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C17、C20和C21取代的神经活性类固醇及其使用方法

阅读：832发布：2020-09-12

专利汇可以提供C17、C20和C21取代的神经活性类固醇及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了神经活性类固醇或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，预期该化合物可作为GABA调节剂。还提供包含本文所述的化合物的药物组合物和使用和治疗方法，例如，如用于诱导镇静和/或麻醉。，下面是C17、C20和C21取代的神经活性类固醇及其使用方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(1-A)的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中:
R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；
RX和RY各自独立地为氢、芳基、或烷基，或
RX和RY连接在一起以形成3-10元杂环；
19
R 为氢或烷基；
R5不存在或为氢；且
表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；
a为0或1；
X Y
条件是仅当a为0时R和R连接在一起以形成3-8元杂环。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-1)的化合物
Y4
其中R 的每种情况独立地为烷基、氰基或卤素；
且e为0、1、2、3、4或5。
3.权利要求2所述的化合物，其中RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F。
4.权利要求2所述的化合物，其中e为3。
X
5.权利要求2所述的化合物，其中R为氢。
6.权利要求2所述的化合物，其中RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为3。
7.权利要求2所述的化合物，其中RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为2。
8.权利要求2所述的化合物，其中e为1。
9.权利要求2所述的化合物，其中RY4为–F。
10.权利要求2所述的化合物，RY4为–F且e为1。
11.权利要求2所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-2)的化合物
12.权利要求11所述的化合物，其中RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F。
13.权利要求11所述的化合物，其中e为3。
14.权利要求11所述的化合物，其中RX为氢。
15.权利要求11所述的化合物，其中RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为3。
16.权利要求11所述的化合物，其中RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为2。
17.权利要求11所述的化合物，其中e为1。
18.权利要求11所述的化合物，RY4为–F。
19.权利要求11所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-3)的化合物
其中
RY1和RY2各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且
b＝0、1、2、3。
20.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-4)的化合物
21.权利要求20所述的化合物，其中RY1为氢、-CH3、或–CH2CH3、–CH(CH3)2或环烷基。
3
22.权利要求20所述的化合物，其中R为Me、CF3、-CH2OMe、-CH2OEt。
23.权利要求20所述的化合物，其中RY2为杂环基、芳基或杂芳基。
24.权利要求20所述的化合物，其中RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3或其组合的芳基或取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的杂芳基。
25.权利要求20所述的化合物，其中RX为氢、-CH3、或–CH2CH3。
26.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-5)的化合物
其中RY3的每次出现为芳基或杂芳基，两个RY3基团连接在一起以形成6-10元环；
c为0、1、2或3；且
d为0、1、2或3。
27.权利要求26所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-6)的化合物
28.权利要求26所述的化合物，其中所述化合物为式(1-A-7)或式(1-A-8)的化合物
29.权利要求28所述的化合物，其中R3为–CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。
30.下式的化合物：
31.下式的化合物的药学上可接受的盐:
32.式(2-A)的化合物,
或其药学上可接受的盐，其中
R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；
R19为氢、-CH3、或-CH2ORA1，其中RA1为任选取代的烷基；
R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；
17a A2 A3 A2 A2 A3
R 为–NR R 、-N(R1)C(O)R 、-N(R1)SO2R 、-OR 、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中RA2和RA3各自独立地为氢、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或-ORA4，其中RA4为氢或烷基；
或R17A为其中A为噁唑基或噻唑基；
R17b为氢、羟基、烷基或烷氧基；且
表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；
条件是:
i.当R17a为噁唑基或则R17b不为氢，或
ii.当R17a为杂环基，则R19为氢，或
ii.当R17a为–ORA4，则R19为氢。
33.权利要求32所述的化合物，其中R17a为–NRA2RA3、-N(R1)C(O)RA2、-N(R1)SO2RA2。
17a
34.权利要求32所述的化合物，其中R 为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。
35.权利要求32所述的化合物，其中R19为氢。
36.权利要求32所述的化合物，其中R17a为杂芳基。
37.权利要求32所述的化合物，其中R17a为杂芳基且R19为氢。
38.权利要求32所述的化合物，其中R17a为吡啶基且R19为氢。
39.下式的化合物：
40.下式的化合物的药学上可接受的盐:
41.式(3-A)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
R19为氢或烷基；
R17a为硝基或烷氧基；
2 4 11a 11b 11a 11b
R、R、R 或R 各自独立地为氢、烷基或烷氧基，或R 和R 连接在一起以形成氧代；
表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；且
R5不存在或为氢，其由化合价确定；
条件是，
2 11a 11b 4
i.当R、R 和R 为氢时，则R为烷基，或
ii.当R4、R11a和R11b为氢时，则R2为烷基，或
iii.当R4为氢时，则R2为–OH或烷氧基，R11a为氢，且R11b为–OH或烷氧基，或R2为–OH或烷氧基且R11a和R11b连接在一起以形成氧代。
42.权利要求41所述的化合物，其中R4为氢，R2为–OH或烷氧基，R11a为氢，且R11b为–OH或烷氧基。
43.权利要求41所述的化合物，其中R4为氢，R2为–OH或烷氧基，且R11a和R11b连接在一起以形成氧代。
44.权利要求41-43任一项的化合物，其中R17a为硝基。
45.权利要求41-43任一项的化合物，其中R17a为烷氧基。
权利要求41所述的化合物，其中R17a为甲氧基且R2为甲基。
46.下式的化合物：
47.下式的化合物的药学上可接受的盐:
48.药物组合物，其包含前述权利要求任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
49.用于在受试者中诱导镇静和/或麻醉的组合物，包括向受试者给药有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
50.向需要的受试者给药有效量的权利要求1-47任一项的化合物或权利要求48的药物组合物的方法，其中所述受试者在给药2小时内经历镇静和/或麻醉。
51.权利要求49所述的组合物，其中所述受试者在给药1小时内经历镇静和/或麻醉。
52.权利要求49所述的组合物，其中所述受试者立即经历镇静和/或麻醉。
53.权利要求49-52任一项的组合物，其中所述化合物通过静脉内给药施用。
54.权利要求49-53任一项的组合物，其中所述化合物长期施用。
55.权利要求49-54任一项的组合物，其中所述受试者为哺乳动物。
56.权利要求49-55任一项的组合物，其中所述受试者为人。
57.权利要求49-56任一项的组合物，其中所述化合物与另一治疗剂组合给药。
58.用于在受试者中治疗癫痫发作的组合物，包括向受试者给药有效量的权利要求1-
47任一项的化合物。
59.用于在受试者中治疗癫痫或癫痫持续状态的组合物，包含有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
60.用于在受试者中治疗神经内分泌障碍或功能障碍的组合物，包含有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
61.用于在受试者中治疗神经退行性疾病或障碍的组合物，包含有效量的权利要求1-
47任一项的化合物。
62.用于在受试者中治疗运动障碍或震颤的组合物，包含有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
63.用于在受试者中治疗心境障碍或焦虑症的组合物，包含有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
64.用于在需要受试者中治疗与GABA功能相关的疾病的组合物，包含治疗有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
65.用于在需要受试者中治疗CNS-相关的障碍的组合物，包含有效量的权利要求1-47任一项的化合物。
66.权利要求65所述的方法，其中所述CNS-相关的障碍为睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣。
67.权利要求65所述的方法，其中所述受试者为患有Rett综合征、Fragile X综合征或Angelman综合征的受试者。
68.试剂盒，其包含固体组合物，该固体组合物包含权利要求1-47任一项的化合物和无菌稀释剂。

说明书全文

C17、C20和C21取代的神经活性类固醇及其使用方法

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2016年7月11提交的U.S.S.N.62/360,813、2016年7月11提交的U.S.S.N.62/360,847和2016年11月18日提交的U.S.S.N.62/424,803的优先权，将其在此引
入作为参考。

背景技术

[0003] 脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平，是从昏迷到惊厥范围内的连续集，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在
静止时，神经元膜具有约-70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是带负电荷
+ + -
的。电位(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K、Na 、Cl 、有机阴离子)平衡的结果。神经递
质被存储在突触前囊泡中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，
兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜的去极化(例如，电位从-70mV变为-50mV)。该作
用由突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na+离子的膜
渗透性。降低的膜电位以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。

[0004] 在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过GABA(一种神经递质)介导。GABA对总的脑兴奋性具有深远的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利用GABA
作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节各神经元的兴奋性。GABA
与其在GRC上的识别位点相互作用，以促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流入到细胞中。该
阴离子水平在细胞内的增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太敏感
(即，神经元兴奋性的降低)。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性和唤醒水平
就越低。

[0005] 有许多文献证明，GRC负责焦虑、癫痫发作和镇静的介导。因此，GABA和像GABA一样起作用或促进GABA的作用的药物(例如，治疗上有用的巴比妥酸盐和苯并二氮 (BZ)，例
如 )，通过与GRC上的特异性调节位点相互作用，产生其治疗上有用的效果。积累的
证据现已表明，除苯并二氮和巴比妥酸盐结合位点之外，GRC还包含至少一个独特的位
点用于与神经活性类固醇的相互作用。参见，例如，Lan，N.C.等人，Neurochem.Res.(1991)
16:347–356。

[0006] 神经活性类固醇可内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇为3α-羟基-5-还原孕甾烷-20-酮和3α-21-二羟基-5-还原孕甾烷-20-酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱
 氧皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到(Majewska,
M.D.等,Science 232:1004-1007(1986)；Harrison,N.L.等,J Pharmacol.Exp.Ther.241:
346-353(1987))。

[0007] 需要用作脑兴奋性的调节剂的新的和改善的神经活性类固醇，以及用于CNS相关疾病的预防和治疗的药物。本文中描述的化合物、组合物和方法针对该目标。
发明内容

[0008] 在某些实施方案中，如本文所述的化合物作为GABA调节剂起作用，例如以正或负方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)兴奋性的调节剂(由它们调节GABAA受体的能
力介导)，预期这些化合物具有CNS活性。

[0009] 在一个方面，本文提供式(I)的化合物:

[0010]

[0011] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子时的硫保护基、
连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且RA2为烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成碳环
基、杂环基、或–C(＝O)–；R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷
基))；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键
且R5不存在。

[0012] 在一些实施方案中，R19为氢或烷基。在一些实施方案中，R19为未取代的烷基。在一些实施方案中，R19为取代的烷基。在一些实施方案中，R19为–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3、或–CH2OCH(CH3)2.

[0013] 在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2为氢。

[0014] 在一些实施方案中，R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基。在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R3为甲基和乙基(例如，
取代或未取代的烷基)。

[0015] 在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R4为氢。

[0016] 在一些实施方案中，表示单键且R5为氢。在一些实施方案中，R5不存在，且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键。

[0017] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R6为氢。

[0018] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R7为氢。

[0019] 在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2，或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C11a 11b
(＝O)–。在一些实施方案中，R 和R 为氢。

[0020] 在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b为氢。

[0021] 在一些实施方案中，R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢。在一些实施方案中，R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、硝基、烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝A1 17a 17b
O)2OR ，其中R 和R 至少一个不为氢。

[0022] 在一些实施方案中，R17a为卤素、氰基、硝基、烷基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、或–SO2RA2。在一些实施方案中，R17a为卤素、硝基、烷基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、或–SO2RA2。在一些实施方案中，R17a为卤素、氰基、硝基、烷基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。

[0023] 在一个方面，本文提供式(II)的化合物:

[0024]

[0025] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；R3为氢、烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；A为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基(例如，–CH3)或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基))；R5不存在
或为氢；且

[0026] 表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0027] 在一些实施方案中，A为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基或–ORA1。

[0028] 在一些实施方案中，R19为氢。在一些实施方案中，R19为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R19为–CH3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R19为–C(RC)2ORA1。在一些实施方案中，R19为–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3、或–CH2OCH(CH3)2。

[0029] 在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2为氢。

[0030] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R3为甲基和乙基(例如，取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基)。

[0031] 在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R4为氢。

[0032] 在一些实施方案中，表示单键且R5为氢。在一些实施方案中，R5不存在，且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键。

[0033] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R6为氢。

[0034] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R7为氢。

[0035] 在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2，或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a和R11b为氢。

[0036] 在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自为氢。

[0037] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-a)或(II-b)的化合物：

[0038]

[0039] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-c)的化合物:

[0040] 其中：

[0041] R21a和R21b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳A1 A1 A1 A1 A1 A2 A2基、杂芳基、–OR 、–SR 、–N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、–S(＝O)R 、–SO2R 、或–S(＝O)2ORA1；或R21a和R21b与它们连接的碳原子一起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；Q
为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；且n为选自1、2和3的整数。

[0042] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-d)的化合物:

[0043]

[0044] 在一个方面，本文提供式(III)的化合物:

[0045] 其中:

[0046] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；Q为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；R19为未取代的烷基；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个
为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0047] 在一个方面，本文提供式(IV)的化合物:

[0048]

[0049] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；
Q为卤素、氰基、硝基、通过C原子连接的杂环基、芳基、通过C原子连接的杂芳基、–O-烯基、–
O-炔基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1；
R19为–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个
为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0050] 在一个方面，本文提供式(I)的化合物:

[0051]

[0052] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子时的硫保护基、
连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且RA2为烷基、烯
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成碳环
基、杂环基、或–C(＝O)–；R3为氢、烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢
或烷基))；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为
单键且R5不存在。

[0053] 在一些实施方案中，R19为氢或烷基。在一些实施方案中，R19为未取代的烷基。在一些实施方案中，R19为取代的烷基。在一些实施方案中，R19为–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3、或–CH2OCH(CH3)2.

[0054] 在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2为氢。

[0055] 在一些实施方案中，R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基。在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基。在
一些实施方案中，R3为甲基和乙基(例如，取代或未取代的烷基)。

[0056] 在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 4 A1 4
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0057] 在一些实施方案中，表示单键且R5为氢。在一些实施方案中，R5不存在，且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键。

[0058] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R6为氢。

[0059] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 7 A1 7
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0060] 在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2，或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a和R11b为氢。

[0061] 在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b为氢。

[0062] 在一些实施方案中，R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢。在一些实施方案中，R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、硝基、烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢。

[0063] 在一些实施方案中，R17a为卤素、氰基、硝基、烷基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、或–SO2RA2。在一些实施方案中，R17a为卤素、硝基、烷基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、或–SO2RA2。在一些实施方案17a A1 A1 A1
中，R 为卤素、氰基、硝基、烷基、–OR 、–SR 、或–N(R )2。

[0064] 在一些实施方案中，所述化合物为：

[0065]

[0066] 或其药学上可接受的盐。

[0067] 在一个方面，本文提供式(II)的化合物:

[0068]

[0069] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；R3为氢、烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；A为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基(例如，–CH3)或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基))；R5不存在
或为氢；且

[0070] 表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0071] 在一些实施方案中，A为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基或–ORA1。

[0072] 在一些实施方案中，R19为氢。在一些实施方案中，R19为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R19为–CH3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R19为–C(RC)2ORA1。在一些实施方案中，R19为–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3、或–CH2OCH(CH3)2。

[0073] 在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 2 A1 2
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0074] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R3为甲基和乙基(例如，取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基)。

[0075] 在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R4为氢。

[0076] 在一些实施方案中，表示单键且R5为氢。在一些实施方案中，R5不存在，且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键。

[0077] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R6为氢。

[0078] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R7为氢。

[0079] 在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2，或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a和R11b为氢。

[0080] 在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自为氢。

[0081] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-a)或(II-b)的化合物：

[0082]

[0083] 在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(II-c)的化合物:

[0084] 其中：

[0085] R21a和R21b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1；或R21a和R21b与它们连接的碳原子一起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；Q为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；且n为选自1、2和3的整数。

[0086] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-d)的化合物:

[0087]

[0088] 在一个方面，本文提供式(III-a)的化合物:

[0089] 其中:

[0090] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
A2 11a 11b
R 为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R 和R 与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；Q为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；R19为未取代的烷基；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个
为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0091] 在一个方面，本文提供式(III-b)的化合物:

[0092]

[0093] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)A1 A1 A2 A2 A1 A1
R 、–NHC(＝O)OR 、–S(＝O)R 、–SO2R 、或–S(＝O)2OR ，其中R 的每种情况独立地为氢、烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；
Q为卤素、氰基、硝基、通过C原子连接的杂环基、芳基、通过C原子连接的杂芳基、–O-烯基、–
O-炔基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1；
R19为–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个
为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0094] 在一个方面，本文提供式(1-A)的化合物:

[0095]

[0096] 或其药学上可接受的盐，其中：R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；RX和RY各自独立地为氢、芳基、或烷基，或

[0097] RX和RY连接在一起以形成3-10元杂环；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基))；R5不存在或为氢；表示单键或双键，其
中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；且a为0或1；条件是仅当a为0时RX和RY
连接在一起以形成3-8元杂环。

[0098] 在一些实施方案中，RX和RY不都为氢。在一些实施方案中，R3为烷基。在一些实施方案中，R19为氢。

[0099] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-1)的化合物

[0100]

[0101] 其中RY4的每种情况独立地为烷基、氰基或卤素；且e为0、1、2、3、4或5。

[0102] 在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F。在一些实施方案中，e为3。在一些实施方案中，RX为氢。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-
CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为3。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为2。在一些实施方案中，e为1。在一些实施方案中，RY4为–F。在一些实施方案中，RY4为–F且e为1。

[0103] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-2)的化合物

[0104]

[0105] 在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F。在一些实施方案中，e为3。在一些实施方案中，RX为氢。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-
X Y4
CH3、-CN、或–F，R为氢，且e为3。在一些实施方案中，R 的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、
或–F，RX为氢，且e为2。在一些实施方案中，e为1。在一些实施方案中，RY4为–F。

[0106] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-3)的化合物

[0107]

[0108] 其中RY1和RY2各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且b＝0、1、2、3。

[0109] 在一些实施方案中，RY1和RY2不都为–CH(CH3)2。

[0110] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-4)的化合物

[0111]

[0112] 在一些实施方案中，RY1为氢、-CH3、或–CH2CH3、–CH(CH3)2或环烷基。在一些实施方案中，R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。在一些实施方案中，RY2为杂环基、芳基或杂芳
基。在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3或其组合的芳基或取代有0-5
个–CH3、-CN、-F、-CF3的杂芳基。

[0113] 在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基，或RX为氢、-CH3、或–CH2CH3。在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基。

[0114] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-5)的化合物

[0115]

[0116] 其中RY3的每次出现为芳基或杂芳基，或两个RY3基团连接在一起以形成6-10元环；c为0、1、2或3；且d为0、1、2或3。

[0117] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-6)的化合物

[0118]

[0119] 在一些实施方案中，如果d为2，则两个RY3基团连接在一起以形成芳基。在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基。

[0120] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-7)或式(1-A-8)的化合物

[0121]

[0122] 在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基，或R3为–CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。

[0123] 在一个方面，本文提供式(2-A)的化合物,

[0124]

[0125] 或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；R19为氢、-CH3、或-CH2ORA1，其中RA1为任选取代的烷基；R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；R17a为–NRA2RA3、-N(R1)C(O)RA2、-N(R1)SO2RA2、-ORA3、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中RA2和RA3各A4 A4 17A
自独立地为氢、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或-OR ，其中R 为氢或烷基；或R 为
17b
其中A为噁唑基或噻唑基；R 为氢、羟基、烷基或烷氧基；且表示单键或双键，
其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；条件是：当R17a为噁唑基或
则R17b不为氢，或当R17a为杂环基，则R19为氢，或当R17a为–ORA4，则R19为氢。

[0126] 在一些实施方案中，R17a为–NRA2RA3、-N(R1)C(O)RA2、-N(R1)SO2RA2。在一些实施方案17a 19
中，R 为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。在一些实施方案中，R 为氢。在一些实施方案中，
R17a为杂芳基。在一些实施方案中，R17a为杂芳基且R19为氢。在一些实施方案中，R17a为吡啶基
且R19为氢。

[0127] 在一个方面，本文提供式(3-A)的化合物

[0128]

[0129] 或其药学上可接受的盐，其中R19为氢或烷基；R17a为硝基或烷氧基(例如，-OCH3)；R2、R4、R11a或R11b各自独立地为氢、烷基或烷氧基，或R11a和R11b连接在一起以形成氧代；表
示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；且R5不存在或为氢，
其由化合价确定；条件是，当R2、R11a和R11b为氢时，则R4为烷基，或当R4、R11a和R11b为氢时，则R2为烷基，或当R4为氢时，则R2为–OH或烷氧基，R11a为氢，且R11b为–OH或烷氧基，或R2为–OH或烷氧基且R11a和R11b连接在一起以形成氧代。

[0130] 在一些实施方案中，R4为氢，R2为–OH或烷氧基，R11a为氢，且R11b为–OH或烷氧基。在一些实施方案中，R4为氢，R2为–OH或烷氧基，且R11a和R11b连接在一起以形成氧代。在一些实
施方案中，R17a为硝基。在一些实施方案中，R17a为烷氧基。在一些实施方案中，R17a为甲氧基
且R2为甲基。

[0131] 在一个方面，本文还提供表1中所述化合物或其药学上可接受的盐。

[0132] 在一个方面，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-A)或式(3-A)的化合物)和药学上可接受的赋形剂。

[0133] 在一个方面，本文提供在受试者中诱导镇静和/或麻醉的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-A)或
式(3-A)的化合物)，或其药学上可接受的盐。

[0134] 在一个方面，本文提供向需要的受试者给药有效量的本文所述的化合物、其药学上可接受的盐，或本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式
(2-A)或式(3-A)的化合物)的药物组合物的方法，其中所述受试者在给药2小时内经历镇静
和/或麻醉。在一些实施方案中，所述受试者在给药1小时内经历镇静和/或麻醉。在一些实
施方案中，所述受试者立即经历镇静和/或麻醉。在一些实施方案中，该化合物通过静脉内
给药。在一些实施方案中，该化合物长期施用。

[0135] 在一些实施方案中，所述受试者为哺乳动物。在一些实施方案中，所述受试者为人.

[0136] 在一些实施方案中，该化合物与另一治疗剂组合给药。

[0137] 在一个方面，本文提供在受试者中治疗癫痫发作(seizure)的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-
A)或式(3-A)的化合物)。

[0138] 在一个方面，本文提供在受试者中治疗癫痫或癫痫持续状态的方法，该方法包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-
A)、式(2-A)或式(3-A)的化合物)。

[0139] 在一个方面，本文提供在受试者中治疗神经内分泌障碍或功能障碍的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-
A)、式(2-A)或式(3-A)的化合物)。

[0140] 在一个方面，本文提供在受试者中治疗神经退行性疾病或障碍的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式
(2-A)或式(3-A)的化合物)。

[0141] 在一个方面，本文提供在受试者中治疗运动障碍或震颤的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-A)
或式(3-A)的化合物)。

[0142] 在一个方面，本文提供在受试者中治疗心境障碍或焦虑症的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-
A)或式(3-A)的化合物)。

[0143] 在一个方面，本文提供在需要的受试者中治疗与GABA功能相关的疾病的方法，该方法包括向该受试者给药治疗有效量的化合物，其药学上可接受的盐，或本文所述的化合
物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-A)或式(3-A)的化合物)的药物
组合物。

[0144] 在一个方面，本文提供试剂盒，其包含固体组合物，该固体组合物包含本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式(2-A)或式(3-A)的化合物)和
无菌稀释剂。

[0145] 因此，在另一方面，提供在需要的受试者中治疗CNS相关的疾病的方法，包括向受试者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)、式(1-A)、式
(2-A)或式(3-A)的化合物)。在某些实施方案中，所述CNS相关的疾病选自睡眠障碍、心境障
碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱
系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征和耳鸣。在某些实
施方案中，该化合物通过口服、皮下、静脉内或肌内给药。在某些实施方案中，该化合物长期
施用。在某些实施方案中，该化合物连续给药，例如，通过连续静脉内输注。

[0146] 在一些实施方案中，所述受试者为患有Rett综合征、Fragile X综合征或Angelman综合征的受试者。

[0147] 定义

[0148] 化学定义

[0149] 以下更具体地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据Handbook of Chemistry and Physics,75版内页的CAS版本元素周期表所定义，且总体来说具体官能团
也根据其中所述而定义。此外，在Thomas Sorrell，Organic Chemistry，University
Science Books，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，
第5版，(John Wiley&Sons，Inc.，New York，2001)；Larock，Comprehensive Organic
Transformations，(VCH Publishers，Inc.，New York，1989)；和Carruthers，Some Modern
Methods of Organic Synthesis，第3版，(Cambridge University Press，Cambridge，
1987)中描述了有机化学的一般原则以及具体官能团和反应。

[0150] 可通过本领域技术人员已知的方法将异构体从混合物中分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及形成并结晶手性盐；或者可通过不对称合成制备优选的异构体。例如参见：
Jacques等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New
York，1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel，Stereochemistry of
Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；以及Wilen，Tables of Resolving Agents
and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre
Dame，IN 1972)。本发明还包括此处所述的作为单独异构体的化合物，其基本不含其它异构
体，或者包括作为不同异构体混合物的化合物。

[0151] 可以使用本领域技术人员已知的方法确定不对称中心的绝对构型。在一些实施方案中，化合物中不对称中心的绝对构型可以从化合物的X射线单晶结构中阐明。在一些实施
方案中，由化合物的X射线晶体结构阐明的不对称中心的绝对构型可用于推断从相同或类
似的合成方法获得的另一化合物中相应的不对称中心的绝对构型。在一些实施方案中，可
以使用通过核磁共振(NMR)光谱的核Overhauser效应(NOE)实验来确定不对称中心的绝对
构型。

[0152] 在一些实施方案中，可以将用手性反应物(例如手性胺)将已知绝对构型的不对称中心引入化合物中。在一些实施方案中，可以用反应方法例如通过还原胺化将已知绝对构
型的不对称中心引入化合物中。

[0153] 如本文所用，纯的对映异构体化合物基本上没有该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，“S”形式的化合物基本上没有“R”形式的化合
物，因此，为“R”形式的对映异构体过量。术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”表示
该化合物包含多于75％重量、多于80％重量、多于85％重量、多于90％重量、多于91％重量、
多于92％重量、多于93％重量、多于94％重量、多于95％重量、多于96％重量、多于97％重
量、多于98％重量、多于98.5％重量、多于99％重量、多于99.2％重量、多于99.5％重量、多
于99.6％重量、多于99.7％重量、多于99.8％重量或多于99.9％重量的对映异构体。在一些
实施方案中，该重量是基于化合物所有对映异构体或立体异构体的总重量。

[0154] 在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的R-化合物的药物组合物可包含，例如，约90％赋形剂和约
10％对映异构体纯的R-化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组合物中的该
对映异构体纯的R-化合物可，例如，包含至少约95％重量R-化合物和至多约5％重量S-化合
物。例如，包含对映异构体纯的S-化合物的药物组合物可包含，例如，约90％赋形剂和约
10％对映异构体纯的S-化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组合物中的该
对映异构体纯的S-化合物可，例如包含至少约95％重量S-化合物和至多约5％重量R-化合
物。在一些实施方案中，该活性成分可与少量赋形剂或载体一起配制或不与它们一起配制。

[0155] 冠词“一个(a)”和“一种(an)”可在此处用来指该冠词的一个语法对象或超过一个(即至少一个)语法对象。通过举例的形式，“类似物”是指一个或超过一个类似物。

[0156] 当列出一个数值范围时，其旨在涵盖在该范围内的所有数值和亚范围。例如，“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。

[0157] 以下术语旨在具有以下随其所示的含义，并有助于理解本发明的说明书以及期望的范围。

[0158] “烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基基团(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至12个碳原子(“C1-12烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团
具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至6个碳原子的(“C1-6
烷基”，此处也称为“低级烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至5个碳原子(“C1-5烷
基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷
基基团具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1至2个碳原子
(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基基团具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案
中，烷基基团具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基基团的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、
正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-
戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基基团
的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另作说明，烷基基团各自独立任选地为取
代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”)；例如1
至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案中，烷基基团为未取代的C1-10烷
基(如-CH3)。在一些实施方案中，烷基基团为取代的C1-10烷基。常用的烷基缩写包括Me(-
CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH
(CH3)2)。

[0159] “烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键且无叁键的直链或支链烃基的原子团(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。
在一些实施方案中，烯基基团具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基基
团具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至5个碳原子(“C2-5
烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，
烯基基团具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基基团具有2个碳原子
(“C2烯基”)。所述一个或多个碳-碳双键可为内部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁
烯基中)。C2-4烯基基团的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基
(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括前述C2-4烯基基团以及戊烯
基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯
基(C8)等。除非另作说明，烯基基团各自独立任选地为取代的，即未取代的(“未取代的烯
基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)，如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取
代基。在一些实施方案中，烯基基团为未取代的C2-10烯基。在一些实施方案中，烯基基团为
取代的C2-10烯基。

[0160] “炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳叁键和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至10个碳原子
(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施
方案中，炔基基团具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至5
个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一
些实施方案中，炔基基团具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基基团具
有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一个或多个碳-碳叁键可为内部的(如在2-丁炔基中)或末端
的(如在1-丁炔基中)。C2-4炔基基团的实例包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙
炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基基团的实例包括前述C2-4炔基基团以及
戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另作说
明，炔基基团各自独立任选地为取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取
代基取代(“取代的炔基”)；如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。在一些实施方案
中，炔基基团为未取代的C2-10炔基。在一些实施方案中，炔基基团为取代的C2-10炔基。

[0161] “芳基”是指单环或多环(如二环或三环)的4n+2芳香环系统(如具有6、10或14个在环形排列中共享的π 电子)并在芳香环系统中具有6-14个环碳原子和0个杂原子的基团
(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有六个环碳原子(“C6芳基”；如苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有十个环碳原子(“C10芳基”；如萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实
施方案中，芳基基团具有十四个环碳原子(“C14芳基”；如蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中
如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基基团稠合，其中连接基团或连接点位于
芳基环上，且在该情况下，碳原子的数目继续被指定为芳基环系统中的碳原子数目。芳基基
团包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另作说明，芳基基团各自独立任选地为取代的，即
未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在一些实施方案
中，芳基基团为未取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，芳基基团为取代的C6-14芳基。

[0162] 在一些实施方案中，芳基基团被一个或多个选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、氰基、羟基、C1-C8烷氧基和氨基的基团取代。

[0163] 代表性的取代的芳基的实例包括以下：

[0164]

[0165] 其中R56和R57之一可为氢，且R56和R57的至少一个各自独立地选自C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、4-10元杂环基、烷酰基、C1-C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨
基、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、COO烷基、COO芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、
SO2NR58R59、S-烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R56和R57可结合形成5-8个原子的环状环(饱和或不饱和的)，所述环状环任选地包含选自N、O或S的一个或多个杂原
子。R60和R61独立地为氢、C1-C8烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳
基、取代的C6-C10芳基、5-10元杂芳基、或取代的5-10元杂芳基。

[0166] 其它代表性的具有稠合杂环基的芳基包括以下：

[0167]

[0168] 其中各W选自C(R66)2、NR66、O和S；且各Y选自羰基、NR66、O和S；和R66独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。

[0169] “卤”或“卤素”，独立或作为另一取代基的一部分，除非另有所述，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。术语“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或
碘原子。在某些实施方案中，所述卤素基团为氟或氯。

[0170] “卤代烷基”和“卤代烷氧基”可包括取代有一个或多个卤素基团或其组合的烷基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤
素为氟。

[0171] “羟基”或“羟基”，独立或作为另一取代基的一部分，除非另有所述，是指–OH基团。

[0172] “羟基烷基”或“羟基烷基”可包含取代有一个或多个羟基的烷基结构。

[0173] “杂芳基”是指具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或二环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中各
杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，在
化合价允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基二环的环体系可包括在一个或两个环中的
一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基
稠合的环体系，其中连接点在杂芳基环上，且在这样的情况中，环成员的数目继续表示杂芳
基环体系中环成员的数量。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠
合的环体系，其中连接点在芳基或杂芳基环上，且在这样的情况中，环成员的数目继续表示
稠合(芳基/杂芳基)环体系中环成员的数量。其中一个环不包含杂原子的二环杂芳基(例
如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在环上，即，带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或
不包含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。

[0174] 在一些实施方案中，杂芳基为具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些
实施方案中，杂芳基为具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族
环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基
为具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环体系，其中各杂原
子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自
氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的
1-2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5-6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。
除非另外规定，杂芳基在各种情况下独立地为任选地取代的，即，未取代的(“未取代的杂芳
基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为未取
代的5-14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为取代的5-14元杂芳基。

[0175] 示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基非限制地包括吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基非限制地包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑
基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基非限制地包括三唑基、噁二唑基和噻
二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基非限制地包括四唑基。示例性的包含一个杂
原子的6元杂芳基非限制地包括吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基非限制地包
括哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基分别非限制地包
括三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基非限制地包括氮杂基、氧杂
基和硫杂基。示例性的5,6-二环杂芳基非限制地包括吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并
三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、
苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、中氮茚基和嘌呤
基。示例性的6,6-二环杂芳基非限制地包括萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹
喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

[0176] 代表性杂芳基的实例包括以下结构式：

[0177]

[0178] 其中每个Y选自羰基、N、NR65、O和S；且R65独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4至10元杂环基、C6-C10芳基和5至10元杂芳基。

[0179] “碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环体系中具有3-10个环碳原子和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-8个环碳原子
(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实
施方案中，碳环基具有3-6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5-10
个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基非限制地包括环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、
环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二
烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基非限制地包括上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基
(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、
二环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基非限制地包括上述C3-8碳环基以及环壬基
(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺
[4.5]癸基(C10)等。如前述实例说明的，在一些实施方案中，碳环基为单环的(“单环碳环
基”)或包含稠环体系、桥环体系或螺环体系例如二环体系(“二环碳环基”)且可为饱和的或
者可为部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳
基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示碳环体
系中的碳的数量。除非另外规定，碳环基在各种情况下独立地为任选地取代的，即，未取代
的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在一些实施方案
中，碳环基为未取代的C3-10碳环基。在一些实施方案中，碳环基为取代的C3-10碳环基。

[0180] 在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方
案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个
环碳原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5–10环烷
基”)。C5–6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包括上述C5–6环烷
基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包括上述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和
环辛基(C8)。除非另有所述，环烷基的每种情况独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或
取代(“取代的环烷基”)有一个或多个取代基。在某些实施方案中，环烷基为未取代的C3–10
环烷基。在某些实施方案中，环烷基为取代的C3–10环烷基。

[0181] “杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳族环体系的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3-10元杂环基”)。在包含一个或
多个氮原子的杂环基中，在化合价允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环的(“单
环杂环基”)或稠环体系、桥环体系或螺环体系例如二环体系(“二环杂环基”)，且可为饱和
的或者可为部分不饱和的。杂环基二环体系可包括在一个或两个环中的一个或多个杂原
子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连
接点在碳环基或杂环基环上，或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合
的环体系，其中连接点在杂环基环上，且在这样的情况中，环成员的数目继续表示在杂环基
环体系中环成员的数量。除非另外规定，杂环基在各种情况下独立地为任选地取代的，即，
未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在一些实
施方案中，杂环基为未取代的3-10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基为取代的3-10元杂
环基。

[0182] 在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案
中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环体系，其中各杂原子独立地
选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂
原子的5-6元非芳族环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些
实施方案中，5-6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1-3个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元
杂环基具有选自氮、氧和硫的1-2个环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有选自
氮、氧和硫的一个环杂原子。

[0183] 示例性的包含一个杂原子的3元杂环基非限制地包括氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基非限制地包括氮杂
环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基(thietanyl)。示例性的包含一个杂原子的5元杂
环基非限制地包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯
基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基非限制地包括二氧戊环基、
氧硫杂环戊基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊基(disulfuranyl)和唑烷-2-酮。示例性的
包含三个杂原子的5元杂环基非限制地包括三唑啉基、二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的
包含一个杂原子的6元杂环基非限制地包括哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基
(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基非限制地包括哌嗪基、吗啉基、二硫杂环
己基、二噁烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基非限制地包括三氮杂环己烷基
(triazinanyl)。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基非限制地包括氮杂环庚基、氧杂环
庚基和硫杂环庚基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基非限制地包括氮杂环辛基、氧杂
环辛基和硫杂环辛基。示例性的稠合至C6芳基环的5-元杂环基(在本文中也称作5,6-二环
杂环)非限制地包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并
唑啉酮基等。示例性的稠合至芳基环的6-元杂环基(在本文中也称作6,6-二环杂环)非限制
地包括四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

[0184] 在以下说明性实例中显示了杂环基基团的具体实例：

[0185]

[0186] 其中各W选自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；和各Y选自NR67、O和S；和R67独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基。这些杂环基环可任选地
被选自如下的一个或多个基团取代：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰
基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基(例如，酰酰基)、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰氨
基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫醇基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基团包括羰基或硫代羰
基，其提供例如内酰胺和脲衍生物。

[0187] “酰基”是指基团-C(O)R20，其中R20为氢、如本文中所定义的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或
未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。“烷酰基”为其中R20
为不是氢的酰基基团。代表性的酰基包括，但不限于，甲酰基(-CHO)、乙酰基(-C(＝O)CH3)、
环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(-C(＝O)Ph)、苄基羰基(-C(＝O)CH2Ph)、-C(O)-C1-
C8烷基、-C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-C(O)-(CH2)t(C3-C10环
烷基)和-C(O)-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0-4的整数。在一些实施方案中，R21为被卤
素或羟基取代的C1-C8烷基；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元杂芳
基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤
代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。

[0188] “酰基氨基(Acylamino)”是指基团-NR22C(O)R23，其中R22和R23在各种情况下独立地为氢、如本文中所定义的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代
的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或
取代的或未取代的杂芳基，或者R22为氨基保护基。示例性的“酰基氨基”包括，但不限于，甲
酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基和苄基羰基
氨基。具体的示例性的“酰基氨基”为-NR24C(O)-C1-C8烷基、-NR24C(O)-(CH2)t(C6-C10芳基)、-
24 24 24
NR C(O)-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR C(O)-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR C(O)-(CH2)t(4-
10元杂环基)，其中t为0-4的整数，且各R24独立地代表H或C1-C8烷基。在一些实施方案中，R25
为H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10
元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的
26
C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；和R 为
H、被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、5-10元
杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-
C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；条件是R25
和R26的至少一个不是H。

[0189] “酰氧基”是指基团-OC(O)R27，其中R27为氢、如本文中所定义的取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的
或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。代表性的实例包
括，但不限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基和苄基羰基。在一些
实施方案中，R28为被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳
基、芳烷基、5-10元杂芳基或杂芳烷基，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4
烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或
羟基取代。

