基、硝基等，所述的芳基如苯基、对甲苯 基、4-甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4- 氯苯基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基。优选苯基。

术语″芳烷基″，单独或以组合方式，表示如上所述的烷基或环烷基， 优选烷基，其中一个或几个、优选一个氢原子已经被如上所述的芳基取代。 优选苄基。

术语″芳烷氧基″，单独或以组合方式，表示通式芳烷基-O-的基团，其 中术语″芳烷基″具有上述给出的含义。

术语″氨基″，单独或以组合方式，表示通过氮原子连接的伯氨基、仲 氨基或叔氨基，所述的仲氨基上携带烷基或环烷基取代基且叔氨基上携带 两个相似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基彼此形成环，诸 如：例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、 吗啉-1-基、吡咯烷-1-基或哌啶基等，优选氨基、二甲氨基和二乙氨基且特 别是伯氨基。

术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘且优选氟、氯或溴且特别是氯和溴。

术语″羧基″，单独或以组合方式，表示-COOH基团。

术语″氰基″，单独或以组合方式，表示-CN基团。

术语″烷硫基″，单独或以组合方式，表示烷基-S-基团，其中烷基如上 文所定义。

术语″药物上可接受的盐″指的是保留游离碱或游离酸的生物有效性 和特性、并且不是生物上或者其它方面不合乎需要的盐。与诸如盐酸、氢 溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸这样的无机酸和诸如乙酸、丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠 檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、 N-乙酰半胱氨酸等这样的有机酸成盐。除此之外，还可以通过对游离酸进 行无机碱或有机碱加成来制备盐。来源于无机碱的盐包括、但不限于：钠、 钾、锂、铵、钙、镁盐等。来源于有机碱的盐包括、但不限于：伯胺类、 仲胺类和叔胺类；取代的胺类，包括天然出现的取代胺类；环胺类和碱性 离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、 赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚乙烯亚胺树脂等。通式I的化合 物还可以以两性离子的形式存在。

本发明特别包括通式I化合物的药物上可用的溶剂合物。通式I的化 合物可以溶剂化、例如水化。可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶 剂化例如可以作为通式I的起始无水的化合物的吸湿特性(水合)的结果发 生。术语药物上可接受的盐还包括药物上可用的溶剂合物。

″药物上可接受的酯类″指的是可以衍生化通式(I)化合物上的官能基而 产生能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理 上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫基甲酯 类和新戊酰氧基甲酯类。另外，与代谢上不稳定的酯类相似的、能够在体 内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等 价物均属于本发明的范围。

更具体地说，例如，可以酯化通式I化合物上的COOH基。烷基酯类 和芳烷基酯类为合适的酯类的实例。甲酯类、乙酯类、丙酯类、丁酯类和 苄酯类是优选的酯类。尤其优选甲酯类和乙酯类。药物上可用的酯类的其 它实例为羟基可以被酯化的通式I的化合物。这类酯的实例为甲酸酯、乙 酸酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、异戊酸酯和 N，N-二甲氨基乙酸酯。优选的酯类为乙酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。

本发明特别包括通式I化合物的前药。

术语″脂酶抑制剂″指的是能够抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用 的化合物。例如，描述在美国专利US 4,598,089中的奥利司他和一制胰脂 菌素是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产物，而 奥利司他是一制胰脂菌素的氢化产物。其它脂酶抑制剂包括通常称作 panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。 术语″脂酶抑制剂″也指的是例如描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在 于它们被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语″脂酶抑制剂″还包括这些 化合物的药物上可接受的盐。术语″脂酶抑制剂″优选指的是奥利司他 (orlistat)。

奥利司他是用于控制或预防肥胖和高脂血症的已知化合物，参见1986 年7月1日授权的美国专利US 4,598,089，该文献中还公开了奥利司他的 制备方法，而美国专利US 6,004,996中公开了适宜的药物组合物。其它合 适的药物组合物例如描述在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123 中。奥利司他的其它制备方法公开在欧洲专利申请EP 185,359、EP 189,577、EP 443,449和EP 524,495中。

优选口服给予60至720mg/天奥利司他，每天分2至3次剂量给药。 优选对受试者给予180至360mg/天、最优选360mg/天的脂酶抑制剂，每 天分2次剂量或特别是分3次剂量给药。受试者优选是肥胖或超重的人， 即体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含有脂肪的膳食 的约1或2小时内给予脂酶抑制剂。就给予如上所述的脂酶抑制剂而言， 优选对有明显肥胖家族史且体重指数为25或25以上的人给予治疗。

可以对人给予常用的口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣片、 硬胶囊和软胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片、硬胶囊和软胶 囊、乳剂或混悬剂的载体实例为：乳糖、其它糖类和糖醇类，如山梨醇、 甘露糖醇、麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、 Brij 96或Tween 80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物； 聚合物，如聚维酮、交联聚维酮；滑石；硬脂酸或其盐等。用于软胶囊的 适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。此外，所 述的药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜 剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。 它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。这些制剂可以有利地以单位剂 型的形式存在且可以通过制药领域中各种的任意方法制备。优选分别按照 实施例和美国专利US No.6,004,996中所示的制剂形式给予奥利司他。

按照用于本申请中的命名法，将通式I化合物基础环系上的碳原子编 号如下：

其中R1与6-位连接、R2与7-位连接、R3与8-位连接，且R5与4-位 连接。

通式I中的虚线(标记为*)表示单键或双键：

因而，通式(I)的化合物为下式(Ia)和(Ib)的化合物之一：

其中R1至R5如上文所定义。

优选的通式I化合物为通式Ib的化合物。特别优选的通式I化合物为 通式Ia的化合物。

通式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对 映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非 对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合 物。例如，可以通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用 手性吸附剂(adsorbens)或洗脱剂的色谱法)得到旋光形式。

术语″不对称碳原子(C*)指的是带有四个不同的取代基的碳原子。按照 Cahn-Ingold-Prelog-规则(Convention)，不对称碳原子可以具有″R″或″S″构 型。

优选通式(Ia)的手性化合物，其中碳原子号9a具有R构型。

优选通式(Ic)的手性化合物：

其中R1至R5如上文所定义。通式(Ic)指的是不对称碳原子C*

具有R构型且R1至R5如上文所定义。

其它优选的通式(I)化合物为这样一些化合物，其中C*具有R构型且 其中R5指的是烷基。

优选通式I的化合物及其药物上可接受的盐和酯类。特别优选通式I 的化合物及其药物上可接受的盐。优选的盐为盐酸盐。

优选通式I的化合物，其中R1是氢、烷基、卤素、烷氧基、烷氧基烷 基、环烷基烷氧基烷基、环烷基烷氧基、羟烷基、R8-O-(N＝)CR6-、烷硫基 或被卤素取代的烷基。特别优选通式I的化合物为这样一些化合物，其中 R1是氢、烷基、环烷基烷氧基烷基或羟烷基。

本发明另一个优选的实施方案是通式I的化合物，其中R2是烷基、烷 氧基、卤素、羟基、烷氧基烷基、环烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基 烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基-SO2-或芳烷氧基烷基。特别优选通式I的 化合物，其中R2是烷基、烷氧基、卤素或烷氧基烷氧基。

本发明的另一个优选的方面为通式I的化合物，其中R3是氢、烷基、 羟烷基、烷氧基烷基或R7-O-N＝CH-。特别优选那些通式I的化合物，其 中R3是氢。

特别优选那些通式I的化合物，其中所述的化合物是下式的化合物：

并且，其中R1至R5如上文所定义。

本发明的另一个优选的方面为通式I的化合物，其中R4是氢。

其它优选的通式I化合物为这样一些化合物，其中所述的化合物是下 式的化合物：

其中连接R5的碳原子C*具有R构型，并且R1至R5如上文所定义。

还优选式I的化合物，其中R5是甲基。

进一步优选式I的化合物，其中R6是氢或甲基。

其它优选的通式I化合物为这样一些化合物，其中R7是氢或烷基，特 别优选氢或甲基。

另外优选那些式I的化合物，其中R8是烷基。特别优选这样一些化合 物，其中R8是甲基。

优选的通式I化合物的实例为：

1.(R)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

2.(4R，9aR)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

3.(4R，9aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

4.(4R，9aR)-6-溴-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

5.(4R，9aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

6.(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

7.(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-7-醇；

8.(4R，9aR)-7-甲氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

9.(4R，9aR)-7-乙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

10.(4R，9aR)-7-异丙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

11.(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

12.(4R，9aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴；

13.(4R，9aR)-2-(4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-7-基 氧)-1-乙醇；

14.(4R，9aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

15.(4R，9aR)-7-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

16.(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴；

17.(4R，9aR)-7-氯-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

18.(4R，9aR)-7-溴-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

19.(4R，9aR)-6-乙基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

20.(4R，9aR)-6-乙基-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴；

21.(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴；

22.(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

23.(4R，9aR)-7-氯-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

24.(4R，9aR)-7-溴-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

25.(4R，9aR)-6-二氟甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

26.(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

27.(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

28.(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六 氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

29.(4R，9aR)-7-氯-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

30.(4R，9aR)-7-溴-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

31.(4R，9aR)-6-甲氧基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

32.(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

33.(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

34.(4R，9aR)-6-乙氧基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

35.(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

36.(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

37.(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

38.(4R，9aR)-7-氯-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

39.(4R，9aR)-7-溴-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

40.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴；

41.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴-7-醇；

42.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

43.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

44.(4R，9aR)-7-乙烷磺酰基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

45.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a- 六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

46.(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

47.(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

48.(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

49.(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a- 六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

50.(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

51.(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

52.(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

53.(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a- 六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

54.(R)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

55.(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

56.(4R，9aR)-(7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-甲 醇；

57.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

58.(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-甲醛O- 甲基-肟；

59.1-(S)-[(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基]-乙醇；

60.(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲氧基-乙基)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六 氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

61.(E)-[4R，9aR]-1-(7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基)-乙酮O-甲基-肟

62.(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

63.(4R，9aR)-6-氯-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

64.(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

65.(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

66.(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-4-甲氧基苯基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

67.(4R，9aR)-7-溴-6-乙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

68.(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴；

69.(4R，9aR)-1-(RS)-(7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基)-1-乙醇；

70.(4R，9aR)-7-乙氧基4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

71.(4R，9aR)-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

72.(4R，9aR)-7-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

73.(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

74.(4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

75.(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

76.(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

77.(4R，9aR)-7-苄氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

78.(4R，9aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

79.(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

80.(4R，9aR)-7-氟-4，8-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

81.(4R，9aR)-(7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-基)-甲 醇；

82.(4R，9aR)-7-氟-8-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

83.(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-甲醛 肟；和

84.(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-甲醛O- 甲基-肟。

特别优选的通式I化合物的实例为：

(4R，9aR)-7-乙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴；

(4R，9aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴；

1-(S)-[(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基]- 乙醇；和

(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲氧基-乙基)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴。

通式I化合物的制备方法是本发明的目的。除非另有相反的说明，下 列合成方案中所用的取代基和符号具有上述给出的含义。

可以通过本领域中公知的方法在下列反应中保护羟基，诸如：例如叔 丁基-二甲基甲硅烷基。

合成方案1

可以按照合成方案1通过首先使通式A的7-氮杂-吲哚-2-甲酸酯与α 卤代烷腈(例如2-溴丙腈)在有适宜碱(例如氢化钠)的适宜溶剂(例如N，N- 二甲基甲酰胺)中反应的方法，来制备通式II的1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂 -芴类。通式II的化合物相当于通式I的化合物，其中R4为氢。

通过在适宜溶剂(例如LiAlH4的THF或二乙醚溶液)中与适宜还原剂 反应还原中间体B并使其环化成四氢[2，4a，5]三氮杂-芴II。Ra在合成方案 1中为烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。

通式A化合物的制备：

通式A的化合物描述在WO 0044753中，其中R1为氢或卤素，特别 是氯，R2为氢，特别是氯，且R3为氢。

可以通过如下与WO 0044753中所述类似的方法得到通式A的化合 物，其中R1、R2和R3如上文所定义，条件是R1和R2不为氢：例如在诸 如间-氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液这样适宜的氧化条件下将吡啶氮氧化成 N-氧化物并在有适宜碱、例如六甲基二硅氮烷存在的适宜溶剂、诸如四氢 呋喃中用亲核系统、诸如纯乙酐或苯甲酸溴化物处理。可以任选在该方法 中优选使用Boc基团保护吲哚氮。

还可以通过如下与《合成》(Synthesis)1996，877中所述类似的方法由 N-被护(优选Boc)的3-烷基-2-氨基吡啶类得到通式A的化合物，其中R1、 R2和R3如上文所定义，条件是R1、R2和R3不为卤素：通过用碱、诸如正 丁基锂在适宜溶剂、例如四氢呋喃中进行双脱质子化且随后用草酸二乙酯 处理中间体并在酸性条件下、例如使用盐酸的适宜醇、例如乙醇溶液使所 得加合物脱水。

α卤代烷腈类可以商购自商品来源或例如通过在UV照射和有三苯膦 与适宜催化剂、诸如诸如氯化铜(I)存在的适宜溶剂、例如四氢呋喃中使丙 烯酰腈与溴烷类反应来合成(与《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem. Soc.)1983，105(22)，6719中所述的方法类似)。还可以用一种方法制备α卤 代烷腈类，其中在有适宜溴化试剂、例如N-溴琥珀酰亚胺存在的四氢呋喃 中照射烷氧基乙腈衍生物(与《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1976，14(17)， 2846中所述的方法类似)。在R5为羟甲基的情况下，保护游离OH。

合成方案2

还可以通过一种方法按照合成方案2制备通式II的1，2，3，4-四氢[2，4a，5] 三氮杂-芴类：首先使通式A的7-氮杂-吲哚-2-甲酸酯与Boc-氨基磺酸酯 IX在有适宜碱(例如叔丁醇钾(potassium tert-butylate)或氢化钠)的适宜溶剂 (例如N，N-二甲基甲酰胺)中反应、随后用合适的试剂、例如三氟乙酸(TFA) 除去Boc保护基(Boc指的是叔丁氧羰基)且在有碱(例如碳酸钾)下的环合。 在该反应顺序中使与Boc-氨基磺酸酯IX上的R5连接的碳原子的立体化学 结构转化(＞90％e.e.)。用合适的还原剂在适宜溶剂(例如LiAlH4的叔丁 基甲基醚溶液或硼烷-二甲硫复合物的THF溶液)中还原中间体酰胺D。Ra 在合成方案2中为烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。化合物II如合 成方案1中所定义。

例如，可以如下得到通式II的手性化合物：

合成方案3

如果在该方法中使用外消旋Boc-氨基磺酸酯IX，那么可以通过本领 域中公知的方法、例如通过制备型手性HPLC得到中间体D的对映体。

合成方案4

可以通过使用手性氨基磺酸酯IX或通过制备型手性HPLC分离对映 体或通过使用适宜的手性酸进行结晶、分离非对映异构体盐并从这些盐中 分离对映体而得到1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类II的对映体。得到 1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类II的另一个备选途径包括例如通过制备型 手性HPLC分离前体C的对映体。

合成方案5

按照合成方案5、以被护的邻-碘苯胺2-氨基-3-碘吡啶类(PG1指的是 合适的保护基，诸如：例如N-甲氧羰基)作为原料，通过与适当取代和任 选保护的甲醇类(优选的保护基PG2为甲硅烷基醚类，尤其优选叔丁基-二 甲基甲硅烷基)的交叉偶联反应来制备7-氮杂-吲哚衍生物H。该反应在有 适宜催化剂(例如双(-三苯膦)钯二氯化物和作为助催化剂的碘化铜(I))存在 的适宜溶剂(例如三乙胺)中进行。用碱(例如LiOH的四氢呋喃/水溶液)处 理中间体E而得到吲哚衍生物F。备选地，如果中间体E的胺未被保护(PG1 是氢)，中间体F可以通过下面的方法得到：用三氟乙酸酐处理中间体E， 然后在适宜的溶剂(例如三乙胺)中，用适宜的催化剂如乙酸钯(II)反应，并 且加热。在适宜溶剂(例如四氢呋喃)中脱保护(例如用氟化四丁基铵)后，氧 化所得醇(例如用二氧化锰的二氯甲烷溶液)而得到吲哚衍生物G。用Boc- 氨基磺酸酯X在有适宜碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)存在的适宜溶剂(例如 N，N-二甲基甲酰胺)中进行烷基化而得到中间体H。在该反应顺序中使与 Boc-氨基磺酸酯IX上的R5连接的碳原子的立体化学结构转化(＞90％e. e.)。备选地，可以在与如上所述G转化为H的类似条件下，用Boc-氨基 磺酸酯IX对中间体F进行烷基化，以提供中间体I，所述的中间体I可以 通过如上面F转化为G所述的脱保护和氧化转化为中间体H。

备选地，可以按照合成方案6制备通式H的化合物：

合成方案6

还可以按照合成方案6、以被护邻-碘苯胺类(合适的保护基PG例如为 N-甲氧羰基)作为原料，通过在有适宜催化剂(例如双-三苯膦钯二氯化物和 作为助催化剂的碘化铜(I))存在的适宜溶剂(例如三乙胺)中与炔丙基醇衍 生物反应、随后用碱(例如LiOH的四氢呋喃/水溶液)处理来制备7-氮杂- 吲哚衍生物H。例如用二氧化锰的二氯甲烷溶液氧化醇中间体而得到吲哚 衍生物G。用Boc-氨基磺酸酯IX在有适宜碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)存 在的适宜溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中对G进行烷基化而得到中间体 H。在该反应顺序中使与Boc-氨基磺酸酯IX中的R5连接的碳原子的立体 化学结构转化(＞90％e.e.)。

