取代的哌啶化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
阅读：295发布：2020-06-16
专利汇可以提供取代的哌啶化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)的化合物：其中X为CR1或N；Y为CR2或N；Z为NH或O；R1为烷 氧 基、三唑基、唑基、异唑基、二唑基、或嘧啶基；R2为H、烷基、或卤素；R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、唑基、或嘧啶基；R4为烷基；R5为吡啶基；苯并唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基；其中所述吡啶基；苯并唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基；并且R6为H或烷基。还描述了制备式I的化合物的方法。本发明还涉及包含式I的化合物的药物组合物。使用本发明的化合物的方法也在本发明的范围之内。，下面是取代的哌啶化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途专利的具体信息内容。
1.一种式I的化合物：
或其对映体或非对映体；
或其药学上可接受的盐；
其中
X为CR1或N；
Y为CR2或N；
Z为NH、N-CH3、或O；
R1为H、烷氧基、三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
R2为H、烷基、或卤素；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、 唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
R4为烷基；
R5为吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；噻二唑基；或喹唑啉基；
其中所述吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；噻二唑基或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、和苯基；并且R6为H或烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为NH。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z为O。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R4为C1-3烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4为甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X为CR1，并且Y为CR2。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X为N，并且Y为CR2。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X为CR1，并且Y为N。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中X和Y各自为N。
10.根据权利要求1至6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中R1为烷氧基、三唑基、或嘧啶基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为烷氧基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为三唑基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为嘧啶基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述嘧啶基为卤素-嘧啶基。
15.根据权利要求1至6或权利要求8中任一项所述的化合物，其中R1为 唑基、异唑基、或 二唑基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中 二唑基为甲基- 二唑基。
17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为H。
18.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为卤素。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中卤素为F、Cl、或Br。
20.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2为烷基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中烷基为-CH3。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3为烷基、烷氧基、卤素、三唑基、唑基、或嘧啶基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为烷基。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中烷基为-CH3。
26.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为烷氧基。
27.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为卤素。
28.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为三唑基。
29.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为 唑基。
30.根据权利要求22所述的化合物，其中R3为嘧啶基。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
32.根据权利要求31所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
33.根据权利要求31所述的化合物，其中烷基为-CH3。
34.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的苯并 唑基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
36.根据权利要求34所述的化合物，其中烷基为-CH3。
37.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中烷基为-CH3。
40.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中烷基为-CH3。
43.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的喹喔啉基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中烷基为-CH3。
46.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的吡嗪基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中烷基为-CH3。
49.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R5为任选地被一个或两个取代基取代的喹唑啉基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中烷基为三卤素烷基。
51.根据权利要求49所述的化合物，其中烷基为-CH3。
52.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6为H。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中R6为烷基。
54.一种化合物，所述化合物选自
55.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
56.一种治疗患有或诊断为患有由食欲素受体活性介导的疾病、障碍或医学病症的受检者的方法，所述方法包括向所述受检者施用有效量的根据权利要求1至54中任一项所述的化合物。
57.根据权利要求56所述的方法，其中由食欲素受体活性介导的所述疾病、障碍或医学病症为睡眠-清醒周期障碍、失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠、继发于神经障碍的睡眠障碍、躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症、疼痛综合征、纤维肌痛、神经病理性疼痛、紧张症、帕金森氏病、妥瑞氏综合征、焦虑、妄想、痴呆、超重、肥胖、或与超重或肥胖相关的病症、胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、胆石、心绞痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎、高血压、心动过速、心律失常、狭心症、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食道逆流、情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷、或物质滥用。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述疾病、障碍、或医学病症为情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷、或物质滥用。
59.一种式IA的化合物：
或其对映体或非对映体；
或其药学上可接受的盐；
其中
环A为杂芳环；
Z为NH、N-CH3、或O；
R1为H、烷氧基、苯基、三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基，其中三唑基、唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
R2为H、烷基、或卤素；
R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、 唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
R4为烷基；
R5为吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；噻二唑基；或喹唑啉基；
其中所述吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、和苯基；并且R6为H或烷基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中环A为5-元杂芳环或吡嗪环。
61.根据权利要求59所述的化合物，所述化合物选自：
取代的哌啶化合物以及它们作为食欲素受体调节剂的用途
[0001] 相关申请的交叉引用
技术领域
背景技术
[0004] 食欲素/下丘脑分泌素信号传递由两种受体和两种肽激动剂所介导。肽(食欲素-A和食欲素-B)是相同基因(食欲素原)的裂解产物。在中枢神经系统中，产生食欲素原的神经元仅存在于穹隆周围核、下丘脑背侧以及下丘脑外侧(Peyron等人，1998，J.Neurosci.18:9996-10015)。这些区域内的食欲促进细胞投射至脑的许多区域，其朝向嘴侧延伸至嗅球，并且向尾部延伸至脊髓(Van den Pol，1999，J.Neurosci.19:3171-3182)。
[0005] 食欲素与称为食欲素-1和食欲素-2受体的两种高亲和性受体结合。食欲素-1和食欲素-2受体为G蛋白偶联的七次跨膜受体，彼此共享超过64％的胺基酸序列同一性。两种受体大致上均为刺激性的，其对食欲素引发的受体活化作用的共同细胞反应为细胞内的钙增加。物种直系同源基因之间的同源性高，并且没有已知的药理学差异。一般认为食欲素-A和-B对食欲素-2受体而言是相等的配体，但是据报导，对于食欲素-1受体而言，食欲素-B是比食欲素-A弱5-至100-倍的配体(Sakurai等人，1998，Cell92:573-585；
Ammoun等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.305:507-514)。
Ammoun等人，2003，J.Pharmacol.Exp.Ther.305:507-514)。
[0006] 脑的许多区域对食欲素-1或食欲素-2受体的表达具有相当的选择性(Marcus等人，2001，J.Comp Neurology 435，6-25；Trivedi等人，1998，FEBS Letters，438，71-75)。食欲素-1受体对边缘体系(终纹和杏仁核的床核)、扣带皮层以及蓝斑核内的去甲肾上腺素能神经元是相对选择性的。相反地，食欲素-2受体在结节乳头体核内的组胺神经元(其在促醒上起到关键性作用)、室旁核神经元以及臂旁外侧核内则几乎是唯一的食欲素受体。
而在其它脑区域中如中缝背丶腹侧被盖区或前额皮质，两种受体共同表达。
而在其它脑区域中如中缝背丶腹侧被盖区或前额皮质，两种受体共同表达。
[0007] 产生食欲素的细胞以及表达食欲素受体的细胞的广泛CNS分布，表明食欲素涉及许多生理功能，包括进食和代谢、清醒与睡眠的调节、交感神经活化以及压力反应(de Lecea，2012，Progress in Brain Research，198，15-24；Kukkonen，2013，Am J.Physiol.Cell Physiol.，304，C2-C32)。食欲素在调节与食物摄取以及物质滥用相关的激励与奖励方面也起到关键性的作用(Mahler等人，2012，Progress in Brain Research，198，79-121)。
[0008] 若干条证据指出，食欲素系统是醒觉的一种重要调节剂。侧脑室施用食欲素的啮齿类动物的清醒时间较长(Piper等人，2000，J.Neurosci.12:726-730。食欲素-介导的醒觉效应与食欲素神经元向结节乳头体核中组胺神经元的投射有关(Yamanaka等人，2002，Biochem.Biophys.Res.Comm.290:1237-1245)。食欲素原基因被剔除或者食欲促进神经元死亡的啮齿类动物表现出与嗜睡病相似的睡眠/清醒周期改变(Chemelli等人，1999，Cell 98:437-451；Hara等人，2001，Neuron 30:345-354)。具有嗜睡病的狗类模型显示其具有突变的或不具备功能的食欲素-2受体(Lin等人，1999，Cell 98:365-376)。通过在人类嗜睡病患者中观察到食欲素含量减少以及食欲促进神经元损耗，进一步临床证实食欲素信号传递是睡眠促进疗法的目标(Mignot等人，2001，Am.J.Hum.Genet.68:686-699；Minot & Thorsby，2001，New England J.Med.344:692)(Peyron 等 人，2000，Nature Med.6:991-997)。因此，睡眠-清醒周期障碍很可能是食欲素-2受体调节剂活性的目标。
可由激动剂或其它调升食欲素-2受体介导历程的调节剂所治疗的睡眠-清醒障碍的例子包括嗜睡病、时差反应(嗜眠)以及继发于神经障碍诸如抑郁症的睡眠障碍。可由拮抗剂或其它调降食欲素-2受体介导历程的调节剂所治疗的障碍的例子包括失眠症、不宁腿综合征、时差反应(难眠)以及继发于神经障碍诸如躁狂症、精神分裂症、疼痛综合征等的睡眠障碍。
可由激动剂或其它调升食欲素-2受体介导历程的调节剂所治疗的睡眠-清醒障碍的例子包括嗜睡病、时差反应(嗜眠)以及继发于神经障碍诸如抑郁症的睡眠障碍。可由拮抗剂或其它调降食欲素-2受体介导历程的调节剂所治疗的障碍的例子包括失眠症、不宁腿综合征、时差反应(难眠)以及继发于神经障碍诸如躁狂症、精神分裂症、疼痛综合征等的睡眠障碍。
[0009] 越来越多证据显示，食欲素信息传递在有关药物依赖的奖励路径中有明显的关连(Mahler等人，2012，Progress in Brain Research，198，79-121)。食欲促进神经元发出投射到腹侧被盖区以及涉及奖励处理的其它脑区域。食欲素配体介导奖励行为，并且在成瘾的各临床前模型中以具有选择性的食欲素-1受体拮抗剂来拮抗这些影响，显示这些作用是通过食欲素-1受体介导的。具体地，除了减弱吗啡戒断症状(Sharf等人，2008，Biol Psychiatry，64，175-183)和尼古丁自我管理(Hollander等人，2008，Proc Natl Acad Sci U S A.，105，19480-19485)以外，具有选择性的食欲素-1拮抗剂还减弱吗啡调节的场域偏爱与复瘾(Harris等人，2005，Nature，437，556-5599；Narita等人，2006，J Neurosci.，26，398-405；Harris等人，2007，Behav Brain Res，183，43-51)，压力引发的可卡因复瘾、可卡因引发的行为与突触可塑性(Borgland等人，2006,Neuron，49，589-601)，以及乙醇的摄取和暗示与压力引发的复瘾(Lawrence等人，2006，Br J Pharmacol，148，752-759)。另一项最近的研究也提出食欲素-2受体的作用(Shoblock等人，2011，Psychopharmacology，215，
191-203)。
191-203)。
[0010] 食欲素在更复杂情绪行为中的作用也逐渐浮现(Johnson等人，2012，Progress in Brain Research，198，133-161)。在具有恐慌和创伤后压力障碍的患者身上已注意到食欲素含量改变(Johnson等人，2010，Nature Medicine，16，111-115；Fortuyn 等 人，2010，General Hospital Psychiatry，32，49-56；Strawn 等 人，2010，Psychoneuroendocrinology，35，1001-1007)。乳酸灌注或急性高碳酸血症导致人恐慌，并且被用作惊恐障碍的动物模型，活化穹窿周围下丘脑中的食欲素神经元。这种活化与在社会互动能力试验或旷场试验中的焦虑有关。以siRNA或选择性食欲素-1受体拮抗剂阻断食欲素信息传递，减弱对乳酸的类惊恐障碍反应(Johnson等人，2010，Nature Medicine，16，
111-115；Johnson等人，2012，Neuropsychopharmacology，37，1911，1922)。
111-115；Johnson等人，2012，Neuropsychopharmacology，37，1911，1922)。
[0011] 脑脊髓液(CSF)的食欲素含量在有抑郁症或自杀倾向的患者身上较低，并且食欲素含量与疾病的严重程度反向关联(Brundin等人，2007，European Neuropsychopharmacology，17，573-579；Salomon 等 人，2003，Biol Psychiatry，54，
96-104)。据报导，在小鼠强迫游泳试验中，杏仁核中的食欲素-1受体mRNA与忧郁行为之间呈正向关联(Arendt，2013，Behavioral Neuroscience，127，86-94)。
96-104)。据报导，在小鼠强迫游泳试验中，杏仁核中的食欲素-1受体mRNA与忧郁行为之间呈正向关联(Arendt，2013，Behavioral Neuroscience，127，86-94)。
[0012] 食欲素系统也与脑部多巴胺系统相互作用。小鼠脑室内注射食欲素，提升运动活性、理毛行为和重复行为；这些行为效果可通过施用D2多巴胺受体拮抗剂而逆转(Nakamura等人，2000，Brain Res.873:181-187)。因此，食欲素受体调控剂可用于治疗多种神经障碍；例如以激动剂或调升剂治疗紧张症，以拮抗剂或调降剂治疗帕金森氏病、妥瑞氏综合征、焦虑、妄想和痴呆。
[0013] 在肠道神经系统的肌间神经丛和粘膜下神经丛均发现食欲素以及它们的受体，其中食欲素已显示体外增加运动性(Kirchgessner & Liu，1999，Neuron 24:941-951)并且体外刺激胃酸的分泌(Takahashi等人，1999，Biochem.Biophys.Res.Comm.254:623-627)。食欲素对肠管的影响可经由迷走神经投射所致(van den Pol，1999，见前文)，因为迷走神经切断术或阿托平阻碍脑室内注射食欲素对胃酸分泌的影响(Takahashi等人，1999，见前文)。因此，食欲素受体拮抗剂或其它食欲素受体介导系统的调降剂是对于溃疡、肠易激综合征、腹泻和胃食道逆流有潜力的治疗方法。
[0014] 食欲素介导的食欲和代谢的调节也可能影响体重。食欲素对代谢和食欲的某些影响可能在肠管中被介导，其中如前所述，食欲素改变了胃部运动和胃酸分泌。因此，食欲素拮抗剂可能可用于治疗超重或肥胖，以及与超重或肥胖相关的病症，诸如胰岛素抗性/II型糖尿病、高血脂症、胆石、心绞痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张以及骨关节炎。相反地，食欲素激动剂可能可用于治疗体重过轻和相关病症，诸如低血压、心动过缓、停经和相关不孕症，以及饮食障碍诸如厌食症和暴食症。
[0015] 脑室内施用食欲素已显示在自由活动(清醒)的动物中增加平均动脉血压 和 心 率 (Samson 等 人，1999，Brain Res.831:248-253；Shirasaka 等 人，1999，Am.J.Physiol.277:R1780-R1785)，并且在氨基甲酸酯麻醉的动物中(Chen等人，2000，Am.J.Physiol.278:R692-R697)具有类似的结果。因此，食欲素受体激动剂可为治疗低血压、心动过缓和相关心力衰竭的候选药物，而食欲素受体拮抗剂可用于治疗高血压、心动过速和其它心律失常、心绞痛和急性心力衰竭。
[0016] 从上述讨论可以看出，食欲素受体调节剂的鉴定非常有利于开发治疗剂，用以治疗通过这些受体系统介导的各种障碍。
发明内容
[0017] 本发明涉及式(I)的化合物
[0018]
[0019] 其中X为CR1或N；Y为CR2或N；Z为NH、N-CH3、或O；R1为H、烷氧基、三唑基、唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，该取代基选自卤素和烷基；R2为H、烷基、或卤素；R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、 唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，该取代基选自卤素和烷基；R4为烷基；R5为吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；噻二唑基；或喹唑啉基；其中吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；噻二唑基、喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤素、和苯基；并且R6为H或烷基。还描述了式I的化合物的对映体和非对映体、以及药学上可接受的盐。
[0021] 图1描述了本发明的一个实施例(实例108)的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
具体实施方式
[0022] 通过参考以下描述，包括以下术语表和结论性实例，可更完全地理解本发明。
[0023] 术语“烷基”是指链中具有1至12个碳原子的直链或支链烷基基团。在一些实施例中，烷基基团为C1-C6烷基基团。在一些实施例中，烷基基团为C1-C4烷基基团。烷基基团的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域的普通技能和本文提供的教导内容会被认为与前述例子中任一项等同的基团。本发明的烷基基团可被例如卤素原子取代。一个示例性取代基为氟。本发明的优选的取代的烷基基团包括三卤代烷基基团诸如三氟甲基基团。
[0024] 本发明的烷基基团还可指“环烷基”部分。环烷基是指具有3至7个碳原子的单环非芳族烃基团。环烷基基团的例子包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基等。
[0025] 术语“烷氧基”包括以末端氧将烷基基团连接至分子的其余部分的直链或支链烷基基团。在一些实施例中，烷氧基基团为C1-C6烷氧基基团。在一些实施例中，烷氧基基团为C1-C4烷氧基基团。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。
[0026] 术语“苯并 唑基”表示以下部分：
[0027]
[0028] 苯并 唑基部分可通过2-、4-、5-、6-或7-位碳原子中的任一个连接。
[0029] 术语“卤素”表示氯、氟、溴、或碘。术语“卤素”表示氯、氟、溴、或碘。
[0030] 术语“异 唑基”表示以下部分：
[0031]
[0032] 异 唑基部分可通过3-、4-、或5-位碳原子中的任一个连接。本发明的异 唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团取代，例如一个或两个甲基基团。
[0033] 术语“ 唑基”表示以下部分：
[0034]
[0035] 唑基部分可通过碳原子中的任一个连接。
[0036] 术语“ 二唑基”表示1,2,3- 二唑、1,2,4- 二唑、1,2,5- 二唑、或1,3,4-二唑部分：
[0037]
[0038] 二唑基部分可通过碳或氮原子中的任一个连接。在本发明范围内，“ 二唑基”基团可被烷基基团取代，优选被甲基基团取代。
[0039] 术语“苯基”表示以下部分：
[0040] 并且可被例如烷基或卤素基团取代。
[0041] 术语“吡啶基”表示以下部分：
[0042]
[0043] 吡啶基部分可通过2-、3-、4-、5-、或6-位碳原子中的任一个连接，并且可被例如烷基或卤素基团如甲基或三氟甲基或氟取代。
[0044] 术语“嘧啶基”表示以下部分：
[0045]
[0046] 嘧啶基部分可通过2-、4-、5-、或6-位碳原子中的任一个连接。在本发明范围内，本发明的“嘧啶基”基团可被卤素例如氟取代。
[0047] 术语“吡嗪基”表示以下部分：
[0048]
[0049] 吡嗪基部分可通过2-、3-、5-、或6-位碳原子中的任一个连接，并且可被例如烷基或卤素基团例如甲基或三氟甲基或氟取代。
[0050] 术语“哒嗪基”表示以下部分：
[0051]
[0052] 哒嗪基部分可通过3-、4-、5-、或6-位碳原子中的任一个连接，并且可被例如烷基或卤素基团例如甲基或三氟甲基或氟取代。
[0053] 术语“吡唑基”表示以下部分：
[0054]
[0055] 吡唑基部分可通过1-、2-、3-、4-、或5-位碳原子中的任一个连接。本发明的吡唑基基团可任选地被例如一个或两个烷基基团例如一个或两个甲基基团取代。
[0056] 术语“喹喔啉基”表示以下部分：
[0057]
[0058] 喹喔啉基部分可通过2-、3-、5-、6-、7-、或8-位碳原子中的任一个连接，并且可被例如烷基或卤素基团例如甲基或三氟甲基或氟取代。
[0059] 术语“喹唑啉基”表示以下部分：
[0060]
[0061] 喹喔啉基部分可通过2-、4-、5-、6-、7-、或8-位碳原子中的任一个连接，并且可被例如烷基或卤素基团例如甲基或三氟甲基或氟取代。
[0062] 术语“三唑基”表示1,2,3-三唑或1,2,4-三唑部分：
[0063]
[0064] 三唑基部分可通过它们的原子中的任一个连接。
[0065] 术语“噻二唑基”表示1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,2,5-噻二唑、或1,3,4-噻二唑部分：
[0066]
[0067] 噻二唑基部分可通过碳或氮原子中的任一个连接。在本发明范围内，“噻二唑基”基团可被烷基基团取代，优选地被甲基基团取代。
[0068] “药学上可接受的”是指由美国联邦或州政府的主管机构或美国以外其它国家的对应机构所批准或可批准的，或列于美国药典或其它公认药典中可用于动物(尤其是人)的那些。
[0069] “药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的盐，所述盐是药学上可接受的，并且具有母体化合物所期望的药物活性。具体地，此类盐是无毒的，并且可为无机酸或有机酸加成盐和碱加成盐。具体地，此类盐包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子置换时所形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或所述酸性质子与有机碱配位所形成的盐，所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。仅以举例的方式，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述化合物包含碱性官能团时，包括无毒有机或无机酸的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
[0070] “药学上可接受的媒介物”是指与本发明化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或载剂。“药学上可接受的赋形剂”是指无毒的生物学上耐受性的或换句话讲在生物学上适于施用于受检者的物质，诸如惰性物质，其被添加到药物组合物中，或以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并与其相容。赋形剂的例子包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类以及多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0071] “受检者”包括人。术语“人”、“患者”和“受检者”在本文中可互换使用。
[0072] 在一个实施例中，任何疾病或病症的“医治”或“治疗”是指改善疾病或病症(即阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施例中，“医治”或“治疗”是指改善至少一种身体参数，其可能是受检者无法辨别的。在另一个实施例中，“医治”或“治疗”是指调节身体上(例如稳定可辨别的症状)、生理上(例如稳定身体参数)或者两者兼有的疾病或病症。在另一个实施例中，“医治”或“治疗”是指延缓疾病或病症的发作。
[0073] 在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、障碍或病症的受检者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法探知，该方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，诸如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受检者之前进行和现在进行的疗法，受检者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为约0.001至约200mg化合物/kg受检者体重/天的范围，优选约0.05至100mg/kg/天的范围，或者约1至35mg/kg/天的范围，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05g/天至约7g/天，或约0.2g/天至约2.5g/天。
[0074] “本发明的化合物”和等同表述旨在涵盖如本文所述的式(I)的化合物，在上下文允许情况下，此表述包括药学上可接受的盐和溶剂化物如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否声明，在上下文允许情况下，旨在涵盖它们的盐和溶剂化物。
[0075] 如本文所用，术语“同位素变体”是指在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的“同位素变体”可被放射性标记，即包含一2 13 15
种或多种非放射性同位素，诸如例如氘(H或D)、碳-13( C)、氮-15( N)等。应当理解，在
2
发生此类同位素取代的化合物中，以下原子若存在时可发生改变，使得例如任何氢可为 H/
13 15
D，任何碳可为 C，或任何氮可为 N，并且在本领域技术范围内可测定此类原子的存在和位置。同样地，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备，例如在所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中。本发明的放射性标记的化合物可用于诊断方法
3 14
中，诸如单光子发射计算机断层显像(SPECT)。放射性同位素氚即 H和碳-14即 C因它们容易掺入并且具有现成的检测方法而是尤其可用的。此外，可制备被正电子发射同位素
11 18 15 13
(诸如 C、F、O和 N)取代的化合物，并且所述化合物可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体的占有性。
种或多种非放射性同位素，诸如例如氘(H或D)、碳-13( C)、氮-15( N)等。应当理解，在
2
发生此类同位素取代的化合物中，以下原子若存在时可发生改变，使得例如任何氢可为 H/
13 15
D，任何碳可为 C，或任何氮可为 N，并且在本领域技术范围内可测定此类原子的存在和位置。同样地，本发明可包括具有放射性同位素的同位素变体的制备，例如在所得化合物可用于药物和/或底物组织分布研究的情形中。本发明的放射性标记的化合物可用于诊断方法
3 14
中，诸如单光子发射计算机断层显像(SPECT)。放射性同位素氚即 H和碳-14即 C因它们容易掺入并且具有现成的检测方法而是尤其可用的。此外，可制备被正电子发射同位素
11 18 15 13
(诸如 C、F、O和 N)取代的化合物，并且所述化合物可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体的占有性。
[0076] 本发明的化合物的所有放射性或非放射性同位素变体均旨在涵盖于本发明的范围之内。
[0077] 还应当理解，具有相同分子式，但是在它们原子键合本质或顺序上或在它们原子空间排列上不同的化合物称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”。
[0078] 彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如其键合到四个不同基团，可能有一对对映体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物称为“外消旋的混合物”。
[0079] “互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式，并且氢原子和电子的位置发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子与原子(通常为H)的移动而处于平衡。例如，烯醇与酮是互变异构体，因为它们迅速地通过用酸或碱处理而相互转换。互变异构现象的另一个例子为苯基硝基甲烷的酸和硝基形式，其同样通过用酸或碱处理而形成。
[0080] 互变异构形式可能与获得感兴趣的化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
[0081] 本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；此类化合物可因而作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物而制备。
[0082] 除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
[0083] 本发明涉及式(I)的化合物
[0084]
[0085] 其中
[0086] X为CR1或N；
[0087] Y为CR2或N；
[0088] Z为NH、N-CH3或O；
[0089] R1为H、烷氧基、三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基，其中三唑基、唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
[0090] R2为H、烷基、或卤素；
[0091] R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、 唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
[0092] R4为烷基；
[0093] R5为吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；噻二唑基；或喹唑啉基；
[0094] 其中所述吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基；并且[0095] R6为H或烷基。
[0096] 在一个方面，本发明涉及式I的化合物：
[0097]
[0098] 其中
[0099] X为CR1或N；
[0100] Y为CR2或N；
[0101] Z为NH或O；
[0102] R1为烷氧基、三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基；
[0103] R2为H、烷基、或卤素；
[0104] R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、 唑基、或嘧啶基；
[0105] R4为烷基；
[0106] R5为吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基；
[0107] 其中所述吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基；并且[0108] R6为H或烷基。
[0109] 式I的化合物的对映体和非对映体也在本发明的范围之内。式I的化合物的药学上可接受的盐以及式I的化合物的对映体和非对映体的药学上可接受的盐也在本发明的范围之内。式I的化合物的同位素变体如氘代的式I的化合物也在本发明的范围之内。
[0110] 在本发明的优选的实施例中，Z为NH。在本发明的其它优选的实施例中，Z为O。在一些实施例中，Z为N-CH3。
[0111] 优选地，在本发明化合物中，R4为包含1至6个碳原子的烷基基团(C1-6烷基)。优选的R4烷基基团的例子包括甲基、乙基、和丙基。在本发明的示例性实施例中，R4为甲基。
[0112] 在本发明的一些实施例中，X为CR1，并且Y为CR2。
[0113] 在本发明的其它实施例中，X为N，并且Y为CR2。
[0114] 在其它实施例中，X为CR1，并且Y为N。
[0115] 在其它实施例中，X和Y各自为N。
[0116] 在其中X为CR1的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为CR1并且Y为N的那些实施例中，R1为烷氧基，优选地为甲氧基、乙氧基、或丙氧基。
[0117] 在其中X为CR1的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为CR1并且Y为N的那些实施例中，R1为三唑基，优选地为1,2,3-三唑基。在优选的实施例中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施例中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的三唑基，所述取代基选自卤素和烷基。
[0118] 在其中X为CR1的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为CR1并且Y为N的那些实施例，R1为 唑基，其可通过任何可用的原子连接，优选通过2-位碳连接。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的 唑基，所述取代基选自卤素和烷基。
[0119] 在其中X为CR1的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为CR1并且Y为N的那些实施例，R1为可通过任何可用的原子连接的异 唑基。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的异 唑基，所述取代基选自卤素和烷基。
[0120] 在其中X为CR1的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为CR1并且Y为N的那些实施例，R1为 二唑基，优选通过5-位碳连接的1,2,4- 二唑基，然而通过任何可用的碳连接的任何 二唑基在本发明的范围之内。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的 二唑基，所述取代基选自卤素和烷基。 二唑基基团可任选地被C1-6烷基例如甲基取代。在示例性实施例中，取代的 二唑基部分为被甲基取代的1,2,4- 二唑基。
[0121] 在其中X为CR1的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为CR1并且Y为N的那些实施例，R1为可通过任何可用的原子连接的嘧啶基。在一些实施例中，R1为任选地被至多两个取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自卤素和烷基。所述嘧啶基可任选地被例如卤素诸如氟取代。优选地，所述嘧啶基部分通过2-位碳连接。
[0122] 在其中Y为CR2的本发明的优选实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为N并且Y为CR2的那些实施例，R2为H。
[0123] 在其中Y为CR2的本发明的一些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为N并且Y为CR2的那些实施例，R2为卤素，优选地F、Cl或Br，更优选为F。
[0124] 在其中Y为CR2的本发明的那些实施例中，例如其中X为CR1并且Y为CR2或者X为N并且Y为CR2的那些实施例，R2为烷基。优选地，所述烷基基团具有一至六个碳原子(C1-6烷基)。在示例性实施例中，R2为甲基。
[0125] 在本发明的一些实施例中，R3为H。在其它实施例中，R3为烷基，优选地甲基。在一些实施例中，所述烷基基团可被例如一个或多个卤素原子取代。一个示例性的取代的烷基基团为三氟甲基。
[0126] 在其它实施例中，R3为烷氧基，优选地甲氧基或乙氧基。在其它实施例中，R3为卤素，优选地F、Br或Cl，更优选地F和Br。
[0127] 在本发明的其它示例性实施例中，R3为三唑基，优选地1,2,3-三唑基。在一些实施例中，1,2,3-三唑基通过2-位氮原子连接。在其它实施例中，1,2,3-三唑基通过1-位氮原子连接。
[0128] 在本发明的其它实施例中，R3为可通过任何可用的原子连接的 唑基，优选通过2-位碳连接。
[0129] 在其它实施例中，R3为可通过任何可用的原子连接的嘧啶基。所述嘧啶基可任选地被例如卤素诸如氟取代。优选地，嘧啶基部分通过2-位碳连接。
[0130] 在本发明的一些实施例中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。吡啶基可通过2-、3-、或4-位碳原子中的任一个连接。在其中吡啶基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br、和Cl。
[0131] 在本发明的一些实施例中，R5为可通过任何可用的原子连接的并且可任选地被一个或两个取代基取代的苯并 唑基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。在其中苯并 唑基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br和Cl。
[0132] 在本发明的一些实施例中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的嘧啶基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。所述嘧啶基可通过2-、4-、或5-位碳原子中的任一个连接。在其中嘧啶基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br和Cl。
[0133] 在本发明的一些实施例中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的哒嗪基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。所述哒嗪基可通过3-或4-位碳原子中的任一个连接。在其中哒嗪基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br和Cl。
[0134] 在本发明的一些实施例中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的喹喔啉基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。所述喹喔啉基可通过2-、3-、5-、或6-位碳原子中的任一个连接。在其中喹喔啉基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br和Cl。
[0135] 在本发明的一些实施例中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的吡嗪基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。所述吡嗪基可通过2-或3-位碳原子中的任一个连接。在其中吡嗪基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br和Cl。
[0136] 在本发明的一些实施例中，R5为任选地被一个或两个取代基取代的喹唑啉基，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基。所述喹唑啉基可通过2-、4-、5-、6-、7-、或8-位碳原子中的任一个连接。在其中喹唑啉基被取代的那些实施例中，所述取代基独立地选自烷基例如甲基，取代的烷基例如三卤素烷基诸如三氟甲基，和卤素诸如F、Br和Cl。
[0137] 在本发明的优选的实施例中，R6为H。在本发明的其它实施例中，R6为烷基，优选地甲基。
[0138] 在式I的一些实施例中，R1为H并且R3如上文针对式I所定义，优选地，R3为三唑基、 唑基、吡啶基或嘧啶基。在式I的其它实施例中，R3为H并且R1如上文针对式I所定义，优选地，R1为三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、吡啶基、或嘧啶基。
[0139] 在式I的一些实施例中，所述基团 为吡啶基基团，优选地X为N，R3为环，所述环选自三唑基、 唑基、或嘧啶基；优选地三唑基，优选地位于位于邻位；R6为H或烷基，优选地甲基；Z为NH或O，优选地O；R5为杂芳基，优选吡啶基或吡嗪基。在此类实施例中的一些中，R3为相对于式I中的羰基基团位于邻位的环，并且R6相对于式I中的羰基基团位于邻位，间位或对位，优选地，R6位于邻近R3的间位。在一些其它此类实施例中，R3为相对于式I中的羰基基团位于邻位的环，并且R6相对于式I中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R6位于不邻近R3的间位。R3和R5可如上文所述任选地被取代。
[0140] 在式I的一些实施例中，基团 为吡啶基基团，优选地，Y为N，R3为H，R1为环，所述环选自三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基；优选地三唑基；R6为H或烷基，优选地甲基；Z为NH或O，优选地O；R5为杂芳基，优选地吡啶基或吡嗪基。在此类实施例中的一些中，R3为相对于式I中的羰基基团位于邻位的环，并且R6相对于式I中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R6位于邻近R1的间位。在一些其它此类实施例中，R1为相对于式I中的羰基基团位于邻位的环，并且R6相对于式I中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R6位于不邻近R1的间位。R1、R3和R5可如上文所述任选地被取代。
[0141] 在式I的一些实施例中，基团 为苯基基团，R1为H，R3为环，所述环选自三唑基、 唑基、或嘧啶基；优选地三唑基；R6为H或烷基，优选地甲基；Z为NH或O，优选地O；R5为杂芳基，优选地吡啶基或吡嗪基。在此类实施例中的一些中，R3为相对于式I中的羰基基团位于邻位的环，并且R6相对于式I中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R6位于邻近R3的间位。在一些其它的一些中实施例中，R3为相对于式I中的羰基基团位于邻位的环，并且R6相对于式I中的羰基基团位于邻位、间位或对位，优选地，R6位于不邻近R3的间位。R3和R5可如上文所述任选地被取代。
[0142] 在另一方面，本文提供了式IA的化合物：
[0143]
[0144] 其中
[0145] 环A为杂芳环；
[0146] Z为NH、N-CH3、或O；
[0147] R1为H、烷氧基、苯基、三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、异 唑基、 二唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
[0148] R2为H、烷基、或卤素；
[0149] R3为H、烷基、烷氧基、卤素、三唑基、 唑基、或嘧啶基，其中三唑基、 唑基、或嘧啶基任选地被至多两个取代基取代，所述取代基选自卤素和烷基；
[0150] R4为烷基；
[0151] R5为吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；噻二唑基；或喹唑啉基；
[0152] 其中所述吡啶基；苯并 唑基；嘧啶基；哒嗪基；喹喔啉基；吡嗪基；或喹唑啉基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、或苯基；并且[0153] R6为H或烷基。
[0154] 在式IA的一些实施例中，环A为5-元杂芳环。在式IA的其它实施例中，环A为吡嗪环。所有上述式I中关于变量R1、R2、R3、R4、R5、R6和Z的实施例也适用于式IA的化合物，并且是本文明确设想的。
[0155] 本发明涉及使用本文所述化合物来治疗诊断患有或患有由食欲素受体活性所介导的疾病、障碍或病症的受检者的方法。这些方法通过向受检者施用本发明的化合物而实现。在一些实施例中，本文所述化合物对食欲素-1受体活性具有选择性。在一些实施例中，本文所述化合物对食欲素-1受体活性比对食欲素-2受体活性更具选择性。
[0156] 由食欲素受体活性介导的疾病、障碍和病症包括睡眠-清醒周期障碍、失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠、继发于神经障碍的睡眠障碍、躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症、疼痛综合征、纤维肌痛、神经病理性疼痛、紧张症、帕金森氏病、妥瑞氏综合征、焦虑、妄想、痴呆、超重、肥胖、或与超重或肥胖相关的病症、胰岛素抗性、II型糖尿病、高血脂症、胆石、心绞痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张、骨关节炎、高血压、心动过速、心律失常、狭心症、急性心力衰竭、溃疡、肠易激综合征、腹泻、胃食道逆流、情绪障碍、创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷、或物质滥用。
[0157] 在一个方面，本发明的化合物尤其适于治疗情绪障碍。情绪障碍的非限制性例子包括与焦虑相关的情绪障碍、抑郁症、与恐慌相关的情绪障碍、与压力相关的情绪障碍等。在另一方面，本发明的化合物适于治疗创伤后应激障碍、惊恐障碍、注意力缺陷障碍、认知缺陷、或物质滥用(如吗啡滥用、可卡因滥用、酒精滥用等)。应当理解，某些障碍诸如例如抑郁症和/或精神分裂症和/或物质滥用和/或认知损伤也具有与其相关的焦虑和/或恐慌和/或压力的元素，并且治疗此类病症和/或病症的组合也属于本文所示的实施例的范围之内。在一些实施例中，有利的是，本发明的化合物治疗情绪障碍(如焦虑)，具有较弱的伴随镇静作用和/或较弱的对睡眠的影响(例如减弱的觉醒作用)。在一个实施例中，本发明的化合物尤其适于治疗焦虑性抑郁症。在另一个实施例中，本发明的化合物尤其适于治疗恐慌、精神分裂症和物质滥用。
[0158] 睡眠障碍包括但不限于：睡眠-觉醒转换障碍、失眠症、不宁腿综合征、时差反应、扰乱的睡眠以及继发于神经障碍(如躁狂症、抑郁症、躁郁症、精神分裂症)和疼痛综合征(如纤维肌痛、神经性疼痛)的睡眠障碍。
[0159] 代谢紊乱包括但不限于：超重或肥胖以及与超重或肥胖相关的病症，诸如胰岛素抵抗、II型糖尿病、高血脂、胆石、心绞痛、高血压、呼吸困难、心动过速、不孕症、睡眠呼吸中止症、背部和关节疼痛、静脉曲张和骨关节炎。
[0160] 神经障碍包括但不限于：帕金森氏病、阿兹海默症、妥瑞氏综合征、紧张症、焦虑、妄想和痴呆。
[0161] 在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的根据本发明的药剂施用于患有或经诊断患有此类疾病、障碍或病症的受检者。“治疗有效量”是指足以总体上在需要对指定疾病、障碍或病症进行此类治疗的患者中产生所期望治疗或预防有益效果的量或剂量。本发明的化合物的有效量或剂量可通过常规方法确定，该方法诸如建模、剂量递增研究或临床试验，以及通过考虑常规因素来确定，如施用或药物递送的方式或途径，化合物的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和病程，受检者之前进行和现在进行的疗法，受检者的健康状况和对药物的响应，以及主治医师的判断。剂量的例子为约0.001至约200mg化合物/kg受检者体重/天的范围，优选地约0.05至100mg/kg/天的范围，或者约1至35mg/kg/天的范围，以单一剂量单位或分开剂量单位的形式(例如BID、TID、QID)。对于70-kg的人，适宜剂量的示例性范围为约0.05至约7g/天，或约0.2至约2.5g/天。
[0162] 一旦患者的疾病、障碍或病症发生改善，可以将剂量调整为预防性或维持性的治疗。例如，施用的剂量或频次或者这两方面可根据症状而降低到能维持期望的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已减轻到适当的水平，可停止治疗。然而，患者可能因病征的任何复发而需要长期的间歇性治疗。
[0163] 另外，本发明的化合物可与另外的活性成分组合用于治疗上述病症。另外的活性成分可单独与本发明的化合物共同施用，或者与此类试剂一起包含在根据本发明的药物组合物中。在一个示例性的实施例中，另外的活性成分是那些已知或被发现能有效治疗食欲素活性介导的病症、病症或疾病的活性成分，诸如另一种食欲素调节剂或者对另一个与特定病症、障碍或疾病有关的目标有活性的化合物。所述组合可用于提高功效(例如通过在组合中包含可增强根据本发明所述的活性剂的效力或有效性的化合物)，降低一种或多种副作用，或者降低根据本发明所述的活性剂的所需剂量。
[0164] 本发明的化合物单独使用或者与一种或多种附加活性成分组合使用，以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含：(a)有效量的至少一种根据本发明所述的化合物；和(b)药学上可接受的赋形剂。
[0165] 包含一个或多个剂量单位的活性剂的药物组合物的递送形式，可用本领域技术人员已知的或者可利用的适宜药物赋形剂和配混技术进行制备。所述组合物在本发明方法中可通过适宜的递送途径施用，如通过口服途径、肠胃外途径、直肠途径、局部途径或眼部途径施用，或者通过吸入施用。
[0166] 制剂可为片剂、胶囊剂、囊剂、糖衣丸剂、散剂、颗粒剂、锭剂、重构用散剂、液体制剂或栓剂的形式。优选地，所述组合物配制成供静脉输注、局部施用或口服施用。
[0167] 对于口服施用，本发明的化合物可以片剂或胶囊剂的形式提供，或者作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物，可将化合物配制成能产生例如约0.05至约100mg/kg/天或者约0.05至约35mg/kg/天或者约0.1至约10mg/kg/天的剂量。例如，每天约5mg至5g的每日总剂量可由每天服药一次、两次、三次或四次来完成。
[0168] 口服片剂可包括与药学上可接受的赋形剂诸如惰性稀释剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂混合的根据本发明的化合物。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨醇等。示例性液态口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是合适的崩解剂。粘结剂可包括淀粉和明胶。润滑剂(当存在时)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯进行包衣，以延迟在胃肠道中的吸收，或者可用肠溶衣进行包衣。
