发明背景

核激素受体是一类曾被称作“配位依赖性转录因子”的进化保守 的细胞内受体蛋白质。Evans等人SCIENCE，240：889(1988)。该核 激素受体基因总科为糖皮质激素(例如氢化可的松，皮质酮，可的松)， 雄性激素，盐皮质激素(例如醛固酮)，孕酮，雌激素，和甲状腺激素 的结构相关受体蛋白质编码。也包括在核受体的这一总科内的是维生 素D，视黄酸，9-顺视黄酸，和同源配体还没有确认的那些受体(“孤独 受体”)的受体蛋白质，Ribeiro等人，Annual.Rev.Med.，46： 443-453(1995)。甾类激素受体代表了核激素受体总科的一个亚组。根 据以其天然状态与受体配合的同源配体来命名，该甾类激素核受体包 括糖皮质激素受体(GR)，雄激素受体(AR)，盐皮质激素受体(MR)，雌 激素受体蛋白(ER)，和孕酮受体(PR)。Tenbaum等人，Int.J.Biochem. Cell.Bio.，29(12)：1325-1341(1997)。

与膜结合的受体相比，核激素受体在配位体进入细胞后与之相 遇。一旦配体结合发生，配体-受体复合物调节在细胞核内的靶基因的 转录。例如，大多数无配体的核受体是与细胞质中的热激蛋白(hsps) 以复合物相结合。在循环激素进入该细胞中之后，结合将引起在受体 中构象变化，使受体从hsp上离解。配体结合的受体移位到核中，在 其中它们作为单体和杂-和均-二聚体结合于在靶基因的启动子区域中 的特殊激素响应元件(HREs)。HRE-受体配合物然后进而调节附近定位 的基因的转录。(参见Ribeiro等，supra.)。另一方面，甲状腺激素 受体(TRs)和其它非甾类受体如维生素D受体(VDR)和视黄酸受体(RAR) 在hsps和/或同源配体不存在下结合于它们各自的HRE。从循环中释 放的激素会进入细胞，在细胞核中结合于这些受体，它进而杂二聚为 其它的核受体，如9-顺视黄酸(RXR)。与甾类激素核受体一样，在配 体结合之后，结合配体的受体复合物再次调节相邻基因的转录。

盐皮质激素和糖皮质激素借助于它们在内环境稳定(homeostasis) 的生长、发展和维护中的不同作用，对于多种生理机能施加深远的影 响。该作用是由MR和GR媒介的，两者在它们各自的DNA结合区域中 共有约94％同源性，和在它们各自配体结合域中共有约57％同源性。 Kino等人，J.of Endocrinology，169，437-445(2001)。在内脏组 织中，如肾和肠，MR响应于醛固酮来调节钠潴留，钾排泄，和水平衡。 另外，在脑中的MR表达似乎在神经元兴奋性的控制中，在下丘脑-垂 体-肾上腺轴的负反馈调节中，和在动作特性的认知方面起着作用。 Castren等人，J.of Neuroendocrinology，3，461-466(1993)。GR(它 在几乎所有的组织和器官系统中普遍地表达)对于中枢神经系统功能 的完整性以及心血管、代谢和免疫内环境稳定的维持是重要的。Kino 等人，J.of Endocrinology，169，437-445(2001)。

醛固酮水平的升高，或盐皮质激素受体的过分刺激，都与几种病 理病症或病理疾病状态有关联，其中包括康恩综合征，原发性和继发 性醛固酮过多症，增加的钠潴留，增加的镁和钾排泄(多尿)，增加的 水潴留，高血压(分离的心脏收缩和合并的心脏收缩/心脏舒张)，心律 不齐，心肌纤维化，心肌梗塞，巴特综合征，和与过量儿茶酚胺水平 有关的病症。Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，2nd Ed.，pp.366- 381，(1988)；和Brilla等，Journal of Molecular and Cellular Cardiology，25(5)，pp.563-575(1993)。另外，升高的醛固酮水平 增加充血性心力衰竭(CHF)的机会。在CHF中，衰竭的心脏会响应对于 CHF所观察到的血流和血压的伴随性减少，在其它器官中触发激素机 制。尤其，肾会激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)而引起肾上 腺产生更多的醛固酮，进而促进水和钠潴留，钾损失，和进一步水肿。 虽然历史上人们相信参与到CHF的病因中的醛固酮仅仅是由于它的盐 保留作用所引起，但是最近的研究已显示了对于在肾腺外的组织和器 官中升高醛固酮水平，会涉及到心肌和血管纤维化、直接血管损坏和 压力感受器功能紊乱。Pitt等，New Eng.J.Med.，341：709- 717(1999)。这些发现是特别重要的，因为曾经认为完全地阻止醛固酮 产生的血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂现在被认为仅仅短暂地抑制醛 固酮产生，这已经在包括心和脉管系统在内的肾腺外的组织中显示出 其发生。Weber，New Eng.J.Med.，341：753-755(1999)；Fardella 和Miller，Annu.Rev.Nutr.，16：443-470(1996)。

在CHF中经由MR起作用的醛固酮的影响已经在最近完成的 RALES(随机螺甾内酯评价研究(Randomized Aldactone Evaluation Study))中得到证实。Pitt等，New Eng.J.Med.，341：709- 717(1999)。RALES研究说明，AldactoneTM(螺甾内酯)，一种众所周 知的竞争性MR拮抗剂，与标准CHF治疗相结合使用，可使心脏相关的 死亡率降低30％和在患有晚期的CHF的患者中使住院治疗频率减少 35％。然而，螺甾内酯治疗也与伴随性的副作用有关，如胃出血，腹泻， 氮血症，胃酸过多代谢性酸中毒，4型肾小管酸中毒，恶心，男性乳房 增大症，勃起功能障碍，高钾血症，和月经不调。因此，盐皮质激素 受体代表了CHF治疗单独，或其与传统的CHF治疗如血管扩张剂(ACE 抑制剂)，影响肌肉收缩力药(地高辛)，利尿剂，或β阻断剂相结合的 有用靶点。结合于盐皮质激素受体和调节受体活性但没有目前治疗的 伴随性副作用的那些分子，优选非甾类，是特别理想的。

最后，已出版的国际PCT申请WO 02/17895公开，醛固酮拮抗剂 可用于治疗患有一种或多种认知功能紊乱的患者，该病症包括但不限 于精神病，认知病症(如记忆紊乱)，心境病症(如抑郁症和双相性精神 障碍)，焦虑症，和人格障碍。尤其，Smythe等人，Pharm.Biochem and Behav.，(1997)；56(3)；507-513和Young等人，Arch.Gen. Psychiatry，(2003)；60；24-28，分别地报道：盐皮质激素受体， 和MR活性的调节，牵涉到忧虑和严重的抑郁症。另外，Sasano等人， Anticancer Research，17；2001-2007(1997)报道MR的表达与乳腺 癌的分化有关。因此MR调节剂也可用于治疗癌，尤其乳腺癌。

糖皮质激素(例如氢化可的松，皮质酮，和可的松)，和糖皮质激 素受体，也在各种病理性病症或病理疾病症状的病因中有牵连。例 如，氢化可的松分泌不足与爱迪生病的病因有关并导致肌无力，皮肤 的增加的黑色素色素沉着，体重减轻，低血压，和低血糖。

另一方面，糖皮质激素的过量或延长分泌与库欣综合征相关和也 可导致肥胖病，高血压，葡萄糖不耐受，高血糖症，糖尿病，骨质疏 松症，多尿症，和烦渴。Hadley，M.E.，ENDOCRINOLOGY，2nd Ed.， pp.366-381，(1988)。此外，Coghlan等人，美国专利No.6,166,013， 2000年12月26日公布，公开了GR选择性试剂能够调节GR活性和因 此可用于治疗发炎，组织排斥，自免疫性，恶性肿瘤如白血病和淋巴 瘤，库欣综合征，急性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，风湿 热，结节性动脉周围炎，肉芽肿的多动脉炎，骨髓细胞系的抑制，免 疫增殖/凋亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇过多症，Th1/Th2细胞因子 平衡的调节，慢性肾脏疾病，中风和脊髓损伤，高钙血症，高血糖症， 急性肾上腺机能不全，慢性原发性肾上腺机能不全，继发性肾上腺机 能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小板减少症，和利特尔综 合征。Coghlan等人也公开，GR调节剂尤其可用于牵涉到系统性发炎 的疾病，如炎症性肠病，系统性红斑狼疮，多关节炎性(polyartieis) 结节，韦格内氏肉芽肿病，巨细胞关节炎，类风湿性关节炎，骨关节 炎，枯草热，过敏性鼻炎，荨麻疹，血管神经性水肿，慢性阻塞性肺 病，哮喘，腱炎，粘液囊炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，自身免疫 慢性活动型肝炎，器官移植，肝炎，和肝硬化；和GR调节化合物已经 用作免疫刺激剂，阻抑剂，和用作伤口愈合和组织修复剂。

另外，Coghlan等人公开，GR调节剂也可在各种局部疾病中有用 处，如发炎的头皮脱发，脂膜炎，牛皮癣，盘状红斑狼疮，发炎囊肿， 特异性皮炎，坏疽性脓皮病，寻常天疱疮，大疱的类天疱疮，系统性 红斑狼疮，皮肤肌炎，嗜曙红粒细胞增多的筋膜炎，复发性多软骨炎， 炎症性血管炎，肉状瘤病，斯威特疾病，1型活动性麻疯病，毛细血管 瘤，接触性皮炎，特异性皮炎，扁平苔癣，剥脱性皮炎，结节性红斑， 痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，和皮肤T细胞淋 巴瘤。

最后，GR调节剂也可用于治疗呼吸障碍，如肺气肿，和神经炎性 病症，如多发性硬化症和阿尔茨海默氏病。

因此，很显然，对甾类激素核受体，尤其对MR和/或GR，有亲合 性的配体，能够用于调节(即抑制，拮抗，激动，部分地拮抗，部分地 激动)受体活性和靶基因表达，因此影响与甾类激素水平和/或甾类激 素受体活性的改变有关的多种生理机能。在这方面，此类配体能够用 于治疗对甾类激素核受体调节敏感的各种病理性病症。

几种本领域参考文献公开了三环衍生物分子，它尤其可用作照相 偶联和显影剂，血栓素A2调节剂，和用作组胺H2拮抗药。此外，三环 衍生物化合物也已公开为具有药理学实用性，尤其用作抗抑郁药和消 炎药。然而令人吃惊地，根据本发明，申请人已经发现了对甾类激素 核受体和特别对MR和GR有亲合性的一系列三环化合物，特别地二苯 并环庚烷，dibenzoxapine，dibenzazapine和dibenzthiepine衍生 物。此类化合物能够调节受体活性，因此，可用于治疗与甾类激素水 平和/或与甾类激素核受体活性的改变有关的病理性病症。作为进一步 的实施方案，本发明也提供新型系列的新型非甾族三环化合物，它显 示出甾类激素核受体亲合性和调节活性。此类方法和化合物能够解决 对于安全和有效药物干预的长期和持续的需求，但没有甾族型药物的 伴随性副作用。甾类激素相关性病症的治疗因此得到进一步拓展。

下面的参考文献描述了目前与本发明有关的现有技术状态的例 子。

美国专利No.4,282,233公开了作为H2拮抗剂的三环分子(即 Loratadine(ClaritinTM))。

美国专利No.4,999,363(和同族专利)公开了作为血栓素A2拮抗 药的三环分子。

美国专利No.5,378,701和5,478,840和5,607,955公开了作为 血管紧张素II拮抗剂的三环分子。

US专利No.6,362,188 B1公开了作为法呢基蛋白质转移酶抑制剂 的三环分子。

已出版的国际PCT申请WO 99/33786公开了作为消炎药的三环丙 酰胺衍生物分子。

已出版的国际PCT申请WO 96/19458和美国专利No 5,696,130； 5,994,544；6,017,924，和6,121,450公开了作为类固醇激素受体调 节剂的喹啉衍生物类似物。

已出版的国际PCT申请WO 00/06137和美国专利No.6,166,013 公开了作为糖皮质激素受体调节剂的三苯基甲烷化合物。

美国专利No.6,147,066公开了用于治疗药物停用综合征的抗-盐 皮质激素受体化合物。

美国专利No 6,008,210和6,093,708公开了螺甾内酯化合物， 如螺甾内酯和epoxymexrenone，对于盐皮质激素受体有亲合性，可用 于心肌纤维化的治疗。

美国专利No.5,024,912公开了作为电子照相用光敏试剂的5H二 苯并(A，D)环庚烯叉基和5H二苯并(A，D)环庚烷叉基衍生物。

美国专利No.4,741,976，4,539,507，5,093,210，和5,166,022 公开了三环分子在电致发光设备中的使用。

发明概述

本发明涉及这样一个发现，即如以下所定义的本发明的三环化合 物是甾类激素核受体的调节剂。因此，本发明提供了治疗对甾类激素 核受体调节敏感的病理症状的方法，包括对需要它的患者施用有效量 的以下结构式的化合物：

                             式I

其中，

A，B，和C各自独立地表示芳基，杂环，或苯并稠合的-杂环；

X和Y一起表示-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-S-， -S-CH2-，-CH2-SO-，-SO-CH2-，-CH2-SO2-，-SO2-CH2-，-CH2-NR10-， -NR10-CH2-，-NR10-CO-，-CO-NR10-，或以下结构式的基团

或

其中W和Z各自独立地表示氢，氟，或氯；W’和Z’各自独立地表示氢， 氟，氯，或甲基；和Q表示NH，O，S，或CH2；

表示单或双键；

R1表示氢，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，氧代，(C1-C6)烷基， (C-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基， (C2-C6)炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基， C(CF3)2OH，SO2NH2，SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，N(CH3)SO2CH3，NR9R10， CH2NH(OH)，CH2NH(SO2R11)，NHCOR12，COR12，CHNR13，OR14，SR14，(C3-C7) 环烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的 芳基，杂环，取代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的 杂环；

条件是当“C”表示芳基时，R1不是氧，(C2-C6)链烯基，或(C2-C6) 炔基；

R2至R8各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6) 链烯基，(C2-C6)炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基， C(CF3)2OH，SO2NH2，SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，NR9R10，CH2NH(OH)， CH2NH(SO2R11)，NHCOR12，COR12，CHNR13，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基， 芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基，(C1-C4)烷基-芳基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或 (C1-C4)烷基-取代的杂环；

条件是当“A”，“B”，或“C”表示芳基时，R2至R7中每一个不是 (C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；

R9在每一种情况下独立地表示氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， (C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基， (C3-C7)环烷基，NH-(C1-C6)烷基胺，N，N-(C1-C6)二烷基胺，芳基，取 代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代 的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环；

R10在每一种情况下独立地表示氢或(C1-C6)烷基或R9和R10与它们 所键接的氮原子一起，形成取代的或未取代的杂环基团；

R11在每一种情况下独立地表示氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷 基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代的杂环，(C1-C4)烷基 -杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环；

R12在每一种情况下独立地表示氢，氨基，(C1-C6)烷基，羟基(C1- C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧 基，(C3-C7)环烷基，NH-(C1-C6)烷基胺，N，N-(C1-C6)二烷基胺，芳基， 取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取 代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环；

R13在每一种情况下独立地表示OH，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基， 芳基，杂环，或取代的芳基或杂环；

R14在每一种情况下独立地表示(C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基， 酰基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代的杂 环，(C1-C4)烷基-杂环，(C1-C4)烷基-取代的杂环，或(C1-C4)烷基-(C3-C7) 环烷基；

或它们的可药用的盐。

此类病症的例子包括康恩综合征，原发性和继发性醛固酮过多 症，增加的钠潴留，增加的镁和钾排泄(多尿)，增加的水潴留，高血 压(分离的心脏收缩的和合并的心脏收缩的/心脏舒张的)，心律不齐， 心肌纤维化，心肌梗塞，巴特综合征，与过多的儿茶酚胺水平有关的 病症，心脏舒张的和心脏收缩的充血性心力衰竭(CHF)，外周血管疾 病，糖尿病性肾病，有水肿和腹水的肝硬化，食管脉管曲张，艾迪生 病，肌无力，增加的皮肤黑色素沉着，体重减轻，低血压，低血糖， 库欣综合征，肥胖病，高血压，葡萄糖不耐受，高血糖症，糖尿病， 骨质疏松症，多尿症，烦渴，炎症，自身免疫病症，与器官移植有关 的组织排斥，恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤，急性肾上腺机能不全，先 天性肾上腺增生症，风湿热，结节性多动脉炎，肉芽肿的多动脉炎， 骨髓细胞系的抑制，免疫增殖/凋亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇过多 症(hypercortisolemia)，Th1/Th2细胞因子平衡的调节，慢性肾脏 疾病，中风和脊髓损伤，高钙血症，高血糖症，急性肾上腺机能不全， 慢性原发性肾上腺机能不全，继发性肾上腺机能不全，先天性肾上腺 增生症，脑水肿，血小板减少症，和利特尔综合征，系统性发炎，炎 症性肠病，系统性红斑狼疮，盘状红斑狼疮，多关节炎性结节，韦格 内氏肉芽肿病，巨细胞关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，枯草热， 过敏性鼻炎，接触性皮炎，特异性皮炎，剥脱性皮炎，荨麻疹，血管 神经性水肿，慢性阻塞性肺病，哮喘，腱炎，粘液囊炎，克罗恩氏病， 溃疡性结肠炎，自身免疫慢性活动型肝炎，肝炎，肝硬化，发炎性头 皮脱发，脂膜炎，牛皮癣，发炎囊肿，坏疽性脓皮病，寻常性天疱疮， 大疱性类天疱疮，皮肤肌炎，嗜曙红细胞的筋膜炎，复发性多软骨炎， 炎症性血管炎，肉状瘤病，斯威特疾病，1型活动性麻疯病，毛细血管 瘤，扁平苔癣，结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解， 多形性红斑，皮肤T细胞淋巴瘤，肺气肿，阿尔茨海默氏病，和多发 性硬化症。

作为特别的方面，本发明提供了治疗对盐皮质激素或糖皮质激素 受体调节敏感的病理性病症的方法，包括对需要治疗的患者施用有效 量的结构式I的化合物，正如这里和上文更充分描述的那样。作为更 特别的方面，本发明提供了治疗对于盐皮质激素或糖皮质激素受体拮 抗作用敏感的病理性病症的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量 的结构式I的化合物，如这里和上文中所述。作为甚至更特别的方面， 本发明提供了治疗心脏收缩性的和/或心脏舒张性的充血性心力衰竭 或炎症或类风湿性关节炎的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量 的结构式I的化合物，正如这里和以上所述。

对应于结构式I的某些三环化合物被认为是新型的和，因此，构 成本发明的另一个实施方案。照这样，本发明还提供了结构式I的新 型化合物：

                             式I

其中，

A，B，和C各自独立地表示芳基，杂环，或苯并稠合的杂环；

X和Y一起表示-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-S-， -S-CH2-，-CH2-SO-，-SO-CH2-，-CH2-SO2-，-SO2-CH2-，-CH2-NR10-， -NR10-CH2-，-NR10-CO-，-CO-NR10-，或以下结构式的基团

或

其中W和Z各自独立地表示氢，氟，或氯；W’和Z’各自独立地表示氢， 氟，氯，或甲基；和Q表示NH，O，S，或CH2；

表示单或双键；

R1表示卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，C(CF3)2OH， SO2NH2，SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，N(CH3)SO2CH3，NR9R10，CH2NH(OH)， CH2NH(SO2R11)，NHCOR12，COR12，CHNR13，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基， 芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂 环，取代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环；

条件是当“C”表示芳基时，R1不是氧，(C2-C6)链烯基，或(C2-C6) 炔基；

进一步条件是当“C”表示苯并稠合的-杂环时，则R1也可表示氢；

R2至R8各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6) 链烯基，(C2-C6)炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基， C(CF3)2OH，SO2NH2，SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，NR9R10，CH2NH(OH)， CH2NH(SO2R11)，NHCOR12，COR12，CHNR13，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基， 芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或 (C1-C4)烷基-取代的杂环；

条件是当“A”，“B”，或“C”表示芳基时，R2至R7中每一个不是 (C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；

进一步条件是当“C”表示苯环和R1表示卤素时，则R2和R3中的至 少一个不是氢，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，CHF2，或CF3；

进一步条件是当“C”表示六员环和R1表示氰基，氨基，NR9R10，或 NHCOCH3以及R2和R3各自是氢时，则R1不在该六员环的4-位上键接；

进一步条件是当“C”表示六员环和R1表示硝基，以及R2和R3各自 是氢时，则R1不在六员环的2、4或6-位上键接；

R9在每一种情况下独立地表示氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， (C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基， (C3-C7)环烷基，NH-(C1-C6)烷基胺，N，N-(C1-C6)二烷基胺，芳基，取 代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代 的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环；

R10在每一种情况下独立地表示氢或(C1-C6)烷基或R9和R10与它们 所连接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环基团；

R11在每一种情况下独立地表示氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，取代芳基，(C1-C4)烷基 -芳基，(C1-C4)烷基-取代芳基，杂环，取代杂环，(C1-C4)烷基-杂环， 或(C1-C4)烷基取代的杂环；

R12在每一种情况下独立地表示氢，氨基，(C1-C6)烷基，羟基(C1- C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧 基，(C3-C7)环烷基，NH-(C1-C6)烷基胺，N，N-(C1-C6)二烷基胺，芳基， 取代芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取代 杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基取代的杂环；

R13在每一种情况下独立地表示OH，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基， 芳基，杂环，或取代芳基或杂环；

R14在每一种情况下独立地表示(C3-C7)环烷基，芳基，取代芳基， 酰基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代芳基，杂环，取代的杂环， (C1-C4)烷基-杂环，(C1-C4)烷基-取代杂环，或(C1-C4)烷基-(C3-C7)环 烷基；

或它们的可药用的盐。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对甾类激素核受体调节 敏感的病理性病症的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的结构 式I的新型化合物，或其可药用的盐，正如这里和上文更充分描述的 那些。此类病症的例子包括康恩综合征，原发性和继发性醛固酮过多 症，增加的钠潴留，增加的镁和钾排泄(多尿)，增加的水潴留，高血 压(分离的心脏收缩的和合并的心脏收缩的/心脏舒张的)，心律不齐， 心肌纤维化，心肌梗塞，巴特综合征，与过多的儿茶酚胺水平有关的 病症，心脏舒张的和心脏收缩的充血性心力衰竭(CHF)，外周血管疾 病，糖尿病性肾病，有水肿和腹水的肝硬化，食管脉管曲张，艾迪生 病，肌无力，增加的皮肤黑色素沉着，体重减轻，低血压，低血糖， 库欣综合征，肥胖病，高血压，葡萄糖不耐受，高血糖症，糖尿病， 骨质疏松症，多尿症，烦渴，炎症，自身免疫病症，与器官移植有关 的组织排斥，恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤，急性肾上腺机能不全，先 天性肾上腺增生症，风湿热，结节多性动脉炎，肉芽肿的多动脉炎， 骨髓细胞系的抑制，免疫增殖/凋亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇过多 症，Th1/Th2细胞因子平衡的调节，慢性肾脏疾病，中风和脊髓损伤， 高钙血症，高血糖症，急性肾上腺机能不全，慢性原发性肾上腺机能 不全，继发性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小 板减少症，和利特尔综合征，系统性炎症，炎症性肠病，系统性红斑 狼疮，盘状红斑狼疮，多关节炎性结节，韦格内氏肉芽肿症，巨细胞 关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，枯草热，过敏性鼻炎，接触性 皮炎，特异性皮炎，剥脱性皮炎，荨麻疹，血管神经性水肿，慢性阻 塞性肺病，哮喘，腱炎，粘液囊炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，自 身免疫慢性活动型肝炎，肝炎，肝硬化，炎性头皮脱发，脂膜炎，牛 皮癣，发炎囊肿，坏疽性脓皮病，寻常性天疱疮，大疱性类天疱疮， 皮肤肌炎，嗜曙红细胞筋膜炎，复发性多软骨炎，炎症性血管炎，肉 状瘤病，斯威特疾病，1型活动性麻疯病，毛细血管瘤，扁平苔癣，， 结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，和 皮肤T细胞淋巴瘤。

作为特别的方面，本发明提供了治疗对于盐皮质激素或糖皮质激 素受体调节作用敏感的病理性病症的方法，包括对需要治疗的患者施 用有效量的结构式I的新型化合物，如这里和上文中所述。更具体地 说，本发明提供了治疗对于盐皮质激素或糖皮质激素受体拮抗作用敏 感的病理性病症的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的结构式I 的新型化合物，正如这里和以上所述。作为甚至更特别的方面，本发 明提供了治疗心脏收缩性的和/或心脏舒张性的充血性心力衰竭或炎 症的方法，包括对需要治疗的患者施用有效量的结构式I的新型化合 物，正如这里和以上所述。

另外，本发明还提供了调节甾类激素核受体的方法，包括有对需 要的患者施用有效量的结构式I的化合物或其可药用的盐。更具体地 说，本发明提供了调节MR或GR的方法，包括对需要的患者施用有效 量的结构式I的化合物，或其可药用的盐，正如这里和以上所述。作 为甚至更具体的方面，本发明提供了调节MR或GR的方法，包括对需 要调节的患者施用有效量的结构式I的新型化合物，正如这里和以上 所述。再更具体地，本发明提供了拮抗MR或GR的方法，该方法包括 对需要的患者施用有效量的结构式I的化合物，或结构式I的新型化 合物，全部如这里和以上所述。

另外，本发明提供结构式I的化合物(包括它的任何可药用的盐和 水合物)的药物组合物，该组合物包括结构式I的化合物与可药用的载 体，稀释剂或赋形剂相结合。更具体地说，本发明提供药物组合物， 它包括结构式I的新型化合物与可药用的载体，稀释剂或赋形剂。本 发明还包括新型中间体，和合成结构式I的化合物的方法。

本发明还提供了结构式I的化合物或它的可药用盐用于制造药物 的用途，该药物用于治疗对甾类激素核受体调节作用敏感的病理性病 症。更具体地说，本发明提供了结构式I的新型化合物或它的可药用 盐用于制造药物的用途，该药物用于治疗对甾类激素核受体调节作用 敏感的病理性病症。作为甚至更具体的方面，本发明提供了结构式I 的新型化合物用于制造治疗充血性心力衰竭或炎症的药物的用途。

发明详述

本发明提供了对甾类激素核受体，尤其对MR和/或GR，有亲合性 的化合物，它能够用于调节(即抑制，拮抗，激动，部分地拮抗，部分 地激动)受体活性和基因表达，因此影响与甾类激素水平和/或甾类激 素受体活性有关的生理机能。在这方面，此类配体被认为可用于治疗 或预防多种对甾类激素核受体调节作用敏感的病理性病症。因此，治 疗或预防对甾类激素核受体调节作用敏感的病理学病症的方法构成了 本发明的重要的实施方案。作为具体的方面，本发明提供了可用作盐 皮质激素或糖皮质激素受体调节剂的化合物。作为更具体的方面，本 发明提供了可用作盐皮质激素或糖皮质激素受体拮抗剂的化合物。另 外，某些结构式I的化合物被认为是新型的，它构成了本发明的又一 个重要实施方案。

本领域中技术人员会理解，可用于本发明的方法中的一些化合物 当然可用于前药配方。在这里使用的该术语“前药”指这样的结构式I 的化合物，它已经在结构上进行修饰而使得在体内该前药通过例如水 解，氧化，还原，或酶催化裂解，转化成由结构式I给出的该母体分 子(“药物”)。此类前药可以是，例如，该母体化合物的代谢性不稳定 的酯衍生物，其中该母体分子带有羧酸基团。合适的前药的选择和制 备的常规方法是本领域中普通技术人员所公知的。相反地，结构式I 的一些化合物合适作为antedrugs。“antedrugs”本身是含有代谢不 稳定的官能团的药理活性剂，它在给药后随后在活体内减活。Lee等 人，Arch.Pharm.Res.，25(2)；111-136(2002)提供了此类前药和 它们的用途的讨论。

也可以理解的是，本发明的许多甾类激素核受体调节剂可以作为 可药用的盐存在，因此，可药用的盐包括在本发明范围内。这里使用 的术语“可药用的盐”指对活生物基本上无毒的结构式I化合物的盐。 典型的可药用的盐包括由本发明的化合物与可药用的无机酸或有机酸 或有机碱或无机碱反应所制备的那些盐。此类盐已知为酸加合盐和碱 加合盐。本领域中的技术人员读者进一步应理解，药物化合物的盐形 式是通常使用的形式，因为它们与游离碱相比常常更容易结晶，或更 容易提纯。在全部情况下，本发明的药物化合物作为盐的使用在本说 明书中进行了考虑。因此应当理解，当结构式I的化合物能够形成盐 时，可药用的盐和它的等同形式包括在这里所给出的名称中。

通常用于形成酸加合盐的酸是无机酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸， 硫酸，磷酸，等等，和有机酸，如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对- 溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸，等等。此类可药 用的盐的例子是硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢 盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，溴化 物，碘化物，氢碘酸盐，二氢碘酸盐，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛 酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，盐酸盐，二盐酸盐，异丁酸盐，己酸盐， 庚酸盐，丙酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸 盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯 甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸 盐，邻苯二甲酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基 丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，α-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐， 甲磺酸盐，丙烷磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。 碱加合盐包括从无机碱，如铵或碱或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳 酸氢盐等衍生的那些盐。用于制备本发明的盐的此类碱因此包括氢氧 化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾， 氢氧化钙，碳酸钙，等等。

在这里使用的术语“立体异构体”指由被相同的键连接的相同原 子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。该三维结构称作 构型。在这里使用的术语“对映异构体”指两种立体异构体中的一种， 它们的分子彼此是不可重叠的镜像。该术语“手性中心”指连接有四 个不同的基团的碳原子。在这里使用的术语“非对映异构体”指不属 于对映异构体的立体异构体。另外，在仅仅一个手性中心上具有不同 的构型的两种非对映异构体在这里称作“差向异构体”。该术语“外 消旋物”，“外消旋混合物”或“消旋体”指相等份数的对映异构体 的混合物。

本发明的化合物可具有一个或多个手性中心和因此存在多种立体 异构的构型。由于这些手性中心的存在，本发明的化合物可作为外消 旋物，对映异构体的混合物，和作为单独的对映异构体以及非对映异 构体和非对映异构体的混合物而存在。所有此类外消旋物，对映异构 体，和非对映异构体是在本发明的范围之内。由本发明提供的化合物 的对映异构体能够，例如，由本领域中的普通技术人员，使用标准技 术，如由J.Jacques等人，“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981中描述的那些技 术来进行拆分。

术语“R”和“S”在这里与通常用于表示手性中心的特定构型的有 机化学中的用法一样。该术语“R”(rectus)指当沿着从手性碳向着最 低的优先基团的键观察时，具有基团优先(最高至第二最低)的顺时针 方向关系的手性中心的构型。该术语“S”(sinister)指当沿着从手性 碳向着最低的优先基团的键观察时，具有基团优先(最高至第二最低) 的逆时针方向关系的手性中心的构型。基团的优先是以它们的原子序 数(按照下降的原子序数)为基础的。优先的部分列表和立体化学的讨 论包含在“Nomenclature of Organic Compounds：Principles and Practice”，(J.H.Fletcher等人，编辑，1974)，第103-120页。

结构式I的化合物的特定的立体异构体和对映异构体能够由本领 域中的技术人员利用众所周知的技术和方法来制备，如由Eliel和 Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，第7章；Separation of Stereoisomers， Resolution，Racemization；和由Collet和Wilen，“Enantiomers， Racemates，and Resolutions”，John Wiley & Sons，Inc.，1981 所公开的那些。例如，特定的立体异构体和对映异构体能够由立体专 一性合成法，通过使用对映异构和几何异构体纯的，或对映异构或几 何异构法富集的起始原料，来制备。另外，该特定的立体异构体和对 映异构体能够由一些技术来拆分和回收，如在手性固定相上的色谱分 离，酶催化拆分，由用于此目的的试剂所形成的加合盐的分级重结晶。

本领域中的技术人员将会认识到，含有碳-碳双键的分子可以几何 异构体存在。两种方法通常用于标明特定的异构体，“顺-反”方法和 “E和Z”方法，取决于是否连接于每一个亚乙基碳的基团是相同的或 不同的。立体异构的讨论和特定异构体的命名可以在March， “Advanced Organic Chemistry”，John Wiley & Sons，1992，第4 章中见到。所有此类几何异构体，和各异构体的混合物，是由本发明 来考虑和提供。

当在这里使用时，术语“Pg”指合适的氧或氮保护基团。在这里使 用的合适的氧或氮保护基团指希望用于保护或封闭氧或氮基团以便在 合成方法中防止不希望有的反应的那些基团。不论在这里使用的术语 “Pg”表示氧保护基或氮保护基团，对于本领域中的技术人员是显而易 见的。所使用的氧或氮保护基团的适合性将取决于在需要保护的后续 反应步骤中使用的条件，并且是在本领域中普通技术人员的常识之 内。

通常使用的氮保护基团公开在Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis，3rd Edition”(John Wiley & Sons，New York(1999))。合适的氮保护基团包括酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰 基，新戊酰基，叔丁基乙酰基，2-氯乙酰基，2-溴乙酰基，三氟乙酰 基，三氯乙酰基，邻苯二甲酰基，邻-硝基苯氧基乙酰基，α-氯丁酰 基，苯甲酰基，4-氯苯甲酰基，4-溴苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，等 等；磺酰基比如苯磺酰基，对-甲苯磺酰基等等；氨基甲酸类形成基团 比如苄氧基羰基，对-氯苄氧基羰基，对-甲氧基苄氧基羰基，对-硝基 苄氧基羰基，2-硝基苄氧基羰基，对-溴苄氧基羰基，3，4-二甲氧基苄 氧基羰基，3，5-二甲氧基苄氧基羰基，2，4-二甲氧基苄氧基羰基，4- 甲氧基苄氧基羰基，2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基，3，4，5-三甲氧 基苄氧基羰基，1-(对-联苯基)-1-甲基乙氧基羰基，α，α-二甲基- 3，5-二甲氧基苄氧基羰基，二苯甲基氧基羰基，叔丁基氧基羰基，二 异丙基甲氧基羰基，异丙氧基羰基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，烯丙 基氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，苯氧基羰基，4-硝基苯氧基羰 基，芴基-9-甲氧基羰基，环戊基氧基羰基，金刚烷基氧基羰基，环己 基氧基羰基，苯基硫基羰基等等；烷基比如苄基，三苯甲基，苄基氧 基甲基等；和甲硅烷基团，如三甲基甲硅烷基等等。通常使用的氧保 护基团也公开在Greene(上文)中。合适的氧保护基团包括烷基，如甲 基，乙基等；甲硅烷基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基 甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，等等，其中优选叔丁基二甲基甲硅烷 基。其它通常使用的氧保护基团包括苄基，4-硝基苯基甲基，苯甲酰 基，等等。

在这里使用的术语“(C1-C4)烷基”指具有1-4个碳原子的直链或 支链的，单价的，饱和的脂肪链，并包括，但不限于甲基，乙基，正 丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。

在这里使用的术语“(C1-C6)烷基”指具有1-6个碳原子的直链或 支链的，单价的，饱和的脂肪链，并包括，但不限于甲基，乙基，正 丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，等等。 应该理解的是，术语“(C1-C4)烷基”包括在“(C1-C6)烷基”的定义之 内。

在这里使用的术语“(C1-C10)烷基”指具有1-10个碳原子的直链 或支链的，单价的，饱和的脂肪链，并包括，但不限于甲基，乙基， 丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基，2，3- 二甲基-2-丁基，庚基，2，2-二甲基-3-戊基，2-甲基-2-己基，辛基， 4-甲基-3-庚基等等。应理解的是，术语“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6) 烷基”包括在“(C1-C10)烷基”的定义之内。

在这里使用的术语“Me”，“Et”，“Pr”，“i-Pr”，“Bu”和“t-Bu” 分别指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和叔丁基。

在这里使用的术语“(C1-C4)烷氧基”指携带具有1-4个碳原子的 直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链的氧原子，并包括，但不限于 甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，等等。在这里使 用的术语“(C1-C6)烷氧基”指携带具有1-6个碳原子的直链或支链 的，单价的，饱和的脂肪链的氧原子，并包括，但不限于甲氧基，乙 氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，正戊氧基，正己氧基，等等。 应该理解的是，术语“(C1-C4)烷氧基”包括在“(C1-C6)烷氧基”的定 义之内。

在这里使用的术语“羟基(C1-C4)烷基”指携带有连接于一个碳原 子上的羟基的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂 肪链。在这里使用的术语“羟基(C1-C6)烷基”指携带有连接于一个碳 原子上的羟基的具有1-6个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的 脂肪链。应该理解的是，术语“羟基(C1-C4)烷基”包括在“羟基(C1- C6)烷基”的定义之内。在这里使用的术语“羟基(C1-C4)烷氧基”指携 带具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链的，且 进一步携带连接于一个碳原子上的羟基的氧原子。在这里使用的术语 “羟基(C1-C6)烷氧基”指携带具有1-6个碳原子的直链或支链的，单 价的，饱和的脂肪链的，且进一步携带连接于一个碳原子上的羟基的 氧原子。应该理解的是，术语“羟基(C1-C4)烷氧基”包括在“羟基(C1-C6) 烷氧基”的定义之内。

在这里使用的术语“(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基”指具有1-6个 碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链，其具有连接于脂肪 链上的(C1-C6)烷氧基。术语“(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基”指具有1 -4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链，其具有连接于 脂肪链上的(C1-C6)烷氧基。应该理解的是，术语“(C1-C4)烷基-(C1-C6) 烷氧基”包括在“(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基”的定义之内。“(C1-C6) 烷氧基亚甲基”指带有(C1-C6)烷氧基的亚甲基。“(C1-C6)烷氧基(C1- C6)烷氧基-亚甲基”指携带(C1-C6)烷氧基的亚甲基，它进而带有连接 于脂肪链上的另外的(C1-C6)烷氧基。

在这里使用的术语“卤素”，“卤化物”或“hal”或“Hal”指氯， 溴，碘或氟原子，除非在这里另作说明。

在这里使用的术语“卤代(C1-C4)烷基”指带有连接于一个或多个 碳原子上的一个或多个卤素基团的具有1-4个碳原子的直链或支链 的，单价的，饱和的脂肪链。在这里使用的术语“卤代(C1-C6)烷基” 指携带连接于一个或多个碳原子上的一个或多个卤素基团的具有1-6 个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链。应该理解的是， 术语“卤代(C1-C4)烷基”包括在“卤代(C1-C6)烷基”的定义之内。“卤 代(C1-C6)烷基”的典型例子包括CF3，CHF2，CH2F等。在这里使用的术 语“卤代(C1-C4)烷氧基”指携带具有1-4个碳原子的直链或支链的， 单价的，饱和的脂肪链的，并进一步携带连接于一个或多个碳原子上 的一个或多个卤素基团的氧原子。在这里使用的术语“卤代(C1-C6)烷 氧基”指携带具有1-6个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂 肪链的，并进一步携带连接于一个或多个碳原子上的一个或多个卤素 基团的氧原子。应该理解的是，该术语“卤代(C1-C4)烷氧基”包括在 “卤代(C1-C6)烷氧基”的定义之内。“卤代(C1-C6)烷氧基”的典型例子 包括OCF3，OCHF2，OCH2F等。

在这里使用的术语“(C2-C6)链烯基”是指具有两个到六个碳原子 和具有双键的直链或支链的，单价的，不饱和的脂肪链。典型的(C2-C6) 链烯基包括乙烯基(也已知为乙烯基)，1-甲基乙烯基，1-甲基-1-丙烯 基，1-丁烯基，1-己烯基，2-甲基-2-丙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基， 2-丁烯基，2-戊烯基等。

在这里使用的术语“(C2-C6)炔基”是指具有两个至六个碳原子和 具有叁键的直链或支链的，单价的，不饱和的脂肪链。

在这里使用的术语“酰基”是指连接于羰基的氢或(C1-C6)烷基。 典型的酰基包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，和己酰 基。

在这里使用的术语“芳基”指含有一个或多个稠合或非稠合苯环 的单价碳环基团并包括，例如，苯基，1-或2-萘基，1，2-二氢萘基， 1，2，3，4-四氢萘基等。术语“取代芳基”指被一至三个，优选一个或 两个，选自以下这些结构片断取代的芳基：酰基，卤素，羟基，氰基， 硝基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基磺酰基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C7)环烷基，(C1-C4) 烷基-(C3-C7)环烷基，芳基，(C1-C4)烷基-芳基，杂环，(C1-C4)烷基- 杂环，(C1-C4)烷氧基-杂环，(C1-C6)烷氧基羰基，N，N(C1-C6)二烷基胺， NH(C1-C6)烷基胺，NHSO2(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基-N，N-(C1-C6)二烷基 胺，(C1-C4)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺二氟甲基，二氟甲氧基，三 氟甲基，三氟甲氧基，CF2CF3，苯甲酰基，苯氧基，或进一步被选自下 列这些中的一个至两个结构片断取代的芳基或杂环基：

(C1-C4)烷基，

(C3-C7)环烷基，

卤素，

羟基，

(C1-C4)烷氧基，

CF3，

OCF3，

CHF2，

OCHF2，

CF2CF3，

氰基，

硝基，

氨基，

NH(C1-C4)烷基胺，和

N，N-(C1-C4)二烷基胺；

在这里使用的术语“(C1-C6)烷基-芳基”指具有连接于脂肪链上的 芳基的具有1-6个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链。 “(C1-C4)烷基-芳基”指具有连接于脂肪链上的芳基的具有1-4个碳原 子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链。应该理解的是，术语“(C1-C4) 烷基-芳基”包括在“(C1-C6)烷基-芳基”的定义之内。“(C1-C6)烷基- 芳基”的例子包括下列：

等等。

在这里使用的术语“(C1-C4)烷基-取代的芳基”指具有连接于脂肪 链上的如上所述的取代芳基的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单 价的，饱和的脂肪链。“(C1-C4)烷基-取代的芳基”的例子包括甲基苄 基，苯基苄基，硝基苄基，甲氧基苄基，氯苄基，溴苄基，二甲基苄 基，氨基苄基，二氯苄基等。

在这里使用的术语“芳基(C1-C6)烷氧基”指携带具有1-6个碳原 子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链的氧原子，其中该脂肪链 进一步携带芳基。

在这里使用的术语“(C3-C10)环烷基”指由一个或多个含有三至十 个碳原子的稠合或未稠合的环组成的饱和烃环结构。典型的(C3-C10)环 烷基基团包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基， 金刚烷基等。“(C3-C7)环烷基”指由一个或多个含有三至七个碳原子 的稠合或未稠合的环组成的饱和烃环结构。应该理解的是，“(C3-C7) 环烷基”的定义包括在“(C3-C10)环烷基”的定义之内。术语“取代的 (C3-C7)环烷基”指被一个或两个结构片断取代的“(C3-C7)环烷基”， 该结构片断选自卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1- C6)烷氧基，(C1-C4)烷基-(C3-C10)环烷基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C6) 烷氧基羰基，N，N-(C1-C6)二烷基胺，NH(C1-C6)烷基胺，(C1-C4)烷基- N，N-C1-C6二烷基胺，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，和三氟甲氧 基。

在这里使用的术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”指具有连接于 脂肪链上的(C3-C7)环烷基的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价 的，饱和的脂肪链。包括在术语“(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基”内的 是下列这些：

等等。在这里使用的术语“(C1-C4)烷基-取代的(C3-C7)环烷基”指携 带连接于脂肪链上的取代的(C3-C7)环烷基的具有1-4个碳原子的直 链或支链的，单价的，饱和的脂肪链。

在这里使用的术语“(C3-C7)环烷氧基”指携带由一个或多个含有 三至七个碳原子的稠合或未稠合环组成的饱和烃环结构的氧原子。

在这里使用的术语“(C1-C6)烷氧基羰基”指具有经由氧原子连接 于羰基碳上的具有(C1-C6)烷基的羰基。这一基团的例子包括叔丁氧基 羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基等。应该理解的是，术语“(C1-C4)烷 氧基羰基”包括在“(C1-C6)烷氧基羰基”的定义之内。

在这里使用的术语“杂环”指饱和或不饱和的五-或六员环，它 含有选自氧，硫，和氮中的一个至四个杂原子。可以理解的是，剩余 原子是碳和该杂环可以在保证稳定结构的任一点上连接。杂环基团的 例子包括噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基， 噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，三唑基，噻二唑基， 噁二唑基，四唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基， pyridiazinyl，三嗪基，咪唑基，二氢嘧啶基，四氢嘧啶基，吡咯烷 基，哌啶基，哌嗪基，吡唑烷基，嘧啶基，咪唑烷基，吗啉基，吡喃 基，硫代吗啉基，等等。  在这里使用的术语“苯并稠合的杂环 (heterocyclic ring)”或“苯并稠合的杂环(heterocycle)”指饱和或 不饱和的五-或六员环，它含有选自氧，硫，和氮中的一个至四个杂原 子，且它稠合到苯基上。代表性的“苯并稠合的杂环”包括苯并噁唑， benzoimidazole，苯并咪唑，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并噻唑，氮杂 吲哚，和吲哚。

术语“取代的杂环”表示被一个或两个结构片断取代的杂环基团， 该结构片断选自酰基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6)烷基， (C1-C4)烷基磺酰基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6) 烷氧基，(C1-C6)烷硫基，(C3-C7)环烷基，(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基， 芳基，(C1-C4)烷基-芳基，杂环，(C1-C4)烷基-杂环，(C1-C4)烷氧基- 杂环，(C1-C6)烷氧基羰基，N，N(C1-C6)二烷基胺，NHCOCH3，NH(C1-C6) 烷基胺，NHSO2(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺，(C1-C4) 烷氧基-N，N-C1-C6二烷基胺，二氟甲基，二氟甲氧基，三氟甲基，三 氟甲氧基，CF2CF3，或进一步被选自以下这些中的一个至两个结构片断 取代的芳基或杂环基团：

(C1-C4)烷基，

(C3-C7)环烷基，

卤素，

羟基，

(C1-C4)烷氧基，

CF3，

OCF3，

CHF2，

OCHF2，

CF2CF3，

氰基，

硝基，

氨基，

NH(C1-C4)烷基胺，和

N，N-(C1-C4)二烷基胺；

取代的杂环的例子包括甲基异噁唑，二甲基异噁唑，甲基咪唑，三 氟甲基咪唑，吡啶基噻吩，等等。术语“取代的苯并稠合的杂环”表 示被一个或两个结构片断取代的苯并稠合的杂环基团，该结构片断选 自酰基，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6) 烷基，或(C1-C6)烷氧基。

在这里使用的术语“(C1-C4)烷基-杂环”指具有连接于脂肪链上的 杂环基团的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪 链。“(C1-C4)烷基-杂环”的例子包括：

等等。

术语“(C1-C4)烷基-取代的杂环”指携带连接于脂肪链上的取代杂 环基团的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链。

在这里使用的术语“(C1-C4)烷氧基-杂环”指携带具有连接于脂肪 链上的杂环基团的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和 的脂肪链的氧原子。“(C1-C4)烷氧基-杂环”的例子包括：

等等。

该术语“(C1-C4)烷氧基-取代的杂环”指携带连接于脂肪链上的取 代杂环基团的具有1-4个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂 肪链。

在这里使用的术语“NH(C3-C7)环烷基”指被由一个或多个含有三 至七个碳原子的稠合或未稠合环组成的饱和烃环结构取代的氨基。

在这里使用的术语“N，N-(C1-C6)二烷基胺”指被两个具有1-6 个碳原子的直链或支链的、单价的、饱和的脂肪链取代的氮原子。包 括在术语“N，N-(C1-C6)二烷基胺”之内的是-N(CH3)2，-N(CH2CH3)2， -N(CH2CH2CH3)2，-N(CH2CH2CH2CH3)2，等等。“NH-(C1-C6)烷基胺”指被 具有1-6个碳原子的直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链取代的氮 原子。

在这里使用的术语“(C1-C6)烷基-N，N-C1-C6二烷基胺”指具有连 接于脂肪链上的N，N-(C1-C6)二烷基胺的具有1-6个碳原子的直链或 支链的，单价的，饱和的脂肪链。包括在术语“(C1-C6)烷基-N，N-(C1-C6) 二烷基胺”之内的是下列这些：

等等。

在这里使用的术语“(C1-C6)烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”指携 带具有连接于脂肪链上的N，N-C1-C6二烷基胺的具有1-6个碳原子的 直链或支链的，单价的，饱和的脂肪链的氧原子。包括在术语“C1-C6 烷氧基-N，N-(C1-C6)二烷基胺”之内的是下列这些：

等等。

本发明的化合物具有连接于三环核上的芳基，杂环，或苯并稠合 的-杂环(结构式I的环“C”)。这些环结构中的每一个进而可以按照在 结构式I中所注明的那样被单取代或多取代。因此，需要一种统一的 编号方法来标示在环上取代的或可能取代的位置。照这样，当环“C” 是五员环时，下列编号图案用于标示在环上有取代的或可能取代的位 置：