合成方案7

如合成方案7中所述，可以通过下列步骤将通式H的中间体进一步处 理成通式II的化合物：除去Boc保护基(例如用三氟乙酸)而得到亚胺中间 体，不进行分离，而用氢化铝锂将其直接还原成II、为差向异构体的可分 离混合物或对其进行直接还原性胺化(例如在适宜溶剂、例如二氯甲烷中使 用三乙酰氧基硼氢化钠、分子筛和乙酸)而得到化合物III，随后除去保护 基(例如用盐酸的乙酸乙酯溶液)。

合成方案8

可以按照合成方案8以1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴II为原料引入各 种取代基R1、R2和R3，优选那些不耐受对1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴 类合成所述的官能基团。为此，例如可以将II上的胺氮保护为氨基甲酸叔 丁酯，从而得到通式III的化合物。

合成方案9

               II，其中R3是甲基

还可以按照合成方案9中所述、通过两步法由中间体III制备通式II 的1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类，其中R3为甲基取代基：其中首先通过 例如Vilsmeier-Haack甲酰化反应，随后在适宜条件下(例如三乙基硅烷和 三氟乙酸的二氯甲烷溶液)还原甲酰基中间体而引入醛部分。在这些条件 下，还可以裂解保护基，例如如果它为氨基甲酸叔丁酯部分。

合成方案10

可以如合成方案10中所述，通过用适宜的还原剂在适宜溶剂或溶剂 混合物(例如分别为硼氢化钠的四氢呋喃/TFA溶液或NaCNBH3的乙酸溶 液)中还原而由通式II的化合物(与WO 0044753类似)制备通式V的六氢 [2，4a，5]三氮杂-芴衍生物。还可以通过下面的方法制备通式V的化合物： 同时还原并使用适宜还原剂在适宜酸性溶剂或溶剂混合物(例如四氢呋喃 /TFA)中对叔丁氧羰基脱保护而由通式III的化合物(与WO 0044753类 似)，或者从中间体IV除去保护基，而中间体IV来可以通过用用适宜的 还原剂在适宜溶剂(例如氰基硼氢化钠的乙酸溶液)中还原中间体III而得 到。

可以如合成方案11中所示制备通式Ia的化合物：

合成方案11

还可以如合成方案11中所述，由中间体J制备通式Ia的六氢[2，4a，5] 三氮杂-芴衍生物，条件是R1、R2和R3不是溴，其中用镁的甲醇溶液将吲 哚部分还原成二氢吲哚-酰胺K，然后将其在适宜条件(例如LiAlH4，在二 乙醚中)下还原。化合物J可以按照合成方案2得到(R4是氢)。在R4是烷 基的情况下，化合物J可以例如通过化合物D在碱性条件下与烷基-Br反 应来得到。

合成方案12

备选地，可以如合成方案12中所述制备化合物V，条件是R1、R2和 R3不是溴。用适宜的还原剂(例如镁的甲醇溶液)还原吲哚中间体L。在有 适宜碱、例如氢化钠存在的适宜溶剂、诸如N，N-二甲基甲酰胺中用烷基化 试剂、诸如氨基磺酸酯IX使二氢吲哚衍生物M烷基化。可以通过用酸(例 如三氟乙酸的二氯甲烷溶液)、随后用碱如碳酸钾在甲醇中依次处理中间体 N来制备中间体K。用适宜的还原剂如氢化铝锂在适宜溶剂如四氢呋喃或 二乙醚中还原中间体K而得到衍生物V。

合成方案13

可以按照合成方案13，由中间体VII，通过本领域的技术人员所已知 的方法来制备通式IV的中间体。而中间体VII可以通过用在适宜溶剂如 四氢呋喃中的适宜卤化剂(例如，对于Hal＝Br而言，用N-溴代琥珀酰亚 胺)卤化中间体VI来得到。

还可以由中间体VII(其中R1和R2如上文所定义且R3为氢)，以类似 于合成方案13的方法，通过使用中间体P-S和W来得到中间体IV(其中 R1和R2如上文所定义且R3为氢)，所述的中间体P-S和W是使用六氢 [2，4a，5]三氮杂-芴衍生物VIII为原料，按照合成方案14和15合成的。

可以按照合成方案2，接着按照合成方案10还原而得到中间体VIII。

合成方案14

PG指的是与化学转化相容的保护基，例如T.W.Greene和P.G.M. Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups in organic synthesis)第2 版309页中所述；优选Boc。

Ra如上文所定义且R8、R9和R10为烷基、芳基、环烷基、烷氧基烷基 或芳氧基烷基。

可以按照合成方案2，然后按照合成方案10还原得到通式VIII的化 合物。

处理化合物VIII的几个实例突现在合成方案14和15中。

a)可以由酯取代的中间体O(例如通过溴-锂交换、用二氧化碳冷却锂 中间体并酯化酸)或通过羰基化反应(例如在一氧化碳气体环境中用适宜的 催化剂、例如双(三苯膦)钯(II)氯化物在有碱、如三乙胺存在的适宜醇、如 甲醇或乙醇中)而得到芳基/芳氧基取代的衍生物P。中间体O可以还原成 苄醇类(P，R8＝H)，后者可以由本领域技术人员已知的方法烷基化或芳基 化。

b)烷基、三氟甲基或环丙基衍生物S(例如，可以通过在有催化剂、 如四(三苯膦)钯(O)和适宜碱、如碳酸钠存在的溶剂混合物、如二甲氧基乙 烷和水中与三甲基环硼氧烷的交叉偶联反应引入甲基。可以通过使中间 VIII与例如三氟乙酸酯和碘化铜(I)在适宜溶剂、如1-甲基-2-吡咯烷中反应 引入三氟甲基取代基。例如，可以通过VIII与9-硼二环[3.3.1]壬烷和炔丙 基溴的预先形成的复合物在有适宜碱如氢氧化钠存在的适宜溶剂、如四氢 呋喃中钯催化(例如四(三苯膦)钯(O))反应引入环丙基取代基。

c)烷硫基衍生物Q。在Heterocycles，1992，34，1169-1175中提供有描 述芳基溴金属并且与烷基化二硫反应生成烷硫基衍生物的程序。

d)烷氧基衍生物R。在适宜的催化体系如(S)-TOL-BINAP和Pd(dba)3以及碱如氢化钠的存在下，中间体VIII与适宜的醇在溶剂如甲苯中反应。

合成方案15

可以按照合成方案15制备通式W的中间体。可以由溴化物VIII，用 例如叔丁基锂在适宜的溶剂如四氢呋喃或二乙醚金属化且与酰胺如N，N- 二烷基酰胺如二甲基酰胺或N-烷氧基-N-烷基酰胺如N-甲基-N-甲氧基酰 胺反应而实现酮U(如果R11为氢，醛)的形成，其中R11被定义为氢、卤 代烷基、烷氧基烷基、噻唑基或烷基，优选低级烷基。备选地，也可以由 有机金属试剂或金属氢化物试剂如格利雅试剂、有机锂试剂或二异丁基锂 氢化物与酰胺T(优选R13＝甲基，R14＝甲氧基)反应来提供酮U。醇V(其 中R12被定义为烷基)可以由酮U通过与有机金属试剂如格利雅试剂或有机 锂试剂的反应来得到。醇V(其中R12被定义为氢)可以由酮U通过用还原 剂如氢硼化钠处理来得到。对于其中R11≠R12的通式V的醇类，可以由本 领域技术人员已知的方法例如HPLC(任选使用手性柱)分离对映体。备选 地，可以按照已知的程序，例如J.Am.Chem.Soc.，1987，109(18)，5551-5553 和同上，1987，109(25)，7925-7926，直接由酮U得到其中R11≠R12的通式V 的纯手性醇类。

其中如上文所定义的通式W的醚类可以由醇V按照本领域技术人员 已知的方法得到。

合成方案16

可以由适宜的碱(如烷基锂，特别是仲丁基锂)在惰性溶剂如甲苯中将 中间体X脱保护，并且与亲电子试剂如甲基碘反应，得到中间体Y，或与 二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺反应，得到中间体Z(R15＝H或CH3)。如合 成方案15中所述，中间体Z可以转化为醇AA并且按照上面所述的合成 方案15所述的程序进一步转化为BB。对于其中R15≠R16的通式AA的醇 类，可以由本领域技术人员已知的方法例如HPLC(任选使用手性柱)分离 对映体。备选地，可以按照已知的程序，例如J.Am.Chem.Soc.，1987， 109(18)，5551-5553和同上，1987，109(25)，7925-7926，直接由酮Z得到其 中其中R15≠R16的通式AA的纯手性醇类。

合成方案17

例如，可以使用酸、诸如三氟乙酸或氯化氢在适宜溶剂如乙酸乙酯中 裂解通式Ic化合物上的保护基而得到通式Id的化合物，其中PG指的是 保护基，优选Boc。

合成方案18

可以通过本领域中已知的方法分别由通式II和IV的化合物制备通式 Ib和Ia的四-和六氢[2，4a，5]三氮杂-芴类(例如March，《高级有机化学》 (Advanced Organic Chemistry)第4版，411ff、768ff、898ff、900ff、1212ff 页)，所述的方法例如烷基化反应(例如在碱性条件下使用R4-Br)、曼尼希 反应或酰化反应、随后是还原反应等。

合成方案19

可以按照合成方案19、通过在有适宜碱如三乙胺或咪唑存在的适宜溶 剂如四氢呋喃或乙酸乙酯中用亚硫酰氯处理Boc-保护的乙醇胺衍生物并 在适宜溶剂(例如乙酸乙酯)中氧化该中间体(例如用偏过碘酸钠和氧化钌 (IV))来制备Boc-氨基磺酸酯X。如果R5不为氢，那么在该反应顺序中与 R5连接的碳原子的立体化学结构保持不变(e.e.＞97％)。

本发明的再一个目的是提供作为治疗活性物质的通式I化合物。

本发明的另一个目的是提供用于生产用于预防和治疗由与5-HT2受 体、5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型、特别是5-HT2C亚型相关的紊乱导致 的疾病的药物的如上所述的通式I的化合物。

同样，本发明的一个目的是提供包括通式I的化合物和治疗惰性载体 的药物组合物。

本发明的再一个目的是提供用于生产治疗和预防进食紊乱(eating disorders)和肥胖的药物的通式I的化合物。

另外优选的是通式I的化合物在生产用于治疗和预防糖尿病(DM)的 药物中的应用，其中所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性 糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖 尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗。

特别优选的是通式I的化合物在生产用于治疗糖尿病(DM)、I型糖尿 病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型 糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和 胰岛素抵抗的药物中的应用。

本发明的另一个特别优选的目的是提供用于生产治疗II型糖尿病(非 胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的药物的通式I的化合物。

本发明的一个目的是提供通式I的化合物在生产用于治疗和预防中枢 神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的药物中的 应用。

本发明的目的特别是上述应用，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑 郁症、非典型性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、 社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、 偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格 障碍、与年龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、 儿童期精神紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、 药物和酒精成瘾、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、 神经变性性疾病、脑炎和脑膜炎。

本发明另一个优选的实施方案是通式I化合物的上述应用，其中所述 的心血管疾病是血栓形成。

另外优选的是通式I化合物的上述应用，其中所述的胃肠疾病是胃肠 运动功能障碍。

本发明的另一个目的是按照本文所述的方法制备的通式I的化合物。

本发明的再一个实施方案是治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾 病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给予有效量的上 述通式I化合物的步骤。

优选的是该方法，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型 性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症 或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其 它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年 龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、儿童精神 紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药瘾和酒瘾、 食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、神经变性性疾病、 脑炎和脑膜炎。

本发明的再一个目的是治疗和预防性功能障碍的方法，该方法包括给 予有效量的上述通式I化合物的步骤。

优选的是治疗和预防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发性 糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的糖 尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的方法，该方法包 括给予有效量的通式I化合物的步骤。

特别优选的是治疗和预防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿 病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发 性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的 糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的方法，该方法 包括给予有效量的通式I化合物的步骤。

本发明的一个优选目的是提供治疗和预防进食紊乱和肥胖的方法，该 方法包括给予有效量的通式I化合物的步骤。

本发明的一个优选目的是提供治疗和预防II型糖尿病(非胰岛素依赖 性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给予有效量的通式I化合物的步 骤。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人肥胖的方法，该方法包括给 予治疗有效量的通式I化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别地， 其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是如上所述用于 同时、分别或依次给药的方法。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人II型糖尿病(非胰岛素依赖 性糖尿病(NDDM))的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物和 治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利 司他。本发明的另一个目的是如上所述用于同时、分别或依次给予通式I 化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰 岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型 糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和 胰岛素抵抗的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物和治疗有 效量的脂酶抑制剂的步骤，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。 本发明的另一个目的是提供如上所述用于同时、分别或依次给予通式I化 合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个特别优选的目的是提供治疗人糖尿病(DM)、I型糖尿 病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型 糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵 抗的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物和治疗有效量的脂 酶抑制剂的步骤，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的 另一个目的是提供如上所述用于同时、分别或依次给予通式I化合物和脂 酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的再一个目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受 脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别地，其中所述的脂酶 抑制剂是奥利司他。

本发明的再一个目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受 选自下面的清单中的化合物治疗的患者的肥胖的药物中的应用：神经生长 因子激动剂(例如axokine)、生长激素激动剂(例如AOD-9604)、肾上腺 素能摄取抑制剂(例如GW-320659)、5-HT再摄取抑制剂(例如百忧解)、 5-HT/NA再摄取抑制剂(例如西布曲明)、DA再摄取抑制剂(例如安非他 酮)、5-HT、NA和Da再摄取阻断剂、甾族植物提取物(例如P57)、NPY1 或5拮抗剂、MC4激动剂、CCKA激动剂、MCH拮抗剂(例如SNAP 7941)、 H3受体拮抗剂、H1激动剂、CRF激动剂、Galanin拮抗剂、解偶联蛋白、 食欲素(orexin)拮抗剂、GLP-1激动剂、IL-6激动剂、a-MSH激动剂、AgRP 拮抗剂、5-HT1B激动剂、POMC拮抗剂、NN2211和Exendin-4激动剂。

本发明的再一个目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受 脂酶抑制剂治疗的患者的II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的 药物中的应用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的再一个优选的目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还 正接受脂酶抑制剂治疗的患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖 尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继 发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关 的糖尿病)、尿崩症、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的药物中的应 用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的另一个特别优选的目的是通式I化合物在制备用于治疗和预 防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性 糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病 继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相 关的糖尿病)、高血糖症、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的药物中的应用，特 别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的再一个目的是通式I化合物在制备用于治疗性功能障碍的药 物中的应用。

本发明的另一个目的是提供包括通式I的化合物、治疗惰性载体和治 疗有效量的脂酶抑制剂的药物组合物，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是 奥利司他。

可以考虑使用的其它联合用药物为包括西布曲明的联合用药物。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗和/或预防其中血糖浓度下降 是有益的的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化 合物的步骤。特别优选的是该应用或方法，其中所述的疾病是涉及升高的 血糖疾病。

可以将通式(I)的化合物用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能 相关的疾病。这些化合物可以起受体激动剂或拮抗剂的作用。优选这些化 合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能相关 的疾病。优选这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)其中需要5-HT2C 受体激动剂的疾病。

本发明的再一个优选的实施方案是通式I化合物的制备方法，该方法 包括下列反应之一：

a)在还原剂的存在下，通式Id的化合物反应得到通式I的化合物：

其中R1至R5如上文所定义，且式Id和I中的虚线表示单键或双键。优选 的还原剂是例如LiAlH4。优选的溶剂是醚类，特别是四氢呋喃和二乙醚。

b)在还原剂的存在下，通式B的化合物反应得到通式II的化合物：

其中R1至R5如权利要求1中所定义，且Ra指的是烷基，优选甲基或乙基。 优选的还原剂是例如LiAlH4。优选的溶剂是醚类，特别是四氢呋喃和二乙 醚。

本发明另一个优选的方面是如下的中间体：

(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯；

N-(5-氟-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺；和

5-苯甲酰氧基-6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯。

可以进行如上所述的反应而得到游离碱或酸加成的盐形式的本发明 化合物。如果作为酸加成的盐得到本发明的化合物，那么可以通过碱化该 酸加成的盐的溶液而得到所述游离碱。相反，如果反应的产物为游离碱， 那么可以按照由碱性化合物制备酸加成的盐的常规步骤通过将该游离碱 溶于适宜的有机溶剂并用酸处理该溶液而得到酸加成的盐、特别是药物上 可接受的酸加成的盐。

可以使用一种或多种药物上可接受的载体按照常规方式配制本发明 的化合物。因此，可以为口服、口含、鼻内、非肠道(例如静脉内、肌内或 皮下)、经皮或直肠给药来配制本发明的活性化合物或将它们配制成适合于 通过吸入或吹入给药的形式。

为了进行口服给药，所述的药物组合物可以采用例如通过常规方式、 使用药物上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊形式，所述的药物上可接受 的赋形剂诸如有：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基 甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂 酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或 湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域中众所周知的方法给片剂 包衣。口服给药用液体制剂可以采用例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式或 可以将它们制成在使用前用水或其它适宜载体溶解的干品。可以通过常规 方式、使用药物上可接受的添加剂来制备这类液体制剂，所述的药物上可 接受的添加剂诸如有：悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂 肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯类或乙 醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。

为了进行口含给药，所述的组合物可以采用按照常规方式配制的片剂 或锭剂形式。

可以将本发明的活性化合物配制成可以通过注射、包括使用常用的导 管插入或输注给药的非肠道用形式。可以将注射剂制成添加防腐剂的单位 剂型，例如安瓿或多剂量容器。这些组合物可以采用诸如溶于油或含水载 体的混悬剂、溶液或乳剂这类形式且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或分 散剂这样的配制剂。

