本发明涉及取代的吡唑，含吡唑的药用组合物，及其在治疗与紧 张有关的病症和其它疾病中的应用。该化合物具有促皮质激素释放 因子(CRF)拮抗剂活性。

CRF拮抗剂在美国专利4,605,642和5,063,245中分别指肽 和吡唑啉酮(pyrazolinones)。在文献(例如在美国专利5,063,245) 中阐述了CRF拮抗剂的重要性，将该文献引入本文供参考。最近， M.J.Owens等在Pharm Rev.，Vol.43，425-473页(1991)中发现 了CRF拮抗剂所具有的不同活性的概要，也引入本文供参考。根据 这两篇文献和其它文献中所描述的研究，认为CRF拮抗剂可有效地 治疗大量与紧张有关的疾病，如紧张引起的抑郁，焦虑，头痛，过敏性 肠道综合症，炎症，免疫抑制，人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染，早老 性痴呆，胃肠道疾病，厌食nervosa，出血性紧张，药物和酒精戒断 症，药物成瘾和生育问题。

                         发明概要

本发明涉及下式化合物及其可药用酸加成盐 其中

A为CH2；

R1为氢；直链或支链C1-C6烷基；含一个或两个非相邻双键的 C3-C6烷基；羟基；O(C1-C6烷基)；SH；S(C1-C6烷基)；SO2(C1- C6烷基)；C3-C6环烷基；吗啉基；哌啶基，或芳基，该芳基可由1-3 个氟，氯，溴，三氟甲基，羟基，O(C1-C6烷基)，O(C1-C6烷基)， SH，S(C1-C6烷基)，氨基，NH(C1-C6烷基)，N(C1-C6烷基)2，或 者由碘，硝基，或氰基中的一个取代，所述芳基选自苯基，噻吩基，苯 并噻吩基，吡啶基，喹啉基，pyrazinolyl，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基， 呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基， 异恶唑基，苯并异恶唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲 哚基，恶唑基，苯并恶唑基，吡咯烷基和噻唑烷基；

R3为直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，其中 当X1为杂原子时，双键不与X1相邻，或C3-C7环烷基(CH2)n，其 中n为0-4，或(CH2)qQ1R19，其中q为0，1或2，Q1为O，S，NH，N (C1-C6烷基)；当X1不为共价键时的共价键，并且R19为氢，直链 C1-C6烷基，支链C3-C8，C3-C8链烯基，C3-C6环烷基或C3-C6 环烷基(CH2)；

X1为共价键，CH2，O，S，或NR，其中R为氢或直链C1-C6烷 基或支链C3-C8烷基；

Y为苯基，该苯基可由1-3个氟，氯，溴，甲酰基，C1-C6烷基， C3-C10支链烷基，C1-C6烷氧基或三氟甲基取代，或者由羟基，碘， 氰基，硝基，氨基，NH(C1-C4烷基)，N(C1-C4)(C1-C2烷基)， COO(C1-C4烷基)，CO(C1-C4烷基)，SO2NH(C1-C4烷基)， SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，SO2NH2，NHSO2(C1-C4烷 基)，S(C1-C6烷基)，SO2(C1-C6烷基)中的一个取代，其中所述 C1-C4烷基和C1-C6烷基可以由一个或两个氟，氯，羟基，C1-C4 烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或乙酰基取代，其中所述C1- C4烷基和C1-C6烷基可以含一个双键或三键；噻吩基，苯并噻吩 基，吡啶基，喹啉基，pyrazinolyl，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃 基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异 噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚 基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基；噻唑烷基，吗啉基，或哌啶基， 其中的任一基团都可以由1-3个氟，氯，溴或甲基中的任意一个取 代，或者由一个三氟甲基取代；并且

Z为 其中B环为苯基，萘基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基，吡 咯基，吡唑基，咪唑基，噻吩基或吲哚基，其中任一基团都可以由甲 基，甲氧基，三氟甲基，氟，氯，溴或碘取代；或者B环为饱和的5元或 6元碳环或具有一或两个双键的部分不饱和环；

R4为氢，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羟基，氟，氯，溴，碘或三 氟甲基；

R5为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基， 或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；

X2和Q2各独立地为O，S，NH，N(C1-C6烷基)，或者X2和Q2 中的一个可以为共价键价；

R6为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基或C3-C8链烯 基；

m为0或1；

o为1或2；

P为1或2；并且

r为0，1，或2

(b) 其中R4和R5如上定义，并且t和u各独立地为1或2；

(C)-NR7R8，其中R7和R8各独立地为氢，C1-C6直链烷基， 支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，(CH2)v，CH2OH，(CH2)vNR9R10， 其中v为0-3，并且R9和R10各独立地为氢，或直链C1-C6烷基； (C3-C12环烷基)(CH2)n，(C6-C10二环烷基)(CH2)n，苯并的C3- C6环烷基，C1-C6羟基烷基，苯基(CH2)n其中任一基团都可以由一 个或两个羟基，氟，氯，溴，C1-C5烷基，或C1-C5烷氧基取代；或者 R7和R8可以与氮连接到一起形成饱和的或部分不饱和的5元至7 元环，该环含O，S NH或N(C1-C6烷基)中的一个并且该环可以由 C1-C6烷基，羟基或苯基取代，其中任何双键不与任何杂原子相邻； 并且n为0-4； 其中B，R4和R5如上定义，w，x，y和z各独立地为1或2，并且w为 (CHO2)q，其中q如上定义；N(C1-C6烷基)；或氧； 其中B，W，R4，m和p如上定义； 其中B和R4如上定义；

(g)O(CH2)vR11其中V为0-3并且R11为直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，苯 基，萘基，1，2，3，4-四氢化萘基；噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉 基，吡嗪基(pyrazinolyl)，嘧啶基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并 呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基，异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基， 苯并异噁唑基，三唑基，吡唑基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑 基，苯并噁唑基，吡咯烷基，噻唑烷基，吗啉基，哌啶基或噻吩基，其 中任一基团都可以由一个或两个氟，氯，溴，甲基或三氟甲基中的任 意一个取代； 其中A如上定义并且连接到1或2位，同时R14分别连接到2或1 位；F，G，H，I，J和K独立地为C或N，假设H，I，J和K中不超过三 个为N，其中不超过两个为相邻N；R12和R13各独立地为氢，直链 C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，氟，氯，溴，三氟甲 基，羟基，巯基，C1-C12烷氧基，C1-C12硫代烷基，或者C3-C12链烯 氧基或者C3-C12硫代链烯基，其中双键不与氧或硫相邻；并且R14 为羟基，C1-C12烷氧基，C3-C12链烯氧基，其中双键不与氧相邻， 或-X2-(CH2)vQ2R6，其中除Q2不为硫外，X2，r，Q2和R6如上(a) 段定义，或者R14为NR15R16其中R15R16各独立地为氢，直链C1-C6 烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8链烯基，其中双键不与氮相邻，或 C3-C7环烷基-(CH2)n，其中n如上定义，或者R15和R16与氮一起 形成与苯缩合或未与苯缩合的，饱和的5元或6元环；或 其中D，E，F，和G独立地为C或N，假设D，E，F和G中不超过两个 为N，R12和R14如上(h)段的定义，将上述定义的A连接到式VIII中的 一个碳上，并且R14连接到与连接A的碳相邻的碳上。

式I中优选的化合物为那些化合物，其中Z为由R5取代的1， 2，3，4-四氢喹啉-1-基，R5为(CH2)O-X2-(CH2)r-Q2-R6，或 者更优选R5为(CH2)KOH(其中K为1-4)，或CH2OCH2CH2OR6。 其它优选的化合物是那些化合物，其中Z为1，2，3，4，-四氢异喹啉 -2-基，其中R5在3位取代，并且在3位的绝对构型为S或R或 R，S。进一步优选的化合物为那些化合物，其中Z为式 通过从(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍化来测定在3位 的绝对构型，其中R19为甲基，乙基，异丙基，环丙基亚甲基，或正羟 乙基，并且更优选其中XR3为乙基或甲硫基，Y为2，6-二氯-4- 三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，6-二甲基 -4-溴苯基，或2，6-二溴-4-氟苯基，并且R1为甲基或乙基。

更特定的式I化合物为那些化合物，其中Z如上(n)中的定义， 并且尤其A连接到1位上，并且R14在2位上，为X2-(CH2)2Q2R6； 或者A连接到1位上，F，G，H，I，J和K各为碳，并且R14为2-甲氧 基，2-乙氧基，2-异丙氧基，或2-环丙基甲氧基；或者

A连接到1位上，K为氮，F，G，H，I和J各为碳，并且R14在2 位，为X2-(CH2)rQ2R6；或者

A连接到1位上，K为氮，F，G，H，I和J各为碳，并且R14在2 位，为甲氧基，乙氧基，异丙氧基，或环丙基甲氧基，HOCH2CH2O-或CH3OCH2CH2O；或者

A在1位上并且R14在2位上，为乙氧基，异丙氧基，环丙基甲氧 基，HOCH2CH2O或CH3OCH2CH2O-。

更特定的式I化合物包括那些化合物，其中Z为 其中K为C或N并且R20为甲基，乙基，异丙基，环丙基亚甲基，甲 氧基亚乙基，羟基亚乙基，并且尤其X1R3为乙基或甲硫基。Y为2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，4，6-三氯苯基或2，6-二溴-4- 氟苯基，并且R1和R2各为甲基或乙基。

其它更特定的化合物是那些式I化合物，其它2如(a)中的定 义，B为苯基，p和m各为1，并且R5为CH2OCH3或者 CH2OCH2CH2OH；和那些化合物，其中Z为

本发明更特定的式I化合物包括那些化合物，其中Y在2，4和 6位各有一个取代基的三取代苯基，例如，2，4，6-三氯苯基，2，6- 二甲基-4-溴苯基，2，6-二氯-4-三氟甲基苯基，2，6-二氯- 4-三氟苯基或2，4，6-三甲苯基。

其它更特定的式I化合物为那些化合物，其中Y为 其中R21为氢或OR26；R22和R23各独立地为氢，C1-C6烷基或(C3- C6环烷基)(CH2)a，其中a为1，或2；或者R22和R23与它们所连接的 碳一起形成C3-C6环烷基或含一个氮或氧，可有可无地和一个羰基 的C3-C6杂环，其中，氮和氧都不与连接R21，R22和R23的碳相邻； R26为氢；C1-C6烷基，(C3-C6环烷基)(CH2)b-，其中b为0，1或 2，(C1-C3烷基)-C(O)-，(C1-C3烷基)SO2-，或(C1-C3烷 基)2NC(O)-；并且R24和R25各独立地为氢，C1-C6烷基，(C1-C6 环烷基)-(CH2)a-其中a为1或2，或C3-C10支链烷基。

其它更特定的式I化合物包括那些化合物，其中X1R3为乙基， 或甲硫基，化合物，其中R1为(C1-C6)烷基和化合物，其中Z为 NR7R8并且R7为苯基或由氟，氯，硝基，甲基或甲氧基之一取代的 苯基，并且R8如上定义，优选地为(CH2)3OH，CH2CH2OH或甲基。

尤其优选的式I化合物包括3-甲氧基甲基-2-〔3-甲基- 5-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1， 2，3，4-四氢异喹啉；(3R)-3-甲氧基甲基-2-〔3-甲基-5-甲 硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3， 4-四氢异喹啉；3-甲氧基甲基-2-〔3-甲基-5-甲硫基-1- (2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H，吡唑-4-基甲基〕-1，2，3， 4-四氢异喹啉；{2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯 基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲 醇；{2-〔3-甲基-5-甲硫基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯 基)-1H，吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲 醇；2-{1-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-3，5-二乙基- 1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-基氧}-乙醇；2-{8-〔1-(2， 6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲 基〕-喹啉-7-基氧}-乙醇；2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯 苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基-甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉；1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-4- (2-甲氧基萘-1-基甲基)-1H-吡唑；2-{2-〔1-(2，6-二氯 -4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-1， 2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基}-乙醇；2-{1-〔3，5-二乙基 -1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基-甲基〕-萘-2- 基氧}-乙醇；2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)3，5-二乙基- 1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉； 2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑- 4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；和2-{2- 〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲 基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基}-乙醇。

