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氮杂－芳基哌嗪类化合物

阅读：641发布：2020-09-16

专利汇可以提供氮杂－芳基哌嗪类化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及通式I的化学化合物：(通式I)；及其药物上可接受的盐、 溶剂 合物和酯类，其中R1－R4具有 权利要求 1中 指定 的含义。它们可以药物制剂形式用于 治疗 或 预防 中枢神经系统 疾病 、中枢神经系统损害、心 血管疾病 、胃肠病、糖尿病、肥胖和睡眠呼吸暂停。，下面是氮杂－芳基哌嗪类化合物专利的具体信息内容。

1.通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂合物和酯类：

其中：
R1是氢、卤素、烷基、环烷基、链烯基、烷氧羰基链烯基、烷氧基、 烷氧基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氰基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷 氧基、羟基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷基-S-、链烯基-S-、 A1或A2；
R2是氢、烷基或烷氧基；
R3是烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；
R4是氢或烷基；
A1是：

Ra是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；
Rb是氢或烷基；或Ra和Rb与它们所连接的氧原子和碳原子一起形成 四氢呋喃基；
Rc是卤代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基；
A2是：

Rd是烷基、环烷基、芳基、芳烷基或链烯基；
Re是氢或烷基；或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基 或苄氧羰基哌嗪基；
Rf是氢或烷基；
Rg是氢或烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、烷基、环烷基、链烯 基、烷氧羰基链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氰 基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基或卤 代烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R3是甲基。
6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R4是氢。
7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R1是氢、卤素、烷基、 环烷基、烷氧羰基链烯基、烷氧基烷基、氰基、环烷基烷氧基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、氨基或卤代烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R1是氢、氯、溴、甲基、乙基、三氟 甲基、环丙基、乙氧羰基乙烯基、甲氧基丙基、氰基、环丙基甲氧基甲基、 甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基或伯氨基。
9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R1是氟甲基、二氟甲基、 羟乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、环丙基甲氧基-乙基或烯丙基-S-。
10.权利要求1-9中任意一项的化合物，其中所述的化合物是通式(Ia) 的化合物且R1-R4如权利要求1-9中所定义：

11.权利要求1-10中任意一项的化合物，其中所述的化合物是通式 (Ib)的化合物且R1-R4如权利要求1-9中所定义：

12.权利要求1-11中任意一项的化合物，选自：
(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-环丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；
(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；
(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴；
(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；
(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；
(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；和
(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴。
13.制备权利要求1-12中任意一项的化合物的方法，包括下列反应 之一：
a)还原通式B的化合物而得到通式Ib的化合物：

其中：R1-R3如权利要求1-12中所定义，R4指的是氢且Ra指的是 烷基；
b)还原通式D的化合物而得到通式Ib的化合物：

其中：R1-R3如权利要求1-12中所定义，其中R4是氢；
c)还原通式Ib的化合物而得到通式Ia的化合物：

其中R1-R4如权利要求1-12中所定义；
d)还原通式K的化合物而得到通式Ia的化合物：

其中R1-R4如权利要求1-12中所定义；
e)裂解通式Ic化合物上的保护基(PG)而得到通式Id的化合物

其中R1-R3如权利要求1-12中所定义。
14.用作治疗活性物质的权利要求1-12中任意一项的化合物。
15.用于生产预防和治疗由与5-HT2受体相关的紊乱导致的疾病的药 物的权利要求1-12中任意一项的化合物。
16.药物组合物，包括权利要求1-12中任意一项的化合物和治疗惰 性载体。
17.权利要求1-12中任意一项的化合物在生产用于治疗和预防进食 障碍疾患和肥胖的药物中的应用。
18.权利要求1-12中任意一项的化合物在生产用于治疗糖尿病、I 型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖 尿病、III型糖尿病、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的药物中的 应用。
19.权利要求1-12中任意一项的化合物在生产用于治疗II型糖尿病 的药物中的应用。
20.权利要求1-12中任意一项的化合物在生产用于治疗和预防中枢 神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的药物中的 应用。
21.权利要求20所述的应用，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑 郁症、非典型性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、 社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、 偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压力、癫痫、人 格障碍、与年龄相关的行为疾病、与痴呆相关的行为疾病、器质性精神紊 乱、儿童期精神紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合 征、药物和酒精成瘾、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中 风、神经变性疾病、脑炎和脑膜炎。
22.按照权利要求13制备的权利要求1-12中任意一项的化合物。
23.治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和 睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-12中任意一 项的化合物的步骤。
24.权利要求23的方法，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、 非典型性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交 恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头 痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、颅内压升高、癫痫、人格障碍、 与年龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、儿童 期精神紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药瘾 和酒瘾、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、神经变性 疾病、脑炎和脑膜炎。
25.治疗和预防进食障碍疾患和肥胖的方法，该方法包括给予有效量 的权利要求1-12中任意一项的化合物的步骤。
26.治疗和预防选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾病继 发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病、血糖过多、糖 尿病并发症和胰岛素抵抗的疾病的方法，该方法包括给予有效量的权利要 求1-12中任意一项的化合物的步骤。
27.权利要求26的方法，用于治疗和预防II型糖尿病。
28.根据治疗需要治疗人肥胖的方法，该方法包括对人给予治疗有效 量的权利要求1-12中任意一项的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的 步骤。
29.权利要求28所述的方法，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。
30.权利要求28和29所述的方法，用于同时、分别或依次给药。
31.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于治疗和预防还正 接受脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用。
32.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于治疗和预防还正 接受脂酶抑制剂治疗的患者的糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰腺疾 病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病、血糖过多、 糖尿病并发症和胰岛素抵抗的药物中的应用。
33.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于治疗和预防还正 接受脂酶抑制剂治疗的患者的II型糖尿病的药物中的应用。
34.权利要求31、32和33所述的应用，其中所述的脂酶抑制剂是奥 利司他。
35.权利要求16所述的药物组合物，进一步包括治疗有效量的脂酶 抑制剂。
36.权利要求35所述的药物组合物，其中所述的脂酶抑制剂是奥利 司他。
37.如上文所述的本发明。

说明书全文

本发明涉及新哌嗪衍生物、其制备方法和用于该方法的中间体、含有 它们的药物组合物以及它们的医药应用。本发明的活性化合物用于治疗肥 胖和其它疾病。

本发明特别涉及通式I的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂合物和 酯类：

其中：

R1是氢、卤素、烷基、环烷基、链烯基、烷氧羰基链烯基、烷氧基、 烷氧基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氰基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基、卤代烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷 氧基、羟基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷基-S-、链烯基-S-、 A1或A2；

R2是氢、烷基或烷氧基；

R3是烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；

R3是烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；

R4是氢或烷基；

A1是：

Ra是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基；

Rb是氢或烷基；或Ra和Rb与它们所连接的氧原子和碳原子一起形成 四氢呋喃基；

Rc是卤代烷基、烷基、烷氧基烷基或噻唑基；

A2是：

Rd是烷基、环烷基、芳基、芳烷基或链烯基；

Re是氢或烷基；或Rd和Re与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基 或苄氧羰基哌嗪基；

Rf是氢或烷基；和

Rg是氢或烷基。

已经认识到肥胖是受环境因素影响的疾病过程，其中传统的饮食和锻 炼的减体重方法需要补充治疗产品(S.Parker，《肥胖的趋势与治疗》 (″Obesity：Trends and Treatments″)，Scrip Reports，PJB Publications Ltd， 1996)。

一般基于通过用体重(kg)除以身高的平方(m2)计算的体重指数(BMI) 来确定是将某人分类为超重还是肥胖。因此，BMI的单位为kg/m2且能够 计算与每生存十年中的最低死亡率相关的BMI范围。将超重定义为BMI 范围在25-30kg/m2，而将肥胖定义为BMI大于30kg/m2。与该定义相关的 问题在于它不考虑与属于脂肪(脂肪组织)连接的肌肉的体重比例。为了考 虑到这一点，也可以基于体质含量定义肥胖：男性和女性分别高于25％ 和30％。

当BMI增加时，与因各种原因导致的死亡危险因素增加而与其它危 害因素无关。与肥胖相关的最常见的疾病为心血管疾病(特别是高血压)、 糖尿病(肥胖加剧了糖尿病的发生)、胆囊疾病(特别是癌症)和生殖疾病。 研究证实即使最适度的减体重也可能相当于显著减少发生冠心病的危险。

作为抗肥胖药销售的化合物包括奥利司他(XENICAL)和西布曲明。 奥利司他(脂酶抑制剂)直接抑制脂肪吸收且倾向于产生诸如腹泻这样高 发生率的令人不愉快(尽管相对无害)的副作用。西布曲明(混合的5-HT/去 甲肾上腺素重吸收抑制剂)可以升高某些患者的血压和心率。据报导5-羟 色胺释放剂/重吸收抑制剂芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(Redux)可 在延长期限内(长于6个月)减少食物摄取和减体重。然而，在报导与这两 种产品应用相关的心瓣膜异常的前期临床证据后取消了对它们的使用。因 此，存在对研发较安全的抗肥胖药的需求。

本发明的一个目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、 直接作用的5-HT2受体配体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其 是用作抗肥胖剂的对5-HT2B和/或5-HT2C受体具有选择性的直接作用的配 体。本发明的进一步目的是提供用于治疗，尤其是用作抗肥胖剂的选择性、 直接作用的5HT2C受体配体，优选5HT2C受体激动剂。

通式(I)的化合物用于治疗和/或预防与升高的血糖有关的疾病，特别 是糖尿病(包括II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)；I型糖尿病 或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)；和III型糖尿病或与营养不良相关的糖尿 病)。所述的糖尿病可以是胰腺疾病继发性糖尿病或与类固醇使用相关的 糖尿病。通式(I)的化合物还用于治疗和/或预防血糖过多后遗症、治疗和/ 或预防糖尿病并发症并治疗胰岛素依赖。

本发明特别涉及在治疗或预防糖尿病(包括II型糖尿病或非胰岛素依 赖性糖尿病(NIDDM)、I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)和III型 糖尿病或与营养不良相关的糖尿病)且特别是在治疗或预防II型糖尿病中 的应用。

本发明包括通式I的化合物在急性治疗和/或长期治疗和/或预防包括 升高的血糖在内的疾病、特别是在急性治疗和/或长期治疗包括升高的血 糖在内的疾病且尤其是急性治疗包括升高的血糖在内的疾病中的应用。

糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力异常的疾病，因为已经部 分失去了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在II型糖尿病中，侵害发 达国家中全部糖尿病患者80-90％的通常称作非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM)，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，靶器官、主要是肌肉、 肝和脂肪组织对胰岛素刺激表现出明显的抵抗作用，由此身体通过产生异 常高浓度的胰岛素来进行补偿。然而，在这种疾病的晚期，胰岛素分泌因 胰腺衰竭而减少。

目前用于糖尿病的一线疗法一般包括采用低脂肪和葡萄糖膳食和采 取有规律地锻炼。然而，依从性可能一般，而当疾病发展时，使用降血糖 药、例如磺酰脲类或二甲双胍变得必不可少。已经引入了使患者对其拥有 的胰岛素重新敏感的有希望的一类新药(胰岛素致敏物)，由此使血糖和甘 油三酯水平恢复至正常且从而消除或至少减少了对外源性胰岛素的需求。 曲格列酮(ResulinTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮类 (TZD)PPARγ-激动剂且是在几个国家中批准用于NIDDM治疗的首批类药 物的代表。然而，这些化合物存在副作用，包括在人体内出现罕有、但严 重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)和体重增加。因此，迫切需要 用于治疗包括高血糖、特别是NIDDM在内的疾病更好和更有效的新药。 近期研究提供了PPARα和PPARγ共同兴奋作用可以使化合物的治疗能力 增强，即对葡萄糖和胰岛素水平处于最佳状态的正常化具有改善的脂类分 布作用的证据(Keller和Wahli：《内分泌与代谢趋势》(Trends Endocrin. Metab.)1993；4：291-296，Macdonald和Lane：《最新生物学》(Current Biology)第5卷618-621页(1995))。本发明的新化合物用作治疗和预防 糖尿病、特别是非胰岛素依赖性糖尿病的有效药物。

在本说明书中，术语″烷基″，单独或以组合方式，表示含有1-8个 碳原子的直链或支链烷基，优选1-4个碳原子的直链或支链烷基。直链 和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，优选甲基、 乙基、丙基和异丙基。特别优选甲基和乙基。

术语″环烷基″，单独或以组合方式，表示含有3-8个碳原子的环烷 基且优选含有3-6个碳原子的环烷基。C3-C8环烷基的实例为环丙基、甲 基-环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基-环丁基、环戊基、甲基-环戊基、 环己基、甲基环己基、二甲基-环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基和 环戊基且特别是环丙基。

术语″烷氧基″，单独或以组合方式，表示通式烷基-O-的基团，其中 术语″烷基″具有上述给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙 氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。

术语″卤代烷基″，单独或以组合方式，表示如上所述的烷基，其中一 个或几个氢原子、优选1-3个氢原子被卤素取代。卤代烷基的实例为三 氟甲基、三氟乙基、五氟乙基和三氯甲基。优选的实例为一氟甲基、三氟 甲基和二氟甲基。特别优选三氟甲基。

术语″羰基″指的是通式-C(O)-的基团。

术语″芳基″，单独或以组合方式，表示任选带有1-3个取代基的苯 基或萘基，所述的取代基各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羧基、烷 氧基羰基、氨基羰基、羟基、氨基、硝基等，诸如苯基、对甲苯基、4- 甲氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯 基、4-羟基苯基、1-萘基和2-萘基。优选苯基、4-氟苯基、1-萘基和2-萘 基且特别是苯基。

术语″芳烷基″，单独或以组合方式，表示烷基或环烷基，优选如上所 述的烷基，其中一个或几个、优选一个氢原子被如上所述的芳基取代。优 选苄基。

术语″氨基″，单独或以组合方式，表示通过氮原子连接的伯氨基、仲 氨基或叔氨基，其中仲氨基上携带烷基或环烷基取代基且叔氨基上携带两 个相似或不同的烷基或环烷基取代基或两个氮取代基彼此形成环，诸如： 例如-NH2、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基-乙氨基、吗啉 -1-基、吡咯烷-1-基或哌啶基等，优选氨基、二甲氨基和二乙氨基且特别 是伯氨基。

术语″卤素″表示氟、氯、溴或碘且优选氟、氯或溴且特别是氯和溴。

术语″羧基″，单独或以组合方式，表示-COOH基团。

术语″链烯基″，单独或以组合方式，表示含有碳碳双键和1-10个、 优选1-8个、更优选1-4个碳原子的直链或支链烃基。优选的实例为乙 烯基和烯丙基。

术语″氰基″，单独或以组合方式，表示-CN基团。

术语″药物上可接受的盐″指的是保留游离碱或游离酸的生物有效性 和特性、并且不是生物上或者其它方面不良的盐。与诸如盐酸、氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等、优选盐酸这样的无机酸和诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、 丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰 半胱氨酸等这样的有机酸成盐。除此之外，还可以通过对游离酸进行无机 碱或有机碱加成来制备盐。来源于无机碱的盐包括、但不限于钠、钾、锂、 铵、钙、镁盐等。来源于有机碱的盐包括、但不限于：伯胺类、仲胺类和 叔胺类；取代的胺类，包括天然出现的取代胺类；环胺类和碱性离子交换 树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、 精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚乙烯亚胺树脂等。通式I的化合物还可以 以两性离子的形式存在。

本发明特别包括通式I化合物的药物上可用的溶剂合物。通式I的化 合物可以溶剂化、例如水化。可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶 剂化例如可以作为通式I的起始无水的化合物的吸湿特性(水化)的结果发 生。术语药物上可接受的盐还包括生理上可用的溶剂合物。

″药物上可接受的酯类″指的是可以衍生化一般通式(I)化合物上的官 能基而产生能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包 括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫 基甲酯类和新戊酰氧基甲酯类。另外，与代谢上不稳定的酯类相似的能够 在体内产生一般通式(I)的母体化合物的一般通式(I)的化合物的任何生理 上可接受的等价物均属于本发明的范围。

更具体地说，例如，可以酯化通式I化合物上的COOH基。烷基和 芳烷基酯类为合适的酯类的实例。甲酯类、乙酯类、丙酯类、丁酯类和苄 酯类是优选的酯类。尤其优选甲酯类和乙酯类。药物上可用的酯类的其它 实例为羟基可以被酯化的通式I的化合物。这类酯的实例为甲酸酯、乙酸 酯、丙酸酯、丁酸酯、异丁酸酯、戊酸酯、2-甲基丁酸酯、异戊酸酯和 N，N-二甲氨基乙酸酯。优选的酯类为乙酸酯和N，N-二甲氨基乙酸酯。