备选地，所述的活性组分可以是在使用前用适宜载体、例如无菌无致 热原的水重建的粉末形式。

还可以将本发明的活性化合物配制成例如含有常用栓剂基质、诸如可 可脂或其它甘油酯类的直肠用组合物，诸如栓剂或滞留型灌肠剂。

为了鼻内给药或通过吸入给药，便利的是以溶液或混悬液形式从通过 患者挤压或泵出的泵喷射容器或作为气溶胶喷雾剂从加压容器或雾化吸 入器转运本发明的活性化合物，在这些喷射容器或加压容器或雾化吸入器 中使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装可转运计 量的用量的阀来确定单位剂量。加压容器或雾化吸入器可以含有活性化合 物的溶液或混悬液。可以配制含有本发明化合物和诸如乳糖或淀粉这样适 宜粉末基质的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)。

建议的对平均体重的成年人口服、非肠道或口含给药用于治疗上述涉 及的疾病(例如肥胖)的本发明活性化合物的剂量为0.1至500mg活性组分 /单位剂量，例如，可以将其每天给药1至4次。

现在参照下面的实施例来具体描述本发明。应理解实施例仅是用来举 例说明本发明且可以进行具体的改进而不会脱离本发明的范围。

                             试验步骤

1.与5-羟色胺受体结合

在体外通过标准方法测定通式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合。按照 下文给出的试验研究制剂。

方法(a)：对于与5-HT2C受体的结合，用[3H]-5-HT放射性标记5-HT2C 受体。按照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman在《欧洲药理学杂志》 (European J.Pharmacol.)，1985，118，13-23中所述的步骤测定所述化合物对 在CHO细胞系中5-HT2C受体的亲合力。

方法(b)：对于与5-HT2B受体的结合，用[3H]-5-HT放射性标记5-HT2B 受体。按照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert在《FEBS通讯》 (FEBS Lett.)，1994，342，85-90中所述的步骤测定所述化合物对在CHO细胞 系中5-HT2B受体的亲合力。

方法(c)：对于与5-HT2A受体的结合，用[125I]-DOI放射性标记5-HT2A 受体。按照D.J.McKenna和S.J.Peroutka在《神经科学杂志》(J.Neurosci.)， 1989，9，3482-90中所述的步骤测定所述化合物对在CHO细胞系中5-HT2A 受体的亲合力。

由此测定的实施例化合物活性如表1中所示。

表1   化合物   方法(a)   Ki(2C)   方法(b)   Ki(2B)   方法(c)   Ki(2A)   实施例23   8nM   12nM   25nM   实施例46   9nM   84nM   195nM   实施例80   6nM   87nM   86nM

如上所述的通式I的优选化合物具有的Ki(2C)值低于10000nM；尤其 优选的化合物具有的Ki(2C)值低于1000nM；特别优选的化合物具有的 Ki(2C)值低于100nM。最优选的化合物具有的Ki(2C)值低于30nM。

2.功能活性

使用荧光成像平板读出器(FLIPR)检测通式(I)化合物的功能活性。对 表达人5-HT2C或人5-HT2A受体的CHO细胞进行计数并在测试前一天铺入 标准96孔微量滴定板而得到成片单层细胞。然后加入钙敏感性染料 Fluo-3-AM给细胞染色。使用自动细胞洗涤器除去未混入的染料而剩下总 体积100μL/孔的试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的Hanks 平衡盐溶液)。在荧光测定过程中以70μL/秒的速率向FLIPR 96孔平板的 各孔中加入药物(溶于50μL所述试验缓冲液)。在1秒的间隔取测定值并测 定最大荧光信号(在加入药物后约10-15秒)且与由10μM 5-HT产生的响应 (定义为100％)对比，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲线用 Graphpad Prism(Graph Software Inc.)构建。

表2   化合物                      h5-HT2C                      h5-HT2A   EC50   [nM]   相对效率   [％]   EC50   [nM]   相对效率   [％]   实施例23   14   97   70   56   实施例46   13   100   273   50   实施例80   13   98   178   56

通式(I)的化合物在10,000至0.01nM的范围内对h5-HT2c受体具有活 性。

如上所述的优选的通式I化合物在低于10000nM时对h5-HT2c受体 具有活性；尤其优选的化合物在低于1000nM时对h5-HT2c受体具有活性； 特别优选的化合物在低于100nM时对h5-HT2c受体具有活性。最优选的 化合物在低于30nM时对h5-HT2c受体具有活性。

3.进食行为的调节

通过记录食物剥夺的动物中的消耗的食物量来评价通式(1)化合物调 节进食行为的能力的体内活性。

训练大鼠每天得到食物2小时并被剥夺食物22小时。当按照该方案 训练它们时，每天2小时的取食期中摄取的食物量在各天中均一致。

为了测试5-HT2C受体激动剂减少摄食量的能力，使用8只动物进行交 叉研究。使大鼠各自圈在底部上带有栅格的有机玻璃箱内并将纸置于笼底 下以收集溢出物。将装有预称重量食物的食物分配器(becher)给予它们2 小时。在食物摄取期结束时，使大鼠返回到它们的笼中。开始实验前给每 只大鼠称重并记录2小时摄食期过程中消耗的食物量。在2小时摄食期前 60分钟口服给予不同剂量的测试化合物或载体。本实验中包括阳性对照西 布曲明。

使用带有重复测定的Anova分析，随后进行posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。

将最低有效剂量(m.e.d.)定义为使摄食产生具有统计学意义的减少的 最低剂量。所选择的特别优选的通式I化合物的最低有效剂量为30mg/kg 口服和以下。

实施例

实施例1

6-氯-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴

向0.12g(0.33mmol)(R)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于3mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入1.5mL (2.23g，19.6mmol)三氟乙酸。1小时后，蒸发挥发性组分，并且通过硅胶 碎裂色谱法(0.030-0.063mm)用二氯甲烷∶甲醇∶氨(19∶1∶0.1)作为洗 脱剂纯化剩余物，得到所需要的化合物，为淡黄色固体(89.5％)。

ISP-MS：m/e＝268.4([M+H+])

中间体

a)5-苯甲酰氧基-7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体b)的方式由5-苯甲酰氧基-吡 咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(实施例3，中间体c)和间-氯 过苯甲酸来制备。

无色固体(25.7％)。

ISP-MS：m/e＝427.5([M+H+])

b)5-苯甲酰氧基-6-氯-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体h)的方式由5-苯甲酰氧基-7- 氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯、氯甲酸乙酯和六甲基二 硅氮烷来制备。

无色油(54.6％)。

ISP-MS：m/e＝445.3([M+H+])

c)6-氯-5-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体d)的方式由5-苯甲酰氧基-6- 氯-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯和碳酸钾来制备。

无色固体(91.4％)。

ISP-MS：m/e＝341.3([M+H+])

d)6-氯-5-乙氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向1.0g(2.93mmol)6-氯-5-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁 酯2-乙酯溶于20mL N，N-二甲基甲酰胺而得到的溶液中，加入0.14g(3.23 mmol)氢化钠(60％矿物油分散液)。30分钟后，0.44mL(0.64g，5.87mmol) 乙基溴，并且将分散液搅拌1小时。将反应混合物倾倒入10％柠檬酸水 溶液中，并且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁 干燥，过滤且蒸发。剩余物通过硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙 酯∶正己烷(1∶2)作为洗涤剂纯化，得到产物，为无色结晶固体(93.4％)。

ISP-MS：m/e＝369.3([M+H+)

e)6-氯-5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

将1.0g(2.71mmol)6-氯-5-乙氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔 丁酯2-乙酯溶于20mL二氯甲烷而得到的溶液冷却至0℃，加入10mL (14.9g，0.13mol)三氟乙酸，然后移除冷却浴。1小时后，除去挥发性组 分，将剩余物倾倒入10％碳酸氢钠水溶液中，并且用二氯甲烷萃取两次。 合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。得到的白色固体 (100％)在没有进一步纯化下使用。

ISP-MS：m/e＝269.3([M+H+])

f)(R)-1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5-乙氧基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体j)的方式由6-氯-5-乙氧基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯、叔丁醇钾和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3] 氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(100％)。

ISP-MS：m/e＝426.4([M+H+])

g)(R)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

该化合物按照类似于实施例3，中间体k)的方式由(R)-1-(2-叔丁氧碳 基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯来 制备。

白色固体(66.1％)。

ISP-MS：m/e＝280.2([M+H+])

h)(R)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

将由在10mL叔丁基甲基醚中的0.51g(1.82mmol)(R)-6-氯-7-乙氧 基-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮和0.28g(7.30mmol)氢化铝 锂组成的悬浮液在回流下加热1小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾 倒入10％酒石酸钾钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取两次。有机部分用 盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。将由此得到的粗6-氯-7-乙氧基-4- 甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴溶解于10mL二氯甲烷中，并且加入 0.48g(2.19mmol)二碳酸二叔丁酯和22.3mg(0.18mmol)4-(二甲氨基)吡 啶。1小时后，蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm) 用乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)为洗脱剂纯化，得到产物，为淡黄色固体 (63.9％)。

ISP-MS：m/e＝366.3([M+H+])

实施例2

(4R，9aR)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-氯-7-乙氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸来制备。

淡黄色油(84.4％)。

ISP-MS：m/e＝268.4([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

向0.30g(0.82mmol)(R)-6-氯-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于6mL乙酸而得到的溶液中，加入0.26g(4.10 mmol)氰基硼氢化钠。1小时后，将反应混合物倾倒入10％碳酸氢钠水 溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁 干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2) 为洗脱剂纯化，得到产物，为淡黄色油(96.8％)。

ISP-MS：m/e＝368.3([M+H+])

实施例3

(4R，9aR)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

向0.20g(0.59mmol)(4R，9aR)-6-氯-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于2mL二氯甲烷而得到的溶液中， 加入0.91mL(1.35g，11.8mmol)三氟乙酸。30分钟后，用旋转蒸发器除 去所有的挥发性组分，并且剩余物由硅胶柱色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶ 氨(19∶1∶0.1)作为洗脱剂纯化，得到所需要的化合物，为无色油(95.9％)。

ISP-MS：m/e＝238.2([M+H+])

中间体

a)吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向80.9g(0.43mol)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯溶于1800mL 乙腈而得到的溶液中，加入111.4g(0.51mol)二碳酸二叔丁酯，接着加入 2.60g(0.02mol)4-二甲氨基吡啶。1小时后，用旋转蒸发器蒸发溶剂，并 且剩余物由硅胶柱急骤色谱法(0.032-0.063mm)用正己烷∶乙酸乙酯(9∶ 1)为洗脱剂纯化，得到产物，为黄色油(96.6％)。

ISP-MS：m/e＝291.2([M+H+])

b)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向88.7g(0.31mol)吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯溶 于1600mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入150.5g(0.61mol)3-氯过氧苯 甲酸。7小时后，加入另一份150.5g(0.61mol)3-氯过氧苯甲酸。24小时 后，将反应混合物倾倒入960mL饱和碳酸钾水溶液中。加入水和二氯甲 烷(1750mL，1∶1v/v)，5分钟后，分离水相，并且用900mL份的二氯甲 烷萃取三次。合并的有机相用1000mL水和1000mL盐水洗涤，用硫酸镁 干燥，且过滤。溶剂用旋转蒸发器除去，直到形成白色悬浮液。向其中， 加入150mL叔丁基甲基醚，并且过滤悬浮液。白色固体用70mL叔丁基 甲基醚洗涤，并且在高真空下干燥，得到所需要的产物，为无色固体 (59.5％)。

EI-MS：m/e＝306.2([M])

c)5-苯甲酰氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

将50.0g(0.16mol)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙 酯的溶液同时用49.0mL(75.5g，0.41mol)苯甲酰溴溶于400mL甲苯而 得到的溶液和34.2mL(26.3g，0.16mol)六甲基二硅氮烷溶于400mL甲 苯而得到的溶液处理。2小时后，将该黄色浑浊溶液倾倒入1l饱和碳酸 氢钠水溶液中，并且用1l乙酸乙酯萃取。有机相用1l 10％碳酸钠水溶 液、盐水洗涤两次，并且用硫酸镁干燥。在溶剂蒸发后，将余下的橙色油 由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯和正己烷(1∶20-1∶6)梯 度洗脱而纯化。将含产物的部分溶解于500mL二氯甲烷中，并且用500 mL 10％碳酸钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤且蒸发，得到产 物，为无色泡沫(9.7％)。

ISP-MS：m/e＝411.4([M+H+])

d)5-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向2.20g(5.36mmol)5-苯甲酰氧基吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔 丁酯2-乙酯溶于20mL甲醇而得到的溶液中，加入0.81g(5.90mmol)碳 酸钾。1小时后，将反应混合物倾倒入乙酸乙酯中，并且用10％柠檬酸水 溶液萃取。进行相分离，并且有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且过 滤。剩余物由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1) 为洗脱剂而纯化，得到产物，为无色油(100％)。

ISP-MS：m/e＝307.3([M+H+])

e)5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

将4.0g(13.1mmol)5-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2- 乙酯溶于100mL二氯甲烷而得到的溶液冷却至0℃，并且加入2.2mL(1.6 g，15.7mmol)三乙胺和2.6mL(4.4g，15.7mmol)三氟甲磺酸。在0℃下2 小时后，将反应混合物倾倒入10％碳酸氢钠水溶液中，并且用二氯甲烷 萃取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物溶解于100 mL四氢呋喃中，并且加入0.75g(0.65mmol)四(三苯膦)钯(O)和13.1mL 三甲基铝(2M的正庚烷溶液)。将反应混合物加热回流2小时，在冷却至 室温后，倾倒入乙酸乙酯和水中，通过speedex过滤，并且用乙酸乙酯萃 取。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱 色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂纯化， 得到产物，为淡黄色固体(64.5％)。

ISP-MS：m/e＝205.2([M+H+])

f)5-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向1.15g(5.6mmol)5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯溶于20 mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入1.47g(6.76mmol)二碳酸二叔丁酯 和68.8mg(0.56mmol)4-二甲氨基吡啶。2小时后，蒸发溶剂，并且剩余 物由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)作为 洗脱剂纯化，得到产物，为无色油(86.4％)。

ISP-MS：m/e＝305.3([M+H+])

g)5-甲基-7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向0.20g(0.66mmol)5-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯 2-乙酯溶于4mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入324mg(1.31mmol； 70％)间-氯过苯甲酸。5.5小时后，加入另一份324mg(1.31mmol；70％) 间-氯过苯甲酸，并且搅拌反应混合物18小时。将反应混合物倾倒入饱和 碳酸钾水溶液中，并且用二氯甲烷萃取，直到水相中再没有检测到产物。 合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱 急骤色谱法(0.030-0.063mm)用梯度乙酸乙酯∶正己烷(1∶100→1∶1) 作为洗脱剂纯化，得到产物，为淡黄色固体(35.3％)。

ISP-MS：m/e＝321.3([M+H+])

h)6-氯-5-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

将0.20g(0.62mmol)5-甲基-7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔 丁酯2-乙酯溶解于12mL四氢呋喃中，并且加入0.13mL(0.10g，0.62 mmol)六甲基二硅氮烷和0.12mL(0.15g，1.56mmol)氯甲酸乙酯。2小时 后，将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取两 次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅 胶柱急骤色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶7)作为洗 脱剂纯化，得到产物，为淡黄色固体(71.9％)。

ISP-MS：m/e＝339.1([M+H+])

i)6-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

将0.53g(1.56mmol)6-氯-5-甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔 丁酯2-乙酯溶于8mL二氯甲烷而得到的溶液冷却至0℃，加入1.44mL (2.14g，18.8mmol)三氟乙酸，并且移除冷却浴。2小时后，除去挥发性组 分，将剩余物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用二氯甲烷萃取两次。 合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。得到的米色固体 (91.1％)在没有进一步纯化下使用。

ISP-MS：m/e＝239.2([M+H+])

j)(R)-1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5-甲基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

将0.34g(1.42mmol)6-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯 溶液于7mL N，N-二甲基甲酰胺而得到的搅拌溶液冷却至0℃。加入叔丁 醇钾(0.17g，1.50mmol)，并且在30分钟后，加入0.37g(1.57mmol)(S)-5- 甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯，移除冷却浴。3小时后， 将反应混合物倾倒入10％柠檬酸水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅 胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶5)作为洗脱剂 纯化，得到产物，为无色固体(87.8％)。

ISP-MS：m/e＝396.3([M+H+])

k)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

向0.50g(1.25mmol)(R)-1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-5- 甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯溶于6mL二氯甲烷而得到的冰冷 溶液中，加入1.91mL(2.85g，25.0mmol)三氟乙酸；在完成加入后，移 除冰浴。45分钟后除去挥发性组分，并且将剩余物溶解于3mL甲醇中， 然后用0.70g(5.0mmol)碳酸钾小心地处理。2小时后，将反应混合物倾 倒入水和乙酸乙酯中，并且用乙酸乙酯萃取分离的水相两次。合并的有机 层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且蒸发。将剩余物溶解于二氯甲烷和叔丁基 甲基醚中，真空下蒸发，直到悬浮液出现，然后冷却至0℃。过滤冰冷的 悬浮液，并且用叔丁基甲基醚洗涤滤饼，得到产物，为无色固体(73.7％)。

ISP-MS：m/e＝250.1([M+H+])

l)(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴

向5mL叔丁基甲基醚和0.14g(3.68mmol)氢化铝锂的搅拌悬浮液 中，加入0.23g(0.92mmol)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂 -芴-1-酮。将悬浮液在回流下搅拌15分钟，并且在冷却至室温后，将其倾 倒入饱和酒石酸钾钠水溶液溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。在speedex上 过滤后，进行相分离，并且用乙酸乙酯萃取水相两次。合并的有机层用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥且蒸发。由此得到的产物在没有进一步纯化下使用。