特别优选的式I化合物进一步包括2-〔1-(2，6-二氯-4- 三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧 基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三 甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉，2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙 基-1H，吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹 啉，和2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑- 4-基甲基〕-3-乙氧基甲基1，2，3，4-四氢异喹啉。

最优选的式I化合物包括1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)- 4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑；4- (2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基 -1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑；2-〔1-(4-溴 2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3- 甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基 苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基- 1，2，3，4-四氢异喹啉；2-〔3，5-二乙基-1-(4-乙基-2，6-二 甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉；2-〔1-(2，6-二甲基-4-丙基苯基)-3，5-二乙基 -1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹 啉；2-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙- 2-醇；2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-2， 6-二甲基苯基〕-1H，吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基-1，2， 3，4-四氢异喹啉；2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基乙基)- 2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲基1，2， 3，4-四氢异喹啉；1-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基-3，5-二 甲基苯基}-丙-1-醇；3-乙氧基甲基-2-{1-〔4-(1-乙氧基 丙基)-2，6-二甲基苯基〕-3，5-二乙基-1H，吡唑-4-基甲 基}-1，2，3，4-四氢异喹啉；和3-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3， 4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基吡唑-1- 基〕-3，5-二甲基苯基}-戌-3-醇，其中所有取代的四氢异喹啉 衍生物都是由关于光学部位的(+)-3-羟基甲基-1，2，3，4-四氢 异喹啉，和(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基- 5-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3， 4-四氢异喹啉衍生的。

本发明包括式1A化合物(未显示)及其可药用酸加成盐。除了 A为CH(C1-C6烷基)，C(C1-C6烷基)2，C(C1-C6烷基)(C3-C8 烯基)2，或CH(CH2)n(C3-C8烯基)(其中n为0-4)外，式1A化合 物与式I化合物完全相同。

本发明也涉及药用组合物，用于治疗(a)由促皮质激素释放因子 诱导或促进的疾病或(b)炎症如风湿性关节炎，疼痛，气喘病，牛皮癣 和变态反应；焦虑，包括一般性焦虑，惊慌，恐怖症，强迫观念与行为 症，和创伤后紧张症；由紧张引起的睡眠障碍；疼痛知觉，如纤纤肌瘤 痛(fibromyalgia)；情绪紊乱，如抑郁，包括严重的抑郁，和产后的抑 郁；精神抑郁症；两极细胞病；躁忧性气质；疲劳症；紧张引起的头痛； 癌症；过敏性肠道综合症，包括节肠段回肠炎，结肠强直和结肠痉挛； 免疫系统疾病，包括免机能障碍和人类免疫缺陷性病毒(HIV)感染； 神精变性疾病，如早老性痴呆；胃肠道疾病；饮食障碍，如厌食和贪食 nervosa；出血性紧张；药物和酒精戒断症；药物成瘾，紧张引起的精 神病发作；甲状腺(euthyroid)疾病综合症；不适宜的抗腹泻症激素 (ADH)；和生育问题。该药用组合物包含治疗所述疾病有效量的上 述定义的式I化合物，和可药用载体。优选的本发明组合物是含上 述优选的式I化合物的那些组合物。

本发明进一步涉及通过给予需要治疗的受试者在该治疗中有效 量的上述式I化合物来治疗由促皮质激素释放因子诱导或促进的疾 病的方法，和通过给予需要该治疗的受试者在该治疗中有效量的上 述式I化合物来治疗下列疾病的方法，所述疾病包括炎症，如(a)由 促皮质激素释放因子诱导或促进的疾病或(b)炎症如风湿性关节炎， 疼痛，气喘病，牛皮癣和变态反应；焦虑，包括一般性焦虑，惊慌，恐怖 症，强迫观念与行为症，和创伤后紧张症；由紧张引起的睡眠障碍；疼 痛知觉，如纤纤肌瘤痛(fibromyalgia)；情绪紊乱，如抑郁，包括严重 的抑郁，和产生的抑郁；精神抑郁症；两极细胞病；躁忧性气质；疲劳 症；紧张引起的头痛；癌症；过敏性肠道综合症，包括节肠段回肠炎， 结肠强直和结肠痉挛；免疫系统疾病，包括免机能障碍和人类免疫缺 陷性病毒(HIV)感染；神精变性疾病，如早老性痴呆；胃肠道疾病；饮 食障碍，如厌食和贪食nervosa；出血性紧张；药物和酒精戒断症；药 物成瘾，紧张引起的精神病发作；甲状腺(euthyroid)疾病综合症；不 适宜的抗腹泻症激素(ADH)；和生育问题。优选的本发明方法是给 予上述优选的式I化合物的那些方法。

本发明也涉及下式的中间体化合物 其中A为CH2，R1如上参考式I的定义，R3为直链C1-C6烷基，支 链C3-C8烷基，C3-C8链烯基其中当X1为氧或硫时，双键不与N或X1相邻；C3-C7环烷基(CH2)n，其中n为0，1，2，3，或4；或 (CH2)qQ1R6，其中q为0，1或2，Q1为O，S，NH，N(C1-C6烷基)或 共价键，并且R6为氢，直链C1-C6烷基，支链C3-C8烷基，C3-C8 烯基，C3-C6环烷基，或C3-C6环烷基(CH2)n，其中n为0-4，假设 q为1时，X1和Q1不能同时为杂原子；

X1为共价键，CH2NR，其中R为氢或直链C1-C6烷基，O，或 S；

Y为苯基，噻吩基，苯并噻吩基，吡啶基，喹啉基，吡嗪基，嘧啶 基，咪唑基，苯并咪唑基，呋喃基，苯并呋喃基，噻唑基，苯并噻唑基， 异噻唑基，苯并异噻唑基，异噁唑基，苯并异噁唑基，三唑基，吡唑 基，吡咯基，吲哚基，氮杂吲哚基，噁唑基，苯并噁唑基，吡咯烷基； 噻唑烷基，吗啉基，或哌啶基，其中的任一基团都可以由1-3个氟， 氯，溴或甲基中的任意一个取代，或者由一个三氟甲基取代；假设Y 不是未取代的苯基，并且

L为氯，溴、碘、羟基，O(C＝0)(C1-C6烷基)OSO2(C1-C6烷 基)，OSO1芳基，其中所述芳基为苯基，该苯基可由1-3个氟，氯， 溴，羟基，O(C1-C6烷基)，SH，S(C1-C6烷基)，氨基，NH(C1-C6 烷基)，N(C1-C6烷基)2或一个碘，硝基或氰基取代。 本发明的详细说明

无论本文何时提到(CH2)qQ1R19和(CH2)O-X2-(CH2)rQ2R6， 当q或r分别为1时，那么X1和Q1，X2和Q2分别不同时为杂原子。

当R1或r为杂环基时，该基团通过碳原子连接。

通过将式IX化合物与式ZH化合物反应，其中Z如上定义，可 以制备式I化合物。 其中R1，X1和Y如上参考式I的定义。

通常，在大约0-85℃的温度下(通常在室温下)进行该反应。 通常在溶剂中进行反应，所述溶剂在反应条件下是惰性的，例如乙 腈。与ZH反应前，首先在大约-10°-50℃下，在惰性溶剂如二氯 甲烷中，在酸中和剂如三乙胺存在下，将式IX化合物与活化的磺酸 如甲磺酰氯反应。

通过在大约-10°-80℃下，在反应惰性溶剂如四氢呋喃或醚 中，将式X化合物与还原剂如二异丁基铝氢化物反应，可以制备式 IX化合物。 其中R1，X1和Y如上参考式I的定义并且R17为C1-C6烷基。

通过将式XI化合物与式Y-NHNH2化合物反应，可以制备式 X化合物。 其中除X1不为SO2外，X1，R1，R3和Y如上参考式I的定义，m为 O或S，R17如上参考式X的定义，并且R18为C1-C6烷基。通常，至 少在50-150℃下(通常在反应混合物的回流温度下)，在溶剂如 C1-C8醇中，进行反应。式XI中的波浪线～～表示，该化合物的任 一异构都包括在内，与所采用的表示立体异构体的习惯相同。

通过在已知的反应条件下，用氧化剂如间-氯过苯甲酸处理，可 以由相应的式X化合物，其中R1为S(C1-C6烷基)来制备式X化 合物，其中R1为SO2(C1-C6烷基)。

通过在大约-10°-40℃下，在适宜的溶剂或溶剂混合物如二甲 基亚砜或二甲基甲酰胺中，在二硫化碳存在下，将适宜的β-酮酯与 碱如氢化钠反应，然后用适宜的烷基化试剂如甲基碘来处理产生的 二价阴离子，得到3，3-二甲基硫代丙烯酸衍生物XI，其中R18为R3 为CH3并且M为X1为S，可制备上述式XI化合物。在碱存在下， 式XI化合物(其中M为X1为S并且R3为R18为C1-C6烷基)与醇 R3OH的反应产生式XI化合物相应的制剂，其中R18为R3并且M 为X1为0。

在大约0°-100℃的温度下，在适宜的溶剂如乙酸乙酯中，适宜 的β-酮酯与下式中的一种邻酯反应：

(C1-C6烷基)-(CH2)n-C〔O-(C1-C6烷基)〕3；

(C2-C8烯基)-(CH2)n-C〔O-(C1-C6烷基)〕3；或

R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n-C〔O-(C1-C6烷基)〕3，其中除 X1不是SO2外，n，R19，Q1，q和X1如上参考式I的定义，

得到式XI化合物，其中R18为C1-C6烷基，M为0，X1为CH2或 共价键，并且R3分别为(C1-C6烷基)-(CH2)n；(C2-C8烯基)- (CH2)n，和R19Q1(CH2)q-X1-(CH2)n，其中n，q，R19Q1和X1如上 定义。

在大约0°-100℃的温度下，在适宜的溶剂如乙醇中，式XI化合 物(其中M为X1为S并且R3为R18为C1-C6烷基)与胺如RNH2或RR3NH反应得到式XI化合物，其中R18-M和X1-R3中的一个 或二者各为RNH或NRR3，其中R如上参考式I的定义并且R3为 直链烷基，支链C3-C8烷基，或C3-C8烯基，其中双键不与氮相邻。

通过将相应的化合物烷基化，其中R5或R4分别为 (CH2)0-X2-(CH2)2-Q2-R6和-X2-(CH2)rQ2R6，其中R6为氢并且Q2 为氧，可以制备式I化合物，其中Z如上在(a)，(h)或(i)段的定义， 其中R5或R4为X2(CH2)rQ2R6，其中Q2为氧，并且除R6不为氢外， X2，r和R6都如前面的定义。在这些实例中，其中R5和R4具有末 端羟基，在大约55℃-100℃下，在溶剂如二甲基甲酰胺中，羟基首 先与强碱如碱金属氢化物，例如锂，钠或钾的氢化物反应。

然后，将得到的碱金属的醇盐与式HO(CH2)rQ2R6的烷基或芳 基磺酰酯反应，其中，除氢外，R6如上(a)段的定义。该反应在50°- 100℃下，在溶剂如二氯甲烷或甲苯存在下进行。可按照上述激活式 IX化合物的相同方法来制备上述磺酰酯。

可以用其它强碱，包括有机金属碱如正丁基锂或胺的阴离子碱 如二异丙基酰胺锂来代替上述碱金氢化物。在该实例中，可以在大 约为-5°-65℃的温度下，在四氢呋喃中，进行金属醇盐形成反应。

可以用同样的烷基化作用，从相应的化合物，其中X1R3为羟 基，来制备式I化合物，其中X1为氧并且R3为(CH2)qQ1R19，其中 除R19不为羟基外，q，Q1和R19如上参考式I的定义。