术语″脂酶抑制剂″指的是能够抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用 的化合物。例如，描述在美国专利US 4,598,089中的奥利司他和一制胰 脂菌素是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产物， 而奥利司他是一制胰脂菌素的氢化产物。其它脂酶抑制剂包括通常称作 panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。 术语″脂酶抑制剂″也指的是例如描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在 于它们被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语″脂酶抑制剂″还包括这些 化合物的药物上可接受的盐。术语″脂酶抑制剂″优选指的是奥利司他。

奥利司他是用于控制或预防肥胖和高脂血症的已知化合物，参见1986 年7月1日授权的美国专利US 4,598,089，该文献中还公开了奥利司他的 制备方法，而美国专利US 6,004,996中公开了适宜的药物组合物。其它合 适的药物组合物例如描述在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123 中。奥利司他的其它制备方法公开在欧洲专利申请EP 185,359、EP 189,577、EP 443,449和EP 524,495中。

优选口服给予60-720mg/天奥利司他，每天份2-3次剂量给药。优 选对受试者给予180-360mg/天、最优选360mg/天的脂酶抑制剂，每天 分2次剂量或特别是分3次剂量给药。受试者优选是肥胖或超重的人，即 体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含有脂肪的膳食的 约1或2小时内给予脂酶抑制剂。就给予如上所述的脂酶抑制剂而言，一 般对有明显肥胖家族史且体重指数为25或25以上的人给予治疗。

可以对人给予常用的口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣片、 硬胶囊和软胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片、硬胶囊和软胶 囊、乳剂或混悬剂的载体实例为：乳糖、其它糖类和糖醇类，如山梨醇、 甘露糖醇、麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、 Brij 96或Tween 80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物； 聚合物，如聚维酮、交联聚维酮；滑石；硬脂酸或其盐等。用于软胶囊的 适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。此外，所 述的药物制剂可以含有防腐剂、加溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜 剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。 它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。这些制剂可以有利地以单位剂 型的形式存在且可以通过制药领域中各种的任意方法制备。优选分别按照 实施例和美国专利US No.6,004,996中所示的制剂形式给予奥利司他。

按照用于本申请中的命名法，将通式I化合物基础环系上的碳原子编 号如下：

其中R1与6-位连接、R2与9-位连接且R3与4-位连接。

优选的是通式I的化合物及其药物上可接受的盐、溶剂合物和酯类：

其中R1为氢、卤素、烷基、环烷基、链烯基、烷氧羰基链烯基、烷 氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、氰基、环烷基烷氧基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基或卤代烷基；

R2为氢、烷基或烷氧基；

R3为烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；且

R4为氢或烷基。

通式I中的虚线(标记为*)代表单键或双键：

因此，通式(I)的化合物是下列通式(Ia)和(Ib)的化合物之一：

其中R1-R4如上文所定义。

优选的通式I化合物为通式Ib的化合物。特别优选的通式I化合物为 通式Ia的化合物。

通式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对 映体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非 对映异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合 物。例如，可以通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使 用手性吸附剂(adsorbens)或洗脱剂的色谱法)得到旋光形式。

术语″不对称碳原子(C*)指的是带有四个不同的取代基的碳原子。按 照Cahn-Ingold-Prelog-规则(Convention)，不对称碳原子可以具有″R″或″S″ 构型。

优选通式(Ia)的手性化合物，其中碳原子号9a具有R构型。

优选通式(Ic)的手性化合物，

其中R1-R4如上文所定义。通式(Ic)指的是不对称碳原子C*具有R 构型且R1-R4如上文所定义：

条件是在R3指的是烷氧基甲基或优选羟甲基的情况下，C*具有S构型。

R3取代基在3-维空间占据等同的立体化学位置。

其它优选的通式(I)化合物为这样一些化合物，其中C*具有R构型且 其中R3指的是烷基。

其它优选的通式(I)化合物为这样一些化合物，其中C*具有S构型且 其中R3指的是烷氧基甲基或优选羟甲基。

优选通式(I)的化合物及其药物上可接受的盐和酯类。特别优选通式(I) 的化合物及其药物上可接受的盐。优选的盐为盐酸盐。

优选的通式I化合物为这样一些化合物，其中R2为氢或烷基，优选 氢或甲基。特别优选通式I的化合物，其中R2为氢。此外，特别优选通 式I的化合物，其中R2为甲基。

另外优选通式I的化合物，其中R3为烷基，特别是甲基。

此外，优选通式I的化合物，其中R4为氢。

优选通式I的化合物，其中R1为氢、卤素、烷基、环烷基、烷氧羰 基链烯基、烷氧基烷基、氰基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 氨基或卤代烷基。

本发明的另一个优选的方面为通式I的化合物，其中R1为卤素、烷 基、环烷基、链烯基、烷氧羰基链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧 基、羟基烷基、氰基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧 基烷基、氨基或卤代烷基。

优选的是通式I的化合物，其中R1为氢、氯、溴，甲基，乙基，三氟 甲基，环丙基，乙氧基羰基乙烯基，甲氧基丙基，氰基，环丙基甲氧基甲 基，甲氧基乙氧基甲基，甲氧基甲基或伯氨基。

另外优选通式I的化合物，其中R1为氯、溴、甲基、乙基、三氟甲 基、环丙基、乙氧基羰基乙烯基、甲氧基丙基、氰基、环丙基甲氧基甲基、 甲氧基乙氧基甲基、甲氧基甲基或伯氨基。

还优选通式I的化合物，其中R1为羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、羟 基烷氧基烷基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷基-S-、链烯基-S-、A1或A2。

特别优选通式I的化合物，其中R1为氟甲基、二氟甲基、羟乙基、 甲氧基乙基、乙氧基乙基、环丙基甲基-乙基或烯丙基-S-。

另外优选通式I的化合物，其中R1为氢、卤素、烷基、环烷基、链 烯基、烷氧羰基链烯基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基烷氧基、羟基烷基、 氰基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基烷氧基烷基、氨基、 卤代烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基烷基、烷基羰基、卤 代烷基羰基、烷基-S-或链烯基-S-。

另外优选通式I的化合物，其中R1为A1且特别是其中Ra为氢、烷基、 环烷基或环烷基烷基；Rb为氢或烷基；和Rc为卤代烷基、烷基、烷氧基 烷基或噻唑基。

还优选通式I的化合物，其中Ra为氢或甲基。

另外优选通式I的化合物，其中Rb为氢或烷基。

本发明另一个优选的方面为通式I的化合物，其中Rc为三氟甲基或 甲基。

还优选通式I的化合物，其中R1为A2且特别是其中Rd为烷基、环烷 基、芳基、芳烷基或链烯基；Re为氢或烷基；Rf为氢或烷基；且Rg为氢 或烷基。

优选这样一些通式I的化合物，其中Rf和Rg为氢。

优选通式I的化合物，其中Rd为烷基、环己基、苯基、苄基或烯丙 基。

另外优选通式I的化合物，其中Re为氢。

通式I化合物的优选实例为：

1.(R)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

2.(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

3.(4R，9aS)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

4.(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

5.(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

6.(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

7.(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

8.(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

9.(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

10.(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

11.(4R，9aR)-6-环丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

12.(4R，9aR)-3-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙烯酸乙 酯；

13.(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

14.(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-腈；

15.(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

16.(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三 氮杂-芴；

17.(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

18.(R)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

19.(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基胺；

20.(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

21.(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

22.(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

23.(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

24.(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基氧基)-乙醇；

25.(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

26.(4R，9aR)-6-环丁基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

27.(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

28.(4R，9aR)-6-环己基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

29.(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲氧基)-乙 醇；

30.(4R，9aR)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-甲醇；

31.(4R，9aR)-6-异丁基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

32.(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

33.(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

34.(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙酮；

35.(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙-1-酮；

36.(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丁-1-酮；

37.(4R，9aR)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基)-乙酮；

38.(4R，9aR)-1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙 醇；

39.(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴；

40.(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴；

41.(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

42.(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

43.(4R，9aR)-6-(1-(R)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

44.(4R，9aR)-6-(1-(R)-环丙基甲基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴；

45.(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

46.(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5- 三氮杂-芴；

47.(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基)-(R)-丙-1-醇；

48.(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基)-(S)-丙-1-醇；

49.(4R，9aR)-(R)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-噻唑-2- 基-甲醇；

50.(4R，9aR)-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-噻唑-2- 基-甲醇；

51.(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙-2-醇；

52.(4R，9aR)-3-甲基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基)-丁-2-醇；

53.(4R，9aR)-1-甲氧基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基)-丙-2-醇；

54.(4R，9aR)-5-氯-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)- 戊-2-醇；

55.(4R，9aR)4-甲基-6-(2-(RS)-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1，2，3，4，9，9a-六氢- 2，4a，5-三氮杂-芴；

56.(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

57.(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

58.(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴；

59.(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

60.(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

61.(4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

62.(4R，9aR)-6-异丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

63.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

64.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-环丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；

65.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

66.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-乙氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

67.(4R，9aR)-6-(1-(RS)-环丙基甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢- 2，4a，5-三氮杂-芴；

68.(4R，9aR)-异丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基甲酯；

69.(4R，9aR)-叔丁基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基甲酯；

70.环己基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲 酯；

71.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基甲酯；

72.(4R，9aR)-苯基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基甲酯；

73.(4R，9aR)-苄基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6- 基甲酯；

74.(4R，9aR)-烯丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基甲酯；

75.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴-6-基)-丙酯；

76.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴-6-基)-丁酯；

77.(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴-6-基)-乙酯；

78.(4R，9aR)-丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴-6-基)-乙酯；

79.(4R，9aR)-异丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴-6-基)-乙酯；

80.(4R，9aR)-吡咯烷-1-羧酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基 甲酯；和

81.(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二羧酸苄酯4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴-6-基甲酯。

特别优选的通式I化合物的实例为：

(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-环丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂 -芴；

(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴；

(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴；

(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴；和

(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2-4a，5-三氮杂-芴。

通式I化合物的制备方法是本发明的目的。除非另有相反的说明，下 列合成方案中所用的取代基和符号具有上述给出的含义。

就R3为羟基烷基的情况而言，可以通过本领域中公知的方法在下列 反应中保护羟基，诸如：例如叔丁基-二甲基甲硅烷基。

合成方案1

可以按照合成方案1通过首先使通式A的7-氮杂-吲哚-2-甲酸酯与α 卤代烷腈(例如2-溴丙腈)在有适宜碱(例如氢化钠)的适宜溶剂(例如DMF) 中反应的方法制备通式II和III的1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类。通式 II的化合物相当于通式I的化合物，其中R2和R4为氢。通式III的化合物 相当于通式I的化合物，其中R2为烷基或烷氧基且R4为氢。

通过在适宜溶剂(例如LiAlH4的THF或乙醚溶液)中与适宜还原剂反 应还原中间体B并使其环化成四氢[2，4a，5]三氮杂-芴II或III。Ra在合成方 案1中为烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。

通式A化合物的制备：

通式A的化合物描述在WO 0044753中，其中R1为氢或卤素，特别 是氯。

可以通过如下与WO 0044753中所述类似的方法得到通式A的化合 物，其中R1如上文所定义，条件是R1不为氢：例如在诸如间-氯过苯甲酸 的二氯甲烷溶液这样适宜的氧化条件下将吡啶氮氧化成N-氧化物并在有 适宜碱、例如六甲基二硅氮烷存在的适宜溶剂、诸如四氢呋喃中用亲核系 统、诸如纯乙酐或苯甲酸溴化物处理。可以任选在该方法中优选使用Boc 基团保护吲哚氮。

还可以通过如下与《合成》(Synthesis)1996，877中所述类似的方法 由N-被护(优选Boc)的3-烷基-2-氨基吡啶类得到通式A的化合物，其中 R1如上文所定义，条件是R1不为卤素：通过用碱、诸如正丁基锂在适宜 溶剂、例如四氢呋喃中进行双脱质子化且随后用草酸二乙酯处理中间体并 在酸性条件下、例如使用盐酸的适宜醇、例如乙醇溶液使所得加合物脱水。

还可以用一种方法合成通式A的化合物，特别是其中R2为烷氧基的 情况下，其中使例如通过2-氨基烟酸乙酯与乙二醛和高氯酸在乙醇中反应 得到的2-(乙氧羰基甲基-氨基)-烟酸乙酯环化成相应的3-羟基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯类，然后用适宜的烷基化试剂在适宜溶剂(例如乙 基碘的四氢呋喃溶液)中使其烷基化。

α卤代烷腈类可以商购自商品来源或例如通过在UV照射和有三苯 膦与适宜催化剂、诸如诸如氯化铜(I)存在的适宜溶剂、例如四氢呋喃中使 丙烯酰腈与溴烷类反应来合成(与《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem. Soc.)1983，105(22)，6719中所述的方法类似)。还可以用一种方法制备α 卤代烷腈类，其中在有适宜溴化试剂、例如N-溴琥珀酰亚胺存在的四氢 呋喃中照射烷氧基乙腈衍生物(与《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1976，14 (17)，2846中所述的方法类似)。在R3为羟甲基的情况中，保护游离OH。

合成方案2

还可以通过一种方法按照合成方案2制备通式II和III的1，2，3，4-四氢 [2，4a，5]三氮杂-芴类：首先使通式A的7-氮杂-吲哚-2-甲酸酯与Boc-氨基 磺酸酯X在有适宜碱(例如叔丁醇钾(potassium tert-butylate)或氢化钠)的适 宜溶剂(例如DMF)中反应、随后用合适的试剂、例如三氟乙酸(TFA)除去 Boc保护基(Boc指的是叔丁氧羰基)且在有碱(例如碳酸钾)下的环合。在该 反应顺序中使与Boc-氨基磺酸酯X上的R3连接的碳原子的立体化学结构 转化(＞90％e.e.)。用合适的还原剂在适宜溶剂(例如LiAlH4的叔丁基甲 基醚溶液或硼烷-二甲硫复合物的THF溶液)中还原中间体酰胺D。Ra在合 成方案2中为烷基，优选低级烷基，优选甲基或乙基。在R3指羟基烷基 的情况中，例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基保护相应的羟基。化合物II和 III如合成方案1中所定义。

例如，可以如下得到通式II和III的手性化合物：

合成方案3

如果在该方法中使用外消旋Boc-氨基磺酸酯X，那么可以通过本领 域中公知的方法、例如通过制备型手性HPLC得到中间体D的对映体。

合成方案4

可以通过使用手性氨基磺酸酯X或通过制备型手性HPLC分离对映 体或通过使用适宜的手性酸进行结晶、分离非对映异构体盐并从这些盐中 分离对映体而得到1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类II和III的对映体。获 得1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类II和III的另一个可选手段包括例如通 过制备型手性HPLC分离前体C的对映体。

合成方案5

按照合成方案5、以被护的邻-碘苯胺类(PG1指的是合适的保护基， 诸如：例如N-甲氧羰基)作为原料通过与适当取代和任选保护的甲醇类(优 选的保护基PG2为甲硅烷基醚类，尤其优选叔丁基-二甲基甲硅烷基)的交 叉偶联反应来制备7-氮杂-吲哚衍生物H。该反应在有适宜催化剂(例如双 -三苯膦钯二氯化物和作为助催化剂的碘化铜(I))存在的适宜溶剂(例如三 乙胺)中进行。用碱(例如LiOH的THF/水溶液)处理中间体E而得到吲哚 衍生物F。在适宜溶剂(例如THF)中脱保护(例如用氟化四丁基铵)后，氧 化所得醇(例如用二氧化锰的二氯甲烷溶液)而得到吲哚衍生物G。用Boc- 氨基磺酸酯X在有适宜碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)存在的适宜溶剂(例如 DMF)中进行烷基化而得到中间体H。在该反应顺序中使与Boc-氨基磺酸 酯X上的R3连接的碳原子的立体化学结构转化(＞90％e.e.)。

另一方面，可以按照合成方案6制备通式H的化合物：

合成方案6

还可以按照合成方案6、以被护邻-碘苯胺类(合适的保护基PG1例如 为N-甲氧羰基)作为原料通过在有适宜催化剂(例如双-三苯膦钯二氯化物 和作为助催化剂的碘化铜(I))存在的适宜溶剂(例如三乙胺)中与炔丙基醇 衍生物反应、随后用碱用碱(例如LiOH的THF/水溶液)处理来制备7-氮杂 -吲哚衍生物H。例如用二氧化锰的二氯甲烷溶液氧化醇中间体而得到吲 哚衍生物G。用Boc-氨基磺酸酯X在有适宜碱(例如氢化钠或叔丁醇钾) 存在的适宜溶剂(例如DMF)中对G进行烷基化而得到中间体H。在该反 应顺序中使与Boc-氨基磺酸酯X中的R3连接的碳原子的立体化学结构转 化(＞90％e.e.)。