[0169] 用于口服施用的胶囊剂包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将本发明化合物与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将本发明的化合物与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
[0170] 口服施用的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式，或者可冻干或作为干燥制品呈现，供临用前用水或其它适宜媒介物进行重构。此类液体组合物可任选地包含：药学上可接受赋形剂诸如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水媒介物，如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇、或水；防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸)、湿润剂诸如卵磷脂；以及矫味剂或着色剂(如果需要)。
[0171] 本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，组合物可配制成栓剂供直肠施用。对于胃肠外使用，包括静脉内途径、肌肉内途径、腹膜内途径或皮下途径，本发明的化合物可以无菌水溶液剂或混悬剂的形式提供，这些形式被缓冲至适当的pH和等渗性或者在胃肠外可接受的油中。合适的含水媒介物包括林格溶液和等渗氯化钠。此类形式将以单位剂量形式呈现，诸如安瓿或一次性注射装置，以多剂量形式呈现，诸如可从其中抽取适当剂量的小瓶，或者以可用来制备可注射制剂的固体形式或预浓缩物形式呈现。示例性的输注剂量可为约1至1000.mu.g化合物/kg/分钟的范围，与药物载体混合在数分钟至数天的时间段内输注。
[0172] 对于局部施用，化合物可以与药物载体混合在一起，药物与载体的浓度比为约0.1％至约10％。另一种施用本发明的化合物的方式可利用贴剂来实现透皮递送。
[0173] 另选的，本发明的化合物可在本发明方法中通过鼻内途径或口服途径(例如在还含有合适载体的喷剂中)，经由吸入施用。
[0174] 现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以得到所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基替换。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在溶剂的正常回流温度以上进行。
[0175] 下文方案1-6和下文实例部分(中间体A1-A-39)提供用于合成具有结构的某些示例性中间体的方法，其中LG为Cl、OH或OC(O)Alk。
[0176] 方案1
[0177]
[0178] 如方案1所示，由可商购获得的或可合成获得的式(A)的化合物，制备式(IIIa)和式(IIIb)的中间体化合物。X和Y定义于上文式I中。式(IIa)和式(IIb)的化合物通过在例如K2CO3的DMF或二氧杂环己烷溶液存在下，在约60℃至约100℃范围内的温度下，使式(A)的化合物(其中R3A为-H、-烷基、或-烷氧基)与可商购获得的1,2,3-三唑反应来获得。式(IIIa)和式(IIIb)的化合物通过在碱诸如NaOH存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(II)的化合物反应获得。本领域技术人员将认识到，1,2,3-三唑可以定义为2H-[1,2,3]三唑和1H-[1,2,3]三唑的两种互变异构体形式存在，从而解释了(IIIa)和(IIIb)的形成。
[0179] 方案2
[0180]
[0181] 如方案2所示，可由可商购获得的或可合成获得的式(IVa-c)的化合物，制备式(III)的中间体化合物。式(Va)、式(Vb)和式(III)的化合物通过在例如碘化铜(I)、Cs2CO3和反式-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺的例如DMF或1,4-二氧杂环己烷溶液存在下，在约60℃至约120℃范围内的温度下，使式(IVa)、(IVb)和(IVc)的化合物(其中Hal为-Br或-I；W为CO2H、CO2烷基、或CN，并且R3A和R4A为-H、卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基，或R3A与R4A与它们所连接的原子合在一起形成6-元芳环或6-元杂芳环)与可商购获得的1,2,3-三唑反应来获得。式(IVc)的化合物可通过在碱诸如K2CO3存在下，在溶剂诸如DMF中，用例如碘烷处理，转变成相应的酯(Vb)。式(III)的化合物还通过在碱诸如NaOH存在下，在溶剂诸如EtOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(Va)和式(Vb)的化合物反应来获得。应当理解，(Va)和(Vb)中的杂环不限于三唑，并且可为任何其它合适的杂环。
[0182] 方案3
[0183]
[0184] 如方案3所示，由可商购获得的或可合成获得的式(VI)的化合物(其中X为CR1或N，Y为CR2或N，R1和R2为H、烷基、卤素或烷氧基，R3A为-H、卤素、-烷基、-烷氧基，并且R6为H或烷基，G为SnBu3或4,4,5,5-四甲基-1,二氧环戊硼烷，并且Hal为Cl或Br，在该情况下优选Br)，制备式(IX)的中间体化合物。式(VIII)的化合物通过在催化剂诸如1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯和碱诸如Na2CO3存在下，在溶剂诸如2-MeTHF或THF中，在约60℃至约90℃范围内的温度下，使式(VI)的化合物与可商购获得的(VII)反应获得。式(IX)的化合物通过在碱诸如NaOH存在下，在溶剂诸如MeOH中，在约80℃至约
100℃范围内的温度下，或通过在酸诸如H2SO4存在下，在溶剂诸如H2O中，在80℃至100℃范围内的温度下，使式(VIII)的化合物反应来获得。应当理解，(VII)中的杂环不限于嘧啶，并且可为任何其它合适的杂环。
100℃范围内的温度下，或通过在酸诸如H2SO4存在下，在溶剂诸如H2O中，在80℃至100℃范围内的温度下，使式(VIII)的化合物反应来获得。应当理解，(VII)中的杂环不限于嘧啶，并且可为任何其它合适的杂环。
[0185] 方案4
[0186]
[0187] 如方案4所示，由可商购获得的化合物(X)制备中间体化合物(XIV)。化合物(XI)通过在溶剂诸如1,4-二氧杂环己烷中，在约200℃温度下，在例如微波反应器中，使化合物(X)与可商购获得的丙烯醛反应来获得。化合物(XII)可通过在溶剂诸如甲苯中，在约90℃温度下用酸如HBr处理，由化合物(XI)制得。化合物(XIII)可通过在溶剂诸如DMF中，在约45℃至约65℃范围内的温度下，用例如可商购获得的碘乙烷和碱诸如K2CO3处理化合物(XII)来获得。化合物(XIV)通过在溶剂诸如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，用碱如NaOH处理化合物(XIII)来获得。
[0188] 方案5
[0189]
[0190] 如方案5所示，由可商购获得的或可合成获得的式(XIV)的化合物(其中R3为-H、-烷基、或-烷氧基，并且Hal为Cl或Br)，制备式(XVI)的中间体化合物。式(XV)的化合物通过在催化剂诸如Pd(dppf)Cl2和碱诸如Na2CO3存在下，在溶剂诸如2-MeTHF中，在约75℃至约150℃范围内的温度下，使式(XIV)的化合物与可商购获得的(VII)反应获得。式(XVI)的化合物通过在碱诸如NaOH存在下，在溶剂诸如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(XV)的化合物反应获得。
[0191] 方案6
[0192]
[0193] 如方案6所示，由可商购获得的或可合成获得的式(XVII)的化合物(其中Hal为Br或I；并且其中R3A为-H、卤素、-烷基、-烷氧基，并且R6为H或烷基)，制备式(XXI)的中间体化合物。式(XVIIIa)的化合物可通过在溶剂诸如MeOH中，用例如亚硫酰氯处理，转变成相应的酯(XVIIIb)。式(XX)的化合物通过在催化剂诸如Pd(Ph3P)4和碱诸如Na2CO3存在下，在溶剂的混合物诸如DME和H2O中，在约100℃至约150℃范围内的温度下，使式(XVIIIb)的化合物与可商购获得的式XIX的化合物(其中L为杂环诸如吡唑、吡啶基、或唑；G为SnBu3或4,4,5,5-四甲基-1,二氧环戊硼烷，并且R1A和R2A为-H、-烷基、或-烷氧基；或R1A和R2A为-H、卤素、-烷基、或-烷氧基；)反应获得。式(XXI)化合物通过在碱如NaOH存在下，在溶剂如MeOH中，在约80℃至约100℃范围内的温度下，使式(XX)化合物反应获得。
[0194] 方案7
[0195]
[0196] 参见方案7，式(+)-(XXXVIa)和(-)-(XXXVIb)的化合物由式(XXII)的化合物合成，其中PG1为例如Boc保护基团，R4为烷基，并且Bn表示苄基基团-CH2Ph。在例如金属催化剂诸如PtO2、Pd/C或Pd(OH)2存在下，在溶剂诸如AcOH中用氢处理式(XXII)的化合物，来提供式(±)-(XXIII)的化合物，其为非对映体混合物，以式(±)-(XXIII)的顺式非对映体为主。式(±)-(XXXIV)的化合物由式(±)-(XXIII)的化合物，在溶剂诸如甲醇中，在回流温度下用碱诸如甲醇钠处理而合成。这些化合物中的胺使用试剂诸如Boc2O，在碱诸如Na2CO3存在下，在溶剂诸如THF和水中，保护成PG1。式(±)-(XXXV)的化合物由式(±)-(XXXIV)的化合物，在溶剂诸如水、THF或甲醇中，通过用碱诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾处理而合成。式(±)-(XXXVI)的化合物由式(±)-(XXXV)的化合物，在溶剂诸如甲苯中，在碱诸如TEA存在下，在约70-110℃范围内温度下，用例如DPPA处理，然后用例如苄醇处理，接着持续加热至约70-110℃范围内的温度而合成。式(±)-(XXXVI)的化合物使用SFC层析，在手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5mM 250mm×30mm)柱上拆分成单独的对映体，以提供式(+)-(XXXVIa)和(-)-(XXXVIb)的化合物。
[0197] 方案8
[0198]
[0199] 参见方案8，式(±)-(XXXVIII)的化合物由式(±)-(XXIII)的化合物合成，其中PG1为例如Boc保护基团，R4为烷基，并且Bn表示苄基基团-CH2Ph。式(±)-(XXIII)的化合物中的胺使用试剂诸如Boc2O，在碱诸如Na2CO3存在下，在溶剂诸如THF和水中，保护成PG1。式(±)-(XXXVII)的化合物在如所述用PG1保护后，由式(±)-(XXIII)的化合物，通过在溶剂诸如水、THF或甲醇中用碱诸如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾处理而合成。式(±)-(XXXVIII)的化合物由式(±)-(XXXVII)的化合物，在溶剂诸如甲苯中，在碱诸如TEA存在下，在约70-110℃范围内的温度下，用例如DPPA处理，然后用苄醇处理，接着持续加热至约70-110℃范围内的温度而合成。
[0200] 方案9
[0201]
[0202] 参见方案9，式XLII的化合物由式(±)-(XXXVIa)的化合物合成，其中PG1为例如Boc保护基团，R4为烷基，LG为Cl、OH或OC(O)烷，W为Cl、Br、F或I，并且Bn表示苄基基团-CH2Ph。式(XXXIX)的化合物由式(±)-(XXXVIa)的化合物，在H2氛下，在溶剂诸如EtOH中用例如Pd催化剂诸如10重量％Pd/C湿Degussa处理获得，以提供式(XXXIX)的化合物。式(XL)的化合物由式(XXXIX)的化合物，使用化合物R5-W，在合适的溶剂诸如DMSO或DMF中，在碱诸如K2CO3存在下，在约70℃温度下获得。当式(XXXIX)和R5-W的化合物在溶剂诸如甲苯中，在约70℃温度下用例如Pd催化剂诸如Pd(OAc)2或Pd(dba)2、配体诸如外消旋的BINAP或Q-PHOS、碱诸如叔丁醇钠处理时，也获得式(XL)的化合物。式(XLI)的化合物由式(XL)的化合物在合适的溶剂诸如EtOAc或DCM中，在室温下用酸如HCl或TFA处理时获得。式(XLII)的化合物由式(XLI)的化合物，使用式(XLIII)的化合物，在合适的溶剂诸如DMF或DCM中，在肽偶联剂诸如HATU、HBTU或T3P，碱诸如DIPEA，溶剂诸如DMF、ACN、THF或DCM存在下，在室温至约45℃范围内的温度下获得。本领域技术人员将认识到，可用式(±)-XXXVI的化合物进行类似的化学方法以获得式(±)-XLII的化合物。
[0203] 方案10
[0204]
[0205] 参见方案10，式(±)-XLIV的化合物由式(±)-XXXVIII的化合物，使用如方案9中化合物所述的类似化学方法合成。
[0206] 方案11
[0207]
[0208] 参见方案11，式(±)-XLV的化合物由式(±)-XLVI的化合物(J.Org.Chem.2008，73，2898)，使用如方案9中化合物所述的类似化学方法合成。
[0209] 在一组实施例中，本文提供了实例1-172、174-177、179-273中的式I的化合物，其具有如下文实例部分中示出的结构和名称。在另一组实施例中，本文提供了实例1-146中的式I的化合物，其具有如下文实例部分中示出的结构和名称。在另一个实施例中，本文提供了实例147-172、174-177、179-273中的式I的化合物，其具有如下文实例部分中示出的结构和名称。在一组实施例中，本文提供了式I或式IA的化合物，其具有如下文表2中示出的结构和名称。在另一个实施例中，本文提供了实例173和实例178中的式IA的化合物，其具有如下文实例部分中示出的结构和名称。
[0210] 实例
[0211] 缩写
[0212]
[0213]
[0214] 化学分析：
[0215] 在获得下文实例中描述的化合物和相应的分析数据时，除非另外指明，否则遵循以下实验和分析方案。
[0216] 除非另外指明，否则反应混合物均在室温(rt)和氮气气氛下进行磁力搅拌。在溶液为“干燥”情况下，它们通常是在干燥剂诸如Na2SO4或MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。在将混合物、溶液和提取物“浓缩”的情况下，它们通常是在旋转蒸发仪上进行减压浓缩。微波照射条件下的反应是在Biotage Initiator或CEM Discover仪器中进行的。
[0217] 熔点测量是在开放式毛细管中，在FP62或MP50装置(Mettler-Toledo)上进行。以10℃/分钟的温度梯度测定熔点。最高温度为300℃。从数字显示器读取熔点。
[0219] 在化合物通过“Prep HPLC”纯化的情况下，所采用的方法为：
[0220] 在具有Xterra Prep RP18(5μm，30mm×100mm，或50mm×150mm)柱的Gilson HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，梯度为10％至99％乙腈/水(20mM NH4OH)，进行12至18分钟，并且流速为30mL/min。
[0221] 或
[0222] 在具有XBridge C18柱(5μm,30mm×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，移动相为5％ACN在20mM NH4OH中(保持2分钟)中的溶液，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，在99％ACN下保持5分钟，并且流速为40mL/min。
[0223] 或
[0224] 在具有XBridge C18柱(5μm,50mm×100mm)的Agilent 1100系列HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，移动相为5％ACN在20mM NH4OH中(保持2分钟)中的溶液，然后在15分钟内阶升至5-99％ACN，在99％ACN下保持5分钟，并且流速为80mL/min。
[0225] 或
[0226] 在具有Xterra Prep RP18(5μm，30mm×100mm，或50mm×150mm)柱的Gilson HPLC上进行制备性反相高效液相色谱(HPLC)，梯度为10至99％乙腈/水(20mM NH4OH)，进行12至18分钟，并且流速为30mL/min。
[0227] 分析性色谱数据使用具有购自GL Sciences(部件#1010L050W046)的Inertsil ODS-3 3mm 4.6mm×50mm柱的Agilent 1100HPLC获得。使用10-99％乙腈(ACN)的水溶液的梯度分布运行样品，各自包含0.05％三氟乙酸(TFA)，进行1.6分钟，然后在99％乙腈下保持0.3分钟。流速为5mL/min，并且柱温设定为50℃(方法A)。
[0228] 除非另外指明，否则质谱(MS)是在Agilent 1100系列MSD上使用电喷雾电离(ESI)，以正离子模式获得。计算的质量(calcd.)对应于精确质量。
[0229] 核磁共振(NMR)谱是在Bruker DRX型光谱仪上获得。以下1H NMR数据的格式为：以四甲基硅烷为参照的低场化学位移(单位为ppm)(多重度，耦合常数J(单位为Hz)，积分)。多重度的定义如下：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰。对于以旋光异构体的混合物形式存在的化合物而言，示出比率使得总和为1，例如0.80:0.20。另选地，可以仅记录所示主要旋光异构体的1H NMR数据，或可记录一个或多个旋光异构体的数据，使得总和小于1。应当理解，对于包含可交换质子的化合物而言，所述质子在NMR光谱中可能可见或可能不可见，这取决于用于进行NMR光谱的溶剂的选择以及溶液中化合物的浓度。
[0230] 使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft Corp.，Cambridge，MA)或ACD/Name10.01版(Advanced Chemistry)，生成化学名称。
[0231] 在化合物通过“SFC色谱法”纯化的情况下，所用方法为：
[0232] 在得自Berger instrument的具有自动制备模式的制备型APS 1010系统中进行，其包括两个varian SD-1泵(walnut creek(CA，USA)，其中一个被大幅修改以抽吸CO2)、特殊的泵头换热器、julabo FT 401冷却器(labortechnik GmbH，Sellback，Germany)、具有选择阀的SCM 2500型相分离器(berger instruments)、和位于Bodan机械装置中的一组收集容器。具有高压流通池的Knauer 2500型UV检测器(berlin，germany)。使用具有5mL样品环路的六端口注射阀(Valco，Houston，TX，USA)和YP-300型注射器泵(cavro，san Jose，CA)来施加样品。
[0233] 或
[0234] 在SFC-PICLAB-PREP 200(PIC SOLUTION，Avignon，France)上进行。用具有100mL泵头的K1800型Knauer(Berlin，germany)抽吸改性剂。用2个lewa泵(Leonberg，Germany)抽吸CO2。用Huber冷却器(Offenburg/Germany)所附的线圈，实现泵头和CO2管线的冷却。使用6个切换阀(Valco，Houston，TX，USA)和5mL样品环路，进行样品注射。通过PLC自动化系统管理所述体系。
[0235] 实例114-115、117-123、126-127、140、141、144-146、225-264、266-273适用于使用与合成方案和实例部分中所述方法相类似的方法进行制备。
[0236] 上文和表1和表2中以及实例部分中所述的所有立体化学均是相对的。符号(±)或R/S表示产物为外消旋的非对映体混合物。例如符号(2S,3R)表示原料是光学纯的，并且描述的产物立体化学基于原料的已知立体化学。例如符号(2S*,3R*)表示产物是纯的且单一的非对映体，但是尚未确认其绝对立体化学，而是显示其相对立体化学。
[0237] 中间体
[0238]
[0239]
[0240]
[0241] 中间体A-18：6-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶甲酸。
[0242]
[0243] 步骤A：3-溴-6-甲基吡啶甲酸。向密封管内的3-溴-6-甲基甲基吡啶腈(4g，20.3mmol)的EtOH(40mL)溶液中，添加4M NaOH(15mL)水溶液。将反应在90℃下加热24h。
加入另外的4M NaOH水溶液，并且在90℃下持续加热24h。将反应冷却至室温，用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝3，浓缩并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。C7H6BrNO2的MS(ESI)+
质量计算值为216.0；m/z实测值为218[M+H]。
加入另外的4M NaOH水溶液，并且在90℃下持续加热24h。将反应冷却至室温，用1N HCl(水溶液)酸化至pH＝3，浓缩并且无需进一步纯化即可用于后续步骤。C7H6BrNO2的MS(ESI)+
质量计算值为216.0；m/z实测值为218[M+H]。
[0244] 步骤B：3-溴-6-甲基吡啶甲酸甲酯。向步骤A的标题化合物(10.3g，20mmol)的MeOH(50mL)溶液中，添加亚硫酰氯(4.4mL，60mmol)。将反应在回流下加热过夜，冷却至室温并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-15％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(1.9g，+40％)。C8H8BrNO2的MS(ESI)质量计算值为230.1；m/z实测值为232[M+H] 。
[0245] 步骤C：6-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶甲酸甲酯。在微波小瓶中，将步骤B的标题化合物(185mg，0.8mmol)和2-(三丁基甲锡烷基) 唑(0.22mL，1mmol)溶于PhCH3(2.4mL)中。所述溶液用N2脱气，并且添加Pd(PPh3)4(92mg，0.1mmol)。反应用N2吹扫，并且使用微波照射在120℃下加热20分钟。将反应冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，并且经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，以获得步骤A的标题化合物(333mg，67％)。将混合物用H2O稀释，并且用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)，以获得标题化合物(56mg，32％)。C11H10N2O3的MS(ESI)质量+计算值为218.2；m/z实测值为219.1[M+H]。
[0246] 步骤D：6-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶甲酸。向步骤C的标题化合物(56mg，0.3mmol)中，添加MeOH(0.6mL)和2M NaOH(0.6mL)水溶液。在室温下1h后，添加1M HCl水溶液。将反应混合物浓缩，以获得标题化合物(52mg)，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。C10H8N2O3的MS(ESI)质量计算值为204.2；m/z实测值为205.1[M+H]+。
[0247] 中间体A-21：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。
[0248]
[0249] 步骤A：5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈。向2-溴-5-甲基-3-(2H-1,2,3-三 唑-2-基 )吡 啶(1.5g，7.6mmol) 的DMF(19mL)溶 液 中，添 加K2CO3(1.2g，8.4mmol)和2H-1,2,3-三唑(440μL，7.6mmol)。将混合物加热至100℃保持16h，冷却至室温并且用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(5-60％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(490mg，35％))和5-甲基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基吡啶腈(387mg，27％)。
[0250] 步骤B：(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸钠)。向步骤A的标题化合物(489mg，2.6mmol)的EtOH(7mL)溶液中，添加4N NaOH(660μL，2.6mmol)。将所述混合物在100℃下加热24h。将反应混合物真空浓缩至白色固体，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。
[0251] 中间体A-22：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。
[0252]
[0253] 步骤A：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)甲基吡啶腈。向3-溴-6-甲基甲基吡啶腈(2.2g，11mmol)的DMF(28mL)溶液中，添加K2CO3(1.7g，12mmol)和2H-1,2,3-三唑(650μL，11mmol)。将所述混合物加热至100℃保持36h，冷却至室温并且用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(10-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1g，48％)。
[0254] 步骤B：6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶甲酸。向步骤A的标题化合物(730mg，4mmol)的EtOH(10mL)溶液中，添加4N NaOH(1mL，4mmol)。将所述混合物在100℃下加热24h。将反应混合物真空浓缩至白色固体，其无需进一步纯化即可用于后续步骤。
[0255]
[0256] 中间体A-25：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
[0257]
[0258] 步骤A：5-氟-2-碘嘧啶。向2-氯-5-氟嘧啶(4mL，32mmol)的丙腈(33mL)溶液中，添加三甲基氯硅烷(12mL，97mmol)和碘化钠(15g，97mmol)，并且将反应混合物加热至150℃保持1h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并且去除溶剂。残余物吸收于EtOAc和饱和NaHCO3溶液中。有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.82g，39％)。
[0259] 步骤B：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲腈。在微波小瓶中，将氰基苯基硼酸(500mg，3.40mmol)溶于THF(15mL)中，并且将反应混合物用N2脱气。然后，添加步骤A的标题化合物(915mg，4.08mmol)、Na2CO3(1.08g，10.2mmol)、水(5mL)和PdCl2(dtbpf)(CAS 95408-45-0)(89mg，0.14mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h，然后经由微波加热至75℃保持2h。
将所述混合物冷却至室温，并且添加水和EtOAc。将反应混合物用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，以获得标题化合物(280mg，41％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为+
200.0[M+H]。
将所述混合物冷却至室温，并且添加水和EtOAc。将反应混合物用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的己烷溶液)，以获得标题化合物(280mg，41％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为199.1；m/z实测值为+
200.0[M+H]。
[0260] 步骤C：2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。将步骤B的标题化合物(1.24g，6.22mmol)的H2SO4(6mL)和水(6mL)溶液在80℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至0℃，并且将水相用DCM提取(2X)。将20M NaOH(11mL)溶液添加到水层中，直至pH～3-4。水层再次用EtOAc和DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物+(672mg，50％)。C11H7FN2O2的MS(ESI)质量计算值为218.1；m/z实测值为219.1[M+H] 。
[0261] 中间体A-26：3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲酸。
[0262]
[0263] 制备类似于中间体A-25，用(2-氰基-6-氟苯基)硼酸(CAS 656235-44-8)替代+氰基苯基硼酸。C11H6F2N2O2的MS(ESI)质量计算值为236.0；m/z实测值为237.1[M+H] 。
[0264] 中间体A-27：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。
[0265]
[0266] 步骤A：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯。在微波小瓶中，将3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(619mg，2.24mmol)和2-氯嘧啶(314mg，2.69mmol)溶于2-MeTHF(10mL)中。然后添加Na2CO3(713mg，6.73mmol)，随后添加水(3.4mL)，并且将反应混合物用N2脱气45分钟。将Pd(dppf)Cl2(66mg，
0.09mmol)和反应混合物在75℃下加热28h。添加更多的Pd(dppf)Cl2(33mg，0.045mmol)，并且将反应混合物在150℃下加热3.5h。使混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOAc和水冲洗。分层，并且将水层用EtOAc提取一次。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，以获得标题化合物(116mg，+ 1
23％)。C13H12N2O2的MS(ESI)质量计算值为228.1；m/z实测值为229.1[M+H] 。H NMR(50
0MHz,CDCl3)8.95-8.76(m,2H),7.99-7.75(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.
32-7.24(m,1H),3.64(s,3H),2.15(s,3H)。
0.09mmol)和反应混合物在75℃下加热28h。添加更多的Pd(dppf)Cl2(33mg，0.045mmol)，并且将反应混合物在150℃下加热3.5h。使混合物通过硅藻土垫过滤，并且将滤饼用EtOAc和水冲洗。分层，并且将水层用EtOAc提取一次。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。粗产物经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，以获得标题化合物(116mg，+ 1
23％)。C13H12N2O2的MS(ESI)质量计算值为228.1；m/z实测值为229.1[M+H] 。H NMR(50
0MHz,CDCl3)8.95-8.76(m,2H),7.99-7.75(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.
32-7.24(m,1H),3.64(s,3H),2.15(s,3H)。
[0267] 步骤B：3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸。向步骤A的标题化合物(980mg，4.29mmol)的MeOH(21mL)溶液中，添加10M NaOH(2mL)，并且将反应混合物在50℃下搅拌
48h。去除溶剂，并且将粗产物用水稀释，并且用6M HCl水溶液酸化，直至pH＝3。水层用固体NaCl饱和，并且用20％iPrOH的CHCl3溶液提取(3X)。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物(892mg，96％)。C12H10N2O2的MS(ESI)质量计算值为+
214.1；m/z实测值为215.1[M+H]。
48h。去除溶剂，并且将粗产物用水稀释，并且用6M HCl水溶液酸化，直至pH＝3。水层用固体NaCl饱和，并且用20％iPrOH的CHCl3溶液提取(3X)。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物(892mg，96％)。C12H10N2O2的MS(ESI)质量计算值为+
214.1；m/z实测值为215.1[M+H]。
[0268]
[0269] 3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯甲腈的合成(中间体A-28的合成中的中间体)。
[0270]
[0271] 向3-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲腈(4.98g，19.1mmol)和2-溴嘧啶(3.85g，23mmol)的THF(96mL)溶液中，添加Na2CO3(6g，57.4mmol)，然后添加水(43mL)。将反应混合物用N2脱气10分钟。添加PdCl2(dtbpf)(374mg，
0.57mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶液冷却至室温，并且添加EtOAc和水的混合物。将水层用EtOAc提取两次，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。
通过将残余物溶于最少量的EtOAc中，然后添加己烷，使标题化合物沉淀。将固体过滤，用己烷洗涤并且干燥，以获得标题化合物(2.46g，64％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为+ 1
199.1；m/z实测值为200.1[M+H]。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.02-8.91(m,2H),7.65(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H)。
0.57mmol)，并且将反应混合物在80℃下搅拌5h。将溶液冷却至室温，并且添加EtOAc和水的混合物。将水层用EtOAc提取两次，并且将合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。
通过将残余物溶于最少量的EtOAc中，然后添加己烷，使标题化合物沉淀。将固体过滤，用己烷洗涤并且干燥，以获得标题化合物(2.46g，64％)。C11H6FN3的MS(ESI)质量计算值为+ 1
199.1；m/z实测值为200.1[M+H]。H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.02-8.91(m,2H),7.65(dt,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.60-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.41(t,J＝4.9Hz,1H)。
[0272] 中间体A-34：4-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸。
[0273]
[0274] 步骤A：2-溴-N-(2,2-二甲氧基乙基)-6-氟苯甲酰胺。向2-溴-6-氟苯甲酸(2g，9.1mmol)的DMF(27mL)溶液中，添加HBTU(5.20g，13.7mmol)和DIPEA(4.7mL，27mmol)，并且将反应混合物搅拌10分钟。然后添加2,2-二甲氧基乙胺(1.3mL，11.9mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。
合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.3g，82％)。
合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.3g，82％)。
[0275] 步骤B：2-(2-溴-6-氟苯基) 唑。向P2O5(6.4g，22.6mmol)中添加甲磺酸(52mL，801mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将步骤A的标题化合物(2.3g，7.54mmol)添加到反应混合物中，并且将混合物加热至140℃保持2h。添加DCM并且将混合物缓慢倒入到冰上的饱和NaHCO3水溶液中。混合物用DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物+
(1.5g，82％)。C9H5BrFNO的MS(ESI)质量计算值为240.95；m/z实测值为242.0[M+H]。
(1.5g，82％)。C9H5BrFNO的MS(ESI)质量计算值为240.95；m/z实测值为242.0[M+H]。
[0276] 步骤C：3-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸甲酯。将步骤B的标题化合物(2.18g，8.99mmol)、Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(199mg，0.36mmol)、和Et3N(3.7mL，27mmol)的1:1MeOH/1,4-二氧杂环己烷(36mL)溶液用N2脱气15分钟。然后在一氧化碳气氛下将混合物在95℃下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，并且用NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，在MgSO4上干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-12％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.7g，83％)。C11H8FNO3的MS(ESI)质量计算值为221.1；
m/z实测值为222.0[M+H]+。
m/z实测值为222.0[M+H]+。
[0277] 步骤D：3-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸。向步骤C的标题化合物(1.65g，7.46mmol)的MeOH(22mL)溶液中，添加2M NaOH(7.5mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用1M HCl水溶液酸化，并且将溶剂真空蒸发。将混合物用水稀释，并且用DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物(905mg，58％)。C10H6FNO3+
的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.0[M+H]。MP＝182℃。
的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为208.0[M+H]。MP＝182℃。
[0278] 中间体A-35：5-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸。
[0279]
[0280] 步骤A：5-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸甲酯。向2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.1g，4.8mmol)和2-(三正丁基甲锡烷基) 唑(1.3mL，6.2mmol)的甲苯(14mL)溶液中，添加Pd(PPh3)4(550mg，0.476mmol)，并且将反应混合物经由微波加热至150℃持续30分钟。将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液，然后经由第二柱纯化，0-10％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(553mg，52％)。C11H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为221.1；m/z实测+
值为222.1[M+H]。
值为222.1[M+H]。
[0281] 步骤B：5-氟-2-( 唑-2-基)苯甲酸。制备类似于中间体34步骤D，以获得标题化合物(858mg，99％)。C10H6FNO3的MS(ESI)质量计算值为207.0；m/z实测值为+208.1[M+H]。
[0282] 中间体A-36：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯甲酸
[0283]
[0284] 步骤A：5-(2-溴-5-氟苯基)-3-甲基-1,2,4- 二唑。向2-溴-5-氟苯甲酰氯(2.17g，9.13mmol)的THF(18mL)溶液中，添加DIPEA(1.7mL，10mmol)。然后滴加乙酰胺肟(676mg，9.13mmol)，并且将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO3溶液洗涤。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.35g，57％)。C9H6BrFN2O的MS(ESI)+质量计算值为255.96；m/z实测值为257.0[M+H]。
[0285] 步骤B：4-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯甲酸。制备类似于中间体34步骤C和D，以获得标题化合物。C10H7FN2O3的MS(ESI)质量计算值为222.0；m/z实测值+
为223.0[M+H]。
为223.0[M+H]。
[0286]
[0287]
[0288] 中间体A-39：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)烟酸。
[0289]
[0290] 步骤A：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)烟酸甲酯。向包含2-氯-5-甲基烟酸甲酯(CAS 65169-43-9)(745mg，4.01mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)、LiCl(169mg，4.01mmol)、 和Pd(PPh3)4(31mg，0.2mmol)的甲苯(15mL)溶液的密封管中，添加2-(三丁基甲锡烷基)嘧啶(1.5mL，4.4mmol)，并且将反应混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物用水稀释，并且用DCM提取。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(494mg，52％)。C12H11N3O2的MS(ESI)质量计算值为229.1；m/z实测值为229.99。
[0291] 步骤B：5-甲基-2-(嘧啶-2-基)烟酸。向步骤A的标题化合物(466mg，2.03mmol)的MeOH(10mL)溶液中，添加10M NaOH(1mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌
2h。去除溶剂并且将粗产物用水稀释，并且用6M HCl水溶液酸化，直至pH＝3。水层用固体NaCl饱和，并且用20％iPrOH的CHCl3溶液提取(3X)。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物(432mg，99％)。C11H9N3O2的MS(ESI)质量计算值为+ 1
215.1；m/z实测值为216.1[M+H]。H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.90(br.s,2H),8.64(br.s,1H),8.17(s,1H),7.55(br.s,1H),2.51(s,3H)。
2h。去除溶剂并且将粗产物用水稀释，并且用6M HCl水溶液酸化，直至pH＝3。水层用固体NaCl饱和，并且用20％iPrOH的CHCl3溶液提取(3X)。合并的有机层在MgSO4上干燥，过滤并且浓缩，以获得标题化合物(432mg，99％)。C11H9N3O2的MS(ESI)质量计算值为+ 1
215.1；m/z实测值为216.1[M+H]。H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.90(br.s,2H),8.64(br.s,1H),8.17(s,1H),7.55(br.s,1H),2.51(s,3H)。
[0292]
[0293]
[0294] 中间体B-1：反式-(±)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0295]
[0296] 步骤A：反式-(±)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-甲酸。将2-甲基烟酸甲酯(28.6g，190mmol)和PtO2(430mg)的AcOH(500mL)溶液在H2气氛下搅拌48h。添加另外的PtO2，并且将反应持续搅拌另外的24h。然后使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液。使所得残余物在2MNaOH(水溶液)与DCM之间分配。有机层用DCM提取(2X)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并且浓缩，以获得27.2g残余物。
[0297] 向该残余物的MeOH(450mL)溶液中，添加甲醇钠(4.5M的MeOH溶液，56mL，260mmol)。将反应在回流下加热15h，然后冷却至室温，浓缩，添加H2O，并且将混合物用DCM提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且浓缩，以获得23.9g产物，将所述产物溶于THF(300mL)和H2O(60mL)中。然后添加Na2CO3(38.3g，456mmol)，接着添加Boc2O(33.2g，
152mmol)。搅拌过夜后，将混合物用H2O稀释，并且用DCM提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且浓缩，以获得39.2g材料(9:1的反式:顺式异构体)。
152mmol)。搅拌过夜后，将混合物用H2O稀释，并且用DCM提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且浓缩，以获得39.2g材料(9:1的反式:顺式异构体)。
[0298] 向该材料的THF(300mL)和H2O(100mL)溶液中，添加LiOH(7.3g，305mmol)。搅拌过夜后，将混合物用H2O稀释，并且用DCM提取。弃去有机提取物。水层用HCl酸化并且用DCM提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(30.2g)，为～86:13的反式：顺式非对映体的混合物。C12H21NO4+的MS(ESI)质量计算值为243.2；m/z实测值为188.1[M-55]。
[0299] 步骤B：反式-(±)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向步骤A的标题化合物(10g，41mmol)的PhCH3(60mL)溶液中，添加DIPEA(7.4mL，43mmol)，并且将混合物在50℃下加热1h。然后滴加DPPA(8.9mL，41mmol)的PhCH3溶液，并且将混合物在75℃下加热2h，并且将BnOH(4.5mL，43mmol)和混合物在80℃下搅拌20h。使反应冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释，并且用PhCH3提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(2.6g，18％)。
+ + 1
C19H28N2O4的MS(ESI)质量计算值为348.2；m/z实测值为249.2[M-100] ，293.2[M-55]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),5.24-5.00(m,3H),4.35-4.22(m,1H),4.01-3.85(m,1H),3.74-3.51(m,1H),2.89-2.71(m,1H),1.87-1.30(m,13H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。
+ + 1
C19H28N2O4的MS(ESI)质量计算值为348.2；m/z实测值为249.2[M-100] ，293.2[M-55]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.30(m,5H),5.24-5.00(m,3H),4.35-4.22(m,1H),4.01-3.85(m,1H),3.74-3.51(m,1H),2.89-2.71(m,1H),1.87-1.30(m,13H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0300] 实例B-2：(2R*,3S*)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0301]
[0302] 和(2S*,3R*)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0303]
[0304] 标题化合物通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μM 250X 30mm)拆分中间体B-1(38.2g)获得，其使用93％CO2/7％MeOH作为移动相，以获得对映体A(18.8g，第1洗脱对映体)和对映体B(19.3g，第2洗脱对映体)。
[0305] 对映体A：[α]D20-31.9°(c 0.7，DMF)。C19H28N2O4的MS(ESI)质量计算值为348.2；+
m/z实测值为349.2[M+H]。1H NMR与中间体B-1相符。
m/z实测值为349.2[M+H]。1H NMR与中间体B-1相符。
[0306] 对映体B：[α]D20+28.0°(c 0.96，DMF)。C19H28N2O4的MS(ESI)质量计算值为+348.2；m/z实测值为349.2[M+H]。1H NMR与中间体B-1相符。
[0307] 中间体B-3：反式-(±)-3-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基。
[0308]
[0309] 将中间体B-1(8.9g，25.4mmol)和湿的10重量％Pd/C(880mg)的MeOH(200mL)溶液在H2气氛下搅拌过夜。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且浓缩滤液，以获得标题化合物(5.7g)，其无需进一步纯化即可使用。C11H22N2O2的MS(ESI)质量计算值为214.3；m/z实测值为159.1[M-55]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.19-4.08(m,1H),4.00-3.88(m,1H),2.91-2.72(m,2H),1.86-1.61(m,1H),1.61-1.33(m,12H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0310] 中间体B-4：(2S*,3R*)-3-氨基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0311]
[0312] 制备类似于中间体B-3，用中间体(+)-B-2(对映体B)替代中间体B-1。
[0313] 中间体B-5：(2R*,3S*)-3-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0314]
[0315] 制备类似于中间体B-3，用中间体(-)-B-2(对映体A)替代中间体B-1。
[0316] 中间体B-6：顺式-(±)-3-氨基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。
[0317]
[0318] 步骤A：顺式-(±)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌啶-3-甲酸。将2-甲基烟酸甲酯(100g，662mmol)和PtO2(1.5g)的AcOH(300mL)溶液在H2气氛下搅拌7天。将反应混合物过滤并且浓缩滤液。使所得残余物在饱和NaHCO3(水溶液)与DCM之间分配。有机层用DCM提取(4×200mL)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩，获得80g残余物。
[0319] 向该残余物的THF(200mL)溶液中，添加DIPEA(37mL，200mmol)和Boc2O(32g，150mmol)。搅拌过夜后，将混合物浓缩，用H2O稀释并且用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(NaSO4)并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(10％EtOAc的石油醚溶液)，获得顺式-(±)-3-甲基-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸-1-叔丁酯
[0320] 向得自上文的顺式-(±)-3-甲基-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸-1-叔丁酯的粗制混合物的MeOH(150mL)溶液中，添加2M NaOH(水溶液)。将反应在70℃下加热2h，冷却至室温，浓缩，用H2O(400mL)处理，并且用MTBE(100mL)提取。然后用1N HCl(水溶液)将水层酸化至pH＝6，并且浓缩。向其中添加MeOH(400mL)并且浓缩，以获得白色固体状标题化合物(5g)。
[0321] 步骤B：顺式-(±)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向步骤A的标题化合物(5.3g，21mmol)的PhCH3溶液中，添加DIPEA(4.3mL，26mmol)和DPPA(7.2g，26mmol)。将所述混合物在回流下加热过夜，冷却至室温，浓缩并且用20％KOH(水溶液)处理。将所述混合物在100℃下加热2h，冷却至室温并且用DCM提取(2X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，浓缩并且经由硅胶色谱纯化(10％MeOH的DCM溶液)，以获得标题化合物(1.5g)。
[0322] 实例1：(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0323]
[0324] 步骤A：(±)-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向微波小瓶中，称量中间体B-3(260mg，1.2mmol)、2-氯-4,6-二甲基嘧啶(208mg，1.5mmol)、Pd(dba)2(17mg，0.03mmol)、CTC-Q-Phos(27mg，0.06mmol)和叔丁醇钠(175mg，
1.8mmol)。将小瓶盖封、抽空、再填充N2(2X)，并且添加PhCH3。然后将反应在微波中，在
150℃下加热120分钟。然后将混合物冷却至室温，直接施用并且经由硅胶色谱纯化(1-7％
2M NH3/MeOH的CH2Cl2溶液)，以获得褐色油状标题化合物(205mg，53％)。C17H28N4O2的+
MS(ESI)质量计算值为320.2；m/z实测值为321.2[M+H]。1H(CDCl3)：6.30(s,1H),5.39-
5.25(m,1H),4.46-4.31(m,1H),4.10-3.85(m,2H),2.94-2.71(m,1H),2.34-2.20(m,6H),1.