当环“C”是六员环时，下列编号图案用于标示在环上有取代的或可能 取代的位置：

正如所陈述的那样，本发明的化合物可具有连接于三环核上的苯 并稠合的-杂环(结构式I的环“C”)。这些环结构中的每一个进而可以 按照在结构式I中所注明的那样被单取代或多取代。更具体地说，当 环“C”是苯并稠合的-杂环时，环“C”通过双环体系的苯基部分连接于 结构式I的三环核上和取代基R1-R3通过双环体系的含有杂原子的部分 连接于环“C”上。环“C”的这一特殊构型，当“C”表示苯并稠合的杂 环时，与结构式I的三环核和取代基R1-R3相关，是由下式给出：

其中环“C”是苯并稠合的-杂环的代表性例子包括苯并咪唑，苯并 噻唑，苯并噁唑，苯并噻二唑，吲唑，吲哚，羟吲哚，和苯并咪唑。

其中环“C”是苯并稠合的-杂环和R1-R3中的至少一个不是氢的代 表性例子包括苯并咪唑酮，苯并噻唑酮，苯并噁唑酮，二氢吲哚，N- 甲基苯并咪唑酮，N-乙基苯并咪唑酮，N-丙基苯并咪唑酮，N-异丙基 苯并咪唑酮，N-异丁基苯并咪唑酮，N-三氟乙基苯并咪唑酮，N-苯基 苯并咪唑酮，N-吡啶基苯并咪唑酮，N-咪唑基苯并咪唑酮，N-噻唑基 苯并咪唑酮，N-噁唑基苯并咪唑酮，N-吗啉基乙基苯并咪唑酮，N-吗 啉基丙基苯并咪唑酮，N-甲基哌嗪基乙基苯并咪唑酮，N-(1-哌啶基) 乙基苯并咪唑酮，N-(1-吡咯烷基)乙基苯并咪唑酮，N-(1-哌啶-4-基) 乙基苯并咪唑酮，N-(1-甲基哌啶-4-基)苯并咪唑酮，N-(1-吡咯烷-3- 基)苯并咪唑酮，并且N-(1-甲基吡咯烷-3-基)苯并咪唑酮，等等。

符号 指从页面向前伸出的键。

符号 指从页面向后伸出的键。

在这里使用的术语“甾类激素核受体调节剂”指那些核激素受体 配体，它们结合于较大类的核激素受体的GR、MR、AR、ER或PR中的 任何一个上，或激动，拮抗，部分地激动，部分地拮抗，或抑制该受 体活性。

在这里使用的术语“盐皮质激素受体”或“MR”指较大类的核激素 受体的盐皮质激素受体亚型，它们结合盐皮质激素醛固酮，作为它的 同源配体。这里使用的术语“盐皮质激素受体调节剂”或“盐皮质激 素调节剂”或“MR调节剂”指那些核激素受体配体，它们结合盐皮质 激素受体亚型和调节(即激动，拮抗，部分地激动，部分地拮抗，或抑 制)该受体活性。作为具体的实施方案，本发明提供MR活性的拮抗剂。

在这里使用的术语“糖皮质激素受体”或“GR”指较大类的核激素 受体的糖皮质激素受体亚型，它们结合糖皮质激素氢化可的松，皮质 酮，或可的松，作为它的同源配体。在这里使用的术语“糖皮质激素 受体调节剂”或“糖皮质激素调节剂”或“GR调节剂”指那些核激素 受体配体，它们结合糖皮质激素受体亚型和调节(即激动，拮抗，部分 地激动，部分地拮抗，或抑制)该受体活性。

在这里使用的术语“对甾类激素核受体调节作用敏感的病症”指 任何来源的、已知的或被认为对于甾类激素核受体的调节剂的施用有 反应(即激动剂，拮抗剂，部分激动剂，或部分拮抗药)的任何病理性 病症。此类病理性病症包括康恩综合征，原发性和继发性醛固酮过多 症，增加的钠潴留，增加的镁和钾排泄(多尿)，增加的水潴留，高血 压(分离的心脏收缩的和合并的心脏收缩/心脏舒张的)，心律不齐，心 肌纤维化，心肌梗塞，巴特综合征，与过高的儿茶酚胺水平有关的病 症，心脏舒张性和心脏收缩性的充血性心力衰竭(CHF)，外周血管疾 病，糖尿病性肾病，有水肿和腹水的肝硬化，食管的脉管曲张，艾迪 生病，肌无力，增加的皮肤黑色素沉着，体重减轻，低血压，低血糖， 库欣综合征，肥胖病，高血压，葡萄糖不耐受，高血糖症，糖尿病， 骨质疏松症，多尿症，烦渴，炎症，自身免疫病症，与器官移植有关 的组织排斥，恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤，急性肾上腺机能不全，先 天性肾上腺增生症，风湿热，结节性多动脉炎，肉芽肿的多动脉炎， 骨髓细胞系的抑制，免疫增殖/凋亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇过多 症，Th1/Th2细胞因子平衡的调节，慢性肾脏疾病，中风和脊髓损伤， 高钙血症，高血糖症，急性肾上腺机能不全，慢性原发性肾上腺机能 不全，继发性肾上腺机能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小 板减少症，和利特尔综合征，系统性炎症，炎症性肠病，系统性红斑 狼疮，盘状红斑狼疮，多关节炎性结节，韦格内氏肉芽肿症，巨细胞 关节炎，类风湿性关节炎，骨关节炎，枯草热，过敏性鼻炎，接触性 皮炎，特异性皮炎，剥脱性皮炎，荨麻疹，血管神经性水肿，慢性阻 塞性肺病，哮喘，腱炎，粘液囊炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，自 身免疫慢性活动型肝炎，肝炎，肝硬化，发炎性头皮脱发，脂膜炎， 牛皮癣，发炎囊肿，坏疽性脓皮病，寻常性天疱疮，大疱性类天疱疮， 皮肤肌炎，嗜曙红细胞的筋膜炎，复发性多软骨炎，炎症性血管炎， 肉状瘤病，斯威特疾病，1型活动性麻疯病，毛细血管瘤，扁平苔癣，， 结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，皮 肤T细胞淋巴瘤，肺气肿，阿尔茨海默氏病，和多发性硬化症。

在这里使用的术语“充血性心力衰竭”(CHF)或“充血性心脏病” 指心血管系统的疾病状态，因此心脏不能有效地泵出足够体积的血液 来满足身体组织和器官系统的要求。典型地，CHF特征为左室损坏(心 脏收缩功能紊乱)和流体积聚在肺中，该原因可造成一种或多种心脏或 心血管疾病状态，其中包括冠状动脉病，心肌梗塞，高血压，糖尿病， 瓣膜心脏病，和心肌病。术语“心脏舒张性的充血性心力衰竭”指以 心脏适当地松驰和填充血液的能力的损失为特征的CHF状态。相反地， 该术语“心脏收缩性的充血性心力衰竭”指以心脏适当地收缩和排出 血液的能力的损失为特征的CHF状态。

本领域中的技术人员会认识到，病理性病症表现为“慢性”症状， 或“急性”发作。在这里使用的术语“慢性”指缓慢发展和长期持续 的症状。照这样，慢性症状是当它被诊断时进行治疗和在整个疾病的 过程中持续进行治疗。相反地，该术语“急性”指短过程的恶化事件 或疾病发作，随后是缓和的一段时期。因此，病理性病症的治疗应该 同时考虑到急性事件和慢性症状。在急性事件中，化合物是在症状的 开始就施用并在症状消失时中断施用。如上所述，慢性症状是在疾病 的整个过程中进行治疗。

在这里使用的术语“患者”指哺乳动物，如小鼠，沙鼠，豚鼠， 猪，大鼠，狗或人。然而应当理解的是，优选的患者是人。在这里使 用的术语“治疗(treating)”，“治疗(treatment)”，或“治疗(to treat)”各自指减轻症状，消除临时或永久消除该症状起因，和阻止， 延缓该现象，或逆转所述的病症的症状的进程或严重性。照这样，本 发明的的方法包括治疗性和预防性给药。

在这里使用的术语“有效量”指在单次剂量或多次剂量施用给患 者之后为诊断或治疗的患者提供预期效果的化合物的量或剂量。有效 量能够容易地由主治的诊断医生(本领域的技术人员)采用已知的技术 和观察在类似情况下获得的结果来确定。在确定所施用的化合物的有 效量或剂量时，由主治诊断医生考虑许多因素，包括但不限于：哺乳 动物的种类；它的个体大小，年龄，和一般健康情况；所牵涉的疾病 的牵连程度或严重性；个体患者的响应；所施用的具体化合物，给药 的方式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量服法；伴随 的其它药物治疗的使用；和其它相关的情况。

典型的日剂量含有约0.01mg/kg到约100mg/kg的用于本 发明治疗方法中的各化合物。优选地，每日剂量是约0.05mg/kg到 约50mg/kg，更优选约0.1mg/kg到约25mg/kg。

口服是本发明中所用的化合物的优选给药途径，或单独施用，或 作为能够用作盐皮质激素受体调节剂的化合物的结合物施用。然而口 服不是唯一途径，也不是唯一优选的途径。其它优选的给药途径包括 透皮，经皮，经肺，静脉内，肌内，鼻内，颊的，舌下，或直肠内途 径。当该甾类激素核受体调节剂是作为化合物的结合物来施用时，一 种化合物可以由一种途径如口服来施用，和另一种可由透皮，经皮， 经肺，静脉内，肌内，鼻内，颊的，舌下，或直肠内途径来施用，视 具体情况需要来定。给药途径能够以任何方式变化，仅仅受到化合物 的物理性能以及患者和护理人员的方便之限制。

用于本发明中的化合物可作为药物组合物来施用，因此，引入了 结构式I的化合物的药物组合物，和更具体地说结构式I的新型化合 物，是本发明的重要的实施方案。此类组合物可以采取药物学上可接 受的任何物理形式，但是口服的药物组合物是特别优选的。此类药物 组合物含有，作为活性成分，有效量的结构式I的化合物，其中包括 它的可药用的盐和水合物，它的有效量与所施用化合物的日剂量有 关。各剂量单位可以含有日剂量的给定化合物，或可以含有该日剂量 的一部分，如该剂量的一半或三分之一。在各剂量单位中包含的各化 合物的量取决于对于该治疗所选择的具体化合物的属性，和其它因素 如所给出的适应症。本发明的药物组合物可以使用众所周知的方法进 行配制，使得在施用给患者之后实现活性成分的快速，持续或延迟的 释放。

下列讨论提供了制备引入本发明的化合物的药物组合物的典型方 法。然而，下列内容无论如何不在于限制由本发明提供的药物组合物 的范围。

组合物优选以单位剂量形式来配制，各剂量含有约1到约500mg 的各化合物或单个单位剂量形式，更优选约5到约300mg(例如25 mg)。术语“单位剂量形式”指适合作为患者的单一剂量的在物理形式 上离散的单位，各单位含有为了获得所需治疗效果而计算的预定量的 活性物质，连同合适的药物载体，稀释剂，或赋形剂。

药物组合物的惰性成分和配剂方式是普通的。用于药物科学中的 配方设计的常见方法可以在这里使用。所有常见类型的组合物都可以 使用，其中包括片剂，嚼片，胶囊，溶液，注射用药物的溶液，鼻内 喷雾剂或粉末剂，锭剂，栓剂，透皮贴片和悬浮液。一般说来，组合 物总共含有约0.5％到约50％的化合物，这取决于所需的剂量和所用组 合物的类型。然而，化合物的量最好定义为“有效量”，即为需要治 疗的患者提供所需剂量的各化合物的量。用于本发明中的化合物的活 性不取决于组合物的性质，因此，组合物仅仅为了方便起见和经济理 由来进行选择和配制。

胶囊剂是通过将化合物与合适的稀释剂混合，然后将合适量的混 合物填充到胶囊中来制备。常见的稀释剂包括惰性粉状物质，如淀粉， 粉末纤维素，尤其结晶性和微晶的纤维素，糖类如果糖，甘露糖醇和 蔗糖，细面粉，和类似的食用粉末。

片剂通过直接压制，通过湿法造粒，或通过干法成粒来制备。它 们的配制料通常引入稀释剂，粘结剂，润滑剂和崩解剂以及该化合物。 典型的稀释剂包括，例如，各种类型的淀粉，乳糖，甘露糖醇，高岭 土，磷酸钙或硫酸钙，无机盐如氯化钠和糖粉。粉末状纤维素衍生物 也可使用。典型的片剂粘结剂是诸如淀粉，明胶和糖如乳糖，果糖， 葡萄糖等之类的物质。天然和合成树胶也是合适的，其中包括阿拉伯 树胶，藻酸盐，甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇，乙基 纤维素和蜡也可以用作粘结剂。

片剂常常用糖包衣作为调味剂和密封剂。化合物也可通过在配制 料中使用大量的美味物质如甘露糖醇来配制成嚼片，这是现在普遍公 认的作法。速溶性的药片状配制料现在也常常用于确保患者消耗该剂 型，和避免了烦扰一些患者的吞服固体物的困难。

润滑剂在片剂配制料中是常常需要的，以防止片剂和冲压片粘附 在成形模头上。该润滑剂选自滑性固体，如滑石，镁和钙硬脂酸盐， 硬脂酸和氢化植物油。

药片崩解剂是当润湿时溶胀破碎该药片和释放出化合物的物质。 它们包括淀粉，粘土，纤维素，褐藻酸和树胶。更具体地说，例如， 玉米和马铃薯淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，木纤维素，粉末状 天然海绵，阳离子交换树脂，藻酸，瓜尔豆胶，柑桔渣和羧甲基纤维 素，都可以使用，还有十二烷基硫酸钠。

肠溶性的剂型常常用于防止活性成分受到胃部的强酸内容物的影 响。此类制剂是通过为固体剂型涂覆一层不溶于酸性环境但可溶于碱 性环境中的聚合物膜来制备。举例性的膜是纤维素乙酸酯邻苯二甲酸 酯，聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和 羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。

当需要将化合物作为栓剂施用时，可以使用常见的基料。可可油 是传统的栓剂基料，它可以通过加入蜡稍微地提高熔点来改性。水混 溶性栓剂基料，特别地包括各种分子量的聚乙二醇，也是广泛使用的。

透皮贴片最近逐渐流行。典型地它们包括树脂组合物，药物溶于 其中或部分地溶于其中，该贴片由保护组合物的膜与皮肤接触。最近 在该领域中出现许多专利。其它更复杂的贴片组合物也在使用，尤其 是具有穿刺无数孔的薄膜的那些，药物由渗透作用经孔隙泵出。

本领域中的普通技术人员会理解，如上所述的方法也能够容易应 用于治疗对甾类激素核受体调节作用敏感的病理性病症，尤其是充血 性心力衰竭的方法。

本发明的方法和用途的特殊方面

下面的列表给出了几组结构式I的化合物的特殊取代基和特殊变 型。可以理解的是，使用具有此类特殊的取代基或变量的结构式I的 化合物的在这里所述的某些方法和用途代表了本发明的方法和用途的 特殊方面。进一步需要理解的是，这些组的特殊取代基和特殊的变量 可以与其它所提供的组相结合，以获得本发明的方法和应用的另外一 些特殊方面。

因此，本发明的方法和用途的特殊方面是其中所施用的化合物为 结构式I的化合物的方面，其中：

(a)“A”表示苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噁唑，咪唑，或噻 唑；

(b)“A”表示选自下列这些中的环：

或

(c)“A”表示下列基团

或

(d)“A”表示

(e)“B”表示苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噁唑，咪唑，或噻 唑；

(f)“B”表示选自以下的芳基或杂环

或

(g)“B”表示下列基团

或

(h)“B”表示

(i)C表示选自下列这些中的芳基，杂环，或苯并稠合的杂环

(j)C表示下列基团

或

或

(k)“C”表示在R1-R3中的至少一个上具有非氢取代基的苯并稠合 的杂环，其中具有非氢取代基的该苯并稠合的杂环是由下列给出：

或

(l)“C”表示在R1-R3中的至少一个上具有非氢取代基的苯并稠合 的杂环，其中具有非氢取代基的该苯并稠合的杂环是由下列给出：

或

(m)X-Y表示-CH2-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-， -NR10-CO-，-CO-NR10-，-CH2-NR10-，-NR10-CH2-，-CH＝CH-，或以下 结构式的基团

或

其中W和Z各自表示氢，氟，或氯；和W’和Z’各自表示氢，氟， 氯，或甲基，和Q表示NH，O，S，或CH2；

(n)X-Y表示-CH2-CH2-，-CH2-O-，-CH＝CH-，或以下结构式的 基团

或

其中W和Z各自表示氢，氟，或氯；和W’和Z’各自表示氟，氯， 或甲基，和Q表示NH，O，S，或CH2；

(o)X-Y表示-O-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-NR10-CO-，-CO-NR10-， -CH2-NR10-，或-NR10-CH2-；

(p)X-Y表示-CH2-CH2-；

(q)X-Y表示-CH2-O-；

(r)X-Y表示-O-CH2-；

(s)X-Y表示-CH2-S-；

(t)X-Y表示-S-CH2-；

(u)X-Y表示-NR10-CO-；

(v)X-Y表示-NR10-CO-，其中R10表示氢或甲基；

(w)X-Y表示-CO-NR10-；

(x)X-Y表示-CO-NR10-，其中R10表示氢或甲基；

(y)X-Y表示-CH2-NR10-；

(z)X-Y表示-CH2-NR10-，其中R10表示氢或甲基；

(aa)X-Y表示-NR10-CH2-；

(bb)X-Y表示-NR10-CH2-，其中R10表示氢或甲基；

(cc)X-Y表示-CH＝CH-；

(dd) 表示双键。

本发明的方法和应用的另外的特殊方面是这样的一些方面，其中 所要施用的化合物是通式I的化合物，其中R1是如下基团：

(a)R1表示氢，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，氧代，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6) 链烯基，(C2-C6)炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基， SO2NH2，SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，N(CH3)SO2CH3，CH2NH(SO2R11)，NR9R10， NHCOR12，COR12，CHNR13，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基，杂环，(C1-C4)烷 基-杂环，或取代的杂环，条件是当“C”表示芳基时，则R1不是氧代， (C2-C6)链烯基，或(C2-C6)炔基；

(b)R1表示SO2R11，N(CH3)SO2CH3，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基，(C1-C4) 烷基-杂环或氧代，条件是当R1是氧代时“C”不表示芳基；

(c)R1表示氢，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2，SO2NR9R10， NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHNR13，杂环，取代 的杂环，条件是当“C”表示芳基时，则R1不是(C2-C6)链烯基或(C2-C6) 炔基；

(d)R1表示卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，羟甲基，CH2NH2，CHF2，CF3，OCHF2，OCF3，SO2NH2，SO2NR9R10，NHSO2R11， CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)，杂环，取代杂环；

其它特殊方面是其中所施用的化合物为结构式I的化合物的那些 方法和用途，其中R1是如下基团：

(a)R1表示卤素；

(b)R1表示溴，氯或氟；

(c)当“C”表示六元环时R1表示在“C”环的3、4或5位上连接 的羟基；

(d)R1表示氰基；

(e)R1表示氨基；

(f)R1表示氧代，前提条件是“C”不表示芳基；

(g)R1表示甲基，乙基，丙基或异丙基；

(h)R1表示甲基；

(i)R1表示甲氧基或乙氧基；

(j)R1表示甲氧基；

(k)R1表示羟甲基；

(l)R1表示氨基甲基；

(m)R1表示二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基；

(n)R1表示二氟甲基，三氟甲基，或二氟甲氧基；

(o)R1表示磺酰胺基；

(p)R1表示SO2NR9R10；

(q)R1表示SO2NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， (C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基， 取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取 代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环和R10表示 氢或甲基，或R9和R10与它们所键接的氮原子一起形成取代的或未被取 代的杂环；

(r)R1表示SO2NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-(C1-C6) 烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，(C1-C4)烷基-芳基， 杂环和R10表示氢或甲基，或R9和R10与它们所键连的氮原子一起形成 取代的或未被取代的杂环；

(s)R1表示N-(甲基)-磺酰胺基，N-(乙基)-磺酰胺基，N，N-(二甲 基)磺酰胺基，N-(丙基)磺酰胺基，N-(苄基)-磺酰胺基，N-(2-甲氧基 乙基)磺酰胺基，吗啉基-磺酰基，N-(苯基)-磺酰胺基，N-(环丙基)- 磺酰胺基，4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶基磺酰胺基，或N-(2，2，2-三 氟-乙基)-磺酰胺基；

(t)R1表示SO2R11，其中R11表示氨基，(C1-C6)烷基，或吗啉代；

(u)R1表示SO2R11，其中R11表示甲基；

(v)R1表示NHSO2R11；

(w)R1表示NHSO2R11，其中R11表示氨基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或 取代的杂环；

(x)R1表示NHSO2R11，其中R11表示氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷 氧基，(C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环；

(y)R1表示NHSO2R11，其中R11表示(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， (C3-C7)环烷基，NH-(C1-C6)烷基胺，芳基，取代的芳基，杂环，或取 代的杂环；

(z)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基，乙基，丙基，异丙基，丁 基，或2-甲基丙基；

(aa)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基；

(bb)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基和其中当“C”表示六元环 时，该NHSO2R11基团在环“C”的3、4或5位上连接。

(cc)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基和其中当“C”表示六员环 时该NHSO2R11基团在环“C”的3或5位上连接。

(dd)R1表示NHSO2R11，其中R11表示三氟甲基或二氟甲基；

(ee)R1表示NHSO2R11，其中R11表示环丙基；

(ff)R1表示NHSO2R11，其中R11表示苯基；

(gg)R1表示NHSO2R11，其中R11表示被独立选自甲基，甲氧基，氯， 氟，和三氟甲基中的取代基取代一次到两次的苯基；

(hh)R1表示NHSO2R11，其中R11表示4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯 苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，或3-三氟甲基苯基；

(ii)R1表示NHSO2R11，其中R11表示杂环；

(jj)R1表示NHSO2R11，其中R11表示噻吩或咪唑；

(kk)R1表示NHSO2R11，其中R11表示取代的杂环；

(ll)R1表示NHSO2R11，其中R11表示取代的咪唑，异噁唑，噻唑， 或噻吩；

(mm)R1表示NHSO2R11，其中R11表示取代的咪唑，异噁唑，或噻吩；

(nn)R1表示NHSO2R11，其中R11表示1，2-二甲基-1H咪唑，3，5-二 甲基异噁唑，1-甲基-1H-咪唑，或5-吡啶-2-基-噻吩，或以下结构式 的基团：

或

(oo)R1表示NHSO2R11，其中R11表示1，2-二甲基-1H咪唑，3，5-二 甲基异噁唑，1-甲基-1H咪唑，或5-吡啶-2-基-噻吩；

(pp)R1表示N(CH3)SO2CH3；

(qq)R1表示CH2NHSO2CH3；

(rr)R1表示NR9R10；

(ss)R1表示NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基或氰基和R10表示氢或 甲基；

(tt)R1表示NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基和R10表示氢或甲基；

(uu)R1表示甲胺或二甲胺；

(vv)R1表示NHCOR12；

(ww)R1表示NHCOR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤素(C1-C6) 烷基，NH-甲基胺，NH-乙基胺，或杂环；

(xx)R1表示NHCOR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，或杂环；

(yy)R1表示NHCOR12，其中R12表示H，氨基，甲基，三氟甲基，羟 甲基，甲氧基甲基，

(zz)R1表示NHCOR12，其中R12表示NH-甲胺，NH-乙胺，或N，N-二 甲胺；

(aaa)R1表示乙酰胺基，异烟酰胺基，或NHCONH2；

(bbb)R1表示COR12；

(ccc)R1表示COR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基；

(ddd)R1表示COR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，或杂环；

(eee)R1表示COR12，其中R12表示(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷 基；

(fff)R1表示CHO，CONH2；

(ggg)R1表示COOCH3；

(hhh)R1表示COCH2OH；

(iii)R1表示CONH(CH3)或CONH(CH2CH3)；

(jjj)R1表示OR14，其中R14表示(C1-C)烷基-杂环或乙酰基；

(kkk)R1表示OR14，其中R14表示乙酰基；

(lll)R1表示OR14，其中R14表示以下结构式的基团

或

(mmm)R1表示OR14，其中R14表示以下结构式的基团

或

(nnn)R1表示SR14，其中R14表示甲基；

(ooo)R1表示环丙基；

(ppp)R1表示杂环；

(qqq)R1表示吡嗪，吡啶，吡唑，咪唑，或异噁唑；

(rrr)R1表示吡嗪-2-基，吡啶-2-基，1H吡唑-5-基，或吡啶-3- 基；

(sss)R1表示取代的杂环；

(ttt)R1表示取代的吡嗪，取代的吡啶，取代的吡唑，取代的咪 唑，或取代的异噁唑；或

(uuu)R1表示4-三氟甲基-1H咪唑基，3，5-二甲基异噁唑基；

(aaaa)R1表示(C1-C4)烷基-杂环；

(bbbb)R1表示以下结构式的基团

或

本发明的方法和用途的另一特殊方面是这样的方面，其中所施用 的化合物是通式I的化合物，其中R2是如下：

(a)R2表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟甲基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， (C3-C7)环烷基，杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或取代的杂环；

(b)R2表示氢，(C3-C7)环烷基，或(C1-C4)烷基-杂环；

(c)R2表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟甲基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， 杂环，或取代的杂环；

(d)R2表示氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，CHF2， CF3，OCHF2，或OCF3；

进一步特殊的方面是这样一些方法和用途，其中所施用的化合物 是结构式I的化合物，其中R2是如下：

(a)R2表示卤素；

(b)R2表示环丙基，或以下结构式的基团

或

(c)R2表示环丙基；

(d)R2表示以下结构式的基团

或

(e)R2表示以下结构式的基团

或

(f)R2表示溴，氯，或氟；

(g)R2表示羟基；

(h)R2表示(C1-C6)烷基；

(i)R2表示甲基，异丙基，或2-甲基丙基；

(j)R2表示甲基；

(k)R2表示(C1-C6)烷氧基；

(l)R2表示甲氧基；

(m)R2表示CHF2，CF3，OCHF2，或OCF3；或

(n)R2表示氢。

本发明的方法和用途的另外特殊方面是这样，其中所要施用的化 合物是结构式I的化合物，其中R3是如下：

(a)R3表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟甲基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， 杂环，或取代的杂环；

(b)R3表示氢，卤素，或(C1-C6)烷基；

(c)R3表示卤素；

(d)R3表示溴，氯，或氟；

(e)R3表示(C1-C6)烷基；

(f)R3表示甲基；或

(g)R3表示氢。

本发明的方法和应用的另外特殊方面是这样的，其中所要施用的 化合物是通式I的化合物，其中R4至R7是如下：

(a)R4至R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟甲基，CH2NH2，CHF2，CF3，OCHF2，OCF3，SO2NH2， SO2CH3，SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12， CHN(OH)，OR14，SR14，芳基，杂环，或取代的杂环；

(b)R4至R7各自独立地表示氢，SO2NH2，SO2CH3，OR14，SR14，或芳 基；

(c)R4至R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟甲基，CH2NH2，CHF2，CF3，OCHF2，OCF3，SO2NH2， SONR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， 杂环，或取代的杂环；

(d)R4至R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，或OR14。

其它特殊的方面是这样一些方法和应用，其中所施用的化合物是 结构式I的化合物，其中R4至R7是如下：

(a)R4至R7各自独立地表示卤素；

(b)R4至R7各自独立地表示溴，氯，或氟；

(c)R4至R7各自独立地表示羟基；

(d)R4至R7各自独立地表示(C1-C6)烷基；

(e)R4至R7各自独立地表示甲基，乙基，异丙基，或2-甲基丙基

(f)R4至R7各自独立地表示甲基；

(g)R4至R7各自独立地表示(C1-C6)烷氧基；

(h)R4至R7各自独立地表示甲氧基，甲基乙氧基，乙氧基，或丙氧 基；

(i)R4至R7各自独立地表示甲氧基；

(j)R4至R7各自独立地表示OR14；

(k)R4至R7各自独立地表示OR14，其中R14表示(C1-C4)烷基-芳基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-(C3-C7) 环烷基；

(l)R4至R7各自独立地表示OR14，其中R14表示环丙基甲基，苄基， 苯基乙基，甲氧基苯基乙基或以下结构式的基团

或

(m)R4至R7各自独立地表示以下结构式的基团

(n)R4至R7各自独立地表示环丙基甲氧基；

(o)R4至R7各自独立地表示三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，或 二氟甲氧基；

(p)R4至R7各自独立地表示氰基，或氨基；

(q)R4至R7各自独立地表示羟甲基或氨基甲基；

(r)R4至R7各自独立地表示SO2NH2，SO2CH3，或SCH3；

(s)R4至R7各自独立地表示NHCOR12或COR12；

(t)R4至R7各自独立地表示NHCOR12或COR12，其中R12在每一种情 况下独立地表示氢，氨基，甲基，或甲氧基；

(u)R4至R7各自独立地表示苯基；

(v)R4至R7各自独立地表示NHSO2R11；

(w)R4至R7各自独立地表示NHSO2R11，其中R11表示(C1-C6)烷基；

(x)R4至R7各自独立地表示NHSO2CH3；

(y)R4至R7各自独立地表示NR9R10；

(z)R4至R7各自独立地表示NR9R10，其中R9表示甲基和R10表示甲 基；

(aa)R4至R7各自独立地表示氢。

本发明的方法和应用的再一些附加特殊方面是这样一些方面，其 中所施用的化合物是结构式I的化合物，其中R4和R6是如下：

(a)R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，羟甲基，CH2NH2，SO2NH2，SO2CH3， NHSO2R11，NR9R10，NHCOR12，COR12，OR14，SR14，或芳基；

(b)R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，甲基， 乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基乙氧基，二氟 甲基，三氟甲基，羟甲基，SO2CH3，NHSO2R11，其中R11表示(C1-C6)烷基， NR9R10，其中R9和R10表示(C1-C6)烷基，NHCOR12，其中R12表示(C1-C6) 烷基；COR12，其中R12表示氢，氨基，或(C1-C6)烷氧基；OR14，其中R14 表示(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取 代的芳基，或(C1-C4)烷基-杂环；SR14，其中R14表示(C1-C6)烷基；或 芳基；

(c)R4和R6各自独立地表示氯，溴，或氟；

(d)R4和R6各自独立地表示羟基；

(e)R4和R6各自独立地表示氰基，或氨基；

(f)R4和R6各自独立地表示甲基，乙基，丙基，或异丙基；

(g)R4和R6各自独立地表示甲氧基，乙氧基，丙氧基，或甲基乙氧 基；

(h)R4和R6各自独立地表示二氟甲基，三氟甲基，或羟甲基；

(i)R4和R6各自独立地表示SO2CH3；

(j)R4和R6各自独立地表示NHSO2CH3；

(k)R4和R6各自独立地表示二甲胺；

(l)R4和R6各自独立地表示CHO，CONH2，或COOCH3；

(m)R4和R6各自独立地表示OR14，其中R14表示(C1-C4)烷基-(C3-C7) 环烷基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，或(C1-C4)烷基 -杂环；

(n)R4和R6各自独立地表示OR14，其中R14表示环丙基甲基，苯基 乙基，甲氧基苯基乙基，或以下结构式的基团

或

(o)R4和R6各自独立地表示环丙基甲氧基；

(p)R4和R6各自独立地表示以下结构式的基团

(q)R4和R6各自独立地表示SCH3；

(r)R4和R6各自独立地表示苯基；或

(s)R4和R6各自独立地表示氢。

本发明的方法和应用的再一附加特殊方面是其中所施用的化合物 是结构式I的化合物的那些方面，其中R5和R7是如下：

(a)R5和R7各自独立地表示氢，羟基，卤素，(C1-C6)烷基，或(C1-C6) 烷氧基；

(b)R5和R7各自独立地表示羟基；

(c) R5 和R7 各自独立地表示氯，溴，或氟；

(d)R5和R7各自独立地表示甲基，或甲氧基；或

(e)R5和R7各自独立地表示氢。

本发明的方法和用途的又一另外的特殊方面是其中所施用的化合 物是通式I的化合物的那些方面，其中R8是如下：

(a)R8表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷 基-(C1-C6)烷氧基，COR12，(C3-C7)环烷基，芳基或取代的芳基；

(b)R8表示溴，氯，或氟；

(c)R8表示甲基，乙基，丙基，异丙基，或2-甲基丙基；

(d)R8表示羟甲基；

(e)R8表示(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；

(f)R8表示甲氧基甲基；

(g)R8表示COR12，其中R12表示甲氧基，乙氧基，羟甲基，或甲氧 基甲基；

(h)R8表示(C3-C7)环烷基；

(i)R8表示苯基，甲氧基苯基，甲基苯基，或苯基-苯基；或

(j)R8表示氢。

另外，应该理解的是本发明的方法和用途的最特殊方面是其中所 施用的化合物是这里所列举的通式I的任何化合物的那些方面。

本发明的新型化合物的特殊方面

如上所讨论，通式I的某些化合物被认为是新型的，因此代表了 本发明的另一个实施方案。下面的列表给出了几组的结构式I的新型 化合物的特殊取代基和特殊变型。应该理解的是，具有此类特殊取代 基和变型的结构式I的新型化合物代表了本发明的特殊方面。进一步 理解的是，这些组中的每一个可以与其它所提供的组相结合，以产生 本发明的再一额外的特殊方面。

因此，通式I的新型化合物的特殊方面是：

(a)“A”表示苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噁唑，咪唑，或噻 唑；

(b)“A”表示选自下列这些中的环：

或

(c)“A”表示下列基团

或

(d)“A”表示

(f)“B”表示苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，噻吩，噁唑，咪唑，或噻 唑；

(g)“B”表示选自以下的芳基或杂环：

或

(h)“B”表示下列基团

或

(i)“B”表示

(j)“C”表示选自下列这些中的芳基，杂环，或苯并稠合的杂环

或

(j)“C”表示下列基团

或

(k)“C”表示在R1-R3中的至少一个上具有非氢取代基的苯并稠合 的杂环，其中具有非氢取代基的该苯并稠合的杂环如下：

或

(p)“C”表示在R1-R3中的至少一个上具有非氢取代基的苯并稠合 的杂环，其中具有非氢取代基的该苯并稠合的杂环如下：

或

(m)X-Y表示-CH2-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-， -NR10-CO-，-CO-NR10-，-CH2-NR10-，-NR10-CH2-，-CH＝CH-，或以下 结构式的基团

或

其中W和Z各自表示氢，氟，或氯；和W’和Z’各自表示氢，氟， 氯，或甲基，和Q表示NH，O，S，或CH2；

(n)X-Y表示-CH2-CH2-，-CH2-O-，-CH＝CH-，或以下结构式的 基团

或

其中W和Z各自表示氢，氟，或氯；和W’和Z’各自表示氟，氯， 或甲基，和Q表示NH，O，S，或CH2；

(o)X-Y表示-O-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-NR10-CO-，-CO-NR10-， -CH2-NR10-，或-NR10-CH2-；

(p)X-Y表示-CH2-CH2-；

(q)X-Y表示-CH2-O-；

(r)X-Y表示-O-CH2-；

(s)X-Y表示-CH2-S-；

(t)X-Y表示-S-CH2-；

(u)X-Y表示-NR10-CO-；

(v)X-Y表示-NR10-CO-，其中R10表示氢或甲基；

(w)X-Y表示-CO-NR10-；

(x)X-Y表示-CONR10-，其中R10表示氢或甲基；

(y)X-Y表示-CH2-NR10-；

(z)X-Y表示-CH2NR10-，其中R10表示氢或甲基；

(aa)X-Y表示-NR10-CH2-；

(bb)X-Y表示-NR10-CH2-，其中R10表示氢或甲基；

(cc)X-Y表示-CH＝CH-；

(dd) 表示双键。

本发明的新型化合物的另外的特殊方面是其中该新型化合物是结 构式I的化合物的那些方面，其中R1是如下：

(a)R1表示卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，氧代，(C1-C6)烷基， (C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基， (C2-C6)炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，N(CH3)SO2CH3，CH2NH(SO2R11)，NR9R10， NHCOR12，COR12，CHNR13，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基，杂环，(C1-C4)烷 基-杂环，或取代的杂环，条件是当“C”表示芳基时则R1不是氧代，(C2-C6) 链烯基或(C2-C6)炔基；进一步条件是当“C”表示苯基环和R1表示卤素 时则R2和R3中的至少一个不是氢，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基， (C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，CHF2，或CF3；进一步条 件是当“C”表示苯并稠杂环时则R1也可以表示氢；进一步的条件是当 “C”表示六员环和R1表示氰基，氨基，NR9R10，或NHCOCH3和R2和R3 各自是氢时，则R1不在该六员环的4-位上键接；进一步的条件是当“C” 表示六员环和R1表示硝基，和R2和R3各自是氢时，则R1不在该六员环 的2、4或6-位上键接；

(b)R1表示SO2R11，N(CH3)SO2CH3，OR14，SR14，(C3-C7)环烷基，(C1-C4) 烷基-杂环或氧代，条件是当R1是氧代时“C”不表示芳基；

(c)R1表示卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2，SO2NR9R10， NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHNR13，杂环，或取 代的杂环，条件是当“C”表示芳基时则R1不是(C2-C6)链烯基或(C2-C6) 炔基；进一步条件是当“C”表示苯基环和R1表示卤素时则R2和R3中的 至少一个不是氢，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳 基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，CHF2，或CF3；进一步条件是当“C”表 示苯并稠杂环时则R1也可以表示氢，进一步条件是当“C”表示六员环 和R1表示氰基，氨基，NR9R10，或NHCOCH3和R2和R3各自是氢时，则R1 不在该六员环的4-位上键接；进一步条件是当“C”表示六员环和R1表 示硝基，和R2和R3各自是氢时，则R1不在该六元环的2、4或6-位上 键接；

(d)R1表示卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， 羟甲基，CH2NH2，CHF2，CF3，OCHF2，OCF3，SO2NH2，SO2NR9R10，NHSO2R11， CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)，杂环，取代的杂环， 条件是当“C”表示苯基环和R1表示卤素时则R2和R3中的至少一个不是 氢，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷 基-取代的芳基，CHF2，或CF3；进一步条件是当“C”表示苯并稠杂环 则R1也可以表示氢；进一步条件是当“C”表示六员环和R1表示氰基， 氨基，NR9R10，或NHCOCH3和R2和R3各自是氢时，则R1不在该六元环 的4-位上键接；

其它特殊的方面是其中所要施用的化合物是结构式I的化合物的 那些方法和用途，其中R1是如下：

(a)R1表示卤素，前提条件是当“C”表示苯基环时则R2和R3中的至 少一个不是氢，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，CHF2，或CF3；

(b)R1表示溴，氯，或氟，前提条件是当“C”表示苯基环时则R2 和R3中的至少一个不是氢，(C1-C6)烷基，芳基，取代的芳基，(C1-C4) 烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，CHF2，或CF3；

(c)R1表示当“C”表示六员环时在环“C”的3，4，或5位上键接的 羟基；

(d)R1表示氰基，前提条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢 时，则R1不在该六元环的4-位上键接；

(e)R1表示氨基，前提条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢 时，则R1不在该六元环的4-位上键接；

(f)R1表示氧代，前提条件是“C”不表示芳基；

(g)R1表示甲基，乙基，丙基，或异丙基；

(h)R1表示甲基；

(i)R1表示甲氧基或乙氧基；

(j)R1表示甲氧基；

(k)R1表示羟甲基；

(l)R1表示氨基甲基；

(m)R1表示二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，或三氟甲氧基；

(n)R1表示二氟甲基，三氟甲基，或二氟甲氧基；

(o)R1表示磺酰胺基；

(p)R1表示SO2NR9R10；

(q)R1表示SO2NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， (C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基， 取代的芳基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，杂环，取 代的杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-取代的杂环和R10表示 氢或甲基，或R9和R10与它们所键连的氮原子一起形成取代的或未被取 代的杂环；

(r)R1表示SO2NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-(C1-C6) 烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，(C1-C4)烷基-芳基， 杂环和R10表示氢或甲基，或R9和R10与它们所键连的氮原子一起形成 取代的或未被取代的杂环；

(s)R1表示N-(甲基)-磺酰胺基，N-(乙基)-磺酰胺基，N，N-(二甲 基)磺酰胺基，N-(丙基)磺酰胺基，N-(苄基)-磺酰胺基，N-(2-甲氧基 乙基)磺酰胺基，吗啉代-磺酰基，N-(苯基)-磺酰胺基，N-(环丙基)- 磺酰胺基，4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶基磺酰胺基，或N-(2，2，2-三 氟-乙基)-磺酰胺基；

(t)R1表示SO2R11，其中R11表示氨基，(C1-C6)烷基，或吗啉代；

(u)R1表示SO2R11，其中R11表示甲基；

(v)R1表示NHSO2R11；

(w)R1表示NHSO2R11，其中R11表示氨基，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，(C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或 取代的杂环；

(x)R1表示NHSO2R11，其中R11表示氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷 氧基，(C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环；

(y)R1表示NHSO2R11，其中R11表示(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， (C3-C7)环烷基，芳基，取代的芳基，杂环，或取代的杂环；

(z)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基，乙基，丙基，异丙基，丁 基，或2-甲基丙基；

(aa)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基；

(bb)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基和其中当“C”表示六员环 时该NHSO2R11基团在该环“C”的3，4，或5位上键接。

(cc)R1表示NHSO2R11，其中R11表示甲基和其中当“C”表示六员环 时该NHSO2R11基团在环“C”的3或5位上连接。

(dd)R1表示NHSO2R11，其中R11表示三氟甲基或二氟甲基；

(ee)R1表示NHSO2R11，其中R11表示环丙基；

(ff)R1表示NHSO2R11，其中R11表示苯基；

(gg)R1表示NHSO2R11，其中R11表示被单独选自甲基，甲氧基，氯， 氟，或三氟甲基中的取代基取代一次或两次的苯基；

(hh)R1表示NHSO2R11，其中R11表示4-甲基苯基，4-氟苯基，4-氯 苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氯苯基，或3-三氟甲基苯基；

(ii)R1表示NHSO2R11，其中R11表示杂环；

(jj)R1表示NHSO2R11，其中R11表示噻吩或咪唑；

(kk)R1表示NHSO2R11，其中R11表示取代的杂环；

(ll)R1表示NHSO2R11，其中R11表示取代的咪唑，异噁唑，噻唑或 噻吩；

(mm)R1表示NHSO2R11，其中R11表示取代的咪唑，异噁唑，或噻吩；

(nn)R1表示NHSO2R11，其中R11表示1，2-二甲基-1H咪唑，3，5-二 甲基异噁唑，1-甲基-1H咪唑，或5-吡啶-2-基-噻吩，或以下结构式 的基团：

或

(oo)R1表示NHSO2R11，其中R11表示1，2-二甲基-1H咪唑，3，5-二 甲基异噁唑，1-甲基-1H咪唑，或5-吡啶-2-基-噻吩；

(pp)R1表示N(CH3)SO2CH3；

(qq)R1表示CH2NHSO2CH3；

(rr)R1表示NR9R10，前提条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自 是氢时，则R1不在该六元环的4-位上键接；

(ss)R1表示NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基或氰基和R10表示氢或 甲基，前提条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢时，则R1不在 该六元环的4-位上键接；

(tt)R1表示NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基和R10表示氢或甲基， 前提条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢时，则R1不在该六元 环的4-位上键接；；

(uu)R1表示NR9R10，其中R9表示(C1-C6)烷基和R10表示氢或甲基， 前提条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢时，则R1不在该六元 环的4-位上键接；

(vv)R1表示甲胺或二甲胺，条件是当“C”表示六员环和R2和R3各 自是氢时，则R1不在该六元环的4-位上键接；

(ww)R1表示NHCOR12，条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢 时，则在R1表示NHCOCH3时R1不在该六元环的4-位上键接；

(xx)R1表示NHCOR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6) 烷基，NH-甲胺，NH-乙胺，或杂环，条件是当“C”表示六员环和R2和 R3各自是氢时，则在R1表示NHCOCH3时R1不在该六元环的4-位上键接；

(yy)R1表示NHCOR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，或杂环， 条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢时，则在R1表示NHCOCH3 时R1不在该六元环的4-位上键接；

(zz)R1表示NHCOR12，其中R12表示H，氨基，甲基，三氟甲基，羟 甲基，甲氧基甲基，条件是当“C”表示六员环和R2和R3各自是氢时， 则在R1表示NHCOCH3时R1不在该六元环的4-位上键接；

(aaa)R1表示NHCOR12，其中R12表示NH-甲胺，NH-乙胺，或N，N- 二甲胺；

(bbb)R1表示NHCOCH3，异烟酰胺基，或NHCONH2，前提条件是当“C” 表示六员环和R2和R3各自是氢时，则在R1表示NHCOCH3时R1不在该六 元环的4-位上键接；

(ccc)R1表示COR12；

(ddd)R1表示COR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟基(C1-C6)烷基；

(eee)R1表示COR12，其中R12表示H，氨基，(C1-C6)烷基，或杂环；

(fff)R1表示COR12，其中R12表示(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷 基；

(ggg)R1表示CHO，CONH2；

(hhh)R1表示COOCH3；

(iii)R1表示COCH2OH；

(jjj)R1表示CONH(CH3)或CONH(CH2CH3)；

(kkk)R1表示OR14，其中R14表示(C1-C)烷基-杂环或乙酰基；

(lll)R1表示OR14，其中R14表示乙酰基；

(mmm)R1表示OR14，其中R14表示以下结构式的基团

或

(nnn)R1表示OR14，其中R14表示以下结构式的基团

或

(ooo)R1表示SR14，其中R14表示甲基；

(ppp)R1表示环丙基；

(qqq)R1表示杂环；

(rrr)R1表示吡嗪，吡啶，吡唑，咪唑，或异噁唑；

(sss)R1表示吡嗪-2-基，吡啶-2-基，1H吡唑-5-基，或吡啶-3- 基；

(ttt)R1表示取代的杂环；

(uuu)R1表示取代的吡嗪，取代的吡啶，取代的吡唑，取代的咪唑， 或取代的异噁唑；或

(vvv)R1表示4-三氟甲基-1H咪唑基，3，5-二甲基异噁唑基；

(www)R1表示(C1-C4)烷基-杂环；

(xxx)R1表示以下结构式的基团

或

本发明的新型化合物的另外的特殊方面是其中结构式I的化合物 是R2为如下基团的化合物的那些方面：

(a)R2表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟甲基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， (C3-C7)环烷基，杂环，(C1-C4)烷基-杂环，或取代的杂环；

(b)R2表示氢，(C3-C7)环烷基，或(C1-C4)烷基-杂环；

(c)R2表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟甲基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， 杂环，或取代的杂环；

(d)R2表示氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，CHF2， CF3，OCHF2，或OCF3；

再一特殊方面是这样一些新型化合物，其中结构式I的化合物是 R2为以下基团的化合物：

(a)R2表示卤素；

(b)R2表示环丙基，或以下结构式的基团

或

(c)R2表示环丙基；

(d)R2表示以下结构式的基团

或

(e)R2表示以下结构式的基团

或

(f)R2表示溴，氯，或氟；

(g)R2表示羟基；

(h)R2表示(C1-C6)烷基；

(i)R2表示甲基，异丙基，或2-甲基丙基；

(j)R2表示甲基；

(k)R2表示(C1-C6)烷氧基；

(l)R2表示甲氧基；

(m)R2表示CHF2，CF3，OCHF2，或OCF3；或

(n)R2表示氢。

本发明的新型化合物的另外的特殊方面是其中结构式I的化合物 是R3为如下基团的化合物的那些方面：

(a)R3表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，羟甲基，CH2NH2，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， 杂环，或取代的杂环；

(b)R3表示氢，卤素，或(C1-C6)烷基；

(c)R3表示卤素；

(d)R3表示溴，氯，或氟；

(e)R3表示(C1-C6)烷基；

(f)R3表示甲基；或

(g)R3表示氢。

本发明的新型化合物的另外的特殊方面是其中结构式I的化合物 是R4至R7为如下基团的化合物的那些方面：

(a)R4至R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟甲基，CH2NH2，CHF2，CF3，OCHF2，OCF3，SO2NH2， SO2CH3，SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12， CHN(OH)，OR14，SR14，芳基，杂环，或取代的杂环；

(b)R4至R7各自独立地表示氢，SO2NH2，SO2CH3，OR14，SR14，或芳 基；

(c)R4至R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，羟甲基，CH2NH2，CHF2，CF3，OCHF2，OCF3，SO2NH2， SO2NR9R10，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)，NR9R10，NHCOR12，COR12，CHN(OH)， 杂环，或取代的杂环；

(c)R4至R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，或OR14；

进一步特殊的方面是其中R4至R7为如下基团的结构式I的那些化 合物：

(a)R4至R7各自独立地表示卤素；

(b)R4至R7各自独立地表示溴，氯，或氟；

(c)R4至R7各自独立地表示羟基；

(d)R4至R7各自独立地表示(C1-C6)烷基；

(e)R4至R7各自独立地表示甲基，乙基，异丙基，或2-甲基丙基；

(f)R4至R7各自独立地表示甲基；

(g)R4至R7各自独立地表示(C1-C6)烷氧基；

(h)R4至R7各自独立地表示甲氧基，甲基乙氧基，乙氧基，或丙氧 基；

(i)R4至R7各自独立地表示甲氧基；

(j)R4至R7各自独立地表示OR14；

(k)R4至R7各自独立地表示OR14，其中R14表示(C1-C4)烷基-芳基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-(C2-C7) 环烷基；