淡黄色固体(99.0％)。

ISP-MS：m/e＝236.1([M+H+])

m)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.21g(0.89mmol)(R)-6-氯-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂- 芴溶于2mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入0.23g(1.07mmol)二碳酸 二叔丁酯和54.0mg(0.04mmol)4-(二甲氨基)吡啶。30分钟后，蒸发溶剂， 并且剩余物由硅胶柱急骤色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷 (1∶5)作为洗脱剂纯化，得到产物，为淡黄色泡沫(89.6％)。

ISP-MS：m/e＝336.2([M+H+])

n)(4R，9aR)-6-氯-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

向0.26g(0.77mmol)(R)-6-氯-4，7-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯溶于5mL乙酸而得到的溶液中，加入0.24g(3.87mmol) 氰基硼氢化钠。2小时后，用旋转蒸发器除去挥发性组分，并且将剩余物 取出加入至乙酸乙酯中，并且用32％氢氧化钠水溶液处理，直到得到pH 11。用乙酸乙酯萃取水相两次，并且合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁 干燥和蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正 己烷(1∶7)作为洗脱剂纯化，得到产物，为无色油(80.3％)。

ISP-MS：m/e＝338.2([M+H+])

实施例4

(4R，9aR)-6-溴-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐 酸盐

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-溴-7-乙氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。通过用盐酸 (2.2M的乙酸乙酯溶液；1.1摩尔当量)处理游离碱的乙酸乙酯溶液，过滤 悬浮液并且用乙醚∶正己烷(1∶1)洗涤沉淀物，而将游离碱转化为其盐酸 盐。

黄色固体(89.4％)。

ISP-MS：m/e＝312.1([M+H+])

中间体

a)5-苯甲酰氧基-6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向0.30g(0.70mmol)5-苯甲酰氧基-7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧 酸1-叔丁酯2-乙酯(实施例2，中间体b)溶于8mL四氢呋喃而得到的溶 液中，同时加入0.15mL(0.11g，0.70mmol)六甲基二硅氮烷和在4mL四 氢呋喃中的0.14mL(0.21g，1.16mmol)苯甲酰溴。2小时后，将反应混合 物倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机 相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法(0.030 -0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂纯化，得到该化合物， 为无色油(62.7％)。

ISP-MS：m/e＝489.1([M+H+])

b)6-溴-5-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体d)的方式由5-苯甲酰氧基-6- 溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯和碳酸钾来制备。

淡黄色固体(96.5％)。

ISP-MS：m/e＝387.2([M+H+])

c)6-溴-5-乙氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由6-溴-5-羟基-吡咯 并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯、氢化钠和乙基溴来制备。

无色固体(77.0％)

ISP-MS：m/e＝415.2([M+H+])

d)6-溴-5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体e)的方式由6-溴-5-乙氧基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯和三氟乙酸来制备。

米色固体(96.4％)。

ISP-MS：m/e＝315.2([M+H+])

e)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-5-乙氧基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体j)的方式由6-溴-5-乙氧基-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯、叔丁醇钾和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3] 氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯来制备。

黄色泡沫(100％)。

ISP-MS：m/e＝470.2([M+H+])

f)(R)-6-溴-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

该化合物按照类似于实施例3，中间体k)的方式由(R)-6-溴-1-(2-叔丁 氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯来制 备。

无色固体(92.0％)。

ISP-MS：m/e＝324.2([M+H+])

g)(R)-6-溴-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体h)的方式由(R)-6-溴-7-乙氧基 -4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮、氢化铝锂，接着该胺与二碳酸 二叔丁酯和4-(二甲氨基)吡啶反应来制备。

黄色固体(74.9％)。

ISP-MS：m/e＝412.3([M+H+])

h)(4R，9aR)-6-溴-7-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例2，中间体的方式由(R)-6-溴-7-乙氧基-4- 甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和氰基硼氢化钠来制备。

淡黄色固体(98.4％)

ISP-MS：m/e＝414.3([M+H+])

实施例5

(4R，9aR)-7-氯-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-4，6-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色固体(90％)。

ISP-MS：m/e＝238.2([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

向0.20g(0.66mmol)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯溶于2mL四氢呋喃而得到的溶液中，加入92.1μg(0.69mmol) N-氯代琥珀酰亚胺。将反应混合物于50℃搅拌18小时，然后蒸发溶剂， 并且剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶ 19)作为洗脱剂纯化。

淡黄色固体(81.7％)。

ISP-MS：m/e＝338.2([M+H+])

b)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向19.5g(0.053mol)(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于800mL 1，2-二甲氧基乙烷而得到的溶液中， 加入12.2g(0.01mol)四(三苯膦)钯(O)，并且将悬浮液于室温下搅拌30分 钟。然后，加入400mL水、16.8g(0.16mol)碳酸钠和13.3g(0.10mol)三 甲基环硼氧烷，并且将反应混合物在回流下搅拌3小时。将悬浮液倾倒入 10％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯中，并且进行相分离。有机层用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用 正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂纯化，得到该化合物，为淡黄色油 (52.6％)。

ISP-MS：m/e＝304.3([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

该化合物按照类似于实施例2，中间体的方式由(4R)-6-溴-4-甲基-3，4- 二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和氰基硼氢化钠来制备。

无色固体(82.5.％)。

ISP-MS：m/e＝370.3([M+H+])

d)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体h)的方式由(R)-6-溴-4-甲基 -1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴和二碳酸二叔丁酯来制备。

淡黄色泡沫(97.3％)。

ISP-MS：m/e＝366.1([M+H+])

e)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

该化合物按照类似于实施例3，中间体k)的方式由(R)-6-溴-1-(2-叔丁 氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯来制备。

无色固体(73.6％)。

ISP-MS：m/e＝282.0([M+H+])

f)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 -2-羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体j)由6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡 啶-2-羧酸乙酯和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯来 制备。

黄色胶(93.2％)。

ISP-MS：m/e＝426.3([M+H+])

g)6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

将18.4g(0.05mol)6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙 酯溶于165mL二氯甲烷而得到的搅拌溶液冷却至0℃，然后加入38.0mL 三氟乙酸历时5分钟。移除冷却浴，并且在室温2小时后，将反应混合物 倾倒入500mL饱和碳酸氢钠水溶液中。将有机层用150mL份的二氯甲烷 洗涤三次；合并的有机盐用200mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。蒸 发溶剂，并且在高真空下干燥剩余物，得到12.0g(95.5％)所需要的产物， 为无色固体。

ISP-MS：m/e＝269.2([M+H+])

h)6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

向30.0g(0.098mol)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙 酯(实施例3，中间体b)加入至甲苯而得到的搅拌悬浮液中，同时加入 20.5mL(15.8g，0.098mol)六甲基二硅氮烷溶于420mL甲苯而得到的溶 液和29.4mL(45.3g，0.24mol)苯甲酰溴溶于420mL甲苯而得到的溶液 历时1小时。在另一小时后，将反应混合物倾倒入400mL 10％碳酸钠水 溶液中，并且进行相分离。将水相用500mL乙酸乙酯萃取两次；并且将 合并的有机层用600mL饱和碳酸钠溶液和盐水洗涤两次。过滤且除去溶 剂后，剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用正己烷∶乙酸乙酯(24∶ 1，然后9∶1)作为洗脱剂纯化，得到产物，为无色固体(50.9％)。

ISP-MS：m/e＝371.1([M+H+)

实施例6

(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色固体(94.8％)。

ISP-MS：m/e＝282.0([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

向0.20g(0.66mmol)(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯(实施例5，中间体b))加入至2mL四氢呋喃而得到的搅拌溶 液中，加入0.12g(0.69mmol)N-溴代琥珀酰亚胺；将反应混合物搅拌1.5 小时。蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙 酯∶二氯甲烷(1∶19)作为洗脱剂纯化。

无色泡沫(79.4％)。

ISP-MS：m/e＝382.2([M+H+])

实施例7

(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-7-醇

该化合物按照类似于实施例1的方式(4R，9aR)-7-羟基-4，6-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色泡沫(85.7％)。

ISP-MS：m/e＝220.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-羟基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

将5.40g(14.1mmol)(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于350mL二乙醚而得到的搅拌溶 液冷却至-100℃，并且加入6.30mL(5.13g，27.7mmol)硼酸三异丙酯。向 该溶液中，滴加11.3mL(16.9mmol)叔丁基锂(1.5M的正戊烷溶液)，并 且在该温度下将反应混合物搅拌另外的15分钟。将反应混合物温热至 -75℃，搅拌另外的15分钟，然后相继加入6.85mL乙酸(50％的水溶液) 和0.12g 35％过氧化氢溶液。移除冷却浴，并且将反应混合物在室温下搅 拌1小时。用10％硫代硫酸盐水溶液萃取反应混合物，有机层用盐水洗涤， 用硫酸镁干燥且过滤。用旋转蒸发器除去溶剂，并且剩余物由硅胶柱色谱 法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂纯化，得到 该化合物，为淡黄色固体(75.4％)。

ISP-MS：m/e＝320.4([M+H+])

实施例8

(4R，9aR)-7-甲氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-甲氧基-4，6-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(68.8％)。

ISP-MS：m/e＝234.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-甲氧基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

向90.0mg(0.28mmol)(4R，9aR)-7-羟基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例7，中间体)溶于1.0mL N，N- 二甲基甲酰胺而得到的搅拌溶液中，加入14.8mg(0.34mmol)氢化钠(55- 65％的油分散液)，并且将反应混合物搅拌30分钟。然后，加入35μl(80.0 mg，0.56mmol)甲基碘。2小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用10％碳 酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。用旋转蒸发器除去溶剂， 并且剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶ 1)作为洗脱剂纯化。

淡黄色油(60.7％)。

ISP-MS：m/e＝334.3([M+H+])

实施例9

(4R，9aR)-7-乙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐 酸盐

该化合物按照类似于实施例4的方式由(4R，10aR)-7-乙氧基-4，6-二甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备

淡黄色固体(66.8％)。

ISP-MS：m/e＝248.3([M+H+])

中间体

(4R，10aR)-7-乙氧基-4，6-二甲基-3，4，9，9a四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式，由(4R，9aR)-7-羟基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例7， 中间体)、氢化钠和乙基溴来制备。

黄色泡沫(67.5％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

实施例10

(4R，9aR)-7-异丙氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-异丙氧基-4，6-二甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色油(87.3％)。

ISP-MS：m/e＝262.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-异丙氧基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式，由(4R，9aR)-7-羟基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例7， 中间体)、氢化钠和2-溴丙烷来制备。

淡黄色油(85.7％)。

ISP-MS：m/e＝362.3([M+H+])

实施例11

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4，6- 二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(86.7％)。

ISP-MS：m/e＝274.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式，由(4R，9aR)-7-羟基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例7， 中间体)、氢化钠和(溴甲基)环丙烷来制备。

淡黄色油(81.1％)。

ISP-MS：m/e＝374.4([M+H+])

实施例12

(4R，9aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-(2-甲氧基-乙氧 基)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(80.2％)。

ISP-MS：m/e＝278.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式，由(4R，9aR)-7-羟基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例7， 中间体)、氢化钠和2-溴乙基甲基醚来制备。

淡黄色油(67.0％)。

ISP-MS：m/e＝378.4([M+H+])

实施例13

(4R-9aR)-2-(4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-7-基氧)-乙 醇

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-(2-羟基-乙氧 基)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(88.0％)。

ISP-MS：m/e＝264.2([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-(2-羟基-乙氧基)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.20g(0.45mmol)(4R，10aR)-4，6-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-2-基氧 基)-乙氧基]-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于3.0mL 甲醇而得到的搅拌溶液中，加入0.17g(0.89mmol)对甲苯磺酸。30分钟 后，蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶柱急骤色谱法(0.032-0.063mm)用二 氯甲烷∶甲醇∶氨(19∶1∶0.1)作为洗脱剂纯化。

淡黄色泡沫(83.1％)。

ISP-MS：m/e＝364.2([M+H+])

b)(4R，10aR)-4，6-二甲基-7-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式，由(4R，9aR)-7-羟基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例7， 中间体)、氢化钠和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃来制备。

淡黄色油(43.1％)。

ISP-MS：m/e＝448.5([M+H+])

实施例14

(4R，9aR)-4，6，7-三甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-4，6，7-三甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色固体(66.5％)。

ISP-MS：m/e＝218.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-4，6，7-三甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯

向0.30g(0.78mmol)(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例6，中间体)溶于15mL二甲 氧基乙烷而得到的溶液中，加入9mg四(三苯膦)钯。20分钟后，加入0.25 g(2.35mmol)碳酸钠溶于8mL水而得到的溶液和132μl(0.94mmol)三 甲基环硼氧烷，并且将反应混合物于100℃搅拌3小时。将反应混合物冷 却至室温，然后倾倒入1M氢氧化钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取两次。 合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱 色谱法用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作为洗脱剂纯化，得到产物，为淡黄 色油(66.0％)。

ISP-MS：m/e＝318.4([M+H+])

实施例15

(4R，9aR)-7-甲氧基甲基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-甲氧基甲基-4，6-二 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(99.8％)。

ISP-MS：m/e＝248.2([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-甲氧基甲基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-7-羟甲基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯、氢化钠和甲 基碘来制备。

淡褐色油(53.3％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

b)(4R，9aR)-7-羟甲基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

向90.0mg(0.27mmol)(4R，9aR)-7-甲酰基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于1mL甲醇而得到的溶液中，加入 6.2mg(0.16mmol)硼氢化钠。2小时后，将反应混合物倾倒入饱和碳酸氢 钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用 硫酸镁干燥并且过滤。用旋转蒸发器除去溶剂，并且剩余物在高真空下干 燥，得到该化合物，为淡褐色泡沫，其在没有进一步纯化下使用(99.4％)。

ISP-MS：m/e＝334.3([M+H+])

c)(4R，9aR)-7-甲酰基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

将0.41g(1.07mmol)(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例6，中间体)溶于28mL二乙 醚而得到的溶液冷却至-100℃，并且用0.80mL(1.18mmol)叔丁基锂 (1.5M的正戊烷溶液)处理。15分钟后，加入0.12mLN，N-二甲基甲酰胺， 并且将温度升高至-78℃。45分钟后，将溶液倾倒入10％氯化铵水溶液中， 并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过 滤。用旋转蒸发器除去溶剂，并且剩余物由硅胶柱色谱法(0.040-0.063 mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)作为洗脱剂纯化，得到该化合物，为黄 色泡沫(80.2％)。

ISP-MS：m/e＝332.2([M+H+])

实施例16

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色油(80.9％)。

ISP-MS：m/e＝288.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式由(4R，9aR)-7-羟甲基 -4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例15， 中间体b)、氢化钠和(溴甲基)环丙烷来制备。

淡黄色油(72.8％)。

ISP-MS：m/e＝388.3([M+H+])

实施例17

(4R，9aR)-7-氯-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-乙基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色油(87.3％)。

ISP-MS：m/e＝252.1([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，10aR)-6-乙基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚 胺来制备。

黄色固体(72.2％)。

ISP-MS：m/e＝352.3([M+H+])

b)(4R，10aR)-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

向0.70g(1.90mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例5，中间体c)溶于14mL N，N-二甲基甲酰 胺而得到的溶液中，加入73.0mg[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯 (II)，15分钟后，加入4.8mL的1M三乙基甲硼烷的四氢呋喃溶液和0.79 g(5.70mmol)碳酸钾。4小时后，加入另一份2.4mL的三乙基甲硼烷溶 液，并且将反应混合物于65℃搅拌过夜。将悬浮液倾倒入水中，并且用 乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸 发。粗产物通过硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用叔丁基甲基醚∶正己 烷(1∶4)作为洗脱剂纯化，得到产物，为无色油(89.5％)。

ISP-MS：m/e＝318.4([M+H+])

实施例18

(4R，9aR)-7-溴-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-乙基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(92.0％)。

ISP-MS：m/e＝296.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式由(4R，10aR)-6-乙基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例17，中间 体b)和N-溴代琥珀酰亚胺来制备。

无色固体(92.9％)。

ISP-MS：m/e＝396.3([M+H+])

实施例19

(4R，9aR)-6-乙基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-乙基-4，7-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色固体(92.9％)。

ISP-MS：m/e＝232.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-乙基-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-乙 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色固体(92.2％)。

ISP-MS：m/e＝332.3([M+H+])

实施例20

(4R，9aR)-6-乙基-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-乙基-7-甲氧基甲基 -4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色固体(76.7％)。

ISP-MS：m/e＝262.2([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-6-乙基-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-乙基-7- 羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯、氢化钠和 甲基碘来制备。

黄色油(45.0％)。

ISP-MS：m/e＝362.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-乙基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15中间体b)的方式，由(4R，9aR)-6-乙基 -7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和硼氢 化钠来制备。

褐色固体(96.6％)。

ISP-MS：m/e＝348.4([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-乙基-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体c)的方式由(4R，9aR)-7-溴-6- 乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色固体(59.4％)。

ISP-MS：m/e＝346.4([M+H+])

实施例21

(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-6-乙基 -4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(88.0％)。

ISP-MS：m/e＝276.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-乙基-7- 羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例 20，中间体b)、氢化钠和乙基溴来制备。

无色固体(39.0％)。

ISP-MS：m/e＝376.5([M+H+])

实施例22

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基 -6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色油(83.9％)。

ISP-MS：m/e＝302.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-乙基-7- 羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯、氢化钠和 (溴甲基)环丙烷来制备。

黄色油(28.2％)。

ISP-MS：m/e＝402.5([M+H+])

实施例23

(4R，9aR)-7-氯-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-二氟甲基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(84.1％)。