87-1.62(m,3H),1.52-1.33(m,10H),1.22(d,J＝7.0Hz,2.5H),1.09-1.01(m,0.5H)。
1.8mmol)。将小瓶盖封、抽空、再填充N2(2X)，并且添加PhCH3。然后将反应在微波中，在
150℃下加热120分钟。然后将混合物冷却至室温，直接施用并且经由硅胶色谱纯化(1-7％
2M NH3/MeOH的CH2Cl2溶液)，以获得褐色油状标题化合物(205mg，53％)。C17H28N4O2的+
MS(ESI)质量计算值为320.2；m/z实测值为321.2[M+H]。1H(CDCl3)：6.30(s,1H),5.39-
5.25(m,1H),4.46-4.31(m,1H),4.10-3.85(m,2H),2.94-2.71(m,1H),2.34-2.20(m,6H),1.
87-1.62(m,3H),1.52-1.33(m,10H),1.22(d,J＝7.0Hz,2.5H),1.09-1.01(m,0.5H)。
[0325] 步骤B：(±)-反式-4,6-二甲基-N-(2-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺。向得自步骤A的标题化合物(75mg，0.23mmol)的DCM(4mL)溶液中，添加TFA(4mL)。完成后(～3h)，将反应浓缩，用5％Na2CO3(水溶液)中和，并且用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，以获得标题化合物(52mg)，其无需进一步纯化即可使用。C12H20N4的MS(ESI)质+
量计算值为220.2；m/z实测值为221.1[M+H]。
量计算值为220.2；m/z实测值为221.1[M+H]。
[0326] 步骤C：(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。向得自步骤B的标题化合物(29mg，0.13mmol)的DMF(1.3mL)溶液 中，添加TEA(0.022mL，0.16mmol)、中间体 A-1(30mg，
0.14mmol)和HATU(55mg，0.14mmol)。反应完成后，使用Agilent制备方法A进行纯化，以获得标题化合物(29mg，55％收率)。C21H24FN7O的MS(ESI)质量计算值为409.2；m/z实测+
值为410.0[M+H]。HPLC Rt＝0.85(分析方法A)。
0.14mmol)和HATU(55mg，0.14mmol)。反应完成后，使用Agilent制备方法A进行纯化，以获得标题化合物(29mg，55％收率)。C21H24FN7O的MS(ESI)质量计算值为409.2；m/z实测+
值为410.0[M+H]。HPLC Rt＝0.85(分析方法A)。
[0327] 实例2：(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0328]
[0329] 标题化合物的制备类似于实例1，将中间体A-1以中间体A-2替代。C23H25FN6O的+MS(ESI)质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]。
[0330] 实例3：(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0331]
[0332] 标题化合物的制备类似于实例1，将中间体A-1以中间体A-23替代。C21H22FN7O的+MS(ESI)质量计算值为407.5；m/z实测值为408.2[M+H]。HPLC Rt＝0.85(分析方法A)。
[0333] 实例4：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0334]
[0335] 标题化合物的制备类似于实例1，将中间体A-1以中间体A-4替代。C21H25N7O的MS(ESI)质量计算值为391.2；m/z实测值为392.2[M+H]+。
[0336] 实例5：(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0337]
[0338] 标题化合物的制备类似于实例1，将中间体A-1以中间体A-24替代。C21H24FN7O的MS(ESI)质量计算值为409.2；m/z实测值为410.2[M+H]+。
[0339] 实例6：(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0340]
[0341] 标题化合物的制备类似于实例1，将中间体A-1以中间体A-5替代。C24H28N6O的+MS(ESI)质量计算值为416.2；m/z实测值为417.2[M+H]。
[0342] 实例7：(±)-反式-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-甲基-3-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0343]
[0344] 步骤A：(±)-2-甲基-3-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向中间体B-3(135mg，0.63mmol)的DMF(1.5mL)溶液中，添加Cs2CO3(308mg，0.95mmol)和4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶(149mg，0.76mmol)。然后用油浴将烧瓶在70℃下加热18h。使反应冷却至室温，用H2O稀释并且用EtOAc提取(2X)。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)。硅胶色谱(EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(111mg，
47％)。C17H25F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为374.2；m/z实测值为275.2[M+H-100]+。1H NMR(CDCl3)：6.24(s,1H),5.44(s,1H),4.48-4.31(m,1H),4.15-3.60(m,2H),2.97-2.78(m,
1H),2.42(s,3H),1.85(s,2H),1.74-1.32(m,10H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
47％)。C17H25F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为374.2；m/z实测值为275.2[M+H-100]+。1H NMR(CDCl3)：6.24(s,1H),5.44(s,1H),4.48-4.31(m,1H),4.15-3.60(m,2H),2.97-2.78(m,
1H),2.42(s,3H),1.85(s,2H),1.74-1.32(m,10H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0345] 步骤B：(±)-反式-6-甲基-N-(2-甲基哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。标题化合物的制备类似于实例1步骤B，将(±)-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯以得自步骤A的标题化合物替代。
[0346] 步骤C：(±)-反式-(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-甲基-3-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。标题化合物的制备类似于实例1步骤C，将中间体A-1以中间体A-5替代，并且将(±)-4,6-二甲基-N-(2-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺以得自步骤B的标题化合物替代。C24H25F3N6O的MS(ESI)质量计算值为470.2；m/z实测值为471.2[M+H]+。
[0347] 实 例8：(±)-反 式-(5-甲 基-2-(2H-1,2,3- 三 唑-2- 基)苯 基)(2- 甲基-3-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0348]
[0349] 标题化合物的制备类似于实例7，将中间体A-5以中间体A-6替代。C22H24F3N7O的+MS(ESI)质量计算值为459.2；m/z实测值为460.2[M+H]。
[0350] 实例9：(±)-反式-(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)(2-甲基-3-((6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0351]
[0352] 标题化合物的制备类似于实例7，将中间体A-5以中间体A-7替代。C23H22F4N6O的+MS(ESI)质量计算值为474.2；m/z实测值为475.2[M+H]。
[0353] 实 例 10：(±)- 反 式 -(2-氟 -6-(2H-1,2,3- 三 唑 -2-基 ) 苯 基 )(2- 甲基-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0354]
[0355] 标题化合物的制备类似于实例7，将4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶替代，并且将中间体A-5以中间体A-23替代。C20H19F4N7O的+
MS(ESI)质量计算值为449.2；m/z实测值为450.2[M+H]。
MS(ESI)质量计算值为449.2；m/z实测值为450.2[M+H]。
[0356] 实例11：(±)-反式-(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)(2-甲基-3-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0357]
[0358] 标题化合物的制备类似于实例10，将中间体A-23以中间体A-9替代。C20H21F3N8O+的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H]。
[0359] 实例12：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0360]
[0361] 步骤A：反式-(±)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向中间体B-3(3g，14mmol)的DMSO(100mL)溶液中，添加2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(3.4g，21mmol)和DIPEA(4.8mL，28mmol)。然后将反应在100℃下加热4h。使反应冷却至室温，用饱和NaHCO3(水溶液)稀释并且用DCM提取。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。硅胶色谱(EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(2.7g，54％)。C17H24F3N3O2+的MS(ESI)质量计算值为359.2；m/z实测值为360.2[M+H]。
[0362] 步骤B.反式-(±)-2-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。制备类似于实例1，将(±)-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯以得自步骤A的标题化合物替代。C12H16F3N3的MS(ESI)质量计算值为259.1；m/z实测值为+260.2[M+H]。
[0363] 步骤C.(±)-反式-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。制备类似于实例1，将(±)-反式-(3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮以得自步骤B的标题化合物替代，将中间体A-1以中间体A-4替代，并且将HATU以HBTU替代。C21H21F3N6O的MS(ESI)质量计算+ 1值为430.2；m/z实测值为431.2[M+H]。MP＝154.7℃。(4种异构体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝21.8Hz,0.44H),8.24(d,J＝12.9Hz,0.36H),8.08(d,J＝
1.3Hz,1.62H),7.97(s,0.47H),7.91(d,J＝ 8.2Hz,0.41H),7.83-7.32(m,4.20H),7.32-7.
21(m,0.48H),7.06-6.96(m,0.47H),6.82(d,J＝8.9Hz,0.76H),6.71(dd,J＝13.9,7.0Hz,
0.59H),6.60(s,0.10H),6.15(d,J＝8.8Hz,0.10H),4.93(d,J＝6.0Hz,0.12H),4.68(q,J＝6.8Hz,0.39H),4.41(t,J＝13.4Hz,0.65H),4.17-3.83(m,0.78H),3.81-3.61(m,0.73H),3.20(d,J＝14.4Hz,0.35H),2.94(t,J＝11.7Hz,0.52H),2.85-2.66(m,0.46H),2.19-1.4
9(m,3.53H),1.49-1.22(m,2.07H),0.74(d,J＝6.9Hz,1.40H)。
1.3Hz,1.62H),7.97(s,0.47H),7.91(d,J＝ 8.2Hz,0.41H),7.83-7.32(m,4.20H),7.32-7.
21(m,0.48H),7.06-6.96(m,0.47H),6.82(d,J＝8.9Hz,0.76H),6.71(dd,J＝13.9,7.0Hz,
0.59H),6.60(s,0.10H),6.15(d,J＝8.8Hz,0.10H),4.93(d,J＝6.0Hz,0.12H),4.68(q,J＝6.8Hz,0.39H),4.41(t,J＝13.4Hz,0.65H),4.17-3.83(m,0.78H),3.81-3.61(m,0.73H),3.20(d,J＝14.4Hz,0.35H),2.94(t,J＝11.7Hz,0.52H),2.85-2.66(m,0.46H),2.19-1.4
9(m,3.53H),1.49-1.22(m,2.07H),0.74(d,J＝6.9Hz,1.40H)。
[0364] 实例 13：(±)-反 式-(4-甲 基-2-(2H-1,2,3-三 唑-2-基) 苯基)(2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0365]
[0366] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-11替代。C22H23F3N6O的MS(ESI)质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]+。MP＝136.4℃。(4种异构体的混合物，比率未定)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝20.3Hz,0.34H),8.28(d,J＝13.4Hz,0.34H),8.21-7.94(m,2.16H),7.88-7.67(m,1.27H),7.60(dd,J＝ 12.3,7.4Hz,0.92H),7.53-7.21(m,1.81H),6.96-6.72(m,1.41H),6.60(s,0.11H),6.51(d,J＝ 7.4Hz,0.53H),6.17(s,0.11H),4.96(s,0.11H),4.72(d,J＝7.3Hz,0.34H),4.42(d,J＝14.1Hz,0.68H),4.11(s,0.45H),3.98(s,0.20H),3.77(d,J＝6.8Hz,0.56H),3.67(dd,J＝12.1,6.0Hz,0.68H),3.26(d,J＝ 13.4Hz,0.34H),2.96(t,J ＝ 11.7Hz,0.50H),2.86-2.71(m,0.50H),2.49(s,1.07H),2.43(s,0.33H),2.26(s,1.24H),2.18-1.52(m,3.57H),1.53-1.33(m,0.90H),1.30(d,J ＝7.0Hz,0.94H),0.76(d,J＝6.9Hz,1.57H)。
[0367] 实 例 14：(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0368]
[0369] 制备类似于实例13，将中间体B-3以中间体B-4替代。C22H23F3N6O的MS(ESI)质量+计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]。MP＝119.4℃。
[0370] 实 例 15：(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2R,3S)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0371]
[0372] 制备类似于实例13，将中间体B-3以中间体B-5替代。C22H23F3N6O的MS(ESI)质量+计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]。MP＝130.4℃。(4种异构体的混合物，比率
1
未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,0.2H),8.33(s,0.10H),8.21(s,0.35H),8.09(s,0.45H),7.96(s,0.70H),7.92(s,0.30H),7.86-7.68(m,0.70H),7.70-7.43(m,0.50H),7.44-
7.09(m,3.40H),6.84(d,J＝7.7Hz,0.10H),6.52(d,J＝7.7Hz,0.10H),6.47-6.33(m,0.30H),6.24(d,J＝9.0Hz,0.10H),6.08(d,J＝8.8Hz,0.70H),5.31-5.08(m,0.35H),5.08-4.8
2(m,0.20H),4.70(br d,J＝13.7Hz,0.50H),4.26-4.05(m,0.90H),3.99(br s,0.40H),3.9
3-3.80(m,0.20H),3.60(br s,0.10H),3.49(br d,J＝9.6Hz,0.30H),3.34-3.12(m,0.35H),3.02-2.70(m,0.70H),2.45(d,J＝ 7.4Hz,2.00H),2.14-1.73(m,2.00H),1.73-1.01(m,3.
80H),1.01-0.76(m,2.00H),0.71(d,J＝7.0Hz,0.20H)。未观察到与NH基团对应的信号。
1
未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.38(s,0.2H),8.33(s,0.10H),8.21(s,0.35H),8.09(s,0.45H),7.96(s,0.70H),7.92(s,0.30H),7.86-7.68(m,0.70H),7.70-7.43(m,0.50H),7.44-
7.09(m,3.40H),6.84(d,J＝7.7Hz,0.10H),6.52(d,J＝7.7Hz,0.10H),6.47-6.33(m,0.30H),6.24(d,J＝9.0Hz,0.10H),6.08(d,J＝8.8Hz,0.70H),5.31-5.08(m,0.35H),5.08-4.8
2(m,0.20H),4.70(br d,J＝13.7Hz,0.50H),4.26-4.05(m,0.90H),3.99(br s,0.40H),3.9
3-3.80(m,0.20H),3.60(br s,0.10H),3.49(br d,J＝9.6Hz,0.30H),3.34-3.12(m,0.35H),3.02-2.70(m,0.70H),2.45(d,J＝ 7.4Hz,2.00H),2.14-1.73(m,2.00H),1.73-1.01(m,3.
80H),1.01-0.76(m,2.00H),0.71(d,J＝7.0Hz,0.20H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0373] 实例16：(±)-反式-(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0374]
[0375] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-12替代。C21H25F3N4O2的MS(ESI)+质量计算值为422.2；m/z实测值为423.2[M+H]。MP＝153.6℃。所述产物以构象异构体
1
混合物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,DMSO)δ8.34(s,0.3H),7.97(s,0.7H),7.65(dd,J＝ 8.9,2.4Hz,0.3H),7.59(dd,J＝ 8.9,2.5Hz,0.7H),7.39(d,J＝ 8.6Hz,0.
3H),7.27-7.12(m,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,0.7H),6.75(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.69(d,J ＝
8.9Hz,0.7H),4.85(q,J＝ 6.9Hz,0.3H),4.48-4.33(m,0.7H),4.11-3.72(m,3H),3.59(d,J＝2.4Hz,0.7H),3.22-3.08(m,0.3H),3.07-2.96(m,0.3H),2.96-2.82(m,0.7H),2.38(s,0.
9H),2.10-1.54(m,6.1H),1.32-1.22(m,6H)。
1
混合物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,DMSO)δ8.34(s,0.3H),7.97(s,0.7H),7.65(dd,J＝ 8.9,2.4Hz,0.3H),7.59(dd,J＝ 8.9,2.5Hz,0.7H),7.39(d,J＝ 8.6Hz,0.
3H),7.27-7.12(m,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,0.7H),6.75(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.69(d,J ＝
8.9Hz,0.7H),4.85(q,J＝ 6.9Hz,0.3H),4.48-4.33(m,0.7H),4.11-3.72(m,3H),3.59(d,J＝2.4Hz,0.7H),3.22-3.08(m,0.3H),3.07-2.96(m,0.3H),2.96-2.82(m,0.7H),2.38(s,0.
9H),2.10-1.54(m,6.1H),1.32-1.22(m,6H)。
[0376] 实 例 17：(±)- 反 式 -(5-氯 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2-基 ) 苯 基 )(2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0377]
[0378] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-13替代。C21H20ClF3N6O的MS(ESI)+质量计算值为464.2；m/z实测值为465.1[M+H]。MP＝224.4℃。(4种异构体的混合物，比
1
率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.42-8.24(m,0.64H),8.20(s,0.12H),8.11(d,J＝3.7Hz,1.64H),8.04(s,0.48H),7.96(dd,J＝ 8.7,5.0Hz,0.41H),7.85-7.53(m,2.49H),7.53-7.
27(m,1.57H),7.24(s,0.08H),7.13(d,J＝ 2.4Hz,0.50H),6.89-6.69(m,0.91H),6.63(s,0.08H),6.12(s,0.08H),4.91(d,J＝6.7Hz,0.08H),4.64(d,J＝7.2Hz,0.41H),4.37(d,J＝
13.0Hz,0.63H),4.11(s,0.38H),4.01(s,0.08H),3.90(d,J ＝ 18.5Hz,0.24H),3.68(dd,J＝ 23.6,6.5Hz,0.76H),3.21(d,J ＝ 16.3Hz,0.41H),3.05-2.91(m,0.41H),2.78(t,J ＝
11.7Hz,0.6H),2.15-1.46(m,3.56H),1.45-1.15(m,1.92H),0.70(d,J＝6.9Hz,1.52H)。
1
率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.42-8.24(m,0.64H),8.20(s,0.12H),8.11(d,J＝3.7Hz,1.64H),8.04(s,0.48H),7.96(dd,J＝ 8.7,5.0Hz,0.41H),7.85-7.53(m,2.49H),7.53-7.
27(m,1.57H),7.24(s,0.08H),7.13(d,J＝ 2.4Hz,0.50H),6.89-6.69(m,0.91H),6.63(s,0.08H),6.12(s,0.08H),4.91(d,J＝6.7Hz,0.08H),4.64(d,J＝7.2Hz,0.41H),4.37(d,J＝
13.0Hz,0.63H),4.11(s,0.38H),4.01(s,0.08H),3.90(d,J ＝ 18.5Hz,0.24H),3.68(dd,J＝ 23.6,6.5Hz,0.76H),3.21(d,J ＝ 16.3Hz,0.41H),3.05-2.91(m,0.41H),2.78(t,J ＝
11.7Hz,0.6H),2.15-1.46(m,3.56H),1.45-1.15(m,1.92H),0.70(d,J＝6.9Hz,1.52H)。
[0379] 实例18：(±)-反式-(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0380]
[0381] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-22替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为445.2；m/z实测值为446.0[M+H]。MP＝105.7℃。(4种异构体的混合物，比
1
率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39-8.22(m,1.15H),8.17(d,J＝8.4Hz,0.74H),8.0
5(s,0.33H),7.92(s,1.23H),7.64-7.51(m,0.23H),7.45(d,J ＝ 8.7Hz,0.74H),7.38-7.2
9(m,1.15H),6.96(br s,0.74H),6.44(d,J ＝ 8.8Hz,0.23H),6.33(br s,0.23H),6.17(br s,0.23H),5.11(q,J＝7.2Hz,0.23H),4.65(br d,J＝13.3Hz,0.74H),4.13-3.85(m,1.35H),3.49(br s,0.47H),3.42-3.17(m,0.47H),3.11-2.92(m,0.74H),2.82(s,0.47H),2.72-2.53(m,2.53H),2.14-1.74(m,2.30H),1.54-1.03(m,2.53H),1.00-0.75(m,2.17H)。未观察到与NH基团对应的信号。
1
率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39-8.22(m,1.15H),8.17(d,J＝8.4Hz,0.74H),8.0
5(s,0.33H),7.92(s,1.23H),7.64-7.51(m,0.23H),7.45(d,J ＝ 8.7Hz,0.74H),7.38-7.2
9(m,1.15H),6.96(br s,0.74H),6.44(d,J ＝ 8.8Hz,0.23H),6.33(br s,0.23H),6.17(br s,0.23H),5.11(q,J＝7.2Hz,0.23H),4.65(br d,J＝13.3Hz,0.74H),4.13-3.85(m,1.35H),3.49(br s,0.47H),3.42-3.17(m,0.47H),3.11-2.92(m,0.74H),2.82(s,0.47H),2.72-2.53(m,2.53H),2.14-1.74(m,2.30H),1.54-1.03(m,2.53H),1.00-0.75(m,2.17H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0382] 实例19：(±)-反式-(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0383]
[0384] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-14替代。C22H23F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为460.2；m/z实测值为461.0[M+H]+。MP＝170.8℃。(4种异构体的混合物，比率未定)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41-8.29(m,0.33H),8.28-8.11(m,0.55H),8.05(s,0.45H),7.99(d,J＝9.0Hz,0.27H),7.93(s,0.90H),7.90-7.65(m,1.00H),7.59(dd,J＝8.7,2.2Hz,0.33H),7.54-7.38(m,0.59H),7.35(dd,J＝ 8.8,2.3Hz,0.5H),7.11-6.94(m,1.00H),6.8
3(d,J＝2.7Hz,0.45H),6.77(d,J＝2.8Hz,0.33H),6.61(d,J＝2.7Hz,0.10H),6.41(t,J＝9.1Hz,0.33H),6.23(d,J＝8.7Hz,0.10H),6.13(d,J＝8.8Hz,0.50H),5.99(br s,0.27H),5.26-5.09(m,0.37H),5.07-4.90(m,0.20H),4.68(br d,J＝13.5Hz,0.60H),4.25-4.04(m,1.06H),3.98(s,0.41H),3.93-3.78(m,2.48H),3.57(s,0.25H),3.54-3.39(m,0.72H),3.22(td,J＝13.4,3.2Hz,0.39H),2.93(td,J＝13.1,3.0Hz,0.52H),2.13-1.59(m,3.30H),
1.52(d,J＝6.9Hz,1.51H),1.42(d,J＝7.1Hz,0.78H),1.37-1.19(m,0.78H),1.00-0.62(m,0.63H)。未观察到与NH基团对应的信号。
3(d,J＝2.7Hz,0.45H),6.77(d,J＝2.8Hz,0.33H),6.61(d,J＝2.7Hz,0.10H),6.41(t,J＝9.1Hz,0.33H),6.23(d,J＝8.7Hz,0.10H),6.13(d,J＝8.8Hz,0.50H),5.99(br s,0.27H),5.26-5.09(m,0.37H),5.07-4.90(m,0.20H),4.68(br d,J＝13.5Hz,0.60H),4.25-4.04(m,1.06H),3.98(s,0.41H),3.93-3.78(m,2.48H),3.57(s,0.25H),3.54-3.39(m,0.72H),3.22(td,J＝13.4,3.2Hz,0.39H),2.93(td,J＝13.1,3.0Hz,0.52H),2.13-1.59(m,3.30H),
1.52(d,J＝6.9Hz,1.51H),1.42(d,J＝7.1Hz,0.78H),1.37-1.19(m,0.78H),1.00-0.62(m,0.63H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0385] 实例 20：(±)-反 式-(3-甲 基-2-(2H-1,2,3-三 唑-2-基) 苯基)(2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0386]
[0387] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-15替代。C22H23F3N6O的MS(ESI)+质量计算值为444.2；m/z实测值为445.2[M+H]。MP＝153.0。(4种异构体的混合物，比
1
率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41-8.31(m,0.19H),8.26(s,0.56H),8.07(s,0.19H),7.98(s,1.09H),7.90-7.70(m,0.76H),7.64-7.52(m,0.19H),7.52-7.33(m,2.15H),7.2
5-7.09(m,0.75H),6.76(br d,J＝ 26.3Hz,0.19H),6.49(d,J ＝ 8.8Hz,0.56H),6.43(d,J＝ 9.0Hz,0.19H),6.30(d,J ＝ 8.8Hz,0.19H),5.17(br d,J ＝ 6.9Hz,0.19H),5.00-4.76(m,0.19H),4.53(br d,J ＝ 13.4Hz,0.56H),4.20-4.00(m,1.09H),3.94(br s,0.19H),3.
64-3.55(m,0.19H),3.51(d,J＝ 5.3Hz,0.35H),3.40(br d,J ＝ 14.7Hz,0.19H),3.22(s,
0.19H),2.96(s,0.19H),2.86(td,J ＝ 13.2,3.4Hz,0.66H),2.32(s,1.75H),2.28(s,0.3
5H),2.22(s,0.19H),2.13(br s,0.19H),2.09-1.77(m,2.15H),1.77-1.63(m,1.74H),1.
51(d,J ＝ 7.0Hz,2.15H),1.38(d,J ＝ 7.1Hz,0.56H),1.33-1.21(m,0.19H),1.15(d,J ＝
6.1Hz,0.19H),1.07(d,J＝6.9Hz,0.19H),1.02-0.82(m,0.35H)。未观察到与NH基团对应的信号。
1
率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41-8.31(m,0.19H),8.26(s,0.56H),8.07(s,0.19H),7.98(s,1.09H),7.90-7.70(m,0.76H),7.64-7.52(m,0.19H),7.52-7.33(m,2.15H),7.2
5-7.09(m,0.75H),6.76(br d,J＝ 26.3Hz,0.19H),6.49(d,J ＝ 8.8Hz,0.56H),6.43(d,J＝ 9.0Hz,0.19H),6.30(d,J ＝ 8.8Hz,0.19H),5.17(br d,J ＝ 6.9Hz,0.19H),5.00-4.76(m,0.19H),4.53(br d,J ＝ 13.4Hz,0.56H),4.20-4.00(m,1.09H),3.94(br s,0.19H),3.
64-3.55(m,0.19H),3.51(d,J＝ 5.3Hz,0.35H),3.40(br d,J ＝ 14.7Hz,0.19H),3.22(s,
0.19H),2.96(s,0.19H),2.86(td,J ＝ 13.2,3.4Hz,0.66H),2.32(s,1.75H),2.28(s,0.3
5H),2.22(s,0.19H),2.13(br s,0.19H),2.09-1.77(m,2.15H),1.77-1.63(m,1.74H),1.
51(d,J ＝ 7.0Hz,2.15H),1.38(d,J ＝ 7.1Hz,0.56H),1.33-1.21(m,0.19H),1.15(d,J ＝
6.1Hz,0.19H),1.07(d,J＝6.9Hz,0.19H),1.02-0.82(m,0.35H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0388] 实 例 21：(±)- 反 式 -(3-(2H-1,2,3-三 唑 -2- 基 )吡 啶-2- 基 )(2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0389]
[0390] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-16替代。C20H20F3N7O的MS(ESI)+质量计算值为431.2；m/z实测值为432.2[M+H]。MP＝79.6℃。(4种异构体的混合
1
物，比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝4.7,1.3Hz,0.3H),8.57(d,J＝
3.6Hz,0.7H),8.45(d,J ＝ 8.4Hz,0.3H),8.38(s,0.3H),8.31(d,J ＝ 8.2Hz,0.7H),8.2
4(s,0.3H),8.12(s,0.7H),7.95(s,1.0H),7.59(d,J ＝ 8.4Hz,0.3H),7.55-7.34(m,1.4H),6.99(br d,J ＝ 6.9Hz,0.7H),6.43(d,J ＝ 8.9Hz,0.3H),6.32(br s,0.7H),6.10(br s,0.3H),5.15(br d,J＝7.2Hz,0.3H),4.66(br d,J＝13.4Hz,0.7H),4.20-3.83(m,0.9H),3.49(d,J＝ 5.0Hz,0.7H),3.44-3.26(m,0.7H),3.14-2.94(m,0.7H),2.13-1.76(m,2.7H),1.75-1.61(m,1.20H),1.48(dd,J＝ 6.9,4.2Hz,2.5H),0.99-0.93(m,0.3H),0.82-0.76(m,0.3H)。未观察到与NH基团对应的信号。
1
物，比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.64(dd,J＝4.7,1.3Hz,0.3H),8.57(d,J＝
3.6Hz,0.7H),8.45(d,J ＝ 8.4Hz,0.3H),8.38(s,0.3H),8.31(d,J ＝ 8.2Hz,0.7H),8.2
4(s,0.3H),8.12(s,0.7H),7.95(s,1.0H),7.59(d,J ＝ 8.4Hz,0.3H),7.55-7.34(m,1.4H),6.99(br d,J ＝ 6.9Hz,0.7H),6.43(d,J ＝ 8.9Hz,0.3H),6.32(br s,0.7H),6.10(br s,0.3H),5.15(br d,J＝7.2Hz,0.3H),4.66(br d,J＝13.4Hz,0.7H),4.20-3.83(m,0.9H),3.49(d,J＝ 5.0Hz,0.7H),3.44-3.26(m,0.7H),3.14-2.94(m,0.7H),2.13-1.76(m,2.7H),1.75-1.61(m,1.20H),1.48(dd,J＝ 6.9,4.2Hz,2.5H),0.99-0.93(m,0.3H),0.82-0.76(m,0.3H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0391] 实例22：(±)-反式-(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮盐酸盐。
[0392]
[0393] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-18替代。C22H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]+。(4种异构体的混合物，比率 未 定 )。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.46(s,0.31H),8.37(d,J ＝ 6.2Hz,0.58H),8.31(s,0.58H),8.24-8.02(m,0.47H),7.82(d,J ＝ 7.4Hz,0.76H),7.73-7.44(m,3.35H),7.37(d,J ＝ 8.2Hz,0.76H),6.89(d,J ＝ 9.0Hz,0.47H),6.59(br s,0.72H),4.94(d,J ＝
6.7Hz,0.58H),4.51(d,J ＝ 12.1Hz,0.76H),3.86(d,J ＝ 6.8Hz,0.66H),3.76(br s,0.5
8H),3.30-3.08(m,0.66H),3.00(t,J ＝ 11.7Hz,0.76H),2.63(s,1.27H),2.36(s,1.73H),2.19-1.89(m,1.73H),1.88-1.56(m,2.27H),1.41(d,J ＝ 6.6Hz,1.27H),1.21(d,J ＝
6.5Hz,1.73H)。
6.7Hz,0.58H),4.51(d,J ＝ 12.1Hz,0.76H),3.86(d,J ＝ 6.8Hz,0.66H),3.76(br s,0.5
8H),3.30-3.08(m,0.66H),3.00(t,J ＝ 11.7Hz,0.76H),2.63(s,1.27H),2.36(s,1.73H),2.19-1.89(m,1.73H),1.88-1.56(m,2.27H),1.41(d,J ＝ 6.6Hz,1.27H),1.21(d,J ＝
6.5Hz,1.73H)。
[0394] 实例23：(±)-反式-(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮盐酸盐。
[0395]
[0396] 制备类似于实例12，将中间体A-4以中间体A-19替代。C23H23F3N6O的MS(ESI)质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。(4种异构体的混合物，比率未定)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.00(d,J＝4.9Hz,1.90H),8.86(d,J＝8.2Hz,0.45H),8.45-8.36(m,1.00H),8.53-8.08(m,0.67H),8.21(s,0.55H),7.85(dd,J＝27.3,8.5Hz,1.33H),7.69(d,J＝8.4Hz,0.55H),7.60(dt,J＝11.9,4.9Hz,1.00H),7.44(d,J＝8.2Hz,0.55H),7.22(d,J＝ 9.0Hz,0.45H),6.62(br s,0.55H),4.77(br d,J ＝ 7.2Hz,0.67H),4.46(br d,J ＝
13.3Hz,0.67H),4.00-3.80(m,1.15H),3.29(br s,0.78H),2.99(t,J＝12.3Hz,0.78H),2.8
1(s,1.40H),2.44(s,1.60H),2.17-1.73(m,3.18H),1.66(br d,J＝12.3Hz,0.67H),1.59-1.25(m,3.15H)。
13.3Hz,0.67H),4.00-3.80(m,1.15H),3.29(br s,0.78H),2.99(t,J＝12.3Hz,0.78H),2.8
1(s,1.40H),2.44(s,1.60H),2.17-1.73(m,3.18H),1.66(br d,J＝12.3Hz,0.67H),1.59-1.25(m,3.15H)。
[0397] 实 例 24：(±)- 反 式 -(5-氟 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2-基 ) 苯 基 )(2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0398]
[0399] 制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-24替代。C21H20F4N6O的MS(ESI)质+量计算值为448.2；m/z实测值为449.2[M+H]。MP＝168.1℃。所述产物以构象异构体混合
1
物形式存在(比率为约60:40)H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(s,0.4H),8.08(s,1.2H),8.07(s,0.8H),8.00(s,0.6H),7.94(dd,J＝ 9.0,4.9Hz,0.4H),7.77-7.56(m,2H),7.54-7.28(m,
1.6H),7.10(td,J＝8.5,2.9Hz,0.6H),6.87-6.76(m,1.4H),4.62(q,J＝7.0Hz,0.4H),4.4
3-4.23(m,0.6H),3.79-3.56(m,1.6H),3.23(d,J＝ 15.9Hz,0.4H),3.08-2.93(m,0.4H),2.
85-2.68(m,0.6H),2.13-1.29(m,4H),1.25(d,J＝7.0Hz,1.2H),0.67(d,J＝6.9Hz,1.8H)。
1
物形式存在(比率为约60:40)H NMR(300MHz,DMSO)δ8.32(s,0.4H),8.08(s,1.2H),8.07(s,0.8H),8.00(s,0.6H),7.94(dd,J＝ 9.0,4.9Hz,0.4H),7.77-7.56(m,2H),7.54-7.28(m,
1.6H),7.10(td,J＝8.5,2.9Hz,0.6H),6.87-6.76(m,1.4H),4.62(q,J＝7.0Hz,0.4H),4.4
3-4.23(m,0.6H),3.79-3.56(m,1.6H),3.23(d,J＝ 15.9Hz,0.4H),3.08-2.93(m,0.4H),2.
85-2.68(m,0.6H),2.13-1.29(m,4H),1.25(d,J＝7.0Hz,1.2H),0.67(d,J＝6.9Hz,1.8H)。
[0400] 实例25：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮盐酸盐。
[0401]
[0402] 制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-18替代。C22H22F3N5O2的MS(ESI)质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]+。所述产物以构象异构体混合物形式存 在 (比 率 为 约 70:30)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,0.3H),8.29-8.20(m,1H),8.14(d,J ＝ 8.2Hz,0.7H),7.81(s,1H),7.65-7.49(m,0.6H),7.41(d,J ＝ 7.0Hz,0.7H),7.36(s,0.7H),7.32-7.22(m,1H),7.12(br s,0.7H),6.84(br s,0.3H),6.46(d,J ＝
8.8Hz,0.3H),6.24(d,J＝8.4Hz,0.7H),5.20(q,J＝7.8Hz,0.3H),4.82-4.64(m,0.7H),4.
12(d,J＝6.3Hz,0.3H),4.02(d,J＝5.6Hz,0.7H),3.76(q,J＝6.7Hz,0.7H),3.36-3.14(m,0.6H),3.11-2.94(m,0.7H),2.63(s,0.9H),2.60(s,2.1H),2.09-1.52(m,4H),1.49(d,J＝
7.1Hz,0.9H),1.43(d,J＝6.9Hz,2.1H)。
8.8Hz,0.3H),6.24(d,J＝8.4Hz,0.7H),5.20(q,J＝7.8Hz,0.3H),4.82-4.64(m,0.7H),4.
12(d,J＝6.3Hz,0.3H),4.02(d,J＝5.6Hz,0.7H),3.76(q,J＝6.7Hz,0.7H),3.36-3.14(m,0.6H),3.11-2.94(m,0.7H),2.63(s,0.9H),2.60(s,2.1H),2.09-1.52(m,4H),1.49(d,J＝
7.1Hz,0.9H),1.43(d,J＝6.9Hz,2.1H)。
[0403] 实例26：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0404]
[0405] 制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-21替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]。MP＝116.2℃。所述产物以构象异构体混合
1
物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,0.3H),8.38(s,1.1H),8.2
4(s,1.1H),8.15-8.04(m,1.1H),7.93(s,1.1H),7.58(dd,J＝ 8.8,2.1Hz,1.4H),7.45(d,J＝ 7.1Hz,0.3H),6.99(d,J ＝ 7.2Hz,0.7H),6.43(d,J ＝ 8.8Hz,0.3H),6.31(d,J ＝
8.4Hz,0.7H),6.15(d,J＝7.7Hz,0.3H),5.13(q,J＝6.7Hz,0.3H),4.64(d,J＝12.6Hz,0.
7H),4.09-3.85(m,1.7H),3.45-3.21(m,0.6H),3.11-2.92(m,0.7H),2.48(s,0.9H),2.44(s,2.1H),2.10-1.72(m,3.3H),1.65-1.58(m,0.7H),1.52-1.41(m,3H)。
1
物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(s,0.3H),8.38(s,1.1H),8.2
4(s,1.1H),8.15-8.04(m,1.1H),7.93(s,1.1H),7.58(dd,J＝ 8.8,2.1Hz,1.4H),7.45(d,J＝ 7.1Hz,0.3H),6.99(d,J ＝ 7.2Hz,0.7H),6.43(d,J ＝ 8.8Hz,0.3H),6.31(d,J ＝
8.4Hz,0.7H),6.15(d,J＝7.7Hz,0.3H),5.13(q,J＝6.7Hz,0.3H),4.64(d,J＝12.6Hz,0.