(l)R4至R7各自独立地表示OR14，其中R14表示环丙基甲基，苄基， 苯基乙基，甲氧基苯基乙基或以下结构式的基团

或

(m)R4至R7各自独立地表示以下结构式的基团

(n)R4至R7各自独立地表示环丙基甲氧基；

(o)R4至R7各自独立地表示三氟甲基，二氟甲基，三氟甲氧基，或 二氟甲氧基；

(p)R4至R7各自独立地表示氰基，或氨基；

(q)R4至R7各自独立地表示羟甲基，或氨基甲基；

(r)R4至R7各自独立地表示SO2NH2，SO2CH3，或SCH3；

(s)R4至R7各自独立地表示NHCOR12或COR12；

(t)R4至R7各自独立地表示NHCOR12或COR12，其中R12在每一种情 况下独立地表示氨基，甲基，或甲氧基；

(u)R4至R7各自独立地表示苯基；

(v)R4至R7各自独立地表示NHSO2R11；

(w)R4至R7各自独立地表示NHSO2R11，其中R11表示(C1-C6)烷基；

(x)R4至R7各自独立地表示NHSO2CH3；

(y)R4至R7各自独立地表示NR9R10；

(z)R4至R7各自独立地表示NR9R10，其中R9表示甲基和R10表示甲 基；

(aa)R4至R7各自独立地表示氢。

本发明的新型化合物的又一些另外的特殊方面是其中化合物是结 构式I的化合物的那些，其中R4和R6是如下：

(a)R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6) 烷基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，羟甲基，CH2NH2，SO2NH2，SO2CH3， NHSO2R11，NR9R10，NHCOR12，COR12，OR14，SR14，或芳基；

(b)R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，甲基， 乙基，丙基，异丙基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，甲基乙氧基，二氟 甲基，三氟甲基，羟甲基，SO2CH3，NHSO2R11，其中R11表示(C1-C6)烷基， NR9R10，其中R9和R10表示(C1-C6)烷基，NHCOR12，其中R12表示(C1-C6) 烷基；COR12，其中R12表示氢，氨基，或(C1-C6)烷氧基；OR14，其中R14 表示(C1-C4)烷基-(C3-C7)环烷基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取 代的芳基，或(C1-C4)烷基-杂环；SR14，其中R14表示(C1-C6)烷基；或 芳基；

(c)R4和R6各自独立地表示氯，溴，或氟；

(d)R4和R6各自独立地表示羟基；

(e)R4和R6各自独立地表示氰基，或氨基；

(f)R4和R6各自独立地表示甲基，乙基，丙基，或异丙基；

(g)R4和R6各自独立地表示甲氧基，乙氧基，丙氧基，或甲基乙氧 基；

(h)R4和R6各自独立地表示二氟甲基，三氟甲基，或羟甲基；

(i)R4和R6各自独立地表示SO2CH3；

(j)R4和R6各自独立地表示NHSO2CH3；

(k)R4和R6各自独立地表示二甲胺；

(l)R4和R6各自独立地表示CHO，CONH2，或COOCH3；

(m)R4和R6各自独立地表示OR14，其中R14表示(C1-C4)烷基-(C3-C7) 环烷基，(C1-C4)烷基-芳基，(C1-C4)烷基-取代的芳基，或(C1-C4)烷基 -杂环；

(n)R4和R6各自独立地表示OR14，其中R14表示环丙基甲基，苯基 乙基，甲氧基苯基乙基，或以下结构式的基团

或

(o)R4和R6各自独立地表示环丙基甲氧基；

(p)R4和R6各自独立地表示以下结构式的基团

(q)R4和R6各自独立地表示SCH3；和

(r)R4和R6各自独立地表示苯基；

(s)R4和R6各自独立地表示氢；

本发明的新型化合物的又一些另外的特殊方面是其中化合物是结 构式I的化合物，且其中R5和R7是如下的那些：

(a)R5和R7各自独立地表示氢，羟基，卤素，(C1-C6)烷基，或(C1-C6) 烷氧基；

(b)R5和R7各自独立地表示羟基；

(c)R5和R7各自独立地表示氯，溴，或氟；

(d)R5和R7各自独立地表示甲基，或甲氧基；

(e)R5和R7各自独立地表示氢；

本发明的新型化合物的再一些另外的特殊方面是其中结构式I的 化合物是R8为如下基团的化合物的那些：

(a)R8表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷 基-(C1-C6)烷氧基，COR12，(C3-C7)环烷基，芳基或取代的芳基；

(b)R8表示溴，氯，或氟；

(c)R8表示甲基，乙基，丙基，异丙基，或2-甲基丙基；

(d)R8表示羟甲基；

(e)R8表示(C1-C4)烷基-(C1-C6)烷氧基；

(f)R8表示甲氧基甲基；

(g)R8表示COR12，其中R12表示甲氧基，乙氧基，羟甲基，或甲氧 基甲基；

(h)R8表示(C3-C7)环烷基；

(i)R8表示苯基，甲氧基苯基，甲基苯基，或苯基-苯基；

(j)R8表示氢。

另外，应该理解的是，本发明的新型化合物的最特殊方面是其中 化合物是这里列举的结构式I的任何新型化合物的那些。

本发明的化合物，包括新型化合物，能够进一步分成由下面的结 构式I(a)至I(g)表示的部分。照这样，结构式I(a)-I(g)的化合物， 以及使用结构式I(a)-I(g)的新型化合物的方法和用途，代表了本发 明的更特殊方面。小节1，如由结构式I(a)所给出，含有在“C”环上 但不在“A”或“B”环上有取代的结构式I的衍生物。小节2，如由结构 式I(b)给出，含有在“C”环上和进一步在“A”和/或“B”环上有取代 的结构式I的衍生物。小节3，如由结构式I(c)所给出，含有其中“C” 环进一步表示杂环或苯并稠合的杂环的结构式I的衍生物。小节4，由 结构式I(d)所给出，含有其中“A”和/或“B”环进一步表示杂环的结 构式I的衍生物。小节5，如由结构式I(e)所给出，含有结构式I的 衍生物，其中由-X-Y-描绘的桥表示稠合环丙基结构。小节6，如由结 构式I(f)所给出，含有结构式I的衍生物，其中由-X-Y-描绘的桥在X 或Y位置上含有杂原子或含有杂原子的基团。最后，小节7，如由结构 式I(g)所给出，含有结构式I的衍生物，其中R8不是氢且由-X-Y-描 绘的桥在X或Y位置上含有杂原子或含有杂原子的基团或者X和Y同 时是CH2。

                      结构式I(a)

其中

表示双键；

R1表示氢，卤素，羟基，氰基，硝基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1- C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基， SO2NR9R10，SO2R11，NHSO2R11，CH2NHSO2R11，N(CH3)SO2R11，NR9R10，NHCOR12， COR12，CH2NH2，SR14，杂环，或取代的杂环；

R2表示氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，或卤代(C1-C6) 烷基；

R3表示氢或卤素；

R9在每一种情况下独立地表示氰基，(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基- (C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，芳基，或(C1-C4) 烷基-芳基；

R10在每一种情况下独立地表示氢或(C1-C6)烷基，或R9和R10与它 们所键连的氮原子一起形成取代的或未被取代的杂环；

R11在每一种情况下独立地表示氨基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷 基，NH-(C1-C6)烷基胺，N，N-(C1-C6)二烷基胺，芳基，取代的芳基， 杂环，或取代的杂环；

R12在每一种情况下独立地表示H，氨基，(C1-C6)烷基，或杂环； 和

R14表示(C1-C6)烷基。

                      结构式I(b)

其中

表示双键；

R1表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，卤代(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷氧基，NHSO2R11，NR9R10， CH2NH(SO2R11)，NHCOR12，COR12，OR14；

R2表示氢或卤素；

R3表示氢；

R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷 基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，NHSO2R11，NR9R10，NHCOR12，COR12， OR14，SO2R11，SR14，芳基，或杂环；

R5和R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，或(C1-C6)烷氧基；

R9在每一种情况下独立地表示氰基或(C1-C6)烷基；

R10在每一种情况下独立地表示氢或(C1-C6)烷基；

R11在每一种情况下独立地表示氨基，(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷 基，NH-(C1-C6)烷基胺，N，N-(C1-C6)二烷基胺，芳基，取代的芳基， 杂环，或取代的杂环；

R12在每一种情况下独立地表示H，氨基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷 氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C)烷基-(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷 基，NH-甲胺，NH-二甲胺，NH-乙胺，或杂环；和

R14在每一种情况下独立地表示(C1-C6)烷基，(C1-C4)烷基-芳基， (C1-C4)烷基-取代的芳基，(C1-C4)烷基-杂环，或(C1-C4)烷基-(C3-C7) 环烷基。

                       结构式I(c)

其中

表示双键

“C”表示杂环或苯并稠合的杂环；

R1表示氢，卤素，羟基，氨基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，NHSO2R11，或(C1-C4)烷基-杂环；

R2表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，杂环，或(C1-C4) 烷基-杂环；

R3表示氢；

R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷 基，(C1-C6)烷氧基，或卤代(C1-C6)烷基；

R5和R7各自独立地表示氢，卤素，羟基，(C1-C6)烷基，或(C1-C6) 烷氧基；和

R11表示(C1-C6)烷基。

                       结构式I(d)

其中“A”和“B”各自独立地表示苯基或杂环，前提条件是“A”和“B” 中至少一个是杂环；

“C”如前面所定义；

表示双键

R1表示氢，卤素，羟基，氨基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，卤代(C1-C6)烷基，NHSO2R11，NHCOR12，COR12，(C3-C7)环烷基，杂 环，或(C1-C4)烷基-杂环，条件是当“C”表示芳基时则R1不是氧代；

R2表示氢，卤素，羟基，(C1-6)烷基，或(C3-C7)环烷基；

R3表示氢；

R4和R6各自独立地表示氢，卤素，羟基，氰基，氨基，(C1-C6)烷 基，(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，或NHCOR12；

R5和R7各自独立地表示氢或卤素；

R11表示(C1-C6)烷基或芳基；和

R12在每一种情况下独立地表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。

                     结构式I(e)

其中

W和Z各自独立地表示氢，氟，或氯

表示双键

“C”表示苯基或苯并稠合的杂环；

R1表示氢，羟基，氨基，氧代，或NHSO2R11，条件是当“C”表示芳 基时则R1不是氧代；

R2和R3各自表示氢；和

R11表示(C1-C6)烷基。

                      结构式I(f)

其中

表示双键；

“A”和“B”表示苯基或杂环和“C”如前面所定义；

X和Y一起表示-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-CH2-SO-， -SO-CH2-，-CH2-SO2-，-SO2-CH2-，-CH2-NR10-，-NR10CH2-，-NR10-CO-， 或-CO-NR10-，其中R10如前面所定义；

R1表示氢，卤素，羟基，氨基，氧代，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧 基，卤代(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，NHSO2R11，CH2NH(SO2R11)， NHCOR12，COR12，OR14，(C3-C7)环烷基，或(C1-C4)烷基-杂环，条件是当 “C”表示芳基时则R1不是氧代；

R2表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基，杂环，或(C1-C4) 烷基-杂环；

R3表示氢，或(C1-C6)烷基；

R4和R6各自独立地表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， 卤代(C1-C6)烷基，或COR12；和

R5和R7各自独立地表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，或(C1-C6)烷氧基。

R10在每一种情况下独立地表示氢，(C1-C6)烷基；

R11在每一种情况下独立地表示(C1-C6)烷基， 卤代(C1 -C6 )烷基，芳 基，取代的芳基，或(C3-C7)环烷基；

R12在每一种情况下独立地表示(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，NH- 甲胺，NH-二甲胺，或NH-乙胺；和

R14表示乙酰基。

                    结构式I(g)

其中

表示双键；

“A”和“B”表示苯基或杂环和“C”如前面所定义；

X和Y一起表示-CH2-O-，-O-CH2-，-CH2-S-，-S-CH2-，-CH2-SO-， -SO-CH2-，-CH2-SO2-，-SO2-CH2-，-CH2-NR10-，-NR10-CH2-，-NR10-CO-， 或-CO-NR10-，

R1表示氢，卤素，羟基，氨基，氧代，和NHSO2R11，条件是当“C” 表示芳基时则R1不是氧代；

R2和R3各自独立地表示氢或卤素；

R4和R6各自独立地表示氢，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基， 或OR14；

R5和R7各自独立地表示氢或卤素；

R8表示卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C4) 烷基-(C1-C6)烷氧基，COR12，芳基，或取代的芳基；

R10表示氢或(C1-C6)烷基；

R11表示(C1-C6)烷基；

R12表示(C1-C6)烷氧基；和

R14表示 (C1 -C4 )烷基-(C3 -C7 )环烷基。

使用结构式I(a)-I(g)的化合物的方法和用途的其它特殊方面是 由各组的特殊取代基和特殊变化所提供，如以上广泛地对于使用结构 式I的化合物的方法和用途所述。结构式I(a)-I(g)的新型化合物的 其它特殊方面是由各组的特殊取代基和特殊变代所提供，如以上广泛 地对于使用结构式I的新型化合物所述。

全部的结构式I的化合物，包括结构式I的新型化合物，能够例 如按照在下列反应路线中给出的合成路线，以化学方法制备。然而， 下列的讨论无论如何意图限制本发明的范围。例如，对于这里的具体 小节的化合物的合成所描述的路线的这些特定合成步骤，能够以不同 的方式组合，或与不同反应路线的各个步骤相结合，以制备结构式I 的附加化合物或不同小节的化合物。例如，在反应路线VII，步骤C 中描述的条件可以用于合成结构式I的许多化合物的最终产品，其中 包括例如其中由-X-Y-描绘的桥在X或Y位置上含有杂原子或含有杂原 子的基团的衍生物。

全部取代基，除非另有说明，如前面所定义。试剂和起始原料对 于本领域中的普通技术人员来说是容易获得的。例如，某些试剂或起 始原料能够由本领域中的普通技术人员按照下列文献中描述的方法来 制备：J.Prakt.Chem.333(4)(1991)；J.Marsh，Advanced Organic Chemistry(4th edition)；J.Med.Chem.(1990)；J.S.Buck和W. S.Ide，Organic Synthesis Coll.Vol.II，622-623，(1943)J.P. Wolfe和S.L.Buchwald，Organic Synthesis，(78)23-31(2000)； Tetrahedron Letters，39(51)9365-9368(1998)；F.Kurzer，Organic Synthesis，Coll.Vol.(IV)49(1963)；和Synthetic Communications，1129-1135(1991)。附加的试剂，起始原料，或有 用的方法可以在下列文献中见到：M Kurokawa，F Sato，Y Masuda， T Yoshida和Y Ochi，Chem.Phare.Bull.，39；10； (1991)2564-5273，Y Ohishi，H Yoshitaka，M Mitsuo，T Mukai， K Kimura，M Nagahara，Chem.Pharm.Bull.，38；4； (1990)1066-1068，Inman，Raiford，JACS；56(1934)1586-1587， Clark，Pessolano，JACS；80(1958)1662，P.Bollinger，P.Cooper.； H.U.Gubler，A.Leutwiler，T.Payne Helv.Chim.Acta；73； (1990)；1197，G.Vassilikogiannakis，M.Hatzimarinaki，M. Orfanapoulos J.Org Chem.，65，8180；Y.Girard，J.G.Atkinson， P.C.Belanger，J.J.Fuentes，J.Rokach，C.S.Rooney，D.C. Remy，C.A.Hunt J Org.Chem.，48；(1983)；3220，D.S.Matteson， D.Majumder Organometallics，2；(1983)；230；Journal of Heterocyclic Chemistry，73；(1971)Journal of Medicinal Chemistry，33；(1990)；3095，Journal of Organic Chemistry， 60；(1995)；7508，Bergmann，E.D.，Solomonovici，A.，Synthesis， (1970)；183-189，Poirier等人，Org Letters，3；23；(2001)； 3795-3798，西班牙专利ES2092957 A1(1996)；Brown，C.，等人， J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，3007(1982)；Deck，L.M.， 等人，Org.Prep.Proceed.Int.，22(4)；495-500，(1990)； Lee，J.C.，等人，Synth.Comm.，25(9)，1367-1370(1995)； Ho，Z.C.，等人.，Tetrahedron，52(41)，13189-13200(1996)； M Murata，T Takashi，S Watanabe and Y Yusuru，J.Org.Chem.； 65(1)164-168(2000)；和T.Ishiyama，M.Murata，N.Miyaura， J.Org.Chem.，60(23)，7508-7510(1995)。其它必需的试剂和起始 原料可以通过选自标准有机和杂环化学技术，与已知的在结构上相似 的化合物的合成方法类似的技术，和在下列实施例中描述的方法(包括 任何新颖方法在内)当中的方法来制备。

反应路线I提供了合成结构式I化合物的方法，其中由连接于三 环核的 表示的键是双键以及R1至R3中的至少一个是例如N- 取代的-或未取代的磺酰胺基。

                     反应路线I

在反应路线I，步骤A中，结构式(1)的取代或未取代的甲苯磺酰 氯衍生物与过量的乙醇在惰性溶剂如二氧六环中在约0到50℃下反应 约10到48小时，根据与在J.Prakt.Chem.333(4)(1991)中的方 法类似的方法。所产生的HCl就地用碱如三乙胺或吡啶中和，反应的 进程由tlc跟踪。在后处理后，粗产物通过使用硅胶提纯，得到结构 式(2)的硫酸酯。

在反应路线I，步骤B中，结构式(2)的甲基硫酸酯的阴离子首先 通过使用合适的碱，如正丁基锂，仲丁基锂，或叔丁基锂在大约-78 到25℃下，在惰性溶剂如THF中来产生。对于阴离子形成的一般讨论 参见J.Marsh，Advanced Organic Chemistry(第4版)606-610。在 阴离子的产生结束之后，加入三环，例如取代或未取代的二苯并环庚 烷(结构式(3))。在酸性后处理之后，该甲醇脱水成烯烃和硫酸酯水解 成相应磺酸，得到结构式(4)的化合物。

在反应路线I，步骤C中，使用亚硫酰氯和按照本领域中技术人员 已知的下列方法，将该磺酸转化成结构式(5)的相应磺酰氯。可以使用 惰性溶剂如二氯甲烷和催化量的N，N-二甲基甲酰胺会提高反应速率。 (J.Marsh，Advanced Organic Chemistry(4th ed.)；499)提供了 详细说明和附加的参考文献。

在反应路线I，步骤D中，该磺酰氯与过量的取代或未取代的胺， 在大约10到60℃下在在惰性溶剂如THF、二氧六环或二氯甲烷(它可 以含有酸清除剂如吡啶或三乙胺)中进行反应2到24小时，得到结构 式I的化合物，其中R1至R3中的至少一个是例如N-取代或未取代的磺 酰胺基。该产物然后通过使用标准技术如硅胶色谱分离方法，用合适 的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷洗脱来提纯。

反应路线II提供了合成结构式I化合物的方法，其中由连接于三 环核的 表示的键是双键且R1至R3中的至少一个是例如卤素或 (C1-C4)烷氧基。

                    反应路线II

在反应路线II，步骤A中，二苯并环庚烷的锂阴离子首先通过使 用合适的碱，如正丁基锂，仲丁基锂，或叔丁基锂在大约-78到25℃ 下在惰性溶剂如THF，乙醚，或二甘醇二甲醚中经过约0.5-5小时来 产生。在阴离子的产生结束后，溶液冷却到约-25到10℃和加入结构 式(6)的未取代或取代的苯甲醛衍生物的溶液并分离出结构式(7)的相 应甲醇。

在反应路线II，步骤B中，该甲醇通过使用在冰醋酸中的1-25％ 浓H2SO4，在约25到100℃的温度下，经约1到24小时脱水成为相应 的烯烃衍生物。结构式I的产物，其中R1至R3中的至少一个是例如卤 素或(C1-C4)烷氧基，能够通过使用标准技术如硅胶色谱分离法，用合 适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷洗脱来提纯。

反应路线III提供了结构式I化合物的合成方法，其中由连接于 三环核的 表示的键是双键和R1至R3中至少一个是例如羟基， 二氟甲氧基，三氟甲氧基等

       结构式I                               结构式I                            结构式I

(R1-R3中至少一个是OMe)    (R1-R3中至少一个是OH)             (R1-R3中至少一个是OR；

                                                                         R是例如CHF2或CF3)

                   反应路线III

在反应路线III，步骤A中，结构式I的化合物，其中R1至R3中 的至少一个是甲氧基，通过用吡啶盐酸盐或三溴化硼处理而能够容易 地转化成苯酚衍生物。对于从甲基醚形成酚类的更详细讨论参见J. Marsh，Advanced Organic Chemistry(第4版)433-434。

在反应路线III，步骤B中，结构式I的酚衍生物通过使用在J.Med. Chem.1230-1241(1990)中详细描述的标准方法，转化成例如氟甲氧基 衍生物。结构式I的产物可全部通过使用在现有技术中已知的标准技 术，如利用合适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷所进行的硅胶色谱分离技 术，来提纯。

反应路线IV(a)-IV(d)提供了结构式I的化合物的合成的又一另 外方法，其中由连接于三环核的 表示的键是双键。例如，反 应路线IV(a)提供了合成结构式I的化合物的方法，其中R1至R3中的 至少一个是杂环基团。

                  反应路线IV(a)

在反应路线IV(a)，步骤A中，结构式I的芳基卤衍生物的锂阴离 子(其中R1至R3中的至少一个是卤素)通过将芳基卤衍生物溶于合适的 溶剂如THF，乙醚，或二氧六环中，冷却到约-78至-25℃的温度，随 后加入合适的碱如正丁基锂，仲丁基锂，或叔丁基锂来首先产生。该 反应被搅拌约10到45分钟而生成阴离子。结构式(8)的硼酸衍生物通 过用三异丙基硼酸酯淬灭结构式I的阴离子，随后进行酸性水解来制 备。

在反应路线IV(a)，步骤B中，按照在现有技术中已知的方法，结 构式(8)的化合物用通式Het-Hal(其中Het是杂环结构片断和Hal是 溴、氯或碘)的化合物在标准条件下处理，得到其中R1至R3中的至少一 个是杂环结构片断的结构式I的化合物。

                   反应路线IV(b)

在反应路线IV(a)，步骤C中，结构式I的芳基溴衍生物的锂阴离 子(R1至R3中的至少一个是卤素)通过将芳基卤衍生物溶于合适的溶剂 如THF、乙醚或二氧六环中，冷却到约-78至-25℃的温度，随后加入 合适的碱如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂来首先产生。该反应被搅 拌约10到45分钟而生成阴离子。通过使用标准技术，结构式(9)的芳 基磺酰氯通过用硫酰氯淬灭芳基卤阴离子来制备。

在反应路线IV(b)，步骤D中，结构式(9)的芳基磺酰氯衍生物按 照前面在以上反应路线I中所述用N-取代-或未被取代的胺处理，得到 结构式I的化合物，其中R1至R3中的至少一个是例如N-取代或未被取 代的磺酰胺。该产物然后通过使用标准技术如硅胶色谱分离方法，用 合适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷洗脱来提纯。

                   反应路线IV(c)

在反应路线IV(c)，步骤E中，芳基卤衍生物溶于合适的溶剂，如 N-甲基吡咯烷酮(NMP)中，和用氮气鼓泡5-15分钟。加入固体CuCN和CuI，该反应被加热至约100到150℃的温度保持1-24小时。该反 应然后被冷却和用含水氯化铁和乙酸乙酯振荡，得到结构式I的苯基 氰衍生物。该产物然后通过使用标准技术如硅胶色谱分离方法，用合 适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷洗脱来提纯。

在反应路线IV(c)，步骤F(a)中，首先将苯基氰溶于合适的溶剂， 如DMSO中，然后加入固体K2CO3，随后加入约30％H2O2。该反应被搅 拌约3小时，随后用水淬灭。结构式I的产物，其中R1至R3中的至少 一个是例如COR12，然后被收集和在真空下干燥。或者，在步骤F(b) 中，该苯基氰可以还原成相应的氨基甲基。例如，相应的腈首先溶于 乙醚中。然后加入氢化锂铝，和该反应在室温下搅拌1-24小时。该反 应通过使用在现有技术中已知的并按照在Fieser and Fieser， Reagents for Organic Synthesis，1卷，第581-595页中所述的方 法来淬灭。无机固体然后被过滤和用醚洗涤。在干燥(MgSO4)和浓缩之 后，获得了粗化合物，其中R1至R3中的至少一个是氨基甲基。通过使 用用合适溶剂的柱色谱分离法来进一步提纯。

反应路线IV(d)提供了其中R1至R3中的至少一个是例如氟甲基， 羟基，或肟的结构式I的化合物的合成方法。

                   反应路线IV(d)

在反应路线IV(d)，步骤G中，结构式I的芳基卤衍生物的锂阴离 子通过将芳基溴衍生物溶于合适的溶剂如THF、乙醚或二氧六环中，冷 却到约-78至-25℃的温度，随后加入合适的碱如正丁基锂、仲丁基锂 或叔丁基锂来首先产生。该反应被搅拌约10到45分钟而生成阴离 子。通过使用标准技术，结构式I的醛衍生物(R1至R3中的至少一个是 CHO)通过让该阴离子与N，N-二甲基甲酰胺反应来产生。

在反应路线IV(d)，步骤H中，该醛衍生物通过溶于二氯甲烷中和 用1到5当量的氟化剂如二乙基氨基硫三氟化物(DAST)处理并在大约 10到50℃下搅拌5-48小时而被转化成氟甲基衍生物。

在反应路线IV(d)，步骤I中，通过使用标准方法，结构式I的醛 衍生物(R1至R3中的至少一个是CHO)通过与硼氢化钠在乙醇中反应而 还原为相应的醇衍生物。

在反应路线IV(d)，步骤J中，通过使用在J.S.Buck和W.S. Ide，Organic Synthesis Coll.Vol.II，622-623，(1943)描述的 方法，该结构式I的醛衍生物在标准条件下被转化成对应的结构式I 的肟衍生物。

步骤G、H、I和J的结构式I的产物可以全部通过使用标准技术 如硅胶色谱分离法，用合适的洗脱剂如乙酸乙酯和己烷洗脱来提纯。

反应路线V(a)-V(b)提供了结构式I的各种N-取代和未被取代的 胺衍生物(R1至R3中的至少一个是例如氨基，N-取代的氨基，或N，N- 二取代的氨基)的合成方法，其中由连接于三环核的 表示的键 是双键。

                     反应路线V(a)

在反应路线V(a)，步骤A中，如反应路线II中所述那样制备的通 式I的卤素衍生物通过使用在J.P.Wolfe和S.L.Buchwald，Organic Synthesis，第78卷，23-31(2000)中描述的方法，转化成芳基胺衍 生物。在后处理之后，粗亚胺通过使用在四氢呋喃中的含水盐酸被水 解成胺。该胺通过用甲苯/己烷捣碎或使用硅胶色谱分析方法，用乙酸 乙酯和己烷洗脱，来提纯。

在反应路线V(a)，步骤B中，结构式I的胺衍生物通过与磺酰氯 在吡啶中在约10到50℃的温度下反应约5-48小时而被转化成取代的 胺衍生物。结构式I的粗产物，其中R1至R3中的至少一个是例如N-[磺 酰基]-氨基结构片断，因此通过使用硅胶色谱分离方法，用乙酸乙酯 和己烷的混合物洗脱，来提纯。

在反应路线V(a)，步骤C中，N-[磺酰基]-胺可以根据在 Tetrahedron Letters，39(51)9365-9368(1998)中详细描述的方法 被转化成二取代的胺衍生物。该阴离子通过使用在N，N-二甲基甲酰胺 中的氢化钠，在约0到30℃的温度范围内经过约0.25到2小时产生。 在加入过量碘代甲烷后，反应在室温下搅拌约1-24小时，然后，结 构式I的粗产物，其中R1至R3中的至少一个是例如二取代的N，N-[烷 基，磺酰基]-胺，然后通过使用硅胶色谱分离方法，用乙酸乙酯和己烷 的混合物洗脱，来提纯。

                     反应路线V(b)

在反应路线V(b)，步骤D中，如以上在反应路线V(a)中所述制备 的结构式I的胺衍生物通过使用由F.Kurzer，Organic Synthesis， Coll.Vol.(IV)49(1963)描述的方法，被转化成相应的脲。例如，结 构式I的化合物，其中R1的至少一个是NH2，与HOAc和水掺混。氰酸 钠在水中的溶液然后被加入到胺衍生物的混合物中。该反应在室温下 搅拌约2小时，然后倾倒在水中。结构式I的化合物，其中R1至R3中 的至少一个是例如NRCONH2，然后用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)和浓缩 到而得到粗产物。该粗产物然后通过标准技术如硅胶色谱分离技术， 用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱，来提纯。(另外在步骤D中，结构式 I的胺衍生物通过在吡啶中于大约10-50℃下与酰卤反应约5小时至 48小时被转化成结构式I的酰胺衍生物。该粗产物然后通过使用硅胶 色谱分离法，用乙酸乙酯和己烷的混合物洗脱来得到提纯)。

在反应路线V(b)，步骤E中，结构式I的胺衍生物通过使用本领 域中技术人员公知标准方法来单-或二-烷基化。对于此类方法的详细 说明，参见Synthetic Communications，1129-1135(1991)。结构式 I的粗产物，其中R1至R3中的至少一个是例如NH-(C1-C4)烷基胺或 N，N-(C1-C4)二烷基胺，能够通过使用硅胶色谱分离法，用乙酸乙酯和 己烷的混合物洗脱来提纯。

为了获得其中由连接于二苯并环庚烷核的 表示的键为单 键的结构式I的化合物，根据以上反应路线I-V制得的结构式I的化 合物的烯烃结构片断能够通过使用催化剂，如钯/碳(5-10％)，在溶剂 如乙醇或甲醇中，容易地还原。所使用的氢气的压力可以从大气压到 60psi。该反应是在约20℃到50℃的温度下进行1到20小时。对于 有关烯烃氢化的更多细节，参见H.O.House，Modern Synthetic Reactions，第二版，第1-34页(1972)。

反应路线VI提供了结构式I的化合物的合成的又一些另外的方 法。当R1至R3中的至少一个是例如硝基或氨基时；当X和Y表示-CH＝CH-时；和其中由连接于三环核的 表示的键是双键时，反应路线 VI是特别有用的。

                     反应路线VI

在反应路线VI中，结构(11)的膦酸酯首先在室温下和在惰性气 氛下溶于合适的溶剂，如DMF，DMSO或乙腈中。然后加入合适的碱， 如氢化钠。在搅拌0.5到6小时后，然后加入已溶于合适的溶剂如DMF 中的结构(10)的二苯并环庚酮-或二苯并环庚酮-衍生物。该反应搅拌 约6到24小时，然后用HCl水溶液淬灭。该产物，其中R1至R3中的 至少一个是例如硝基，然后萃取到EtOAc中，干燥(MgSO4)和浓缩。该 产物通过使用柱色谱法提纯，用EtOAc/己烷洗脱。(对于有关这一 Horner-Emmons方法的更详细讨论，参见J.Marsh，Advanced Organic Chemistry(第4版)pp959-960和其中所列举的参考文献)。

反应路线VII提供了使用Suzuki偶合条件，合成结构式I的化合 物的方法。尤其，反应路线VII的方法可用于合成结构式I的化合物， 其中杂环或取代的杂环连接于结构式I的三环核；和其中由连接于三 环核的 表示的键是双键。

                    反应路线VII

在反应路线VII，步骤A中，该二苯并环庚酮衍生物(10)溶于合 适的溶剂如乙醚，二氧六环或四氢呋喃中和加入1到5当量的甲基溴 化镁。在2-24小时后，该中间体甲醇衍生物通过冷却至0℃和加入HCl而转化成环外亚甲基衍生物。在搅拌约1-18小时后，该反应用EtOAc和水振荡。该有机溶液被干燥(MgSO4)和浓缩。结构(12)的粗产物通过 短路径柱色谱法(硅胶，含有EtOAc的己烷)提纯。

在步骤B中，结构(12)的化合物溶于溶剂如二氯甲烷，氯仿，四 氯化碳或1，2-二氯乙烷中和用稍微过量的二甲基氨基吡啶三溴化合物 处理。该反应在室温下搅拌约1-24小时。过量溴化试剂用Na2SO3淬灭 和该反应被分配在水和有机溶剂之间。溶剂被干燥(Na2SO4)和在减压下 浓缩，得到结构(13)的粗产物。结构(13)的粗化合物由短路径柱色谱 法(硅胶，含有EtOAc的己烷)提纯。

在步骤D中，在-78℃和在N2气氛下通过将叔丁基锂分几份(放热) 加入到乙烯基溴(13)在干燥THF中的溶液中来制备结构式(14)的衍生 物。该反应在-78℃下搅拌45min然后加入硼酸三甲酯。该反应升至室 温和搅拌大约另外30min。混合物然后使用标准方法来浓缩，加入乙二 醇和甲苯，该反应回流过夜。该反应然后冷却到室温，分离各层和该 乙二醇层用甲苯萃取。该甲苯层然后被合并和浓缩，得到结构(14)的 化合物。该粗产物(14)然后通过硅胶色谱分离法，用乙酸乙酯∶己烷∶ 三乙胺洗脱来提纯。

在步骤C中，结构(13)的乙烯基溴和芳基硼酸在二氧六环中进行 混合。然后加入2.0M Na2CO3水溶液和该反应用N2鼓泡5min。加入 Pd(PPh3)4，和该反应管形瓶立即被密封。该反应被加热至约70-100℃ 达约8-24小时。该反应然后用H2O淬灭，结构式I的化合物萃取到 CH2Cl2中。在干燥(Na2SO4)和浓缩之后，该粗产物通过使用在硅胶上进 行的色谱分离方法，用乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯，获得结构式I的提 纯产物。

在步骤E中，结构(14)的硼酸乙烯基酯，取代的或未被取代的氯 代杂环，氟化铯和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(与 CH2Cl2的1∶1复合物)在二氧六环中的混合物在大约50-100℃下加热约 12-72小时。溶剂通过使用氮气流被除去，残留物用H2O和CH2Cl2振荡 和填装到Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱体中。用CH2Cl2洗 脱，和使用标准方法浓缩，获得结构式I的粗产物，其中杂环或取代 的杂环连接于三环核。该粗产物通过质量监测的反相HPLC提纯，获得 结构式I的提纯产物。另外地，在步骤E中，硼酸乙烯基酯(14)，取 代的或未被取代的氯代杂环，K2CO3和乙醇的混合物用N2鼓泡10分钟。 然后加入Pd(PPh3)4，该反应立即密封。该反应在大约70-100℃下加热 约12-72小时。混合物然后在N2下浓缩，然后加入H2O(1mL)和乙酸乙 酯(1mL)。该残留物被装载到Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱 体上。用乙酸乙酯洗脱，收集，和浓缩该粗反应。该粗产物然后在硅 胶上用乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯，获得其中取代的或未被取代的杂环 连接于三环核的结构式I的纯产物。

反应路线VIII也提供用于合成结构式I的化合物，尤其其中环A 和/或B是杂环的那些化合物，的另一些附加方法。

                   反应路线VIII

在反应路线VIII中，在氩气氛围中将合适的取代的或未被取代的 苄基溴化镁在THF中的溶液被加入到(10)在THF中的溶液中。所形成 的溶液在大约25℃下搅拌约1-24小时，之后用饱和氯化铵水溶液淬 灭。混合物被过滤和镁盐用乙醚洗涤。该滤液然后用水和盐水洗涤， 干燥(Na2SO4)，和在减压下浓缩。所形成的叔醇然后通过柱色谱法(己 烷/乙酸乙酯)提纯。

将该粗甲醇溶于CHCl3中，然后加入浓盐酸。所形成的深色溶液在 大约25℃下搅拌2小时。加入水和CHCl3，分离各层，和有机层相继 用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。结构式I的粗产物然后被干燥 (MgSO4)和经由旋转蒸发来浓缩。该粗原料然后通过快速色谱法(己烷/ 乙酸乙酯)提纯，得到结构式I纯的最终产物(其中A和/或B是例如杂 环)。

本发明化合物的合成的另外的反应路线：

反应路线IX提供了用于合成结构式I的化合物的方法，其中该“C” 环表示N-取代的苯并咪唑衍生物。

                   反应路线IX

在反应路线IX，步骤A中，5-溴-2-氟-硝基苯与约2当量的取代 胺，例如4-(2-氨基乙基)吗啉，在THF中进行混合。该反应在室温下 搅拌约18小时。该THF在减压下被除去，该残留物在水和乙酸乙酯之 间分配。该有机层被干燥(MgSO4)和浓缩，得到结构(15)的化合物。

在反应路线IX，步骤B中，结构(15)的化合物溶于乙酸乙酯或THF 中并加入5％Pt/C(硫化的)。该浆液在60psi氢气压力下在室温下放置 约8小时。该反应物然后过滤和浓缩，得到例如结构(16)的化合物， 为暗红色油。化合物(16)然后通过使用短的硅胶填料和在甲醇/二氯甲 烷中的10％2NNH3来提纯。

在反应路线IX，步骤C中，结构(16)的化合物与NaHCO3，水，和 甲醇混合。慢慢地，加入氯甲酸苯基酯(约1.5当量)，并将反应在室 温下搅拌约1h。然后加入5N NaOH(约1.5当量)，该反应在室温下搅 拌过夜。结构(17)的固体通过真空过滤来收集并用甲醇洗涤。

在反应路线IX，步骤D中，在氮气覆盖下，化合物(17)在THF中 的溶液被冷却到约5℃和加入3N乙基溴化镁。在约1/2小时后，将反 应冷却到约-72℃和慢慢地加入1.7M叔丁基锂。让该反应升温至约-55 ℃，然后加入硼酸三甲酯，让该反应在室温下搅拌过夜。然后加入5N HCl，该反应搅拌约4小时。pH被调节到约6-7和将粗硼酸萃取到乙 酸乙酯中，干燥和浓缩，得到该粗酸，它然后用甲苯制成浆液和加入 频哪醇。该反应简短地加热并搅拌过夜。加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶 液，有机层用水萃取，干燥(MgSO4)过的有机层进行蒸发，得到化合物 (18)的提纯产物。

反应路线X-XIII提供了用于合成结构式I的化合物的方法，其中 “A”和/或“B”环表示杂环，它可以是取代的或未被取代的。同样，反 应路线X说明了在Scheme VII中所述程序的替代程序，步骤A中所述 的方法的利用Tebbe试剂将酮结构片断转化成亚甲基。

                     反应路线X

在反应路线X，步骤A中，在氩气氛围中，在大约-40℃下向例如 9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-酮(参见P.Bollinger，P. Cooper.；H.U.Gubler，A.Leutwiler，T.Payne Helv.Chim.Acta 1990，73，1197)的溶液中加入约3当量的Tebbe试剂在甲苯中的0.5 M溶液和约3当量的吡啶在THF中的溶液(0.1M)。所形成的混合物 搅拌约2小时，然后经大约30分钟时间升至0℃，之后用乙醚稀释。 然后小心地加入5N氢氧化钠直至冒泡停止为止，然后加入固体 Na2SO4，和该反应搅拌约1小时。混合物然后经硅藻土_过滤，然后由 旋转蒸发干燥滤液。化合物(19)的粗残留物然后通过标准技术如柱色 谱法(己烷)提纯，得到结构(19)的提纯产物。

在反应路线X，步骤B和C中，结构(19)的化合物可以根据在反应 路线VII，步骤B和C中描述的方法来处理，得到结构式I的化合物。

                   反应路线XI

在反应路线XI，提供了其中“A”或“B”表示氯代噻吩的结构式I 的化合物的合成方法。在反应路线XI，步骤A中，在大约0℃下和在 氩气氛围中将约2当量的正丁基锂-己烷滴加到结构式I(i)的化合 物，例如3-(9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺，在 THF中的溶液中。所形成的深色溶液搅拌约1小时，然后加入约2.5 当量的在THF中的六氯乙烷。该反应搅拌约2小时，用过量水淬灭， 并酸化到中性pH。该水层用乙醚(3X)催化，然后干燥(MgSO4)，将合并 的有机层在减压下浓缩。该粗产物(结构式I(ii))可通过使用标准技 术，如由柱色谱分离法提纯，得到2-氯噻吩衍生物化合物。

在反应路线XI，步骤B中，环“C”的氨基可根据在反应路线V(a)， 步骤B中提供的方法来处理，得到结构式I(iii)的另外的甲烷磺酰胺 衍生物。

                    反应路线XII

反应路线XII提供了结构式I衍生物的合成方法，其中环“A”和/ 或“B”表示甲基化杂环，特别地甲基化噻唑。在反应路线XII，步骤A 中，在大约-78℃下和在氩气氛围中将约1.2当量的正丁基锂-己烷滴 加到化合物(20)(4-亚甲基-9，10-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f] 奥)在THF中的溶液中。所形成的深绿色溶液搅拌约5分钟，之后加入 约1.2当量的在THF中的碘代甲烷。让该反应升温并在室温下搅拌约 18小时，之后用过量的水淬灭。分离各层和水层用例如乙醚(3X)萃取， 然后干燥(MgSO4)。合并的有机层然后在减压下浓缩，产物(结构21) 无需进一步提纯就可用于下一步骤。

在反应路线XII，步骤B和C中，结构(21)的化合物根据反应路 线VII，步骤B和C所述的方法进行处理，得到结构式I的化合物，其 中环“A”和/或“B”表示甲基化杂环。

                     反应路线XIII

反应路线XIII提供了合成其中环“A”和/或“B”表示噻唑的结构 式I的化合物的另外的方法。在反应路线XIII，步骤A中，在烧瓶中 加入溶于乙醚中的等摩尔量的二氯乙酸甲酯和3-苯基- prionaldehyde。溶液冷却到约0℃和经1小时的时间加入已溶于甲 醇中的约1当量的甲醇钠。混合物在大约0℃下剧烈地搅拌约2小时， 然后升至室温，之后加入盐水。分离各层，干燥(MgSO4)和有机层被浓 缩，得到化合物(22)的粗残留物。

在反应路线XIII，步骤B中，让结构(22)的化合物和硫脲在甲醇 中回流约4小时，然后用氨-甲醇碱化和加入盐水。该反应然后用例如 乙酸乙酯萃取，然后合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，和在减 压下浓缩，得到结构(23)的化合物。

在反应路线XIII，步骤C中，大约1当量的结构(23)的化合物和 约3当量的亚硝酸异戊酯在THF中回流约3小时。蒸发挥发性组分， 得到结构(24)的化合物。

在反应路线XIII，步骤D中，结构(24)的化合物和多聚磷酸(PPA) 的稠厚浆液快速地搅拌和加热至约140℃保持约24小时和然后加热至 约150℃保持约5小时。小心地将热混合物加入到冰冷的氢氧化钠水溶 液中。该反应然后用例如EtOAc萃取，和合并的有机层用盐水洗涤， 干燥(MgSO4)，和在减压下浓缩。结构(25)的粗残留物可通过标准技 术，如由柱色谱分离(10％至50％EtOAc∶己烷)提纯，得到结构(25)的 提纯化合物。

在反应路线XIII，步骤E中，结构(25)的化合物根据在反应路线 VII，步骤A中描述的方法进行处理，得到结构(26)的化合物。

在反应路线XIII，步骤F和G中，结构(26)的方法根据反应路线 VII，步骤B和C所述的方法进行处理，得到结构式I的化合物，其中 环“A”和/或“B”表示噻唑环。

另外地，按照在下面的反应路线XIII(b)中所示，制备所需的起 始噻唑酮。在步骤A中，在THF中的2-氯-3-氧代-丁酸乙酯在温度保 持于大约-60至-10℃下的同时首先用NaH(1当量)，然后用正丁基锂 (1当量)处理，然后加入适当取代的苄基溴。在步骤B中，中间体2- 氯-3-氧代-5-苯基-戊酸乙酯衍生物与硫脲在回流乙醇中反应1-24小 时。该酯使用PPA来环化并在160-250℃下加热1-15小时。如在反应 路线XIII(a)，步骤C中所述，该氨基结构片断能够转化成-H。这一 中间体酮能够按照在反应路线XIII(a)，步骤E、F和G中所述被转化 成最终产物。

                   反应路线XIII(b)

反应路线XIV提供了合成结构式I的化合物的另外的方法，其中 环“A”和/或“B”是取代的。

                     反应路线XIV

在反应路线XIV，步骤A中，2-3当量的溴甲基三苯基磷鎓溴化物 (参见G.Vassilikogiannakis，M.Hatzimarinaki，M.Orfanapoulos J.Org.Chem.，65，8180)在THF中的溶液(0.5M)被冷却到约-78 ℃和滴加约2-3当量的LiHMDS-THF，得到亮黄色混合物。该反应在 大约-78℃下搅拌约1小时，然后在0℃下搅拌约10分钟。混合物再冷 却到约-78℃和加入结构(27)的化合物。该深颜色混合物升至室温并搅 拌约3.5小时，之后加入饱和氯化铵水溶液并用戊烷稀释。混合物经 硅藻土过滤，该滤液在减压下浓缩，和由标准技术如柱色谱法(1％到2％ 到3％到5％EtOAc∶己烷)提纯，得到结构(28)的化合物，为几何异构体 的1∶1混合物。

在反应路线XIV，步骤B中，结构(28)的化合物根据在反应路线 VII，步骤C中所述的方法进行处理，得到结构式I的化合物。

反应路线XV提供了合成结构式I的化合物的另外的方法，其中环 “A”和/或“B”表示杂环和另外显示了制备有用的中间体乙烯基硼酸酯 衍生物的方法。

                     反应路线XV

在反应路线XV，步骤A中，大约1当量的例如5，6-二氢苯并[d] 吡咯并[1，2-a]氮杂_-11-酮(结构(29))(参见Y.Girard，J.G. Atkinson，P.C.Belanger，J.J.Fuentes，J.Rokach，C.S.Rooney， D.C.Remy，C.A.Hunt J.Org Chem.1983，48，3220)在THF中 的溶液在大约-78℃下被加入到约2.5当量的频哪醇(pinicol)(三甲 基甲硅烷基)甲烷硼酸锂(参见D.S.Matteson，D.Majumder Organometallics 1983，2，230)，约1当量TMEDA，约2.5当量的 四甲基哌啶(TMP)，和THF的溶液中。让该溶液升至室温和搅拌约3.5 小时，之后用过量的水淬灭。该反应用Et2O(4X)萃取，干燥(MgSO4)和 在减压下浓缩。该粗残留物然后通过标准技术如柱色谱法(5％至10％ EtOAc∶己烷)提纯，得到结构(30)的纯E-异构体和Z-异构体。

在反应路线XV，步骤B中，结构(30)的化合物根据在反应路线 VII，步骤C中描述的方法进行处理，得到结构式I的化合物的E和Z 异构体。

反应路线XVI提供了合成结构式I的化合物的附加方法，其中环 “A”和/或“B”表示杂环。

                     反应路线XVI

在反应路线XVI，步骤A中，二异丙胺溶于干燥四氢呋喃中，将所 形成的混合物冷却到约-78℃。然后加入丁基锂和反应混合物升至约0 ℃，然后在约10分钟过程中分几份加入2-甲基-烟酸在THF(25mL)中 的精细浆液。所形成的浆液搅拌约1小时，然后加入3-氟苄基溴，将 混合物搅拌约5分钟。该反应用水淬灭和用乙醚萃取。水层的pH用浓 的盐酸水溶液调节至约3.1。所形成的浆液用乙酸乙酯处理并搅拌以溶 解全部的固体。分离各层并将水层用乙酸乙酯萃取。浓缩该合并的萃 取物，然后浓缩到干燥，得到结构(31)的化合物。

在反应路线XVI，步骤B中，结构(31)的化合物与多聚磷酸(约100 g)混合，加热到约160℃保持约6小时。反应混合物经12小时慢慢地 冷却，然后再加热到约160℃和倾倒在冰中。该转移通过使用水来完 成，含水混合物的pH用50％氢氧化钠水溶液调节至约8.0。结构(32) 的产物用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤和浓 缩。结构(32)的化合物然后通过使用标准技术如快速色谱法(25％乙酸 乙酯/己烷到50％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到结构(32)的化合物的提纯 产物。(参见Journal of Heterocyclic Chemistry 1971，73)。

在反应路线XVI，步骤C中，化合物(32)和干燥THF的混合物被 冷却到约0℃。该混合物用甲基溴化镁处理，移走该冷却浴，将混合物 在室温下搅拌约15分钟。该反应通过加入饱和氯化铵水溶液(50mL) 被淬灭，同时用冰-水浴冷却。分离各层和水层用二氯甲烷(2×50mL) 萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到结构(33)的 中间产物，为稠厚的粗油。没有进一步提纯，该残留物溶于硫酸在乙 酸(3％体积，50mL)中的溶液中、将混合物在室温下搅拌约12-18小时。 反应混合物被浓缩以除去过量的溶剂和所形成的橙黄色残留物溶于1N 氢氧化钠水溶液(25mL)和乙酸乙酯(50mL)中。所形成的混合物的pH 用5N氢氧化钠水溶液调节至约8。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×50mL) 萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，和浓缩，得到结构(33)的 化合物。