如上所述，式IX化合物，其中R3为(CH2)qQ1R6，其中q如上参 考式I的定义，Q1为O并且R6为甲基，与ZH反应，形成下式化合 物

这些化合物可以与脱甲基试剂反应，形成相应的化合物，其中 R6为氢。如先前的技术中所述，适宜的脱甲基试剂为三溴化硼与碘 化钠和15-冠醚-5合用。如上所述，在酸中和剂存在下，首先用活 化的磺酸来激活式IX化合物。

制备某式I化合物(其中Y为式XVIII)的另一方法是利用式 I(其中Y为下式)作为起始物 将起始物质与有机锂试剂如(C1-C6烷基)锂，特别是正丁基锂反 应，形成相应的锂化合物，其中由锂取代溴。简单地用水中止反应， 产生相应的化合物，其中由氢取代锂。锂化合物与N，N-二甲基甲 酰胺的反应引起由甲酰基取代锂。锂化合物与式R22R23C＝0醛或 酮(其中R22和R23参考式XVIII的定义)的反应产生相应的化合物， 其中由R22R23OH)基取代锂。通过先与氢化钠反应，再与R26X3反 应，其中除氢外，R26参考式XVIII的定义，并且X3为溴，氯或碘，可 以将R22R23C(OH)中的羟基转换成OR26，其中除氢外，R26参考式X VIII的定义。锂化合物与式R22R23HCX3的反应，其中X3如上定 义，并且R22和R23独立地为氢，C1-C6烷基或(C3-C6环烷基) (CH2)8(其中a为1或2)；或者，R22和R23与它们所连接的碳一起形 成C3-C6环烷基，产生相应的式I化合物，其中Y为式XVIII，其 中R21为氢，并且R22和R23如上定义。

通过用常规方法，例如在乙醚或四氢呋喃中，在大约-78°- 50℃下，将式X化合物与式R19MgHal Grignard试剂反应，其中R19 为C1-C6烷基或(CH2)n(C3-C8烯基)(其中n为0-4)，得到下式 的酮 可以制备式1A化合物，其中A为CH(C1-C6烷基)，或CH(CH2)n (C3-C8烯基)(其中n为0-4)(含有式1B，未显示)，在标准酸催化 的脱水条件下，通过与式ZH化合物反应，其中Z为如上定义的(a)、 (d)可以将酮XVI转化成相应的烯胺。通过在加压和稀有金属催化 剂存在下，用氢氢化或在乙醚或四氢呋喃(THF)中，用氢化物如钠 或锂的氰基氢硼化物还原，可以将烯胺转化为式1A化合物，其中A 为CHR19。

或者，通过在氢化物还原剂如钠或锂的氰基氢硼化物存在下，将 化合物XVI与ZH反应，其中Z为如上定义的(a)-(d)，可以制备式 1B化合物。

通过在回流下，将式X化合物与浓盐酸反应形成下式化合物 可以制备式1A化合物，其中A为C(C1-C6烷基)2，或C(C1-C6烷 基)(C3-C8烯基)。可以将化合物XVII溴化(例如用THF中的溴化 吡啶翁)形成相应的式XVII(未显示)的4-溴化物，它可以形成4- 金属化物，如在乙醚中，在-78℃下，用叔丁基锂将其金属化，然后用 式 X(-)亚铵离子(iminium)化合物处理，其中R19如 上定义，R20为R19，Z为上述定义的(a)-(d)，并且X为卤素。

通过用强碱如在乙醚或THF中的叔丁基锂处理式I化合物，其 中Z为(h)或(i)并且其它取代基如上参考式I的定义，然后，在同样 的溶剂中，用式R19X的卤代物烷基化，其中R19和X如上定义，可制 备式1A化合物，其中A为CHR19，其中R19如上定义，Z为如上定义 的(h)或(i)并且R14不具有酸性氢，如羟基。

当本发明化合物包含手性中心时，已知本发明包括该化合物的 外消旋混合物和各对映体。例如，当本发明化合物(其中Z为1，2， 3，4-四氢异喹啉基)3位的Z由R5取代时，其中除氢外，R5如上参 考式I的定义，它具有手性中心，如下所示： 其中用星号表示手性中心。

优选的式I本发明化合物包括在3位具有绝对构型的那些化合 物，其中在3位由R5取代1，2，3，4-四氢喹啉基，它们是由下式中 间体化合物ZH的右旋(+)对映体产生的 其中R5为羟甲基或(C1-C6烷氧基)甲基。

在常规方法中，通过用-化学当量的可药用酸处理式I或IA 游离碱的溶液或悬浮液来制备酸加成盐。用常规的浓缩或结晶技术 来分离盐。适宜的酸的实例包括乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石 酸，枸橼酸，葡糖酸，抗坏血酸，苯甲酸，肉桂酸，富马酸，硫酸，磷酸， 盐酸，氢溴酸，氢碘酸，氨基磺酸，磺酸如甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸 及相关的酸。

可以以单剂量或多剂量形式，单独或与可药用载体一起给予新 的，本发明式I或IA化合物。适宜的药用载体包括惰性固体稀释 剂或填充剂，灭菌水溶液或各种有机溶剂。由新的式I或IA化合 物和可药用载体结合形成的药用组合物可以很容易地以各种剂型给 予，所述剂型包括片剂，粉剂，锭剂，糖浆剂，注射液等。如果需要，这 些药用组合物可包含另外的组分如矫味味剂，粘合剂，赋形剂等。因 此，为了口服给药，含有各种赋形剂如枸橼酸钠，碳酸钙和磷酸钙的 片剂可以与各种崩解剂如淀粉，澡酸和某些复合的硅酸盐，与粘合剂 如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。因此，为了便 于压片，常使用润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉。也可 以将类似的固体组合物作为填充剂在软的或硬的填充明胶胶囊中使 用。优选的物质包括乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要水性悬浮 液或酏剂口服给药时，可以将必需活性组分与各种甜味剂或矫味剂， 色着物质或染料，如果需要，与乳化剂和悬浮剂，以及与稀释剂如水， 乙醇，丙二醇，甘油及其混合物一起合用。

为了非肠道给药，可使用新的式I化合物在芝麻油或花生油，水 性聚乙二醇，或在灭菌水溶液中的溶液。如果需要，应该将该水溶液 适当地缓冲并且首先应该用足够的盐水或葡萄糖将液体稀释剂调为 等渗的。这些特定水溶液尤其适于静脉，肌肉，皮下和腹膜内给药。 通过本领域技术人员熟知的标准技术，可以很容易地获得所使用的 无菌水性介质。

因此，有代表性地当治疗皮肤炎症时，可以给予本发明化合物， 并且按照标准药学习惯，可通过霜剂凝胶剂，冻胶剂，糊剂和软膏剂 的方式给予。

如通常医生所知的那样，给予式I或IA化合物的有效剂量依 赖于所选择的给药途径和其它因素如病人的年龄和体重。该剂量也 依赖于要治疗的疾病。通常，每天的剂量大约为每公斤待治疗病人 体重0.1-50mg。通常治疗炎症时需要的每日剂量大约为0.1- 100mg/kg，治疗胃肠道疾病以及厌食nervosa，出血性紧张，药物和 酒精戒断综合症及生育问题时，需要的每日剂量大约为0.1-50mg/ kg，可以以单次剂量或三次分剂量的形式给予每日剂量。

在Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides 10，179 -188(1989)中，描述了测定式I或IA化合物的CRF拮抗剂活性 的方法，它测定试验化合物与CRF受体的结合活性。通常，式I化 合物的结合活性大约为0.2纳摩尔-10微摩尔。

下列实施例说明本发明。Et指乙基。

                     实施例1

A，3，3-二甲基硫代-2-乙烯基丙烯酸乙酯

在16-18℃下，用2.64g(110mmol)无油氢化钠分批处理在经 火焰干燥过的300ml烧瓶中的6.50(50.0mmol)乙酰乙酸乙酯和 4.18g(3.30ml，55.0mmol)二硫化碳在60ml无水二甲基亚砜中的溶 液。最后再加入100ml二甲基亚砜以便于搅拌。加完后，将深红色 溶液搅拌75分钟并且用15.62g(6.85ml，110mmol)碘代甲烷中止反 应。在室温下，将反应混合物搅拌过夜。将溶液倾入水中并用乙醚 提取。将提取物用水洗涤，干燥并蒸发，得到红色油状物，该油状物 无需进一步纯化即可用于下一步中。 1H-NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7)，2.28(3H，s)，2.37(6H，s)，4.21(2H，q，J＝7).

B.4-乙氧基羰基-5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯 苯基)吡唑。

将1.22g(5.23mmol)3，3-二甲硫基-2-乙酰基丙烯酸乙酯和 1.11g(5.23mmol)2，4，6-三氯苯基肼在12ml乙醇中的混合物加热 回流2小时，将冷却的反应混合物倾入冷水中并将产物提取到乙醚 中。将乙醚提取物干燥并蒸发，将残渣在硅胶柱上层析，使用6∶1己 烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到1.12g(56％)所需产品的结晶固体， m.p.95-98℃。

1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7)，2.30(3H，s)，2.49(3H，s.).4.31(2H，q，

J＝7)，7.47 m(2H，s).

C.2-(5-甲基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑- 4-基)甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

在干燥的氮气下，在冰浴中，将0.340g(0.89mmol)4-乙氧基羰 基-5-甲基-3-甲硫基-1-(2，3，6-三氯苯基)吡唑在10ml四 氢呋喃中的溶液冷却至0℃，然后加入2.37ml在甲苯(3.56mmol)中 的氢化二异丁基铝的1.5m溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌 2小时。然后小心地加入水，并将产物提取到无水乙醚中，蒸发掉乙 醚，得到无需进一步纯化即可用于下一步中的产物。1H-NMR (CDCl3)δ2.07(3H，s)，2.53(3H，s)，4.56(2H，d，J＝7)，7.45(2H，s).

在0-50℃下，将上述产物溶解在10ml二氯甲烷0.62ml(0. 45g，4.45mmol)三乙胺中并用0.21ml(0.31g，2.67mmol)甲磺酰氯 处理，在室温下1小时后，将反应混合物倾入水中并用乙酸乙提取。 用盐水和硫酸镁干燥产物的溶液，并将溶液蒸发掉得到无需进一步 纯化即可用于下一步中的中间体的甲磺酸盐。

将上述反应的产物(0.98mmol)溶解在10ml乙腈中并用0.45ml (0.475g，3.57mmol)1，2，3，4-四氢异喹啉处理。在几分钟的时间 内，溶液变暗再变亮，然后在室温下搅拌过夜。将形成的固体过滤并 弃去，将滤液浓缩并在硅胶上层析，用4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱 剂，得到产物的游离碱。将该物质溶解在乙醚中，并用氯化氢(气体) 在乙醚中的溶液处理，得到产物的盐酸盐，m.p.205-207℃(经过三 个反应后的总产率为53％)分析计算(C21H20N3SCl3、C，51.55；H， 4.33；N，8.59。实测，C，51.01；H，4.69；N，8.40。

                       实施例2

按照实施例1的方法来制备下列化合物。       R1     R2     R6     R7 物理数据(m.p.在℃下)      CH3     Cl     H     H m.p.205-207 CH(CH3)2     Cl     H     H m.p.209-210 CH(CH3)2     Cl     OCH3     OCH3 m.p.140-142       R1     苯基     R2     CF3     R6     H     R7     H 物理数据(m.p.在℃下) 1H-NMR(CDCl3)δ2.59(s， 3H)，2.74(2H，t，J＝7)， 2.89(2H，t，J＝7)，3.54 (2H，s)，3.64(2H，s)，6.98- 7.01(1H，m)，7.07-7.15 (3H，m)，7.25-7.32(3H， m)，7.37-7.42(2H，m)， 7.60(2H，m).