ISP-MS：m/e＝274.2([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基 -4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-氯代琥珀酰 亚胺来制备。

淡黄色固体(86.0％)。

ISP-MS：m/e＝374.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

向83.0μl(0.10g，0.63mmol)二乙氨基三氟化硫溶于3mL二氯甲烷 而得到的溶液中，加入0.20g(0.63mmol)(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶解于3mL二氯甲烷而 得到的溶液；将反应混合物于室温下搅拌5.5小时，然后加热回流。在回 流温度下1小时后，将反应混合物冷却至室温，倾倒入水中，并且用乙酸 乙酯萃取三次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸 发。剩余物由硅胶柱急骤色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷 (1∶2)作为洗脱剂纯化，得到所需要的化合物，为淡褐色油(28.1％)。

ISP-MS：m/e＝340.3([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

将2.0g(5.43mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例5，中间体c)溶于15mL四氢呋喃而得到 的溶液冷却至-75℃，并且用4.40mL(0.65mmol)叔丁基锂(1.5M的正戊 烷溶液)处理。30分钟后，滴加0.60mL(0.63g，8.15mmol)N，N-二甲基甲 酰胺。2.5小时后，将反应混合物倾倒在10％柠檬酸水溶液上，并且用乙 酸乙酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。 剩余物由硅胶柱急骤色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶3) 作为洗脱剂纯化，得到所需要的化合物，为黄色油(40.1％)。

ISP-MS：m/e＝319.5([M+H+])

实施例24

(4R，9aR)-7-溴-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-二氟甲基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(91.7％)。

ISP-MS：m/e＝320.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基 -4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例23，中 间体b)和N-溴代琥珀酰亚胺来制备。

淡褐色泡沫(92.2％)。

ISP-MS：m/e＝420.3([M+H+])

实施例25

(4R，9aR)-6-二氟甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基-4，7-二甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色固体(94.4％)。

ISP-MS：m/e＝254.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-二氟甲基-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-二 氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例 24，中间体)来制备。

无色油(63.9％)。

ISP-MS：m/e＝354.4([M+H+])

实施例26

(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-甲氧基 甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(84.2％)。

ISP-MS：m/e＝284.1([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲 基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯、氢 化钠和甲基碘来制备。

无色油(31.0％)。

ISP-MS：m/e＝384.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体b)的方式由(4R，9aR)-6-二氟 甲基-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和 硼氢化钠来制备。

黄色固体(98.8％)。

ISP-MS：m/e＝370.3([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体c)的方式由(4R，9aR)-7-溴-6- 二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施 例24，中间体b)来制备。

黄色固体(69.4％)。

ISP-MS：m/e＝368.2([M+H+])

实施例27

(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-乙氧基 甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(89.1％)。

ISP-MS：m/e＝298.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-二氟甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-二氟 甲基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯 (实施例26，中间体b)、氢化钠和乙基溴来制备。

无色油(31.9％)。

ISP-MS：m/e＝398.4([M+H+])

实施例28

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基 -6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制 备。

黄色油(90.5％)。

ISP-MS：m/e＝324.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基甲基-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-二氟 甲基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯 (实施例26，中间体b)、氢化钠和(溴甲基)环丙烷来制备。

淡黄色油(47.6％)。

ISP-MS：m/e＝424.5([M+H+])

实施例29

(4R，9aR)-7-氯-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-甲氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色油(98.5％)。

ISP-MS：m/e＝254.1([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，9aR)-6-甲氧基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚 胺来制备。

无色泡沫(48.1％)。

ISP-MS：m/e＝353.1([M])

b)(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

向0.25g(0.82mmol)(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺而得到的溶液中，加 入40mg(0.90mmol)氢化钠(55-65％的油分散液)。30分钟后，加入0.10 mL(0.23g，1.64mmol)甲基碘。1小时后，将反应混合物倾倒入水中，并 且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用水洗涤两次，然后用盐水洗涤， 并且用硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂后，产物由硅胶柱色谱法(0.032- 0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶5)作为洗脱剂纯化。

无色油(80.3％)。

ISP-MS：m/e＝320.4([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

向3.90g(9.86mmol)(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于30mL甲醇∶乙酸乙酯(1∶1 v/v) 而得到的溶液中，加入0.20g 10％的活性碳载钯；将反应混合物在大气压 的氢下搅拌2小时。由dicalite speed plus过滤后，蒸发滤出液，并且剩余 物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为 洗脱剂纯化，得到所需要的化合物，为无色泡沫(82.0％)。

ISP-MS：m/e＝306.4([M+H+])

d)(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

向3.0 g(8.15mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例5，中间体c))溶于30mL甲苯而得到的溶 液中，加入0.20g(0.29mmol)(S)-(-)-2，2′-双(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和 0.12g(0.12mmol)二-钯-三(二亚苄基丙酮)氯仿复合物。30分钟后，加入 1.0mL(1.06g，9.80mmol)苄醇和0.70g(16.0mmol)氢化钠(55-65％的 油分散液)，并且将反应混合物于70℃下搅拌3.5小时。在冷却至室温后， 将反应混合物倾倒入10％碳酸钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。 合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥且过滤。在蒸发挥发性组分后， 余下的剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷 (1∶4)作为洗脱剂纯化。

黄色油(62.0％)。

ISP-MS：m/e＝396.4([M+H+])

实施例30

(4R，9aR)-7-溴-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-甲氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(77.7％)。

ISP-MS：m/e＝298.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例29，中间体b) 和N-溴代琥珀酰亚胺来制备。

无色泡沫(95.2％)。

ISP-MS：m/e＝400.3([M+H+])

实施例31

(4R，9aR)-6-甲氧基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-甲氧基-4，7-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(71.5％)。

ISP-MS：m/e＝234.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-甲氧基-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-甲 氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例30， 中间体)来制备。

无色油(34.1％)。

ISP-MS：m/e＝334.3([M+H+])

实施例32

(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

黄色油(99.8％)。

ISP-MS：m/e＝268.3([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体)的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-氯代琥珀酰亚 胺来制备。

黄色油(51.7％)。

ISP-MS：m/e＝368.2([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-羟基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例29，中间体 c)、氢化钠和乙基溴来制备。

无色油(64.6％)。

ISP-MS：m/e＝334.3([M+H+])

实施例33

(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(33.0％)。

ISP-MS：m/e＝312.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例32，中间体 b)和N-溴代琥珀酰亚胺来制备。

无色油(78.6％)。

ISP-MS：m/e＝414.2([M+H+])

实施例34

(4R，9aR)-6-乙氧基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基-4，7-二甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(81.3％)。

ISP-MS：m/e＝248.2([M+H+)

中间体

(4R，9aR)-6-乙氧基-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-乙 氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(31.0％)。

ISP-MS：m/e＝348.4([M+H+])

实施例35

(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基甲基 -4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(89.2％)。

ISP-MS：m/e＝282.1([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-氯代琥珀 酰亚胺来制备。

淡黄色油(70.6％)。

ISP-MS：m/e＝382.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1中间体d)的方式，由(4R，10aR)-6-羟甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯、氢化钠和乙基 溴来制备。

淡黄色油(69.6％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

c)(4R，10aR)-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

将4.2g(12.1mmol)(4R，10aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2，6-二羧酸2-叔丁酯6-甲酯溶于100mL四氢呋喃而得到的溶液冷却至 0℃，并且用48.4mL二异丁基氰化铝(48.4mmol；1M的四氢呋喃溶液) 滴加处理。移除冷却浴，并且在室温下1小时后，用10％酒石酸钾钠水溶 液猝灭，然后加入乙酸乙酯。通过dicalite speed plus床过滤该两相体系； 用乙酸乙酯萃取滤出液，并且用硫酸镁干燥有机相。在过滤和蒸发后，剩 余物由硅胶色谱法(0.032-0.062mm)用乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到所 需要的化合物，为淡黄色泡沫(67.3％)。

ISP-MS：m/e＝320.4([M+H+])

d)(4R，10aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2，6-二羧酸2- 叔丁酯6-甲酯

向6.0g(16.3mmol)(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例5，中间体c)溶于60mL甲醇而得到的溶 液中，加入0.57g(0.50mmol)四(三苯基氧膦基)钯和3.4mL(2.5g，24.4 mmol)三乙胺，并且将反应混合物于80℃下在40巴的一氧化碳气氛下搅 拌24小时。将悬浮液冷却至室温，倾倒入水、乙酸乙酯和盐水的混合物， 并且用另外份的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥且过滤。剩余 物由硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化，得到所需要的产物，为淡黄色泡 沫(74.4％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

实施例36

(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基甲基 -4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(79.3％)。

ISP-MS：m/e＝326.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-溴代琥珀 酰亚胺来制备。

淡黄色油(68.7％)。

ISP-MS：m/e＝428.5([M+H+])

实施例37

(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4，7-二 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(83.0％)。

ISP-MS：m/e＝262.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

淡黄色油(76.4％)。

ISP-MS：m/e＝362.3([M+H+])

实施例38

(4R，9aR)-7-氯-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-环丙基甲氧基 甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(87.5％)。

ISP-MS：m/e＝308.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-氯-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，10aR)-6-环丙基甲 氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(按照 实施例1，中间体d)的方式由(4R，10aR)-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例35，中间体c)、氢化钠和(溴 甲基)环丙烷来合成)和N-氯代琥珀酰亚胺来制备。

淡黄色油(49.9％)。

ISP-MS：m/e＝408.4([M+H+])

实施例39

(4R，9aR)-7-溴-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-环丙基甲氧基 甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(89.2％)。

ISP-MS：m/e＝352.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式由(4R，10aR)-6-环丙基甲 氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N-溴 代琥珀酰亚胺来制备。

淡黄色油(74.6％)。

ISP-MS：m/e＝454.4([M+H+])

实施例40

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基 -4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色固体(91.4％)。

ISP-MS：m/e＝288.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-环 丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯 (实施例39，中间体)来制备。

淡黄色油(71.5％)。

ISP-MS：m/e＝388.4([M+H+])

实施例41

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴-7-醇

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R-9aR)-6-环丙基甲氧基甲基 -7-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(58.3％)。

ISP-MS：m/e＝290.2([M+H+])

中间体

(4R-9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例7，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-环丙 基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯 (实施例39，中间体)来制备。

淡黄色固体(20.9％)。

ISP-MS：m/e＝390.3([M+H+])

实施例42

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基 -7-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制 备。

淡黄色油(80.1％)。

ISP-MS：m/e＝304.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-环丙基 甲氧基甲基-7-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯(实施例41，中间体)，甲基碘和氢化钠来制备

淡黄色油(53.6％)。

ISP-MS：m/e＝404.5([M+H+])

实施例43

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基 -7-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制 备。

淡黄色油(84.7％)。

ISP-MS：m/e＝318.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-环丙基 甲氧基甲基-7-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯(实施例41，中间体)、乙基溴和氢化钠来制备。

淡黄色油(53.4％)。

ISP-MS：m/e＝41 8.4([M+H+])

实施例44

(4R，9aR)-7-乙烷磺酰基-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-乙烷磺酰基-4，6-二 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(56.2％)。

ISP-MS：m/e＝296.2([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-乙烷磺酰基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

将0.27g(0.74mmol)(4R，9aR)-7-乙硫基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于5mL甲醇而得到的溶液用1.77g (1.11mmol)高锰酸钾溶于2.5mL水而得到的溶液处理。2小时后，加入 二氯甲烷和水，并且悬浮液通过dicalite speedex过滤。进行相分离，并且 水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过 滤且蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己 烷(1∶1)作为洗脱剂纯化，得到产物，为无色油(17.4％)。

ISP-MS：m/e＝396.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-7-乙硫基-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

将0.50g(1.31mmol)(4R，9aR)-7-溴-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例6，中间体)溶于30mL二乙 醚而得到的溶液冷却至-100℃，并且滴加1.05mL叔丁基锂(1.57mmol； 1.5M的正戊烷溶液)。15分钟后，加入二乙基硫醚，将反应混合物于-78℃ 下搅拌1小时。将反应混合物用10％柠檬酸水溶液猝灭，并且用乙酸乙 酯萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩 余物由硅胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)作 为洗脱剂纯化，得到产物，为淡黄色固体(57.2％)。

ISP-MS：m/e＝364.3([M+H+])

实施例45

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基 -7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来 制备。

淡黄色油(78.1％)。

ISP-MS：m/e＝332.3([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2，7-二羧酸2-叔丁酯7-甲酯

将在15mL MeOH中的1.5g(3.31mmol)(4R，9aR)-7-溴-6-环丙基甲氧 基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯、0.11g (0.50mmol)乙酸钯(II)、0.68g(1.66mmol)1，3-双(二苯基膦基)丙烷和1.4 mL(1.0g，10.0mmol)三乙胺的混合物在100℃下、在一氧化碳气氛(50 巴)下搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，且在乙酸乙酯和水 之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅 胶柱色谱法(0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)作为洗脱剂 纯化，得到该化合物，为黄色油(87％)。

ISP-MS：m/e＝432.4([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例35，中间体c)的方式由(4R，9aR)-6-环丙 基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2，7-二羧酸2-叔 丁酯7-甲酯和二异丁基氢化铝来制备。

淡黄色油(43.1％)。

ISP-MS：m/e＝404.5([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-6-环丙基 甲氧基甲基-7-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯、氢化钠和乙基溴来制备。

淡黄色油(39.3％)。

ISP-MS：m/e＝432.5([M+H+])

实施例46

(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例2的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(R)-甲氧基 -乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色固体(89.3％)。

ISP-MS：m/e＝282.1([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲 氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和N- 氯代琥珀酰亚胺来制备。

淡黄色固体(49.6％)。

ISP-MS：m/e＝382.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.75g(2.25mmol)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四 氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺而得到 的溶液中，加入0.12g(2.70mmol)氢化钠(55-65％的油分散液)。30分 钟后，加入0.28mL(0.64g，4.50mmol)甲基碘，并且将反应混合物在50℃ 下搅拌2小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入10％氯化铵水溶 液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法(0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶ 正庚烷(1∶2)作为洗脱剂纯化。

黄色油(89.6％)。

ISP-MS：m/e＝348.4(M+H+)

c)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0.68g(2.91mmol)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四 氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷而得到的溶液 中，加入0.70g(0.32mmol)二碳酸二叔丁酯和17.8mg(0.15mmol)4-(二 甲氨基)吡啶。1小时后，蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶柱色谱法(0.032- 0.063mm)用乙酸乙酯∶正庚烷(1∶2)作为洗脱剂纯化。

无色泡沫(77.7％)。

ISP-MS：m/e＝334.3(M+H+)

d)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

将3.09g(9.27mmol)(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于33mL二氯甲烷而得到的溶 液冷却至0℃，并且用8.8mL(12.7g，0.11mol)三氟乙酸处理。移除冷却 浴，并且用旋转蒸发器除去挥发性组分。余下的剩余物由硅胶柱色谱法 (0.032-0.063mm)用二氯甲烷∶甲醇∶氨(19∶1∶0.1)纯化。将余下的油 在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，并且用二氯甲烷萃取，直到 将所有的产物从水相中去除。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤且蒸发。余下的淡褐色油由Chiralpak-AD柱的柱色谱法用7％乙醇/正 庚烷洗脱纯化，得到所需要的化合物，为淡褐色固体(36.5％)。

ISP-MS：m/e＝234.2(M+H+)

e)(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

将6.0g(16.3mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例5，中间体c))溶于250mL二乙醚而得到 的溶液冷却至-100℃，并且用11.9mL(17.9mmol)叔丁基锂(1.5M的正 戊烷溶液)处理。在15分钟后，加入1.0 mL(0.79g，17.9mmol)乙醛，并且 将反应混合物在相同的温度下搅拌40分钟。在温热至-75℃后，将反应混 合物倾倒入10％氯化铵水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有 机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且蒸发。剩余物由硅胶柱色谱法 (0.032-0.063mm)用乙酸乙酯∶正己烷(2∶3)作为洗脱剂纯化，得到第 一批产物。将余下含产物的部分汇集，并且再由柱色谱法纯化，得到第二 批化合物(总共56.9％)

淡褐色油。

ISP-MS：m/e＝334.3(M+H+)

实施例47

(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(R)-甲氧基 -乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色固体(86.6％)。

ISP-MS：m/e＝326.3([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6，中间体的方式由(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲 氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施 例46，中间体b)和N-溴代琥珀酰亚胺来制备。

黄色油(98.3％)。

ISP-MS：m/e＝428.4([M+H+])

实施例48

(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙 基)-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色固体(94.5％)。

ISP-MS：m/e＝262.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体c)的方式由(4R，9aR)-7-溴 -6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯(实施例47，中间体)来制备。

黄色固体(75.5％)。

ISP-MS：m/e＝362.3([M+H+])

实施例49

(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六 氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙 基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯 来制备。

无色固体(82.1％)。

ISP-MS：m/e＝292.4([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-7-羟甲基 -6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯、氢化钠和甲基碘来制备。

黄色油(63.3％)。

ISP-MS：m/e＝392.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-7-羟甲基-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体b)的方式由(4R，9aR)-7-甲酰 基-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯和硼氢化钠来制备。

淡黄色固体(92.8％)。

ISP-MS：m/e＝378.4([M+H+])

c)(4R，9aR)-7-甲酰基-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体c)的方式由(4R，9aR)-7-溴 -6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯来制备。

黄色泡沫(67.7％)。

ISP-MS：m/e＝376.4([M+H+])

实施例50

(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(S)--甲氧基 -乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色固体(83.4％)。

ISP-MS：m/e＝282.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-氯-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例5，中间体的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲 氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(按照 类似于实施例46中间体a)至e)的方式制备；(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟基-乙 基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯非对映体是中 间体d)下描述的手性色谱法而得到的)和N-氯代琥珀酰亚胺来制备。