在反应路线XVI，步骤D中，结构(33)的化合物根据在反应路线 VII，步骤B中描述的方法进行处理，得到化合物(34)的E和Z异构体。

在反应路线XVI，步骤E中，结构(34)的化合物根据在反应路线 VII，步骤C中描述的方法进行处理，得到结构式I的化合物的E和Z 异构体。

反应路线XVII也提供了合成结构式I的化合物的又一附加方法，

其中环“A”和/或“B”表示杂环和其中由-X-Y-描绘的桥在X或Y位置 上含有杂原子或含有杂原子的基团。

                    反应路线XVII

在反应路线XVII，步骤A中，结构(35)的化合物，例如(8-氟- 11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮)(参见Journal of Medicinal Chemistry 1990，33，3095)和无水四氢呋喃(25mL)被混 合和该溶液被冷却到约0℃。然后加入Tebbe试剂(在甲苯中0.5M/L 溶液)，移走冷却浴，和混合物搅拌约10分钟。通过加入饱和Rochelle 盐的水溶液来淬灭反应，该双相的混合物快速地搅拌约10分钟。分离 各层和水层用乙酸乙酯萃取。混合的有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓 缩。化合物(36)的粗产物然后通过使用标准技术如快速色谱法(25％乙 酸乙酯/己烷)提纯，得到结构(36)的提纯产物。

在反应路线XVII，步骤B中，结构(36)的化合物根据在反应路线 VII，步骤B中描述的方法进行处理，得到化合物(37)的E和Z异构体。

在反应路线XVII，步骤C中，结构(37)的化合物根据在反应路线 VII，步骤C中描述的方法进行处理，得到结构式I的化合物的E和Z 异构体。

反应路线XVIII提供了合成结构式I的化合物的一般方法，其中 环“A”和/或“B”含有醚结构片断

                     反应路线XVIII

在反应路线XVIII，步骤A中，结构(i)的化合物(5-亚甲基-10，11- 二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇)，按照在反应路线VII，步骤A中 所述的方法从商购的2-羟基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮 制得，用在反应路线VII，步骤B中描述的条件下进行处理，得到结构 (ii)的化合物(5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2- 醇)

在反应路线XVIII，步骤B中，将2.5当量的PS-TBD树脂(市场 上可买到的：Argonaut Technologies)加入到熔结玻璃料的容器中。 容器的底部被封盖和加入已溶于乙腈中的约1.0当量的5-溴亚甲基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇。然后加入约0.8当量的在 乙腈中的合适烷基卤，容器的顶部被封盖，该容器然后旋转约48-96 小时。该容器然后被打开和滤液被收集到带螺旋帽小瓶中。树脂用乙 腈洗涤，随后用二氯甲烷洗涤。该滤液与洗涤液合并，在真空下浓缩。

在反应路线XVIII，步骤C中，在含有溴亚甲基醚的螺纹盖封闭的 管形瓶中加入约1.2当量的碳酸钾和约1.1当量的例如N-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊烷(dioxaboronan)-2-基)- 苯基]-甲烷磺酰胺。溶液用氮气鼓泡约5分钟，然后将约0.1当量的 四(三苯基膦)钯加入到该管形瓶中。该管形瓶被封盖和在连续搅拌下 被加热到约90-100℃保持约16小时。该反应混合物然后被填充到已 用水打底的Chem-Elute柱(Varian Sample Prep)中，和该柱用乙酸 乙酯洗脱。该滤液然后在真空下浓缩和用标准技术如硅胶色谱分析提 纯。

生物活性的测定

为了说明本发明的化合物对于甾类激素核受体有亲合性，和因此 具有调节甾类激素核受体的能力，进行可溶性MR和GR结合分析。用 于结合分析中的全部的配体，放射性配体，溶剂，和试剂能够容易地 从商业途径获得，或能够容易地由本领域的普通技术人员合成。

盐皮质激素受体结合分析：

从人肾或人脑cDNA库克隆全长人MR基因。简单地说，通过使用 被引导至人MR的核苷酸20-54和3700-3666的合成寡核苷酸引物(Eli Lilly和公司，Indianapolis)，通过使用人cDNA库在标准条件下进 行聚合酶链式反应(PCR)。该PCR反应是在含有约1μl的聚合酶的50X 贮备溶液；约1μl的dNTP的50X贮备溶液；约5μl的合适PCR缓冲 剂；约1μl的各个引物；约5μl的人肾或人脑cDNA库；和约36μl 的水的最终50μl容积中进行。该反应在95摄氏温度下变性约30 秒，在55摄氏温度下退火约30秒，和在72摄氏温度下扩增约5分钟， 该序列重复总共约35个周期。所需的PCR产物(3.68Kb)通过凝胶电泳 来确证和随后从凝胶上切下，并在约-20摄氏温度下贮存到萃取前为 止。为了从琼脂糖凝胶中萃取cDNA产物，根据制造商的说明书，采用 QIAEX II凝胶萃取规程(QIAGEN，Inc.)。在萃取之后，该MR cDNA 被克隆到合适的克隆载体(Zero Blunt TOPO PCR克隆试剂盒 (Invitrogen，Inc.)和pAcHLT-杆状病毒转移载体 (B.D./Pharminogen)上，然后在SF9昆虫细胞中表达，基本上根据制 造商的说明。Sf9细胞在一定规模上生长，其中克级量细胞粒被获取用 于在MR结合分析中的后续应用中。收获的细胞料通过在合适的细胞溶 解用缓冲剂中反复的冻融循环(约4个)来进行细胞溶解，然后在约 1×103G下离心处理(其中上层清液被贮存用于未来的分析)。

MR结合分析是在含有约20-25μg的蛋白质和0.5nM的[3H]-醛固 酮加上不同浓度的试验化合物或媒介物的最终总共约250μl容积中进 行的。分析结合缓冲剂由30mM钼酸钠，30mM的TRIS-HCl，5mM磷酸 钠，5mM焦磷酸钠，和约10％甘油组成，pH＝7.5。

简单地说，在室温下在96孔Falcon 3072板上制备分析试样，各 孔含有210μl的结合用缓冲剂，10μl的3H]-醛固酮，10μl的试验 化合物/媒介物，和20μl的再悬浮的受体蛋白萃取物。培养在4摄氏 温度下和在振摇下进行约16小时。各培养试样的200μl等分部分被 过滤到Millipore HA 0.45微米96-孔滤板上，已用冷30mM TRIS-HCl预湿。该滤板用真空吸干和立即用冷30mM TRIS-HCl洗涤3X。该板然 后穿孔输出，受体-配体配合物的量通过使用4mL的Ready Protein PlusTM液体闪烁鸡尾(cocktail)，由液体闪烁计数测定。

然后测定IC50值(定义为[3H]-醛固酮结合减少50％所需要的试验 化合物的浓度)。各自试验化合物的Ki值然后通过应用Cheng-Prusoff 方程式来计算，该方程式描述在Cheng等人，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)和The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction， Biochem.Pharmacol.，22：3099-31088；(1973)中。

糖皮质激素受体结合分析：

为了说明本发明的化合物的GR调节效力，使用下列来源的糖皮质 激素受体。A549人肺上皮细胞(ATCC)是在获得克级量细胞粒的规模上 进行生长。所收获的细胞粒在冷的磷酸盐缓冲盐水中洗涤两次，离心， 和再悬浮在冷的分析结合缓冲剂中。该分析结合缓冲剂由10％甘油， 50mM Tris-HCl(pH7.2)，75mM氯化钠，1.5mM氯化镁，1.5mM EDTA 和10mM钼酸钠组成。细胞悬液经超声处理进行细胞溶解，离心，和“抽 提的”上层清液进行速冷冻并在-80℃下储藏，直到需要时为止。

GR结合分析是在含有50-200μg的A549细胞提取物和 1.86nM[3H]-地塞米松(Amersham)加上各种浓度的试验化合物或媒介 物的最终140μl容积中进行的。简单地说，在室温下在96孔Fisher 3356板上制备分析试样，各孔含有100μl的A549细胞提取物，20μ l的[3H]-地塞米松，和20μl的试验化合物/媒介物。培养在4摄氏温 度下进行16小时。在培养后，将70μl的3X葡聚糖涂覆炭溶液加入 到各反应中，混合，在室温下培养8分钟。3X-葡聚糖涂覆炭溶液由 250mL分析结合缓冲剂，3.75g Norit A炭(Sigma)，和1.25g葡聚糖 T-70(Amersham)组成。炭/未结合的放射性配体复合物通过板的离心作 用被除去，和将各孔的140μl上层清液转移到另一96孔 Optiplate(Packard Instruments)中。200μl的Microscint-20 scinillant(Packard Instruments)被加入到各孔中，受体结合放射 性配体的量通过使用Packard Instruments TopCount仪器来测定。

然后测定IC50值，定义为[3H]-地塞米松结合减少50％所需要的试 验化合物的浓度。各自试验化合物的Ki值然后通过应用Cheng- Prusoff方程式来计算，该方程式描述在Cheng等人，Relationship Between The Inhibition Constant(Ki)和The Concentration of Inhibitor Which Causes 50％ Inhibition(IC50)of an Enzymatic Reaction，Biochem.Pharmacol.，22：3099-31088；(1973)中。

对于PR、AR和ER的结合分析规程，与以上对于MR和GR所描述 的那些类似，能够容易地由本领域技术人员设计。美国专利 No.6,166,013提供了此类规程的实例。本发明的代表性化合物在MR 或GR结合分析中具有≤50μM的Ki值。表I(参看下文)提供了本发明 的举例化合物的代表性样品的MR和GR结合数据。

为了说明本发明的化合物调节类固醇激素受体的活性的能力(即 激动，拮抗，部分地激动或部分地拮抗)，进行生物检测，从而可以检 测在细胞中靶基因表达的调节，该细胞瞬时转染了核受体蛋白质和激 素响应元件报告基因构造。用于功能分析中的溶剂，试剂，和配体能 够容易地从商业来源获得，或能够由本领域中的技术人员合成。

盐皮质激素受体调节的功能化分析：

对于MR瞬时转染分析，COS-7细胞转染了全长人MR和2XGRE-荧 光素酶基因构造。在转染之后，试验化合物调节荧光素酶报告基因产 物的表达的能力得到监测。简单地说，在第一天，通过使用标准方法， 如用胰蛋白酶-EDTA(GIBCO BRL)处理，从细胞培养板收获了COS细 胞。培养介质然后被加入到细胞中，细胞-介质混合物被分配到涂有聚 (d)-赖氨酸(大约3×104个细胞/孔)的96-孔板上。细胞生长约4小时， 然后用含有人MR质粒(预先克隆到Pc.DNA 3.1表达载体中)的 Fugene-6试剂，和2×GRE-报告基因结构(GRE-荧光素酶)(预先克 隆到PTAL-Luc载体中)进行转染。转染是在有5％胎牛清(炭处理)的 DMEM中来进行。24小时过后，细胞在试验化合物存在和不存在下暴露 于各种浓度的醛固酮，并另外培养24小时。该反应通过细胞溶解用缓 冲剂的加入，和随后荧光素(荧光素酶底物)的加入来终止。荧光素酶 表达，作为配体诱导的MR转活化的指标，是由使用微量滴定板光度计 (MLX)测量的化学荧光来监测。该动力学抑制常数(Kb或Kp)然后使用 标准技术，在试验化合物的存在和不存在下，由醛固酮的剂量响应曲 线的分析来确定。

表I盐皮质激素和糖皮质激素受体结合分析值   实施例   No.    MR Ki    (nM)   GR Ki   (nM   206(a)    +++   +++   262    +++   +++   197(a)    +++   +++   125    +++   +++   267    +++   +++   199(a)    +++   +++   199(b)    +++   +++   207    +++   +++   274    +++   +++   141    +++   +++   182    +++   +++   184(a)    +++   +++   181(a)    +++   +++   268    +++   +++   208(b)    +++   +++   50    +++   +++   208(a)    +++   +++   162    +++   +++   183    +++   +++   205(b)    +++   +++   187    +++   +++   206(b)    +++   +++   184(b)    +++   +++   188(a)    +++   +++

  214      +++     +++   205(a)      +++     +++   211(a)      +++     +++   222(a)      +++     +++   178      +++     +++   163      +++     +++   200(a)      +++     +++   91      +++     +++   200(b)      +++     +++   185(b)      +++     ++   191      +++     +++   258      +++     +++   201      +++     +++   161      +++     +++   189      +++     +++   161(b)      +++     +++   90      +++     +++   48      +++     +++   253      +++     +++   75      +++     +++   208(c)      +++     +++   92      +++     +++   57      +++     +++   49      +++     +++   186      +++     +++   192      +++     +++   198(a)      +++     +++   215      +++     +++

    223     +++     +     149     +++     +++     112     +++     +++     221(a)     +++     +++     155     +++     +++     216     +++     +++     263     +++     ++     188(b)     +++     +++     86     +++     +++     202     +++     ++     171     +++     +++     185(a)     +++     +++     205(c)     +++     +++     261     +++     +++     167     +++     +++     173(a)     +++     +++     126     +++     +++     181(b)     +++     +++     254     +++     +++     81     +++     +     1     +++     +++     65     +++     +     251     +++     +++     153     +++     ++     45     +++     ++     177     +++     ++     71     +++     +++     151     +++     ++

    157     +++    ++     193     +++    +++     74     +++    +++     231     +++    +++     121     +++    +     175     +++    +     105     +++    +++     272     +++    +     54     +++    +++     211(b)     +++    ++     271     +++    +++     133     +++    ++     5     +++    +++     135     +++    +     229     +++    ++     132     +++    ++     4     +++    ++     198(b)     +++    ++     129     +++    +++     62     +++    +     221(b)     +++    +++     72     +++    +     104     +++    +++     259     +++    +     128     +++    ++     108     +++    +++     110     +++    +++     145     +++    +++

    245    +++    +     130    +++    +     2    +++    +++     95    +++    ++     93    +++    +++     70    +++    ++     253    +++    +     106    +++    +++     228    +++    ++     114    +++    +++     116    +++    +++     220    +++    +     170(b)    +++    +++     118    +++    +++     85    +++    +++     224    +++    +++     47    +++    ++     80    +++    +++     94    +++    +++     210    +++    ++     78    +++    ++     69    +++    +++     194    +++    +++     107    +++    NT     236    +++    +++     87    +++    +++     31    +++    +     35    +++    +++

    27   +++     ++     64   +++     +++     117   +++     +++     148   +++     ++     120   +++     +     60   +++     +     259   +++     +     249   +++     +++     113   +++     +++     212   +++     ++     225   +++     +     152   +++     +     219   +++     ++     154   +++     ++     42   +++     +     6   +++     +++     256   +++     ++     180   +++     ++     84   +++     +     225   +++     NT     143   +++     +     217   +++     +     96   +++     +     68   +++     +++     169   +++     +++     255   +++     +++     173(b)   +++     +     196   +++     +++

    137   +++     ++     168   +++     ++     99   +++     ++     82   +++     ++     218   +++     ++     131   +++     +     166   +++     +     52   +++     +     77   +++     +++     32   +++     ++     79   +++     +++     109   +++     +++     170(a)   +++     ++     174   +++     ++     195(a)   +++     ++     233   +++     +     227   +++     ++     88   +++     ++     244   +++     +     237   +++     +     73   +++     ++     76   ++     +++     3   ++     ++     230   ++     +     264   ++     +     41   ++     +

  Example   No.   MR Ki   (nM)   GR Ki   (nM)   699   +++   +++   700   +++   +++   701   +++   +++   702   +++   +   521   +++   +++   522   +++   +++   363   +++   +++   364   +++   +++   498   +++   ++   499   +++   +++   703   +++   +++   287   +++   +++   365   +++   +++   366   +++   +++   367   +++   +   368   +++   +   369   +++   +   447   +++   +++   448   +++   +   449   +++   +   500   +++   +++   501   +++   +++   502   +++   +++   370   +++   ++   371   +++   +++

    372   +++   ++     465   +++   ++     466   +++   ++     373   +++   +     374   +++   +++     375   +++   +++     722   +++   +++     723   +++   +++     376   +++   +++     377   +++   +     301   +++   +++     302   +++   +++     450   +++   +++     451   +++   +     334   +++   +++     335   +++   +++     452   +++   ++     378   +++   ++     379   +++   +     524   +++   +++     503   +++   +++     303   +++   +++     380   +++   ++     453   +++   ++     336   +++   +     504   +++   +++     337   ++     338   +++   ++

    339   +++   +++     454   +++   +++     481   +++   +++     407   +++   +++     408   +++   +++     409   +++   +++     410   +++   +++     304   +++   +++     340   +++   +++     341   +++   +++     558   +++     342   +++   +++     488   +++   +++     525   +++   +++     526   +++   +     527   +++   +     528   +++   ++     529   +++   +     530   +++   +++     531   +++   +++     532   +++   ++     533   +++   ++     534   +++   +     535   ++   +     305   +++   ++     306   +++   ++     278   +++     381   +++   +++

    286   +++   +     382   +++   +++     559   +++   +++     307   +++   ++     455   +++   +     456   +++   +     411   +++   +++     412   +++   ++     347   +++   +++     348   +++   +++     308   +++   +     309   +++   ++     427   +++   +     578   +++   +     579   +++   +++     739   +++   +++     580   +++   +     581   +++   +     740   +++   +++     582   +++   +     330   +++   +++     583   +++   +     584   ++   +     585   +++   +     586   +++   +     587   +++   +     279   +++   +     383   +++   +++

    560   +++   ++     536   +++   +++     588   +++   +++     589   +++   +++     310   +++   ++     483(a)   +++   +++     483(b)   +++   +++     280   +++   ++     457   +++   +++     349   +++   +++     537   +++   +     458   +++   +++     311   +++   +++     312   +++   +++     313   +++     314   +++   +++     413   +++   +++     414   +++   +++     467   +++   +++     538   +++   +++     331   +++     332   +++     627   +++   +++     628   +++   +++     468   +++   +++     469   +++   +++     470   +++   +     471   +++   +++

    290   +++   ++     291   +++   +++     659   ++   +     629   +++   +++     630   +++   +++     315   +++   +     350   +++   +++     316   +++   +++     351   +++   +++     317   +++   +     318   +++   ++     741   +++   +++     539   +++   +++     540   +++   +++     541   +++   ++     542   +++   +     543   +++   +     544   +++   ++     292   +++   +++     459   +++   ++     293   +++   +++     631   +++   ++     611   +++     294   +++   +     660   +++   +++     604   +++   ++     783   +++   +++     384   +++   +++

    632   +++   +++     633   +++   +++     385   +++   ++     561   +++   ++     352   +++   +++     295   +++   +++     296   +++   +     545   +++   +     661   +++   +++     662   +++   +++     634   +++   +++     635   +++   ++     281   +++   +     297   +++   +     386   +++   +++     387   +++   +++     636   +++   +++     637   +++   +++     663   +++   +++     664   +++   +++     665   +++   +++     666   +++   +++     415   +++   +++     416   +++   +++     417   +++   +++     418   +++   ++     460   +++   ++     461   +++   +++

    462   +++   ++     605   +++   +++     606   +++   +++     562   +++   +++     667   ++   +     668   +++   ++     669   +++   +++     343   ++   +++     484(a)   ++   +++     590   +++   ++     840   +++   +++     793   +++   +++     794   +++   +++     795   +++   +++     796   +++   +++     388   +++   +++     389   +++   +++     753   +++   +++     344   +++   +++     463   +++   +     464   +++   +     638   +++   ++     612   +++   +     742   +++   +++     743   +++   +++     744   +++   +++     745   +++   +++     390   +++   +++

    391   +++   +++     472   +++   +     473   +++   +     797   +++   +++     798   +++   +++     639   +++   +     319   +++   +++     704   +++   +++     705   +++   +++     799   +++   +++     800   +++   +++     724   +++   +++     725   +++   +++     801   +++   +++     802   +++   +++     670   +++   +++     671   +++   +++     672   +++   +++     673   +++   +++     674   +++   +++     675   +++   +++     676   +++   +++     677   +++   +++     678   +++     679   +++   +++     680   +++   ++     681   +++   +++     682   +++   +++

    754   +++     726   +++   +++     727   +++   +++     728   +++   +++     729   +++   +++     392   +++   +++     393   +++   +++     320   +++   +++     321   +++   +++     353   +++   +++     640   +++   +++     549   +++   +     484(b)   +++   +++     482   +++   +++     546   +++   +++     547   +++   +++     746   +++   +++     747   +++   +++     748   +++   +++     755   +++   +++     322   +++   +++     323   +++   +++     324   ++     563   +++   +++     564   +++   +++     838   +++   +++     839   +++   +++     706   +++   +++

    707   +++   +++     708   +++   +++     709   +++   +++     565   +++   +     683   +++   +++     684   +++   +++     550   +++   +++     551   +++   +++     771   +++   +++     772   +++   +++     325   +++   +++     641   +++   ++     642   +++   ++     643   +++   +     730   +++   +++     731   +++   +++     732   +++   +++     733   +++   +++     609   +++   ++     710   +++   +++     591   +++   +     592   +++   +     711   +++   ++     712   +++   +++     607   +++   ++     713   +++   +++     326   +++   +++     327   +++   +++

    773   +++   +++     774   +++   +++     841   +++   +++     842   +++   +++     566   +++   +     593   +++   +     749   +++   +++     750   +++   +++     751   +++   +++     623   +++   +++     624   +++   +++     734   +++   +++     735   +++   +++     714   +++   +     715   +++   ++     775   +++   +++     776   +++   +++     803   +++   +++     804   +++   +++     716   +++   ++     717   +++     594   +++   +++     595   +++   +++     817   +++   +++     818   +++   +++     298   +++   +     299   +++   ++     644   +++   ++

    645   +++     805   +++   +++     806   +++   +++     718   +++   +     300   +++   ++     807   +++   +++     808   +++   +++     596   +++   +     836   +++   +++     837   +++   +++     809   +++   +++     810   +++   +++     419   +++   +++     420   +++   +++     421   +++   +++     597   +++   +++     598   +++   +++     613   +++   +++     552   +++   +++     553   +++   +++     777   +++   +++     778   +++   +++     345   +++   +     346   +++   +     827   +++   +++     828   +++   +++     829   +++   +++     830   +++   +++

    831   +++   +++     832   +++   +++     422   +++   +++     811   +++   +++     812   +++   +++     423   +++   +++     424   +++   +++     736   +++   +++     737   +++   +++     738   +++   +++     779   +++   +++     625   +++     618   +++     646   +++   ++     784   +++   +++     785   +++   +++     786   +++   +++     608   +++   +     614   +++   ++     554   +++   ++     780   +++   +++     813   +++   +++     814   +++   +++     617   +++   +++     647   +++   ++     819   +++   +++     820   +++   +++     821   +++   +++

    822   +++   +++     752   +++   +++     436   +++   ++     787   +++   +++     788   +++   +++     789   +++   +++     790   +++   +++     833   +++   +++     823   +++   +++     824   +++   +++     719   +++     843     815   +++     816   +++     791   +++     792   +++     756   +++     425   +++     426   +++     781   +++     782   +++     720   +++     825   +++     826   +++     485(a)     328     329   +++     439   +++   +++

    440   +++   +     489   +++   +     490   ++   +     621   +++     622   +++   +     602   +++   +++     603   +++   +++     282   +++   +++     283   +++   +     284   +++     285   +++     288   +++     505   +++   ++     506   +++   +++     507   +++   +++     508   +++   +     441   +++   +++     491   +++   +     354   +++     355   +++   +++     356   +++   +++     357   +++   +++     509   +++   +++     394   +++   +++     395   +++   +     289   +++   ++     358   +++   +++     359   +++   +++

    759   +++   ++     333   +++   +++     760   +++   +     761   +++   +++     762   +++   +++     763   +++   +++     764   +++   +++     765   +++   +++     475   +++   +     476   +++   +++     442   +++   +++     443   +++   +     649   +++   +     510   +++   +     511   +++   +++     486   +++     512   +++   +++     619   +++   +++     620   +++   +++     555   +++   +++     556   +++   +++     396   +++   +++     650   +++   +++     397   +++   +     548   +++   +     444   +++   +++     651   +++   ++     652   +++   +

    653   +++   ++     398   +++   +++     399   +++   +     654   +++   +++     567   +++   +     568   +++   +++     569   +++   +     557   +++   +++     721   +++   +++     655   +++   +++     570   +++   ++     571   +++   +++     572   +++   +++     573   +++   +++     656   +++   +++     400   +++   +++     657   +++   +++     513   ++     514   ++   +++     515   +++   +     516   +++   +++     445   +++   +     492   +++   +     493   +++     494   +++   +++     685   +++   +++     686   +++     517   +++   ++

    574   +++   +++     575   +++   +++     576   +++   +     577   +++   +++     687   +++   +++     518   +++   +++     487   +++   ++     766   +++   +     767   +++   +++     360   +++   ++     361   +++   +++     688   +++   +++     401   +++   +++     495   +++   +++     437   +++   ++     474   +++   ++     626   +++   +     402   +++   +     519   +++   +++     520   +++   +++     446   +++   +++     768   +++   +     769   +++   +++     770   +++   +++     403   +++   +++     404   +++   +++     689   +++     690   ++

  691   ++   +++   692   +++   +++   693   +++   +++   694   +++   +++   695   +++   +++   696   +++   +++   405   +++   +++   406   +++   +++   362   +++   ++   496   +++   +++   497   +++   +++   697   +++   698   ++   +++   477   +++   +   478   +++   +

图例：

“+”表≤10,000nM的值

“++”表示≤1,000nM的值

“+++”表示≤500nM的值

“--”表明该值未测定

下列制备例和实施例进一步说明本发明和代表了如以上一般性描 述的结构式I的化合物(包括任何新型化合物)的典型合成方法。试剂 和起始原料能够容易地由本领域中技术人员获得，或能够容易地由本 领域技术人员合成。在这里使用的下列术语具有所指示的意义：“i.v.” 指静脉内；“p.o.”指口服；“i.p”指腹膜内；“eq”或“equiv”指当 量；“g”指克；“mg”指毫克；“L”指升；“mL”指毫升；“μL”指微 升；“mol”指摩尔；“mmol”指毫摩尔；“psi”指磅/平方英寸；“mmHg” 指毫米汞柱；“min”指分钟；“h”或“hr”指小时；“℃”指摄氏温度； “TLC”指薄层色谱法；“HPLC”指高效液相色谱法；“Rf”指保留系数； “Rt”指保留时间，“δ”指比四甲基硅烷更低磁场的份/每百万份(ppm) 的位移；“THF”指四氢呋喃；“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO” 指二甲亚砜；“aq”指含水的；“EtOAc”指乙酸乙酯；“iPrOAc”指 乙酸异丙基酯；“MeOH”指甲醇；“MTBE”指叔丁基甲基醚；“PPh3” 指三苯基膦；“DEAD”指偶氮二羧酸二乙基酯；“RT”指室温；“Pd-C” 指钯/碳；NaBH(OAc)3指三乙酰氧基硼氢化钠；“Bn”指苄基；“BnNH2” 指苄基胺；H2指氢；“Ki”指酶-拮抗剂复合物的离解常数并用作配体 结合的指数；以及“ID50”和“ID100”指在生理响应中分别产生50％和 100％的减少的所施用治疗剂的剂量。

仪器分析

除非另外指出，1H NMR谱是在室温下在300MHz或400MHz Varian 波谱仪上记录。数据报道如下：在δ标度上与内标物四甲基硅烷相差 的化学位移ppm，峰多重性(b＝宽峰，s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰， q＝四重峰，qn＝五重峰和m＝多重峰)；积分，耦合常数(Hz)和归属。在 装有自动进样器的Micromass Platform LCZ上获得正和负的电喷雾 质谱数据。在EM Reagent 0.25-mm硅胶60-F板上进行分析薄层色谱。 可视化是用UV光来实现的。HPLC分析是通过使用乙腈/0.03M磷酸盐 缓冲液(80/20)作为流动相，使用Agilent Eclipse XDB-C8分析 4.6×150mm 5-微米柱，在Agilent 1100系列HPLC上进行的。熔点是 在Mettler Toledo FP62熔点仪上测定。GC-MS数据是在使用HP- 5MS(30m，0.25mm内径，0.25μm膜)柱的Agilent HP6890 GC上获得 的。

小节1(在“C”上但不在“A”或“B”环上有取代的结构式I的衍生 物。)

                       制备例1

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰氯

A.2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酸的 制备(LY622781，ER0-A01318-26B)

1.用三乙胺(28mL，200mmol)处理邻-甲苯磺酰氯(22g，115mmol) 在二氧六环(200mL)中的混合物，并冷却到10℃。加入乙醇(50mL)和 让反应升至室温。在18小时后，酸化该反应和在减压下除去大部分的 溶剂。将该残留物在水/EtOAc之间分配。用MgSO4干燥有机层和浓缩， 得到22.6g无色油。使用快速色谱法(10％EtOAc/己烷)提纯，得到7.4g 的纯酯。1H NMR(CDCl3)δ1.50(t，3H)，2.64(s，3H)，4.08(q，2H)， 7.34(m，2H)，7.50(t，1H)，7.96(d，2H)。

(参考文献：J.Prakt.Chem.333(4)625-635(1991)。

2.在氮气气氛中，将在THF(140mL)中的甲苯-2-磺酸乙酯(6.4g， 32mmol)冷却到-70℃。缓慢地加入正丁基锂(1.6M，22.5mL，36mmol)。 形成橙黄色固体。在20分钟后，加入二苯并环庚酮(6.32g，30mmol) 在THF(15mL)中的溶液。升至室温和搅拌2小时。浓缩除去大部分的 THF和将该残留物溶解在EtOAc中和用5N HCl剧烈地振荡5分钟。干 燥该有机层(MgSO4)和浓缩，得到10.8g粗产物，为暗红色油。由快速 色谱法提纯粗产物(300g硅胶，5％HOAc/EtOAc)，得到粗磺酸。通过 用甲苯反复地共沸蒸馏来除去残留HOAc，得到910mg橙黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.80-3.44(br m，4H)，6.54(d，1H)，6.78-7. 76(m，12H)；MS(ES)361(M-1)。

B.2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰氯 的制备(ER0-A01318-30)

用5滴DMF处理2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯磺酸(710mg，2mmol)在亚硫酰氯(10mL)中的混合物，回流40 分钟。TLC(10％EtOAc/己烷)显示出一个新的较高Rf物质并且无起始 原料。该物质然后浓缩得到760mg粗磺酰氯，它无需进一步提纯就可 使用。(附注：为了证实该结构，让小的等分试样与甲胺反应。相应 磺酰胺的MS(ES)可容易地被检测)。

基本上按照以上制备例1中所述的方法，使用适当取代的芳基磺 酰氯，制备下列磺酰氯：

                         制备例2

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基-苯磺 酰氯

为了证实该结构，小的等分试样与甲胺反应。相应磺酰胺的MS(ES) 可容易地被检测

                         制备例3

4-氯-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基 -苯磺酰氯

为了证实该结构，小的等分试样与甲胺反应。相应磺酰胺的MS(ES) 可容易地被检测

                         制备例4

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰氯

为了证实该结构，小的等分试样与甲胺反应。相应磺酰胺的MS(ES) 可容易地被检测

                         实施例1

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-甲基-苯磺 酰胺

在室温下用甲胺(300 1 40％水溶液，3.5mmol)处理3-(10，11-二 氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰氯(95mg，0.25mmol)在 THF(2mL)中的溶液。在室温下搅拌反应过夜，然后在N2气流下浓缩。 将残留物调和在2mL CH2Cl2中和用2mL 1N HCl振荡。将双相溶液上样 到Varian ChemElut 1005固相萃取柱中和用10-15mL CH2Cl2洗脱。 收集有机层和在N2气流下浓缩。经由硅胶色谱法(1∶3的乙酸乙酯∶己 烷)提纯，获得45mg(48％)的黄色固体，mp 153.9℃。1H NMR(CDCl3) δ2.48(s，3H)，2.79-3.61(br m，4H)，4.19(br s，1H)，6.78-7. 63(m，13H)；MS(ES)376(M+H)。HPLC显示94％纯度。

基本上按照以上实施例1中所述的方法，来自制备例1-4的合适 磺酰氯和合适的胺的反应得到下面的化合物：

                         实施例2

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5，N-二甲基 苯磺酰胺

从磺酰氯(500mg，1.27mmol)和甲磺酰氯以49％制得，得到白色针 状物(EtOH)，mp 174.9℃。1H NMRδ2.36(s，3H)，2.77(d，3H)，3.29(br s，4H)，4.51(q，1H)，6.73-7.29(m，10H)，7.58(m，1H)，7.82(s， 1H)；MS(ES)390(M+1)。HPLC显示99.6％纯度。

                         实施例3

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰胺

以18％产率作为白色固体制得，1H NMR(CDCl3)δ3.29(br s，4H)， 4.97(br s，2H)，6.76-7.65(m，13H)；MS(ES)361(M-1)。

                         实施例4

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-甲基-苯磺 酰胺

以16％产率作为白色固体制得，mp 149℃，MS(ES)376(M+1)， 374(M-1)。

                          实施例5

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N，N-二甲基- 苯磺酰胺

以28％产率作为白色固体制得，1H NMR(CDCl3)δ2.90(s，6H)， 3.18(br s，4H)，6.79-7.95(m，13H)；MS(ES)390(M+1)。

                          实施例6

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-丙基-苯磺 酰胺

以23％产率作为白色固体制得，mp 155.6℃，1H NMR(CDCl3)δ0. 98(t，3H)，1.61(q，2H)，3.05(q，2H)，3.30(br s，4H)，4.57(br t，1H)，6.78-7.42(m，13H)；MS(ES)404(M+1)，402(M-1)。

                       实施例7

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-(2-甲氧基 -乙基)-苯磺酰胺

以10％产率制备，得到白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.85-3.70(m， 11H)，5.13(br t，1H)，6.84-8.01(m，13H)；MS(ES)420(M+H)， 418(M-H)。

                       实施例8

4-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰 基]-吗啉

以29％产率作为白色固体制得，mp 139.3℃。1H NMR(CDCl3) δ2.76-3.89(m，12H)，6.57-7.93(m，13H)。MS(ES)432(M+H)。

                       实施例9

4-氯-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基 -苯磺酰胺

MS(ES)408(M-H)。HPLC显示81％纯度。

                       实施例10

4-氯-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5，N，N- 三甲基-苯磺酰胺

白色固体，mp 199.9℃。1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，2.95(s， 6H)，2.98-3.66(br m，4H)，6.79-7.80(m，11H)；MS(ES)438(M+H)， 436(M-H).；HPLC显示98％纯度。

                       实施例11

4-氯-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基 -N-丙基-苯磺酰胺

白色固体。MS(ES)452(M+H)，450(M-H)。HPLC显示97％纯度。

                       实施例12

4-[4-氯-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5- 甲基苯磺酰基]-吗啉

白色固体，mp 194.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.65- 3.67(m，12H)，6.63-7.60(m，11H)；MS(ES)480(M+H)。HPLC显示 98％纯度。

                       实施例13

2-[2-(2-乙基-苯基)-戊-1，4-二烯基]-5-甲基-N-苯基-苯磺酰 胺；与丙烯的化合物

白色固体，mp 220.4℃。1H NMR(CDCl3)δ2.31(s，3H)，2.85- 3.60(br m，4H)，4.54(br t，1H)，6.10-7.84(m，17H)； MS(ES)452(M+H)，450(M-H)。HPLC显示93％纯度。

                       实施例14

N-环丙基-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5- 甲基-苯磺酰胺

白色固体，mp 160.8℃。MS(ES)416(M+H)，414(M-H)。HPLC显 示86％纯度。

                       实施例15

N-苄基-2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲 基-苯磺酰胺

无色油，慢慢地结晶，mp 138.3℃。1H NMR(CDCl3)δ2.34(s， 3H)，2.87-3.69(br s，4H)，4.28(d，2H)，4.82(br t，1H)，6.70-7. 85(m，17H)；MS(ES)464(M-H)。HPLC显示96％纯度。

                       实施例16

1-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基- 苯磺酰基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶

白色泡沫状物。MS(ES)588(M+H)。HPLC显示96％纯度。

                       实施例17

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-乙基-5-甲 基-苯磺酰胺

白色泡沫状物，mp 172.4℃。MS(ES)402(M-H)。HPLC显示95％ 纯度。

                       实施例18

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基-苯磺 酰胺

1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.80-3.80(br m，4H)，6.77-7. 92(m，12H)；MS(ES)375(M-H.HPLC显示78％纯度。

                       实施例19

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5，N，N-三甲 基-苯磺酰胺

白色固体，mp 186.6℃。MS(ES)404(M+H)。

                        实施例20

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基-N-丙 基-苯磺酰胺

白色固体，mp 149.8℃。MS(ES)418(M+H)，416(M-H)。HPLC显 示96％纯度。

                        实施例21

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-(2-甲氧基 -乙基)-5-甲基-苯磺酰胺

1H NMR(CDCl3)δ2.33(s，3H)，2.85-3.20(m，11H)，5.12(br t， 1H)，6.61-7.33(m，12H)；

MS(ES)434(M+H)，432(M-H)。HPLC显示98％纯度。

                       实施例22

4-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基- 苯磺酰基]-吗啉

白色固体，mp 157.2℃。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，2.85- 4.00(m，12H)，6.72-7.75(m，12H)；MS(ES)446(M+H)。HPLC显示 95％纯度。

                       实施例23

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-甲基-N- (2，2，2-三氟乙基)-苯磺酰胺

白色针状物，mp 100.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.0- 3.6(br s，4H)，3.76(m，2H)，5.05(br t，1H)，6.75-7.62(m， 11H)，7.78(s，1H)；MS(ES)457(M+H)，456(M-H)。HPLC显示99％纯 度。

                       实施例24

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰胺

白色结晶固体，mp 204.0℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.77-3.45(br m，4H)，6.81-7.68(br m，15H)；MS(ES)384(M+Na)。HPLC显示98％ 纯度。

                       实施例25

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N，N-二甲基- 苯磺酰胺

白色结晶固体，mp 167.3℃。1H NMR(CDCl3)δ2.54(s，6H)， 2.80-3.64(br m，4H)，6.86(s，1H)，6.91-7.56(m，12H)； MS(ES)390(M+H)。HPLC显示96％纯度。

                       实施例26

4-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰 基]-吗啉

灰白色的结晶固体。1H NMR(CDCl3)δ2.73(m，4H)，2.82-3.63(br m，4H)，3.70(m，4H)，6.86(s，1H)，6.92-7.51(m，12H)； MS(ES)432(M+H)。HPLC显示96％纯度。

                       实施例27

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-N-甲基-苯磺 酰胺

白色固体，mp 189.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.65(d，3H)，2.81-3. 65(br m，4H)，4.23(br m，1H)，6.85(s，1H)，6.94-7.67(m，12H)； MS(ES)376(M+H)，374(M-H)。HPLC显示98％纯度。

                       制备例5

(3-溴-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-甲醇

在氮气下，将二苯并环庚烷(23.9g，123mmol)的THF(300mL)溶液 冷却到0℃和加入正丁基锂(1.6M，90mL，144mmol)。移走冷却浴和该 反应在环境温度下搅拌1小时。将橙黄色溶液冷却到5℃和加入3-溴 苯甲醛(22.8g，123mmol)在THF(100mL)中的溶液。在30分钟后，用 饱和NH4Cl(200mL)淬灭反应和在减压下除去大部分的THF。用盐水 /EtOAc振荡该残留物。干燥该有机层(MgSO4)和浓缩得到49.2g无色 油。HPLC显示86％纯度。化合物具有足够的纯度，可以用于下一反应。 使用EtOAc/己烷在硅胶上提纯一小部分，得到快速结晶的无色油，mp 93.9℃，1H NMR(CDCl3)δ3.00(m，2H)，3.57(m，2H)，3.94(d，1H)， 5.30(d，1H)，6.38(d，1H)，6.76-7.34(m，12H)；MS(EI)360(M-H2O)。

基本上使用制备例5中描述的方法，和适当取代的苯甲醛，制备 下列粗醇中间体。除非另有说明，否则这些中间体甲醇类不分离或表 征，而是无需进一步提纯就可用于结构式I的化合物的合成中。

                       制备例6

(2-溴-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-甲醇

浅黄色固体，mp 146.9℃。MS(FD)361(M-H2O)。

                       制备例7

(4-溴-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)-甲醇

粘性的黄色油，MS(EI)360(M-H2O)。HPLC(ISO80- 10M)t＝1.86min。

                       制备例8

(2-甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5- 基)-甲醇

浅黄色固体，mp 113.1℃。

                       制备例9

(3-甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)- 甲醇

浅黄色固体，mp 132.1℃。

                       制备例10

(4-甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5- 基)-甲醇

浅黄色固体，mp 103.1℃。

                       制备例11

(3-溴-4-甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯- 5-基)-甲醇

HPLC(ISO80-10M)t＝1.75min。

                       制备例12

(2，3-二甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5- 基)-甲醇

无需进一步表征或提纯就使用。

                       制备例13

(3，4-二甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯- 5-基)-甲醇

HPLC(ISO80-10M)t＝1.43min。

                       制备例14

(3-溴-5-甲氧基-苯基)-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯- 5-基)-甲醇

无需进一步表征或提纯就使用。

                       实施例28

5-(3-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将来自以上制备例5(48.85g，129mmol)的粗产物加入到 HOAc(300mL)和浓H2SO4(6mL)的预混溶液中。将溶液回流2.5小时，然 后冷却到环境温度。用EtOAc(1L)/水(1L)振荡该反应。再次用水和然 后用1N NaOH(2x)洗涤有机层。干燥该有机层(MgSO4)和浓缩得到54g 粗产物。从己烷中重结晶，获得26.6g(57％)浅棕褐色的晶体，mp 104.7 ℃，1H NMR(CDCl3)δ2.97(br d，2H)，3.43(br d，2H)，6.50(s， 1H)，6.86-7.47(m，12H)；MS(FAB+)360。HPLC显示98.3％纯度。

分析：对于C22H17Br的计算值：C，73.14；H，4.74。实测值：C， 73.22；H，4.84。

基本上按照以上实施例28中所述的方法，用来自以上制备例6-14 的合适的粗醇中间体的反应，得到下面的化合物：

                       实施例29

5-(2-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d]环庚烯

从己烷中重结晶，mp 122.7℃，1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.64(br s， 4H)，6.60-7.20(m，11H)，7.45-7.57(m，2H)；MS(EI)360。

                       实施例30

5-(4-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d]环庚烯

粘性油，1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.64(br m，4H)，6.74-7.55(m， 13H)；MS(EI)360。HPLC显示96.4％纯度。

                       实施例31

5-(2-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

从己烷中重结晶，mp 129.3℃，1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.64(br m， 4H)，3.86(s，3H)，6.59-7.58(m，13H)。HPLC显示100％纯度。

                       实施例32

5-(3-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

用己烷研磨，mp 83.0℃；1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.60(m，4H)， 3.55(s，3H)，6.48-7.50(m，13H)。HPLC显示98.8％纯度。

                       实施例33

5-(4-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

使用CH2Cl2在硅胶上提纯。从己烷/CH2Cl2中重结晶，mp 116.8℃。 1H NMR(CDCl3)δ2.94(br d，2H)，3.46(br d，2H)，3.77(s，3H)， 6.65-7.48(m，13H)。

                       实施例34

5-(3-溴-4-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

从己烷/甲苯中重结晶，mp 140.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.94(br d， 2H)，3.45(br d，2H)，3.83(s，3H)，6.64-7.48(m，12H)。HPLC 显示95％纯度。

                       实施例35

5-(2，3-二甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

使用EtOAc/己烷在硅胶上提纯。浅黄色固体，mp 130.6℃。1H NMR(CDCl3)δ2.94(br d，2H)，3.45(br d，2H)，3.82(s，3H)，3.95(s， 3H)，6.27(dd，1H)，6.65-7.27(m，9H)，7.57(m，1H)； MS(ES)343(M+H)。HPLC显示91％纯度。

                       实施例36

5-(3，4-二甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

使用EtOAc/己烷在硅胶上提纯，得到白色固体，mp 102.8℃。1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.60(br dd，4H)，3.42(s，3H)，3.83(s，3H)， 6.42(s，1H)，6.72(m，3H)，7.06-7.47(m，8H)。HPLC显示97％纯 度。

                       实施例40

5-(5-溴-2-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

基本上按照以上制备例5和实施例28中所述的方法，使用二苯并 环庚烷(15.0g，77.2mmol)和5-溴-邻-茴香醛(16.6g，77.2mmol)， 从沸腾的甲苯/己烷中重结晶获得19.78g(65％)的标题化合物，为棕褐 色的固体。1H-NMR(CDCl3)δ2.76-3.70(br m，4H)，3.81(s，3H)， 6.69(d，1H)，6.76(d，1H)，6.88-7.29(m，9H)，7.53(m，1H)； HPLC显示100％纯度。

                       实施例41

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-4-甲氧基-苯 胺

基本上按照以下实施例86中所述的方法，并且使用5-(5-溴-2- 甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(10.0g， 25.56mmol)，获得6.52g(78％)的固体形式的标题化合物。 MS(ES)328(M+H)；HPLC显示99％纯度。

                       实施例42

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-4-甲氧基 -苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照下面的实施例90中描述的方法，并且使用3-(10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-4-甲氧基-苯胺(500mg， 1.53mmol)，获得398mg(64％)的标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)423(M+H)，404(M-H)；HPLC显示100％纯度。

                       实施例45

N-[5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲基- 苯基]甲烷磺酰胺

基本上按照以下实施例219中的方法，并且使用5-溴亚甲基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(300mg，1.05mmol)和(3-氨基-4- 甲基苯基)硼酸盐酸盐(217mg，1.16mmol)，得到245mg(75％)5- (10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲基苯胺，为棕色 油。然后，基本上按照下面实施例90中所述的方法，并且使用5- (10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲基苯胺 (100mg，0.321mmol)，获得35mg(28％)的标题化合物，为无色油。 MS(ES)407(M+NH4)，388(M-H)；HPLC显示98％纯度。

                       实施例46

N-(3-溴-4-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺

基本上按照下面实施例90中所述的方法，并且使用3-溴-4-甲基 苯胺(5.00g，26.9mmol)，从沸腾的甲苯/己烷中重结晶，获得 6.08g(86％)的标题化合物，为棕褐色的结晶固体。MS(ES)263(M-H)， HPLC显示100％纯度。

                       制备例15

N-[4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

将N-(3-溴-4-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(500mg，1.89mmol)，双(频 哪醇根)二硼(576mg，2.27mmol)，和乙酸钾(557mg，5.67mmol)在二 甲亚砜(6mL)中混合。用N2向溶液中鼓泡10min，然后加入 Pd(dppf)Cl2(与CH2Cl2的1∶1配合物，154mg，0.189mmol)和加热到 85℃保持过夜。冷却该反应混合物到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释， 用H2O洗涤有机层四次。干燥(MgSO4)和浓缩有机层，得到棕色油。在 硅胶(40g)上进行色层分离，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗涤，获得 415mg(71％)的标题化合物，为无色油。MS(ES)329(M+NH4)，310(M- H)；HPLC显示96％纯度。

                       实施例47

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-4-甲基- 苯基]甲烷磺酰胺

基本上按照下面实施例219中描述的方法，并且使用N-[4-甲基 -3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲烷 磺酰胺(120mg，0.386mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(100mg，0.351mmol)，获得83mg(61％)的标题化合物， 为黄色固体。MS(ES)407(M+NH4)，388(M-H)；HPLC显示91％纯度。

                       制备例16

N-(3-溴-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺

基本上按照下面实施例90中所述的方法，并且使用2-甲基-3-溴 苯胺(5.00g，26.87mmol)，从沸腾的甲苯/己烷中重结晶，获得 6.77g(95％)的标题化合物，为浅绿色固体。MS(ES)263(M-H)；HPLC 显示100％纯度。

                       制备例17

N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

将N-(3-溴-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺(500mg，1.89mmol)，双(频 哪醇根)二硼(576mg，2.27mmol)，和乙酸钾(557mg，5.67mmol)在二 甲亚砜(6mL)中混合。用N2向溶液中鼓泡5min，然后加入 Pd(dppf)Cl2(与CH2Cl2的1∶1配合物，154mg，0.189mmol)并加热到 85℃保持过夜。冷却该反应混合物到室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释， 和用H2O洗涤有机层三次。干燥(MgSO4)和浓缩有机层，得到棕色油。 在硅胶(40g)上进行色层分离，用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得 458mg(78％)的标题化合物，为无色油。MS(ES)310(M-H)；HPLC显示 76％纯度。

                         实施例48

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲基- 苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照下面实施例219中描述的方法，并且使用N-[2-甲基 -3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲烷 磺酰胺(120mg，0.386mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(100mg，0.351mmol)，由UV监测的半制备性反相HPLC 提纯，获得18mg(13％)的标题化合物，为黄色油。MS(ES)407(M+NH4)， 388(M-H)；HPLC显示96％纯度。

                       制备例18

5-溴-2-氟-苯胺

将4-溴-1-氟-2-硝基苯(5.00g，22.73mmol)和SnCl2(二水合物， 25.46g，113.6mmol)溶于乙醇(100mL)和加热回流过夜。冷却到室温 和在真空下浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中和用饱和NaHCO3水溶液 碱化。经一层硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取滤液。干燥(MgSO4)和浓缩 有机层，得到棕色油。在90g硅胶上进行色层分离，用5％-10％乙酸乙 酯/己烷洗脱，获得2.85g(66％)的标题化合物，为棕褐色油。 MS(ES)191(M+H)；HPLC显示99％纯度。