合成方案7

如合成方案7中所述，可以通过下列步骤将通式H的中间体进一步 处理成通式II的化合物：除去Boc保护基(例如用三氟乙酸)而得到亚胺中 间体，不进行分离，而用氢化铝锂将其直接还原成II、为差向异构体的可 分离混合物或对其进行直接还原性胺化(例如在适宜溶剂、例如二氯甲烷 中使用三乙酰氧基硼氢化钠、分子筛和乙酸)而得到化合物IV，随后除去 保护基(例如用盐酸的乙酸乙酯溶液)。

合成方案8

可以按照合成方案8以1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴IV为原料引入 各种取代基R2，优选那些不耐受对1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类合成所 述的官能基。为此，例如可以将II上的胺氮保护为氨基甲酸叔丁酯，从 而得到通式IV的化合物。

合成方案9

还可以按照合成方案9中所述、通过两步法由中间体IV制备通式III 的1，2，3，4-四氢[2，4a，5]三氮杂-芴类，其中R2为甲基取代基：其中首先通 过例如Vilsmeier-Haack甲酰化反应且随后在适宜条件下(例如三乙基硅烷 和三氟乙酸的二氯甲烷溶液)还原甲酰基中间体而引入醛部分。在这些条 件下，还可以裂解保护基，例如如果它为氨基甲酸叔丁酯部分。

合成方案10

可以如合成方案10中所述通过用适宜的还原剂在适宜溶剂或溶剂混 合物(例如分别为THF/TFA或NaCNBH3的乙酸溶液)中还原而由通式I的 化合物I或III(与WO 0044753类似)或IV制备通式V的六氢[2，4a，5]三氮 杂-芴衍生物。还可以通过同时还原并使用适宜还原剂在适宜酸性溶剂或 溶剂混合物(例如THF/TFA)中对叔丁氧羰基脱保护而由通式I的化合物I 或III(与WO 0044753类似)制备通式V的化合物。可以如合成方案11中 所示制备通式I的化合物：

合成方案11

还可以如合成方案11中所述由中间体J制备通式Ia的六氢[2，4a，5]三 氮杂-芴衍生物，其中用镁在甲醇中将吲哚部分还原成二氢吲哚-酰胺K， 然后将其在适宜条件(例如LiAlH4，在乙醚中)下还原。

合成方案12

可以选择如合成方案12中所述制备化合物V。用适宜的还原剂(例如 镁的甲醇溶液)还原吲哚中间体L。在有适宜碱、例如氢化钠存在的适宜 溶剂、诸如N，N-二甲基甲酰胺中用烷基化试剂、诸如氨基磺酸酯X使二 氢吲哚衍生物M烷基化。可以通过用酸(例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液)、 随后用碱、例如碳酸钾在甲醇中依次处理中间体N来制备中间体K。用 适宜的还原剂、诸如氢化铝锂在适宜溶剂、诸如四氢呋喃或乙醚中还原中 间体K而得到衍生物V。在R3指羟基烷基的情况中，例如可以用叔丁基- 二甲基甲硅烷基保护相应的羟基。

合成方案13

PG指的是与化学转化相容的保护基，例如T.W.Greene和P.G.M. Wuts在《有机合成中的保护基》(Protective groups in organic synthesis)第 2版309页中所述；优选Boc。

Ra如上文所定义且R7为烷基、芳基、环烷基、烷氧基烷基或芳氧基 烷基。

R5和R6为氢或烷基或R5和R6与它们所连接的N原子连接成环，诸 如吗啉-1-基、吡咯烷基或哌啶基。

可以按照合成方案2和合成方案10的还原法得到通式IX的化合物。

可以以六氢[2，4a，5]三氮杂-芴IX为原料引入各种取代基R1，优选那 些不耐受对六氢[2，4a，5]三氮杂-芴类合成所述的方法的官能基。

处理化合物IX的几个实例突现在合成方案13中。

a)胺衍生物O(例如通过在有碱、例如叔丁醇钠和适宜催化剂、如三 (二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物和R-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘 作为配体存在的适宜溶剂、如甲苯中与二苯酮亚胺的交叉偶联反应并裂解 亚胺官能基(例如用钯/活性炭和甲酸铵的甲醇溶液得到)。可以通过本领域 中公知的方法进一步使胺取代基烷基化或转化成酰胺类或磺酰胺类。在取 代基R5和R6彼此连接成环、例如吗啉的情况中，例如，可以使用乙酸钯 (II)、2，2′-二羟基-1，1′-联萘、叔丁酸钠和吗啉的甲苯溶液引入取代基。

b)酯取代的衍生物P(例如通过溴-锂交换、用二氧化碳冷却锂中间体 并酯化酸)或通过羰基化反应(例如在一氧化碳气体环境中用适宜的催化 剂、例如双(三苯膦)钯(II)氯化物在有碱、如三乙胺存在的适宜醇、如甲醇 或乙醇中得到)，可以将其进一步转化成酰胺类(T)或还原成苄醇类(U)，可 以通过本领域技术人员公知的方法使后者再次烷基化或芳基化。

c)氰基衍生物Q(例如用氰化铜(I)和氰化四乙基铵、作为催化剂的三 (二亚苄基丙酮)二钯(O)和作为配体的1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁作为在二 噁烷中得到)，可以使其进一步还原成苄胺，然后通过本领域技术人员所 公知的方法分别使其烷基化和酰化。

d)α，β-不饱和酯衍生物R(例如通过使用氯化烯丙基钯二聚体作为催 化剂、例如乙酸钠这样的适宜碱和作为配体的和三(邻甲苯基)膦在甲苯中 与丙烯酸乙酯的交叉偶联反应得到)，可以将其进一步衍生成α，β-不饱和酰 胺类或还原成烯丙基醇(W、R7为H)衍生物，可以通过本领域技术人员公 知的方法任选再次使其烷基化。

e)烷基、三氟甲基或环丙基衍生物S(例如，可以通过在有催化剂、 如四(三苯膦)钯(O)和适宜碱、如碳酸钠存在的溶剂混合物、如二甲氧基乙 烷和水中与三甲基环硼氧烷的交叉偶联反应引入甲基。可以通过使中间 IX与例如三氟乙酸酯和碘化铜(I)在适宜溶剂、如1-甲基-2-吡咯烷中反应 引入三氟甲基取代基。例如，可以通过钯催化的(例如四(三苯膦)钯(O))IX 与9-硼二环[3.3.1]壬烷和炔丙基溴的预先形成的复合物在有适宜碱、如氢 氧化钠存在的适宜溶剂、如四氢呋喃中反应引入环丙基取代基。

合成方案14

例如，可以使用酸、诸如三氟乙酸或氯化氢在适宜溶剂、诸如乙酸乙 酯中裂解通式Ic化合物上的保护基而得到通式Id的化合物，其中PG指 的是保护基，优选Boc。

合成方案15

可以通过本领域中公知的方法分别由通式II、III和V的化合物制备 通式Ib和Ia的四-和六氢[2，4a，5]三氮杂-芴类(例如March，《高级有机化 学》(Advanced Organic Chemistry)第4版，411ff、768ff、898ff、900ff、 1212ff页)，例如烷基化反应(例如在碱性条件下使用R4-Br)、曼尼希反应 或酰化反应、随后是还原反应等。

合成方案16

可以按照合成方案16、通过在有适宜碱、例如三乙胺或咪唑存在的 适宜溶剂、例如THF或乙酸乙酯中用亚硫酰氯处理Boc-保护的乙醇胺衍 生物并在适宜溶剂(例如乙酸乙酯)中氧化该中间体(例如用偏过碘酸钠和 氧化钌(IV))来制备Boc-氨基磺酸酯X。如果R3不为氢，那么在该反应顺 序中与R3连接的碳原子的立体化学结构保持不变(e.e.＞97％)。

本发明的另一个目的是提供作为治疗活性物质的通式I化合物。

本发明的另一个目的是提供用于生产用于预防和治疗由与5-HT2受 体、5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亚型、特别是5-HT2C亚型相关的紊乱导致 的疾病的药物的如上所述的通式I的化合物。

同样，本发明的一个目的是提供包括通式I的化合物和治疗惰性载体 的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供用于生产治疗和预防进食障碍疾患 (eating disorders)和肥胖的药物的通式I的化合物。

另外优选的是通式I的化合物在生产用于治疗和预防糖尿病(DM)的 药物中的应用，其中所述的糖尿病包括I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发 性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的 糖尿病)、尿崩症、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵抗。

特别优选的是通式I的化合物在生产用于治疗糖尿病(DM)、I型糖尿 病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型 糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、血糖过多、糖尿病并发症和 胰岛素抵抗的药物中的应用。

本发明的另一个特别优选的目的是提供用于生产治疗II型糖尿病(非 胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))的药物的通式I的化合物。

本发明的一个目的是提供通式I的化合物在生产用于治疗和预防中枢 神经系统疾病、心血管疾病、胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的药物中的 应用。

本发明的目的特别是上述应用，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑 郁症、非典型性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、 社交恐怖症或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、 偏头痛和其它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格 障碍、与年龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、 儿童期精神紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、 药物和酒精成瘾、食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、 神经变性性疾病、脑炎和脑膜炎。

本发明另一个优选的实施方案是通式I化合物的上述应用，其中所述 的心血管疾病是血栓形成。

另外优选的是通式I化合物的上述应用，其中所述的胃肠疾病是胃肠 运动功能障碍。

本发明的另一个目的是按照本文所述的方法制备的通式I的化合物。

本发明的另一个目的是治疗和预防中枢神经系统疾病、心血管疾病、 胃肠病、尿崩症和睡眠呼吸暂停的方法，该方法包括给予有效量的上述通 式I化合物的步骤。

优选的是该方法，其中所述的中枢神经系统疾病选自抑郁症、非典型 性抑郁症、双相性精神障碍、焦虑症、强迫观念与行为疾病、社交恐怖症 或恐慌状态、睡眠障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、偏头痛和其 它与头痛或其它疼痛相关的疾病、升高的颅内压、癫痫、人格障碍、与年 龄相关的行为失常、与痴呆相关的行为失常、器质性精神紊乱、儿童精神 紊乱、攻击行为、与年龄相关的记忆障碍、慢性疲劳综合征、药瘾和酒瘾、 食欲过盛、神经性厌食、月经前期紧张、创伤、中风、神经变性性疾病、 脑炎和脑膜炎。

优选的是治疗和预防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病 (IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病继发 性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相关的 糖尿病)、尿崩症、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的方法，该方 法包括给予有效量的通式I化合物的步骤。

特别优选的是治疗和预防糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性糖 尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾病 继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良相 关的糖尿病)、尿崩症、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的方法， 该方法包括给予有效量的通式I化合物的步骤。

本发明的优选目的是提供治疗和预防进食障碍疾患和肥胖的方法，该 方法包括给予有效量的通式I化合物的步骤。

本发明的优选目的是提供治疗和预防II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖 尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给予有效量的通式I化合物的步骤。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人肥胖的方法，该方法包括给 予治疗有效量的通式I化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别地， 其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的另一个目的是如上所述用于 同时、分别或依次给药的方法。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人II型糖尿病(非胰岛素依赖 性糖尿病(NIDDM))的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物 和治疗有效量的脂酶抑制剂的步骤，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥 利司他。本发明的另一个目的是如上所述用于同时、分别或依次给予通式 I化合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗人糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰 岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型 糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、尿崩症、血糖过多、糖尿病并发症和 胰岛素抵抗的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物和治疗有 效量的脂酶抑制剂的步骤，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。 本发明的另一个目的是提供如上所述用于同时、分别或依次给予通式I化 合物和脂酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个特别优选的目的是提供治疗人糖尿病(DM)、I型糖尿 病(胰岛素依赖性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病 (NIDDM))、胰腺疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型 糖尿病(与营养不良相关的糖尿病)、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵 抗的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化合物和治疗有效量的脂 酶抑制剂的步骤，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。本发明的 另一个目的是提供如上所述用于同时、分别或依次给予通式I化合物和脂 酶抑制剂、特别是奥利司他的方法。

本发明的另一个目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受 脂酶抑制剂治疗的患者的肥胖的药物中的应用，特别地，其中所述的脂酶 抑制剂是奥利司他。

本发明的另一个目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还正接受 脂酶抑制剂治疗的患者的II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)) 的药物中的应用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的另一个优选的目的是通式I化合物在制备用于治疗和预防还 正接受脂酶抑制剂治疗的患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖性 糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺疾 病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不良 相关的糖尿病)、尿崩症、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的药物 中的应用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的另一个特别优选的目的是通式I化合物在制备用于治疗和预 防还正接受脂酶抑制剂治疗的患者糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰岛素依赖 性糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM))、胰腺 疾病继发性糖尿病、与类固醇使用相关的糖尿病、III型糖尿病(与营养不 良相关的糖尿病)、血糖过多、糖尿病并发症和胰岛素抵抗的药物中的应 用，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是奥利司他。

本发明的另一个目的是提供包括通式I的化合物、治疗惰性载体和治 疗有效量的脂酶抑制剂的药物组合物，特别地，其中所述的脂酶抑制剂是 奥利司他。

可以考虑使用的其它联合用药物为包括西布曲明(sibutramine)的联合 用药物。

本发明的另一个优选的目的是提供治疗和/或预防其中血糖浓度下降 是有益的的哺乳动物疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的通式I化 合物的步骤。特别优选的是该应用或方法，其中所述的疾病是涉及血糖升 高的疾病。

可以将通式(I)的化合物用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2受体功能 相关的疾病。这些化合物可以起受体激动剂或拮抗剂的作用。优选这些化 合物可以用于治疗(包括预防性治疗)与5-HT2B和/或5-HT2C受体功能相关 的疾病。优选这些化合物可以用于治疗(包括预防性治疗)需要5-HT2C受体 激动剂的疾病。

本发明的另一个优选的实施方案是通式I化合物的制备方法，该方法 包括下列反应之一：

a)还原通式B的化合物而得到通式Ib的化合物：

其中：R1-R3如权利要求1中所定义，R4指的是氢且Ra指的是烷基， 优选甲基或乙基；优选的还原剂例如是LiALH4，特别是在THF或乙醚中 的；

b)优选例如用LiALH4，特别在叔丁基甲基醚中或硼烷-二甲硫复合 物在THF中还原通式D的化合物而得到通式Ib的化合物：

其中：R1-R3如权利要求1中所定义，其中R4是氢；

c)优选用还原剂在适宜的溶剂或溶剂混合物、例如THF/TFA或 NaCNBH3在乙酸中还原通式Ib的化合物而得到通式Ia的化合物：

其中R1-R4如权利要求1中所定义且其中R4优选指的是氢；

d)优选例如用LiALH4，特别在乙醚或THF中还原通式K的化合物：

其中R1-R4如上述所定义；

e)优选在有酸、诸如三氟乙酸或HCl存在下，在适宜溶剂、诸如乙 酸乙酯中裂解通式Ic化合物上的保护基(PG)而得到通式Id的化合物

其中R1-R3如权利要求1中所定义。优选的保护基(PG)是Boc基团。

本发明另一个优选的方面是如下的中间体：

(4R，10aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-羧酸叔丁 酯；

7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯；

6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯；

6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯；

6-羟基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯；和

6-羟基-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸1-叔丁酯2-乙酯.