7H),4.09-3.85(m,1.7H),3.45-3.21(m,0.6H),3.11-2.92(m,0.7H),2.48(s,0.9H),2.44(s,2.1H),2.10-1.72(m,3.3H),1.65-1.58(m,0.7H),1.52-1.41(m,3H)。
[0406] 实例27：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0407]
[0408] 制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-20替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]。MP＝111.4℃。所述产物以构象异构体混
1
合物形式存在(比率为约80:20)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93-8.74(m,2H),8.59(d,J＝
8.2Hz,0.2H),8.38(d,J＝ 8.1Hz,0.8H),8.28(s,0.2H),8.20(s,0.8H),7.52-7.13(m,2.8H),6.48(d,J＝8.8Hz,0.4H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.8H),5.06-4.88(m,0.2H),4.62(d,J ＝
13.3Hz,0.8H),4.12(d,J＝ 7.0Hz,0.2H),4.04-3.79(m,1.8H),3.32-3.11(m,0.2H),3.08-
2.86(m,0.8H),2.60(s,0.6H),2.57(s,2.4H),2.10-1.54(m,4H),1.50-1.41(m,3H)。
1
合物形式存在(比率为约80:20)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.93-8.74(m,2H),8.59(d,J＝
8.2Hz,0.2H),8.38(d,J＝ 8.1Hz,0.8H),8.28(s,0.2H),8.20(s,0.8H),7.52-7.13(m,2.8H),6.48(d,J＝8.8Hz,0.4H),6.17(d,J＝5.9Hz,0.8H),5.06-4.88(m,0.2H),4.62(d,J ＝
13.3Hz,0.8H),4.12(d,J＝ 7.0Hz,0.2H),4.04-3.79(m,1.8H),3.32-3.11(m,0.2H),3.08-
2.86(m,0.8H),2.60(s,0.6H),2.57(s,2.4H),2.10-1.54(m,4H),1.50-1.41(m,3H)。
[0409] 实例28：(±)-反式-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0410]
[0411] 制备类似于实例42，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代，并且将5-溴-2-氟吡啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代。C20H21F4N3O2的MS(ESI)质量计算值+
为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.35-8.05(m,1H),7.76-7.39(m,1H),7.17-5.95(m,4H),5.26-4.63(m,1H),4.29-2.75(m,6H),2.17-1.56(m,4H),1.48-1.23(m,3H)。
为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.35-8.05(m,1H),7.76-7.39(m,1H),7.17-5.95(m,4H),5.26-4.63(m,1H),4.29-2.75(m,6H),2.17-1.56(m,4H),1.48-1.23(m,3H)。
[0412] 实例29：(±)-反式-(2-乙氧基苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0413]
[0414] 制备类似于实例42，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代，并且将5-溴-2-氟吡啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代。C21H24F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实+测值为408.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.32-8.04(m,1H),7.85-7.27(m,2H),7.21-6.23(m,
4H),5.25-2.83(m,5H),2.07-1.24(m,11H)。
4H),5.25-2.83(m,5H),2.07-1.24(m,11H)。
[0415] 实例30：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0416]
[0417] 步骤A：(±)-反式-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向中间体B-3(300mg，1.4mmol)的n-BuOH(5mL)溶液中，添加2,5-二氯嘧啶(210mg，1.4mmol)和DIPEA(480μL，2.8mmol)。然后将反应在120℃下加热过夜。使反应冷却至室温，用H2O稀释并且用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)。硅胶色谱(EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(237mg，43％)。C15H23ClN4O2的MS(ESI)质量计算值为326.2,m/+
z实测值为327.0[M+H]。
z实测值为327.0[M+H]。
[0418] 步骤B.反式-(±)-5-氯-N-(2-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺。制备类似于实例1，将(±)-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯以得自步骤A的标题化合物替代。
[0419] 步骤C.(±)-反式-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。制备类似于实例12，将反式-(±)-2-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺以得自步骤B的标题化合物替代。C19H20ClN7O的MS(ESI)质量计算值为397.2；m/z实+测值为398.2[M+H]。MP＝200.5℃。所述产物以构型异构体混合物形式存在(比率为
1
约 60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31-7.77(m,5H),7.62-7.24(m,3.4H),6.60(d,J ＝
8.4Hz,0.6H),5.25(q,J＝ 6.9Hz,0.6H),4.80-4.68(m,0.4H),4.26-4.03(m,1H),3.93(d,J＝7.4Hz,0.4H),3.51(dd,J＝13.7,3.9Hz,0.6H),3.25(td,J＝13.4,3.3Hz,0.6H),3.08-
2.84(m,0.4H),1.96-1.59(m,4H),1.50(d,J＝6.9Hz,1.2H),1.44(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
1
约 60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31-7.77(m,5H),7.62-7.24(m,3.4H),6.60(d,J ＝
8.4Hz,0.6H),5.25(q,J＝ 6.9Hz,0.6H),4.80-4.68(m,0.4H),4.26-4.03(m,1H),3.93(d,J＝7.4Hz,0.4H),3.51(dd,J＝13.7,3.9Hz,0.6H),3.25(td,J＝13.4,3.3Hz,0.6H),3.08-
2.84(m,0.4H),1.96-1.59(m,4H),1.50(d,J＝6.9Hz,1.2H),1.44(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
[0420] 实例31：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-甲基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0421]
[0422] 制备类似于实例30，将2,5-二氯嘧啶以2-氯-5-甲基嘧啶替代，并且将n-BuOH以DMSO替代。C20H23N7O的MS(ESI)质量计算值为377.2；m/z实测值为378.2[M+H]+。MP＝153.0℃。
[0423] 实例32：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0424]
[0425] 步骤A：反式-(±)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向5-氯-2-碘吡啶(246mg，1mmol)的THF(10mL)溶液中，加入Pd2(dba)3(30mg，0.03mmol)、Xantphos(38mg，0.07mmol)和叔丁醇钠(180mg，1.9mmol)。然后将N2通入溶液鼓泡10分钟，并且加入中间体B-3(200mg，0.9mmol)。然后将反应在90℃下加热过夜，冷却至rt并且加入饱和NaHCO3(水溶液)，然后用EtOAc提取。将合并的有机物干燥并且经由硅胶色谱纯化(EtOAc的庚烷溶液)，以获得标题化合物(98mg，32％)。C16H24ClN3O2的MS(ESI)质量计算值为325.2；m/z实测值为326.0[M+H]+。
[0426] 步骤B：反式-(±)-5-氯-N-(2-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-胺。制备类似于实例1，将(±)-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯以得自步骤A的标题化合物替代。
[0427] 步骤C：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。制备类似于实例30，将反式-(±)-2-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺以得自步骤B的标题化合物替代。C20H21ClN6O的MS(ESI)质量计算值为396.2；m/z实测值为397.0[M+H]+。MP＝128.0℃。所述产物以构象异构体混合物形式存在(12:13:35:40)。1H NMR(300MHz,DMSO)8.25(d,J＝
12.3Hz,0.37H),8.07(s,1.48H),7.98(d,J ＝ 2.6Hz,0.25H),7.97-7.86(m,0.48H),7.86-7.77(m,0.25H),7.73(d,J ＝ 8.1Hz,0.48H),7.70-7.40(m,2.76H),7.34(t,J ＝
7.1Hz,0.75H),7.26(d,J ＝ 11.5Hz,0.13H),7.07(d,J ＝ 6.5Hz,0.40H),6.93(d,J ＝
6.8Hz,0.53H),6.87(d,J ＝ 7.7Hz,0.40H),6.78(t,J ＝ 7.1Hz,0.48H),6.72(d,J ＝
9.0Hz,0.88H),6.62(d,J＝9.1Hz,0.12H),6.08(d,J＝9.0Hz,0.12H),6.03(d,J＝7.9Hz,0.12H),4.95-4.82(m,0.13H),4.66(q,J＝7.5Hz,0.37H),4.38(br d,J＝13.9Hz,0.41H),4.01-3.89(m,0.25H),3.89-3.77(m,0.40H),3.70(d,J＝7.4Hz,0.48H),3.19(br d,J＝
14.4Hz,0.48H),2.92(br t,J＝11.7Hz,0.48H),2.84-2.65(m,1H),2.13-1.47(m,4H),1.4
3(d,J＝6.9Hz,0.36H),1.31(d,J＝7.0Hz,0.39H),1.24(d,J＝7.0Hz,1.05H),0.77(d,J＝7.0Hz,1.20H)。
12.3Hz,0.37H),8.07(s,1.48H),7.98(d,J ＝ 2.6Hz,0.25H),7.97-7.86(m,0.48H),7.86-7.77(m,0.25H),7.73(d,J ＝ 8.1Hz,0.48H),7.70-7.40(m,2.76H),7.34(t,J ＝
7.1Hz,0.75H),7.26(d,J ＝ 11.5Hz,0.13H),7.07(d,J ＝ 6.5Hz,0.40H),6.93(d,J ＝
6.8Hz,0.53H),6.87(d,J ＝ 7.7Hz,0.40H),6.78(t,J ＝ 7.1Hz,0.48H),6.72(d,J ＝
9.0Hz,0.88H),6.62(d,J＝9.1Hz,0.12H),6.08(d,J＝9.0Hz,0.12H),6.03(d,J＝7.9Hz,0.12H),4.95-4.82(m,0.13H),4.66(q,J＝7.5Hz,0.37H),4.38(br d,J＝13.9Hz,0.41H),4.01-3.89(m,0.25H),3.89-3.77(m,0.40H),3.70(d,J＝7.4Hz,0.48H),3.19(br d,J＝
14.4Hz,0.48H),2.92(br t,J＝11.7Hz,0.48H),2.84-2.65(m,1H),2.13-1.47(m,4H),1.4
3(d,J＝6.9Hz,0.36H),1.31(d,J＝7.0Hz,0.39H),1.24(d,J＝7.0Hz,1.05H),0.77(d,J＝7.0Hz,1.20H)。
[0428] 实例33：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮盐酸盐。
[0429]
[0430] 制备类似于实例31，将2-氯-5-甲基嘧啶以3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪替代。C20H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为431.2；m/z实测值为432.0[M+H]+。MP＝1
167.0℃。(4种异构体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.33-7.98(m,J＝
25.2,1.88H),7.91(d,J＝ 8.0Hz,0.43H),7.85-7.31(m,4.06H),7.31-7.03(m,1.49H),6.9
7(d,J＝6.5Hz,0.50H),6.72(t,J＝7.2Hz,0.50H),6.50(s,0.14H),5.14-4.93(m,0.14H),
4.77(q,J＝ 7.0Hz,0.43H),4.52-4.30(m,0.70H),4.26-4.05(m,0.58H),3.38-3.10(m,0.8
3H),3.06-2.87(m,0.63H),2.79(t,J＝ 11.8Hz,0.69H),2.20-1.50(m,3.64H),1.50-1.17(m,2.07H),0.73(d,J＝6.9Hz,1.29H)。
167.0℃。(4种异构体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.33-7.98(m,J＝
25.2,1.88H),7.91(d,J＝ 8.0Hz,0.43H),7.85-7.31(m,4.06H),7.31-7.03(m,1.49H),6.9
7(d,J＝6.5Hz,0.50H),6.72(t,J＝7.2Hz,0.50H),6.50(s,0.14H),5.14-4.93(m,0.14H),
4.77(q,J＝ 7.0Hz,0.43H),4.52-4.30(m,0.70H),4.26-4.05(m,0.58H),3.38-3.10(m,0.8
3H),3.06-2.87(m,0.63H),2.79(t,J＝ 11.8Hz,0.69H),2.20-1.50(m,3.64H),1.50-1.17(m,2.07H),0.73(d,J＝6.9Hz,1.29H)。
[0431] 实例34：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0432]
[0433] 制备类似于实例32，将5-氯-2-碘吡啶以5-氟-2-碘吡啶替代。C20H21FN6O的+MS(ESI)质量计算值为380.2；m/z实测值为381.2[M+H]。MP＝189.4℃。(4种异构体的混
1
合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝11.1Hz,0.44H),8.15-7.99(m,1.77H),7.90(d,J＝8.1Hz,0.52H),7.84-7.42(m,4.24H),7.35(t,J＝7.8Hz,0.65H),7.12(d,J＝7.7Hz,0.71H),7.06-6.91(m,0.51H),6.91-6.77(m,0.78H),6.76-6.67(m,0.16H),6.21-
6.07(m,0.22H),4.93-4.76(m,0.35H),4.66(q,J＝6.9Hz,0.61H),4.38(d,J＝12.7Hz,0.8
3H),3.30-3.11(m,0.85H),3.03-2.85(m,0.86H),2.84-2.71(m,0.5H),2.12-1.47(m,3.52H),1.48-1.14(m,2.50H),0.79(d,J＝6.9Hz,0.98H)。
1
合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝11.1Hz,0.44H),8.15-7.99(m,1.77H),7.90(d,J＝8.1Hz,0.52H),7.84-7.42(m,4.24H),7.35(t,J＝7.8Hz,0.65H),7.12(d,J＝7.7Hz,0.71H),7.06-6.91(m,0.51H),6.91-6.77(m,0.78H),6.76-6.67(m,0.16H),6.21-
6.07(m,0.22H),4.93-4.76(m,0.35H),4.66(q,J＝6.9Hz,0.61H),4.38(d,J＝12.7Hz,0.8
3H),3.30-3.11(m,0.85H),3.03-2.85(m,0.86H),2.84-2.71(m,0.5H),2.12-1.47(m,3.52H),1.48-1.14(m,2.50H),0.79(d,J＝6.9Hz,0.98H)。
[0434] 实例35：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0435]
[0436] 制备类似于实例30，将2,5-二氯嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代。C20H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为431.2；m/z实测值为432.2[M+H]+。MP＝204.4℃。(4种
1
异构体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60-8.45(m,1.37H),8.45-8.23(m,
1.95H),8.23-8.11(m,0.63H),8.12-8.00(m,0.58H),7.96(d,J＝ 7.3Hz,0.27H),7.88(d,J＝ 8.3Hz,0.09H),7.82(d,J ＝ 6.5Hz,0.27H),7.56(td,J ＝ 7.9,1.5Hz,0.89H),7.51-7.33(m,1.45H),7.30(d,J ＝ 1.4Hz,0.78H),7.07(dd,J ＝ 7.7,1.3Hz,0.08H),6.97(t,J＝ 10.4Hz,0.56H),6.81(t,J ＝ 7.5Hz,0.08H),5.88(d,J ＝ 7.3Hz,0.08H),5.72(d,J ＝
6.2Hz,0.08H),5.28(q,J＝6.9Hz,0.48H),5.05(d,J＝7.1Hz,0.08H),4.76(d,J＝13.6Hz,0.38H),4.40-4.24(m,0.48H),4.14(q,J ＝ 7.1Hz,0.38H),4.04(d,J ＝ 7.5Hz,0.22H),3.97-3.83(m,0.08H),3.68(s,0.08H),3.53(dd,J ＝ 15.5,4.7Hz,0.7H),3.27(td,J ＝
13.4,3.3Hz,0.58H),3.14-2.76(m,0.38H),2.16-1.21(m,6.56H),1.15(d,J＝ 6.1Hz,0.08H),1.05-0.93(m,0.08H),0.93-0.82(m,0.12H),0.73(d,J＝7.0Hz,0.16H)。
1
异构体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60-8.45(m,1.37H),8.45-8.23(m,
1.95H),8.23-8.11(m,0.63H),8.12-8.00(m,0.58H),7.96(d,J＝ 7.3Hz,0.27H),7.88(d,J＝ 8.3Hz,0.09H),7.82(d,J ＝ 6.5Hz,0.27H),7.56(td,J ＝ 7.9,1.5Hz,0.89H),7.51-7.33(m,1.45H),7.30(d,J ＝ 1.4Hz,0.78H),7.07(dd,J ＝ 7.7,1.3Hz,0.08H),6.97(t,J＝ 10.4Hz,0.56H),6.81(t,J ＝ 7.5Hz,0.08H),5.88(d,J ＝ 7.3Hz,0.08H),5.72(d,J ＝
6.2Hz,0.08H),5.28(q,J＝6.9Hz,0.48H),5.05(d,J＝7.1Hz,0.08H),4.76(d,J＝13.6Hz,0.38H),4.40-4.24(m,0.48H),4.14(q,J ＝ 7.1Hz,0.38H),4.04(d,J ＝ 7.5Hz,0.22H),3.97-3.83(m,0.08H),3.68(s,0.08H),3.53(dd,J ＝ 15.5,4.7Hz,0.7H),3.27(td,J ＝
13.4,3.3Hz,0.58H),3.14-2.76(m,0.38H),2.16-1.21(m,6.56H),1.15(d,J＝ 6.1Hz,0.08H),1.05-0.93(m,0.08H),0.93-0.82(m,0.12H),0.73(d,J＝7.0Hz,0.16H)。
[0437] 实例36：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-(吡啶-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0438]
[0439] 制备类似于实例32，将5-氯-2-碘吡啶以2-碘吡啶替代。C20H22N6O的MS(ESI)质+量计算值为362.2；m/z实测值为363.2[M+H]。MP＝277.1℃。(4种异构体的混合物，比率
1
未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.99-8.49(m,0.83H),8.40(d,J＝5.3Hz,0.15H),8.22(br s,0.32H),8.18-7.73(m,4.79H),7.70-7.43(m,1.78H),7.42-7.03(m,1.68H),7.03-6.77(m,1.25H),6.77-6.67(m,0.10H),6.67-6.51(m,0.10H),4.92-4.77(m,0.15H),4.68(q,J ＝
6.8Hz,0.60H),4.43(br d,J＝13.9Hz,0.42H),4.06(br s,0.60H),3.92(br s,0.32H),3.8
6-3.67(m,0.60H),3.24(br s,0.29H),2.99(t,J＝11.9Hz,0.60H),2.83(t,J＝11.5Hz,0.
42H),2.24-1.54(m,3.04H),1.54-1.12(m,3.13H),0.88(d,J＝6.6Hz,0.83H)。
1
未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.99-8.49(m,0.83H),8.40(d,J＝5.3Hz,0.15H),8.22(br s,0.32H),8.18-7.73(m,4.79H),7.70-7.43(m,1.78H),7.42-7.03(m,1.68H),7.03-6.77(m,1.25H),6.77-6.67(m,0.10H),6.67-6.51(m,0.10H),4.92-4.77(m,0.15H),4.68(q,J ＝
6.8Hz,0.60H),4.43(br d,J＝13.9Hz,0.42H),4.06(br s,0.60H),3.92(br s,0.32H),3.8
6-3.67(m,0.60H),3.24(br s,0.29H),2.99(t,J＝11.9Hz,0.60H),2.83(t,J＝11.5Hz,0.
42H),2.24-1.54(m,3.04H),1.54-1.12(m,3.13H),0.88(d,J＝6.6Hz,0.83H)。
[0440] 实例37：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0441]
[0442] 制备类似于实例32，将5-氯-2-碘吡啶以2-氯-5-甲基吡啶替代。C21H24N6O+的MS(ESI)质量计算值为376.2；m/z实测值为377.2[M+H]。MP＝148.0℃。(4种异构
1
体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.0Hz,0.64H),8.57(br s,0.34H),8.25(d,J ＝ 8.1Hz,0.41H),8.14(d,J ＝ 9.9Hz,1.66H),8.05-7.76(m,3.39H),
7.76-7.52(m,1.66H),7.45(t,J ＝ 8.2Hz,0.34H),7.35(d,J ＝ 9.7Hz,0.64H),7.28(d,J＝ 7.1Hz,0.34H),7.23-7.13(m,0.16H),6.99(t,J ＝ 7.5Hz,0.34H),6.60(br s,0.08H),4.86(br s,0.16H),4.72(q,J＝6.9Hz,0.64H),4.47(br d,J＝12.9Hz,0.41H),4.07(brs,0.64H),3.95(br s,0.34H),3.76(br s,0.64H),3.27(br s,0.11H),3.01(dd,J＝21.0,8.4Hz,0.64H),2.92-2.81(m,0.34H),2.74(s,0.41H),2.72-2.67(m,0.08H),2.25(s,2.59H),2.19-1.57(m,3.30H),1.56-1.40(m,1.14H),1.37(d,J＝ 7.0Hz,1.57H),1.29(s,0.16H),0.90(d,J＝6.8Hz,0.83H)。
1
体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝8.0Hz,0.64H),8.57(br s,0.34H),8.25(d,J ＝ 8.1Hz,0.41H),8.14(d,J ＝ 9.9Hz,1.66H),8.05-7.76(m,3.39H),
7.76-7.52(m,1.66H),7.45(t,J ＝ 8.2Hz,0.34H),7.35(d,J ＝ 9.7Hz,0.64H),7.28(d,J＝ 7.1Hz,0.34H),7.23-7.13(m,0.16H),6.99(t,J ＝ 7.5Hz,0.34H),6.60(br s,0.08H),4.86(br s,0.16H),4.72(q,J＝6.9Hz,0.64H),4.47(br d,J＝12.9Hz,0.41H),4.07(brs,0.64H),3.95(br s,0.34H),3.76(br s,0.64H),3.27(br s,0.11H),3.01(dd,J＝21.0,8.4Hz,0.64H),2.92-2.81(m,0.34H),2.74(s,0.41H),2.72-2.67(m,0.08H),2.25(s,2.59H),2.19-1.57(m,3.30H),1.56-1.40(m,1.14H),1.37(d,J＝ 7.0Hz,1.57H),1.29(s,0.16H),0.90(d,J＝6.8Hz,0.83H)。
[0443] 实例38：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0444]
[0445] 制备类似于实例31，将2-氯-5-甲基嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪替代，并且将DIPEA以K2CO3替代。C20H20F3N7O的MS(ESI)质量计算值为431.2；m/z实测值为432.2[M+H]+。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.42(brs,0.5H),8.27-8.17(m,1.09H),8.15(s,0.26H),8.10(s,1.31H),8.08(s,0.62H),8.06-7.99(m,0.62H),7.99-7.91(m,0.62H),7.90(s,0.26H),7.80-7.39(m,2.14H),7.27(t,J＝7.1Hz,0.50H),7.11(s,0.09H),7.07(d,J＝7.7Hz,0.45H),6.94(s,0.09H),6.66(t,J＝7.6Hz,0.45H),4.72(q,J＝6.6Hz,0.50H),4.41(br d,J＝12.7Hz,0.70H),4.04(br s,0.50H),3.98-3.90(m,0.45H),3.31-3.27(m,0.28H),3.1
8(br s,0.62H),3.03-2.91(m,0.50H),2.84-2.76(m,0.45H),2.31-2.25(m,0.26H),2.15-1.84(m,1.81H),1.84-1.67(m,1.09H),1.67-1.49(m,1.09H),1.39(d,J＝ 7.2Hz,0.62H),1.
32(s,0.09H),1.27(d,J＝7.0Hz,0.95H),0.66(d,J＝6.9Hz,1.09H)。
8(br s,0.62H),3.03-2.91(m,0.50H),2.84-2.76(m,0.45H),2.31-2.25(m,0.26H),2.15-1.84(m,1.81H),1.84-1.67(m,1.09H),1.67-1.49(m,1.09H),1.39(d,J＝ 7.2Hz,0.62H),1.
32(s,0.09H),1.27(d,J＝7.0Hz,0.95H),0.66(d,J＝6.9Hz,1.09H)。
[0446] 实例39：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-(喹唑啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0447]
[0448] 制备类似于实例30，将2,5-二氯嘧啶以2-氯喹唑啉替代。C23H23N7O的MS(ESI)+ 1质量计算值为413.2；m/z实测值为414.2[M+H]。(4种异构体的混合物，比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.02(s,0.44H),8.83(s,0.15H),8.35(s,0.61H),8.14(d,J＝8.1Hz,
0.44H),8.08(s,0.28H),8.00(d,J＝7.6Hz,0.33H),7.91(d,J＝7.9Hz,0.33H),7.86-7.10(m,7.45H),7.10-6.94(m,0.23H),6.82(br s,0.15H),6.64(d,J＝8.0Hz,0.44H),6.30(br s,0.15H),5.77(br s,0.15H),5.54(br s,0.15H),5.29(br d,J＝ 5.5Hz,0.61H),5.18-5.03(m,0.15H),4.84-4.61(m,0.33H),4.41(d,J＝7.9Hz,0.44H),4.30(br s,0.15H),4.25-3.97(m,0.61H),3.91-3.68(m,0.15H),3.50(d,J ＝ 10.1Hz,0.44H),3.25(t,J ＝ 11.9Hz,0.49H),3.09-2.69(m,0.39H),2.39-1.81(m,1.13H),1.81-1.56(m,1.30H),1.52(d,J ＝
6.8Hz,0.80H),1.44(dd,J＝13.1,6.7Hz,1.94H),1.02-0.62(m,1.83H)。未观察到与NH基团对应的信号。
0.44H),8.08(s,0.28H),8.00(d,J＝7.6Hz,0.33H),7.91(d,J＝7.9Hz,0.33H),7.86-7.10(m,7.45H),7.10-6.94(m,0.23H),6.82(br s,0.15H),6.64(d,J＝8.0Hz,0.44H),6.30(br s,0.15H),5.77(br s,0.15H),5.54(br s,0.15H),5.29(br d,J＝ 5.5Hz,0.61H),5.18-5.03(m,0.15H),4.84-4.61(m,0.33H),4.41(d,J＝7.9Hz,0.44H),4.30(br s,0.15H),4.25-3.97(m,0.61H),3.91-3.68(m,0.15H),3.50(d,J ＝ 10.1Hz,0.44H),3.25(t,J ＝ 11.9Hz,0.49H),3.09-2.69(m,0.39H),2.39-1.81(m,1.13H),1.81-1.56(m,1.30H),1.52(d,J ＝
6.8Hz,0.80H),1.44(dd,J＝13.1,6.7Hz,1.94H),1.02-0.62(m,1.83H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0449] 实例40：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-氟嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0450]
[0451] 制备类似于实例31，将2-氯-5-甲基嘧啶以2-氯-5-氟嘧啶替代。C19H20FN7O+的MS(ESI)质量计算值为381.2；m/z实测值为382.1[M+H]。(4种异构体的混合物，比
1
率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.48(s,0.47H),8.39(d,J＝7.6Hz,1.01H),8.24(s,0.61H),8.17(s,0.47H),8.07(d,J ＝ 3.7Hz,1.01H),8.02(d,J ＝ 8.4Hz,0.37H),7.88(d,J＝ 7.0Hz,0.47H),7.73(d,J ＝ 7.8Hz,0.58H),7.69-7.28(m,2.90H),7.00(d,J ＝
6.4Hz,0.37H),6.83(t,J ＝ 7.1Hz,0.37H),6.42(d,J ＝ 8.5Hz,0.37H),4.94(dd,J＝ 13.8,7.1Hz,0.37H),4.68(dd,J ＝ 13.4,6.2Hz,0.37H),4.44(d,J ＝
12.4Hz,0.20H),4.34(d,J ＝ 11.9Hz,0.37H),4.04(d,J ＝ 8.5Hz,0.37H),3.94(t,J ＝
10.0Hz,0.37H),3.77(dd,J ＝ 14.2,7.0Hz,0.37H),3.47-3.38(m,0.47H),3.20(d,J ＝
13.7Hz,0.37H),3.01-2.82(m,0.37H),2.82-2.67(m,0.37H),2.12-1.79(m,1.74H),1.76-1.47(m,1.55H),1.44(d,J＝6.9Hz,0.52H),1.35(d,J＝7.2Hz,0.86H),1.33-1.26(m,0.61H),1.23(d,J＝7.0Hz,0.86H),0.77(d,J＝7.0Hz,0.86H)。
1
率未定)。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.48(s,0.47H),8.39(d,J＝7.6Hz,1.01H),8.24(s,0.61H),8.17(s,0.47H),8.07(d,J ＝ 3.7Hz,1.01H),8.02(d,J ＝ 8.4Hz,0.37H),7.88(d,J＝ 7.0Hz,0.47H),7.73(d,J ＝ 7.8Hz,0.58H),7.69-7.28(m,2.90H),7.00(d,J ＝
6.4Hz,0.37H),6.83(t,J ＝ 7.1Hz,0.37H),6.42(d,J ＝ 8.5Hz,0.37H),4.94(dd,J＝ 13.8,7.1Hz,0.37H),4.68(dd,J ＝ 13.4,6.2Hz,0.37H),4.44(d,J ＝
12.4Hz,0.20H),4.34(d,J ＝ 11.9Hz,0.37H),4.04(d,J ＝ 8.5Hz,0.37H),3.94(t,J ＝
10.0Hz,0.37H),3.77(dd,J ＝ 14.2,7.0Hz,0.37H),3.47-3.38(m,0.47H),3.20(d,J ＝
13.7Hz,0.37H),3.01-2.82(m,0.37H),2.82-2.67(m,0.37H),2.12-1.79(m,1.74H),1.76-1.47(m,1.55H),1.44(d,J＝6.9Hz,0.52H),1.35(d,J＝7.2Hz,0.86H),1.33-1.26(m,0.61H),1.23(d,J＝7.0Hz,0.86H),0.77(d,J＝7.0Hz,0.86H)。
[0452] 实例41：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0453]
[0454] 步骤A：(±)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。向中间体B-3(1.4g，6.6mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中，添加DIPEA(2.3mL，13.2mmol)和2-(甲基亚磺酰基)苯并[d] 唑(2.4g，13.2mmol)。在80℃下加热4h后，将混合物冷却至室温，并且添加饱和NaHCO3(水溶液)。水层用EtOAc提取(3X)。将合并的有机物干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(1.7g，77％)。
[0455] 步骤B：(±)-N-(-2-甲基哌啶-3-基)苯并[d] 唑-2-胺。制备类似于实例1，将(±)-3-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯以得自步骤A的标题化合物替代。
[0456] 步骤C：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。制备类似于实例30，将反式-(±)-5-氯-N-(2-甲基哌啶-3-基)嘧啶-2-胺以得自步骤B的标题化合物替代。C22H22N6O2的MS(ESI)质量计算值为402.2；m/z实测值为403.2[M+H]+。(4种异构体的混合物，比率未定)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.03(dd,J＝12.9,10.4Hz,0.82H),7.91(d,J＝6.3Hz,0.36H),7.84(d,J＝2.8Hz,1.2
7H),7.81-7.70(m,0.36H),7.66(d,J ＝ 7.8Hz,0.46H),7.59-7.47(m,0.82H),7.47-7.23(m,1.79H),7.24-7.08(m,1.27H),7.08-6.95(m,0.61H),6.95-6.65(m,2.88H),6.16(t,J ＝
7.8Hz,0.36H),4.90-4.76(m,0.36H),4.57(q,J＝ 7.1Hz,0.46H),4.25-4.06(m,0.46H),3.
91-3.78(m,0.36H),3.75-3.56(m,0.82H),3.56-3.44(m,0.36H),3.32-3.19(m,0.36H),2.9
7(br d,J＝14.4Hz,0.36H),2.82-2.63(m,0.46H),2.06-2.00(m,0.18H),1.91-1.18(m,4.5
6H),1.18-1.08(m,0.82H),0.80(d,J＝6.1Hz,0.36H),0.58(d,J＝6.9Hz,1.08H)。
7H),7.81-7.70(m,0.36H),7.66(d,J ＝ 7.8Hz,0.46H),7.59-7.47(m,0.82H),7.47-7.23(m,1.79H),7.24-7.08(m,1.27H),7.08-6.95(m,0.61H),6.95-6.65(m,2.88H),6.16(t,J ＝
7.8Hz,0.36H),4.90-4.76(m,0.36H),4.57(q,J＝ 7.1Hz,0.46H),4.25-4.06(m,0.46H),3.
91-3.78(m,0.36H),3.75-3.56(m,0.82H),3.56-3.44(m,0.36H),3.32-3.19(m,0.36H),2.9
7(br d,J＝14.4Hz,0.36H),2.82-2.63(m,0.46H),2.06-2.00(m,0.18H),1.91-1.18(m,4.5
6H),1.18-1.08(m,0.82H),0.80(d,J＝6.1Hz,0.36H),0.58(d,J＝6.9Hz,1.08H)。
[0457] 实例42：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0458]
[0459] 步骤A：(±)-反式-3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在NMP(50mL)中将中间体B-3(1.6g，7.5mmol)、5-溴-2-氟吡啶(2.9g，15mmol)和K2CO3(4.1g，30mmol)在100℃下加热8h。使反应冷却至室温，然后浓缩，并且经由硅胶色谱纯化(50％EtOAc的石油醚溶液)。
[0460] 步骤B：(±)-反式-5-溴-N-(2-甲基哌啶-3-基)吡啶-2-胺。向得自步骤A的标题化合物的DCM(10mL)溶液中，添加TFA(1mL)。1h后，将反应浓缩，以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
[0461] 步骤C：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。在THF中将得自步骤B的标题化合物(50mg)、DIPEA(1mL)、中间体A-4(100mg)和HATU(200mg)在室温下搅拌3h。反应完成后，使用制备型HPLC进行纯化，以获得标题化合物(20mg，55％收率)。C20H21BrN6O的MS(ESI)质量计算值为440.2；+
m/z实测值为441.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.11-7.26(m,8H),7.11-5.91(m,1H),5.19-4.
55(m,1H),4.26-2.68(m,3H),2.11-0.71(m,7H)。
m/z实测值为441.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.11-7.26(m,8H),7.11-5.91(m,1H),5.19-4.
55(m,1H),4.26-2.68(m,3H),2.11-0.71(m,7H)。
[0462] 实例43：(±)-反式-(3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
[0463]
[0464] 制备类似于实例42，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C19H21BrFN3O2+的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为422.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.03-7.50(m,
2H),7.33-6.09(m,4H),5.24-4.61(m,1H),4.02-3.33(m,5H),3.30-2.84(m,1H),2.24-1.16(m,7H)。
2H),7.33-6.09(m,4H),5.24-4.61(m,1H),4.02-3.33(m,5H),3.30-2.84(m,1H),2.24-1.16(m,7H)。
[0465] 实例44：(±)-反式-(3-(5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-乙氧基苯基)甲酮。
[0466]
[0467] 制备类似于实例42，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C20H24BrN3O2的MS(ESI)+质量计算值为417.2；m/z实测值为418.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.93-6.19(m,7H),5.20-4.52(m,1H),4.32-3.87(m,2H),3.81-2.83(m,3H),2.22-1.76(m,3H),1.52-1.21(m,7H)。
[0468] 实例45：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0469]
[0470] 制备类似于实例42，将5-溴-2-氟吡啶以2,5-二氯苯并[d] 唑替代。C22H21ClN6O2的MS(ESI)质 量 计 算 值 为436.2；m/z实 测 值 为437.2[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：11.55(s,1H),8.14-7.71(m,4H),7.60-7.28(m,4H),7.23-6.98(m,1H),5.