                       制备例19

N-(5-溴-2-氟-苯基)-甲烷磺酰胺

将5-溴-2-氟-苯胺(1.40g，7.37mmol)，N，N-二甲基氨基-4-吡 啶(90mg，0.737mmol)，和甲磺酰氯(1.69g，14.74mmol)溶于 CH2Cl2(10mL)和吡啶(10mL)中。在N2下搅拌4小时，和在真空下浓缩。 用1.00N HCl水溶液(20mL)稀释残留物和萃取到乙酸乙酯中。干燥 (MgSO4)和浓缩有机层，得到黄色固体。溶于THF(20mL)中和加入1.0M 四丁基氟化铵/THF(4.83mL，4.83mmol)。加热回流3小时，然后加入 H2O和盐水。萃取到乙酸乙酯中，然后干燥(MgSO4)和浓缩有机层，得 到白色固体。从沸腾的甲苯/己烷中重结晶，获得768mg(39％)的标题 化合物，为白色固体。MS(ES)267(M-H)；HPLC显示100％纯度。

                       实施例49

N-[5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-氟-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照实施例219中所述的方法(在下面)并使用(10，11-二 氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼酸(在二氧六环中0.197M， 3.35mL，0.660mmol)和N-(5-溴-2-氟-苯基)-甲烷磺酰胺(147mg， 0.550mmol)，获得141mg(65％)的标题化合物，为紫色泡沫状物。 MS(ES)411(M+NH4)，392(M-H)；HPLC显示91％纯度。

                       制备例20

N-(3-氟-5-碘-苯基)-甲烷磺酰胺

将3-氟-5-碘苯胺(600mg，2.53mmol)(按照在已出版的PCT国际 申请WO96/23783 A1，1996年8月8日出版)，甲磺酰氯(896mg， 7.83mmol)，三乙胺(1.91g，18.9mmol)，和N，N-二甲基氨基-4-吡啶 (31mg，0.253mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中和在室温下搅拌过夜。用1.00 N HCl水溶液(20mL)稀释和萃取到乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)和浓缩有 机层，得到黄色固体。将固体溶解在THF(50mL)中和加入1.0M四丁基 氟化铵(2.8mL)。加热回流3.5小时。冷却到室温，用H2O稀释，和萃 取到乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)和浓缩有机层。在硅胶(40g)上进行色 层分离，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得618mg(78％)的标题化 合物，为白色固体。MS(ES)314(M-H)；HPLC显示100％纯度。

                       实施例50

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-氟-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照下面实施例219中所述的方法，并且使用10，11-二氢 -二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼酸(在二氧六环中0.198M，5.1mL， 1.02mmol)和N-(3-氟-5-碘-苯基)-甲烷磺酰胺(268mg， 0.850mmol)，由UV监测反相半制备性HPLC提纯，获得108mg(32％) 的标题化合物，为无色油。MS(ES)394(M+H)，392(M-H)；HPLC显示 99％纯度。

                         实施例51

5-(3，5-二甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照以上制备例5和实施例28中所述的方法，并且使用二 苯并环庚酮(2.00g，10.29mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(1.71g， 10.29mmol)，获得1.43g(41％)的标题化合物，为黄色泡沫状物。1H- NMR(CDCl3)δ2.79-3.64(br m，4H)；3.55(s，6H)，6.20(d，2H)， 6.25(t，1H)，6.72(s，1H)，7.06-7.30(m，7H)，7.48(m，1H)； HPLC显示99％纯度。

                         实施例52

5-(2，5-二甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照以上制备例5和实施例28中所述的方法，并且使用二 苯并环庚酮(2.00g，10.29mmol)和2，5-二甲氧基苯甲醛(1.71g， 10.29mmol)，获得1.27g(36％)的标题化合物，为黄色固体。1H- NMR(CDCl3)δ2.74-3.67(br m，4H)，3.34(s，3H)，3.83(s，3H)， 6.27(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.98-7.28(m，8H)， 7.56(dd，1H)；HPLC显示99％纯度。

                       实施例53

5-(2，4-二甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照以上制备例5和实施例28中所述的方法，并且使用二 苯并环庚酮(2.00g，10.29mmol)和2，4-二甲氧基苯甲醛(1.71g， 10.29mmol)，获得231mg(7％)的标题化合物，为白色泡沫状物。1H- NMR(CDCl3)δ2.70-3.67(br m，4H)，3.73(s，3H)，3.84(s，3H)， 6.15(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.61(d，1H)，6.9-7.27(m，8H)， 7.56(dd，1H)；HPLC显示98％纯度。

                       实施例54

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯-1，3-二醇

基本上按照在以下实施例57中所述的方法，并且使用5-(3，5- 二甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(664mg， 1.94mmol)，获得608mg(99％)的标题化合物，为无色油。1H-NMR(CDCl3) δ2.73-3.62(br m，4H)，4.89(br s，2H)，6.07(d，2H)，6.14(t， 1H)，6.64(s，1H)，7.04-7.28(7H)，7.44(m，1H)；HPLC显示98％ 纯度。

                       实施例57

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

将5-(3-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (1.11g，3.55mmol)和吡啶盐酸盐(10g，87mmol)的熔融混合物在215 ℃搅拌40分钟。将反应混合物冷却到100℃，用1N HCl稀释，和用乙 酸乙酯萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，和浓缩，得到含有标题化合 物的棕色油。由硅胶色谱法(1∶6的乙酸乙酯∶己烷)进行提纯，获得 940mg(89％)的棕褐色油。1H NMR(CDCl3)δ2.76-3.63(brm，4H)， 4.59(s，1H)，6.45(s，1H)，6.64(m，2H)，6.75(s，1H)，6.99-7. 52(m，9H)；MS(ES)299(M+H)，297(M-H)。HPLC显示97％纯度。

                       实施例60

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

基本上按照以上实施例57中所述的方法，并且使用5-(4-甲氧基 -苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，得到以60％产率得到 标题化合物，为白色结晶固体，mp 56.9℃。1H NMR(CDCl3)δ2.77-3. 60(br m，4H)，4.71(s，1H)，6.62(d，2H)，6.73(s，1H)，6.92(d， 2H)，7.02-7.50(m，8H)；MS(ES)297(M-H)。HPLC显示97％纯度。

                       实施例62

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯-1，2-二醇

基本上按照以上实施例57中所述的方法，并且使用5-(3，4-二甲 氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，以79％产率得到 标题化合物，为棕色泡沫状物，mp 138.0℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.76-3.62(brm，4H)，4.84(s，1H)，5.07(s，1H)，6.47(s，1H)， 6.55(m，11H)；MS(ES)313(M-H)。HPLC显示95％纯度。

                       实施例63

2-氨基-4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

基本上按照以上实施例57中所述的方法，并且使用5-(10，11-二 氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲氧基-苯胺，以75％产率得 到标题化合物，为棕色泡沫状物，mp 158.8℃。1H NMR(CDCl3)δ2.72-4. 45(br m，6H)，6.31-7.54(br m，13H).MS(ES)314(M+H)，312(M-H)。 HPLC显示98％纯度。

                       实施例64

N-[5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-羟基- 苯基]-甲烷磺酰胺

将N-[5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲氧 基-苯基]-甲烷磺酰胺(100mg，0.247mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷 却到0℃。加入23.3□L(62mg，0.247mmol)BBr3和升至室温。搅拌 20min，然后再加入30.0□L(79.5mg，0.317mmol)BBr3。在室温下搅拌 1小时，然后用90mL饱和NaHCO3水溶液稀释该反应。搅拌过夜。分离 各层，和用CH2Cl2萃取该水层。合并和干燥有机层(MgSO4)，过滤，和 浓缩，获得94mg(97％)的白色泡沫状物，mp 122.6℃。1H NMR(CDCl3) δ2.70(s，3H)，2.79-3.59(br m，4H)，5.94(s，1H)，6.39(s， 1H)，6.70-7.98(m，12H)；MS(ES)414(M+Na)，390(M-H)。HPLC显示 99％纯度。

                       实施例65

5-(3-二氟甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将KOH(376mg，6.7mmol)的粒料加入到3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚(200mg，0.67mmol)在异丙醇(10mL) 中的溶液中。将氯二氟甲烷(氟利昂22)慢慢地鼓泡吹入到混合物中达 2小时。浓缩反应混合物，将该残留物调和在1N HCl中。萃取到乙酸 乙酯中，干燥有机层(MgSO4)，过滤，和浓缩成含有标题化合物的乳状 棕褐色油。经由硅胶色谱法(1∶20乙酸乙酯∶己烷)提纯，到获得 108mg(20％)的白色固体，mp 91.3℃。1H NMR(CDCl3)δ2.66-3.56(br m，4H)，6.12(t，1H，J＝80Hz)，6.55-7.43(m，13H)；MS(E1)348。 HPLC显示97％纯度。

                       实施例66

5-(2-二氟甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照以上实施例65中所述的方法，使用5-(2-二氟甲氧基 -苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，以20％产率得到标题 化合物，为白色固体，mp 81.1℃。1H NMR(CDCl3)δ2.76-3.72(br m，4H)，6.57(t，1H，J＝72Hz)，6.75-7.57(m，13H)；MS(EI)348。 HPLC显示95％纯度。

                       实施例67

5-(4-二氟甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照在以上实施例65中所述的方法，使用5-(4-二氟甲氧 基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，以46％产率得到标 题化合物，为白色固体，mp 65.8℃。1H NMR(CDCl3)δ2.76-3.64(br m，4H)，6.44(t，1H，J＝76Hz)，6.76(s，1H)，6.84-7.50(m，12H)； MS(EI)348。HPLC显示100％纯度。

                       制备例21

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰氯

在氮气氛中，将5-(3-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d] 环庚烯(2.8g，7.75mmol)在THF(40mL)中的溶液冷却到-78℃和经由注 射器加入正丁基锂(1.6M，5.8mL，9.3mmol)。在20分钟后，加入磺 酰氯(800μl，10mmol)。颜色立即变浅。用饱和NH4Cl淬灭该反应， 和将该反应与水/EtOAc混合。干燥(MgSO4)和浓缩得到2.7g浅黄色 油。在硅胶上使用100％己烷到30％EtOAc/己烷的梯度进行提纯，得到 380mg(13％)磺酰氯。将一小等分部分与二甲胺一起搅拌几个小时。 MS(ES)得到了二甲基磺酰胺衍生物的正确质量。

                          制备例22

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯磺酰氯

使用方法E制备，得到142mg(8％)磺酰氯，为浅黄色油。

                          实施例68

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛

在氮气氛下，将5-(4-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d] 环庚烯(2.2g，6.1mmol)在THF(40mL)中的溶液冷却到-65℃和经由注 射器加入正丁基锂(1.6M，5mL，8mmol)。在15分钟后，加入DMF(1mL， 14mmol)。在1小时后，用饱和NH4Cl淬灭该反应并在水/EtOAc之间 分配。干燥(MgSO4)和浓缩，得到1.8g粗醛。使用己烷/EtOAc在硅 胶上提纯，得到940mg缓慢结晶的无色油，得到白色固体，mp 106.4 ℃；1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.60(br dd，4H)，6.84(s，1H)，6.92-7. 63(m，12H)，9.90(s，1H)；MS(EI)310。HPLC显示96％纯度。

                          实施例69

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛

基本上按照实施例68中所述的方法，从相应溴化衍生物制备标题 化合物，得到白色晶体(己烷/EtOAc，42％)，mp 198.9℃。1H NMR(CDCl3) δ2.80-3.60(br s，4H)，6.67-7.86(m，13H)，10.42(s，1H)； MS(EI)310。HPLC显示97％纯度。

                          实施例70

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛

基本上按照在实施例68中所述的方法，标题化合物是作为白色固 体(38％)被分离，mp 86.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.60(br dd， 4H)，6.84(s，1H)，6.93-7.65(m，12H)，9.81(s，1H)；MS(EI)310。 HPLC显示97％纯度。

                          实施例71

5-(2-二氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛 (100mg，0.32mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中并加入(二乙基氨基)硫三氟化 物(DAST)(210□L，1.6mmol)。在环境温度下搅拌该反应过夜。用饱 和NaHCO3/CH2Cl2振荡该粗反应。干燥(MgSO4)和浓缩得到110mg粗 产物。使用己烷/CH2Cl2在硅胶上进行提纯，得到50mg(47％)标题化合 物，为白色固体，mp 13.3℃。1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.60(br s， 4H)，6.72-7.58(m，14H)；MS(EI)332。HPLC显示98％纯度。

                        实施例72

5-(3-二氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照在实施例71中所述的方法，制备标题化合物，为浅黄 色固体(39％)，mp 92.5℃。1H NMR(CDCl3)δ2.96(br d，2H)，3.44(br d，2H)，6.45(t，1H，J＝70Hz)，6.80(s，1H)，6.94-7.33(m，11H)， 7.48(m，1H)；MS(EI)332。HPLC显示94％纯度。

                        实施例73

5-(4-二氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照在实施例71中所述的方法，制备标题化合物，为无色 油(39％)；1H NMR(CDCl3)δ2.80-3.60(br dd，4H)，6.47(t， 1H，J＝55Hz)，6.72(s，1H)，6.87-7.24(m，11H)，7.42(m，1H)； MS(EI)332。HPLC显示100％纯度。

                           实施例74

[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲醇

用NaBH4(30mg，0.8mmol)处理2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚 烯-5-叉基甲基)苯甲醛(125mg，0.4mmol)在EtOH(4mL)中的溶液。在 室温下4小时后，用1N HCl淬灭该反应，浓缩。用水/EtOAc振荡该 残留物。干燥该有机层(MgSO4)和浓缩得到130mg粗产物。在硅胶 (EtOAc/己烷)上提纯，得到90mg(72％)慢慢结晶的无色油，mp 121.8 ℃。1H NMR(CDCl3)δ3.28(br s，4H)，4.85(s，2H)，6.77-7.60(m， 13H)；MS(EI)312。HPLC显示98％纯度。

                           实施例75

[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲醇

基本上按照在实施例74中所述的方法，获得无色油形式的标题化 合物，它慢慢地结晶。1H NMR(CDCl3)δ3.03(br d，2H)，3.47(br d， 2H)，4.55(s，2H)，6.84(s，1H)，6.93-7.31(m，11H)，7.52(m， 1H)；MS(EI)312。HPLC显示93％纯度。

                        实施例76

[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲醇

基本上按照在实施例74中描述的方法，获得无色油形式的标题化 合物(65％)；1H NMR(CDCl3)δ3.03(br d，2H)，3.47(br d，2H)， 4.62(s，2H)，6.78(s，1H)，7.02-7.34(m，11H)，7.520(m，1H)； MS(E1)312。

                        实施例77

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛肟

将2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛 (110mg，0.35mmol)溶于EtOH(4mL)。在单独的烧瓶中，将盐酸羟胺 (35mg，0.5mmol)溶于水中(1mL)。将这一溶液加入到醛溶液中在室温 下搅拌18h。将该反应混合物倾倒在水(300mL)中并将产物萃取到 EtOAc中。干燥(MgSO4)和浓缩得到140mg粗产物。在硅胶使用EtOAc/ 己烷提纯，得到82mg(72％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ 3.31(br s，4H)，6.73-7.33(m，11H)，7.55(m，1H)，7.70(dd，1H)， 8.58(s，1H)；MS(ES)326(M+1)，324(M-1)。HPLC显示98％纯度。

                        实施例78

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛肟

基本上按照在实施例77中所述的方法，以55％产率从3-(10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛(50mg，0.161mmol)制 备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.92(br d，2H)，3.36(br d，2H)， 6.72(s，1H)，6.87-7.43(m，12H)，7.87(s，1H)；MS(ES)326(M+1)。

                        实施例79

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛肟

基本上按照在实施例77中所述的方法，以55％产率从4-(10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲醛(117mg，0.38mmol)制 备标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.77(br d，2H)，3.21(br d，2H)， 6.57(s，1H)，6.61-7.64(m，12H)，7.82(s，1H)；MS(ES)326(M+1)。 HPLC显示97％纯度。

                        实施例80

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基氰

用氮气向5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(2.0g， 9.7mmol)(按照在Journal of Organic Chemistry，53(8)1768- 1774(1988)中所述制备)，2-溴苯基氰((1.77g，9.7mmol)，NaOAc(1g， 12mmol)和二甲基乙酰胺(100mL)的混合物中鼓泡达15分钟。加入赫 尔曼(Hermann)催化剂(320mg，0.46mmol)(Chem.Eur.J.1357- 1364(1997))和在150℃下加热6天。冷却该反应并在水(1L)和 EtOAc(500mL)之间分配。用水(3×1L)洗涤有机层。干燥(MgSO4)和在 减压下浓缩，得到3.3g棕色油。在硅胶上使用EtOAc/己烷提纯，得 到500mg腈，由glc(气液色谱法)测定81％纯度。重结晶(EtOH)得到 213mg(7％)浅黄色片状物，mp 185.4C。1H NMR(CDCl3)δ3.04(br d， 2H)，3.47(br s，2H)，6.82-7.34(m，11H)，7.62(m，2H)； MS(ES)308(M+1)。HPLC显示98％纯度。

                       实施例81

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基氰

用氮气向5-(3-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d]环庚 烯(4.2g，11.6mmol)在N-甲基吡咯烷酮(80mL)中的溶液中鼓泡达10 分钟。加入CuI(6.7g，35mmol)和CuCN(3.1g，35mmol)和加热到130 ℃。在1小时后，将该反应冷却到环境温度和用FeCl3水溶液(200mL) 和EtOAc(200mL)振荡。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥和浓缩，获得 6.4g粗产物。在硅胶上使用EtOAc/己烷提纯，获得2.55g(71％)标题 化合物，为白色固体，mp 115.7℃。1H NMR(CDCl3)δ3.02(br d， 2H)，3.40(br d，2H)，6.77(s，1H)，6.93(dd，1H)，7.02-7.49(m， 11H)；MS(EI)307。HPLC显示98％纯度。

                        实施例82

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基氰

基本上按照在实施例81中所述的方法并使用5-(4-溴-苄叉基)- 10，11-二氢-5H-二苯并-[a，d]环庚烯(4.2g，11.6mmol)，得到 2.02g(57％)产物，为棕褐色的粘性油。1H NMR(CDCl3)δ3.06(br d， 2H)，3.48(br d，2H)，6.85(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.06-7. 57(m，11H)；MS(EI)307。HPLC显示97％纯度。

                        实施例83

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲酰胺

将2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苄腈 (100mg，0.32mmol)溶于二甲亚砜(3mL)中和加入固体K2CO3(50mg)， 随后加入30％H2O2(100□L)。搅拌该反应3小时和通过倾倒在水中来 淬灭反应。收集白色固体和在真空烘箱中干燥，得到84mg产物 (81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(br s，2H)，3.38(br s，2H)，6.67-7. 56(m，12H)，7.90(s，1H)；MS(ES)326(M+1)，324(M-1)。HPLC显示 95％纯度。

                        实施例84

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲酰胺

基本上按照在实施例83中所述的方法并从3-(10，11-二氢-二苯 并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基氰(480mg，1.56mmol)开始，得到 445mg(88％)产物，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(br s，2H)， 3.40(br s，2H)，6.85-7.54(m，10H)，7.61(d，1H)，7.72(s，1H)， 7.84(s，1H)；MS(ES)326(M+1)，324(M-1)。HPLC显示94％纯度。

                          实施例85

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯甲酰胺

基本上按照在实施例83中所述的方法并从4-(10，11-二氢-二苯 并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基氰(230mg，0.75mmol)开始，得到 226mg(93％)白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(br s，2H)，3.38(br s，2H)，6.82-7.54(m，11H)，7.67(d，1H)，7.87(s，1H)； MS(ES)326(M+1)。HPLC显示96％纯度。

                          实施例86

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺

将5-(3-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (3.00g，8.30mmol)溶于甲苯(75mL)中并加入下列试剂：三(二苄叉基 丙酮)二钯(O)(380mg，0.415mmol)，外消旋BINAP(517mg， 0.830mmol)，叔丁醇钠(1.12g，11.6mmol)，和二苯甲酮亚胺(3.48mL， 3.76g，20.76mmol)。加热混合物，回流过夜。冷却到室温和用H2O稀释。萃取到乙酸乙酯中并干燥有机层(MgSO4)。浓缩有机层和将残留 物调和在THF和1N HCl的1∶1混合物中。在2小时后，萃取到乙酸乙 酯并干燥有机层(MgSO4)。浓缩成含有标题化合物的棕色固体。将固体 在甲苯∶乙酸乙酯∶THF的5∶1∶0.1混合物中煮沸。将该悬浮液冷却到 -26℃和过滤，收集1.98g(80％)的白色固体，mp 204.3℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.90(br s，2H)，3.36(br d，2H)，6.77-7.51(m， 15H)；MS(ES)298(M+H)。HPLC显示99％纯度。

                          实施例87

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺

基本上按照在实施例86中所述的方法，并使用5-(2-溴-苄叉 基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，在使用硅胶色谱分离法 (75∶24∶1的己烷∶CH2Cl2∶2M NH3/甲醇)提纯之后以85％产率得到黄色 泡沫状物形式的标题化合物，mp 145.2℃。1H NMR(CDCl3)δ3.25(br s，4H)，3.80(s，2H)，6.45-7.51(m，13H)；MS(ES)298(M+H)。HPLC 显示95％纯度。

                          实施例88

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺

基本上按照在实施例86中所述的方法，并使用5-(4-溴-苄叉 基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，在用热的CH2Cl2进行研磨 提纯之后，以54％产率得到桔黄色固体形式，mp＞250℃的标题化合物。 1H NMR(DMSO-d6)δ2.86(br s，2H)，3.32(br d，2H)，6.74(s，1H)， 6.89-7.48(m，14H)；MS(ES)298(M+H)。HPLC显示98％纯度。

                          实施例89

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲氧基-苯 胺

基本上按照在实施例86中描述的方法，并使用5-(3-溴-4-甲氧 基苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，在经由硅胶色谱法 (1∶9的乙酸乙酯∶己烷)提纯之后，以36％产率得到黄色泡沫状物形式 的标题化合物，mp 62.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.69-3.73(brm，6H)， 3.80(s，3H)，6.36(s，1H)，6.48(dd，1H)，6.60(d，1H)，6.66(s， 1H)，7.00-7.50(m，8H)；MS(ES)328(M+H)。HPLC显示98％纯度。

                         实施例90

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲 烷磺酰胺

将3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺 (400mg，1.34mmol)溶于无水吡啶(10mL)中和加入甲磺酰氯(616mg， 416□L，5.38mmol)。在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残留物调和在 乙酸乙酯和1N HCl中，并分离各层。用乙酸乙酯萃取水层，合并有机 层，并且干燥(MgSO4)。浓缩成棕色油。经由硅胶色谱分离(2∶3的乙酸 乙酯∶己烷)提纯，得到350mg(70％)的黄色泡沫状物，mp 66.3℃。1H NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H)，2.75-3.56(brm，4H)，6.09(s，1H)， 6.64-7.43(m，13H)；MS(ES)398(M+23)，374(M-H)。HPLC显示96％ 纯度。

                         实施例91

乙烷磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，并使用3-(10，11-二氢- 二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和乙烷磺酰氯，以74％产率得 到标题化合物，为棕色固体，mp 180.2℃。1H NMR(CDCl3)δ1.25(t， 3H)，2.80-3.60(br m，6H)，6.06(br s，1H)，6.71-7.51(m，13H)； MS(ES)412(M+Na)，388(M-H)。HPLC显示99％纯度。

                        实施例92

丙烷-2-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，并使用3-(10，11-二氢- 二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和异丙基磺酰氯，以22％产率 得到标题化合物，为白色固体，mp 187.7℃。1H NMR(CDCl3)δ1.28(d， 6H)，2.80-3.60(br m，5H)，6.47(s，1H)，6.75-7.50(m，13H)； MS(ES)426(M+Na)，402(M-H)。HPLC显示94％纯度。

                        实施例93

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]苯 磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，并使用2-(10，11-二氢- 二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和苯磺酰氯，以82％产率得到 标题化合物，为白色固体，mp 121.9℃。1H HMR(CDCl3)δ2.76-3. 56(br m，4H)，6.64-7.77(m，19H)；MS(ES)460(M+Na)，436(M-H)。 HPLC显示98％纯度。

                       实施例94

3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚 烯-5-叉基甲基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，2-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯能 够以80％产率得到白色固体的标题化合物，mp 149.3℃。1H NMR(CDCl3) δ2.21(s，3H)，2.40(s，3H)，2.77-3.54(br m，4H)，6.57(s， 1H)，6.69(d，2H)，6.86-7.48(m，11H)；MS(ES)479(M+Na)455(M-H). HPLC显示95％纯度。

                         实施例95

1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯- 5-叉基甲基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，2-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯能够以 40％产率得到白色固体的标题化合物，mp 257.0℃。1H NMR(DMSO-d6) δ2.90(br s，2H)，3.35(br s，2H)，3.64(s，3H)，6.46(d，1H)， 6.67(s，1H)，6.80-7.46(m，11H)，7.79(d，2H)，6.11(s，1H)； MS(ES)464(M+Na).HPLC显示100％纯度。

                         实施例96

1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚 烯-5-叉基甲基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，2-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯能 够以1％产率得到白色固体的标题化合物。MS(ES)456(M+H)。HPLC显 示100％纯度。

                         实施例97

N-[5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲氧基 -苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，5-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲氧基-苯胺和甲磺酰氯能够以77％产 率得到棕褐色的泡沫状物形式的标题化合物，mp 192.1℃。1H NMR(CDCl3)δ2.74(s，3H)，2.80-4.61(brm，4H)，4.81(s，3H)， 6.67-7.50(m，13H)；MS(ES)423(M+NH4)，404(M-H).HPLC显示100％ 纯度。

                         实施例99

N-[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲 烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和甲磺酰氯能够以48％产率得到棕褐 色的固体形式的标题化合物，mp 210.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.72-3. 58(br m，7H)，6.49(s，1H)，6.74(s，1H)，6.96-7.49(m，12H)； MS(ES)398(M+Na)，374(M-H).HPLC显示98％纯度。

                      实施例104

丙烷-1-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(50mg，0.168mmol)和1-丙烷磺酰氯 (144mg，1.01mmol)能够获得34mg(50％)的白色泡沫状物形式的标题 化合物。MS(ES)426(M+Na)，402(M-H)；HPLC显示99％纯度。

                      实施例105

丁烷-1-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(50mg，0.168mmol)和1-丁烷磺酰氯 (158mg，1.01mmol)能够获得41mg(58％)的无色油形式的标题化合物。 MS(ES)440(M+Na)；HPLC显示99％纯度。

                      实施例106

乙烷磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg，0.336mmol)和乙烷磺酰氯 (129mg，1.01mmol)能够获得74mg(57％)的无色油形式的标题化合物。 MS(ES)412(M+Na)，388(M-H)；HPLC显示97％纯度。

                      实施例107

丙烷-2-磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg，0.336mmol)和2-丙烷磺酰 氯(144mg，1.01mmol)能够获得标题化合物。MS(ES)426(M+Na)， 402(M-H)；HPLC显示93％纯度。

                      实施例108

丙烷-1-磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg，0.336mmol)和1-丙烷磺酰 氯(144mg，1.01mmol)能够获得69mg(51％)的无色油形式的标题化合 物。MS(ES)426(M+Na)，402(M-H)；HPLC显示99％纯度。

                      实施例109

丁烷-1-磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg，0.336mmol)和1-丁烷磺酰 氯(158mg，1.01mmol)能够获得88mg(63％)的黄色油形式的标题化合 物。MS(ES)440(M+Na)，416(M-H)；HPLC显示98％纯度。

                       实施例110

2-甲基-丙烷-1-磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉 基甲基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(50mg，0.168mmol)和2-甲基-丙烷 -1-磺酰氯(53mg，0.336mmol)(按照在Quast，H.，Synthesis(1974)， (7)，489-90中所述制得)能够获得15mg(21％)的棕色油形式的标题化 合物。MS(ES)435(M+NH4)，416(M-H)；HPLC显示100％纯度。

                       实施例112

二甲基氨基磺酸[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg，0.336mmol)和二甲基氨基磺 酰氯(144mg，1.01mmol)能够获得92mg(68％)的黄色油形式的标题化合 物。MS(ES)427(M+Na)，403(M-H)；HPLC显示93％纯度。

                       实施例113

二甲基氨基磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg，0.336mmol)和二甲基氨基磺 酰氯(144mg，1.01mmol)能够获得83mg(61％)的白色固体形式的标题化 合物。MS(ES)427(M+Na)，403(M-H)；HPLC显示87％纯度。

                       实施例114

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-乙 酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和乙酰氯能够以25％产率得到白色固 体形式的标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ2.12(s，3H)，2.76-3.61(br m，4H)，6.71(d，1H)，6.75(s，1H)，6.96-7.50(m，13H)； MS(ES)340(M+H).HPLC显示100％纯度。

                       实施例115

N-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-乙 酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，2-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和乙酰氯能够以70％产率得到黄色固 体形式的标题化合物，mp 189.7℃。1H NMR(CDCl3)δ2.16(s，3H)， 3.26(br s，4H)，6.78(s，1H)，6.84-7.50(m，11H)，7.82(d，1H)； MS(ES)340(M+H)338(M-H).HPLC显示94％纯度。

                       实施例116

N-[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-乙 酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和乙酰氯能够以51％产率得到灰白色 固体形式的标题化合物，mp 134.8℃。1H NMR(CDCl3)δ2.12(s，3H)， 2.78-3.61(br m，4H)，6.75(s，1H)，6.95-7.52(m，13H)； MS(ES)340(M+H).HPLC显示95％纯度。

                         实施例117

N-[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-异 烟酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，4-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺和异烟酰氯能够以17％产率得到黄色 固体形式的标题化合物，mp 252.1℃。1H NMR(DMSO-d6)δ2.94(br s， 2H)，3.87(br s，2H)，6.82(s，1H)，6.90-7.62(m，12H)，7.83(d， 2H)，8.79(d，2H)，10.47(s，1H)；MS(ES)403(M+H)，401(M-H).HPLC 显示93％纯度。

                         实施例118

[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲基 -胺

和

                          实施例119

[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-二甲 基-胺

通过使用在Syn.Comm.1129-1135(1991)中描述的方法，将3- (10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(100mg， 0.336mmol)溶于甲苯(5mL)中并加入(Bu)4NBr(2mg，0.006mmol)， K2CO3(46mg，0.336)，和NaOH(54mg，1.34mmol)。在35℃下搅拌1 小时，和加入Me2SO4(33L，44mg，0.353mmol)。搅拌2小时，然后升 至55℃。搅拌过夜，然后加入20□l Me2SO4(26mg，0.211mmol)。在55 ℃下搅拌6小时，然后冷却到室温。用H2O和乙酸乙酯稀释反应。分离 各层和用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，和浓缩，得 到含有两种标题化合物的油。标题化合物的分离和提纯是利用硅胶色 谱分离(1∶19乙酸乙酯∶己烷)来进行的。

[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲 基-胺( 实施例118)是以17％产率(18mg)作为无色油获得。1H NMR(CDCl3) δ2.59(s，3H)，2.70-3.65(br m，5H)，6.26(s，1H)，6.40(d， 1H)，6.46(d，1H)，6.74(s，1H)，6.97-7.53(m，9H)；MS(ES)312(M+H)。 HPLC显示99％纯度。

[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-二 甲基-胺(实施例119)是以14％产率(15mg)作为无色油获得。1H NMR(CDCl3)δ2.62(s，6H)，2.68-3.58(br m，4H)，6.33(s，1H)， 6.44(m，2H)，6.67(s，1H)，6.95-7.44(m，9H)；MS(ES)326(M+H). HPLC显示98％纯度。

                         实施例120

[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲基 -胺

和

                         实施例121

[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-二甲 基-胺

基本上按照如实施例118和119中所述的方法，用2-(10，11-二 氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基胺能够得到标题化合物。

[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲基 -胺(实施例85)是以21％产率作为黄色油获得。1H NMR(CDCl3)δ 2.91(s，3H)，3.26(br s，4H)，3.94(br s，1H)，6.47(t，1H)， 6.62(d，1H)，6.70(s，1H)，6.71(d，1H)，6.86-7.51(m，9H)； MS(ES)312(M+H).HPLC显示98％纯度。

[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-二甲 基-胺(实施例86)是以16％产率作为无色油获得。1H NMR(CDCl3)δ 2.96(s，6H)，3.24(br s，4H)，6.66(m，2H)，6.94-7.28(m，10H)， 7.57(d，1H)；MS(ES)326(M+H).HPLC显示96％纯度。

                         实施例122

[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲基 -胺

和

                         实施例123

[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-二甲 基-胺

基本上按照如实施例118和119中所述的方法，用4-(10，11-二 氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基胺能够得到标题化合物。

[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲基 -胺(实施例122)是以47％产率作为黄色固体获得。1H NMR(CDCl3)δ 2.66-3.55(br m，4H)，2.72(s，3H)，4.60(s，1H)，6.33(d，2H)， 6.61(s，1H)，6.80(d，2H)，6.96-7.43(m，8H)；MS(ES)312(M+H). HPLC显示98％纯度。

[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-二甲 基-胺(实施例123)是以2％产率作为白色固体获得。1H NMR(CDCl3)δ 2.71-3.65(br m，4H)，2.90(s，6H)，6.51(d，2H)，6.69(s，1H)， 6.92(d，2H)，7.04-7.50(m，8H)；MS(ES)326(M+H).HPLC显示99％ 纯度。

                         实施例124

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-N- 甲基-甲烷磺酰胺

将N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基] 甲烷磺酰胺(100mg，0.265mmol)溶于DMF(4mL)中并加入NaH(13mg的 在矿物油中60％悬浮剂，0.318mmol)。在室温下搅拌50min，然后加 入MeI(33□L，75mg，0.530mmol)。在室温下搅拌1小时。用H2O和乙 酸乙酯稀释反应混合物。分离各层，和用H2O洗涤有机层。干燥有机层 (MgSO4)并加以浓缩而得到101mg(100％)的浅黄色固体，mp 124.2℃。 1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，2.72-3.54(br m，4H)，6.74(s，1H)， 6.78(s，1H)，6.91-7.43(m，11H)；MS(ES)412(M+Na)。HPLC显示 97％纯度。

                        实施例125

N-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-苯基]- 甲烷磺酰胺

将N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]- 甲烷磺酰胺(100mg，0.265)溶于乙醇(25mL)中并加入10％ Pd/C(56mg)。用H2增压至60psi并在室温下振荡过夜。经一层硅藻土 过滤该反应并浓缩滤液得到54mg(54％)白色泡沫状物，mp 149.0℃。 1H NMR(CDCl3)δ2.70(s，3H)，2.98(br q，2H)，3.28(d，2H)，3.40(br q，2H)，4.11(brs，1H)，6.16(s，1H)，6.58(s，1H)，6.82-7.20(m， 11H)；MS(ES)395(M+Na)，376(M-H)。HPLC显示94％纯度。

                         实施例126

3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-苯酚

基本上按照如实施例125中所述的方法，3-(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚和一个H2气球能够以64％产率得到白 色固体的标题化合物，mp 76.6℃。1H NMR(CDCl3)δ3.06(br q，2H)， 3.33(d，2H)，3.47(br q，2H)，4.2(br s，1H)，4.74(s，1H)，6.40(s， 1H)，6.39(m，2H)，6.96-7.17(m，9H)；MS(ES)299(M-H).HPLC显 示93％纯度。

                         实施例127

[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-脲

根据F.Kurzer，Org.Syn.Coll.Vol(IV)49(1963)的方法， 将2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺((133mg， 0.54mmol)与HOAc(4mL)和水(2mL)混合。将氰酸钠(80mg，1.2mmol) 溶于水(1mL)中和将这一溶液加入到胺衍生物中。在室温下搅拌反应2 小时，然后倾倒在水(100mL)中。将标题化合物萃取到EtOAc，干燥 (MgSO4)和浓缩，得到240mg粗产物。使用EtOAc/己烷在硅胶柱上提 纯，得到150mg(48％)产物，为无色油。MS(ES)341(M+1)，339(M-1). HPLC显示96.6％纯度。

                         实施例128

[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-脲

基本上按照在实施例127中所述的方法和使用3-(10，11-二氢-二 苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(200mg，0.67mmol)，以66％产 率得到无色油形式的标题化合物。MS(ES)341(M+1)，339(M-1).HPLC 显示100％纯度。

                         实施例129

[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-脲

基本上按照在实施例127中所述的方法和使用4-(10，11-二氢-二 苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基胺(143mg，0.58mmol)，以41％ 产率得到无色油形式的标题化合物。MS(ES)341(M+1)，339(M-1).HPLC 显示100％纯度。

                       实施例130

5-(2-甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照以下的实施例219中所述的方法，混合5-溴亚甲基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(0.5g，1.75mmol)和邻-甲苯基 硼酸(0.238g，1.75mmol)。通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓 缩该滤液得到标题产物：MS(m/e)296(M+)；对于C23H20分析：计算值： C，93.19；H，6.80。实测：C，93.42；H，6.79。

                       实施例131

5-(2-甲基-苄基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-(2-甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (0.19g，0.64mmol)加入到由10％Pd/C(0.075g)悬浮在绝对乙醇(4.0 mL)和乙酸乙酯(2.0mL)中所形成的混合物中，并在氢气的气球下在室 温和加压下进行氢化。搅拌17小时，通过一层硅藻土过滤来除去催化 剂，蒸发滤液并通过已用己烷平衡的一段的硅胶填料。浓缩该滤液得 到标题产物：MS(m/e)298(M+)。对于C23H22的分析：计算值：C，91.99； H，7.39。实测：C，91.95；H，7.39。

                         实施例132

5-(3-甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上使用如下面实施例219中所述的方法，混合5-溴亚甲基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(0.5g，1.75mmol)和间-甲苯基 硼酸(0.238g，1.75mmol)。通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓 缩该滤液得到标题产物：MS(m/e)：296(M+)；HPLC(ISO80-10M))t＝ 17.78min(95％)。

                         实施例133

5-(3-甲基-苄基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-(3-甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (0.18g，0.61mmol)加入到由10％PD/C(0.045g)悬浮在绝对乙醇(4.0 mL)和乙酸乙酯(2.0mL)中所形成的混合物中，并在氢气的气球下在室 温和加压下进行氢化。搅拌17小时，通过一层硅藻土过滤来除去催化 剂。蒸发该滤液和通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓缩该滤液得 到标题产物：MS(m/e)：298(M+)。HPLC(ISO80-10M)t＝11.00(98％)。

                         实施例134

5-(2-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上使用如下面实施例219中所述的方法，混合5-溴亚甲基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(0.5g，1.75mmol)和2-(三氟 甲基)苯基硼酸(0.33g，1.75mmol)。通过已用己烷平衡的一段硅胶 填料。浓缩该滤液得到标题产物：对于C23H17F3的分析：计算值：C， 78.84；H，4.89；实测值：C，78.65；H，4.96。HPLC(ISO80- 10M))t＝16.67min(99％)。

                         实施例135

5-(2-三氟甲基-苄基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-(2-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (0.16g，0.45mmol)加入到由10％Pd/C(0.075g)悬浮在绝对乙醇(4.0 mL)和乙酸乙酯(2.0mL)中所形成的混合物中，并在氢气的气球下在室 温和加压下进行氢化。搅拌17小时，通过一层硅藻土过滤来除去催化 剂。蒸发该滤液和通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓缩该滤液得 到标题产物：MS(m/e)：352(M+).对于C23H19F3的分析：计算值：C， 78.39；H，5.43.；实测值：C，78.84；H，5.11。

                         实施例136

5-(3-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上使用如下面实施例219中所述的方法，混合5-溴亚甲基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(0.5g，1.75mmol)和3-(三氟 甲基)苯基硼酸(0.33g，1.75mmol)。穿过已用己烷平衡的一段硅胶 填料。浓缩该滤液得到标题产物：对于C23H17F3的分析：计算值：C， 78.84；H，4.89；实测值：C，79.03；H，5.03。HPLC(ISO80-10M))t ＝16.30min(98％)。

                         实施例137

5-(3-三氟甲基-苄基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-(3-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (0.145g，0.41mmol)加入到由10％Pd/C(0.04g)悬浮在绝对乙醇(4.0 mL)和乙酸乙酯(2.0mL)中所形成的混合物中，并在氢气的气球下在室 温和加压下进行氢化。搅拌17小时，通过一层硅藻土过滤来除去催化 剂。蒸发该滤液和通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓缩该滤液得 到标题产物：MS(m/e)：352(M+)；GC保留时间＝7.11分钟。

                         实施例138

5-(4-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上通过使用如下面实施例219中所述的方法，混合5-溴亚甲 基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(0.5g，1.75mmol)和4-(三 氟甲基)苯基硼酸(0.33g，1.75mmol)。通过已用己烷平衡的一段硅 胶填料。浓缩该滤液得到标题产物：MS(m/e)：350(M+)。 HPLC(ISO80-10M))t＝17.32min。

                         实施例139

5-(4-三氟甲基-苄基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-(4-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (0.14g，0.45mmol)加入到由10％Pd/C(0.05g)悬浮在绝对乙醇(4.0 mL)和乙酸乙酯(4.0mL)中所形成的混合物中，并在氢气的气球下在室 温和加压下进行氢化。搅拌17小时，通过一层硅藻土过滤来除去催化 剂。蒸发该滤液和通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓缩该滤液得 到标题产物：MS(m/e)：352(M+)；对于C23H19F3的分析：计算值：C， 78.39；H，5.43.；实测值：C，78.70；H，5.16。

                        实施例140

5-(3，5-双-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环 庚烯

基本上通过使用如下面实施例219中所述的方法，混合5-溴亚甲 基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(0.5g，1.75mmol)和3，5- 双(三氟甲基)苯基硼酸(0.449g，1.75mmol)。穿过已用己烷平衡的 一段硅胶填料。浓缩该滤液得到标题产物：对于C24H16F6的分析：计算 值：C，68.90；H，3.85。实测：C，68.64；H，3.80。HPLC(ISO80- 10M))t＝5.64min(98％)。

                         实施例141

5-(3，5-双-三氟甲基-苄基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

将5-(3，5-双-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯(0.28g，0.67mmol)加入到由10％ Pd/C(0.08g)悬浮在绝对乙 醇(4.0mL)和乙酸乙酯(4.0mL)中所形成的混合物中，并在氢气的气 球下在室温和加压下进行氢化。搅拌17小时，通过一层硅藻土过滤来 除去催化剂。蒸发该滤液和通过已用己烷平衡的一段硅胶填料。浓缩 该滤液得到标题产物：MS(m/e)：420(M+)；对于C24H18F6的分析：计算 值：C，68.56；H，4.31。实测：C，68.55；H，4.01。

                        实施例142

5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯 -5-叉基甲基)-苯基]-酰胺

根据基本上在实施例90中所述的方法制备，使用4-(10，11)-二 氢-二苯并(a，d)环庚烯-5-叉基甲基苯基胺(297mg，1.0mmol)和5-吡 啶-2-基-噻吩-2-磺酰氯(260mg，1.0mmol)得到标题化合物(HOW MUCH)。使用柱色谱法用乙酸乙酯/己烷洗脱来提纯，得到48mg(10％) 产物。MS(ES)521(M+1)，519(M-1)。HPLC显示97％纯度。

                        实施例143

1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯- 5-叉基甲基)-苯基]-酰胺

根据基本上在实施例90中所述的方法制备，使用4-(10，11)-二 氢-二苯并(a，d)环庚烯-1-叉基甲基苯基胺(297mg，1.0mmol)和1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰氯(180mg，1.0mmol)，在由质量监测的反相HPLC 提纯之后，得到标题化合物44mg(10％)。MS(ES)442(M+1)。HPLC显示 97％纯度。

                       实施例144

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苄胺

将1.0g(3.25mmol)的相应腈(按照在实施例81中所述制备)溶于 二乙醚(70mL)中。加入氢化锂铝(250mg，6.6mmol)并在室温下搅拌3 小时。通过加入8滴水，8滴5N NaOH和16滴水来淬灭反应。过滤该 无机固体和用醚洗涤。在干燥(MgSO4)和浓缩之后，标题化合物是以98％ 产率作为无色油获得，MS(ES)312(M+1)。HPLC显示98％纯度。

                       实施例145

N-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苄基]-甲 烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，将实施例144中制得的苄 胺(70mg，0.225mmol)与甲磺酰氯(52□L，0.68mmol)反应能够在使用 柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)提纯之后以46％产率获得无色油形式的 40mg标题化合物。MS(ES)388(M-1)。HPLC显示97％纯度。

                         实施例146

2-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-4- 三氟甲基-1H-咪唑

根据Matthews等人，J.Med.Chem.33，317(1990)所述，混 合1，1-二溴-1’，1’，1’-三氟丙酮(216mg，0.8mmol)，NaOAc(112mg， 1.4mmol)和水(2mL)。在60℃下加热0.5小时。将溶液在冰浴中冷却 并加入已溶于甲醇(2mL)中的3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5- 叉基甲基)-苯甲醛(145mg，0.47mmol)和浓NH4OH(2mL)，然后在室温 下搅拌过夜。浓缩和收集固体。由柱色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)提纯， 得到19％标题化合物。MS(ES)417(M+1)，415(M-1)。HPLC显示86％纯 度。

                        实施例147

2-[4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-4- 三氟甲基-1H-咪唑

按照在实施例146中所述的方法进行制备，得到浅黄色粉末， MS(ES)417(M+1)，415(M-1)。HPLC显示95％纯度。

                        实施例148

5-(4-氟-3-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

按照在实施例28中所述的方法并使用4-氟-3-甲氧基苯甲醛 (1.59g，10.3mmol)，二苯并环庚烷(1.94g，10mmol)，得到1.66g的 标题化合物，49％产率，为浅棕褐色的油，它慢慢地结晶。HPLC显示 93％纯度。

                       实施例149

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-氟-苯酚

使用在实施例57中所述的方法对实施例148的相应甲氧基衍生物 进行脱甲基，得到1.28g(90％)的淡棕褐色油形式的标题化合物。 MS(ES)315(M-1)。HPLC显示95％纯度。

                      实施例150

5-(2-氟-5-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

基本上按照在实施例28中所述的方法并使用2-氟-5-甲氧苯甲醛 (1.59g，10.3mmol)和二苯并环庚烷(1.94g，10mmol)，得到210mg 的白色晶体形式的标题化合物，mp 110.7℃(己烷)。HPLC显示99％纯 度。

                          实施例151

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-4-氟-苯酚

使用在实施例57中所述的方法对实施例150的相应甲氧基衍生物 进行脱甲基，得到110mg的无色油形式的标题化合物，46％产率。 MS(ES)315(M-1)。HPLC显示94％纯度。

                          实施例152

5-(2-氟-3-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

基本上按照在实施例28中所述的方法并使用2-氟-3-甲氧基苯甲 醛(2.4g，15.4mmol)和二苯并环庚烷(3.0g，15.4mmol)，得到1.5g 的白色晶体形式的标题化合物。mp 148.9℃。HPLC显示96％纯度。

                       实施例153

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-氟-苯酚

使用在实施例57中所述的方法对实施例152的相应甲氧基衍生物 进行脱甲基，得到410mg(47％)的浅棕褐色晶体形式的标题化合物，mp 143.2℃。MS(ES)315(M-1)。HPLC显示94％纯度。

                       实施例154

5-(3-氟-5-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-氟-5- 甲氧基苯基硼酸(300mg，1.76mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(450mg，1.6mmol)，得到275mg的标题化合物， 52％产率，为浅黄色油。HPLC显示97％纯度。

                       实施例155

3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-5-氟-苯酚

使用BBr3对实施例154的相应甲氧基衍生物进行脱甲基作用，以 62％产率得到标题化合物，为无色、粘性油。MS(ES)315(M-1).。HPLC 显示94％纯度。

                       实施例156

5-(4-氯-3-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用4-氯-5- 甲氧基苯基硼酸(160mg，0.78mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(222mg，0.85mmol)，得到80mg的标题化合物， 23％产率，为无色油。HPLC显示92％纯度。

                       实施例157

2-氯-5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

使用BBr3对实施例154的相应甲氧基衍生物进行脱甲基作用，以 42％产率得到标题化合物，为无色油。MS(ES)333(M+1)，331(M-1)。

                        制备例23

5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

在N2氛围下将甲基溴化镁(在Et2O中的3M溶液，48.0mL，144mmol) 滴加到二苯并环庚酮(20.0g，96.03mmol)在THF(140mL)中的冷却了 的(0℃)溶液中(放热)。让溶液升至室温和继续搅拌2小时。将溶液冷 却到0℃和用饱和NH4Cl水溶液淬灭(放热，散发气体)。萃取到乙酸 乙酯中，干燥有机层(MgSO4)和在真空下浓缩。将残留物溶解在4N HCl/ 二氧六环(40mL)中和在室温下搅拌过夜。浓缩和用H2O稀释。萃取到 乙酸乙酯中，干燥有机层(MgSO4)和浓缩，得到黄色油。通过将粗产物 填装到30g的硅胶填料中并用己烷洗脱，直至洗脱剂不显示UV活性为 止，来提纯粗产物。合并，浓缩己烷洗液，获得16.72g(84％)的白色 固体形式的标题化合物，mp 65.1℃。HPLC显示98％纯度。