黄色固体(76.1％)。

ISP-MS：m/e＝382.3([M+H+])

实施例51

(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(S)-甲氧基- 乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色固体(89.8％)。

ISP-MS：m/e＝326.2([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-7-溴-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例6的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙 基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(实施例40， 中间体b)和N-溴代琥珀酰亚胺来制备。

淡褐色油(82.2％)。

ISP-MS：m/e＝428.5([M+H+])

实施例52

(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙 基)-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

无色固体(88.5％)。

ISP-MS：m/e＝262.1([M+H+])

中间体

(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例14，中间体的方式由(4R，9aR)-7-溴 -6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯来制备。

黄色油(76.7％)。

ISP-MS：m/e＝362.2([M+H+])

实施例53

(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六 氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙 基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯 来制备。

淡褐色固体(84.0％)。

ISP-MS：m/e＝292.3([M+H+])

中间体

a)(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-7-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由(4R，9aR)-7-羟甲基 -6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯、氢化钠和甲基碘来制备。

淡褐色固体(85.7％)。

ISP-MS：m/e＝392.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-7-羟甲基-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体b)的方式由(4R，9aR)-7-甲酰 基-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯和硼氢化钠来制备。

淡黄色固体(95.9％)。

ISP-MS：m/e＝378.4([M+H+])

c)(4R，9aR)-7-甲酰基-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例15，中间体c)的方式由(4R，9aR)-7-溴 -6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯(实施例51，中间体)来制备。

黄色泡沫(67.2％)。

ISP-MS：m/e＝376.4([M+H+])

实施例54

(R)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴盐酸盐

将0.152g R-[2-(5-氟-2-羟甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-丙基]-氨基甲 酸叔丁酯和2mL的2.3M盐酸的乙酸乙酯溶液的混合物在室温下搅拌5 小时。通过过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤且干燥，得到0.12g(R)-7- 氟-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴盐酸盐(100％th)m.p.：235-237℃

实施例55

(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

将0.138g(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯溶于1.5mL三氟乙酸而得到的溶液在室温下保持1小时。蒸 发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶饱和氨溶液(9∶ 1∶0.1)洗脱而纯化，得到0.070g(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴，为微黄色油。

ISP-MS：m/e＝208.4([M+H+])

实施例56

(4R，9aR)-(7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-甲醇

将0.020g(4R，9aR)-7-氟-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于2N盐酸的二噁烷溶液而得到的溶液在室温下 保持18小时。蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶饱 和氨溶液(9∶1∶0.1)洗脱而纯化，得到0.011g(4R，9aR)-(7-氟-4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-甲醇，为微褐色晶体。

ISP-MS：m/e＝238.3([M+H+])

实施例57

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴

将(4R，9aR)-7-氟-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯溶于3.3mL二甲基甲酰胺而得到的溶液中，成份地滴加 0.100g氢化钠(55％于油中)和0.27g环丙基溴，并且将混合物在室温下搅 拌8小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，并且浓缩的有机相由 硅胶柱色谱法用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱而纯化，得到0.144g的微黄 色油，将其取出加入至1.5mL三氟乙酸中，并且在室温下搅拌1小时。 蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶饱和氨溶液(9∶ 1∶0.1)洗脱而纯化，得到0.095g(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-7-氟-4-甲 基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴，为黄橙色油。

ISP-MS：m/e＝292.4([M+H+])

实施例58

(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-甲醛O-甲 基-肟

向0.047g(4R，9aR)-7-氟-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于1mL乙醇而得到的溶液中，加入0.014g O-甲 基羟胺盐酸盐，并且将混合物于环境温度下搅拌18小时。将反应混合物 在乙醇和乙酸乙酯之间分配。有机相用柠檬酸、10％碳酸氢钠和盐水洗涤， 然后浓缩，并且由硅胶色谱法用庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1纯化。将产物用1 mL三氟乙酸在室温下处理30分钟。蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱 法用二氯甲烷∶甲醇∶饱和氨溶液(9∶1∶0.1)洗脱而纯化，得到0.027g (4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-甲醛O-甲基- 肟，为淡黄色固体。

ISP-MS：m/e＝265.3([M+H+])

实施例59

1-(S)-[(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基]- 乙醇

将0.010 g(4R，9aR)-7-氟-6-[1-(R)-羟基-乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于1mL二噁烷和0.1mL 2M盐酸 而得到的溶液在室温下保持30分钟。蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱 法用二氯甲烷∶甲醇∶氨(100∶10∶1)洗脱而纯化，得到0.005g 1-(S)-[(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基]-乙 醇，为无色胶。

ISP-MS：m/e＝252.3([M+H+])

实施例60

(4R，9aR)-6-[1-(S)-环丙基甲氧基-乙基]-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例57的方式，由(4R，9aR)-7-氟-6-[1-(S)-羟基 -乙基]-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯开始而得 到，为微橙色油。

ISP-MS：m/e＝306.3([M+H+])

实施例61

(E)-[4R，9aR]-1-(7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)- 乙酮O-甲基-肟

该化合物按照类似于实施例58的方式，由[4R，9aR]-6-乙酰基-7-氟-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯开始而得到，为米黄 色晶体粉末；m.p.：128-130℃。

中间体(实施例54-61)

a)N-(5-氟-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺

向33.6mL三乙胺和22.52-氨基-5-氟吡啶(0.201mol)溶于200mL 二氯甲烷而得到的溶液中，滴加28mL新戊酰氯(0.201mol)溶于50mL二 氯甲烷而得到的溶液，滴加的速度使得温度不超过15℃(冰浴冷却)。然后 通过融化至室温搅拌混合物过夜。将得到的褐-黑色悬浮液中，加入5g活 性碳，并且将得到的混合物在室温下搅拌30分钟，并且通过dicalite过滤。 将该橙-黄色母液通过在硅胶层(400g)上用庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1过滤而 纯化。蒸发微黄色的产物部分，并且kugelrohr设备中于100℃和0.5毫巴 下蒸馏油状剩余物。该化合物在室温下放置而结晶。

产量：33.400g N-(5-氟-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，为无色晶体 (84.8％)；m.p.：33.4-35.2℃。

b)N-(5-氟-3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺

向在-78℃下的33g新蒸馏的N-(5-氟-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺 (0.168mol)溶于500mL叔丁基甲基醚而得到的溶液中，滴加323mL约 1.3M的仲BuLi(0.42mol)的环己烷溶液，其速度使得温度不超过-60℃(液 氮冷却；约5分钟)。将混合物于-78℃搅拌30分钟。向得到的淡黄色悬 浮液中，滴加107g碘(0.420mol)溶于150mL四氢呋喃而得到的溶液，其 速度使得温度不超过-65℃(液氮冷却；约5分钟)。然后将混合物于-78℃ 搅拌2小时。向得到的悬浮液中，加入10％的硫代硫酸钠的水溶液(800mL) 并且进行相分离。有机相用10％的硫代硫酸钠的水溶液、10％柠檬酸水 溶液、10％碳酸氢钠的水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且在吸气器 真空下浓缩，由此发生结晶。固体通过过滤收集，用环己烷洗涤，并且空 气干燥至恒重。

产量：43.50g(80％)N-(5-氟-3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺，为白 色晶体；m.p.：141-142.8℃。

c)5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺

将43.00g(0.133mol)N-(5-氟-3-碘-吡啶-2-基)-2，2-二甲基-丙酰胺在 400mL 2N硫酸中的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物冷却至室温， 并且用二氯甲烷萃取。将水相与二氯甲烷混合，并且将pH通过加入25％ 氢氧化钠水溶液而调节至12。进行相分离，并且有机相用半浓缩的盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，且蒸发至干燥。

产量：31.3g 5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺，为白色晶体(98％th)；m.p.： 75.7-77.5℃。

d)2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基甲基]-5-氟-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶

向在0℃的0.29g 5-氟-3-碘-吡啶-2-基胺(0.0012mol)溶于5mL二氯 甲烷而得到的溶液中，滴加0.30mL三氟乙酸酐(0.00145mol)。将混合 物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在二氯甲烷和pH 7.00的缓冲溶液 (Merck titrisol)之间分配；有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫 酸镁干燥且蒸发至干燥，得到三氟乙酸盐，为白色结晶固体(275mg)。将 0.004g碘化酮(0.00002mol)和0.007g双(三苯膦)二氯化钯(0.00001mol) 在5mL三乙胺中的混合物在氩气下加热回热水瓶30分钟。将得到的黄 色溶液冷却至室温，一次加入该结晶的三氟乙酸盐和0.264g二甲基-丙 -2-炔氧基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷(0.0013mol)，并且在回流下继续加 热4小时。该深色反应混合物在10％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯之间分配， 并且有机相由硅胶色谱法用庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱而纯化，得到 0.176g 2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基甲基]-5-氟-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶，为白色晶体；m.p.：56.6-58.4℃。

e)(R)-(2-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基甲基]-5-氟-吡咯 并[2，3-b]吡啶-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯

向0.31g 2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基甲基]-5-氟-1H-吡 咯并[2，3-b]吡啶(0.001mol)溶于5mL二甲基甲酰胺而得到的溶液中，加 入在油中0.048氢化钠55％(0.0011mol)，并且将混合物在室温下搅拌15 分钟。向微黄色的溶液中，加入0.286g(S)-5-甲基-2，2-二氧代-2[1，2，3]氧杂 噻唑烷-3-羧酸叔丁酯(0.0012mol)，并且将混合物在室温下搅拌18小时。 混合物用乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液稀释。进行相分离，并且有机相用 碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，并且由硅胶色谱法用庚烷∶ 乙酸乙酯＝3∶1洗脱而纯化，得到0.426g R-(2-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基- 丙基)-硅烷基氧基甲基]-5-氟-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔 丁酯(91％)，为无色胶。

ISP-MS：m/e＝466.5([M+H+])

f)R-[2-(5-氟-2-羟甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁 酯

将0.42g R-(2-{2-[二甲基-(1，1，2-三甲基-丙基)-硅烷基氧基甲基]-5-氟- 吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基}-丙基)-氨基甲酸叔丁酯和0.42g氟化铵在10mL 甲醇中的混合物加热回流18小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分 配。有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干燥，并且由硅胶色谱法 用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂纯化，得到0.280g R-[2-(5-氟-2-羟甲 基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色胶(96％)。

ISP-MS：m/e＝324.5([M+H+])

g)(R)-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向5.4g(R)-[2-(5-氟-2-羟甲基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-丙基]-氨基甲 酸叔丁酯溶于55mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入7.40g二氧化锰， 并且将混合物在室温下搅拌1小时。加入另外的7.40g二氧化锰，并且将 混合物在室温下搅拌4小时。通过dicalite上过滤而除去固体。蒸发母液， 将剩余物取出加入至50mL二氯甲烷和3.0mL乙酸中，并且加入10.62g 三乙酰氧基硼氢化钠。产生瞬间的气体放出，并且将混合物温热至约35℃。 将混合物在环境温度下搅拌18小时。向反应混合物中，加入50mL水。 产生显著的气体放出。将混合物在室温下搅拌15分钟。进行相分离，将 有机相蒸发至干燥，并且由硅胶色谱法用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱 剂纯化，得到微黄色油，其放置时结晶，得到3.80g(R)-7-氟-4-甲基-3，4- 二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为微黄色晶体；m.p.：85-87℃。

h)(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

向0.907g(R)-7-氟-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯(0.0030mol)溶于12mL冰乙酸而得到的溶液中，在冷却的条件下，以 2份的形式加入0.936g氰基硼氢化钠(0.015mol)。然后将混合物在环境 温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，并且将剩余物在水(通过加入氢氧化钠水 溶液而调节至pH 10-11)和二氯甲烷之间分配。将有机相蒸发至干燥，然 后由硅胶色谱法用庚烷∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱而纯化，得到微黄色油，其 在放置时固化，得到0.852g[4R，9aR]-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(94％th)，为微黄色晶体；m.p.：56.6-58.4℃。

i)(4R，9aR)-7-氟-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯和(4R，9aR)-7-氟-8-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向在-78℃的2.885g(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于60mL甲苯而得到的溶液中，加入8.72mL约 1.3M的仲丁基锂的环己烷溶液历时10分钟。将橙色混合物在-78℃下搅 拌30分钟。向得到的粘性溶液中，加入1.00mL二甲基甲酰胺，并且将 混合物在-78℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中，加入100mL的10％柠 檬酸的水溶液。进行相分离，将有机相蒸发至干燥，并且由硅胶色谱法用 庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱而纯化，得到0.585g(4R，9aR)7-氟-6-甲酰基-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为黄-橙色晶体； m.p.：139-140℃，和0.800g(4R，9aR)-7-氟-8-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯。

ISP-MS：m/e＝336.3([M+H+])。

j)[4R，9aR]-6-乙酰基-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

按照如上相同的方式，通过用二甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺，制备 (4R，9aR)-6-乙酰基-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯。得到产物为黄色晶体；m.p.178-180℃。

k)(4R，9aR)-7-氟-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

向0.58g(4R，9aR)-7-氟-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于10 mL四氢呋喃而得到的溶液中，加入0.038g 硼氢化锂，并且将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物在水和乙 酸乙酯之间分配。进行相分离，将有机相蒸发至干燥，并且由硅胶色谱法 用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱而纯化，得到0.468g(4R，9aR)-7-氟-6-羟甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为微黄色晶 体；m.p.：91-93℃。

实施例62

(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯

向(4R，9aR)-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于四氢呋喃(25mL)而得到的搅拌溶液中，加入 N-溴代琥珀酰亚胺(0.61g)。将混合物搅拌2小时，然后真空中浓缩。将 剩余物由急骤柱色谱法[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)]纯化，得到 (4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯为黄色油(0.84g)；NMR δH(400MHz，CDCl3)7.29(1H，s)， 5.45(1H，t，J 11Hz)，5.33(1H，t，J 11Hz)，4.35(1H，m)，4.22(1H，m)，4.00 (2H，m)，3.85(1H，m)，3.04(2H，m)，2.60(2H，m)，1.48(9H，s)和1.23(3H，d， J 7Hz)；m/z M+400，402，403(M+1)。

(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

将(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.050g)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合 物放置1小时，然后真空中浓缩，得到(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐，为橙色油(0.073g)； NMR δH(400MHz，CDCl3)9.21(1H，m)，8.76(1H，m)，7.60(1H，d，J 1Hz)， 5.39(1H，dd，J 12，10.5Hz)，5.27(1H，dd，J 12，10.5Hz)，4.43(1H，dt，J 12.5， 7Hz)，4.16(1H，tdd，J 12，5.5，3.5Hz)，3.30(1H，dd，J 12，2Hz)，3.21(1H，d， J 12Hz)，3.17(1H，m)，3.08(1H，dt，J 12，4Hz)，2.89(1H，q，J 12Hz)，2.74 (1H，ddt，J 17，5，1.5Hz)和1.30(3H，d，J 7Hz)。

实施例63

(4R，9aR)-6-氯-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

向0.23g(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯(实施例54-61的中间体h)溶于5mL甲苯而得到的溶液中， 于-78℃滴加1.4mL约1.3M的叔丁基锂的戊烷溶液。将混合物于-78℃ 搅拌30分钟。向得到的混合物中，加入0.3g六氯乙烷，并且将混合物于 -78℃搅拌30分钟，然后使其融化至0℃历时约30分钟。反应用10％柠 檬酸猝灭，并且分离有机相，蒸发，并且将剩余物由硅胶色谱法用庚烷∶ 乙酸乙酯(4∶1)洗脱而纯化。将含有两种异构体和一些原料的产物部分进 行蒸发，并且将剩余物取出加入至1mL三氟乙酸中，在室温下保持30 分钟。蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶ 0.1)洗脱而纯化。收集含有更极性异构体的产物部分，蒸发并且在高真空 下干燥，得到0.016g(4R，9aR)-6-氯-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴，为淡褐色胶。

ISP-MS：m/e＝242.3([M+H+])

实施例64

(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

向(4R，9aR)-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯(56mg)溶于四氢呋喃(2mL)而得到的溶液中，N-碘代琥珀 酰亚胺(44mg)。将混合物振动24小时，然后加入另一份N-碘代琥珀酰 亚胺(22mg)。将混合物振动24小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于乙 酸乙酯(5mL)中。得到的溶液通过二氧化硅垫(1g)过滤，用更多的乙酸乙 酯(5mL)洗涤。将滤出液真空浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)和 三氟乙酸(1mL)中，放置1小时，然后真空浓缩。剩余物由反相制备HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6μm 6030mm×300mm柱，在254nm UV检 测，移动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％， 0至10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到 (4R，9aR)-6-氟代甲基-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-三 氟乙酸盐，为黄色油(13mg)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.34(1H，m)， 8.92(1H，m)，7.73(1H，d，J 1Hz)，5.39(1H，app s)，5.27(1H，app s)，4.41(1H， m)，4.16(1H，m)，3.29(1H，m)，3.19(1H，d，J 12Hz)，3.14(1H，m)，3.05(1H， m)，2.86(1H，qd，J 12，1.5Hz)，2.71(1H，dt，J 17，5Hz)和1.31(3H，d，J 7 Hz)；m/z M+348(M+1)。

实施例65

(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴二-三氟乙酸盐

(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-甲酰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