[0190] “烷氧基”是指基团-OR29，其中R29为取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的
或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。具体的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、
异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。具体
的烷氧基为低级烷氧基，即具有1-6个碳原子。进一步具体的烷氧基具有1-4个碳原子。

[0191] 在一些实施方案中，R29为具有选自如下的1个或多个取代基、例如1-5个取代基、和特别地1-3个取代基、特别地1个取代基的基团：氨基、取代的氨基、C6-C10芳基、芳氧基、羧
基、氰基、C3-C10环烷基、4-10元杂环基、卤素、5-10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代
芳氧基、硫醇基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。示例性的‘取代的烷
氧基’包括，但不限于，-O-(CH2)t(C6-C10芳基)、-O-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-O-(CH2)t(C3-C10
环烷基)和-O-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0-4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷
基或杂环基可自身被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代
烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。具体的示例性的
‘取代的烷氧基’为-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2Ph、-OCH2-环丙基、-OCH2CH2OH和-OCH2CH2NMe2。

[0192] “氨基”是指基团-NH2。

[0193] “氧代”是指＝O。

[0194] “取代的氨基”是指式-N(R38)2的氨基，其中R38为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的
38
杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、或氨基保护基，其中R 的至少
一个不为氢。在一些实施方案中，各R38独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C6-
C10芳基、5-10元杂芳基、4-10元杂环基、或C3-C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷基；
被卤素或羟基取代的C3-C8烯基；被卤素或羟基取代的C3-C8炔基、或-(CH2)t(C6-C10芳基)、-
(CH2)t(5-10元杂芳基)、-(CH2)t(C3-C10环烷基)、或-(CH2)t(4-10元杂环基)，其中t为0-8的
整数，其各自被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、
未取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R38基团结合以
形成亚烷基。

[0195] 示例性的“取代的氨基”包括，但不限于，-NR39-C1-C8烷基、-NR39-(CH2)t(C6-C10芳基)、-NR39-(CH2)t(5-10元杂芳基)、-NR39-(CH2)t(C3-C10环烷基)和-NR39-(CH2)t(4-10元杂环
基)，其中t为0-4的整数，例如1或2，各R39独立地代表H或C1-C8烷基；和存在的任何烷基可自
身被卤素、取代的或未取代的氨基、或羟基取代；和存在的任何芳基、杂芳基、环烷基、或杂
环基可自身被未取代的C1-C4烷基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未
取代的C1-C4羟基烷基、或未取代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑惑，术语‘取代
的氨基’包括基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨
基、取代的芳基氨基、二烷基氨基、和取代的二烷基氨基，如下面所定义的。取代的氨基包括
单取代的氨基和二取代的氨基两者。

[0196] “叠氮基”是指基团-N3。

[0197] “氨基甲酰基”或“氨酰基”是指基团-C(O)NH2。

[0198] “取代的氨基甲酰基”或“取代的氨酰基”是指基团-C(O)N(R62)2，其中各R62独立地为氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或
未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂
芳基、或氨基保护基，其中R62的至少一个不为氢。在一些实施方案中，R62选自H、C1-C8烷基、
C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、和5-10元杂芳基；或被卤素或羟基取代的C1-C8烷
基；或C3-C10环烷基、4-10元杂环基、C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，其各自被未取代的C1-C4烷
基、卤素、未取代的C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4卤代烷基、未取代的C1-C4羟基烷基、或未取
代的C1-C4卤代烷氧基或羟基取代；条件是至少一个R62不是H。

[0199] “羧基”是指基团–C(O)OH。

[0200] “氰基”是指基团–CN。

[0201] “硝基”是指基团–NO2。

[0202] “乙烯基”是指取代或未取代的–(C＝C)–。“亚乙基”是指取代或未取代的–(C–C)–。“乙炔基”是指–(C≡C)–。

[0203] “含氮的杂环基”意指包含至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如而不限于，吗啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷
基)、氧杂环丁烷基、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪、和N-烷基哌嗪例
如N-甲基哌嗪。具体的实例包括氧杂环丁烷基、哌啶酮和哌嗪酮。

[0204] 如本文中定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选地取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或者“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，不论前面是否有术语
“任选地”，都意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基替代，
所述可允许的取代基例如为在取代时产生稳定的化合物的取代基，所述稳定的化合物例如
为不例如通过重排、环化、消除或其它反应自发地经历转变的化合物。除非另外说明，“取代
的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的
超过一个位置被取代时，在各位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”意图包括用
有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定的化合物的本文中描述的任意取代基)
进行的取代。本发明设计(预期)为了获得稳定的化合物的任何和所有这样的组合。为了本
发明的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或如本文中描述的任何合适的取代基，其满
足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。

[0205] 示例性的碳原子取代基包括，但不限于，卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3+X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)
NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)
SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)2Raa、-OP(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2、-P(＝O)(NRbb)2、-OP
(＝O)(NRbb)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂
环基、芳基、和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；

[0206] Raa在各种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、
1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；

[0207] Rbb在各种情况下独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-aa cc cc cc aa aa
SOR 、-C(＝S)N(R )2、-C(＝O)SR 、-C(＝S)SR 、-P(＝O)2R 、-P(＝O)(R )2、-P(＝O)2N
(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂
芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；

[0208] Rcc在各种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团结合以形成3-14元
杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地
被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代；

[0209] Rdd在各种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ONff ff ff + - ee ff ee ee ee ee
(R )2、-N(R )2、-N(R )3X 、-N(OR )R 、-SH、-SR 、-SSR 、-C(＝O)R 、-CO2H、-CO2R 、-OC
(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-See ee ee ff ee ee ee
(＝O)R 、-Si(R )3、-OSi(R )3、-C(＝S)N(R )2、-C(＝O)SR 、-C(＝S)SR 、-SC(＝S)SR 、-
P(＝O)2Ree、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；

[0210] Ree在各种情况下独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、
芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；

[0211] Rff在各种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团结合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、
1、2、3、4、或5个Rgg基团取代；和

[0212] Rgg在各种情况下独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3+X-、-NH(C1-6烷基)2+X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3+X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)
NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝
O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝
O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷
基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-
OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-
SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S
(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；其中X-为反离子。

[0213] “反离子”或“阴离子反离子”为带负电的基团，其与阳离子季氨基缔合以保持电中性。示例性的反离子包括卤根离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3-、ClO4-、OH-、H2PO4-、HSO4-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺
酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)、和羧酸根离子(例如，醋酸根、乙酸
根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。

[0214] 在化合价允许时，氮原子可为取代的或未取代的，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括，但不限于，氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N
(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)2N(Rcc)2、-P(＝O)(NRcc)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、cc
C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者连接至氮原子的两个R 基团结
合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基
和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上定义。

[0215] 在一些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氨基保护基(在本文中也称作氮aa cc aa cc
保护基)。氨基保护基包括，但不限于，-OH、-OR 、-N(R )2、-C(＝O)R 、-C(＝O)N(R )2、-S
(＝O)2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-
SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、碳环基、杂
dd aa bb cc dd
环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4、或5个R 基团取代，且其中R 、R 、R 和R 如本文
中那样定义。氨基保护基是本领域中公知的且包括在Protecting Groups inOrganic
Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999)中详述的那些，
其在此引入作为参考。

[0216] 示例性氨基保护基包括，但不限于酰胺基(例如，-C(＝O)Raa)，其包括，但不限于，甲酰胺和乙酰胺；氨基甲酸酯基(例如，-C(＝O)ORaa)，其包括，但不限于，9-芴基甲基氨基甲
酸酯基(Fmoc)，叔丁基氨基甲酸酯基(BOC)，和苄基氨基甲酸酯基(Cbz)；磺酰胺基(例如，-S
(＝O)2Raa)，其包括，但不限于，对甲苯磺酰胺(Ts)，甲烷磺酰胺(Ms)，和N-[2-(三甲基甲硅
烷基)乙氧基]甲基胺(SEM)。

[0217] 在一些实施方案中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括在Protecting Groups
inOrganic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999)中详
述的那些，其在此引入作为参考。

[0218] 示例性氧保护基包括，但不限于，甲基、甲氧基甲基(MOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基甲氧
基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)、和甲苯磺磺酸酯基(Ts)。

[0219] 在一些实施方案中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为巯基保护基)。硫保护基包括，但不限于，-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-Cbb aa bb aa bb bb aa aa aa cc
(＝NR )R 、-C(＝NR )OR 、-C(＝NR )N(R )2、-S(＝O)R 、-SO2R 、-Si(R )3、-P(R )2、-P
(Rcc)3、-P(＝O)2Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb)2、和-P(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb和Rcc如本文所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括在Protecting Groups
inOrganic Synthesis(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999)中详
述的那些，其在此引入作为参考。

[0220] 在详细描述、实施例和权利要求中更详细地描述了这些以及其它示例性的取代基。不旨在以任何方式将本发明限制为以上列出的示例性取代基。

[0221] 其它定义

[0222] 如本文所述，术语“调节”是指抑制或增强GABA受体功能。“调节剂”(例如，调节化合物)可为，例如，GABA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂、或部分拮抗剂。

[0223] “药学上可接受的”是指被联邦或州政府的监管机构或美国之外的国家的相应机构批准或可批准的，或列在美国药典或其它公认的药典中以用于动物的，且更具体地，用于
人。

[0224] “药学上可接受的盐”是指药学上可接受的且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明的化合物的盐。具体地，这样的盐是无毒的，可为有机或无机酸加成盐和碱加成
盐。特别地，这样的盐包括：(1)酸加成盐，其由无机酸形成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、
磷酸等；或者由有机酸形成，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二
酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、
肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、
2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基
丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、
粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子或
 铝离子替代时，或者与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位时形
成的盐。仅作为实例，盐进一步包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；和当化合物包含碱性官
能团时，进一步包括无毒的有机或无机酸的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、
乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳
离子反离子。这样的阳离子例如为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等(参见例如Berge,等
人,J.Pharm.Sci.(1977)66(1)：1–79)。

[0225] “溶剂化物”是指与溶剂或水缔合(也称为“水合物”)的化合物形式，通常通过溶剂分解反应形成。该物理缔合包括氢键合。常规溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可
制备为例如晶体形式，且可被溶剂化或水合。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化
物，如水合物，且进一步包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。在一些情
况下，该溶剂化物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂
化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物二者。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇
化物。

[0226] “立体异构体”：还将理解，具有相同分子式但在其原子键合的性质或次序或者其原子的空间排列方面不同的化合物被称为“异构体”。在其原子的空间排列方面不同的异构
体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，且彼此是不可
重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心，例如，其键合至四个不同
的基团时，可存在一对对映异构体。对映异构体可以其非对称中心的绝对构型为特征，并通
过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则、或者通过分子旋转偏振光的平面的方式来描述，且被
称为右旋的或左旋的(即，分别称为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单独的对映异构
体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。

[0227] “互变异构体”是指这样的化合物，其为具体化合物结构的可互换形式且在氢原子和电子的移位方面改变的化合物。因此，两种结构可通过π电子和原子(通常为H)的移动处
于平衡状态。例如，烯醇和酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱的处理快速地互变。互
变异构的另一实例是苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样地通过用酸或碱的处理形成。
互变异构形式可与达到感兴趣的化合物的最佳的化学反应性和生物学活性有关。

[0228] 意欲给药的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物，
如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/
或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。术语
“人类”、“患者”和“受试者”在此处可互换使用。

[0229] 疾病、障碍和病症在此处可互换使用。

[0230] 如此处所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有具体疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障碍
或病症的严重性，或阻碍或延缓了疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，也表示在受试
者开始患有具体疾病、障碍或病症之前的行动(“预防性治疗”)。

[0231] 通常，化合物的“有效量”是指足以引发期望的生物响应的量，例如，以治疗CNS-相关疾病，足以诱导麻醉或镇静。本领域技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据
以下因素改变：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试
者的年龄、体重、健康和状况。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。

[0232] 如此处所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或减少与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的
量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法结合使用时，在疾病、障碍或
病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括改善了总体治疗、减少或避免
疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。

[0233] 如此处所用且除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状、或避免其复发的量。化合物的预防有效量
是指当治疗剂单独使用或与其它试剂结合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防
效果的量。术语“预防有效量”可包括改善了总体的预防或者增加了另一预防剂的预防效果
的量。

[0234] 本发明的某些实施方案的详述

[0235] 本文提供化合物(例如，式(I)的化合物)、药物组合物以及他们治疗本文所述的疾病或障碍的方法和用途。

[0236] 化合物

[0237] 本文所描述的化合物大体设计为调节GABA功能，并因此在受试者中用作治疗和预防CNS相关病症的神经活性类固醇。本文使用的调节是指抑制或增强GABA受体功能。相应
地，本发明提供的化合物和药物组合物在哺乳动物(包括人和非人哺乳动物)中用作治疗剂
以预防和/或治疗CNS病症。由此，如前所述，本发明在其范围内包括并延伸至所列举的治疗
方法、用于这种方法的化合物，以及该化合物用于制备这种方法所使用的药物的用途。

[0238] 在一个方面，本文提供式(I)的化合物:

[0239]

[0240] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰A1 A1 A1
基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–OR 、–SR 、–N(R )2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子时的硫保护基、
连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且RA2为烷基、烯
11a 11b
基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R 和R 与它们连接的碳原子一起形成碳环
基、杂环基、或–C(＝O)–；R3为氢、烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢
或烷基))；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为
单键且R5不存在。

[0241] 在一些实施方案中，R19为氢或烷基。在一些实施方案中，R19为未取代的烷基。在一些实施方案中，R19为取代的烷基。在一些实施方案中，R19为–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3、或–CH2OCH(CH3)2.

[0242] 在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2为氢。

[0243] 在一些实施方案中，R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基。在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基。在
一些实施方案中，R3为甲基和乙基(例如，取代或未取代的烷基)。

[0244] 在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 4 A1 4
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0245] 在一些实施方案中，表示单键且R5为氢。在一些实施方案中，R5不存在，且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键。

[0246] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R6为氢。

[0247] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 7 A1 7
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0248] 在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2，或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a和R11b为氢。

[0249] 在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b为氢。

[0250] 在一些实施方案中，R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中R17a和R17b至少一个不为氢。在一些实施方案中，R17a和R17b各自独立地为氢、卤素、硝基、烷
基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝A1 17a 17b
O)2OR ，其中R 和R 至少一个不为氢。

[0251] 在一些实施方案中，R17a为卤素、氰基、硝基、烷基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、或–SO2RA2。在一些实施方案中，R17a为卤素、硝基、烷基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–S(＝O)RA2、或–SO2RA2。在一些实施方案17a A1 A1 A1
中，R 为卤素、氰基、硝基、烷基、–OR 、–SR 、或–N(R )2。

[0252] 在一些实施方案中，所述化合物为：

[0253]

[0254]

[0255] 或其药学上可接受的盐。

[0256] 在一个方面，本文提供式(II)的化合物:

[0257]

[0258] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；R3为氢、烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；A为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；R19为氢或烷基(例如，未C A1 C 5
取代的烷基(例如，–CH3)或取代的烷基(例如，–C(R)2OR ，其中R为氢或烷基))；R不存在
或为氢；且

[0259] 表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0260] 在一些实施方案中，A为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基或–ORA1。

[0261] 在一些实施方案中，R19为氢。在一些实施方案中，R19为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R19为–CH3或–CH2CH3。在一些实施方案中，R19为–C(RC)2ORA1。在一些实施方案中，R19为–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3、或–CH2OCH(CH3)2。

[0262] 在一些实施方案中，R2为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 2 A1 2
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0263] 在一些实施方案中，R3为烷基(例如，取代或未取代的烷基)。在一些实施方案中，R3为甲基和乙基(例如，取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基)。

[0264] 在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R4为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R4为氢。

[0265] 在一些实施方案中，表示单键且R5为氢。在一些实施方案中，R5不存在，且表示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键。

[0266] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–A1 A1 6 A1 6
SR 、或–N(R )2。在一些实施方案中，R为氢、卤素、烷基、或–OR 。在一些实施方案中，R 为
氢。

[0267] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R7为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R7为氢。

[0268] 在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2，或R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C(＝O)–。在一些实施方案中，R11a为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R11a和R11b与它们连接的碳原子一起形成–C11a 11b
(＝O)–。在一些实施方案中，R 和R 为氢。

[0269] 在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自为氢、卤素、烷基、或–ORA1。在一些实施方案中，R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自为氢。

[0270] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-a)或(II-b)的化合物：

[0271]

[0272] 在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(II-c)的化合物:

[0273] 其中：

[0274] R21a和R21b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1；或R21a和R21b与它们连接的碳原子一起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；Q为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、或–NA1
(R )2；且n为选自1、2和3的整数。

[0275] 在一些实施方案中，式(II)的化合物为式(II-d)的化合物:

[0276]

[0277] 在一个方面，本文提供式(III-a)的化合物:

[0278] 其中:

[0279] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；Q为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、–ORA1、–SRA1、或–N(RA1)2；R19为未取代的烷基；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个
为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0280] 在一个方面，本文提供式(III-b)的化合物:

[0281]

[0282] 或其药学上可接受的盐，其中：R2、R4、R6、R7、R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、–ORA1、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1，其中RA1的每种情况独立地为氢、烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫原子
时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或两个RA1基团连接以形成杂环或杂芳基环；且
RA2为烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；或R11a和R11b与它们连接的碳原子一
起形成碳环基、杂环基、或–C(＝O)–基团；R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；
Q为卤素、氰基、硝基、通过C原子连接的杂环基、芳基、通过C原子连接的杂芳基、–O-烯基、–
O-炔基、–SRA1、–N(RA1)2、–NHC(＝O)RA1、–NHC(＝O)ORA1、–S(＝O)RA2、–SO2RA2、或–S(＝O)2ORA1；
R19为–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基；R5不存在或为氢；且表示单键或双键，其中当一个
为双键时，另一个为单键且R5不存在。

[0283] 在一个方面，本文提供式(1-A)的化合物:

[0284]

[0285] 或其药学上可接受的盐，其中：R3为烷基、烯基、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；RX和RY各自独立地为氢、芳基、或烷基，或

[0286] RX和RY连接在一起以形成3-10元杂环；R19为氢或烷基(例如，未取代的烷基或取代的烷基(例如，–C(RC)2ORA1，其中RC为氢或烷基))；R5不存在或为氢；表示单键或双键，其
5 X Y
中当一个为双键时，另一个为单键且R不存在；且a为0或1；条件是仅当a为0时R 和R
连接在一起以形成3-8元杂环。

[0287] 在一些实施方案中，RX和RY不都为氢。在一些实施方案中，R3为烷基。在一些实施方案中，R19为氢。

[0288] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-1)的化合物

[0289]

[0290] 其中RY4的每种情况独立地为烷基、氰基或卤素；且e为0、1、2、3、4或5。

[0291] 在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F。在一些实施方案中，e为3。在一些实施方案中，RX为氢。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-
CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为3。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为2。在一些实施方案中，e为1。在一些实施方案中，RY4为–F。在一些实施方Y4
案中，R 为–F且e为1。

[0292] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-2)的化合物

[0293]

[0294] 在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F。在一些实施方案中，e为3。在一些实施方案中，RX为氢。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-
CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为3。在一些实施方案中，RY4的每种情况独立地为氢、-CH3、-CN、或–F，RX为氢，且e为2。在一些实施方案中，e为1。在一些实施方案中，RY4为–F。

[0295] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-3)的化合物

[0296]

[0297] 其中RY1和RY2各自独立地为烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；且b＝0、1、2、3。

[0298] 在一些实施方案中，RY1和RY2不都为–CH(CH3)2。

[0299] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-4)的化合物

[0300]

[0301] 在一些实施方案中，RY1为氢、-CH3、或–CH2CH3、–CH(CH3)2或环烷基。在一些实施方案中，R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。在一些实施方案中，RY2为杂环基、芳基或杂芳
基。在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3或其组合的芳基或取代有0-5
个–CH3、-CN、-F、-CF3的杂芳基。

[0302] 在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基，或RX为氢、-CH3、Y2
或–CH2CH3。在一些实施方案中，R 为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基。

[0303] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-5)的化合物

[0304]

[0305] 其中RY3的每次出现为芳基或杂芳基，或两个RY3基团连接在一起以形成6-10元环；

[0306] c为0、1、2或3；且

[0307] d为0、1、2或3。

[0308] 在一些实施方案中，该化合物为式(1-A-6)的化合物

[0309]

[0310] 在一些实施方案中，如果d为2，则两个RY3基团连接在一起以形成芳基。在一些实施Y2
方案中，R 为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基。在一些实施方案中，该化合物为式(1-
A-7)或式(1-A-8)的化合物

[0311]

[0312] 在一些实施方案中，RY2为取代有0-5个–CH3、-CN、-F、-CF3的芳基，或R3为–CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。

[0313] 在一个方面，本文提供式(2-A)的化合物,

[0314]

[0315] 或其药学上可接受的盐，其中R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；R19为氢、-CH3、或-CH2ORA1，其中RA1为任选取代的烷基；R3为-CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3；R17a为–NRA2RA3、-N(R1)C(O)RA2、-N(R1)SO2RA2、-ORA3、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中RA2和RA3各自独立地为氢、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基或-ORA4，其中RA4为氢或烷基；或R17A为
其中A为噁唑基或噻唑基；R17b为氢、羟基、烷基或烷氧基；且表示单键或双键，
5 17a
其中当一个为双键时，另一个为单键且R 不存在；条件是：当R 为噁唑基或
17b 17a 19 17a A4 19
则R 不为氢，或当R 为杂环基，则R 为氢，或当R 为–OR ，则R 为氢。

[0316] 在一些实施方案中，R17a为–NRA2RA3、-N(R1)C(O)RA2、-N(R1)SO2RA2。在一些实施方案中，R17a为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。在一些实施方案中，R19为氢。在一些实施方案中，
R17a为杂芳基。在一些实施方案中，R17a为杂芳基且R19为氢。在一些实施方案中，R17a为吡啶基
且R19为氢。

[0317] 在一个方面，本文提供式(3-A)的化合物

[0318]

[0319] 或其药学上可接受的盐，其中R19为氢或烷基；R17a为硝基或烷氧基(例如，-OCH3)；R2、R4、R11a或R11b各自独立地为氢、烷基或烷氧基，或R11a和R11b连接在一起以形成氧代；表
示单键或双键，其中当一个为双键时，另一个为单键且R5不存在；且R5不存在或为氢，
其由化合价确定；条件是，当R2、R11a和R11b为氢时，则R4为烷基，或当R4、R11a和R11b为氢时，则R2为烷基，或当R4为氢时，则R2为–OH或烷氧基，R11a为氢，且R11b为–OH或烷氧基，或R2为–OH或烷氧基且R11a和R11b连接在一起以形成氧代。

[0320] 在一些实施方案中，R4为氢，R2为–OH或烷氧基，R11a为氢，且R11b为–OH或烷氧基。在一些实施方案中，R4为氢，R2为–OH或烷氧基，且R11a和R11b连接在一起以形成氧代。在一些实
施方案中，R17a为硝基。在一些实施方案中，R17a为烷氧基。在一些实施方案中，R17a为甲氧基
且R2为甲基。

[0321] 此外，本文提供下表1所示化合物或其药学上可接受的盐。

[0322] 表1.本发明的示例性化合物。

[0323]

[0324]

[0325]

[0326]

[0327]

[0328]

[0329]

[0330]

[0331]

[0332]

[0333]

[0334]

[0335]

[0336]

[0337]

[0338]

[0339]

[0340] 替代实施方案

[0341] 在替代实施方案中，除了用氘取代1H，本文所述的化合物也可包含一个或多个同3 13 14 18
位素取代。例如，氢也可为 H(T或氚)；碳可为，例如，C或 C；氧可为，例如，O；氮可为，例
如，15N，等。在其它实施方案中，特定同位素(例如，3H、13C、14C、18O、或15N)可为占据化合物特定位点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少
25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少至少60％、至少65％、至少
70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％、或至少99.9％。

[0342] 药物组合物

[0343] 在一个方面，本发明提供包含本发明化合物(也称为“活性成分”)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性成分。在某
些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性成分。在某些实施方案中，所述药物
组合物包含预防有效量的活性成分。

[0344] 本文提供的药物组合物可通过多种途径施用，包括(但不限于)经口(肠道)施用、肠胃外(通过注射)施用、直肠施用、透皮施用、皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内
(IV)施用、肌肉内(IM)施用和鼻内施用。

[0345] 一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病状，所选施用途径，所施用的实际化
合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。

[0346] 当用于预防CNS病症发作时，本文提供的化合物通常将在医师的建议和监督下，以上述剂量水平施用至处于患上所述病状的风险下的受试者。处于患上特定病状的风险下的
受试者通常包括具有所述病状的家族史的那些，或已经通过基因测试或筛查鉴定为特别易
于患上所述病状的那些。

[0347] 本文提供的药物组合物也可以长期地施用(“长期施用”)。长期施用是指化合物或其药物组合物经一段延长时期、例如经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等施用，或者可无限
期持续，例如，持续受试者的余生。在某些实施方案中，长期施用旨在提供化合物在血液中
的恒定水平，例如，在一段延长时期内在治疗窗内。

[0348] 本发明的药物组合物此外可使用多种给药方法递送。例如，在某些实施方案中，所述药物组合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的浓度至有效水平。推注剂
量的放置取决于所需活性成分在整个身体内的全身水平，例如，肌肉内或皮下推注剂量允
许活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉(例如，通过IV滴注)的推注允许更快速递送，其
迅速提高活性成分在血液中的浓度至有效水平。在其他实施方案中，所述药物组合物可以
连续输注形式(例如，通过IV滴注)施用，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。
此外，在其他实施方案中，所述药物组合物可首先以推注剂量施用，接着连续输注。

[0349] 用于经口施用的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液、或散装粉末形式。然而，更常见的是，所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用
于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所
需治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合
物的预填充、预测量安瓿或针筒或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这些
组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1至约50重量％或优选地约1至约40重量％)，
其余是各种媒介物或赋形剂和有助于形成所需剂型的加工助剂。

[0350] 在经口给药下，每天一个至五个并且特别是两个至四个和通常三个口服剂量是代表性方案。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，其
中优选的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg并且特别是约1至约5mg/kg。

[0351] 透皮剂量通常被选择以提供相比于使用注射剂量所达到的类似或更低的血液水平，通常用量范围为约0.01至约20重量％，优选地约0.1至约20重量％，优选地约0.1至约10
重量％，并且更优选地约0.5至约15重量％。

[0352] 注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时到至少20mg/kg/小时，都是约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注以达到
足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约5克/天。

[0353] 适于经口施用的液体形式可包括具有缓冲剂、悬浮和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性媒介物。固体形式可包括例如任何以下成分或类似性质的化合物：粘
合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、
Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗
糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。

[0354] 可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域中已知的其他可注射赋形剂。如前，这些组合物中的活性化合物通常是次要组分，通常是约0.05至10
重量％，其余是可注射赋形剂等。

[0355] 透皮组合物通常被配制成含有活性成分的局部软膏或乳膏。当配制成软膏时，活性成分通常将与石蜡或水混溶性软膏基质组合。可选地，活性成分可配制成具有例如水包
油乳膏基质的乳膏。这些透皮制剂是本领域中熟知的并且通常包括另外的成分以增强活性
成分或制剂的稳定性的皮肤渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本文提供的范
围内。

[0356] 本文提供的化合物还可以通过透皮装置施用。因此，可使用储集器或多孔膜类型或者固体基质种类的贴片来实现透皮施用。

[0357] 用于可经口施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅具代表性。其他材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack
Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，所述文献以引用的方式并入本
文中。

[0358] 本发明的化合物还可以持续释放形式或从持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences中。

[0359] 本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所述盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如
盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸
盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。

[0360] 在另一个方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如，适合注射、例如用于静脉内(IV)施用的组合物。

[0361] 药学上可接受的赋形剂包括适于所需特定剂型(例如，注射)任何和所有的稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等。在药物组合
物药剂的配制和/或制造中的总体考虑可见于例如Remington's Pharmaceutical
Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)；和
Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams&
Wilkins,2005)中。

[0362] 例如，可根据已知技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮液。可使用的示例性赋形剂包括(但不限于)水、无菌盐水或磷酸
盐缓冲盐水、或林格氏溶液。

[0363] 在某些实施方案中，所述药物组合物还包含环糊精衍生物。最常见的环糊精分别是由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其任选地在连接糖部分
上包含一个或多个取代基，其包括(但不限于)被取代或未被取代的甲基化、羟基烷基化、酰
化和磺基烷基醚取代。在某些实施方案中，所述环糊精是磺基烷基醚β-环糊精，例如，磺基
丁基醚β-环糊精，也称为参见例如U.S.5,376,645。在某些实施方案中，所述组
合物包含六丙基-β-环糊精。在一个更具体实施方案中，所述组合物包含六丙基-β-环糊精
(10-50％于水中)。

[0364] 可例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物(其可在使用前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射介质中)形式的灭菌剂来将可注射组合物灭菌。

[0365] 一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病状，所选施用途径，所施用的实际化
合物，个体患者的年龄、体重、反应，患者症状的严重程度等。

[0366] 所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需
治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物
的预填充、预测量安瓿或针筒。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1重量％
至约50重量％或优选地约1重量％至约40重量％)，其余是各种媒介物或载体和有助于形成
所需剂型的加工助剂。

[0367] 本文提供的化合物可以唯一活性剂形式施用，或者它们可与其他活性剂组合施用。在一个方面，本发明提供本发明化合物与另一种药理学活性剂的组合。组合施用可通过
本领域技术人员显而易见的任何技术进行，所述技术包括例如单独、依序、同时和交替施
用。

[0368] 虽然本文提供的药物组合物的描述主要是针对适合施用至人类的药物组合物，但本领域技术人员应理解，这些组合物通常适合施用至所有种类的动物。适合施用至人类的
药物组合物的修改以使得所述组合物适合施用至各种动物得到充分理解，并且具有普通技
能的兽医药理学家可以利用普通实验来设计和/或执行这种修改。药物组合物的配制和/或
制造中的总体考虑可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21
版,Lippincott Williams&Wilkins,2005中。

[0369] 使用和治疗方法

[0370] 在一个方面，提供了在受试者中缓解或预防癫痫发作活性的方法，包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述方法缓解或预防癫痫
发生。

[0371] 在一些实施方案中，预期该化合物在需要的受试者(例如，患有雷特综合征、脆性X染色体综合征或安格尔曼综合征的受试者)中用作治疗CNS相关的病症(例如，睡眠障碍、心
境障碍如抑郁症、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、癫痫发生、记忆障碍和/或认知障碍、
运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、外伤性脑损伤、血管疾病、精神活性物质滥用
障碍和/或戒断综合征或耳鸣)的治疗剂。与GABA调节相关的示例性的CNS病症包括但不局
限于：睡眠障碍[例如，失眠]、心境障碍[例如，抑郁症、心境恶劣障碍(例如，轻度抑郁症)、
双相性精神障碍(例如，I型和/或II型)、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)、社会焦虑症)、
应激、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、强迫性精神障碍(例如，强制性障碍(OCD))]、精神分
裂症谱系障碍[例如，精神分裂症、情感分裂性精神障碍]、惊厥性障碍[例如，癫痫(例如，癫
痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆障碍和/或认知障碍[例如，注意力障碍(例如，注意缺陷
障碍伴多动(ADHD))、痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆、路易体型痴呆(Lewis body type
dementia)、血管型痴呆]、运动障碍[例如，亨廷顿病、帕金森病]、人格障碍[例如，反社会性
人格障碍、强迫强制型人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如，自闭症、单病因的自闭症，
例如突触机能障碍(synaptophathy)，例如，雷特综合征、脆性X染色体综合征、安格尔曼综
合征]、疼痛[例如，神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛]、外伤性脑损
伤(TBI)、血管疾病[例如，中风、缺血、血管畸形]、精神活性物质滥用障碍和/或戒断综合征
[例如，对阿片制剂、可卡因和/或洒精成瘾]]和耳鸣。

[0372] 在又一个方面，提供了本发明的化合物与其它药理学活性剂的组合。本发明提供的化合物可以以单一活性剂形式给予，或它们可以与其它药剂一起组合给予。利用本领域
技术人员显而易见的任何技术，包括，例如，分开、相继、同时和交替方式给药，可以进行组
合给药。

[0373] 在另一方面，提供了治疗或预防对脑兴奋性有关的病症敏感或者受其折磨的受试者的脑兴奋性的方法，该方法包括：给予受试者有效量的本发明的化合物。

[0374] 在又一个方面，提供了治疗或预防受试者的应激或焦虑症的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。

[0375] 在又一个方面，提供了减轻或防止受试者失眠的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。

[0376] 在又一方面，提供了诱发睡眠和基本上保持在正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中未诱发实质的反弹性失眠，所述方法包括：给予有效量的本发明的化合物。

[0377] 在又一个方面，提供了减轻或预防受试者的PMS或PND的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的受试者有效量的本发明的化合物。

[0378] 在又一个方面，提供了治疗或预防受试者的心境障碍的方法，该方法包括：给予需要这种治疗的受试者有效量的本发明的化合物。在一些实施方案中，心境障碍是抑郁症。

[0379] 在又一个方面，提供了通过给予受试者治疗有效量的本发明的化合物来增强认知能力或治疗记忆障碍的方法。在一些实施方案中，所述障碍是阿尔茨海默病。在一些实施方
案中，所述障碍是雷特综合征。

[0380] 在又一个方面，提供了通过给予受试者治疗有效量的本发明的化合物来治疗注意力障碍的方法。在一些实施方案中，所述注意力障碍是ADHD。

[0381] 在一些实施方案中，长期给予受试者所述化合物。在一些实施方案中，口服、皮下、肌肉内或静脉内给予受试者所述化合物。

[0382] 神经内分泌障碍和功能障碍

[0383] 本文提供可用于治疗神经内分泌障碍及功能障碍的方法。如本文所用，“神经内分泌障碍”或“神经内分泌功能障碍”是指由直接与大脑相关的人体激素产生不平衡所引起的
多种病状。神经内分泌障碍包括神经系统与内分泌系统间的相互作用。因为丘脑下部及垂
体腺体为调节激素产生的两个大脑区域，所以例如创伤性脑损伤引起的对丘脑下部或垂体
腺的破坏可影响激素产生及大脑其他神经内分泌功能。在一些实施方案中，所述神经内分
泌障碍或功能障碍与女性健康障碍或病症(例如，本文所述的女性健康障碍或病症)相关。
在一些实施方案中，所述与女性健康障碍或病症相关的神经内分泌障碍或功能障碍是多囊
性卵巢综合征。

[0384] 神经内分泌障碍的症状包括(但不限于)行为、情感及睡眠相关的症状、与生殖功能相关的症状及身体症状；包括(但不限于)疲乏、记忆力差、焦虑、抑郁、重量增加或减轻、
情感不稳定、注意力不集中、注意困难、失去性欲、不育、闭经、肌肉损失、腹部体脂肪增加、
血压低、心跳速率降低、掉发、贫血、便秘、寒冷耐受不良及皮肤干燥。

[0385] 神经退行性疾病和障碍

[0386] 本文所述的方法可用于治疗神经退行性疾病和障碍。术语“神经退行性疾病”包括与神经元的渐进性的结构或功能的丧失或神经元的死亡有关的疾病和障碍。神经退行性疾
病和障碍包括但不限于：阿尔茨海默病(包括轻度、中度或重度的认知损害的相关症状)；肌
萎缩性侧索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的损伤；运动失调和惊厥(包括：情感分裂性精神
障碍或用于治疗精神分裂症谱系障碍的药物所引起的癫痫发作的治疗和预防所造成的)；
良性健忘；脑水肿；小脑性共济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多综合征(MLS)；封闭性的
颅脑损伤；昏迷；挫伤性损伤(例如，脊髓损伤和颅脑损伤)；痴呆，包括多梗塞性痴呆和老年
痴呆；意识障碍；唐氏综合征；药物诱导或药物治疗诱导的震颤性麻痹(例如，抗精神病药诱
导的急性静坐不能、急性肌张力障碍、震颤性麻痹或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综合
征或药物诱导的姿势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；Gilles de la Tourette综合征；
头部创伤；听力损伤和丧失；亨廷顿舞蹈症；Lennox综合征；左旋多巴诱导的运动障碍；智力
迟钝；运动障碍，包括运动不能症和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基
底核退化、多系统萎缩、震颤性麻痹-ALS痴呆复合体、帕金森氏症、脑炎后震颤麻痹和渐进
性核上性麻痹)；与肌原纤维僵直或无力相关的肌肉痉挛和病症，包括舞蹈病(例如，良性遗
传性的舞蹈病、药物诱导的舞蹈病、偏侧颤搐、亨廷顿舞蹈症、神经棘红细胞增多症、
Sydenham舞蹈病和症状性舞蹈病)、运动障碍(包括抽搐，例如，复杂型抽搐、简单抽搐和症
状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、震颤(例如，休息性震颤、姿势性
震颤和意向震颤)和肌张力障碍(包括轴性肌张力障碍、张力障碍性指痉挛、偏瘫性肌张力
障碍、突发性的肌张力障碍和局灶性肌张力障碍，例如睑痉挛、口下颌肌张力障碍和间歇性
的言语障碍和斜颈)；神经元损伤，包括眼睛的视觉损伤、视网膜病或黄斑变性；大脑中风、
血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出
生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤；帕金森氏症；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳
鸣；小管硬化症和病毒感染诱导的神经变性(例如，爱滋病(AIDS)和脑病所引起的神经变
性)。神经退行性疾病还包括但不限于：大脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血
管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、出生时的窒息和心跳停止之后的神经损伤。治
疗或预防神经退行性疾病的方法还包括：治疗或预防神经退行性疾病特有的神经元功能的
丧失。

[0387] 情绪障碍

[0388] 本发明也提供用于治疗情绪障碍的方法，该情绪障碍是例如临床抑郁症、产后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、抑郁型抑郁症、精神病性重度抑郁症、紧
张性抑郁症、季节性情感障碍、精神抑郁症、双重抑郁症、抑郁性人格障碍、复发性短暂抑郁
症、轻度抑郁障碍、双相型障碍或躁郁症、由慢性医学病症引起的抑郁症、难治性抑郁症、顽
固性抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为。在一些实施方案中，本发明所述的方法向患
有抑郁症(例如中度或严重抑郁症)的受试者提供治疗效果。在一些实施方案中，情绪障碍
与本发明所述的疾病或障碍(例如神经内分泌疾病及障碍、神经变性疾病及障碍(例如癫
痫)、运动障碍、震颤(例如帕金森病)、女性的健康障碍或病症)相关。