                        制备例24

5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(10.00g， 48.48mmol)溶于CHCl3(125mL)中并加入4-(二甲基氨基)吡啶鎓三溴 化物(19.35g，53.32mmol)。  在室温下搅拌2.5h和用饱和Na2SO3水 溶液淬灭反应。分离各层，用饱和NaHCO3水溶液，然后用H2O洗涤有 机层。干燥有机层(MgSO4)和浓缩得到黄色油。通过将粗产物填装到20g 的硅胶填料中并用己烷洗脱，直至洗脱剂不显示UV活性为止，来提纯 粗产物。合并和浓缩己烷洗液，获得13.01g(94％)的白色固体形式的 标题化合物，mp 73.6℃。HPLC显示99％纯度。

                        制备例25

(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼酸

将正丁基锂(在戊烷中1.7M浓度，36.3mL，61.71mmol)在-78℃ 下和在N2气氛中分几份(放热)加入到5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二 苯并[a，d]环庚烯(8.00g，20.05mmol)在干燥THF(150mL)中的溶液 中。在-78℃下搅拌45min和加入硼酸三甲酯(8.75g，84.15mmol)。 升至室温和搅拌30min。浓缩反应混合物而得到浅黄色砂粒质的油，加 入乙二醇(30mL)和甲苯(100mL)，和回流过夜。冷却到室温，分离各层 和用甲苯萃取乙二醇层。合并和浓缩甲苯层得到黄色油。通过硅胶色 谱法(40g)，用3∶1∶0.02的乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺洗脱来提纯，获得 2.68g(35％)的白色泡沫状物形式的标题化合物。MS(ES)249(M-H)； HPLC显示91％纯度。

                       实施例158

5-(3-硝基-苄叉基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯

在RT下和在氮气氛中将膦酸酯[将3-硝基苄基溴(786mg，3.6 mmol)在亚磷酸三乙基酯(0.62mL，3.6mmol)中的溶液在80℃下加热 12小时而产生]溶于DMF(10mL)中。向这一混合物中加入氢化钠 (87.3mg，3.6mmol)和搅拌1小时。加入二苯并环庚酮(250mg，1.2mmol) 在2mL的DMF中的溶液和搅拌18h。将残留物在1N HCl/EtOAc之间分 配。干燥有机层(MgSO4)和浓缩得到121.6mg的浅黄色油。1H NMR(CDCl3) δ7.84(dt，1H)，7.72(t，1H)，7.45(d，1H)，7.4-7.3(m，2H)， 7.3-7.2(m，2H)，7.2-7.0(m，4H)，7.0-6.85(m，3H)，6.42(s，1H)。

                       实施例159

3-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基-苯胺

将5-(3-硝基苄叉基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯(120mg，0.4mmol) 溶解在绝对乙醇中。加入(10mL氯化锡(416mg，2.0mmol)和加热到回 流。在18小时之后，冷却和在1N NaOH/EtOAc之间分配。干燥有机层 (MgSO4)和浓缩得到92.3mg的白色固体。MS[EI+]296(M+H)。

                       实施例160

N-(3-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基-苯基)-甲烷磺酰胺

在氮气氛中将3-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基-苯胺(90mg， 0.3mmol)溶于5mL的二氯甲烷中。加入吡啶(0.05mL，0.6mmol)， 然后加入甲磺酰氯(0.03mL，0.3mmol)。在室温下搅拌12h，然后分 配在水/二氯甲烷之间和用MgSO4干燥。浓缩得到65.9mg的白色固体。 1H NMR(CDCl3)δ7.84(d，1H)，7.72(s，1H)，7.45(d，1H)，7.4- 7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，7.2-7.0(m，4H)，7.0-6.85(m， 2H)，6.61(m，1H)，6.50(s，1H)，2.85(s，3H).MS[EI+]374(M+H)+， 391(M+18)。

小节2(在“C”环上和进一步在“A”和/或“B”环上有取代的结构式 I的衍生物。)

                       实施例161

N-[3-(2-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体和Z-异构体)

E-异构体                               Z-异构体

基本上按照在下面的实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚 甲基-2-甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z混合物， 700mg，2.22mmol)(从在制备例23和24中描述的2-甲氧基二苯并环 庚酮制备)与3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(522mg，2.4mmol)，得到 485mg(54％)的E/Z异构体混合物。使用UV监测的反相HPLC，采用1/1 的乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液，分离各异构体。该E异构体首先从柱中 流出。MS(ES)406(M+1)，404(M-1)。HPLC纯度是99.6％。从柱中出来 的第二种异构体是Z-异构体，MS(ES)406(M+1)，404(M-1)。HPLC纯 度是98％。

                       实施例162

N-[3-(2-羟基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)- 苯基]-甲烷磺酰胺(E/Z混合物)

使用BBr3将实施例161的相应甲氧基混合物进行脱甲基，以69％ 产率得到标题化合物。MS(ES)392(M+1)，390(M-1)。HPLC显示48％ 的较快洗脱的异构体和45％的较慢洗脱的异构体。

                       实施例163

乙磺酸[3-(2-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基 甲基)-苯基]-酰胺(E/Z混合物)

基本上按照在下面的实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚 甲基-2-甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z混合物， 97mg，0.31mmol)与3-乙烷磺酰胺基苯基硼酸(78mg，0.34mmol)，得 到57mg(44％)的标题化合物的E/Z混合物。MS(ES)420(M+1)弱， 418(M-1)。HPLC显示45％的E异构体和53％的Z异构体。

                       实施例165

N-[2-(2-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]甲烷磺酰胺(E/Z混合物)

基本上按照在下面的实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚 甲基-2-甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z混合物， 100mg，0.32mmol)与4-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(75mg，0.35mmol)， 得到35mg(27％)的标题化合物的E/Z混合物。MS(ES)406(M+1)， 404(M-1)。HPLC显示53％的E异构体和44％的Z异构体。

                       实施例166

4-(2-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 胺(E/Z混合物)

分离出标题化合物，它来自于在上述反应中的起始4-甲烷磺酰胺 基苯基硼酸中的杂质。MS(ES)328(M+1)。HPLC显示41％的较快洗脱的 异构体和58％的较慢洗脱的异构体。

                       实施例167

3-(2-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚

基本上按照在下面的实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚 甲基-2-甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z混合物， 100mg，0.32mmol)与3-羟基苯基硼酸(48mg，0.35mmol)，得到 43mg(41％)的标题化合物的E/Z混合物，为棕褐色的泡沫状物。 MS(ES)327(M-1)。HPLC显示42％的E异构体和55％的Z异构体。

                       实施例168

4-(2-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚(E/Z混合物)

基本上按照在下面的实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚 甲基-2-甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z混合物， 220mg，0.7mmol)与4-羟基苯基硼酸(110mg，0.8mmol)，得到 117mg(51％)的标题化合物的E/Z混合物，为棕褐色的泡沫状物。 MS(ES)327(M-1)。HPLC显示40％的E异构体和54％的Z异构体。

                       实施例169

5-(4-羟基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇 (E/Z混合物)

使用BBr3将实施例168的相应甲氧基混合物进行脱甲基，以80％ 产率得到标题化合物。MS(ES)315(M+1)，313(M-1)。HPLC显示44％ 的较快洗脱的异构体和52％的较慢洗脱的异构体。

                       实施例170(a)和(b)

N-[3-(2，3-二甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基 甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)和N-[3-(2，3-二甲氧基-10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(Z-异构 体)

E-异构体                                    Z-异构体

基本上按照在下面的实施例239中所述的方法，标题化合物是从 相应二甲氧基二苯并环庚酮和间-溴苄基溴化镁制备的。这些溴衍生物 通过使用在实施例86中描述的方法被转化成氨基衍生物。按照在方法 M中所述，该中间体E和Z胺与甲磺酰氯反应。标题化合物在硅胶柱上 使用33％乙酸乙酯/己烷来提纯，得到170mg E/Z混合物。使用柱色 谱法(20％乙酸乙酯/己烷)得到50mg的E异构体(实施例170(a))； MS(ES)434(M-1)，HPLC 92％和35mg的Z异构体(实施例170(b))； MS(ES)434(M-1)，HPLC 95％。

                       实施例171

N-[3-(2，3-二羟基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E/Z混合物)

通过使用BBr3将实施例170的N-[3-(2，3-二甲氧基-10，11-二氢 -二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(60mg， 0.14mmol)脱甲基，得到53mg(93％)标题化合物，为棕褐色半固体。 MS(ES)408M+1)，406(M-1)。HPLC显示47％的较快洗脱的异构体和53％ 的较慢洗脱的异构体。

                       实施例172

1-氯-5-(4-氯-3-甲氧基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯(E/Z异构体的混合物)

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用4-氯-3- 甲氧基苯基硼酸(160mg，0.85mmol)与5-溴亚甲基-1-氯-10，11-二氢 -5H-二苯并[a，d]环庚烯(249mg，0.78mmol)，得到440mg粗产物。由 色谱分离法提纯，得到210mg(71％)无色油。HPLC(ISO90-10M)显示在 t＝7.62min处的51％和在t＝9.86min处的45％。

                       实施例173

2-氯-5-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)- 苯酚(Z-异构体，LY2054560，ER0-A01846-65B)和2-氯-5-(1-氯- 10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚(E-异构体)

Z异构体                           E异构体

使用BBr3将来自实施例172的1-氯-5-(4-氯-3-甲氧基-苄叉 基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z异构体的混合 物)(215mg，0.56mmol)进行脱甲基。通过使用chromatatron(2％ EtOAc/己烷)分离异构体，得到47mg的Z异构体。MS(ES)365(M-1)。 HPLC显示98％纯度。较低的色谱斑是E异构体，33mg。 MS(ES)365(M-1)。HPLC显示96％纯度。

                       实施例174

2-氯-5-(2-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环 庚烯

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用2-(三氟甲 基)苯基硼酸(59mg，0.31mmol)和5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(91mg，0.28mmol)，得到97mg(90％)标题化合物。 GC/MS数据：保留时间(按分钟计)(对于M+离子的MS数据)： 18.19(384)，18.38(384)Mass Spec(EI+)384

                       实施例175

2-氯-5-(2-甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用邻-甲苯基 硼酸(91mg，0.67mmol)和5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(178mg，0.56mmol)，得到标题化合物。GC/MS数据：保 留时间(按分钟计)(对于M+离子的MS数据)：19.62(330)， 19.83(330)Mass Spec(EI+)330。

                       实施例177

2-氯-5-(3-甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用间-甲苯基 硼酸(61mg，0.45mmol)和5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(119mg，0.37mmol)，得到标题化合物。GC/MS数据：保 留时间(按分钟计)(对于M+离子的MS数据)：19.60(330)， 19.95(330)Mass Spec(EI+)330。

                       实施例178

3-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用(3-羟苯基) 硼酸(108mg，0.78mmol)和5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(209mg，0.65mmol)，得到标题化合物。Mass Spec(EI+)332。

                       实施例179

2-氯-5-(4-三氟甲基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环 庚烯

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用4-(三氟甲 基)苯基硼酸(114mg，0.60mmol)和5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(156mg，0.48mmol)，得到标题化合物。GC/MS数 据：保留时间(按分钟计)(对于M+离子的MS数据)：18.52(384)， 18.78(384)Mass Spec(EI+)384。

                       实施例180

4-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用(4-羟苯基) 硼酸(55mg，0.40mmol)和5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(103mg，0.32mmol)，得到标题化合物。Mass Spec(EI+)332。

                       实施例181

3-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚 (Z-异构体)和3-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯酚(E-异构体)

     Z异构体             E异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟基苯 基硼酸(99mg，0.72mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-2-氯二苯并 [a，d]环庚烯(209mg，0.65mmol)(使用在制备例23和24中描述的方 法从2-氯二苯并环庚酮制备)，得到90mg Z异构体， MS(ES)332，334(M+1)，331，333(M-1)。HPLC显示95％纯度。该E异 构体(51mg)是作为无色油被分离，MS(ES)332，334(M+1)， 331，333(M-1)。HPLC显示99％纯度。

                       实施例182

N-[3-(2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(154mg，0.71mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H- 2，8-二氯二苯并[a，d]环庚烯(230mg，0.65mmol)(使用在制备例23和 24中描述的方法从2，8-二氯二苯并环庚酮制备(M.R.Pavia等人， J.Med.Chem.(35)4238-4248(1992))，得到164mg(57％)标题化合 物，为白色固体，mp 182.4℃。MS(ES)444(M+1)，442(M-1)。HPLC 显示97％纯度。

                       实施例183

3-(2，8-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟基苯 基硼酸(98mg，0.71mmol)和5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-2，8-二氯二 苯并[a，d]环庚烯(230mg，0.65mmol)(使用在制备例23和24中描述 的方法从2，8-二氯二苯并环庚酮制备(M.R.Pavia等人，J.Med. Chem.(35)4238-4248(1992))，得到178mg标题化合物，75％产率，为 浅黄色油。MS(ES)365(M-1)。HPLC显示93％纯度。

                       实施例184

N-[3-(1-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)和N-[3-(1-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d] 环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)

Z异构体                    E异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(388mg，1.8mmol)和5-溴亚甲基-1-氟-10，11-二氢- 5H-二苯并[a，d]环庚烯(E/Z混合物，500mg，1.65mmol)(使用在制 备例23和24中描述的方法从1-氟二苯并环庚酮制备(Chem.Abstr. 70，106272a(1969)))，得到标题化合物。使用柱色谱法分离异构体 (10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷的梯度)，得到66mg Z异构体， 为白色粉末，mp 153.5℃，MS(ES)392(M-1)。HPLC显示100％纯度。 分离18mg的E异构体，为缓慢移动的色谱斑，MS(ES)392(M-1)。HPLC 显示97％纯度。

                       实施例185

3-(1-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚 (E-异构体)和3-(1-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯酚(Z-异构体)

E-异构体              Z-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟基苯 基硼酸(250mg，1.8mmol)和5-溴亚甲基-1-氟-10，11-二氢-5H-二苯 并[a，d]环庚烯(E/Z混合物，500mg，1.65mmol)(使用在制备例23 和2 4中描述的方法从1-氟二苯并环庚酮制备(Chem.Abstr.70 106272a(1969))，得到750mg的标题化合物的粗产物。使用径向展 开色谱法分离该异构体(己烷→3％EtOAc/己烷)，得到115mg Z-异构 体，为浅黄色泡沫状物，mp 119.9℃MS(ES)315(M-1)。HPLC显示＞95％ 纯度。该E-异构体是缓慢移动的物质，69mg黄色泡沫状物，mp 158.1 ℃。MS(ES)315(M-1)。HPLC显示99％纯度。

                       实施例186

3-(1-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-苯酚

将3-(1-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚 (170mg，0.54mmol)溶解在EtOH(5mL)中并加入10％Pd/C(50mg)。在氢 气的气氛下搅拌18h。过滤和浓缩。使用柱色谱法(10％EtOAc/己烷→ 25％EtOAc/己烷)提纯粗产物，得到98mg(57％)产物，为无色油。 MS(ES)317(M-1)。HPLC显示99％纯度。

                       实施例187

N-[3-(1-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

将150mg(0.38mmol)N-[3-(1-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚 烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺溶解在EtOH(5mL)中并加入10％ Pd/C(50mg)。在氢气的气氛下搅拌18h。过滤和浓缩。使用柱色谱法 (10％EtOAc/己烷→25％EtOAc/己烷)提纯粗产物，得到6mg产物，为 无色油。MS(ES)394(M-1)。HPLC显示99％纯度。

                       实施例188

N-[3-(3-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)和N-[3-(3-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d] 环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)

E-异构体                 Z-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(473mg，2.2mmol)与5-溴亚甲基-3-氯-10，11-二氢- 5H-二苯并[a，d]环庚烯(640mg，2mmol)，得到1.17粗产物，为棕色 油。通过使用柱色谱法，用5％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷洗脱来 提纯粗产物，得到315mg的Z-异构体，mp 177.1℃，(MS(ES)408(M- 1)，HPLC 99％纯度)和115mg E-异构体，mp 130.5℃， (MS(ES)408(M-1)，HPLC 90％纯度)。

                       实施例189

N-[3-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

将N-[3-(3-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)苯 基]-甲烷磺酰胺(200mg，0.49mmol)溶解在EtOAc(30mL)中并加入 5％Pt/C(150mg)。在氢气的气氛下搅拌18h。加入5％Pt/C(200mg)。 在氢气的气氛下搅拌24h。过滤和浓缩得到140mg粗产物。通过使用 反相UV监测的HPLC提纯，得到28mg粘性棕褐色油，MS(ES)410(M- 1)。HPLC显示99％纯度。

                       实施例190

3-(3-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚 (Z-异构体)和3-(3-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯酚(E-异构体)

E-异构体                    Z-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟苯基 硼酸(300mg，2.2mmol)与5-溴亚甲基-3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯(640mg，2mmol)，得到880mg粗产物。通过使用反相UV 监测的HPLC(1/1 CH3CN/0.1％TFA)提纯，得到163mg粉红色泡沫状物 的Z-异构体(HPLC显示在t＝4.96min处99％纯度)和43mg的E-异构 体(MS(ES)331(M-1)，HPLC显示在t＝5.22min处95％纯度)。

                       实施例191

N-[3-(2，8-二甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基 甲基)-苯基]甲烷磺酰胺

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(473mg，2.2mmol)与5-溴亚甲基-2，8-二甲氧基- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(690mg，2mmol)，得到1.3g粗产 物。使用柱色谱法，用10％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷提纯粗产物， 得到340mg(39％)产物，为浅黄色固体，mp 109.6℃。MS(ES)436(M+1)， 434(M-1)。HPLC显示在t＝3.11min处的91％纯度。

                       实施例192

N-[3-(2，8-二羟基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

用BBr3将N-[3-(2，8-二羟基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯 -5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(112mg，0.26mmol)脱甲基。用25％ EtOAc/己烷至35％EtOAc/己烷洗脱，在硅胶柱上提纯，得到72mg(68％) 标题化合物，为无色油，MS(ES)408(M+1)，406(M-1)。HPLC显示98％ 纯度。

                       实施例193

3-(2，8-二甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯酚

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟苯基 硼酸(304mg，2.2mmol)与5-溴亚甲基-2，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(690mg，2mmol)，得到990mg粗产物。通过使用柱 色谱法，用8％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷洗脱，提纯粗产物，得 到240mg(33％)产物，为无色油。MS(ES)357(M-1)。HPLC显示在t＝ 3.33min处的99％纯度。

                       实施例194

5-(3-羟基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2，8- 二醇

用BBr3将3-(2，8-二甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯- 5-叉基甲基)-苯酚(91mg，0.25mmol)脱甲基，得到粗标题化合物。用 25％EtOAc/己烷至35％EtOAc/己烷洗脱，在硅胶柱上提纯，得到 80mg(96％)，为浅品红色固体，MS(ES)331(M+1)，329(M-1)。HPLC显 示96％纯度。

                       实施例195

3-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯- 5-叉基甲基]-苯酚(E-异构体)和3-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)- 10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基]-苯酚(Z-异构体)

                 Z-异构体                   E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用4-[2-(5- 溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氧基)-乙基]-吗 啉(220mg，0.53mmol)和3-羟基苯基硼酸(80mg，0.58mmol)。用70％ EtOAc/己烷至100％EtOAc/己烷洗脱，尝试在硅胶柱上提纯，得到 136mg的E/Z混合物。使用34％CH3CN/66％0.1％aq.TFA，采用UV监 测反相柱色谱法分离异构体。集中贮存纯的各级分并用NaHCO3水溶液 中和。浓缩以除去有机溶剂和将产物萃取到EtOAc中。在干燥(MgSO4) 和浓缩之后，获得40mg的E-异构体，为棕褐色的泡沫状物， MS(ES)428(M+1)。HPLC显示在t＝1.88min处95％纯度。类似地，获 得7.2mg的Z-异构体，为粘性油，MS(ES)428(M+1)。HPLC显示在t＝ 2.27min处96％纯度。

                       实施例196

N-{3-[2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚 烯-5-叉基甲基]-苯基}-甲烷磺酰胺

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用4-[2-(5- 溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氧基)-乙基]-吗 啉(220mg，0.53mmol)和3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(125mg， 0.58mmol)。用EtOAc，然后用EtOAc/1％MeOH/NH3洗脱，在硅胶柱上 进行提纯，得到57mg的纯E-异构体。MS(ES)505(M+1)，503(M-1)。 HPLC显示在t＝1.79min处的92％纯度。

                       实施例197

N-[3-(1，2-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)和N-[3-(1，2-二氯-10，11-二氢- 二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)

Z-异构体                       E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(473mg，2.2mmol)与5-溴亚甲基-1，2-二氯-10，11- 二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(700mg，2mmol)，得到1.29g粗产物。使 用柱色谱分离法，用10％EtOAc/己烷至20％EtOAc/己烷洗脱，提纯 粗产物，得到Z-异构体，330mg黄色泡沫状物，mp 190.1℃， MS(ES)442(M-1)。HPLC显示在t＝3.55min处的98％纯度。继续洗脱 和获得126mg E-异构体，mp 168.6℃，MS(ES)442(M-1)。HPLC显示 在t＝3.84min处97％纯度。

                       实施例198

3-(1，2-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚(Z-异构体)和3-(1，2-二氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉 基甲基)-苯酚(E-异构体)

Z-异构体                   E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟苯基 硼酸(310mg，2.2mmol)与5-溴亚甲基-1，2-二氯-10，11-二氢-5H-二 苯并[a，d]环庚烯(700mg，2mmol)，得到1.39g粗产物。通过使用柱 色谱分离法，用5％EtOAc/己烷至15％EtOAc/己烷洗脱，提纯粗产物， 得到Z-异构体，330mg黄色泡沫状物，mp 67.6℃，MS(ES)365(M-1)。 HPLC显示在t＝4.05min处的94％纯度。继续洗脱和获得190mg E- 异构体，MS(ES)365(M-1)。HPLC显示在t＝4.34min处94％纯度。

                       实施例199

N-[3-(2-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)和N-[3-(2-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d] 环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(596mg，2.77mmol)与5-溴亚甲基-2-氟-10，11-二氢 -5H-二苯并[a，d]环庚烯(765mg，2.52mmol)，得到1.49g粗产物。通 过使用柱色谱分离法(15％EtOAc/己烷→25％EtOAc/己烷)提纯粗产 物，得到212mg的Z-异构体，为无色泡沫状物，mp 150.6℃。 MS(ES)392(M-1)。HPLC(ISO60-15M)显示在t＝12.34min处94％纯度。 继续洗脱和获得203mg E-异构体，为白色泡沫状物，mp 145.7℃。 MS(ES)392(M-1)。HPLC(ISO60-15M)显示在t＝11.86min处94％纯度。

                       实施例200

3-(2-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚 (Z-异构体)和3-(2-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯酚(E-异构体)

Z-异构体                    E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟基苯 基硼酸(415mg，3.0mmol)与5-溴亚甲基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯 并[a，d]环庚烯(825mg，2.72mmol)，得到1.07g粗产物。通过使用柱 色谱分离法，用5％EtOAc/己烷至15％EtOAc/己烷洗脱，提纯粗产物， 得到120mg的纯Z-异构体，为棕褐色的粘性油，MS(ES)315(M-1)。 HPLC(IOS80-10M)显示在t＝4.02min处的94％纯度。继续洗脱和获 得120mg E-异构体，为棕褐色油，MS(ES)315(M-1)。HPLC(IOS80-10M) 显示在t＝3.86min处94％纯度。

                       实施例201

N-[3-(1，9-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-甲烷磺 酰胺基苯基硼酸(592mg，2.75mmol)和5-溴亚甲基-1，9-二氟-10，11- 二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(803mg，2.75mmol)，得到1.52g的标题 化合物粗产物。该粗产物通过柱色谱法(15％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)提纯，得到690mg(67％)白色固体。MS(ES)410(M-1)。 HPLC(ISO90-10M)显示在t＝2.64min处92％纯度。

                       实施例202

3-(1，9-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用3-羟基苯 基硼酸(380mg，2.75mmol)和5-溴亚甲基-1，9-二氟-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(803mg，2.75mmol)，得到1.04g标题化合物，为 粗产物。该粗产物通过使用柱色谱法，用15％EtOAc/己烷至30％EtOAc/ 己烷洗脱，得到500mg(60％)产物，为浅黄色泡沫状物，mp 129.5℃。 MS(ES)333(M-1)。HPLC(ISO90-10M)显示在t＝2.90min处98％纯度。

                       实施例203

3-(1-氯-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺

将NaH(在矿物油中60％悬浮物，49mg，1.2mmol)在DMSO(6mL)中 的悬浮液在N2下加热至80℃，直至H2的放出停止为止。将(3-硝基- 苄基)膦酸二乙酯(根据在Okamoto等人，Bull.Chem.Soc. Jpn.(1987)，60(1)，277-82中描述的方法制备)(338mg，1.2mmol) 溶解在DMSO(1mL)中并加入到反应混合物中。一次性加入1-氯-10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(根据在Humber等人，J.Med. Chem.(1978)，21(12)，1225-31中描述的方法制备)(200mg， 0.824mmol)并加热到100℃保持48h。冷却到室温。用乙酸乙酯(50mL) 稀释反应混合物并用H2O洗涤两次。干燥(MgSO4)和浓缩有机层，得到 棕色油。在硅胶(10g)上进行色层分离，用2％-4％乙酸乙酯/己烷洗脱， 获得化合物的混合物。将这一混合物溶解在乙醇(10mL)中并加入 SnCl2(二水合物，508mg，2.25mmol)。加热到回流3h和冷却到室温。 浓缩反应混合物，然后将残留物溶解在二乙醚中。用H2O，1.00N NaOH水溶液洗涤有机层，然后用H2O洗涤两次。干燥(MgSO4)和浓缩有机层， 得到黄色油。在硅胶(10g)上进行色层分离，用5％-10％乙酸乙酯/己 烷洗脱，获得28mg(10％)的标题化合物，为无色油。MS(ES)330(M+H)； HPLC揭示了几何异构体的36∶64混合物-在4.977min处的36％， 在5.218min处的64％-全部是100％纯度。

                       实施例204

N-[3-(1-氯-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰 胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，并且使用3-(1-氯-二苯 并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺(63mg，0.190mmol)，获得 26mg(33％)的标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)425(M+NH4)， 406(M-H)；HPLC揭示了几何异构体的混合物-在2.879min处的41％， 在2.985min处的59％-全部是100％纯度。

                  实施例205(a)，(b)和(c)

N-[3-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

混合物               Z-异构体              E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-1-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(100mg，0.313mmol)和 3-甲烷磺酰基胺基-苯基硼酸(74mg，0 344mmol)，获得102mg(79％) 的标题化合物(实施例205(a))，为几何异构体的混合物。 MS(ES)408(M-H)；HPLC揭示了几何异构体的57∶43混合物-在 3.061min处54％，在3.197min处40％-全部是94％纯度。在1000微 米硅胶chromatatron rotor上分离几何异构体，(10％-13％乙酸乙酯/ 己烷)获得22mg(17％)的标题化合物的Z-异构体(实施例205(b)， (MS(ES)410(M+H)。HPLC显示98％纯度。继续洗脱得到11mg(9％)的标 题化合物的E-异构体(实施例205(c))(MS(ES)410(M+H)，408(M-H)； HPLC显示94％纯度)。

                     实施例206(a)和(b)

N-[3-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(Z异构体和E异构体)

Z-异构体                    E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(100mg，0.313mmol)和 3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(74mg，0.344mmol)，获得37mg(29％)的标题 化合物的Z-异构体(实施例206(a))，为无色油(MS(ES)408(M-H)。 HPLC显示99％纯度。继续洗脱和获得23mg(18％)的标题化合物的E-异 构体(实施例(b))，为无色油(MS(ES)408(M-H)；HPLC显示92％纯度)。

                       实施例207

N-[3-(2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯基甲基)-苯基] 甲烷磺酰胺

将N-[3-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)- 苯基]-甲烷磺酰胺(几何异构体的混合物，100mg，0.243mmol)溶解在 乙醇(15mL)中和加入5％Pt/C(20mg)。在室温下和在H2气球下搅拌 72h。通过一层硅藻土来过滤反应混合物，浓缩滤液，得到无色油。在 硅胶(10g)上进行色层分离，用15％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱。由UV监 测的半制备性反相HPLC再提纯，获得44mg(44％)的标题化合物，为无 色油。MS(ES)429(M+NH4)，410(M-H)；HPLC显示98％纯度。

                实施例208(a)，(b)，和(c)

乙磺酸[3-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基]-酰胺

混合物                 Z-异构体               E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-1-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(100mg，0.313mmol)和 3-乙烷磺酰胺基苯基硼酸(79mg，0 344mmol)，获得112mg(84％)的标 题化合物的几何异构体的混合物(实施例208(a))，为黄色固体 (MS(ES)424(M+H)；HPLC显示94％纯度)。使用chromatatron rotor(10％乙酸乙酯/己烷)分离几何异构体，获得13mg(10％)的标题化 合物的Z-异构体(实施例208(b))，为白色固体，(MS(ES)424(M+H)， 422(M-H)。HPLC显示96％纯度。继续洗脱和分离6mg(5％)的标题化合 物的E-异构体(实施例208(c))，为白色固体(MS(ES)424(M+H)， 422(M-H)；HPLC显示97％纯度)。

                       实施例210

N-[4-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-1-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(100mg，0.313mmol)和 4-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(74mg，0.344mmol)，获得55mg(43％)的标题 化合物的几何异构体的混合物，为棕色油。MS(ES)408(M-H)；HPLC显 示96％纯度。

                    实施例211(a)和(b)

3-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

Z-异构体                     E-异构体

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-1-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(100mg，0.313mmol)和 3-羟基苯基硼酸(47mg，0 344mmol)，获得8mg(8％)的标题化合物的 Z-异构体(MS(ES)331(M-H)。HPLC显示95％纯度。继续洗脱和分离出 27mg(26％)的标题化合物的E-异构体，MS(ES)331(M-H)。HPLC显示 97％纯度。

                       实施例212

4-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

基本上按照在下面实施例219中所述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-1-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(100mg，0.313mmol)和 4-羟基苯基硼酸(47mg，0.344mmol)，获得84mg(81％)的标题化合物的 几何异构体的混合物，为棕色油。MS(ES)331(M-H)；HPLC显示97％纯 度。

                       实施例213

5-溴亚甲基-3-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

A.基本上按照在制备例23中所述的方法，使用3.84g(16.97m) 的3-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(根据在已出版的PCT Int.Appl.WO 9856752 A1，19981217(1998)中描述的方法制得)， 获得2.88g(75％)的3-氟-5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环 庚烯，为白色固体。

B.基本上按照在制备例24和25中所述的方法，使用 2.62g(11.70mmol)的来自以上步骤A的物质，获得3.152g(89％)的标 题化合物的几何异构体的混合物，为黄色油。MS[EI]302，304；HPLC 显示99％纯度。

                       实施例214

N-[3-(3-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在下面实施例219中描述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-3-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(200mg，0.660mmol)和 3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(156mg，0.726mmol)，获得212mg(82％)的 标题化合物的几何异构体的混合物，为黄色固体。MS(ES)411(M+NH4)， 392(M-H)；HPLC显示98％纯度。

                       实施例215

3-(3-氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚

基本上按照在下面实施例219中描述的方法，并且使用5-溴亚甲 基-3-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(200mg，0.660mmol)和 3-羟基苯基硼酸(100mg，0.726mmol)，获得192mg(92％)的标题化合 物的几何异构体的混合物，为黄色油。MS(ES)339(M+Na)，315(M-H)； HPLC显示95％纯度。

小节3(结构式I的衍生物，其中“C”环进一步表示杂环或苯并稠 合的杂环。)

                       实施例216

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-3H-苯并噁唑 -2-酮

将氯甲酸苯基酯(24μl，0.195mmol)加入到2-氨基-4-(10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯酚(61mg，0.195mmol)(参 见实施例63)和NaHCO3(16mg，0.195mmol)在水(5mL)和甲醇(10mL)中 的悬浮液中。在室温下搅拌30min和加入NaOH水溶液(1.00N， 195□L)。搅拌过夜和加入HCl水溶液(1.00N，195□L)。用CH2Cl2萃取， 干燥有机层(MgSO4)，和浓缩，得到含有标题化合物的棕色油。在硅胶 (10g)上提纯，用10％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，和然后用50％CH2Cl2/ 己烷研磨，获得8mg(13％)的白色固体。MS(ES)357(M+NH4)，338(M-H)； HPLC显示94％纯度。

                       实施例217

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯并噁唑

将2-氨基-4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚(参见实施例63)(60mg，0.191mmol)溶解在原甲酸三乙酯(3mL)中和 加热到回流保持4.5h。冷却到室温和在真空下浓缩，得到棕色油。在 10g硅胶进行色层分离，用5％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得52mg(84％) 的标题化合物，为无色油。MS(ES)324(M+H)，322(M-H)，HPLC显示 94％纯度。

                       实施例218

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-2-甲基-苯并 噁唑

将2-氨基-4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯 酚(60mg，0.191mmol)溶解在原乙酸三乙酯(5mL)中并加热到回流保持 4h。冷却到室温和在真空下浓缩，得到棕色油。在10g硅胶上进行色 层分离，用5％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得51mg(79％)的标题化合 物，为无色油。MS(ES)338(M+H)；HPLC显示98％纯度。

                       实施例219

6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1H-吲哚

在1-打兰管形瓶中，将(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉 基)-硼酸(100mg，0.400mmol)和6-溴吲哚(86mg，0.440mmol)在二氧 六环(2.5mL)和2.0M Na2CO3水溶液(400□L，1.00mmol)中进行混合。 用N2鼓泡5分钟，加入Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)，和立即密封管 形瓶。加热到85℃过夜，然后在N2氛围下浓缩。加入H2O(1mL)和 CH2Cl2(1mL)和装载到Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱体上。 洗脱，收集，和浓缩15mL CH2Cl2，获得粗产物。在硅胶(10g)上进行 色层分离，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得24mg(19％)的标题化 合物，为无色油。1H-NMR(CDCl3)δ2.75-3.60(br m，4H)，6.81(s， 1H)，7.00-7.30(m，12H)，7.50(m，1H)；HPLC显示99％纯度。

                       实施例220

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1H-吲哚

基本上按照在实施例219中所述的方法，4-溴吲哚(86mg， 0.440mmol)和(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼酸 (100mg，0 400mmol)能够获得6mg(5％)的标题化合物，为无色油。 1H-NMR(CDCl3)δ2.77-3.63(br m，4H)，6.79(s，1H)，6.97-7. 29(m，12H)，7.49(m，1H)。HPLC显示96％纯度。

                        制备例26

2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-硼酸

在-78℃下和在N2下将正丁基锂(在己烷中1.6M，8.76mL， 14.02mmol)分几份加入(放热)到5-溴-3H-苯并噁唑-2-酮(1.00g， 4.67mmol)在干燥THF(28mL)中的溶液中。在40℃下搅拌1h和一次性 加入硼酸三甲酯(1.94g，18.68mmol)。升至室温保持过夜。加入1N HCl水溶液(50mL)和在室温下搅拌3h。萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4) 和浓缩有机层，得到棕色固体。用己烷/甲苯研磨和收集766mg(92％) 的标题化合物，为棕色粉末。MS(ES)179(M+H)，177(M-H)；HPLC显示 80％纯度。

                    实施例221(a)和(b)

5-(1-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-3H-苯 并噁唑-2-酮(Z异构体和E异构体)

Z-异构体                        E-异构体

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用5-溴亚甲基-1-氯 -10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(200mg，0.630mmol)和2-氧代 -2，3-二氢-苯并噁唑-5-硼酸(134mg，0.750mmol)，得到29mg(12％) 的标题化合物的Z-异构体(实施例221(a))，为棕褐色固体 (MS(ES)372(M-H)；HPLC显示99％纯度)和23mg(10％)的标题化合物的 E-异构体(实施例221(b))，为棕褐色固体。MS(ES)372(M-H)；HPLC 显示97％纯度。

                    实施例222(a)和(b)

5-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-3H-苯 并噁唑-2-酮(Z异构体和E异构体)

Z-异构体                      E-异构体

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用5-溴亚甲基-2-氯 -10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(200mg，0.630mmol)和2-氧代 -2，3-二氢-苯并噁唑-5-硼酸(134mg，0.750mmol)，得到标题化合物。 由UV监测的半制备性反相HPLC提纯，获得14mg(6％)的标题化合物的 Z-异构体(实施例222(a))，为白色固体(MS(ES)391(M+NH4)，372(M- H)；HPLC显示94％纯度)和5mg(2％)的标题化合物的E-异构体(实施例 222(b))，为白色固体。MS(ES)391(M+NH4)，372(M-H)；HPLC显示96％ 纯度。

                        制备例27

5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

将氯甲酸苯基酯(922mg，5.89mmol)加入到4-溴-苯-1，2-二胺 (1.00g，5.35mmol)和NaHCO3(483mg，5.89mmol)在甲醇(20mL)和 H2O(10mL)中的悬浮液中。在室温下搅拌3.5h和加入1.00N NaOH水溶 液(6mL，6.00mmol)。在室温下搅拌过夜和过滤。用H2O洗涤滤饼和在 真空下干燥过夜，获得386mg(34％)的棕色粉末形式的标题化合物。 MS(ES)213，215(M+H)，211，213(M-H)；HPLC显示95％纯度。

                       实施例223

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮

基本上按照在下面实施例230中描述的方法，并且使用(10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼酸(在甲苯中0.0825M，10mL， 0.825mmol)和5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(117mg，0.550mmol)， 得到标题化合物。用CH2Cl2研磨来提纯，获得85mg(45％)的标题化合 物，为白色粉末。MS(ES)339(M+H)，337(M-H)；HPLC显示93％纯度。

                        制备例28

4-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮

将I2(2.62g，10.30mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加到4-溴吲哚 (2.00g，10.20mmol)和KOH(1.43g，25.5mmol)在DMF(40mL)中的溶 液中。在室温下搅拌30min和加入饱和Na2SO3水溶液。在室温下搅拌 15min，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物。用H2O洗涤有机层 三次，干燥有机层(MgSO4)和浓缩得到棕色油。将油溶于2-甲氧基乙醇 (40mL)中和加热到100℃。加入H3PO4(9mL)和加热到回流保持48h。冷 却到室温和用H2O(75mL)稀释。萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和浓 缩有机层，得到深棕色油。在硅胶(90g)上进行色层分离，用20％-40％ 乙酸乙酯/己烷洗脱，获得121mg(6％)的标题化合物，为棕褐色固体。 MS(ES)212，214(M+H)，210，212(M-H)；HPLC显示76％纯度。

                       实施例224

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1，3-二氢-吲 哚-2-酮

基本上按照在实施例229中所述的方法并使用(10，11-二氢-二苯 并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼酸(在甲苯中0.0825M，7.4ml， 0.61mmol)(浓缩到干燥，然后用于反应中)。加入4-溴-1，3-二氢-吲 哚-2-酮(108mg，0.510mmol)，得到37mg(22％)的标题化合物，为棕 褐色的固体。MS(ES)338(M+H)；HPLC显示96％纯度。

                        制备例29

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基硼酸

在-78℃下和在N2氛围中将正丁基锂(在己烷中1.6M，12.98ml， 20.76mmol)分几份加入(放热)到5-(2-溴-苄叉基)-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(5.00g，13.84mmol)在干燥THF(50ml)中的溶液 中。在-78℃下搅拌30min，然后加入硼酸三异丙基酯(5.21g， 27.68mmol)和升至室温过夜。加入50ml 1.00N HCl并搅拌15min。 萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和浓缩有机层，得到棕色泡沫状物。 从沸腾己烷中重结晶，然后在硅胶(40g)上进行色层分离，用20％-50％ 乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物，为白色泡沫状物，mp 134.1 ℃。MS(ES)325(M-H)；HPLC显示82％纯度。

                       实施例225

2-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-吡 嗪

在1-打兰管形瓶中，将2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5- 叉基甲基)-苯基硼酸(100mg，0.307mmol)，氯吡嗪(69mg， 0.460mmol)，氟化铯(94mg，0.614mmol)，和[1，1’-双(二苯基膦基)- 二茂铁]二氯化钯(II)(与CH2Cl2形成的1∶1配合物，25mg，0.031mmol) 在二氧六环(2mL)中进行混合。加热到85℃保持72小时，然后在氮 气氛围下除去溶剂。将所形成的残留物调和在H2O(1mL)和CH2Cl2(1mL) 中并填装到Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱体上。洗脱，收 集，和浓缩15mL CH2Cl2，获得粗产物。由质量监测的反相HPLC提纯， 获得2.3mg(2％)的标题化合物。MS(ES)361(M+H)；HPLC显示93％纯度。

                       实施例226

4-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]- 3，5-二甲基异噁唑

基本上按照在实施例225中所述的方法并使用2-(10，11-二氢-二 苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基硼酸(100mg，0.307mmol)和4- 溴-3，5-二甲基异噁唑(81mg，0.460mmol)，得到标题化合物，2％产率。 MS(ES)378(M+H)；HPLC显示94％纯度。

                       实施例227

2-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-吡 啶

基本上按照在实施例225中所述的方法并使用2-(10，11-二氢- 二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基硼酸(100mg，0.307mmol)和2- 氯吡啶(52mg，0.460mmol)，得到标题化合物。经由硅胶色谱分离法进 一步提纯，获得14.7mg(13％)的物质，由HPLC显示是84％纯度。 MS(ES)360(M+H)。

                       实施例228

3-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-吡 啶

基本上按照在实施例225中所述的方法并使用2-(10，11-二氢-二 苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基硼酸(100mg，0.307mmol)和3- 溴吡啶(73mg，0.460mmol)，得到标题化合物。经由硅胶色谱分离法进 一步提纯，获得14.9mg(14％)的物质，由HPLC显示是98％纯度。 MS(ES)360(M+H)。

                       实施例229

5-[3-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]- 1H-吡唑

在6-打兰管形瓶中，混合(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5- 叉基)-硼酸(在甲苯中0.0825M，10mL，0.825mmol)，5-(3-溴-苯 基)-1H-吡唑(153mg，0.688mmol)，K2CO3(570mg，4.125mmol)和乙醇 (5mL)。用N2鼓泡反应混合物10min和加入Pd(PPh3)4(56mg， 0.048mmol)。立即密封管形瓶和加热至85℃保持72小时。在N2下浓 缩，然后加入H2O(1mL)和乙酸乙酯(1mL)。装载到Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱体上。洗脱，收集，和浓缩30mL乙酸乙酯。在 35g硅胶上进行色层分离，用25％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱。由UV监测 的半制备性反相HPLC再提纯，获得35mg(15％)的标题化合物，为乳白 色油。MS(ES)349(M+H)，347(M-H)；HPLC显示99％纯度。

                       实施例230

6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-2-基胺

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用2-氨基-6-溴吡啶 (95mg，0.550mmol)和(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼 酸(0.197m在二氧六环，3.35mL，0.660mmol)，得到98mg(60％)的标 题化合物，为黄色油。MS(ES)299(M+H)；HPLC显示97％纯度。

                       实施例231

N-[6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-2- 基]甲烷磺酰胺

将6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-2-基 胺(70mg，0.235mmol)，三乙胺(68μl，0.470mmol)，N，N-二甲基氨 基吡啶(3mg，0.024mmol)，和甲磺酰氯(19μl，0.247mmol)在 CH2Cl2(2mL)中混合。在室温下搅拌过夜和加入150□L三乙胺和40□L 甲磺酰氯化物。在室温下搅拌6小时和加入1.00N HCl水溶液(1mL)。 将混合物装入Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱体中，然后洗 脱，收集，和浓缩45mL CH2Cl2。将粗产物溶解在THF(5mL)中，加入 1.0m四丁基氟化铵(0.25mL)，和加热到回流1h。冷却到室温和用H2O和盐水稀释。萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和浓缩有机层。在硅胶 (10g)上进行色层分离，用20％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得 61mg(69％)的标题化合物，为黄色油。MS(ES)377(M+H)，375(M-H)； HPLC显示96％纯度。

                       实施例232

6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡嗪-2-基胺

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用2-氨基-6-氯吡嗪 (71mg，0.550mmol)和(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼 酸(在二氧六环中0.197M，3.35mL，0.660mmol)，得到标题化合物。 重结晶(乙酸乙酯/己烷)提纯，获得48mg(29％)的标题化合物，为黄色 固体。MS(ES)300(M+H)；HPLC显示96％纯度。

                       实施例233

N-[6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡嗪-2- 基]-甲烷磺酰胺

将6-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡嗪-2-基 胺(35mg，0.117mmol)，三乙胺(34μl，0.234mmol)，N，N-二甲基氨 基吡啶(2mg，0.018mmol)，和甲磺酰氯(10μl，0.123mmol)在 CH2Cl2(2mL)中混合。在室温下搅拌过夜和加入150μL三乙胺和40 μL甲磺酰氯。在室温下搅拌6小时和加入1.00N HCl水溶液(1mL)。 将混合物装入Varian ChemElut CE1005固相萃取柱柱体中，然后洗 脱，收集，和浓缩45mL CH2Cl2。将粗产物溶解在THF(5mL)中，加入 1.0m四丁基氟化铵(0.30mL)，和加热到回流1h。冷却到室温和用H2O和盐水稀释。萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和浓缩有机层。在硅胶 (4g)上进行色层分离，用20→35％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得19mg(43％) 的标题化合物，为白色固体。MS(ES)378(M+H)，376(M-H)；HPLC显示 100％纯度。

                       实施例234

2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-4-基胺

基本上按照在实施例225中所述的方法并使用4-氨基-2-氯吡啶 (216mg，1.68mmol)和(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼 酸(在二氧六环中0.197M，10.2mL，2.01mmol)，得到标题化合物。在 硅胶(35g)上进行色层分离，用40％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得 250mg(42％)的标题化合物，为棕色油。MS(ES)299(M+H)。HPLC显示 98％纯度。

                       实施例235

N-[2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-4- 基]-甲烷磺酰胺

将2-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-4-基 胺(176mg，0.590mmol)，三乙胺(600μl，4.13mmol)，N，N-二甲基氨 基吡啶(7mg，0.059mmol)，和甲磺酰氯(137μl，1.769mmol)在 CH2Cl2(10mL)中混合。在室温下搅拌3小时和用H2O(15mL)稀释。萃 取到CH2Cl2中，干燥(MgSO4)和浓缩有机层。将粗产物溶解在THF(10mL) 中，加入1.0m四丁基氟化铵(0.89mL)，和加热到回流达4小时。冷却 到室温和用H2O稀释。萃取到乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)和浓缩有机层。 在硅胶(10g)上进行色层分离，用80％-90％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得 150mg(68％)的标题化合物，为黄色泡沫状物。MS(ES)377(M+H)， 375(M-H)；HPLC显示96％纯度。

                       实施例236

5-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-吡啶-3-醇

基本上按照在实施例225中所述的方法并使用5-氯-2-吡啶酚 (77mg，0.591mmol)和(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼 酸(在二氧六环中0.197M，3.58mL，0.709mmol)，得到标题化合物。在 硅胶(10g)上进行色层分离，用60％-75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到40mg 的棕色油。在硅胶(5g)上再次色层分离，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱， 获得15mg(8％)的标题化合物，为棕色油。MS(ES)300(M+H)，298(M- H)；HPLC显示95％纯度。

                       实施例237

4-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1H-吡唑

基本上按照在实施例229中所述的方法并使用4-碘吡唑 (107mg，0.55mmol)和(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-硼 酸(在二氧六环中0.198M，4.2mL，0.825mmol)，得到27mg(18％)的标 题化合物，为无色油。MS(ES)273(M+H)，271(M-H)。HPLC显示98％ 纯度。

                       实施例238

4-苄叉基-9，10-二氢-4H-1-硫杂苯并[f]奥(E和Z异构体)

A.在氩气氛围中将苄基溴化镁(0.5mL，0.5mmol)在THF中的1.0M 溶液加入到9，10-二氢-1-硫杂苯并[f]奥-4-酮(20.8mg， 0.97mmol)(根据Bollinger P.；Cooper，P.；Gubler，H.U.； Leutwiler，A.；Payne，T.Helv.Chim.Acta 1990，73，1197的方 法制得)在1.0mL的THF中的溶液中。所形成的溶液在25℃下搅拌2 小时，之后用大约100μL饱和氯化铵水溶液淬灭。过滤混合物和用大 量的二乙醚洗涤镁盐。用1-mL份的水和盐水洗涤滤液，干燥(Na2SO4) 和在减压下浓缩。该叔醇能够通过柱色谱分离法提纯(9∶1己烷∶乙酸 乙酯)。

B.将该粗油溶解在1.5mL的CHCl3中，加入大约40μL(2滴)的 浓盐酸，和在25℃下搅拌所形成的深色溶液达2小时。加入1mL的 水和1mL的CHCl3，分离各层，和依次用各0.5mL份的饱和碳酸氢钠 水溶液和盐水洗涤有机层。干燥(MgSO4)和经由旋转蒸发来浓缩。由快 速色谱法(己烷)提纯，获得6.7mg(24％，2个步骤)的白色固体，为 E-和Z-异构体的2∶1混合物。MS(CI)：289(M+1)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ2.90-3.60(m，4H)，6.53(d，J＝5.4Hz，1/3H)，6.66(s， 1/3H)，6.86(d，J＝5.4Hz，1/3H)，6.94(s，2/3H)，7.01-7.34(m， 10H)，7.39-7.41(m，2/3H)；HPLC显示＞95％纯度：tR＝5.854 min(E+Z；80∶20 MeOH∶H2O至MeOH).