42-4.67(m,1H),4.27-3.94(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.18-1.80(m,
3H),1.7-1.39(m,4H)。
42-4.67(m,1H),4.27-3.94(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.18-1.80(m,
3H),1.7-1.39(m,4H)。
[0471] 实例46：(±)-反式-(3-((5-氯苯并[d] 唑-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-乙氧基苯基)甲酮。
[0472]
[0473] 制备类似于实例45，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C22H24ClN3O3的MS(ESI)+质量计算值为413.2；m/z实测值为414.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.47-6.19(m,7H),5.85-4.57(m,1H),4.57-2.68(m,5H),2.25-0.99(m,10H)。
[0474] 实例47：(±)-反式-(3-((5-氯苯并[d] 唑-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
[0475]
[0476] 制备类似于实例45，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C21H21ClFN3O3的+MS(ESI)质量计算值为417.2；m/z实测值为418.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.37-7.25(m,
1H),7.23-6.52(m,5H),5.26-4.62(m,1H),4.24-3.85(m,3H),3.83-3.60(m,1H),3.41-3.09(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.32-1.57(m,4H),1.56-1.05(m,3H)。
1H),7.23-6.52(m,5H),5.26-4.62(m,1H),4.24-3.85(m,3H),3.83-3.60(m,1H),3.41-3.09(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.32-1.57(m,4H),1.56-1.05(m,3H)。
[0477] 实例48：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0478]
[0479] 制备类似于实例42，将5-溴-2-氟吡啶以2-氯喹喔啉替代。C23H23N7O的MS(ESI)+质量计算值为413.2；m/z实测值为414.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.40-7.95(m,2H),7.95-7.70(m,3H),7.70-7.26(m,6H),5.36-4.56(m,1H),4.42-2.77(m,3H),2.16-0.68(m,7H)。
[0480] 实例49：(±)-反式-(2-乙氧基苯基)(2-甲基-3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0481]
[0482] 制备类似于实例48，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C23H26N4O2的MS(ESI)+质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.72-8.36(m,1H),7.98-7.29(m,5H),7.24-6.57(m,3H),5.27-2.90(m,6H),2.13-1.76(m,3H),1.62-1.30(m,7H)。
[0483] 实例50：(±)-反式-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-甲基-3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0484]
[0485] 制备类似于实例48，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C22H23FN4O2+的MS(ESI) 质 量 计 算 值 为394.2；m/z实 测 值 为395.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：
8.75-8.26(m,1H),7.96(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.84(t,J ＝ 9.2Hz,1H),7.71(t,J ＝
7.6Hz,1H),7.55(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.37-6.08(m,3H),5.32-4.60(m,1H),4.31-3.80(m,4H),3.77-2.91(m,2H),2.29-1.51(m,4H),1.51-1.29(m,3H)。
8.75-8.26(m,1H),7.96(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.84(t,J ＝ 9.2Hz,1H),7.71(t,J ＝
7.6Hz,1H),7.55(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.37-6.08(m,3H),5.32-4.60(m,1H),4.31-3.80(m,4H),3.77-2.91(m,2H),2.29-1.51(m,4H),1.51-1.29(m,3H)。
[0486] 实例51：(±)-反式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0487]
[0488] 制备类似于实例42，将5-溴-2-氟吡啶以2-氯-4-苯基嘧啶替代。C25H25N7O的+MS(ESI)质量计算值为439.2；m/z实测值为440.2[M+H]。
[0489] 实例52：(±)-反式-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-甲基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0490]
[0491] 制备类似于实例51，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C24H25FN4O2的+MS(ESI)质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：10.31-9.49(m,
1H),8.18-8.09(m,2H),7.81-6.43(m,8H),5.57-4.67(m,1H),4.60-4.13(m,1H),4.13-2.77(m,5H),2.38-1.88(m,3H),1.88-1.09(m,4H)。
1H),8.18-8.09(m,2H),7.81-6.43(m,8H),5.57-4.67(m,1H),4.60-4.13(m,1H),4.13-2.77(m,5H),2.38-1.88(m,3H),1.88-1.09(m,4H)。
[0492] 实例53：(±)-反式-(2-乙氧基苯基)(2-甲基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0493]
[0494] 制备类似于实例51，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C25H28N4O2的MS(ESI)+质量计算值为416.2；m/z实测值为417.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：10.37-9.49(m,1H),8.2
9-6.29(m,11H),5.58-4.61(m,1H),4.61-4.25(m,1H),4.25-2.84(m,4H),2.22-1.89(m,3H),1.80-1.07(m,7H)。
9-6.29(m,11H),5.58-4.61(m,1H),4.61-4.25(m,1H),4.25-2.84(m,4H),2.22-1.89(m,3H),1.80-1.07(m,7H)。
[0495] 实例54：(±)-顺式-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0496]
[0497] 制备类似于实例28，用中间体B-3替代中间体B-6。C20H21F4N3O2的MS(ESI)质量+计算值为411.2；m/z实测值为412.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.38-7.38(m,2H),7.23-5.7
1(m,4H),5.68-3.74(m,6H),3.35-2.78(m,1H),2.03-1.39(m,4H),1.36-1.02(m,3H)。
1(m,4H),5.68-3.74(m,6H),3.35-2.78(m,1H),2.03-1.39(m,4H),1.36-1.02(m,3H)。
[0498] 实例55：(±)-顺式-(2-乙氧基苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0499]
[0500] 制备类似于实例54，将3-氟-2-甲氧基苯甲酸以2-乙氧基苯甲酸替代。+
C21H24F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.1[M+H] 。1H NMR(CDCl3)：
8.37-7.27(m,3H),7.25-6.18(m,4H),6.01-3.98(m,4H),3.97-2.68(m,2H),1.95-1.65(m,3H),1.59-1.32(m,4H),1.29-0.98(m,3H)。
C21H24F3N3O2的MS(ESI)质量计算值为407.2；m/z实测值为408.1[M+H] 。1H NMR(CDCl3)：
8.37-7.27(m,3H),7.25-6.18(m,4H),6.01-3.98(m,4H),3.97-2.68(m,2H),1.95-1.65(m,3H),1.59-1.32(m,4H),1.29-0.98(m,3H)。
[0501] 实例56：(±)-顺式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0502]
[0503] 制备类似于实例54，将3-氟-2-甲氧基苯甲酸以中间体A-4替代。C21H21F3N6O的+MS(ESI)质量计算值为430.2；m/z实测值为431.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.14-7.72(m,
4H),7.64-7.30(m,3H),7.24-6.41(m,2H),5.32-2.70(m,4H),2.06-1.35(m,4H),1.33-1.16(m,3H)。
4H),7.64-7.30(m,3H),7.24-6.41(m,2H),5.32-2.70(m,4H),2.06-1.35(m,4H),1.33-1.16(m,3H)。
[0504] 实例57：(±)-顺式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0505]
[0506] 制备类似于实例42，将中间体B-3以中间体B-6替代。C20H21BrN6O的MS(ESI)质+量计算值为440.2；m/z实测值为441.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：9.69(brs,1H),8.10-7.67(m,4H),7.65-7.38(m,3H),7.36-6.01(m,2H),5.35-4.43(m,1H),4.03-2.60(m,3H),2.03-1.77(m,2H),1.76-0.76(m,5H)。
[0507] 实例58：(±)-顺式-(3-(5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
[0508]
[0509] 制备类似于实例57，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C19H21BrFN3O2的MS(ESI)质量计算值为421.2；m/z实测值为421.9[M+H]+。1H NMR(CDCl3)：8.10-7.27(m,2H),7.23-6.72(m,3H),6.71-5.94(m,1H),5.41-4.52(m,1H),4.19-3.53(m,4H),3.35-2.77(m,3H),2.08-0.99(m,7H)。
[0510] 实例59：(±)-顺式-(3-(5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-乙氧基苯基)甲酮。
[0511]
[0512] 制备类似于实例57，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C20H24BrN3O2的MS(ESI)+质量计算值为417.2；m/z实测值为418.0[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.01-7.29(m,3H),7.24-6.81(m,3H),6.51-5.76(m,1H),5.36-4.64(m,1H),4.35-3.78(m,3H),3.77-2.76(m,2H),2.11-0.83(m,10H)。
[0513] 实例60：(±)-顺式-((2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0514]
[0515] 制备类似于实例45，将中间体B-3以中间体B-6替代。C22H21ClN6O2的MS(ESI)质+量计算值为436.2；m/z实测值为437.1[M+H]。1H NMR(CDCl3)：11.37-10.92(m,1H),8.21-7.97(m,1H),7.90-7.88(m,1H),7.81-7.80(m,1H),7.61-7.27(m,5H),7.24-7.10(m,1H),5.47-4.04(m,1H),4.01-3.46(m,1H),3.41-2.74(m,2H),2.06-0.96(m,7H)。
[0516] 实例61：(±)-顺式-(3-((5-氯苯并[d] 唑-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-乙氧基苯基)甲酮。
[0517]
[0518] 制备类似于实例60，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C22H24ClN3O3的MS(ESI)+质量计算值为413.2；m/z实测值为414.0[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.42-7.27(m,3H),7.21-6.84(m,4H),5.39-4.70(m,1H),4.27-3.68(m,4H),3.41-2.74(m,1H),2.07-1.61(m,3H),1.60-1.04(m,7H)。
[0519] 实例62：(±)-顺式-(3-((5-氯苯并[d] 唑-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-甲氧基苯基)甲酮。
[0520]
[0521] 制备类似于实例60，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C21H21ClFN3O3的+MS(ESI)质量计算值为417.2；m/z实测值为417.9[M+H]。1H NMR(CDCl3)：7.35-6.88(m,
6H),5.54-3.57(m,5H),3.39-2.72(m,3H),2.12-1.37(m,4H),1.33-1.00(m,3H)。
6H),5.54-3.57(m,5H),3.39-2.72(m,3H),2.12-1.37(m,4H),1.33-1.00(m,3H)。
[0522] 实例63：(±)-顺式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0523]
[0524] 制备类似于实例48，将中间体B-3以中间体B-6替代。C23H23N7O的MS(ESI)质量+计算值为413.2；m/z实测值为414.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：11.03(s,1H),8.97-8.37(m,
1H),8.14-7.28(m,10H),5.41-3.90(m,2H),3.74-2.57(m,2H),2.20-1.82(m,2H),1.80-0.8
5(m,5H)。
1H),8.14-7.28(m,10H),5.41-3.90(m,2H),3.74-2.57(m,2H),2.20-1.82(m,2H),1.80-0.8
5(m,5H)。
[0525] 实例64：(±)-顺式-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-甲基-3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0526]
[0527] 制备类似于实例63，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C22H23FN4O2的+MS(ESI)质量计算值为394.2；m/z实测值为395.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.96-8.11(m,
1H),8.08-7.64(m,3H),7.55(s,1H),7.22-6.85(m,3H),5.45-4.59(m,1H),4.41-2.79(m,6H),2.30-1.06(m,7H)。
1H),8.08-7.64(m,3H),7.55(s,1H),7.22-6.85(m,3H),5.45-4.59(m,1H),4.41-2.79(m,6H),2.30-1.06(m,7H)。
[0528] 实例65：(±)-顺式-(2-乙氧基苯基)(2-甲基-3-(喹喔啉-2-基氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0529]
[0530] 制备类似于实例63，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C23H26N4O2的MS(ESI)+质量计算值为390.2；m/z实测值为391.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：8.96-8.35(m,1H),8.01-7.29(m,5H),7.25-6.59(m,3H),5.43-5.16(m,1H),4.81-2.64(m,5H),2.26-1.71(m,3H),1.71-1.12(m,7H)。
[0531] 实例66：(±)-顺式-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)(2-甲基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0532]
[0533] 制备类似于实例51，将中间体B-3以中间体B-6替代。C25H25N7O的MS(ESI)质量+计算值为439.2；m/z实测值为440.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：9.88-9.51(m,1H),8.35-7.9
3(m,3H),7.92-7.27(m,8H),7.24-5.46(m,2H),4.98-3.88(m,2H),3.49-2.73(m,2H),2.09-
0.84(m,7H)。
3(m,3H),7.92-7.27(m,8H),7.24-5.46(m,2H),4.98-3.88(m,2H),3.49-2.73(m,2H),2.09-
0.84(m,7H)。
[0534] 实例67：(±)-顺式-(3-氟-2-甲氧基苯基)(2-甲基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0535]
[0536] 制备类似于实例66，将中间体A-4以3-氟-2-甲氧基苯甲酸替代。C24H25FN4O2的+MS(ESI)质量计算值为420.2；m/z实测值为421.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：10.18-9.91(m,
1H),8.42-7.48(m,6H),7.24-5.53(m,4H),4.76-3.81(m,5H),3.79-2.77(m,2H),2.13-1.41(m,4H),1.38-0.97(m,3H)。
1H),8.42-7.48(m,6H),7.24-5.53(m,4H),4.76-3.81(m,5H),3.79-2.77(m,2H),2.13-1.41(m,4H),1.38-0.97(m,3H)。
[0537] 实例68：(±)-顺式-(2-乙氧基苯基)(2-甲基-3-((4-苯基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0538]
[0539] 制备类似于实例66，将中间体A-4以2-乙氧基苯甲酸替代。C25H28N4O2的MS(ESI)+质量计算值为416.2；m/z实测值为417.2[M+H]。1H NMR(CDCl3)：9.34(s,1H),8.32-7.89(m,3H),7.74-7.46(m,3H),7.37-7.31(m,1H),7.23-6.73(m,3H),6.29-5.49(m,1H),4.82-3.76(m,4H),3.41-2.76(m,2H),1.99-1.63(m,3H),1.61-1.10(m,7H)。
[0540] 实例69：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0541]
[0542] 步骤A：(2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。将中间体B-4(1g)、2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(850mg)和DIPEA(1.6mL)的n-BuOH(15mL)溶液加热至100℃保持1h。将混合物用H2O稀释，并且用EtOAc提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物+(1.5g，89％)。C16H23F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为360.24；m/z实测值为305.1[M-55] 。
[0543] 步骤B：N-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。向步骤A的标题化合物(1.5g)的DCM(12mL)溶液中，添加TFA(4mL)。1h后，反应用饱和Na2CO3(水溶液)稀释并且用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩，以获得标题化合物(1.03g)，其无需进一步纯化即可使用。
[0544] 步骤C：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。向得自步骤B的标题化合物(100mg)、中间体A-8(118mg)和DIPEA(0.2mL)的DMF(5mL)溶液中，添加HBTU(218mg)。1h后，添加H2O和EtOAc。分离有机层并且干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-30％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(86mg，47％)。C20H21F3N8O的MS(ESI)+
质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H]。MP＝245.2℃。(4种异构体的混合物，
1
比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(br d,J＝11.5Hz,1.51H),8.35(s,1.27H),8.18(br s,0.10H),8.09(s,0.46H),7.87(d,J ＝ 5.3Hz,0.46H),7.80(d,J ＝ 7.7Hz,0.10H),7.74-7.49(m,0.87H),7.43-7.14(m,1.73H),6.87(d,J ＝ 8.3Hz,0.46H),6.61(d,J ＝
7.7Hz,0.10H),5.85(d,J＝7.0Hz,0.10H),5.69(d,J＝5.5Hz,0.10H),5.34-5.16(m,0.46H),5.01(q,J＝6.6Hz,0.10H),4.73(br d,J＝14.3Hz,0.30H),4.29(br d,J＝6.5Hz,0.46H),4.19-3.95(m,0.46H),3.83(br d,J＝7.0Hz,0.15H),3.65(br s,0.15H),3.47(dd,J＝
13.7,4.2Hz,0.46H),3.26(td,J＝ 13.4,3.1Hz,0.60H),3.05-2.83(m,0.46H),2.80(s,0.2
6H),2.78-2.64(m,2.16H),2.61(s,0.52H),2.52(s,0.26H),1.95-1.81(m,1.73H),1.80-1.
70(m,0.26H),1.71-1.54(m,1.13H),1.53-1.19(m,3.37H),1.08(dd,J＝ 14.4,6.7Hz,0.10H),1.00-0.84(m,0.15H),0.74(d,J＝6.9Hz,0.26H)。
质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H]。MP＝245.2℃。(4种异构体的混合物，
1
比率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.52(br d,J＝11.5Hz,1.51H),8.35(s,1.27H),8.18(br s,0.10H),8.09(s,0.46H),7.87(d,J ＝ 5.3Hz,0.46H),7.80(d,J ＝ 7.7Hz,0.10H),7.74-7.49(m,0.87H),7.43-7.14(m,1.73H),6.87(d,J ＝ 8.3Hz,0.46H),6.61(d,J ＝
7.7Hz,0.10H),5.85(d,J＝7.0Hz,0.10H),5.69(d,J＝5.5Hz,0.10H),5.34-5.16(m,0.46H),5.01(q,J＝6.6Hz,0.10H),4.73(br d,J＝14.3Hz,0.30H),4.29(br d,J＝6.5Hz,0.46H),4.19-3.95(m,0.46H),3.83(br d,J＝7.0Hz,0.15H),3.65(br s,0.15H),3.47(dd,J＝
13.7,4.2Hz,0.46H),3.26(td,J＝ 13.4,3.1Hz,0.60H),3.05-2.83(m,0.46H),2.80(s,0.2
6H),2.78-2.64(m,2.16H),2.61(s,0.52H),2.52(s,0.26H),1.95-1.81(m,1.73H),1.80-1.
70(m,0.26H),1.71-1.54(m,1.13H),1.53-1.19(m,3.37H),1.08(dd,J＝ 14.4,6.7Hz,0.10H),1.00-0.84(m,0.15H),0.74(d,J＝6.9Hz,0.26H)。
[0545] 实例70：(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0546]
[0547] 制备类似于实例69，将中间体A-8以中间体A-9替代。C20H21F3N8O的MS(ESI)质+量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H]。MP＝181.6℃。(4种异构体的混合物，比
1
率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66-8.15(m,2.14H),7.90(d,J＝10.8Hz,0.45H),7.83-7.67(m,0.68H),7.60(dd,J ＝ 7.7,2.6Hz,0.45H),7.41-7.14(m,1.53H),6.79(d,J ＝
8.6Hz,0.26H),6.61(d,J＝7.8Hz,0.16H),5.82(dd,J＝26.8,6.6Hz,0.33H),5.17(q,J＝
6.8Hz,0.33H),5.05-4.86(m,0.26H),4.71(t,J＝15.1Hz,0.33H),4.35(br d,J＝7.7Hz,0.45H),4.25-4.00(m,0.78H),3.87(q,J＝6.9Hz,0.26H),3.73(br s,0.26H),3.54-3.37(m,
0.33H),3.36-3.05(m,0.62H),3.03-2.75(m,0.45H),2.62(s,1.14H),2.59(s,0.76H),2.46(s,0.50H),2.18-1.83(m,1.62H),1.81-1.55(m,1.41H),1.53-0.79(m,4.57H)。未观察到与NH基团对应的信号。
1
率未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.66-8.15(m,2.14H),7.90(d,J＝10.8Hz,0.45H),7.83-7.67(m,0.68H),7.60(dd,J ＝ 7.7,2.6Hz,0.45H),7.41-7.14(m,1.53H),6.79(d,J ＝
8.6Hz,0.26H),6.61(d,J＝7.8Hz,0.16H),5.82(dd,J＝26.8,6.6Hz,0.33H),5.17(q,J＝
6.8Hz,0.33H),5.05-4.86(m,0.26H),4.71(t,J＝15.1Hz,0.33H),4.35(br d,J＝7.7Hz,0.45H),4.25-4.00(m,0.78H),3.87(q,J＝6.9Hz,0.26H),3.73(br s,0.26H),3.54-3.37(m,
0.33H),3.36-3.05(m,0.62H),3.03-2.75(m,0.45H),2.62(s,1.14H),2.59(s,0.76H),2.46(s,0.50H),2.18-1.83(m,1.62H),1.81-1.55(m,1.41H),1.53-0.79(m,4.57H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0548] 实 例 71：(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0549]
[0550] 制备类似于实例69，将中间体A-8以中间体A-11替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]。所述产物以构象异构体混合物形式存在(比
1
率为约60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝10.7Hz,1.4H),8.40-8.28(m,0.9H),8.
25(s,1.2H),8.00(s,0.6H),7.96(s,0.6H),7.86-7.71(m,0.9H),7.24-7.11(m,1.8H),7.02-6.88(m,0.6H),5.24(q,J＝7.1Hz,0.6H),4.73(d,J＝13.1Hz,0.4H),4.33-4.23(m,0.6H),4.14(q,J＝6.6Hz,0.4H),4.00(d,J＝6.6Hz,0.4H),3.59-3.48(m,0.6H),3.31-3.13(m,0.6H),3.01-2.88(m,0.4H),2.46(s,1.8H),2.43(s,1.2H),2.07-1.53(m,4H),1.48(d,J＝
6.9Hz,1.2H),1.42(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
1
率为约60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝10.7Hz,1.4H),8.40-8.28(m,0.9H),8.
25(s,1.2H),8.00(s,0.6H),7.96(s,0.6H),7.86-7.71(m,0.9H),7.24-7.11(m,1.8H),7.02-6.88(m,0.6H),5.24(q,J＝7.1Hz,0.6H),4.73(d,J＝13.1Hz,0.4H),4.33-4.23(m,0.6H),4.14(q,J＝6.6Hz,0.4H),4.00(d,J＝6.6Hz,0.4H),3.59-3.48(m,0.6H),3.31-3.13(m,0.6H),3.01-2.88(m,0.4H),2.46(s,1.8H),2.43(s,1.2H),2.07-1.53(m,4H),1.48(d,J＝
6.9Hz,1.2H),1.42(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
[0551] 实例72：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0552]
[0553] 步骤A：(2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。向2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪(326μL)的DMSO(8mL)溶液中，添加中间体B-4(600mg)和K2CO3(658mg)。在微波反应器中，将反应在120℃下加热5分钟。将混合物用饱和NaHCO3(水溶液)稀释，并且用DCM提取。将合并的有机物用盐水洗涤并且干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-16％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(459mg，46％)。C16H23F3N4O2的MS(ESI)质量计算值为360.24；m/z实测值为305.1[M-55]+。
[0554] 步骤B：N-((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺。制备类似于实例69步骤B，将实例69步骤A的标题化合物以步骤A的标题化合物替代。C11H15F3N4的MS(ESI)质量计算值为260.2；m/z实测值为261[M+H]+。
[0555] 步骤C：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。制备类似于实例69，将中间体A-8+以中间体A-21替代。C20H21F3N8O的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H]。
1
所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,CDCl3)8.46(s,0.3H),8.39(s,0.7H),8.34(s,0.3H),8.25(s,0.3H),8.22(s,0.7H),8.13(s,0.7H),8.03-7.
76(m,3H),7.48(d,J＝6.6Hz,0.7H),6.47(d,J＝7.9Hz,0.3H),5.20-5.05(m,0.3H),4.72-
4.58(m,0.7H),4.16(br s,0.3H),4.08-3.87(m,1.7H),3.43-3.25(m,0.3H),3.12-2.95(m,
0.7H),2.49(s,0.9H),2.46(s,2.1H),2.08-1.63(m,4H),1.50-1.47(m,3H)。
1
所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,CDCl3)8.46(s,0.3H),8.39(s,0.7H),8.34(s,0.3H),8.25(s,0.3H),8.22(s,0.7H),8.13(s,0.7H),8.03-7.
76(m,3H),7.48(d,J＝6.6Hz,0.7H),6.47(d,J＝7.9Hz,0.3H),5.20-5.05(m,0.3H),4.72-
4.58(m,0.7H),4.16(br s,0.3H),4.08-3.87(m,1.7H),3.43-3.25(m,0.3H),3.12-2.95(m,
0.7H),2.49(s,0.9H),2.46(s,2.1H),2.08-1.63(m,4H),1.50-1.47(m,3H)。
[0556] 实例73：((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0557]
[0558] 制备类似于实例41，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-21替代。C22H23N7O2的MS(ESI)质量计算值为417.2；m/z实测值为418.2[M+H] 。MP＝
1
112.9℃。所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,0.4H),8.42(s,0.6H),8.29(s,0.4H),8.18(s,0.6H),8.09(s,0.8H),7.99(s,1.2H),7.72(d,J＝7.1Hz,0.6H),7.38(d,J＝7.8Hz,0.4H),7.33-7.27(m,1H),7.23-6.95(m,2.6H),6.64(d,J＝8.8Hz,0.4H),5.34-5.16(m,0.4H),4.66(d,J＝12.2Hz,0.6H),4.26-4.2(m,0.4H),4.03(q,J＝6.8Hz,0.6H),3.92(d,J＝6.7Hz,0.6H),3.50-3.34(m,0.8H),3.12-
2.94(m,0.6H),2.49(s,1.2H),2.43(s,1.8H),2.30-1.62(m,4H),1.54-1.45(m,3H)。
1
112.9℃。所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,0.4H),8.42(s,0.6H),8.29(s,0.4H),8.18(s,0.6H),8.09(s,0.8H),7.99(s,1.2H),7.72(d,J＝7.1Hz,0.6H),7.38(d,J＝7.8Hz,0.4H),7.33-7.27(m,1H),7.23-6.95(m,2.6H),6.64(d,J＝8.8Hz,0.4H),5.34-5.16(m,0.4H),4.66(d,J＝12.2Hz,0.6H),4.26-4.2(m,0.4H),4.03(q,J＝6.8Hz,0.6H),3.92(d,J＝6.7Hz,0.6H),3.50-3.34(m,0.8H),3.12-
2.94(m,0.6H),2.49(s,1.2H),2.43(s,1.8H),2.30-1.62(m,4H),1.54-1.45(m,3H)。
[0559] 实例74：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0560]
[0561] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-8替代。C20H21F3N8O的MS(ESI)质+量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H]。MP＝172.8℃。(4种异构体的混合物，比率
1
未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br s,0.21H),8.32(s,0.11H),8.21(s,0.40H),8.15-7.97(m,1.26H),7.97-7.84(m,0.66H),7.78(d,J＝ 7.7Hz,0.14H),7.74-7.53(m,1.46H),
7.40-7.14(m,1.35H),6.54(d,J＝7.8Hz,0.11H),6.18(br s,0.30H),5.47(s,0.14H),5.28-5.09(m,0.39H),5.08-4.90(m,0.18H),4.70(br d,J＝13.3Hz,0.66H),4.22-3.94(m,1.59H),3.80(br s,0.21H),3.64(br s,0.21H),3.55-3.39(m,0.30H),3.38-3.17(m,0.40H),3.
05-2.90(m,0.66H),2.89-2.79(m,0.18H),2.71(s,J＝ 3.7Hz,0.92H),2.70(s,1.04H),2.2
6-1.12(m,6.39H),0.88(t,J＝6.8Hz,0.40H),0.69(d,J＝6.9Hz,0.21H)。未观察到与NH基团对应的信号。
1
未定)。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(br s,0.21H),8.32(s,0.11H),8.21(s,0.40H),8.15-7.97(m,1.26H),7.97-7.84(m,0.66H),7.78(d,J＝ 7.7Hz,0.14H),7.74-7.53(m,1.46H),
7.40-7.14(m,1.35H),6.54(d,J＝7.8Hz,0.11H),6.18(br s,0.30H),5.47(s,0.14H),5.28-5.09(m,0.39H),5.08-4.90(m,0.18H),4.70(br d,J＝13.3Hz,0.66H),4.22-3.94(m,1.59H),3.80(br s,0.21H),3.64(br s,0.21H),3.55-3.39(m,0.30H),3.38-3.17(m,0.40H),3.
05-2.90(m,0.66H),2.89-2.79(m,0.18H),2.71(s,J＝ 3.7Hz,0.92H),2.70(s,1.04H),2.2
6-1.12(m,6.39H),0.88(t,J＝6.8Hz,0.40H),0.69(d,J＝6.9Hz,0.21H)。未观察到与NH基团对应的信号。
[0562] 实例75：((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0563]
[0564] 制备类似于实例73，将中间体A-21以中间体A-8替代。C22H23N7O2的MS(ESI)质量+计算值为417.2；m/z实测值为418.2[M+H]。MP＝136.3℃。所述产物以构象异构体混合
1
物形式存在(比率为约50:50)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.69-7.
52(m,1H),7.42-6.91(m,5.5H),6.44(d,J＝ 8.6Hz,0.5H),5.39-5.22(m,0.5H),4.81-4.63(m,0.5H),4.27-3.91(m,1.5H),3.54-3.40(m,0.5H),3.39-3.22(m,0.5H),3.06-2.83(m,0.
5H),2.72(s,1.5H),2.67(s,1.5H),2.24-1.64(m,4H),1.51(d,J＝ 7.0Hz,1.5H),1.45(d,J＝7.2Hz,1.5H)。
1
物形式存在(比率为约50:50)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.69-7.
52(m,1H),7.42-6.91(m,5.5H),6.44(d,J＝ 8.6Hz,0.5H),5.39-5.22(m,0.5H),4.81-4.63(m,0.5H),4.27-3.91(m,1.5H),3.54-3.40(m,0.5H),3.39-3.22(m,0.5H),3.06-2.83(m,0.
5H),2.72(s,1.5H),2.67(s,1.5H),2.24-1.64(m,4H),1.51(d,J＝ 7.0Hz,1.5H),1.45(d,J＝7.2Hz,1.5H)。
[0565] 实例76：((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0566]
[0567] 制备类似于实例73，将中间体A-21以中间体A-9替代。C22H23N7O2的MS(ESI)质量计算值为417.2；m/z实测值为418.2[M+H]+。MP＝206.3℃。所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约50:50)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(s,0.5H),8.41(s,0.5H),7.94(s,1H),7.66-7.50(m,1H),7.40-6.87(m,5.5H),6.55(d,J＝ 9.5Hz,0.5H),5.28-5.17(m,0.5H),4.79-4.68(m,0.5H),4.34-4.22(m,0.5H),4.22-4.11(m,0.5H),4.10-3.94(m,0.5H),3.73-3.39(m,0.5H),3.37-3.23(m,0.5H),3.04-2.89(m,0.5H),2.63(s,1.5H),2.56(s,1.5H),2.15-1.70(m,4H),1.50(d,J＝7.0Hz,1.5H),1.44(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0568] 实例77：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0569]
[0570] 制备类似于实例32，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-17替代。C21H22ClN5O2的MS(ESI)质量计算值为411.1；m/z实测值为412.1[M+H] 。MP＝
1
206.3℃。所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,0.3H),8.38(s,0.7H),8.24(s,0.3H),8.13-8.02(m,1.7H),7.96-7.89(m,
2H),7.36(dd,J ＝ 8.9,2.6Hz,0.3H),7.23(dd,J ＝ 8.9,2.5Hz,0.7H),6.56(d,J ＝
7.2Hz,0.7H),6.36(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.22(d,J＝8.8Hz,0.7H),5.72(d,J＝7.2Hz,0.3H),5.17-5.03(m,0.3H),4.69-4.56(m,0.7H),3.99-3.81(m,1.6H),3.32(q,J＝ 13.8Hz,0.
7H),3.11-2.87(m,0.7H),2.48(s,0.9H),2.45(s,2.1H),2.08-1.73(m,3H),1.69-1.61(m,1H),1.51-1.39(m,3H)。
1
206.3℃。所述产物以构象异构体混合物形式存在(比率为约70:30)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.46(s,0.3H),8.38(s,0.7H),8.24(s,0.3H),8.13-8.02(m,1.7H),7.96-7.89(m,
2H),7.36(dd,J ＝ 8.9,2.6Hz,0.3H),7.23(dd,J ＝ 8.9,2.5Hz,0.7H),6.56(d,J ＝
7.2Hz,0.7H),6.36(d,J＝8.9Hz,0.3H),6.22(d,J＝8.8Hz,0.7H),5.72(d,J＝7.2Hz,0.3H),5.17-5.03(m,0.3H),4.69-4.56(m,0.7H),3.99-3.81(m,1.6H),3.32(q,J＝ 13.8Hz,0.
7H),3.11-2.87(m,0.7H),2.48(s,0.9H),2.45(s,2.1H),2.08-1.73(m,3H),1.69-1.61(m,1H),1.51-1.39(m,3H)。
[0571] 实例78：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0572]
[0573] 制备类似于实例69，将中间体A-8以中间体A-19替代。C22H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]。MP＝116.9℃。
[0574] 实 例 79：(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0575]
[0576] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-11替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]。MP＝116.2℃。
[0577] 实例80：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0578]
[0579] 制备类似于实例42，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-17替代。C21H22BrN5O2的MS(ESI)质量计算值为455.1；m/z实测值为457[M+H] 。MP＝
135.6℃。
135.6℃。
[0580] 实例81：((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0581]
[0582] 制备类似于实例73，将中间体A-21以中间体A-19替代。C24H24N6O2的MS(ESI)质+量计算值为428.2；m/z实测值为429.2[M+H]。MP＝143.9℃。
[0583] 实 例 82：(4- 甲 氧 基 -2-(2H-1,2,3-三 唑 -2-基) 苯 基)((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0584]
[0585] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-10替代。C21H22F3N7O2的MS(ESI)+质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]。MP＝112.7℃。
[0586] 实例83：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0587]
[0588] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-17替代。C21H21F3N6O2的MS(ESI)+质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H]。MP＝122.9℃。
[0589] 实例84：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0590]
[0591] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-19替代。C22H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]。MP＝120.6℃。
[0592] 实例85：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0593]
[0594] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-4替代。C20H20F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为431.2；m/z实测值为432[M+H]。MP＝202.4℃。
[0595] 实例86：((2S,3R)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0596]
[0597] 制备类似于实例77，将5-氯-2-碘吡啶以2-氯-5-碘吡嗪替代。C20H21ClN6O2的+MS(ESI)质量计算值为412.1；m/z实测值为413.1[M+H]。
[0598] 实例87：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0599]
[0600] 制备类似于实例12，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-22替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质量计算值为445.2；m/z实测值为446[M+H]。
[0601] 实例88：((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-( 唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0602]
[0603] 制备类似于实例73，将中间体A-21以中间体A-17替代。C23H23N5O3的MS(ESI)质量计算值为417.2；m/z实测值为418.2[M+H]+。MP＝196.8℃。
[0604] 实 例 89(5- 甲 氧 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑-2- 基 )苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0605]
[0606] 制备类似于实例69，将中间体A-8以中间体A-14替代。C21H22F3N7O2的MS(ESI)质+量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]。
[0607] 实例90(5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0608]
[0609] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-24替代。C20H19F4N7O的MS(ESI)质+量计算值为449.2；m/z实测值为450[M+H]。MP＝106.2℃。
[0610] 实例91((2S,3R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0611]
[0612] 制备类似于实例30，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-11替代。C20H22ClN7O的MS(ESI)质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]。MP＝
166.3℃。
166.3℃。
[0613] 实例92((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0614]
[0615] 制备类似于实例42，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-21替代。C20H22BrN7O的MS(ESI)质量计算值为455.2；m/z实测值为457[M+H]。
[0616] 实例93(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0617]
[0618] 制备类似于实例87，将中间体A-22以中间体A-9替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质+量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H]。MP＝159.8℃。
[0619] 实例94((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0620]
[0621] 制备类似于实例69，将中间体A-8以中间体A-21替代。C20H21F3N8O的MS(ESI)质+量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H]。MP＝101.2℃。
[0622] 实 例 95(4- 甲 氧 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑-2- 基 )苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0623]
[0624] 制备类似于实例69，将中间体A-8以中间体A-10替代。C21H22F3N7O2的MS(ESI)+质量计算值为461.2；m/z实测值为462.2[M+H]。所述产物以构象异构体混合物形式
1
存在(比率为约60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝10.0Hz,1.4H),8.37(d,J＝ 10.3Hz,0.6H),8.25(s,1.4H),8.00(s,0.4H),7.78(d,J ＝ 4.4Hz,0.4H),7.67(d,J ＝
2.3Hz,0.6H),7.46(d,J＝2.3Hz,0.4H),7.24(d,J＝9.3Hz,0.6H),7.17(d,J＝8.5Hz,0.
6H),7.03-6.85(m,1.6H),5.24(q,J＝6.7Hz,0.6H),4.72(d,J＝13.2Hz,0.4H),4.27(d,J＝6.7Hz,0.6H),4.22-4.08(m,0.4H),4.01(d,J＝6.4Hz,0.4H),3.91(s,1.8H),3.87(s,1.
2H),3.55(dd,J＝13.6,3.7Hz,0.6H),3.23(td,J＝13.4,3.0Hz,0.6H),2.99-2.90(m,0.4H),2.09-1.52(m,4H),1.48(d,J＝6.9Hz,1.2H),1.42(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
1
存在(比率为约60:40)H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝10.0Hz,1.4H),8.37(d,J＝ 10.3Hz,0.6H),8.25(s,1.4H),8.00(s,0.4H),7.78(d,J ＝ 4.4Hz,0.4H),7.67(d,J ＝
2.3Hz,0.6H),7.46(d,J＝2.3Hz,0.4H),7.24(d,J＝9.3Hz,0.6H),7.17(d,J＝8.5Hz,0.
6H),7.03-6.85(m,1.6H),5.24(q,J＝6.7Hz,0.6H),4.72(d,J＝13.2Hz,0.4H),4.27(d,J＝6.7Hz,0.6H),4.22-4.08(m,0.4H),4.01(d,J＝6.4Hz,0.4H),3.91(s,1.8H),3.87(s,1.
2H),3.55(dd,J＝13.6,3.7Hz,0.6H),3.23(td,J＝13.4,3.0Hz,0.6H),2.99-2.90(m,0.4H),2.09-1.52(m,4H),1.48(d,J＝6.9Hz,1.2H),1.42(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
[0625] 实例96(6-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0626]
[0627] 制备类似于实例72，将中间体A-21以中间体A-9替代。MP＝149.6℃。
[0628] 实 例 97(4- 甲 氧 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑-2- 基 )苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0629]
[0630] 制备类似于实例87，将中间体A-22以中间体A-10替代。C22H23F3N6O2的MS(ESI)+质量计算值为460.2；m/z实测值为[M+H]。
[0631] 实例98(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0632]
[0633] 制备类似于实例87，将中间体A-22以中间体A-8替代。C21H22F3N7O的MS(ESI)质量计算值为445.2；m/z实测值为446[M+H]+。
[0634] 实例99((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0635]
[0636] 制备类似于实例32，将中间体B-3以中间体B-4替代，并且将中间体A-4以中间体+A-11替代。C21H23ClN6O的MS(ESI)质量计算值为410.2；m/z实测值为411.2[M+H]。
[0637] 实例100(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0638]
[0639] 制备类似于实例32，将中间体B-3以中间体B-4替代。C20H21ClN6O的MS(ESI)质+量计算值为396.1；m/z实测值为397[M+H]。MP＝140.1℃。
[0640] 实例101((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0641]
[0642] 步骤A：(2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在0℃下向(2S,3R)-3-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(670mg，根据J.Org.Chem.(2008，73，2898)制备)的THF(15mL)溶液中，添加NaH(60重量％，188mg)。15分钟后，添加2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(570mg)，并且使反应在室温下过夜进行。反应用H2O稀释并且用DCM提取。使有机层干燥(MgSO4)。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(813mg，72％)。
[0643] 步骤B：2-(((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶。向步骤A的标题化合物(813mg)的DCM(6mL)溶液中，添加TFA(2mL)。1h后，反应用饱和Na2CO3(水溶液)稀释并且用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩，以获得标题化合物(452mg)，其无需进一步纯化即可使用。
[0644] 步骤C：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向得自步骤B的标题化合物(100mg)、中间体A-21(118mg)和DIPEA(0.2mL)的DMF(5mL)溶液中，添加HBTU(218mg)。1h后，添加H2O和EtOAc。将有机层分离并且干燥(MgSO4)。经由制备型HPLC纯化，获得标题化+合物(62mg，36％)。C20H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为447.2；m/z实测值为448.2[M+H] 。
MP＝214.9℃。
MP＝214.9℃。
[0645] 实 例 102(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0646]
[0647] 制备类似于实例101，将中间体A-21以中间体A-11替代。C21H21F3N6O2的MS(ESI)+质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H]。MP＝163.7℃。
[0648] 实例103(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0649]
[0650] 制备类似于实例101，将中间体A-21以中间体A-4替代。C20H19F3N6O2的MS(ESI)+质量计算值为432.2；m/z实测值为433[M+H]。
[0651] 实例104((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0652]
[0653] 制备类似于实例101，将中间体A-21以中间体A-22替代。C20H20F3N7O2的MS(ESI)+质量计算值为447.2；m/z实测值为448[M+H]。MP＝161.5℃。
[0654] 实例105((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0655]
[0656] 制备类似于实例101，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪+替代。C20H20F3N7O2的MS(ESI)质量计算值为447.2；m/z实测值为448[M+H] 。MP＝149.7℃。
[0657] 实例106(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0658]
[0659] 制备类似于实例105，将中间体A-21以中间体A-4替代。C20H19F3N6O2的MS(ESI)+质量计算值为432.2；m/z实测值为433.2[M+H]。MP＝111.2℃。
[0660] 实例107((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0661]
[0662] 制备类似于实例105，将中间体A-21以中间体A-22替代。C20H20F3N7O2的MS(ESI)+质量计算值为447.2；m/z实测值为448[M+H]。MP＝161.5℃。
[0663] 实例108((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0664]
[0665] 步骤A：(2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在0℃下向(2S,3R)-3-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，6.97mmol，根据J.Org.Chem.(2008，73，2898)制备)的THF(20mL)溶液中，添加NaH(60重量％，418mg，10.5mmol)。15分钟后，添加2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(1.33g，7.32mmol)，并且使反应在室温下过夜进行。反应用H2O稀释并且用EtOAc提取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-25％EtOAc的庚烷溶液)，获得标题化合物(2.37g，94％，+
97％纯)。C17H23F3N2O3的MS(ESI)质量计算值为360.2；m/z实测值为361.0[M+H] 。
97％纯)。C17H23F3N2O3的MS(ESI)质量计算值为360.2；m/z实测值为361.0[M+H] 。
[0666] 步骤B：2-(((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶。向步骤A的标题化合物(3.45g，9.57mmol)的DCM(37mL)溶液中，添加TFA(12mL)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。然后将粗反应用饱和Na2CO3(水溶液)稀释并且用DCM提取。将有机层干燥(MgSO4)并且浓缩，以获得标题化合物(2.34g)，其无需进一步纯化即可使用。C12H15F3N2O+的MS(ESI)质量计算值为260.1；m/z实测值为261[M+H]。
[0667] 步骤C：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向得自步骤B的标题化合物(2.34g)、中间体A-22(4.58g，10.8mmol)和DIPEA(4.6mL，27mmol)的DMF(27mL)溶液中，添加HBTU(5.10g，13.5mmol)。1h后，添加饱和NaHCO3(水溶液)和EtOAc的溶液。反应混合物用EtOAc提取(3X)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。经由制备型硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的庚烷溶液)，获得结晶物质状标题化合物(3.43g，+
70％，98％纯)。C21H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H] 。
1
H NMR(500MHz，氯 仿 -d)δ8.45-8.36(m,0.45H),8.16(d,J ＝ 8.4Hz,0.45H),8.15-8.
13(m,0.55H),8.07(d,J ＝ 8.4Hz,0.55H),7.81(s,1.1H),7.80(s,0.9H),7.77(dd,J ＝
8.7,2.6Hz,0.45H),7.68(dd,J＝8.7,2.6Hz,0.55H),7.30(d,J＝8.4Hz,0.45H),7.11(d,J＝8.5Hz,0.55H),6.96-6.88(m,0.45H),6.68(d,J＝8.7Hz,0.55H),5.31-5.25(m,0.45H),
5.15-5.08(m,0.45H),4.89-4.82(m,0.55H),4.79-4.72(m,0.55H),4.08-3.99(m,0.55H),3.38-3.29(m,0.45H),3.13-3.03(m,0.45H),2.94(td,J＝ 13.4,3.2Hz,0.55H),2.65(s,1.3H),2.25(s,1.7H),2.19-1.86(m,3H),1.67-1.61(m,0.55H),1.47-1.32(m,1.8H),1.06(d,J＝7.0Hz,1.65H)。
70％，98％纯)。C21H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H] 。
1
H NMR(500MHz，氯 仿 -d)δ8.45-8.36(m,0.45H),8.16(d,J ＝ 8.4Hz,0.45H),8.15-8.