可以进行如上所述的反应而得到游离碱或酸加成的盐形式的本发明 化合物。如果作为酸加成的盐得到本发明的化合物，那么可以通过碱化该 酸加成的盐的溶液而得到所述游离碱。相反，如果反应的产物为游离碱， 那么可以按照由碱性化合物制备酸加成的盐的常规步骤通过将该游离碱 溶于适宜的有机溶剂并用酸处理该溶液而得到酸加成的盐、特别是药物上 可接受的酸加成的盐。

可以使用一种或多种药物上可接受的载体按照常规方式配制本发明 的化合物。因此，可以为口服、口含、鼻内、非肠道(例如静脉内、肌内 或皮下)、经皮或直肠给药来配制本发明的活性化合物或将它们配制成适 合于通过吸入或吹入给药的形式。

为了进行口服给药，所述的药物组合物可以采用例如通过常规方式、 使用药物上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊形式，所述的药物上可接受 的赋形剂诸如有：粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙 基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如 硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)； 或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域中众所周知的方法给片 剂包衣。口服给药用液体制剂可以采用例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式 或可以将它们制成在使用前用水或其它适宜载体溶解的干品。可以通过常 规方式、使用药物上可接受的添加剂来制备这类液体制剂，所述的药物上 可接受的添加剂诸如有：悬浮剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食 用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油酯 类或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨 酸)。

为了进行口含给药，所述的组合物可以采用按照常规方式配制的片剂 或锭剂形式。

可以将本发明的活性化合物配制成可以通过注射、包括使用常用的导 管插入或输注给药的非肠道用形式。可以将注射剂制成添加防腐剂的单位 剂型，例如安瓿或多剂量容器。这些组合物可以采用诸如溶于油或含水载 体的混悬剂、溶液或乳剂这类形式且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和/或 分散剂这样的配制剂。

另一方面，所述的活性组分可以是在使用前用适宜载体、例如无菌无 致热源的水再溶解的粉末形式。

还可以将本发明的活性化合物配制成例如含有常用栓剂基质、诸如可 可脂或其它甘油酯类的直肠用组合物，诸如栓剂或滞留型灌肠剂。

为了鼻内给药或通过吸入给药，便利的是以溶液或混悬液形式从通过 患者挤压或泵出的泵喷射容器或作为气溶胶喷雾剂从加压容器或雾化吸 入器转运本发明的活性化合物，在这些喷射容器或加压容器或雾化吸入器 中使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、 二氧化碳或其它合适的气体。就加压气溶胶而言，可以通过安装可转运计 量的用量的阀来确定单位剂量。加压容器或雾化吸入器可以含有活性化合 物的溶液或混悬液。可以配制含有本发明化合物和诸如乳糖或淀粉这样适 宜粉末基质的用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)。

建议的对平均体重的成年人口服、非肠道或口含给药用于治疗上述涉 及的疾病(例如肥胖)的本发明活性化合物的剂量为0.1-500mg活性组分/ 单位剂量，例如，可以将其每天给药1-4次。

现在参照下面的实施例来具体描述本发明。应理解实施例仅是用来举 例说明本发明且可以进行具体的改进而不会脱离本发明的范围。

                         试验步骤

1.与5-羟色胺受体结合

在体外通过标准方法测定通式(I)化合物与5-羟色胺受体的结合。按照 下文给出的试验研究制剂。

方法(a)：为了测定与5-HT2C受体的结合，用[3H]-5-HT放射性标记5- HT2C受体。按照D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman在《欧洲药理学杂志》 (European J.Pharmacol.)，1985，118，13-23中所述的步骤测定所述化合物 在CHO细胞系中对5-HT2C受体的亲合力。

方法(b)：为了测定与5-HT2B受体的结合，用[3H]-5-HT放射性标记 5-HT2B受体。按照K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert在《FEBS 通讯》(FEBSLett.)，1994，342，85-90中所述的步骤测定所述化合物在 CHO细胞系中对5-HT2B受体的亲合力。

方法(c)：为了测定与5-HT2A受体的结合，用[125I]-5-DOI放射性标记 5-HT2A受体。按照D.J.McKenna和S.J.Peroutka在《神经科学杂志》(J. Neurosci.)，1989，9，3482-90中所述的步骤测定所述化合物在CHO细胞系 中对5-HT2A受体的亲合力。

由此测定的实施例化合物活性如表1中所示。

表1     化合物     方法(a)     Ki(2C)     方法(b)     Ki(2B)     方法(c)     Ki(2A)     实施例7     8.1nM     136.9nM     229.0nM     实施例9     16.5nM     270.8nM     212.1nM     实施例20     5.1nM     108.0nM     177.8nM

如上所述的的优选的通式I化合物具有的Ki(2C)值低于10000nM； 尤其优选的化合物具有的Ki(2C)值低于1000nM；特别优选的化合物具有 的Ki(2C)值低于100nM.。最优选的化合物具有的Ki(2C)值低于30nM。

2.功能活性

使用荧光成像平板读出器(FLIPR)检测通式(I)化合物的功能活性。对 表达人5-HT2C或人5-HT2A受体的CHO细胞进行计数并在测试前一天铺 入标准96孔微量滴定板而得到成片单层细胞。然后加入钙敏感性染料 Fluo-3-AM给细胞染色。使用自动细胞洗涤器除去未混入的染料而得到总 体积为100uL/孔的试验缓冲液(含有20mM Hepes和2.5mM丙磺舒的 Hanks平衡盐溶液)。在荧光测定过程中以70uL/秒的速率向FLIPR 96孔 平板的各孔中加入药物(溶于50ul所述试验缓冲液)。在1秒的间隔取测定 值并测定最大荧光信号(在加入药物后约10-15秒)且与由10μM 5-HT产生 的响应对比(定义为100％)，被表示为响应百分数(相对效力)。剂量响应曲 线用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)构建。

表2   化合物     h5-HT2C     h5-HT2A     EC50     [nM]     相对效率     [％]     EC50     [nM]     相对效率     [％]   实施例7     19.2     99.4     342.8     21.6   实施例9     85.4     91.4     643.6     29.6   实施例20     7.6     93.3     11.1     12.0

通式(I)的化合物在10,000-0.01nM的范围内对h5-HT2c受体具有活 性。

如上所述的优选的通式I化合物在低于10000nM时对h5-HT2c受体 具有活性；尤其优选的化合物在低于1000nM时对h5-HT2c受体具有活 性；特别优选的化合物在低于100nM时对h5-HT2c受体具有活性。最优 选的化合物在低于30nM时对h5-HT2c受体具有活性。

3.进食行为的调节

通过记录食物剥夺的动物中的消耗的食物量来评价通式(1)化合物调 节进食行为的能力的体内活性。

训练大鼠每天获得食物2小时并被剥夺食物22小时。当按照该方案 训练它们时，每天2小时的取食期中摄取的食物量在各天中均一致。

为了测试5-HT2C受体激动剂减少摄食量的能力，使用8只动物进行 交叉研究。使大鼠各自圈在底部上带有栅格的有机玻璃箱内并将纸置于笼 底下以收集溢出物。将装有预称重量食物的食物分配器(becher)给予它们2 小时。在食物摄取期结束时，使大鼠返回到它们的笼中。开始实验前给每 只大鼠称重并记录2小时摄食期过程中消耗的食物量。在2小时摄食期前 60分钟口服给予不同剂量的测试化合物或载体。本实验中包括阳性对照 西布曲明。

使用带有重复测定的Anova分析，随后进行posthoc检验Student Neumann-Keuls。与盐水处理的大鼠相比*P＜0.05。

将最低有效剂量(m.e.d.)定义为使摄食产生具有统计学意义的减少的 最低剂量。所选择的特别优选的通式I化合物的最低有效剂量为30mg/kg 口服和以下。

                        实施例

                         实施例1

(R)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

向0.3g(1.3mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮 溶于20ml叔丁基甲基醚所得到的溶液中加入0.20g(5.1mmol)氢化铝锂 并将该混悬液加热至回流状态下1小时且冷却至室温。将该反应混合物倾 入20ml饱和酒石酸钠钾水溶液并用dicalite speed plus过滤。用乙酸乙酯 将滤液提取四次。用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并过滤。通过 使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯 化粗产物。将无色油状物(81％)溶于乙酸乙酯并加入0.6ml 2M盐酸的乙 酸乙酯溶液。将所得混悬液在0℃下搅拌15分钟并过滤；用乙酸乙酯洗 涤滤饼并在高度真空中干燥。

ISP-MS：m/e＝222.2([M+H+])

元素分析：C11H13Cl2N3(258.152)

计算值#：C 51.37 H 5.31 N 15.35 Cl 25.90

测定值：C 51.10 H 5.13 N 15.40 Cl 25.81

#：使用1mole C11H13Cl2N3和0.18moleC4H8O2计算

                             中间体

a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲 酸乙酯

将3.0g(13.3mmol)6-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯溶于70ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液冷却至0℃并加入1.58g(14.0mmol)叔丁 醇钾。30分钟后，一次加入3.49g(14.7mmol)(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3] 噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯。除去冷却浴并在1.5小时后，将该反应混合物倾 入100ml 10％柠檬酸水溶液。分离各层并用乙酸乙酯将水相提取三次。用 水将合并的有机相洗涤四次、用盐水洗涤一次且然后用硫酸镁干燥。过滤 后，用旋转蒸发器除去溶剂并通过使用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1，然后5∶1) 作为洗脱剂的硅胶急骤色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到产物， 为黄色油状物(98.0％)。

ISP-MS：m/e＝382.3([M+H+])

b)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

将6.70g(17.5mmol)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-6-氯-1H- 吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯溶于80ml二氯甲烷所得到的溶液冷却至0 ℃并在4分钟内加入27ml(0.35mol)三氟乙酸。除去冷却浴并在1小时后， 用旋转蒸发器除去挥发性成分。将残余物溶于40ml甲醇并加入9.70 g(70.2mmol)碳酸钾。在搅拌2.5小时后，用水和乙酸乙酯稀释该反应混 合物并分离各相。用乙酸乙酯将水相提取三次。用盐水洗涤合并的有机层， 用硫酸镁干燥并过滤。蒸发后，将残余物溶于50ml叔丁基甲基醚，此时 产物开始沉淀。通过过滤收集固体、用20ml的叔丁基甲基醚洗涤并在高 度真空中干燥而得到产物，为淡黄色粉末。通过使用乙酸乙酯作为洗脱剂 的硅胶急骤色谱法(0.032-0.063mm)纯化浓母液而又得到一批产物(总计 86.6％)。

EI-MS：m/e＝235.2([M+H+])

                              实施例2

(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

将0.50g(1.54mmol)(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液冷却至0℃并用2.5 ml(3.72g，32.7mmol)三氟乙酸处理。除去冷却浴并在室温下1小时后，用 旋转蒸发器除去挥发性成分并通过使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(9∶1∶0.1)作为 洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物。将由此获得的游离碱 溶于8ml乙酸乙酯并用0.85ml的2M盐酸的乙酸乙酯溶液处理。1小时 后，过滤所得混悬液；将滤饼在高度真空中干燥而得到产物，为无色晶体 (55.5％)。

EI-MS：m/e＝224.2([M+H+])

元素分析：C11H14ClN3.HCl(266.731)

计算值#：C 49.67 H 5.83 N 15.31 Cl 28.16

测定值：C 49.87 H 5.82 N 15.27 Cl 28.36

#：使用1mole C11H14ClN3(HCl)1.18和0.088mole C4H8O2和3.59％水计算

                             中间体

a)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向1.94g(8.75mol)(R)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴溶于 20ml二氯甲烷所得到的溶液中依次加入2.3g(10.5mmol)二碳酸二叔丁酯 和53.5mg(0.44mmol)N，N-二甲氨基吡啶。3小时后，用旋转蒸发器除去 溶剂并通过使用正己烷∶乙酸乙酯(7∶1)为洗脱剂的硅胶色谱法 (0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所需化合物，为黄色油状物(97.6％)。

ISP-MS：m/e＝322.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-氯-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向0.65g(2.0mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 甲酸叔丁酯溶于10ml乙酸所得到的溶液中加入0.64g(10.1mmol)氰基硼 氢化钠。3小时后，将该反应混合物倾入10％碳酸钠水溶液并用乙酸乙酯 提取。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用正己烷∶ 乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得 到所需化合物，为无色油状物(65.7％)。

ISP-MS：m/e＝324.3([M+H+])

                           实施例3

a)(4R，9aS)-6-氯-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

向1.0g(4.27mmol)(R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1- 酮(实施例1，中间体b)溶于30ml甲醇所得到的溶液中加入0.62g(25.5 mmol)镁粉。几分钟后开始产生气体。用冷却浴使温度保持在环境温度下。 2.5小时后，将该反应混合物倾入60ml 1N盐酸、冰和90ml pH7缓冲液 的混合物且用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤有机相、用硫酸镁干燥并过 滤。蒸发溶剂后，将剩余的淡棕色油状物(350mg)溶于20ml叔丁基甲基 醚，0.25g(6.60mmol)。向该溶液中加入氢化铝锂并将该反应混合物加热 至回流状态下1小时。除去油浴并将该混合物冷却至室温。将该混悬液倾 入7ml饱和酒石酸钠钾水溶液并用代卡利特加速(dicalite speed plus)过 滤。用乙酸乙酯将滤液提取两次。用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干 燥并过滤。通过使用二氯甲烷∶甲醇(49∶1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法 (0.032-0.063mm)纯化粗产物。将无色油状物(28mg)溶于2ml乙酸乙酯并 加入0.1ml的2M盐酸的乙酸乙酯溶液。将所得混悬液在0℃下搅拌45 分钟并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼并在高度真空中干燥而得到所需化合 物，为无色粉末(2.1％)。

ISP-MS：m/e＝224.1([M+H+])

                          实施例4

(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例1类似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三 氮杂-芴-1-酮制备该化合物。

淡黄色晶体(45.4％)。

ISP-MS：m/e＝266.2([M+H+])

                          中间体

a)吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

向80.9g(0.43mol)1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯溶于1800ml乙 腈所得到的溶液中加入111.4g(0.51mol)二碳酸二叔丁酯，随后加入2.60g (0.02mol)4-二甲氨基吡啶。1小时后，用旋转蒸发器除去溶剂并通过残余 物使用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的硅胶闪蒸塔色谱法 (0.032-0.063mm)纯化残余物而得到产物，为黄色油状物(96.6％)。

ISP-MS：m/e＝291.2([M+H+])

b)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

向88.7g(0.31mol)吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯溶 于1600ml二氯甲烷所得到的溶液中加入150.5g(0.61mol)3-氯过苯甲 酸。7小时后，再加入150.5g(0.61mol)3-氯过苯甲酸。24小时后，将该 反应混合物倾入960ml饱和碳酸钾水溶液。加入水和二氯甲烷(1750ml，1∶ 1)，5分钟后，分离水相并用二氯甲烷提取三次，每次900ml。用1000ml 水和1000ml盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并过滤。用旋转蒸发 器除去溶剂，直到白色混悬液形成为止。加入150ml部分的叔丁基甲基 醚并过滤该混悬液。用70ml叔丁基甲基醚洗涤滤饼并在高度真空中干燥 而得到所需产物，为白色固体(59.5％)。

EI-MS：m/e＝306.2([M])

c)6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯

在1小时内向30.0g(0.098mol)7-氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1- 叔丁酯2-乙酯溶于甲苯所得到的混悬液中同时加入20.5ml(15.8g，0.098 mol)六甲基二硅氮烷溶于420ml甲苯所得到的溶液和29.4ml(45.3g，0.24 mol)苯甲酰基溴溶于420ml甲苯所得到的溶液。再经过1小时后，将该 反应混合物倾入400ml 10％碳酸钠水溶液并分离各相。用500ml乙酸乙 酯将水相提取两次并用600ml碳酸钠水溶液和盐水将合并的有机层洗涤 两次。过滤并除去溶剂后，通过使用正己烷∶乙酸乙酯(24∶1 then 19∶1)作 为洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到产物，为无色 固体(50.9％)。

ISP-MS：m/e＝371.1([M+H+])

d)6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯

向18.4g(0.05mol)6-溴-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-乙 酯溶于165ml二氯甲烷所得到的溶液冷却至0℃且然后在5分钟内加入 38.0ml三氟乙酸。除去冷却浴并在室温下2小时后，将该反应混合物倾 入500ml饱和碳酸氢钠水溶液。用150ml二氯甲烷将有机层提取三次。 用200ml盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶剂并在 高度真空中干燥残余物而得到12.0g(95.5％)的所需产物，为无色固体。

ISP-MS：m/e＝269.2([M+H+])

e)(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3b]吡啶-2-甲 酸乙酯

按照与实施例1中间体a)类似的方式由6-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2- 甲酸乙酯、叔丁醇钾和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁 酯制备该化合物。

黄色树胶(93.2％)。

ISP-MS：m/e＝426.3([M+H+])

f)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

按照与实施例1中间体b)类似的方式由(R)-6-溴-1-(2-叔丁氧羰基氨基 -1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯制备该化合物。 无色固体(73.6％)。

ISP-MS：m/e＝282.0([M+H+])

                         实施例5

(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡棕色固体(37.1％)。

ISP-MS：268.2([M+H+])

元素分析：C11H15BrClN3(304.619)

计算值：C 43.37 H 4.96 N 13.79 Cl 11.64 Br 26.23

测定值#)：C  43.28 H 4.98 N 13.45 Cl 11.67 Br 26.00

#)：使用0.51％水计算

                            中间体

a)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例2中间体a)类似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4-四氢 -2，4a，5-三氮杂-芴、4-(二甲氨基)吡啶和二碳酸二叔丁酯制备该化合物。 淡黄色泡沫(97.3％)。

ISP-MS：m/e＝366.1([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例2中间体b)类似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯和氰基硼氢化钠制备该化合物。 无色固体(82.5％)。