小节4(结构式I的衍生物，其中“A”和/或“B”环表示杂环。)

                       实施例239

4-(2，4-二氯-苄叉基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂-苯并[f]奥(E和Z 异构体的混合物)

基本上按照在实施例238中描述的方法并在THF∶二乙基中使用 9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-酮(40.8mg，0.19mmol)和2，4-二氯 苄基氯化镁(0.575mmol)，使得在脱水后获得30.0mg(44％)的标题化 合物，为E-和Z-异构体的3∶1混合物。1H NMR(CDCl3)δ2.88-3. 40(m，4H)，6.26(d，J＝4.8Hz，1/4H)，6.50(d，J＝8.2Hz， 3/4H)；6.63(s，1/4H，Z)，6.74(s，3/4H)，6.76(td，J＝8.6 Hz，2.0Hz，3/4H)，6.88(td，J＝8.2Hz，1.2Hz，3/4H)，6.96(s， 3/4H)，6.95-6.98(m，1/4H)，7.06(d，J＝4.8Hz，3/4H)，7.08-7. 20(m，14/4H)，7.28(d，J＝2.0Hz，3/4H)，7.34(d，J＝2.4Hz， 1/4H)，7.35-7.38(m，1/4H)；TLC显示95％纯度：Rr＝0.20(己烷)。

                       实施例240

4-(3，5-二甲基-苄叉基)-9，10-二氢-4H-1-硫杂-苯并[f]奥(E- 和Z-异构体的混合物)

基本上按照在实施例238中描述的方法并使用9，10-二氢-1-硫杂 -苯并[f]奥-4-酮(47.0mg(0.22mmol)以及3，5-二甲基苄基溴化镁 (0.650mmol)在THF中的溶液，在脱水之后，获得39.6mg(57％)的标 题化合物，为E-和Z-异构体的1.6∶1混合物。MS(EI)：316(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，18/5H)，2.24(s，12/5H)，2.40-3.80(m， 4H)，6.54(d，J＝5.6Hz，2/5H)，6.53-6.55(m，7/5H)，6.74(s， 3/5H)，6.83-6.84(m，2/5H)，6.86(s，3/5H)，6.93(s，3/5H)， 7.01-7.02(m，1H)，7.08(a pp d，J＝5.6Hz，2/5H)，7.14(app d，J＝5.6Hz，2/5H)，7.19-7.25(m，4H)，7.30(d，J＝8.0Hz， 3/5H)，7.37-7.39(m，2/5H)。

                       实施例241

E-和Z-4-苄叉基-9，10-二氢-4H-3-硫杂-苯并[f]奥(E-和Z-异构 体的混合物)

基本上按照在实施例238中描述的方法并使用9，10-二氢-3-硫杂 -苯并[f]奥-4-酮(32.9mg，0.153mmol)(根据Hallberg，A.；Pedaja， P.Tetrahedron 1983，39，819制得)以及苄基溴化镁(0.470mmol) 在THF中的溶液，得到15.1mg(34％)的标题化合物，为E-和Z-异构 体的混合物的4∶1混合物：MS(CI)：289(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ 2.98-3.12(m，4H)，6.61(d，J＝5.2Hz，1/5H)，6.65(s，1/5H)； 6.66(d，J＝5.6Hz，4/5H)，6.96(s，4/5H)，6.97(d，J＝3.2Hz， 4/5H)，6.97(d，J＝3.2Hz，4/5H)，6.96(s，38/5H)，7.28- 7.31(m，4/5H)。

                       实施例242

4-(2，4-二氯-苄叉基)-9，10-二氢-4H-3-硫杂-苯并[f]奥(E-和 Z-异构体)

基本上按照在实施例238中描述的方法并使用9，10-二氢-3-硫杂 -苯并[f]奥-4-酮(23.3mg，0.108mmol)以及2，4-二氯苄基氯化镁 (0.325mmol)在THF中的溶液，在脱水之后，获得12.5mg(32％)的标 题化合物，为E-和Z-异构体的3∶1混合物：1H NMR(CDCl3)δ2.88-3. 40(m，4H)，6.26(d，J＝4.8Hz，1/4H)，6.50(d，J＝8.2Hz， 3/4H)；6.63(s，1/4H，Z)，6.74(s，3/4H)，6.76(td，J＝8.6 Hz，2.0Hz，3/4H)，6.88(td，J＝8.2Hz，1.2Hz，3/4H)，6.96(s， 3/4H)，6.95-6.98(m，15/4H)，7.28(d，J＝2.0Hz，3/4H)，7.34(d， J＝2.4Hz，1/4H)，7.35-7.38(m，1/4H)；TLC显示＞95％纯 度：Rf＝0.20(己烷)。

                   实施例243(a)和(b)

E-N-[3-(9，10-二氢-1-硫杂-苯并奥-4-叉基甲基)-苯基]-甲烷 磺酰胺(E-异构体)和Z-N[3-(9，10-二氢-1-硫杂-苯并奥-4-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)

基本上按照在实施例219中所述的方法并使用4-溴亚甲基-9，10- 二氢-4H-1-硫杂-苯并[f]奥(54.1mg，0.186mmol)和3-甲基磺酰胺 基苯基硼酸(43.4mg，0.202mmol)，(根据M.L.Quan，J.Wityak， C.Dominguez，J.V.Duncia，C.A.Kettner，C.D.Ellis，A.Y. Liauw，J.M.Park，J.B.Santella，R.M.Knabb，M.J.Thoolen， P.C.Weber和R.R.Wexler Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，13， 1595制得)，得到标题化合物。由柱色谱分离法提纯该粗残留物(己 烷至7∶3己烷∶乙酸乙酯)，得到49.7mg(大约70％)的标题化合物，为 E-和Z-异构体的1∶1混合物。这些异构体利用HPLC在Waters Symmetry C18 5-μm 19-mm×300-mm半制备性柱上使用7∶3 MeCN∶H2O(0.1％TFA)洗脱剂进行分离，并根据下列光谱性能进行鉴 别。E-N-[3-(9，10-二氢-1-硫杂-苯并奥-4-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺 酰胺(实施例243)a))：MS(CI)：382(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz) δ2.78(s，3H)，2.90-3.45(m，4H)，6.12(s，1H)，6.72(apps， 1H)，6.91(s，NH，1H)，6.93-7.03(m，3H)，7.10-7.23(m，4 H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)；HPLC显示＞95％纯度：tR＝3.194min(80∶ 20 MeOH∶H2O至MeOH)。Z-N-[3-(9，10-二氢-1-硫杂-苯并奥-4-叉 基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(实施例243(b))：MS(CI)；382(M+1)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.94(s，3H)，3.24(br s，4H)，6.50(d， J＝5.0Hz，1H)，6.64(s，1H)，6.88(d，J＝5.0Hz，1H)，7.08-7.18(m， 3H)，7.26-7.30(m，4H)，7.38-7.40(m，1H)；HPLC显示＞95％纯 度：tR＝3.194 min(80∶20 MeOH∶H2O至MeOH)。

                       实施例244

3-(8-氯-5，6-二氢-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-叉基甲基)- 苯酚，(Z-异构体)

A.通过使用间-溴苄基溴化镁(7.5mmol)和在醚(25mL)中的8-氯 -5，6-二氢-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-酮(600mg，2.5mmol)，根 据基本上在实施例28中描述的方法来制备11-(3-溴-苄叉基)-8-氯- 6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶。由柱色谱分离法分离E 和Z异构体(15％乙酸乙酯/己烷)。

B.独立地，通过使用下列方法将各异构体转化成羟基衍生物：将 11-(3-溴-苄叉基)-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶 (500mg，(1.26mmol)，频哪醇乙硼烷(416mg，1.64mmol)， KOAc(375mg，3.8mmol)在DMSO(10mL)中混合。用氮气鼓泡10分钟， 然后加入Pd(dppf)Cl2(160mg，0.2mmol)和在80℃下加热4h。与水和 乙酸乙酯一起振荡。干燥该有机层(MgSO4)和浓缩，得到650mg粗产物。 由柱色谱法(15％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到310mg(56％)8-氯-11-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄叉基]-6，11- 二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶。MS(ES)444(M+1)。由HPLC显 示的纯度是89％。

C.混合8-氯-11-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊 烷-2-基)-苄叉基]-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶 (300mg，0.68mmol)，HOAc(1mL)，水(1mL)，THF(5mL)和30％H2O2(mL)。 在RT下搅拌4小时。用Na2S2O3水溶液淬灭和将该产物萃取到EtOAc中。干燥(MgSO4)和浓缩，得到250mg粗产物。由柱色谱分离法(15％乙 酸乙酯/己烷)提纯，得到66mg 3-(8-氯-5，6-二氢-苯并[5，6]环庚 [1，2-b]吡啶-11-叉基甲基)-苯酚，Z-异构体，为白色固体，mp 221.2 ℃。MS(ES)334(M+1)，332(M-1)。HPLC显示99％纯度。

                       实施例245

3-(8-氯-5，6-二氢-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-叉基甲基)- 苯酚，(E-异构体)

根据在以上实施例244中描述的方法制备，得到90mg(57％)产物， 为白色固体，mp＞250℃。MS(ES)334(M+1)，332(M-1)。HPLC显示94％ 纯度。

                       实施例246

N-[3-(8-氯-5，6-二氢-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E异构体，)

按照在实施例219中描述的方法并使用11-溴亚甲基-8-氯-6，11- 二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(E异构体)(820mg，2.56mmol) 和3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(605mg，2.8mmol)，在使用50％EtOAc/ 己烷在硅胶上提纯之后得到标题化合物，53％产率，为白色泡沫状物。 MS(ES)411(M+1)，409(M-1)。HPLC显示97％纯度。

                       实施例247

N-[3-(2-甲基-9，10-二氢-1-氧杂-3-氮杂-苯并[f]奥-4-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

按照E.E.Galantay等人，J.Med.Chem.(17)1316-1327(1974) 所述制备相应的酮(2-甲基-9，10-二氢-1-氧杂-3-氮杂-苯并[f]奥- 4-酮)并使用基本上在制备例23和24中描述的方法转化成乙烯基溴的 相应Z-异构体。然后，基本上按照在实施例219中描述的方法，将该 酮与3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸(325mg，1.5mmmol)混合。使用柱色谱 法(30％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)提纯该粗产物，得到 180mg(38％)Z-异构体，为浅棕褐色固体，mp 184.6℃， MS(ES)381(M+1)，379(M-1)。HPLC显示在t＝1.99min处94％纯度。

                       实施例248

3-(2-甲基-9，10-二氢-1-氧杂-3-氮杂-苯并[f]奥-4-叉基甲 基)-苯酚

按照E.E.Galantay等人，J.Med.Chem.(17)1316-1327(1974) 所述制备相应的酮(2-甲基-9，10-二氢-1-氧杂-3-氮杂-苯并[f]奥- 4-酮)并使用基本上在制备例23和24中描述的方法转化成乙烯基溴的 相应Z-异构体。然后，基本上按照在实施例219中描述的方法，将该 酮与3-羟苯基硼酸(207mg，1.5mmmol)混合。使用柱色谱法(15％ EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷)提纯粗产物，得到26mg标题化合物， MS(ES)304(M+1)。HPLC显示在t＝2.48min处93％纯度。

                       实施例249

(E)-N-[3-(5，6-二氢-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(LY2076945，JN9-A01943-65)

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-6，11- 二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(250mg，0.87mmol)和3-甲烷 磺酰胺-苯基硼酸(244mg，1.1mmol)。经由快速层析法提纯产物，用依 次增加乙酸乙酯在己烷中的浓度的溶液(10％到50％)洗脱该产物。混合 产物级分，浓缩和干燥，得到190mg(58％)的产物，为白色固体。 LC/MS(APCI-pos)：377.1(M+H)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.49(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.32(s，1H)，7.29(d，1H)，7.23- 7.11(m，3H)，7.01(bd，3H)，6.94(d，1H)，6.86(s，2H)，3.6- 2.9(bm，4H)，2.78(s，3H)。

                       实施例250

(E)-3-(5，6-二氢-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶-11-叉基甲基)- 苯酚

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-6，11- 二氢-5H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶(250mg，0.87mmol)和(3-羟基苯 基)硼酸(133mg，0.96mmol)。提纯，得到产物166mg(63％)，为灰白色 固体。LC/MS：300.1(M+H)。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ9.22(s， 1H)，8.40(d，1H)，7.49(d，1H)，7.34(d，1H)，7.24(d，1H)，7.21(d， 3H)，7.15(s，1H)，7.04(t，1H)，6.92(d，1H)，6.90(d，1H)，6.52(d， 1H)，6.40-6.42(m，2H)，3.4-2.8(m，4H)。

                       实施例251

(Z)-N-[3-(10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合(Z)-5-溴亚甲基- 10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(153mg，0.53mmol)与3-甲 烷磺酰胺-苯基硼酸(150mg，0.7mmol)。在后处理后，由快速层析法 提纯该粗产物(10％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙 酯/己烷)，得到180mg(90％)的提纯产物。LC/MS： 377.1(M+H)375(M-H)。由LC/MS分析的纯度是95％。

                       实施例252

(Z)-3-(10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-叉基甲基)- 苯酚

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合(Z)-5-溴亚甲基- 10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(153mg，0.53mmol)和3- 羟苯基硼酸(85mg，0.59mmol)。在后处理之后，由快速色谱法提纯该 粗产物(10％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己 烷)，得到68mg(43％)的提纯产物。LC/MS：(300.1(M+H)。由HPLC 获得的纯度是95％。

                       实施例253

(E)-N-[3-(10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合(E)-5-溴亚甲基- 10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(105mg，0.37mmol)和3-甲 烷磺酰胺-苯基硼酸(103mg，0.18mmol)。在后处理后，由快速色谱 法提纯粗产物(10％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙 酯/己烷)，得到105mg(76％)的提纯产物。LC/MS：377.1(M+H)， 375(M-H)。由LC/MS分析的纯度是95％。1H NMR(CDCl3，400MHz)： δ8.44(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.26-7.14(m，3H)， 7.03(dq，2H)，6.95(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.80-6.77(m，3H)，3.6-2. 9(bm，4H)，2.80(s，3H)。

                       实施例254

(E)-3-(10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-叉基甲基)- 苯酚

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合(E)-5-溴亚甲基- 10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(105mg，0.37mmol)和3-羟 苯基硼酸(58mg，0.4mmol)。在后处理后，由快速色谱法提纯粗产物 (10％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，得到 45mg(41％)的提纯产物。LC/MS：300.1(M+H)。1H NMR(CDCl3，400MHz)： δ8.25(d，1H)，7.79(d，1H)，7.18-7.12(m，1H)，7.01-6.90(m， 5H)，6.68(s，1H)，6.58(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.37(s，1H)， 3.5-2.6(m，4H)。

小节5(结构式I的衍生物，其中由-X-Y-描绘的桥表示稠合环丙 基结构。)

                       实施例255

N-[3-(8，8-二氟-4-叉基甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛 烷)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用8，8-二氟-4-溴亚 甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷(163mg，0.4mmol)和3-(甲 基磺酰胺基)苯基硼酸(116mg，0.54mmol)，得到标题化合物。蒸发 和在硅胶(甲醇/二氯甲烷)上提纯，获得99mg(48％)的标题化合物。加 入乙酸乙酯而获得结晶物质。MS(ES)423(M-1)。

                       实施例256

N-[3-(8，8-二氟-4-叉基甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛 烷)-苯酚

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用8，8-二氟-4-溴亚 甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷(166mg，0.5mmol)和(3-羟基 苯基)硼酸(76mg，0.55mmol)。用硅胶(乙酸乙酯/己烷)色谱分离法 提纯，获得103mg(60％)泡沫状物。MS(ES)346(M-1)。

                       实施例257

N-[3-(4-叉基甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷)-苯基]甲 烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用4-溴亚甲基- 2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷(208mg，0.7mmol)和3-(甲基磺 酰胺基)苯基硼酸(166mg，0.77mmol)，得到标题化合物。由径向 展开色谱法在硅胶上使用甲醇/二氯甲烷和乙酸乙酯/己烷进行提纯。 获得83.5mg(31％)。MS(ES)387(M-1)。

                       实施例258

N-[3-(4-叉基甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷)-苯酚

基本上按照在实施例219中描述的方法并使用4-溴亚甲基- 2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷(208mg.，0.7mmol)和(3-羟基苯基) 硼酸(106mg，0.77mmol)，得到标题化合物。蒸发该反应和通过使用 二氯甲烷加到硅藻土滤芯中。用二氯甲烷洗脱。蒸发该洗脱剂和在硅 胶上用乙酸乙酯/己烷色谱分离来提纯，获得60mg(28％)的标题化合 物，为泡沫状物。GC/MS t＝21.49min，MW＝310。

                       实施例259

N-[3-(8，8-二氯-4-叉基甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛 烷)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合8，8-二氯-4-溴亚 甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷(160mg，0.44mmol)和3-甲 烷磺酰胺-苯基硼酸(103mg，0.48mmol)，得到标题化合物。通过 使用径向展开色谱法，用依次增加乙酸乙酯在己烷中的浓度的溶液 (5，10，15，20和25％)洗脱该产物来提纯产物。混合产物级分，浓缩 和干燥，得到120mg(60％)的产物，为白色固体，mp 199-201℃。 LC/MS(ES)：474(M+NH4+)，456(M+)。

                       实施例260

N-[3-(8，8-二氯-4-叉基甲基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛 烷)-苯酚

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合8，8-二氯-4-溴亚甲 基-2，3，5，6-二苯并双环[5.1.0]辛烷(160mg，0.44mmol)和(3-羟基苯 基)-硼酸(70mg，0.4mmol)，得到标题化合物。采用径向展开色谱法， 用依次增加乙酸乙酯在己烷中的浓度的各溶液(5，10，15，和20％)洗 脱产物，来提纯产物。混合产物级分，浓缩和干燥，得到59mg(36％) 的产物，为白色固体。LC/MS(ES+)：397(M+NH4+)，379(M+)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.50(d，1H)，7.42(d，1H)，7.36(dd， 1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.12-7.02(m，3H)，6.72-6.62(m，3H)， 6.55(dd，1H)，4.89(s，1H)，3.46(d，1H)，3.35(d，1H).

小节6(通式I的衍生物，其中由-X-Y所描述的桥在X或Y的位置包 含一个杂原子或含杂原子基团)

                       实施例261

N-[3-(6-氧代-5，6-二氢-二苯并[b，e]氮杂_-11-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例158中描述的方法并使用5H-二苯并[b，e]氮 杂_-6，11-二酮(97mg，0.31mmol)和甲磺酰氯(261，0.34mmol)，随 后基本上按照在实施例90中所述的方法，以68％产率获得83g的标题化 合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ10.54(s，1H)，9.67(s，1H)， 7.82(d，1H)，7.63(t，1H)，7.52(d，1H)，7.46(m，1H)，7.25(m， 2H)，7.15(m，1H)，7.02(s，1H)，6.99((d，1H)，6.98(m，2H)， 6.80(m，2H)，2.81(s，3H)。MS[EI+]391(M+H)。

                       实施例262

N-[3-(11H-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]- 甲烷磺酰胺

在氮气氛围中将3-(11H-10-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲 基)-苯基胺(20mg，0.06mmol)溶于5mL二氯甲烷中。然后，基本上按照 在实施例90中所述的方法，获得22.3mg白色固体形式的标题化合物。 1H NMR(CDCl3)δ7.49(m，1H)，7.48(d，1H)，7.35(td，1H)， 7.25-7.15(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，7.10-6.95(m，3H)，6.87(d， 1H)，6.79(s，1H)，6.24(m，1H)，6.10(s，1H)，5.00((d，1H)， 3.55(d，1H)，2.80(s，3H).MS[EI+]394(M+H)，392(M-H)。

                       实施例263

N-[3-(10-氧代-10，11-二氢-10λ4-硫杂-二苯并[a，d]环庚烯- 5-叉基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺

在5mL的乙腈中加入Fe(NO3)3·9H2O(5.1mg，0.013mmol)和 FeBr3(1.9mg，.006mmol)。加入N-[3-(11H-10-硫杂-二苯并[a，d] 环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(50mg，0.13mmol)和在环境 温度下搅拌2h。用二氯甲烷萃取，干燥(MgSO4)和浓缩。由重结晶法从 四氯化碳提纯，得到13.6mg的黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.85(m， 1H)，7.57(m，1H)，7.55(m，1H)，7.35(td，1H)，7.25-7.15(m， 2H)，7.10(d，1H)，7.02(dd，1H)，7.00-6.95(m，3H)，6.22(s， 1H)，4.60(b，2H)，3.55(d，1H)，2.80(s，3H).MS[EI+]410(M+H)+， 408(M-H)-。

                       实施例264

N-[3-(10，10-二氧代-10，11-二氢-10λ6-硫杂-二苯并[a，d]环庚 烯-5-叉基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺

在环境温度下将N-[3-(10-氧代-10，11-二氢-10λ4-硫杂-二苯 并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(35mg，0.085mmol) 溶于5mL的二氯甲烷中。加入300mg的硅胶，随后加入叔丁基过氧化 物(0.012mL，0.085mmol)。搅拌过夜，过滤和蒸发。从1∶1的醚∶戊 烷重结晶，获得10.6mg的该产物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ 8.91(b，1H)，7.85(m，1H)，7.57(m，1H)，7.55(m，1H)，7.35(m， 1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，7.00-6.95(m， 1H)，6.30(d，2H)，6.15(d，1H)，5.25(t，1H)，4.40(t，1H)，2.80(s， 3H).MS[EI+]424(M-H)。

                       实施例265

11-(3-硝基-苄叉基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷 (oxepine)

按照在实施例229中描述的方法，将11-溴亚甲基-6，11-二氢-二 苯并[b，e]氧杂环庚烷(500mg)与间-硝基苯基硼酸(290mg)混合。用 1∶1的甲苯∶己烷洗脱，进行快速色谱，得到310g的两种异构体的3∶1 混合物(54.4％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.96-7.94(d，1H)， 7.87(s，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.37-7.16(m，5H)，7.00-6.95(t， 3H)，6.85-6.83(d，1H)。

                       实施例266

3-(6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯胺

将11-(3-硝基-苄叉基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷 (200mg)溶于乙醇(10mL)中，加入氯化锡二水合物(680mg)和回流5小 时。在真空下浓缩该反应，再溶于乙酸乙酯中和用1N氢氧化钠溶液洗 涤。分离各层，用盐水洗涤，和在硫酸钠上干燥。使用过滤色谱纯化， 用10％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到60mg的产物(56％产率)。MS m/z： 300(M++1)。

                       实施例267

N-[3-(6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯基]-甲烷 磺酰胺

基本上按照在实施例90中描述的方法，实施例266的苯胺(180mg) 与甲磺酰氯(50L)反应，得到标题化合物。用1-3-6％乙酸乙酯∶甲苯(硅 胶)在分步梯度上洗脱，得到40mg标题产物(17.6％产率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.5-7.46(t，2H)，7.34-7.30(t，1H)，7.21-7.15(m， 3H)，7.06-6.9(m，5H)，6.83-6.80(d，1H)，6.76(s，1H)，6.16(s， 1H)，2.8(s，3H).MS m/z：376.1(M--1)。

                       实施例268

N-[3-(6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯基]-甲烷 磺酰胺

基本上按照在实施例90中描述的方法，实施例266的苯胺(180mg) 与甲磺酰氯(50L)反应，得到5mg(2.2％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.45(d，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.34-7. 32(m，2H)，7.20-7.17(d，1H)，7.15-6.99(m，5H)，6.90-6.88(d， 1H)，6.67-6.61(m，2H)，6.26(s，1H)，5.33(宽s，2H)，2.87(s， 3H).MS m/z：376.1(M--1)。

                       实施例269

E-4-甲氧基-11-(3-硝基-苄叉基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂 环庚烷

基本上按照在实施例230中描述的方法，11-溴亚甲基-4-甲氧基 -6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷与间-硝基苯基硼酸混合。纯E 异构体通过用己烷和乙醚重结晶来提纯，得到311mg的产物(33％产 率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.979-7.949(d，1H)，7.874(s，1H)， 7.509-7.491(d，1H)，7.365-7.324(t，1H)，7.305-7.237(m， 2H)，7.204-7.162(t，1H)，7.123-7.100(d，1H)，6.992-6.912(m， 3H)，6.864-6.840(d，1H)，5.75(宽s，1H)，5.19(宽s，1H)，3.84(s， 3H)。

                       实施例270

3-(4-甲氧基-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯胺

由4-甲氧基-11-(3-硝基-苄叉基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂 环庚烷(来自实施例270)的SnCl2还原制备标题化合物，得到267mg的 产物(93.7％产率)。这一物质无需进一步表征就可使用。

                       实施例271

N-[3-(4-甲氧基-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，从3-(4-甲氧基-6H-二苯 并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯胺和甲磺酰氯制备标题化合 物。用5％至10％至20％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，进行快速色谱，得到 198mg(60％产率)的标题最终产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.482-7.463(d，1H)，7.321-7.237(m，2H)，7.193-7.149(t，1H)， 7.110-7.086(d，1H)，7.035-6.973(m，2H)，6.936-6.881(m， 3H)，6.840-6.815(d，1H)，6.763(s，1H)，6.127(s，1H)，3.83(s， 3H)，2.80(s，3H)。MS m/z：406.1(M--1)。

                       实施例272

7-氯-11-(3-硝基-苄叉基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷

基本上按照在实施例230中描述的方法，11-溴亚甲基-7-氯- 6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷与间-硝基苯基硼酸混合，得到标 题化合物。纯Z异构体通过结晶(乙醚)分离，得到1.4g(31.7％产率) 产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.038-8.017(d，1H)，7.976(s，1H)， 7.511-7.491(d，1H)，7.431-7.410(d，1H)，7.369-7.253(m， 3H)，7.160-7.121(t，1H)，7.041-7.005(m，2H)，6.928-6. 919(d，1H)，6.908-6.898(d，1H)，5.60(s，2H)。

                       实施例273

3-(7-氯-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯胺

通过7-氯-11-(3-硝基-苄叉基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环 庚烷(来自实施例272)的SnCl2还原制备标题化合物，得到900mg(98％) 的产物。MS m/z：334.1(m++1)。

                       实施例274

N-[3-(7-氯-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯基]- 甲烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法，从3-(7-氯-6H-二苯并 [b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-苯胺和甲磺酰氯制备标题化合物。 在硅胶上用15％乙酸乙酯∶甲苯洗脱，得到530mg产物(86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.463-7.443(d，1H)，7.358-7.337(d， 1H)，7.230-7.155(m，2H)，7.116-7.077(t，1H)，7.016-6.840(m， 7H)，6.264(s，1H)，5.563(s，2H)，2.88(s，3H)MS m/z：410.1(M--1)。

小节2

                        制备例30

1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉 基甲基)-苯氧基]-乙基)-哌啶

将5-溴亚甲基-2，8-二甲氧基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯(270mg，0.78mmol)和1-[2-(苯氧基-4-硼酸)-乙基]-哌啶 (580mg，2.35mmol)在1，4-二氧六环(8mL)和碳酸钠水溶液(2.0M， 2mL)中混合。用N2鼓泡溶液15分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(140mg， 0.12mmol)和加热到85℃保持2小时。将反应混合物冷却到室温，用 二氯甲烷(100mL)稀释，和用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层一次。干燥 (MgSO4)和浓缩有机层，得到棕色油。在硅胶(40g)上进行色谱分析， 用5∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，获得180mg(50％)的标题化合物，为浅 棕色油。MS(ES)470(M+H)；TLC Rf＝0.40(5∶1二氯甲烷∶甲醇)。

                       实施例275

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄叉基]-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯-2，8-二醇盐酸盐

将1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5- 叉基甲基)-苯氧基]-乙基)-哌啶(180mg，0.38mmol)和乙醚/氯化氢 (1.0M，1mL)在二氯甲烷(5mL)中混合。在减压下浓缩。用二氯甲烷 (5mL)稀释残留物和冷却到0℃。加入三溴化硼(100μL，1.14mmol) 和让其升至环境温度。用二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL) 稀释。分离有机层，在(MgSO4)上干燥，和浓缩成棕色油。在硅胶(40g) 上进行色谱分离，用5∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到产物，为浅棕色油。 与乙醚/氯化氢(1.0M，1mL)在二氯甲烷(5mL)中反应。在减压下浓 缩。分离出该盐酸盐，它的重量为70mg(50％)。MS(ES)442(M+H)；TLC Rf＝0.35(5∶1二氯甲烷∶甲醇)；1H-NMR(DMSO)δ1.29-1.40(br m， 2H)，1.83-1.60(br m，4H)，2.59-3.26(br m，8H)，3.36-3.48(br m，2H)，4.30(br s，2H)；6.42(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，6.47(d， J＝2.3Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.63(d， J＝8.3Hz，1H)，6.70(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(d，J＝9.0Hz，2H)， 6.94(d，J＝8.9Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，9.27(s，1H)，9.34(s， 1H)，10.08(br s，1H)。

                       实施例276

5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-10，11-二氢-5H-二苯并 [a，d]环庚烯-2，8-二醇盐酸盐

将5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄叉基]-10，11-二氢-5H-二苯 并[a，d]环庚烯-2，8-二醇(25mg，0.06mmol)和10％钯/碳(10mg)在乙 醇(5mL)中混合。放置在氢气氛的环境中。搅拌过夜。经硅藻土过滤和 在减压下浓缩。在硅胶(40g)上进行色谱分离，用5∶1二氯甲烷∶甲醇 洗脱，得到浅棕色油形式的产物。与乙醚/氯化氢(1.0M，1mL)在二 氯甲烷(5mL)中反应。在减压下浓缩。分离出盐酸盐，它的重量是 25mg(95％)，MS(ES)444(M+H)；TLC Rf＝0.35(5∶1二氯甲烷∶甲醇)。

小节7(结构式I的衍生物，其中R8不是氢和由-X-Y-描绘的桥在X 或Y位置上含有杂原子或含有杂原子的基团或X和Y两者都是CH2。)

                        制备例31

1-[2-(5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氧 基)-乙基]-哌啶

将5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇(200mg， 0.90mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中。加入氢化钠(90mg， 2.25mmol)，随后加入2-氯-乙基-1-哌啶盐酸盐(190mg，1.03mmol)。 在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(50mL)和饱和氯化铵(15mL)水溶液稀 释。分离有机层，在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。在硅胶(40g) 上对残留物进行色层分离，用5∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱。分离浅棕色 油形式的产物，它的重量是300mg(100％)，MS(ES)334(M+H)；TLC Rf＝0.45(5∶1二氯甲烷∶甲醇)。

                        制备例32

1-[2-(5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氧 基)-乙基]-哌啶

将1-[2-(5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-基氧 基)-乙基]哌啶(360mg，1.08mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中。加入二 甲基氨基吡啶鎓三溴化合物(390mg，1.08mmol)。在室温下搅拌 30min。用二氯甲烷(50mL)和10％硫代亚硫酸钠水溶液(15mL)稀释。分 离有机层，在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。在硅胶(40g)上对 残留物进行色层分离，用5∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱。分离出浅棕色油 形式的产物，它的重量是210mg(47％)，MS(ES)414(M+H)；TLC Rf＝ 0.48(5∶1二氯甲烷∶甲醇)。

                       实施例277

4-[2-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯- 5-叉基甲基]-苯酚盐酸盐

将1-[2-(5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-基 氧基)-乙基]-哌啶(210mg，0.51mmol)和4-羟基苯基硼酸(110mg， 0.76mmol)在1，4-二氧六环(7mL)和碳酸钠水溶液(2.0M，4mL)中混 合。用N2鼓泡溶液15分钟，然后加入Pd(Ph3P)4(60mg，0.05mmol)和 加热到85℃保持2小时。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷 (100mL)稀释，和用饱和氯化铵水溶液洗涤有机层一次。干燥(MgSO4) 和浓缩有机层，得到棕色油。在硅胶(40g)上对残留物进行色层分离， 用5∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱。分离浅棕色油的产物。与乙醚/氯化氢 (1.0M，1mL)在二氯甲烷(5mL)中反应。在减压下浓缩。分离出盐酸 盐，它的重量是110mg(47％)，MS(ES)426(M+H)；TLC Rf＝0.40(5∶1 二氯甲烷∶甲醇)。对于主要的烯烃异构体的游离碱报道的NMR数据： 1H-NMR(CDCl3)δ1.42-1.48(br m，2H)，1.58-1.65(br m，4H)， 2.49-2.58(br m，4H)，2.70-3.50(br m，4H)，2.77(t，J＝6.2Hz， 2H)，4.70(t，J＝6.3Hz，2H)；6.49-6.58(m，4H)，6.64(s，1H)， 6.76(d，J＝9.0Hz，2H)，6.98-7.04(m，2H)，7.18(dt，J＝7.4，1.8Hz， 1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)。

附加实施例

下列的附加制备例和实施例进一步举例说明了本发明并代表了如 前面一般性描述的结构式I的化合物(其中包括任何新型化合物)的典 型合成方法。

在“C”环上但不在“A”或“B”环上有取代的结构式I的化合物的 附加制备例和实施例。(由原实施例1-160表示的小节1)

                       实施例278

5-(3-甲基硫基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

按照在实施例219中描述的方法，将5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H- 二苯并[a，d]环庚烯(1当量)，4，4，5，5-四甲基-2-(3-甲基硫基-苯 基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaboro-lane)(1.25当量)，2N Na2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量)在合适的溶剂中混合。 由硅胶色谱法提纯该产物，获得79％产率的标题化合物。MS(ES)＝ 329(+)

                       实施例279

5-(3-甲磺酰基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将5-(3-甲基硫基-苄叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯 (1当量)和过硼酸钠水合物(2.2当量)在50∶50二氯甲烷/冰醋酸中混 合和在室温下搅拌18小时。然后升至45℃保持四小时。在二氯甲烷和 0.1N NaOH之间分配。干燥和蒸发该有机层。由硅胶色谱法提纯该产 物，获得72％产率的标题化合物。MS(ES)＝361(+)

包含在这里的表II中的实施例280-288提供了在“C”环上，但不 在“A”或“B”环上有取代的结构式I的化合物的附加实施例。这些实 施例进一步说明本发明，是根据在如上所述的反应路线和参考文献中 一般性描述的方法制备的。

在“C”环和“A”和/或“B”环上均有取代的结构式I的化合物的附 加制备例和实施例。(由原有的实施例161-215表示的小节2)

                        制备例33

E-和Z-5-溴亚甲基-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯

将2.8当量的溴甲基三苯基磷鎓溴化物(根据在G. Vassilikogiannakis，M.Hatzimarinaki，M.Orfanapoulos J.Org. Chem.，65，8180中所述制得)在THF中的混合物(0.5M)冷却-78℃和 滴加2.8当量的LiHMDS-THF，得到嫩黄色混合物。在-78℃下搅拌1 h，然后在0℃下搅拌10分钟。再将混合物冷却到-78℃和加入2-氯- 10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮。让深颜色的混合物温热到室温 和搅拌3.5小时，之后加入饱和的氯化铵水溶液并用戊烷稀释。经硅 藻土过滤，浓缩滤液和在减压下浓缩。由柱色谱法(1％到2％到3％到5％ EtOAc∶己烷)提纯，得到标题化合物(30％)，为几何异构体的1∶1混合 物：GC-MS(GRAD 60-280℃)t＝7.23(90％)。MS(En：320(M+)。

                       实施例289

3-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-苯胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，并且使用5-溴亚甲基-2- 氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯和3-氨基苯基硼酸，制备标题 化合物的E和Z异构体的混合物。

                        制备例34

5-亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇

基本上按照在制备例23中所述的方法，从商购的2-羟基-10，11- 二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮制备。MS(ES-)221。

                        制备例35

5-溴亚甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇

通过使用基本上在制备例24中所述的方法，从5-亚甲基-10，11- 二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-2-醇制备。MS(ES-)301。

在这里的表II中包含的实施例290-435提供了在“C”环和“A” 和/或“B”环上均有取代的结构式I的化合物的附加实施例。这些实施 例，它们进一步说明本发明，是根据在如上所述的反应路线和参考文 献中一般性描述的方法制备的。

其中“C”环表示杂环或苯并稠合的杂环的结构式I的化合物的附 加制备例和实施例。(由最初的实施例216-237表示的小节3)

                        制备例36

1-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。

按照在反应路线IX中描述的方法。

步骤A：(4-溴-2-硝基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺的制备。

将5-溴-2-氟-硝基苯(10g，45mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉 (11.8mL，90mmol)在THF(100mL)中混合。在室温下搅拌18h。在减压 下除去THF并将残留物在水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分配。干 燥该有机层(MgSO4)和浓缩，得到15.3g(100％)标题化合物。 HPLC(ISO80-10M)t＝1.83min(94％)，MS(ES)331(M+1)。

步骤b：4-溴-N1-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯-1，2-二胺的制备

将(4-溴-2-硝基-苯基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺(15.3g， 46.4mmol)溶于乙酸乙酯(1L)中和加入5％Pt/C(硫化的)(382mg)。将 该浆液在60psi氢气下和在室温下放置8h。过滤和浓缩，得到23g粗 产物，为暗红色油。通过使用短的硅胶填料以及在MeOH/二氯甲烷中 的10％2N NH3提纯，得到13.5g的棕色油。HPLC(ISO60- 10M)t＝1.46(94％)，MS(ES)301(M+1)。

步骤C：5-溴-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 的制备。

在500mL圆底烧瓶中，混合4-溴-N1-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯- 1，2-二胺(13.25g，44.1mmol)，NaHCO3(5.4g，66.2mmol)，水(50mL) 和甲醇(250mL)。慢慢地加入氯甲酸苯基酯(8.3mL，66.2mmol)。在室 温下搅拌该反应1小时，然后加入5N NaOH(20mL)和在室温下搅拌过 夜。由真空过滤收集固体和用甲醇洗涤。HPLC(ISO60- 10M)t＝1.42(97％)，MS(ES)326(M+1)。

步骤D：1-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮的制备。

在氮气的氛围中，将5-溴-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮(7.5g，20mmol)的THF(150mL)溶液冷却到5℃和加入3N 乙基溴化镁(8mL，24mmol)。在1/2小时之后，将反应冷却到-72℃和 慢慢地加入1.7M叔丁基锂(170mL，100mmol)。让反应升至-55℃，加 入硼酸三甲酯(80mmol)和让反应在室温下搅拌过夜。加入5N HCl(50mL) 和搅拌4小时。将pH调节到6-7和将粗硼酸萃取到乙酸乙酯中。干燥 (MgSO4)和浓缩，得到10.4g粗产物。用甲苯(500mL)制成浆液和加入 频哪醇(64mmol)。简短地加热，然后搅拌过夜。加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液。用水洗涤有机萃取物并蒸发该干燥(MgSO4)的有机层而得到 5.0g(67％)标题硼酸酯，为白色固体。LC/MS(ISO70-10M)374(M+1)。 从乙酸乙酯/己烷重结晶。1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，12H)，2.55(br s，4H)，2.70(br s，2H)，3.68(br s，4H)，4.02(br s，2H)，7.03(s， 1H)，7.52(s，1H)，7.56(d，1H)，8.78(br s，1)。

                        制备例37

5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮

5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(20.0g，93.9mmol)溶于用氩气 鼓泡的无水DMF(150mL)中。向该溶液中加入双(频哪醇)二硼(28.6 g，113mmol)，KOAc(27.6g，282mmol)，和PdCl2(dppf)，与CH2Cl2(7.67 g，9.40mmol)的1∶1配合物。该反应在机械搅拌下被加热至95℃过 夜，然后冷却至室温和用盐水(500mL)和EtOAc(750mL)稀释。混合 物被过滤而去除棕褐色固体，它用EtOAc彻底地洗涤。分离各层和有 机层用水(3×500mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和在减压下蒸发。 用1∶1 CH2Cl2/己烷研制而获得该产物(10.9g，44％)。

Rf 0.52(硅胶，85∶15 CH2Cl2/MeOH)；mp 313-315℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(s，12H)，6.92(d，J＝7.7Hz， 1H)，7.17(s，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，10.62(s，1H)，10.74(s， 1H)；APCI MS m/z 261[C13H17BN2O3+H]+；HPLC＝98.3％，tR＝18. 3min；对于C13H17BN2O3的分析结果：C，57.07；H，6.82；N，10.24。 实测值：C，56.69；H，6.44；N，10.21。

HPLC条件：

Waters Symmetry C18柱(4.6mm×250mm)；95∶5至0∶100 水/MeCN；1.0mL/min(25min)，λ＝254nm

                       实施例436

5-(2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1- (2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合1-(2-吗啉-4-基- 乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(520mg，1.4mmol)，5-溴亚甲基-2，8-二氟- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(510mg，1.6mmol)(基本上按照在 实施例182中对于2，8-二氯衍生物所述的方法来制备)，2N Na2CO3(1mL)，二氧六环(10mL)和(Ph3P)4Pd(67mg，0.06mmol)。由柱 色谱法，使用MeOH/乙酸乙酯提纯粗产物，得到310mg无色油，在干 燥之后凝固，HPLC(ISO80-10M)t＝2.03(97％)。MS(ES)488(M+1)， 486(M-1)。1H NMR 10.69(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.4，6.2Hz)， 7.22(dd，1H，J＝9.7，2.2Hz)，7.02(td，1H，J＝12.0，4.2Hz)， 637-6.83(m，4H)，6.81(s，1H)，6.72(d，1H，J＝7.9Hz)，6.56(s， 1H)，3.80(t，2H，J＝6.2Hz)，3.47(t，4H，J＝4.2Hz)，3.31(s， 2H)，2.90(s，2H)，2.48(m，2H)，2.38(s，4H)。

                       实施例437

5-(2，8-二氟-10，11-二氢--二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)- 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合5-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 (535mg，2.06mmol)(从5-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(制备例27) 制备，根据由M Murata，T Takashi，S Watanabe和Y Yusuru，J.Org Chem.；65(1)164-168(2000)报道的方法)，5-溴亚甲基-2，8-二氟- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(550mg，1.71mmol)，2N Na2CO3(2mL)，二氧六环(14mL)和(Ph3P)4Pd(200mg，0.17mmol)。由 柱色谱分离法，用二氯甲烷/乙酸乙酯提纯该粗产物，得到285mg白色 固体，mp 257℃。HPLC(ISO80-10M)t＝2.62(97％)，MS(ES)373(M-1)。 H NMR 10.55(s，1H)，10.45(s，1H)，7.48(dd，1H，J＝8.4，6.2Hz)， 7.21(dd，1H，J＝9.7，2.2Hz)，7.01(td，1H， J＝12.2，4.2Hz)， 6.94(dd，1H，J＝10.1，2.2Hz)，6.90(d，2H，J＝6.2Hz)，6.85(dd， 1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.78(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H， J＝7.9Hz)，6.51(s，1H)，3.30(s，2H)，2.89(s，2H)，6.90(d，1H，J＝6. 2Hz)。

                       实施例438

5-(2，8-二氟-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基甲基)-1- (3-吗啉-4-基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合1-(2-吗啉-4-基- 丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(458mg，1.18mmol)，5-溴亚甲基-2，8-二氟- 10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(400mg，1.25mmol)，2N Na2CO3(1.3mL)，二氧六环(8mL)和(Ph3P)4Pd(45mg，0.04mmol)。由柱 色谱法，使用在MeOH/二氯甲烷中的2％2N NH3提纯粗产物，得到170mg 标题化合物，为白色泡沫状物。

HPLC(ISO80-10M)t＝1.86(98％)，MS(ES)502(M+1)，500(M-1)。 1H NMR 8.38(s，1H)，7.42(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，7.01(dd，1H，J＝9. 2，2.6Hz)，6.95(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，6.91(dd，1H，J＝8.4，2. 6Hz)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝9.7，2.2Hz)， 6.71(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，6.64(s，1H)，3.89(t，2H，J＝6.8Hz)， 3.68(s，4H)，3.59-2.71(m，4H)，1.60(s，2H)，1.94(s，2H)， 2.40(s，4H)，6.76(m，2H)。

在这里的表II中包含的实施例439-474提供了结构式I的化合物 的附加实例，其中该“C”环表示杂环或苯并稠合的杂环。这些实施例， 它们进一步说明本发明，是根据在如上所述的反应路线和参考文献中 一般性描述的方法制备的。

其中该“A”和/或“B”环表示杂环的结构式I的化合物的附加制备 例和实施例。(由原来的实施例238-254表示的小节4)

                        制备例38

4-亚甲基-9，10-二氢-4H-1-硫杂-苯并[f]奥

按照在反应路线X中描述的方法：

在氩气氛围中将3当量的Tebbe试剂在甲苯中的0.5M溶液加入 到9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-酮(按照在P.Bollinger，P. Cooper.；H.U.Gubler，A.Leutwiler，T.Payne Helv.Chim. Acta(1990)，73，1197中所述制得)和3当量的吡啶在THF(0.1M)中 的溶液(-40℃)中。将所形成的暗红色混合物搅拌2小时，然后经过 约30分钟升至0℃，之后用乙醚稀释。小心地加入5N氢氧化钠，直 到冒泡停止，加入固体Na2SO4，和搅拌1小时。让该混合物经硅藻土_ 过滤，和通过旋转蒸发来浓缩该滤液。由柱色谱法提纯该粗残留物(己 烷)，得到标题化合物，为白色晶体(56％)：HPLC(ISO80-20M)t ＝1.903(98％).MS(APCI)：213(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ3.07-3. 12(m，2H)，3.14-3.17(m，2H)，5.32(s，1H)，5.63(s，1H)， 7.05(app d，J＝5.4Hz，1H)，7.08(d，J＝5.4Hz，1H)，7.19-7. 26(m，3H)，7.35(dd，J＝7.6Hz，1.6Hz，1H)。

                  实施例475和实施例476

基本上按照在制备例24中描述的方法，随后根据基本上在实施例 219中描述的方法，并且使用4-亚甲基-9，10-二氢-4H-1-硫杂-苯并 [f]奥，制备标题化合物。

                       实施例477

3-(9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺

按照在制备例24中所述将4-亚甲基-9，10-二氢-4H-1-硫杂-苯并 [f]奥转化成该乙烯基溴，和使用基本上在实施例219中描述的方法让 乙烯基溴与3-氨基苯基硼酸偶合。

                       实施例478

3-(7-氯-9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺

按照在反应路线VII中描述的方法，将7-氯-9，10-二氢-苯并[4，5] 环庚[1，2-b]噻吩-4-酮(按照在Bastian等人，Helv.Chim.Acta； 49，214-234(1966)中所述制得)转化成标题化合物。

                       实施例479

3-(2-氯-9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺

在氩气氛围中和在0℃下将2.2当量的正丁基锂-己烷滴加到3- (9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺在THF(0.1M)中 的溶液中。将所形成的深色溶液搅拌1小时，之后加入已溶于THF中 的2.5当量的六氯乙烷。搅拌2小时，用过量水淬灭，和酸化到中性 pH。用二乙醚(3X)萃取水层和然后干燥(MgSO4)和在减压下浓缩所合并 的有机层。由由柱色谱法提纯该粗残留物(0％到2％到20％EtOAc∶己 烷)，得到油形式的标题化合物(22％)，连同回收的起始原料： HPLC(ISO80-20A)t＝1.903(90％)。MS(APCI)：338(M+1)。

                       实施例480

3-(2，7-二氯-9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺

与在实施例553(以上)中一样，使用3-(7-氯-9，10-二氢-1-硫杂 -苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺，在己烷、THF和六氯乙烷中的正丁基 锂。由柱色谱法提纯该粗残留物(5％到20％到30％EtOAc∶己烷)，得到 油形式的标题化合物(21％)，连同回收的起始原料：1H NMR(CDCl3， 400MHz)δ2.06-3.02(m，4H)，3.53(br s，2H)，6.32(s，1H)， 6.38(d，J＝7.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝7.2Hz，1.6Hz，1H)， 6.79(s，1H)，6.93-6.96(m，3H)，7.02(dd，J＝8.2Hz，2.2Hz， 1H)，7.27(d，J＝8.2Hz，1H)。TLC Rf＝0.55(30％EtOAc∶己 烷)。

                       实施例481

N-[3-(2-氯-9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法并使用3-(2-氯-9，10-二氢 -1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺，制备标题化合物。

                       实施例482

N-[3-(2，7-二氯-9，10-二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)- 苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照如实施例90中所述的方法并使用3-(2，7-二氯-9，10- 二氢-1-硫杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯胺，制备标题化合物。

                        制备例39

2-甲基-4-亚甲基-9，10-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥

在-78℃下和在氩气氛围中将1.2当量的正丁基锂-己烷滴加到4- 亚甲基-9，10-二氢-4H-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥(从9，10-二氢-3- 硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮制得(参见在制备例23中的反应路线 XIII(b))在THF(0.08M)中的溶液中。将所形成的深绿色溶液搅拌5 分钟，之后加入1.2当量的在THF中的碘代甲烷。升至室温并在室温 下搅拌18小时，之后用过量的水淬灭。分离各层和用二乙醚(3X)萃取， 然后干燥(MgSO4)和在减压下浓缩该合并的有机层。无需进一步提纯就 可用于下一步骤中：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.60(s，3H)， 3.03-3.13(m，4H)，5.34(s，1H)，5.53(s，1H)，7.20-7.28(m， 3H)，7.33(m，J＝7.2Hz，1H)。TLC Rf＝0.30(10％EtOAc∶己 烷)。

                       实施例483(a)

N-[3-(2-甲基-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-叉基 甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)；和

实施例483(b)

N-[3-(2-甲基-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-叉基甲 基)-苯基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)；