[0389] 临床抑郁症也称为重度抑郁症、严重抑郁障碍(MDD)、严重抑郁症、单相抑郁症、单相障碍及复发性抑郁症，且是指特征在于严重且持久的情绪低落且伴有低自尊及对平常喜
欢的活动丧失兴趣或无法体会到快乐的心智障碍。一些患有临床抑郁症的个人具有难以睡
眠、体重下降，且通常感觉到激动且易怒。临床抑郁症影响受试者的感觉、思想及行为且可
导致多种情绪及身体问题。患有临床抑郁症的受试者可具有进行日常活动的苦恼且使受试
者感觉到如同生无可恋一般。

[0390] 围产期抑郁症是指妊娠中的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、感觉到不宁、难以睡眠、极度耗竭(情绪和/或身体)、食欲改变、聚焦困难、焦虑和/或担心增加、与婴儿和/或胎儿的
分离感及对从前令人快乐的活动失去兴趣。

[0391] 产后抑郁症(PND)也称为产后抑郁症(PPD)，且是指侵袭分娩后女性的临床抑郁症类型。症状可包括悲伤、疲劳、睡眠及饮食习惯改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑及易怒。在一
些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如本发明所述的难治性抑郁症)。在一些实施方案
中，PND是顽固性抑郁症(例如本发明所述的顽固性抑郁症)。

[0392] 在一些实施方案中，患有PND的受试者也在妊娠期间经历抑郁症或抑郁症的症状。此抑郁症在本发明中称为围产期抑郁症。在实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者具有
增加的经历PND的风险。

[0393] 非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如反常兴趣缺失)及积极性、显著增重或食欲增加。患有AD的患者也可因对所感知到的人际排斥过度敏感而具有过度睡眠或嗜
睡症(睡眠过度)、肢沉重感及显著社交缺损。

[0394] 抑郁型抑郁症的特征在于在大多数或所有活动中失去快乐(兴趣缺失)、对令人快乐的刺激无反应、抑郁情绪比悲痛或损失更显著、过度体重损失或过度内疚。

[0395] 精神病性重度抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指具体而言具有抑郁性质的重度抑郁发作，其中受试者经历诸如幻想及幻觉等精神病性症状。

[0396] 紧张性抑郁症是指涉及动作行为障碍及其他症状的重度抑郁症。受试者可变得缄默及木僵，且为不动的或展现无目的或奇特的运动。

[0397] 季节性情感障碍(SAD)是指一种类型的季节性抑郁症，其中受试者具有在秋季或冬季到来的季节性抑郁发作模式。

[0398] 精神抑郁症是指与单相抑郁症相关的病症，其中相同的身体及认知问题是明显的。其与重度抑郁症不同且往往持续较长时间(例如至少2年)。

[0399] 双重抑郁症是指持续至少2年且由重度抑郁症的各个时段间隔开的相当抑郁情绪(精神抑郁症)。

[0400] 抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁特征的人格障碍。

[0401] 复发性短暂抑郁症(RBD)是指受试者约每月一次患抑郁发作、每一发作持续2周或更短时间且通常小于2-3天的病症。

[0402] 轻度抑郁障碍或轻度抑郁症是指至少2种症状存在达2周的抑郁症。

[0403] 双相型障碍或躁郁症引起包括情绪高点(狂躁或轻狂躁)及低点(抑郁症)的极端情绪波动。在狂躁的各个时段，受试者可感觉到或表现出异常开心、有活力或易怒。其通常
会做出不计后果的决定。对睡眠的需求通常会减少。在抑郁症的各个时段期间，可存在哭
泣、较差与人对视及消极的人生观。20年来患有该障碍的那些自杀的风险高达6％以上，而
30％-40％发生过自残。诸如焦虑症及物质使用障碍等其他心理健康问题通常与双相型障
碍相关。

[0404] 由慢性医学病症引起的抑郁症是指由诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性压力等慢性医学病症引起的抑郁症。

[0405] 难治性抑郁症是指受试者已因抑郁症而经治疗、但症状未改善的病症。例如，抗抑郁剂或心理咨询(精神疗法)无法减轻患有难治性抑郁症的受试者的抑郁症症状。在一些情
形下，患有难治性抑郁症的受试者症状得到改善，但会重现。顽固性抑郁症发生在患有抑郁
症的患者中，所述患者对标准药理学治疗(包括三环抗抑郁剂、MAOI、SSRI及双重及三重摄
取抑制剂和/或抗焦虑药物)以及非药理学治疗(例如精神疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激
和/或经颅磁力刺激)有抗性。

[0406] 术后抑郁症是指手术程序后的抑郁感(例如因必须面对某人死亡所致)。例如，受试者可持久地感觉到悲伤或空虚、对平常喜欢的爱好及活动失去快乐或兴趣或持久的无价
值或绝望感。

[0407] 与女性的健康病症或障碍相关的情绪障碍是指与女性的健康病症或障碍(例如本发明所述)相关(例如源自该病症或障碍)的情绪障碍(例如抑郁症)。

[0408] 自杀倾向、自杀意念、自杀行为是指受试者犯自杀的倾向。自杀意念与自杀想法或不寻常自杀偏见相关。自杀意念的范围自例如瞬间想法至广泛想法、详细计划、角色扮演、
不完全尝试极大地变化。症状包括谈及自杀、获得犯自杀的方法、与世隔绝、被死亡预先占
据、对境遇感觉到被困或绝望、酒精或药物的使用渐增、做有风险或自毁的事情、与人告别
如同永别一般。

[0409] 抑郁症的症状包括持久的焦虑或悲伤感、无助感、绝望、悲观、无价值、低活力、不宁、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对令人快乐的活动或爱好失去兴趣、集中力缺
失、失去活力、低自尊、缺少积极想法或计划、过度睡眠、过食、食欲不振、失眠、自残、自杀想
法及自杀企图。症状的存在、严重程度、频率及持续时间可基于个例而变化。抑郁症的症状
及其缓解可由医生或心理学家(例如经由心智状态检查)来确定。

[0410] 在一些实施方案中，该方法在4、3天、2天、1天；96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根
据汉米尔顿抑郁症量表(HAM-D)中的减小所计量)。在一些实施方案中，治疗效果的HAM-D评
分在治疗时段结束时(例如在给药后12小时、24小时、48小时；24小时、48小时、72小时、96小
时或更长时间)自基线减小。在一些实施方案中，HAM-D评分自基线的减小是自重度(例如
HAM-D评分为24或更大)至无症状(例如HAM-D评分为7或更小)。在一些实施方案中，基线评
分为约10至52(例如大于10、15或20；10至52、12至52、15至52、17至52、20至52、22至52)。在
一些实施方案中，基线评分为至少10、15或20。在一些实施方案中，治疗时段结束时的HAM-D
评分为约0至10(例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、1.8)。在一些实施方案中，治疗
时段结束时的HAM-D评分小于10、7、5或3。在一些实施方案中，HAM-D评分自约20至30(例如
22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线评分减小至治疗时段结束时约0至10的
HAM-D评分(例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2、1.8)。在一些实施方案中，基线HAM-
D评分至治疗时段结束时的HAM-D评分减小至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、7倍、10倍、25倍、40
倍、50倍或100倍。在一些实施方案中，基线HAM-D评分至治疗时段结束时的HAM-D评分的减
小百分比为至少50％(例如60％、70％、80％、90％)。在一些实施方案中，在治疗时段结束时
(例如在给药后12小时、24小时、48小时；24小时、48小时、72小时、96小时或更长时间)治疗
效果的HAM-D评分自基线减小至少10个点、15个点或20个点。在一些实施方案中，相对于安
慰剂治疗所提供的治疗效果，在治疗时段结束时(例如在给药后12小时、24小时、48小时；24
小时、48小时、72小时、96小时或更长时间)治疗效果的HAM-D评分自基线减小至少5个点、7
个点或10个点。

[0411] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如
根据蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症评级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating
Scale，MADRS)中的减小所计量)。蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症评级量表(MADRS)是十项诊断
性问卷(关于客观悲伤、主观悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、专注困难、乏力、感觉无
力、悲观想法及自杀想法)，精神病医生使用其来计量患有情绪障碍的患者的抑郁发作的严
重程度。0-6指示正常/不存在症状；7-19指示轻度抑郁症；20-34指示中度抑郁症；且＞34指
示严重抑郁症。在一些实施方案中，在治疗时段结束时(例如在给药后12小时、24小时、48小
时；24小时、48小时、60小时、72小时、96小时或更长时间)治疗效果的MADRS评分自基线减
小。在一些实施方案中，MADRS评分自基线的减小是自重度(例如MADRS评分为30或更大)至
无症状(例如MADRS评分为20或更小)。例如，用本发明所述化合物治疗的MADRS总评分自基
线的平均变化为约-15、-20、-25、-30，而用安慰剂治疗的MADRS总评分自基线的平均变化为
约-15、-10、-5。

[0412] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据爱丁堡产后抑郁症量表(EPDS)中的减
小所计量)。在一些实施方案中，治疗效果为经由EPDS所计量的改善。

[0413] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据临床总体印象改善量表(CGI)中的减
小所计量)。在一些实施方案中，治疗效果的CGI评分为2或更小。

[0414] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据广泛性焦虑症7项量表(GAD-7)中的减
小所计量)。

[0415] 焦虑症

[0416] 本文提供治疗焦虑症(例如，广泛性焦虑症、恐慌病症、强迫性的强制性障碍、恐惧症、创伤后精神紧张性障碍)的方法。焦虑症是一总称，包括若干不同形式的异常和病态恐
惧以及焦虑。现行的精神病学诊断标准能够辨别多种焦虑症。

[0417] 广泛性焦虑症是常见的慢性病症，其特征为：焦虑状态持久，不能集中于任何一个目标或情况。患有广泛性焦虑症的患者感受到非特定性的持久性恐惧和烦恼，并且变得过
度地关心日常事物。广泛性焦虑症是最常见的焦虑症，影响年长的成人。

[0418] 在恐慌病症中，遭受强烈恐怖和顾虑的暂时性发病的人，通常显现发抖、晃动、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。APA将这些恐慌发作定义为突然出现的恐惧或不适，在十分
钟以内达到最高峰，可以持续几个小时，并且可以通过紧张、恐惧或甚至锻炼而引发；不过，
具体病因并不总是很明显。除了复发性的意外恐慌发作之外，恐慌病症的诊断还要求所述
发病具有长期结果：对发病的可能性烦恼、对将来的发病持久恐惧或与发病相关的行为出
现显著变化。相应地，遭受恐慌病症的人感受到的症状甚至超出特定恐慌急性发作的范围。
通常，恐慌患者注意到心跳的正常变化，使得他们认为他们的心脏有毛病，或他们即将出现
另一次恐慌发作。在一些情况下，在恐慌发作期间，人体机能的意识增高(警觉过度)，其中，
任何可察觉的生理变化被认为是可能危及生命的疾病(即，极端臆想症)。

[0419] 强迫性的强制性障碍是焦虑症的一种类型，主要以重复性的强迫观念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和强迫症(迫切进行具体行动或习惯)为特征。可以在某种程度上把
OCD思维模式比作迷信，它涉及一种相信事实上不存在的因果关系。通常，过程完全不合逻
辑；例如，可能采用特定行走模式的强迫症，以减轻威胁伤害的强迫观念。在很多情况下，强
迫症完全莫名其妙，简单地强迫完成神经所引发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只有
强迫观念感受，没有明显的强迫症；更少数的患者只有感受到强迫症。

[0420] 焦虑症的单一最大类型是恐惧症，它包括具体刺激或情况所引发的恐惧和焦虑的所有病例。患者从遇到他们恐惧的目标开始，典型地预测恐怖结果，所述目标可以是从动物
到位置到体液的任何东西。

[0421] 创伤后精神紧张性障碍或PTSD是起因于外伤性经历的焦虑症。外伤后的应激可以起因于极端情况，例如，格斗、强奸、挟为人质或甚至严重事故。它还可以起因于长期接触严
重的紧张性刺激，例如，能够忍受单一作战但不能应付连续作战的士兵。共同症状包括幻觉
重现、逃避行为和压抑。

[0422] 女性的健康障碍

[0423] 本发明提供用于治疗与女性健康相关的病症或障碍的方法。与女性健康相关的病症或障碍包括(但不限于)妇科健康及障碍(例如经前期综合征(PMS)、经前情绪障碍
(PMDD))、妊娠问题(例如流产、堕胎)、不孕及相关障碍(例如多囊卵巢综合征(PCOS))、其他
障碍及病症及与女性整体健康及保健相关的问题(例如停经)。

[0424] 侵袭女性的妇科健康及障碍包括月经及月经不规律；尿路健康，包括尿失禁及骨盆底障碍；以及诸如细菌性阴道病、阴道炎、子宫肌瘤及外阴痛等障碍。

[0425] 经前期综合征(PMS)是指在女性周期前一至两周出现的身体及情绪症状。症状有所变化但可包括出血、情绪波动、乳房压痛、食物渴望、疲劳、易怒、痤疮及抑郁症。

[0426] 经前情绪障碍(PMDD)是PMS的重度形式。PMDD的症状类似于PMS但更重度且可干扰工作、社交活动及关系。PMDD症状包括情绪波动、情绪抑郁或绝望感、易发怒、人际矛盾增
加、紧张及焦虑、易怒、对日常活动的兴趣降低、精力难以集中、疲劳、食欲改变、失控或挫
败、睡眠问题、身体问题(例如气胀病、乳房压痛、肿胀、头痛、关节或肌肉疼痛)。

[0427] 妊娠问题包括孕前护理及产前护理、妊娠失败(流产及死产)、未足月产及早产、婴儿猝死综合征(SIDS)、母乳哺育及出生缺陷。

[0428] 流产是指在妊娠的第一个20周内自发结束妊娠。

[0429] 堕胎是指故意终止妊娠，其可在妊娠的第一个28周期间实施。

[0430] 不孕及相关障碍包括子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症及原发性卵巢功能不全。

[0431] 多囊卵巢综合征(PCOS)是指生殖年龄女性的内分泌系统障碍。PCOS是女性中的雄性激素升高引起的症状的集合。大多数患有PCOS的女性的卵巢上生长许多小囊肿。PCOS的
症状包括不规律或无月经期、月经过多、多毛症(excess body and facial hair)、痤疮、骨
盆痛、妊娠困难及黑棘皮症(patches of thick,darker,velvety skin)。PCOS可与包括2型
糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心脏病、情绪障碍及子宫内膜癌在内的病症相关。

[0432] 仅侵袭女性的其他障碍及病症包括特纳综合征(Turner syndrome)、Rett综合征以及卵巢癌及宫颈癌。

[0433] 与女性整体健康及保健相关的问题包括对女性使用暴力、具有残疾及其他独特挑战的女性、骨质疏松症及骨健康以及绝经。

[0434] 绝经是指女性末次月经期后的12个月且表明月经期结束。绝经通常发生在女性的40多岁或50多岁。诸如潮热等身体症状及绝经的情绪症状可中断睡眠、降低活力或触发焦
虑或悲伤或迷失感。绝经包括自然绝经及手术绝经，手术绝经是因诸如手术(例如子宫切除
术、卵巢切除术；癌症)等事件所致的诱导型绝经类型。其是在卵巢受例如辐射、化学疗法或
其他药剂严重损害时诱导。

[0435] 癫痫

[0436] 本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物，可用于本文所述的方法，例如治疗本文所述的疾病如癫痫、癫痫持续状态或癫痫发作，例如如WO2013/
112605和WO/2014/031792中所述，其内容以其整体在此引入作为参考。

[0437] 癫痫是以随着时间的推移而重复的癫痫发作为特征的脑病。类型的癫痫可以包括但不局限于：普遍性癫痫，例如，儿童癫痫小发作、少年肌肉阵挛性癫痫、觉醒时的癫痫大发
作、West综合征、肌阵挛性起立不能小发作、部分性癫痫，例如，精神运动性癫痫、额叶癫痫、
儿童期的良性局灶性癫痫。

[0438] 癫痫发生

[0439] 本文描述的化合物和方法可用于治疗或预防癫痫发生。癫痫发生是一个渐进的过程，通过这个过程，正常的大脑会发生癫痫(癫痫发作的慢性病症)。癫痫发生是由最初的损
伤(例如，癫痫持续状态)积累的神经元损伤引起的。

[0440] 癫痫持续状态(SE)

[0441] 癫痫持续状态(SE)可以包括，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、完全的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态；非抽搐性癫
痫持续状态，例如，全身性持续状态、复杂的部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；
以及周期性一侧(性)癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特点在于：存在惊阙性癫痫持续
状态的癫痫发作，并且可以包括早期癫痫持续状态、确定的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持
续状态、超难治疗的癫痫持续状态。可用一线疗法来治疗早期癫痫持续状态。完全的癫痫持
续状态的特点在于：癫痫持续状态发作，虽然用一线疗法和二线疗法治疗，但还持续发作。
难治疗的癫痫持续状态的特点在于：癫痫持续状态发作，虽然用一线疗法和二线疗法治疗，
但还持续发作，并且通常进行全身麻醉。超难治疗的癫痫持续状态的特点在于：癫痫持续状
态发作，虽然用一线疗法、二线疗法和全身麻醉进行治疗，但还持续发作24小时或更长时
间。

[0442] 非惊厥性癫痫持续状态可以包括，例如，局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂的部分非惊厥性癫痫持续状态、简单的部分非惊厥性癫痫持续状态、轻度非惊厥性癫痫
持续状态、全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如，迟发性失神性非惊厥性癫痫持续状态、非
典型失神性非惊厥性癫痫持续状态或典型失神性非惊厥性癫痫持续状态。

[0443] 本文所述的化合物，或药学上可接受的盐，或其药学上可接受的组合物，还可以在发作之前，给予患有下列病症的受试者作为预防剂：CNS病症，例如，外伤性脑损伤、癫痫持
续状态，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、完全的癫痫持续状态、难治
疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持续状态，例如，全身性持续
状态、复杂的部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；以及周期性一侧(性)癫痫样放
电。

[0444] 癫痫发作

[0445] 癫痫发作是在脑中的异常电活性的发作之后出现的物理发现或行为变化。术语“癫痫发作”通常可与“惊厥”互换使用。当人的身体快速并且不能控制地晃动时，是惊厥。在
惊厥期间，人的肌肉反复地收缩和松驰。

[0446] 基于行为和大脑活动的类型，癫痫发作被分成两个大类：全身性和部分性(还称为局部或局灶性)癫痫发作。癫痫发作类型的分类，能够帮助医生诊断患者是否患有癫痫。

[0447] 电脉冲遍及整个脑部，引起全身性癫痫发作，而电脉冲在脑的相对小部分中，则引起部分性发作(至少在初始的时候)。产生癫痫发作的脑的部分有时称为病灶。

[0448] 全身性癫痫发作有六个类型。最常见的和突出的，并因此是最众所周知的，是全身性惊厥，还称为大发作。在这类癫痫发作中，患者丧失意识，并且通常崩溃。意识丧失之后，
持续全身性身体变硬(称为癫痫发作的“强直”阶段)30至60秒，然后强烈痉挛(“阵挛”阶段)
30至60秒，而后患者深度睡眠(“发作后”或癫痫发作之后的阶段)。在大发作期间，可能出现
损伤和意外，例如，咬舌和尿失禁。

[0449] 失神性发作导致短时意识丧失(只有几秒)，同时几乎没有症状。患者(通常大部分是儿童)典型地中止活动，并且发呆。这些发作突然地开始和结束，并且一天可以出现若干
次。患者通常没有意识到他们出现发作，只不过他们可以意识到“失去时间”。

[0450] 肌肉阵挛性发作包括偶发性痉挛，通常在身体的两侧。患者有时将痉挛描述为暂时性电震。当发作强烈时，这些发作可以导致跌倒，或无意地投掷物体。

[0451] 阵挛性发作是重复的、有节奏的痉挛，它同时涉及身体的两侧。

[0452] 强直性发作的特点在于肌肉变硬。

[0453] 无张力性癫痫发作包括肌张力的突然和全身性丧失，尤其是臂和腿，通常导致跌倒。

[0454] 本文描述的发作可以包括：癫痫性发作；急性的重复发作；集群性发作；连续发作；不间断的发作；长期发作；复发性发作；癫痫持续状态，例如，难治疗的惊厥性癫痫持续状
态、非惊厥性癫痫持续状态；难治疗的发作；肌肉阵挛性发作；强直性发作；强直-阵挛性发
作；简单的部分性发作；复杂的部分性发作；继发性全身性癫痫发作；非典型性的失神性发
作；失神性发作；无张力性癫痫发作；良性罗兰多性发作；热性发作；情感性发作；局灶性发
作；痴笑性发作；全身性癫痫发作；婴幼儿痉挛；病灶性癫痫发作；大规模的双向肌阵挛性发
作；多灶性发作；初生儿癫痫发作；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；外伤后的癫痫发作；微小
发作；Sylvan发作；视反射性发作；或撤药痉挛。在一些实施方案中，所述癫痫发作为与
Dravet综合征，Lennox-Gastaut综合征，结节性硬化复合症，Rett综合征或PCDH19Female
Pediatric癫痫相关的泛发性癫痫发作。

[0455] 运动障碍

[0456] 本发明也阐述用于治疗运动障碍的方法。如本发明所用的“运动障碍”是指各种与多动性运动障碍及相关肌肉控制异常相关的疾病及障碍。示例性运动障碍包括(但不限于)
帕金森病及帕金森症(具体定义为运动徐缓)、张力失常、舞蹈症及亨廷顿病、共济失调、震
颤(例如特发性震颤)、肌阵挛及惊吓、抽搐及Tourette综合征、不宁腿综合征、僵体综合征
及步态障碍。

[0457] 震颤

[0458] 所述本发明所述的方法可用于治疗震颤，可用于治疗小脑震颤或意向性震颤、张力失常性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤(parkinsonian tremor)、生理性震
颤、心理性震颤(psychogenic tremor)或红核性震颤。震颤包括遗传性、变性及特发性障
碍，分别例如肝豆状核变性(Wilson’s disease)、帕金森病及特发性震颤；代谢疾病(例如
甲状腺-副甲状腺疾病、肝病及低血糖症)；外周神经病变(与夏马杜三氏(Charcot-Marie-
Tooth)病、罗-雷二氏(Roussy-Levy)病、糖尿病、复杂性区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古
丁、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱发的障碍(发作性睡眠药、三环抗抑郁剂、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸盐、胺碘达隆(amiodarone)、甲
状腺激素、长春新碱(vincristine))；以及心理性障碍。临床震颤可分类成生理震颤、增强
性生理震颤、特发性震颤综合征(包括经典特发性震颤、原发性直立性震颤及任务及位置特
异性震颤)、张力失常性震颤、帕金森病震颤、小脑震颤、霍姆斯震颤(Holmes’tremor，即红
核性震颤)、腭震颤、神经病性震颤、毒性或药物诱发的震颤及心理性震颤。

[0459] 震颤是可涉及一个或多个身体部分(例如手、臂、眼睛、面部、头部、声带、躯干、腿)的颤动或颤搐的不随意、时常节律性肌肉收缩及放松。

[0460] 小脑震颤或意向性震颤是在目的性运动后发生的缓慢、宽广的四肢震颤。小脑震颤是由源自例如肿瘤、中风、疾病(例如多发性硬化、遗传性变性障碍)的小脑中的病灶或损
害引起。

[0461] 张力失常性震颤发生在受张力失常侵袭的受试者中，张力失常是持续不随意肌肉收缩引起扭转及反复性动作和/或疼痛及异常的姿势或位置的运动障碍。张力失常性震颤
可侵袭身体的任一肌肉。张力失常性震颤会不规律地发生且通常可经由全休来减轻。

[0462] 特发性震颤或良性特发性震颤是震颤的最常见类型。特发性震颤中的一些可为轻度及非进行性的，且可为缓慢进行性的，在身体的一侧开始但在3年内侵袭两侧。手最通常
受侵袭，但也可涉及头部、声音、舌、腿及躯干。震颤频率可随人的年龄而减小，但严重程度
可增加。高度激动的情绪、压力、发热、身体耗竭或低血糖可触发震颤和/或增加其严重程
度。症状通常随时间演化且可在发作后可见并存续。

[0463] 直立性震颤的特征在于站立后立即发生的腿及躯干的快速(例如大于12Hz)节律性肌肉收缩。在大腿及腿中感觉到痉挛且患者在要求在一地点站立时可不受控地抖动。直
立性震颤可发生在患有特发性震颤的患者中。

[0464] 帕金森病震颤是由脑内控制运动的结构的损害引起。帕金森病震颤通常为帕金森病的前体且通常视为手的“滚丸”动作，其也可侵袭下巴、唇、腿及躯干。帕金森病震颤的发
作通常在60岁后开始。运动在一肢或身体一侧开始且可进展至包括另一侧。

[0465] 生理性震颤可发生在正常受试者中且不具临床显著性。其可见于所有随意肌群中。生理性震颤可由一些药物、酒精戒断或医学病症(包括过度活动性甲状腺及低血糖症)
引起。震颤通常具有约10Hz的频率。

[0466] 心理性震颤或癔病性震颤可发生在休息时或姿势性或动力学运动期间。患有心理性震颤的患者可患有转化症或另一精神疾病。

[0467] 红核性震颤的特征在于粗大缓慢震颤，其可在休息时、在某姿势下及故意地出现。震颤与侵袭中脑经典不寻常中风的红核的病症相关。

[0468] 帕金森病侵袭脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵硬、震颤及言语及步态改变。帕金森症的特征在于震颤、运动徐缓、僵硬及姿势不稳定。帕金森症共有帕金森病
中所发现的症状，但是为症状复合体而非进行性神经变性疾病。

[0469] 张力失常是特征在于引起异常、通常反复性运动或姿势的持续或间歇性肌肉收缩的运动障碍。张力失常性运动可为模式化、扭转的，且可为震颤的。张力失常通常由随意动
作起始或加剧且与溢流型肌肉活化相关。

[0470] 舞蹈症是通常侵袭肩、臀及面部的特征在于急剧不随意运动的神经障碍。亨廷顿病是使脑中的神经细胞日渐衰弱的遗传性疾病。症状包括不受控运动、笨拙及平衡问题。亨
廷顿病可妨碍行走、讲话及吞咽。

[0471] 共济失调是指身体运动的完全控制的损失，且可侵袭指、手、臂、腿、肉体、言语及眼睛运动。

[0472] 肌阵挛及惊吓是对突然及意外刺激的反应，其可为听觉的、触觉的、视觉的或前庭的。

[0473] 抽搐是通常发作突然、短暂、反复性、但非节律性的不随意运动，其通常模仿正常行为且通常发生在正常活动的背景外。抽搐可分类为动作抽搐或发音抽搐，动作抽搐与运
动相关，而发音抽搐与声音相关。抽搐可表征为单纯性或复杂性。例如，单纯性动作抽搐仅
涉及限于特定身体部分的几块肌肉。Tourette综合征是在儿童期发作的遗传性神经精神障
碍，其特征在于多类型动作抽搐及至少一种发音抽搐。

[0474] 不宁腿综合征是特征在于在休息时不可遏止地移动腿的神经感觉动作障碍。

[0475] 僵体综合征是特征在于不随意痛性痉挛及肌肉僵硬、通常涉及腰部及腿的进行性运动障碍。通常引起具有腰椎过凸的直腿步态。通常观察到EMG记录及椎旁轴性肌肉的连续
动作单元活动的特征性异常。变体包括产生局灶性僵硬、通常侵袭远程腿及足的“僵肢综合
征”。

[0476] 步态障碍是指行走方式或风格的异常，其源自神经肌肉、关节炎或其他身体变化。步态是根据负责异常移行的系统进行分类，且包括偏瘫性步态、双瘫性步态、神经病性步
态、肌病步态、帕金森病步态、舞蹈病状步态、共济失调步态及感觉步态。

[0477] 麻醉/镇静

[0478] 麻醉是药理学诱导的和可逆性的健忘、痛觉丧失、响应缺失、骨骼肌反射缺失、应激反应降低或所有这些同时存在的状态。这些效果可以从能够单独提供合适的组合效果的
单一药物获得，或偶而使用组合药物(例如，安眠药、镇静剂、麻痹剂、镇痛药)，获得非常特
定的组合效果。麻醉允许患者进行手术及其它过程，使他们不会另外经受痛苦和疼痛。

[0479] 镇静是通过给药药理学药剂而使应激性或兴奋性降低，通常便于医学过程或诊断过程。

[0480] 镇静和镇痛包括连续的神智清醒的状态，范围从轻度镇静(焦虑症)至全身麻醉。

[0481] 轻度镇静亦称抗焦虑。轻度镇静是药物诱导的状态，在此期间，患者通常对语言命令有反应。认知功能和协调性可能受到削弱。换气和心血管功能典型地未受影响。

[0482] 中度镇静/镇痛(清醒性镇静)是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，患者对单独或伴有轻微触觉刺激的语言命令有目的地反应。通常不需要干预来保持呼吸道开放。自发
性换气典型地可以满足要求。通常保持心血管功能。

[0483] 深度镇静/镇痛是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，不容易唤醒患者，但在重复或疼痛刺激之后，会有目的地反应(疼痛刺激没有产生反射性退缩)。独立的通气功能可
能受到削弱，并且为了保持呼吸道开放，患者可能需要得到帮助。自发性换气可能不足。通
常保持心血管功能。

[0484] 全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间，不能唤醒患者(甚至用疼痛刺激)。保持独立通气功能的能力通常受到削弱，并且为了保持呼吸道开放，通常需要帮助。由于自发
性换气受到抑制，或药物诱导的神经肌肉机能降低，所以，可能需要正压通气。心血管功能
可能受到削弱。

[0485] 在重病监护室(ICU)中，镇静状态使得患者对环境的意识降低，并且降低他们对外部刺激的反应。它可以在护理病危患者中起作用，并且包括宽范围的症状控制，所述症状将
在不同患者之间以及在个体中在其患病期间发生变化。在病危护理中，使用深度镇静状态，
便于气管内导管耐受性和通气同步性，通常使用神经肌肉阻断剂。

[0486] 在一些实施方案中，在ICU中，诱导镇静状态(例如，长期镇静状态、持续镇静状态)，并长时间保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长效镇静药剂可以作用长时间。在ICU中，镇静药剂可以具有短的消除半衰期。

[0487] 程序性镇静和镇痛还称为清醒性镇静，是给药镇静剂或分离麻醉剂且含有或不含有镇痛药的技术，诱导受试者忍受不愉快的过程的状态，同时保持心肺功能。
实施例

[0488] 为了可以更充分地理解本文描述的发明，列出下列实施例。提供本申请所描述的合成实施例，用来说明本文提供的发明，且其不以任何方式解释为限制其范围。

[0489] 材料和方法

[0490] 使用下列一般方法和操作，由容易获得的起始原料可以制备本发明提供的化合物。应理解，在给予的典型的或优选的工艺条件下(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶
剂、压力，等等)，还可以使用其它工艺条件，除非另有说明。最佳反应条件可以随所使用的
具体反应物或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。

[0491] 另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基，以防止一些官能团进行不希望的反应。对于具体官能团的合适保护基以及对于保护和脱保护的合适条件的选
择在本领域中是公知的。例如，许多保护基以及它们的引入和除去描述在T.W.Greene and
P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley，New York，1991及
其中引用的参考文献中。

[0492] 本发明提供的化合物可通过已知的标准操作分离和纯化。这种方法包括(但不限于)重结晶、柱色谱法、HPLC或超临界流体色谱法(SFC)。以下方案详细列出了本文所列的代
表性氧化固醇的制备。本发明提供的化合物，可通过有机合成领域的技术人员由已知的或
商购的原料和试剂制备。在本发明提供的对映异构体/非对映异构体的分离/纯化过程中，
可以使用的示例性的手性柱包括但不局限于： AD-10、 OB、
OB-H、 OD、 OD-H、 OF、
OG、 OJ和 OK。

[0493] 制备型HPLC的示例性一般方法：柱：Durashell.流动相：A：水，B：乙腈，在0min的％B：41％，在8min的％B：71％，流速：35mL/min，检测波长：220nm.

[0494] 分析型HPLC的示例性一般方法：流动相：A：水(10mM NH4HCO3)，B：乙腈，梯度：在1.6或2分钟内5％-95％B，流速：1.8或2mL/min；柱：XBridge C18，4.6*50mm，3.5μm，在45C。

[0495] SFC的示例性一般方法：柱： AD(250mm*30mm，5μm)，A＝超临界CO2，B＝MeOH(0.1％NH3-H2O)，A:B＝70:30，流速：60mL/min，柱温：38℃，喷嘴压力：100巴，检测波长＝220nm.

[0496] 示例性LCMS条件包括:

[0497] 30-90AB_2MIN_E

[0498]

[0499]

[0500] 10-80AB_2MIN_E

[0501]

[0502] 30-90CD_3MIN_E

[0503]

[0504] TBPS结合的类固醇抑制

[0505] 已经描述了在5mM GABA存在下的使用大鼠脑皮质膜的[35S]-叔丁基双环硫化磷酸酯(TBPS)结合测定(Gee等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987，241，346-353；Hawkinson et
al，Mol.Pharmacol.1994，46，977-985；Lewin，A.H等人，Mol.Pharmacol.1989，35，189-
194)。

[0506] 简而言之，在将二氧化碳麻醉的Sprague-Dawley大鼠(200-250g)去头之后快速地取出皮质。使用玻璃/特氟龙匀浆器，将皮质在10体积的冰冷的0.32M蔗糖中匀浆化，并在4
℃以1500x g离心10分钟。将得到的上清液在4℃以10,000x g离心20分钟，获得P2片状沉淀
物(pellets)。将P2片状沉淀物再悬浮于200mM NaCl/50mM磷酸Na-K pH 7.4缓冲液中，并在
4℃以10,000x g离心10分钟。重复该洗涤过程两次，并将片状沉淀物再悬浮于10体积的缓
冲液中。在5mM GABA的存在下，使用3nM[35S]-TBPS和溶解在二甲亚砜(DMSO)中的测试药物
的5mL等分试样(最终0.5％)，培养膜悬浮液的等分试样(100mL)。用缓冲液使培养液达到
1.0mL的最终体积。在2mM未标记的TBPS的存在下测定非特异性结合，且范围从15％到25％。
在室温培养90分钟之后，使用细胞收集器(Brandel)，过滤经过玻璃纤维过滤器
(Schleicher and Schuell No.32)终止测定，并用冰冷的缓冲液冲洗三次。通过液体闪烁
光谱法测定过滤器结合的放射性。使用Prism(GraphPad)，进行各平均浓度的各药物的全部
数据的非线性曲线拟合。如果通过F检验，平方和显著较低，则将数据拟合为部分抑制模型，
而不是完全抑制模型。类似地，如果通过F试验，平方和显著较低，则将数据拟合为双组分
(two component)抑制模型，而不是单组分抑制模型。使用全部数据所使用的相同模型，为
单独的实验确定产生特异性结合的50％抑制(IC50)和最大抑制程度(Imax)的测试化合物的
浓度，然后计算单独的实验的平均值+SEM。印防己毒素作为这些研究的阳性对照，因为已经
证明其可以有效地抑制TBPS结合

[0507] 筛选或可筛选多种化合物，测定它们作为[35S]-TBPS体外结合的调节剂的潜力。这些测定根据或可根据以上讨论的操作进行。TBPS结合测试的结果示于表2。

[0508] 缩写

[0509] PCC：吡啶鎓氯铬酸盐；t-BuOK：叔丁醇钾；9-BBN：9-硼杂双环[3.3.1]壬烷；Pd(t-Bu3P)2：二(三叔丁基膦)钯(0)；AcCl：乙酰氯；i-PrMgCl：异丙基氯化镁；TBSCl：叔丁基(氯)
二甲基硅烷；(i-PrO)4Ti：四异丙醇钛；BHT：2,6-二-叔丁基-4-甲基酚盐；Me：甲基；i-Pr：异
丙基；t-Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲酰基；BzCl：苯甲酰氯；CsF：氟化铯；DCC：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DMP：Dess-Martin高碘烷；
EtMgBr：乙基溴化镁；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：叔丁氧基羰基。Py：
吡啶；TBAF：四正丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS：三甲基甲硅
烷基；TMSCF3：(三氟甲基)三甲基硅烷；Ts：对甲苯磺酰基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4：四异丙氧基
钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基酰胺锂；LiOH.H2O：氢氧化锂水合物；MAD：甲基铝二(2,6-
二-叔丁基-4-甲基酚盐)；MeCN：乙腈；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；Na2SO4：硫酸钠；Na2S2O3：硫代硫酸钠；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；MTBE：甲基叔丁基醚；EDCI：
N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐；HATU：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐。

[0510] 实施例1.合成化合物1

[0511]

[0512] A1的合成公开于WO2013/56181A1。

[0513] 步骤1(A2)。在0℃将液体溴(7.46g，46.7mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(62.3mL，3M，187mmol)中。当所有溴溶解时，将混合物用冷二噁烷(15mL)稀释且缓慢添
加至A1(5g，15.6mmol)在二噁烷(20mL)和水(15mL)的搅拌溶液中。该均匀黄色溶液缓慢变
无色且形成白色沉淀。将反应混合物在25℃搅拌16小时。剩余的氧化剂用Na2S2O3水溶液
(30mL)淬灭，然后将混合物在80℃加热直到固体材料溶解。用盐酸(3N)酸化溶液得到白色
沉淀。通过过滤收集固体且用水洗涤(3x100mL)以得到固体，将其真空干燥以得到粗产物。
粗产物用甲苯(40mL)研磨以得到A2(3.6g，72％)，其为固体。

[0514] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.43-2.38(m，1H)，2.07-2.04(m，2H)，1.82-1.79(m，4H)，1.57-1.60(m，3H)，1.57-1.40(m，7H)，1.39-1.30(m，8H)，1.29-1.06(m，3H)，0.72(s，3H)。

[0515] 步骤2(化合物1)在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加苯基甲基胺
(53.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。添加水(8mL)。将混合物用DCM(2x8mL)萃
取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯
化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；梯度50％-80％B；
梯度时间(min):10)且冻干以得到化合物1(77mg，61％)，其为固体

[0516] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ7.40-7.26(m，5H)，5.54(s，1H)，4.55-4.35(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.96-1.60(m，8H)，1.57-1.30(m，6H)，1.25-1.15(m，8H)，1.15-1.00(m，4H)，
0.71(s，3H)。

[0517] LCMS Rt＝1.797分钟，以3分钟色谱层析，30-90CD，纯度100％，MS ESI C27H40NO2+的计算值[M+H]+410，实测值410.