                     实施例3

      A.4-甲氧基羰基-3，5-庚二酮

用1.19g(50mmol)氢化钠处理在100ml乙醚中的6.5g (50mmol)丙酰乙酸甲酯的溶液，并将混合物搅拌2小时。将混合物 冷却至5℃，并且经5分钟的时间，滴加6.93g(6.51ml，75mmol)丙 酰氯。在室温下，将反应混合物搅拌过夜，然后倾入水中。用硫酸将 反应混合物酸化并将产物提取到乙醚中，用水洗涤并干燥。蒸发，得 到需要的产物，纯度足够用于下列反应中，产率88％。 1H-NMR(CDCl3)δ1.08(6H，t，J＝7)，2.58(4H，q，J＝7)，3.66(1H，s)，3.74(3H，s).

B.1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基吡唑- 4-羧酸甲酯

将在50ml乙醇中的7.5g(40mmol)步骤A化合物和11.85g (48mmol)2，6-二氯-4-三氟甲基苯基肼的溶液加热回流8小时。 通过蒸发除掉乙醇，将残渣在乙酸乙酯和稀盐酸之间分配。将有机 提取物干燥并蒸发，得到43％产率的所需产物的栗色油状物。 1H-NMR(CDCl3)δ1.08(3H，t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)，2.22(2H，q，J＝7)，2.94(2H，q， J＝7)，3.86(3H，s)，7.46(2H，s). C〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑 -4-基〕甲醇。

在0℃下，经5分钟时间，用44.1ml1.5M氢化二异丁基铝的甲 苯溶液处理8g(20mmol)步骤B化合物在50ml四氢呋喃(THF)中 的溶液。在0℃下，将反应搅拌2小时，然后用水小心地中止。将产 物提取到乙酸乙酯中并干燥，蒸发，得到产率为46％的标题化合物。

1H-NMR(CDCl3)δ1.04(3H，t，J＝7)，1.26(3H，t，J＝7)，2.44(2H，q，J＝7)，2.70(2H，q，

J＝7)，4.54(2H，s)，7.66(2H，s). D1-〔3，5-二乙基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-1H- 吡唑-4-基甲基〕萘-2-醇

用50mg(2.1mmol)氢化钠处理303mg(2.1mmol)2-萘酚在 5ml无水乙醚中的溶液并将混合物搅拌15分钟。将在5ml无水乙 醚中的368mg(1.0mmol)步骤C化合物和126mg(0.174ml，1. 22mmol)三乙胺的溶液冷却至0℃并用114mg(0.077ml，1.0mmel) 甲磺酰氯处理。通过过滤除掉三乙胺盐酸盐，并将滤液加到上述 2-萘酚钠的悬浮液中，在室温下，将反应混合物搅拌12小时，将反 应混合物在水和乙醚之间分配，将有机提取液干燥并蒸发，得到产率 为29％的所需产物。                            1H-NMR (CDCl3)δ1.00(3H，t，J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.44(2H，q，J＝7)，2.72(2H，q，J＝7)，4.58 (2H，s)，6.96-7.84(8H，m).

E.3.5-二乙基-4-(2-甲氧基荼-1-基甲基)-1-(2，6- 二氧-4-三氟甲基苯基)-1H-吡唑。

用5mg(0.20mmol)氢化钠处理100mg(0.20mmol)步骤D的化 合物在5ml无水THF中的溶液并搅拌15分钟。然后加入85mg(0. 037ml，0.60mmol)碘代甲烷并在室温下，将混合物搅拌过夜。用水 将反应混合物骤冷并将产物提取到乙酸乙酯中，干燥并蒸发。闪式 柱层析后得到所需产物的白色固体。       m.p.96-98℃.1H-NMR (CDCl3)δ0.6(3H，t，J＝7)，1.04(3H，t，J＝7)，206(2H，q，J＝7)，251(2H，q，J＝7)，3.90 (3H，s)，4.14(2H，s)，7.18-7.34(3H，m)，7.58(2H，s，7.70-7.84(3H，m).

                      实施例4

8-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基- 1H-吡唑-4-基-甲基〕-喹啉-7-醇

按照实施例3D的一般方法，通过用7-羟基异喹啉代替萘酚， 利用264mg(0.75mmol)实施例3C的化合物作为起始物质来制备标 题化合物〔45mg油状物，闪式柱层析后分离(硅胶，过40微米筛用体 积比为1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脱〕

1H-NMR(CDCl3)：0.83(3H，t)，1.09(3H，t)，2.37(2H，q)，2.50(2H， q)，4.64(2H，s)，7.14(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.64(1H，d)，770(2H，s).

                          实施例5 A.2-{1-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙 基-1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-基氧基}-乙醇叔丁基-二 甲基甲硅烷基酯

在几分钟的时间内，向实施例3D化合物(150mg，0.30mmol)的 四氢呋喃(1.0ml)溶液中滴加氢化钠(37mg 60％氢化钠的矿物油分 散液；22.2mg，0.93mmol氢化物)；加入1-碘-2-(叔丁基二甲基 甲硅烷基氧基)乙烷(858mg，0.30mmol)；搅拌反应物并在45℃下加 热48小时。再加入另一份1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧 基)乙烷(858mg，0.30mmol)；在45℃下，将反应物再加热18小时。 真空除掉溶剂，将残渣提取到乙酸乙酯/水(每次100ml)中。用每次 3oml的乙酸乙酯提取分离的水层两次。将合并的提取液干燥(无水 硫酸钠)并真空浓缩至油状物(1.95g)。全部样品经闪式柱层析(硅 胶，过40微米筛；用体积比为5∶95的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标 题化合物(40mg)的油状物。

1HNMR(CDCl3)：0.10(6H，s)，0.60(3H，t)，0.90(9H，s)，1.10(3H，t)，2.10(2H， q)，2.56(2H，q)，4.00(2H，q)，4.20(2H，q)，4.32(2H，s)，7.25-7.38(3H，m)，7.65(2H，s)， 7.73-7.87(3H，m).

B2-{1-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基 -1H-吡唑-4-基甲基〕-萘-2-基氧基}-乙醇

在室温下，将步骤A化合物(40mg，0.06mmol)的四氢呋喃(0. 4ml)溶液和四丁基铵氟化物(123μl 1.00M四氢呋喃溶液，0. 123mmol)搅拌3小时。真空除掉溶剂，并将残渣提取到乙酸乙酯/ 水(每次60ml)中。用相同体积的水提取分离的有机相两次，经无水 硫酸钠干燥，并真空浓缩至油状物(49mg)。全部样品经闪式柱层析 (硅胶，过40微米筛；用体积比为3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到 标题化合物(24mg)的非晶形固体。

1H-NMR(CDCl3)：0.58(3H，t)，1.15(3H，t)，1.99(1H，broad)，2.07(2H， q)，2.58(2H，q)，3.99(2H，m)，4.23(2H，t)，4.32(2H，s)，7.2-7.45(3H，overlapping multiplets)，7.66(2H，s)，7.80(2H，dd)，7.91(1H，d).

                       实施例6 A{2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3，5-二乙基- 1H-吡唑-4-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇

将368mg(1.0mmol)〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)- 3.5-二乙基-1H-吡唑-4-基〕甲醇在10ml二氯甲烷中的溶液 和0.2ml(2.5mmol)三乙胺冷却到0-5℃，向其中加入0.92ml(1. 2mmol)甲磺酰氯并在0-5℃下，将反应混合物搅拌15分钟，然后加 入1ml乙腈和1ml二甲基甲酰胺并将反应混合物加热回流过夜。用 水和乙酸乙酯溶解冷却的反应混合物并将有机提取液干燥、蒸发至 橙色油状物，通过闪式柱层析纯化，得到产率为45％的所需产物。

1H-NMR(CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7)，1.21(3H，t，J＝7)， 2.28(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，2.92-3.04(1H，m)，3.20-3.32(1H，m)，3.50-3.90 7H，m)，6.90-7.24(4H，m)，7.68(2H，s).

B.2-〔1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3.5-二乙基- 1H-吡唑-4-基甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

用10mg(0.42mmol)氢化钠处理200mg(0.39mmol)步骤A化 合物在5ml THF中的溶液并在室温下搅拌30分钟。然后加入0. 1ml(1.6mmol)碘甲烷并在室温下，将反应混合物搅拌24小时。用 水将反应物骤冷并将产物提取到乙酸乙酯中，干燥并蒸发。粗品经 硅胶闪式层析，得到产率为26％的所需产物的无色油状物。

                     1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t， J＝7)，1.20(3H，t，J＝7)，2.39(2H，q，J＝7)，2.65(2H，q，J＝7)，2.88-2.96(1H，m)，3.16- 3.20(1H，m)，3.32(3H，s)，3.55-3.787H，m)，6.90-7.24(4H，m)，7.65(2H，s).

                         实施例7 按照实施例6的方法，制备下列化合物。   R   R1   R2     X 1H-NMR 消旋体   H   CH3   SCH3     Cl (CDCl3)δ1.84(3H，s)，2.48 (3H，s)，2.88(2H，d of d， J＝7，7)，3.22(1H，m)，3.40- 3.66(5H，m)，3.79(1H，d， J＝7)，6.88-7.14(4H，m)， 7.40(2H，s). 消旋体   CH3   CH3   SCH3     Cl (CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.46 (3H，s)，2.80(1H，ab quartet，J＝7.2)，2.82(1H， ab quartet，J＝7，20)，3.6 (1H，m)，3.32(3H，s)，3.34- 3.74(6H，m)，6.88-7.10(4H， m)，7.40(2H，s). 对映体   H   CH3   SCH3     Cl (CDCl3)δ1.80(3H，s)，2.48 (3H，s)，2.88(2H，d of d， J＝7.7)，3.20(1H，m)，3.40- 3.66(5H，m)，3.79(1H，d， J＝7)，6.88-7.14(4H，m)， 7.40(2H，s). 对映体   CH3   CH3   SCH3     Cl (CDCl3)δ1.96(3H，s)，2.46 (3H，s)，2.80(1H，ab quartet，J＝7.20)，2.82(1H， ab quartet，J＝7.20)3.16 (1H，m)，3.32(3H，s)，3.34- 3.74，(6H，m)，6.88-7.10 (4H，m)，7.40(2H，s).   R     R1     R2     X 1H-NMR 消旋体   H     CH3     SCH3     CF3 (CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.24 (3H，s)，2.70(1H，ab quartet， J＝7，30)，2.72(1H，ab quartet，J＝7，30)，3.20(1H， m)，3.50-3.80(6H，m)，6.88- 7.12(4H，m)，7.65(2H，s). 消旋体   CH3     CH3     SCH3     CF3 (CDCl3)δ2.12(3H，s)，2.32 (3H，s)，2.78(1H，ab quartet，J＝7，16)，2.80(1H， ab quartet，J＝7，16)，3.18 (1H，m)，3.30(3H，s)，3.50- 3.90(6H，m)，6.92-7.16(4H， m)，7.64(2H，s). 消旋体   H     Et     Et     Cl (CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7)， 1.22(3H，t，J＝7)，2.28(2H， q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)， 2.56(1H，d of d，J＝7，15)， 3.26(1H，m)，3.50-3.86(6H， m)，6.96-7.08(4H，m)，7.42 (2H，s). 消旋体   CH3     Et     Et     Cl (CDCl3)δ0.92(3H，t，J＝7)， 1.20(3H，t，J＝7)，2.38(2H， q，J＝7)，2.66(2H，q，J＝7)， 2.80(1H，ab quartet，J＝7， 40)，2.82(1H，ab quartet， J＝7，40)，3.16(1H，m)，3.34 (3H，s)，3.35-3.74(6H，m)， 6.92-7.10(4H，m)，7.40(2H， s). 对映体   H     Et     Et     Cl (CDCl3)δ0.86(3H，t，J＝7)， 1.20(3H，t，J＝7)，2.26(2H， q，J＝7)，2.58(2H，q，J＝7)， 2.54(1H，d of d，J＝7，15)， 2.95(1H，d of d，J＝7，15)， 3.24(1H，m)，3.48-3.84(6H， m)，6.90-7.08(4H，m)，7.40 (2H，s)