   E异构体                         Z异构体

基本上按照在制备例24中描述的方法，随后基本上按照在实施例 219中所述的方法，并且使用2-甲基-4-亚甲基-9，10-二氢-4H-3-硫 杂-1-氮杂-苯并[f]奥和3-甲烷磺酰胺基苯基硼酸，制得标题化合物。

                        制备例40

3-氯-2-氧代-5-苯基-戊酸甲酯

在烧瓶中加入等摩尔的二氯乙酸甲酯和在二乙醚中的3-苯基-丙 醛(3.0M)。将溶液冷却到0℃和经1小时的时间加入1.1当量的甲 醇钠在甲醇中的溶液(2.8M)。在0℃下剧烈地搅拌混合物2小时，然 后升至室温，之后加入盐水。分离各层和干燥(MgSO4)和浓缩有机层， 以92％产率得到粗残留物。GC-MS(GRAD60-280℃)t＝13.01(90％)。 MS(En：240(M-)。

                        制备例41

2-氨基-5-苯乙基-噻唑-4-羧酸甲酯

将等摩尔的3-氯-2-氧代-5-苯基-戊酸甲酯和硫脲在甲醇中(1.0 M)回流4小时。用氨-甲醇碱化和加入盐水。用乙酸乙酯(4X)萃取。用 盐水洗涤所合并的有机层，干燥(MgSO4)，和在减压下浓缩，得到(91％) 标题化合物。HPLC(GRAD80-100M)t＝2.193(95％)。MS(APCI)： 263(M+1)。

                        制备例42

5-苯乙基-噻唑-4-羧酸甲酯

将1当量的2-氨基-5-苯乙基-噻唑-4-羧酸甲酯和3当量的亚硝 酸异戊酯在THF(0.13M)中回流3小时。蒸发挥发性组分，得到55％产 率的标题化合物。HPLC(GRAD80-100M)t＝2.410(99％)。MS(APCI)： 248(M+1)。

                        制备例43

9，10-二氢-1-硫杂-3-氮杂-苯并[f]奥-4-酮

在140℃下快速地搅拌和加热5-苯乙基-噻唑-4-羧酸甲酯和多聚 磷酸(PPA)的稠厚浆液达24h，然后在150℃下达5小时。小心地将热 的混合物加入到冰冷的氢氧化钠水溶液中。用EtOAc(4X)充分地萃取。 用盐水洗涤所合并的有机层，干燥(MgSO4)，和在减压下浓缩。由柱色 谱分析提纯该粗残留物(10％到50％EtOAc∶己烷)，得到标题化合物， 为棕色固体(37％)。HPLC(GRAD80-100M)t＝2.088(99％)。MS(APCI)： 216(M+1)。

                        制备例44

9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮

向2-氨基-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮(5.31 g，23.1mmol)在DMF(50mL)中的室温溶液中加入亚硝酸异戊酯(5.95 g，50.8mmol)和该反应搅拌30分钟。反应混合物被加热至80℃保持 2小时，然后冷却到室温。溶剂在减压下除去和加入冰冷的H2O(100 mL)。水层用EtOAc(2×150mL)萃取和合并的有机层被干燥(MgSO4)， 过滤和在减压下除去溶剂。暗红色油进行快速色谱法(硅胶，75∶25己 烷/EtOAc)获得稍微不纯的产物，为橙红色固体。该产物使用己烷 /EtOAc(90∶10)研磨来进一步提纯，获得标题化合物(2.59g，52％)， 为桔黄色固体：Rf 0.33(1∶1 EtOAc/Hex)；mp 83-86℃；1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，7.96(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)， 7.50(dt，J＝1.4，7.4Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz， 1H)，3.36(m，2H)，3.24(m，2H)；ESI MS m/z 216[Cl2H9NOS+H]+。 对于C2H9NOS的分析计算：C，66.95；H，4.21；N，6.51。实测值： C，66.81；H，3.99；N，6.48。

                        制备例45

7-氟-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮；和

5-氟-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮

向2-氨基-7-氟-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮和 2-氨基-5-氟-9，10-二氢-3-硫杂-1-氮杂-苯并[f]奥-4-酮(6.00g， 24.2mmol)在DMF(80mL)中的85∶15混合物的室温溶液中加入亚硝酸 叔丁酯(5.48g，53.2mmol)。反应混合物然后被加热至60℃保持2 h(在5-10分钟的加热之后可以观察到气体逸出)，然后冷却到室温。 溶剂在减压下除去，和加入冰冷的H2O(100mL)和EtOAc(700mL)。该有 机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和饱和NaCl水溶液(100mL)洗涤。 该有机层被干燥(MgSO4)，过滤和在减压下浓缩。所形成的红色油进行 快速色谱(硅胶，80∶20到70∶30己烷/EtOAc)，获得产物(3.16g， 56％)，为5-和7-氟区域异构体(regioisomers)的部分地可分离的混 合物。作为混合物获得的级分(1.19g)含有一些的次要异构体(～3∶7 5-氟/7-氟)：5-氟异构体的1H NMR，从混合物中减去(300MHz，CDCl3) δ8.88(s，1H)，7.41(m，1H)，7,12-6.98(m，2H)，3.32(m，2H)， 3.39-3.19(m，2H)。所获得的纯的级分(1.97g)仅仅含有主要的异构 体(7-氟)，它作为桔黄色固体被分离：Rf 0.52(1∶1 EtOAc/Hex)； mp 122-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.02(dd， J＝8.7，6.0Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.00(dd，J＝9.1，2.5Hz， 1H)，3.37(m，2H)，3.22(m，2H)；APCI MS m/z 232[C12H8FNOS-H]-. 对于C12H8FNOS的分析计算：C，61.79；H，3.46；N，6.00。实测值： C，61.70；H，3.43；N，6.04。

                        制备例46

4-亚甲基-9，10-二氢-4H-1-硫杂-3-氮杂-苯并[f]奥

基本上按照在制备例23中描述的方法，并且使用9，10-二氢-1- 硫杂-3-氮杂-苯并[f]奥-4-酮，制备标题化合物。

实施例484(a)

N-[3-(9，10-二氢-1-硫杂-3-氮杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(E异构体)

                       实施例484(b)

N-[3-(9，10-二氢-1-硫杂-3-氮杂-苯并[f]奥-4-叉基甲基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(Z异构体)

  E异构体                Z异构体

基本上按照在制备例24中描述的方法，随后基本上按照在实施例 219中描述的方法，并且使用制备例46的产物和3-甲烷磺酰胺基苯基 硼酸，制备标题化合物。

                        制备例47

E-11-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基亚甲 基)-6，11-二氢-5H-苯并[d]吡咯并[1，2-a]氮杂_和

Z-11-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基亚甲 基)-6，11-二氢-5H-苯并[d]吡咯并[1，2-a]氮杂_

E异构体                    Z异构体

在-78℃下将在THF中的1当量的5，6-二氢-苯并[d]吡咯并 [1，2-a]氮杂_-11-酮(按照在Y.Girard，J.G.Atkinson，P.C. Belanger，J.J.Fuentes，J.Rokach，C.S.Rooney，D.C.Remy， C.A.Hunt J.Org.Chem.1983，48，3220中所述制得)加入到2.5 当量的频那醇锂(三甲基甲硅烷)甲烷硼酸酯(按照在D.S. Matteson，D.Majumder Organometallics 1983，2，230中所述制 备)，1当量TMEDA，2.5当量的四甲基哌啶(TMP)，和THF的溶液中。 让溶液升至室温和搅拌3.5小时，之后用过量水淬灭。用Et2O(4X)充 分地萃取。干燥(MgSO4)和在减压下浓缩。由柱色谱法(5％到10％EtOAc∶ 己烷)提纯该粗残留物，得到纯E-异构体(45％)和Z-异构体(24％)。 E-异构体：HPLC(GRAD80-100M)t＝4.340(99％)。MS(APCI)： 322(M+1)。

Z-异构体(24％)HPLC(GRAD80-100M)t＝4.423(99％)。 MS(APCI)：322(M+1)。

                       实施例485(a)

N-[3-(5，6-二氢-苯并[d]吡咯并[1，2-a]氮杂_-11-叉基甲基)- 苯基]-甲烷磺酰胺(E-异构体)和

实施例485(b)

N-[3-(5，6-二氢-苯并[d]吡咯并[1，2-a]氮杂_-11-叉基甲基)- 苯基]-甲烷磺酰胺(Z-异构体)

    E异构体                     Z异构体

基本上按照在实施例219中描述的方法，并且使用E-和Z-11- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基亚甲基)-6，11-二 氢-5H-苯并[d]吡咯并[1，2-a]氮杂_和N-(3-碘-苯基)-甲烷磺酰 胺，制备标题化合物的E和Z异构体。

                        制备例48

2-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-烟酸

将二异丙基胺(3.8mL，27.3mmol)溶于干燥四氢呋喃(75mL) 中。将所形成的混合物冷却至-78℃和加入丁基锂(在己烷中1.6M溶 液，17.1mL，27.3mmol)。将反应混合物升温到0℃和在10分钟中 分几份加入2-甲基-烟酸(1.5g，10.9mmol)在THF(25mL)中的精细 浆液。将所形成的浆液搅拌1小时，然后加入3-氟苄基溴化物(2.0mL， 16.4mmol)和搅拌5分钟。用水(100mL)淬灭反应。用二乙醚(100mL) 萃取反应混合物。用浓的氢氯酸水溶液调节水层的pH到3.1。用乙酸 乙酯处理所形成的浆液和搅拌以溶解全部的固体。分离各层和用乙酸 乙酯萃取水层。将合并的萃取物浓缩到干燥。LCMS(APCI-pos)： 244.1(M+H)。

                        制备例49

8-氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮

将粗2-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-烟酸(2.06g，15.0mmol)和多 聚磷酸(100g)混合并加热该混合物到160℃保持6小时。让反应混合 物经12h缓慢冷却，然后再加热混合物到160℃和将它倾倒在冰(200g) 中。使用水来完成该转移并用50％氢氧化钠水溶液调节含水混合物的 pH到～8.0。用二氯甲烷萃取该产物。用硫酸镁干燥所合并的有机萃取 物，过滤和浓缩。经快速色谱法提纯该粗产物(25％乙酸乙酯/己烷到50％ 乙酸乙酯/己烷)，得到1.54mg(81％)的提纯产物。LCMS(APCI-pos)： 228.1(M+H)。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.63(dd，1H)，8.39(dd， 1H)，8.01(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.02(dt，1H)，6.95(dd，1H)， 3.46-3.43(m，2H)，3.23-3.21(m，2H)。

(参考文献：Journal of Heterocyclic Chemistry 1971，73)。

                        制备例50

8-氟-5-亚甲基-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶

将8-氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-酮(1.3g， 5.7mmol)和干燥四氢呋喃(50mL)冷却到0℃。用甲基溴化镁(在二乙 醚中3.0M溶液，5.7mL，17.2mmol)处理这一混合物。移走冷却浴 和在室温下搅拌该掺混物15分钟。通过加入饱和氯化铵水溶液(50mL) 来淬灭反应，同时用冰水浴冷却。分离各层和用二氯甲烷(2×50mL) 萃取水层。用硫酸镁干燥所合并的有机层，过滤和浓缩，得到中间产 物，为稠厚粗油。

无需进一步提纯，将该残留物溶解在硫酸在乙酸(3％体积，50mL) 中的溶液中并在室温下搅拌所形成的混合物12-18小时。浓缩该反应 混合物以除去过量溶剂和将所形成的橙黄色残留物溶解在1N氢氧化钠 水溶液(25mL)和乙酸乙酯(50mL)中。用5N氢氧化钠水溶液调节该混 合物的pH到-8。分离各层和用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。用硫酸镁 干燥所合并的有机层，过滤和浓缩，得到1.3g(91％)标题产物，为橙 棕色油。LCMS：226.1(M+H)。

                        制备例51

(E+Z)-5-溴亚甲基-8-氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b] 吡啶

根据制备例24，由8-氟-5-亚甲基-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚 [1，2-b]吡啶(1.1g，5.1mmol)开始，制备标题化合物。在后处理以 及通过快速色谱法(25％乙酸乙酯/己烷到50％乙酸乙酯/己烷)的提纯和 分离之后，分离出了700mg(44％)的(E)-5-溴亚甲基-10，11-二氢-8- 氟-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶和550mg(34％)的(Z)-5-溴亚甲基- 10，11-二氢-8-氟-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶。对于(Z)-5-溴亚甲基 -10，11-二氢-8-氟-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶，LCMS(APCI-pos)： 304，305，306，307。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.45(dd，1H)， 7.69(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.87-6.83(m，2H)， 6.61(s，1H)，3.6-2.4(m，4H)。对于(E)-5-溴亚甲基-10，11-二氢- 苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶，LCMS(APCI-pos)：304，305，306，307。 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.45(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.25(dd， 1H)，7.09(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.92(dt，1H)，6.69(s，1H)， 3.6-2.8(m，4H)。

                       实施例486

(E)-N-[3-(8-氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5- 叉基甲基)苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，由(E)-5-溴亚甲基-8- 氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(200mg，0.66mmol)开 始。在后处理以后，由快速色谱法提纯粗产物(50％乙酸乙酯/己烷到75％ 乙酸乙酯/己烷)，得到197mg(76％)的提纯产物。LCMS(APCI-pos)： 395.1(M+H)。LCMS(APCI-neg)：393.0(M-H)。由LCMS分析的纯度(UV 面积百分数)99％。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ9.62(s，1H)， 8.41(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.14(t，1H)， 6.96-6.87(m，5H)，6.75(d，1H)，3.6-2.9(m，4H)，2.79(s，3H)。

                       实施例487

(E)-5-(8-氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶-5-叉基 甲基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，由(E)-5-溴亚甲基-8-氟 -10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(100mg，0.33mmol)和 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯 并咪唑-2-酮(111mg，0.43mmol)开始。在后处理后，由快速色谱法 提纯粗产物(100％乙酸乙酯到10％乙醇/乙酸乙酯)，得到70mg(60％)的 提纯产物。LCMS(APCI-pos)：358.0(M+H)。LCMS(APCI-neg)： 356.0(M-H)。由LCMS分析的纯度(UV面积百分数)：99％。1H NMR(d6- DMSO，400MHz)：δ10.56(s，1H)，10/46(s，1H)，8.38(dd，1H)， 7.88(dd，1H)，7.28(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.96-6.90(m，2H)， 6.89(s，1H)，6.73(d，1H)，6.68(d，1H)，6.52(s，1H)，3.5-3.3(m， 2H)，3.1-2.9(m，2H)。

                        制备例52

2-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环 戊烷

根据先前的文献(Journal of Organic Chemistry 1995，60，7508) 由1-氟-3-碘-5-硝基苯(1.0g，3.7mmol)来制备。由快速色谱法提 纯粗产物(1∶3-在四氢呋喃中4％乙酸/己烷)和混合各产物级分。抽提 到干燥和加入50mL乙醇和抽提到干燥，得到945mg(94％)的提纯产物。 由GCMS得到的纯度：80％，质量267.0。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 8.43(bs，1H)，7.98(dt，1H)，7.80(dd，1H)，1.36(s，1H)。

                        制备例53

3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 胺

混合1-氟-3-碘-5-硝基苯2-(3-氟-5-硝基-苯基)-4，4，5，5-四 甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(940mg 3.5mmol)，5％钯/碳(～60％ H2O，200mg)，和无水乙醇(25mL)。用氢气吹扫和填充反应容器共三 次。在1atm氢气下搅拌反应混合物。当该反应由LCMS显示已结束时， 经硅藻土过滤反应混合物以除去催化剂和用乙醇洗涤滤饼。抽提到干 燥和由快速色谱法提纯粗产物(25％乙酸乙酯/己烷)和混合各产物级 分。抽提到干燥，得到粗产物。LCMS(APCI-pos)：质量238.2(M+1)， 由LCMS分析的纯度(UV面积百分数)：85％。1H NMR(CDCl3，400MHz)： δ6.88-6.83(m，2H)，6.47-6.43(m，1H)，3.55-3.9(bs，2H)， 1.32(s，12H)。

                        制备例54

N-[3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2- 基)-苯基)-甲烷磺酰胺

将3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 苯胺(610mg，2.6mmol)，甲磺酰氯(240μl，3.09mmol)在吡啶(25 mL)中混合。反应混合物在氮气下搅拌18-24小时。抽提至干燥并将粗 产物分配在二氯甲烷(100mL)和盐水(100mL)之间。分离各层和用硫酸 镁干燥该有机层。由结晶法提纯该粗产物(二氯甲烷/己烷)，得到625 mg的提纯产物。LCMS(APCI-pos)：质量333.1(M+H2O)，由LCMS分析 的纯度(UV面积百分数)：99％。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 7.31-7.20(m，3H)，6.44(s，1H)，3.03(s，3H)，1.34(s，12H)。

                       实施例488

(E)-N-[3-氟-5-(8-氟-10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡 啶-5-叉基甲基)-苯基]-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，由(E)-5-溴亚甲基-8-氟 -10，11-二氢-苯并[4，5]环庚[1，2-b]吡啶(50mg，0.16mmol)和N- [3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯 基]-甲烷磺酰胺(62mg，0.20mmol)开始。在后处理后，由快速色谱 法提纯粗产物(50％乙酸乙酯/己烷到75％乙酸乙酯/己烷)，得到44 mg(65％)的提纯产物。LCMS(APCI-pos)：413.0(M+H)。LCMS(APCI- neg)：411.0(M-H)。由LCMS分析的纯度(UV面积百分数)98％。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ9.91(s，1H)，8.42(dd，1H)，7.91(dd， 1H)，7.29-7.25(m，2H)，6.92(s，2H)，6.90(d，1H)，6.77-6.74(m， 2H)，6.52-6.49(m，1H)，3.4-2.8(m，4H)，2.87(s，3H)。

在这里的表II中包含的实施例489-601提供了结构式I的化合物 的又一些实例，其中“A”和/或“B”环表示杂环。

这些实施例，它们进一步说明本发明，是根据在如上所述的反应 路线和参考文献中一般性描述的方法制备的。

在这里的表II中包含的实施例602-606提供了结构式I的化合物 的又一些附加实例，其中由-X-Y-描绘的桥表示稠合环丙基结构。(由 最初的实施例255-260所代表的小节5)。这些实施例，它们进一步说 明本发明，是根据在如上所述的反应路线和参考文献中一般性描述的 方法制备的。

结构式I的化合物的附加制备例和实施例，其中由-X-Y-描绘的桥 在X或Y位置上含有杂原子或含有杂原子的基团。(由最初的实施例 261-274所代表的小节6)

                        制备例55

3，8-二氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-酮

根据M Kurokawa，F Sato，Y Masuda，T Yoshida和Y Ochi， Chem.Pharm.Bull.，39；10；(1991)2564-5273所述，制备氧杂环 庚烷衍生物的起始酮。

                       实施例607

5-(3-氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1-(2-吗啉 -4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合1-(2-吗啉-4-基- 乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(330mg，1.1mmol)，11-溴亚甲基-3-氟-6，11- 二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E异构体，300mg，1.03mmol)(根据基 本上在制备例55、23和24中所述描述的方法制备)，2N Na2CO3(1.4mL)，二氧六环(10mL)和(Ph3P)4Pd(44mg，0.04mmol)。从 甲苯中重结晶该粗产物，然后通过使用SCX柱，用1/1MeOH/二氯甲烷， 然后用1/1 2N NH3 MeOH/二氯甲烷洗脱，来进一步提纯。获得51mg 的标题化合物，为白色固体，HPLC(ISO80-10M)t＝1.82(99％)。 MS(ES)472(M+1)，470(M-1)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，1H)， 7.57(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)， 7.00(d，1H，J＝7.4Hz)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)， 6.79(td，1H，J＝11.9，4.3Hz)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(m， 2H)，5.31(d，2H，J＝225.4Hz)，3.80(t，2H，J＝6.4Hz)，3.46(t， 4H，J＝4.4Hz)，2.48(t，3H，J＝6.2Hz)，2.38(s，4H)，2.48(t， 2H，J＝6.2Hz)。

                       实施例608

5-(3-氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1-(3-吗啉 -4-基-丙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合1-(2-吗啉-4-基- 丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(205mg，0.53mmol)(根据基本上在制备例36中 描述的方法制得)，11-溴亚甲基-3-氟-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂 环庚烷(E-异构体，150mg，0.5mmol)，2N Na2CO3(0.5mL)，二氧六环 (5mL)和(Ph3P)4Pd(53mg，0.046mmol)。  使用在MeOH/二氯甲烷中的 2N NH3，由柱色谱分析提纯粗产物。用己烷研磨所获得的产物(192mg)， 得到170mg纯标题化合物，HPLC(ISO80-10M)t＝1.72(100％)。 MS(ES)486(M+1)，484(M-1)。1H NMR(DMSO-d6)10.68(s，1H)，7.57(m， 2H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.22(t，1H，J＝7.7Hz)，6.96(m， 3H)，6.78(td，1H，J＝12.0，4.2Hz)，6.71(d，1H，J＝7.5Hz)， 6.60(m，2H)，5.31(br d，2H)，3.72(t，2H，J＝6.6Hz)，3.46(t， 4H，J＝4.2Hz)，2.48(m，4H)，1.71(m，2H)，2.20(m，6H)。

                       实施例609

1-环丙基-5-(3-氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲 基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合1-环丙基-2-氧代 -2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-硼酸(120mg，0.55mmol)(基本上按照在制 备例36中所述制得)，11-溴亚甲基-3-氟-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧 杂环庚烷(E和Z混合物，177mg，0.58mmol)，2N Na2CO3(0.7mL)，二 氧六环(8mL)和(Ph3P)4Pd(38mg，0.033mmol)。使用THF/己烷，由柱 色谱法提纯粗产物，得到65mg标题化合物，为灰色粉末。

HPLC(ISO80-10M)t＝3.53(93％)，MS(ES)399(M+1)，397(M-1)。 1H NMR 10.58(s，1H)，7.58(m，3H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.23(t， 1H，J＝7.5Hz)，6.96(m，3H)，7.58(m，2H)，6.80(dd，1H，J＝7.9，2. 6Hz)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，6.60(dd，1H，J＝10.6，2.2Hz)， 6.57(s，1H)，5.84-4.79(m，2H)，2.75(m，1H)，0.93(m，2H)，0.77(m， 2H)。

                       实施例610

5-(3-氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1-(2-吗啉 -4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合1-(2-吗啉-4-基- 乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(300mg，1.03mmol)，11-溴亚甲基-3-氟-6，11- 二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E异构体，330mg，1.08mmol)，2N Na2CO3(1.4mL)，二氧六环(10mL)和(Ph3P)4Pd(44mg，0.038mmol)。使 用40％THF/己烷由柱色谱法提纯该粗产物，得到80mg标题化合物，为 浅黄色粉末。HPLC(ISO80-10M)t＝1.84(96％)，MS(ES)472(M+1)， 470(M-1)。H NMR(DMSO-d6)10.72(s，1H)，7.57(m，2H)，7.35(t， 1H，J＝7.5Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)，7.00(d，1H，J＝7.5Hz)， 6.97(s，1H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(td，1H，J＝11.9，4.3 Hz)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(m，2H)，5.82-4.79(m，2H)， 3.80(t，2H，J＝6.4Hz)，3.46(t，4H，J＝4.4Hz)，2.48(m，2H)， 2.38(s，4H)。

                       实施例611

5-(3-氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，使用11-溴亚甲基-3-氟 -6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E-异构体，1.05当量)和5- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮(1当量)。用60％至100％乙酸乙酯/CHCl3洗脱，在硅胶上 提纯粗产物，获得浅黄色固体。用丙酮研磨，获得标题化合物，为白 色固体。HPLC(ISO60-10)t＝4.09min，100％；MS[ES]357(M-H)， 359(M+H)；1N-NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，10.46(s，1H)， 7.56(m，2H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)， 6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，6.94(s，1H)，6.78(td，1H，J＝12.0，4. 2Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，6.59(dd， 1H，J＝10.6，2.6Hz)，6.57(s，1H)，5.83-4.71(br d，2H)。

                       实施例612

5-(3-氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1-异丙基- 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-3-氟 -6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(150mg，0.493mmol)，1-异丙基 -2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-硼酸(103mg，0.468mmol)(根据反 应路线IX，在步骤A中使用异丙胺来制备)，Na2CO3(在水中2M，620□l， 1.23mmol)，二氧六环(4mL)，和Pd(PPh3)4(29mg，0.025mmol)。用 25％至50％THF/己烷洗脱，在硅胶(24g)上提纯粗产物，获得130mg(69％) 的标题化合物，为黄色泡沫状物。HPLC(ISO80-10)t＝3.86min，98％； MS[ES]399(M-H)；1H-NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.44(m，2H)， 7.32(t，1H，J＝7.5Hz)，7.22(t，1H，J＝7.5Hz)，7.11(d，1H，J＝7. 5Hz)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(s，1H)，6.75(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.69(s，1H)，6.66(td，1H，J＝11.7，4.1Hz)，6.52(dd，1H，J＝10. 3，2.4Hz)，5.92-4.73(m，2H)，4.66(m，1H)，1.51(d，6H，J＝7. 0Hz)。

                       实施例613

5-(3，8-二氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-3，8- 二氟-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E-异构体，326mg， 1.01mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(250mg，0.961mmol)，Na2CO3(在水中2M， 1.20mL，2.40mmol)，二氧六环(7mL)，和Pd(PPh3)4(58mg， 0.051mmol)。用50％至70％THF/己烷洗脱，在硅胶(12g)上提纯粗产 物，获得两批的黄色固体，重量为180mg和151mg。将该180mg批料 溶解在沸腾的甲醇(20mL)中，浓缩到10mL和冷却到-26℃，沉淀 165mg(46％)的标题化合物，为白色固体。对于该151mg批料重复该重 结晶操作，获得98mg(27％)的标题化合物，为白色固体。

HPLC(ISO80-10)t＝2.38min，97％；MS[ES]375(M-H)，377(M+H)； 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，10.46(s，1H)，7.57(dd，1H， J＝8.4，7.0Hz)，7.49(dd，1H，J＝9.2，2.6Hz)，7.08(td，1H，J＝12. 5，4.3Hz)，7.01(d，1H，J＝5.7Hz)，6.97(s，1H)，6.79(td，1H， J＝12.0，4.2Hz)，6.73(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.61(dd，1H，J＝10.6，2.6Hz)，6.52(s，1H)，5.78-4.78(br d，2)。

                       实施例614

5-(3-氯-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-3-氯 -6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E-异构体，40mg， 0.124mmol)(基本上按照在制备例55中所述制得)，5-(4，4，5，5-四甲 基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮 (31mg，0.118mmol)，Na2CO3(在水中2M，148□L，0.295mmol)，二氧 六环(1mL)，和Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)。用2％至5％(2M NH3/MeOH)/CH2Cl2洗脱，在硅胶(12g)上提纯粗产物，获得31mg(69％) 的标题化合物，为白色固体。HPLC(ISO80-10)t＝2.85min，99％； MS[ES]373(M-H)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，10.47(s， 1H)，7.56(dd，2H，J＝7.8，6.1Hz)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.24(t， 1H，J＝7.7Hz)，6.98(m，3H)，6.82(d，1H，J＝2.2Hz)，6.69(m， 2H)，6.57(s，1H)，5.89-4.79(br d，2H)。

                       实施例615

5-(3，7-二氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1-(2- 吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-3，7- 二氟-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E-异构体，200mg， 0.619mmol)(基本上按照在制备例55中所述制得)，1-(2-吗啉-4-基- 乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(220mg，0.589mmol)，Na2CO3(在水中2M，736□l， 1.47mmol)，二氧六环(4mL)，和Pd(PPh3)4(36mg，0.031mmol)。用 2％(2M NH3/甲醇)/CH2Cl2洗脱，在硅胶(64g)上提纯粗产物，获得 191mg(66％)的标题化合物，为白色泡沫状物。

HPLC(ISO80-10)t＝1.95min，98％；MS[ES]488(M-H)，490(M+H)； 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝8.8，7.0Hz)， 7.24(m，2H)，7.02(s，1H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，6.80(m，3H)， 6.64(m，2H)，5.56-5.20(br d，2H)，3.81(t，2H，J＝6.4Hz)，3.46(t， 4H，J＝4.4Hz)，2.48(m，2H)，2.37(s，4H)。

                       实施例616

5-(3，7-二氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-3，7- 二氟-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E-异构体，68mg， 0.21mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)- 1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(52mg，0.20mmol)，Na2CO3(在水中2M，251 μl，0.503mmol)，二氧六环(2mL)，和Pd(PPh3)4(12mg，0.010mmol)。 用THF洗脱，在硅胶(12g)上提纯，获得棕色固体。用丙酮研磨，获得 56mg(74％)的标题化合物，为白色固体。

HPLC(ISO80-10)t＝2.42min，96％；MS[ES]375(M-H)；1H- NMR(DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，10.46(s，1H)，7.57(dd， 1H，J＝8.8，7.0Hz)，7.24(m，2H)，7.00(s，1H)，6.81(m，2H)，6.72(m， 2H)，6.64(dd，1H，J＝10.6，2.6Hz)，6.59(s，1H)，5.55-5.19(br d，2H)。

                       实施例617

5-(3，8-二氟-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基甲基)-1-(2- 吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，混合11-溴亚甲基-3，8- 二氟-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(E-异构体，40mg， 0.12mmol)，1-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二 氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(44mg， 0.12mmol)，Na2CO3(在水中2M，155μl，0.310mmol)，二氧六环(1mL)， 和Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)。用2％至5％(2M NH3/甲醇)/CH2Cl2洗脱，在硅胶(12g)上提纯，获得45mg(78％)的标题化合物，为白色泡 沫状物。HPLC(ISO80-10)t＝1.86min，99％；MS[ES]488(M-H)， 490(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.59(dd，1H，J＝8.5，7.1 Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.08(td，1H，J＝12.5，4.3 Hz)，7.01(m，2H)，6.96(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(td，1H，J＝12.0，4. 2Hz)，6.73(d，1H，J＝7.9Hz)，6.62(dd，1H，J＝10.3，2.4Hz)， 6.58(s，1H)，5.72-4.85(br d，2H)，3.81(t，2H，J＝6.4Hz)，3.47(t， 4H，J＝4.4Hz)，2.48(m，2H)，2.38(s，4H)。

                        制备例56

8-氟-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮

根据先前的文献制得：Journal of Medicinal Chemistry1990， 33，3095。

                        制备例57

8-氟-5-亚甲基-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚 烯

混合8-氟-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮(567 mg，2.47mmol)和无水四氢呋喃(25mL)。将溶液冷却至0℃和加入 Tebbe试剂(在甲苯中0.5M/L溶液，5.4mL，2.72mmol)。移走冷却 浴和搅拌该掺混物10分钟。通过加入饱和Rochelle盐水溶液(75mL) 来淬灭该反应。将双相的混合物快速地搅拌10分钟，然后分离各层和 用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸镁干燥所合并的有机层，过滤和抽提。 由快速色谱法提纯粗产物(25％乙酸乙酯/己烷)，得到416mg(74％)的 提纯产物。LCMS(APCI-pos)：228.1(M+H)。LCMS(APCI-neg)： 226.9(M-H)。

                        制备例58

(E+Z)-5-溴亚甲基-8-氟-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并 [a，d]环庚烯

基本上按照在制备例24中所述的方法制备该化合物，由8-氟-5- 亚甲基-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯(416mg， 1.83mmol)开始。在后处理和由快速色谱法提纯和分离(25％乙酸乙酯 /己烷)之后，分离出383mg(68％)的(E)-5-溴亚甲基-8-氟-5，11-二 氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯和125mg(23％)的(Z)-5-溴 亚甲基-8-氟-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯。对于 (E)-5-溴亚甲基-8-氟-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环 庚烯，LCMS(APCI-pos)：306，308。1HNMR(d6-DMSO，400MHz)：δ 8.55(d，1H)，7.86(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.25(s， 1H)，6.84(dt，1H)，6.73(dd，1H)，5.23(bs，2H)。对于(Z)-5-溴 亚甲基-8-氟-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯， LCMS(APCI-pos)：306，308，1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ 8.50(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.09(s， 1H)，6.99-6.93(m，2H)，5.22(bs，2H)。

                       实施例618

(E)-5-(8-氟-11H-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉 基甲基)-1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

基本上按照在实施例219中描述的方法，由(E)-5-溴亚甲基-8- 氟-5，11-二氢-10-氧杂-1-氮杂-二苯并[a，d]环庚烯(192mg，0.63 mmol)和1-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-(二羟基硼杂环戊烷-2-基)-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮(219mg，0.75mmol)开始。将反应混合物分配 在乙酸乙酯(50mL)和1N氢氯酸水溶液(50mL)之间。分离各层和用 二氯甲烷萃取水层(2×50mL)。合并有机层，用1N氢氯酸水溶液(50mL) 萃取。用5N氢氧化钠水溶液调节该合并的水层的pH到8.0，和用乙酸 乙酯萃取该产物(3×50mL)。由快速色谱法提纯粗产物(25％乙醇/乙酸乙 酯)，得到115mg(39％)的提纯产物。

LCMS(APCI-pos)：473.1(M+H)。由LCMS分析的纯度(UV面积百 分数)98％.1H NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ10.70(s，1H)，8.51(d， 1H)，7.64(t，1H)，7.39(d，1H)，7.27(dd，1H)，7.09(s，1H)， 6.97(d，1H)，6.85(dt，1H)，6.73(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.61(s，1H)， 5.5-5.3(bs，2H)，3.81(t，2H)，3.30(s，4H)，2.48(s，4H)，2.34(bs， 2H)。

                       实施例630

A.2-[2-(3-硝基苯基乙炔基)]苄醇的制备：

在室温下将2-乙炔基苄基醇(1.65g，12.5mmol)， PdCl2(PPh3)2(437mg，0.623mmol)，CuI(237mg，1.25mmol)相继 加入到3-碘硝基苯(3.1g，12.5mmol)在62mL的Et3N中的溶液中。 反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(100mL)，随后加入 EtOAc(100mL)。分离各层，水层用附加100mL的EtOAc萃取。合并 有机层被干燥和浓缩，得到暗黄色残留物。该残留物用柱色谱法提纯， 得到2，为黄色固体(2.59g，10.25mmol，82％产率)。1H NMR(300MHz， CDCl3)δ8.37(m，1H)，8.21(m，1H)，7.82(m，1H)，7.60-7.32(m， 5H)，4.94(d，J＝5.9Hz，2H)，1.97(t，J＝2.3Hz，1H)。Yu， H.RG6-R6H-070。

B.以下化合物的制备：

在室温下向2-溴-5-氟苯酚(3.77g，19.8mmol)和来自以上步骤 A的炔(5.0g，19.8mmol)在125mL的无水THF中的混合物中加入三 苯基膦(7.8g，29.6mmol)。在N2氛围中将反应混合物冷却到0℃和 滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(5.99g，29.6mmol)。反应混合物升至 室温，并在室温下搅拌2小时。加入200mL的水，随后加入200mL 的EtOAc。分离各层和水层进一步用200mL的EtOAc萃取。合并的有 机层被干燥和浓缩，得到棕色残留物。该残留物由柱色谱法(5％EtOAc/ 己烷)提纯，得到该产物(6.70g，15.7mmol，79％产率)，为灰白色 的固体。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(m，1H)，8.20(m，1H)，7.78(m， 1H)，7.69-7.35(m，6H)，6.78(m，1H)，6.61(m，1H)，5.18(s， 2H)。Yu，H，RG6-R6H-087。

C.以下化合物的制备：

以上步骤B的产物(56mg，0.131mmol)，Pd(OAc)2(3mg，0.013 mmol)和三-邻-甲苯基膦(8.0mg，0.026mmol)在0.7mL的乙腈中的 混合物在室温下和在N2气氛中进行搅拌。滴加甲酸(96％，18.2mmol， 0.394mmol)，随后滴加哌啶(45mg，0.526mmol)。反应混合物在70 ℃下加热过夜。TLC显示起始原料仍然存在。将附加的Pd(OAc)2(3mg， 0.013mmol)，三-邻-甲苯基膦(8.0mg，0.026mmol)，甲酸(96％， 18.2mmol，0.394mmol)和哌啶(45mg，0.526mmol)按照这一顺序 加入。反应混合物在70℃下加热另外4小时，直到由TLC没有观察到 起始原料为止。反应混合物被浓缩得到黑色残留物和通过5g的硅胶 提纯而得到该苯胺产物(17mg，0.054mmol，41％产率)，为米色固体。

1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(m，2H)，7.31(dt，J＝9.6Hz，J＝ 1.3Hz，1H)，7.21(dt，J＝9.6Hz，J＝1.3Hz，1H)，7.11(m， 1H)，6.93(t，J＝9.6Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.65(m，1H)， 6.53-6.29(m，4H)，3.46(bs，2H)。Yu，H.RG6-R6H-074。

D.最终标题化合物的制备：

在室温下和在N2气氛中向步骤C的苯胺(1.0mg，0.0132mmol) 在0.1mL的二氯甲烷中的混合物中加入吡啶(0.3mg，0.0038mmol)， 随后加入甲磺酰氯(0.4mg，0.0035mmol)。反应混合物在室温下搅 拌2小时。反应混合物被浓缩到干燥和该残留物通过柱色谱法提纯， 得到固体形式的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(m，2H)， 7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(m，2H)，7.00(m，2H)，6.87(m， 2H)，6.78(m，1H)，6.67(dt，J＝11.7Hz，J＝4.1Hz，1H)，6.53(dd，J＝ 10.6Hz，J＝2.5Hz，1H)，6.07(s，1H)，2.81(s，3H)。

在这里的表II中包含的实施例619-751提供了结构式I的化合物 的附加实例，其中由-X-Y-描绘的桥在X或Y位置上含有杂原子或含有 杂原子的基团。这些实施例，它们进一步说明本发明，是根据在如上 所述的反应路线和参考文献中一般性描述的方法制备的。

结构式I的化合物的附加制备例和实施例，其中R8不是氢和由- X-Y-描绘的桥在X或Y位置上含有杂原子或含有杂原子的基团或X和Y 两者都是CH2。(小节7)

                       实施例752

N-{3-[1-(8-甲氧基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11- 基)-乙基]-苯基)甲烷磺酰胺

将N-(3-[1-(8-甲氧基-6H-二苯并[b，e]氧杂环庚烷-11-叉基)- 乙基]-苯基)-甲烷磺酰胺(基本上按照在实施例271中所述制备)(1.0 当量)与10％Pd/C(65.2重量％)在EtOH中混合，并在500psi氢气下 于60℃搅拌过夜。除去溶剂和用色谱法(ISCO Combi Flash，3/1己 烷/乙酸乙酯)提纯，得到29％的标题化合物，为外消旋混合物。

HPLC(Xterra C182.1×50μm 3.5μM，5-100％乙腈与0.2％甲酸。)t＝ 4.55(100％)。MS(ES)424(M+1)，422(M-1)。

                        制备例59

(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙酸乙酯

根据在Bergmann，E.D.，Solomonovici，A.，Synthesis，1970， 183-189中所述制得。

                        制备例60

溴-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙酸乙酯

将(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙酸乙酯(1当量) 溶解在合适的干溶剂中，并在干燥空气下冷却至0℃。滴加溴(1.05当 量)并在0℃下搅拌20分钟。移走冰浴和在室温下搅拌三小时。返回到 冰浴中并加入叔丁醇钾(1.1.当量)和搅拌1小时。用Na2SO3水溶液淬 灭该混合物，并分配在二氯甲烷和水之间，和在无水硫酸钠上干燥该 有机层。在蒸发之后由硅胶色谱法提纯获得的残留物，得到71％的标题 化合物。

                       实施例753

(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-(3-甲烷磺酰基胺 基-苯基)-乙酸乙酯

基本上按照在实施例219中描述的方法，将溴-(10，11-二氢-二苯 并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙酸乙酯(1当量)，N-[3-(4，4，5，5-四甲基 -[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲烷磺酰胺(1.25当量)， 2N Na2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量)在合适的溶剂中混 合。由硅胶色谱法提纯该产物，以78％产率获得标题化合物。MS(ES)＝ 446(+)

                       实施例754

(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-(3-甲烷磺酰基胺 基-苯基)-乙酸

用1N NaOH和乙醇的50∶50混合物处理(10，11-二氢-二苯并[a，d] 环庚烯-5-叉基)-(3-甲磺酰胺基苯基)-乙酸乙酯并在回流条件下加热 14小时。用1N HCl酸化和通过过滤收集固体并干燥。由反相HPLC提 纯，以20％产率获得标题化合物。MS(ES)＝437(+NH3)

                       实施例755

N-{3-[1-(10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-2-羟基- 乙基]-苯基)甲烷磺酰胺

在合适的干溶剂中用氢化锂铝(2当量)处理(10，11-二氢-二苯并 [a，d]环庚烯-5-叉基)-(3-甲烷磺酰基胺基-苯基)-乙酸乙酯(1当 量)，和在室温下搅拌四小时。通过滴加水淬灭反应，并分配在二氯甲 烷和水之间。在无水硫酸钠上干燥该有机层，和蒸发。由硅胶色谱分 析提纯该粗残留物，以3 3％产率获得标题化合物。MS(ES)＝404(+)

                        制备例61

(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙酸甲酯

根据在Bergmann，E.D.，Solomonovici，A.，Synthesis，1970， 183-189中所述，从2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-酮制备 标题化合物。

                        制备例62

2-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙醇

在干燥空气中将(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉 基)-乙酸甲酯(1当量)溶于合适的干溶剂中，和冷却到0℃。将在甲苯 中的1M二异丁基铝氢化物溶液(3当量)滴加进去，搅拌混合物一小 时。用柠檬酸水溶液淬灭，并分配在水和乙酸乙酯之间。干燥和蒸发 该有机层，以87％产率获得标题化合物。

                        制备例63

2-氯-5-(2-甲氧基-乙叉基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚 烯

在0℃下在合适的干溶剂中用氢化钠(2当量)处理2-(2-氯- 10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-乙醇(1当量)，和搅拌15 分钟。滴加硫酸二甲酯(2当量)并在0℃下搅拌一小时。用柠檬酸水溶 液淬灭，并分配在水和乙酸乙酯之间。干燥和蒸发该有机层。由硅胶 色谱法提纯该残留物，以82％产率得到标题化合物。

                        制备例64

5-(1-溴-2-甲氧基-乙叉基)-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d] 环庚烯

基本上按照在制备例24中所述来处理2-氯-5-(2-甲氧基-乙叉 基)-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯，以43％产率得到标题化合 物。

                       实施例756

N-3-[1-(2-氯-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-叉基)-2-甲 氧基-乙基]-苯基)-甲烷磺酰胺

基本上按照在实施例219中描述的方法，将5-(1-溴-2-甲氧基- 乙叉基)-2-氯-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯(1当量)，N-[3- (4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲烷磺 酰胺(1.25当量)，2N Na2CO3(2当量)和四(三苯基膦)钯(0.05当量) 在合适的溶剂中混合。由硅胶色谱法提纯该产物，以62％产率获得标题 化合物。MS(ES)＝452(-)

                        制备例65

11-氟亚甲基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷

将11-溴亚甲基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷(1当量)溶 于干燥THF(0.1M)中。将该溶液在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃。慢 慢地将仲丁基锂(1.2当量，在环己烷中1.3M)加入到以上溶液中。将 该棕褐色溶液在-78℃下搅拌两小时。经2分钟时间加入N-氟代苯磺酰 亚胺(1.2当量)在干燥THF(0.4M)中的溶液。移走冷却浴和让反应混 合物升至环境温度。在室温下搅拌反应混合物1小时。用水淬灭该反 应。用饱和NaHCO3水溶液洗涤所形成的混合物。分离该有机相并在硫 酸钠上干燥。过滤该混合物和在减压下浓缩，获得粗产物。在硅胶上 由色谱法提纯该粗产物，用在己烷中的30％CH2Cl2洗脱。MS(EI)＝ 226(M)。

                            制备例66

11-溴-氟-亚甲基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷

将11-氟亚甲基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂环庚烷溶于二氯甲 烷(0.2M)中。加入(4-二甲基氨基)吡啶鎓三溴化合物(1.05当量)。在 环境温度下搅拌混合物2小时。用亚硫酸氢钠水溶液洗涤所形成的溶 液，用硫酸钠干燥和浓缩该滤液。使用在己烷中的30％二氯甲烷，由硅 胶色谱法提纯该粗产物。MS(EI)＝304/306(M)。

在这里的表II中包含的实施例757-843得到了结构式I的化合物 的又一些附加实例，其中R8不是氢和由-X-Y-描绘的桥在X或Y位置上 含有杂原子或含有杂原子的基团或者X和Y两者都是CH2。这些实施 例，它们进一步说明本发明，是根据在如上所述的反应路线和参考文 献中一般性描述的方法制备的。

正如所述，下面的表II提供了结构式I的附加化合物的结构式和 物理数据。在该表，表头“实施例No.”指化合物的实施例号，“结构” 指具体化合物的化学式，“MS数据”指对于具体化合物所产生的质谱 数据，和“HPLC”指对于具体化合物所产生的高压液相色谱分析数据。 在该表中的一些列值没有包含MS数据或HPLC值，代之以在MS数据栏 中出现的标示“NMR”。对于这些实施例，核磁共振数据在下面提供。

                       实施例621

1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H，J＝5)，7.97(s，1H)， 7.50(dd，1H，J＝5，1)，7.42(d，1H，J＝5.2)，7.35(t，1H，J＝9.7，5)， 7.28(m，2H)，7.14(t，1H，J＝9.7，5)，7.02(m，2H)，6.91(m，2H)， 5.6(s，2H)。

                       实施例658

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.03(d，J＝8.56Hz，1H)，7.50-6. 97(m，12H)，6.79(bs，1H)，5.70(d，-J＝12.80Hz，1H)，4.84(d， -J＝12.80Hz，1H)，3.48(bs，3H)，2.73(bs，3H)。

                       实施例659

1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ9.58(bs，1H)，8.09(d，J＝2.20Hz， 1H)，7.75(dd，J＝8.35Hz，2.20Hz，1H)，7.58(d，J＝6.59Hz，1H)， 7.34(dt.J＝7.47Hz，1.32Hz，1H)，7.23(dt.J＝7.47Hz，1.32Hz， 1H)，7.05(s，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.87(d，J＝8.79Hz，1H)， 6.78(d，J＝7.91Hz，1H)，5.65(vbs，1H)，5.13(vbs，1H)，3.30(bs， 3H)，2.78(s，3H)。

                       实施例660

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76-7.72(m，2H)，7.44-7.41(m， 2H)，7.35-7.34(m，2H)，7.26-7.17(m，2H)，7.06-7.04(m，1H)， 6.88(d，J＝8.79Hz，1H)，6.28(bs，1H)，5.58(vbs，2H)，3.72(s， 3H)，2.83(s，3H)

                       实施例670

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.09(m，9H)，6.75-6.72(m， 1H)，6.65-6.61(m，2H)，6.38(bs，1H)，5.43(vbs，2H)，3.87(s， 3H)，2.88(s，3H)

                       实施例671

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.46(m，1H)，7.34-6.63(m， 12H)，5.75(vbs，1H)，5.10(m，1H)，2.83(s，3H)

                       实施例672

1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-7.06(m，8H)，6.86-6.82(m， 2H)，6.73-6.67(m，2H)，6.54-6.52(m，1H)，5.31(vbs，2H)， 2.89(s，3H)

                       实施例673

1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.45(d，J＝7.58Hz，1H)，7.32(dt， J＝7.42，1.32，1H)，7.22-7.14(m，3H)，7.04-6.98(m，2H)，6.92-6. 86，(m，3H)，6.80-6.73(m，2H)，6.47(bs，1H)，5.25(vbs，2H)， 2.81(s，3H)

                       实施例675

1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.47-6.81(m，1H)，5.63(vbs，1H)， 5.05(vbs，1H)，2.82(s，3H)，2.18(s，1.5H)2.14(s，1.5H)

                       实施例676

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.41-7.15(m，10H)，6.76(s，1H)， 6.61(s，1H)，6.48(bs，1H)，5.30(vbs，2H)，2.90(s，3H)，2.06(s， 3H)

                       实施例677

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63-6.84(m，13H)，5.60(vbs，1H)， 4.95(vbs，1H)，2.81(s，3H)，2.32(s，3H).

                       实施例679

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(s，1H)，7.44(d，J＝7.47Hz， 1H)，7.39-7.28(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.01-6.98(m，2H)， 6.91-6.83(m，4H)，6.70(s，1H)，5.57(vbs，1H)，5.00(vbs，1H)， 2.82(s，3H)，2.30(s，3H).

                       实施例681

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.45-7.26(m，5H)，7.21-7.17(m， 2H)，7.09(dd，J＝7.91Hz，1.32Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.79Hz，2.63Hz， 1H)，6.98(d，J＝2.64Hz，1H)，6.83(d，J＝8.79Hz，1H)，6.65(s， 1H)，6.41(bs，1H)，5.33(vbs，2H)，2.90(s，3H).

                       实施例682

1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46-7.44(m，2H)，7.32(dt， J＝7.47Hz，1.32Hz，2H)，7.21-7.10(m，3H)，7.03-6.98(m，2H)， 6.91-6.88(m，2H)，6.80(s，1H)，6.75(d，J＝8.79Hz，1H)， 6.40(bs，1H)，5.63(vbs，1H)，4.93(vbs，1H)，2.82(s，3H).