[0518] 实施例2.合成化合物2

[0519]

[0520] 步骤1(化合物2)。向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(236mg，2.34mmol)和HATU(266mg，0.702mmol)。搅拌10分钟后，添加二乙基胺(54.7mg，
0.749mmol)。将混合物在25℃搅拌12h。反应用水(8mL)处理且用DCM(2x8mL)萃取。合并的有
机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化(柱：
Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；梯度52％-82％B；梯度时
间(min):10)且冻干以得到化合物2(100mg，57％)，其为固体。

[0521] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ3.77-3.65(m，2H)，3.15-2.99(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.90-1.55(m，8H)，1.50-1.30(m，7H)，1.30-1.15(m，8H)，1.15-1.00(m，
9H)，0.74(s，3H)。

[0522] LCMS Rt＝1.739分钟，以3分钟色谱层析，30-90CD，纯度100％，MS ESI C24H42NO2+的计算值[M+H]+376，实测值376.

[0523] 实施例3.合成化合物3

[0524]

[0525] 步骤1(化合物3).在25℃向A2(200mg，0.62mmol)在DCM(8mL)中的溶液中添加TEA(314mg，3.11mmol)和HATU(355mg，0.936mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加苯胺(92.9mg，
0.998mmol)。将混合物在25℃搅拌16h且且用水(8mL)处理，用DCM(2x8mL)萃取。有机层用盐
水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，将其在25℃用MeOH(12mL)研
磨以得到90mg的不纯的产物。在65℃将该不纯的产物从MeCN(20mL)重结晶且在25℃过滤以
得到产物，在65℃将其溶于MeCN(30mL)且真空浓缩以得到化合物3(44mg，49％)，其为固体。

[0526] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.12-7.05(m，1H)，6.95(brs，1H)，2.35-2.22(m，2H)，2.06-1.98(m，1H)，1.89-1.60(m，7H)，1.52-1.23(m，
15H)，1.20-1.04(m，3H)，0.75(s，3H)。

[0527] LCMS Rt＝0.932分钟，以2分钟色谱层析，5-95AB_220&254，纯度100％，MS ESI C26H38NO2的计算值[M+H]+396，实测值396.

[0528] 实施例4.合成化合物4

[0529]

[0530] 步骤1(化合物4).在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。添加N-甲基-
1-苯基甲胺(60.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。添加水(5mL)。将混合物用
DCM(2x5mL)萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯
化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；开始B：57；End B：
87；100％B保留时间(min)：2.5；流量(ml/min)：25；注射：8)以得到产物在水/CH3CN中的溶
液且真空浓缩以得到化合物4(109mg，83％)，其为固体。

[0531] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.28(m，2H)，7.26-7.22(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，5.11-4.83(m，1H)，4.40-4.17(m，1H)，2.99-2.90(m，3H)，2.82-2.67(m，1H)，2.38-2.26(m，
1H)，1.91-1.74(m，4H)，1.74-1.59(m，4H)，1.54-1.36(m，5H)，1.36-1.30(m，3H)，1.29-1.20
(m，6H)，1.20-1.01(m，4H)，0.81(s，3H)。

[0532] LCMS Rt＝1.325分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H42NO2的计算值[M+H]+424，实测值424.

[0533] 实施例5.合成化合物5

[0534]

[0535] 步骤1(化合物5)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。添加哌啶
(42.4mg，0.449mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。添加水(8mL)。将混合物用DCM(2x10mL)
萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。在25℃将残余物用乙腈(5mL)研磨以得到化合
物5(34mg，28％)，其为固体。

[0536] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.40(m，4H)，2.75-2.64(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.75-1.55(m，10H)，1.55-1.49(m，5H)，1.49-1.18(m，10H)，1.18-1.05
(m，3H)，0.72(s，3H)。

[0537] LCMS Rt＝1.896分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90CD_POS_E.M，纯度100％，MS ESI C25H42NO2的计算值[M+H]+388，实测值388.

[0538] 实施例6.合成化合物6

[0539]

[0540] 步骤1(化合物6)。在25℃向A2(150mg，0.468mmol)在DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(236mg，2.34mmol)和HATU(266mg，0.7mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加1,4-氧氮杂环庚烷
(75.6mg，0.748mmol)。将混合物在25℃搅拌1h且用水(8mL)淬灭。将混合物用DCM(2x8mL)萃
取。有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗产物，其通过制备型
HPLC纯化(柱：Waters Xbridge(150mm*25mm，5um))，梯度:60-90％B(A＝10mM NH4HCO3/H2O，
B＝MeCN)，流速：25mL/min)以得到固体。固体用水(5mL)处理，温热至80℃且搅拌2h，过滤且
浓缩以得到化合物6(32mg)。

[0541] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02-3.92(m，1H)，3.90-3.65(m，4H)，3.65-3.62(m，1H)，3.52-3.35(m，2H)，2.73-2.59(m，1H)，2.35-2.18(m，1H)，2.05-1.78(m，6H)，1.78-1.60(m，
5H)，1.51-1.38(m，5H)，1.36-1.18(m，9H)，1.18-1.02(m，3H)，0.80-0.70(s，3H)。

[0542] LCMS Rt＝0.863分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C25H42NO3的计算值[M+H]+404，实测值404.

[0543] 实施例7.合成化合物7

[0544]

[0545] 步骤1(化合物7)。在25℃向A2(80mg，0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(125mg，1.24mmol)和HATU(142mg，0.37mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基苯胺
(42.7mg，0.40mmol)。将混合物在25℃搅拌16h且用水(5mL)淬灭。将混合物用DCM(2x4mL)萃
取。有机相用盐水(2x8mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，其通过制备型
HPLC纯化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN，61％-91％
B；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：2.5；流量(ml/min)：25)以得到固体，将其在
25℃用MeCN(5mL)研磨4小时以得到化合物7(14mg，14％)，其为固体。

[0546] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，3.26(s，3H)，2.50-2.40(m，1H)，2.15-2.00(m，1H)，1.90-1.60(m，6H)，1.50-1.20(m，14H)，
1.10-0.75(m，8H)，0.65-0.50(m，1H)。

[0547] LCMS Rt＝1.036分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H40NO2的计算值[M+H]+410.

[0548] 实施例8.合成化合物8

[0549]

[0550] 步骤1(化合物8)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(112mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加环己烷胺
(49.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用水(4mL)淬灭且用DCM(2x4mL)萃取。
有机层用盐水(2x5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱
法纯化，用PE/EtOAc＝3/1洗脱以得到不纯的产物。将不纯的产物从MeCN(2mL)和水(20mL)
重结晶(85℃)以得到化合物8(86mg，69％)，其为固体。

[0551] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.20-5.05(m，1H)，3.85-3.70(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，2.09-2.00(m，1H)，1.95-1.55(m，12H)，1.54-1.30(m，8H)，1.29-1.00(m，16H)，0.66(s，3H)。

[0552] LCMS Rt＝1.176分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H44NO2的计算值[M+H]+402，实测值402.

[0553] 实施例9.合成化合物9

[0554]

[0555] 步骤1.(化合物9)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(112mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基环己
烷胺(56.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用水(4mL)淬灭且用DCM(2x4mL)萃
取。有机层用盐水(2x5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色
谱法纯化，用PE/EtOAc＝3/1洗脱以得到固体，将其冻干以得到化合物9(44mg，34％)，其为
固体。

[0556] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.55-4.45(m，0.5H)，3.80-3.70(m，0.5H)，2.90-2.70(m，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.50(m，15H)，1.49-1.15(m，18H)，1.14-
1.00(m，3H)，0.73(s，3H)。

[0557] LCMS Rt＝1.239分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H46NO2的计算值[M+H]+416，实测值416.

[0558] 实施例10.合成化合物10

[0559]

[0560] 在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(112mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基四氢-2H-吡喃-4-
胺(57.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用水(4mL)淬灭且用DCM(2x4mL)萃
取。有机层用盐水(2x5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色
谱法纯化，用PE/EtOAc＝3/1洗脱以得到所需化合物。将化合物冻干以得到固体(80mg)，将
其进一步从MeCN(2mL)和水(20mL)重结晶(85℃)以得到化合物10(66mg，51％)，其为固体。

[0561] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85-4.70(m，0.5H)，4.15-3.95(m，2H)，3.55-3.40(m，1.5H)，2.90-2.70(m，3H)，2.69-2.60(m，1H)，2.35-2.20(m，1H)，1.90-1.60(m，10H)，1.59-
1.16(m，18H),1.15-1.00(m，3H)，0.72(s，3H)。

[0562] LCMS Rt＝1.005分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H44NO3的计算值[M+H]+418，实测值418.

[0563] 实施例11.合成化合物11

[0564]

[0565] 步骤1(化合物1)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加吡啶-4-基甲基
胺(50.6mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。添加水(20mL)。将混合物用DCM(2x20mL)
萃取，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱纯化(PE
中的0～30％EtOAc)以得到化合物11(68mg，53％)，其为固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56
(d，J＝4.0Hz，2H)，7.20(d，J＝4.0Hz，2H)，5.68(br s，1H)，4.51(d，J＝8Hz，1H)，4.44(d，J＝8Hz，1H)，2.22-2.15(m，2H)，1.91-1.79(m，5H)，1.75-1.62(m，3H)，1.50-1.37(m，6H)，
1.35-1.23(m，8H)，1.18-1.08(m，4H)，0.71(s，3H)。

[0566] LCMS Rt＝1.453分钟，以3.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C26H39N2O2的计算值[M+H]+411，实测值411.

[0567] 实施例12.合成化合物12

[0568]

[0569] 步骤1(化合物12)

[0570] 在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加吡啶-3-基甲基胺
(50.6mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。添加水(20mL)。将混合物用DCM(2x20mL)萃
取，用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速柱纯化(PE中
的0～30％EtOAc)以得到化合物12(63mg，49％)，其为固体。

[0571] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.53(m，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，5.63-5.61(m，1H)，4.57-4.39(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，1.89-1.74(m，5H)，
1.72-1.61(m，3H)，1.49-1.36(m，6H)，1.31-1.19(m，8H)，1.17-1.02(m，4H)，0.68(s，3H)

[0572] LCMS Rt＝2.016分钟，以4.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C26H39N2O2的计算值[M+H]+411，实测值411.

[0573] 实施例13.合成化合物13

[0574]

[0575] 在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基-1-(吡啶-4-基)
甲基胺(57.1mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，用水(20mL)淬灭且用DCM(2x20mL)萃
取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速硅胶色
谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物13(81mg，61％)，其为固体。

[0576] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59-8.54(m，2H)，7.15(d，J＝4.0Hz，1.4H)，7.07(d，J＝4.0Hz，0.6H)，5.00(d，J＝20Hz，0.3H)，4.89(d，J＝16Hz，0.7H)，4.37-4.26(m，1H)，3.03(s，
2.2H)，2.96(m，0.8H)，2.81(t，J＝12Hz 0.8H)，2.56(t，J＝12Hz 0.2H)2.34-2.26(m，1H)，
1.81-1.74(m，4H)，1.72-1.61(m，3H)，1.52-1.21(m，16H)，1.13-1.11(m，3H)，0.79(s，3H)

[0577] LCMS Rt＝1.491分钟，以3.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C27H41N2O2的计算值[M+H]+425，实测值425.

[0578] 实施例14.合成化合物14

[0579]

[0580] 在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基-1-(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲基胺(64.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用水(15mL)淬灭且用
DCM(2x10mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗产物，将其
通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～40％的EtOAc)以得到化合物14(31mg，23％)，其为固
体。

[0581] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.05-3.91(m，2H)，3.69-3.53(m，1H)，3.45-3.27(m，2H)，3.10-3.03(m，2H)，3.02-2.89(m，2H)，2.77-2.65(m，1H)，2.32-2.16(m，1H)，1.99-1.73(m，
5H)，1.73-1.60(m，4H)，1.60-1.56(m，1H)，1.55-1.47(m，2H)，1.46-1.35(m，6H)，1.35-1.18
(m，10H)，1.17-1.025(m，3H)，0.74(s，3H)。

[0582] LCMS Rt＝1.013分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H46NO3的计算值[M+H]+432，实测值432.

[0583] 实施例15.合成化合物15

[0584]

[0585] 在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌数分钟后，添加吡啶-2-基甲基胺
(53.9mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用水(15mL)淬灭且用DCM(2x10mL)萃
取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到110mg粗产物，其通过制备型HPLC纯
化(柱：Kromasil 150*25mm*10um；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；开始B：40；结束B：
70；梯度时间(min):8；100％B保留时间(min)：2；流量(ml/min)：30；注射：6)且真空浓缩以
得到化合物15(26mg，24％)，其为固体。

[0586] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58-8.50(m，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.21-7.16(m，1H)，6.64-6.48(m，1H)，4.62-4.53(m，2H)，2.30-2.16(m，1H)，2.03-1.95(m，
1H)，1.89-1.76(m，4H)，1.74-1.59(m，4H)，1.50-1.36(m，6H)，1.34-1.26(m，7H)，1.25-0.99
(m，5H)，0.67(s，3H)。

[0587] LCMS Rt＝0.601分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H39N2O2的计算值[M+H]+411，实测值411.

[0588] 实施例16.合成化合物16

[0589]

[0590] 在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基-1-(吡啶-3-基)
甲基胺(60.9mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时，用水(15mL)淬灭且用DCM
(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到120mg粗产物，其
通过制备型HPLC纯化(柱：Kromasil 150*25mm*10um；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；
开始B：40；结束B：70；梯度时间(min):8；100％B保留时间(min)：2；流量(ml/min)：30；注射：
5)且浓缩以得到化合物16(6mg，5％)，其为固体。化合物的NMR显示旋转异构体。

[0591] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60-8.44(m，2H)，7.66-7.41(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，5.00-4.90(m，0.2H)，4.90-4.76(m，0.8H)，4.36-4.28(m，0.8H)，4.28-4.20(m，0.2H)，2.94
(s，2.4H)，2.85(s，0.6H)，2.75-2.67(m，0.8H)，2.67-2.60(m，0.2H)，2.35-2.23(m，1H)，
1.87-1.62(m，9H)，1.51-1.38(m，6H)，1.36-1.27(m，5H)，1.25-1.19(m，2H)，1.15-1.05(m，
3H)，0.83-0.71(m，4H)。

[0592] LCMS Rt＝0.647分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H41N2O2的计算值[M+H]+425，实测值425.

[0593] 实施例17.合成化合物17

[0594]

[0595] 步骤1(化合物17)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加环己基甲胺
(56.4mg，0.499mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时且且用水(15mL)处理。将混合物用DCM
(2x10mL)萃取。有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗产物，将其通过快速
硅胶色谱法纯化(DCM中的0～30％EtOAc)以得到粗化合物17(23mg，18％)，其为固体。粗产
物从MeOH(15mL)重结晶以得到化合物17(9mg，39％)，其为固体。

[0596] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.34-5.24(m，1H)，3.24-3.13(m，1H)，3.09-2.97(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.94-1.79(m，4H)，1.77-1.61(m，9H)，1.50-1.34(m，
8H)，1.32-1.20(m，9H)，1.19-1.03(m，5H)，0.98-0.87(m，2H)，0.68(s，3H)。

[0597] LCMS Rt＝1.197分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H46NO2的+
计算值[M+H]416，实测值416.

[0598] 实施例18.合成化合物18

[0599]

[0600] 步骤1(化合物18)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(213mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加N-甲基-2-苯
基乙胺(63.2mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，且用水(20mL)处理且用DCM(2x20mL)
萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗产物，将其通过快
速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物18(39mg，29％)，其为固体。

[0601] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.26(m，2H)，7.26-7.12(m，3H)，4.00-3.83(m，1H)，3.42-3.23(m，1H)，2.94-2.97(m，3H)，2.87-2.76(m，2H)，2.67(t，J＝8.0Hz，0.6H)，2.43(t，J＝8.0Hz，0.4H)，2.31-2.08(m，1H)，1.88-1.75(m，3H)，1.71-1.58(m，4H)，1.50-1.30(m，
7H)，1.30-0.97(m，12H)，0.68-0.70(m，3H)。

[0602] LCMS Rt＝3.174分钟，以4.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C29H44NO2的计算值[M+H]+438，实测值438.

[0603] 实施例19.合成化合物19

[0604]

[0605] 步骤1(化合物19)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。添加2-苯
基乙胺(37.8mg，0.312mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时，且用水(20mL)处理且用DCM
(2x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产物，将其通过
快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物19(21mg，16％)，其为固体。

[0606] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.18(m，3H)，5.25-5.20(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，2.82(t，J＝8.0Hz，2H)，2.19-2.08(m，1H)，2.05-2.00
(m，1H)，1.86-1.76(m，3H)，1.74-1.59(m，5H)，1.48-1.32(m，7H)，1.30-1.22(m，6H)，1.15-
1.00(m，5H)，0.62(s，3H)。

[0607] LCMS Rt＝2.344分钟，以4.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度98.4％，MS ESI C28H42NO2的计算值[M+H]+424，实测值424.

[0608] 实施例20.合成化合物20

[0609]

[0610] 步骤1(化合物20)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。添加(R)-
1-苯基乙胺(56.7mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌12小时，且用水(20mL)处理且用DCM
(2x20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗产物，将
其通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物20(51mg，39％)，其为固
体。

[0611] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(m，4H)，7.29-7.27(m，1H)，5.45-5.42(m，1H)，5.22-5.14(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，2.08(t，J＝8.0Hz，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.89-1.79
(m，3H)，1.77-1.62(m，4H)，1.50(d，J＝4.0Hz，3H)，1.47-1.34(m，6H)，1.32-1.20(m，8H)，
1.18-1.04(m，4H)，0.71(s，3H)。

[0612] LCMS Rt＝3.095分钟，以4.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C28H42NO2的计算值[M+H]+424，实测值424.

[0613] 实施例21.合成化合物21

[0614]

[0615] 步骤1(化合物21)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在30℃搅拌30分钟后，添加(S))-N-甲
基-1-苯基乙胺(63.2mg，0.468mmol)。将混合物在30℃搅拌16h然后且用水(8mL)处理。沉淀
通过过滤收集且通过HPLC纯化(Waters Xbridge 150*25 5u，水(10mM NH4HCO3)-ACN，梯度：
55-85％B，流速：25mL/min)以得到化合物21(40mg，30％)，其为固体。

[0616] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.32(m，2H)，7.21-7.29(m，3H)，6.02-5.72(m，1H)，3.94-3.81(m，1H)，3.15-2.98(m，3H)，2.90-2.81(m，1H)，2.71-2.62(m，3H)，2.38-2.11
(m，1H)，1.82-1.57(m，8H)，1.57-1.20(m，10H)，1.19-1.01(s，7H),0.74(s，3H)。

[0617] LCMS Rt＝1.174分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C29H44NO2的计算值[M+H]+438，实测值438.

[0618] 实施例22.合成化合物22

[0619]

[0620] 步骤1(化合物22)。在30℃向A2(100mg，0.312mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加TEA(0.213mL，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在30℃搅拌30分钟后，添加N-甲基-1-
(吡啶-2-基)甲胺(60.9mg，0.499mmol)。将混合物在30℃搅拌16h，且用水(8mL)处理，过滤
且浓缩。粗产物通过HPLC纯化(Waters Xbridge 150*25 5u，水(10mM NH4HCO3)-ACN，梯度：
40-70％B，流速：25mL/min)以得到化合物22(13mg，10％)，其为固体。

[0621] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.48(m，1H)，7.81-7.70(m，1H)，7.30-7.18(m，2H)，5.10-4.70(m，1H)，4.49-4.45(m，1H)，3.95-3.78(m，1H)，2.98-2.80(m，3H)，2.20-2.05
(m，3H)，1.85-1.71(m，5H)，1.71-1.57(m，5H)，1.49-1.19(m，5H)，1.19-1.10(m，5H)，1.10-
0.98(m，4H)，0.70(s，3H)。

[0622] LCMS Rt＝0.668分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H41N2O2的计算值[M+H]+425，实测值425.

[0623] 实施例23.合成化合物23

[0624]

[0625] 步骤1(化合物23)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(177mg，0.468mmol)、TEA(0.213mL，1.55mmol)和氮杂环庚烷(108mg，1.09mmol)。在25
℃搅拌24小时后，将混合物倒入水(200mL)中且用DCM(2x200mL)萃取。合并的有机层用盐水
(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(石油醚/乙
酸乙酯＝0:1)且冻干以得到化合物23(78mg，62％)，其为固体。

[0626] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.90-3.70(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，1.85-1.55(m，13H)，1.54-1.45(m，8H)，1.44-1.05(m，13H)，0.76(s，3H)。

[0627] LCMS Rt＝1.121分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度98％，ESI C26H44NO2的计算值[M+H]+402，实测值402.

[0628] 实施例24.合成化合物24

[0629]

[0630] 步骤1(化合物24)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(177mg，0.468mmol)、TEA(0.213mL，1.55mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(125mg，
1.09mmol)。在25℃搅拌12小时后，将混合物倒入水(200mL)中且用DCM(2x200mL)萃取。合并
的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上
纯化(石油醚/乙酸乙酯＝0:1)且冻干以得到化合物24(48mg，37％)，其为固体。

[0631] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.40-5.30(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.40-3.30(m，2H)，3.25-3.15(m，1H)3.10-3.00(m，1H)，2.15-2.05(m，2H)，1.90-1.55(m，12H)，1.50-1.00(m，
19H)，0.67(s，3H)。

[0632] LCMS Rt＝0.934分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度97％，ESI C26H44NO3的计算值[M+H]+418，实测值418.

[0633] 实施例25.合成化合物25

[0634]

[0635] 步骤1(化合物25)在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。搅拌30分钟后，将(R)-2-甲基哌啶(60.4mg，
0.499mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在25℃搅拌2小时。反应混合物用水(10mL)稀
释，用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物用
EtOAc(10mL)和正己烷(10mL)研磨以得到化合物25(23mg，18％)，其为固体。

[0636] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.11-3.76(m，2H)，3.31-2.99(m，1H)，2.77-2.54(m，1H)，2.42-2.26(m，1H)，1.88-1.74(m，3H)，1.73-1.53(m，10H)，1.51-1.20(m，17H)，1.19-1.10
(m，5H)，0.70-0.65(m，3H)

[0637] LCMS，Rt＝1.113分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度97.674％，MS ESI C26H44NO2的计算值[M+H]+402，实测值402.

[0638] 实施例26.合成化合物26

[0639]

[0640] 步骤1(化合物26)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。将1-环己
基-N-甲基甲胺(60.4mg，499mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在25℃搅拌2小时。残
余物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓
缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1至1/1)以得到化合物26(76mg，57％)，其为
固体。

[0641] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.62-3.49(m，1H)，3.02(s，1H)，2.93-2.85(m，2H)，2.77-2.65(m，1H)，2.32-2.19(m，1H)，1.88-1.58(m，14H)，1.50-1.23(m，15H)，1.23-0.81(m，9H)，
0.73(m，3H)。

[0642] LCMS Rt＝1.228分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H48NO2+
的计算值[M+H]430，实测值430.

[0643] 实施例27.合成化合物27

[0644]

[0645] 步骤1(化合物27)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。将(S)-1-
苯基乙胺(60.4mg，0.499mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在25℃搅拌2小时。残余物
用水(10mL)稀释且用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残
余物用EtOAc(10mL)和正己烷(10mL)研磨以得到化合物27(28mg，粗物质)，其为固体，将其
进一步通过HPLC纯化(方法：柱YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％
HCl)-ACN；开始B：60；结束B：90；梯度时间(min)：9.5；100％B保留时间(min)：2.5；流量(ml/
min)；25)以得到化合物27(14mg，11％)，其为固体。

[0646] HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，4H)，7.26-7.23(m，1H)，5.52-5.46(m，1H)，5.19-5.10(m，1H)，2.23-2.05(m，1H)，1.87-1.59(t，8H)，1.51-1.28(m，10H)，1.28-1.00(m，
11H)，0.58(s，3H)

[0647] LCMS Rt＝2.327分钟，以4.0分钟色谱法，30-90AB，纯度99％，MS ESI C28H42NO2的计算值[M+H]+424，实测值424.

[0648] 实施例28.合成化合物28

[0649]

[0650] 步骤1(化合物28)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。添加(S)-
2-甲基哌啶(46.4mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。反应混合物用水(10mL)淬
灭且用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到
粗产物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物28(18mg，
14％)，其为固体。

[0651] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6，t＝80℃)δ4.80-4.47(m，1H)，4.18-3.83(m，2H)，2.99-2.82(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.21-2.02(m，2H)，1.82-1.57(m，9H)，1.56-1.46(m，3H)，
1.45-1.18(m，11H)，1.17-0.96(m，10H)，0.67(s，3H)。

[0652] LCMS Rt＝1.123分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H44NO2的计算值[M+H]+402，实测值402.

[0653] 实施例29.合成化合物29

[0654]

[0655] 步骤1(化合物29)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(156mg，1.55mmol)和HATU(177mg，0.468mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加四氢-2H-吡
喃-4-胺(47.3mg，0.468mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时且且用水(10mL)处理。将混合物
用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到粗产
物，将其通过快速硅胶色谱法纯化(DCM中的0～5％MeOH)以得到固体。然后在15℃将粗残余
物(113mg)用MTBE(8mL)研磨以得到化合物29(80mg，71％)，其为固体。将化合物溶于DCM
(30mL)且溶液用柠檬酸(2x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗产物。
将粗产物溶于MeCN/H2O＝1/2(30mL)，真空浓缩以去除大多数MeCN且冻干以得到化合物29
(42mg，33％)，其为固体。

[0656] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19-5.08(m，1H)，4.09-3.99(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，3.55-3.44(m，2H)，2.23-2.11(m，1H)，2.10-2.03(m，1H)，1.96-1.80(m，6H)，1.79-1.62(m，
4H)，1.52-1.39(m，8H)，1.34-1.23(m，8H)，1.19-1.04(m，4H)，0.67(s，3H)。

[0657] LCMS Rt＝0.902分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C25H42NO3的计算值[M+H]+404，实测值404.

[0658] 实施例30.合成化合物30

[0659]

[0660] 步骤1(化合物30)。在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(177mg，0.468mmol)和Et3N(156mg，1.55mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，添加(S)-3-苯
基吡咯烷(73.4mg，0.499mmol)。将反应混合物在40℃搅拌10小时，用水(10mL)处理且用
EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相用水(2x10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干
燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物30(31mg，
22％)，其为固体。

[0661] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，2H)，7.28-7.21(m，3H)，4.14-3.68(m，2H)，3.59-3.27(m，3H)，2.61-2.49(m，1H)，2.39-2.16(m，2H)，2.11-1.91(m，1H)，1.89-1.64(m，
9H)，1.49-1.31(m，9H)，1.29-1.24(m，5H)，1.15-1.02(m，3H)，0.85-0.78(m，3H)。

[0662] LCMS Rt＝1.095分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C30H44NO2的计算值[M+H]+450，实测值450.

[0663] SFC Rt＝9.574分钟，以15分钟色谱法，IC_ETOH(DEA)_40_2,5ML_15MIN，99％de.(柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：CO2中的40％乙醇(0.05％DEA)。流
速：2.5mL/min，柱温:40℃)。

[0664] 实施例31.合成化合物31

[0665]

[0666] 步骤1(化合物31)在25℃向A2(100mg，0.312mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(177mg，0.468mmol)和Et3N(156mg，1.55mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，在25℃添加
(R)-3-苯基吡咯烷(73.4mg，0.499mmol)。将反应混合物在40℃搅拌10小时且用冰-水
(10mL)淬灭。水相用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4
干燥，过滤且浓缩。残余物通过HPLC纯化(仪器：BQ；方法：柱YMC-Actus Triart C18 100*
30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度80％-100％B；梯度时间(min):9.5)以得到化合
物31(8mg，6％)，其为固体。

[0667] HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，4,04-3.93(m，1H)，3.82-3.70(m，1H)，3.66-3.28(m，3H)，2.64-2.50(m，1H)，2.39-2.18(m，2H)，2.08-1.95(m，
1H)，1.90-1.62(m，8H)，1.54-1.22(m，17H)，1.13-1.05(m，2H)，0.79(s，3H)。

[0668] LCMS Rt＝1.090分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％；ESI C30H44NO2的计算值[M+H]+450，实测值450.

[0669] SFC Rt＝11.297分钟，以15分钟色谱法，IC_ETOH(DEA)_40_2,5ML_15MIN，100％de.(柱：Chiralpak IC-3 150×4.6mm I.D.，3um；流动相：CO2中的40％乙醇(0.05％DEA).
流速：2.5mL/min，柱温:40℃)。

[0670] 实施例32.合成化合物32

[0671]

[0672] 步骤1(化合物32).向A2(200mg，0.624mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(355mg，0.936mmol)和TEA(125mg，1.24mmol)。将混合物在25℃搅拌20分钟。向该混合物添
加(R)-N-甲基-1-苯基乙胺(126mg，0.936mmol)。将混合物在25℃再搅拌12小时。将混合物
倒入水(20mL)中且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x20mL)洗涤，用无水
Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过HPLC纯化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um，梯度：
64-89％B，条件：水(0.05％HCl)-ACN，流速：30mL/min)以得到化合物32(50mg)，其为固体。
化合物32进一步通过SFC纯化(柱：OD(250mm*30mm,5um)，条件：0.1％NH3H2O ETOH，梯度：
35％至30％，流量(ml/min)：50mL/min，25℃)以得到化合物32(35mg，13％)，其为固体。

[0673] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.23(m,5H)，6.18(q，J＝12.0Hz，1H)，2.82-2.54(m，4H)，2.39-2.26(m，1H)，1.90-1.61(m，7H)，1.56(s，3H)，1.50-1.20(m，16H)，1.16-1.05(m，
3H)，0.81(s，3H)。

[0674] LCMS Rt＝0.952分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C29H44NO2的计算值[M+H]+438，实测值438.

[0675] 实施例33.合成化合物33和化合物34

[0676]

[0677] 步骤1(化合物33和化合物34)。在25℃向A2(1g，3.12mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加HATU(1.77g，4.68mmol)和TEA(1.57g，15.6mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小
时。在25℃将1-(4-氟苯基)丙-1-胺(764mg，4.99mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在
40℃搅拌10小时。反应混合物用水(20mL)处理。将混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有
机相用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅
胶色谱法纯化(PE中的0～25％EtOAc)以得到化合物33(峰1，207mg，14％)和化合物34(峰2，
250mg，17％)，其为固体。

[0678] (250mg，0.54mmol)进一步通过快速柱纯化(PE中的0～25％EtOAc)以得到化合物34(150mg,)，其为浅色固体。不纯的化合物34通过SFC再纯化(Chiralcel OJ 250*30 5u)，
梯度：25-25％B(A＝0.1％NH3/H2O，B＝EtOH)，流速：60mL/min)以得到化合物34(51mg，3％)，
其为固体。

[0679] 化合物33:

[0680] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.21(m，2H)，7.06-6.96(m，2H)，5.46-5.38(d，J＝7.6Hz，1H)，4.93-4.82(q，J＝7.2Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.22-2.04(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，
1.89-1.62(m，10H)，1.49-1.38(m，6H)，1.37-1.30(m，2H)，1.28-1.26(m，4H)，1.22-1.03(m，
5H)，0.92-0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.70(s，3H)。

[0681] LCMS Rt＝1.100分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C29H43FNO2的计算值[M+H]+456，实测值456.

[0682] SFC Rt＝3.350分钟，以10分钟色谱法，OJ-H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M，100％de.(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um；流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：
5.5min内5％至40％B，且保持40％3分钟，然后保持5％B 1.5min；流速：2.5mL/min，柱温:40
℃)。

[0683] 化合物33和化合物34混合物的SFC；峰1：Rt＝3.121分钟和峰2：Rt＝3.372分钟，以10分钟色谱法，条件：OJ-H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，
5um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)。梯度：5.5min内5％至40％B，且保持40％3分钟，然后
保持5％B 1.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温:40℃)。

[0684] 化合物34

[0685] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.21(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，5.49-5.41(d，J＝8Hz，1H)，4.89-4.81(q，J＝7.6Hz，J＝15.2Hz，1H)，2.22-2.07(m，2H)，1.88-1.61(m，10H)，
1.49-1.29(m，7H)，1.28-1.23(m，5H)，1.22-0.94(m，6H)，0.92-0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，0.50
(s，3H)。

[0686] LCMS Rt＝1.085分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C29H43FNO2的计算值[M+H]+456，实测值456.

[0687] SFC Rt＝3.116分钟，以10分钟色谱法，OJ-H_EtOH(DEA)_5_40_2.5M，100％de.(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um；流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)；梯度：
5.5min内5％至40％B，且保持40％3分钟，然后保持5％B 1.5min；流速：2.5mL/min，柱温:40
℃)。

[0688] 实施例34.合成化合物35

[0689]

[0690] 步骤1(A3).向A2(1g，3.12mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(1.37g，6.24mmol)和三苯基膦(1.63g，6.24mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。
反应混合物直接通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1)以得到A3(750mg，58％)，其为固体。

[0691] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，2.73(t，J＝8Hz，1H)，2.26-2.20(m，2H)，1.89-1.71(m，7H)，1.49-
1.27(m，10H)，1.26-1.24(m，4H)，1.19-1.03(m，4H)，0.75(s，3H)。

[0692] 步骤2(化合物35)。在25℃向A3(100mg，0.242mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AgOTf(62.1mg，0.242mmol)，然后添加1,2,3,4-四氢喹啉(48.2mg，0.363mmol)。将混合物在
25℃搅拌16小时。将反应混合物过滤且残余物用DCM(15mL)洗涤。合并的有机层用1M HCl
(10mL)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物35(125mg，粗物质)，
其为油状物。粗产物通过HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18100*30mm*5um；条件：水
(0.05％HCl)-CAN；开始B：80；结束B：100；梯度时间(min)：10；100％B保留时间(min)：1；流
量(ml/min)：25.)以得到化合物35(4mg，4％)，其为固体。

[0693] LCMS Rt＝1.126分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C29H42NO2的计算值[M+H]+436，实测值436.

[0694] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.04(m，4H)，4.44-4.19(m，1H)，3.40-3.10(m，2H)，2.82-2.58(m，2H)，2.37-2.01(m，3H)，1.86-1.70(m，7H)，1.41-1.23(m，13H)，1.08-0.92(m，
5H)，0.74(s，4H)。

[0695] 实施例35.合成化合物36

[0696]

[0697] 步骤1(化合物36)。在25℃向A3(150mg，0.362mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AgOTf(93mg，0.362mmol)，然后添加4-氨基-3-甲基苄腈(71.7mg，0.543mmol)。在25℃搅拌
反应1小时后，将反应混合物过滤且残余物用DCM(15mL)洗涤。合并的有机层用1M HCl
(10mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物36(130mg，粗物质)，
其为油状物。粗化合物36(125mg，0.2869mmol)通过HPLC纯化(方法柱：YMC-Actus Triart
C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN开始B：70；结束B：100；梯度时间(min)：10；
100％B保留时间(min)：1；流量(ml/min)：25.)以得到化合物36(8mg，6％)，其为固体。

[0698] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.31(m，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.46(s，1H)，6.96(s，1H)，2.40-2.22(m，5H)，2.09-1.99(m，1H)，1.88-1.75(m，6H)，1.50-1.39(m，7H)，1.35-
1.24(m，9H)，1.17-1.06(m，3H)，0.75(s，3H)。

[0699] LCMS Rt＝1.081分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H39N2O2的计算值[M+H]+435，实测值435.

[0700] 实施例36.合成化合物37

[0701]

[0702] 步骤1(化合物37)。在25℃向A3(150mg，0.362mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AgOTf(93mg，0.362mmol)，然后添加2-氨基-5-氟苄腈(73.9mg，0.543mmol)。在25℃搅拌反
应1小时后，将反应混合物过滤且残余物用DCM(15mL)洗涤。合并的有机层用1M HCl(10mL)、
盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物37(136mg，粗物质)，其为油
状物。粗化合物37(125mg，0.2869mmol)通过HPLC纯化(方法柱：YMC-Actus Triart C18
100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN开始B：70；结束B：100；梯度时间(min)：10；100％B
保留时间(min)：1；流量(ml/min)：25.)以得到化合物37(2mg，2％)，其为固体。

[0703] LCMS Rt＝1.044分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H34FN2O的计算值[M+H-H2O]+421，实测值421.

[0704] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48-8.40(m，1H)，7.49-7.42(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，2.44-2.35(m，1H)，2.34-2.21(m，1H)，2.19-2.07(m，1H)，1.93-1.71(m，6H)，1.52-1.37(m，
7H)，1.36-1.21(m，9H)，1.19-1.01(m，3H)，0.75(s，3H)。

[0705] 实施例37.合成化合物38

[0706]

[0707] B1的合成公开于WO2014/169833。

[0708] 步骤1(化合物38)。在N2下在25℃向B1(200mg，0.503mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加苯胺(56.2mg，0.604mmol)和TEA(151mg，1.50mmol)。将混合物在25℃搅拌18h以得到黄
色溶液。将混合物倒入饱和LiCl水溶液(50mL)且用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机相用饱
和盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到浅色固体，其通过prep-HPLC纯
化(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5u；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度46％-76％B；梯
度时间(min):8)且冻干以得到化合物38(42.0mg，21％)，其为浅色固体。

[0709] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.15(m，2H)，6.72-6.68(m，1H)，6.62-6.55(m，2H)，4.72-4.65(m，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.52-3.45(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.30-2.15(m，
1H)，2.00-1.55(m，8H)，1.50-1.20(m，14H)，1.15-0.90(m，3H)，0.65(s，3H)。

[0710] LCMS Rt＝1.160分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H40NO2+
的计算值[M+H]410，实测值410.