                                实施例8 按照实施例3和5的方法，制备下列化合物。     R     R1     R2     X 1H-NMR     CH3     CH3     SCH3     Cl (CDCl3)δ1.48(3H，s)，2.46(3H，s)， 3.92(3H，s)，4.14(2H，s)，7.18-7.38 (3H，m)，7.32(2H，s)，7.68-7.88(3H， m).     CH3     Et     Et     CF3 (CDCl3)δ0.60(3H，t，J＝7)，1.04(3H， t，J＝7)，2.08(2H，q，J＝7)，2.46(2H， q，J＝7)，3.90(3H，s)，4.26(2H，s)， 7.16-7.34(3H，m)，7.58(2H，s)，7.70- 7.84(3H，m).     H     CH3     CH3     Cl (CDCl3)δ1.80(3H，s)，2.10(3H，s)， 4.20(2H，s)，6.98(1 H，d，J＝7),7.26 (1H，t，J＝7)，7.36(2H，s)，7.37(1H，t， J＝7)，7.55(1H，d，J＝7)，7.72(1H，d， J＝7)，7.78(1H，d，J＝7).     CH3     CH3     CH3     Cl (CDCl3)δ1.75(3H，s)，2.06(3H，s)， 3.94(3H，s)，4.23(2H，s)，7.21-7.40 (3H，m)，7.40(2H，s)，7.71-7.86(3H， m).     R     R1     R2     X 1H-NMR     CH3     Et     Et     CF3 (CDCl3)δ0.6(3H，t，J＝7)，2.06(3H，t， J＝7)，2.08(2H，q，J＝7)，2.46(2H，q， J＝7)，3.90(3H，s)，4.24(2H，s)，7.18- 7.36(2H，m)，7.60(2H，s)，7.71(2H， d，J＝8)，7.81(2H，d，J＝8).               实施例9

A3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑

将7.46g(0.04mol)2，4，6-三甲基苯基肼盐酸盐，5.12g(0. 40mol)3，5-庚二酮和4.18ml(0.60mol)三乙胺在100ml纯乙醇中 的溶液回流过夜。将溶剂从冷却的反应混合物中蒸发掉，并将残渣 在水和乙酸乙酯之间分配。用盐水和硫酸镁干燥有机提取液，蒸发 掉溶剂，得到产率为95％的所需产物。该化合物无需进一步纯化即 可用于下面的反应中。             1H-NMR(CDCl3)：.11(3H， t，J＝7)，1.24(3H，t，J＝7)，1.90(6H，s)，2.22(2H，q，J-7)，2.28(3H，s)，2.65(2H，q，J＝7)， 5.96(1H，s)，6.86(2H，s).

B.4-溴-3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑

在搅拌下，将6.4g(0.04mmol)溴在20ml冰醋酸中的溶液滴加 到9.00g(37mmol)3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑在 100ml冰醋酸中的溶液中。在室温下放置1小时后，在减压下蒸发 掉醋酸，并将残渣溶解在乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠洗涤该溶液 以便除掉残余的乙酸，用盐水和硫酸镁干燥，并在rotovap上浓缩。 产物为褐色固体(10.26g，纯化。

1H-NMR(CDCl3)：0.92(3H，t，J＝7)，1.15(3H，t，J＝7)，1.86(6H，s)，2.24(3H， s)，2.32(2H，q，J＝7)，2.60(2H，q，J＝7)，6.82(2H，s).

C.3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-4-甲醇

在经火焰干燥的三颈圆底烧瓶中，在干燥氮气下，将1.0g(3. 1mmol)4-溴-3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基，吡唑在 10ml无水乙醚中的溶液与3.85ml在戊烷中的1.7m叔丁基锂混合。 1小时后，用0.355ml氯甲酸乙酯处理反应混合物并温热至室温。 用水将反应混合物骤冷并加入乙酸乙酯。再次用乙酸乙酯提取水 层，合并有机提取液，用盐水和硫酸镁干燥，然后在rotovap上除掉溶 剂。通过气相色谱(GC)分析测定该产物，即，3，5-二乙基-4-乙 氧基羰基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑的纯度为59％。

将大约3.1mmol的该物质溶解在10ml乙醚中并在干燥氮气下 冷却至0℃，然后经大约10分钟的时间加入7ml(10mmol)在甲苯中 的1.5M二异丁基铝氢化物。将反应混合物在0℃下搅拌直至通过 GC观察不到起始物质，然后用水骤冷。将产物提取到乙酸乙酯中， 用盐水和硫酸镁干燥并浓缩。将残渣在硅胶柱上闪式层析，用4∶1 和1∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到所需产物的油状物，其量 为0.565g(两次反应的产率为69％)。1H-NMR(CDCl3)：0.94(3H， t，J＝7)，1.23(3H，t，J＝7)，1.88(6H，s)，2.26(3H，s)，2.35(2H，1，J＝7)，2.66(2H，q， J＝7)，4.50(2H，s)，6.82(2H，s).

D.(R)-{2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)- 1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇

向在25ml三颈瓶中，在干燥氮气下冷却至0℃的272mg(1. 0mmol)3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)吡唑-4-甲醇在 5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.2ml(2.5mmol)三乙胺和0.092ml (2.0mmol)甲磺酰氯。在0℃下，将该混合物搅拌15分钟，然后加入 在1ml 50∶50二甲基甲酰胺/乙腈中的0.648g(4.0mmol)(+)-3- 羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉。将反应混合物加热回流过液，直到 通过TLC不能看见起始物质。用水稀释冷却的反应混合物并用乙 酸乙酯提取产物。干燥(盐水洗，硫酸镁)并蒸发，粗品在硅胶上层 析，用10∶1和5∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到184mg(44％)所需产 物。                                       1H-NMR (CDCl3)：0.80(3H，t，J＝7)，1.18(3H，t，J＝7)，1.92(6H，s)，2.21(2H，q，J＝7)，2.28(3H， s)，2.55(2H，q，J＝7)，2.97(2H，d of d，J＝7)，3.25(1H，m)，3.50-3.66(5H，m)，3.80 (2H，d，J＝12)，6.82-7.16(6H，m). E.(R)-2-〔3，5-二乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H- 吡唑-4-基-甲基〕-3-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

在干燥氮气下，将150mg(0.36mmol){2-〔3，5-二乙基-1- (2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氢 异喹啉-3-基}甲醇在5ml THF中的溶液搅拌，同时加入11mg(0. 43mmol)无油氢化钠。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入0. 044ml(0.72mmol)碘甲烷。将反应混合物搅拌过夜，并用水稀释。 将产物提取到乙酸乙酯中，并用盐水和硫酸镁干燥有机提取液并蒸 发。通过在硅胶上层析，用10∶1和5∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗脱 剂分离产物，得到84mg(52％)金黄色的油状物。

1H-NMR(CDCl3)：0.86(3H，t，J＝7)，1，20(3H，t， J＝7)，1.92(6H，s)，2.28(3H，s)，2.32(2H，q，J＝7)，2.63(2H，q，J＝7)2.83(2H，d of ABq)，3.17(1H，m)，3.33(3H，s)，3.34-3.38(1H，m)，3.54-3.76(5H，m)，6.83-7.16 (6H，m).

                   实施例10 1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑- 4-羧酸甲酯

将在乙醇(23ml)中含有3-氧-2丙酰基-戊酸甲酯(3.5g，0. 019mol)，4-溴-2，6-二甲基苯基肼(4.75g 0.019mol)和三乙胺 (1.8ml，0.013mol)的反应混合物加热回流5小时。真空除掉乙醇并 用二氯甲烷/水(每次15ml)提取残渣。分离水相并用等体积份的二 氯甲烷提取两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液并真空浓 缩，得到黄色固体，通过过滤除掉。将滤液浓缩，得到红-橙色油状 物(6.6g)。全部样品闪式层析(硅胶，过40微米筛；用体积比为1∶8 的乙酯乙酯/己烷洗脱)得到标题化合物(1.1g)淡黄色非晶形固体。

(CDCl3)δ1.01(3H，t)，1.25(3H，t)，1.94(6H，s)，2.61(2H，q)，2.90(2H，q)，3.86 (3H，s)，7.28(2H，s).

                    实施例11 〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑- 4-基〕-甲醇

向干冰/丙酮浴冷却的1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5- 二乙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.1g，3.1mmol)在无水四氢呋 喃(8ml)的溶液中，滴加二异丁酸铝氢化物(1.0M的甲苯液；10ml， 10mmol)。15分钟后，将反应混合物升温至0℃-5℃并在该温度下 搅拌2.5小时。通过加入2ml水将反应物骤冷，真空除掉有机溶剂。 用乙酸乙酯提取残渣混合物，无水硫酸钠干燥得到的提取液，真空浓 缩，得到标题化合物的黄色油状物(0.77g)。

(CDCl3)δ0.99(3H，t)，1.27(3H，t)，1.93(6H，s)，2.38(2H，q)，2.70(2H，q)，4.54 (2H，d)，7.28(2H，s).

                     实施例12 (R)-{2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基- 1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}-甲醇。

向冰浴冷却的〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基 -1H-吡唑-4-基甲醇(770mg，2.3mmol)和三乙胺(0.382ml，2. 7mmol)在二氯甲烷(10ml)的溶液中滴加甲磺酰氯(0.194ml，2. 5mmol)。在0-5℃下，将反应物搅拌30分钟后，加入(+)-3-羟 甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.49g，9.1mmol)和无水N，N-二甲 酰胺(2.2ml)，并将得到的反应混合物加热(50℃油浴下)21小时。 真空除掉溶剂，并用乙酸乙酯/水(每次10ml)提取残渣。用等体积 份的新鲜的乙酸乙酯提取水相两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机 层并真空浓缩，得到黄色油状物(1.5g)。闪式层析(硅胶，过40微米 筛；用体积比为1∶5的乙酸乙酯/己烷洗涤)，得到标题化合物(0. 45g)的淡黄色油状物。

(CDCl3)δ0.84(3H，t)，1.22(3H，t)，1.95(3H，s)，1.96(3H，s)，2.25(2H，q)，2.58   (3H，overlapping 2H，q+1H，dd)，2.99(1H，dd)，3.26(1H，t)，3.61(5H，m)，3.82(1H， d)，6.94(1H，d)，7.13(3H，m)，7.27(2H，s).

                 实施例13 (R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基- 1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向室温下的(R)-{2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3， 5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-1，2，3，4-四氢异喹林-3- 基}-甲醇(0.45g，0.93mmol)在无水四氢呋喃(12ml)的溶液中加入 氢化钠(224mg 60％氢化钠矿物油分散液；5.6mmol氢化钠)。搅拌 5分钟后，一次加入碘乙烷(0.37ml，47mmol)。然后将反应混合物 搅拌21小时。真空除掉溶剂，并用乙酸乙酯/水(每次10ml)提取残 余的残渣。分离出水相，用等体积的新鲜的乙酸乙酯提取两次，经无 水硫酸钠干燥合并的有机相，并真空浓缩，得到黄色油状物(0.67g)。 闪式层析(硅胶，过40微米筛；用体积比为1∶6的乙酸乙酯/己烷洗 脱)，得到标题化合物的淡黄色油状物(332mg)。

(CDCl3)δ0.86(3H，t)，1.19(3H，t)，1.22(3H，t)，1.94(6H，s)，2.34(2H，q)，2.68 (2H，q)，2.76(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.20(1H，m)，3.37(1H，m)，3.46(2H，q)，3.67(5H， m)，6.92(1H，m)，7.09(3H，m)，7.24(2H，s).