在惰性气氛下，向在-78℃的正丁基锂/己烷(2.5M，0.44mL)溶于无水 四氢呋喃(15mL)而得到的搅拌溶液中，滴加(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4- 甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.40g)溶于无 水四氢呋喃(5mL)而得到的溶液。将混合物搅拌45分钟，然后加入二甲 基甲酰胺(0.78mL)。将混合物搅拌2小时，然后温热至室温，并且搅拌另 外2小时。将混合物在氯化铵水溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分 配。将有机相进行洗涤(水，盐水)，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空浓缩。剩 余物由急骤柱色谱法[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)→(3∶1)]纯化，得到 (4R，9aR)-6-氟代甲基-7-甲酰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯(0.080g)；NMRδH(400MHz，CDCl3)10.07(1H，d，J 1.5 Hz)，7.67(1H，s)，5.68(1H，dd，J 17.5，11.5Hz)，5.56(1H，dd，J 17.5，11.5Hz)， 4.53(1H，m)，4.32(1H，m)，4.12(2H，m)，3.95(1H，m)，3.13(1H，dd，J 16.5，9 Hz)，3.03(1H，m)，2.65(2H，m)，1.49(9H，s)和1.27(3H，d，J 7Hz)。

(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-甲酰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.080g)溶于乙醇(2mL)而得到的搅拌溶液中， 加入硼氢化钠(9mg)。将混合物搅拌90分钟，然后在水(10mL)和二氯甲 烷(10mL)之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真 空浓缩。剩余物由柱色谱法[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(1∶1)]纯化，得到 (4R，9aR)-6-氟代甲基-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-羧酸叔丁酯，为白色固体(0.054g)；NMR δH(400MHz，CDCl3)7.26 (1H，s)，5.48(1H，dd，J 12，10.5Hz)，5.36(1H，dd，J 12，10.5Hz)，4.60(2H，d， J 2Hz)，4.37(1H，m)，4.19(1H，m)，3.99(1H，tdd，J 11.5，6，4Hz)，3.87(1H， m)，3.04(1H，ddd，J 16，8.5，4Hz)，2.98(1H，m)，2.62(1H，m)，2.54(1H，dt，J 16.5，4.5Hz)，1.48(9H，s)和1.23(3H，d，J 6.5Hz)。

(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴二-三氟乙酸盐

向4R，9aR)-6-氟代甲基-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.027g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)而得到 的溶液中，加入氢化钠(60％，0.0035g)。将混合物振动25分钟，然后加入 碘乙烷(0.012mL)。将混合物振动24小时，然后在碳酸氢钠水溶液(10mL) 和二氯甲烷(10mL)之间分配。真空浓缩有机相；剩余物由反相制备HPLC (Prep Nova-Pak HR C18 6μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检 测，移动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％， 0至10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到浅黄色 油(0.013g)。将该油溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中，并且 放置1小时。真空浓缩混合物，得到(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-乙氧基甲基-4- 甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐，为黄色油(0.029 g)；NMR δH(400MHz，DMSO-d6)9.19(1H，m)，8.76(1H，m)，7.39(1H，s)， 7.10(2H，t，J 51Hz)，5.38(1H，dd，J 12，10.5Hz)，5.26(1H，dd，J 12，10.5Hz)， 4.46(1H，dt，J 11.5，7Hz)，4.39(2H，d，J 2Hz)，4.13(1H，tdd，J 12，6，3.5Hz)， 3.46(2H，q，J 7Hz)，3.30(1H，d，J 11.5Hz)，3.21(1H，d，J 12.5Hz)，3.14(1H， m)，3.07(1H，m)，2.85(1H，q，J 11Hz)，2.71(1H，dt，J 16.5，4.5Hz)，1.31(3H， d，J 7Hz)和1.12(3H，t，J 7Hz)。

实施例66

(4R，9aR)-6-氟代甲基-7-4-甲氧基苯基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴二-盐酸盐

向(4R，9aR)-7-溴-6-氟代甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.050g)溶于二甲氧基乙烷(2mL)而得到的溶液中， 加入四(三苯膦)钯(O)(14mg)。将混合物放置5分钟，然后加入碳酸钠水溶 液(0.4M，1mL)和4-甲氧基苯基硼酸(0.038g)。将混合物在微波辐照下 加热至160℃ 4分钟，然后冷却至室温。将混合物在二氯甲烷(10mL)和 饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。真空浓缩有机层。剩余物由反相 制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C186μm 60 30mm×300mm柱，在254 nm UV检测，移动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲 醇至100％，0至10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化， 得到黄色固体(0.023g)。将固体溶解于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1 mL)中。将混合物放置1小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(2 mL)中；得到的溶液用氨水溶液洗涤，真空浓缩，并且由反相制备HPLC (Prep Nova-Pak HR C186μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检 测，移动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％， 0至10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化。将剩余物溶 解于HCl-二噁烷(4M，0.1mL)中，然后真空浓缩，得到(4R，9aR)-6-氟代 甲基-7-4-甲氧基苯基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-盐酸盐， 为黄色固体(0.022g)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.57(1H，m)，9.17 (1H，m)，7.39(1H，s)，7.25(2H，dt，J 8.5，2.5Hz)，7.01(2H，dt，J 8.5，2.5Hz)， 5.21(1H，dd，J 13，10Hz)，5.09(1H，dd，J 13，10Hz)，4.57(1H，m)，4.24(1H， m)，3.80(3H，s)，3.33(1H，m)，3.21(2H，m)，3.10(1H，m)，2.88(1H，q，J 11 Hz)，2.77(1H，dt，J 17，4.5Hz)和1.37(3H，d，J 7Hz)。

实施例67

(4R，9aR)-7-溴-6-乙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-6-乙硫基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

在氩气气氛下，将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)溶于 四氢呋喃(5mL)而得到溶液于-78℃搅拌5分钟。在保持温度低于-70℃ 的条件下，滴加(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯(0.2g，0.54mmol)加入至四氢呋喃(5mL)而得到的混合物。将 得到的深红色溶液在-78℃下搅拌30分钟，然后加入二乙基化二硫(0.13 mL，1.08mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至室温历时2 小时。加入水(1mL)，并且将混合物倾倒在isolute HM-N SPE cartridge上， 并且用乙酸乙酯(10mL)洗脱。在减压下蒸发洗脱剂，并且粗物质由反相 制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C186μm 60 30mm×300mm柱，在254 nm UV检测，移动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲 醇至100％，0至10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化， 得到标题化合物(0.071g，53％收率)，为浅黄色油m/z M+ 350.14(M+1)； HPLC(50％至80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0mL/分钟)6.21分钟。

(4R，9aR)-7-溴-6-乙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

向(4R，9aR)-6-乙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯(10mg)溶于四氢呋喃(1mL)而得到的溶液中，加入N-溴代琥 珀酰亚胺(5.3mg)深于四氢呋喃(0.5mL)而得到的溶液。将混合物振动 18小时，然后在二氯甲烷(3mL)和水(2mL)之间分配。有机层通过PTFE 玻璃料过滤；真空浓缩滤出液。剩余物由反相制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C18 6μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检测，移动相95∶5 甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％，0至10分钟，然 后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到(4R，9aR)-7-溴-6-乙硫基 -4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为黄色油 (4.2mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.18(1H，t，J 1Hz)，4.29(1H，tdd，J 8.5，4.5，1.5Hz)，4.16(1H，m)，3.96(1H，m)，3.89(1H，m)，3.11(2H，qd，J 7.5， 2.5Hz)，3.04(1H，m)，2.97(1H，qd，J 8.5，1Hz)，2.67(1H，m)，2.49(1H，ddd， J 16，6，1Hz)，1.48(9H，s)，1.36(3H，t，J 7.5Hz)和1.23(3H，d，J7Hz)；m/z M+428，430(M+1)。

(4R，9aR)-7-溴-6-乙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

将(4R，9aR)-6-乙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)而得到的溶液振动18 小时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于甲醇(1mL)中，并且装载在离子交 换柱(SCX-2，1g)上。该柱用甲醇(5mL)，然后用氨的甲醇溶液(7N，5mL) 洗涤。将氨洗涤液进行真空浓缩，得到(4R，9aR)-7-溴-6-乙硫基-4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴，为褐色油(1.8mg)；NMRδH(400 MHz，CDCl3)7.26(1H，s)，4.53(1H，m)，4.24(1H，m)，3.22(1H，dd，J 12，3 Hz)，3.13(2H，m)，3.10(1H，dd，J 7.5，3Hz)，3.08(1H，m)，2.80(1H，t，J 12 Hz)，2.56(1H，dd，J 16，6Hz)，1.46(3H，d，J 7Hz)和1.37(3H，t，J 7.5Hz)。

实施例68

(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-4-甲基-6-丙硫基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

该化合物根据实施例67描述的方法，使用(4R，9aR)-6-溴-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和二丙基化二硫来制备， 得到0.053g(27％收率)的产物，为浅黄色油：m/z M+364.24(M+1)；HPLC (50％to 80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0 mL/分钟)6.94分钟。

(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯

(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯是由(4R，9aR)-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴(10mg)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.3mg)，根据实施例67描述的 方法来制备的，得到产物，为褐色油(4.8mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3) 7.18(1H，t，J 1.5Hz)，4.27(1H，m)，4.18(1H，m)，3.96(1H，m)，3.90(1H，m)， 3.08(2H，q，J 7Hz)，3.04(1H，m)，2.97(1H，dd，J 16.5，8.5Hz)，2.65(1H，m)， 2.48(1H，ddd，J 16，6，1Hz)，1.73(2H，hex，J 7Hz)，1.48(9H，s)，1.23(3H，d， J 7Hz)和1.03(3H，t，J 7Hz)；m/z M+442.18和444.16(M+1)。

(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 是由(4R，9aR)-7-溴-6-丙硫基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯(4.2mg)和三氟乙酸(1mL)，根据实施例67描述的方法来 制备的，得到产物，为褐色油(2.4mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.25 (1H，s)，4.50(1H，m)，4.22(1H，tdd，J 11.5，6，3.5Hz)，3.32(1H，dd，J 12，3.5 Hz)，3.13(2H，m)，3.09(2H，m，J 7，2.5Hz)，2.79(1H，t，J 12Hz)，2.55(1H， ddd，J 16，6，1Hz)，1.73(2H，q，J 7Hz)，1.45(3H，d，J 7.5Hz)和1.04(3H，t，J 7Hz)。

实施例69

(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴

(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-羧酸叔丁酯

在氩气下，向-78℃的(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(1.0g)溶于无水四氢呋喃(30mL)而 得到的搅拌溶液中，滴加丁基锂的己烷溶液(2.5M，1.2mL)。将混合物搅拌 1小时，然后滴加乙醛(0.31mL)。将混合物温热至室温，搅拌30分钟，然 后在乙酸乙酯(50mL)和氯化铵水溶液(50mL)之间分配。将有机层进行 洗涤(水)，用二碳酸二叔丁酯(0.5g)处理，放置30分钟，然后真空浓缩。 剩余物由急骤柱色谱法[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(9∶1)→(1∶1)]纯化，得到 (4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-羧酸叔丁酯，为清澈油(0.43g)，NMRδH(400MHz，CDCl3)7.13(1H，dd， J 7.5，1Hz)，6.33(1H，d，J 7.5Hz)，4.69(1H，q，J 6.5Hz)，4.36(1H，m)， 4.29-3.81(4H，m)，3.06(1H，m)，3.01(1H，dd，J 8.5，8.0Hz)，2.66(1H，m)， 2.51(1H，dd，J 16，6Hz)，1.48(9H，s)，1.44(3H，d，J 6.5Hz)和1.24(3H，dt，J 6.5，4Hz)；m/z M+334(M+1)。

(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯

向0℃的(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.40g)溶于无水四氢呋喃(10mL)而得到的搅 拌溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.54g)。将混合物搅拌4小时，然后 在乙酸乙酯(30mL)和偏亚硫酸氢钠水溶液(1M，30mL)之间分配。将有 机层进行洗涤(水，盐水)，并且真空浓缩。剩余物由急骤柱色谱法[SiO2；异 己烷-乙酸乙酯(9∶1)→(1∶1)]纯化，得到(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-7-碘-4- 甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.10g)；NMR δH(400MHz，CDCl3)7.44(1H，d J 1Hz)，4.85(1H，五重峰，J 6.5Hz)， 4.36-4.15(3H，m)，4.00(2H，m)，3.90(1H，m)，3.02(2H，q，J 8.5Hz)，2.66 (1H，m)，2.53(1H，dd，J 16.5，6Hz)，1.38(3H，d，J 6.5Hz)和1.22(3H，t，J 7 Hz)；m/z M+460(M+1)。

(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴

将(4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.012g)、二氯甲烷(0.5mL)和三氟乙酸(0.5 mL)的混合物搅拌2小时，然后在二氯甲烷(5mL)和氢氧化钠水溶液(2M， 10mL)之间分配。将有机层通过PTFE膜过滤，真空浓缩，得到 (4R，9aR)-6-(1(RS)-乙醇)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴， 为清澈油(0.011g)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.41(1H，t，J 1Hz)，4.84 (1H，q，J 6Hz)，4.29(1H，m)，4.00(1H，m)，3.08(1H，tt，J 12，3.5Hz)，3.00 (1H，dq，J 9，1Hz)，2.94(1H，dt，J 12，4Hz)，2.83(1H，dd，J 12，5.5Hz)，2.62 (1H，q，J 12Hz)，2.50(1H，dd，J 16，7Hz)，1.38(3H，d，J 6.5Hz)，和(3H，dd，J 8.5，7.5Hz)；m/z M+360(M+1)。

实施例70

(4R，9aR)-7-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-7-乙氧基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡黄色油(84.4％)。

ISP-MS：m/e＝268.4([M+H+])

中间体

a)5-乙氧基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体d)的方式由5-羟基-吡咯并 [2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯(实施例3，中间体d)、氢化钠和 乙基溴来制备。

淡黄色固体(68.7％)。

ISP-MS：m/e＝335.3([M+H+])

b)5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体e)的方式由5-乙氧基-吡咯并 [2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯和三氟乙酸来制备。

淡黄色固体(44.1％)。

ISP-MS：m/e＝235.3([M+H+])

c)(R)-1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b] 吡啶-2-羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体j)的方式由5-乙氧基-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯、叔丁醇钾和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]氧杂噻 唑烷-3-羧酸叔丁酯来制备。

无色油(59.7％)。

ISP-MS：m/e＝392.3([M+H+])

d)7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

该化合物按照类似于实施例3，中间体k)的方式由(R)-1-(2-叔丁氧碳 基氨基-1-甲基-乙基)-5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯来制备。

淡黄色固体(73.0％)。

ISP-MS：m/e＝246.3([M+H+])

e)(R)-7-乙氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例1，中间体h)的方式由7-乙氧基-4-甲基 -3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮和氢化铝锂来制备，并且用二碳酸二叔 丁酯和4-(二甲氨基)吡啶来保护游离胺。

无色油(65.1％)。

ISP-MS：m/e＝332.3([M+H+])

f)(4R，9aR)-7-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体i)的方式由(R)-7-乙氧基-4-甲 基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和氰基硼氢化钠来制备。

无色固体(70.3％)。

ISP-MS：m/e＝334.3([M+H+])

实施例71

(4R，9aR)-4，7-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例1的方式由(4R，9aR)-4，7-二甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯来制备。

淡褐色油(86.4％)。

ISP-MS：m/e＝204.0([M+H+])

中间体

a)1-(2-叔丁氧碳基氨基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2- 羧酸乙酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体j)的方式由5-甲基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(实施例3，中间体e)、叔丁醇钾和(S)-5-甲基-2，2- 二氧代-[1，2，3]氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯来制备。

无色固体(75.1％)。

ISP-MS：m/e＝362.3([M+H+])

b)(R)-4，7-二甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

该化合物按照类似于实施例3，中间体k)的方式由1-(2-叔丁氧碳基氨 基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯来制备。

无色固体(55.5％)。

ISP-MS：m/e＝216.2([M+H+])

c)(R)-4，7-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴

该化合物按照类似于实施例3，中间体l)的方式由(R)-4，7-二甲基-3，4- 二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮和氢化铝锂来制备。产物由硅胶柱色谱法 (0.030-0.063mm)用乙酸乙酯∶甲醇(9∶1至3∶1)作为洗脱剂来纯化。

淡黄色固体(51.2％)。

ISP-MS：m/e＝202.0([M+H+])

d)(R)-4，7-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体m)的方式由(R)-4，7-二甲基 -1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴、二碳酸二叔丁酯和4-(二甲氨基)吡啶来制 备。

黄色油(71.6％)。

ISP-MS：m/e＝302.2([M+H+])

e)(4R，9aR)-4，7-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯

该化合物按照类似于实施例3，中间体n)的方式由(R)-4，7-二甲基 -3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和氰基硼氢化钠来制备。

无色油(78.7％)。

ISP-MS：m/e＝304.2([M+H+])

实施例72

(4R，9aR)-7-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟 乙酸盐

向(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯(95mg)溶于四氢呋喃(1mL)而得到的溶液中，滴加异丙基氯化镁 溶于四氢呋喃而得到的溶液(2M，0.23mL)。将混合物振动30分钟，然后 加入碘化铜(I)(4mg)。将混合物振动1小时。加入碘乙烷(0.05mL)，并且 将混合物振动18小时。将混合物在氯化铵水溶液(10mL)和二氯甲烷(10 mL)之间分配。将有机相进行真空浓缩，并且由反相制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C186μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检测，移 动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％，0至 10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到浅黄色油(15 mg)。将该油溶解于DCM(1mL)和TFA(1mL)中。将混合物放置1小时， 然后真空浓缩，得到(4R，9aR)-7-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴二-三氟乙酸盐，为黄色胶(21mg)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6) 9.50(1H，m)，9.01(1H，m)，7.62(1H，s)，7.58(1H，s)，4.49(1H，quint，J 6.5 Hz)，4.36(1H，m)，3.44(1H，dd，J 12，3Hz)，3.32-3.19(3H，m)，3.00(1H，t，J 11 Hz)，2.84(1H，dd，J 17.5，6Hz)，2.49(2H，q，J 7.5Hz)，1.36(3H，d，J 7Hz) 和1.13(3H，t，J 7.5Hz)；HPLC(20％至50％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol 乙酸铵]250nm XTERRA 2.0mL/分钟)3.80分钟。