[0711] 实施例38.合成化合物39

[0712]

[0713] 步骤1(化合物39)。在N2下在25℃向B1(200mg，0.503mmol)在DMF中的溶液中添加N-甲基苯胺(64.6mg，0.604mmol)和TEA(151mg，1.50mmol)。将混合物在25℃搅拌18h以得到
黄色溶液。将混合物倒入LiCl水溶液(50mL，1N)且用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机相用
饱和盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到浅色固体。粗产物通过pre-
HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18 150*30 5u；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度46％-
76％B；梯度时间(min):8)以得到化合物(50mg，包含铵盐的残余物)，其为浅色固体。将产物
溶于DCM(5mL)且用NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。水层用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机相用无
水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到化合物39(21mg，10％)，其为浅色固体。

[0714] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.15(m，2H)，6.72-6.68(m，1H)，6.62-6.55(m，2H)，4.10-3.98(m，2H)，3.00(s，3H)，2.62-2.53(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，
1.85-1.55(m，7H)，1.50-1.35(m，7H)，1.35-1.18(m，8H)，1.18-1.00(m，3H)，0.67(s，3H)。

[0715] LCMS Rt＝1.182分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H42NO2的计算值[M+H]+424，实测值424.

[0716] 实施例39.合成化合物40

[0717]

[0718] 步骤1(化合物40)。在N2下在25℃向B1(100mg，0.251mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-氟苯胺(33.4mg，0.301mmol)和TEA(76.1mg，0.753mmol)。将混合物在25℃搅拌16h以
得到黄色溶液。将混合物浓缩以得到浅色固体。固体通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex
Gemini 150*25mm*10um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度60％-100％B；梯度时间(min):10)
以得到化合物40(25mg，23％)，其为固体。

[0719] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.86(m，2H)，6.68-6.60(m，2H)，4.00-3.85(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.26-2.12(m，1H)，1.95-1.55(m，9H)，1.50-1.14(m，15H)，1.14-0.96(m，
3H)，0.63(s，3H)。

[0720] LCMS Rt＝0.962分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C27H39FNO2的计算值[M+H]+428，实测值428.

[0721] 实施例40.合成化合物41

[0722]

[0723] 步骤1(化合物41)。在N2下在25℃向B1(100mg，0.251mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加3-氟苯胺(33.4mg，0.301mmol)和TEA(76.1mg，0.753mmol)。将混合物在25℃搅拌16h以
得到黄色溶液。将混合物浓缩以得到浅色固体。固体通过prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex
Gemini 150*25mm*10um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度60％-100％B；梯度时间(min):10)
以得到化合物41(7mg，7％)，其为固体。

[0724] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.05(m，1H)，6.45-6.33(m，2H)，6.30-6.22(m，1H)，3.96-3.83(m，2H)，2.58-2.52(m，1H)，2.26-2.12(m，1H)，2.02-1.55(m，10H)，1.50-1.14(m，
14H)，1.14-0.93(m，3H)，0.65(s，3H)。

[0725] LCMS Rt＝0.988分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C27H39FNO2的计算值[M+H]+428，实测值428.

[0726] 实施例41.合成化合物42

[0727]

[0728] 步骤1(化合物42)。在N2下在25℃向二异丙基乙基胺(42.1mg，0.326mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中添加3-氟-N-甲基苯胺(62.7mg，0.502mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添
加B1(100mg，0.251mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物在40℃搅拌16h以得到黄色溶液。
将混合物浓缩以得到产物，为淡黄色油状物(150mg，粗物质)，其通过HPLC纯化(柱：
Phenomenex Gemini C18 250*50 10u；条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；梯度80％-90％
B；梯度时间(min):8)以得到化合物42(11mg，10％)，其为固体。

[0729] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13-7.05(m，1H)，6.40-6.20(m，3H)，4.08-3.98(m，2H)，2.98(s，3H)，2.60-2.50(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.90-1.50(m，7H)，
1.50-1.35(m，7H)，1.35-1.20(m，8H)，1.20-1.00(m，3H)，0.67(s，3H)。

[0730] LCMS Rt＝1.197分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H41FNO2的计算值[M+H]+442，实测值442.

[0731] 实施例42.合成化合物43

[0732]

[0733] 步骤1(化合物43).在N2下在25℃向B1(100mg，0.251mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加4-氟-N-甲基苯胺(37.6mg，0.301mmol)和TEA(76.1mg，0.753mmol)。将混合物在25℃搅
拌16h以得到黄色溶液。将反应浓缩以得到浅色固体。固体通过prep-HPLC纯化(柱：
Phenomenex Gemini 150*25mm*10um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度60％-100％B；梯度时
间(min):10)以得到化合物43(30mg，27％)，其为固体。

[0734] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.86(m，2H)，6.58-6.47(m，2H)，4.05-3.95(m，2H)，2.97(s，3H)，2.60-2.52(m，1H)，2.18-2.07(m，1H)，1.96-1.51(m，9H)，1.51-1.02(m，17H)，
0.66(s，3H)。

[0735] LCMS Rt＝0.971分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C28H41FNO2的计算值[M+H]+442，实测值442.

[0736] 实施例43.合成化合物44

[0737]

[0738] C1的合成公开于WO2015/180679。

[0739] 步骤1(C2).在0℃将液体溴(6.55g，41.0mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(54.6mL，3M，164mmol)。当所有溴溶解，将混合物用冷二噁烷(15mL)稀释且缓慢添加至
C1(5g，13.7mmol)在二噁烷(20mL)和水(15mL)中的搅拌溶液中。该均匀黄色溶液缓慢变无
色且形成白色沉淀，且将反应混合物在25℃搅拌5小时。剩余的氧化剂通过添加Na2S2O3水溶
液溶液(30mL)淬灭，然后将混合物加热至80℃直到固体材料溶解。溶液用酸化HCl(3M，
40mL)，且固体沉淀。将固体过滤且用水洗涤(3x100mL)以得到固体，将其真空干燥以得到C2
(5g，粗物质)，其为固体。

[0740] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.89(br s，1H)，4.13(br s，1H)，3.46(q，J＝7.0Hz，2H)，3.32-3.26(m，2H)，2.29(t，J＝9.2Hz，1H)，1.99-1.89(m，2H)，1.78-1.46(m，7H)，1.41-1.14
(m，11H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，1.07-0.91(m，3H)，0.62(s，3H)。

[0741] 步骤2(化合物44).在25℃向C2(100mg，0.274mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(156mg，0.411mmol)和Et3N(137mg，1.36mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。在
25℃将1,2,3,4-四氢异喹啉(54.7mg，0.411mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在25℃
搅拌1小时。反应混合物用冰-水(10mL)淬灭。水相用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用
盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过HPLC纯化(仪器：BQ；方法：
柱YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B：80结束B：100；
梯度时间(min):8；100％B保留时间(min)：2；流量(ml/min)；25；注射：8)以得到化合物44
(65.0mg，50％)，其为固体。

[0742] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.02(m，4H)，4.88-4.65(m，2H)，4.00-3.65(m，2H)，3.56-3.36(m，4H)，2.90-2.66(m，3H)，2.35(m，1H)，1.80-1.56(m，9H)，1.56-0.96(m，17H)，
0.76-0.72(m，3H)。

[0743] LCMS Rt＝0.971分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C31H46NO3的+
计算值[M+H]480，实测值480.

[0744] 实施例44.合成化合物45和化合物46

[0745]

[0746] 步骤1(D2).向可商购的D1(10g，46.6mmol)在THF(60mL)中的溶液中添加Lawesson试剂(9.42g，23.3mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。将混合物真空浓缩。向残余物添加NaHCO3
(120mL，sat.)且将混合物在20℃搅拌1h。将混合物过滤，沉淀用水洗涤(2x50mL)，真空干燥
以得到D2(9.5g，89％)，其为固体。

[0747] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(br，2H)，4.65(dd，J＝3.6，8.4Hz，1H)，3.70-3.30(m，2H)，2.70-1.80(m，4H)，1.46(s，9H)。

[0748] LCMS Rt＝0.814分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80，纯度100％，MS ESI C5H11N2S的计算值[M+H-Me2C＝CH2-CO2]+131，实测值131.

[0749] 步骤2(D3).向D2(5g，21.7mmol)在DME(250mL)中的溶液中添加KHCO3(17.3g，173mmol)和溴丙酮(8.91g，65.1mmol)。将混合物在20℃搅拌1h。在0℃向该混合物添加吡啶
(14.5g，184mmol)和TFAA(18.2g，86.8mmol)。将混合物在20℃搅拌16h。向该混合物添加
NaHCO3(150mL，sat.)且将混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)且用水洗涤
(200mL)，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过快速柱纯化(PE中的0～20％EtOAc)以得到D3
(3.6g，62％)，其为油状物。

[0750] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，5.38-5.00(m，1H)，3.69-3.37(m，2H)，2.41(s，3H)，2.38-2.11(m，2H)，2.00-1.82(m，2H)，1.54-1.29(m，9H)。

[0751] LCMS Rt＝1.059分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80，纯度97.4％(220nm)，MS ESI C13H21N2O2S的计算值[M+H]+269，实测值269.

[0752] 步骤3(D4).向D3(3.6g，13.4mmol)添加HCl/二噁烷(20mL，4M)。将混合物在20℃搅拌15分钟。将混合物真空浓缩。将残余物溶于水(25mL)且用MTBE(20mL)洗涤。水相用Na2CO3
(sat.)碱化直到pH＝10。将混合物用MTBE(2x20mL)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，
真空浓缩以得到5-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑，D4(1g，纯度90％，yield 40％)，其为浅棕
色油状物。

[0753] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.73(s，1H)，4.52(dd，J＝6.4Hz，8.0Hz，1H)，3.18-3.10(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.40(s，3H)，2.34-2.22(m，1H)，2.21-2.04(br，1H)，2.00-1.75
(m，5H)。

[0754] LCMS Rt＝0.544分钟，以2.0分钟色谱层析，0-30AB，纯度100％，MS ESI C8H13N2S的计算值[M+H]+169，实测值169.

[0755] 步骤4(化合物45和化合物46的混合物).在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和Et3N(275mg，2.73mmol)。将反应混合物在
25℃搅拌0.5小时。在25℃将5-甲基-2-(吡咯烷-2-基)噻唑(D4，138mg，0.822mmol)添加至
反应混合物。在25℃搅拌10小时后，反应混合物用冰-水(20mL)淬灭且用DCM(3x5mL)萃取。
合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到化合物45和化合物46的外消旋混合物
(200mg)，其为油状物，将其进一步纯化。

[0756] LCMS Rt＝0.902分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度65％，MS ESI C30H47N2O3S的计算值[M+H]+515，实测值515.

[0757] 步骤5(化合物45和化合物46).化合物45和化合物46的不纯的外消旋混合物(200mg，0.388mmol)通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)，梯度：45-45％B(A＝0.05％
NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：60mL/min)以得到化合物45(峰1，33mg，16％)和化合物46(峰2，
43mg，21％)，其为固体。

[0758] SFC峰1：Rt＝5.407分钟，峰2Rt＝7.126分钟，以10分钟色谱法，AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML.(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:异丙醇(0.05％DEA)
梯度：5分钟内5％至40％B且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱
温：35℃)。

[0759] 化合物45

[0760] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.83-6.67(m，1H)，5.49-5.22(m，1H)，3.79-3.59(m，2H)，3.56-3.37(m，4H)，2.75-2.68(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.50-2.37(m，3H)，2.32-1.90(m，
6H)，1.88-1.65(m，7H)，1.49-1.25(m，9H)，1.22-1.19(m，3H)，1.18-0.99(m，4H)，0.98-0.93
(m，1H)，0.83(s，3H)。

[0761] LCMS Rt＝1.261分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI +
C30H47N2O3S的计算值[M+H]515，实测值515.

[0762] SFC Rt＝5.390分钟，以10分钟色谱法，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，100％de.(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:异丙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟内
5％至40％B且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)。

[0763] 化合物46

[0764] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.80-6.64(m，1H)，5.60-5.35(m，1H)，3.86-3.73(m，1H)，3.64-3.34(m，5H)，2.85-2.55(m，2H)，2.49-2.36(m，3H)，2.33-2.15(m，3H)，2.08-1.94(m，
2H)，1.89-1.58(m，8H)，1.51-1.33(m，7H)，1.32-1.02(m，10H)，0.74(s，3H)。

[0765] LCMS Rt＝1.271分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C30H47N2O3S的计算值[M+H]+515，实测值515..

[0766] SFC Rt＝7.166分钟，以10分钟色谱法，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，99.8％de.(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:异丙醇(0.05％DEA)梯度：5分
钟内5％至40％B且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35
℃)。

[0767] 实施例45.合成化合物47

[0768]

[0769] 在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和Et3N(275mg，2.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。在25℃将4-氟-
2,6-二甲基苯胺(114mg，0.822mmol)添加至反应混合物。在50℃搅拌10小时后，反应混合物
用水(20mL)淬灭且用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机相用3％LiCl水溶液(2x20mL)洗涤，
用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0-40％EtOAc)以得到
50mg不纯的产物，其通过prep-HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um)，梯
度：80-100％B(A＝水(0.05％HCl)，B＝MeCN)，流速：25mL/min)以得到化合物47(12mg，
24％)，其为固体。

[0770] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.82-6.72(m，2H)，6.58-6.48(m，1H)，3.61-3.33(m，4H)，2.88-2.59(m，1H)，2.39-2.31(m，1H)，2.20(s，6H)，2.13-2.05(m，1H)，1.94-1.58(m，9H)，
1.52-1.35(m，7H)，1.30-1.06(m，9H)，0.81(s，3H)。

[0771] LCMS Rt＝1.313分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C30H45FNO3的计算值[M+H]+486，实测值486.

[0772] 实施例46.合成化合物48和化合物49

[0773]

[0774] 步骤1(化合物48)。在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和Et3N(275mg，2.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。在
25℃将(R)-4-(1-氨基乙基)苄腈(120mg，0.822mmol)添加至反应混合物。在25℃搅拌10小
时后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用EtOAc(3x5mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水
(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到残余物，将其通过快速硅胶色谱法(PE
中的0-60％EtOAc)和prep-TLC(PE：EtOAc＝1:1)纯化以得到化合物48(150mg，55％)，其为
固体。

[0775] 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.65-7.59(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，5.52-5.44(m，1H)，5.22-5.11(m，1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.74(s，1H)，,2.21-2.07(m，2H)，
1.95-1.88(m，1H)，1.87-1.62(m，7H)，1.51-1.32(m，9H)，1.32-1.24(m，3H)，1.23-1.18(m，
4H)，1.17-1.02(m，4H)，0.68(s，3H)。

[0776] LCMS Rt＝4.765分钟，以7.0分钟色谱法，10-80AB，纯度100％，MS ESI C31H45N2O3的计算值[M+H]+493，实测值493.

[0777] 步骤2(E1).在20℃向化合物48(120mg，0.275mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加咪唑(198mg，2.91mmol)和TMSCl(236mg，2.18mmol)。在20℃搅拌30分钟后，将混合物用水
(10mL)淬灭且用DCM(2x5mL)萃取。合并的有机层用水洗涤(10mL)，用Na2SO4干燥，过滤且真
空浓缩以得到E1(137mg，粗物质)，其为固体。

[0778] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.59(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，5.52-5.44(m，1H)，5.22-5.11(m，1H)，3.54-3.32(m，4H),2.22-2.09(m，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.81-1.65(m，
7H)，1.52-1.41(m，6H)，1.38-1.16(m，11H)，1.10-0.97(m，3H)，0.69(s，3H)，0.11(s，9H)。

[0779] 步骤3(E2).在0℃向E1(137mg，0.242mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(96.6mg，2.42mmol，60％纯度)。在0℃在N2下搅拌10分钟后，在0℃在N2下缓慢添加MeI
(515mg，3.63mmol)。在该温度搅拌10分钟后，反应混合物用水(10mL)淬灭且用EtOAc
(2x5mL)萃取。合并的有机相用LiCl(10mL，3％水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得
到E2(140mg，粗物质)，其为棕色油状物。

[0780] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.57(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，6.21-6.12(m，0.84H)，5.41-5.28(m，0.16H)，3.55-3.31(m，4H)，2.78-2.62(m，4H)，2.37-2.25(m，1H)，
1.82-1.65(m，9H)，1.53-1.39(m，8H)，1.36-1.29(m，5H)，1.15-1.04(m，6H)，0.91-0.75(m，
3H)，0.10(s，9H)。

[0781] 步骤4(化合物49).将E2(140mg，0.241mmol)在TBAF(2.4mL，2.4mmol，1M在THF中)中的溶液在30℃加热30分钟。将混合物用50％NH4Cl(10mL)淬灭且用EtOAc(2x5mL)萃取。合
并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过快速硅胶色谱法纯化(PE
中的0-15％EtOAc)以得到化合物49(18mg，15％)，其为固体。

[0782] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.57(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，6.21-6.12(m，0.84H)，5.41-5.28(m，0.16H)，3.59-3.33(m，4H)，2.79-2.56(m，5H)，2.36-2.21(m，1H)，
1.85-1.61(m，8H)，1.52-1.33(m，10H)，1.32-1.23(m，3H)，1.22-1.17(m，4H)，1.16-1.06(m，
3H)，0.91-0.75(m，3H)。

[0783] LCMS Rt＝1.126分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C32H47N2O3的计算值[M+H]+507，实测值507.

[0784] 实施例47.合成化合物50

[0785]

[0786] 步骤1(化合物50).在25℃向C2(100mg，0.274mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(156mg，0.411mmol)和TEA(137mg，1.36mmol)。在25℃搅拌10分钟后，在25℃将哌啶
(34.9mg，0.411mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在25℃搅拌1小时且用冰-水(10mL)
淬灭。水相用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，
过滤且浓缩。残余物通过HPLC纯化(仪器：BQ；方法：柱YMC-Actus Triart C18 100*30mm*
5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；开始B：80；结束B：100；梯度时间(min)：8；100％B保留时间
(min)：2；流量(ml/min)：25；注射：7)以得到化合物50(78mg，66％)，其为固体。

[0787] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.38(m，8H)，2.75-2.65(m，2H)，2.38-2.25(m，1H)，1.86-1.56(m，12H)，1.50-1.00(m，19H)，0.72(s，3H)。

[0788] LCMS Rt＝1.104分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H46NO3的计算值[M+H]+432，实测值432.

[0789] 实施例48.合成化合物51

[0790]

[0791] 步骤1(化合物51).向C2(100mg，0.274mmol)和4-氟-2-甲基苯胺(41.0mg，0.328mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加EDCI(78.7mg，0.411mmol)和DMAP(16.7mg，
0.137mmol)。将混合物在30℃搅拌3小时。反应混合物用水(5mL)淬灭且用DCM(2x5mL)萃取。
合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过HPLC纯化
(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度：60％～90％B；流量：
30mL/min)以得到化合物51(23mg，18％)，其为固体。

[0792] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.78-7.72(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.72(s，1H)，3.58-3.50(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.35-2.21(m，5H)，2.09-2.02(m，1H)，1.88-1.71(m，6H)，
1.69-1.62(m，2H)，1.52-1.34(m，8H)，1.31-1.09(m，9H)，0.77(s，3H)。

[0793] LCMS Rt＝1.123分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％(HPLC)，MS ESI C29H43FNO3的计算值[M+H]+472，实测值472.

[0794] 实施例49.合成化合物52

[0795]

[0796] 步骤1(C3).向C2(1g，2.74mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(1.2g，5.48mmol)和三苯基膦(1.43g，5.48mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。
反应混合物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1)以得到C3(800mg，64％)，其为固体。

[0797] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，3.53(q，J＝7Hz，2H)，3.43(q，J＝9.3Hz，2H)，2.79-2.68(m，2H)，
2.28-2.16(m，2H)，1.94-1.60(m，8H)，1.50-1.33(m，7H)，1.30-1.03(m，9H)，0.74(s，3H)。

[0798] 步骤2(化合物52).在25℃向C2(100mg，0.218mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AgOTf(56mg，0.218mmol)，然后添加1,2,3,4-四氢喹啉(43.5mg，0.327mmol)。在25℃搅拌反
应1小时后，将反应混合物过滤且滤饼用DCM(15mL)洗涤。合并的有机层用1M HCl(10mL)、盐
水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到油状物(95mg)，其通过HPLC纯化(柱：
YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度：85％B～100％B；
流量：25mL/min)以得到化合物52(16mg，17％)，其为固体。

[0799] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.02(m，4H)，4.42-4.22(m，1H)，3.54-3.48(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，3.32-3.12(m，2H)，2.79-2.59(m，3H)，2.34-2.20(m，1H)，2.13-2.03(m，
1H)，1.82-1.63(m，6H)，1.52-1.35(m，6H)，1.34-1.24(m，4H)，1.22-1.14(m，5H)，1.10-0.83
(m，5H)，0.73(s，3H)。

[0800] LCMS Rt＝1.190分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C31H46NO3的计算值[M+H]+480，实测值480.

[0801] 实施例50.合成化合物53

[0802]

[0803] 步骤1(化合物53).在25℃向C3(100mg，0.218mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AgOTf(56mg，0.218mmol)，然后添加2-氨基-5-氟苄腈(44.5mg，0.327mmol)。在25℃搅拌反
应1小时后，将反应混合物过滤且滤饼用DCM(15mL)洗涤。合并的有机层用1M HCl(10mL)、盐
水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到油状物(90mg)，其通过HPLC纯化(柱：
YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度：75％B～100％B；
流量：25mL/min)以得到化合物53(18mg，20％)，其为固体。

[0804] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46-8.40(m，1H)，7.45(s，1H)，7.34-7.26(m，2H)，3.57-3.50(m，2H)，3.48-3.38(m，2H)，2.71(s，1H)，2.43-2.36(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.16-
2.09(m，1H)，1.92-1.72(m，6H)，1.66-1.59(m，2H)，1.52-1.38(m，7H)，1.34-1.25(m，3H)，
1.24-1.17(m，4H)，1.16-1.07(m，2H)，0.75(s，3H)。

[0805] 19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-116.43(s)。

[0806] LCMS Rt＝1.094分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C29H40FN2O3的计算值[M+H]+483，实测值483.

[0807] 实施例51.合成化合物54

[0808]

[0809] 步骤1(化合物54).在25℃向C3(100mg，0.218mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加AgOTf(56mg，0.218mmol)，然后添加4-氨基-3-甲基苄腈(43.2mg，0.327mmol)。在25℃搅拌
反应1小时后，将反应混合物过滤且滤饼用DCM(15mL)洗涤。合并的有机层用1M HCl(10mL)、
盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到油状物(93mg)，其通过HPLC纯化
(柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度：75％B～
100％B；流量：25mL/min)以得到化合物54(12mg，13％)，其为固体。

[0810] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.46(s，1H)，6.96(s，1H)，3.57-3.50(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.75(s，1H)，2.40-2.24(m，5H)，2.06-
1.99(m，1H)，1.91-1.72(m，6H)，1.68-1.60(m，2H)，1.50-1.36(m，7H)，1.32-1.18(m，6H)，
1.18-1.04(m，3H)，0.75(s，2H)，0.77-0.72(m，1H)。

[0811] LCMS Rt＝1.129分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C30H43N2O3的计算值[M+H]+479，实测值479.

[0812] 实施例52.合成化合物55

[0813]

[0814] 步骤1(F2).在25℃向可商购的F1(20g，80.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(8.43g，80.2mmol)、HOBt(14g，104mmol)、EDCI(19.9g，104mmol)和TEA
(40.5g，401mmol)。将混合物在25℃搅拌19小时。将混合物过滤。滤液用水(2x150mL)、盐水
(2x150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到F2(27g，粗物质)，其为油状物。

[0815] 步骤2(F3)在25℃向F2(17g，50.5mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中添加HCl水溶液(151mL，3M)。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物用EtOAc(3x250mL)萃取。有机相用水
(3x600mL)、饱和NaHCO3(3x500mL)、盐水(3x450mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得
到F3(5.57g)，其为油状物。

[0816] 步骤3(F4).向F3(5.57g，19.1mmol)和全氯乙烷(9.04g，38.2mmol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(10g，38.2mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟，然后添加
Et3N(5.51mL，38.2mmol)且将混合物在25℃搅拌18小时。将混合物用水(2x150mL)、盐水
(2x150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速硅胶色谱法纯
化(PE中的0-65％EtOAc)以得到F4(2.7g，52％)，其为白色黄色油状物。

[0817] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.45(s，1H)，7.10-6.98(m，2H)，5.20-4.95(m，3H)，3.75-3.45(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，2.00-1.95(m，1H)

[0818] 步骤4(F5).在25℃向F4(1.3g，4.77mmol)在AcOH(5mL)中的溶液中添加HBr(10mL，AcOH中35％)。将混合物在25℃搅拌4小时。添加MTBE(25mL)且产生固体。将混合物过滤。滤
饼用MTBE(15mL)洗涤且在50℃真空干燥以得到F5(800mg，77％)，其为固体。

[0819] 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.03(s，1H)，7.27(s，1H)，5.05-4.80(m，1H)，3.60-3.45(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.31-2.20(m，2H)

[0820] 步骤5(化合物55).在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和Et3N(276mg，2.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。在
25℃将(S)-2-(吡咯烷-2-基)噁唑氢溴化物(180mg，0.822mmmol)添加至反应混合物保持18
小时。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释且用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，
过滤且浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶色谱法使用PE/EtOAc＝0/1-1/1纯化以得到化
合物55(200mg，)，其为浅色固体。化合物55进一步通过pre-HPLC纯化(条件：水(0.05％氢氧
化氨v/v)-ACN，柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um，梯度时间：8min)以得到化合
物55(100mg，50％)，其为固体。

[0821] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.50(m，1H)，7.14-6.99(m，1H)，5.27-5.11(m，1H)，3.93-3.29(m，7H)，2.77-2.49(m，2H)，2.31-1.99(m，5H)，1.84-1.60(m，8H)，1.49-1.32(m，
7H)，1.25-1.17(m，6H)，1.16-1.03(m，3H)，0.85-0.76(m，3H)

[0822] LCMS Rt＝0.977分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％；MS ESI C29H45N2O4的计算值[M+H]+485，实测值485.

[0823] SFC Rt＝1.488分钟，以3.0分钟色谱层析，AD-H_3UM_4_5_40_4ML_3MIN.M，100％de.(柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：A:CO2B:异丙醇(0.05％DEA)；梯度：
保持5％0.2分钟，然后在1.4分钟内5％至40％B且保持40％1.05分钟，然后保持5％B
0.35min；流速：4mL/min柱温:40℃)。

[0824] 实施例53.合成化合物56和化合物57

[0825]

[0826] 步骤1(G2).在25℃向异丙醇钛(IV)(2.51g，8.67mmol)在甲胺(611mg，2M在MeOH中)中的溶液中添加可商购的1-(4-氟苯基)丙-1-酮(G1，1g，6.57mmol)。将混合物在25℃搅
拌12小时。向该混合物添加NaBH4(248mg，6.57mmol)。将混合物在25℃搅拌10分钟。将混合
物倒入饱和NH4Cl(10mL)和水(10mL)中。将反应混合物过滤且用PE(3x10mL)洗涤。将滤液浓
缩以得到G2(400mg，36％)，其为油状物，其用于下一步而不用进一步纯化。

[0827] 步骤2(化合物56和57的混合物).在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和Et3N(276mg，2.73mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，在
25℃将1-(4-氟苯基)-N-甲基丙-1-胺(G2，137mg，0.822mmol)添加至反应混合物。将反应混
合物在40℃搅拌10小时。残余物用冰-水(10mL)淬灭。水相用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有
机相用饱和盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到化合物56和57的混合
物(300mg，粗物质)，其为固体，将其进一步如以下步骤3所述纯化。

[0828] 步骤3(化合物56和化合物57).化合物56和57的混合物(300mg，粗物质)通过硅胶色谱法纯化，用PE：EtOAc＝3/1洗脱以得到固体化合物56(35mg，12％)和固体化合物57
(46mg，15％)。

[0829] 化合物56

[0830] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.21(m，2H)，7.08-6.94(m，2H)，5.97-5.85(m，0.9H)，5.08-4.99(m，0.1H)，3.57-3.49(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，2.74-2.64(m，4H)，2.39-
2.25(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.88-1.60(m，10H)，1.51-1.05(m，17H)，0.96(t，J＝7.28，
3H)，0.94(s，0.4H)，0.80(s，2.6H)。

[0831] LCMS Rt＝5.531分钟，以7分钟色谱法，10-80AB，纯度98％，MS ESI C32H49FNO3的计算值[M+H]+514，实测值514.

[0832] SFC Rt＝4.251分钟，以10分钟色谱法，OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，98％de.(柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟内
5％至40％B且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃℃)。

[0833] 化合物57

[0834] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.23(m，2H)，7.19-7.15(m，0.2H)，7.08-6.96(m，1.8H)，5.94-5.75(m，0.9H)，5.02-4.94(m，0.1H)，3.57-3.48(m，2H)，3.47-3.36(m，2H)，
2.79-2.64(m，5H)，2.36-2.10(m，1H)，2.03-1.96(m，1H)，1.86-1.61(m，8H)，1.50-0.97(m，
18H)，0.95-0.88(m，3H)，0.87(s，0.4H)，0.80(s，2.6H)。

[0835] LCMS Rt＝5.485分钟，以7分钟色谱法，10-80AB，纯度98％，MS ESI C32H49FNO3的计算值[M+H]+514，实测值514.

[0836] SFC Rt＝2.890分钟，以10分钟色谱法，OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，99％de.(柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度：5分钟内
5％至40％B且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)。

[0837] 实施例54.合成化合物58和化合物59

[0838]

[0839] 步骤1(H2).在20℃向可商购的H1(3g，19.7mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加AcONH4(15.1g，196mmol)和NaBH3CN(6.18g，98.4mmol)。将混合物在20℃搅拌19小时。添加水
(100mL)且生成固体。将混合物过滤。滤液用EtOAc(2x80mL)萃取。合并的有机相用水
(2x100mL)、盐水(2x80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到H2(2.15g，71％)，其为
白色黄色油状物，其用于下一步而不用进一步纯化。

[0840] 步骤2(化合物58和化合物59).在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和TEA(276mg，2.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5
小时。在25℃将1-(4-氟苯基)丙-1-胺H2(125mg，0.822mmol)添加至反应混合物。将反应混
合物在40℃搅拌10小时。残余物用冰-水(10mL)淬灭。水相用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有
机相用饱和盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯
化，用PE：EtOAc＝3/1洗脱以得到固体化合物58(100mg，37％，Rf＝0.6，在PE/EtOAc＝3/1
中)和固体化合物59(100mg，37％Rf＝0.5，在PE/EtOAc＝3/1中)。

[0841] 化合物58(100mg)进一步通过硅胶色谱法，然后通过SFC纯化两次(柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度：5min内5％至40％B，且
保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)以得到化合物58
(23mg，产量)，其为固体。

[0842] 化合物59(100mg)通过SFC纯化两次(柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度：5min内5％至40％B，且保持40％2.5分钟，然后保持
5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)以得到化合物59(17mg，产量)，其为固体。

[0843] 化合物58

[0844] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.21(m，2H)，7.05-6.98(m，2H)，5.46-5.40(m，1H)，4.88(q，J＝7.53Hz，1H)，3.53(q，J＝7.03Hz，2H)，3.43(q，J＝9.54，2H)，2.73(s，1H)，2.22-
2.03(m，2H)，1.99-1.92(m，1H)，1.87-1.61(m，9H)，1.51-1.02(m，17H)，0.89(t，J＝7.53，
3H)，0.70(s，3H)。

[0845] LCMS Rt＝1.334分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C31H47FNO3的计算值[M+H]+500，实测值500.

[0846] SFC Rt＝2.890分钟，以10分钟色谱法，OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，98％de.(柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度：5min内5％
至40％B，且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)。

[0847] 化合物59

[0848] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.21(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，5.49-5.40(m，1H)，4.85(q，J＝7.36Hz，1H)，3.53(q，J＝6.86Hz，2H)，3.42(q，J＝9.12Hz，2H)，2.72(s，1H)，
2.22-2.07(m，2H)，1.86-1.70(m，7H)，1.68-1.62(m，2H)，1.49-0.95(m，18H)，0.88(t，J＝
7.4Hz，3H)，0.49(s，3H)。

[0849] LCMS Rt＝1.322分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C31H47FNO3的计算值[M+H]+500，实测值500.

[0850] SFC Rt＝2.668分钟，以10分钟色谱法，OJ_3_EtOH_DEA_5_40_25ML，95％de.(柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:乙醇(0.05％DEA)梯度：5min内5％
至40％B，且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)。

[0851] 实施例55.合成化合物60

[0852]

[0853] 步骤1(I2).在25℃向可商购的I1(20g，80.2mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加2,2-二甲氧基乙胺(8.43g，80.2mmol)、HOBt(14g，104mmol)、EDCI(19.9g，104mmol)和TEA
(40.5g，401mmol)。将混合物在25℃搅拌19小时。将混合物过滤，真空浓缩以得到粗产物，将
其通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0-70％EtOAc)以得到I2(20g，74％)，其为油状物。

[0854] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(s，5H)，5.20-5.00(m，2H)，3.55-3.20(m，10H)，2.40-1.80(m，5H)

[0855] 步骤2(I3).在25℃向I2(9.9g，29.4mmol)在丙酮(200mL，29.4mmol)中的溶液中添加HCl(176mL，1M)。将混合物在25℃搅拌18小时。反应混合物与由100mg I2制备的另一批次
合并。反应混合物用乙酸乙酯(3x150mL)萃取。合并的有机相用水(3x300mL)和盐水
(2x200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到I3(2.4g，粗物质)，其为油状物。

[0856] 步骤3(I4).向I3(2.4g，8.26mmol)和全氯乙烷(3.9g，16.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌溶液中添加PPh3(4.32g，16.5mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟。然后添
加TEA(1.66g，16.5mmol)且将混合物在25℃搅拌18小时。将混合物用水(2x80mL)、盐水
(2x80mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速硅胶色谱法纯化
(PE中的0-65％EtOAc)以得到I4(630mg，32％)，其为油状物，将其直接用于下一步。

[0857] 步骤4(I5).在25℃向I4(530mg，1.94mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中添加HBr(6mL，AcOH中35％)。将混合物在25℃搅拌2小时。添加MTBE(15mL)且产生固体。将混合物过滤。滤
饼用MTBE(15mL)洗涤且在50℃真空干燥以得到I5(430mg，crude)，其为固体。

[0858] 1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.05(s，1H)，7.28(s，1H)，5.05-4.85(m，2H)，3.60-3.45(m，2H)，2.60-2.50(m，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.30-2.21(m，2H)

[0859] 步骤5(化合物60)在25℃向2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(313mg，1.30mmol)和Et3N(276mg，2.73mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。在25℃将
(R)-2-(吡咯烷-2-基)噁唑氢溴化物I5(180mg，0.822mmmol)添加至反应混合物。将反应混
合物在25℃搅拌18小时。反应混合物用EtOAc(30mL)稀释且用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，
用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗产物，其通过硅胶色谱法使用PE:EtOAc＝0:1-1:1
纯化以得到化合物60(190mg)，其为固体。产物进一步通过pre-HPLC纯化(条件：水(0.05％
氢氧化氨v/v)-ACN，柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um，梯度时间：8min)以得到
化合物60(98mg)，其为固体。固体通过SFC再纯化(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：0.1％
NH3H2O IPA，梯度：from 45％，流速(ml/min):80mL/min，25℃)以得到化合物60(67mg，25％，
其为固体。

[0860] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.50(m，1H)，7.10-6.98(m，1H)，5.33-5.23(m，1H)，3.86-3.70(m，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.55-3.50(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.74-2.42(m，
2H)，2.30-2.07(m，4H)，2.04-1.94(m，2H)，1.86-1.66(m，6H)，1.51-1.32(m，8H)，1.28-1.04
(m，10H)，0.77-0.62(m，3H)。

[0861] LCMS Rt＝0.977分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％；MS ESI C29H45N2O4的计算值[M+H]+485，实测值485.

[0862] SFC Rt＝1.961分钟，以3分钟色谱层析，AD-H_3UM_4_5_40_4ML，100％de.(柱：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.，3um；流动相：A:CO2B:异丙醇(0.05％DEA)；

[0863] 梯度：保持5％0.2分钟，然后在1.4分钟内5％至40％B且保持40％1.05分钟，然后保持5％B 0.35min；流速：4mL/min柱温:40℃)。

[0864] 实施例56.合成化合物61和化合物62

[0865]

[0866] 步骤1(J2).将Ti(iPrO)4(5.31g，18.7mmol)添加至MeOH中的甲胺(14.4mL，2M)，然后添加可商购的J1(2g，14.4mmol)。在25℃搅拌3小时后，添加NaBH4(544mg，14.4mmol)。将
混合物在25℃搅拌18小时，用水(15mL)淬灭。出现固体，将其过滤掉。滤液用EtOAc(2x20mL)
萃取。合并的有机相用水(2x40mL)、盐水(2x40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得
到J2(2.9g，不纯的)，其为油状物，将其直接使用。

[0867]

[0868] 步骤2.(化合物61和化合物62)。在25℃向C2(200mg，0.548mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.822mmol)和TEA(276mg，2.73mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，在25
℃添加1-(4-氟苯基)-N-甲基乙胺J2(134mg，0.876mmmol)。将反应混合物在25℃搅拌18小
时，用EtOAc(30mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以
得到粗物质。粗物质通过硅胶色谱法使用PE/EtOAc＝0/1-10/1纯化以得到化合物61(50mg,
Rf＝0.50，在PE/EtOAc＝2/1中)和化合物62(50mg,Rf＝0.45，在PE/EtOAc＝2/1中)，其为固
体。

[0869] 化合物61进一步通过SFC纯化(柱：AD(250mm*30mm，5um)，条件：0.1％NH3H2O IPA，梯度：from 35％，流速(ml/min):60mL/min，25℃)以得到化合物61(25mg，9％)，其为固体。

[0870] 不纯的化合物62(50mg，0.100mmol)用己烷(3mL)研磨以得到化合物62(40mg，14％)，其为固体。

[0871] 化合物61

[0872] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.22(m，2H)，7.09-6.97(m，2H)，6.17-6.11(m，0.9H)，5.28(s，0.1H)，3.56-3.50(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.74-2.67(m，5H)，2.57(s，
0.5H)，2.36-2.27(m，1H)，1.84-1.70(m，6H)，1.47-1.42(m，6H)，1.40-1.32(m，4H)，1.30-
1.18(m，8H)，1.16-1.09(m，3H)，0.89(s，0.6H)，0.79(s，3H)。

[0873] LCMS Rt＝1.173分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％；MS ESI +
C31H47FNO3的计算值[M+H]500，实测值500.