ISP-MS：m/e＝370.3([M+H+])

                             实施例6

(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

无色固体(77.8％)。

ISP-MS：m/e＝270.2([M+H+])

元素分析：C11H15BrClN3(304.619)

计算值#)：C 43.55 H 5.01 N 13.73 Cl 11.59 Br 26.12

测定值：C 43.37 H 4.85 N 13.57 Cl 11.57 Br 25.87

#)：使用1mole C11H15BrClN3和0.0154moleC6H14和0.07％水计算

                           中间体

(4R，9aS)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例2中间体b)类似的方式由(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯和氰基硼氢化钠制备该化合物。 无色固体(6.2％)。

ISP-MS：m/e＝370.3([M+H+])

                              实施例7

(R)-4，6-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色固体(57.0％)。

ISP-MS：m/e＝204.2([M+H+])

                             中间体

(R)-4，6-二甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向0.20g(0.55mmol)(R)-6-溴-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体a)溶于10ml 1，2-二甲氧基乙烷所得到的 溶液中加入63mg(55umol)四(三苯膦)钯。30分钟后，加入5ml饱和碳酸 钠水溶液和0.09ml(0.65mmol)1M三甲基环硼氧烷的THF溶液并将所得 混悬液加热至回流状态下5小时。将该反应混合物冷却至室温、倾入20ml 1M氢氧化钠水溶液并用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层、 用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)作为洗脱剂 的硅胶闪蒸塔色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所需产物，为黄 色固体(71.1％)。

ISP-MS：m/e＝302.3([M+H+])

                              实施例8

(4R，9aR)-4，6-二甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色固体(75.9％)。

ISP-MS：m/e＝204.2([M+H+])

                               中间体

(4R，9aR)-4，6-二甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向19.5g(0.053mol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于800ml 1，2-二甲氧基乙烷 所得到的溶液中加入12.2g(0.01mol)四(三苯膦)钯(O)并将该混悬液在室 温下搅拌30分钟。加入水(400ml)、16.8g(0.16mol)碳酸钠和13.3g(0.10 mol)三甲基环氧硼烷并将该反应混合物加热至回流且在回流状态下搅拌3 小时。将该混悬液倾入10％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯并分离各相。用盐 水洗涤有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用正己烷∶乙酸乙酯 (4∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所述化 合物，为淡黄色油状物(52.6％)。

ISP-MS：m/e＝304.3([M+H+])

                                    实施例9

(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

灰白色固体(94.5％)。

ISP-MS：m/e＝218.3([M+H+])

                                    中间体

(4R，9aR)-6-乙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向0.70g(1.90mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于14ml N，N-二甲基甲酰胺 所得到的溶液中加入73.0mg[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)且在 15分钟后，加入4.8ml的1M三乙基硼烷的THF溶液和0.79g(5.70mmol) 碳酸钾。4小时后，再加入2.4ml三乙基硼烷溶液并将该反应混合物在65 ℃下搅拌过夜。将该混合物冷却至室温并将该混悬液倾入水且用乙酸乙酯 提取两次。用盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过 使用叔丁基甲基醚∶正己烷(1∶4)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法(0.032-0.063 mm)纯化粗产物而得到产物，为无色油状物(89.5％)。

ISP-MS：m/e＝3 18.4([M+H+])

                                  实施例10

(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡棕色固体(73.0％)。

ISP-MS：m/e＝258.2([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔 丁酯

向0.8g(2.17mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于12ml 1-甲基-2-吡咯烷酮 所得到的溶液中加入2.36g(17.4mmol)三氟乙酸钠。在溶液形成后，加入 1.65g(8.7mmol)碘化酮并将该反应混合物加热至180℃下2小时。将该混 合物冷却至室温，加入乙酸乙酯和水并将该混悬液通过代卡利特加速 (dicalite speed plus)床过滤。分离各相，用乙酸乙酯洗涤水层并用盐水 洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用叔丁基甲基醚∶ 正己烷(1∶5)作为洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到 所需化合物，为无色油状物(27.7％)。

ISP-MS：m/e＝358.3([M+H+])

                             实施例11

(4R，9aR)-6-环丙基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-环丙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡棕色固体(62.0％)。

ISP-MS：m/e＝230.3([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-6-环丙基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

将150.0mg(1.23mmol)9-硼二环[3.3.1]壬烷和47μl(0.62mmol)炔丙 基溴溶于1ml四氢呋喃所得到的混悬液加热至回流状态下2小时。将该 混合物冷却至室温，然后加入0.61ml(1.83mmol)脱气的3M氢氧化钠溶 液且在1小时后，加入0.20g(0.54mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)和19.0mg四 (三苯膦)钯溶于1ml四氢呋喃所得到的混合物。将该混合物加热至回流状 态下16小时，然后冷却至室温并倾入水和乙酸乙酯，分离各相。用乙酸 乙酯将水相提取三次并用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层、 用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用正己烷作为洗脱剂的硅胶色谱法 (0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所需产物，为无色油状物(35.2％)。

ISP-MS：m/e＝330.4([M+H+])

                            实施例12

(4R，9aR)-3-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙烯酸乙酯；

                            盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。 黄色固体(66.5％)。

ISP-MS：m/e＝288.3([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-6-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯

向1.0g(2.71mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)和0.36ml(3.25mmol)丙烯酸乙 酯溶于30ml甲苯所得到的溶液中加入0.67g(8.15mmol)乙酸钠、82.6mg (0.27mmol)三(邻甲苯基)膦和0.04mg(0.1mmol)烯丙基氯化钯二聚体。将 该反应混合物在回流状态下加热20小时，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液 并用乙酸乙酯提取。用10％柠檬酸水溶液和盐水洗涤有机相，用硫酸镁干 燥、过滤并蒸发。通过使用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作为洗脱剂的硅胶柱色 谱法(0.032-0.063mm)纯化粗产物而得到所需化合物，为黄色固体(91.2％)。

ISP-MS：m/e＝388.3([M+H+])

                          实施例13

(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。 淡棕色油状物(90.5％)。

ISP-MS：m/e＝262.3([M+H+])

                               中间体

a)(4R，9aR)-6-(3-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸 叔丁酯

向245.0mg(0.63mmol)(4R，9aR)-6-(2-乙氧羰基-乙烯基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例12，中间体)溶于 10ml乙醚所得到的溶液中加入50.0mg(1.32mmol)氢化铝锂。2小时后， 将该反应混合物倾入饱和酒石酸钠钾水溶液和乙酸乙酯，然后通过短代卡 利特加速(dicalite speed plus)垫过滤。用乙酸乙酯将水相提取四次并用 盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用乙酸乙酯∶ 正己烷作为洗脱剂硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所述化 合物，为无色固体(50.5％)。

ISP-MS：m/e＝348.6([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-(3-甲氧基-丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-甲酸叔丁酯

将160.0mg(0.46mmol)(4R，9aR)-6-(3-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于4ml四氢呋喃所得到的溶液冷却 至0℃并用24.0mg(0.51mmol，60％矿物油混悬液)氢化钠处理。30分钟 后，加入32ul(0.51mmol)甲基碘并除去冷却浴。6小时后，再加入0.64ul (1.02mmol)甲基碘并将该反应体系搅拌过夜。将该反应混合物倾入水并 用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并 用旋转蒸发器浓缩。通过使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)作为洗脱剂的硅胶 色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所需化合物，为无色油状物 (73.9％)。

ISP-MS：m/e＝362.4([M+H+])

                             实施例14

(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-腈；盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-氰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色固体(62.3％)。

ISP-MS：m/e＝215.4([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-6-氰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向0.20g(0.54mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于5ml二噁烷所得到的溶 液中加入195.0mg(2.17mmol)氰化铜(I)、22.5mg(22Zmol)三(二亚苄基丙 酮)二钯(O)、48.2mg(8711mol)1，1′-双(二苯基膦基)芴和0.13g(0.81mmol) 氰化四乙基铵并将该混悬液加热至回流且搅拌1.5小时，将该混合物冷却 至室温、过滤并用饱和碳酸氢钠水溶液、10％柠檬酸水溶液、盐水依次洗 涤滤液，用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。立即通过硅胶闪蒸塔色谱法 (0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所需化合物，为无色泡沫(98.4％)。

ISP-MS：m/e＝315.3([M+H+])

                             实施例15

(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；

                            盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。 淡黄色晶体(89.6％)。

ISP-MS：m/e＝274.4([M+H+])

                               中间体

a)(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2，6-二甲酸2-叔丁酯 6-甲酯

向6.0g(16.3mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于60ml甲醇所得到的溶液 中加入0.57g(0.8mmol)和3.4ml(2.5g，24.4mmol)三乙胺并将该反应混合 物在80℃下和40巴的一氧化碳气体环境中搅拌24小时。将该混悬液冷 却至室温、倾入水、乙酸乙酯和盐水的混合物并进一步用部分乙酸乙酯提 取。分离合并的有机层、用硫酸镁干燥并过滤。通过硅胶色谱法 (0.032-0.063mm)纯化残余物而得到产物，为淡黄色泡沫(74.4％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸 叔丁酯

将4.2g(12.1mmol)(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2，6-二甲酸2-叔丁酯6-甲酯溶于100 ml四氢呋喃所得到的溶液冷却至0 ℃并逐滴用48.4ml二异丁基氢化锂(48.4mmol；1M THF溶液)处理。除 去冷却浴并在室温下1小时后，用10％酒石酸钠钾水溶液使该反应骤停并 加入乙酸乙酯。通过代卡利特加速(dicalite speed plus)床过滤该两相系 统；用乙酸乙酯提取滤液并用硫酸镁干燥有机相。过滤并蒸发后，通过使 用乙酸乙酯作为洗脱剂硅胶色谱法(0.032-0.062mm)纯化残余物而得到所 需产物，为淡黄色泡沫(67.3％)。

ISP-MS：m/e＝320.4([M+H+])

c)(4R，9aR)-6-环丙基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯

向1.2g(37.6mmol)(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于30ml N，N-二甲基甲酰胺所得到 的溶液中加入0.18g(41.4mmol)氢化钠。30分钟后，加入0.72ml(1.01g， 75.2mmol)(溴甲基)环丙烷并将该反应体系搅拌3小时。将该反应混合物 倾入10％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥、 过滤并蒸发。通过使用乙酸乙酯∶正己烷梯度(1∶1-100∶0)作为洗脱剂的 硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到所述化合物，为淡黄色油 状物(67.1％)。

ISP-MS：m/e＝374.5([M+H+])

                                 实施例16

(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂

                                 -芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

EI-MS：m/e＝278.3([M+H+])

                                中间体

(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例15中间体c)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和2-溴乙基甲基 醚制备该化合物。

无色油状物(33.8％)。

ISP-MS：m/e＝378.5([M+H+])

                               实施例17

(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(95.3％)。

ISP-MS：m/e＝234.4([M+H+])

                               中间体

(4R，9aR)-6-甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸

                              叔丁酯

按照与实施例15中间体c)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯和甲基碘制备该化合物。 淡黄色油状物(75.8％)。

ISP-MS：m/e＝334.4([M+H+])

                           实施例18

(R)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐1∶1.45

按照与实施例2类似的方式由(R)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。 无色固体(51.7％)。

EI-MS：m/e＝189.2([M])

元素分析：C11H14ClN3(242.130)

计算值：C 54.57 H 6.85 N 17.36 Cl 21.23

测定值*)：C 54.63 H 6.61 N 17.41 Cl 21.38

#)：使用0.48％水计算

                            中间体

a)(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙 酯

按照与实施例1中间体a)类似的方式由1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸 乙酯、叔丁醇钾和(S)-5-甲基-2，2-二氧代-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯制 备该化合物。

黄色油状物(100％)。

ISP-MS：m/e＝348.4([M+H+])

b)(R)-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂-芴-1-酮

按照与实施例1中间体b)类似的方式由(R)-1-(2-叔丁氧羰基氨基-1- 甲基-乙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯制备该化合物。 无色固体(70.2％)。

EI-MS：m/e＝201.1([M])

(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例1类似的方式由(R)-4-甲基-3，4-二氢-2H-2，4a，5-三氮杂- 芴-1-酮制备该化合物。

淡黄色油状物(79％)。

ISP-MS：m/e＝188.3([M+H+])

d)(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例2中间体a)类似的方式由(R)-4-甲基-1，2，3，4-四氢 -2，4a，5-三氮杂-芴、4-(二甲氨基)吡啶和二碳酸二叔丁酯制备该化合物。 黄色油状物(96.1％)。

EI-MS：m/e＝287.3([M])

e)(R)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例2中间体b)类似方式由(R)-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯和氰基硼氢化钠制备该化合物。

淡棕色油状物(83.4％)。

ISP-MS：m/e＝290.3([M+H+])

                             实施例19

(4R，9aR)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基胺

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-氨基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

白色泡沫(78.2％)。

EI-MS：m/e＝205.2([M+H+])

                             中间体

a)(4R，9aR)-6-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯

将由0.20g(0.54mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、91μl(0.54mmol)二苯酮亚胺、73.0mg(0.76mmol) 叔丁醇钠、5.6mg(0.01mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物和10.1mg (0.02mmol)R-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联二萘溶于3ml甲苯组成的混 合物在回流状态下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温、倾入10％ 碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提取两次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫 酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1)作为洗脱剂的硅 胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而得到产物，为黄色泡沫(94.3％)。

ISP-MS：m/e＝469.3([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-氨基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

向0.23g(0.49mmol)(4R，9aR)-6-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于2.5ml甲醇所得到的溶液中 加入0.46g(7.4mmol)甲酸铵和104mg(0.05mmol)5％钯/活性炭并将该混 悬液在60℃从搅拌1小时。将冷却的反应混合物通过短代卡利特加速 (dicalite speed plus)床过滤、用10％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤、用硫 酸镁干燥、过滤并蒸发。通过硅胶色谱法(0.032-0.063mm)纯化残余物而 得到产物，为无色油状物(58.9％)。

ISP-MS：m/e＝305.3([M+H+])

                          实施例20

(R)-6-氯-4，9-二甲基-1，2，3，4-四氢-2，4a，5-三氮杂-芴；盐酸盐

将0.25g(0.71mmol)(R)-6-氯-9-甲酰基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液冷却至0℃。加 入三氟乙酸(5.0ml)并在5分钟后加入0.68ml(4.30mmol)三乙基硅烷。除 去冷却浴并在室温下7小时后，将该溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液并用二 氯甲烷提取四次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。 通过使用二氯甲烷∶甲醇∶氨(49∶1∶0.1)作为洗脱剂的硅胶色谱法 (0.032-0.063mm)纯化残余物。将所得油状物溶于5ml乙酸乙酯并用0.22 ml的2.1M盐酸的乙酸乙酯溶液逐滴处理。过滤该混悬液；用乙酸乙酯洗 涤滤饼并在高度真空中干燥而得到所述化合物，为无色固体(69.4％)。

ISP-MS：m/e＝236.2([M+H+])

元素分析：C12H15Cl2N3(272.179)

计算值：C 52.95 H 5.56 N 15.44 Cl 26.05

测定值*)：C 53.20 H 5.71 N 15.19 Cl 25.82

#)：使用0.46％水计算

                            中间体

(R)-6-氯-9-甲酰基-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

将N，N-二甲基甲酰胺(10ml)冷却至1℃并用5.1ml磷酰氯(56.0mmol) 逐滴处理。在添加完成后，将温度再次冷却至1℃并加入1.0g(3.11mmol) (R)-6-氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例2，中 间体a)溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液。除去冷却浴并在室温 下1.5小时后，将该反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯提 取三次。用水和盐水洗涤合并的有机相、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通 过使用乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)作为洗脱剂的硅胶色谱法(0.032-0.063mm) 纯化残余物而得到所需化合物，为黄色泡沫(55.2％)。

ISP-MS：m/e＝350.3([M+H+])

                             实施例21

(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

无色油状物(93.7％)。

ISP-MS：m/e＝296.4([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

向3.0g(8.15mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于30ml甲苯所得到的溶液 中加入0.20g(0.29mmol)(S)-(-)-2，2′-双(二-对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和 0.12g(0.12mmol)二-钯-三(二亚苄基丙酮)氯仿复合物。30分钟后，加入 1.0ml(1.06g，9.80mmol)苄醇和0.70g(16.0mmol)氢化钠(55-65％的油分 散液)并将该反应混合物在70℃下搅拌3.5小时。在冷却至室温后，将该 反应混合物倾倒在10％碳酸钠水溶液上并用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗 涤合并的有机相、用硫酸镁干燥并过滤。在蒸发挥发性成分后，对残余 物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(1∶4)用作洗脱剂。

黄色油状物(62.0％)。

ISP-MS：m/e＝396.4([M+H+])

