5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途
阅读：37发布：2020-07-13
专利汇可以提供5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了新颖的5-HT3受体调节剂。这些化合物用于 治疗 各种病症，包括化疗诱发的恶心和呕吐、术后恶心和呕吐和肠易激综合征。本 发明 中还描述了制备这些化合物的方法。，下面是5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种式I化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
式I
其中：
表示任选的双键；
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7和-NR7R8的取代基取代；
X为CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C＝O或SO2；
Y为CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O或C＝O；
R1在每个位置单独选自：H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)qR5、-CN、-C(O)R5、-C(O)NR4R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1-3次；
R2在每个位置单独选自：H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)NR5R6、-S(O)qR5、-CN、-C(O)R5、-C(O)NR4R5、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1-3次；
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1-3次；
R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、-C(O)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q具有经验式C7-10N1-2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q为奎宁环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(S)构型的式I酰胺N连接。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(R)构型的式I酰胺N连接。
2
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH或CR。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C＝O。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X为SO2。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N或NH。
2
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH或CR。
2
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R 为经取代的苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.一种治疗对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法，所述方法包括：
选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病状选自一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐、术后诱发的恶心和呕吐、辐射诱发的恶心和呕吐、胃肠道功能障碍、肠易激综合征、胃食道逆流性疾病、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒、偏头痛和癫痫。
18.根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂。
19.根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3部分激动剂。
20.根据权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的精神分裂症辅助剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述精神分裂症辅助剂选自丙戊酸钠、左美丙嗪、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂、三环抗忧郁药及其组合。
22.根据权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的帕金森病辅助剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述帕金森病辅助剂选自经皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚胺、抗胆碱剂及其组合。
24.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括：
选择患有肠易激综合征的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4
受体调节剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调节剂选自阿洛司琼、伦扎必利、西兰司琼、替加色罗、普卡必利、昂丹司琼及其组合。
27.根据权利要求24所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的选自以下的治疗剂：生长抑制素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、轻泻药、镇痉药、抗抑郁剂、止泻药、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂及其组合。
28.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括：
选择患有呕吐的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求28所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其它止吐化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述一种或多种其它止吐化合物选自地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、托烷司琼及其组合。
31.一种治疗CNS疾病或病状的方法，所述方法包括：
选择患有CNS疾病或病状的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CNS疾病或病状选自精神分裂症和帕金森病。
33.一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
式II
其中：
表示任选的双键；
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现时独
7 7 8
立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
X为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、C＝O或SO2；
2 2 3
Y为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、NR、O或C＝O；
Z为C或N；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
3
R 选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳
7 7 8
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为0、1或2，条件是：(1)当Z为N时，则n为1或2；和(2)当Z为C时，则n为0、1
或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中Q具有经验式C7-10N1-2。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Q为奎宁环。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(S)构型的式II酰胺N连接。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(R)构型的式II酰胺N连接。
2
39.根据权利要求33所述的化合物，其中X为CH或CR。
40.根据权利要求33所述的化合物，其中X为N。
41.根据权利要求33所述的化合物，其中X为C＝O。
42.根据权利要求33所述的化合物，其中X为SO2。
43.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为N或NH。
2
44.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为CH或CR。
45.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为C。
46.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为N。
2
47.根据权利要求33所述的化合物，其中R 为经取代的苯基。
48.根据权利要求33所述的化合物，所述化合物选自：
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物和药学上可接受的载体。
50.一种治疗对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法，所述方法包括：
选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的
盐。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病状选自一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐、术后诱发的恶心和呕吐、辐射诱发的恶心和呕吐、胃肠道功能障碍、肠易激综合征、胃食道逆流性疾病、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒、偏头痛和癫痫。
52.根据权利要求50所述的方法，其中根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂。
53.根据权利要求50所述的方法，其中根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3部分激动剂。
54.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的精神分裂症辅助剂。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述精神分裂症辅助剂选自丙戊酸钠、左美丙嗪、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂、三环抗忧郁药及其组合。
56.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的帕金森病辅助剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述帕金森病辅助剂选自经皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚胺、抗胆碱剂及其组合。
58.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括：
选择患有肠易激综合征的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的
盐。
59.根据权利要求58所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4
受体调节剂。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调节剂选自阿洛司琼、伦扎必利、西兰司琼、替加色罗、普卡必利、昂丹司琼及其组合。
61.根据权利要求58所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的选自以下的治疗剂：生长抑制素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、轻泻药、镇痉药、抗抑郁剂、止泻药、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂及其组合。
62.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括：
选择患有呕吐的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的
盐。
63.根据权利要求62所述的方法，所述方法进一步包括：
向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其它止吐化合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述一种或多种其它止吐化合物选自地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、托烷司琼及其组合。
65.一种治疗CNS疾病或病状的方法，所述方法包括：
选择患有CNS疾病或病状的患者；和
向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的
盐。
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述CNS疾病或病状选自精神分裂症和帕金森病。
67.一种制备式Ia的产物化合物的方法：
式Ia
其中：
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3
7 7 8
个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式III的第一中间化合物：
式III
其中M为H或抗衡离子。
+ +
68.根据权利要求67所述的方法，其中M为选自Li 和Na 的抗衡离子。
69.一种制备式Ib的产物化合物的方法：
式Ib
其中：
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3
7 7 8
个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式IV的第一中间化合物：
式IV
其中M为H或抗衡离子。
+ +
70.根据权利要求69所述的方法，其中M为选自Li 和Na 的抗衡离子。
71.一种制备式Ic的产物化合物的方法：
式Ic
其中：
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3
7 7 8
个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
X为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、C＝O或SO2；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式V的第一中间化合物：
式V
其中M为H或抗衡离子。
+ +
72.根据权利要求71所述的方法，其中M为选自Li 和Na 的抗衡离子。
73.一种制备式IIa的产物化合物的方法：
式IIa
其中：
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现时独
7 7 8
立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为0、1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VI的第一中间化合物：
式VI
其中M为H或抗衡离子。
+ +
74.根据权利要求73所述的方法，其中M为选自Li 和Na 的抗衡离子。
75.一种制备式IIb的产物化合物的方法：
式IIb
其中：
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现时独
7 7 8
立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为0、1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VII的第一中间化合物：
式VII
其中M为H或抗衡离子。
76.根据权利要求75所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
77.一种制备式IIc的产物化合物的方法：
式IIc
其中：
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现时独
7 7 8
立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
1 4 4 5 4 5 4 5 5
R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)
5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
4
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷
6
基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
5
R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
4 5
R 和R 和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
6
R 为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
7 8
R 和R 各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7
6
环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
n为1或2；
p为0、1、2或3；且
q为0、1或2；
所述方法包括：
在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VIII的第一中间化合物：
式VIII
其中M为H或抗衡离子。
78.根据权利要求77所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途
[0002] 本发明涉及5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂、组合物及其在牵涉5-HT3受体的疾病治疗中(例如在肠易激综合征(IBS)、化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)和术后恶心和呕吐(PONV)的治疗中)的用途和所述化合物在联合疗法中的用途。
[0003] 发明背景
[0004] 肠易激综合征(IBS)对医疗保健系统有重大影响，因为据估计美国的IBS管理每年在直接医疗费用上花费80亿美元，并且在间接经济费用上花费高达250亿美元。
[0005] 改变某些5-羟色胺受体活性的化合物已显示出有益于IBS的症状治疗。为此，在这一类别中仅有的美国药物为阿洛司琼(5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂)。2000年引入后不久，由于IBS患者中出现缺血性结肠炎的情况，阿洛司琼退出市场。后来，因为患者对IBS治疗的需求非常大，FDA恢复了该药物。2002年，美国食品药物管理局批准阿洛司琼盐酸盐(LOTRONEX )片剂在限制条件下用于医疗益处超过风险的患者。
[0006] 日本批准了原来研发并且销售用于与癌症疗法相关的呕吐的雷莫司琼(5-HT3受体拮抗剂)用于IBS的治疗。自2008年引入以来，未出现缺血性结肠炎的报道。
[0007] 因此对于IBS的治疗，非常需要安全性方面得到改善的5-HT3受体调节剂。5-HT3受体调节剂是一种可抑制(例如，拮抗剂)或部分活化(例如，部分激动剂)5-HT3受体的试剂。
[0008] 由化疗引起的恶心和呕吐对于接受癌症治疗的患者而言仍然是最痛苦的副作用。根据指定化疗试剂或方案，多达90％的患者可能遭受某种形式的化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)。CINV的症状可能使人严重虚弱并且常常导致患者拒绝进一步的化疗过程，至于癌症进展方面结果明显不利。而且，CINV构成医疗系统的负担，消耗医护人员的时间，否则这些医疗人员可专心于其它患者或医疗问题。
[0009] CINV分为两大类：急性CINV和延迟性CINV。急性CINV在治疗的最初24h内发生；延迟性CINV在治疗后24-120h发生。延迟性CINV仍然在接受化疗的患者中保留高度治疗不足的副作用，因为医疗服务人员往往低估患有延迟性CINV的患者数量。而且，一旦患者出院，延迟性CINV大大地削弱患者照顾自身的能力。
[0010] 靶向5-HT3受体的化合物为有效的止吐药；这些化合物在控制癌症患者的恶心和呕吐方面构成一个最大的进步。阻断CNS或外周的5-HT3受体信号似乎防止了急性呕吐。5-HT3受体调节剂被批准用于防止急性CINV。帕洛诺司琼也被批准用于防止延迟性CINV。
另外，已经证实神经激肽拮抗剂阿瑞匹坦(EMEND )(5-HT3受体调节剂)和皮质类固醇地塞米松的组合对防止急性和延迟性顺铂诱发的呕吐非常有效。
另外，已经证实神经激肽拮抗剂阿瑞匹坦(EMEND )(5-HT3受体调节剂)和皮质类固醇地塞米松的组合对防止急性和延迟性顺铂诱发的呕吐非常有效。
[0011] 帕洛诺司琼已获得批准用于治疗术后恶心和呕吐(PONV)。因此，5-HT3受体调节剂可用于PONV的治疗。
[0012] 明显地，需要对IBS、CINV和PONV的改进疗法。本发明针对实现这一目标。
[0013] 发明概述
[0015]
[0016] 式I
[0017] 其中：
[0018] 表示任选的双键；
[0019] Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由7 7 8
1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
[0020] X为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、C＝O或SO2；2 2 3
[0021] Y为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、NR、O或C＝O；1 4 4 5 4 5 4 5 5
[0022] R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5
[0023] R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
3
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
3
[0024] R 选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳7 7 8
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
[0025] R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基6
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0026] R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
[0027] R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
[0028] R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0029] R7和R8各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、6
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
[0030] n为1或2；
[0031] p为0、1、2或3；且
[0032] q为0、1或2。
[0033] 本发明的另一方面涉及一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0034]
[0035] 式II
[0036] 其中：
[0037] 表示任选的双键；
[0038] Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现7 7 8
时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
[0039] X为CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、C＝O或SO2；
[0040] Y为CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、O或C＝O；
[0041] Z为C或N；
[0042] R1在每个位置单独选自：H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0043] R2在每个位置单独选自：H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0044] R3选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳7 7 8
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
[0045] R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基6
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0046] R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
[0047] R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
[0048] R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0049] R7和R8各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、6
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
[0050] n为0、1或2，条件是：(1)当Z为N时，则n为1或2；和(2)当Z为C时，则n为0、1或2；
[0051] p为0、1、2或3；且
[0052] q为0、1或2。
[0053] 本发明还涉及一种治疗对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法。这种方法包括选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者和向所述患者施用治疗有效量I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
[0054] 本发明的另一方面涉及制备本发明化合物的方法。
[0055] 现在已经发现式I和II的化合物为5-HT3受体调节剂。本发明提供了以高亲和力结合5-羟色胺3型(5-HT3)受体的化合物。这种活性与报道的其它5-HT3受体调节剂的作用一致，其中几个已被批准用于治疗人类疾病，包括IBS(例如阿洛司琼、雷莫司琼)、CINV(例如昂丹司琼、帕洛诺司琼、格拉司琼)和PONV(帕洛诺司琼)。式I和II提供的化合物用于治疗肠易激综合征、恶心、呕吐和本文所述其它病症。本发明的5-HT3受体调节剂可治疗一系列的IBS症状(例如IBS-D、IBS-M和IBS-C)。
[0056] 发明详述
[0057] 本发明涉及式I化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0058]
[0059] 式I
[0060] 其中：
[0061] 表示任选的双键；
[0062] Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由7 7 8
1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
[0063] X为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、C＝O或SO2；2 2 3
[0064] Y为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、NR、O或C＝O；1 4 4 5 4 5 4 5 5
[0065] R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
2 4 4 5 4 5 4 5 5
[0066] R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
3
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
3
[0067] R 选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳7 7 8
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
4
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
4
[0068] R 为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基6
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0069] R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
[0070] R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
[0071] R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0072] R7和R8各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、6
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
[0073] n为1或2；
[0074] p为0、1、2或3；且
[0075] q为0、1或2。
[0076] 本发明的另一方面涉及一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
[0077]
[0078] 式II
[0079] 其中：
[0080] 表示任选的双键；
[0081] Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3个每次出现7 7 8
时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR 和-NRR 的取代基取代；
2 2
[0082] X为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、C＝O或SO2；2 2 3
[0083] Y为CH、CH2、CR、C(R)2、N、NH、NR、O或C＝O；
[0084] Z为C或N；1 4 4 5 4 5 4 5 5
[0085] R 在每个位置单独选自：H、卤素、-OR、-NRR、-NRC(O)R、-NRC(O)2R、-NRC(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0086] R2在每个位置单独选自：H、卤素、-OR4、-NR4R5、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)2R5、-NR5C(O)5 6 5 5 4 5
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
NRR、-S(O)qR、-CN、-C(O)R、-C(O)NRR、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤
7 7 8
素、-CN、-OR、-NRR 和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代
7 7 8
烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR 或-NRR 取代1-3次；
[0087] R3选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳7 7 8
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR、-NRR 和苯基
7
的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR
7 8
或-NRR 取代1-3次；
[0088] R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基6
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
[0089] R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或
[0090] R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
[0091] R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
[0092] R7和R8各自独立为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、6
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
C4-C7环烷基烷基、-C(O)R、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
[0093] n为0、1或2，条件是：(1)当Z为N时，则n为1或2；和(2)当Z为C时，则n为0、1或2；
[0094] p为0、1、2或3；且
[0095] q为0、1或2。
[0097] 术语“烷基”指链中有约1至约6个碳原子的可为直链或支链的脂族烃基团。支链指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链烷基链连接。示例性烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。
[0098] 术语“烯基”指含有碳-碳双键并且链中有约2至约6个碳原子的可为直链或支链的脂族烃基团。优选的烯基在链中有2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链烯基链连接。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。
[0099] 术语“炔基”指含有碳-碳三键并且链中有约2至约6个碳原子的可为直链或支链的脂族烃基团。优选的炔基在链中有2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与直链炔基链连接，例如甲基、乙基或丙基。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。
[0100] 术语“芳基”指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的芳香族单环或多环环系，并且包括芳基烷基。代表性芳基包括苯基和萘基。
[0101] 术语“杂芳基”指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳香族单环或多环环系，其中在环系中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系的情况下，对于定义为“杂芳基”的环系而言，仅其中一个环需为芳香族。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基前面的前缀氮杂、氧杂、硫杂或硫代分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选地被氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、二氢吲哚基、2-氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，
4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。
4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。
[0102] 术语“烷氧基”指通过氧与母体结构连接的直链、支链或环状构型及其组合的1至8个碳原子的基团。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。低级烷氧基指含有1至4个碳的基团。出于本专申请的目的，烷氧基还包括亚甲二氧基和亚乙二氧基，其中每个氧原子键连到亚甲二氧基或亚乙二氧基悬垂形成环的原子、链或环上。
[0103] 术语“环烷基”指约3至约7个碳原子，优选约5至约7个碳原子的非芳香族单环或多环环系。示例性单环环烷基包括戊基、环己基、环庚基等。
[0104] 术语“环烷基烷基”指环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基如本文所定义。示例性环烷基烷基包括环丙基甲基和环戊基甲基。