[0874] SFC Rt＝5.128分钟，以10分钟色谱法，AD_3_IPA_DEA_5_40_25ML，98.36％de.(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um流动相：A：CO2B:异丙醇(0.05％DEA)梯度：5分
钟内5％至40％B且保持40％2.5分钟，然后保持5％B 2.5分钟，流速：2.5mL/min柱温：35℃)

[0875] 化合物62

[0876] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26-7.22(m，1.6H)，7.17-7.11(m，0.4H)，7.06-6.98(m，2H)，6.15-6.09(m，0.7H)，5.36-5.28(m，0.2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.82-
2.65(m，5H)，2.40-2.24(m，1H)，1.89-1.68(m，5H)，1.67-1.57(m，4H)，1.50-1.17(m，16H)，
1.16-1.04(m，3H)，0.82(s，3H)。

[0877] LCMS Rt＝1.178分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％；MS ESI C31H47FNO3的计算值[M+H]+500，实测值500.

[0878] 实施例57.合成化合物63

[0879]

[0880] K1的合成公开于WO2016/123056。

[0881] 步骤1(K2).在25℃向K1(1g，3.13mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加HBr(125mg，0.626mmol，40％在水中)和Br2(500mg，3.19mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合物
用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，且用水(20mL)处理，用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机
相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到K2(1.2g)，其为固体，将其
直接用于下一步。

[0882] 步骤2(化合物63).在25℃向K2(100mg，0.251mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-甲基苯胺(32.2mg，0.301mmol)和TEA(76.1mg，0.753mmol)。将混合物在25℃搅拌18h以得到
黄色溶液。混合物通过prep-HPLC纯化(柱：Gemini 150*25 5u；条件：水(0.05％HCl)-ACN；
梯度27％-52％B；流量(ml/min):30)以得到化合物63(4mg，4％)，其为固体。

[0883] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.29(m，2H)，7.17-7.08(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，4.21-4.11(m，2H)，3.18(s，3H)，2.56-2.48(m，1H)，2.19-2.09(m，1H)，1.90-1.74(m，3H)，
1.69-1.63(m，2H)，1.52-1.24(m，10H)，1.20(s，3H),1.13-0.92(m，6H)，0.73-0.61(m，2H)，
0.55(s，3H)

[0884] LCMS Rt＝2.147分钟，以3.0分钟色谱法，10-80AB，纯度100％，MS ESI C28H42NO2的计算值[M+H]+424，实测值424.

[0885] 实施例58.合成化合物64

[0886]

[0887] 步骤1(化合物64).向K2(60mg，0.151mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(25.3mg，0.196mmol)。将混合物在20℃搅拌10分钟。向该混合物添加苯胺(18.2mg，
0.196mmol)。在20℃将混合物再搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中且用EtOAc(2x10mL)
萃取。合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过
prep-HPLC纯化(柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um，梯度：70-100％B，条件：水
(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN，流速：30mL/min)以得到化合物64(10mg，16.1％)，其为固体。

[0888] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(t，J＝8Hz，2H)，7.76-7.69(m，1H)，6.62-6.58(m，2H)，4.70(brs，1H)，4.41-3.86(m，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.01-1.92(m，
1H)，1.88-1.64(m，7H)，1.47-1.16(m，10H)，1.13-0.96(m，6H)，0.79-0.64(m，5H).

[0889] LCMS Rt＝1.173分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度95％，MS ESI C27H40NO2的计算值[M+H]+410，实测值410.

[0890] 实施例59.合成化合物65

[0891]

[0892] L1的合成公开于WO2015/27227。

[0893] 步骤1(L2).在25℃向L1(1.2g，2.77mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加HBr(110mg，0.554mmol，40％在水中)和Br2(442mg，2.82mmol)。在25℃搅拌16小时后，将混合物
用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，且用水(20mL)处理，用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机
相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到L2(1.4g)，其为固体将其
直接用于下一步。

[0894] 步骤2(化合物65)在25℃向L2(100mg，0.219mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-甲基苯胺(28mg，0.262mmol)和TEA(66.4mg，657mmol)。将混合物在25℃搅拌18h以得到黄色
溶液。混合物通过prep-HPLC纯化(柱：Gemini 150*25 5u；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度
62％-87％B；流量(ml/min):30)以得到(化合物65)(3mg，3％)，其为固体。

[0895] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.17(m，2H)，6.76-6.70(m，1H)，6.66-6.60(m，2H)，4.13-3.95(m，2H)，3.53-3.50(s，1H)，3.43-3.35(m，3H)，3.01(s,3H)，2.65-2.52(m，1H)，
2.22-2.13(m，1H)，2.05-1.95(m，2H)，1.75-1.63(m，3H)，1.52-1.45(m，5H)，1.26-1.14(m，
15H),1.00-0.93(m，1H)，0.88-0.77(m，2H)，0.67(s，3H)。

[0896] LCMS Rt＝1.254分钟，以2.0分钟色谱法，30-90AB，纯度95％，MS ESI C31H48NO3的+
计算值[M+H]482，实测值482.

[0897] 实施例60.合成化合物66

[0898]

[0899] 步骤1(化合物66).在10℃在N2下向DIPEA(18.2mg，0.141mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中添加苯胺(20.3mg，0.218mmol)。在10℃搅拌30分钟后，添加L2(50mg，0.109mmol)在
DMF(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在40℃搅拌16小时。将另一批次的DIPEA(36.5mg，
0.283mmol)和苯胺(40.6mg，0.436mmol)添加至反应混合物。将反应混合物加热至50℃且在
该温度再搅拌16小时。反应混合物用水(5mL)处理且用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层
用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到粗物质。粗物质通过prep-HPLC纯
化(条件：水(0.05％氢氧化氨v/v-ACN)，柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10μm，梯度
时间:8min)。去除溶剂以得到化合物66(19mg，37％)，其为固体。

[0900] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，2H)，6.72(t，1H)，6.60(d，2H)，4.00-3.86(m，2H)，3.52-3.49(m，1H)，3.41-3.35(m，3H)，2.57(br t，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.07-1.92(m，
2H)，1.71(br d，4H)，1.65-1.59(m，3H)，1.51-1.46(m，4H)，1.39-1.24(m，5H)，1.23-1.19
(m，5H)，1.15(t，4H)，1.12-1.06(m，1H)，1.03-0.94(m，1H)，0.65(s，3H)。

[0901] LCMS Rt＝2.391分钟，以3分钟色谱层析，30-90CD，纯度97.8％，MS ESI C30H46NO3的计算值[M+H]+468，实测值468.

[0902] 实施例61.合成化合物67和化合物68

[0903]

[0904] 步骤1(M2).在0℃向M2(5g，17.4mmol)和CsF(1.32g，8.70mmol)在THF(50mL)中的混合物中滴加TMSCF3(6.17g，43.4mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。向该混合物添加TBAF
(52mL，1M在THF中，52mmol)。将混合物在25℃再搅拌2小时。将混合物倒入水(100mL)中且用
EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。
残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1～3/1)以得到不纯的M2(4.6g)，其为固体。在
25～50℃将粗产物从MeCN(3mL)重结晶以得到M2(2.64g，40％)，其为固体。

[0905] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16-5.08(m，1H)，2.40-2.13(m，3H)，2.05-1.74(m，6H)，1.73-1.42(m，12H)，1.30-1.04(m，6H)，0.88(s，3H)。

[0906] 步骤2(M3).在0℃在N2下向M2(1g，2.80mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加9-BBN二聚体(2g，8.19mmol)。将溶液在65℃搅拌1h，将混合物冷却至0℃后，非常缓慢添加NaOH的
溶液(6mL，5M，30mmol)。缓慢添加H2O2(4g，35.2mmol，30％在水中)且内部温度保持低于10
℃。将混合物在60℃在N2下搅拌1小时。将混合物冷却至30℃且添加水(30mL)。反应混合物
用EtOAc(30mL)萃取。有机层用盐水(2x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得
到M3(1.43g，粗物质)，其为油状物。

[0907] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.88-3.65(m，3H)，1.96-1.76(m，6H)，1.73-1.38(m，10H)，1.27-1.02(m，11H)，0.67(S，3H)。

[0908] 步骤3(M4).在25℃向M3(1.43g，3.81mmol)在DCM(15mL)中的溶液中缓慢添加DMP(3.23g，7.62mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物倒入饱和Na2S2O3(30mL)中且用
DCM(2x30mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓
缩。残余物通过柱纯化(PE/EtOAc＝5/1～3/1)以得到M4(570mg，40％)，其为固体。

[0909] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57-2.51(m，1H)，2.20-1.93(m，8H)，1.86-1.44(m，13H)，1.81-1.06(m，6H)，0.62(s，3H)。

[0910] 步骤4(M5).在0℃将液体溴(1.91g，12.0mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(16.0mL，3M，48.2mmol)。当所有溴溶解时，将混合物用冷二噁烷(4.5mL)稀释且缓慢添
加至M4(1.5g，4.02mmol)在二噁烷(6mL)和水(4.5mL)中的搅拌溶液中。该均匀黄色溶液缓
慢变无色且形成白色沉淀。将反应混合物在25℃搅拌5小时。剩余的氧化剂用Na2S2O3水溶液
(30mL)淬灭，然后将混合物加热至80℃直到固体材料溶解。溶液用HCl水溶液(3M，30mL)酸
化，且固体沉淀。将固体过滤且用水洗涤(3x50mL)以得到固体，将其用甲苯(2x40mL)真空干
燥以得到M5(1.1g，73％)，其为固体。

[0911] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(br s，1H)，5.73(s，1H)，2.29(t，J＝9.4Hz，1H)，1.99-1.87(m，4H)，1.85-1.51(m，7H)，1.49-1.32(m，5H)，1.30-1.15(m，4H)，1.12-0.96(m，
3H)，0.64(s，3H)。

[0912] 步骤5(化合物67).向M5(200mg，0.534mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加可商购的(S)-4-(1-氨基乙基)苄腈盐酸盐(146mg，0.801mmol)、TEA(269mg，2.66mmol)和HATU
(304mg，0.801mmol)。将混合物在25℃搅拌1h。将混合物用水洗涤(1mL)且真空浓缩。残余物
通过prep-HPLC纯化(仪器：FB；柱：Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um；条件：水
(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN；开始B：58；结束B：88；梯度时间(min)：8；100％B保留时间
(min)：2；流量(ml/min)：30；注射：7)以得到化合物67(170mg，63％)，其为固体。

[0913] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.53(d，J＝7.2Hz，1H)，5.20-5.08(m,1H)，2.21-1.89(m，5H)，1.86-1.61(m，8H)，1.55-1.39(m，8H)，
1.30-1.04(m，7H)，0.55(s，3H)。

[0914] LCMS Rt＝1.257分钟，以2分钟色谱层析，10-80AB，纯度100％，MS ESI C29H38F3N2O2的计算值[M+H]+503，实测值503.

[0915] HPLC Rt＝6.04分钟，以10分钟色谱法，10-80，100％d.e.

[0916] 步骤6(化合物68).向化合物67(120mg，0.238mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加NaH(9.51mg，60％，0.238mmol)。将混合物在20℃搅拌15分钟。然后添加MeI(33.7mg，
0.238mmol)且将反应在20℃搅拌15分钟。将混合物用水(5mL)淬灭且用EtOAc(2mL)萃取。分
离有机层，真空浓缩且通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到化合物68
(10mg，8％)，其为固体。

[0917] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，6.16(d，J＝7.6Hz，1H)，3.36(s,3H)，2.80-2.67(m，4H)，2.39-2.24(m，1H)，2.10-1.98(m，1H)，1.98-
1.88(m，1H)，1.81-1.62(m，8H)，1.52-1.02(m，15H)，0.82(s，3H)。

[0918] LCMS Rt＝1.254分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C31H42F3N2O2的计算值[M+H]+531，实测值531.

[0919] 实施例62.合成化合物69和化合物70

[0920]

[0921] 步骤1(N2).将可商购的4-乙酰基苄腈N1(1g，6.88mmol)在MeNH2(20.6mL，41.2mmol，2M在EtOH中)中的溶液在20℃搅拌16小时。添加NaBH4(1.30g，34.4mmol)且将混
合物在20℃搅拌2h，用50％NH4Cl(50mL)淬灭且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机相用盐
水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅胶色谱法纯化(PE中的0-20％EtOAc)以得
到不纯的化合物(900mg，82％)，其为油状物，将其直接用于下一步。

[0922] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.58(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，3.75-.3.67(m，1H)，2.42-2.36(m，1H)，2.29(s，3H)，1.37-1.31(m，3H)。

[0923] 步骤2。(化合物69和化合物70).向M2(160mg，0.427mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(249mg，0.640mmol)、TEA(215mg，2.13mmol和4-(1-(甲基氨基)乙基)苄腈N2
(136mg，0.854mmol)。在25℃搅拌1h后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用DCM(3x5mL)萃取。
合并的有机相用HCl(2x20mL，2M)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC纯化(PE/
EtOAc＝2/1)以得到化合物69(60mg)和化合物70(35mg，16％)，其为油状物。

[0924] 60mg化合物69通过SFC分离(柱：AD(250mm*30mm,5um)，梯度：50-50％B(A＝0.05％NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：60mL/min)以得到不纯的化合物69(35mg)，将其进一步通过SFC分
离(柱：AD(250mm*30mm,5um)，梯度：50-50％B(A＝0.05％NH3/H2O，B＝MeOH)，流速：60mL/
min)以得到纯的化合物69(16mg，7％)，其为固体。

[0925] 化合物69

[0926] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.57(m，2H)，7.42-7.33(m，2H)，6.22-6.12(m，0.9H)，5.37-5.28(m，0.1H)，2.78-2.57(m，4H)，2.37-2.24(m，1H)，2.13-1.99(m，2H)，1.97-
1.88(m，1H)，1.87-1.64(m，8H)，1.56-1.41(m，8H)，1.37-1.06(m，7H)，0.92-0.75(m，3H)。

[0927] LCMS Rt＝3.583分钟，以7.0分钟色谱法，30-90AB，纯度100％，MS ESI C30H40F3N2O2的计算值[M+H]+517，实测值517.

[0928] 化合物70

[0929] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68-7.60(m，2H)，7.41-7.36(m，1.5H)，7.31-7.27(m，0.5H)，6.20-6.11(m，0.8H)，5.41-5.32(m，0.2H)，2.77-2.68(m，4H)，2.43-2.44(m，1H)，
2.08-1.89(m，3H)，1.85-1.61(m，9H)，1.53-1.44(m，6H)，1.41-1.24(m，4H)，1.24-1.02(m，
4H)，0.81(s，3H)。

[0930] LCMS Rt＝3.489分钟，以7.0分钟色谱法，30-90AB，纯度100％，MS ESI C30H40F3N2O2的计算值[M+H]+517，实测值517.

[0931] 实施例63.合成化合物71和72

[0932]

[0933] 步骤1(化合物71).向M2(200mg，0.534mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加HATU(312mg，0.801mmol)、Et3N(268mg，2.66mmol和(R)-4-(1-氨基乙基)苄腈(117mg，
0.801mmol)。在25℃搅拌1h后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用DCM(3x5mL)萃取。合并的有
机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过prep-HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart C18100*30mm*
5um)，梯度：75-100％B(A＝水(0.05％HCl)，B＝MeCN)，流速：25mL/min)以得到化合物71
(200mg，75％)，其为固体。

[0934] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.59(m，2H),7.44-7.39(m，2H)，5.52-5.45(m，1H)，5.21-5.12(m，1H)，2.20-2.10(m，2H),2.08-1.99(m，2H)，1.97-1.89(m，2H)，1.87-1.78(m，
3H)，1.77-1.58(m，5H)，1.54-1.45(m，6H)，1.35-1.05(m，8H)，0.69(s，3H)。

[0935] LCMS Rt＝1.287分钟，以2.0分钟色谱层析，10-80AB，纯度99％，MS ESI C29H38F3N2O2的计算值[M+H]+503，实测值503.

[0936] 实施例64.合成化合物73

[0937]

[0938]

[0939] 步骤1(O2)：在25℃向O1(50g，157mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中添加4-甲基苯磺酸(2.70g，15.7mmol)。将混合物在65℃搅拌1h。将反应混合物冷却至25℃且添加TEA
(2.16mL，15.7mmol)。将混合物搅拌0.5h。沉淀通过过滤收集且用甲醇(2x100mL)洗涤以得
到O2(50g，粗物质)，其为白色固体。

[0940] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.25-3.05(m，6H)，2.60-2.40(m，1H)，2.20-2.05(m，4H)，2.00-1.95(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.75-1.50(m，6H)，1.49-1.05(m，12H)，1.04-0.95(m，
1H)，0.78(s，3H)，0.59(s，3H)。

[0941] 步骤2(O3)：在25℃向溴代(甲基)三苯基正膦(73.2g，205mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加t-BuOK(23.0g，205mmol)。将混合物加热至45℃且搅拌1h。添加O2(50g，
137mmol)。将混合物在45℃搅拌2小时。将混合物用NH4Cl(200mL)淬灭且用THF(3x100mL)萃
取。有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥且过滤以得到包含O3的产物混合物(50g，
500mL)，其用于下一步而不用进一步纯化。

[0942] 步骤3(O4)：向包含O3的混合物(50g，138mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加HCl水溶液(207mL，1M在水中)。将混合物在25℃搅拌0.5h。将混合物过滤且将滤饼溶于DCM
(200mL)且用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到O4(39g，90％)，
其为固体。

[0943] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84(s，1H)，4.70(s，1H)，2.45-2.20(m，3H)，2.15-2.00(m，3H)，1.90-1.65(m，8H)，1.60-1.50(m，2H)，1.45-1.05(m，8H)，1.00(s，3H)0.90-0.85(m，
1H)，0.80-0.75(m，1H)，0.58(s，3H)。

[0944] 步骤4(O5)：向O4(27g，85.8mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加CsF(25.9g，171mmol)和TMSCF3(24.3g，171mmol)。将混合物在10℃搅拌1h。向该混合物添加水(10mL)和
TBAF.3H2O(30g)。将混合物在30℃再搅拌2小时。将混合物真空浓缩。将残余物溶于EtOAc
(500mL)，用水(2x500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩且通过快速柱纯化(PE中的
DCM/EtOAc(1:1)，0～10％)以得到O5(27g，82％)和副产物O5A(3.5g，11％)，其为固体。

[0945] O5:

[0946] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.84(s，1H)，4.70(s，1H)，2.12-1.94(m，3H)，1.89-1.78(m，2H)，1.75(s，3H)，1.72-1.60(m，5H)，1.58-1.48(m，2H)，1.45-1.09(m，10H)，1.01-0.89
(m，1H)，0.85(s，3H)，0.78-0.68(m，1H)，0.56(s，3H)。

[0947] 步骤5(O6).向O5(1g，2.6mmol)在DCM(30mL)和MeOH(30mL)中的溶液中添加NaHCO3(1g，11.9mmol)。在-78℃向该混合物鼓泡臭氧(1atm)直到混合物变蓝(ca.2min)。将N2再鼓
泡5分钟直到混合物变无色。向该混合物添加Me2S(1.3g，20.9mmol)，且将混合物在15℃搅
拌16h。将混合物过滤且真空浓缩，用MeCN(10mL)研磨以得到O6(0.8g，80％)，其为固体。

[0948] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(t，J＝8.8Hz，1H)，2.21-2.13(m，1H)，2.11(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.85-1.52(m，10H)，1.47-1.11(m，9H)，1.03-0.89(m，1H)，0.86-0.76(m，
4H)，0.61(s，3H)。

[0949] 步骤6(O7).在25℃向O6(0.8g，2.06mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中添加HBr(82.2mg，0.412mmol，40％在水中)和Br2(329mg，2.10mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。
将混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，且用水(20mL)处理，用EtOAc(2x20mL)萃取。合
并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到O7(0.9g，94％)，
其为固体。

[0950] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95-3.90(m，2H)，2.90-2.75(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.80-1.50(m，10H)，1.45-1.15(m，9H)，1.00-0.75(m，5H)，0.65(s，3H)。

[0951] 步骤7(化合物73).在25℃向DIPEA(21.4mg，0.166mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加PhNH2(23.8mg，0.256mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30分钟。添加O7(60mg，
0.128mmol)。将反应混合物在40℃搅拌10小时。反应混合物用水(5mL)淬灭。水相用EtOAc
(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物
在25℃用H2O(10mL)研磨以得到化合物73(20mg，粗制)，其为固体，其通过HPLC纯化(仪器：
BQ；方法：柱YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度80％-
100％B；梯度时间(min)：9.5)以得到化合物73(9mg，15％)，其为固体。

[0952] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，J＝8.0Hz，2H)，6.72(t，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，2H)，4.69(s，1H)，4.02-3.85(m，2H)，2.61-2.53(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.03-
1.92(m，1H)，1.83-1.60(m，9H)，1.46-1.16(m，10H)，1.04-0.92(m，1H)，0.84-0.77(m，4H)，
0.64(s，3H)。

[0953] LCMS Rt＝1.228分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H39F3NO2的计算值[M+H]+478，实测值478.

[0954] 实施例65.合成化合物74

[0955]

[0956] 步骤1(化合物74).在25℃向DIPEA(21.4mg，0.166mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加PhNHMe(27.3mg，0.256mmol)。将反应混合物在25℃搅拌0.5小时。添加O3(60mg，
0.128mmol)。将反应混合物在40℃搅拌20h且用水(5mL)淬灭。水相用EtOAc(3x10mL)萃取。
合并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。在25℃将残余物用H2O
(10mL)研磨以得到化合物74(21mg，粗制)，其为固体。粗产物通过HPLC纯化(仪器：BQ；方法：
柱YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度80％-100％B；梯
度时间(min)：9.5)以得到化合物74(8mg，38％)，其为固体。

[0957] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.17(m，2H)，6.71(t，J＝8.0Hz,1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，2H)，4.11-3.96(m，2H)，2.99(s，3H)，2.64-2.57(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，1.99-
1.94(m，1H)，1.86-1.57(m，9H)，1.46-1.19(m，9H)，1.18-0.89(m，2H)，0..85-0.76(m，4H)，
0.67(s，3H)

[0958] LCMS Rt＝1.227分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％ESI C29H41F3NO2的计算值[M+H]+492，实测值492

[0959] 实施例66.合成化合物75

[0960]

[0961] P1的合成公开于WO2016/123056。

[0962] 在10℃在N2下向DIPEA(18.8mg，146μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N-甲基苯胺(24.2mg，226μmol)。将混合物在该温度搅拌30mins。然后添加P1(50mg，0.113mmol)。将混合
物在60℃加热16小时。将混合物浓缩以得到淡黄色油状物，其通过HPLC纯化(柱：Xtimate
C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度63％-88％B；梯度时间(min):9.5)以得
到化合物75(7.00mg，13％)，其为固体。

[0963] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.20(m，2H)，7.05-6.86(m，3H)，4.08-4.03(m，2H)，3.58-3.47(m，1H)，3.32(s，3H)，3.20-3.12(m，1H)，3.11(s，3H)，2.54(brs，1H)，2.20-2.03
(m，1H)，1.90(s，3H)，1.82-1.33(m，12H)，1.33-1.06(m，10H)，0.58(s，3H)。

[0964] LCMS Rt＝0.943分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C30H46NO3的计算值[M+H]+468，实测值468.

[0965] 实施例67.合成化合物76

[0966]

[0967] 步骤1(化合物76)在25℃在N2下向P1(100mg，0.226mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加苯胺(25.2mg，0.271mmol)和TEA(68.6mg，0.678mmol)。将混合物在25℃搅拌18h以得到
黄色溶液。混合物通过prep-HPLC纯化(柱:Gemini 150*25 5u；条件：水(0.05％HCl)-ACN；
梯度66％-91％B；梯度时间(min):30)以得到化合物76(15mg，15％)，其为固体。

[0968] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.33(m，4H)，7.24-7.18(m，1H)，4.24-4.18(m，2H)，3.53-3.48(m，1H)，3.31(s，3H)，3.18-3.13(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.22-2.12(m，1H)，
1.92-1.84(m，3H)，1.80-1.71(m，3H)，1.63-1.40(m，10H)，1.28-1.15(m，10H)，0.58(s，3H)。

[0969] LCMS Rt＝2.014分钟，以3.0分钟色谱法，10-80AB，纯度100％，MS ESI C29H44NO3的+
计算值[M+H]454，实测值454.

[0970] 实施例68.合成化合物77

[0971]

[0972] Q1的合成公开于WO2015/27227 A1。

[0973] 向Q1(80mg，0.1614mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加DIPEA(52.1mg，0.4035mmol)。将混合物在20℃搅拌10分钟。将苯胺(37.5mg，0.4035mmol)添加至反应混合
物。在20℃再搅拌12小时后，将混合物倒入水(20mL)中且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有
机层用盐水(2x20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过HPLC纯化(柱：
Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10um，梯度：78-88％B，条件：水(0.05％氢氧化氨v/v)-
ACN，流速：30mL/min)以得到化合物77(35mg，43％)，其为固体。

[0974] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.17(m，2H)，6.76-6.70(m，1H)，6.62-6.59(m，2H)，3.28-3.23(m，1H)，4.68(brs，1H)，4.0-3.87(m，2H)，3.50-3.48(m，1H)，3.31(s，3H)，2.61-
2.54(m，1H)，2.29-1.68(m，11H)，1.65-1.21(m，12H)，0.65(s，3H)。

[0975] LCMS Rt＝2.273分钟，以3分钟色谱层析，30-90CD，纯度100％，MS ESI C29H41F3NO3的计算值[M+H]+508，实测值508.

[0976] 实施例69.合成化合物78

[0977]

[0978] R1的合成公开于WO2015/27227 A1。

[0979] 步骤1(R2).在0℃将液体溴(1.9g，0.61mL，11.9mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(9mL，4M，36mmol)中。当所有溴溶解时，将混合物用冷二噁烷(0.75mL)稀释且缓
慢添加至R1(500mg，1.2mmol)在二噁烷(1mL)和水(0.75mL)中的搅拌溶液中。该均匀黄色溶
液缓慢变无色且形成白色沉淀。将反应混合物在25℃搅拌16小时。剩余的氧化剂用Na2S2O3
水溶液(1.5mL)淬灭，然后将混合物在80℃加热直到固体材料溶解。用盐酸(3N)酸化溶液得
到白色沉淀。将固体过滤且用水(3x20mL)洗涤以得到固体，将其真空干燥以得到R2(600mg，
粗物质)，其为固体。

[0980] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.70(s，1H)，3.59-3.44(m，1H)，3.26-3.15(m，4H)，2.34-2.23(m，1H)，2.07-1.32(m，17H)，1.27-0.98(m，6H)，0.68-0.56(m，3H)。

[0981] LCMS Rt＝0.948分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度97％，MS ESI C22H32F3O4的计算值[M-H]-417，实测值417.

[0982] 步骤2(化合物78).在25℃向R2(60mg，0.14mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(81.3mg，0.21mmol)和Et3N(72.3mg，0.71mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，在25℃添加苯胺
(21.2mg，0.228mmol)。将反应混合物在40℃搅拌10小时且用水(10mL)处理。将混合物用
EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相用水(2x10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干
燥，过滤且浓缩。残余物通过HPLC纯化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um)，条件：水(0.225％
FA)-ACN，梯度：75-95％B，梯度时间：13分钟，100％B保留时间：2.5分钟，流速：25mL/min)以
得到化合物78(21mg，29％)，其为固体。

[0983] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.46(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，6.93(s，1H)，3.54-3.48(m，1H)，3.30(s，3H)，3.29-3.25(m，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.17-
2.08(m，1H)，2.07-1.96(m，4H)，1.89-1.61(m，7H)，1.51-1.42(m，3H)，1.41-1.04(m，7H)，
0.75(s，3H)。

[0984] LCMS Rt＝1.101分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C28H39F3NO3的计算值[M+H]+494，实测值494.

[0985] 实施例70.合成化合物79

[0986]

[0987] 步骤1(化合物79).在25℃向R2(100mg，0.23mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(135mg，0.35mmol)和Et3N(120mg，1.19mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，在25℃添加N-甲
基-1-苯基甲胺(46mg，0.38mmol)。将反应混合物在40℃搅拌10小时且用水(10mL)处理。将
混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相用水(2x10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，用无水
Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过HPLC纯化(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um)，条件：水
(0.225％FA)-ACN，梯度：70-100％B，梯度时间：13分钟，100％B保留时间：2.5分钟，流速：
25mL/min)以得到化合物79(46mg，37％)，其为固体。

[0988] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，5.08-4.89(m，1H)，4.37-4.21(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)，3.31(s，3H)，3.29-3.23(m，1H)，
3.01-2.91(m，3H)，2.83-2.67(m，1H)，2.41-2.27(m，1H)，2.15-1.86(m，4H)，1.84-1.59(m，
7H)，1.54-1.18(m，10H)，1.16-0.98(m，1H)，0.80(s，3H)。

[0989] LCMS Rt＝1.110分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C30H43F3NO3+
的计算值[M+H]522，实测值522.

[0990] 实施例71.合成化合物80

[0991]

[0992] 步骤1(化合物80).在25℃向R2(100mg，0.23mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(135mg，0.35mmol)和Et3N(120mg，1.19mmol)。在25℃搅拌0.5小时后，在25℃添加环己
烷胺(37.6mg，0.38mmol)。将反应混合物在25℃搅拌10小时且用水(10mL)处理。将混合物用
EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相用水(2x10mL)和饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干
燥，过滤且浓缩。残余物通过用MeCN(5mL)研磨纯化以得到化合物80(49mg，40％)，其为固
体。

[0993] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16-5.07(m，1H)，3.87-3.73(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.30(s，3H)，3.29-3.24(m，1H)，2.23-1.86(m，9H)，1.79-1.62(m，8H)，1.55-1.33(m，8H)，
1.29-1.02(m，9H)，0.66(s，3H)。

[0994] LCMS Rt＝1.107分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度97％，MS ESI C28H45F3NO3的计算值[M+H]+500，实测值500.

[0995] 实施例72.合成化合物81和化合物82

[0996]

[0997] S1的合成公开于Russian Chemical Bulletin，2013，vol.62，9p.2086–2087。

[0998] 步骤1(S2).向S1(5.00g，13.9mmol)在THF(100mL)中的溶液中添加Pd/C(湿的，1.5g)。将混合物在H2(15psi)下在25℃搅拌16小时。将混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液
真空浓缩以得到S2(4.80g，96％)，其为固体。

[0999] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.03-3.80(m，4H)，3.74(s，2H)，2.74-2.66(m，1H)，2.40-1.98(m，5H)，1.98-1.56(m，6H)，1.56-1.05(m，12H)，1.01(s，3H)，0.78(s，3H)。

[1000] 步骤2(S3).将三甲基碘化锍(5.42g，26.6mmol)和NaH(1.06g，26.6mmol，60％纯度)在DMSO(50mL)中的溶液在25℃在N2下搅拌1.0h。向反应混合物添加S2(4.80g，
13.3mmol)在DMSO(20mL)中的溶液且将混合物在60℃搅拌4小时。反应用水(50mL)处理且用
EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到
S3(4.80g，48％)，其为固体。

[1001] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89-3.86(m，4H)，2.63-2.55(m，2H)，2.44-2.33(m，1H)，2.07-1.56(m，8H)，1.50-1.05(m，11H)，1.05-0.93(m，7H)，0.93-0.78(m，2H)，0.76(s，3H)。

[1002] 步骤3(S4).向无水乙醇(100mL)分5部分添加Na(2.94g，128mmol)。将混合物在25℃搅拌2小时。将S3(4.8g，12.8mmol)在THF(50mL)中的溶液添加至反应混合物，然后在60℃
搅拌5小时。将反应混合物冷却至0℃后，反应混合物通过添加H2O(100mL)淬灭。水相用
EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩
以得到S4(4.80g，89％)，其为固体。

[1003] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06-3.85(m，3H)，3.76-3.65(m，1H)，3.58-3.40(m，2H)，3.26-3.18(m，1H)，2.08-1.56(m，8H)，1.56-1.05(m，21H)，1.05-0.78(m，5H)，0.73(s，3H)。

[1004] 步骤4(化合物81).在25℃向S4(4.80g，11.4mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中滴加氯化氢(22.8mL，1M在H2O中)。将混合物在25℃搅拌10分钟。将混合物倒入水(50mL)。水相用
EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余
物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到不纯的产物，其为固体，其通过
硅胶色谱法再纯化以得到化合物81(600mg)，其为淡黄色油状物，将其用MeCN(10mL)在25℃
研磨2小时以得到化合物81(500mg，10％)，其为淡黄色油状物。

[1005] 化合物81的结构通过NOE证实。

[1006] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58-3.49(q，J＝6.8Hz，J＝14Hz，2H)，3.47-3.36(q，J＝8.8Hz，J＝20.8Hz，2H)，2.72(s，1H)，2.57-2.48(t，J＝8.8Hz，1H)，2.18-2.13(m，1H)，2.10
(s，3H)，2.04-1.78(m，3H)，1.74-1.58(m，4H)，1.55-1.32(m，8H)，1.31-1.12(m，8H)，1.04-
0.96(m，1H)，0.93(s，3H)，0.58(s，3H)。

[1007] LCMS Rt＝1.113分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C24H39O2的计算值[M+H-H2O]+359，实测值359。

[1008] 步骤5(S5).在0℃将液体溴(848mg，0.271mL，5.31mmol)缓慢添加至剧烈搅拌的氢氧化钠水溶液(5.30mL，4M，21.2mmol)。当所有溴溶解时，将混合物用冷(0℃)二噁烷(2mL)
稀释且缓慢添加至化合物81(200mg，0.531mmol)在二噁烷(2mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液
中。该均匀黄色溶液缓慢变无色且形成白色沉淀。将反应混合物在25℃再搅拌16小时。剩余
的氧化剂用Na2S2O3水溶液(1.5mL)淬灭，然后将混合物在80℃加热直到固体材料溶解。溶液
用盐酸(3N)酸化得到白色沉淀。将固体过滤且用水洗涤(3x20mL)以得到固体，将其真空干
燥以得到S5(380mg，粗物质)，其为油状物。

[1009] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58-3.50(m，2H)，3.46-3.38(m，2H)，2.42-2.34(m，1H)，2.04(s，1H)，1.96-1.30(m，14H)，1.26-1.10(m，11H)，1.03-0.90(m，4H)，0.71(s，3H)。

[1010] 步骤6(化合物82).在25℃向S5(200mg，0.528mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加HATU(301mg，0.792mmol)和Et3N(266mg，2.63mmol)。在25℃搅拌10分钟后，在25℃将N-甲
基-1-苯基甲胺(95.9mg，0.792mmol)添加至反应混合物。将反应混合物在25℃搅拌1.5小时
且用冰-水(10mL)淬灭。水相用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(2x10mL)洗
涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩且所得残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～25％
EtOAc)以得到化合物82(100mg)，其为固体。化合物82重溶于EtOAc(20mL)且用H2O(3x20mL)
洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到化合物82(78mg，31％)，其为固体。

[1011] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.29(m，2H)，7.25-7.21(m，2H)，7.16-7.09(m，1H)，5.08-4.88(m，1H)，4.37-4.22(m，1H)，3.58-3.49(m，2H)，3.47-3.33(m，2H)，2.99-2.91(m，
3H)，2.88-2.64(m，2H)，2.38-2.26(m，1H)，1.98-1.66(m，6H)，1.52-0.98(m，17H)，1.04-
0.96(m，1H)，0.94(s，3H)，0.78(s，3H)。

[1012] LCMS Rt＝1.172分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C31H48NO3的计算值[M+H]+482，实测值482.

[1013] 实施例73.合成化合物83

[1014]

[1015] T1公开于WO2015/180679。

[1016] 步骤1(化合物83).在25℃在N2下向DIPEA(37.8mg，0.293mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加N-甲基苯胺(48.4mg，0.452mmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加T1(100mg，
226mmol)。将混合物在50℃搅拌16小时且浓缩以得到淡黄色油状物，其通过HPLC纯化(柱：
YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度80％-100％B；梯度
时间(min):9.5)以得到化合物83(32.0mg，30％)，其为固体。

[1017] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.18(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，6.62-6.59(m，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.58-3.38(m，4H)，3.00(s，3H)，2.72(brs，1H)，2.62-2.56(m，1H)，2.22-
2.05(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.85-1.53(m，7H)，1.53-1.33(m，7H)，1.33-1.02(m，10H)，
0.67(s，3H)。

[1018] LCMS Rt＝1.031分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C30H46NO3的计算值[M+H]+468，实测值468.

[1019] 实施例74.合成化合物84

[1020]

[1021] 步骤1(化合物84).在25℃在N2下向DIPEA(37.8mg，293μmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加苯胺(42.0mg，452μmol)。在25℃搅拌30分钟后，添加T1(100mg，0.226mmol)。将混合
物在50℃搅拌16小时且浓缩以得到淡黄色油状物，其通过HPLC纯化(柱：YMC-Actus Triart
C18 100*30mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度75％-100％B；梯度时间(min):8)以得
到化合物84(22.0mg，21％)，其为固体。

[1022] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.13(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，6.62-6.53(m，2H)，4.69(brs，1H)，4.00-3.85(m，2H)，3.58-3.35(m，4H)，2.73(s，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.28-
2.15(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.85-1.53(m，7H)，1.53-1.31(m，7H)，1.31-0.98(m，10H)。
0.84(s，3H)。

[1023] LCMS Rt＝0.989分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C29H44NO3的计算值[M+H]+454，实测值454.

[1024] 实施例75.合成化合物85

[1025]

[1026] 步骤1(化合物85).在25℃在N2下向T2(50mg，0.113mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加N-甲基苯胺(14.4mg，0.135mmol)和TEA(34.3mg，0.339mmol)。将混合物在25℃搅拌18h
以得到黄色溶液。将溶液倒入饱和LiCl水溶液(20mL)中且用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有
机相用饱和盐水(2x30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到浅色固体。固体通过
HPLC纯化(柱:Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度70％-100％B；
梯度时间(min):10)以得到化合物85(31.0mg，59％)，其为浅色固体。

[1027] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.13(m，2H)，6.74-6.65(m，1H)，6.59-6.54(m，2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.55-3.45(m，2H)，3.22(s，2H)，3.00(s，3H)，2.65-2.54(m，1H)，2.30-
1.50(m，8H)，1.50-1.05(m，14H)，1.05-0.70(m，3H)，0.70-0.65(m，5H)。

[1028] LCMS Rt＝1.029分钟，以1.5分钟色谱法，5-95AB，纯度100％，MS ESI C30H46NO3的计算值[M+H]+468，实测值468.