                              实施例22

(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

无色固体(95.4％)。

ISP-MS：m/e＝220.4([M+H+])

                              中间体

a)(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

向3.90g(9.86mmol)(4R，9aR)-6-苄氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例21，中间体)溶于30ml甲醇∶乙 酸乙酯(1∶1 v/v)所得到的溶液中加入0.20g 10％钯/活性炭并使该反应体 系在大气压下氢化2小时。用代卡利特加速(dicalite speed plus)过滤后， 蒸发滤液并对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正己烷 (1∶1)用作洗脱剂，从而得到所需化合物，为无色泡沫(82.0％)。

ISP-MS：m/e＝306.4([M+H])

b)(4R，9aR)-6-甲氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔 丁酯

向0.25g(0.82mmol)(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的 溶液中加入40mg(0.90mmol)氢化钠(55-65％油的分散液)。30分钟后，加 入0.10ml(0.23g，1.64mmol)甲基碘。1小时后，将该反应混合物倾倒在水 上并用乙酸乙酯提取三次。用水、然后用盐水将有机层洗涤两次并用硫酸 镁干燥。在过滤并蒸发溶剂后，通过硅胶柱色谱法纯化产物(0.032-0.063 mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(1∶5)用作洗脱剂。

无色油状物(80.3％)。

ISP-MS：m/e＝320.4([M+H+])

                              实施例23

(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(87.8％)。

ISP-MS：m/e＝234.4([M+H+])

                               中间体

(4R，9aR)-6-乙氧基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁

                                酯

按照与实施例22中间体b)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和乙基溴制备该 化合物。

无色油状物(64.6％)。

ISP-MS：m/e＝334.3([M+H+])

                               实施例24

(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基氧基)-乙醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡棕色固体(84.1％)。

ISP-MS：m/e＝250.3([M+H+])

                                 中间体

(4R，9aR)-6-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-

                              甲酸叔丁酯

按照与实施例22中间体b)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和2-溴乙醇制备 该化合物。

无色油状物(48.9％)。

ISP-MS：m/e＝350.5([M+H+])

                               实施例25

(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡棕色油状物(97.3％)。

ISP-MS：m/e＝264.3([M+H+])

                                 中间体

(4R，9aR)-6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-甲酸叔丁酯

按照与实施例22中间体b)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和2-溴乙基甲基 醚制备该化合物。

无色油状物(72.3％)。

ISP-MS：m/e＝364.3([M+H+])

                                 实施例26

(4R，9aR)-6-环丁基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-环丁基甲氧基甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

黄色油状物(78.8％)。

ISP-MS：m/e＝288.3([M+H+])

                                中间体

(4R，9aR)-6-环丁基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

                            -2-甲酸叔丁酯

按照与实施例15中间体c)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和(溴甲基)环丁 烷制备该化合物。

淡黄色油状物(16.2％)。

ISP-MS：m/e＝388.4([M+H+])

                                实施例27

(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

黄色油状物(93.6％)。

ISP-MS：m/e＝248.3([M+H+])

                                 中间体

(4R，9aR)-6-乙氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸 叔丁酯

按照与实施例15中间体c)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和乙基溴制备该 化合物。

淡黄色油状物(69.6％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

                                 实施例28

(4R，9aR)-6-环己基甲氧基甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-环己基甲氧基甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

黄色油状物(45.5％)。

ISP-MS：m/e＝316.3([M+H+])

                                 中间体

(4R，9aR)-6-环己基甲氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-甲酸叔丁酯

按照与实施例15中间体c)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和(溴甲基)环己 烷制备该化合物。

淡黄色油状物(19.0％)。

ISP-MS：m/e＝416.4([M+H+])

                                 实施例29

(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲氧基)-乙醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(2-羟基-乙氧基甲基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(82.8％)。

ISP-MS：m/e＝264.2([M+H+])

                                 中间体

a)(4R，9aR)-4-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基甲基]-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例15中间体c)类似的方式由(4R，9aR)-6-羟甲基-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、氢化钠和2-(2-溴乙氧 基)四氢-2H-吡喃制备该化合物。

淡黄色油状物(30.3％)。

ISP-MS：m/e＝448.5([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-(2-羟基-乙氧基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-甲酸叔丁酯

向0.16g(0.36mmol)(4R，9aR)-4-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙 氧基甲基]-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于3ml甲醇 所得到的溶液中加入0.136g(0.71mmol)对-甲苯磺酸。30分钟后，用旋转 蒸发器除去溶剂并对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将二氯甲烷∶ 甲醇∶氨(19∶1∶0.1)用作洗脱剂，从而得到所需化合物，为淡黄色油状物 (71.6％)。

ISP-MS：m/e＝364.2([M+H+])

                             实施例30

(4R，9aR)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-甲醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例15，中间体b)制备该化合物。 白色固体(25.6％)。

ISP-MS：m/e＝220.4([M+H+])

                           实施例31

(4R，9aR)-6-异丁基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴盐酸盐

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-异丁基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

无色固体(62.5％)。

ISP-MS：m/e＝246.4([M+H+])

                           中间体

(4R，9aR)-6-异丁基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

向2.0g(5.43mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于50ml 1，2-二甲氧基乙烷 0.75g(0.65mmol)所得到的溶液中加入四(三苯膦)钯。20分钟后，加入16.3 ml(16.3mmol)三异丁基铝(1M的正己烷溶液)并将该反应混合物在回流状 态下加热66小时。在冷却至室温后，再加入8.1ml(8.1mmol)三异丁基铝 (1M的正己烷溶液)并在回流状态下再加热该反应体系。5小时后，将该反 应体系倾倒在1M氢氧化钠水溶液上并用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤 合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱 (0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(1∶3)用作洗脱剂，从而得到所需 化合物，为淡棕色油状物(76.2％)。

ISP-MS：m/e＝346.4([M+H+])

                          实施例32

(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡棕色油状物(98.0％)。

ISP-MS：m/e＝240.4([M+H+])

                           中间体

a)(4R，9aR)-6-甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔 丁酯

将2.0g(5.43mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于15ml四氢呋喃所得到的 溶液冷却至-75℃并用4.40ml(0.65mmol)叔丁基锂(1.5M的正戊烷溶液) 处理。30分钟后，逐滴加入0.60ml(0.63g，8.15mmol)N，N-二甲基甲酰胺。 2.5小时后，将该反应混合物倾倒在10％柠檬酸水溶液上并用乙酸乙酯三 次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。通过使用乙 酸乙酯∶正己烷(1∶3)作为洗脱剂的硅胶急骤色谱法(0.032-0.063mm)纯化 残余物而得到所需化合物，为黄色油状物(40.1％)。

ISP-MS：m/e＝319.5([M+H+])

b)(4R，9aR)-6-二氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸 叔丁酯

向83.0ul(0.10g，0.63mmol)二乙氨基硫三氟化物溶于3ml二氯甲烷 所得到的溶液中加入0.20g(0.63mmol)溶于3ml二氯甲烷的(4R，9aR)-6- 甲酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯并将该反 应体系在室温下搅拌5.5小时。在回流1小时后，将该反应体系倾倒在水 上并用乙酸乙酯提取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、 过滤并蒸发。对残余物进行硅胶急骤色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶ 正己烷(1∶2)用作洗脱剂，从而得到所需化合物，为淡棕色油状物(28.1％)。

ISP-MS：m/e＝340.3([M+H+])

                             实施例33

(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与该实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备化合物。

无色油状物(88.6％)。

ISP-MS：m/e＝222.3([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-6-氟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

将82.01ul(0.11g，0.63mmol)二乙氨基硫三氟化物溶于2ml二氯甲烷 所得到的溶液冷却至-78℃并用0.20g(0.63mmol)(4R，9aR)-6-(2-羟基-乙氧 基甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例 15，中间体b)溶于2ml二氯甲烷所得到的溶液处理。除去冷却浴并将该反 应体系在室温下搅拌1小时。用10％碳酸氢钠水溶液提取该溶液、用盐水 洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063 mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)用作洗脱剂，从而得到所需化合物，为 无色油状物(51.7％)。

ISP-MS：m/e＝322.4([M+H+])

                               实施例34

(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙酮

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-乙酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

黄色油状物(93.9％)。

ISP-MS：m/e＝232.2([M+H+])

                               中间体

(4R，9aR)-6-乙酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯

步骤1：

将0.50g(1.0mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)溶于20ml乙醚所得到的溶液 冷却至-100℃并用1.0ml(1.5mmol)叔丁基锂(1.5M的正戊烷溶液)逐滴处 理。30分钟后，加入0.14ml N，N-二甲基乙酰胺并使反应温度升至-75℃。 30分钟后，用10％氯化铵水溶液使该反应骤停并用乙酸乙酯提取两次。 用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对残余物进行硅 胶急骤色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正庚烷(1∶1)用作洗脱剂。

黄色油状物(55.4％)。

ISP-MS：m/e＝332.2([M+H+])

                             步骤2：

在氩气环境中向(4R，9aR)-6-(1-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H- 2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例38，中间体)(229mg)溶于 CH2Cl2(4ml)所得到的溶液中加入MnO2(598mg)。将该混合物在室温下搅 拌24小时。再加入MnO2(299mg)并将该混合物搅拌2天。将该混合物通 过Celite垫过滤、用CH2Cl2洗涤并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法纯 化残余物[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)]。按照对实施例56所述的步骤使 部分(15mg)纯化的中间体脱保护而得到(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六 氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙酮二-三氟乙酸盐(37mg)，为黄色油状物： HPLC[Xterra；20/50；235nm]98.7％，1.11分钟；MS(ES)231.0(MH+)。

                             实施例35

(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙-1-酮

按照对实施例34所述的步骤由6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(190mg)制备(4R，9aR)-1-(4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙-1-酮二-三氟乙酸盐(40mg)而 得到产物，为黄色油状物：HPLC[Xterra；20/50；220nm]98.0％，2.46分 钟；MS(ES)245.0(MH+)。

                             实施例36

(4R，9aR)-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丁-1-酮

按照对实施例34所述的步骤由6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(142mg)制备(4R，9aR)-1-(4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丁-1-酮二-三氟乙酸盐(35mg) 而得到产物，为黄色油状物：HPLC[Xterra；50/80；220nm]99.3％，1.08 分钟；MS(ES)259.0(MH+)。

                            实施例37

(4R，9aR)-2，2，2-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙

                              酮

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟乙酰基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

黄色固体(40.7％)。

ISP-MS：m/e＝304.3([M+Na+])

                             中间体

(4R，9aR)-4-甲基-6-三氟乙酰基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸 叔丁酯

向0.30g(0.86mmol)(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2，6-二甲酸2-叔丁酯6-甲酯(实施例15，中间体a)溶于5ml甲苯所得到 的溶液中加入0.16ml(0.15g，1.08mmol)(三氟甲基)三甲基硅烷。将该溶 液冷却至-75℃并加入22μl(0.022mmol)氟化四丁基铵(1M的四氢呋喃溶 液)。除去冷却浴并在室温下2小时后将该反应体系倾倒在1M盐酸上并 用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。 对残余物进行硅胶急骤色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(1∶2) 用作洗脱剂，从而得到所需化合物，为淡黄色油状物(23.7％)。

                            实施例38

(4R，9aR)-1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟乙基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。 淡棕色油状物(77.6％)。

ISP-MS：m/e＝234.3(M+H+)

                             中间体

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 甲酸叔丁酯

将6.0g(16.3mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于250ml乙醚所得到的溶液冷却至-100℃并用 11.9ml(17.9mmol)叔丁基锂(1.5M的正戊烷溶液)处理。15分钟后，加入 1.0ml(0.79g，17.9mmol)乙醛并将该反应体系在相同温度下搅拌40分钟。 在温至-75℃后，将该反应混合物倾倒在10％氯化铵水溶液上并用乙酸乙 酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。对 残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(2∶3)用作洗 脱剂，从而得到第一批化合物。收集含有剩余产物的级分并再次进行色谱 而得到第二批化合物(总计56.9％)。

淡棕色油状物。

ISP-MS：m/e＝334.3(M+H+)

                         实施例39和40

(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴和 (4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

将3.09g(9.27mmol)(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四 氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例38，中间体)溶于33ml二氯 甲烷所得到的溶液冷却至0℃并用8.8ml(12.7g，0.11mol)三氟乙酸处理。 除去冷却浴并用旋转蒸发器除去挥发性成分。对残余物进行使用二氯甲烷∶ 甲醇∶氨(19∶1∶0.1)的硅胶色谱(0.032-0.063mm)。将剩余的油状物溶于二 氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液且提取至从水相中提取到全部产物为止。用 盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。使用Chiralpak-AD 柱与7％乙醇/正庚烷对剩余的淡棕色油状物进行色谱而得到两种非对映 体，首先洗脱下的为R-非对映体。

实施例39：(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴

淡棕色固体(36.5％)。

ISP-MS：m/e＝234.2(M+H+)

实施例40：(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴

淡棕色油状物(38.4％)。

ISP-MS：m/e＝234.2(M+H+)

                                 实施例41

(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(87.8％)。

ISP-MS：m/e＝248.2(M+H+)

                                 中间体

a)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 甲酸叔丁酯

向0.68g(2.91mmol)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴(实施例39)溶于5ml二氯甲烷所得到的溶液中加入 0.70g(0.32mmol)二碳酸二叔丁酯和17.8mg(0.15mmol)4-(二甲氨基)吡 啶。1小时后，蒸发溶剂并对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙 酸乙酯∶正庚烷(1∶2)用作洗脱剂。

无色泡沫(77.7％)。

ISP-MS：m/e＝334.3(M+H+)

b)(4R，9aR)-6-(1-(R)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯

向0.75g(2.25mmol)(4R，9aR)-6-(1-(R)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的 溶液中加入0.12g(2.70mmol)氢化钠(55-65％的油分散液)。30分钟后，加 入0.28ml(0.64g，4.50mmol)甲基碘并将该反应混合物在50℃下搅拌2小 时。在冷却至室温后，将该反应混合物倾倒在10％氯化铵水溶液上并用乙 酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并蒸发。 对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正庚烷(1∶2)用作 洗脱剂。

黄色油状物(89.6％)。

ISP-MS：m/e＝348.4(M+H+)

                             实施例42

(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(94.2％)。

ISP-MS：m/e＝248.2(M+H+)

                             中间体

a)(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 甲酸叔丁酯

按照与实施例41中间体a)类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴(实施例40)、二碳酸二叔丁酯和4- (二甲氨基)吡啶制备该化合物。

无色泡沫(94.4％)。

ISP-MS：m/e＝334.3(M+H+)

另一方面，按照下列方式得到该化合物：

向在0℃下和氮气环境中向搅拌的(R)-Me-CBS-oxazaborolidine(770μl， 1M的甲苯溶液)溶于THF(3ml)所得到的溶液中加入硼烷-二甲硫(770μl， 2M的THF溶液)。将该溶液搅拌5分钟，然后在45分钟内逐滴加入6- 乙酰基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例34， 中间体b)(255mg)溶于THF(2.5ml)所得到的溶液。将该溶液在0℃下搅拌 3小时、用甲醇骤冷并使其分配在氯化铵水溶液与EtOAc之间。分离各相 并用盐水洗涤有机层、干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化 残余物[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(1∶1)]而得到6-((1S)-1-羟乙基)-(4R，9aR)-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(185mg)，为无色油 状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.16(1H，d，J 7Hz)，6.35(1H，d，J 7Hz)， 4.37-4.31(1H，br s)，4.31-4.19(1H，br s)，4.09-3.95(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)， 3.13-2.94(2H，m)，2.79-2.55(1H，br s)，2.54(1H，dd，J 6和16Hz)，1.48(9H， s)，1.44(3H，d，J 6.5Hz)和1.24(3H，d，J 6.5HZ)；MS(ES)334.3(MH+)。

b)(4R，9aR)-6-(1-(S)-甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例41中间体b)类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(S)-羟乙基)-4- 甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

黄色油状物(88.7％)。

ISP-MS：m/e＝348.4(M+H+)

                             实施例43

(4R，9aR)-6-(1-(R)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由按照与实施例41中间体a)和b)类似方 式制备的(4R，9aR)-6-(1-(R)-乙氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(86.1％)。

ISP-MS：m/e＝262.2(M+H+)

                             实施例44

(4R，9aR)-6-(1-(R)-环丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三

                             氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由按照与实施例41中间体a)和b)类似方 式制备的(4R，9aR)-6-(1-(R)-环丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(90.4％)。

ISP-MS：m/e＝288.2(M+H+)

                             实施例45

(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由按照与实施例41中间体a)和b)类似方 式制备的(4R，9aR)-6-(1-(S)-乙氧基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

无色油状物(96.1％)。

ISP-MS：m/e＝262.2(M+H+)

                                 实施例46

(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲氧基-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三

                                氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由按照与实施例41中间体a)和b)类似方 式制备的(4R，9aR)-6-(1-(S)-环丙基甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(89.9％)。

ISP-MS：m/e＝288.2(M+H+)

                               实施例47和48

(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-

                              基)-(R)-丙-1-醇

                                   和

(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-

                                (S)-丙-1-醇

按照与实施例39和40类似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-((RS)-3，3，3- 三氟-1-羟丙基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备这些 化合物且随后分离非对映体。

实施例47：(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴-6-基)-(R)-丙-1-醇

淡棕色固体(50.9％)。

ISP-MS：m/e＝302.1([M+H+])

实施例48：(4R，9aR)-3，3，3-三氟-1-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴-6-基)-(S)-丙-1-醇

无色固体(36.4％).