13(m,0.55H),8.07(d,J ＝ 8.4Hz,0.55H),7.81(s,1.1H),7.80(s,0.9H),7.77(dd,J ＝
8.7,2.6Hz,0.45H),7.68(dd,J＝8.7,2.6Hz,0.55H),7.30(d,J＝8.4Hz,0.45H),7.11(d,J＝8.5Hz,0.55H),6.96-6.88(m,0.45H),6.68(d,J＝8.7Hz,0.55H),5.31-5.25(m,0.45H),
5.15-5.08(m,0.45H),4.89-4.82(m,0.55H),4.79-4.72(m,0.55H),4.08-3.99(m,0.55H),3.38-3.29(m,0.45H),3.13-3.03(m,0.45H),2.94(td,J＝ 13.4,3.2Hz,0.55H),2.65(s,1.3H),2.25(s,1.7H),2.19-1.86(m,3H),1.67-1.61(m,0.55H),1.47-1.32(m,1.8H),1.06(d,J＝7.0Hz,1.65H)。
[0668] 实例109(±)-反式-(2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0669]
[0670] 制备类似于实例108，使用(±)-反式-3-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。+
C21H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H] 。MP＝161.3℃。
C21H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447.2[M+H] 。MP＝161.3℃。
[0671] 实例110(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0672]
[0673] 制备类似于实例108，将中间体A-22以中间体A-4替代。C21H20F3N5O2的MS(ESI)+质量计算值为431.2；m/z实测值为432.2[M+H]。MP＝159.7℃。
[0674] 实例111((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0675]
[0676] 制备类似于实例108，将中间体A-22以中间体A-21替代。MP＝281.7℃。
[0677] 实 例 112(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0678]
[0679] 制备类似于实例108，将中间体A-22以中间体A-11替代。C21H21F3N6O2的MS(ESI)+质量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H]。MP＝167.1℃。
[0680] 实 例 113(4- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0681]
[0682] 制备类似于实例105，将中间体A-21以中间体A-11替代。C21H21F3N6O2的MS(ESI)质量计算值为446.2；m/z实测值为447[M+H]+。MP＝167.1℃
[0683] 以下化合物也在本发明范围内。它们可使用本领域已知的方法，结合本文所提供的实验细节与方案而制得。
[0684] 实例114.(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0685]
[0686] 实例115.(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0687]
[0688] 实例116(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0689]
[0690] 标题化合物的制备类似于实例147，将中间体A-1以中间体A-28替代。MS(ESI)：+ 1
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J ＝ 5.0Hz,2H),8.39(s,0.6H),8.21(s,0.4H),7.90-7.70(m,1H),7.55-7.40(m,0.6H),7.25-7.17(m,2H),7.07-6.98(m,0.4H),6.95-6.74(m,2H),5.22(s,0.6H),5.05-4.87(m,1H),4.63-4.47(m,0.4H),4.25-4.08(m,0.4H),3.62-3.44(m,0.6H),3.10(td,J ＝
13.2,3.3Hz,0.6H),2.75(t,J＝ 13.1Hz,0.4H),2.14-1.78(m,3H),1.62-1.54(m,0.6H),1.
49-1.36(m,0.4H),1.25-1.12(m,1.6H),1.06-0.94(m,1.4H)。
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(d,J ＝ 5.0Hz,2H),8.39(s,0.6H),8.21(s,0.4H),7.90-7.70(m,1H),7.55-7.40(m,0.6H),7.25-7.17(m,2H),7.07-6.98(m,0.4H),6.95-6.74(m,2H),5.22(s,0.6H),5.05-4.87(m,1H),4.63-4.47(m,0.4H),4.25-4.08(m,0.4H),3.62-3.44(m,0.6H),3.10(td,J ＝
13.2,3.3Hz,0.6H),2.75(t,J＝ 13.1Hz,0.4H),2.14-1.78(m,3H),1.62-1.54(m,0.6H),1.
49-1.36(m,0.4H),1.25-1.12(m,1.6H),1.06-0.94(m,1.4H)。
[0691] 实例117.(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0692]
[0693] 实例118.(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0694]
[0695] 实例119.((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0696]
[0697] 实例120.((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0698]
[0699] 实例121.(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟 吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0700]
[0701] 实例122.(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟 嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0702]
[0703] 实例123.(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0704]
[0705] 实例124：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0706]
[0707] 标题化合物的制备类似于实例147，将中间体A-1以中间体A-3替代。MS(ESI)：+ 1
C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为449.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.36(m,0.55H),8.23-8.18(m,0.45H),7.96-7.72(m,3H),7.57-7.46(m,0.55H),7.40-7.27(m,1H),7.18-7.08(m,0.45H),6.96-6.76(m,2H),5.26-5.19(m,0.55H),5-.05-4.88(m,1H),4.61-4.52(m,0.45H),4.15-4.01(m,0.55H),3.49-3.36(m,0.45H),3.03-2.90(m,0.55H),2.82-2.68(m,0.45H),2.08-1.76(m,3H),1.46-1.21(m,1H),1.15(d,J ＝
7.1Hz,1.45H),0.98(d,J＝7.0Hz,1.55H)。
C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为449.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.36(m,0.55H),8.23-8.18(m,0.45H),7.96-7.72(m,3H),7.57-7.46(m,0.55H),7.40-7.27(m,1H),7.18-7.08(m,0.45H),6.96-6.76(m,2H),5.26-5.19(m,0.55H),5-.05-4.88(m,1H),4.61-4.52(m,0.45H),4.15-4.01(m,0.55H),3.49-3.36(m,0.45H),3.03-2.90(m,0.55H),2.82-2.68(m,0.45H),2.08-1.76(m,3H),1.46-1.21(m,1H),1.15(d,J ＝
7.1Hz,1.45H),0.98(d,J＝7.0Hz,1.55H)。
[0708] 实例125：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0709]
[0710] 标题化合物的制备类似于实例147，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪替代，并且将中间体A-1以中间体A-3替代。MS(ESI)：C20H18F4N6O2的质量计+ 1算值为450.1；m/z实测值为450.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.38(m,0.6H),8.30(s,0.4H),8.26(s,0.6H),8.21(s,0.4H),7.87(s,1H),7.85(s,1H),7.58-7.47(m,0.6H),7.38-7.26(m,1.4H),7.17-7.07(m,0.4H),6.97-6.85(m,0.6H),5.24-5.14(m,0.6H),5.07-4.97(m,0.6H),4.95-4.82(m,0.4H),4.65-4.51(m,0.4H),4.04-3.87(m,0.6H),3.47-3.37(m,0.6H),3.05-2.89(m,0.4H),2.82-2.64(m,0.4H),2.15-1.78(m,3H),1.65-1.56(m,0.4H),1.51-1.40(m,0.6H),1.14(d,J＝7.1Hz,2H),0.90(d,J＝7.0Hz,1H)。
[0711] 实例126.((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0712]
[0713] 实例127.((2S,3R)-3-(苯并[d] 唑-2-基氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0714]
[0715] 实例128.(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟 吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0716]
[0717] 实例129.(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟 嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0718]
[0719] 实例130.(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0720]
[0721] 实例131.(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0722]
[0723] 实例132.(2-氟-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0724]
[0725] 实例133.(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0726]
[0727] 实例134.(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0728]
[0729] 实例135.(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0730]
[0731] 实例136.(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0732]
[0733] 实例137.(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((5-氟吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0734]
[0735] 实例138：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0736]
[0737] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-7替代。MS(ESI)：+ 1
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.72(d,J ＝ 4.9Hz,1H),8.50-8.35(m,1H),8.23(dd,J ＝
8.8,5.6Hz,0.5H),8.17(s,0.5H),7.84(dd,J＝8.7,2.5Hz,0.5H),7.79(dd,J＝8.8,2.5Hz,0.5H),7.24-7.15(m,1.5H),7.10(dd,J＝8.5,2.7Hz,0.5H),6.96(td,J＝8.4,2.7Hz,0.5H),6.90-6.84(m,1H),6.81(dd,J＝ 8.5,2.7Hz,0.5H),5.34-5.30(m,0.5H),5.15-5.05(m,
0.5H),4.93-4.85(m,0.5H),4.79-4.71(m,0.5H),4.11-4.00(m,0.5H),3.44-3.33(m,0.5H),3.18-3.04(m,0.6H),2.95-2.89(m,0.4H),2.16-1.84(m,3H),1.70-1.60(m,0.5H),1.48-1.33(m,2H),0.90(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J ＝ 4.8Hz,1H),8.72(d,J ＝ 4.9Hz,1H),8.50-8.35(m,1H),8.23(dd,J ＝
8.8,5.6Hz,0.5H),8.17(s,0.5H),7.84(dd,J＝8.7,2.5Hz,0.5H),7.79(dd,J＝8.8,2.5Hz,0.5H),7.24-7.15(m,1.5H),7.10(dd,J＝8.5,2.7Hz,0.5H),6.96(td,J＝8.4,2.7Hz,0.5H),6.90-6.84(m,1H),6.81(dd,J＝ 8.5,2.7Hz,0.5H),5.34-5.30(m,0.5H),5.15-5.05(m,
0.5H),4.93-4.85(m,0.5H),4.79-4.71(m,0.5H),4.11-4.00(m,0.5H),3.44-3.33(m,0.5H),3.18-3.04(m,0.6H),2.95-2.89(m,0.4H),2.16-1.84(m,3H),1.70-1.60(m,0.5H),1.48-1.33(m,2H),0.90(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0738] 实例139：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0739]
[0740] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-37替代。MS(ESI)：C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J ＝ 4.8Hz,0.9H),8.75(d,J ＝ 4.8Hz,1.1H),8.42(s,0.6H),8.19(s,0.4H),8.11(dd,J ＝ 10.2,2.7Hz,0.4H),7.95(d,J ＝ 10.1Hz,0.6H),7.84(d,J ＝
8.7Hz,0.4H),7.78(dd,J＝8.8,2.6Hz,0.6H),7.38(dd,J＝8.4,5.5Hz,0.6H),7.25-7.17(m,1.6H),7.09-7.01(m,0.4H),6.86(d,J＝ 8.7Hz,1H),6.64-6.55(m,0.4H),5.35-5.28(m,
0.6H),5.17-5.07(m,0.6H),4.89(s,0.4H),4.82-4.67(m,0.4H),4.10-4.01(m,0.4H),3.44-3.31(m,0.6H),3.15-3.00(m,0.6H),2.94-2.89(m,0.4H),2.13-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,0.4H),1.47-1.32(m,2.2H),0.91(d,J＝7.0Hz,1.4H)。
8.7Hz,0.4H),7.78(dd,J＝8.8,2.6Hz,0.6H),7.38(dd,J＝8.4,5.5Hz,0.6H),7.25-7.17(m,1.6H),7.09-7.01(m,0.4H),6.86(d,J＝ 8.7Hz,1H),6.64-6.55(m,0.4H),5.35-5.28(m,
0.6H),5.17-5.07(m,0.6H),4.89(s,0.4H),4.82-4.67(m,0.4H),4.10-4.01(m,0.4H),3.44-3.31(m,0.6H),3.15-3.00(m,0.6H),2.94-2.89(m,0.4H),2.13-1.81(m,3H),1.70-1.61(m,0.4H),1.47-1.32(m,2.2H),0.91(d,J＝7.0Hz,1.4H)。
[0741] 实例140.(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0742]
[0743] 实例141：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0744]
[0745] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-25替代。MS(ESI)：+ 1
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72-8.56(m,2H),8.45-8.40(m,0.4H),8.34-8.28(m,0.4H),8.22-8.10(m,1.2H),7.88-7.8
1(m,0.4H),7.80-7.74(m,0.4H),7.55-7.45(m,1.2H),7.45-7.36(m,0.4H),7.33-7.26(m,0.6H),7.11-7.00(m,0.4H),6.92-6.82(m,1.6H),5.38-5.28(m,0.6H),5.17-5.07(m,0.4H),
4.89(s,0.4H),4.81-4.71(m,0.4H),4.15-4.03(m,0.6H),3.50-3.37(m,0.6H),3.16-3.03(m,0.6H),2.98-2.84(m,0.4H),2.18-1.83(m,3H),1.78-1.60(m,0.6H),1.47-1.31(m,2.2H),0.94(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.2[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72-8.56(m,2H),8.45-8.40(m,0.4H),8.34-8.28(m,0.4H),8.22-8.10(m,1.2H),7.88-7.8
1(m,0.4H),7.80-7.74(m,0.4H),7.55-7.45(m,1.2H),7.45-7.36(m,0.4H),7.33-7.26(m,0.6H),7.11-7.00(m,0.4H),6.92-6.82(m,1.6H),5.38-5.28(m,0.6H),5.17-5.07(m,0.4H),
4.89(s,0.4H),4.81-4.71(m,0.4H),4.15-4.03(m,0.6H),3.50-3.37(m,0.6H),3.16-3.03(m,0.6H),2.98-2.84(m,0.4H),2.18-1.83(m,3H),1.78-1.60(m,0.6H),1.47-1.31(m,2.2H),0.94(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
[0746] 实例142.(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0747]
[0748] 实例143：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0749]
[0750] 标题化合物的制备类似于实例101步骤A和B，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代。步骤C：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。向2-(((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(48mg，0.181mmol)和中间体A-29(43mg，0.217mmol)中，添加DCM(1mL)和DIPEA(0.04mL，0.235mmol)。然后滴加T3P(0.325mL，0.542mmol，50％的DMF溶液)，并且将混合物加热至45℃。在完成后，将反应用饱和NaHCO3溶液猝灭，并且水层用EtOAc提取(3X)。合并的有机物用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物+
(67.2mg，84％)。MS(ESI)：C23H21F3N4O2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.8Hz,1.1H),8.74(d,J＝4.9Hz,0.9H),8.42(s,0.5H),8.39-8.33(m,0.5H),8.20(d,J＝ 8.0Hz,0.5H),8.13(s,0.5H),7.86-7.81(m,0.5H),7.
78(dd,J＝ 8.8,2.6Hz,0.5H),7.54-7.47(m,1H),7.44-7.38(m,0.5H),7.31-7.27(m,0.5H),7.18(t,J＝4.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,0.5H),6.91-6.83(m,1.5H),5.35-5.28(m,0.5H),5.18-5.08(m,0.5H),4.94-4.83(m,0.5H),4.82-4.72(m,0.5H),4.13-4.01(m,0.5H),3.
49-3.34(m,0.5H),3.17-3.02(m,0.5H),2.94-2.8(m,0.5H),2.17-1.81(m,3H),1.68-1.61(m,0.5H),1.45-1.32(m,2H),0.88(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
(67.2mg，84％)。MS(ESI)：C23H21F3N4O2的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.8Hz,1.1H),8.74(d,J＝4.9Hz,0.9H),8.42(s,0.5H),8.39-8.33(m,0.5H),8.20(d,J＝ 8.0Hz,0.5H),8.13(s,0.5H),7.86-7.81(m,0.5H),7.
78(dd,J＝ 8.8,2.6Hz,0.5H),7.54-7.47(m,1H),7.44-7.38(m,0.5H),7.31-7.27(m,0.5H),7.18(t,J＝4.8Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,0.5H),6.91-6.83(m,1.5H),5.35-5.28(m,0.5H),5.18-5.08(m,0.5H),4.94-4.83(m,0.5H),4.82-4.72(m,0.5H),4.13-4.01(m,0.5H),3.
49-3.34(m,0.5H),3.17-3.02(m,0.5H),2.94-2.8(m,0.5H),2.17-1.81(m,3H),1.68-1.61(m,0.5H),1.45-1.32(m,2H),0.88(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0751] 实 例 144.(2-(3- 甲 基 -1,2,4- 二 唑 -5- 基) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0752]
[0753] 实例145.(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0754]
[0755] 实例146.(3-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0756]
[0757] 实例147：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0758]
[0759] 标题化合物的制备类似于实例101步骤A和B，将2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代。步骤C：(4-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。向2-(((2S,3R)-2-甲基哌啶-3-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶(50mg，0.169mmol)的DCM(5mL) 溶 液 中，添 加 中 间 体 A-1(38mg，0.185mmol)、HOBt(38mg，0.279mmol)、EDCI(53mg，0.279mmol)和DIPEA(72μL，0.418mmol)。在室温下搅拌2h后，添加饱和NaHCO3(水溶液)，并且将混合物用DCM提取(3X)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。经由硅胶色谱纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(66.6mg，+
88％)。MS(ESI)：C21H19F4N5O2的质量计 算值为449.1；m/z实 测值为449.9[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.41(m,0.5H),8.23-8.16(m,0.5H),7.89-7.75(m,3.
6H),7.65(dd,J ＝ 9.5,2.5Hz,0.5H),7.44(dd,J ＝ 8.5,5.8Hz,0.4H),7.15(td,J ＝
8.2,2.5Hz,0.5H),7.05(dd,J＝8.5,5.8Hz,0.5H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.56-6.48(m,0.5H),5.32-5.24(m,0.5H),5.16-5.09(m,0.5H),4.91-4.84(m,0.5H),4.77-4.68(m,0.5H),
4.05-3.94(m,0.5H),3.37-3.28(m,0.5H),2.99-2.81(m,1H),2.18-1.80(m,3H),1.68-1.61(m,0.6H),1.42-1.34(m,1.9H),0.83(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
88％)。MS(ESI)：C21H19F4N5O2的质量计 算值为449.1；m/z实 测值为449.9[M+H] 。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.41(m,0.5H),8.23-8.16(m,0.5H),7.89-7.75(m,3.
6H),7.65(dd,J ＝ 9.5,2.5Hz,0.5H),7.44(dd,J ＝ 8.5,5.8Hz,0.4H),7.15(td,J ＝
8.2,2.5Hz,0.5H),7.05(dd,J＝8.5,5.8Hz,0.5H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.56-6.48(m,0.5H),5.32-5.24(m,0.5H),5.16-5.09(m,0.5H),4.91-4.84(m,0.5H),4.77-4.68(m,0.5H),
4.05-3.94(m,0.5H),3.37-3.28(m,0.5H),2.99-2.81(m,1H),2.18-1.80(m,3H),1.68-1.61(m,0.6H),1.42-1.34(m,1.9H),0.83(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0760] 实例148：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0761]
[0762] 标题化合物的制备类似于实例125，将中间体A-3以中间体A-31替代。MS(ESI)：+ 1
C19H18F3N7O2的质量计算值为433.1；m/z实测值为433.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J ＝ 4.8,1.8Hz,0.5H),8.48-8.44(m,0.5H),8.42(dd,J ＝ 4.8,1.8Hz,
0.5H),8.31-8.26(m,1H),8.20-8.14(m,0.5H),7.95-7.83(m,2.5H),7.50(dd,J ＝
7.6,1.8Hz,0.5H),7.45(dd,J＝7.7,4.8Hz,0.5H),6.82(dd,J＝7.6,4.7Hz,0.5H),5.31-5.24(m,0.5H),5.20-5.09(m,0.5H),4.86-4.80(m,0.5H),4.80-4.69(m,0.5H),3.90-3.79(m,0.5H),3.33-3.24(m,0.5H),3.03-2.86(m,1H),2.11-1.65(m,3.5H),1.48-1.34(m,2.5H),
0.82(d,J＝7.0Hz,1H)。
C19H18F3N7O2的质量计算值为433.1；m/z实测值为433.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J ＝ 4.8,1.8Hz,0.5H),8.48-8.44(m,0.5H),8.42(dd,J ＝ 4.8,1.8Hz,
0.5H),8.31-8.26(m,1H),8.20-8.14(m,0.5H),7.95-7.83(m,2.5H),7.50(dd,J ＝
7.6,1.8Hz,0.5H),7.45(dd,J＝7.7,4.8Hz,0.5H),6.82(dd,J＝7.6,4.7Hz,0.5H),5.31-5.24(m,0.5H),5.20-5.09(m,0.5H),4.86-4.80(m,0.5H),4.80-4.69(m,0.5H),3.90-3.79(m,0.5H),3.33-3.24(m,0.5H),3.03-2.86(m,1H),2.11-1.65(m,3.5H),1.48-1.34(m,2.5H),
0.82(d,J＝7.0Hz,1H)。
[0763] 实例149：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0764]
[0765] 标题化合物的制备类似于实例147，将中间体A-1以中间体A-30替代。MS(ESI)：+ 1
C21H21F3N6O2的质量计算值为446.2；m/z实测值为446.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.44(m,0.4H),8.43-8.41(m,0.4H),8.27-8.22(m,0.6H),8.21-8.19(m,0.6H),7.87(s,1.2H),7.86-7.81(m,1.4H),7.78(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.4H),7.67-7.63(m,0.4H),7.31(dd,J ＝ 2.3,0.8Hz,0.6H),6.87-6.80(m,1H),5.30-5.26(m,0.4H),5.17-5.07(m,0.4H),4.88-4.82(m,0.6H),4.78-4.69(m,0.6H),4.05-3.95(m,0.6H),3.30-3.21(m,0.
4H),2.97-2.85(m,1H),2.46(s,1.2H),2.11-1.83(m,4.8H),1.73-1.62(m,0.6H),1.38(d,J＝7.3Hz,1.6H),0.83(d,J＝7.0Hz,1.8H)。
C21H21F3N6O2的质量计算值为446.2；m/z实测值为446.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.44(m,0.4H),8.43-8.41(m,0.4H),8.27-8.22(m,0.6H),8.21-8.19(m,0.6H),7.87(s,1.2H),7.86-7.81(m,1.4H),7.78(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.4H),7.67-7.63(m,0.4H),7.31(dd,J ＝ 2.3,0.8Hz,0.6H),6.87-6.80(m,1H),5.30-5.26(m,0.4H),5.17-5.07(m,0.4H),4.88-4.82(m,0.6H),4.78-4.69(m,0.6H),4.05-3.95(m,0.6H),3.30-3.21(m,0.
4H),2.97-2.85(m,1H),2.46(s,1.2H),2.11-1.83(m,4.8H),1.73-1.62(m,0.6H),1.38(d,J＝7.3Hz,1.6H),0.83(d,J＝7.0Hz,1.8H)。
[0766] 实例150：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0767]
[0768] 标题化合物的制备类似于实例147，将中间体A-1以中间体A-8替代。MS(ESI)：+ 1
C21H21F3N6O2的质量计算值为446.2；m/z实测值为446.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.39(m,0.4H),8.15-8.10(m,0.6H),7.87(s,1H),7.86-7.81(m,1.4H),7.80-7.73(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.58(d,J＝ 7.8Hz,0.6H),5.30-5.25(m,0.4H),5.16-5.06(m,0.4H),4.85-4.77(m,0.6H),4.77-4.67(m,0.6H),4.03-3.89(m,0.6H),3.33-3.25(m,0.4H),2.97-2.83(m,1H),2.70(s,1.2H),2.52(s,1.8H),2.13-1.70(m,3.6H),1.42-
1.34(m,1.6H),0.79(d,J＝7.0Hz,1.8H)。
C21H21F3N6O2的质量计算值为446.2；m/z实测值为446.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.39(m,0.4H),8.15-8.10(m,0.6H),7.87(s,1H),7.86-7.81(m,1.4H),7.80-7.73(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.86-6.79(m,1H),6.58(d,J＝ 7.8Hz,0.6H),5.30-5.25(m,0.4H),5.16-5.06(m,0.4H),4.85-4.77(m,0.6H),4.77-4.67(m,0.6H),4.03-3.89(m,0.6H),3.33-3.25(m,0.4H),2.97-2.83(m,1H),2.70(s,1.2H),2.52(s,1.8H),2.13-1.70(m,3.6H),1.42-
1.34(m,1.6H),0.79(d,J＝7.0Hz,1.8H)。
[0769] 实例151：(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0770]
[0771] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-27替代。MS(ESI)：C24H23F3N4O2的质量计算值为456.2；m/z实测值为457.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.
91-8.71(m,2H),8.37(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.89-7.80(m,0.4H),7.75(d,J＝ 8.8Hz,0.
6H),7.41-7.09(m,3.4H),6.94(dd,J＝ 38.0,8.2Hz,0.6H),6.88-6.72(m,1H),5.19(s,0.6H),5.00(s,0.4H),4.98-4.87(m,0.6H),4.55-4.43(m,0.4H),4.35-4.23(m,0.4H),3.67-3.
53(m,0.6H),3.13-3.01(m,0.6H),2.95(s,1.8H),2.88(s,1.2H),2.79-2.66(m,0.4H),2.27(s,1H),2.04-1.79(m,2.4H),1.51-1.35(m,0.6H),1.22-1.00(m,3H)。
91-8.71(m,2H),8.37(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.89-7.80(m,0.4H),7.75(d,J＝ 8.8Hz,0.
6H),7.41-7.09(m,3.4H),6.94(dd,J＝ 38.0,8.2Hz,0.6H),6.88-6.72(m,1H),5.19(s,0.6H),5.00(s,0.4H),4.98-4.87(m,0.6H),4.55-4.43(m,0.4H),4.35-4.23(m,0.4H),3.67-3.
53(m,0.6H),3.13-3.01(m,0.6H),2.95(s,1.8H),2.88(s,1.2H),2.79-2.66(m,0.4H),2.27(s,1H),2.04-1.79(m,2.4H),1.51-1.35(m,0.6H),1.22-1.00(m,3H)。
[0772] 实 例 152：(3- 甲 基 -2-(2H-1,2,3- 三 唑-2- 基 ) 苯 基 )((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0773]
[0774] 标题化合物的制备类似于实例147，将中间体A-1以中间体A-25替代。MS(ESI)：+ 1
C22H22F3N5O2的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.95-7.78(m,3.4H),7.75(dd,J ＝ 8.8,2.4Hz,0.6H),7.58-
7.30(m,1H),7.20-7.16(m,0.5H),6.97(d,J ＝ 7.6Hz,0.5H),6.88(d,J ＝ 8.7Hz,0.4H),6.84-6.78(m,0.6H),5.21-5.16(m,0.6H),5.01-4.98(m,0.4H),4.97-4.89(m,0.6H),4.56-
4.46(m,0.4H),4.17-4.10(m,0.4H),3.49-3.41(m,0.6H),3.03-2.95(m,0.6H),2.79-2.65(m,0.4H),2.20(s,1.6H),2.12(s,1.4H),2.03-1.76(m,3H),1.44-1.23(m,1H),1.14(d,J ＝
7.0Hz,1.2H),1.04(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
C22H22F3N5O2的质量计算值为445.2；m/z实测值为446.2[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,0.6H),8.24(s,0.4H),7.95-7.78(m,3.4H),7.75(dd,J ＝ 8.8,2.4Hz,0.6H),7.58-
7.30(m,1H),7.20-7.16(m,0.5H),6.97(d,J ＝ 7.6Hz,0.5H),6.88(d,J ＝ 8.7Hz,0.4H),6.84-6.78(m,0.6H),5.21-5.16(m,0.6H),5.01-4.98(m,0.4H),4.97-4.89(m,0.6H),4.56-
4.46(m,0.4H),4.17-4.10(m,0.4H),3.49-3.41(m,0.6H),3.03-2.95(m,0.6H),2.79-2.65(m,0.4H),2.20(s,1.6H),2.12(s,1.4H),2.03-1.76(m,3H),1.44-1.23(m,1H),1.14(d,J ＝
7.0Hz,1.2H),1.04(d,J＝7.1Hz,1.8H)。
[0775] 实例153：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0776]
[0777] 标题化合物的制备类似于实例147，将中间体A-1以中间体A-31替代。MS(ESI)：+ 1
C20H19F3N6O2的质量计算值为432.2；m/z实测值为433.2[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J＝ 4.7,1.8Hz,0.4H),8.47-8.38(m,1.1H),8.19-8.11(m,0.5H),7.89(s,1H),
7.89-7.86(m,1.6H),7.84(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.4H),7.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,0.4H),7.49-7.42(m,1.2H),6.85-6.82(m,0.9H),6.77(dd,J＝ 7.6,4.8Hz,0.5H),5.36-5.28(m,0.4H),5.16-5.06(m,0.4H),4.87-4.81(m,0.6H),4.77-4.70(m,0.6H),4.01-3.90(m,0.6H),3.30-3.24(m,0.4H),3.05-2.87(m,1H),2.14-1.79(m,3H),1.70-1.62(m,0.6H),1.41-1.33(m,1.9H),0.86(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
C20H19F3N6O2的质量计算值为432.2；m/z实测值为433.2[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(dd,J＝ 4.7,1.8Hz,0.4H),8.47-8.38(m,1.1H),8.19-8.11(m,0.5H),7.89(s,1H),
7.89-7.86(m,1.6H),7.84(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.4H),7.78(dd,J＝8.8,2.5Hz,0.4H),7.49-7.42(m,1.2H),6.85-6.82(m,0.9H),6.77(dd,J＝ 7.6,4.8Hz,0.5H),5.36-5.28(m,0.4H),5.16-5.06(m,0.4H),4.87-4.81(m,0.6H),4.77-4.70(m,0.6H),4.01-3.90(m,0.6H),3.30-3.24(m,0.4H),3.05-2.87(m,1H),2.14-1.79(m,3H),1.70-1.62(m,0.6H),1.41-1.33(m,1.9H),0.86(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0778] 实例154：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0779]
[0780] 标题化合物的制备类似于实例143，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代。MS(ESI)：C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实+ 1
测值为460.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.8Hz,0.8H),8.74(d,J＝4.9Hz,1.2H),8.39-8.32(m,0.6H),8.27-8.17(m,1H),7.95(s,0.4H),7.62-7.45(m,2H),7.45-7.
38(m,0.5H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.05-6.98(m,0.5H),5.41-5.36(m,0.6H),5.22-5.11(m,0.6H),4.97-4.93(m,0.4H),4.85-4.75(m,0.4H),4.09-3.99(m,0.4H),3.4
8-3.36(m,0.6H),3.17-3.04(m,0.6H),2.95-2.90(m,0.4H),2.14-1.91(m,3H),1.72-1.59(m,0.5H),1.46-1.35(m,2.3H),0.93(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
测值为460.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝4.8Hz,0.8H),8.74(d,J＝4.9Hz,1.2H),8.39-8.32(m,0.6H),8.27-8.17(m,1H),7.95(s,0.4H),7.62-7.45(m,2H),7.45-7.
38(m,0.5H),7.33-7.25(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.05-6.98(m,0.5H),5.41-5.36(m,0.6H),5.22-5.11(m,0.6H),4.97-4.93(m,0.4H),4.85-4.75(m,0.4H),4.09-3.99(m,0.4H),3.4
8-3.36(m,0.6H),3.17-3.04(m,0.6H),2.95-2.90(m,0.4H),2.14-1.91(m,3H),1.72-1.59(m,0.5H),1.46-1.35(m,2.3H),0.93(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
[0781] 实例155：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0782]
[0783] 标题化合物的制备类似于实例154，将中间体A-29以中间体A-28替代。MS(ESI)：+
C23H19F5N4O2的质量计算值为478.1；m/z实测值为478.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.32分钟。
C23H19F5N4O2的质量计算值为478.1；m/z实测值为478.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.32分钟。
[0784] 实例156：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0785]
[0786] 标题化合物的制备类似于实例154，将中间体A-29以中间体A-25替代。MS(ESI)：C23H19F5N4O2的质量计算值为478.1；m/z实测值为478.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.85分钟。
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.85分钟。
[0787] 实例157：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0788]
[0789] 标题化合物的制备类似于实例147，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代，并且将中间体A-1以中间体A-30替代。MS(ESI)：
C21H20F4N6O2的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.40(m,0.5H),8.34-8.26(m,0.5H),8.25-8.18(m,0.5H),8.11-8.03(m,0.5H),7.87(s,1.2H),7.84(s,0.8H),7.69-7.65(m,1H),7.63-7.53(m,1H),5.43-5.36(m,0.4H),5.21-5.
11(m,0.4H),5.06-4.96(m,0.6H),4.84-4.68(m,0.6H),4.01-3.89(m,0.6H),3.34-3.24(m,
0.4H),3.05-2.88(m,1H),2.46(s,1.2H),2.19(s,1.8H),2.14-1.92(m,3H),1.69-1.61(m,0.5H),1.50-1.33(m,1.7H),0.91(d,J＝7.0Hz,1.8H)。
C21H20F4N6O2的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.40(m,0.5H),8.34-8.26(m,0.5H),8.25-8.18(m,0.5H),8.11-8.03(m,0.5H),7.87(s,1.2H),7.84(s,0.8H),7.69-7.65(m,1H),7.63-7.53(m,1H),5.43-5.36(m,0.4H),5.21-5.
11(m,0.4H),5.06-4.96(m,0.6H),4.84-4.68(m,0.6H),4.01-3.89(m,0.6H),3.34-3.24(m,
0.4H),3.05-2.88(m,1H),2.46(s,1.2H),2.19(s,1.8H),2.14-1.92(m,3H),1.69-1.61(m,0.5H),1.50-1.33(m,1.7H),0.91(d,J＝7.0Hz,1.8H)。
[0790] 实例158：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0791]
[0792] 标题化合物的制备类似于实例157，将中间体A-30以中间体A-15替代。MS(ESI)：+ 1
C22H21F4N5O2的质量计算值为463.2；m/z实测值为463.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.15(m,0.6H),8.09-8.05(m,0.4H),7.82(s,0.8H),7.79(s,1.2H),7.65-7.59(m,0.4H),7.51(dd,J ＝ 9.4,2.1Hz,0.6H),7.45-7.31(m,2H),7.27-7.18(m,0.6H),7.02-6.95(m,0.4H),5.28-5.23(m,0.6H),5.09-5.05(m,0.4H),5.04-4.91(m,0.6H),4.57-4.49(m,0.4H),4.26-4.07(m,0.4H),3.52-3.40(m,0.6H),3.11-2.94(m,0.6H),2.79-2.68(m,
0.4H),2.20(s,1.8H),2.13(s,1.2H),2.04-1.85(m,3H),1.48-1.25(m,1H),1.16(d,J ＝
7.0Hz,1.2H),1.07(d,J＝7.2Hz,1.8H)。
C22H21F4N5O2的质量计算值为463.2；m/z实测值为463.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.15(m,0.6H),8.09-8.05(m,0.4H),7.82(s,0.8H),7.79(s,1.2H),7.65-7.59(m,0.4H),7.51(dd,J ＝ 9.4,2.1Hz,0.6H),7.45-7.31(m,2H),7.27-7.18(m,0.6H),7.02-6.95(m,0.4H),5.28-5.23(m,0.6H),5.09-5.05(m,0.4H),5.04-4.91(m,0.6H),4.57-4.49(m,0.4H),4.26-4.07(m,0.4H),3.52-3.40(m,0.6H),3.11-2.94(m,0.6H),2.79-2.68(m,
0.4H),2.20(s,1.8H),2.13(s,1.2H),2.04-1.85(m,3H),1.48-1.25(m,1H),1.16(d,J ＝
7.0Hz,1.2H),1.07(d,J＝7.2Hz,1.8H)。
[0793] 实例159：(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0794]
[0795] 标题化合物的制备类似于实例157，将中间体A-30以中间体A-3替代。MS(ESI)：C21H18F5N5O2的质量计算值为467.1；m/z实测值为467.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,0.6H),8.05(s,0.4H),7.87(s,0.8H),7.84(s,1.2H),7.64-7.43(m,2H),7.37-7.28(m,1H),7.25-7.04(m,1H),5.35-5.27(m,0.6H),5.09-4.97(m,1H),4.64-4.56(m,0.4H),4.1
2-3.98(m,0.4H),3.47-3.38(m,0.6H),3.07-2.96(m,0.6H),2.86-2.71(m,0.4H),2.10-1.9
0(m,3H),1.16(d,J＝7.1Hz,1.8H),1.02(d,J＝7.0Hz,1.2H)。*1H埋在水峰下。
2-3.98(m,0.4H),3.47-3.38(m,0.6H),3.07-2.96(m,0.6H),2.86-2.71(m,0.4H),2.10-1.9
0(m,3H),1.16(d,J＝7.1Hz,1.8H),1.02(d,J＝7.0Hz,1.2H)。*1H埋在水峰下。
[0796] 实例160：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0797]
[0798] 标题化合物的制备类似于实例157，将中间体A-30以中间体A-22替代。MS(ESI)：+ 1
C21H20F4N6O2的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.19(m,0.5H),8.16(d,J ＝ 8.4Hz,0.5H),8.05(d,J ＝ 8.4Hz,0.5H),7.91-7.
87(m,0.5H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.53(dd,J ＝ 9.7,2.2Hz,0.5H),7.39(dd,J ＝
9.6,2.1Hz,0.5H),7.28(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),7.13(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),5.36-5.31(m,0.
5H),5.24-5.15(m,0.5H),4.92-4.84(m,0.5H),4.80-4.71(m,0.5H),4.23-4.13(m,0.5H),
3.39-3.30(m,0.5H),3.20-3.09(m,0.5H),2.98(td,J ＝ 13.4,3.2Hz,0.5H),2.63(s,1.6H),2.30(s,1.4H),2.12-1.98(m,3H),1.76-1.66(m,0.5H),1.46-1.37(m,2H),1.17(d,J ＝
7.0Hz,1.5H)。
C21H20F4N6O2的质量计算值为464.2；m/z实测值为465.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.19(m,0.5H),8.16(d,J ＝ 8.4Hz,0.5H),8.05(d,J ＝ 8.4Hz,0.5H),7.91-7.
87(m,0.5H),7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.53(dd,J ＝ 9.7,2.2Hz,0.5H),7.39(dd,J ＝
9.6,2.1Hz,0.5H),7.28(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),7.13(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),5.36-5.31(m,0.
5H),5.24-5.15(m,0.5H),4.92-4.84(m,0.5H),4.80-4.71(m,0.5H),4.23-4.13(m,0.5H),
3.39-3.30(m,0.5H),3.20-3.09(m,0.5H),2.98(td,J ＝ 13.4,3.2Hz,0.5H),2.63(s,1.6H),2.30(s,1.4H),2.12-1.98(m,3H),1.76-1.66(m,0.5H),1.46-1.37(m,2H),1.17(d,J ＝
7.0Hz,1.5H)。
[0799] 实例161：((2S,3R)-3-((5-氯 嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶 -1-基)(3-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0800]
[0801] 标题化合物的制备类似于实例147，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2,5-二氯嘧啶替代，并且将中间体A-1以中间体A-3替代。MS(ESI)：C19H18ClFN6O2的质量计算值为+ 1416.1；m/z实测值为417.0[M+H]。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent
1100系列上，使用ZorbaxSB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为
5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为
2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.44分钟。
1100系列上，使用ZorbaxSB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为
5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为
2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.44分钟。
[0802] 实例162：((2S,3R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0803]
[0804] 标题化合物的制备类似于实例161，将中间体A-3以中间体A-30替代。MS(ESI)：+ 1
C19H20ClN7O2的 质 量 计算 值 为 413.1；m/z实 测 值 为414.0[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3，存在多个旋光异构体，记录两个主要的旋光异构体)δ8.45(s,1H),8.42(d,J＝
2.1Hz,0.5H),8.35(s,1H),8.26(d,J ＝ 2.1Hz,0.5H),7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.70(dd,J ＝ 2.2,0.9Hz,0.5H),7.61(dd,J ＝ 2.2,0.9Hz,0.5H),5.20-5.14(m,0.5H),5.12-5.
08(m,0.5H),4.79-4.66(m,1H),4.02-3.88(m,0.5H),3.36-3.21(m,0.5H),2.91(td,J ＝
13.3,3.1Hz,1H),2.42(s,1.5H),2.16(s,1.5H),2.03-1.83(m,3H),1.44-1.35(m,2.5H),0.
89(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
C19H20ClN7O2的 质 量 计算 值 为 413.1；m/z实 测 值 为414.0[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3，存在多个旋光异构体，记录两个主要的旋光异构体)δ8.45(s,1H),8.42(d,J＝
2.1Hz,0.5H),8.35(s,1H),8.26(d,J ＝ 2.1Hz,0.5H),7.86(s,1H),7.82(s,1H),7.70(dd,J ＝ 2.2,0.9Hz,0.5H),7.61(dd,J ＝ 2.2,0.9Hz,0.5H),5.20-5.14(m,0.5H),5.12-5.
08(m,0.5H),4.79-4.66(m,1H),4.02-3.88(m,0.5H),3.36-3.21(m,0.5H),2.91(td,J ＝
13.3,3.1Hz,1H),2.42(s,1.5H),2.16(s,1.5H),2.03-1.83(m,3H),1.44-1.35(m,2.5H),0.