[1029] 实施例76.合成化合物86

[1030]

[1031] 步骤1(化合物86).在25℃在N2下向T2(50mg，0.113mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加苯胺(12.5mg，0.135mmol)和TEA(34.3mg，0.339mmol)。将混合物在25℃搅拌18h以得到
黄色溶液。将混合物倒入饱和LiCl水溶液(50mL)且用EtOAc(3x30mL)萃取。合并的有机相用
饱和盐水(2x50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以得到浅色固体，其通过HPLC纯化
(柱:Xtimate C18 150*25mm*5um；条件：水(0.05％HCl)-ACN；梯度70％-100％B；梯度时间
(min):10)以得到化合物86(7.00mg，14％)，其为浅色固体。

[1032] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.10(m，2H)，6.74-6.65(m，1H)，6.59-6.52(m，2H)，4.68-4.63(m，1H)，4.02-3.82(m，2H)，3.55-3.42(m，2H)，3.21(s，2H)，2.62-2.52(m，1H)，
2.30-2.15(m，1H)，2.10-2.05(m，1H)，1.98-1.50(m，7H)，1.50-0.92(m，15H)，0.90-0.65(m，
3H)，0.65(s，3H)。

[1033] LCMS Rt＝1.019分钟，以2.0分钟色谱层析，5-95AB，纯度100％，MS ESI C29H44NO3的计算值[M+H]+454，实测值454.

[1034] 实施例77.合成化合物87和化合物88

[1035]

[1036] 步骤1(U2).向可商购的脱氢异雄酮U1(47g，162mmol)在MeOH(200mL)和THF(200mL)中的溶液中添加Pd/C(5g，<1％水)且将溶液在30psi氢气下在25℃氢化48小时。将
混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空浓缩以得到U2(45g，91％)，其为固体。

[1037] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.54(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.87-1.76(m，3H)，1.74-1.63(m，2H)，1.59-1.07(m，12H)，1.03-0.94(m，
2H)，0.89-0.79(m，6H)，0.74-0.63(m，1H)。

[1038] 步骤2(U3).在25℃向U2(160g，550mmol)和硅胶(300g)在DCM(2L)中的溶液中添加PCC(237g，1100mmol)。将混合物搅拌1小时。将溶液过滤且滤饼用DCM(500mL)洗涤。滤液用
PE(2L)稀释且用硅胶(100g)搅拌30分钟。将硅胶过滤掉且用DCM(300mL)洗涤。合并的滤液
真空浓缩以得到U3(150g，粗物质)，其为固体。

[1039] 1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.50-2.20(m，4H)，2.25-1.90(m，4H)，1.85-1.80(m，2H)，1.75-1.65(m，1H)，1.60-1.45(m，3H)，1.45-1.20(m，6H)，1.05-0.90(m，4H)，0.89-0.75(m，
4H)。

[1040] 步骤3(U4).在N2下将LiCl(6.14g，145mmol，无水)在THF(600mL，无水)中的悬浮液在10℃搅拌30mins。在10℃添加FeCl3(12.3g，76.2mmol，无水)。将混合物冷却至-30℃。在-
30℃向该混合物滴加MeMgBr(92.3mL，3M在乙醚中)。将混合物在-30℃搅拌10分钟。在-30℃
添加U3(20g，69.3mmol)。将混合物在-15℃搅拌2小时。向该混合物添加柠檬酸(400mL，10％
aq.)。将混合物用EtOAc(3x200mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(300mL)洗涤，用无水
Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝1/10～
1/5)以得到U4(18.5g，88％)，其为固体。

[1041] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45-2.39(m，1H)，2.12-2.00(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.84-1.74(m，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.61-1.42(m，7H)，1.33-1.22(m，8H)，1.20(s，3H)，
1.08-0.95(m，1H)，0.86(s，3H)，0.84-0.79(m，1H)，0.77(s，3H)

[1042] 步骤5(化合物87).向苯胺(61mg，0.656mmol)在DCE(2mL)中的溶液中添加U4(100mg，0.328mmol)和HOAc(39.3mg，0.656mmol)。将混合物在15℃搅拌10分钟。然后添加
NaBH(OAc)3(127mg，0.656mmol)。将反应混合物在15℃搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3
水溶液(20mL)淬灭且用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过硅
胶色谱法纯化(在(PE和NH3/H2O，v:v＝100:1)中的0-10％EtOAc)以得到不纯的化合物87
(20mg)，其为固体，将其用己烷(3mL)研磨。将混合物过滤且滤饼用己烷(3x1mL)洗涤以得到
纯的化合物87(12mg，10％)，其为固体。

[1043] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17-7.07(m，2H)，6.66-6.58(m，3H)，3.64-3.52(m，1H)，3.46-3.31(m，1H)，2.29-2.15(m，1H)，1.81-1.58(m，4H)，1.53-1.36(m，6H)，1.35-1.23(m，
5H)，1.21-1.07(m，8H)，1.00-0.89(m，1H)，0.82-0.72(m，7H)。

[1044] LCMS Rt＝0.918分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H40NO的计算值[M+H]+382，实测值382.

[1045] 步骤6(化合物88).向化合物87(500mg，1.31mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加乙酸(157mg，2.62mmol)和多聚甲醛(486mg，5.24mmol)。在25℃搅拌2.5小时后，添加氰基硼氢
化钠(205mg，3.27mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时且用水(30mL)淬灭，用EtOAc
(2x30mL)萃取。有机层用盐水(2x40mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到残余物，
其通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝10/1至4/1)以得到化合物88(37mg，12％)，其为固体。

[1046] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.17(m，2H)，6.91-6.85(m，1H)，6.74-6.67(m，2H)，3.76-3.67(m，1H)，2.88-2.80(m，3H)，2.02-1.62(m，5H)，1.62-1.56(m，1H)，1.53-1.43(m，
4H)，1.42-1.31(m，2H)，1.31-1.22(m，6H)，1.21-1.16(m，5H)，1.15-1.04(m，1H)，1.03-0.86
(m，1H)，0.83-0.77(m，4H)，0.75(s，3H)。

[1047] LCMS Rt＝0.734分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H42NO的计算值[M+H]+396，实测值396.

[1048] 实施例78.合成化合物89

[1049]

[1050] U4的合成公开于WO2016/61527。

[1051] 步骤1(化合物89).在15℃在N2下向U4(200mg，0.656mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中添加4-氟苯胺(145mg，1.31mmol)和4-甲基苯磺酸(112mg，0.656mmol)。将混合物在110℃
回流16小时。冷却至15℃后，添加NaBH4(49.5mg，1.31mmol)。将混合物倒入水(15mL)中且用
DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产
物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～15％EtOAc)以得到化合物89(11mg，4％)，其为固
体。

[1052] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.87-6.79(m，2H)，6.60-6.50(m，2H)，3.49-3.37(m，1H)，3.36-3.25(m，1H)，2.28-2.11(m，1H)，1.75-1.62(m，3H)，1.60-1.55(m，1H)，1.54-1.44(m，
4H)，1.43-1.32(m，2H)，1.31-1.22(m，5H)，1.21-1.14(m，7H)，1.14-1.06(m，1H)，1.03-0.86
(m，1H)，0.84-0.69(m，7H)。

[1053] LCMS Rt＝1.066分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H39FNO的计算值[M+H]+400，实测值400.

[1054] 实施例79.合成化合物90

[1055]

[1056] 步骤1.(化合物90).将U4(200mg，0.656mmol)、3-氟苯胺(109mg，0.984mmol)、4-甲基苯磺酸(56.4mg，0.328mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在110℃搅拌12小时。冷却至25℃后，
添加NaBH4(49.5mg，1.31mmol)和5mLMeOH。将混合物在25℃搅拌30分钟，倒入水(20mL)中且
用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残
余物通过HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，梯度：95-95％B(A＝
0.05％HCl-ACN，B＝乙腈)，流速：25mL/min)以得到化合物90(16mg，6％)，其为固体。

[1057] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1058] .1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06-7.00(m，1H)，6.38-6.28(m，3H)，3.74-3.67(m，1H)，3.37-3.30(m，1H)，2.26-2.16(m，1H)，1.77-1.63(m，3H)，1.62-1.57(m，2H)，1.54-1.34(m，
7H)，1.32-1.08(m，11H)，1.04-0.85(m，2H)，0.83-0.74(m，6H)。

[1059] LCMS Rt＝1.309分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度96.5％，MS ESI C26H39FNO的计算值[M+H]+400，实测值400.

[1060] 实施例80.合成化合物91

[1061]

[1062] 步骤1(化合物91).将U4(200mg，0.656mmol)、2-氟苯胺(109mg，0.984mmol)、4-甲基苯磺酸(56.4mg，0.328mmol)在甲苯(5mL)中的溶液在110℃搅拌12小时。冷却至25℃后，
添加NaBH4(49.5mg，1.31mmol)和5mLMeOH。将混合物在25℃搅拌30分钟，倒入水(30mL)中且
用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残
余物通过HPLC纯化(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，梯度：93-93％B(A＝
0.05％HCl-ACN，B＝乙腈)，流速：25mL/min)以得到化合物91(6mg，2％)，其为固体。

[1063] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1064] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.90(m，2H)，6.79-6.74(m，1H)，6.56-6.52(m，1H)，3.85-3.81(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，2.27-2.17(m，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.62-1.32(m，
10H)，1.30-1.06(m，11H)，1.05-0.86(m，2H)，0.83-0.66(m，6H)。

[1065] LCMS Rt＝1.393分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H39FNO的计算值[M+H]+400，实测值400.

[1066] 实施例81.合成化合物92、化合物93和化合物94

[1067]

[1068] 步骤1(化合物92)将U4(3g，9.85mmol)、苯基甲胺(4.22g，39.4mmol)、NaBH(OAc)3(5.21g，24.6mmol)、HOAc(2.36g，39.4mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液在25℃搅拌12
小时。将饱和Na2CO3(10mL)添加至混合物且搅拌10分钟。将混合物倒入水(20mL)中且用DCM
(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物
通过柱色谱在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝1:1)以得到化合物92(2.3g，59％)，其为固体。化合
物92(100mg，0.252mmol)通过prep-HPLC再纯化(柱：Gemini 150*25 5u，梯度：85-100％，条
件：水(10mM NH4HCO3)-ACN，流速：30mL/min)以得到化合物92(13mg，13％)，其为固体。

[1069] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1070] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.39(m，2H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.28-7.24(m，1H)，3.99-3.81(m，2H)，2.58(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.66-1.48(m，5H)，1.46-1.10(m，
15H)，1.07-0.82(m，7H)，0.77-0.68(m，4H)。

[1071] LCMS Rt＝0.783分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H42NO+
的计算值[M+H]396，实测值396.

[1072] 步骤2(化合物93).向化合物92(2.3g，5.81mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(0.5g，<1％水)。然后将溶液在50psi氢气下在25℃氢化3h。将混合物通过硅藻土垫过
滤且将滤液真空浓缩以得到化合物93(1.5g，85％)，其为固体。化合物93(100mg，
0.327mmol)通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH＝10/1)以得到化合物93(14mg，14％)，其为固
体。

[1073] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67-2.62(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.72-1.64(m，2H)，1.62-1.60(m，1H)，1.56-1.46(m，4H)，1.40-1.09(m，16H)，1.01-0.85(m，3H)，0.79-0.71(m，
4H)，0.62(s，3H)。

[1074] LCMS Rt＝4.746分钟，以7.0分钟色谱法，30-90CD，纯度100％，MS ESI C20H36NO的计算值[M+H]+306，实测值306

[1075] 步骤3(化合物94).在25℃向化合物93(200mg，0.65mmol)和TEA(164mg，1.63mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(182mg，1.3mmol)。将反应混合物在N2下在25℃搅拌
15hrs。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭且用DCM(20mLx2)萃取。合并的有机层用
盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过硅胶柱纯化(EtOAc/PE＝3/1)
以得到化合物94(120mg，45％)，其为固体。

[1076] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76-7.74(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，5.95-5.92(m，1H)，4.14-4.07(m，1H)，2.26-2.18(m，1H)，1.78-1.66(m，3H)，1.63-1.58(m，
1H)，1.53-1.23(m，13H)，1.2-1.16(m，5H)，1.02-0.92(m，2H)，0.87-0.76(m，7H)。

[1077] LCMS Rt＝1.355分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H40NO2的计算值[M+H]+410，实测值410.

[1078] 实施例82.合成化合物95

[1079]

[1080] 步骤1(化合物95).在25℃向化合物93(200mg，0.65mmol)和DMAP(198mg，1.63mmo)在DCM(3mL)中的溶液中添加乙酸酐(132mg，1.3mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合
物倒入水(10mL)且用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过
滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝3/1)以得到化合物95(60mg，26％产
率)，其为固体。

[1081] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1082] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.25-5.23(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，2.15-2.07(m，1H)，1.97(s，3H)，1.71-1.62(m，3H)，1.54-1.44(m，4H)，1.42-1.04(m，16H)，0.99-0.88(m，1H)，
0.81-0.73(m，4H)，0.67(s，3H)。

[1083] LCMS Rt＝0.869分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C22H38NO2的计算值[M+H]+348，实测值348.

[1084] 实施例83.合成化合物96

[1085]

[1086] 步骤1(化合物96).在0℃向化合物93(200mg，0.65mmol)和TEA(164mg，1.63mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(229mg，1.3mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混
合物倒入水(10mL)中且用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱纯化(PE/EtOAc＝5/1～3/1)以得到V1(80mg，40％)，其
为固体。

[1087] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1088] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(m，2H)，7.58-7.48(m，3H)，4.37-4.34(m，1H)，3.09-3.06(m，1H)，1.85-1.72(m，1H)，1.63-1.39(m，11H)，1.38-1.33(m，1H),1.23-1.15(m，
8H)，0.95-0.75(m，6H)，0.72(s，3H)，0.65(s，3H)。

[1089] LCMS Rt＝1.251分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H40NO3S的计算值[M+H]+446，实测值446.

[1090] 步骤2(化合物96).在25℃向V1(40mg，0.090mmol)和Cs2CO3(58.3mg，0.179mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加碘甲烷(19mg，0.134mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。将混合
物倒入水(10mL)中且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1至3/1)以得到化合物96
(32mg，78％)，其为固体。

[1091] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80-7.78(m，2H)，7.57-7.48(m，3H)，3.75-3.70(m，1H)，2.78(s，3H)，1.91-1.89(m，1H)，1.66-1.53(m，4H)，1.51-1.43(m，3H)，1.39-1.09(m，15H)，
1.02-0.86(m，2H)，0.79-0.74(m，7H)。

[1092] LCMS Rt＝1.221分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度98.5％，MS ESI C27H40NO2S的计算值[M-H2O+H]+442，实测值442.

[1093] 实施例84.合成化合物97和化合物98

[1094]

[1095] 步骤1(化合物97).在0℃向化合物93(100mg，0.327mmol)和DIEA(105mg，0.817mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(74.9mg，0.654mmol)。将混合物在25℃搅
拌1小时。将混合物倒入水(10mL)且用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，
用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝2/1)以得到化合
物97(50mg，40％)，其为固体。

[1096] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1097] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.13-4.11(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.95(s，3H)，2.22-2.12(m，1H)，1.83-1.78(m，1H)，1.70-1.59(m，3H)，1.55-1.35(m，7H)，1.29-1.09(m，11H)，
1.05-0.87(m，2H)，0.81-0.73(4H)，0.69(s，3H)。

[1098] LCMS Rt＝0.869分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度98.8％，MS ESI C21H36NO2S的计算值[M-H2O+H]+366，实测值366.

[1099] 步骤2(化合物98).在25℃向化合物97(40mg，0.90mmol)和Cs2CO3(84.7mg，260umol)在DMF(2mL)中的溶液中添加碘甲烷(29.5mg，0.208mmol)。在25℃搅拌16小时后，
将混合物倒入水(10mL)中且过滤。将滤饼浓缩以得到化合物98(35mg，85％)，其为固体。

[1100] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1101] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.60(m，1H)，2.87(s，3H)，2.77(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.75-1.57(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)，1.36-1.12(m，13H)，1.06-0.89(m，2H)，0.77-
0.73(m，7H)。

[1102] MS ESI C22H40NO3S的计算值[M+H]+398，实测值398.

[1103] 实施例85.合成化合物99

[1104]

[1105] 步骤1(U5).将U4(3g，9.85mmol)、N-甲基-1-苯基甲胺(4.77g，39.4mmol)、NaBH(OAc)3(5.21g，24.6mmol)和HOAc(2.36g，39.4mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液在60
℃搅拌12hrs。然后将饱和Na2CO3水溶液(10mL)添加至混合物且将混合物搅拌10分钟。将混
合物倒入水(20mL)中且用DCM(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4
干燥且真空过滤浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(PE/EtOAc＝1/1)以得到U5(0.5g，
12％)，其为固体。

[1106] 结构基于文献(Steroids，2011，1098-1102)中的类似还原胺化指定。

[1107] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34-7.28(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，3.64-3.36(m，2H)，2.18-2.14(m，1H)，2.08-2.02(m，4H)，1.98-1.89(m，1H)，1.69-1.61(m，2H)，1.56-1.34(m，
7H)，1.32-1.04(m，12H)，0.98-0.86(m，5H)，0.78-0.71(m，4H)。

[1108] 步骤2(U6)。在25℃，向U5(500mg，1.22mmol)在THF/MeOH(10mL，1/1)中的溶液中添加Pd/C(0.5g，水<1％)。溶液在50psi氢气下在25℃氢化16小时。将混合物通过硅藻土垫过
滤且将滤液真空浓缩以得到U6(300mg，60％)，其为固体。

[1109] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45-2.43(m，4H)，2.02-1.99(m，1H)，1.82-1.80(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)，1.63-1.43(m，9H)，1.60-1.36(m，6H)，1.35-1.11(m，5H)，1.03-0.82(m，
3H)，0.77-0.74(m，4H)，0.69(s，3H)。

[1110] 步骤3(化合物99).在0℃向U6(100mg，0.31mmol)和TEA(69.2mg，0.69mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(58.9mg，0.62mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合
物倒入水(10mL)中且用DCM(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，
过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(PE/EtOAc＝5/1～3/1)以得到化合物99(27mg，
23％)，其为固体。

[1111] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.07-3.95(m，1H)，3.68(s，3H)，2.86(s，3H)，1.90-1.31(m，1H)，1.77-1.63(m，4H)，1.53-1.43(m，4H)，1.39-1.15(m，13H)，1.10-0.81(m，3H)，0.79-
0.73(m，4H)，0.69(s，3H)。

[1112] LCMS Rt＝1.259分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度99.3％，MS ESI C23H40NO3的计算值[M+H]+378，实测值378.

[1113] 实施例86.合成化合物100

[1114]

[1115] W1的合成公开于WO2014/169833。

[1116] 步骤1(化合物100).向W1(0.24g，0.83mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加PhLi(11mL，1.5M在醚中，16.5mmol)。将混合物在65℃搅拌4h。冷却后，添加NH4Cl(10mL，饱和)。
将混合物用EtOAc(20mL)萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，通过硅胶色谱
法纯化(PE/EtOAc＝6/1至5/1)以得到化合物100(120mg)，其为浅棕色油状物。将粗物质溶
于MeCN(20mL)且添加水(5mL)。将混合物真空浓缩以得到棕色油状物。将残余物溶于DCM
(3mL)且真空浓缩以得到化合物100(83mg，27％)，其为浅色固体。

[1117] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.28(m，5H)，2.47-2.32(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.86(brs，1H)，1.80-1.60(m，5H)，1.53-1.41(m，5H)，1.34-1.20(m，10H)，1.13-0.92(m，
7H)，0.48-0.37(m，1H)。

[1118] LCMS Rt＝0.975分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度98.2％，MS ESI C25H33的计算值[M+H-2H2O]+333，实测值333.

[1119] 实施例87.合成化合物101

[1120]

[1121] 步骤1(W2).在0℃向W1(5g，17.2mmol)和2，6-二甲基吡啶(4.59g，42.9mmol)在DCM(100mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(9.09g，34.4mmol)。在25℃
搅拌16小时后，反应混合物用水(100mL)淬灭且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机相用盐
水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化(100-200目硅
胶，PE/EtOAc＝10/1)以得到W2(6g，86％)，其为油状物。

[1122] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50-2.40(m，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.82-1.70(m，4H)，1.70-0.95(m，18H)，0.95-0.60(m，1H)，0.95-0.75(m，12H)，0.07(s，6H)。

[1123] 步骤2(W3).在0℃向KHMDS(9.88mL，1M在THF中)添加W2(2g，4.94mmol)在THF(10mL)中的溶液。温热至20℃且在20℃搅拌30分钟后，在0℃添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-
((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(2.64g，7.41mmol)在THF(15mL)中的溶液。将混合物温热至
20℃且在20℃搅拌17小时。然后将混合物用水(20mL)淬灭且用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的
有机相用盐水(2x30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩以得到粗产物，将其通过快速硅
胶色谱法纯化(PE中的0-10％EtOAc，60mins)以得到W3(1.47g，56％)，其为油状物。

[1124] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.56(s，1H)，2.25-2.17(m，1H)，2.01-1.95(m，1H)，1.82-1.60(m，7H)，1.55-1.05(m，15H)，0.96(s，3H)，0.90-0.80(m，9H)，0.08(s，6H)。

[1125] 步骤3(W4).向W3(200mg，0.372mmol)、苯基硼酸(58.8mg，0.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(28.3mg，0.0372mmol)在THF(4mL)中的混合物中，添加NaOH(0.24mL,2M在水中)。将混合
物在真空脱气且用N2吹洗。将反应混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶
液(3mL)淬灭且用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过
滤，且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以得到W4(232mg，粗
物质)，其为油状物。

[1126] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.38(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.25-7.20(m，2H)，5.91-5.87(m,1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.89-1.62(m，7H)，1.59-1.48(m，
4H)，1.48-1.37(m，5H)，1.37-1.18(m，6H)，1.02(s，3H)，1.02-0.70(m，8H)，0.07(s，6H)。

[1127] 步骤5(W5).在80℃向W4(232mg，0.499mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(332mg，0.998mmol)。在80℃搅拌18h后，将混合物冷却至15℃，且用水(5mL)处理且用EtOAc
(3x10mL)萃取。合并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物
通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～10％EtOAc)以得到W5(160mg，94％产率，2步)，其为油
状物。

[1128] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.35(m，2H)，7.35-7.25(m，1H)，7.25-7.18(m，2H)，5.91-5.87(m,1H)，2.41-2.38(m，1H)，2.25-2.12(m，1H)，2.11-1.95(m，2H)，1.95-1.81(m，
3H)，1.80-1.61(m，3H)，1.61-1.52(m，1H)，1.52-1.48(s，3H)，1.48-1.32(m，3H)，1.32-1.15
(m，5H)，1.02(s，3H)，0.92-0.82(m，3H)。

[1129] 步骤6(化合物101).在N2下向W5(130mg，0.37mmol)在EtOAc(15mL)中的溶液中添加Pd/C(湿，10％，0.1g)。悬浮液在真空脱气且用H2吹洗三次。将混合物在H2(15psi)下在15
℃搅拌0.5小时以得到黑色悬浮液。将混合物过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化
(PE中的0～10％EtOAc)以得到化合物101(33mg，25％)，其为固体。

[1130] 化合物101的结构通过X-射线晶体学证实。

[1131] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.27(m，2H)，7.24-7.15(m，3H)，2.81-2.75(m,1H)，2.12-2.03(m，1H),2.01-1.91(m，1H)，1.91-1.78(m，4H)，1.71-1.61(m，2H)，1.61-1.52(m，
3H)，1.52-1.41(m，4H)，1.41-1.38(s，2H)，1.38-1.21(m，6H)，1.21-1.09(m，2H)，1.05-0.79
(m，2H)，0.46(s，3H)。

[1132] LCMS Rt＝1.398分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C25H35的计算值[M+H-H2O]+335，实测值335.

[1133] 实施例88.合成化合物102

[1134]

[1135] 步骤1(X1).向W3(200mg，0.372mmol)、对甲基苯基硼酸(65.6mg,0.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(28.3mg，0.0372mmol)在THF(4mL)中的混合物中，添加NaOH(0.24mL,2M在水中)。
将混合物在真空脱气且用N2吹洗。将反应混合物在80℃搅拌1小时。反应混合物用饱和
NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用EtOAc(2x5mL)萃取，合并的层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤，且真空浓缩。产物通过快速色谱法在二氧化硅上纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以
得到X1(240mg，不纯的)，其为油状物。

[1136] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，5.89-5.85(m，1H)，2.33(s，3H)，2.33-2.15(m，1H)，2.11-1.95(m，2H)，1.90-1.61(m，6H)，1.61-1.58(m，1H)，
1.53-1.46(m，3H)，1.46-1.41(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)，1.35-1.30(m，2H)，1.30-1.21(m，
7H)，1.21-1.08(m，1H)，1.01(s，3H)，0.90-0.81(m，6H)，0.07(s，6H)。

[1137] 步骤2(X2).在80℃向X1(232mg，0.484mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(322mg，0.968mmol)。在80℃搅拌18h后，将混合物冷却至15℃，且用水(5mL)处理且用EtOAc
(3x10mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余
物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～10％EtOAc)以得到X2(100mg，56％产率，2步)，其为
油状物。

[1138] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.25(m，2H)，7.12-7.08(m，2H)，5.87-5.84(m，1H)，2.33(s，3H)，2.22-2.10(m，1H)，2.09-1.91(m，2H)，1.91-1.81(m，3H)，1.79-1.55(m，4H)，
1.55-1.40(m，5H)，1.40-1.12(m，9H)，1.00(s，3H)，0.90-0.80(m，1H)。

[1139] 步骤3(化合物102).在N2下向X2(100mg，0.274mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加Pd/C(湿，10％，0.1g)。悬浮液在真空脱气且用H2吹洗三次。将混合物在H2(15psi)下在15
℃搅拌0.5小时以得到黑色悬浮液。将混合物过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化
(PE中的0～10％EtOAc)以得到化合物102(17mg，17％)，其为固体。

[1140] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-7.05(m，4H)，2.69-2.60(m，1H)，2.32(s，3H)，2.11-2.01(m，1H)，2.00-1.72(m，5H)，1.71-1.52(m，4H)，1.52-1.42(m，3H)，1.42-1.32(m，4H)，
1.32-1.15(m，7H)，1.15-0.90(m，3H)，0.46(s，3H)。

[1141] LCMS Rt＝1.472分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度98％，MS ESI C26H37的计算值[M+H-H2O]+349，实测值349.

[1142] 实施例89.合成化合物103

[1143]

[1144] 步骤1(Y1).在N2下向W3(200mg，0.372mmol)、吡啶-4-基硼酸(59.3mg，0.483mmol)和NaOH(0.241mL,2M在水中)在THF(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5mg，
0.00656mmol)。将悬浮液在80℃搅拌1h，然后冷却至环境温度。反应混合物用饱和NaHCO3
(3mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干
燥，过滤且真空浓缩。粗产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以得到
Y1(210mg，不纯的)，其为油状物。

[1145] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53-8.45(d，2H)，7.31-7.20(d，2H)，6.20-6.10(m，1H)，2.32-2.20(s，1H)，2.12-1.98(m，2H)，1.87-1.59(m，6H)，1.59-1.42(m，4H)，1.42-1.38(m，
6H)，1.38-1.12(m，9H)，1.03(s，3H)，0.91-0.81(m，5H)，0.06(s，6H)。

[1146] 步骤2(Y2).向Y1(210mg，不纯的)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(328mg，0.985mmol)。反应溶液在80℃搅拌18小时。添加水(5mL)。将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。
合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速柱纯化(PE中
的0～30％EtOAc)以得到Y2(56mg，32％产率，2步)，其为固体。

[1147] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55-8.45(m2H)，7.31-7.20(m，2H)，6.19-6.15(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.91-1.80(m，3H)，1.80-1.60(m，3H)，1.58-1.39(m，
7H)，1.39-1.12(m，9H)，1.03(s，3H)。

[1148] 步骤3(化合物103).在N2下向Y2(56mg，0.159mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，5％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌15小时以得到黑色悬浮液，
将其过滤且浓缩以得到化合物103(10mg)，其为固体。

[1149] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52-8.40(m，2H)，7.16-7.08(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，2.05-1.90(m，1H)，1.90-1.75(m，4H)，1.71-1.52(m，4H)，1.52-1.45(m，
3H)，1.38-1.22(m，7H)，1.22-0.95(m，5H)，0.92-0.81(m，2H)，0.45(s，3H)。

[1150] LCMS Rt＝0.570分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C24H36NO的计算值[M+H]+354，实测值354.

[1151] 实施例90.合成化合物104

[1152]

[1153] 步骤1(Z1).向W3(200mg，0.372mmol)、嘧啶-5-基硼酸(69.1mg，0.558mmol)和Na2CO3(0.372mL，2M在水中)在THF(10mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(5mg，
0.00712mmol)。将混合物在真空脱气且用N2吹洗。将反应混合物在80℃搅拌5hrs，冷却至环
境温度，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水
(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE中的0％
至15％EtOAc)以得到Z1(140mg，81％)，其为油状物。

[1154] 化合物104的结构通过X-射线晶体学证实。

[1155] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.72(s，2H)，6.12-6.08(m，1H)，2.35-2.25(s，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.87-1.51(m，7H)，1.62-1.42(m，4H)，1.42-1.38(m，4H)，1.38-
1.12(m，7H)，1.00(s，3H)，0.91-0.81(m，8H)，0.06(s，6H)。

[1156] 步骤2(Z2).向Z1(140mg，不纯的)在THF(2mL)中的混合物中，添加TBAF(199mg，0.598mmol)。所得溶液在80℃搅拌18小时。添加水(5mL)。将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。
合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯
化(PE中的0～30％EtOAc)以得到Z2(70mg，67％)，其为固体。

[1157] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.72(s，2H)，6.11-6.05(m，1H)，2.32-2.15(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.91-1.72(m，4H)，1.72-1.62(m，2H)，1.61-1.59(m，1H)，1.57-
1.42(m，5H)，1.42-1.25(m，8H)，1.25-1.15(m，2H)，1.00(s，3H)。

[1158] 步骤3(化合物104).在N2下向Z2(100mg，0.283mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，5％，湿的)。将混合物在H2(15psi)在15℃搅拌15小时以得到黑色悬浮液，
将其过滤且浓缩以得到化合物104(31mg，31％)，其为固体。

[1159] 1H NMR(400MHz，CDCl3)9.06(s，1H)，8.58(s，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.15-1.98(m，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.75-1.60(m，2H)，1.61-1.42(m，6H)，1.42-1.31(m，7H)，1.31-1.22
(m，3H)，1.22-1.08(m，3H)，0.51(s，3H)。

[1160] LCMS Rt＝1.017分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C23H35N2O的计算值[M+H]+355，实测值355.

[1161] 实施例91.合成化合物105

[1162]

[1163] 步骤1(AA1).向W3(200mg，0.372mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(70.9mg，0.483mmol)和NaOH(0.241mL，2M在水中)在THF(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5mg)。将混合物在真
空脱气且用N2吹洗。在80℃搅拌1h后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用EtOAc
(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快
速色谱法在硅胶上纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以得到AA1(150mg，82％)，其为油状物。

[1164] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.60-7.57(d，1H)，7.52-7.47(d，1H)，7.41-7.33(t，1H)，6.03-5.95(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.89-1.59(m，7H)，
1.59-1.38(m，6H)，1.38-1.11(m，9H)，1.01(s，3H)，0.91-0.78(m，9H)，0.06(s，6H)。

[1165] 步骤2(AA2).向AA1(150mg)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(203mg，0.612mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时以得到黑色油状物。添加水(5mL)。将混合物
用EtOAc(2x10mL)萃取，合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物
通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～10％EtOAc)以得到AA2(80mg，70％)，其为固体

[1166] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.60-7.57(d，1H)，7.52-7.47(d，1H)，7.41-7.33(m，1H)，6.03-5.95(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.08-1.93(m，2H)，1.91-1.80(m，3H)，
1.80-1.57(m，4H)，1.57-1.32(m，5H)，1.32-1.12(m，7H)，1.01(s，3H)，0.99-0.80(m，3H)。

[1167] 步骤3(化合物105)在N2下向AA2(80mg，0.213mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌20分钟以得到黑色悬浮
液，将其过滤且浓缩以得到化合物105(17mg，21％)，其为固体。

[1168] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.47(m，2H)，7.44-7.41(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，2.79-2.61(m，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.89-1.74(m，4H)，1.71-1.60(m，2H)，1.59-1.45(m，
4H)，1.45-1.37(m，4H)，1.37-1.19(m，6H)，1.19-0.78(m，5H)，0.44(s，3H)。

[1169] LCMS Rt＝1.269分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C26H34N的计算值[M+H-H2O]+360，实测值360.

[1170] 实施例92.合成化合物106

[1171]

[1172] 步骤1(BB1).在N2下向W3(200mg，0.372mmol)、吡啶-3-基硼酸(68.5mg，0.588mmol)和Na2CO3(0.74mL，2M在水中)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加Pd(dppf)
Cl2(5mg，0.00656mmol)。在80℃搅拌1小时后，反应混合物用饱和NaHCO3(3mL)淬灭且用
EtOAc(2x5mL)萃取，合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通
过快速色谱法在硅胶上纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以得到BB1(150mg，87％)，其为固体。

[1173] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69-8.60(m，1H)，8.49-8.40(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.05-5.93(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.87-1.73(m，
4H)，1.73-1.60(m，2H)，1.60-1.45(m，3H)，1.45-1.30(m，5H)，1.30-1.14(m，7H)，1.00(s，
3H)，0.92-0.82(m，9H)，0.06(s，6H)。

[1174] 步骤2(BB2).向BB1(150mg)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(214mg，0.644mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将水(5mL)添加至反应混合物。将混合物用
EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通
过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到BB2(89mg，79％)，其为固体。

[1175] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69-8.60(m，1H)，8.49-8.40(m，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.00-5.93(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.09-1.95(m，2H)，1.92-1.81(m，
3H)，1.81-1.61(m，3H)，1.61-1.39(m，6H)，1.39-1.13(m，10H)，1.00(s，3H)。

[1176] 步骤3(化合物106).在N2下向BB2(79mg，0.224mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，5％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌15小时以得到黑色悬浮
液，将其过滤且浓缩以得到化合物106(10mg，21％)，其为固体。

[1177] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.40(m，2H)，7.55-7.49(m，1H)，7.25-7.18(m，1H)，2.73-2.65(m，1H)，2.13-1.97(m，2H)，1.92-1.77(m，4H)，1.61-1.55(m，4H)，1.55-1.42(m，
4H)，1.42-1.31(m，5H)，1.31-1.17(m，5H)，1.17-0.90(m，3H)，0.47(s，3H)。

[1178] LCMS Rt＝0.640分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C24H36NO的计算值[M+H]+354，实测值354.

[1179] 实施例93.合成化合物107

[1180]

[1181] 步骤1(CC1).在N2下向W3(200mg，0.372mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(101mg，0.502mmol)和NaOH(0.241mL，2M在水中)在
THF(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5mg)。将混合物在80℃搅拌15小时且冷却至环境
温度。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层用
盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE
中的0％至5％EtOAc)以得到CC1(170mg，97％)，其为固体。

[1182] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.87-5.80(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.90-3.70(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.22-2.18(m，3H)，1.90-1.79(m，5H)，1.69-1.51(m，
4H)，1.49-1.30(m，5H)，1.30-1.09(m，8H)，1.04-0.78(m，12H)，0.06(s，6H)。

[1183] 步骤2(CC2).向CC1(170mg)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(240mg，0.722mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将水(5mL)添加至反应混合物，然后将混合
物用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。
残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到CC2(70mg，55％)，其为固体

[1184] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.87-5.80(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.28-4.15(m，2H)，3.90-3.76(m，2H)，2.39-2.28(m，1H)，2.28-2.07(m，3H)，1.90-1.79(m，4H)，1.79-1.61(m，
2H)，1.61-1.39(m，9H)，1.39-1.09(m，8H)，0.92(s，3H)。

[1185] 步骤3(化合物107).在N2下向CC2(70mg，0.196mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，5％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌15小时以得到黑色悬浮
液，将其过滤且浓缩以得到化合物107(37mg，52％)，其为固体。

[1186] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97-3.87(m，2H)，3.41-3.28(m，2H)，1.94-1.73(m，6H)，1.66-1.51(m，5H)，1.50-1.33(m，8H)，1.33-1.19(m，8H)，1.19-0.98(m，6H)，0.68(s，3H)。

[1187] LCMS Rt＝1.297分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C24H39O的计算值[M+H-H2O]+343，实测值343.

[1188] 实施例94.合成化合物108

[1189]

[1190] 步骤1(DD1).在N2下向W3(200mg，0.372mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加2-吡啶基溴化锌(0.966mL，0.5M)和Pd(PPh3)4(21.4mg，0.0186mmol)。将反应混合物在80℃搅拌
15小时，然后将混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机
层用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE
中的0％至5％EtOAc)以得到DD1(170mg，99％)，其为固体。

[1191] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58-8.52(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.39-7.32(m，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.37-6.32(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，2.10-1.99(m，
1H)，1.90-1.62(m，6H)，1.52-1.29(m，9H)，1.29-1.18(m，7H)，1.11(s，3H)，0.91-0.80(m，
8H)，0.06(s，6H)。

[1192] 步骤2(DD2).向DD1(170mg)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(242mg，0.728mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18hrs以得到黑色油状物。将水(5mL)添加至油状物。
将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓
缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～10％EtOAc)以得到DD2(90mg，71％)，其为
固体。

[1193] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58-8.52(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.12-7.03(m，1H)，6.40-6.30(m，1H)，2.42-2.32(m，1H)，2.28-2.19(m，1H)，2.09-1.99(m，
1H)，1.92-1.79(m，3H)，1.79-1.62(m，3H)，1.62-1.42(m，5H)，1.42-1.32(m，5H)，1.32-1.17
(m，6H)，1.11(s，3H)。

[1194] 步骤3(化合物108).在N2下向DD2(30mg，0.085mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(50mg，5％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌15小时以得到黑色悬浮
液，将其过滤且浓缩以得到化合物108(11mg，34％)，其为固体。

[1195] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58-8.52(m，1H)，7.61-7.51(m，1H)，7.18-7.05(m，2H)，2.89-2.82(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.01-1.52(m，8H)，1.52-1.43(m，3H)，1.43-1.29(m，
6H)，1.29-1.19(m，5H)，1.19-0.91(m，4H)，0.46(s，3H)。

[1196] LCMS Rt＝0.653分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C24H36NO的计算值[M+H]+354，实测值354.