ISP-MS：m/e＝302.1([M+H+])

                                     中间体

(4R，9aR)-4-甲基-6-((RS)-3，3，3-三氟-1-羟丙基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例38中间体类似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)、叔丁基锂和 3，3，3-三氟丙醛制备该化合物。

淡棕色油状物(50.5％)。

ISP-MS：m/e＝402.4([M+H+])

                           实施例49和50

(4R，9aR)-(R)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-噻唑-2-基-

                             甲醇

                              和

(4R，9aR)-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-噻唑-2-基-

                             甲醇

按照与实施例39和40类似的方式由(4R，9aR)-6-((RS)-羟基-噻唑-2- 基-甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备这 些化合物且随后分离非对映体。

实施例49：(4R，9aR)-(R)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)- 噻唑-2-基-甲醇

淡黄色泡沫(29.6％)。

ISP-MS：m/e＝303.2([M+H+])

实施例50：(4R，9aR)-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)- 噻唑-2-基-甲醇

淡黄色泡沫(41.9％)。

ISP-MS：m/e＝303.2([M+H+])

                                 中间体

(4R，9aR)-6-((RS)-羟基-噻唑-2-基-甲基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例38中间体类似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)、叔丁基锂和 2-噻唑甲醛制备该化合物。

无色泡沫(82.3％)。

ISP-MS：m/e＝403.4([M+H+])

                            实施例51

(4R，9aR)-2-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丙-2-醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物。

淡黄色油状物(73.5％)。

ISP-MS：m/e＝248.3([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯

将0.30g(0.81mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于5ml四氢呋喃所得到的溶液冷却至-78℃并 用0.61ml(0.98mmol)正丁基锂溶液(1.6M的正己烷溶液)处理。30分钟 后，加入80μL(71mg，1.22mmol)丙酮。30分钟后，用10％氯化铵水溶液 使该反应骤停并用乙酸乙酯处理。用盐洗涤有机层、用硫酸镁干燥并过滤。 用旋转蒸发器除去溶剂并对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙 酸乙酯∶正己烷(1∶1)用作洗脱剂，从而得到所述化合物，为淡黄色泡沫 (24.4％)。

ISP-MS：m/e＝348.5([M+H+])

                             实施例52

(4R，9aR)-3-甲基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-

                            丁-2-醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-1，2-二甲基-丙 基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合 物。

淡黄色油状物(79.5％)。

ISP-MS：m/e＝276.2([M+H+])

                              中间体

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-1，2-二甲基-丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例51中间体类似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)、正丁基锂和 3-甲基-2-丁酮制备该化合物。

无色油状物(39.8％)。

ISP-MS：m/e＝374.5([M+H+])

                              实施例53

(4R，9aR)-1-甲氧基-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-

                             基)-丙-2-醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-2-甲氧基-1-甲 基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该 化合物。

淡黄色油状物(84.6％)。

ISP-MS：m/e＝278.2([M+H+])

                              中间体

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-羟基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照与实施例51中间体类似的方式由(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)、正丁基锂和 甲氧基-2-丙酮制备该化合物。

无色油状物(46.5％)。

ISP-MS：m/e＝378.4([M+H+])

                                实施例54

(4R，9aR)-5-氯-2-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-戊

                                -2-醇

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-6-(4-氯-1-(RS)-羟基-1-甲基- 丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合 物。

无色油状物(77.8％)。

ISP-MS：m/e＝310.2([M+H+])

                                 中间体

(4R，9aR)-6-(4-氯-1-(RS)-羟基-1-甲基-丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

将0.30g(0.81mmol)(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯溶于20ml乙醚所得到的溶液冷却至-100℃并用 65uL(0.97mmol)叔丁基锂(1.5M正戊烷溶液)逐滴处理。15分钟后，加入 0.12g(0.11ml，0.98mmol)5-氯-2-戊酮，使温度升至-75℃且再经过15分 钟后，用10％氯化铵水溶液使该反应骤停并用乙酸乙酯处理。用盐水洗涤 有机层、用硫酸镁干燥并过滤。用旋转蒸发器除去溶剂并对残余物进行硅 胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)用作洗脱剂，从而得 到所述化合物，为无色油状物(50.9％)。

ISP-MS：m/e＝410.4([M+H+])

                           实施例55

(4R，9aR)4-甲基-6-(2-(RS)-甲基-四氢-呋喃-2-基)-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-

                          三氮杂-芴

按照与实施例2类似的方式由(4R，9aR)-4-甲基-6-(2-甲基-四氢-呋喃 -(RS)-2-基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合 物。

无色油状物(94.1％)。

ISP-MS：m/e＝274.2([M+H+])

                             中间体

(4R，9aR)-4-甲基-6-(2-甲基-四氢-呋喃-(RS)-2-基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

向0.20g(0.49mmol)(4R，9aR)-6-(4-氯-1-(RS)-羟基-1-甲基-丁基)-4-甲 基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(实施例49，中间体)溶 于2.0ml N，N-二甲基甲酰胺所得到的溶液中加入25.5mg(0.59mmol)氢化 钠(55-65％的油分散液)。1小时后，将该反应混合物倾倒在10％氯化铵水 溶液上并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并过滤。用 旋转蒸发器除去溶剂并对残余物进行硅胶色谱(0.032-0.063mm)，将乙酸 乙酯∶正己烷(1∶3)用作洗脱剂，从而得到所述化合物，为无色油状物 (78.5％)。

ISP-MS：m/e＝347.5([M+H+])

                              实施例56

(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-乙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴；二

                             -三氟乙酸盐

在0℃下和氩气环境中向(4R，9aR)-6-(1-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(92mg)溶于CH2Cl2(3ml)所得到的溶 液中加入DAST(73μl)。将该溶液搅拌1小时并使其分配在CH2Cl2与 NaHCO3之间。分离各相，用盐水洗涤有机相、干燥(MgSO4)并在真空中 浓缩。通过柱色谱法纯化残余物[SiO2；异己烷-乙酸乙酯(4∶1)]。将纯化 的产物溶于CH2Cl2(1ml)并加入三氟乙酸(1ml)。使该反应保持在室温下1 小时并在真空中浓缩至得到(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-乙基)-4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐(50mg)，为黄色油状物： HPLC[Xterra；50/80；235nm]97％，0.71分钟；MS(ES)235.0(MH+)。

                             中间体

(4R，9aR)-6-(1-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔 丁酯

在-78℃下向(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)(2g)溶于THF(24ml)所得到的溶液中 逐滴加入正丁基锂(2.72ml，2.5M的己烷溶液)。将该溶液在-78℃下搅拌 45分钟并逐滴加入乙醛(604μl)的THF(2ml)溶液。将该溶液再搅拌2小时， 将该体系缓慢温至室温并再搅拌4.5小时。用氯化铵水溶液(20ml)使该反 应骤停、用乙酸乙酯稀释并分离各相。用水和盐水依次洗涤有机相、干燥 (MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物[SiO2；异己烷-乙酸 乙酯(3∶2)]而得到(4R，9aR)-6-(1-羟乙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5- 三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(742mg)为黄色油状物：1H NMR(400MHz， CDCl3)，7.16(1H，J 7Hz)，6.35(1H，J 7Hz)，4.37-4.31(1H，br s)，4.31-4.19(1H， br，s)，4.09-3.95(1H，m)，3.95-3.85(1H，m)，3.13-2.94(2H，m)，2.79-2.55(1H， br s)，2.54(1H，dd，J 6和16Hz)，1.48(9H，s)，1.44(3H，d，J 6.5Hz)，1.25(1.5H， R差向异构体，d，J 6.5Hz)和1.24(1.5H，S差向异构体，d，J 6.5Hz)；MS(ES) 334.3(MH+)。

                            实施例57

(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

使用实施例56中所述的步骤由(4R，9aR)-6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a- 四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(52mg)制备(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟 -丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴而得到产物，为无色油状 物：[Xterra；20/50；250nm]100％，2.17分钟；MS(ES)250.3(MH+)。

                            中间体

(4R，9aR)-6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔 丁酯

使用丙醛(390μl)取代乙醛、按照实施例56中所述的步骤由(4R，9aR)-6- 溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴(实施例5，中间体b)(1g) 制备(4R，9aR)-6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲 酸叔丁酯(465mg)而得到产物，为淡黄色固体(465mg)：1H NMR(400MHz， CDCl3)，7.15(1H，d，J 7Hz)，6.33(1H，d，J 7Hz)，4.47(1H，t，J 5.5Hz)， 4.42-4.30(1H，br，s)，4.29-4.14(1H，br，s)，4.02-3.92(2H，m)，3.92-3.83(1H，br s)，3.11-2.94(2H，m)，2.81-2.58(1H，br，s)，2.52(1H，dd，J 6和16Hz)， 1.85-1.72(1H，m)，1.72-1.56(1H，m)，1.48(9H，s)，1.24(1.5H，差向异构体1， d，J 7Hz)；1.23(1.5H，差向异构体2，d，J 7Hz)，0.95(1.5H，差向异构体1，d， J 7.5Hz)，和0.94(1.5H，差向异构体2，t，J 7.5Hz)；MS(ES)348.0(MH+)。

                            实施例58

(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

按照实施例56中所述的步骤由6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制备(4R，9aR)-6-((RS)-1-氟-丁 基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐(47mg)而得 到产物，为无色油状物：HPLC[Xterra；50/80；255nm]98.6％，1.60分钟；

MS(ES)264.0(MH+)。

                              中间体

(4R，9aR)-6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔 丁酯

使用丁醛(487μl)取代乙醛、按照实施例56中所述的步骤由(4R，9aR)-6- 溴-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴(实施例5，中间体b)(1g) 制备(4R，9aR)-6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲 酸叔丁酯(430mg)而得到产物，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)， 7.14(1H，d，J 7Hz)，6.33(1H，d，J 7Hz)，4.56-4.48(1H，m)，4.40-4.29(1H，br，s)， 4.26-4.13(1H，br，s)，4.03-3.93(2H，m)，3.93-3.86(1H，br s)，3.11-2.92(2H，m)， 2.771-2.57(1H，br，s)，2.51(1H，dd，J 6和16Hz)，1.77-1.58(2H，m)，1.48(9H，s)， 1.48-1.39(2H，m)，1.24(1.5H，差向异构体1，d，J 7Hz)；1.23(1.5H，差向异 构体2，d，J 7Hz)，0.94(1.5H，差向异构体1，t，J 7.5Hz)和0.93(1.5H，差 向异构体2，t，J 7.5Hz)；MS(ES)362.1(MH+)。

                         实施例59

(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴

在氩气环境中将(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯THF(5mL)冷却至-78℃。加入正丁基 锂(1.6M的己烷溶液，0.5mL，0.8mmol)并将该混合物在-78℃下搅拌5分 钟。逐滴加入(4R，9aR)-6-溴-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 甲酸叔丁酯(实施例5，中间体b)(0.2g，0.54mmol)溶于THF(5mL)所得到 的混合物，将温度维持在-70℃以下。将所得深红色溶液在-78℃下搅拌30 分钟并加入乙基二硫化物(0.13mL，1.08mmol)。将该混合物在-78℃下搅 拌2小时并在2小时内温至室温。加入水(1mL)并将该混合物倾倒在 isolute HM-N SPE柱上并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。在减压条件下蒸发洗 脱剂并通过反相制备型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm× 300mm柱，在254nm处进行UV检测，流动相95∶5甲醇∶水和10mmol 乙酸铵，梯度50％甲醇-100％0-10分钟，然后100％甲醇-13分钟， 20mL/分钟)纯化粗物质而得到标题化合物(0.071g，产率53％)，为淡黄色 油状物：m/z 350.14(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、 10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0ml/分钟)6.21分钟。

(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2-4a，5-三氮杂-芴

在室温下将(4R，9aR)-6-乙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(0.02g，0.057mmol)、DCM(2mL)和TFA(2mL)的 混合物振摇2小时。在减压条件下蒸发该反应混合物。将粗物质溶于甲醇 并转到SCX-2离子交换柱(500mg)上且用甲醇(10mL)洗涤，加入氨的甲 醇溶液(2M，3mL)并收集洗脱液且在减压条件下蒸发而得到标题化合物 (0.014g，产率100％)，为淡黄色油状物：m/z 250.25(MH+)；HPLC(50％ -80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0ml/ 分钟)1.23分钟。

                           实施例60

(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2-4a，5-三氮杂-芴 (4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲 酸叔丁酯

使用烯丙基二硫化物、按照实施例59中所述的方法制备该化合物而 得到0.0578g(产率30％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 462.16(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0ml/分钟]6.45分钟。

(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

使用(4R，9aR)-6-烯丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂 -芴-2-甲酸叔丁酯、按照实施例59中所述的方法制备该化合物而得到0.014 g产物，为淡黄色油状物：m/z 262.19(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶ 5MeOH∶水、10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0ml/分钟)1.49分钟。

                           实施例61

(4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 (4R，9aR)-4-甲基-6-丙基硫烷基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸

                          叔丁酯

使用烯丙基二硫化物、按照实施例59中所述的方法制备该化合物而 得到0.053g(产率27％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 364.24(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0ml/分钟]6.94分钟。

(4R，9aR)-6-丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

使用(4R，9aR)-4-甲基-6-丙基硫烷基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂- 芴-2-甲酸叔丁酯、按照实施例59中所述的方法制备该化合物而得到0.015 g产物，为淡黄色油状物：m/z 264.24(MH+)；HPLC(50％-80％梯度 [95∶5MeOH∶水、10mmol乙酸铵]220nm XTERRA 2.0ml/分钟)2.02分 钟。

                             实施例62

(4R，9aR)-6-异丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 (4R，9aR)-6-异丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲

                             酸叔丁酯

使用异丙基二硫化物、按照实施例59中所述的方法制备该化合物而 得到0.051g(产率26％)，为淡黄色油状物：m/z 364.31(MH+)；NMRδH (400MHz，CDCl3)1.25(3H，d，J 7.0Hz)，1.36(6H，d，J 6.5Hz)，1.48(9H，s)， 2.55(1H，dd，J 16.5和6.0Hz)，3.02-3.11(4H，m)，3.84-4.02(4H，m)，6.36(1H， d，J 7.0Hz)和7.0(1H，d，J 7.0Hz)。

(4R，9aR)-6-异丙基硫烷基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

使用(4R，9aR)-6-异丙基硫烷基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-甲酸叔丁酯、按照实施例59中所述的方法制备该化合物而得到 0.0146g产物，为淡黄色油状物：m/z 264.3(MH+)；δH(400MHz，CDCl3) 1.37(3H，d，J 7.0Hz)，1.39(6H，d，J 7.0Hz)，2.55(1H，dd，J 16.0和5.5Hz)， 2.69-3.15(5H，m)，4.06-4.13(1H，m)，4.46-4.50(2H，m)，5.31(1H，br s)， 6.40(1H，d，J 7.5Hz)和7.04(1H，d，J 7.0Hz)。

                         实施例63

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-

                           芴

在氩气环境中向(4R，9aR)-6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(52mg)溶于DMF(1ml)所得到的溶液 中加入NaH(12mg)。将该混合物在室温下振摇25分钟，加入甲基碘(19μl) 并将该混合物再振摇24小时。使该混合物分配在CH2Cl2与NH4Cl水溶液 之间，分离各相并在真空中浓缩有机层。通过制备型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18μm 60 30mm×300mm柱，在254nm处进行UV检测，流动相 95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度50甲醇-100％0-10分钟，然 后100％甲醇-13分钟，20mL/分钟)纯化残余物。按照对实施例56所述 的步骤使纯化的产物脱保护而得到(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丙基)-4-甲 基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐，为无色油状物(53 mg)：HPLC[Xterra 50/80；255nm]100％，0.74分钟；MS(ES)262.1(MH+)。

                             实施例64

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-环丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-