[0105] 芳基烷基指与芳环连接的烷基残基。实例为苄基、苯乙基等。可通过烷基或芳基连接。
[0106] 术语“卤代烷基”指由一个或多个卤素取代的支链和直链烷基，其中烷基如本文所述。
[0107] 术语原子的“取代的”或“取代”指在指定原子上的一个或多个氢被选择的指明的基团置换，条件是不超过指定原子的正常化合价。
[0108] “未经取代的”原子带有满足其化合价的所有氢原子。当取代基为酮基(即，＝0)时，则原子上的两个氢被置换。只有当取代基和/或可变基团的组合产生稳定化合物，这种组合才是允许的；所谓“稳定化合物”或“稳定结构”指化合物足够稳固以能够承受从反应混合物分离至有用程度的纯度并且配制成有效治疗剂。
[0109] 术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
[0110] 术语“本发明的化合物”和等效表达意在包括上文所述的通式I或II的化合物，当上下文这样许可时，这种表达包括前药、药学上可接受的盐、氧化物和溶剂化物，例如氢氧化物。类似地，提及中间体，无论它们本身是否被要求保护，当上下文这样许可时，意在包括其盐和溶剂化物。为了清除起见，当上下文这样许可时，文中有时示出具体实例，但这些例子纯粹是说明性的，当上下文这样许可时，并不旨在排除其它实例。
[0111] 术语“治疗方法”指改善或缓解与本文所述病症相关的症状和/或影响。
[0112] 本文所述的化合物可含有一个或多个不对称中心并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式。可根据绝对立体化学将每个手性中心定义为(R)-或(S)-。本发明意在包括所有这种可能的异构体及其混合物，包括外消旋和任选地纯化形式。可使用手性合成子或手性试剂制备任选的活性(R)-和(S)-、(-)-和(+)-或(D)-和(L)-异构体，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，并且除非另有说明，其用意是化合物包括E和Z几何异构体。同样地，还旨在包括所有互变异构形式。
[0113] 如本文所使用，并且如本领域技术人员所理解，“化合物”的叙述旨在包括该化合物的盐、溶剂化物、氧化物和包合配合物，以及该化合物的任何立体异构形式或任意比例的任何所述形式的混合物。因此，根据本发明的一些实施方案，本文所述的化合物，包括药物组合物、治疗方法和化合物本身的情况下，作为盐形式提供。
[0114] 术语“溶剂化物”指固态的式I或II化合物，其中适合的溶剂分子并入晶格中。用于治疗施用的适合溶剂在施用剂量下是生理上可耐的。供治疗施用的适合溶剂的实例为乙醇和水。当水为溶剂时，溶剂化物称为水合物。通常，通过将化合物溶于适当溶剂中并且通过冷却或使用抗溶剂分离溶剂化物形成溶剂化物。通常在环境条件下干燥溶剂化物或使溶剂化物共沸。
[0115] Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第19版1：176-177(1995)中描述了包合配合物，据此通过引用整体并入。最常用的包合配合物为具有环糊精的包合配合物，并且将所有天然和合成的环糊精配合物络合物特别涵盖于权利要求范围之内。
[0116] 术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸或碱，包括无机酸和碱和有机酸和碱制备的盐。由于式I和II的化合物含有碱性氮，可由药学上可接受的无毒酸，包括无机和有机酸制备盐。本发明化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐包括乙酸、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟乙基碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、半乳糖二酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫磺酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐等。当所述化合物含有酸性侧链时，本发明化合物的适合的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐和由赖氨酸、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。
[0117] 选择本文出现的任何碳-碳双键的构型只是为了方便，并非旨在指定特殊构型；因此本文任意描绘为E的碳-碳双键可能为Z、E或二者任何比例的混合物。
[0118] 缩写Me、Et和Ph分别表示甲基、乙基和苯基。有机化学工作者(即本领域的普通技术人员)利用的缩写一览表出现在《有机化学杂志》(Journal of Organic Chemistry)每一卷的第一期中。通常在标题为“标准缩写列表”的表中呈现的列表通过引用整体并入本文。
[0119] 术语“治疗有效量”意在描述在调节5-HT3活性并从而产生所需疗效中有效的本发明化合物的量。这些量一般根据完全在普通技术人员知识范围之内的许多因素而变化，这是本领域普通技术人员根据本文的描述能够确定和解释的。。这些因素包括但不限于：具体受试验者及其年龄、体重、身高、整体健康状况和病历；使用的具体化合物以及其中配制化合物的载体和对于化合物的选定施用途径；和治疗病状的特性和严重程度。
[0120] 根据施用模式的特性和剂型，术语“药物组合物”指包含式I或II的化合物和至少一种包含药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物的组分的组合物，所述媒介物例如防腐剂、填料、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、香味剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。如本文使用的术语“药学上可接受的载体”用于指本文所述的任何载体、稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。悬浮剂的实例包括乙氧基化的异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇醇和聚氧乙烯脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。可通过各种抗菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。还可能希望包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过利用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶引起可注射药物剂型的吸收延长。适合载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇、它们的适合混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯类，例如油酸乙酯。赋形剂的实例包括乳糖、奶糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。崩解剂的实例包括淀粉、褐藻酸和某些复合硅酸盐。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石以及高分子量聚乙二醇。
[0121] 术语“药学上可接受的”指在可靠的医学判断范围内，适合与人类和低等动物细胞接触使用，而无异常毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的益处/风险比相当。
[0122] 术语“药学上可接受的剂型”指本发明化合物的剂型，并且包括(例如)片剂、糖锭剂、粉剂、酏剂、糖浆、液体制剂(包括混悬剂)、喷雾剂，吸入片剂、锭剂、乳剂、溶液、颗粒、胶囊和栓剂以及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。技术和制剂一般可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(最新版本)，其据此通过引用整体并入。
[0123] 如本文使用的术语“药学上可接受的前药”指根据本发明有用的化合物的前药，它们在可靠的医学判断范围内，适合与人类或低等动物的组织接触使用，而无异常毒性、刺激、变态反应等，与合理的益处/风险比，并且对其预期用途是有效；以及还指在可能时，本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指例如通过在血液中水解，在体内迅速转化以产生上式的母体化合物的化合物。可通过代谢裂解迅速转化的官能团在体内形成一类与本发明化合物的羧基反应的基团。这些官能团包括但不限于以下这些基团，如链烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基等)、未经取代和经取代的芳酰基(例如苯甲酰基和经取代的苯甲酰基)、烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基)、与二羧酸形成的单酯(例如琥珀酰基)及类似基团。由于根据本发明所述的有用化合物的可代谢裂解基团在体内易于裂解，带有这种基团的化合物充当前药。带有可代谢裂解基团的化合物具有如下优点：它们可表现出改进的生物利用率，这是由于可代谢裂解基团的存在赋予了母体化合物增强的溶解性和/或吸收速率。以下提供了对前药的全面讨论：Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology，K.Widder 等 编，Academic Press，42， 第 309-396 页 (1985)；A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编，第5章；“Design and Applications of Prodrugs”，第113-191页(1991)；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，第1-38页(1992)；Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；Nakeya等，Chem.Pharm.Bull，32：692(1984)；Higuchi等，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，the A.C.S.专题系列第14卷和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)，这些文献通过引用整体并入本文。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐的衍生物。
[0124] 本发明涉及式I和II的化合物，其中Q为经取代或未经取代的二环、杂环胺。根据本发明，二环、杂环胺饱和并且含有至少一个在环中的氮。二环、杂环胺可能含有另外的氮以及其它杂原子，例如氧和硫。在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物包括至少2个连接酰胺氮和胺基Q中任何氮的原子，优选为2至5个且优选为碳原子。
[0125] 在一个实施方案中，式I或II的Q为经验式C7-10N1-2的二环胺。在本发明的另一实施方案中，Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷。适合的杂环胺包括但不限于奎宁环、托烷、氮杂二环[3.3.1]壬烷、甲基氮杂二环[3.3.1]壬烷、9-氮杂二环[3.3.1]壬-3-酮、3，9-二甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、9-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-甲基-3，9-二氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-氧杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷、3-硫杂-9-氮杂二环[3.3.1]壬烷和氮杂二环[3.2.2]壬烷。
[0126] 在本发明的一个实施方案中，饱和的二环、杂环胺(即，Q)(通过式II中的亚甲基单元)与呈(S)构型的式I或II的三环核心的酰胺氮连接。在本发明的另一实施方案中，饱和的二环、杂环胺(即，Q)(通过式II中的亚甲基单元)与呈(R)构型的式I或II的三环核心的酰胺氮连接。在又一实施方案中，Q饱和并且自身为手性。本发明的另一实施方案为式I或II的立体异构体化合物的化合物。
[0127] 在本发明的另一实施方案中，Q为饱和的二环、杂环胺或经甲基取代的饱和的二环、杂环胺，其中氮位于叔位。在一个实施方案中，Q选自：
[0128]
[0129] 其中r＝1、2、3或4；s＝0、1、2、3或4；并且R9为氢或甲基。在这些图中，Q通过任何碳环成员(即，非末端N-甲基)与三环核心结构连接。
[0130] 其它适合的杂环胺包括：
[0131]10
[0132] 其中R 为氢或C1-C3烷基，并且B为NH、NCH3、O、S、SO或SO2。
[0133] 本发明的一个实施方案为式I或II的化合物，其中X为CH。在本发明的另一实施方案中X为N。在又一实施方案中X为C＝O。在另一实施方案中X为SO2。在又一实施方2
案中X为CR。
2 2
案中X为CR。
2 2
[0134] 在一个实施方案中，Y为N或NH。在另一实施方案中，Y为CH或CR，其中R 为烷基。
[0135] 在另一实施方案中，Z为C。在又一实施方案中，Z为N。2 2
[0136] 在又一实施方案中，R 为经取代的苯基。在又一实施方案中，R 为4-氟苯基。在1
又一实施方案中，至少一个R 为H或Cl。
4 5
又一实施方案中，至少一个R 为H或Cl。
4 5
[0137] 在又一实施方案中，R 和R 和与它们相连的氮结合形成有1-3个杂原子的5-7元杂环结构。适合的杂原子包括氮、氧和硫。在一个实施方案中，5-7元杂环结构选自哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、[1，2]噁嗪烷、异噁唑烷和2-氧代-2H-吡啶。
[0138] 对于式I和II的化合物，-X-Y-的实例包括：
[0139]
[0140] 对于式II的化合物，-X-Y-的实例包括：
[0141]
[0142] 本发明取代基的适合芳基选自苯基、苄基、萘基、茚满基和茚基。本发明取代基的适合杂芳基选自吡啶基、2-氧代-吡啶-1-基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、呋喃基、吡咯基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2、3-噁二唑基、1，3、4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，
3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，
3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并le、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，
4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。
3，4-噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、二氢吲哚基、氧代二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，
3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、呋喃并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑基、2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并le、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，
4]噁嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基。
[0143] 在这些实施方案中，在Q、X、Y、Z和R1-R8的任何一个上的具体优选取代基的选择1 8
不影响在Q、X、Y、Z和R-R 中其它任何一个上的取代基的选择。即，本文提供的优选化合物在这些位置中的任何位置具有任何优选的取代基。
不影响在Q、X、Y、Z和R-R 中其它任何一个上的取代基的选择。即，本文提供的优选化合物在这些位置中的任何位置具有任何优选的取代基。
[0144] 在本发明的一个实施方案中，式I的化合物选自：
[0145]
[0146]
[0147] 在另一实施方案中，式II的化合物选自：
[0148]
[0149] 本发明的一个实施方案涉及本文所述的式I或II的任何化合物的药学上可接受的盐或非盐形式。
[0150] 本发明化合物的单一对映异构体、对映异构体的任何混合物(包括外消旋混合物)或非对映异构体(分离的和作为任意混合物)也包括在本发明的范围内。
[0151] 本发明的范围还涵盖本发明化合物的活性代谢产物。
[0152] 本发明还包括式I或II的化合物，其中一个或多个原子，例如C或H被该原子的14 3
相应放射性同位素置换(例如，C置换C且 H置换H)或该原子的稳定同位素置换(例如，
13 2 3 14 35 18 32
C置换C或 H置换H)。氢、碳、磷、氟、碘和氯的放射性同位素分别包括 H、C、S、F、P、
33 125 36
P、I和 Cl。包含这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围之内。通常可用本领域技术人员公知的方法制备本文所述经放射性同位素标记的化合物及其前药。方便地，这种经放射性同位素标记的化合物可通过实施实施例和方案中公开的工序、通过用于获得的经放射性同位素标记的试剂替代非放射性同位素标记的试剂来制备。这种化合物具有各种潜在用途，例如在确定潜在药物结合神经递质蛋白的能力中作为标准物和试剂。另外，在稳定同位素的情况下，这种化合物可能具有有利地改变式I和II的化合物的生物学性质，例如药理学和/或药代动力学性质的潜能。本领域的技术人员已知关于选择适合部位将放射性同位素掺入化合物的详情。
相应放射性同位素置换(例如，C置换C且 H置换H)或该原子的稳定同位素置换(例如，
13 2 3 14 35 18 32
C置换C或 H置换H)。氢、碳、磷、氟、碘和氯的放射性同位素分别包括 H、C、S、F、P、
33 125 36
P、I和 Cl。包含这些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物在本发明的范围之内。通常可用本领域技术人员公知的方法制备本文所述经放射性同位素标记的化合物及其前药。方便地，这种经放射性同位素标记的化合物可通过实施实施例和方案中公开的工序、通过用于获得的经放射性同位素标记的试剂替代非放射性同位素标记的试剂来制备。这种化合物具有各种潜在用途，例如在确定潜在药物结合神经递质蛋白的能力中作为标准物和试剂。另外，在稳定同位素的情况下，这种化合物可能具有有利地改变式I和II的化合物的生物学性质，例如药理学和/或药代动力学性质的潜能。本领域的技术人员已知关于选择适合部位将放射性同位素掺入化合物的详情。
[0153] 如本文所述，本发明的化合物用作5-HT3受体调节剂。在审查时可能发现，目前未从权利要求中排除的化合物对本申请的发明人不具有可专利性。在这种情况下，在申请人的权利要求中排除的物质和种类应被认为是专利诉讼的人为产物，而不是对发明人的概念或其发明的描述的反映。在化合物方面，本发明为除公有化合物除之外的式I或II的所有化合物。
[0154] 虽然对于式I或II的化合物而言，可作为化学原料施用，但通常优选的是作为药物组合物的一部分呈现。因此，本发明的另一方面是含有治疗有效量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的载体的药物组合物。从与制剂的其它成分相容的意义上而言载体必须是“可接受的”，且对其接受者无害。而且，当在独立权利要求中提到化合物或其药学上可接受的盐时，应了解即使未明确提到盐，提到这种化合物的依赖于独立权利要求的权利要求还包括该化合物的药学上可接受的盐。
[0155] 在本发明的一个实施方案中，药物组合物进一步包含一种或多种其它成分，例如本领域的技术人员已知在IBS、CINV或PONV治疗中有效的其它化合物。以下描述了这种其它治疗剂。
[0156] 本发明的另一方面涉及一种治疗对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法。这种方法包括选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者和向所述患者施用治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
[0157] 根据本发明，对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状包括但不限于一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛(包括内脏痛)、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、心理障碍、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征(见美国专利申请公布No 2004/0204467，据此通过引用整体并入)、红斑痤疮(见PCT公布No.WO 2007/138233，据此通过引用整体并入)、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)、术后诱发的恶心和呕吐(PONV)、辐射诱发的恶心和呕吐(RINV)、胃肠道功能障碍(例如，食道、胃部和大肠小肠的功能障碍)，包括肠易激综合征(IBS)和胃食道逆流性疾病(GERD)(见欧洲专利No.EP0430190、美国专利No.6,967,207和美国专利No.5,352,685，据此通过引用整体并入)，支气管哮喘、瘙痒、偏头痛(见Costall等，Current Drug Targets-CNS&Neurological Disorders，3：27-37(2004) 和 Israili，Current Med.Chem.-CNS Agents，1：171-199(2001)，据此通过引用整体并入)和癫痫(见PCT公布No.WO 2007/010275，据此通过引用整体并入)。
[0158] 如上所述，本发明的化合物可用作5-HT3调节剂。5-HT3受体调节剂是一种可抑制(例如，拮抗剂)或部分活化(例如，部分激动剂)5-HT3受体的试剂。为部分激动剂的5-HT3受体调节剂可结合5-HT3受体，但相对于完全受体激动剂仅产生部分功效。可根据5-羟色胺(内源性5-HT3激动剂)的水平，将为部分激动剂的调节剂视为表现出激动剂和拮抗效应的配体。例如，当完全激动剂(例如5-羟色胺)和部分激动剂存在时，部分激动剂起竞争性拮抗剂的作用，与完全激动剂竞争占有受体并且引起在单独完全激动剂时观察到的受体活化净减少(Williams等，Principles and Practice of Pharmacology for Anaesthetists，第4版，Calvey等编，Blackwell Science Asia Pty Ltd.，Carlton South，Vic(2001)，据此通过引用整体并入)。临床上，当内源性配体的量存在不足时，部分激动剂可活化受体以产生期望的第二大反应，或者当过量的内源性配体存在时，部分激动剂可减少受体的过度刺激(Zhu，Biomed.Pharmacother.59(3)：76-89(2005)，据此通过引用整体并入)。
[0159] 因此，在本发明的一个实施方案中，式I或II的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂。
[0160] 在本发明的另一实施方案中，式I或II的化合物或其药学上可接受的盐为可引起患者体内5-HT3受体的活化净增加或净减少的5-HT3受体部分激动剂。
[0161] 在本发明的另一实施方案中，以上方法进一步包括施用治疗有效量的一种或多种精神分裂症或帕金森病辅助剂。适合的精神分裂症辅助剂包括但不限于丙戊酸钠和左美丙嗪。适合的帕金森病辅助剂包括但不限于经皮罗替戈汀、罗替戈汀和/或雷沙吉兰，如同左旋多巴辅助剂，左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂(溴隐亭、普拉克索或罗匹尼罗)、COMT抑制剂(恩他卡朋或托卡朋)、MAO-B抑制剂(雷沙吉兰或司立吉林)、金刚胺、抗胆碱剂(苯托品或三己芬迪)和磺胺药物。组合物可另外包含阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI’s)(ZOLOFT 或CELEXA )或三环抗忧郁药，例如PAMELOR 。
[0162] 本发明的又一方面涉及治疗肠易激综合征(IBS)的方法。该方法包括选择患有IBS的患者和向所述患者施用治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
[0163] 在本发明的另一实施方案中，以上方法进一步包括施用治疗有效的其它5-羟色胺5-HT3受体调节剂和/或5-羟色胺5-HT4受体调节剂，其中一些如下所示。适合的其它5-羟色胺5-HT3受体调节剂和/或5-羟色胺5-HT4受体调节剂包括但不限于阿洛司琼(LOTRONEX )、伦扎必利、西兰司琼、替加色罗(ZELNORM )、普卡必利和昂丹司琼。
[0164] 在本发明的又一实施方案中，以上方法进一步包括施用治疗有效量的治疗剂，所述治疗剂选自：生长抑制素类似物，例如奥曲肽；毒蕈碱受体拮抗剂，例如达非那新和扎非那新；轻泻药例如甲基纤维素(CITRUCEL )、车前草(METAMUCIL 、FIBERALL 、REGULOID、KONSYL )、麦芽汤浸膏、聚丙烯酸树脂(例如亲水形式(例如聚卡波非和聚卡波非钙))、车前子、丁二酸二辛基磺酸钙、丁二酸二辛基磺酸钾、丁二酸二辛基磺酸钠、矿物油、柠檬酸镁、氢氧化镁、硫酸镁、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、甘油、蒽醌或蒽轻泻药(例如芦荟、药鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、芦荟素、鼠李蒽酚、大黄素和大黄)、二苯基甲烷(例如比沙可啶和酚酞)和蓖麻油等；镇痉药，例如抗胆碱剂盐酸双环胺(BENTYL )、硫酸天仙子胺(LEVSIN )等；抗抑郁剂，例如丙咪嗪(TOFRANIL )、阿密曲替林(ELAVIL )；止泻药，例如盐酸苯乙哌啶+硫酸阿托品(LOMOTIL )、洛哌丁胺(IMODIUM )、天然或合成的鸦片剂(例如，地芬诺新、苯乙哌啶、巴吉林、鸦片酊和洛哌丁胺)、抗胆碱能药(例如颠茄生物碱-阿托品天仙子胺和天仙子碱)、乙酰鞣酸、鞣酸白蛋白、氨磺苯丙酮、水杨酸铝、儿茶酸、利达脒、甲铋喹、延龄草和乌沙苷等；促进剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂，例如非多托秦、曲美布汀等。适合的促进剂包括但不限于西沙比利一水化物(PROPULSID )、胃复安、多潘立酮等。
[0165] 本发明的另一方面涉及一种治疗呕吐的方法。该方法包括选自有呕吐的患者和向所述患者施用治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。
[0166] 在本发明的另一实施方案中，以上方法进一步包括施用治疗有效量的一种或多种止吐化合物。适合的止吐化合物包括但不限于阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、地塞米松、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪和托烷司琼。
[0167] 本发明的又一方面涉及一种治疗CNS疾病或病状的方法。这种方法包括选择患有CNS疾病或病状的患者和向所述患者施用治疗有效量的式I或II的化合物或其药学上可接受的盐。适合的CNS疾病或病状包括但不限于精神分裂症和帕金森病。在帕金森病(Zoldan J等，Advances in Neurology，69：541-544(1996)，据此通过引用整体并入)和精神分裂症(Zhang-Jin等，Schizophrenia Research，88：102-110(2006)；Alder等，Am.J.Psychiatry，162：386-388(2005)，据此通过引用整体并入)的临床研究中已经报道了5-HT3调节剂的有益效果。在IBS患者中用阿洛司琼治疗后改变了人的大脑反应(Mayer等，Aliment Pharmacol.Ther.，16：1357-1366(2002)，据此通过引用整体并入)。5-HT3调节剂可用作辅助剂或协同另一种药物使用。
[0168] 应了解，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述了本发明的某些特征，也可在单个实施方案中以组合方式提供。相反，为了简便起见，在单个实施方案的上下文中描述了本发明的各种特征，也可单独提供或以任何适合的亚组合方式提供。
[0169] 本发明的另一方面涉及一种制备式Ia的产物化合物的方法：
[0170]
[0171] 式Ia
[0172] 该方法包括在对生成产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式III的第一中间化合物：
[0173]
[0174] 式III1
[0175] 其中M为H或抗衡离子。Q和R 如以上所定义，并且吲哚上另外的取代基如式I所定义。
[0176] 本发明的又一方面涉及一种制备式Ib的产物化合物的方法：
[0177]
[0178] 式Ib
[0179] 该方法包括：在对生成产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式IV的第一中间化合物：
[0180]
[0181] 式IV
[0182] 其中M为H或抗衡离子。Q和R1如以上所定义，并且吲唑上另外的取代基如式I所定义。
[0183] 本发明的又一方面涉及一种制备式Ic的产物化合物的方法：
[0184]
[0185] 式Ic
[0186] 该方法包括：在对生成产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式V的第一中间化合物：
[0187]
[0188] 式V1
[0189] 其中M为H或抗衡离子。Q、X和R 如以上所定义。
[0190] 本发明的另一方面涉及一种制备式IIa的产物化合物的方法：
[0191]
[0192] 式IIa
[0193] 该方法包括：在对生成产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VI的第一中间化合物：
[0194]
[0195] 式VI1
[0196] 其中M为H或抗衡离子。Q和R 如以上所定义，并且吲哚上另外的取代基如式II所定义。
[0197] 本发明的又一方面涉及一种制备式IIb的产物化合物的方法：
[0198]
[0199] 式IIb
[0200] 该方法包括：在对生成产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VII的第一中间化合物：
[0201]
[0202] 式VII
[0203] 其中M为H或抗衡离子。Q和R1如以上所定义，并且吲唑上另外的取代基如式II所定义。
[0204] 本发明的又一方面涉及一种制备式IIc的产物化合物的方法：
[0205]
[0206] 式IIc
[0207] 该方法包括：在对生成产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VIII的第一中间化合物：
[0208]
[0209] 式VIII
[0210] 其中M为H或抗衡离子。Q和R1如以上所定义，并且吲唑上另外的取代基如式II所定义。
[0211] 适合的抗衡离子包括但不限于Li+和Na+。
[0212] 本发明的合成方法包括有机合成领域中的技术人员熟悉的标准酰胺键形成条件。这通常包括羧基组分的活化，然后是胺的反应。适合的活化基团包括但不限于如据此通过引用整体并入的Montalbetti等Tetrahedron，61：10827(2005)所述的酰基卤、酰基叠氮、酰基咪唑、酸酐和酯。优选的活化基团包括亚硫酰氯(SOCl2)、乙二酰氯(COCl)2、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)。
[0213] 可通过应用或适应已知方法制备根据本发明使用的化合物，用已知方法指在迄今为止使用或文献中所述的方法，例如Larock，Comprehensive Organic Transformations，Wiley-VCH Publishers，New York(1989)所述的方法，据此通过引用整体并入。
[0214] 可将包括含有一个或多个氮环原子的基团的本发明化合物转化为相应化合物，其中优选通过在从约室温至回流的温度下，优选在高温下与过酸(例如乙酸中的过乙酸或惰性溶剂(例如二氯甲烷)中的间氯过氧苯甲酸)反应，以将所述基团的一个或多个氮环原子氧化为N-氧化物。
[0215] 在下文所述的反应中，可能有必要保护反应官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基(当期望这些基团在最终产物中时)以免其它们不必要的参与反应。可根据标准实践并且如以下所述使用常规保护基团。
[0216] 可通过例如以下所述的通用反应方案中阐述的方法或其改进方法，通过使用易于获得的原料、试剂和常规合成方法来制备本发明式I和II中的新颖5-HT3调节剂。在这些反应中，还可利用本领域已知但在此未提及的变体。虽然本文描绘的合成可导致制备具有特殊立体化学的对映异构体，但任何立体异构形式的式I和II化合物均包括在本发明范围内，并且根据本文提出的方法，对于化学领域的普通技术人员而言，制备除本文描绘以外的立体异构形式的式I和II化合物显而易见。
[0217] 构建式Ia的化合物(A6三环核心)的一般方法：
[0218]
[0219] R1与式I一致。
[0220] QNH2＝胺
[0221] 条件：A)i.NaH、DMF；ii.KI、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷；B)1N HCl、THF；C)QNH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；D)氢氧化物碱；E)T3P、二异丙基乙胺、THF；F)HCl、MeOH或CH2Cl2
[0222] 可通过Bissantz等(据此通过引用整体并入的美国专利申请公布1
No.2008/0153862)报道的方法获得其中R ＝OH和OCH3的化合物A1。可通过据此通过引
1
用整体并入的Bay等J.Org.Chem.，55：3415(1990)中报道的方法实现A1的转化，其中R ＝
1
OH转化为R ＝Cl。通过据此通过引用整体并入的Riche等Justus Liebigs Ann.Chem.，
1 1
121：359(1862)报道的方法实现A1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝Br。通过据此通过引用整体并入的Ashton等J.Fluorine.Chem.，27：263(1985)报道的方法实现A1的转化，
1 1 1 1
其中R ＝OH转化为R ＝F。可易于实现A1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟
甲磺酸酚酯)(McCort等，Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。
这种物质或(其中R1＝溴、碘或氯)可用作过渡金属催化的交叉偶联反应(例如Suzuki、
1
Stille、Sonogashira)的偶联剂，以提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物A1。
No.2008/0153862)报道的方法获得其中R ＝OH和OCH3的化合物A1。可通过据此通过引
1
用整体并入的Bay等J.Org.Chem.，55：3415(1990)中报道的方法实现A1的转化，其中R ＝
1
OH转化为R ＝Cl。通过据此通过引用整体并入的Riche等Justus Liebigs Ann.Chem.，
1 1
121：359(1862)报道的方法实现A1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝Br。通过据此通过引用整体并入的Ashton等J.Fluorine.Chem.，27：263(1985)报道的方法实现A1的转化，
1 1 1 1
其中R ＝OH转化为R ＝F。可易于实现A1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟
甲磺酸酚酯)(McCort等，Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。
这种物质或(其中R1＝溴、碘或氯)可用作过渡金属催化的交叉偶联反应(例如Suzuki、
1
Stille、Sonogashira)的偶联剂，以提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物A1。
[0223] 构建式Ib的化合物(B6三环核心)的一般方法：
[0224]1
[0225] R 与式I一致。
[0226] QNH2＝胺
[0227] 条件：G)KI、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷、DBU、DMSO；H)2N HCl、1，4-二噁烷；I)QNH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；J)氢氧化物碱；K)T3P、二异丙基乙胺、THF；L)HCl、MeOH或CH2Cl21
[0228] 可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R ＝Br(5-溴-7-吲唑羧酸甲酯)的化合物B1(目录号SL-02167)。可通过据此通过引用整体并入的Ruechardt等的美国专利
1
No.3,862,958报道的方法，由相应的邻甲苯胺制备其中R ＝OH、OCH3、F或Cl的化合物B1。
1 1
易于实现化合物B1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟甲磺酸酚酯)(McCort等，
1
Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。这种物质或当R ＝溴、碘或氯时，可用作过渡金属催化的交叉偶联(例如Suzuki、Stille、Sonogashira)的偶联剂以
1
提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物B1。
1
No.3,862,958报道的方法，由相应的邻甲苯胺制备其中R ＝OH、OCH3、F或Cl的化合物B1。
1 1
易于实现化合物B1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟甲磺酸酚酯)(McCort等，
1
Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。这种物质或当R ＝溴、碘或氯时，可用作过渡金属催化的交叉偶联(例如Suzuki、Stille、Sonogashira)的偶联剂以
1
提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物B1。
[0229] 构建式Ic的化合物(C9三环核心)的一般方法：
[0230]
[0231] R和R1与式I一致。
[0232] QNH2＝胺
[0233] 条件：M)亚硫酰氯、甲醇；N)2，2-二甲氧基乙胺、三乙胺、THF；O)氢气(1个大气压)、10％碳载钯、乙醇；P1)RCHO、过硫酸氢钾、DMF、H2O；P2)RC(OMe)3、DMF；Q)TFA、H2O、CH2Cl2；R)QNH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；S)氢氧化物碱；T)T3P、二异丙基乙胺、THF；U)HCl、MeOH或CH2Cl2
[0234] 构建式IIa的化合物(D8三环核心)的一般方法：
[0235]1
[0236] R 与式II一致。
[0237] QCH2NH2＝胺
[0238] 条件：V)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、氢化钠(60％)、碘化四丁铵、DMF；W)磷酰氯、DMF；X)i.Ph3PCH2OCH3Cl、LiHMDS、THF；ii.1N HCl、THF；Y)QCH2NH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；Z)氢氧化物碱；AA)T3P、二异丙基乙胺、THF；AB)氯化铝、苯甲醚；AC)HCl、MeOH或CH2Cl2
[0239] 可通过据此通过引用整体并入的Krutosikova等Collect.Czech.Chem.Commun.，1
57：1487(1992)报道的方法获得其中R ＝OH和OCH3的化合物D1。可通过据此通过引用整
1
体并入的Bay等J.Org.Chem.，55：3415(1990)中报道的方法实现D1的转化，其中R ＝OH
1
转化为R ＝Cl。可通过据此通过引用整体并入的Riche等Justus Liebigs Ann.Chem.，
1 1
121：359(1862)报道的方法实现D1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝Br。可通过据此通过引用整体并入的Ashton等J.Fluorine.Chem.，27：263(1985)报道的方法实现D1的转化，
1 1 1 1
其中R ＝OH转化为R ＝F。可易于实现D1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟
甲磺酸酚酯)(McCort等，Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。
1
这种物质或当R ＝溴、碘或氯时，可用作过渡金属催化的交叉偶联(例如Suzuki、Stille、
1
Sonogashira)的偶联剂以提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物D1。
57：1487(1992)报道的方法获得其中R ＝OH和OCH3的化合物D1。可通过据此通过引用整
1
体并入的Bay等J.Org.Chem.，55：3415(1990)中报道的方法实现D1的转化，其中R ＝OH
1
转化为R ＝Cl。可通过据此通过引用整体并入的Riche等Justus Liebigs Ann.Chem.，
1 1
121：359(1862)报道的方法实现D1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝Br。可通过据此通过引用整体并入的Ashton等J.Fluorine.Chem.，27：263(1985)报道的方法实现D1的转化，
1 1 1 1
其中R ＝OH转化为R ＝F。可易于实现D1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟
甲磺酸酚酯)(McCort等，Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。
1
这种物质或当R ＝溴、碘或氯时，可用作过渡金属催化的交叉偶联(例如Suzuki、Stille、
1
Sonogashira)的偶联剂以提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物D1。
[0240] 构建式IIb的化合物的一般方法，其中n＝0(E4三环核心)：
[0241]1
[0242] R 与式II一致。
[0243] QCH2NH2＝胺
[0244] 条件：AD)QCH2NH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；AE)氢氧化物碱；AF)T3P、二异丙基乙胺、THF；AG)HCl、MeOH或CH2Cl21
[0245] 可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R ＝Br(6-溴-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)1
的化合物E1(目录号SL-00263)。也可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R ＝Cl(6-氯-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-01561)。也可从SINOVA、BETHESDA、MD
1
购买其中R ＝F(6-氟-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-01547)。
的化合物E1(目录号SL-00263)。也可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R ＝Cl(6-氯-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-01561)。也可从SINOVA、BETHESDA、MD
1
购买其中R ＝F(6-氟-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-01547)。
[0246] 构建式IIb的化合物的一般方法，其中n＝1(F6三环核心)：
[0247]
[0248] R1与式II一致。
[0249] QCH2NH2＝胺
[0250] 条件：AH)1-(氯甲基)-4-甲氧基苯、氢化钠(60％)、碘化四丁铵、DMF；AI)i.Ph3PCH2OCH3Cl、LiHMDS、THF；ii.1N HCl、THF；AJ)QCH2NH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；AK)氢氧化物碱；AL)T3P、二异丙基乙胺、THF；AM)三氟乙酸；AN)HCl、MeOH或CH2Cl2[0251] 可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R1＝Br(6-溴-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-00263)。也可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R1＝Cl(6-氯-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-01561)。也可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R1＝F(6-氟-3-甲酰基-4-吲唑羧酸甲酯)的化合物E1(目录号SL-01547)。
[0252] 构建式IIc的化合物(G3三环核心)的一般方法：
[0253]
[0254] R1与式II一致。
[0255] QCH2NH2＝胺
[0256] 条件：AO)KI、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷、DBU、DMSO；AP)2N HCl、1，4-二噁烷；AQ)QCH2NH2、NaBH3CN、1％于MeOH中的HOAc；AR)氢氧化物碱；AS)T3P、二异丙基乙胺、THF；AT)HCl、MeOH或CH2Cl2
[0257] 可从SINOVA、BETHESDA、MD购买其中R1＝Br(5-溴-7-吲唑羧酸甲酯)的化合物B1(目录号SL-02167)。可通过据此通过引用整体并入的Ruechardt等的美国专利
1
No.3,862,958报道的方法，由相应的邻甲苯胺制备其中R ＝OH、OCH3、F或Cl的化合物B1。
1 1
可易于实现化合物B1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟甲磺酸酚酯)(McCort等，
1
Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。这种物质或当R ＝溴、碘或氯时，可用作过渡金属催化的交叉偶联(例如Suzuki、Stille、Sonogashira)的偶联剂以
1
提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物B1。
1
No.3,862,958报道的方法，由相应的邻甲苯胺制备其中R ＝OH、OCH3、F或Cl的化合物B1。
1 1
可易于实现化合物B1的转化，其中R ＝OH转化为R ＝OTf(三氟甲磺酸酚酯)(McCort等，
1
Tetrahedron Lett.，40：6211(1999)，据此通过引用整体并入)。这种物质或当R ＝溴、碘或氯时，可用作过渡金属催化的交叉偶联(例如Suzuki、Stille、Sonogashira)的偶联剂以
1
提供其中R ＝烷基、芳基和杂芳基的化合物B1。
[0258] 本发明提供了含有本文所述的化合物的组合物，尤其包括含有治疗有效量的所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0259] 本发明的又一目的是提供具有若干活性成分(有或无载体)的试剂盒，这些活性成分可一起有效用于实现本发明的新颖联合疗法。
[0260] 本发明的另一目的是提供一种新颖药物组合物，该药物组合物本身在有益的联合疗法的应用中是有效的，因为其包括多种可根据本发明应用的活性成分。
[0261] 本发明还提供了组合一种或多种可用于治疗疾病的活性成分的试剂盒或单一包装。试剂盒可提供(单独或与药学上可接受的稀释剂或载体结合)式I或II的化合物和如以上所述的另外的活性成分(单独或与稀释剂和载体结合)。
[0262] 根据本发明所述的产物可能以允许通过最适合的途径施用的形式呈现，并且本发明还涉及适合于在人药或兽药中中使用的含有至少一种根据本发明的产物的药物组合物。这些组合物可根据习用方法，使用一种或多种药学上可接受的佐剂或赋形剂制备。佐剂尤其包括稀释剂、无菌含水介质和各种无毒的有机溶剂。组合物可能以片剂、丸剂、颗粒、粉剂、水溶液或悬浮液、注射液、酏剂或糖浆形式呈现，并且可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、色素或稳定剂的试剂以便获得药学上可接受的制剂。
[0263] 式I和II的化合物的制剂包括适合口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉、腹膜内、静脉内和关节内)、直肠、结肠和局部(包括皮肤、口腔、鼻、舌下和眼内)施用的制剂。最适合的途径可取决于接受者的病状和病症。制剂可便利地以单位剂型呈现并且可通过药学领域中公知的任何方法制备。这种方法包括使式I或II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物(“活性成分”)与组成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，制剂可这样制备：可通过均一且紧密地使活性成分与液体载体或细分固体载体结合或与这二者结合，然后如果必要的话，将产物加工成所需制剂。
[0264] 适合口服施用的制剂可作为以下形式呈现：各自含有预定量的活性成分的离散单位，例如胶囊、扁囊剂或片剂；粉剂或颗粒；于含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可作为大药丸、药糖剂或软膏呈现。
[0265] 片剂可通过任选与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。可通过在适合机器中压制自由流动形式的活性成分，例如任选与粘合剂、润滑油、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的粉剂或颗粒制备压制片剂。可通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制备模制片剂。片剂可任选包衣或刻痕，并且可配制为提供持续、延迟或控制释放其在的活性成分。药物组合物可能包括“药学上可接受的惰性载体”，并且这种表达旨在包括一种或多种惰性赋形剂，包括淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑油、粘合剂、崩解剂等。若需要，可用标准水性或非水性技术包衣公开组合物的片剂剂量，“药学上可接受的载体”还涵盖了控释方式。
[0266] 药物组合物还可能任选包括其它治疗成分、抗结块剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等。任何这种任选的成分必须与式I或II的化合物配伍以确保制剂的稳定性。根据需要，组合物可能含有其它添加剂，包括(例如)乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、乳糖醇、方辉玄质岩、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇等及其水合物；及氨基酸，例如丙胺酸、甘氨酸和甜菜碱，和肽和蛋白质，例如白蛋白。
[0267] 用作药学上可接受的载体和药学上可接受的惰性载体的赋形剂和前述另外的成分的实例包括但不限于粘合剂、填料、崩散剂、抗菌剂和包衣剂。
[0268] 成人的剂量范围通常为口服0.001mg-10g/日。以离散单位提供的片剂或其它呈现形式可便于含有在这种剂量下有效的量的式I或II的化合物或其倍数的量，例如含有5mg-500mg，通常约10mg-200mg的单位。向患者施用的化合物的确切量由巡诊医师负责。然而，采用的剂量将取决于多种因素，包括患者的年龄和性别，治疗的确切病症和严重程度。
[0269] 剂量单位(例如口服剂量单位)可包括(例如)0.01-0.1mg、1-30mg、1-40mg、1-100mg、1-300mg、1-500mg、2-500mg、3-100mg、5-20mg、5-100mg( 例 如 0.01mg、1mg、2mg、
3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、
19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、
90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文所述的化合物。
3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、
19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、
90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文所述的化合物。
[0270] 根据本发明所述的产品可以视需要的频繁施用以便获得所需疗效。一些患者可能对较高或较低剂量作出迅速反应，并且可找到足够的弱得多的维持剂量。对于其它患者而言，可能有必要根据每位具体患者的生理需求按1-4个剂量/日的速率长期治疗。通常，可口服施用活性产品，每日1-4次。不言而喻，对于其它患者而言，可能有必要开出不超过1或2个剂量/日的处方。
[0271] 有关药物组合物及其制剂的其它信息，参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版(2000)，其据此通过引用整体并入。
[0272] 例如，可通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹膜内注射、局部、舌下、关节内(在关节中)、皮内、口腔、眼(包括眼内)、鼻内或通过其它途径施用式I或II的化合物。例如可作为含有预定量的活性成分、凝胶、小药丸、软膏、糖浆、大药丸、药糖剂、浆液、胶囊、粉剂、颗粒的片剂或扁囊剂，作为于含水液体或非含水液体中的溶液或悬浮液；作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，通过胶束制剂(见，例如PCT公布No.WO 97/11682，据此通过引用整体并入)，通过脂质体制剂(见，例如，欧洲专利EP 736299和PCT公布No.WO 99/59550和WO 97/13500，据此通过引用整体并入)，通过据此通过引用整体并入的PCT公布No.WO03/094886中所述的制剂或一些其它形式施用式I或II的化合物。还可经皮(即通过储库型贴片和基质型贴片、显微针、热致孔、皮下针、离子电渗疗法、电穿孔、超声或其它超声促渗、射流注射或任何上述方法的组合(Prausnitz等，Nature Reviews Drug Discovery 3：
115(2004)，据此通过引用整体并入))施用式I或II的化合物。
115(2004)，据此通过引用整体并入))施用式I或II的化合物。
[0273] 可将式I或II的化合物掺入脂质体中以延长半衰期。还可使式I或II的化合物与聚乙二醇(PEG)链轭合。在据此通过引用整体并入的Harris等的Nature Reviews Drug Discovery，2：214-221(2003)及其参考文献中可找到聚乙二醇化的方法和另外含有PEG共轭物(即，基于PEG的水凝胶和PEG改性的脂质体)的制剂。还可通过纳米蜗
形(nanocochleate)或蜗形递送媒介物施用式I或II的化合物(BioDelivery Sciences International，Raleigh，NC)。还可使用纳米乳液制剂递送式I或II的化合物。
实施例
形(nanocochleate)或蜗形递送媒介物施用式I或II的化合物(BioDelivery Sciences International，Raleigh，NC)。还可使用纳米乳液制剂递送式I或II的化合物。
实施例
[0274] 本发明不限于存在于以上实例中的化合物，并且使用以上合成方案中陈述的方法也可制备属于本发明范围内的许多其它化合物。对于化学领域的普通技术人员而言，使用这些方法制备式I或II的另外的化合物显而易见。
[0275] 除非另外指明，否则试剂和溶剂按从商品供应商处接收的原样使用。在300、400或500MHz下用Bruker光谱仪获得质子核磁共振(NMR)光谱。以ppm( )为单位给出光谱，并且以赫兹报道耦合常数J。四甲基硅烷(TMS)用作内标。使用Finnigan LCQ Duo LC-MS离子阱电喷雾离子化(ESI)或质量Varian 1200L单四极杆质谱仪(ESI)收集质谱。使用Luna C18(2)柱(250×4.6mm，Phenomenex，Torrance，CA)，在254nm下使用标准溶剂梯度程序(方法A或方法B)进行UV检测获得高效液相色谱(HPLC)分析。
[0276] 方法A：
[0277]
[0278]
[0279] A＝含有0.025％三氟乙酸的水
[0280] B＝含有0.025％三氟乙酸的乙腈
[0281] 方法B：
[0282]
[0283] A＝含有0.05％三氟乙酸的水
[0284] B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
[0285] 实施例1-(R)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐的制备
[0286]
[0287] 步骤A：向DMF(10ml)中的1H-吲哚-7-甲酸甲酯(2.0g，11.4mmol)的搅拌溶液分批加入氢化钠(800mg，20mmol)。在室温下搅拌混合物1h，然后加入碘化钾(160mg，
0.9mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.4ml，28.5mmol)。加热混合物至80℃并保持15h。
冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸盐萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以
1
获得呈半透明液体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.77g，59％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，4.54-4.52(dd，J＝5.0，
4.5Hz，1H)，4.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.31(s，6H)。
0.9mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.4ml，28.5mmol)。加热混合物至80℃并保持15h。
冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸盐萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以
1
获得呈半透明液体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.77g，59％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，4.54-4.52(dd，J＝5.0，
4.5Hz，1H)，4.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.31(s，6H)。
[0288] 步骤B：向DMF(30ml)中的来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.77g，6.7mmol)的搅拌溶液加入1N HCl(30ml)。加热混合物60℃并保持2h。蒸发溶剂并且通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化残留物以获得
1
呈浅黄色固体的1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.27g，87％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.84(dd，J＝4.5，1.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝
1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.05(s，2H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
1
呈浅黄色固体的1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.27g，87％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.84(dd，J＝4.5，1.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝
1.5Hz，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.05(s，2H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
[0289] 步骤C：向二氯甲烷(50mL)中的(R)-(+)-3-氨基奎宁环(1.4g，7.0mmol)的搅拌悬浮液分批加入氢化钠(562mg，14.0mmol)，并搅拌混合物1h。滴加乙酸(0.6mL)，然后在室温下继续搅拌来自以上步骤B的1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.3g，5.9mmol)和混合物2h。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，19.6mmol)并且在室温下继续搅拌。减压去除溶剂并且通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯
化粗料以获得呈褐色固体的(R)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲
1
酯(1.64g，86％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝4.0Hz，1H)，7.62(d，J＝3.8Hz
1H)，7.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝1.5Hz，1H)，4.50(t，J＝
6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.35(s，2H)，3.00-2.97(m，1H)，2.85-2.58(m，7H)，2.21-2.17(m，
1H)，1.70-1.56(m，3H)，1.44-1.42(m，1H)，1.27-1.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
化粗料以获得呈褐色固体的(R)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲
1
酯(1.64g，86％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝4.0Hz，1H)，7.62(d，J＝3.8Hz
1H)，7.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.58(d，J＝1.5Hz，1H)，4.50(t，J＝
6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.35(s，2H)，3.00-2.97(m，1H)，2.85-2.58(m，7H)，2.21-2.17(m，
1H)，1.70-1.56(m，3H)，1.44-1.42(m，1H)，1.27-1.25(m，1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
[0290] 步骤D：向THF(20ml)和H2O(20ml)中的来自以上步骤C的(R)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，5.0mmol)的搅拌溶液加入氢氧化锂一水合物(632mg，15.1mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。在真空下干燥残留物过夜以获得在下一步骤中无需进一步纯化使用的粗(R)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 314(M+H)。
[0291] 步骤E：在室温下向N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的来自以上步骤D的粗(R)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂的搅拌溶液加入N，N-二异
丙基乙胺(2.3mL，13.8mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(4.1mL，13.8mmol)，并且搅拌混合物17h。用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和
制备型TLC(60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得(R)-2-(奎宁
环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。可将这种物质溶于甲醇中并且用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理。从水中冻干所得的盐酸盐以获得呈浅黄色固体的(R)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲
1
哚-1(2H)-酮盐酸盐(377mg，21％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，
7.77(dd，J ＝ 4.3，1.0Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 1.5，1H)，7.14(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝ 1.5，1H)，4.72(t，J＝ 8.5Hz，1H)，4.50(br s，1H)，4.34(br s，1H)，3.91(br s，1H)，
3.43-3.18(m，4H)，3.00(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，2.13(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，1.83-1.71(m，3H)，
1.63(t，J＝11.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
丙基乙胺(2.3mL，13.8mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(4.1mL，13.8mmol)，并且搅拌混合物17h。用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和
制备型TLC(60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得(R)-2-(奎宁
环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。可将这种物质溶于甲醇中并且用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理。从水中冻干所得的盐酸盐以获得呈浅黄色固体的(R)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲
1
哚-1(2H)-酮盐酸盐(377mg，21％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝4.0Hz，1H)，
7.77(dd，J ＝ 4.3，1.0Hz，1H)，7.45(d，J ＝ 1.5，1H)，7.14(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝ 1.5，1H)，4.72(t，J＝ 8.5Hz，1H)，4.50(br s，1H)，4.34(br s，1H)，3.91(br s，1H)，
3.43-3.18(m，4H)，3.00(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，2.13(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，1.83-1.71(m，3H)，
1.63(t，J＝11.0Hz，1H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
[0292] 实施例2-(S)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐的制备
[0293]
[0294] 步骤A：向溶于DMF(10ml)中的1H-吲哚-7-甲酸甲酯(2.0g，11.4mmol)分批加入氢化钠(800mg，20mmol)。在室温下搅拌混合物1h，然后加入碘化钾(160mg，0.9mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(3.4ml，28.5mmol)。加热混合物至80℃并搅拌过夜。冷却至室温后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以获得呈半透
1
明液体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.77g，59％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，
1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，4.54-4.52(dd，J＝5.0，4.5Hz，1H)，
4.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.31(s，6H)。
1
明液体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.77g，59％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.3，1.0Hz，1H)，7.19(d，J＝1.5Hz，
1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，4.54-4.52(dd，J＝5.0，4.5Hz，1H)，
4.48(d，J＝2.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.31(s，6H)。
[0295] 步骤B：向DMF(30ml)中的来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.8g，6.7mmol)的搅拌溶液加入1N HCl(30ml)。加热混合物60℃并保持
2h。蒸发溶剂并且通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化残留物以获得呈浅
1
黄色固体的1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.3g，87％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.84(dd，J＝4.5，1.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，
1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.05(s，2H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
2h。蒸发溶剂并且通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化残留物以获得呈浅
1
黄色固体的1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.3g，87％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.84(dd，J＝4.5，1.0Hz，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，
1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.05(s，2H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
[0296] 步骤C：向二氯甲烷(50mL)中的(S)-(-)-3-氨基奎宁环(1.4g，7.0mmol)的搅拌悬浮液分批加入氢化钠(562mg，14.0mmol)，并搅拌混合物1h。滴加乙酸(0.6mL)，然后在室温下搅拌来自以上步骤B的1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.3g，5.9mmol)和反应物2h。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，19.6mmol)并且在室温下继续搅拌。减压去除溶剂并且通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯
化粗料以获得呈褐色固体的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸
1
甲酯(1.39g，66％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.3Hz 1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，
4.51(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.46(s，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，
2.82-2.70(m，5H)，2.63-2.60(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.40-1.39(m，
1H)，1.25-1.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
化粗料以获得呈褐色固体的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸
1
甲酯(1.39g，66％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.3Hz 1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，7.10(t，J＝7.5Hz，1H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，
4.51(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.46(s，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，
2.82-2.70(m，5H)，2.63-2.60(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.40-1.39(m，
1H)，1.25-1.22(m，1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
[0297] 步骤D：向THF(20ml)和水(20ml)中的来自以上步骤C的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.4g，4.3mmol)的搅拌溶液加入氢氧化锂一水合物(535mg，12.8mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。在真空下干燥残留物过夜以获得在下一步骤中无需进一步纯化使用的粗(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 314(M+H)。