                     实施例14 (R)-2-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基甲基)3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}- 丙-2-醇

向冷却至-78℃下的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液；0.16ml， 0.39mmol)中，滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)3，5- 二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四 氢喹啉(180mg，0.35mmol)在无水四氢呋喃(1.0ml)中的溶液。在 -78℃下搅拌10分钟后，加入无水丙酮(0.078ml，1.1mmol)。将得 到的混合物升温至室温，并在该温度下搅拌1小时。通过加入氯化 铵水溶液(2ml)使反应物骤冷，然后用乙酸乙酯/水(每次5ml)提取。 用等体积的氯化铵水溶液提取分离的有机相。用新鲜等体积份的乙 酸乙酯提取合并的水性提取液。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取 液，并真空浓缩，得到黄色的油。全部样品闪式层析(硅胶，过40微 米筛；用体积比1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物的淡黄 色油状物。

(CDCl3)δ0.88(3H，t)，1.17 and 1.20(6H，two overlappingt)，1.52(6H，s)，1.85 (1H，s)，1.95(6H，s)，2.33(2H，q)，2.63(2H，q)，2.74(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.19(1H， m)，3.36(1H，m)，3.44(2H，q)，3.56-3.78(5H，m)，6.92(1H，m)，7.08(3H，m)，7.16(2H， s).

                 实施例15 (R)-2-{3，5-二乙基-1-〔4-(1-甲氧基-1-甲基乙 基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑-4-基甲基}-3-乙氧基甲 基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向室温下的(R)-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基甲基-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕3，5-二甲 基苯基}-丙-2-醇(29mg，0.059mmol)在无水四氢呋喃(0.8ml) 的溶液中，一次性加入氢化钠(24mg 60％氢化钠矿物油分散液；0. 59mmol氢化钠)。搅拌5分钟后，加入碘甲烷(0.037ml，0.5mmol)， 并在室温下，将得到的反应混合物搅拌12小时。然后用乙酸乙酯/ 水(每次5ml)提取反应混合物。用新鲜的等体积份的乙酸乙酯提取 分离的水性提取液两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，并 真空浓缩至黄色的固体(35mg)。重力柱层析(硅胶，过40微米筛； 用体积比为1∶2的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(5mg)的 油状物。

(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.20 and 1.23(6H，two overlapping t)，1.50(6H，s)，1.96 (6H，s)，2.37(2H，q)，2.66(2H，q)，2.77(1H，dd)，2.96(1H，dd)，3.08(3H，s)，3.22(1H， m)，3.30-3.90(8H，overlapping m)，6.94(1H，m)，7.10(overlapping 3H m and 2H s).

                     实施例16

(R)-4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯甲醛

向冷却至-78℃下的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液；0.043ml， 0.11mmol)中，滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3， 5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉(50mg，0.098mmol)在无水四氢呋喃(0.2ml)的溶液。 在-78℃下搅拌10分钟后加入无水N，N-二甲基甲酰胺(0. 023ml，0.29mmol)。将得到的混合物升温至室温并搅拌1小时。通 过加入氯化铵水溶液(1ml)使反应物骤冷，然后用乙酸乙酯提取(每 次5ml)。用等体积的氯化铵水溶液洗涤分离的有机提取液，经无水 硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到黄色的油状物(70mg)。闪式层析(硅 胶，过40微米筛；用体积比为1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题 化合物(14mg)的淡黄色油状物。

(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.19 and 1.20(6H，2 overlapping t)，2.05(6H，s)，2.35 (2H，q)，2.67(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.22(1H，m)，3.40(1H，m)，3.47(2H， q)，3.69-3.90(5H，m)，6.94(1H，m)，7.11(3H，m)，7.63(2H，s)，9.96(1H，s).

               实施例17

(R)-{4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉- 2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}- 甲醇

在室温下，向(R)-4-〔4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5- 二甲基苯基-苯甲醛(14mg，0.030mmol)在甲醇(0.7ml)的溶液中， 加入硼氢化钠(5mg，0.12mmol)，将反应混合物搅拌0.5小时，然后 用氯化铵的水溶液(1ml)骤冷。用乙酸乙酯/氯化钠水溶液(每次 2ml)提取混合物。有机提取液经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得 到标题化合物(14mg)的纯无色油状物。

(CDCl3)δ0.85(3H，t)，1.18 and 1.20(6H，2 overlapping t)，1.93(6H，s)，2.32   (2H，q)，2.65(2H，q)，2.75(1H，dd)，2，94(1H，dd)，3.20(1H，m)，3.38(1H，m)，3.46(2H，   q)，3.58-3.80(5H，m)，4.55(2H，s)，6.94(1H，m)，6.98(2H，s)，7.10(3H，m).

                实施例18 (R)-2-〔3，5-二乙基-1-(4-乙基-2，6-二甲基苯基)- 1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向冷却至-78℃下的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液；0.062ml， 0.16mmol)中，滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3， 5-二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉(72mg，0.14mmol)在无水四氢呋喃(0.2ml)中的溶液。 在-78℃下搅拌10分钟后，加入无水碘乙烷(0.056ml，0.70mmol)。 将得到的反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。通过加入氯化铵 水溶液(1ml)使反应物骤冷，然后用乙酸乙酯/水(每次5ml)提取。 用等体积份的氯化铵水溶液洗涤分离的有机提取液，经无水硫酸钠 干燥，并真空浓缩，得到黄色油状物(46mg)。闪式层析(硅胶，过40 微米筛；用体积比为1∶5的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物的 淡黄色油状物(10mg)。

(CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.09，1.20 and 1.12(9H，3 overlapping t)，2.94(6H，s)， 2.35(2H，q)，2.57(2H，q)，2.65(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.95(1 H，dd)，3.21(1H，m)，3.38 (1H，m)，3.46(2H，q)，3.58-3.79(5H，m)，6.90(2H，s)，6.95(1 H，m)，7.10(3H，m).

                 实施例19 1-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡 唑-4-基甲基〕-萘-2-酚

用氢化钠(60％矿物油分散液，0.632g，15.8mmol)处理2-萘酚 (2.28g，15.8mmol)在20ml乙醚中的溶液，并在室温下，将混合物搅 拌20分钟。将甲磺酰氯(0.677ml，8.7mmol)滴加到冰浴冷却的 〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4- 基〕-甲醇(2.68g，7.9mmol)和三乙胺(1.38ml，9.9mmol)在乙醚 (25ml)的溶液中。在0℃-5℃下，将混合物搅拌15分钟；并在室温 下搅拌20分钟，然后将该混合物加到上述2-萘酚钠的悬浮液中。 在室温下搅拌16小时后，用二氯甲烷/碳酸氢钠稀溶液(分别为 150ml和100ml)提取反应混合物。用50ml份的二氯甲烷提取水相 两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，并真空浓缩至油状物 (5.65g)。用乙酸乙酯/己烷(分别为5ml和45ml)研制全部样品，过 滤，得到标题化合物1.15g的无色固体。

1H NMR(CDCl3)：δ0.67(t，3H)，1.16(t，3H)，1.95(s，6H)，2.16(q，2H)，2.59(q， 2H)，4.31(s，2H)，7.02(d，1H)，7.26(s，2H)，7.33(t，1H)，7.44(t，1H)，7.66(d，1H)，7.78 (d，1H)，7.95(d，1H).

                 实施例20 1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基 甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑

将氢化钠(60％矿物油分散液，0.337g，8.4mmol)分次加入1- 〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑-4- 基甲基〕-萘-2-酚(1.30g，8.4mmol)在12ml无水四氢呋喃的溶 液中。搅拌5分钟后，加入碘乙烷(1.12ml，14mmol)，并在室温下， 将得到的反应混合物搅拌16小时。真空除掉溶剂，并用二氯甲烷/ 水(每次25ml)提取残渣。用25ml份的新鲜二氯甲烷提取水相两 次，并真空浓缩至油状固体(1.92g)。全部样品闪式层析(硅胶，过 40微米筛；用体积比为6∶94的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到1.1g标 题化合物的灰白色固体。

13C NMR(CDCl3)：154.1，153.4，142.3，139.2，137.5，133.5，130.8，129.2，128.4， 128.1，125.8，123.9，123.2，122.2，121.5，114.2，114.1，64.8，20.2，19.8，17.6，17.2，15.3， 13.7，12.9.

                    实施例21 2-{4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡 唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇

向在干冰-丙酮浴中冷却的正丁基锂溶液(0.18ml，2.5M己烷 溶液，0.045mmol)中，滴加1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4- (2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(0. 2000g，0.41mmol)在1.0ml无水四氢呋喃的中溶液。搅拌10分钟 后，加入无水丙酮(0.090ml，1.23mmol)，将得到的混合物搅拌10分 钟。在室温下，通过加入饱和氯化铵水溶液(0.5ml)骤冷前，将反应 物搅拌2小时。用乙酸乙酯/盐水(每次25ml)提取水相两次。经无 水硫酸钠干燥合并的有机提取液，真空浓缩至油状物(190mg)，全部 样品闪式层析(硅胶，过40微米筛，用体积比为3∶7的乙酸乙酯/己 烷洗脱)，得到标题化合物的无色粘性油状物(110mg)。

1H NMR(CDCl3)δ0.56(3H，t)，1.07(3H，t)，1.44(3H，t)，1.51(6H，s)，1.88(6H， s)，2.02(2H，q)，2.51(2H，q)，4.16(2H，q)，4.30(2H，s)，7.11(2H，s)，7.18-7.36(3H，m)， 7.62-7.78(2H，m)，7.83(1H，d).

                     实施例22 4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-1-〔4- (1-甲氧基-1-甲基乙基)-2，6-二甲基苯基〕-1H-吡唑

将氢化钠(60％矿物油分散液，0.042g，1.1mmol)分次加入2- {4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1- 基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-2-醇(0.100g，0.21mmol)在无水四 氢呋喃(THF)的溶液中。搅拌5分钟后，加入碘甲烷(0.132ml，2. 1mmol)，并在室温下，将得到的混合物搅拌16小时。然后用二氯甲 烷/碳酸氢钠稀溶液(每次10ml)提取反应混合物。用10ml新鲜二 氯烷提取水相。经无水硫酸钠干燥合并的有机相，并真空浓缩，得到 150mg油状残渣。闪式层析(硅胶，过40微米筛；用体积比为1∶4的 乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(80mg)的非晶形固体。

1H NMR(CDCl3)δ0.60(3H，t)，1.09(3H，t)，1.47(3H，t)，1.50(6H，s)，1.90(6H， s)，2.06(2H，q)，2.54(2H，q)，3.05(3H，s)，4.20(2H，q)，4.32(2H，s)，7.08(2H，s)，7.24- 7.37(3H，m)，7.70-7.78(2H，m)，7.86(1H，d).

                 实施例23 4-〔4-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑- 1-基〕-3，5-二甲基-苯甲醛

将1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1- 基乙基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(0.400g，0.81mmol)在2.0ml 无水THF的中溶液滴加到干冰-丙酮浴冷却的正丁基锂溶液中(2. 5M己烷溶液，0.358ml，0.90mmol)。搅拌10分钟后，加入无水二 甲基甲酰胺(0.188ml，2.43mmol)。30分钟后，除去冷却浴，将混合 物搅拌1小时。通过加入0.25ml饱和氯化铵水溶液，将反应物骤 冷。搅拌5分钟后，将反应混合物与乙酸乙酯/盐水(每次20ml)充 分混合。然后用等体积份的新鲜的乙酸乙酯提取水相两次。经无水 硫酸钠干燥合并的有机提取液，真空浓缩，得到油状物(400mg)，全 部样品闪式层析(硅胶，过40微米筛，用体积比1∶4的乙酸乙酯/己 烷洗脱)，得到标题化合物(100mg)的油状物。

13C NMR(CDCl3)：191.9，154.1，153.8，143.7，142.2，138.4，136.1，133.4，129.3， 129.2，128.4，128.2，125.9，123.8，123.2，121.3，114.4，114.2，64.7，20.3，19.7，17.6， 17.4，15.3，13.7，12.9.