                             三氮杂-芴

使用环丙基甲基溴(29μl)取代甲基碘、按照实施例63中所述的步骤由 6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(52 mg)制备(4R，9aR)-6-(1-(RS)-环丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐(32mg)而得到所述产物，为无色油状物。 HPLC[Xterra；50/80；255nm]100％，1.44分钟；MS(ES)302.1(MH+)。

                               实施例65

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-

                                 芴

按照实施例63中所述的步骤由6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制备(4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基 -丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(69mg) (4R，9aR)-6-(1-(RS)-甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂- 芴二-三氟乙酸盐(69mg)，而得到所述产物，为无色油状物：HPLC[Xterra； 50/80；255nm]99.8％，1.05分钟；MS(ES)276.0(MH+)。

                                实施例66

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-乙氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-

                                 芴

使用乙基碘(21μl)取代甲基碘、按照实施例63中所述的步骤由6-(1- 羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(542mg) 制备(4R，9aR)-6-(1-(RS)-乙氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮 杂-芴二-三氟乙酸盐(41mg)而得到所述产物，为黄色油状物：

HPLC[Xterra；50/80；255nm]99.8％，1.46分钟；MS(ES)290.3(MH+)。

                             实施例67

(4R，9aR)-6-(1-(RS)-环丙基甲氧基-丁基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-

                            三氮杂-芴

使用环丙基甲基溴(29μl)取代甲基碘、按照实施例63中所述的步骤由 6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(54 mg)制备(4R，9aR)-6-(1-(RS)-环丙基甲氧基-丙基)-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢 -2，4a，5-三氮杂-芴二-三氟乙酸盐(53mg)而得到所述产物，为无色油状物： HPLC[Xterra；50/80；255nm]99.6％，2.29分钟；MS(ES)316.4(MH+)。

                              实施例68

(4R，9aR)-异丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基

                               甲酯

(4R，9aR)-6-异丙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三

                          氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯

将(4R，9aR)-6-羟基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2- 甲酸叔丁酯(实施例15，中间体b)(0.01g，0.03mmol)和DCM(1mL)的溶液 加入到PS-BEMP(2.2mmol/g，0.03g，0.06mmol)中。将该混合物在室温下 振摇5分钟，加入异氰酸异丙酯(17μL，0.15mmol)，将该混合物在40℃ 下加热并保持振摇24小时。加入PS-三胺(4.7mmol/g，0.06g，0.3mmol)和 DCM(1mL)并该反应混合物在室温下保持振摇4小时。过滤该该反应混 合物并用DCM(3mL)洗涤固体。蒸发滤液并通过反相制备型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18μm 60 30mm×300mm柱，在254nm处进行UV检测， 流动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度50甲醇-100％0-10分 钟，然后100％甲醇-13分钟，20mL/分钟)纯化粗产物而得到标题化合 物(0.053g，产率44％)，为淡黄色油状物：m/z 405.29(MH+)；NMRδH(400 MHz，CDCl3)1.15(6H，d，J 6.5Hz)，1.24(3H，d，J 6.5Hz)，1.47(9H，s) 2.50-2.60(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.8-3.9(1H，m)，3.9-4.1(2H，m)，4.5-4.6 (2H，m)，4.7-4.8(1H，br s)，5.04(2H，s)，6.50(1H，d，J 7.0Hz)和7.18(1H，d，J 7.0Hz)。

(4R，9aR)-异丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2-4a，5-三氮杂-芴-6-基 甲酯

使用(4R，9aR)-6-异丙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯、按照实施例59中所述的方法制备该 化合物而得到0.0033g产物，为淡黄色油状物：m/z 305.33(MH+)；NMRδH (400MHz，CDCl3)1.15(6H，d，J 6.5Hz)，1.33(3H，d，J 7.0Hz)，2.46(1H，dd， J 16.0和6.5Hz)，2.62(1H，t，J 11.5Hz)，2.84(1H，d，J 12.0Hz)，2.95-3.01 (2H，m)，3.05(1H，dd，J 12.0和3.5Hz)，3.79-3.88(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)， 4.35-4.39(1H，m)，4.59(1H，br s)，4.98(2H，s)，6.44(1H，d，J 7.0Hz)和 7.11(1H，d，J 7.0Hz)(注意NH未观察到)。

                              实施例69

(4R，9aR)-叔丁基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-

                             基甲酯

(4R，9aR)-6-叔丁基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮

                         杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照实施例68中所述的方法、使用异氰酸叔丁酯制备该化合物而得 到0.0061g(产率49％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 419.28(MH+)；NMR δH(400MHz，CDCl3)1.24(3H，d，J 7.0Hz)，1.32(9H，s)，1.47(9H，s)，2.52- 2.57(4H，m)，3.01-3.08(2H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.50(1H，br s)，4.98(2H， s)，6.47(1H，d，J 7.0Hz)和7.17(1H，d，J 7.0Hz)。

(4R，9aR)-叔丁基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基 甲酯

按照实施例59中所述的步骤、使用(4R，9aR)-6-叔丁氨基甲酰氧基甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物 而得到0.003g的产物，为淡黄色油状物：m/z 319.32(MH+)；NMRδH(400 MHz，CDCl3)3.31(3H，d，J 7.0Hz)，3.32(9H，s)，2.45(1H，dd，J 16.0和6.0 Hz)，2.61(1H，t，J 12.0Hz)，2.80(1H，d，J 12.0Hz)，2.94(1H，m)，3.01(1H，dd， J 11.5和3.5Hz)，3.91-3.98(2H，m)，4.34-4.36(2H，m)，4.74(1H，br s)，4.94 (2H，s)，6.41(1H，d，J 7.0Hz)和7.1(1H，d，J 7.0Hz)。

                             实施例70

环己基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲酯

(4R，9aR)-6-环己基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮

                          杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照实施例68中所述的方法、使用环己基异氰酸酯制备该化合物而 得到0.0061g(产率49％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 445.28(MH+)； NMR δH(400MHz，CDCl3)1.08(6H，d，J 6.5Hz)，1.23(3H，d，J 7.0Hz)， 1.28(6H，d，J 7.5Hz)，1.44(9H，s)，2.60(2H，m)，3.0-3.16(2H，m)，3.84-4.0 (2H，m)，4.44-4.96(1H，m)，5.18(2H，s)，6.48(1H，d，J 7.0Hz)，7.24(1H，d，J 7.0Hz)和8.25(1H，br s)。

环己基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲酯

按照实施例59中所述的步骤、使用(4R，9aR)-6-环己氨基甲酰氧基甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物 而得到0.0039g的产物，为淡黄色油状物：m/z 345.31(MH+)；NMRδH(400 MHz，CDCl3)1.1-1.21(6H，m)，1.31(3H，d，J 7.0Hz)，1.56-1.61(4H，m)， 1.66-1.72(2H，m)，1.91-1.96(4H，m)，2.45(1H，dd，J 16.0和6.5Hz)，2.60(1H， t，J 11.0Hz)，2.78(1H，d，J 12.5Hz)，2.93-2.97(1H，m)，3.01(1H，dd，J 12.0和 3.5Hz)，3.49-3.54(1H，m)，3.91-3.98(1H，m)，4.3 1-4.37(1H，m)，4.68(1H，br s)， 4.98(2H，s)，6.42(1H，d，J 7.0Hz)和7.10(1H，d，J 7.0Hz)。

                            实施例71

(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基

                            甲酯

(4R，9aR)-6-乙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮

                        杂-芴-2-甲酸叔丁酯

将异氰酸乙酯(22mL，0.31mmol)加入到DMAP(0.008g，0.063mmol) (4R，9aR)-6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁 酯(实施例15，中间体b)(0.02g，0.063mmol)、4分子筛(0.02g，粉碎的) 和DCM(2mL)的混合物中。将该反应容器密封并在140℃下的CEM DiscovererTM微波炉中加热15分钟。将该反应混合物冷却至室温，加入 DCM(2mL)和AP-三胺(2.49mmol/g，0.25g，0.63mmol)，将该反应容器密 封并在130℃下的CEM DiscovererTM微波炉中加热5分钟。过滤该反应 混合物并用DCM(4mL)洗涤固体。蒸发滤液并通过制备型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm×300mm柱，在254nm处进行UV检 测，流动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙酸铵，梯度50甲醇-100％0- 10分钟，然后100％甲醇-13分钟，20mL/分钟)纯化粗产物而得到标题 化合物(0.053g，产率22％)，为淡黄色油状物：m/z 391.28(MH+)；HPLC(50 ％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/ 分钟)2.98分钟，99％。

(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲 酯

按照实施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-6-乙基氨基甲酰氧基甲 基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物 而得到0.0011g产物，为淡黄色油状物：m/z 291.28(MH+)；HPLC(50％ -80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分 钟)0.55分钟，98.3％。

                             实施例72

(4R，9aR)-苯基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲

                               酯

(4R，9aR)-4-甲基-6-苯基氨基甲酰氧基甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂

                          -芴-2-甲酸叔丁酯

按照实施例71中所述的方法、使用苯基异氰酸酯制备该化合物而得 到0.0106g(产率38％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 439.28(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟)5.76分钟，82％。

(4R，9aR)-苯基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲 酯

按照实施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-苯基氨基甲酰 氧基甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物 而得到0.00023g(产率38％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 339.11(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟)1.33分钟，99.2％。

                             实施例73

(4R，9aR)-苄基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲

                               酯

(4R，9aR)-6-苄基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂

                          -芴-2-甲酸叔丁酯

按照实施例71中所述的方法、使用苄基异氰酸酯制备该化合物而得 到0.008g(产率29％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 453.08(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟)5.28分钟，98.7％。

(4R，9aR)-苄基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲 酯

按照实施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-苄基氨基甲酰 氧基甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合物 而得到0.0023g(产率38％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 353.30(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟)1.10分钟，99.8％。

                           实施例74

(4R，9aR)-烯丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基

                                   甲酯

(4R，9aR)-6-烯丙基氨基甲酰氧基甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮

                              杂-芴-2-甲酸叔丁酯

按照实施例71中所述的方法、使用烯丙基异氰酸酯制备该化合物而 得到0.0094g(产率37％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 403.04(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟)3.51分钟，98％。

(4R，9aR)-烯丙基-氨基甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基 甲酯

按照实施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-烯丙基氨基甲 酰氧基甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯制备该化合 物而得到0.0012g的产物，为淡黄色油状物：m/z 303.09(MH+)；HPLC(50 ％-80％梯度[95∶5 MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/ 分钟)0.60分钟，96.3％。

                             实施例75

(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-

                          芴-6-基)-丙酯

向(4R，9aR)-6-(1-羟丙基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴 -2-甲酸叔丁酯(52 mg)溶于THF(1ml)所得到的溶液中加入NaH(12mg)。 将该混合物振摇5分钟，加入乙基异氰酸酯并将该混合物振摇18小时。 使该混合物分配在CH2Cl2与氯化铵水溶液之间，分离各相并在真空中浓 缩有机相。通过制备型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm×300 mm柱，在254nm处进行UV检测，流动相95∶5甲醇∶水和10mmol乙 酸铵，梯度50甲醇-100％0-10分钟，然后100％甲醇-13分钟，20mL/ 分钟)纯化残余物。按照对实施例56中所述使纯化的产物脱保护而得到 (4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基)-丙酯二-三氟乙酸盐(59mg)，为无色油状物：HPLC[Xterra；50/80； 255nm]100％，0.78分钟；MS(ES)319.2(MH+)。

                              实施例76

(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

                            -6-基)-丁酯

按照实施例75中所述的步骤由6-(1-羟丁基)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢 -1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(54mg)制备(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸 1-(RS)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-丁酯二-三氟乙酸 盐(50mg)而得到无色油状物：HPLC[Xterra；50/80；255nm]100％，1.09 分钟；MS(ES)333.3(MH+)。

                               实施例77

(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

                             -6-基)-乙酯

(4R，9aR)-乙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

                         -6-基)-乙酯二-三氟乙酸盐

按照实施例75中所述的步骤由6-(1S)-(1-羟乙基)-(4R，9aR)-4-甲基 -3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(40mg)制备(4R，9aR)-乙 基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙酯二 -三氟乙酸盐(50mg)而得到产物，为无色油状物：HPLC[Xterra；20/50； 250nm]99.5％，1.90分钟；MS(ES)304.0(MH+)。

                                 实施例78

(4R，9aR)-丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

                          -6-基)-乙酯二-三氟乙酸盐

使用丙基异氰酸酯(22ul)取代乙基异氰酸酯、按照实施例75中所述 的步骤由6-((1S)-1-羟乙基)-(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮 杂-芴-2-甲酸叔丁酯(40mg)制备(4R，9aR)-丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基 -1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸盐(55mg)而得 到产物，为无色油状物：HPLC[Xterra；20/50；250nm]99.9％，3.45分钟； MS(ES)318.0(MH+)。

                           实施例79

(4R，9aR)-异丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-

                      芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸盐

使用异丙基异氰酸酯(24ul)取代乙基异氰酸酯、按照实施例75中所 述的步骤由6-((1S)-1-羟乙基)-(4R，9aR)-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三 氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯(40mg)制备(4R，9aR)-异丙基-氨基甲酸1-(S)-(4-甲 基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基)-乙酯二-三氟乙酸盐(58mg)而 得到产物，为无色油状物：HPLC[Xterra；20/50；250nm]100％，3.17分 钟；MS(ES)318.4(MH+)。

                             实施例80

(4R，9aR)-吡咯烷-1-甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲

                              酯

(4R，9aR)-4-甲基-6-(吡咯烷-1-羰基氧基甲基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮

                        杂-芴-2-甲酸叔丁酯

将6-羟甲基-4-甲基-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁酯 (0.02g，0.063mmol)和DCM(1mL)的混合物冷却至0℃并加入羰基二咪 唑(0.010g，0.063mmol)，将该混合物在0℃下搅拌2小时并在室温下搅拌 3小时。加入吡咯烷(10mL，0.13mmol)和DCM(1mL)的混合物并将该反 应混合物密封且在60℃下振摇48小时。将该反应混合物冷却并加入水(2 mL)，将该混合物在室温下振摇1小时，然后通过PTFE过滤器板过滤。 蒸发滤液并通过反相制备型HPLC(Prep Nova-Pak HR C18um 60 30mm ×300mm柱，在254nm处进行UV检测，流动相95∶5甲醇∶水和10mmol 乙酸铵，梯度50甲醇-100％0-10分钟，然后100％甲醇-13分钟)纯 化残余物而得到标题化合物(0.16g，产率61％)，为淡黄色油状物：m/z 417.07(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵] 255nm XTERRA 2.0ml/分钟)4.20分钟，99.3％。

(4R，9aR)-吡咯烷-1-甲酸4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲 酯

按照实施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-4-甲基-6-(吡咯烷-1-羰基 氧基甲基)-3，4，9，9a-四氢-1H-2，4a，5-三氮杂-芴-2-甲酸叔丁制备该化合物而 得到0.0018g产物，为淡黄色油状物：m/z 317.21(MH+)；HPLC[50％-80％ 梯度[95∶5 MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟) 0.76分钟；100％。

                             实施例81

(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸苄酯4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴

                            -6-基甲酯

(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸苄酯2-叔丁氧羰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢

                    -2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲酯

按照实施例80中所述的方法、使用哌嗪-1-甲酸苄酯制备该化合物而 得到0.0143g(产率40％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 566.30(MH+)； HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵]255nm XTERRA 2.0ml/分钟)6.03分钟，99.6％。

(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸苄酯4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴 -6-基甲酯

按照实施例59中所述的方法、使用(4R，9aR)-哌嗪-1，4-二甲酸苄酯2- 叔丁氧羰基-4-甲基-1，2，3，4，9，9a-六氢-2，4a，5-三氮杂-芴-6-基甲酯制备该化 合物而得到0.0035g(产率31％)的产物，为淡黄色油状物：m/z 466.26(MH+)；HPLC(50％-80％梯度[95∶5MeOH∶水，10mmol乙酸铵] 255nm XTERRA 2.0ml/分钟)1.93分钟，95.6％。

                实施例A

可以按照常规方式制备含有下列组分的片剂：      组分      每片     通式I的化合物     10.0-100.0mg     乳糖     125.0mg     玉米淀粉     75.0mg     滑石     4.0mg     硬脂酸镁     1.0mg

                 实施例B

可以按照常规方式制备含有下列组分的胶囊：      组分      每片     通式I的化合物     25.0mg     乳糖     150.0mg     玉米淀粉     20.0mg     滑石     5.0mg

             实施例C

    注射液可以具有如下组成：     通式I的化合物     3.0mg     明胶     150.0mg     苯酚     4.7mg     注射溶液用水     加至1.0ml

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