[0298] 步骤E：向N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的来自以上步骤D的粗(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂的搅拌溶液加入N，N-二异丙基乙胺(4.3mL，26.1mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(7.8mL，26.1mmol)，并且搅拌混合物17h。
用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得(S)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。可将这种物质溶于甲醇中并且用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理，并且减压浓缩混合物。从水中冻干残留物以获得呈白色固体的(S)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]
1
吲哚-1(2H)-酮盐酸盐(800mg，62％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝4.0Hz，1H)，
7.77(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝1.8Hz，1H)，4.71(br s，1H)，4.53(br s，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，1H)，4.08(br s，1H)，
4.00-3.96(m，1H)，3.86-3.69(m，3H)，3.46-3.31(m，3H)，2.51(q，J ＝ 5.5Hz，1H)，2.26(br s，1H)，2.19-1.98(m，3H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得(S)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。可将这种物质溶于甲醇中并且用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理，并且减压浓缩混合物。从水中冻干残留物以获得呈白色固体的(S)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]
1
吲哚-1(2H)-酮盐酸盐(800mg，62％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.93(d，J＝4.0Hz，1H)，
7.77(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.26(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.59(d，J＝1.8Hz，1H)，4.71(br s，1H)，4.53(br s，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，1H)，4.08(br s，1H)，
4.00-3.96(m，1H)，3.86-3.69(m，3H)，3.46-3.31(m，3H)，2.51(q，J ＝ 5.5Hz，1H)，2.26(br s，1H)，2.19-1.98(m，3H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
[0299] 实施例3-(S)-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐的制备
[0300]
[0301] 步骤A：在0℃下将磷(V)酰氯(0.7ml，7.6mmol)缓慢加入DMF(5ml)中。搅拌混合物15min，然后用于DMF(5ml)中的来自实施例2的步骤E的(S)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮(250mg，0.8mmol)溶液处理。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。减压冷却溶剂后，将残留物溶于水中并且用饱和碳酸钠碱化以沉淀出呈白色固体的(S)-1-氧代-2-(奎宁环-3-基)-1，2，3，4-四氢-[1，4]二
1
氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(148mg，63％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.94(s，1H)，
8.43(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，7.41(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，
4.71(br s，1H)，4.53(s，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，1H)，4.08(br s，1H)，3.98(dd，J＝12.0，
7.5Hz，1H)，3.86-3.69(m，3H)，3.45-3.31(m，3H)，2.51(q，J＝4.3，2.5Hz，1H)，2.26(br s，
1H)，2.19-1.98(m，3H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)。
1
氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(148mg，63％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.94(s，1H)，
8.43(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，7.41(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，
4.71(br s，1H)，4.53(s，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，1H)，4.08(br s，1H)，3.98(dd，J＝12.0，
7.5Hz，1H)，3.86-3.69(m，3H)，3.45-3.31(m，3H)，2.51(q，J＝4.3，2.5Hz，1H)，2.26(br s，
1H)，2.19-1.98(m，3H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)。
[0302] 步骤B：将硼氢化钠(36mg，1.0mmol)加入乙醇(15mL)中的来自以上步骤A的(S)-1-氧代-2-(奎宁环-3-基)-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-甲醛(148mg，0.5mmol)的悬浮液中。回流加热反应混合物2h，然后冷却至室温并且减压去除溶剂。粗产物(S)-7-(羟甲基)-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮在下一步骤中直接使用，无需进一步纯化：MS(ESI+)m/z 326(M+H)。
[0303] 步骤C：将4-(二甲基氨基)吡啶(13mg，0.05mmol)加入乙酸酸酐(0.1ml，1.2mmol)和吡啶(3ml)混合物中的来自以上步骤B的(S)-7-(羟甲基)-2-(奎宁
环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，减压去除溶剂，并且通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化残留物以获得呈白色固体的(S)-(1-氧代-2-(奎宁环-3-基)-1，2，3，
4-四氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)乙酸甲酯(124mg，71％)：MS(ESI+)m/z 368(M+H)。
环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮溶液中。在室温下搅拌混合物过夜，减压去除溶剂，并且通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化残留物以获得呈白色固体的(S)-(1-氧代-2-(奎宁环-3-基)-1，2，3，
4-四氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)乙酸甲酯(124mg，71％)：MS(ESI+)m/z 368(M+H)。
[0304] 步骤D：将来自以上步骤C的(S)-(1-氧代-2-(奎宁环-3-基)-1，2，3，4-四氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-7-基)乙酸甲酯(124mg，0.34mmol)溶于甲醇(7ml)和冰乙酸(3ml)中。加入过量的10％碳载钯并且在氢气氛(气球压力)中搅拌过夜。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且减压浓缩滤液并通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和制备型TLC(90∶10∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧
化铵)纯化以获得(S)-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，
7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。将这种物质溶于甲醇中并用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理，并且减压浓缩混合物。从水中冻干残留物以获得呈白色固体的(S)-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐(100mg，
1
85％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.17(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.22(br s，1H)，4.11(br s，1H)，
3.77-3.72(m，2H)，3.48-3.29(m，6H)，2.35(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.06-1.96(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
化铵)纯化以获得(S)-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，
7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。将这种物质溶于甲醇中并用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理，并且减压浓缩混合物。从水中冻干残留物以获得呈白色固体的(S)-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐(100mg，
1
85％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(d，J＝3.8Hz，1H)，7.17(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.22(br s，1H)，4.11(br s，1H)，
3.77-3.72(m，2H)，3.48-3.29(m，6H)，2.35(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.06-1.96(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0305] 实施例4-(S)-9-氯-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸盐的制备
[0306]
[0307] 步骤A：将DMF中的四丁基氯化铵(100mg，0.4mmol)、三甲基(丙-1-炔基)硅烷(1.1ml，7.2mmol)、2-氨基-5-氯-3-碘苯甲酸甲酯(1.0g，3.6mmol)、三苯基膦(47.2mg，0.1mmol)、乙酸钯(II)(20mg，0.1mmol)和碳酸钠(1.9g，18mmol)加入密封管中并且在
100℃下搅拌反应。冷却至室温后，用醚稀释反应混合物并且用饱和氯化铵水溶液和水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。然后通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以获得呈浅黄色固体的5-氯-3-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲
1
哚-7- 甲 酸 甲 酯(620mg，59 ％ )：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.80(d，J ＝
1.0Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.37(s，3H)，0.40(t，9H)；MS(ESI+)m/z
296(M+H)。
100℃下搅拌反应。冷却至室温后，用醚稀释反应混合物并且用饱和氯化铵水溶液和水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并减压浓缩。然后通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以获得呈浅黄色固体的5-氯-3-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲
1
哚-7- 甲 酸 甲 酯(620mg，59 ％ )：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.80(d，J ＝
1.0Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.37(s，3H)，0.40(t，9H)；MS(ESI+)m/z
296(M+H)。
[0308] 步骤B：将来自以上步骤A的5-氯-3-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(510mg，1.73mmol)和氯化铝(254mg，1.9mmol)加入二氯甲烷(5mL)中并且在0℃下搅拌反应混合物3h。用水淬灭反应，用醚萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得
1
呈墨绿固体的5-氯-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(410mg，定量产率)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，8.01(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，
3.40(s，3H)；MS(ESI+)m/z 224(M+H)。
1
呈墨绿固体的5-氯-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(410mg，定量产率)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)，8.01(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，7.87(d，J ＝ 1.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，
3.40(s，3H)；MS(ESI+)m/z 224(M+H)。
[0309] 步骤C：向DMF(10ml)中的来自以上步骤B的5-氯-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.4g，4.5mmol)的搅拌溶液分批加入氢化钠(313mg，7.8mmol)。在室温下搅拌混合物1h，然后加入碘化钾(60mg，0.4mmol)和2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(2.1ml，17.9mmol)。
加热混合物至80℃并保持15h。冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×)，用盐水洗涤，过滤并经硫酸钠干燥。减压浓缩滤液并通过柱色谱法(硅胶，
70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化残留物以获得呈半透明液体的5-氯-1-(2，2-二甲氧基乙
1
基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(908mg，68％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.62(t，J＝5.0Hz，1H)，4.39(d，J＝
5.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.30(s，6H)，2.27(s，3H)。
加热混合物至80℃并保持15h。冷却至室温后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×)，用盐水洗涤，过滤并经硫酸钠干燥。减压浓缩滤液并通过柱色谱法(硅胶，
70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化残留物以获得呈半透明液体的5-氯-1-(2，2-二甲氧基乙
1
基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(908mg，68％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝1.0Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.62(t，J＝5.0Hz，1H)，4.39(d，J＝
5.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.30(s，6H)，2.27(s，3H)。
[0310] 步骤D：向THF(20ml)中的来自以上步骤C的5-氯-1-(2，2-二甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(909mg，2.9mmol)的搅拌溶液加入2N HCl(20ml)。加热混合物至60℃并保持4h。蒸发溶剂并通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化残留物以获得呈黄色固体的5-氯-3-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(690mg，89％)：MS(ESI+)m/z 266(M+H)。
[0311] 步骤E：向二氯甲烷(20mL)中(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(621mg，3.1mmol)的搅拌悬浮液分批加入氢化钠(250mg，6.2mmol)并搅拌混合物1h。滴加乙酸(0.6mL)，然后加入来自以上步骤D的5-氯-3-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(690mg，2.6mmol)，并且在室温下继续搅拌混合物2h。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，
10.4mmol)并且在室温下继续搅拌。减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得呈浅黄色固体的(S)-5-氯-3-甲基-1-((奎
1
宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0g，定量产率)：HNMR(500MHz，
CD3OD)δ7.69(d，J＝1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.02-2.97(m，1H)，
2.84-2.62(m，8H)，3.00-2.97(m，1H)，2.85-2.58(m，7H)，2.32(s，3H)，2.23-2.19(dq，J ＝
10.0，2.0Hz，1H)，1.72-1.61(m，3H)，1.47-1.45(m，1H)，1.47-1.45(m，1H)；MS(ESI+)m/z
362(M+H)。
10.4mmol)并且在室温下继续搅拌。减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得呈浅黄色固体的(S)-5-氯-3-甲基-1-((奎
1
宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0g，定量产率)：HNMR(500MHz，
CD3OD)δ7.69(d，J＝1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝1.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.02-2.97(m，1H)，
2.84-2.62(m，8H)，3.00-2.97(m，1H)，2.85-2.58(m，7H)，2.32(s，3H)，2.23-2.19(dq，J ＝
10.0，2.0Hz，1H)，1.72-1.61(m，3H)，1.47-1.45(m，1H)，1.47-1.45(m，1H)；MS(ESI+)m/z
362(M+H)。
[0312] 步骤F：向THF(15ml)和水(15ml)中的来自以上步骤E的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.0g，2.7mmol)的搅拌溶液加入氢氧化锂一水合物(344mg，8.2mmol)。在室温下搅拌混合物过夜，然后减压浓缩。在真空下干燥残留物过夜以获得在下一步骤中无进一步纯化使用的粗(S)-5-氯-3-甲基-1-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 354(M+H)。
[0313] 步骤G：在室温下向THF(40mL)中的来自以上步骤F的(S)-5-氯-3-甲基-1-((奎宁环-3-基氨基)甲基)-1H-吲哚-7-羧酸锂的搅拌溶液加入N，N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.7mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(4.1mL，13.7mmol)，并搅拌混合物3h。用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取(3×)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60∶30∶10二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)和制备型TLC(60∶30∶10二
氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得(S)-9-氯-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二
氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。将这种物质溶于甲醇中并用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理。从水中冻干所得的盐酸盐以获得呈浅黄色固体的(S)-9-氯-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸
1
盐(466mg，47％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.98(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.98(br s，1H)，4.50(br s，1H)，4.31(br s，1H)，4.23(br s，
3H)，3.95(t，J＝6.0Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.34(br s，1H)，3.23(br s，1H)，2.44(br s，1H)，
2.24(br s，5H)，2.08-1.92(m，2H)：MS(ESI+)m/z 344(M+H)。
氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得(S)-9-氯-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二
氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮。将这种物质溶于甲醇中并用HCl(1.25M于甲醇中的溶液)处理。从水中冻干所得的盐酸盐以获得呈浅黄色固体的(S)-9-氯-7-甲基-2-(奎宁环-3-基)-3，4-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲哚-1(2H)-酮盐酸
1
盐(466mg，47％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.98(s，1H)，7.96(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.98(br s，1H)，4.50(br s，1H)，4.31(br s，1H)，4.23(br s，
3H)，3.95(t，J＝6.0Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.34(br s，1H)，3.23(br s，1H)，2.44(br s，1H)，
2.24(br s，5H)，2.08-1.92(m，2H)：MS(ESI+)m/z 344(M+H)。
[0314] 实施例5-(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0315]
[0316] 步骤A：向DMSO(18mL)中的1H-吲哚-7-甲酸甲酯(3.3g，18.8mmol)的搅拌溶液分批加入叔丁醇钾(2.1g，18.8mmol)。在室温下搅拌1h后，加入DMSO(15mL)中的3-溴-1，1-二甲氧基丙烷(10g，54.6mmol)和碘化钾(188mg，1.1mmol)的溶液并搅拌混合物15h。
用饱和氯化铵水溶液淬灭反应并调至pH 6。用乙酸乙酯萃取水相(3×)并且用饱和碳
酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以得到呈浅黄色油状物的1-(3，3-二甲氧基
1
丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(4.8g，92％)：HNMR(500MHz，CDCl3)..7.79(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝3.5Hz，1H)，4.49(t，J＝7.0Hz，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.25(s，6H)，
1.97(q，J＝6.0Hz，2H)。
用饱和氯化铵水溶液淬灭反应并调至pH 6。用乙酸乙酯萃取水相(3×)并且用饱和碳
酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，90∶10己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以得到呈浅黄色油状物的1-(3，3-二甲氧基
1
丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(4.8g，92％)：HNMR(500MHz，CDCl3)..7.79(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，6.56(d，J＝3.5Hz，1H)，4.49(t，J＝7.0Hz，2H)，4.09(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.25(s，6H)，
1.97(q，J＝6.0Hz，2H)。
[0317] 步骤B：回流加热来自以上步骤A的1-(3，3-二甲氧基丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1.6g，5.8mmol)、2N HCl(15mL)和THF(15mL)的混合物4h。用固体碳酸氢钠淬灭反应并调至pH 8，并且用乙酸乙酯萃取水相(3×)。用盐水洗涤合并的有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以得到1
呈无色油状物的1-(3-氧代丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(278mg，21％)：HNMR(500MHz，CDCl3)..9.77(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝3.0Hz，
1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)，4.72(t，J＝6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，
2.99(t，J＝6.5Hz，2H)。
呈无色油状物的1-(3-氧代丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(278mg，21％)：HNMR(500MHz，CDCl3)..9.77(s，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝3.0Hz，
1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝3.0Hz，1H)，4.72(t，J＝6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，
2.99(t，J＝6.5Hz，2H)。
[0318] 步骤C：向1，4-二噁烷(10mL)中(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(287mg，1.4mmol)的搅拌溶液分批加入60％氢化钠(86mg，3.6mmol)。在60℃下加热混合物1h，然后加入于1，4-二噁烷(20mL)中的来自以上步骤B的1-(3-氧代丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(278mg，1.2mmol)溶液，然后加入冰乙酸(所用溶剂总量的1％)。在60℃下搅拌反应混合物2h并冷却至室温。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(763mg，3.6mmol)并且在室温下搅拌反应混合物4h。减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以得到呈黄色油状物的(R)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙
1
基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(317mg，77％)：H NMR(300MHz，CD3OD)..7.78(d，J＝13.0Hz，
1H)，7.62(d，J＝12.5Hz，1H)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.10(t，J＝13.0Hz，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.49(t，J＝11.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.82-2.65(m，5H)，
2.44-2.27(m，3H)，1.89-1.64(m，5H)，1.53-1.32(m，2H)。
1
基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(317mg，77％)：H NMR(300MHz，CD3OD)..7.78(d，J＝13.0Hz，
1H)，7.62(d，J＝12.5Hz，1H)，7.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.10(t，J＝13.0Hz，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.49(t，J＝11.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.82-2.65(m，5H)，
2.44-2.27(m，3H)，1.89-1.64(m，5H)，1.53-1.32(m，2H)。
[0319] 步骤D：回流搅拌四氢呋喃/水(1∶1，20mL)中的来自以上步骤C的(R)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(317mg，0.93mmol)和氢氧化锂一水合物(117mg，2.8mmol)直至LC-MS显示反应完全。减压去除溶剂以得到呈灰白
1
色固体的(R)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂：H NMR(500MHz，
CD3OD). .(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.98(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.43(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，4.51(d，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.05-2.99(m，1H)，
2.83-2.68(m，5H)，2.49-2.32(m，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.71-1.61(m，3H)，1.51-1.47(m，
1H)，1.36-1.28(m，1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
1
色固体的(R)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂：H NMR(500MHz，
CD3OD). .(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.0Hz，1H)，6.98(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.43(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，4.51(d，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.05-2.99(m，1H)，
2.83-2.68(m，5H)，2.49-2.32(m，3H)，2.01-1.92(m，2H)，1.71-1.61(m，3H)，1.51-1.47(m，
1H)，1.36-1.28(m，1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
[0320] 步骤E：在冰浴中冷却DMF(8mL)中的来自以上步骤D的(R)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂(574mg，1.7mmol)溶液，同时加入N，N-二异丙基乙胺(1.3g，10.3mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(3.3g，10.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物5h。用水淬灭反应并且用二氯甲烷萃取水相(3×)，并且用盐水洗涤合并的萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以得到呈灰白色固体的(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，1
5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮(127mg，24％)：H NMR(300MHz，CD3OD). .(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，
7.11(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，4.40-4.20(m，2H)，3.80-3.45(m，3H)，
3.25-2.80(m，5H)，2.30-1.50(m，6H)，1.40-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮(127mg，24％)：H NMR(300MHz，CD3OD). .(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，7.33(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，
7.11(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，6.50(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，4.40-4.20(m，2H)，3.80-3.45(m，3H)，
3.25-2.80(m，5H)，2.30-1.50(m，6H)，1.40-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0321] 步骤F：向甲醇中来自以上步骤E的(R)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮(127mg，0.4mmol)的搅拌溶液
加入HCl(1.25M于甲醇中)，并且减压浓缩溶液以得到呈灰白色固体的(R)-2-(奎宁