[1197] 实施例95.合成化合物109

[1198]

[1199] 步骤1(EE1).在N2下向W3(200mg，0.372mmol)在THF(4mL)中的混合物中，添加2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(93.7mg，0.483mmol)和Pd
(dppf)2Cl2(5mg)。在80℃搅拌15小时后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用
EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通
过快速色谱法在二氧化硅上纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以得到EE1(160mg，95％)，其为油
状物。

[1200] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.81-5.75(m，1H)，5.54-5.52(m，1H)，2.54-2.37(m，4H)，2.21-2.10(m，1H)，1.91-1.58(m，7H)，1.58-1.45(m，3H)，1.45-1.31(m，6H)，1.31-1.09(m，
9H)，0.94-0.72(m，12H)，0.06(s，6H)。

[1201] 步骤2(EE2).向EE1(160mg)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(233mg，0.702mmol)。在80℃搅拌18小时后，所得黑色油状物用水(5mL)处理且将混合物用EtOAc
(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快
速硅胶色谱法纯化(PE中的0～10％EtOAc)以得到EE2(90mg，75％)，其为油状物。

[1202] 步骤3(化合物109).在N2下向EE2(90mg)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg，5％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌15小时以得到黑色悬浮液，将其过
滤且浓缩以得到化合物109(33mg，36％)，其为固体。

[1203] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.91-1.80(m，3H)，1.80-1.73(m，3H)，1.73-1.62(m，3H)，1.62-1.50(m，5H)，1.50-1.42(m，3H)，1.42-1.34(m，5H)，1.34-1.31(m，1H)，1.31-1.21(m，
5H)，1.18-1.08(m，4H)，1.08-0.91(m，4H)，0.91-0.80(m，1H)，0.63(s，3H)。

[1204] LCMS Rt＝1.564分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C24H39的计算值[M+H-H2O]+327，实测值327.

[1205] 实施例96.合成化合物110

[1206]

[1207] 步骤1(FF1).向W3(200mg，0.372mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(70.9mg，0.483mmol)和Pd(dppf)Cl2(5mg，0.00656mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加NaOH(0.241mL，2M在水中)。
将反应混合物在80℃在N2下搅拌1小时，然后冷却至环境温度，且用饱和NaHCO3水溶液(3mL)
处理且用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，且浓
缩。产物通过快速色谱法在硅胶上纯化(PE中的0％至5％EtOAc)以得到FF1(230mg，不纯
的)，其为油状物。

[1208] 步骤2(FF2).向FF1(230mg，不纯的)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(307mg，0.921mmol)。反应混合物温热至80℃且搅拌18h以得到深黑色油状物，将其用水(5mL)处理
且用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余
物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～30％EtOAc)以得到FF2(106mg，76％产率，2步)，其
为固体。

[1209] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.53(m，2H)，7.49-7.41(m，2H)，6.12-6.01(m，1H)，2.34-2.19(m，1H)，2.21-1.96(m，2H)，1.91-1.81(m，3H)，1.80-1.60(m，3H)，1.60-1.13(m，
16H)，1.03(s，3H)。

[1210] 步骤3(化合物110).在N2下向FF2(30mg，0.0798mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中添加Pd/C(湿的，10％，40mg)。悬浮液在真空脱气且用H2吹洗三次。将混合物在H2(15psi)下在
15℃搅拌0.5小时以得到黑色悬浮液。将反应混合物过滤且浓缩以得到化合物110(12mg，
40％)，其为固体。

[1211] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.53(m，2H)，7.32-7.28(m，2H)，2.81-2.67(m，1H)，2.12-1.95(m，2H)，1.89-1.78(m，4H)，1.71-1.60(m，2H)，1.55-1.42(m，3H)，1.42-1.38(m，
4H)，1.37-1.31(m，3H)，1.31-1.24(m，6H)，1.20-1.11(m，1H)，1.11-1.02(m，1H)，1.02-0.90
(m，1H)，0.44(s，3H)。

[1212] LCMS Rt＝1.275分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度99％，MS ESI C26H34N的计+
算值[M+H-H2O]360，实测值360.

[1213] 实施例97.合成化合物111

[1214]

[1215] 步骤1(GG1).向W3(200mg，0.372mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(100mg，0.483mmol)和NaOH(0.241mL，0.482mmol，2M在水中)
在THF(4mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5mg)。混合物在真空脱气且用N2吹洗。在80℃搅
拌1h后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭且用EtOAc(2x5mL)萃取。合并的有机层
用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化
(PE中的0％至30％EtOAc)以得到GG1(180mg，不纯的)，其为油状物。

[1216] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，5.75-5.71(m，1H)，3.85(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，2.02-1.87(m，2H)，1.87-1.72(m，4H)，1.72-1.52(m，4H)，1.52-1.39(m，
6H)，1.39-1.12(m，12H)，0.97-0.81(m，7H)，0.06(s，6H)。

[1217] 步骤2(GG2).向GG1(180mg，不纯的)在THF(2mL)中的混合物中添加TBAF(255mg，0.766mmol)。将反应混合物在80℃搅拌18小时以得到黑色油状物。将水(5mL)添加至油状
物。将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过
滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～10％EtOAc)以得到GG2(100mg，
76％，2步)，其为固体

[1218] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，5.81-5.70(m，1H)，3.87(s，3H)，2.32-2.12(m，1H)，2.02-1.91(m，2H)，1.91-1.80(m，3H)，1.80-1.63(m，2H)，1.61-1.38(m，
7H)，1.38-1.34(m，1H)，1.34-1.12(m，9H)，0.90(s，3H)。

[1219] 步骤3(化合物111).在N2下向GG2(80mg，0.213mmol)在EtOAc(5mL)中的混合物中添加Pd/C(100mg，10％，湿的)。将混合物在H2(15psi)下在15℃搅拌20分钟以得到黑色悬浮
液，将其过滤且浓缩以得到化合物111(17mg，22％)，其为固体。

[1220] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(s，1H)，7.11(s，1H)，3.85(s，3H)，2.58-2.41(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.89-1.60(m，6H)，1.55(s，3H)，1.51-1.36(m，5H)，1.36-1.23(m，6H)，
1.23-0.95(m，5H)，0.91-0.81(m，1H)，0.47(s，3H)。

[1221] LCMS Rt＝1.075分钟，以2分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C23H37N2O的计算值[M+H]+357，实测值357.

[1222] 实施例98.合成化合物112

[1223]

[1224] 步骤1(HH1).在0℃向U4(2g，6.56mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中分批添加NaBH4(495mg，13.1mmol)，将反应混合物在0℃搅拌1h，然后将混合物在15℃再搅拌48小时。反应
混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭且用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机相用盐水
(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(PE中的0～
15％EtOAc)以得到HH1(1.5g，75％)，其为固体。

[1225] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.57(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.73-1.31(m，12H)，1.30-1.12(m，10H)，1.11-0.84(m，3H)，0.77-0.74(m，3H)，0.73-0.69
(m，3H)。

[1226] 步骤2(化合物112).在0℃向HH1(200mg，0.652mmol)在THF(2mL)中的溶液中分批添加NaH(77.8mg，1.95mmol，60％)。将混合物在25℃搅拌30分钟。然后，将(溴甲基)苯
(167mg，0.978mmol)滴加至溶液。将混合物在25℃搅拌1小时。将混合物倒入水(30mL)中且
用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，且浓缩。残余物通过
硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)以得到化合物112(30mg，12％)，其为固体。

[1227] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.30(m，4H)，7.24-7.21(m，1H)，4.54(s，2H)，3.43-3.39(m，1H)，2.01-1.90(m，2H)，1.69-1.57(m，2H)，1.51-1.08(m，18H)，0.99-0.85(m，3H)，
0.82(s，3H)，0.76(s，3H)，0.74-0.69(m，1H)。

[1228] LCMS Rt＝1.344分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C27H39O的计算值[M-H2O+H]+379，实测值379.

[1229] 实施例99.合成化合物113

[1230]

[1231] 步骤1(I2).将I1(500mg，1.84mmol)、10％Pd/黑色(50mg)和浓氢溴酸(0.02mL)在四氢呋喃(5mL)中的混合物在1atm氢化24h，然后将混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空
浓缩。从丙酮重结晶得到I2(367mg，73％)。

[1232] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，2.58(t，1H，J＝14Hz)，2.45(dd，1H，J＝19Hz，9Hz),0.98(s,3H)

[1233] 步骤2(I3).在室温向I2(274mg，1.0mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中添加碘(0.1mmol)。在60℃搅拌12h后，真空去除溶剂。将粗产物溶于二氯甲烷(20mL)且用饱和
NaHCO3水溶液(15mL)、盐水(20ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过色谱法
在碱性氧化铝上纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)以得到化合物I3(280mg，88％)。

[1234] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.19(s,3H),3.13(s,3H)，2.43(dd,1H，J＝19.2Hz，8.8Hz),0.83(s,3H)。

[1235] 步骤3(I4).向甲基三苯基鏻溴化物(10.26g，28.84mmol)在THF(30mL)中的悬浮液中添加KOt-Bu(3.23g，28.80mmol)。反应加热至60℃保持1h，然后将I3(3.23g，9.6mmol)添
加至混合物。溶液在60℃搅拌15h。反应混合物用EtOAc(500mL)稀释。所得混合物用盐水
(300mL)洗涤且真空蒸发。粗残余物然后通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1)以得到I4，
其为固体(2.1g，65％)。

[1236] 步骤4(I5).向I4(1g，3.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加2M HCl(2mL)。溶液在室温搅拌1h，然后反应混合物用EtOAc(100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤且真空蒸发。粗残
余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)以得到I5，其为固体(710mg，2.6mmol 83％)。

[1237] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，4.65(s，1H)，4.63(s，1H)，0.82(s，3H)。

[1238] 步骤5(I6).向三甲基碘化锍(6.4g，23.5mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌悬浮液中添加NaH(60％；800mg，31.5mmol)。在室温搅拌1h后，滴加化合物I5(870mg，3.2mmol)在DMSO
(5mL)中的悬浮液。15h后，将反应混合物倒入冰冷的水中且用EtOAc(300mL)萃取，用盐水
(100mL)洗涤，干燥且真空蒸发。粗残余物然后通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)以得
到I6及其C-3异构体的混合物，其为固体(695mg，10％)。

[1239] 步骤6(I7).向I6及其C-3异构体(129mg，0.45mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiAlH4(50mg，1.35mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后反应混合物用H2O(5mL)淬灭且用
EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤且真空蒸发，且所得粗残余物通过色谱法纯化(PE:
EtOAc＝3:1)以得到I7，其为固体(62mg，48％)。

[1240] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，4.63(s，1H)，4.61(s，1H)，1.25(s，3H)，0.82(s，3H)。

[1241] 步骤7(I8).向I7(86mg，0.3mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中添加硼烷-四氢呋喃复合物(1mL；1.0M溶液在THF中)。在室温搅拌1小时后，反应混合物在冰浴中冷却，然后相继
用10％NaOH水溶液(1mL)和30％H2O2水溶液(1mL)缓慢淬灭。在室温搅拌1小时后，将混合物
用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用10％Na2S2O3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用
MgSO4干燥，过滤且浓缩以得到粗I8，其为固体(83mg，91％)。粗产物用于下一步而不用进一
步纯化。

[1242] 步骤8(I9).向I8(150mg，0.49mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加PCC(320mg，1.47mmol)，且反应溶液在室温搅拌2h。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空蒸发且
粗残余物通过硅胶色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)以得到I9，其为固体(80mg，53％)。

[1243] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，9.77(s，1H)，2.31(t，1H，J＝9Hz)，1.27(s，3H)，0.75(s，3H)。

[1244] 步骤9(化合物113).在水/冰浴中冷却的密封的Schlenk管中将三氟乙基胺盐酸盐(90mg，0.66mmol)和NaNO2(50mg，0.79mmol)溶于CH2Cl2/水混合物(3mL/0.1mL)且搅拌1小
时。然后将混合物在干冰/丙酮浴中进一步冷却至-78℃且搅拌10分钟，然后将I9(0.1g，
0.33mmol)和ZrCl4(100mg，0.43mmol，1.3当量)添加至混合物。45分钟后，所得混合物通过
相继添加MeOH(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，用CH2Cl2(3x20mL)萃取，用MgSO4干
燥，且真空蒸发。粗残余物通过柱色谱在硅胶上纯化(戊烷/乙醚＝10:1)以得到化合物113
(12mg，9％)，其为固体。

[1245] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.20(m，2H)，2.57(1H,t,J＝9Hz)，2.22-2.15(m,1H)，1.27(s，3H)，0.65(s，3H)。

[1246] 19FNMR(376.5MHz，CDCl3)，δ(ppm)、-62.28

[1247] 实施例100.合成化合物114和化合物115

[1248]

[1249] 步骤1(化合物114和化合物115).在-78℃向2,4,5-三甲基噁唑(0.37g，3.3mmol)在10mL THF中的搅拌溶液中添加LDA(2.0M；0.82mL，1.64mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，在-
78℃滴加I9(0.1g，0.33mmol)在2mL THF中的溶液。在-78℃搅拌1h后，将反应混合物倒入冰
冷的水中。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水(3x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且
真空蒸发。所得粗残余物通过prep-HPLC纯化以得到固体化合物114(54mg，35％产率)和固
体化合物115(22mg，16.1％产率)。

[1250] 化合物114

[1251] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，4.0(1H,t,J＝7Hz)，3.68(s，1H)，2.94(1H,d,J＝13Hz)，2.70(dd,1H,J＝16Hz,10Hz)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)，1.26(s，3H)，0.72(s，3H)。

[1252] 化合物115

[1253] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.96(1H,t,J＝7Hz)，3.40-3.60(1H,br)，2.82(1H,d,J＝13Hz)，2.62(dd,1H,J＝16Hz,9Hz)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)，1.26(s，3H)，0.78
(s，3H)。

[1254] 实施例101.合成化合物116和化合物117

[1255]

[1256] 步骤1(化合物116和化合物117).在-78℃向2,4,5-三甲基噻唑(0.21g，1.64mmol)在10mL THF中的搅拌溶液中添加nBuLi(2.5M；0.66mL，1.64mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，
在-78℃滴加I9(0.1g，0.33mmol)在2mL THF中的溶液。在-78℃搅拌1h后，将反应混合物倒
入冰冷的水中且用EtOAc(3x100mL)萃取，用盐水(3x100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，且真
空蒸发，然后通过prep-HPLC纯化以得到固体化合物116(44mg，31％产率)和固体化合物117
(27mg，19％产率)。

[1257] 化合物116

[1258] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，4.10(bs，1H)，3.97(t，1H，J＝8.6Hz)，3.14(dd，1H，J＝15.3Hz，J＝2.8Hz)，2.88(dd，1H，J＝14.8Hz，J＝9.6Hz)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，
1.25(s，3H)，0.72(s，3H)。

[1259] 化合物117

[1260] 1H NMR(500MHz，CDCl3)，δ(ppm)，3.91(t，1H，J＝8.4Hz)，3.03(dd，1H，J＝14.4Hz，J＝1.9Hz)，2.78(dd，1H，J＝14.4Hz，J＝7.8Hz)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，1.25(s，3H)，0.77(s，3H)。

[1261] 实施例102.合成化合物118.

[1262]

[1263] 1A的合成描述于WO 2015/010054。

[1264] 步骤1：将羟胺盐酸盐(154mg，2.2mmol)添加至化合物1A(350mg，1.09mmol)在无水吡啶(10mL)中的溶液中。将溶液在20℃搅拌12h。将反应混合物倒入水(20mL)中。收集固体
且干燥以得到化合物1B(280mg，76％)，其为灰白色固体。

[1265] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ6.82(br，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.31-3.22(m，4H)，2.47-2.37(m，2H)，1.90-1.52(m，6H)，1.45-0.94(m，12H)，0.87(s，3H)，0.82(s，3H)，0.78-
0.67(m，1H)。

[1266] 步骤2：将KHCO3(500mg，5mmol)在H2O(5mL)中的溶液添加至NBS(440mg，2.5mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中。将悬浮液在室温搅拌0.25h且以滴加方式添加化合物1B(280mg，
0.835mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液。快速显示浅绿色，且将反应在室温搅拌10h。将溶液
冷却至0℃且分批添加NaBH4(220mg，5.85mmol)。观察到大量气体放出且将反应搅拌过夜，
逐渐温热至室温。该反应用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。所得悬浮液在水(20mL)和EtOAc
(50mL)之间分配，且分离有机层。水层然后用EtOAc(3x20mL)萃取且合并有机萃取物，用盐
水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且在减压下浓缩。所得油状物通过柱色谱在硅胶上纯化(石油
醚：乙酸乙酯＝5:1)以得到化合物118(70mg，24％)，其为灰白色粉末。

[1267] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.36(t，J＝8.8Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.37-3.30(m，4H)，2.60-2.48(m，1H)，2.12-2.02(m，2H)，1.95-1.62(m，5H)，1.50-1.38(m，3H)，1.37-1.23
(m，8H)，1.03-0.94(m，1H)，0.93(s，3H)，0.80-0.75(m，1H)，0.71(s，3H)。

[1268] 实施例103.合成化合物119.

[1269]

[1270] 2A的合成描述于WO 2015/010054。

[1271] 步骤1：将羟胺盐酸盐(178mg，2.58mmol)添加至2A(300mg，0.86mmol)在无水吡啶(3mL)中的溶液中。将溶液在室温保持12小时。缓慢添加水，然后灰色固体沉淀。将固体过滤
且蒸发至干。收集2B(200mg，64％)。将其用于下一步而不用纯化。

[1272] 1H NMR：(400MHz，甲醇-d4)δ3.83-3.80(m，1H)，3.81-3.70(m，1H)，2.44-2.43(m，3H)，1.95-1.11(m，12H)，1.09(s，3H)，1.03(s，3H)，1.02-0.98(m，1H)，0.88-0.81(m，1H)。

[1273] 步骤2：将K2CO3(330mg，3.3mmol)在H2O(3mL)中的溶液添加至NBS(290mg，1.65mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中。将悬浮液在室温搅拌15分钟且以逐滴方式添加2B
(200mg，0.55mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。快速出现浅绿色，且将反应在室温搅拌10小
时。将溶液冷却至0℃且分批添加NaBH4(146.3mg，3.85mmol)。观察到大量气体放出且将反
应搅拌过夜，逐渐温热至室温。该反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭且用EtOAc(3x50mL)
萃取。合并有机萃取物，用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通
过柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)以得到化合物119(73mg，35％)，其为灰色固体。

[1274] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.33-4.30(m，1H)，3.96-3.95(m，1H)，3.71-3.31(m，1H)，3.34-3.30(m，4H)，3.23(s，3H)，2.55-2.51(m，2H)，2.10-1.92(m，1H)，1.89-1.74(m，5H)，
1.54-1.10(m，9H)，1.08(s，3H)，0.98-0.91(m，1H)，0.89(s，3H)，0.79-0.76(m，1H)。

[1275] 实施例104.合成化合物120和121.

[1276]

[1277] 3A的合成描述于WO 2015/010054。

[1278] 步骤1：将羟胺盐酸盐(509mg，7.32mmol)添加至3A(800mg，2.38mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液中。溶液在室温搅拌12小时。将混合物用EtOAc(50mL)和H2O(40mL)萃取。有
机相用HCl(80mL，0.5M)洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发以得到粗产物3B(700mg，84％)，其为灰色
固体。

[1279] 步骤2：将K2CO3(1.20g，11.96mmol)在H2O(8mL)中的溶液添加至NBS(1.05g，5.97mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温搅拌15分钟且以逐滴方式添加3B
(700mg，1.99mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。反应在室温搅拌10小时。将溶液冷却至0℃且
分批添加NaBH4(529.34mg，13.93mmol)。观察到大量气体放出且将反应搅拌过夜，逐渐温热
至室温。该反应用饱和水溶液NH4Cl(30mL)淬灭且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机萃取物，
用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化
(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)以得到化合物120(400mg，55％)，其为灰色固体。

[1280] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.41-4.33(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.36-3.35(m，4H)，2.56-2.52(m，1H)，2.25-2.21(m，1H)，2.08-2.00(m，2H)，1.89-1.53(m，
4H)，1.51-1.20(m，8H)，1.17-1.10(m，4H)，1.09-1.07(m，1H)，1.10-0.94(m，4H)，0.83-0.79
(m，1H)。

[1281] 步骤3：向化合物120(250mg，0.68mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加Ac2O(69.54mg，0.68mmol)和DMAP(17mg，0.14mmol)。然后添加Et3N(137.5mg，1.36mmol)。将混合
物在室温搅拌3小时。混合物用水处理且用CH2Cl2(2x50mL)萃取，且有机层用盐水(100mL)洗
涤，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩以得到粗产物3C(200mg，80％)，将其用于下一步而不用纯
化。

[1282] 步骤4：向3C(200mg，0.49mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加PCC(211mg，0.98mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物过滤，且将滤液浓缩以得到粗产物，其通
过快速柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)以得到3D(130mg，65％)，其为灰色
固体。

[1283] 步骤5：向3D(130mg，0.32mmol)在MeOH(3mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(60.8mg，1.60mmol)。将混合物在50℃搅拌4小时。去除溶剂，且残余物用水处理，然后用
EtOAc(2x50mL)萃取。有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后蒸发以得到粗产
物，其通过制备型HPLC纯化以得到化合物121(41mg，18％)，其为灰色固体。

[1284] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.57-4.52(m，1H)，4.30-4.28(m，1H)，3.93-3.92(m，1H)，3.37(s，3H)，3.28-3.27(m，1H)，2.78-2.74(m，1H)，2.64-2.57(m，2H)，2.46-2.43(m，1H)，
2.25-2.19(m，1H)，1.90-1.73(m，6H)，1.53-1.48(m，2H)，1.33-1.20(m，3H)，1.18-1.10(m，
5H)，0.68(s，3H)。

[1285] 实施例105.合成化合物5和6.

[1286]

[1287] 4A的合成描述于WO 2015/010054。

[1288] 步骤1：在室温将4A(2.0g，6.57mmol)在EtOH(20mL)中的溶液用5滴发烟H2SO4处理。1小时后，反应混合物用NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。所得溶液用2x100mL乙酸乙酯萃取且合
并有机层且用无水硫酸钠干燥。将有机相真空浓缩。粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(石油
醚：乙酸乙酯＝6:1)以得到4B(800mg，35％)，其为灰色固体。

[1289] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.44-4.41(m，1H)，3.94-3.93(m，1H)，3.61-3.57(m，1H)，3.45-3.454(m，1H)，3.42-3.41(m，1H)，2.50-2.44(m，1H)，2.09-1.83(m，7H)，1.61-1.58(m，
3H)，1.45-1.20(m，14H)，1.18-1.12(m，4H)，1.10(s，3H)，1.06-1.02(m，1H)，0.83-0.80(m，
1H)。

[1290] 步骤2：将羟胺盐酸盐(458mg，6.60mmol)添加至4B(770mg，2.20mmol)在无水吡啶(5mL)中的溶液中。溶液在室温搅拌12小时。将混合物用EtOAc(100mL)和H2O(80mL)萃取。有
机相用HCl(80mL，0.5M)洗涤，用Na2SO4干燥且蒸发以得到粗产物4C(720mg，90％)，其为灰色
固体。

[1291] 步骤3：将K2CO3(1.15g，11.5mmol)在H2O(5mL)中的溶液添加至NBS(1.0g，5.73mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中。将悬浮液在室温搅拌15分钟且以逐滴方式添加4C
(700mg，1.91mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液。反应在室温搅拌10小时。将溶液冷却至0℃且
分批添加NaBH4(508.46mg，13.37mmol)。观察到大量气体放出且将反应搅拌过夜，逐渐温热
至室温。该反应用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭且用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机萃取物，
用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱在硅胶上纯化
(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)以得到化合物5(350mg，48％)，其为灰色固体。

[1292] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.41-4.40(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.00-3.90(m，1H)，3.62-3.60(m，1H)，3.45-3.42(m，1H)，3.40-3.38(m，1H)，2.56-2.53(m，1H)，2.25-2.21(m，
1H)，2.10-2.00(m，2H)，1.89-1.70(m，4H)，1.54-1.19(m，8H)，1.18-1.15(m，7H)，1.12-1.10
(m，1H)，1.05-0.98(m，4H)，0.83-0.79(m，1H)。

[1293] 步骤4：向化合物122(350mg，0.92mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加Ac2O(93.6mg，0.92mmol)和DMAP(22.5mg，0.18mmol)。然后添加Et3N(196.2mg，1.94mmol)。将混
合物在室温搅拌3小时。混合物用水处理且用CH2Cl2(2x50mL)萃取，且有机层用盐水(100mL)
洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩以得到粗4D(147mg，38％)，将其用于下一步而不用纯化。

[1294] 步骤5：向4D(110mg，0.26mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加PCC(112mg，0.52mmol)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物过滤，且将滤液浓缩以得到粗产物，其通
过快速柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)以得到4E(88mg，81％)，其为灰色固体。

[1295] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.92-4.90(m，1H)，4.56-4.52(m，1H)，3.67-3.63(m，1H)，3.45-3.40(m，2H)，2.78-2.75(m，1H)，2.64-2.61(m，2H)，2.46-2.42(m，1H)，2.26-2.19(m，
1H)，2.05(s，3H)，1.91-1.70(m，5H)，1.51-1.20(m，6H)，1.18-1.15(m，6H)，1.104-1.00(m，
1H)，0.90-0.80(m，2H)，0.68(s，3H)。

[1296] 步骤6：向4E(88mg，0.21mmol)在MeOH(2mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(40mg，1.68mmol)。将混合物在50℃搅拌4小时。去除溶剂，且残余物用水处理，然后用EtOAc
(2x30mL)萃取。有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后蒸发以得到粗产物，其通
过快速柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)以得到化合物123(28mg，34％)，其
为灰色固体。

[1297] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ4.57-4.52(m，1H)，3.91-3.90(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.39-3.34(m，2H)，2.74-2.69(m，1H)，2.66-2.61(m，2H)，2.45-2.42(m，1H)，1.90-1.77(m，
5H)，1.41-1.36(m，1H)，1.33-1.20(m，6H)，1.18-1.15(m，8H)，1.33-1.20(m，3H)，0.90-0.81
(m，1H)，0.68(s，3H)。

[1298] 实施例106.合成化合物124和125.

[1299]

[1300] 5A的合成描述于WO 2015/010054。

[1301] 步骤1：向混合物5A(0.6g，2mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(0.8g，5.7mmol)。然后将混合物在20℃搅拌2小时。然后向混合物添加NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯
萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到混合物5B(0.9g，粗物质)，其为淡黄色油
状物。

[1302] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.10-8.00(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，5.09-5.00(m，1H)，2.49-2.39(m，1H)，2.20-1.45(m，14H)，1.40-0.75(m，15H)。

[1303] 向混合物5B(0.9g，粗物质)在THF(4mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加CeCl3.7H2O(0.87g，2.2mmol)。将混合物在0℃搅拌15分钟。然后在0℃分批添加NaBH4(90mg，2.4mmol)，
通过TLC监测。然后向混合物添加NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用Na2SO4
干燥，真空浓缩，通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1至5:1)以得到混合物
5C(0.6g，73％，2步)，其为灰色固体。

[1304] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.00(m，2H)，7.58-7.52(m，1H)，7.49-7.41(m，2H)，5.08-4.98(m，1H)，3.64(t，J＝8.6Hz，1H)，2.20-0.65(m，31H)。

[1305] 步骤2：向NaH(120mg，60％，3mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加混合物5D(0.6g，1.5mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后添加MeI(850mg，6mmol)，
然后将混合物在40℃搅拌5小时。然后将混合物倒入NH4Cl水溶液中，用乙酸乙酯萃取。分离
有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩，通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝40:1)。
然后将混合物进行SFC以得到5D(350mg)和5E(100mg，总产率：72％)，其为灰色固体。

[1306] 1H NMR(5D)：(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.08(m，2H)，7.63-7.55(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，5.08-5.00(m，1H)，3.37(s，3H)，3.24(t，J＝8.4Hz，1H)，2.20-1.40(m，13H)，1.37-0.70(m，17H)。

[1307] 1H NMR(5E)：(400MHz，CDCl3)δ8.20-8.08(m，2H)，7.61-7.53(m，1H)，7.51-7.42(m，2H)，5.10-5.04(m，1H)，3.36(s，3H)，3.24(t，J＝8.4Hz，1H)，2.08-1.15(m，16H)，1.07-0.70(m，14H)。

[1308] 步骤3a：向5D(150mg，0.35mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加MeOH(2mL)和LiOH.H2O(0.3g，7mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在30℃搅拌2天。将混合物用乙酸乙
酯萃取。有机层用Na2SO4干燥，通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)以得到化合物
124(61mg，55％)，其为灰色固体。

[1309] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.80-3.75(m，1H)，3.34(s，3H)，3.21(t，J＝8.4Hz，1H)，2.05-1.09(m，19H)，0.95-0.83(m，8H)，0.77-0.67(m，4H)。

[1310] 步骤3b：向5E(300mg，0.7mmol)在THF(4mL)中的溶液中添加MeOH(2mL)和LiOH.H2O(0.3g，7mmol)在水(1mL)中的溶液。将混合物在30℃搅拌2天。将混合物用乙酸乙酯萃取。有
机层用Na2SO4干燥，通过柱色谱法在硅胶上纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)以得到化合物
125(189mg，86％)，其为固体。

[1311] 1H NMR(ST-400-135)：(400MHz，CDCl3)δ3.75-3.65(m，1H)，3.34(s，3H)，3.21(t，J＝8.4Hz，1H)，2.05-1.84(m，3H)，1.75-1.08(m，16H)，1.05-0.82(m，8H)，0.76-0.64(m，4H)。

[1312] 实施例107.合成化合物126.

[1313]

[1314] 6A的合成描述于WO 2015/010054。

[1315] 步骤1：向6A(0.3g，0.9mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加咪唑(0.18g，2.7mmol)和TBSCl(0.27g，1.8mmol)。将混合物在25℃搅拌16小时。向该混合物添加水，用石油醚/乙酸
乙酯(8:1)萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到6B(0.4g，定量)，其为油状物。

[1316] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.78-3.68(m，2H)，3.23(s，3H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.06-1.88(m，4H)，1.70-0.70(m，32H)，0.13(s，6H)。

[1317] 步骤2：在0℃向6B(0.4g，0.9mmol)在四氢呋喃(2mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加NaBH4(0.08g，2mmol)。将混合物在0℃搅拌5分钟。然后添加NH4Cl(aq.)。将混合物用乙酸乙
酯萃取。将合并的有机层分离，用Na2SO4干燥，真空浓缩以得到6C(0.5g，粗产物)，其为灰色
固体。

[1318] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.75-3.55(m，2H)，3.22(s，3H)，2.30-2.25(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.70-1.55(m，6H)，1.50-1.08(m，9H)，0.98-0.85(m，22H)，0.11(s，6H)。

[1319] 步骤3：在15℃向6C(0.5g，1.1mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加NaH(0.2g，60％，5mmol)。将混合物在25℃搅拌30分钟。然后向混合物添加MeI(1.4g，10mmol)。将混合
物在25℃搅拌16小时。然后向混合物添加NH4Cl(aq.)，用乙酸乙酯萃取。然后分离有机层，
用无水硫酸钠干燥，真空浓缩以得到6D(0.5g，粗物质)，其为灰色固体。

[1320] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.75-3.62(m，2H)，3.35(s，3H)，3.25-3.15(m，4H)，2.40-2.30(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)，1.70-1.60(m，3H)，1.50-0.75(m，32H)，0.14(s，6H)。

[1321] 步骤4：向6D(0.5g，1.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加CF3COOH(0.5mL)。将混合物在25℃搅拌3小时。然后向混合物添加NaHCO3(aq.)。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，
真空浓缩，通过柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝8:1)以得到化合物125(119mg，37％，经3
步)，其为灰色固体。

[1322] 1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ3.83-3.75(m，1H)，3.70-3.63(m，1H)，3.36(s，3H)，3.25(s，3H)，3.20(t，J＝8Hz，1H)，2.42-2.30(m，1H)，2.05-1.95(m，1H)，1.85-1.72(m，3H)，
1.65-1.10(m，12H)，1.05-0.90(m，11H)，0.83-0.75(m，1H)。

[1323] 实施例108.合成化合物127.

[1324]

[1325] 步骤1：向7A(50g，146mmol)和Pd/C(2.5g，10％钯碳，50％水，湿的)在THF(500mL)中的溶液中添加浓氢溴酸(1.0mL，48％在水中)。将反应在15psi氢气下在25℃氢化16h。将
反应平行进行4次。将反应混合物通过硅藻土垫过滤且用THF(1Lx3)和DCM(1Lx3)洗涤。将滤
液真空浓缩以得到7B(196g，粗物质)。

[1326] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64-2.53(m，1H)，2.52-2.41(m，1H)，2.30-2.03(m，6H)，2.01-1.91(m，1H)，1.90-1.69(m，3H)，1.68-1.48(m，5H)，1.47-1.29(m，4H)，1.28-1.13(m，
2H)，0.68(s，3H)。

[1327] 步骤2：在0℃向2,6-二-叔丁基-4-甲酚(240g，1.08mol)在甲苯(150mL)中的溶液中滴加AlMe3(270mL，540mmol，2M在甲苯中)。将混合物在25℃搅拌1h。在-70℃将7B(50g，
182mmol)在甲苯(200mL)中的溶液滴加至该溶液。在-70℃搅拌1h后，在-70℃滴加MeMgBr
(63.6ml，190mmol，3M在乙醚中)。所得溶液在-70℃搅拌1小时。在-70℃将反应通过饱和
NH4Cl水溶液(200mL)淬灭。在25℃搅拌0.5h后，所得混合物通过硅藻土垫过滤且该垫用
EtOAc(500mL)洗涤。将合并的有机层分离，用盐水(500mLx2)洗涤且真空浓缩。粗产物通过
硅胶柱纯化，用PE/EtOAc＝50/1至3/1洗脱以得到7C(25g，47％)，其为灰色固体。

[1328] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47-2.40(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.96-1.75(m，6H)，1.71-1.61(m，1H)，1.54-1.32(m，7H)，1.30-1.02(m，11H)，0.86(s，3H)。

[1329] 步骤3：在15℃向7C(0.1g，0.34mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加MeLi(4.29mL，1.6M)。将混合物在15℃搅拌16h且在50℃搅拌1h且用NH4Cl(5mL，sat.)淬灭。将混合物用
EtOAc(20mL)萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶
柱纯化(PE/EtOAc＝4/1至3/1)以得到粗化合物126(80mg)，其为灰色固体。在50℃将粗产物
溶于MeCN(10mL)。添加水(3mL)。将混合物真空在15℃浓缩至5mL且形成灰色固体。将混合物
过滤。固体用MeCN/水(5mL，1:1)洗涤，真空干燥以得到化合物126(49mg，产率：47％)，其为
灰色固体。

[1330] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90-1.60(m，7H)，1.57-1.38(m，8H)，1.37-1.18(m，13H)，1.17-0.99(m，3H)，0.85(s，3H)。

[1331] LCMS Rt＝0.818分钟，以2.0分钟色谱层析，30-90AB，纯度100％，MS ESI C20H31的计算值[M+H-2H2O]+271，实测值271.

[1332] 表2.TBPS数据

[1333]

[1334]

[1335]

[1336]

[1337]

[1338]

[1339]

[1340]

[1341]

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[1343]

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[1345]

[1346]

[1347]

[1348]

[1349]

[1350] 对于表2：TBPS：“A”表示IC50<10nM，“B”表示IC50 10至<50nM，“C”表示IC50 50nM至<100nM，“D”表示IC50 100nM至<500nM，且“E”表示IC50大于或等于500nM。

[1351] 等价物和范围

[1352] 在权利要求项中，除非指明表示相反意思或由上下文可明显得出，否则如“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可指一个或多于一个。除非指明表示相反意思或由上下文可
明显得出，如果组成员的一个、多于一个或所有成员都存在于、用于或与给定产品或方法相
关，则在一组的一个或多个成员之间包括“或者”的权利要求或描述被认为是满意的。本发
明包括这样的实施方案，其中一组中恰好一个成员存在于、用于或与给定的产品或方法相
关。本发明包括这样的实施方案，其中一组中超过一个成员或所有成员都存在于、用于或与
给定的产品或方法相关。

[1353] 此外，本发明涵盖所有变化、组合和排列，其中一个或多个所列权利要求中的一个或多个限制、元素、条款和说明术语被引入另一权利要求中。例如，任何独立于其它权利要
求的权利要求可被修改为包括在引用了相同的基础权利要求的任何其它权利要求中的一
个或多个限制。当元素根据所列形式呈现时，例如以马库什形式，该元素的每个亚组也被公
开，并且可从该组中去除任何元素。应理解，一般来说，当本发明或本发明的方面被指出包
含具体的元素和/或特征时，本发明或本发明方面的具体实施方案由这些元素和/或特征组
成，或基本上由它们组成。为了简洁的目的，这里没有用同样语言具体描述这些实施方案。
还应注意术语“包含”和“含有”旨在为开放式的，并允许包括其它元素或步骤。当给出范围
时，包括端点。此外，除非另外提及或从上下文以及本领域技术人员的理解中显而易见，否
则以范围表达的数值在本发明的不同实施方案中可假定任何在所述范围内的具体数值或
亚范围，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文中明确表示相反意思。

[1354] 本申请参考各种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有均通过引用合并于此。如果在所引用的文献与本说明书之间存在矛盾，应以本说明书为准。此
外，可明确从任何一个或多个权利要求中排除任何落入现有技术范围内的本发明的具体实
施方案。由于该实施方案被认为对本领域技术人员已知，即使此处没有明确表示被排除，它
们也可被排除出去。本发明的任何具体实施方案都可从任何权利要求中以任何理由被排
除，无论是否涉及现有技术的存在。

[1355] 通过使用仅仅常规的实验，本领域技术人员将认识到或能够确定此处所述的具体实施方案的多种变体。此处所述的本实施方案的范围并不旨在被限制为上述说明书，而是
应以所附权利要求为准。本领域技术人员能够理解，在不背离本发明的精神或范围的基础
上，可如以下权利要求所定义的对说明书进行各种改变和修改。

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