89(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0805] 实例163：((2S,3R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0806]
[0807] 标题化合物的制备类似于实例161，将中间体A-3以中间体A-15替代。MS(ESI)：+ 1
C20H21ClN6O2的质量计算值为412.1；m/z实测值为412.9[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3，存在多个旋光异构体，记录两个主要的旋光异构体)δ8.42-8.36(m,2H),7.84-7.74(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.22-7.13(m,0.7H),6.90(t,J＝ 7.6Hz,0.3H),5.09-4.92(m,1.4H),4.8
5-4.77(m,0.3H),4.55-4.44(m,0.3H),4.18-4.10(m,0.3H),3.53-3.37(m,0.7H),3.09-2.9
3(m,0.7H),2.78-2.65(m,0.3H),2.19(s,2.1H),2.11(s,0.9H),2.10-1.77(m,3H),1.49-1.
28(m,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,0.9H),1.05(d,J＝7.1Hz,2.1H)。
C20H21ClN6O2的质量计算值为412.1；m/z实测值为412.9[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3，存在多个旋光异构体，记录两个主要的旋光异构体)δ8.42-8.36(m,2H),7.84-7.74(m,2H),7.45-7.33(m,2H),7.22-7.13(m,0.7H),6.90(t,J＝ 7.6Hz,0.3H),5.09-4.92(m,1.4H),4.8
5-4.77(m,0.3H),4.55-4.44(m,0.3H),4.18-4.10(m,0.3H),3.53-3.37(m,0.7H),3.09-2.9
3(m,0.7H),2.78-2.65(m,0.3H),2.19(s,2.1H),2.11(s,0.9H),2.10-1.77(m,3H),1.49-1.
28(m,1H),1.16(d,J＝7.0Hz,0.9H),1.05(d,J＝7.1Hz,2.1H)。
[0808] 实例164：((2S,3R)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0809]
[0810] 标题化合物的制备类似于实例161，将中间体A-3以中间体A-22替代。MS(ESI)：+ 1
C19H20ClN7O2的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1.4H),8.23(s,0.6H),8.17(d,J＝8.4Hz,0.7H),8.08(d,J＝8.5Hz,0.3H),7.93(s,
1.4H),7.79(s,0.6H),7.28(d,J＝8.7Hz,0.7H),7.16(d,J＝8.5Hz,0.3H),5.26-5.16(m,0.7H),5.14-5.04(m,0.7H),4.81-4.68(m,0.3H),4.69-4.60(m,0.3H),4.19-4.09(m,0.3H),
3.40-3.27(m,0.7H),3.19-3.05(m,0.7H),2.97(td,J＝ 13.5,3.3Hz,0.3H),2.63(s,2.1H),2.34(s,0.9H),2.11-1.89(m,3H),1.40(d,J＝ 7.2Hz,2.1H),1.37-1.28(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,0.9H)。
C19H20ClN7O2的质量计算值为413.1；m/z实测值为414.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1.4H),8.23(s,0.6H),8.17(d,J＝8.4Hz,0.7H),8.08(d,J＝8.5Hz,0.3H),7.93(s,
1.4H),7.79(s,0.6H),7.28(d,J＝8.7Hz,0.7H),7.16(d,J＝8.5Hz,0.3H),5.26-5.16(m,0.7H),5.14-5.04(m,0.7H),4.81-4.68(m,0.3H),4.69-4.60(m,0.3H),4.19-4.09(m,0.3H),
3.40-3.27(m,0.7H),3.19-3.05(m,0.7H),2.97(td,J＝ 13.5,3.3Hz,0.3H),2.63(s,2.1H),2.34(s,0.9H),2.11-1.89(m,3H),1.40(d,J＝ 7.2Hz,2.1H),1.37-1.28(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,0.9H)。
[0811] 实例165：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0812]
[0813] 标题化合物的制备类似于实例101步骤A和B以及实例143步骤C，将中间体A-29以中间体A-25替代。MS(ESI)：C22H19F4N5O2的质量计算值为461.1；m/z实测+ 1值 为 462.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.80-8.75(m,2H),8.63(s,1H),8.59(s,1H),8.32-8.23(m,1H),7.56-7.41(m,2H),5.40-5.30(m,0.5H),5.29-5.24(m,0.7H),5.24-5.16(m,0.5H),4.87-4.81(m,0.3H),4.82-4.72(m,0.3H),3.51-3.38(m,0.7H),3.23-2.84(m,1H),2.15-1.89(m,3H),1.43(d,J ＝ 7.1Hz,1.5H),1.39(d,J ＝
7.3Hz,1.5H),1.36-1.27(m,1H)。
7.3Hz,1.5H),1.36-1.27(m,1H)。
[0814] 实例166：(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0815]
[0816] 标题化合物的制备类似于实例143，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪替代，并且将中间体A-29以中间体A-25替代。MS(ESI)：C22H19F4N5O2的质量计算值为461.1；m/z实测值为461.9[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.34分钟。
[0817] 实例167：(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0818]
[0819] 标题化合物的制备类似于实例165，将中间体A-25以中间体A-27替代。MS(ESI)：+
C23H22F3N5O2的质量计算值为457.2；m/z实测值为457.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝5.69分钟。
C23H22F3N5O2的质量计算值为457.2；m/z实测值为457.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝5.69分钟。
[0820] 实例168：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0821]
[0822] 标题化合物的制备类似于实例166，将中间体A-25以中间体A-29替代。MS(ESI)：+ 1
C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为443.95[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,0.8H),8.59(s,1.2H),8.45(s,0.8H),8.35-8.27(m,1.2H),8.16-8.11(m,1H),7.58-
7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1.2H)*,7.10-6.99(m,0.4H),6.87(t,J＝ 7.5Hz,0.4H),5.30(s,0.6),5.24-5.08(m,0.5H),4.90-4.82(m,0.4H),4.82-4.74(m,0.4H),4.06-3.92(m,0.5H),3.55-3.33(m,0.6H),3.22-3.05(m,0.6H),2.98-2.82(m,0.4H),2.21-1.81(m,3H),1.77-1.63(m,0.4H),1.43(d,J＝7.2Hz,2.4H),0.89(d,J＝6.9Hz,1.2H)。*峰部分地埋在CDCl3峰下。
C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为443.95[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,0.8H),8.59(s,1.2H),8.45(s,0.8H),8.35-8.27(m,1.2H),8.16-8.11(m,1H),7.58-
7.36(m,2H),7.33-7.26(m,1.2H)*,7.10-6.99(m,0.4H),6.87(t,J＝ 7.5Hz,0.4H),5.30(s,0.6),5.24-5.08(m,0.5H),4.90-4.82(m,0.4H),4.82-4.74(m,0.4H),4.06-3.92(m,0.5H),3.55-3.33(m,0.6H),3.22-3.05(m,0.6H),2.98-2.82(m,0.4H),2.21-1.81(m,3H),1.77-1.63(m,0.4H),1.43(d,J＝7.2Hz,2.4H),0.89(d,J＝6.9Hz,1.2H)。*峰部分地埋在CDCl3峰下。
[0823] 实例169：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0824]
[0825] 标题化合物的制备类似于实例165，将中间体A-25以中间体A-29替代。MS(ESI)：+
C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.0[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝5.63分钟。
C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为444.0[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝5.63分钟。
[0826] 实例170：(2-(5-氟嘧啶-2-基)-3-甲基苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0827]
[0828] 标题化合物的制备类似于实例165，将中间体A-25以中间体A-38替代。MS(ESI)：+
C23H21F4N5O2的质量计算值为475.2；m/z实测值为475.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.30分钟。
C23H21F4N5O2的质量计算值为475.2；m/z实测值为475.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.30分钟。
[0829] 实例171：(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0830]
[0831] 标题化合物的制备类似于实例166，将中间体A-25以中间体A-27替代。MS(ESI)：+
C23H22F3N5O2的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.0[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.04分钟。
C23H22F3N5O2的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.0[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.04分钟。
[0832] 实 例172：(4- 甲 氧 基-2-(2H-1,2,3-三 唑-2- 基)苯 基)((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0833]
[0834] 标题化合物的制备类似于实例125，将中间体A-3以中间体A-10替代。MS(ESI)：C21H21F3N6O3的质量计算值为462.2；m/z实测值为463.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,0.4H),8.29(s,1.2H),8.18(s,0.4H),7.80(s,1.2H),7.78(s,0.8H),7.52(d,J ＝
2.5Hz,0.4H),7.40-7.35(m,1.1H),7.03-6.94(m,1.1H),6.36(dd,J＝ 8.5,2.5Hz,0.4H),5.27-5.23(m,0.4H),5.22-5.11(m,0.6H),4.86-4.82(m,0.6H),4.79-4.69(m,0.6H),4.01-3.92(m,0.4H),3.91(s,1.8H),3.77(s,1.2H),3.45-3.30(m,0.4H),2.93-2.77(m,1H),2.13-
1.85(m,3H),1.70-1.62(m,0.4H),1.44-1.27(m,2.4H),0.76(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
2.5Hz,0.4H),7.40-7.35(m,1.1H),7.03-6.94(m,1.1H),6.36(dd,J＝ 8.5,2.5Hz,0.4H),5.27-5.23(m,0.4H),5.22-5.11(m,0.6H),4.86-4.82(m,0.6H),4.79-4.69(m,0.6H),4.01-3.92(m,0.4H),3.91(s,1.8H),3.77(s,1.2H),3.45-3.30(m,0.4H),2.93-2.77(m,1H),2.13-
1.85(m,3H),1.70-1.62(m,0.4H),1.44-1.27(m,2.4H),0.76(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
[0835] 实例173：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)(3-苯基吡嗪-2-基)甲酮。
[0836]
[0837] 标题化合物的制备类似于实例125，将中间体A-3以中间体A-33替代。MS(ESI)：+
C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为443.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.07分钟和6.18分钟。
C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测值为443.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.07分钟和6.18分钟。
[0838] 实 例174：(4- 甲 氧 基-2-(2H-1,2,3-三 唑-2- 基)苯 基)((2S,3R)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0839]
[0840] 标题化合物的制备类似于实例161，将2,5-二氯嘧啶以2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代，并且将中间体A-3以中间体A-10替代。MS(ESI)：C21H21F3N6O3的质量计算值为462.2；+ 1
m/z实测值为464.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,0.3H),8.75(s,0.7H),8.65(s,0.7H),8.09(s,0.3H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J ＝ 2.6Hz,0.5H),7.40(d,J＝ 8.5Hz,0.5H),7.38(d,J ＝ 2.5Hz,0.5H),7.12(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),6.95(dd,J ＝
8.5,2.5Hz,0.5H),6.37(dd,J＝ 8.5,2.6Hz,0.5H),5.25-5.12(m,1H),4.85-4.80(m,0.5H),4.79-4.71(m,0.5H),4.10-4.01(m,0.5H),3.89(s,2H),3.77(s,1H),3.43-3.31(m,0.5H),
2.92-2.80(m,1H),2.07-1.87(m,3H),1.69-1.61(m,0.5H),1.44-1.31(m,2H),0.86(d,J ＝
7.0Hz,1.5H)。
m/z实测值为464.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,0.3H),8.75(s,0.7H),8.65(s,0.7H),8.09(s,0.3H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.50(d,J ＝ 2.6Hz,0.5H),7.40(d,J＝ 8.5Hz,0.5H),7.38(d,J ＝ 2.5Hz,0.5H),7.12(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),6.95(dd,J ＝
8.5,2.5Hz,0.5H),6.37(dd,J＝ 8.5,2.6Hz,0.5H),5.25-5.12(m,1H),4.85-4.80(m,0.5H),4.79-4.71(m,0.5H),4.10-4.01(m,0.5H),3.89(s,2H),3.77(s,1H),3.43-3.31(m,0.5H),
2.92-2.80(m,1H),2.07-1.87(m,3H),1.69-1.61(m,0.5H),1.44-1.31(m,2H),0.86(d,J ＝
7.0Hz,1.5H)。
[0841] 实例175：(5-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0842]
[0843] 标题化合物的制备类似于实例174，将中间体A-10以中间体A-35替代。MS(ESI)：+ 1
C21H18F4N4O3的质量计算值为450.1；m/z实测值为452.0[M+H] 。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝5.73分钟。
C21H18F4N4O3的质量计算值为450.1；m/z实测值为452.0[M+H] 。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝5.73分钟。
[0844] 实例176：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0845]
[0846] 标题化合物的制备类似于实例174，将中间体A-10以中间体A-30替代。MS(ESI)：+ 1
C20H20F3N7O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,0.7H),8.25(d,J＝2.2Hz,0.3H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,0.5H),7.66(d,J＝2.2Hz,0.5H),5.28-5.24(m,0.5H),
5.24-5.15(m,0.5H),4.89-4.84(m,0.5H),4.82-4.70(m,0.5H),3.99-3.90(m,0.5H),3.31-
3.22(m,0.5H),2.93(td,J＝ 13.2,3.1Hz,1H),2.43(s,1.8H),2.14(s,1.2H),2.12-1.86(m,3H),1.74-1.64(m,0.5H),1.49-1.37(m,2H),0.92(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
C20H20F3N7O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.44(d,J＝2.2Hz,0.7H),8.25(d,J＝2.2Hz,0.3H),7.87(s,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝2.2Hz,0.5H),7.66(d,J＝2.2Hz,0.5H),5.28-5.24(m,0.5H),
5.24-5.15(m,0.5H),4.89-4.84(m,0.5H),4.82-4.70(m,0.5H),3.99-3.90(m,0.5H),3.31-
3.22(m,0.5H),2.93(td,J＝ 13.2,3.1Hz,1H),2.43(s,1.8H),2.14(s,1.2H),2.12-1.86(m,3H),1.74-1.64(m,0.5H),1.49-1.37(m,2H),0.92(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0847] 实例177：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0848]
[0849] 标题化合物的制备类似于实例125，将中间体A-3以中间体A-30替代。MS(ESI)：+ 1
C20H20F3N7O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.44(m,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,0.5H),8.28(d,J＝1.3Hz,0.5H),8.25-8.20(m,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.68-7.64(m,0.5H),7.38-7.34(m,0.5H),5.29-5.25(m,0.5H),5.19-5.10(m,0.5H),4.89-4.80(m,0.5H),4.81-4.70(m,0.5H),3.94-3.82(m,0.5H),3.33-3.23(m,0.5H),2.91(td,J＝ 13.2,3.1Hz,1H),2.47(s,1.5H),2.05(s,1.5H),2.04-1.77(m,3H),1.49-1.34(m,2.5H),0.81(d,1.5H)。
C20H20F3N7O2的质量计算值为447.2；m/z实测值为448.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.44(m,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,0.5H),8.28(d,J＝1.3Hz,0.5H),8.25-8.20(m,1H),7.88(s,1H),7.85(s,1H),7.68-7.64(m,0.5H),7.38-7.34(m,0.5H),5.29-5.25(m,0.5H),5.19-5.10(m,0.5H),4.89-4.80(m,0.5H),4.81-4.70(m,0.5H),3.94-3.82(m,0.5H),3.33-3.23(m,0.5H),2.91(td,J＝ 13.2,3.1Hz,1H),2.47(s,1.5H),2.05(s,1.5H),2.04-1.77(m,3H),1.49-1.34(m,2.5H),0.81(d,1.5H)。
[0850] 实例178：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(3-苯基吡嗪-2-基)甲酮。
[0851]
[0852] 标题化合物的制备类似于实例174，将中间体A-10以中间体A-33替代。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的质量计算值为443.2；m/z实测 值为0-521-4[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J ＝ 0.9Hz,1.3H),8.68(d,J ＝ 2.4Hz,0.65H),8.61(d,J＝ 0.9Hz,0.7H),8.55(d,J ＝ 2.4Hz,0.65H),8.50(d,J ＝ 2.4Hz,0.35H),8.09(d,J ＝
2.4Hz,0.35H),7.94-7.76(一系列m，2H),7.62-7.43(一系列m，3H),5.30-5.22(m,0.65H),
5.19-5.11(m,0.65H),4.89-4.79(m,0.35H),4.81-4.69(m,0.35H),4.01-3.90(m,0.35H),3.32-3.15(m,0.65H),3.09-2.94(m,0.65H),2.88(td,J＝ 13.4,3.3Hz,0.35H),2.19-1.82(m,3H),1.39-1.30(m,1H),1.29-1.21(m,3H)。
2.4Hz,0.35H),7.94-7.76(一系列m，2H),7.62-7.43(一系列m，3H),5.30-5.22(m,0.65H),
5.19-5.11(m,0.65H),4.89-4.79(m,0.35H),4.81-4.69(m,0.35H),4.01-3.90(m,0.35H),3.32-3.15(m,0.65H),3.09-2.94(m,0.65H),2.88(td,J＝ 13.4,3.3Hz,0.35H),2.19-1.82(m,3H),1.39-1.30(m,1H),1.29-1.21(m,3H)。
[0853] 实例179：(5-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0854]
[0855] 标题化合物的制备类似于实例125，将中间体A-3以中间体A-35替代。MS(ESI)：+ 1
C21H18F4N4O3的质量计算值为450.1；m/z实测值为451.0[M+H] 。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.04分钟。
C21H18F4N4O3的质量计算值为450.1；m/z实测值为451.0[M+H] 。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.04分钟。
[0856] 实例180：((2S*,3R*)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0857]
[0858] 标题化合物的制备类似于实例86，将中间体A-17以中间体A-11替代。MS(ESI)：+
C20H22ClN7O的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]。MP＝111.1℃。
C20H22ClN7O的质量计算值为411.2；m/z实测值为412.2[M+H]。MP＝111.1℃。
[0859] 实例181：((2S*,3R*)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0860]
[0861] 标题化合物的制备类似于实例77，将中间体A-17以中间体A-10替代。MS(ESI)：+
C21H23ClN6O2的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[M+H] 。MP＝115.4℃。
C21H23ClN6O2的质量计算值为426.2；m/z实测值为427.2[M+H] 。MP＝115.4℃。
[0862] 实例182：((2S*,3R*)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0863]
[0864] 标题化合物的制备类似于实例86，将中间体A-17以中间体A-21替代。MS(ESI)：+
C19H21ClN8O的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]。MP＝84.4℃。
C19H21ClN8O的质量计算值为412.2；m/z实测值为413.1[M+H]。MP＝84.4℃。
[0865] 实例183：((2S*,3R*)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0866]
[0867] 标题化合物的制备类似于实例30，将中间体A-4以中间体A-21替代。MP＝112.9℃。
[0868] 实例184：(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0869]
[0870] 标题化合物的制备类似于实例38，将中间体A-4以中间体A-14替代。MP＝148.5℃。
[0871] 实例185：((2S*,3R*)-3-((5-氯嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0872]
[0873] 标题化合物的制备类似于实例30，将中间体A-4以中间体A-10替代。MP＝99.5℃。
[0874] 实例186：((2S*,3R*)-3-((5-氯吡嗪-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮。
[0875]
[0876] 标题化合物的制备类似于实例86，将中间体A-17以中间体A-10替代。MS(ESI)：+
C20H22ClN7O2的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.1[M+H] 。MP＝112.8℃。
C20H22ClN7O2的质量计算值为427.2；m/z实测值为428.1[M+H] 。MP＝112.8℃。
[0877] 实例187：((2S*,3R*)-3-(苯并[d] 唑-2-基(甲基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0878]
[0879] 步骤D：((2S*,3R*)-3-(苯并[d] 唑-2-基(甲基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。向实例73的化合物(20mg，0.047mmol)的DMF(0.47mL)溶液中，添加叔丁醇钠(6mg，0.06mmol)，然后添加碘甲烷(3μL，0.049mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。蒸发溶剂，并且经由制备型HPLC纯化，获得标题化合物(14mg，69％)。MS(ESI)：C23H25N7O2的质量计算值为431.2；m/z实测值+ 1
为432.0[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.18(s,1H),7.90-7.75(m,2H),7.3
7(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.04-6.98(m,1H),5.05-4.
92(m,1H),4.44-4.32(m,1H),3.43-3.33(m,4H),3.34-3.21(m,1H),2.48(s,3H),2.18-2.04(m,1H),1.99-1.76(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
为432.0[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.18(s,1H),7.90-7.75(m,2H),7.3
7(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.9Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.04-6.98(m,1H),5.05-4.
92(m,1H),4.44-4.32(m,1H),3.43-3.33(m,4H),3.34-3.21(m,1H),2.48(s,3H),2.18-2.04(m,1H),1.99-1.76(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)。
[0880] 实例188：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-(甲基(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0881]
[0882] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-8替代，然后进行实+例187的步骤D。MS(ESI)：C22H24F3N7O的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.0[M+H]。
1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),4.92-4.74(m,2H),3.2
9-3.19(m,1H),3.09(s,3H),3.02-2.89(m,1H),2.70(s,3H),1.92-1.74(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.59-1.43(m,1H),1.39-1.29(m,3H)。
1
H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),7.90-7.85(m,2H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),4.92-4.74(m,2H),3.2
9-3.19(m,1H),3.09(s,3H),3.02-2.89(m,1H),2.70(s,3H),1.92-1.74(m,2H),1.72-1.62(m,1H),1.59-1.43(m,1H),1.39-1.29(m,3H)。
[0883] 实例189：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0884]
[0885] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-28替代。MS(ESI)：C23H21F4N5O的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.0[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d,J ＝ 4.9Hz,2H),8.32-8.15(m,2H),7.53-7.33(m,3H),7.13(d,J ＝
7.2Hz,1H),6.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(d,J＝13.5Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),4.04(s,1H),2.97-2.80(m,1H),2.11-1.90(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。1H埋在CDCl3峰下。
7.2Hz,1H),6.24(d,J＝8.8Hz,1H),4.56(d,J＝13.5Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),4.04(s,1H),2.97-2.80(m,1H),2.11-1.90(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。1H埋在CDCl3峰下。
[0886] 实例190：(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0887]
[0888] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-36替代。MS(ESI)：+
C22H21F4N5O2的质量计算值为463.2；m/z实测值为464.0[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.37分钟(主要旋光异构体)。
C22H21F4N5O2的质量计算值为463.2；m/z实测值为464.0[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.37分钟(主要旋光异构体)。
[0889] 实例191：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0890]
[0891] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-37替代。MS(ESI)：+ 1
C23H21F4N5O的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.0[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝4.9Hz,2H),8.21(s,1H),7.89(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.
40(t,J＝ 4.9Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.01-5.84(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.24-4.13(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.08-1.77(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。
C23H21F4N5O的质量计算值为459.2；m/z实测值为460.0[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝4.9Hz,2H),8.21(s,1H),7.89(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.
40(t,J＝ 4.9Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.01-5.84(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.24-4.13(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.08-1.77(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0892] 实 例 192：(4- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S*,3R*)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0893]
[0894] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-1替代。MS(ESI)：+
C21H20F4N6O的质量计算值为448.2；m/z实测值为448.9[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.34分钟(主要旋光异构体)。
C21H20F4N6O的质量计算值为448.2；m/z实测值为448.9[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.34分钟(主要旋光异构体)。
[0895] 实例193：(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0896]
[0897] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-32替代。MS(ESI)：+
C19H20ClF3N4O2的质量计算值为428.1；m/z实测值为428.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.34分钟(主要旋光异构体)。
C19H20ClF3N4O2的质量计算值为428.1；m/z实测值为428.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝1.34分钟(主要旋光异构体)。
[0898] 实例194：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0899]
[0900] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-12替代。MS(ESI)：+ 1
C21H25F3N4O2的质量计算值为422.2；m/z实测值为423.0[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.
35-8.19(m,1H),7.58-7.47(m,1H),7.20-7.02(m,2H),6.59-6.44(m,1H),6.37(s,1H),4.78-4.61(m,1H),4.14-3.97(m,2H),3.88(s,1H),3.78-3.63(m,1H),2.97(td,J＝ 13.2,3.3Hz,1H),2.52-2.37(m,3H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.73(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.49-1.3
8(m,3H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。
C21H25F3N4O2的质量计算值为422.2；m/z实测值为423.0[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.
35-8.19(m,1H),7.58-7.47(m,1H),7.20-7.02(m,2H),6.59-6.44(m,1H),6.37(s,1H),4.78-4.61(m,1H),4.14-3.97(m,2H),3.88(s,1H),3.78-3.63(m,1H),2.97(td,J＝ 13.2,3.3Hz,1H),2.52-2.37(m,3H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.73(m,2H),1.64-1.55(m,1H),1.49-1.3
8(m,3H),1.33(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0901] 实例195：((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0902]
[0903] 步骤A：(2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。在微波小瓶中，将中间体B-4(58mg，0.27mmol)溶于ACN(0.7mL)中。添加2-氯-5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑(0.59mg，0.30mmol)，然后添加DIPEA(0.12mL，
0.68mmol)。将微波小瓶盖封，并且使用微波将反应混合物在120℃下加热30分钟，然后用EtOAc稀释。有机相用饱和NaHCO3、NaCl溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(87mg，88％)。MS(ESI)：
+
C14H21F3N4O2S的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.409分钟。
0.68mmol)。将微波小瓶盖封，并且使用微波将反应混合物在120℃下加热30分钟，然后用EtOAc稀释。有机相用饱和NaHCO3、NaCl溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤并且蒸发。经由硅胶色谱纯化(0-40％EtOAc的己烷溶液)，获得标题化合物(87mg，88％)。MS(ESI)：
+
C14H21F3N4O2S的质量计算值为366.1；m/z实测值为367.0[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm，50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.409分钟。
[0904] 步骤B和C：((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。标题化合物的制备类似于实例1步骤B和C，将中间体A-1以中间体A-21替代。MS(ESI)：C18H19F3N8OS+ 1的质量计算值为452.1；m/z实测值为452.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),
8.27-8.18(m,1H),8.11(s,1H),7.96(s,2H),4.68-4.60(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.99-3.
92(m,1H),3.04(td,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.48(s,3H),2.21(d,J＝14.0Hz,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.56-1.47(m,3H)。
8.27-8.18(m,1H),8.11(s,1H),7.96(s,2H),4.68-4.60(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.99-3.
92(m,1H),3.04(td,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.48(s,3H),2.21(d,J＝14.0Hz,1H),2.09-1.93(m,2H),1.92-1.79(m,1H),1.56-1.47(m,3H)。
[0905] 实例196：(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0906]
[0907] 标题化合物的制备类似于实例195，将中间体A-21以中间体A-8替+ 1
代。MS(ESI)：C18H19F3N8OS的 质 量 计 算 值 为 452.1；m/z实 测 值 为 452.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J ＝ 8.1Hz,0.6H),8.30(s,0.8H),8.04(s,1.2H),7.61(d,J ＝ 7.8Hz,0.6H),7.57(d,J ＝ 7.7Hz,0.4H),7.33(d,J ＝ 7.8Hz,0.6H),7.28(d,J ＝
8.0Hz,0.4H),7.02(d,J＝ 8.5Hz,0.4H),5.38-5.29(m,0.4H),4.74-4.62(m,0.6H),4.20-4.11(m,0.6H),4.11-4.05(m,0.6H),3.83-3.69(m,0.4H),3.60-3.42(m,0.4H),3.31(td,J＝
13.5,3.3Hz,0.4H),2.96(td,J＝ 13.4,3.3Hz,0.6H),2.71(s,1.2H),2.70(s,1.8H),2.23-
1.67(一系列m，4H),1.52(d,J＝6.9Hz,1.8H),1.45(d,J＝7.1Hz,1.2H)。
代。MS(ESI)：C18H19F3N8OS的 质 量 计 算 值 为 452.1；m/z实 测 值 为 452.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(d,J ＝ 8.1Hz,0.6H),8.30(s,0.8H),8.04(s,1.2H),7.61(d,J ＝ 7.8Hz,0.6H),7.57(d,J ＝ 7.7Hz,0.4H),7.33(d,J ＝ 7.8Hz,0.6H),7.28(d,J ＝
8.0Hz,0.4H),7.02(d,J＝ 8.5Hz,0.4H),5.38-5.29(m,0.4H),4.74-4.62(m,0.6H),4.20-4.11(m,0.6H),4.11-4.05(m,0.6H),3.83-3.69(m,0.4H),3.60-3.42(m,0.4H),3.31(td,J＝
13.5,3.3Hz,0.4H),2.96(td,J＝ 13.4,3.3Hz,0.6H),2.71(s,1.2H),2.70(s,1.8H),2.23-
1.67(一系列m，4H),1.52(d,J＝6.9Hz,1.8H),1.45(d,J＝7.1Hz,1.2H)。
[0908] 实例197：(4-氟-2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0909]
[0910] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-36替代。MS(ESI)：+
C21H20F4N6O2的质量计算值为464.2；m/z实测值为464.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.42分钟(主要旋光异构体)。
C21H20F4N6O2的质量计算值为464.2；m/z实测值为464.9[M+H] 。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.42分钟(主要旋光异构体)。
[0911] 实 例 198：(4- 氟 -2-(2H-1,2,3- 三 唑 -2- 基 ) 苯 基 )((2S*,3R*)-2- 甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0912]
[0913] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-1替代。MS(ESI)：+
C20H19F4N7O的质量计算值为449.2；m/z实测值为449.9[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.43分钟(主要旋光异构体)。
C20H19F4N7O的质量计算值为449.2；m/z实测值为449.9[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Inertsil ODS-3柱(3μm,50mm×3mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行1.6分钟，然后在99％ACN下保持0.4分钟，流速为2.2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝1.43分钟(主要旋光异构体)。
[0914] 实例199：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0915]
[0916] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-12替代。MS(ESI)：+ 1
C20H24F3N5O2的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.42(m,2H),8.39(s,1H),7.20-7.03(m,2H),4.76-4.62(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.9
0-3.81(m,1H),3.79-3.64(m,1H),2.97(td,J＝ 13.2,3.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
C20H24F3N5O2的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50-8.42(m,2H),8.39(s,1H),7.20-7.03(m,2H),4.76-4.62(m,1H),4.18-4.02(m,2H),3.9
0-3.81(m,1H),3.79-3.64(m,1H),2.97(td,J＝ 13.2,3.3Hz,1H),2.49(s,3H),2.11-2.01(m,1H),1.99-1.74(m,3H),1.67-1.56(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。
[0917] 实例200：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0918]
[0919] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-28替代。MS(ESI)：+ 1
C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝7.0Hz,1H),9.03(d,J＝5.0Hz,2H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.50-7.41(m,
1H),7.37(t,J＝5.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.68-4.54(m,1H),4.25-4.13(m,1H),
4.09-3.94(m,1H),2.90(td,J＝ 13.4,3.3Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.
81-1.56(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。1H埋在CDCl3峰下。
C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝7.0Hz,1H),9.03(d,J＝5.0Hz,2H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.50-7.41(m,
1H),7.37(t,J＝5.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),4.68-4.54(m,1H),4.25-4.13(m,1H),
4.09-3.94(m,1H),2.90(td,J＝ 13.4,3.3Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),1.98-1.86(m,1H),1.
81-1.56(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。1H埋在CDCl3峰下。
[0920] 实例201：(2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0921]
[0922] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-32替代。MS(ESI)：+ 1
C18H19ClF3N5O2的质量计算值为429.1；m/z实测值为429.9[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3，存在多个旋光异构体，仅记录主要的旋光异构体)δ8.49(宽s,2H),7.63(d,J＝
8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(d,J＝8.3Hz,1H),5.71(d,J＝6.3Hz,1H),5.18-
4.98(m,1H),4.69(d,J＝ 13.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.48-3.26(m,1H),1.99-1.72(m,4H),1.48-1.39(m,3H)。
C18H19ClF3N5O2的质量计算值为429.1；m/z实测值为429.9[M+H] 。H NMR(400MHz，CDCl3，存在多个旋光异构体，仅记录主要的旋光异构体)δ8.49(宽s,2H),7.63(d,J＝
8.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.10(d,J＝8.3Hz,1H),5.71(d,J＝6.3Hz,1H),5.18-
4.98(m,1H),4.69(d,J＝ 13.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.48-3.26(m,1H),1.99-1.72(m,4H),1.48-1.39(m,3H)。
[0923] 实例202：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0924]
[0925] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-37替代。MS(ESI)：+ 1
C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J ＝ 4.9Hz,0.6H),8.98(d,J ＝ 4.9Hz,1.4H),8.82(d,J ＝ 7.4Hz,0.7H),8.52(s,0.6H),8.44-8.35(m,0.7H),8.30-8.24(m,0.7H),8.21-8.16(m,0.3H),7.89(dd,J ＝
9.6,2.6Hz,0.7H),7.37-7.29(m,1.3H),7.21-7.15(m,1H),5.30-5.21(m,0.3H),4.72(d,J＝13.5Hz,0.7H),4.34-4.23(m,0.3H),4.23-4.12(m,0.7H),4.08-3.98(m,0.7H),3.54-3.4
4(m,0.3H),3.23(td,J＝13.3,3.2Hz,0.3H),2.95(td,J＝13.3,3.1Hz,0.7H),2.14-1.63(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,2.1H),1.44(d,J＝7.1Hz,0.9H)。
C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J ＝ 4.9Hz,0.6H),8.98(d,J ＝ 4.9Hz,1.4H),8.82(d,J ＝ 7.4Hz,0.7H),8.52(s,0.6H),8.44-8.35(m,0.7H),8.30-8.24(m,0.7H),8.21-8.16(m,0.3H),7.89(dd,J ＝
9.6,2.6Hz,0.7H),7.37-7.29(m,1.3H),7.21-7.15(m,1H),5.30-5.21(m,0.3H),4.72(d,J＝13.5Hz,0.7H),4.34-4.23(m,0.3H),4.23-4.12(m,0.7H),4.08-3.98(m,0.7H),3.54-3.4
4(m,0.3H),3.23(td,J＝13.3,3.2Hz,0.3H),2.95(td,J＝13.3,3.1Hz,0.7H),2.14-1.63(m,4H),1.52(d,J＝6.9Hz,2.1H),1.44(d,J＝7.1Hz,0.9H)。
[0926] 实例203：(4-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0927]
[0928] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-34替代。MS(ESI)：+ 1
C22H20F4N4O2的质量计算值为448.2；m/z实测值为448.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,0.5H),8.19(s,0.5H),7.89-7.86(m,0.5H),7.85-7.80(m,0.5H),7.79(dd,J ＝
9.6,2.5Hz,0.5H),7.61(dd,J＝9.2,2.5Hz,0.5H),7.57(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.5H),7.41-
7.27(m,1.5H),7.25-7.14(m,2H),6.98-6.88(m,1H),6.45(d,J ＝ 9.1Hz,0.5H),5.97(d,J＝ 8.8Hz,0.5H),5.34-5.19(m,0.5H),4.83-4.70(m,0.5H),4.18-4.05(m,1H),3.93-
3.82(m,0.5H),3.36-3.27(m,0.5H),3.20(td,J ＝ 13.3,3.2Hz,0.5H),2.97(td,J ＝
13.3,12.7,3.3Hz,0.5H),1.99-1.65(m,4H),1.46-1.39(m,3H)。
C22H20F4N4O2的质量计算值为448.2；m/z实测值为448.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,0.5H),8.19(s,0.5H),7.89-7.86(m,0.5H),7.85-7.80(m,0.5H),7.79(dd,J ＝
9.6,2.5Hz,0.5H),7.61(dd,J＝9.2,2.5Hz,0.5H),7.57(dd,J＝8.9,2.5Hz,0.5H),7.41-
7.27(m,1.5H),7.25-7.14(m,2H),6.98-6.88(m,1H),6.45(d,J ＝ 9.1Hz,0.5H),5.97(d,J＝ 8.8Hz,0.5H),5.34-5.19(m,0.5H),4.83-4.70(m,0.5H),4.18-4.05(m,1H),3.93-
3.82(m,0.5H),3.36-3.27(m,0.5H),3.20(td,J ＝ 13.3,3.2Hz,0.5H),2.97(td,J ＝
13.3,12.7,3.3Hz,0.5H),1.99-1.65(m,4H),1.46-1.39(m,3H)。
[0929] 实例204：((2S*,3R*)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0930]
[0931] 标题化合物的制备类似于实例73，将中间体A-21以中间体A-28替代。MS(ESI)：+ 1
C24H22FN5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝7.3Hz,1H),9.01(d,J＝5.0Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.
19-7.07(m,3H),6.96(td,J＝ 7.8,1.3Hz,1H),4.64-4.52(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.01-
3.93(m,1H),2.91(td,J＝ 13.4,3.2Hz,1H),2.32-2.19(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.84-1.
57(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。
C24H22FN5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝7.3Hz,1H),9.01(d,J＝5.0Hz,2H),7.54-7.41(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.
19-7.07(m,3H),6.96(td,J＝ 7.8,1.3Hz,1H),4.64-4.52(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.01-
3.93(m,1H),2.91(td,J＝ 13.4,3.2Hz,1H),2.32-2.19(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.84-1.