                  实施例24 {4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑 -1-基〕-3，5-二甲基苯基}-甲醇

将硼氢化钠(0.127g，3.35mmol)加到4-〔4-(2-乙氧基-萘 -1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑-1-基〕-3，5-二甲基-苯甲 醛(0.370g，8.4mmol)在10ml甲醇的溶液中。搅拌30分钟后，通过 加入1ml盐水将反应物骤冷。真空除去溶剂，并用二氯甲硫/盐水 (每次10ml)提取残渣。用10ml份的新鲜二氯甲烷提取水相两次。 经无水硫酸钠干燥合并的有机提取液，并真空浓缩，得到油状物 (490mg)，全部样品闪式层析(硅胶，过40微米筛，用体积比为1∶1 的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(380mg)的油状无色固体。

13C NMR(CDCl3)：154.1，153.0，142.4，141.7，136.8，133.5，129.2，128.3，128.1， 125.8，124.0，123.2，121.6，114.2，113.7，64.8，64.1，20.2，19.8，17.6，17.3，15.3，13.9，

12.9.

                         实施例25 1-{4-〔4-〔2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡 唑-1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-1-醇

将1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1- 基甲基)-3，5-二乙基-1H-吡唑(0.200g，0.41mmol)在1.0ml 无水四氢呋喃中的溶液滴加到干冰-丙酮冷却的2.5M正丁基锂 (0.179ml，0.45mmol)在己烷的溶液中。将反应混合物搅拌10分 钟后，除去冷却浴，并搅拌2小时。加入0.5ml饱和氯化铵水溶液使 反应物骤冷。搅拌10分钟后，用二氯甲烷/盐水(每次10ml)提取反 应混合物。用新鲜10ml份的二氯甲烷提取水相两次。经无水硫酸 钠干燥合并的有机提取液，并真空浓缩，得到油状物(216mg)。全部 样品闪式层析(硅胶，过40微米筛；用体积比3∶7的乙酸乙酯/己烷 洗脱)，得到133mg标题化合物的油状物。

13C NMR(CDCl3)：154.1，152.9，145.4，142.4，137.0，136.7，136.6，133.5，129.2， 128.4，128.1，125.8，125.7，125.1，124.0，123.2，121.6，114.2，113.7，64.8，32.1，20.2， 19.8，17.6，17.4，17.3，15.3，13.9，12.9，10.2.

                     实施例26 4-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-1-〔4-(1-乙氧基-丙 基)-2，6-二甲基苯基〕-3，5-二乙基-1H-吡唑

将氢化钠(60％矿物油分散液，0.031g，0.78mmol)分次滴加到 1-{4-〔4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-3，5-二乙基-吡唑- 1-基〕-3，5-二甲基苯基}-丙-1-醇(0.123g，0.26mmol)在0. 5ml无水四氢呋喃的溶液中，搅拌5分钟后，加入碘乙烷(0.104ml， 1.3mmol)并在室温下将得到混合物搅拌16小时。加入第二份氢化 钠(0.031g 60％氢化钠矿物油分散液：0.78mmol)，接着加入第二份 碘乙烷(0.104ml，1.3mmol)。在室温下搅拌4小时后，将反应混合 物与二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液(每次10ml)充分混合。然后用10ml 份的新鲜二氯甲烷提取水相两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机提 取液，并真空浓缩，得到190mg残渣。全部样品闪式层析(硅胶，过 40微米筛，用体积比1∶4的乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物 (45mg)的油状物。

1H NMR(CDCl3)：δ0.57(t，3H)，0.84(t，3H)，1.08(t，3H)，1.14(t，3H)，1.46(t， 3H)，1.68(m，2H)，1.87(s，3H)，1.88(s，3H)，2.03(q，2H)，2.52(q，2H)，3.30(m，2H)， 4.05(t，1H)，4.19(q，2H)，4.32(s，2H)，6.94(s，2H)，7.28(m，3H)，7.74(m，2H)，7.84(d， 1H).

                  实施例27 (R)-2-〔1-(2，6-二甲基苯基)-3，5-二乙基-1H-吡唑 -4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向冷却至-78℃下的正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液；0.028ml， 0.071mmol)滴加(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，5- 二乙基-1H-吡唑-4-基甲基〕-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四 氢异喹啉(33mg，0.065mmol)在无水四氢呋喃(0.1ml)的溶液中。 在-78℃下搅拌10分钟后，加入水(0.1ml)。将得到的混合物升温 至室温并搅拌20分钟。通过加入氯化铵水溶液(1ml)将反应物骤 冷，然后用乙酸乙酯/水(5m1)提取。用等体积的氯化铵水溶液洗涤 分离的有机提取液，经无水硫酸钠干并真空浓缩，得到黄色的油状物 (17mg)。闪式层析(硅胶，过40微米筛；用体积比为1∶5的乙酸乙 酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(2mg)的黄色油状物。

(CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.19 and 1.22(6H，2 overlapping t)，1.97(6H，s)，2.33 (2H，q)，2.65(2H，q)，2.75(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.21(1H，m)，3.38(1H，m)，3.46(2H， q)，3.59-3.78(5H，m)，6.93(1H，m)，7.19(5H，m)，7.26(1H，d).

                     实施例28 按照前面实施例的方法制备下列式A化合物。 R27 1H-NMR 正丙基 (CDCl3)δ0.89 and 0.92(6H，2重叠 t)1.20 and 1.22(6H，2重叠t)，1.57(3H，s)，1.61 (2H，q)，1.95(3H，s)，2.35(2H，q)，2.52(2H，t)， 2.66(2H，q)，2.77(1H，dd)，2.95(1H，dd)，3.22 (1H，m)，3.40(1H，m)，3.47(2H，q)，3.60-3.80(5H， m)，6.88(2H，s)，6.96(1H，m)，7.11(3H，m). 正丁基 (CDCl3)δ0.89 and 0.92(6H，2重叠t)，1.20 and 1.22(6H，2重叠t)，1.33(2H，m)，1.57 (2H，m)，1.94(6H，s)，2.36(2H，q)，2.55(2H，t)， 2.66(2H，q)，2.77(1H，dd)2.96(1H，dd)，3.22(1H， m)，3.40(1H，m)，3.47(2H，q)，3.58-3.80(5H，m)， 6.88(2H，s)，6.95(1H，m)，7.11(3H，m). 2-甲基-丙基 (CDCl3)δ0.87and 0.89(9H，重叠6Hd and 3Ht)，1.19(6H，2重叠t)，1.30(1H，m)，1.90 (6H，s)，2.33(2H，q)，2.38(1H，m)，2.53(1H，m)， 2.64(2H，q)，2.75(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.20 (1H，m)，3.37(1H，m)，3.45(2H，q)，3.56-3.78(5H， m)，6.82(1H，s)，6.85(1H，s)，6.92(1H，m)，7.08 (3H，m). R27 1H-NMR CH2OCH3 (CDCl3)δ0.86(3H，t)，1.19and 1.21(6H，2 重叠t)，1.97(6H，s)，2.33(2H，q)，2.66(2H， q)，2.76(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.20(1H，m)，3.38 (4H，重叠3H，s and 1H，m)，3.46(2H，q)， 3.58-3.78(5H，m)，4.40(2H，s)，6.71(1H，m)，7.05 (2H，s)，7.10(3H，m). C*H(OH)CH31 (CDCl3)δ0.87(3H，t)，1.19 and 1.21(6H，2 重叠t)，1.43(3H，d)，1.95(3H，s)，1.96(3H， s)，2.34(2H，q)，2.42(1H，m)，2.65(2H，q)，2.74 (1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)， 3.46(2H，q)，3.59-3.79(5H，m)，4.79(1H，宽q)， 6.95(1H，m)，7.03(1H，s)，7.07(4H，重叠 1H，s and 3H，m). C*H(OH)C2H51 (CDCl3)δ0.87and 0.89(6H，2重叠t)，1.19 and 1.21(6H，重叠 t)，1.72(2H，q)，1.95 (3H，s)，1.96(3H，s)，2.33(2H，q)，2.65(2H，q)， 2.75(1H，dd)，2.94(1H，dd)，3.20(1H，m)，3.38 (1H，m)，3.45(2H，q)，3.58-3.77(5H，m)，4.49(1H， t)，6.93(1H，m)，6.99(1H，s)，7.05(1H，s)，7.09 (3H，m). C*H(OCH3)CH31 (CDCl3)δ0.89(3H，t)，1.18and1.20(6H，2 重叠t)，1.40(3H，d)，1.97(6H，s)，2.36(2H， q)，2.65(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.95(1H，dd)，3.21 (4H，重叠3H，s and 1H，m)，3.38(1H，m)， 3.46(2H，q)，3.59-3.79(5H，m)423(1H，q)，6.95 (1H，m)，7.10(2H，s)，7.10(3H，m). C*H(OC2H5)C2H51 (CDCl3)δ0.84and 0.86(6H，2重叠t)， 1.14，1.1 8and 1.20(9H，3重叠t)，1.60(2H， m)，1.75(1H，m)，1.94(6H，s)，2.33(2H，q)，2.63 (2H，q)，2.74(1H，dd)，2.93(1H，dd)，3.19(1H，m)， 3.28(2H，q)，3.35(1H，m)，3.45(2H，q)，3.58-3.80 (5H，m)，4.02(1H，t)，6.92(1H，m)，6.97(2H，s)， 7.08(3H，m). C(CH3)2OC2H5 (CDCl3)δ 0.87(3H，t)，1.12(3H，t)，1.17 and 1.20 (6H重叠t)，1.49(6H，s)，1.95(6H，s)，2.34 (2H，q)，2.63(2H，q)，2.74(1H，dd)，2.93(1H，dd)， 3.20(2H，q)，3.38(1H，m)，3.45(2H，q)，3.58-3.78 (5H，m)，7.13(1H，m)，7.10(5H，重叠2H，s and 3H，m). R27 1H-NMR C*H(OC2H5)cyclopropyl1 (CDCl3)δ0.13(1H，m)，0.42(2H，m)，0.63(1H，m)， 0.90(3H，t)，1.18，1.19，1.22(9H，3重叠t)， 1.98(6H，s)，2.37(2H，q)，2.66(2H，q)，2.77(1H， dd)，2.96(1H，dd)，3.22(1H，m)，3.40(3H， 重叠2H，qand 1H，m)，3.56(2H，q)，3.60- 3.80(7H，重叠m)，6.96(1H，m)，7.02(1H， s)，7.05(1H，s)，7.12(3H，m). C(C2H5)2OH (CDCl3)δ0.75(6H，t)，0.86(3H，t)，1.21(6H，2 重叠t)，1.69(1H，s)，1.80(4H，m)，1.97(6H， s)，2.34(2H，q)，2.66(2H，q)，2.76(1H，dd)，2.94 (1H，dd)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.46(2H，q)， 3.59-3.79(5H，m)，6.93(1H，m)，7.07(3H，m)， 7.10(2H，s). C(C2H5)2OCH3 (CDCl3)δ0.70(6H，t)，0.86(3H，t)，1.20and1.22 (6H，2重叠t)，1.68-2.18(4H，重叠 m)，1.98(6H，s)，2.35(2H，q)，2.68(2H，q)，2.78 (1H，dd)，2.96(1H，dd)，3.08(3H，s)，3.22(1H，m)， 3.37(1H，m)，3.48(2H，q)，3.52(1H，s)，3.60-3.80 (5H，m)，6.96(1H，m)，7.08(2H，s)，7.12(3H，m). 1.S和R构型都是在C*部位形成的。 所有式A化合物都是由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异 喹啉衍生的并且是在四氢异喹啉基3位的R构型。

                   实施例29 A.3，3-二甲硫基-2-丙酰基丙烯酸乙酯 将在干燥氮气下，在250ml三颈圆底烧瓶中的5.0g(34.6mmol) 丙酰基乙酸乙酯在100mlDMSO中的溶液冷却到大约18℃，并加入 8.34ml(138mmol)二硫化碳，再滴加3.05g(76.2mmol)60％NaH。 在室温下将得到的溶液搅拌2小时，然后经10分钟的时间加入4. 74ml(76.2mmol)碘甲烷。在室温下将反应混合物搅拌过夜并倾入 冰中。将需要的化合物提取到100ml乙醚中。用水洗涤有机提取液 一次，然后经无水硫酸钠干燥并蒸发至棕色油状物，该油状物无需进 一步纯化即可用于下面的反应中。通过GCMS分析已知产物的纯 度为93％。

B.1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲硫基- IH-吡唑-4-羧酸乙酯

在干燥N2环境下，将在250ml RBP中的8.58g(34.5mmol)3， 3-二甲硫基-2-丙酰基丙烯酸乙酯，8.67g(34.5mmol)4-溴-2， 6-二甲基苯基肼盐酸盐和7.31g(69.0mmol)碳酸钠在150ml乙醇 中的溶液回流一周末。将反应混合物冷却至室温并蒸发成微红色固 体。将该物质在150ml水和200ml二氯甲烷(CH2Cl2)之间分配。分 离有机层，经硫酸钠干燥成树胶状物质，经硅胶柱层析，用CH2Cl2洗 脱，得到2.6g纯品的黄色油状物。

1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7)，1.40(3H，t，J＝7)，1.94(6H， s)，2.33(3H，s)，2.93(2H，q，J＝7)，4.36(2H，q，J＝7)，7.30(2H，s).