环-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮盐酸盐(124mg，
88％)：1H NMR(500MHz，D2O.). .(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，7.16(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.57(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，
4.19-4.10(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.62-3.48(m，2H)，3.47-3.22(m，
4H)，2.58-2.47(m，1H)，2.24-1.80(m，5H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
加入HCl(1.25M于甲醇中)，并且减压浓缩溶液以得到呈灰白色固体的(R)-2-(奎宁
环-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮盐酸盐(124mg，
88％)：1H NMR(500MHz，D2O.). .(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，7.16(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.57(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，
4.19-4.10(m，1H)，3.97-3.90(m，1H)，3.84-3.66(m，2H)，3.62-3.48(m，2H)，3.47-3.22(m，
4H)，2.58-2.47(m，1H)，2.24-1.80(m，5H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0322] 实施例6-(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0323]
[0324] 步骤A：用实施例5的步骤C中所述的方法由1-(3-氧代丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(来自实施例5的步骤B)和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐形成(S)-1-(3-(奎
1
宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，从而提供呈黄色油状物的产物：H
NMR(500MHz，CD3OD)..7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝3.5Hz，
1H)，7.09(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，4.49-4.45(m，2H)，3.96(s，3H)，
3.05-2.99(m，1H)，2.85-2.60(m，5H)，2.43-2.36(m，1H)，2.35-2.28(m，2H)，1.89-1.64(m，
5H)，1.52-1.44(m，1H)，1.40-1.31(m，1H)；MS(ESI+)m/z 342(M+H)。
1
宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯，从而提供呈黄色油状物的产物：H
NMR(500MHz，CD3OD)..7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(d，J＝3.5Hz，
1H)，7.09(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，6.56(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，4.49-4.45(m，2H)，3.96(s，3H)，
3.05-2.99(m，1H)，2.85-2.60(m，5H)，2.43-2.36(m，1H)，2.35-2.28(m，2H)，1.89-1.64(m，
5H)，1.52-1.44(m，1H)，1.40-1.31(m，1H)；MS(ESI+)m/z 342(M+H)。
[0325] 步骤B：用实施例5的步骤D中所述的方法将来自以上步骤A的(S)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯转化为(S)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙1
基)-1H-吲哚-7-羧酸锂，从而提供呈黄色固体的产物：H NMR(500MHz，CD3OD).7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.0Hz，1H)，
6.43(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.51(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，
2.78-2.62(m，4H)，2.49-2.42(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.00-1.92(m，
2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.54-1.44(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)。
基)-1H-吲哚-7-羧酸锂，从而提供呈黄色固体的产物：H NMR(500MHz，CD3OD).7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.0Hz，1H)，
6.43(d，J ＝ 3.5Hz，1H)，4.51(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，3.05-2.97(m，1H)，2.86-2.78(m，1H)，
2.78-2.62(m，4H)，2.49-2.42(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，2.00-1.92(m，
2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.70-1.62(m，1H)，1.54-1.44(m，1H)，1.38-1.27(m，1H)。
[0326] 步骤C：用实施例5的步骤E中所述的方法将来自以上步骤B的(S)-1-(3-(奎宁环-3-基氨基)丙基)-1H-吲哚-7-羧酸锂转化为(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，5-四1
氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮，从而提供呈灰白色固体的产物：H NMR(300MHz，CD3OD)..7.66(d，J＝6.3Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝3.3Hz，
1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.50(d，J＝2.7Hz，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.80-3.45(m，3H)，
3.24-3.00(m，2H)，2.95-2.90(m，3H)，2.25-1.55(m，8H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮，从而提供呈灰白色固体的产物：H NMR(300MHz，CD3OD)..7.66(d，J＝6.3Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝3.3Hz，
1H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.50(d，J＝2.7Hz，1H)，4.40-4.25(m，2H)，3.80-3.45(m，3H)，
3.24-3.00(m，2H)，2.95-2.90(m，3H)，2.25-1.55(m，8H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0327] 步骤D：用实施例5的步骤F中所述的方法将来自以上步骤C的(S)-2-(奎宁环-3-基)-2，3，4，5-四氢-1H-[1，5]二氮杂芳辛并[3，2，1-hi]吲哚-1-酮转化为相
1
应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，
4.38-4.31(m，1H)，4.29-4.20(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.95-3.87(m，
1H)，3.84-3.60(m，3H)，3.50-3.34(m，3H)，2.51(s，1H)，2.40-2.10(m，3H)，2.10-1.90(m，
3H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
1
应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，
4.38-4.31(m，1H)，4.29-4.20(m，1H)，4.18-4.12(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，3.95-3.87(m，
1H)，3.84-3.60(m，3H)，3.50-3.34(m，3H)，2.51(s，1H)，2.40-2.10(m，3H)，2.10-1.90(m，
3H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0328] 实施例7-(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0329]
[0330] 步骤A：在0℃下向无水甲醇(52mL)中的2-氟-3-甲基苯甲酸(4.0g，26.0mmol)的搅拌溶液滴加亚硫酰氯(2.8mL，39.0mmol)并且回流搅拌反应混合物过夜。用甲醇稀释混合物并减压浓缩以去除过量亚硫酰氯。然后将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生在下一步骤中无需进一步纯化1
使用的呈澄清油状物状物的2-氟-3-苯甲酸甲酯(3.6g，83％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75-7.72(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.26-7.06(m，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)。
使用的呈澄清油状物状物的2-氟-3-苯甲酸甲酯(3.6g，83％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75-7.72(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.26-7.06(m，1H)，3.91(s，3H)，2.31(s，3H)。
[0331] 步骤B：向室温下于四氯化碳(58mL)中的来自以上步骤A的2-氟-3-苯甲酸甲酯(3.6g，21.6mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.2g，23.8mmol)的混合物加入过氧化苯甲酰(10mg，cat)并回流加热混合物2.5h。起始物料消耗后，减压浓缩粗反应物物并通过柱色谱法(硅胶，0％-1％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以获得3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯1
(3.6g，67％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92-7.88(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.21-7.18(m，
1H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H)。
(3.6g，67％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92-7.88(m，1H)，7.60-7.58(m，1H)，7.21-7.18(m，
1H)，4.53(s，2H)，3.94(s，3H)。
[0332] 步骤C：用氩为二甲亚砜脱气1h。将来自以上步骤B的3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(3.6g，14.5mmol)和固体碳酸氢钠(10.5g，124.6mmol)加入DMSO中并且在115℃下加热混合物2h。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩并且通过柱色谱法(硅胶，0％-2％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以产生2-氟-3-甲1
酰基苯甲酸甲酯(1.8g，67％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.22-8.19(m，1H)，
8.09-8.06(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，3.98(s，3H)。
酰基苯甲酸甲酯(1.8g，67％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)，8.22-8.19(m，1H)，
8.09-8.06(m，1H)，7.37-7.34(m，1H)，3.98(s，3H)。
[0333] 步骤D：向甲醇(4mL)中2-氟-3-甲酰基苯甲酸酯(0.5g，2.8mmol)的搅拌溶液加入2-肼基乙醇(0.2mL，2.8mmol)并且在室温下搅拌混合物。起始物料消耗后，将溶液转移至微波管中并且在150℃下微波照射5h。用乙酸乙酯稀释粗反应物物，用水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩并且通过柱色谱法(硅胶，0％-50％于己烷中的乙酸乙
1
酯)纯化以获得1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.6g，95％)：H NMR(500MHz，
CDCl3)δ8.04-8.02(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，4.87-4.80(m，2H)，
4.14-4.10(m，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z221(M+H)。
1
酯)纯化以获得1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.6g，95％)：H NMR(500MHz，
CDCl3)δ8.04-8.02(m，1H)，8.00-7.98(m，1H)，7.95-7.93(m，1H)，4.87-4.80(m，2H)，
4.14-4.10(m，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z221(M+H)。
[0334] 步骤E：向-78℃下的DMSO(0.4mL，5.2mmol)和二氯甲烷(2mL)的搅拌溶液滴加乙二酰氯(0.3mL，3.1mmol)。20min后，加入于二氯甲烷(17mL)中的来自以上步骤D的1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.6g，2.6mmol)的溶液，并且在-78℃下搅拌混合物1.5h。加入N，N-二异丙基乙胺后，使反应冷却至0℃并且用饱和氯化铵水溶液淬灭反应。用二氯甲烷萃取水层并干燥(Na2SO4)有机萃取物，过滤并减压浓缩并且通过制备型薄层色谱法(30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以产生1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸
1
甲酯(0.3g，53％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，
7.99-7.97(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，5.61(s，2H)，3.92(s，3H)。
1
甲酯(0.3g，53％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，8.16(s，1H)，8.10-8.09(m，1H)，
7.99-7.97(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，5.61(s，2H)，3.92(s，3H)。
[0335] 步骤F：向THF(13mL)中(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.3g，1.3mmol)的搅拌溶液加入氢化钠(0.1g，2.7mmol)并搅拌混合物1.5h。加入乙酸(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(380mg，1.8mmol)并搅拌0.5h。滴加THF(13mL)中的来自以上步骤E的1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(0.3g，1.3mmol)溶液，在环境温度下搅拌所得的悬浮液过夜。减压去除溶剂并通过制备型薄层色谱法(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以获得(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.0，
1.0Hz，1H)，7.22(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.94(s，3H)，2.84-2.70(m，3H)，
2.64-2.45(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.58-1.51(m，3H)，1.45-1.32(m，
1H)，1.08-1.01(m，1H)；MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，8.03(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.0，
1.0Hz，1H)，7.22(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.68-4.65(m，2H)，3.94(s，3H)，2.84-2.70(m，3H)，
2.64-2.45(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.86-1.75(m，2H)，1.58-1.51(m，3H)，1.45-1.32(m，
1H)，1.08-1.01(m，1H)；MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0336] 步骤G：向四氢呋喃(5mL)中的来自以上步骤F的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(370mg，1.12mmol)的搅拌溶液加入氢氧化锂一水合物(142mg，3.4mmol)、水(5mL)和甲醇(5mL)。在室温下搅拌混合物17h，然后减压浓缩。与甲苯(2x10mL)一起共同蒸发残留物并且在真空下干燥过夜以获得在下一步骤中无需进一步纯化使用的粗(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-羧酸锂(360mg，定
1
量产率)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.53(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.32(dd，J ＝ 6.5，1.0Hz，1H)，6.96(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.50-3.50(br s 2H)，
2.90-2.70(m，3H)，2.65-2.45(m，4H)，2.11-2.07(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.51-1.46(m，
1H)，1.31-1.26(m，1H)，1.10-1.06(m，1H)；MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
1
量产率)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.97(s，1H)，7.53(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.32(dd，J ＝ 6.5，1.0Hz，1H)，6.96(t，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.85-4.75(m，2H)，4.50-3.50(br s 2H)，
2.90-2.70(m，3H)，2.65-2.45(m，4H)，2.11-2.07(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.51-1.46(m，
1H)，1.31-1.26(m，1H)，1.10-1.06(m，1H)；MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0337] 步骤H：向THF(50mL)中的来自以上步骤G的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-羧酸锂(360mg，1.1mmol)的悬浮液加入N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，
6.7mmol)并且在环境温度下搅拌混合物10min。向以上反应混合物加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(3.6g，5.6mmol)并搅拌反应2.5h。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过SCX-2树脂纯化粗固体以获得(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，
1
1-hi]吲唑-6(7H)-酮(207mg，63％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17(dd，J＝7.5，1.0Hz，
1H)，8.15(s，1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.75(m，2H)，
4.70-3.80(m 3H)，3.38-3.34(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.14-2.00(m，
1H)，1.95-1.65(m，4H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
6.7mmol)并且在环境温度下搅拌混合物10min。向以上反应混合物加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(3.6g，5.6mmol)并搅拌反应2.5h。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过SCX-2树脂纯化粗固体以获得(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，
1
1-hi]吲唑-6(7H)-酮(207mg，63％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17(dd，J＝7.5，1.0Hz，
1H)，8.15(s，1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，4.80-4.75(m，2H)，
4.70-3.80(m 3H)，3.38-3.34(m，1H)，3.20-3.05(m，2H)，2.96-2.85(m，3H)，2.14-2.00(m，
1H)，1.95-1.65(m，4H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0338] 步骤I：在室温下向甲醇(5mL)中的来自以上步骤H的(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮(207mg，0.7mmol)的搅拌溶液加入盐酸(1.25M于甲醇中的溶液，1.1mL，1.4mmol)。搅拌混合物5min，减压浓缩并用乙醚稀释以获得呈白色固体的(S)-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]
1
吲唑-6(7H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.24(bs，1H)，8.24(s(1H)，8.10(dd，J＝7.0，0.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.30(t，J＝ 7.5Hz，1H)，4.80-4.60(m，
3H)，4.30-3.90(m，2H)，3.70(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，3.60-3.45(m，2H)，3.30-3.05(m，3H)，
2.40-2.35(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)：MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
1
吲唑-6(7H)-酮盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)10.24(bs，1H)，8.24(s(1H)，8.10(dd，J＝7.0，0.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.30(t，J＝ 7.5Hz，1H)，4.80-4.60(m，
3H)，4.30-3.90(m，2H)，3.70(t，J ＝ 12.0Hz，1H)，3.60-3.45(m，2H)，3.30-3.05(m，3H)，
2.40-2.35(m，1H)，2.10-1.80(m，4H)：MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0339] 实施例8-(S)-4-氯-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0340]
[0341] 步骤A：将2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(6.6g，33.1mmol)溶于CHCl3(90mL)中，然后于冰浴中冷却，同时滴加乙酸酐(7.2mL，76.1mmol)。完全加入后，在室温下搅拌反应混合物约1h，然后加入KOAc(650mg，6.6mmol)，然后加入亚硝酸异戊酯(9.7mL，72.8mmol)。在回流下加热反应混合物直至TLC显示反应完全(过夜)。在冷却至室温的同时，观察到沉淀。收集沉淀并干燥以获得呈黄色固体的5-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯
1
(4.83g，69 ％ )：H NMR(300MHz，CDCl3).11.25(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，3H)，7.97(s，
1H)，4.09(s，1H)；MS(ESI+)m/z211(M+H)。
1
(4.83g，69 ％ )：H NMR(300MHz，CDCl3).11.25(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，3H)，7.97(s，
1H)，4.09(s，1H)；MS(ESI+)m/z211(M+H)。
[0342] 步骤B：在室温下于DMSO(25mL)中搅拌来自以上步骤A的5-氯-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(2.65g，12.6mmol；1个当量)，同时加入预先与碘化钾(209mg，1.3mmol)混合的溴代乙醛缩二乙醇(3mL，25.2mmol)。然后滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU；2mL，12.6mmol)。在80℃(外部温度)下搅拌反应混合物过夜。应饱和NH4Cl中和反应混合物，然后分配在H2O和乙酸乙酯之间。合并乙酸乙酯层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷s)纯化以获得呈浅黄色油状物的5-氯-1-(2，
2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(404mg，11％，通过NOE确认的区域异构体)：
1
H NMR(300MHz，CDCl3).. (s，1H)，8.84(s，2H)，4.93(d，J＝5.1Hz，2H)，4.50(t，J＝
5.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.27(s，6H)。[回收1.29g起始物料；收集846mg、22％呈深黄色固体的副产物的非所需区域异构体5-氯-2-(二甲氧基甲基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯]
2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(404mg，11％，通过NOE确认的区域异构体)：
1
H NMR(300MHz，CDCl3).. (s，1H)，8.84(s，2H)，4.93(d，J＝5.1Hz，2H)，4.50(t，J＝
5.1Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.27(s，6H)。[回收1.29g起始物料；收集846mg、22％呈深黄色固体的副产物的非所需区域异构体5-氯-2-(二甲氧基甲基)-2H-吲唑-7-甲酸甲酯]
[0343] 步骤C：使来自以上步骤B的5-氯-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(733mg，2.5mmol)在2N HCl(8mL)和THF(8mL)中回流直至TLC显示反应完全(3-5h)。冷却至室温后，用NaHCO3将反应混合物的pH调至8，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并通过柱色谱法(硅胶，1∶1乙酸乙酯/己烷)纯化以获得呈灰白
1
色固体的5-氯-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(472mg，76％)：HNMR(300MHz，CDCl3). (s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，5.60(s，2H)，4.03(d，J ＝
8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)；MS(ESI+)m/z253(M+H)。
1
色固体的5-氯-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(472mg，76％)：HNMR(300MHz，CDCl3). (s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，7.94(s，1H)，5.60(s，2H)，4.03(d，J ＝
8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)；MS(ESI+)m/z253(M+H)。
[0344] 步骤D：在室温下在MeOH(5mL)中搅拌(S)-奎宁环-3-氨基二盐酸盐(355mg，1.8mmol)，同时滴加甲醇钠(25wt％于MeOH中，0.8mL，3.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h。加入冰乙酸(0.2mL，4.1mmol)中和混合物的碱性。加入氰基硼氢化钠(224mg，
3.6mmol)，然后加入于MeOH(8mL)中的来自以上步骤C的5-氯-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(472mg，1.9mmol)。在室温下搅拌混合物直至TLC显示反应完全(1-2h)。
浓缩反应混合物并吸附于硅胶上并通过柱色谱法(80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧
化铵)纯化以获得呈浅黄色固体的(S)-5-氯-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲
1
唑-7-甲酸甲酯(525mg，77％)：H NMR(500MHz，CD3OD). (s，1H)， (s，1H)，
7.92(s，1H)，4.80(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.50-3.38(m，1H)，3.25-3.05(m，4H)，
3.05-2.90(m，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.90-1.75(m，
2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)。
3.6mmol)，然后加入于MeOH(8mL)中的来自以上步骤C的5-氯-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(472mg，1.9mmol)。在室温下搅拌混合物直至TLC显示反应完全(1-2h)。
浓缩反应混合物并吸附于硅胶上并通过柱色谱法(80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧
化铵)纯化以获得呈浅黄色固体的(S)-5-氯-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲
1
唑-7-甲酸甲酯(525mg，77％)：H NMR(500MHz，CD3OD). (s，1H)， (s，1H)，
7.92(s，1H)，4.80(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，4.02(s，3H)，3.50-3.38(m，1H)，3.25-3.05(m，4H)，
3.05-2.90(m，3H)，2.65-2.55(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.90(m，2H)，1.90-1.75(m，
2H)，1.65-1.55(m，1H)；MS(ESI+)m/z 363(M+H)。
[0345] 步骤E：在室温下搅拌四氢呋喃/水(14mL，1∶1)中的来自以上步骤D的(S)-5-氯-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(525mg，1.5mmol)和氢氧化锂一水合物(183mg，4.4mmol)的混合物直至TLC显示反应完全(2-3h)。减压去除溶剂以得到呈绿色固体的(S)-5-氯-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-羧酸锂
1
(641mg，100％)：HNMR(300MHz，CD3OD).. (s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(s，1H)，4.80(t，J＝ 6.6Hz，2H)，3.10-2.96(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.80-2.58(m，5H)，2.33-2.27(m，1H)，
1.80-1.76(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z
349(M+H)。
1
(641mg，100％)：HNMR(300MHz，CD3OD).. (s，1H)，7.71(s，1H)，7.48(s，1H)，4.80(t，J＝ 6.6Hz，2H)，3.10-2.96(m，2H)，2.95-2.88(m，1H)，2.80-2.58(m，5H)，2.33-2.27(m，1H)，
1.80-1.76(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.60-1.40(m，1H)，1.40-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z
349(M+H)。
[0346] 步骤F：在冰浴中冷却THF(12mL)中的来自以上步骤E的(S)-5-氯-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-羧酸锂(641mg，1.8mmol)，同时加入N，N-二异
丙基乙胺(2mL，10.8mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P；50wt％于乙酸乙酯中；7mL，10.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至TLC显示反应完全(30min)。将混合物浓缩成黄色油状物，稀释于MeOH中并通过ISOLUTE SCX-2柱纯化以获得呈灰白色固体的(S)-4-氯-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲
1
唑-6(7H)-酮(505mg，85％)：H NMR(500MHz，CD3OD). (s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，
1H)，4.77-4.50(m，3H)，4.20-3.95(m，1H)，3.22-3.05(m，3H)，3.00-2.85(m，4H)，2.14(s，