57(m,2H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0932] 实例205：(4-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0933]
[0934] 标题化合物的制备类似于实例69，将中间体A-21以中间体A-34替代。MS(ESI)：+ 1
C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为449.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.47(m,2H),8.07(d,J ＝ 0.8Hz,1H),7.97(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),
7.25-7.13(m,2H),5.37-5.23(m,1H),4.42-4.28(m,1H),3.45-3.30(m,1H),3.21(td,J ＝
13.4,3.3Hz,1H),2.06-1.64(m,4H),1.43(d,J＝7.3Hz,3H)。
C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为449.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55-8.47(m,2H),8.07(d,J ＝ 0.8Hz,1H),7.97(d,J ＝ 8.7Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),
7.25-7.13(m,2H),5.37-5.23(m,1H),4.42-4.28(m,1H),3.45-3.30(m,1H),3.21(td,J ＝
13.4,3.3Hz,1H),2.06-1.64(m,4H),1.43(d,J＝7.3Hz,3H)。
[0935] 实例206：((2S*,3R*)-3-(苯并[d] 唑-2-基氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0936]
[0937] 标题化合物的制备类似于实例73，将中间体A-21以中间体A-37替代。MS(ESI)：+ 1
C24H22FN5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝4.9Hz,2H),8.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.44(t,J＝ 4.9Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.9
1(m,1H),4.79-4.63(m,1H),4.31-4.19(m,1H),4.03-3.90(m,1H),2.97(td,J ＝
13.4,3.1Hz,1H),2.22(d,J＝ 14.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,1H),1.74-1.6
6(m,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H)。
C24H22FN5O2的质量计算值为431.2；m/z实测值为432.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(d,J＝4.9Hz,2H),8.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.88(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.44(t,J＝ 4.9Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.24-7.16(m,1H),7.14-7.02(m,2H),6.97-6.9
1(m,1H),4.79-4.63(m,1H),4.31-4.19(m,1H),4.03-3.90(m,1H),2.97(td,J ＝
13.4,3.1Hz,1H),2.22(d,J＝ 14.0Hz,1H),2.06-1.95(m,1H),1.94-1.78(m,1H),1.74-1.6
6(m,1H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0938] 实例207：(3-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0939]
[0940] 标题化合物的制备类似于实例38，将中间体A-4以中间体A-28替代。MS(ESI)：C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝5.0Hz,2H),8.69(d,J＝7.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(s,1H),7.52-7.44(m,
1H),7.42(t,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.63-4.52(m,1H),4.23-4.14(m,1H),4.13-4.00(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.10-1.88(m,2H),1.76-1.6
3(m,2H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H)。
1H),7.42(t,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.4Hz,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.63-4.52(m,1H),4.23-4.14(m,1H),4.13-4.00(m,1H),2.99-2.81(m,1H),2.10-1.88(m,2H),1.76-1.6
3(m,2H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0941] 实例208：(4-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0942]
[0943] 标题化合物的制备类似于实例38，将中间体A-4以中间体A-34替代。MS(ESI)：+ 1
C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为449.9[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,0.4H),8.18(s,0.6H),8.04-7.95(m,1H),7.87(s,0.6H),7.83-7.76(m,0.8H),7.62(dd,J ＝ 9.0,2.6Hz,0.6H),7.54-7.47(m,0.4H),7.41(s,0.6H),7.33-7.28(m,0.6H),7.25-7.17(m,1.4H),5.33-5.18(m,0.4H),4.84-4.68(m,0.6H),4.37-4.21(m,0.4H),4.16-4.04(m,0.6H),3.96-3.83(m,0.6H),3.43-3.30(m,0.4H),3.24(td,J ＝
13.4,3.2Hz,0.4H),2.98(td,J＝13.2,3.1Hz,0.6H),2.05-1.67(m,4H),1.51-1.41m,3H)。
C21H19F4N5O2的质量计算值为449.1；m/z实测值为449.9[M+H] 。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.34(s,0.4H),8.18(s,0.6H),8.04-7.95(m,1H),7.87(s,0.6H),7.83-7.76(m,0.8H),7.62(dd,J ＝ 9.0,2.6Hz,0.6H),7.54-7.47(m,0.4H),7.41(s,0.6H),7.33-7.28(m,0.6H),7.25-7.17(m,1.4H),5.33-5.18(m,0.4H),4.84-4.68(m,0.6H),4.37-4.21(m,0.4H),4.16-4.04(m,0.6H),3.96-3.83(m,0.6H),3.43-3.30(m,0.4H),3.24(td,J ＝
13.4,3.2Hz,0.4H),2.98(td,J＝13.2,3.1Hz,0.6H),2.05-1.67(m,4H),1.51-1.41m,3H)。
[0944] 实例209：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[0945]
[0946] 标题化合物的制备类似于实例38，将中间体A-4以中间体A-37替代。MS(ESI)：+ 1
C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J ＝ 4.9Hz,2H),8.31(d,J ＝ 7.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.90(dd,J
＝ 9.4,2.6Hz,1H),7.40(t,J ＝ 4.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(dd,J ＝
8.5,5.3Hz,1H),7.20(td,J＝ 8.1,2.7Hz,1H),4.79-4.66(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.15-
4.01(m,1H),2.97(td,J ＝ 13.3,3.2Hz,1H),2.09-1.92(m,2H),1.88-1.63(m,2H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)。
C22H20F4N6O的质量计算值为460.2；m/z实测值为460.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.91(d,J ＝ 4.9Hz,2H),8.31(d,J ＝ 7.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.90(dd,J
＝ 9.4,2.6Hz,1H),7.40(t,J ＝ 4.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(dd,J ＝
8.5,5.3Hz,1H),7.20(td,J＝ 8.1,2.7Hz,1H),4.79-4.66(m,1H),4.25-4.16(m,1H),4.15-
4.01(m,1H),2.97(td,J ＝ 13.3,3.2Hz,1H),2.09-1.92(m,2H),1.88-1.63(m,2H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H)。
[0947] 实例210：((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0948]
[0949] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-38替+ 1
代。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的 质 量 计 算 值 为443.2；m/z实 测 值 为444.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82-8.75(m,2H),8.72(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,0.5H),8.64(dd,J ＝
8.0,1.7Hz,0.5H),8.50(dd,J ＝ 8.0,1.7Hz,0.4H),8.44-8.40(m,0.6H),8.09-8.03(m,
0.4H),8.00(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,0.6H),7.76(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.6H),7.69(dd,J ＝
8.8,2.6Hz,0.4H),7.44(dd,J ＝ 8.0,4.7Hz,0.5H),7.29-7.14(m,1.5H),6.92(d,J ＝
8.8Hz,0.6H),6.69(d,J＝ 8.7Hz,0.4H),5.35-5.30(m,0.6H),5.17-5.08(m,0.6H),4.88-4.80(m,0.4H),4.80-4.70(m,0.4H),4.10-3.97(m,0.4H),3.47-3.34(m,0.6H),3.21(td,J＝
12.9,3.0Hz,0.6H),2.98(td,J＝ 13.3,3.2Hz,0.4H),2.25-1.91(m,3H),1.76-1.48(m,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,1.8H),1.14(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
代。MS(ESI)：C22H20F3N5O2的 质 量 计 算 值 为443.2；m/z实 测 值 为444.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82-8.75(m,2H),8.72(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,0.5H),8.64(dd,J ＝
8.0,1.7Hz,0.5H),8.50(dd,J ＝ 8.0,1.7Hz,0.4H),8.44-8.40(m,0.6H),8.09-8.03(m,
0.4H),8.00(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,0.6H),7.76(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.6H),7.69(dd,J ＝
8.8,2.6Hz,0.4H),7.44(dd,J ＝ 8.0,4.7Hz,0.5H),7.29-7.14(m,1.5H),6.92(d,J ＝
8.8Hz,0.6H),6.69(d,J＝ 8.7Hz,0.4H),5.35-5.30(m,0.6H),5.17-5.08(m,0.6H),4.88-4.80(m,0.4H),4.80-4.70(m,0.4H),4.10-3.97(m,0.4H),3.47-3.34(m,0.6H),3.21(td,J＝
12.9,3.0Hz,0.6H),2.98(td,J＝ 13.3,3.2Hz,0.4H),2.25-1.91(m,3H),1.76-1.48(m,1H),1.44(d,J＝7.2Hz,1.8H),1.14(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
[0950] 实例211：(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0951]
[0952] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-39替代。MS(ESI)：C23H22F3N5O2的质量计算值为457.2；m/z实测值为458.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,1H),8.84(d,J＝4.8Hz,1H),8.71-8.67(m,0.5H),8.50-8.46(m,0.5H),8.45-8.41(m,0.5H),8.24-8.15(m,0.5H),7.87-7.81(m,0.5H),7.79(dd,J＝ 8.6,2.6Hz,0.5H),7.59-7.53(m,0.5H),7.32-7.24(m,1.5H),6.89-6.82(m,1H),5.36-5.31(m,0.5H),
5.17-5.08(m,0.5H),4.92-4.85(m,0.5H),4.81-4.74(m,0.5H),4.08-4.01(m,0.5H),3.45-
3.26(m,0.5H),3.16-3.01(m,0.5H),2.97-2.85(m,0.5H),2.47(s,1.5H),2.15-1.80(m,4.5H),1.76-1.60(m,0.5H),1.52-1.35(m,2H),0.88(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
5.17-5.08(m,0.5H),4.92-4.85(m,0.5H),4.81-4.74(m,0.5H),4.08-4.01(m,0.5H),3.45-
3.26(m,0.5H),3.16-3.01(m,0.5H),2.97-2.85(m,0.5H),2.47(s,1.5H),2.15-1.80(m,4.5H),1.76-1.60(m,0.5H),1.52-1.35(m,2H),0.88(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0953] 实例212：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0954]
[0955] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-40替代。MS(ESI)：+ 1
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.0[M+H] 。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.79分钟。
C23H20F4N4O2的质量计算值为460.2；m/z实测值为461.0[M+H] 。HNMR包含多于两种旋光异构体的混合物。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.79分钟。
[0956] 实例213：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0957]
[0958] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-19替代。MS(ESI)：C23H22F3N5O2的质量计算值为457.2；m/z实测值为457.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J ＝ 3.4Hz,1H),8.75(d,J ＝ 3.5Hz,1H),8.53(d,J ＝ 8.1Hz,0.5H),8.45-8.3
8(m,1H),8.16-8.09(m,0.5H),7.78(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.5H),7.62(dd,J ＝ 8.7,2.5Hz,0.5H),7.30-7.27(m,0.5H),7.23-7.16(m,1H),7.10(d,J ＝ 8.2Hz,0.5H),6.94(d,J ＝
8.7Hz,0.5H),6.54(d,J＝ 8.7Hz,0.5H),5.33-5.28(m,0.5H),5.19-5.08(m,0.5H),4.87-4.83(m,0.5H),4.82-4.76(m,0.5H),4.09-4.00(m,0.5H),3.41-3.31(m,0.5H),3.14(td,J＝
13.0,3.0Hz,0.5H),2.96(td,J＝ 13.3,3.2Hz,0.5H),2.65(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.21-
1.90(m,3H),1.71-1.62(m,0.5H),1.44(d,J ＝ 7.1Hz,1.5H),1.41-1.32(m,0.5H),1.11(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
8(m,1H),8.16-8.09(m,0.5H),7.78(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.5H),7.62(dd,J ＝ 8.7,2.5Hz,0.5H),7.30-7.27(m,0.5H),7.23-7.16(m,1H),7.10(d,J ＝ 8.2Hz,0.5H),6.94(d,J ＝
8.7Hz,0.5H),6.54(d,J＝ 8.7Hz,0.5H),5.33-5.28(m,0.5H),5.19-5.08(m,0.5H),4.87-4.83(m,0.5H),4.82-4.76(m,0.5H),4.09-4.00(m,0.5H),3.41-3.31(m,0.5H),3.14(td,J＝
13.0,3.0Hz,0.5H),2.96(td,J＝ 13.3,3.2Hz,0.5H),2.65(s,1.5H),2.27(s,1.5H),2.21-
1.90(m,3H),1.71-1.62(m,0.5H),1.44(d,J ＝ 7.1Hz,1.5H),1.41-1.32(m,0.5H),1.11(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0959] 实例214：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0960]
[0961] 标题化合物的制备类似于实例147，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-溴-5-氯吡啶替代，并且将A-1以A-41替代。MS(ESI)：C20H21ClN6O2的质量计算值为412.1；m/z实+ 1测 值 为 412.9[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J ＝ 2.3Hz,0.4H),8.28(d,J ＝
2.2Hz,0.6H),8.07(d,J ＝ 2.8Hz,0.4H),7.86(s,1.2H),7.85-7.82(m,1.4H),7.66-7.63(m,0.4H),7.57(dd,J ＝ 8.8,2.7Hz,0.6H),7.53(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.4H),7.32-7.29(m,
0.6H),6.76-6.68(m,1H),5.19-5.14(m,0.4H),5.13-5.04(m,0.4H),4.77-4.67(m,1.2H),
4.05-3.93(m,0.6H),3.30-3.19(m,0.4H),2.96-2.83(m,1H),2.44(s,1.2H),2.13-1.77(m,4.8H),1.67-1.60(m,0.6H),1.36(d,J ＝ 7.1Hz,1.2H),1.33-1.18(m,0.4H),0.82(d,J ＝
7.0Hz,1.8H)。
2.2Hz,0.6H),8.07(d,J ＝ 2.8Hz,0.4H),7.86(s,1.2H),7.85-7.82(m,1.4H),7.66-7.63(m,0.4H),7.57(dd,J ＝ 8.8,2.7Hz,0.6H),7.53(dd,J ＝ 8.8,2.6Hz,0.4H),7.32-7.29(m,
0.6H),6.76-6.68(m,1H),5.19-5.14(m,0.4H),5.13-5.04(m,0.4H),4.77-4.67(m,1.2H),
4.05-3.93(m,0.6H),3.30-3.19(m,0.4H),2.96-2.83(m,1H),2.44(s,1.2H),2.13-1.77(m,4.8H),1.67-1.60(m,0.6H),1.36(d,J ＝ 7.1Hz,1.2H),1.33-1.18(m,0.4H),0.82(d,J ＝
7.0Hz,1.8H)。
[0962] 实例215：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0963]
[0964] 标题化合物的制备类似于实例214，将中间体A-41以中间体A-22替代。MS(ESI)：+ 1
C20H21ClN6O2的质量计算值为412.1；m/z实测值为412.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.3Hz,0.5H),8.08(d,J＝8.4Hz,0.5H),8.05(d,J＝2.7Hz,0.5H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.78(d,J ＝ 2.7Hz,0.5H),7.51(dd,J ＝ 8.8,2.7Hz,0.5H),7.42(dd,J＝ 8.8,2.7Hz,0.5H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,0.5H),7.14(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),6.79(d,J＝ 8.8Hz,0.5H),6.54(d,J ＝ 8.8Hz,0.5H),5.17-5.13(m,0.5H),5.11-5.03(m,0.5H),4.80-4.68(m,1H),4.03-3.93(m,0.5H),3.34-3.27(m,0.5H),3.06(td,J ＝
13.0,3.1Hz,0.5H),2.92(td,J＝ 13.4,3.3Hz,0.5H),2.64(s,1.5H),2.31(s,1.5H),2.24-
1.77(m,3H),1.68-1.54(m,0.5H),1.42-1.28(m,2H),1.02(d,J＝6.9Hz,1.5H)。
C20H21ClN6O2的质量计算值为412.1；m/z实测值为412.9[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.3Hz,0.5H),8.08(d,J＝8.4Hz,0.5H),8.05(d,J＝2.7Hz,0.5H),7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.78(d,J ＝ 2.7Hz,0.5H),7.51(dd,J ＝ 8.8,2.7Hz,0.5H),7.42(dd,J＝ 8.8,2.7Hz,0.5H),7.29(d,J ＝ 8.4Hz,0.5H),7.14(d,J ＝ 8.5Hz,0.5H),6.79(d,J＝ 8.8Hz,0.5H),6.54(d,J ＝ 8.8Hz,0.5H),5.17-5.13(m,0.5H),5.11-5.03(m,0.5H),4.80-4.68(m,1H),4.03-3.93(m,0.5H),3.34-3.27(m,0.5H),3.06(td,J ＝
13.0,3.1Hz,0.5H),2.92(td,J＝ 13.4,3.3Hz,0.5H),2.64(s,1.5H),2.31(s,1.5H),2.24-
1.77(m,3H),1.68-1.54(m,0.5H),1.42-1.28(m,2H),1.02(d,J＝6.9Hz,1.5H)。
[0965] 实例216：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0966]
[0967] 标题化合物的制备类似于实例143，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-溴-5-氯吡啶替代，并且将A-29以A-20替代。MS(ESI)：C22H22ClN5O2的质量计算值为423.1；m/z实+ 1测值为424.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81-8.74(m,2H),8.57-8.51(m,0.6H),8.4
6-8.39(m,0.6H),8.33-8.28(m,0.4H),8.10-8.04(m,0.6H),7.94-7.88(m,0.4H),7.75-7.6
8(m,0.4H),7.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.6H),7.45(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.4H),7.24-7.18(m,
1H),6.79(d,J＝8.8Hz,0.6H),6.55(d,J＝8.8Hz,0.4H),5.23-5.14(m,0.6H),5.12-5.03(m,0.6H),4.79-4.71(m,0.4H),4.69-4.66(m,0.4H),4.01-3.90(m,0.4H),3.43-3.34(m,0.6H),3.17(td,J＝12.9,3.0Hz,0.6H),2.93(td,J＝13.3,3.2Hz,0.4H),2.44(s,1.8H),2.32(s,1.2H),2.18-1.81(m,3H),1.68-1.57(m,0.6H),1.41(d,J＝ 7.1Hz,1.8H),1.39-1.32(m,0.4H),1.07(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
6-8.39(m,0.6H),8.33-8.28(m,0.4H),8.10-8.04(m,0.6H),7.94-7.88(m,0.4H),7.75-7.6
8(m,0.4H),7.51(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.6H),7.45(dd,J＝8.8,2.7Hz,0.4H),7.24-7.18(m,
1H),6.79(d,J＝8.8Hz,0.6H),6.55(d,J＝8.8Hz,0.4H),5.23-5.14(m,0.6H),5.12-5.03(m,0.6H),4.79-4.71(m,0.4H),4.69-4.66(m,0.4H),4.01-3.90(m,0.4H),3.43-3.34(m,0.6H),3.17(td,J＝12.9,3.0Hz,0.6H),2.93(td,J＝13.3,3.2Hz,0.4H),2.44(s,1.8H),2.32(s,1.2H),2.18-1.81(m,3H),1.68-1.57(m,0.6H),1.41(d,J＝ 7.1Hz,1.8H),1.39-1.32(m,0.4H),1.07(d,J＝7.0Hz,1.2H)。
[0968] 实例217：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0969]
[0970] 标题化合物的制备类似于实例216，将A-20以A-19替代。MS(ESI)：C22H22ClN5O2的质量计算值为423.1；m/z实测值为424.2[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝4.90分钟。
[0971] 实例218：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0972]
[0973] 标题化 合物的 制备类 似于实 例216，将A-20以A-38替 代。MS(ESI)：+ 1
C21H20ClN5O2的质量计算值为409.1；m/z实测值为410.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81-8.76(m,2.4H),8.73(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,0.6H),8.64(dd,J
＝ 8.0,1.7Hz,0.6H),8.53(dd,J ＝ 8.0,1.7Hz,0.4H),8.14(dd,J ＝
4.7,1.7Hz,0.4H),8.07(d,J ＝ 2.7Hz,0.6H),7.73(d,J ＝ 2.8Hz,0.4H),7.52(dd,J＝ 8.8,2.7Hz,0.6H),7.49-7.39(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.80(d,J ＝
8.7Hz,0.6H),6.52(d,J ＝ 8.9Hz,0.4H),5.24-5.17(m,0.6H),5.15-5.03(m,0.6H),4.80-4.70(m,0.8H),4.02-3.92(m,0.4H),3.44-3.31(m,0.6H),3.20(td,J ＝
13.0,3.1Hz,0.6H),2.97(td,J＝ 13.3,3.2Hz,0.4H),2.25-1.57(m,3.4H),1.47-1.34(m,2.4H),1.13(d,J＝7.1Hz,1.2H)。
C21H20ClN5O2的质量计算值为409.1；m/z实测值为410.1[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81-8.76(m,2.4H),8.73(dd,J ＝ 4.8,1.7Hz,0.6H),8.64(dd,J
＝ 8.0,1.7Hz,0.6H),8.53(dd,J ＝ 8.0,1.7Hz,0.4H),8.14(dd,J ＝
4.7,1.7Hz,0.4H),8.07(d,J ＝ 2.7Hz,0.6H),7.73(d,J ＝ 2.8Hz,0.4H),7.52(dd,J＝ 8.8,2.7Hz,0.6H),7.49-7.39(m,1H),7.25-7.19(m,1H),6.80(d,J ＝
8.7Hz,0.6H),6.52(d,J ＝ 8.9Hz,0.4H),5.24-5.17(m,0.6H),5.15-5.03(m,0.6H),4.80-4.70(m,0.8H),4.02-3.92(m,0.4H),3.44-3.31(m,0.6H),3.20(td,J ＝
13.0,3.1Hz,0.6H),2.97(td,J＝ 13.3,3.2Hz,0.4H),2.25-1.57(m,3.4H),1.47-1.34(m,2.4H),1.13(d,J＝7.1Hz,1.2H)。
[0974] 实例219：(3-乙氧基-6-甲基吡啶-2-基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0975]
[0976] 标题化合物的制备类似于实例143，将中间体A-29以中间体A-12替代。MS(ESI)：+ 1
C21H24F3N3O3的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.40(m,0.4H),8.16-8.04(m,0.6H),7.85-7.67(m,1H),7.16-7.03(m,1H),6.97-6.83(m,2H),5.32-5.25(m,0.4H),5.23-5.12(m,0.4H),4.90-4.83(m,0.6H),4.81-4.69(m,0.6H),4.02-3.80(m,2.6H),3.34-3.17(m,0.8H),2.97(td,J＝ 13.4,12.9,3.0Hz,0.6H),2.51(s,1.2H),2.16(s,1.8H),2.14-1.89(m,3H),1.69-1.61(m,0.4H),1.43-1.32(m,6H)。*0.6H埋在溶剂峰下。
C21H24F3N3O3的质量计算值为423.2；m/z实测值为424.0[M+H] 。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.40(m,0.4H),8.16-8.04(m,0.6H),7.85-7.67(m,1H),7.16-7.03(m,1H),6.97-6.83(m,2H),5.32-5.25(m,0.4H),5.23-5.12(m,0.4H),4.90-4.83(m,0.6H),4.81-4.69(m,0.6H),4.02-3.80(m,2.6H),3.34-3.17(m,0.8H),2.97(td,J＝ 13.4,12.9,3.0Hz,0.6H),2.51(s,1.2H),2.16(s,1.8H),2.14-1.89(m,3H),1.69-1.61(m,0.4H),1.43-1.32(m,6H)。*0.6H埋在溶剂峰下。
[0977] 实例220：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[0978]
[0979] 标题化合物的制备类似于实例143，将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶以2-氯-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶替代，并且将中间体A-29以中间体A-27替代。MS(ESI)：
C24H22F4N4O2的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.1[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.60。
C24H22F4N4O2的质量计算值为474.2；m/z实测值为475.1[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在
0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝
50℃)。254nm下Rt＝6.60。
[0980] 实例221：(5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0981]
[0982] 制备类似于实例220，将中间体A-27以中间体A-7替代。MS(ESI)：C23H19F5N4O2的+ 1质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝
4.8Hz,1H),8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.8,5.6Hz,0.5H),8.26-8.20(m,1H),7.
99-7.95(m,0.5H),7.65-7.57(m,0.5H),7.56(dd,J ＝ 9.5,2.1Hz,0.5H),7.23-7.15(m,1.
5H),7.12(dd,J ＝ 8.5,2.7Hz,0.5H),7.04-6.94(m,1H),5.42-5.37(m,0.5H),5.19-5.09(m,0.5H),5.04-4.94(m,0.5H),4.82-4.72(m,0.5H),4.07-3.96(m,0.5H),3.41-3.33(m,0.
5H),3.18-3.06(m,0.5H),2.99-2.84(m,0.5H),2.15-1.89(m,3H),1.70-1.63(m,0.5H),1.4
7-1.37(m,2H),0.93(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
4.8Hz,1H),8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.40(dd,J＝8.8,5.6Hz,0.5H),8.26-8.20(m,1H),7.
99-7.95(m,0.5H),7.65-7.57(m,0.5H),7.56(dd,J ＝ 9.5,2.1Hz,0.5H),7.23-7.15(m,1.
5H),7.12(dd,J ＝ 8.5,2.7Hz,0.5H),7.04-6.94(m,1H),5.42-5.37(m,0.5H),5.19-5.09(m,0.5H),5.04-4.94(m,0.5H),4.82-4.72(m,0.5H),4.07-3.96(m,0.5H),3.41-3.33(m,0.
5H),3.18-3.06(m,0.5H),2.99-2.84(m,0.5H),2.15-1.89(m,3H),1.70-1.63(m,0.5H),1.4
7-1.37(m,2H),0.93(d,J＝7.0Hz,1.5H)。
[0983] 实例222：(4-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0984]
[0985] 制备类似于实例220，将中间体A-27以中间体A-37替代。MS(ESI)：C23H19F5N4O2+的质量计算值为478.1；m/z实测值为479.1[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.72分钟。
[0986] 实例223：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0987]
[0988] 制备类似于实例220，将中间体A-27以中间体A-19替代。MS(ESI)：C23H21F4N5O2+ 1的质量计算值为475.2；m/z实测值为476.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝
4.8Hz,1H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,0.5H),8.39(d,J＝8.1Hz,0.5H),
8.25-8.16(m,0.5H),7.90-7.81(m,0.5H),7.53(dd,J＝ 9.7,2.1Hz,0.5H),7.32-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,0.5H),7.16-7.10(m,1H),5.39-5.32(m,0.5H),5.25-5.16(m,0.5H),4.87-4.76(m,1H),4.23-4.15(m,0.5H),3.43-3.31(m,0.5H),3.25-3.10(m,0.5H),2.99(td,J＝
13.3,3.2Hz,0.5H),2.62(s,1.7H),2.35(s,1.3H),2.13-1.96(m,3H),1.76-1.66(m,0.5H),
1.45(d,J＝7.2Hz,1.7H),1.43-1.37(m,0.5H),1.24(d,J＝7.0Hz,1.3H)。
4.8Hz,1H),8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.49(d,J＝8.1Hz,0.5H),8.39(d,J＝8.1Hz,0.5H),
8.25-8.16(m,0.5H),7.90-7.81(m,0.5H),7.53(dd,J＝ 9.7,2.1Hz,0.5H),7.32-7.22(m,1H),7.21-7.17(m,0.5H),7.16-7.10(m,1H),5.39-5.32(m,0.5H),5.25-5.16(m,0.5H),4.87-4.76(m,1H),4.23-4.15(m,0.5H),3.43-3.31(m,0.5H),3.25-3.10(m,0.5H),2.99(td,J＝
13.3,3.2Hz,0.5H),2.62(s,1.7H),2.35(s,1.3H),2.13-1.96(m,3H),1.76-1.66(m,0.5H),
1.45(d,J＝7.2Hz,1.7H),1.43-1.37(m,0.5H),1.24(d,J＝7.0Hz,1.3H)。
[0989] 实例224：(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[0990]
[0991] 制备类似于实例220，将中间体A-27以中间体A-4替代。MS(ESI)：C21H19F4N5O2的质量计算值为449.2；m/z实测值为450.1[M+H]+。在Agilent 1100系列上，使用Zorbax SB-C18柱(3.5μm，150mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为5-99％ACN在0.05％TFA中的溶液，进行7分钟，然后在99％ACN下保持3分钟，流速为2mL/min(温度＝50℃)。254nm下Rt＝6.61分钟。
[0992] 实例225：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0993]
[0994] 实例226：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[0995]
[0996] 实例227：(3-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮。
[0997]
[0998] 实例228：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[0999]
[1000] 实例229：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1001]
[1002] 实例230：(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[1003]
[1004] 实例231：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1005]
[1006] 实例232：(3-氟-2-( 唑-2-基)苯基)((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲酮。
[1007]
[1008] 实例233：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1009]
[1010] 实例234：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1011]
[1012] 实例235：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1013]
[1014] 实例236：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1015]
[1016] 实例237：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1017]
[1018] 实例238：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1019]
[1020] 实例239：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1021]
[1022] 实例240：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1023]
[1024] 实例241：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1025]
[1026] 实例242：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1027]
[1028] 实例243：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1029]
[1030] 实例244：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1031]
[1032] 实例245：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1033]
[1034] 实例246：((2S,3R)-3-((3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-氟-2-( 唑-2-基)苯基)甲酮。
[1035]
[1036] 实例247：((2S,3R)-3-((5-氯 吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶 -1-基)(3-氟-2-( 唑-2-基)苯基)甲酮。
[1037]
[1038] 实例248：((2S,3R)-3-((5-氯 吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶 -1-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1039]
[1040] 实例249：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1041]
[1042] 实例250：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1043]
[1044] 实例251：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1045]
[1046] 实例252：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1047]
[1048] 实例253：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1049]
[1050] 实例254：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1051]
[1052] 实例255：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1053]
[1054] 实例256：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1055]
[1056] 实例257：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1057]
[1058] 实例258：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1059]
[1060] 实例259：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1061]
[1062] 实例260：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(6-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1063]
[1064] 实例261：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)吡啶-3-基)甲酮。
[1065]
[1066] 实例262：((2S,3R)-3-((5-溴 吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶 -1-基)(3-氟-2-(5-氟嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1067]
[1068] 实例263：((2S,3R)-3-((5-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1069]
[1070] 实例264：((2S,3R)-3-((5-溴 吡啶-2-基)氧基)-2-甲基哌啶 -1-基)(3-氟-2-( 唑-2-基)苯基)甲酮。
[1071]
[1072] 实例265：((2S*,3R*)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1073]
[1074] 标题化合物的制备类似于实例14，将中间体A-11以中间体A-38替代。MS(ESI)：+
C22H21F3N6O的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN在
20mM NH4OH中的溶液，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流速为1mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.71分钟。
C22H21F3N6O的质量计算值为442.2；m/z实测值为443.2[M+H]。在Agilent 1100系列上，使用XBridge C18柱(5μm，100mm×4.6mm)获得分析型HPLC，移动相为10-100％ACN在
20mM NH4OH中的溶液，进行8分钟，然后在100％ACN下保持3分钟，流速为1mL/min(温度＝30℃)。280nm下Rt＝6.71分钟。
[1075] 实例266：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1076]
[1077] 实例267：((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1078]
[1079] 实例268：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1080]
[1081] 实例269：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(5-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1082]
[1083] 实例270：((2S,3R)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(4-甲基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基)甲酮。
[1084]
[1085] 实例271：((2S,3R)-3-((3-氟-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶-1-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1086]
[1087] 实例272：(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)((2S,3R)-2-甲基-3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮。
[1088]
[1089] 实例273：((2S,3R)-3-((5-氯 吡啶-2-基)氨基)-2-甲基哌啶 -1-基)(2-氟-6-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮。
[1090]
[1091] 测定：
[1092] 通过竞争性放射性配体结合，分别使用[3H](1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)3
(Langmead等人，2004)和[H]EMPA(n-乙基-2[96-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺)(Langmead等人，2004，British Journal of Pharmacology 141:340-346；Malherbe等 人，2004，British Journal of Pharmacology
156:1326-41)，测定本发明的化合物对于大鼠/人类食欲素1受体和人类食欲素2受体的体外亲和力。
(Langmead等人，2004)和[H]EMPA(n-乙基-2[96-甲氧基-吡啶-3-基)-(甲苯-2-磺酰基)-氨基]-N-吡啶-3-基甲基乙酰胺)(Langmead等人，2004，British Journal of Pharmacology 141:340-346；Malherbe等 人，2004，British Journal of Pharmacology
156:1326-41)，测定本发明的化合物对于大鼠/人类食欲素1受体和人类食欲素2受体的体外亲和力。
[1093] 化合物对人食欲素1受体和食欲素2受体的体外功能拮抗作用使用基于荧光成像酶标仪(FLIPR)的钙测定来确定。
[1094] 数据使用pc-Sandy macro分析，并且在Graphpad Prism 5上绘图。就分析而言，各浓度点经由三次平行测定值取平均而来，并且将平均值绘于Graphpad Prism上。通过采用以下公式(GraphPad Prism 5.0，SanDiego)，测定一个位点竞争的IC50，其中X＝3
log(浓度)，而Y＝特异性结合。顶部表示总[H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合，底部表示非特异性[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合。Graphpad Prism经由
3
IC50计算Ki值，以及[H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)和[3H]-EMPA的预定Kd值。然后将每个化合物的Ki上传到3DX中。每次运行包括一式三份的各个化合物。表1和表2中的数据表示介于2-20次运行之间的平均值。
log(浓度)，而Y＝特异性结合。顶部表示总[H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合，底部表示非特异性[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)结合。Graphpad Prism经由
3
IC50计算Ki值，以及[H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)和[3H]-EMPA的预定Kd值。然后将每个化合物的Ki上传到3DX中。每次运行包括一式三份的各个化合物。表1和表2中的数据表示介于2-20次运行之间的平均值。
[1095] 大鼠和人类食欲素1受体放射性配体结合研究
[1096] 使稳定表达大鼠食欲素1受体(Genebank登录号NM_001525)的人胚肾293细胞(HEK293)或稳定表达人类食欲素1受体(Genebank登录号NM_001526)的中国人卵巢细胞2
(CHO)分别在150cm组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1XPen/Strep、1X丙酮酸钠、10mM HEPES、600μg/mL G418和DMEM/F12(Gibco，目录号11039)、10％FBS、1X Pen/Strep(青霉素-链霉素)、600μg/mL G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyClone Dulbecco的具有钙和镁的磷酸缓冲盐水1X，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并且刮入到50mL管中。离心后(2K xG，4℃下5分钟)，抽走上清液并且将沉淀物冷冻并且保存于-80℃下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号
11836145001)每50mL存在下，将细胞重悬于PBS中。在添加到反应中之前，将得自15cm板的各细胞沉淀物重悬于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒。在96孔聚丙烯板中进行竞
3
争性结合实验，使用[H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Moraveck Corporation，特异性活性＝35.3Ci/mmol)，稀释至10nM浓度的PBS溶液(最终4nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至
10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60分钟，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60分钟，添加闪烁液，并且在Topcount(Packard)上将放射度计数。
(CHO)分别在150cm组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1XPen/Strep、1X丙酮酸钠、10mM HEPES、600μg/mL G418和DMEM/F12(Gibco，目录号11039)、10％FBS、1X Pen/Strep(青霉素-链霉素)、600μg/mL G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyClone Dulbecco的具有钙和镁的磷酸缓冲盐水1X，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并且刮入到50mL管中。离心后(2K xG，4℃下5分钟)，抽走上清液并且将沉淀物冷冻并且保存于-80℃下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号
11836145001)每50mL存在下，将细胞重悬于PBS中。在添加到反应中之前，将得自15cm板的各细胞沉淀物重悬于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒。在96孔聚丙烯板中进行竞
3
争性结合实验，使用[H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)(Moraveck Corporation，特异性活性＝35.3Ci/mmol)，稀释至10nM浓度的PBS溶液(最终4nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至
10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[3H]-(1-(5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基)-1-((S)-2-(5-苯基-(1,3,4) 二唑-2-基甲基)-吡咯烷-1-基)-甲酮)，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60分钟，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥60分钟，添加闪烁液，并且在Topcount(Packard)上将放射度计数。
[1097] 使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，CA)，拟合S形剂量-反应曲线，计算IC50值(即竞争对放射性配体50％特异性结合所需的未标记化合物的浓度)。以Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki表观值，其中C为放射性配体的浓度，并且大鼠食欲素1受体的Kd＝4nM，并且人类食欲素1受体的Kd＝6nM。
[1098] 人类食欲素2受体放射性配体结合研究2
[1099] 使稳定表达人类食欲素2受体(GenBank登录号NM_001526)的HEK293在150cm组织培养板上，在DMEM(Hyclone，目录号SH30022)、10％FBS、1X Pen/Strep、1X丙酮酸钠、10mM HEPES、600ug/ml G418介质中生长至汇合，用5mM EDTA的PBS溶液(HyClone Dulbecco的具有钙和镁的磷酸缓冲盐水1X，目录号SH30264.01，下文简称为PBS)洗涤，并且刮入到50mL管中。离心后(2K xG，4℃下5分钟)，抽走上清液并且将沉淀物冷冻并且保存于-80℃下。在1片蛋白酶抑制剂混合物(Roche，目录号11836145001)每50mL存在下，将细胞重悬于PBS中。将得自15cm板的各细胞沉淀物重悬于10mL中，储存于冰上，并且匀化45秒，之后立即添加到反应中。在96孔聚丙烯板中进行竞争性结合实验，使用3
[H]-EMPA(Moraveck Corporation，特异性活性＝29.6Ci/mmol)，稀释至5nM浓度的PBS溶液(最终浓度2nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于
0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的
3
总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[H]-EMPA，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60分钟，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥
60分钟，添加闪烁液，并且在Topcount(Packard)上将放射度计数。
[H]-EMPA(Moraveck Corporation，特异性活性＝29.6Ci/mmol)，稀释至5nM浓度的PBS溶液(最终浓度2nM)。将化合物溶于100％DMSO(Acros Organics，目录号61042-1000)中，并且在7个浓度范围内测试(从0.1nM至10μM)。反应中DMSO的最终浓度等于或小于
0.1％。在不存在以及存在10μM阿莫伦特情况下，测定总体和非特异性结合。各反应的
3
总体积为200μL(20μL稀释的化合物，80μL稀释于PBS中的[H]-EMPA，和100μL细胞悬浮液)。使反应在室温下运行60分钟，并且通过将其过滤通过预浸于0.3％聚聚乙烯亚胺中的GF/C滤板(PerkinElmer，目录号6005174)而中止，使用细胞收集器(PerkinElmer Filtermate)。通过抽吸30mL PBS通过滤板，将滤板洗涤3次。将滤板在55℃烘箱中干燥
60分钟，添加闪烁液，并且在Topcount(Packard)上将放射度计数。
[1100] 使用GraphPad Prism软件(GraphPad Prism Software Inc.，San Diego，CA)，拟合S形剂量-反应曲线，计算IC50值(即竞争对放射性配体50％特异性结合所需的未标记化合物的浓度)。以Ki＝IC50/(1+C/Kd)计算Ki表观值，其中C为放射性配体的浓度，并且Kd＝2nM。
[1101] 人类食欲素1受体Ca2+移动性测试
[1102] 使人类食欲素1受体(Genebank登录号NM_001526)稳定转染的CHO细胞在DMEM/F12、10％FBS、1X pen-strep、400μg/ml G418中生长至汇合。将细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在384孔Packard观看板中，并且在37℃，5％CO2下培养过夜。在具有2.5mM丙磺舒的HBSS(Gibco，目录号14025-092)中，用BD钙测定试剂盒(BD，目录号640178)将细胞进行染料吸附，并且在37℃，5％CO2下培养45分钟。将细胞用化合物(稀释于DMEM/F-12中)预培养15-30分钟，然后进行拮抗剂(食欲素A，10nM)刺激。使用荧光成像酶标2+
仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca 释放。功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的拮抗剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[拮抗剂浓度/EC50]。
仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca 释放。功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的拮抗剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-log IC50/1+[拮抗剂浓度/EC50]。
[1103] 人类食欲素2受体Ca2+移动性测试
[1104] 使内源性表达人类食欲素2受体的PFSK-1细胞在RPMI1640(Hyclone，目录号30027.02)、10％FBS、1X pen-strep中生长至汇合。将细胞以5,000个细胞/孔的密度接种在384孔Packard观看板中，并且在37℃，5％CO2下培养过夜。在具有2.5mM丙磺舒的HBSS(Gibco，目录号14025-092)中，用BD钙测定试剂盒(BD，目录号640178)将细胞进行染料吸附，并且在37℃，5％CO2下培养45分钟。将细胞用化合物(稀释于DMEM/F-12中)预培养15-30分钟，然后进行拮抗剂(食欲素B，100nM)刺激。使用荧光成像酶标仪
2+
(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca 释放。功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的拮抗剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-logIC50/1+[拮抗剂浓度/EC50]。
2+
(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测定配体诱导的Ca 释放。功能反应测定为荧光强度峰值减去基线值。产生半最大反应的拮抗剂浓度表示为EC50值。使用修正过的Cheng-Prusoff校正，将拮抗效力值转换为表观pKB值。表观pKB＝-logIC50/1+[拮抗剂浓度/EC50]。
[1105] 优选的本发明的化合物示于下表1中。本发明的某些化合物的食欲素受体活性也示于下表中。
[1106] 表1
[1107]
[1108]
[1109]
[1110]
[1111]
[1112]
[1113]
[1114]
[1115]
[1116]
[1117]
[1118]
[1119]
[1120]
[1121]
[1122]
[1123]
[1124]
[1125]
[1126]
[1127]
[1128]
[1129]
[1130]
[1131]
[1132]
[1133]
[1134]
[1135]
[1136]
[1137]
[1138]
[1139]
[1140]
[1141]
[1142]
[1143]
[1144]
[1145] 优选的本发明化合物示于下表2中。本发明某些化合物的食欲素受体活性额外测试数据也列示于表2中。
[1146] 表2
[1147]
[1148]
[1149]
[1150]
[1151]
[1152]
[1153]
[1154]
[1155]
[1156]
[1157]
[1158]
[1159]
[1160]
[1161]
[1162]
[1163]
[1164]
[1165]
[1166]
[1167]
[1168]
[1169]
[1170]
[1171]
[1172]
[1173]
[1174]
[1175]
[1176]
[1177]
[1178]
[1179]
[1180]
[1181]
[1182]
[1183]
[1184]
[1185]
[1186]
[1187]
[1188]
[1189]
[1190]
[1191]
[1192]
[1193]
[1194]
[1195]
[1196]
[1197]
[1198]
[1199]
[1200]
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 用于RHO激酶抑制和改善学习与记忆的化合物 | 2020-05-24 | 261 |
| 用于治疗5HT2C受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物 | 2020-05-22 | 977 |
| 治疗妇科疾病的药物 | 2020-05-20 | 452 |
| 含有一种细胞培养基的美容品或皮肤药用组合物 | 2020-05-22 | 888 |
| 具有NK1拮抗活性的六氢和八氢－吡啶并[1,2－a]吡嗪衍生物 | 2020-05-22 | 462 |
| 谷维素脂质体及其制备方法 | 2020-05-16 | 786 |
| 用于治疗疼痛和其它病症的γ-氨基丁酸(GABA)类似物 | 2020-05-26 | 971 |
| 一种治疗植物神经失调症的组合物、其制剂和用途 | 2020-05-15 | 219 |
| 提高电休克治疗疗效的方法 | 2020-05-18 | 14 |
| 治疗经前期紧张症的药物 | 2020-05-11 | 743 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
紧张症热门专利
-
5 FGFR结合肽
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