实施例73

(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

向(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯(10mg)溶于四氢呋喃(1mL)而得到的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺 (5.3mg)溶于四氢呋喃(0.5mL)而得到的溶液。将混合物振动18小时，然 后在二氯甲烷(3mL)和水(2mL)之间分配。有机层通过PTFE玻璃料过 滤；真空浓缩滤出液。将剩余物由反相制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C18 6μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检测，移动相95∶5甲醇∶ 水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％，0至10分钟，然后100％ 甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a- 六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为黄色油(4.7mg)；NMRδH (400MHz，CDCl3)7.88(1H，t，J 1Hz)，7.24(1H，q，J 1.5Hz)，4.23(2H，m)， 3.97(1H，m)，3.89(1H，m)，3.02(2H，dd，J 16，8.5Hz)，2.65(1H，m)，2.53(1H， 16.5，6.5Hz)，1.48(9H，s)和1.22(3H，d，J 6.5Hz)。

(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

将(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)而得到的溶液振动18小 时，然后真空浓缩。将剩余物溶解于甲醇(1mL)中，并且装载在离子交换 柱(SCX-2，1g)上。将该柱用甲醇(5mL)，然后用氨的甲醇溶液(7N，5mL) 洗涤。真空浓缩氨洗涤液，得到(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴，为褐色油(2.5mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.92 (1H，t，J 1Hz)，7.30(1H，m)，4.45(1H，m)，4.18(1H，tdd，J 9，6.5，3.5Hz)， 3.26(1H，dd，J 12，3.5Hz)，3.11(1H，t，J 8.5Hz)，3.06(1H，d，7Hz)，3.04(1H， dd，J 14，1.5Hz)，2.74(1H，t，J 11.5Hz)，2.57(1H，dd，J 16，6Hz)和1.42(3H， d，J 7Hz)；HPLC(50％至80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵] 235nm XTERRA 2.0mL/分钟)1.14分钟。

实施例74

(4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

(4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯是由(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯(10mg)和N-氯代琥珀酰亚胺，根据实施例73描述的方法来制备的， 得到产物，为黄色油(2.1mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.79(1H，t，J 1 Hz)，7.13(1H，q J 1.5Hz)，4.28(2H，m)，3.98(1H，m)，3.90(1H，m)，3.02(1H， dd，J 16.5，9Hz)，2.66(1H，m)，2.53(1H，dd，J 16，6Hz)，1.48(9H，s)和1.22 (3H，d，J 7Hz)。

(4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴是由 (4R，9aR)-7-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯，根据实施例73描述的方法来制备的，得到产物，为褐色油(0.9mg)； NMRδH(400MHz，CDCl3)7.87(1H，m)，7.25(1H，m)，4.59(1H，m)，4.32 (1H，m)，3.39(1H，dd，J 12，3.5Hz)，3.22-3.13(2H，m)，2.83(1H，t，J 12Hz)， 2.62(1H，dd，J 16.5，6.5Hz)和1.47(3H，d，J 7.5Hz)；HPLC(50％至80％ 梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]235nm XTERRA 2.0mL/分钟) 1.03分钟。

实施例75

(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯

(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯是由(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔 丁酯(10mg)和N-碘代琥珀酰亚胺，根据上面实施例73描述的方法来制 备的，得到产物，为黄色油(2.3mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)8.01(1H， t，J 1Hz)，7.38(1H，q，J 1.5Hz)，4.25(2H，m)，3.97(1H，m)，3.88(1H，m)， 3.01(2H，dd，J 16.5，9Hz)，2.62(1H，m)，2.53(1H，dd，J 16.5，6.5Hz)，1.48 (9H，s)和1.21(3H，d，J 7Hz)；MS，实测：e/z+416，360(M+1，M-tBu)。

(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴是由 (4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯，根据上面实施例73描述的方法来制备的，得到产物，为褐色油(1.0 mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)8.09(1H，t，J 1Hz)，7.50(1H，q，J 1.5Hz)， 4.59(1H，m)，4.32(1H，tdd，J 12，6，3.5Hz)，3.22-3.12(3H，m)，2.83(1H，t，J 12Hz)，2.62(1H，dd，J 16.5，6Hz)和1.47(3H，d，J 7.5Hz)；HPLC(50％至 80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]235nm XTERRA 2.0mL/分 钟)1.34分钟。

实施例76

(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

(4R，9aR)-7-甲酰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

在氩气下，向(4R，9aR)-7-碘-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-羧酸叔丁酯(575mg)溶于四氢呋喃(6mL)而得到搅拌溶液中，滴加 异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(2M，1.39mL)。将混合物搅拌1小时，然后 滴加二甲基甲酰胺(0.30mL)。将混合物搅拌2小时，然后在氯化铵水溶 液(20mL)和乙酸乙酯(2×20mL)之间分配。合并的有机提出物用盐水洗 涤，用硫酸镁干燥并且真空浓缩。剩余物由急骤柱色谱法[SiO2；异己烷- 乙酸乙酯(3∶1)]纯化，得到(4R，9aR)-7-甲酰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为黄色泡沫(347mg)。

(4R，9aR)-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯

向(4R，9aR)-7-甲酰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯(347mg)溶于乙醇(10mL)而得到的搅拌溶液中，加入硼氢化 钠(43mg)。将混合物搅拌3小时，然后在水(20mL)和二氯甲烷(2×20 mL)之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且真空浓 缩。剩余物由急骤柱色谱法(SiO2；乙酸乙酯)纯化，得到(4R，9aR)-7-羟甲 基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为浅黄色 泡沫(221mg)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.77(1H，m)，7.25(1H，q，J 1.5 Hz)，4.48(2H，s)，4.32(1H，m)，4.20(1H，m)，3.97(1H，m)，3.90(1H，m)，3.02 (2H，dd，J 16，9Hz)，2.65(1H，m)，2.53(1H，dd，J 16，6.5Hz)，1.98(1H，m)， 1.48(9H，s)和1.23(3H，d，J 6.5Hz)；MS，实测：(e/z)+320，264(M+1， M-tBu)。

(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

向(4R，9aR)-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯(30mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液中，加入氢化钠 (60％，6mg)。将混合物振动25分钟，然后加入乙基碘(0.015mL)。将混合 物振动18小时，然后加入另一份氢化钠(6mg)。将混合物加热至60℃， 并且振动18小时。将混合物冷却至室温，然后在盐水(10mL)和二氯甲烷 (10mL)之间分配。有机层用硫酸镁水溶液洗涤，并且真空浓缩。剩余物由 反相制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C18 6μm 60 30mm×300mm柱，在 254nm UV检测，移动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％ 甲醇至100％，0至10分钟，然后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化， 黄色油(13mg)。将该油溶解于DCM(1mL)和TFA(1mL)中。将混合物放 置2小时，然后真空浓缩，得到(4R，9aR)-7-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a- 六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐，为黄色胶(35mg)；NMRδH (400MHz，DMSO-d6)9.36(1H，m)，8.90(1H，m)，7.76(1H，s)，7.48(1H，s)， 4.48(1H，dt，J 11，6.5Hz)，4.29(2H，s)，4.25(1H，m)，3.45(2H，q，J 6.5Hz)， 3.39(1H，dd，J 12.5，3.5Hz)，3.27(1H，d，J 13Hz)，3.21(1H，t，J 8.5Hz)，3.17 (1H，m)，2.94(1H，m)，2.78(1H，dd，J 16.5，6Hz)，1.34(3H，d，J 7Hz)和1.12 (3H，t，J 7Hz)；HPLC(20％至50％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵] 260nm XTERRA 2.0mL/分钟)1.52分钟。

实施例77

(4R，9aR)-7-苄氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

(4R，9aR)-7-苄氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐是由(4R，9aR)-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(30mg)和苄基溴(0.022mL)，根据上面对于实施 例76所述的程序而制备的，得到产物，为黄色胶(36mg)；NMRδH(400 MHz，DMSO-d6)9.35(1H，m)，8.90(1H，m)，7.79(1H，d，J 1.5Hz)，7.50(1H， d，J 1.5Hz)，7.38-7.26(5H，m)，4.51(2H，s)，4.48(1H，m)，4.38(2H，s)，4.26 (1H，tdd，J 12，6，3.5Hz)，3.39(1H，dd，J 12.5，3.5Hz)，3.27(1H，d，J 13Hz)， 3.21(1H，t，J 8Hz)，3.17(1H，m)，2.94(1H，m)，2.77(1H，dd，J 17，6Hz)和 1.34(3H，d，J 7Hz)；HPLC(50％至80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol 乙酸铵]265nm XTERRA 2.0mL/分钟)1.53分钟。

实施例78

(4R，9aR)-7-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 二-三氟乙酸盐

向0℃的(4R，9aR)-7-羟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-羧酸叔丁酯(80mg)溶于DCM(3mL)而得到的溶液中，滴加二乙 氨基三氟化硫(0.066mL)。将混合物搅拌3小时，然后加入另一份二乙氨 基三氟化硫(0.033mL)。将混合物搅拌30分钟，然后在碳酸氢钠水溶液(10 mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并 且真空浓缩。剩余物由反相制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C 18 6μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检测，移动相95∶5甲醇∶水和10 mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％，0至10分钟，然后100％甲醇 至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到淡黄色油(15mg)。将该油溶解于DCM (1mL)和TFA(1mL)中，放置1小时，然后真空浓缩，得到(4R，9aR)-7-甲 氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐，为 黄色油(25mg)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.33(1H，m)，8.88(1H，m)， 7.76(1H，d，J 1Hz)，7.45(1H，d，J 1Hz)，4.47(1H，dt，J 12.5，7Hz)，4.25(2H， s)，4.23(1H，m)，3.38(1H，dd，J 12，3.5Hz)，3.26(1H，d，J 13Hz)，3.24(3H，s)， 3.19(1H，t，J 8Hz)，3.16(1H，m)，2.93(1H，m)，2.76(1H，dd，J 17，6Hz)和 1.33(3H，d，J 7Hz)。MS，实测：e/z+234(M+1)。

实施例79

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴二-三氟乙酸盐

(4R，9aR)-7-羟基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸 叔丁酯

在氮气下，向-100℃的(4R，9aR)-7-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(0.50g)溶于乙醚(35mL)而得到的溶 液中，顺序地滴加三异丙基硼酸酯(0.607mL)，然后叔丁基锂溶液(1.5M， 1.04mL)。将混合物搅拌10分钟，温热至-78℃，搅拌10分钟，然后温热 至-20℃。滴加乙酸(0.33mL)和水(0.33mL)的混合物，接着滴加过氧化 氢水溶液(27％，0.25mL)。将混合物温热至室温，搅拌2小时，然后在偏 亚硫酸氯钠水溶液(30mL)和乙酸乙酯(30mL)之间分配。将有机相用盐 水洗涤，用硫酸镁干燥并且真空浓缩，得到黄色油。该油由急骤柱色谱法 [SiO2；乙酸乙酯-异己烷(1∶1)→(3∶2)]纯化，得到(4R，9aR)-7-羟基-4-甲 基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为黄色泡沫(0.21 g)；NMRδH(400MHz，CDCl3)7.51(1H，d，J 2.5Hz)，6.96(1H，d，J 2.5Hz)， 4.20(2H，m)，3.88(1H，tdd，J 8，7，3.5Hz)，3.04(1H，m)，2.96(1H，dd，J 16， 8.5Hz)，2.66(1H，m)，2.49(1H，dd，J 16，7Hz)，1.47(9H，s)和1.18(3H，d，J 6.5Hz)；HPLC(20％至50％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]250 nm XTERRA2.0mL/分钟)7.16分钟。

(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴二-三氟乙酸盐

向(4R，9aR)-7-羟基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧 酸叔丁酯(51mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)而得到的溶液中，加入氢 化钠(60％，14mg)。将混合物振动2分钟，然后加入环丙基甲基溴(0.033 mL)。将混合物振动18小时，然后在二氯甲烷(5mL)和氯化铵水溶液(5 mL)之间分配。真空浓缩有机层。剩余物由反相制备HPLC(Prep Nova-Pak HR C18 6μm 60 30mm×300mm柱，在254nm UV检测，移动相95∶5 甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度：50％甲醇至100％，0至10分钟，然 后100％甲醇至13分钟，20mL/分钟)纯化，得到黄色油。将该油溶解于 DCM(1mL)和TFA(1mL)中。将混合物放置1小时，然后真空浓缩，得 到(4R，9aR)-7-环丙基甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴二-三氟乙酸盐，为褐色油(30mg)；NMRδH(400MHz，DMSO-d6)9.31 (1H，m)，8.85(1H，m)，7.46(1H，d，J 2.5Hz)，7.36(1H，m)，4.40(1H，dt，J 12， 7Hz)，4.19(1H，tdd，J 11.5，6，3.5Hz)，3.76(2H，d，J 6.5Hz)，3.36(1H，dd，J 11.5，2.5Hz)，3.25(1H，d，J 13Hz)，3.17(1H，dd，J 17，9Hz)，3.13(1H，m)， 2.91(1H，q，J 11Hz)，2.74(1H，dd，J 17，6Hz)，1.31(3H，d，J 7Hz)和1.18 (1H，m)；HPLC(20％至50％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]250 nm XTERRA 2.0mL/分钟)2.76分钟。

实施例80

(4R，9aR)-7-氟-4，8-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

向0.068g(4R，9aR)-7-氟-8-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于3mL二氯甲烷而得到的溶液中，加入0.0995g 四溴甲烷和0.0786g三苯膦，并且将混合物在环境温度下搅拌2.5小时。 浓缩反应混合物，并且剩余物由硅胶色谱法用庚烷∶乙酸乙酯(1∶1)的混 合物洗脱，得到0.0695g微黄色油。将该油溶解于1mL四氢呋喃中，并 且加入3.0mg乙酸钯。向得到的混合物中，加入0.05mL聚甲基氢硅氧 烷，并且将混合物在室温下搅拌0.5小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯 之间分配。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物溶解于 0.60mL三氟乙酸中，并且在室温下搅拌0.5小时。蒸发溶剂，并且剩余 物由硅胶色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶氨(25％的水溶液)(9∶1∶0.1)洗脱 而纯化，得到0.032g(4R，9aR)-7-氟-4，8-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴，为微黄色油。

ISP-MS：m/e＝222.3([M+H+])。

中间体

(4R，9aR)-7-氟-8-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 羧酸叔丁酯

向0.800g(4R，9aR)-7-氟-8-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯(中间体i，实施例54-61)溶于15mL四氢呋喃而 得到的溶液中，加入0.052g硼氢化锂，并且将混合物在室温下搅拌0.5 小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用水洗涤两次， 用硫酸钠干燥，并且蒸发。将剩余物硅胶色谱法用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶ 2)洗脱，得到0.56g(4R，9aR)-7-氟-8-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯，为无色泡沫。

ISP-MS：m/e＝338.2([M+H+])。

实施例81

(4R，9aR)-(7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-基)-甲醇

将0.040g(4R，9aR)-7-氟-8-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯加入至1mL的2M盐酸的二噁烷溶液而得到的混合 物保持在室温下18小时。蒸发溶剂，并且剩余物由硅胶色谱法用二氯甲 烷∶甲醇∶氨(25％的水溶液)(9∶1∶0.1)洗脱而纯化。收集产物部分， 并且蒸发，得到0.0215g的浅黄色泡沫。

ISP-MS：m/e＝238.4([M+H+])。

实施例82

(4R，9aR)-7-氟-8-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴

向0.116g(4R，9aR)-7-氟-8-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯溶于2mL二甲基甲酰胺而得到的溶液中，加入 0.050g氢化钠(55％的油悬浮液)和0.146g甲基碘。将混合物在室温下搅 拌20小时。将反应混合物水和乙酸乙酯之间分配。蒸发有机相，并且剩 余物由硅胶色谱法用庚烷：乙酸乙酯洗脱而纯化，得到0.113g浅黄色油。 将该油溶解于1mL三氟乙酸中，并且在室温下保持1小时。蒸发溶剂， 并且剩余物硅胶色谱法用二氯甲烷∶甲醇∶氨(25％的水溶液)(9∶1∶ 0.1)洗脱而纯化，得到0.074g(4R，9aR)-7-氟-8-甲氧基甲基-4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴，为黄色油。

ISP-MS：m/e＝252.3([M+H+])。

实施例83

(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-甲醛肟

按照类似于实施例58的方式，由(4R，9aR)-7-氟-8-甲酰基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和羟基胺盐酸盐开始，制 备(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-甲醛肟。m.p.： 194.6-196.7℃。

实施例84

(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-甲醛O-甲 基-肟

按照类似于实施例58的方式，由(4R，9aR)-7-氟-8-甲酰基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁酯和O-甲基羟基胺盐酸盐 开始，制备(4R，9aR)-7-氟-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-8-甲醛 O-甲基-肟。

ISP-MS：m/e＝265.3([M+H+])。

                         实施例A

可以按照常规方式制备含有下列组分的片剂：   组分   每片   通式I的化合物   10.0-100.0mg   乳糖   125.0mg   玉米淀粉   75.0mg   滑石   4.0mg   硬脂酸镁   1.0mg

                         实施例B

可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：   组分   每胶囊   通式I的化合物   25.0mg   乳糖   150.0mg   玉米淀粉   20.0mg   滑石   5.0mg

                     实施例C

注射液可以具有如下组成：   通式I的化合物   3.0mg   明胶   150.0mg   苯酚   4.7mg   注射溶液用水   加至1.0ml