1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)；MS(ESI+)m/z 331(M+H)。
丙基乙胺(2mL，10.8mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P；50wt％于乙酸乙酯中；7mL，10.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至TLC显示反应完全(30min)。将混合物浓缩成黄色油状物，稀释于MeOH中并通过ISOLUTE SCX-2柱纯化以获得呈灰白色固体的(S)-4-氯-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲
1
唑-6(7H)-酮(505mg，85％)：H NMR(500MHz，CD3OD). (s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，
1H)，4.77-4.50(m，3H)，4.20-3.95(m，1H)，3.22-3.05(m，3H)，3.00-2.85(m，4H)，2.14(s，
1H)，1.96-1.85(m，2H)，1.85-1.75(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)；MS(ESI+)m/z 331(M+H)。
[0347] 步骤G：将来自以上步骤F的(S)-4-氯-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮(428mg，1.30mmol)稀释于1.25M于CH3OH中的HCl中并减压浓缩。研磨(MeOH/DCM/乙醚)所得的黄绿色固体，过滤并在高真空下干燥以得到呈黄色固体的(S)-4-氯-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]1
吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(359mg，31％)：H NMR(500MHz，D2O).7.81(s，1H)，7.68(s，2H)，
4.43-4.20(m，3H)，3.80-3.65(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，
4H)，2.26(s，1H)，2.00-1.70(m，4H)；MS(ESI+)m/z 331(M+H)。
吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(359mg，31％)：H NMR(500MHz，D2O).7.81(s，1H)，7.68(s，2H)，
4.43-4.20(m，3H)，3.80-3.65(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，3.40-3.20(m，2H)，3.20-3.00(m，
4H)，2.26(s，1H)，2.00-1.70(m，4H)；MS(ESI+)m/z 331(M+H)。
[0348] 实施例9-(S)-4-氟-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0349]
[0350] 步骤A：在0℃下，向3-氟-5-甲基苯甲酸(8.0g，52mmol)加入浓H2SO4(60ml)，然后加入KNO3(5.8g，57mmol)。然后将反应溶液升温至环境温度并搅拌1h。将反应溶液倒入冰水中以沉淀出过滤后呈白色固体的5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸(8.0g，77％)：1
H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 200(M+H)。
H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)；
MS(ESI+)m/z 200(M+H)。
[0351] 步骤B：向DMF(100mL)中的来自以上步骤A的5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸(8.0g，40mmol)溶液加入碳酸铯(20.0g，60mmol)，然后加入碘甲烷(3.0ml，48mmol)。在环境温度下搅拌反应溶液过夜。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取。分离有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以获得呈黄色固体的5-氟-3-甲基-2-硝
1
基苯甲酸甲酯(8.4g，98％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.67(m，2H)，3.85(s，3H)，
2.32(s，3H)；MS(ESI+)m/z 214(M+H)。
1
基苯甲酸甲酯(8.4g，98％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.67(m，2H)，3.85(s，3H)，
2.32(s，3H)；MS(ESI+)m/z 214(M+H)。
[0352] 步骤C：用氮气吹洗甲醇(150mL)中的来自以上步骤B的5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(8.4g，39.4mmol)溶液。将碳载钯加入溶液中并在1个大气压下进行氢化
24h。反应混合物通过硅藻土过滤垫并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液以获得呈白色固体
1
的2-氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(6.8g，94％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.32(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.40(s，2H)，3.80(s，3H)，2.13(s，3H)；
MS(ESI+)m/z 184(M+H)。
24h。反应混合物通过硅藻土过滤垫并用甲醇洗涤。在真空中浓缩滤液以获得呈白色固体
1
的2-氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(6.8g，94％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.32(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，6.40(s，2H)，3.80(s，3H)，2.13(s，3H)；
MS(ESI+)m/z 184(M+H)。
[0353] 步骤D：向氯仿(15mL)中的来自以上步骤C的2-氨基-5-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，5.5mmol)溶液加入乙酸酐(1.2ml)，同时将温度维持在40℃以下。在室温下搅拌反应混合物90min，然后向其中加入乙酸钾(157mg，1.6mmol)和亚硝酸异戊酯(1.62ml，
12mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物并在真空中浓缩以产生红色固体，通过柱色谱法(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化红色固体以获得呈黄褐色固体
1
的5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(455mg，43％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，
7.96(dd，J ＝ 9.0，3.0Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 9.0，3.0Hz，1H)，3.98(s，3H)；MS(ESI+)m/z
195。
12mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机萃取物并在真空中浓缩以产生红色固体，通过柱色谱法(硅胶，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化红色固体以获得呈黄褐色固体
1
的5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(455mg，43％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，
7.96(dd，J ＝ 9.0，3.0Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 9.0，3.0Hz，1H)，3.98(s，3H)；MS(ESI+)m/z
195。
[0354] 步骤E：用实施例8的步骤B中所述的方法将来自以上步骤D的5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯转化为1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(105mg，
1
15％)。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.66(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.93(d，J＝5.0Hz，2H)，4.51(t，J＝5.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(s，
6H)；MS(ESI+)m/z 283(M+H)。
1
15％)。H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.66(dd，J＝10.0，3.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.93(d，J＝5.0Hz，2H)，4.51(t，J＝5.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.31(s，
6H)；MS(ESI+)m/z 283(M+H)。
[0355] 步骤F：用实施例8的步骤C中所述的方法将来自以上步骤E的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-氟-1H-吲唑-7-甲酸甲酯转化为5-氟-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：MS(ESI+)m/z 237(M+H)。
[0356] 步骤G：用实施例8的步骤D中所述的方法将来自以上步骤F的5-氟-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯转化为呈浅黄色液体的(S)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(40mg，61％)：MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0357] 步骤H：用实施例8的步骤E中所述的方法将来自以上步骤G的(S)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯转化为(S)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z314(M+H)。
[0358] 步骤I：用实施例8的步骤F中所述的方法将来自以上步骤H的(S)-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂转化为(S)-4-氟-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮，立即按实施例8的步骤G中所述的方法用盐酸处理以获得呈白色固体的(S)-4-氟-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮
1
杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(30mg，71％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.13(s，
1H)，7.93(dd，J＝10.0，3.0，1H)，7.71(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.74(t，J＝4.0Hz，2H)，
4.60(bs，1H)，4.30(bs，1H)，4.03(bs，1H)，3.68(s，1H)，3.19-3.14(m，2H)，2.99-2.91(m，
3H)，2.16(dd，J ＝ 6.0，2.0Hz，1H)，1.91-1.88(m，2H)，1.82-1.80(m，1H)，1.68(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
1
杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(30mg，71％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.13(s，
1H)，7.93(dd，J＝10.0，3.0，1H)，7.71(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，4.74(t，J＝4.0Hz，2H)，
4.60(bs，1H)，4.30(bs，1H)，4.03(bs，1H)，3.68(s，1H)，3.19-3.14(m，2H)，2.99-2.91(m，
3H)，2.16(dd，J ＝ 6.0，2.0Hz，1H)，1.91-1.88(m，2H)，1.82-1.80(m，1H)，1.68(s，1H)；
MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0359] 实施例10-(S)-4-甲氧基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0360]
[0361] 步骤A：向DMSO中2-氨基-3-甲基苯甲酸(10.0g，66mmol)的溶液加入48％溴化氢水溶液(18.0ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用饱和碳酸氢钠淬灭反应。搅拌所生成的混合物过夜。通过过滤收集沉淀并在真空中干燥以得到呈粉红色固体的2-氨1
基-5-溴-3-甲基苯甲酸(13.0g，85％)：H NMR(500MHz，DMSO)δ7.69(d，J＝1.0Hz，1H)，
7.33(d，J＝1.0Hz，1H)，2.10(s，3H)；MS(ESI+)m/z 231(M+H)。
基-5-溴-3-甲基苯甲酸(13.0g，85％)：H NMR(500MHz，DMSO)δ7.69(d，J＝1.0Hz，1H)，
7.33(d，J＝1.0Hz，1H)，2.10(s，3H)；MS(ESI+)m/z 231(M+H)。
[0362] 步骤B：向DMF中来自以上步骤A的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸(3.0g，13mmol)溶液加入碳酸铯(6.4g，20mmol)，然后加入碘甲烷(0.8ml，13mmol)。在环境温度下搅拌反应过夜。用水洗涤混合物并用二氯甲烷萃取。干燥(Na2SO4)有机萃取物并在真空中浓缩1
以获得呈灰色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(3.2g，100％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.84(brs，2H)，3.87(s，3H)，
2.15(s，3H)；MS(ESI+)m/z 245(M+H)。
以获得呈灰色固体的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(3.2g，100％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.84(brs，2H)，3.87(s，3H)，
2.15(s，3H)；MS(ESI+)m/z 245(M+H)。
[0363] 步骤C：用实施例8的步骤A中所述的方法将来自以上步骤B的2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(2.3g，10mmol)转化为呈白色固体的5-溴-1H-吲唑-7-甲
1
酸甲酯(2.2g，88％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.25(br s，1H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，
8.13(t，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，4.04(s，3H)；MS(ESI+)m/z 256(M+H)。
1
酸甲酯(2.2g，88％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.25(br s，1H)，8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，
8.13(t，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，4.04(s，3H)；MS(ESI+)m/z 256(M+H)。
[0364] 步骤D：用实施例8的步骤B中所述的方法将来自以上步骤C的5-溴-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(4.0g，16mmol)转化为呈透光液体的5-溴-1-(2，2-二甲氧基乙
1
基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.1g，20％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，4.92(d，J＝5.5Hz，2H)，4.50(t，J＝5.5Hz，1H)，
3.99(s，3H)，3.27(s，6H)；MS(ESI+)m/z 230(M+H)。
1
基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1.1g，20％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝2.0Hz，1H)，4.92(d，J＝5.5Hz，2H)，4.50(t，J＝5.5Hz，1H)，
3.99(s，3H)，3.27(s，6H)；MS(ESI+)m/z 230(M+H)。
[0365] 步骤E：在室温下于氩气中向DMSO(4ml)中的来自以上步骤D的5-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(500mg，1.5mmol)溶液加入乙酸钾(646mg，6.6mmol)，然后加入频哪醇基二硼烷(445mg，1.8mmol)和二氯[1，1’双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(53mg，0.07mmol)。抽空反应容器并用氩气吹洗。在80℃下加热反应混合物过夜，然后使反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。用水和乙醚稀释反应混合物并通过硅藻土过滤。用乙醚萃取获得的滤液并干燥(Na2SO4)有机层，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化获得的残留物以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(287mg，1
50％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝1.0Hz，1H)，8.27(d，J＝1.0Hz，1H)，8.10(s，
1H)，4.95(d，J ＝ 5.5Hz，2H)，4.54(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.26(s，6H)，1.37(s，
12H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
50％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.38(d，J＝1.0Hz，1H)，8.27(d，J＝1.0Hz，1H)，8.10(s，
1H)，4.95(d，J ＝ 5.5Hz，2H)，4.54(t，J ＝ 5.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.26(s，6H)，1.37(s，
12H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
[0366] 步骤F：在室温下，向甲醇(12ml)中的来自以上步骤E的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(287mg，0.7mmol)溶液加入30％过氧化氢(20.0个当量)。搅拌反应混合物3h，然后用亚硫酸钠水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物并用水洗涤。在真空中浓缩有机萃取物以得到呈白
1
色固体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-羟基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，4.90(d，J＝5.5Hz，2H)，
4.86(s，1H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.27(s，6H)；MS(ESI+)m/z 249(M+H)。
1
色固体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-羟基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，4.90(d，J＝5.5Hz，2H)，
4.86(s，1H)，4.52(t，J＝5.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.27(s，6H)；MS(ESI+)m/z 249(M+H)。
[0367] 步骤G：向DMF(10ml)中的来自以上步骤F的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-羟基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(180mg，0.6mmol)溶液加入碳酸铯(313mg，1.0mmol)，然后加入碘甲烷(40μL，0.64mmol)，并搅拌反应过夜。用乙酸乙酯萃取反应混合物，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(180mg，
1
96％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，
1H)，4.90(d，J ＝ 5.0Hz，2H)，4.51(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，3.27(s，
6H)；MS(ESI+)m/z 295(M+H)。
1
96％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，
1H)，4.90(d，J ＝ 5.0Hz，2H)，4.51(d，J ＝ 5.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.87(s，3H)，3.27(s，
6H)；MS(ESI+)m/z 295(M+H)。
[0368] 步骤H：向1，4-二噁烷(3ml)中的来自以上步骤G的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(161mg，0.5mmol)加入2N盐酸(3ml)并加热反应
混合物至75℃并保持2h。在真空中浓缩溶剂以获得5-甲氧基-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：MS(ESI+)m/z 249(M+H)。
混合物至75℃并保持2h。在真空中浓缩溶剂以获得5-甲氧基-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：MS(ESI+)m/z 249(M+H)。
[0369] 步骤I：用实施例8的步骤D中所述的方法将来自以上步骤H的5-甲氧基-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯转化为呈浅黄色液体的6-甲氧基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(250mg，66％)：MS(ESI+)m/z 359(M+H)。
[0370] 步骤J：用实施例8的步骤E中所述的方法将来自以上步骤I的(S)-6-甲氧基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯转化为(S)-6-甲氧
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 344(M+H)。
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 344(M+H)。
[0371] 步骤K：用实施例8的步骤F中所述的方法将来自以上步骤J的(S)-6-甲氧基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂转化为(S)-4-甲氧基-7-(奎
宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮，立即用盐酸按照实施例8的步骤G中所述的方法处理以获得呈白色固体的(S)-4-甲氧基-7-(奎宁
环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(60mg，39％)：
1
H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.83(dd，J＝2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.72-4.65(m，3H)，4.14-4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86-3.71(m，2H)，3.45-3.35(m，4H)，
2.54(d，J＝2.5Hz，1H)，2.28(brs 1H)，2.15-2.11(m，2H)，2.20-1.99(m，1H)；MS(ESI+)m/z
327(M+H)。
宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮，立即用盐酸按照实施例8的步骤G中所述的方法处理以获得呈白色固体的(S)-4-甲氧基-7-(奎宁
环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(60mg，39％)：
1
H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.83(dd，J＝2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，
4.72-4.65(m，3H)，4.14-4.00(m，2H)，3.89(s，3H)，3.86-3.71(m，2H)，3.45-3.35(m，4H)，
2.54(d，J＝2.5Hz，1H)，2.28(brs 1H)，2.15-2.11(m，2H)，2.20-1.99(m，1H)；MS(ESI+)m/z
327(M+H)。
[0372] 实施例11-(S)-4-甲基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0373]
[0374] 步骤A：向DMF(100mL)中的来自实施例10的步骤D的5-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯加入碳酸钾(622mg，4.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(347mg，0.3mmol)和三甲基环三硼氧烷(377mg，3.0mmol)，并在100℃下搅拌反应混合物24h。然后，再一次性加入三甲基环三硼氧烷(377mg，3mmol)，并且再搅拌反应6h。加入乙酸乙酯，用水洗涤反应并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化粗混合物以获得呈白色固体的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯
1
(213mg，51％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，4.92(d，J＝5.5Hz，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.28(s，6H)，2.47(s，3H)；MS(ESI+)m/z
279(M+H)。
1
(213mg，51％)：H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.73(s，1H)，7.65(s，1H)，4.92(d，J＝5.5Hz，2H)，4.54(t，J＝5.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.28(s，6H)，2.47(s，3H)；MS(ESI+)m/z
279(M+H)。
[0375] 步骤B：用实施例8的步骤C中所述的方法将来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(213mg，0.8mmol)转化为5-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：MS(ESI+)m/z233(M+H)。
[0376] 步骤C：用实施例8的步骤D中所述的方法将来自以上步骤B的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吲唑-7-甲酸甲酯转化为(S)-6-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0377] 步骤D：用实施例8的步骤E中所述的方法将来自以上步骤C的(S)-6-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯转化为(S)-6-甲
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 328(M+H)。
[0378] 步骤E：用实施例8的步骤F中所述的方法将来自以上步骤D的(S)-6-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂转化为呈灰白色固体的
(S)-6-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(43mg，17％)，
立即用盐酸按照实施例8的步骤G中所述的方法处理以获得呈灰白色固体的(S)-6-甲
1
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯盐酸盐：H NMR(500MHz，
CD3OD)δ8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，4.73-4.65(m，1H)，4.14-3.99(m，2H)，
3.83-3.71(m，2H)，3.45-3.41(m，3H)，2.54(d，J＝2.5Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.28(br s 1H)，
2.17-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)；MS(ESI)m/z311(M+H)。
(S)-6-甲基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(43mg，17％)，
立即用盐酸按照实施例8的步骤G中所述的方法处理以获得呈灰白色固体的(S)-6-甲
1
基-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯盐酸盐：H NMR(500MHz，
CD3OD)δ8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82(s，1H)，4.73-4.65(m，1H)，4.14-3.99(m，2H)，
3.83-3.71(m，2H)，3.45-3.41(m，3H)，2.54(d，J＝2.5Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.28(br s 1H)，
2.17-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)；MS(ESI)m/z311(M+H)。
[0379] 实施例12-(S)-4-羟基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0380]
[0381] 步骤A：向乙酸(5mL)中的来自实施例10的步骤K的(S)-4-甲氧基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮(200mg，0.6mmol)溶液加入48％溴化氢水溶液(5ml)，并且加热混合物至100℃并保持3天。冷却至室温并用甲醇稀释后，将pH调至8。在真空中浓缩溶剂并通过制备型HPLC纯化残留物。然后立即用盐酸按照实施例8的步骤G中所述的方法处理产物以获得呈灰白色固体的(S)-4-羟基-7-(奎宁环-3-基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸
1
盐(43mg，21％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.76(dd，J＝2.5Hz，1H)，7.32(d，J＝ 2.0Hz，1H)，4.71-4.60(m，3H)，4.12-3.98(m，2H)，3.83-3.68(m，3H)，3.41-3.34(m，3H)，
2.54(d，J＝2.5Hz，1H)，2.29(brs 1H)，2.27-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
1
盐(43mg，21％)：H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.98(s，1H)，7.76(dd，J＝2.5Hz，1H)，7.32(d，J＝ 2.0Hz，1H)，4.71-4.60(m，3H)，4.12-3.98(m，2H)，3.83-3.68(m，3H)，3.41-3.34(m，3H)，
2.54(d，J＝2.5Hz，1H)，2.29(brs 1H)，2.27-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，1H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
[0382] 实施例13-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0383]
[0384] 步骤A：在0℃下向无水甲醇(10mL)中2-氯-3-硝基苯甲酸酯(1.0g，5.0mmol)的搅拌溶液滴加亚硫酰氯(0.5mL，7.4mmol)，并且回流搅拌反应混合物过夜。用甲醇稀释混合物并减压浓缩以去除过量亚硫酰氯，然后再溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以产生在下一步骤中无需进一步纯1
化使用的呈白色泡沫的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.1g，98％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，3.91(s，
3H)。
化使用的呈白色泡沫的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.1g，98％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，3.91(s，
3H)。
[0385] 步骤B：在室温下向THF(33mL)中的来自以上步骤A的2-氯-3-硝基苯甲酸酯(1.1g，4.9mmol)的搅拌溶液加入三乙胺(0.8mL，6.0mmol)，然后加入2，2-二甲氧基乙胺(0.7mL，6.0mmol)。回流时搅拌反应混合物过夜。减压浓缩悬浮液并通过柱色谱法(硅胶，0％-10％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以获得2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯
1
甲酸酯(1.4g，98％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(t，J＝4.5Hz，1H)，8.08-8.05(m，
2H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝5.0Hz，H)，3.87(s，3H)，3.31(s，6H)，2.93(t，J＝
5.0Hz，1H)。
1
甲酸酯(1.4g，98％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(t，J＝4.5Hz，1H)，8.08-8.05(m，
2H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝5.0Hz，H)，3.87(s，3H)，3.31(s，6H)，2.93(t，J＝
5.0Hz，1H)。
[0386] 步骤C：在室温下向乙醇(50mL)中的来自以上步骤B的2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.4g，4.7mmol)的氩吹气溶液加入10％碳载钯。在氢气氛(气球压力)下搅拌反应过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩以得到呈暗红色油状物1
的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.2g，定量产率)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，