C.1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺酰基- 1H-吡唑-4-羧酸乙酯

将在125ml三颈RBF中的2.6g(6.56mmol)1-(4-溴-2，6- 二甲基苯基)-3-乙基-5-甲硫基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在 50mlTHF中的溶液在N2下搅拌并冷却至17℃。然后加入0.826g (9.80mmol)无水碳酸氢钠，并加入溶解在40ml THF中的6.79g(1. 96mmol)间-氯过苯甲酸。在加入过程中，允许反应混合物的温度 升至20℃以上。1小时后，等份试样的检查表明，反应混合物中含有 大约34％的砜和大约66％的中间体亚砜并在室温下搅拌过夜后，完 成向砜的转化。加入50ml 20％亚硫酸氢钠溶液，将得到的反应混合 物搅拌15分钟。用50ml水稀释反应混合物并将产物提取到100ml CH2Cl2中。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机提取液两次，用20％亚硫 酸氢钠溶液洗涤一次。经无水硫酸钠干燥有机层并蒸发得到所需产 物(2.91g)的树胶样物质。

1H-NMR(CDCl3)δ.28(3H，t，J＝7)，1.42(3H，t，J＝7)，1.97(6H，s)，2.93 (2H，q，J＝7)，3.39(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7)，7.29(2H，s).

D.〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5-甲磺酰基 -1H-吡唑-4-基〕甲醇

将在50ml三颈RBF中的3.0g(7.0mmol)1-(4-溴-2，6-二 甲基苯基)-5-乙基-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯在 25ml乙醚中的溶液在N2环境下搅拌，并滴加3.39ml/M氢化锂铝 在乙醚中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时。然后加入过 量硫酸钠的十水合物。将该混合搅拌过周末，然后过滤，并将得到的 固体蒸发，得到黄色树胶样物质。将该残渣在硅胶上层析。用30∶ 1CH2Cl2/CH3OH洗脱，得到1.0g所需产物。            1H-NMR (CDCl3)δ1.29(3H，5，J＝7)，1.98(6H，s)，2.76(2H，q，J＝7)，2.83(1H，t，J＝7)，2.98(3H， s)，4.74(2H，d，J＝7)，7.30(2H，s).

E.{ 2-〔1-(4-溴-2，6-二甲苯基)-3-乙基-5-甲磺酰 基-1H-吡唑-4-基甲基〕一1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基}甲醇

在安装有磁搅拌棒，温度计，滴液漏斗的50ml三颈RBF中和在 N2环境下，加入861mg(2.23mmol)1-(4-溴-2，6-二甲基苯 基)-5-乙基-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基甲醇和25ml CH2Cl2。在冰浴中冷却该溶液并加入2.92ml(19.6mmol)二氮杂二 环十一碳烷。然后滴加862mg(11.15mmol)在5ml CH2Cl2中的甲 磺酰氯溶液并在冰浴温度下，将得到的溶液搅拌30分钟。将反应混 合物倾入冰水中并加入40ml CH2Cl2分离有机层并用冷的盐水洗涤 两次，然后经硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色树胶样物质。

将该树胶样物质溶解在25ml乙腈中并用399mg3-羟甲基-1， 2，3，4-四氢异喹啉和945mg(8.92mmol)碳酸钠处理。在室温下， 将反应混合物搅拌15分钟，然后在65℃下回流3小时。将冷却的 反应混合物在水和CH2Cl2之间分配并用另外的CH2Cl2提取水层两 次。将合并的有机层干燥并蒸发得到树胶样物质，将该物质在硅胶 上层析，用CH2Cl2∶CH3OH 20∶1作为洗脱剂，得到所需产物的黄色 树胶样物质，660mg。           1H-NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7)，1.96 (3H，s)，2.00(3H，s)，2.54(2H，q，J＝7)，2.70-300(3H，m)，3.1 3(3H，s)，3.60-4.00(6H m)，6.85-7.40(6H，m).

F(R)-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向500mg(3.06mmol)(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹 啉在10ml DMSO的溶液中加入122mg(3.06mmol)NaH(60％的 NaH油分散液)并在室温下将混合物搅拌45分钟。用注射器加入 0.403ml(3.06mmol)硫酸二乙酯。泡沫产生并在大约15分钟的时 间里消退。然后在室温下将反应混合物搅拌过夜并倾入水中。将产 物提取到乙酸乙酯中，干燥并蒸发为油状物。将该油状物在硅胶上 层析，得到所需产物的油状物，190mg。

1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7)，2.29 (1H，broad s)，2.55-2.70(2H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.41(1H，t，J＝7)，3.50-3.59(3H， m)，4.06(2H，ABq，J＝5，21)，7.00-7.13(4H，m).

G.(R)-2-〔1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-乙基-5- 甲磺酰基-1H-吡唑-4-基甲基〕-2-乙氧基甲基-1，2，3，4- 四氢异喹啉

在安装有磁搅拌棒，温度计，滴液漏斗的50ml三颈RBF中和在 N2环境下，加入327mg(0.85mmol)1-(4-溴-2，6-二甲基苯 基)-3-乙基-5-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基〕甲醇和20ml CH2Cl2。将该溶液在冰浴中冷却并加入1.02g(6.77mmol)二氮杂 二环十一碳烷。然后滴加484mg(4.23mmol)甲磺酰氯在5ml CH2Cl2中的溶液并在冰浴温度下，将得到的溶液搅拌30分钟。将 反应混合物倾入冰水中并加入40ml CH2Cl2。分离有机层并用冷盐 水洗涤两次，然后经硫酸钠干燥，蒸发，得到黄色树胶样物质。

将该树胶样物质溶解在25ml乙腈中并用180mg(0.94mmol) (R)-3-乙氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉和359mg(3.38mmol) 碳酸钠。在室温下，将反应混合物搅拌15分钟，然后在65℃下回流 3小时。将冷却的反应混合物在水和Cl2Cl2之间分配并用另外的 CH2Cl2提取水层两次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到黄色树胶 样物质。将该物质在硅胶上层析，用40∶1CH2Cl2/CH3OH洗脱，得 到292mg所需产物的黄色固体。       1H-NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7)， 1.27(3H，t，J＝7)，1.95(6H，s)，2.74(2H，q，J＝7)，2.75-2.77(1H，m)，2.97(1H，m)，3.13 (3H，s)，3.25-4.11(9H，m)，6.97-7.29(6H，m). 下列实施例说明中间体的制备

                 制备1 外消旋的(1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-基)甲醇 〔也称作(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉〕

向充分搅拌，冰浴冷却的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸盐酸 盐(75g，0.351mol Aldrich Chemical Co.)在无水甲醇(600ml)中的溶 液中，经10分钟时间分次加入甲醇钠(37.92g，0.702mol)固体。快 速搅拌30分钟后，除掉甲醇并将残渣真空干燥过夜。将全部样品在 无水四氢呋喃中搅拌使有机部分完全溶解。经20分钟的时间(缓慢 放热)以快速的液流，将氢化锂铝在四氢呋喃(351ml，0.351mol)中 形成的1.0 M溶液加入到充分搅拌的混合物中。然后将反应混合 物充分回流2小时。在5℃下，通过小心加入15％氢氧化钠水溶液 将反应物骤冷。将混合物过滤，将滤液真空浓缩，形成黄色固体。将 全部样品溶解在二氯甲烷(400ml)中，并过滤除掉残余的有机盐。 真空除掉溶剂，得到标题化合物的橙色固体(47.01g，70％产率)， TLCRl(硅胶板，U.V.检测，体积比为5∶95甲醇/二氯甲烷)：

                        0.46；13C NMR(CDCl3)：135.4， 134.1，129.3，126.3，126.1，125.9，65.4，55.0，47.8，30.9.

                      制备2

(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-甲醇的右旋对映体(也称作 (+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉)

向(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(制备1；47.01g， 0.288mol)在异丙醇(159ml)的溶液中，加入(S)-(+)-苯乙醇酸 (43.81g，0.288mol)在异丙醇(159ml)中的溶液，将得到的溶液在室 温下放置48小时，在此期间，形成深橙色结晶块。将分离的结晶固 体(13.06g)溶解在热的异丙醇(63ml)中。在室温下放置1小时后， 通过过滤分离刚形成的结晶固体(8.2g，m.p.138℃)。用63ml和 60ml体积的异丙醇，重结晶两次，分别得到7.08g和6.76g结晶物 质。(在每次重结晶中，在室温下过滤前，结晶过程持续2小时)。结 晶过程结束后，观察到m.p为138-139℃。将全部样品溶解在二氯 甲烷水中(分别为300ml和100ml)，其pH调至9.5(碳酸钾)。分离 两相，用三个50ml份的新鲜二氯甲烷提取水部分。干燥合并的有机 提取液(无水碳酸钠)并真空浓缩，得到溶解或未溶解的标题化合物 的无色非晶形固体(2.02g，8.6％产率)。〔α〕D20+103°(C＝1.83， CH2Cl2)；13C NMR(CDCl3)：与制备1中所制备的外消旋化合物的 结果一致。

                     制备3 (1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)-甲醇的左旋对映体〔也称作 (-)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉〕

用(R)-(-)-苯乙醇酸代替制备2方法中的(S)-(+)-苯 乙醇酸(并利用制备1中制备的17.9g醇胺)，得到左旋的标题化合 物(0.65g，7.3％产率)的无色非结晶形固体。〔α〕d20-100.4° (CH2Cl2，C＝1.43)；1H NMR和13C NMR(CDCl3)：与外消旋制 备1)和右旋(制备2)产物所观察到的结果一致。

                     制备4 3，5-二乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-吡唑-4-羧酸甲酯

将11.0g(60.0mmol)2-丙酰基-3-酮戊酸甲酯和11.26g (65.0mmol)2，4，6-三氯苯基肼在50ml乙醇中的溶液在氮气下回 流直至起始物质消失。真空除掉溶剂并将残渣在乙酸乙酯和稀盐酸 之间分配。干燥有机层并蒸发，得到产物的灰白色固体，该产物无需 进一步纯化即可用于下面的反应中。

1H-NMR：(CDCl3)δ1.02(3H，t，J＝7)，1.21(3H，t，J＝7)，2.62(2H，q，J＝7)，2.86(2H，q，

J＝7)，3.82(3H，s)，7.42(2H，s).

                     发明背景