6.06(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.38(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.23(s，6H)，
3.04(dd，J＝7.2，5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 254(M+H)。
的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.2g，定量产率)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，
6.06(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.38(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.23(s，6H)，
3.04(dd，J＝7.2，5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 254(M+H)。
[0387] 步骤D：向DMF(15mL)中的来自以上步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(0.4g，1.6mmol)加入原甲酸三甲酯(0.5mL，4.7mmol)，并且加热反应至回流并搅拌过夜。用水洗涤反应混合物，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生原料，通过柱色谱法(硅胶，0％-100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，1
2-二甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..8.25(s，
1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，
4.64(d，J ＝5.0Hz，2H)，4.48(t，J ＝ 5.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.22(s，6H)；MS(ESI+)m/z
264(M+H)。
2-二甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..8.25(s，
1H)，7.90(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，
4.64(d，J ＝5.0Hz，2H)，4.48(t，J ＝ 5.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.22(s，6H)；MS(ESI+)m/z
264(M+H)。
[0388] 步骤E：向二氯甲烷中来自以上步骤D的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯加入水和三氟乙酸，并在室温下搅拌反应2h，然后
回流加热3.5h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生1-(2-氧
1
代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g，44％两个步骤)：H NMR(500MHz，
DMSO-d6)..9.69(s，1H)，7.97(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，
7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
回流加热3.5h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生1-(2-氧
1
代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g，44％两个步骤)：H NMR(500MHz，
DMSO-d6)..9.69(s，1H)，7.97(dd，J ＝ 8.0，1.0Hz，1H)，7.81(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，
7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，5.48(s，2H)，3.84(s，3H)；MS(ESI+)m/z 218(M+H)。
[0389] 步骤F：向二氯甲烷(2mL)中(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(0.2g，0.8mmol)的搅拌溶液加入氢化钠(0.1g，1.6mmol)，并搅拌混合物2h。加入于二氯甲烷(3mL)中的来自以上步骤E的1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g，0.7mmol)溶液，然后加入乙酸(0.7mL)并且在室温下搅拌混合物4h。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.4g，2.1mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。用甲醇淬灭粗反应物物，减压浓缩并通过制备型薄层色谱法(90∶9∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化以获得(S)-1-(2-(奎
宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g，定量产率)：MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g，定量产率)：MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0390] 步骤G：回流加热来自以上步骤F的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.2g，0.7mmol)、氢氧化锂一水合物(0.1g，2.1mmol)、水(5mL)和四氢呋喃(5mL)5h。将反应溶液冷却至室温并减压浓缩以产生(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂(0.2g)：MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0391] 步骤H：在室温下搅拌N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的来自以上步骤G的(S)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂(0.2g，0.7mmol)、
N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.1mmol)和1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(2.1mL，3.4mmol)的混合物。减压浓缩粗反应物，然后通过SCX柱和制备型薄层色谱法(90∶9∶1二氯
甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化以获得6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，
1
1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..8.32(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.32(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.85-4.50(m，2H)，
4.48-4.39(m，2H)，3.91-3.33(m，1H)，3.31-3.11(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.99-2.89(m，
1H)，2.81-2.71(m，3H)，1.97-1.95(m，1H)，1.71-1.56(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)。
N，N-二异丙基乙胺(0.7mL，4.1mmol)和1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(2.1mL，3.4mmol)的混合物。减压浓缩粗反应物，然后通过SCX柱和制备型薄层色谱法(90∶9∶1二氯
甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化以获得6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，
1
1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..8.32(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.32(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.85-4.50(m，2H)，
4.48-4.39(m，2H)，3.91-3.33(m，1H)，3.31-3.11(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)，2.99-2.89(m，
1H)，2.81-2.71(m，3H)，1.97-1.95(m，1H)，1.71-1.56(m，3H)，1.49-1.39(m，1H)。
[0392] 步骤I：将来自以上步骤H的6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮溶于甲醇(5mL)中并用盐酸(1.25M于甲醇中的甲醇，0.1mL，0.08mmol)处理。搅拌混合物0.5h并减压浓缩。从乙腈/水(1∶5，6mL)中冻
1
干残留物以获得呈白色固体的相应盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.20(br s，1H)，
8.61(s，1H)，7.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.42(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.77-4.55(m，2H)，4.49-4.15(m，2H)，4.14-3.75(m，1H)，3.74-3.61(m，1H)，3.60-3.39(m，
2H)，3.38-3.21(m，3H)，2.36-2.34(m，1H)，1.97-1.81(m，4H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
1
干残留物以获得呈白色固体的相应盐酸盐：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.20(br s，1H)，
8.61(s，1H)，7.99(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.42(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.77-4.55(m，2H)，4.49-4.15(m，2H)，4.14-3.75(m，1H)，3.74-3.61(m，1H)，3.60-3.39(m，
2H)，3.38-3.21(m，3H)，2.36-2.34(m，1H)，1.97-1.81(m，4H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0393] 实施例14-2-甲基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0394]
[0395] 步骤A：向DMF(30mL)中的来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.9mmol)的搅拌溶液加入原乙酸三甲酯(1.5mL，11.8mmol)并且使反应回流过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩以产生原料，通过柱色谱法(硅胶，0％-90％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.8g，72％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)..7.74(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝
7.8，1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.56(d，J＝4.8Hz，2H)，4.44(t，J＝4.8Hz，1H)，
3.90(s，3H)，3.21(s，6H)，2.58(s，3H)；MS(ESI+)m/z 279(M+H)。
7.8，1.2Hz，1H)，7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，4.56(d，J＝4.8Hz，2H)，4.44(t，J＝4.8Hz，1H)，
3.90(s，3H)，3.21(s，6H)，2.58(s，3H)；MS(ESI+)m/z 279(M+H)。
[0396] 步骤B：向二氯甲烷中来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯的搅拌溶液加入水和三氟乙酸，并在室温下搅拌反应
2h，然后回流加热3.5h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生2-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.4g，56％)：1H NMR(500MHz，
DMSO-d6)..9.70(s，1H)，7.81(dd，J ＝ 8.0，1.5Hz，1H)，7.67(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，
7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.84(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(ESI+)m/z 233(M+H)。
2h，然后回流加热3.5h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生2-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.4g，56％)：1H NMR(500MHz，
DMSO-d6)..9.70(s，1H)，7.81(dd，J ＝ 8.0，1.5Hz，1H)，7.67(dd，J ＝ 7.5，1.0Hz，1H)，
7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.84(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(ESI+)m/z 233(M+H)。
[0397] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(R)-2-甲基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，除将1，
4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0398] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(R)-2-甲基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(R)-2-甲
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
329(M+H)。
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
329(M+H)。
[0399] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(R)-2-甲基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-甲
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.81(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝ 7.0Hz，1H)，4.85-4.39(m，2H)，4.38-3.98(m，2H)，3.97-3.41(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，
3.17-3.12(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.53-2.47(m，
2H)，1.96-1.95(m，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.44(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.81(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝ 7.0Hz，1H)，4.85-4.39(m，2H)，4.38-3.98(m，2H)，3.97-3.41(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，
3.17-3.12(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.53-2.47(m，
2H)，1.96-1.95(m，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.44(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
[0400] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-甲基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.66(br s，1H)，7.89(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.34(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.75-4.74(m，1H)，
4.85-4.84(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.56-3.52(m，
2H)，3.27-3.21(m，3H)，2.58(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，1.97-1.84(m，4H)；MS(ESI+)m/z
311(M+H)。
4.85-4.84(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.56-3.52(m，
2H)，3.27-3.21(m，3H)，2.58(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，1.97-1.84(m，4H)；MS(ESI+)m/z
311(M+H)。
[0401] 实施例15-2-甲基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0402]
[0403] 步骤A：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自实施例9的步骤B的2-甲基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-2-甲基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，
除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0404] 步骤B：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤A的(S)-2-甲基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(S)-2-甲
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
329(M+H)。
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
329(M+H)。
[0405] 步骤C：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤B的(S)-2-甲基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-甲
基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.81(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝ 7.0Hz，1H)，4.85-4.39(m，2H)，4.38-3.98(m，2H)，3.97-3.41(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，
3.17-3.12(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.53-2.47(m，
2H)，1.96-1.95(m，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.44(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.81(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.24(t，J＝ 7.0Hz，1H)，4.85-4.39(m，2H)，4.38-3.98(m，2H)，3.97-3.41(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，
3.17-3.12(m，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.80-2.73(m，3H)，2.53-2.47(m，
2H)，1.96-1.95(m，1H)，1.70-1.58(m，3H)，1.46-1.44(m，1H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
[0406] 步骤D：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤C的2-甲基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.66(br s，1H)，7.89(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.80(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.34(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.75-4.74(m，1H)，
4.85-4.84(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.56-3.52(m，
2H)，3.27-3.21(m，3H)，2.58(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，1.97-1.84(m，4H)；MS(ESI+)m/z
311(M+H)。
4.85-4.84(m，1H)，4.24-4.21(m，2H)，3.90-3.87(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，3.56-3.52(m，
2H)，3.27-3.21(m，3H)，2.58(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，1.97-1.84(m，4H)；MS(ESI+)m/z
311(M+H)。
[0407] 实施例16-2-乙基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0408]
[0409] 步骤A：用实施例20的步骤A中所述的方法将来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯转化为1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-乙
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，除用1，1，1-三甲氧基丙烷代替(三甲氧基甲基)苯，
1
从而提供呈棕色油状物的产物：HNMR(500MHz，CDCl3)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝5.0Hz，2H)，4.45(t，J＝5.0Hz，1H)，
3.97(s，3H)，3.29(s，6H)，3.01(q，J ＝7.5Hz，2H)，1.49(t，J ＝ 7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z
293(M+H)。
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，除用1，1，1-三甲氧基丙烷代替(三甲氧基甲基)苯，
1
从而提供呈棕色油状物的产物：HNMR(500MHz，CDCl3)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝5.0Hz，2H)，4.45(t，J＝5.0Hz，1H)，
3.97(s，3H)，3.29(s，6H)，3.01(q，J ＝7.5Hz，2H)，1.49(t，J ＝ 7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z
293(M+H)。
[0410] 步骤B：用实施例13的步骤E中所述的方法将来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为2-乙基-1-(2-氧代乙
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈浅粉红色固体的产物：H NMR(500MHz，CDCl3)..9.79(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，
1H)，5.28(s，2H)，3.90(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 247(M+H)。
1
基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈浅粉红色固体的产物：H NMR(500MHz，CDCl3)..9.79(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，
1H)，5.28(s，2H)，3.90(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 247(M+H)。
[0411] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-乙基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(R)-2-乙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供
1
呈白色糊状物的产物：H NMR(500MHz，CDCl3)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.25(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.62-4.59(m，2H)，3.96(s，3H)，3.08-3.04(m，1H)，3.01(q，J＝ 7.5Hz，2H)，2.88-2.83(m，1H)，2.80-2.68(m，5H)，2.67-2.61(m，1H)，2.29-2.26(m，1H)，
1.67-1.60(m，4H)，1.51(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42-1.37(m，1H)，1.26-1.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 357(M+H)。
1
呈白色糊状物的产物：H NMR(500MHz，CDCl3)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.25(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.62-4.59(m，2H)，3.96(s，3H)，3.08-3.04(m，1H)，3.01(q，J＝ 7.5Hz，2H)，2.88-2.83(m，1H)，2.80-2.68(m，5H)，2.67-2.61(m，1H)，2.29-2.26(m，1H)，
1.67-1.60(m，4H)，1.51(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42-1.37(m，1H)，1.26-1.23(m，1H)；MS(ESI+)m/z 357(M+H)。
[0412] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(R)-2-乙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(R)-2-乙
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈白色固
1
体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61(t，J＝7.0Hz，2H)， (m，3H)，2.98-2.56(m，7H)，
(m，1H)，1.82-1.51(m，4H)，1.50-1.38(m，4H)，1.34-1.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈白色固
1
体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61(t，J＝7.0Hz，2H)， (m，3H)，2.98-2.56(m，7H)，
(m，1H)，1.82-1.51(m，4H)，1.50-1.38(m，4H)，1.34-1.20(m，1H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0413] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(R)-2-乙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-乙
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (br s，1H)， (d，J＝
8.0Hz，1H)， (t，J＝8.0Hz，1H)， (m，8H)，3.49-3.37(m，3H)，3.36-3.32(m，
2H)， (m，4H)， (m，1H)， (t，J ＝ 7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/
z325(M+H)。
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (br s，1H)， (d，J＝
8.0Hz，1H)， (t，J＝8.0Hz，1H)， (m，8H)，3.49-3.37(m，3H)，3.36-3.32(m，
2H)， (m，4H)， (m，1H)， (t，J ＝ 7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/
z325(M+H)。
[0414] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将2-乙基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮转化为相应的盐酸盐(白色固
1
体)：H NMR(500MHz，MeOD).. (br s，1H)， (d，J＝8.0Hz，1H)， (t，J＝
8.0Hz，1H)， (m，8H)，3.52-3.33(m，3H)， (m，2H)， (m，5H)，
(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
1
体)：H NMR(500MHz，MeOD).. (br s，1H)， (d，J＝8.0Hz，1H)， (t，J＝
8.0Hz，1H)， (m，8H)，3.52-3.33(m，3H)， (m，2H)， (m，5H)，
(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
[0415] 实施例17-2-乙基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0416]
[0417] 步骤A：用实施例20的步骤A中所述的方法将来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯转化为1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-乙
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，除用1，1，1-三甲氧基丙烷代替(三甲氧基甲基)苯外，从而提供呈棕色油状物的产物：1HNMR(500MHz，CDCl3)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝5.0Hz，2H)，4.45(t，J＝5.0Hz，1H)，
3.97(s，3H)，3.29(s，6H)，3.01(q，J ＝7.5Hz，2H)，1.49(t，J ＝ 7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z
293(M+H)。
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，除用1，1，1-三甲氧基丙烷代替(三甲氧基甲基)苯外，从而提供呈棕色油状物的产物：1HNMR(500MHz，CDCl3)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，4.65(d，J＝5.0Hz，2H)，4.45(t，J＝5.0Hz，1H)，
3.97(s，3H)，3.29(s，6H)，3.01(q，J ＝7.5Hz，2H)，1.49(t，J ＝ 7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z
293(M+H)。
[0418] 步骤B：用实施例13的步骤E中所述的方法将来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-乙基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为2-乙基-1-(2-氧代乙
基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈浅粉红色固体的产物：1H NMR(500MHz，CDCl3)..9.79(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，
1H)，5.28(s，2H)，3.90(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 247(M+H)。
基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈浅粉红色固体的产物：1H NMR(500MHz，CDCl3)..9.79(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.29(t，J＝8.0Hz，
1H)，5.28(s，2H)，3.90(s，3H)，2.85(q，J＝7.5Hz，2H)，1.46(t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 247(M+H)。
[0419] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-乙基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-2-乙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈白色糊状物的产物：1H NMR(500MHz，CDCl3)..7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.25(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.62(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.18-3.14(m，1H)，
3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88-2.72(m，8H)，2.42-2.39(d，1H)，1.75-1.67(m，3H)，1.51(q，J＝7.5Hz，3H)，1.46-1.26(m，2H)；MS(ESI+)m/z 357(M+H)。
1H)，7.25(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.62(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.18-3.14(m，1H)，
3.00(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88-2.72(m，8H)，2.42-2.39(d，1H)，1.75-1.67(m，3H)，1.51(q，J＝7.5Hz，3H)，1.46-1.26(m，2H)；MS(ESI+)m/z 357(M+H)。
[0420] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(S)-2-乙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(S)-2-乙
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈浅绿色
1
糊状物的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，
7.17(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.61(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，3.01-2.98(m，3H)，2.95-2.86(m，1H)，
2.87-2.57(m，6H)，2.28-2.24(m，1H).，1.76-1.57(m，3H)，1.52-1.38(m，4H)，1.34-1.20(m，
2H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈浅绿色
1
糊状物的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，
7.17(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.61(t，J ＝ 5.5Hz，2H)，3.01-2.98(m，3H)，2.95-2.86(m，1H)，
2.87-2.57(m，6H)，2.28-2.24(m，1H).，1.76-1.57(m，3H)，1.52-1.38(m，4H)，1.34-1.20(m，
2H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)。
[0421] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(S)-2-乙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-乙
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈无色油状物的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (br s，1H)， (d，J＝
8.0Hz，1H)， (t，J＝8.0Hz，1H)，4.51-3.64(m，7H)，3.44-3.39(m，3H)，2.55-2.11(m，
4H)，1.75-1.54(m，5H)， (t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈无色油状物的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (br s，1H)， (d，J＝
8.0Hz，1H)， (t，J＝8.0Hz，1H)，4.51-3.64(m，7H)，3.44-3.39(m，3H)，2.55-2.11(m，
4H)，1.75-1.54(m，5H)， (t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
[0422] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-乙基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
1
转化为相应的盐酸盐(白色固体)：H NMR(500MHz，MeOD). (br s，1H)，
(d，J＝ 8.5Hz，1H)， (t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.66-4.23(m，3H)， (m，5H)，
3.50-3.35(m，4H)，2.90-2.29(m，2H)，2.28-2.70(m，4H)， (t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
1
转化为相应的盐酸盐(白色固体)：H NMR(500MHz，MeOD). (br s，1H)，
(d，J＝ 8.5Hz，1H)， (t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.66-4.23(m，3H)， (m，5H)，
3.50-3.35(m，4H)，2.90-2.29(m，2H)，2.28-2.70(m，4H)， (t，J＝7.5Hz，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
[0423] 实施例18-2-异丙基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0424]
[0425] 步骤A：向DMF(15mL)和H2O(0.5mL)中的来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)的搅拌溶液加入过硫酸氢钾(0.8g，
1.3mmol)和异丁醛(0.2mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙
1
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.5g，85％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.79(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝
5.0Hz，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(s，6H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 306(M+H)。
1.3mmol)和异丁醛(0.2mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙
1
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.5g，85％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.79(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝
5.0Hz，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(s，6H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 306(M+H)。
[0426] 步骤B：向二氯甲烷和水中的来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯的搅拌溶液加入三氟乙酸，并在室温下搅拌反应1.5h，然后回流加热2h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生2-异丙1
基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯：H NMR(300MHz，DMSO-d6)..9.69(s，
1H)，7.87(dd，J ＝ 8.1，0.9Hz，7.68(dd，J ＝ 7.5，0.9Hz，1H)，7.26(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
5.44(s，2H)，3.84(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，1.34-1.27(m，6H)；MS(ESI+)m/z 261(M+H)。
基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯：H NMR(300MHz，DMSO-d6)..9.69(s，
1H)，7.87(dd，J ＝ 8.1，0.9Hz，7.68(dd，J ＝ 7.5，0.9Hz，1H)，7.26(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
5.44(s，2H)，3.84(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，1.34-1.27(m，6H)；MS(ESI+)m/z 261(M+H)。
[0427] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-异丙基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(R)-2-异丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲
酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 371(M+H)。
酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 371(M+H)。
[0428] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(R)-2-异丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(R)-2-异
丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
357(M+H)。
丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
357(M+H)。
[0429] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(R)-2-异丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-异丙
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.89-4.49(m，2H)，4.48-4.01(m，1H)，3.98-3.41(m，1H)，3.24-3.12(m，3H)，
3.04-2.73(m，5H)，1.96-1.95(m，1H)，1.75-1.58(m，3H)，1.44-1.31(m，7H)；MS(ESI+)m/z
339(M+H)。
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.89-4.49(m，2H)，4.48-4.01(m，1H)，3.98-3.41(m，1H)，3.24-3.12(m，3H)，
3.04-2.73(m，5H)，1.96-1.95(m，1H)，1.75-1.58(m，3H)，1.44-1.31(m，7H)；MS(ESI+)m/z
339(M+H)。
[0430] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-异丙基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
1
转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.29(br s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.44(m，2H)，
4.43-4.01(m，1H)，3.98-3.69(m，1H)，3.68-3.16(m，8H)，2.28-2.27(m，1H)，1.92-1.77(m，
4H)，1.37-1.33(m，6H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
1
转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.29(br s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.44(m，2H)，
4.43-4.01(m，1H)，3.98-3.69(m，1H)，3.68-3.16(m，8H)，2.28-2.27(m，1H)，1.92-1.77(m，
4H)，1.37-1.33(m，6H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
[0431] 实施例19-2-异丙基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0432]
[0433] 步骤A：向DMF(15mL)和H2O(0.5mL)中的来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)的搅拌溶液加入过硫酸氢钾(0.8g，
1.3mmol)和异丁醛(0.2mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙
1
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.5g，85％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.79(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝
5.0Hz，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(s，6H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 306(M+H)。
1.3mmol)和异丁醛(0.2mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，0％-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙
1
基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(0.5g，85％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.79(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.22(t，J＝8.0Hz，1H)，4.61(d，J＝
5.0Hz，2H)，4.38(t，J＝5.0Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(s，6H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 306(M+H)。
[0434] 步骤B：向二氯甲烷和水中的来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯的搅拌溶液加入三氟乙酸，并在室温下搅拌反应1.5h，然后回流加热2h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生2-异丙1
基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯：H NMR(300MHz，DMSO-d6)..9.69(s，
1H)，7.87(dd，J ＝ 8.1，0.9Hz，7.68(dd，J ＝ 7.5，0.9Hz，1H)，7.26(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
5.44(s，2H)，3.84(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，1.34-1.27(m，6H)；MS(ESI+)m/z 261(M+H)。
基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯：H NMR(300MHz，DMSO-d6)..9.69(s，
1H)，7.87(dd，J ＝ 8.1，0.9Hz，7.68(dd，J ＝ 7.5，0.9Hz，1H)，7.26(t，J ＝ 7.8Hz，1H)，
5.44(s，2H)，3.84(s，3H)，3.22-3.17(m，1H)，1.34-1.27(m，6H)；MS(ESI+)m/z 261(M+H)。
[0435] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-异丙基-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-2-异丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲
酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 371(M+H)。
酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 371(M+H)。
[0436] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(S)-2-异丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(S)-2-异
丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
357(M+H)。
丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：MS(ESI+)m/z
357(M+H)。
[0437] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(S)-2-异丙基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-异丙
基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.89-4.49(m，2H)，4.48-4.01(m，1H)，3.98-3.41(m，1H)，3.24-3.12(m，3H)，
3.04-2.73(m，5H)，1.96-1.95(m，1H)，1.75-1.58(m，3H)，1.44-1.31(m，7H)；MS(ESI+)m/z
339(M+H)。
基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)..7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.25(t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.89-4.49(m，2H)，4.48-4.01(m，1H)，3.98-3.41(m，1H)，3.24-3.12(m，3H)，
3.04-2.73(m，5H)，1.96-1.95(m，1H)，1.75-1.58(m，3H)，1.44-1.31(m，7H)；MS(ESI+)m/z
339(M+H)。
[0438] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-异丙基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
1
转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.29(br s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.44(m，2H)，
4.43-4.01(m，1H)，3.98-3.69(m，1H)，3.68-3.16(m，8H)，2.28-2.27(m，1H)，1.92-1.77(m，
4H)，1.37-1.33(m，6H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
1
转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..10.29(br s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，4.73-4.44(m，2H)，
4.43-4.01(m，1H)，3.98-3.69(m，1H)，3.68-3.16(m，8H)，2.28-2.27(m，1H)，1.92-1.77(m，
4H)，1.37-1.33(m，6H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
[0439] 实施例20-2-苯基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0440]
[0441] 步骤A：在70℃下在冰乙酸(2.5mL)和(三甲氧基甲基)苯(2.0g，10.9mmol)中搅拌来自实施例13的步骤3的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(922mg，3.6mmol)3h。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，并通过柱色谱法(硅胶，80∶20己烷/乙酸乙酯)纯化以得到呈棕色油状物的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪
1
唑-7-甲酸甲酯(1.0g，83％)：H NMR(500MHz，CDCl3)..7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，4.76(d，J＝
5.0Hz，2H)，4.24(t，J＝5.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.07(s，6H)；MS(ESI+)m/z 341(M+H)。
1
唑-7-甲酸甲酯(1.0g，83％)：H NMR(500MHz，CDCl3)..7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，7.33(t，J＝8.0Hz，1H)，4.76(d，J＝
5.0Hz，2H)，4.24(t，J＝5.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.07(s，6H)；MS(ESI+)m/z 341(M+H)。
[0442] 步骤B：于1∶1三氟乙酸/水(6mL)和1，2-二氯乙烷(2mL)中加热来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(719mg，2.1mmol)至回流2h。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH调至8。再用乙酸乙酯萃取水相并且用盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到呈浅粉红色固体的1-(2-氧代乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(526mg，85％)：1
H NMR(500MHz，CDCl3)..9.80(s，1H)，8.06(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.98(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.50(m，3H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.92(s，
3H)。
H NMR(500MHz，CDCl3)..9.80(s，1H)，8.06(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.98(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.50(m，3H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(s，2H)，3.92(s，
3H)。
[0443] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的1-(2-氧代乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为
(R)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提
1
供呈白色糊状物的产物：H NMR(500MHz，CDCl3)..8.02(d，J＝12.0Hz，1H)，7.86(d，J＝
12.0Hz，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.54-7.52(m，3H)，7.35(t，J ＝ 13.0Hz，1H)，4.73(t，J ＝
10.5Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.88-2.59(m，7H)，2.35(s，1H)，1.98(s，1H)，1.71-1.03(m，6H)；
MS(ESI+)m/z 405(M+H)。
(R)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提
1
供呈白色糊状物的产物：H NMR(500MHz，CDCl3)..8.02(d，J＝12.0Hz，1H)，7.86(d，J＝
12.0Hz，1H)，7.74-7.72(m，2H)，7.54-7.52(m，3H)，7.35(t，J ＝ 13.0Hz，1H)，4.73(t，J ＝
10.5Hz，2H)，4.00(s，3H)，2.88-2.59(m，7H)，2.35(s，1H)，1.98(s，1H)，1.71-1.03(m，6H)；
MS(ESI+)m/z 405(M+H)。
[0444] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(R)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(R)-2-苯
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈白色固
1
体的产物：H NMR(500MHz，DMSO-d6.).7.71(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56-7.50(m，3H)，7.46(d，J＝ 7.5Hz，1H).，7.24(d，J＝ 7.5Hz，1H).，7.07(d，J＝ 7.5Hz，1H).，4.77-4.64(m，2H)，(m，7H)， (m，1H)， (m，7H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈白色固
1
体的产物：H NMR(500MHz，DMSO-d6.).7.71(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56-7.50(m，3H)，7.46(d，J＝ 7.5Hz，1H).，7.24(d，J＝ 7.5Hz，1H).，7.07(d，J＝ 7.5Hz，1H).，4.77-4.64(m，2H)，(m，7H)， (m，1H)， (m，7H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
[0445] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(R)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-苯
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (d，J＝7.5Hz，1H)，
(d，J＝7.5Hz，1H)， (m，2H)， (m，3H)， (d，J ＝7.5Hz，1H)，
4.63-4.49(m，2H)，4.31-4.34(m，3H)，3.23-2.86(m，6H)，2.12-1.96(m，1H)，1.90-1.64(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 373(M+H)。
基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (d，J＝7.5Hz，1H)，
(d，J＝7.5Hz，1H)， (m，2H)， (m，3H)， (d，J ＝7.5Hz，1H)，
4.63-4.49(m，2H)，4.31-4.34(m，3H)，3.23-2.86(m，6H)，2.12-1.96(m，1H)，1.90-1.64(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 373(M+H)。
[0446] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-苯基-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：1H NMR(500MHz，D2O).. (m，1H)， (d，
J＝8.0Hz，1H)， (d，J＝7.5Hz，2H)， (t，J＝7.5Hz，1H)， (t，J＝8.0Hz，
3H)，4.94-4.81(m，3H)，4.44-3.55(m，5H)，3.54-3.30(m，3H)，2.61-2.02(m，5H)；MS(ESI+)m/z373(M+H)。
J＝8.0Hz，1H)， (d，J＝7.5Hz，2H)， (t，J＝7.5Hz，1H)， (t，J＝8.0Hz，
3H)，4.94-4.81(m，3H)，4.44-3.55(m，5H)，3.54-3.30(m，3H)，2.61-2.02(m，5H)；MS(ESI+)m/z373(M+H)。
[0447] 实施例21-2-苯基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0448]
[0449] 步骤A：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自实施例20的步骤B的1-(2-氧代乙基)-2-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲
1
酯，从而提供呈白色糊状物的产物：HNMR(500MHz，DMSO-d6)..7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.76-7.75(m，2H)，7.72(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.59-7.58(m，3H)，7.36(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.52(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.70-2.54(m，1H)，2.48-2.30(m，5H)，2.20-2.10(m，
1H)，1.95-1.77(m，2H)，1.50-1.21(m，4H)，1.17-1.00(m，1H)，0.99-0.84(m，1H)；MS(ESI+)m/z405(M+H)。
1
酯，从而提供呈白色糊状物的产物：HNMR(500MHz，DMSO-d6)..7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.76-7.75(m，2H)，7.72(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.59-7.58(m，3H)，7.36(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，
4.52(t，J ＝ 6.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.70-2.54(m，1H)，2.48-2.30(m，5H)，2.20-2.10(m，
1H)，1.95-1.77(m，2H)，1.50-1.21(m，4H)，1.17-1.00(m，1H)，0.99-0.84(m，1H)；MS(ESI+)m/z405(M+H)。
[0450] 步骤B：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤A的(S)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为(S)-2-苯
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈白色固
1
体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.76-7.73(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.56(m，
3H).，7.51(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.28(t，J ＝8.0Hz，1H)， (m，2H)，
(m，2H)，2.70-2.60(m，5H)，2.59-2.44(m，1H)， (m，1H)， (m，3H)，
1.40-1.23(m，2H)，1.22-1.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从而提供呈白色固
1
体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.76-7.73(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.56(m，
3H).，7.51(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.28(t，J ＝8.0Hz，1H)， (m，2H)，
(m，2H)，2.70-2.60(m，5H)，2.59-2.44(m，1H)， (m，1H)， (m，3H)，
1.40-1.23(m，2H)，1.22-1.10(m，1H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
[0451] 步骤C：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤B的(S)-2-苯基-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为2-苯
基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，DMSO-d6).. (m，3H)，
(m，2H)， (t，J ＝ 8.0Hz，1H)， (s，2H)，6.66(s，2H)， (m，5H)，
(m，5H)， (m，4H)；MS(ESI+)m/z 373(M+H)。
基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮，
1
从而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，DMSO-d6).. (m，3H)，
(m，2H)， (t，J ＝ 8.0Hz，1H)， (s，2H)，6.66(s，2H)， (m，5H)，
(m，5H)， (m，4H)；MS(ESI+)m/z 373(M+H)。
[0452] 步骤D：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤D的2-苯基-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
1
转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，D2O).. (m，1H)， (d，
J＝8.0Hz，1H)， (d，J＝8.0Hz，2H)， (t，J＝8.0Hz，1H)， (m，3H)，
4.94-4.83(m，3H)，4.38-3.55(m，5H)，3.53-3.28(m，3H)， (m，5H)；MS(ESI+)m/z373(M+H)。
1
转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，D2O).. (m，1H)， (d，
J＝8.0Hz，1H)， (d，J＝8.0Hz，2H)， (t，J＝8.0Hz，1H)， (m，3H)，
4.94-4.83(m，3H)，4.38-3.55(m，5H)，3.53-3.28(m，3H)， (m，5H)；MS(ESI+)m/z373(M+H)。
[0453] 实施例22-2-(4-氟苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0454]
[0455] 步骤A：向DMF(9mL)和H2O(0.3mL)中的来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.9mmol)的搅拌溶液加入过硫酸氢钾(1.6g，
2.6mmol)和4-氟苯甲醛(0.5mL，4.3mmol)，并且在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生原料，通过柱色谱法(硅胶，5％-100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.1g，79％)：1H NMR(500MHz，).7.97(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，
7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.72(d，J＝5.0Hz，2H)，4.24(t，J＝5.0Hz，
1H)，3.94(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(s，6H)；MS(ESI+)m/z359(M+H)。
2.6mmol)和4-氟苯甲醛(0.5mL，4.3mmol)，并且在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生原料，通过柱色谱法(硅胶，5％-100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.1g，79％)：1H NMR(500MHz，).7.97(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.73-7.70(m，2H)，
7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.72(d，J＝5.0Hz，2H)，4.24(t，J＝5.0Hz，
1H)，3.94(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.19(s，6H)；MS(ESI+)m/z359(M+H)。
[0456] 步骤B：回流搅拌1，2-二氯乙烷(5mL)、水(3mL)和三氟乙酸(3mL)中的来自以上步骤A的1-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1.1g，3.1mmol)溶液2.5h。减压浓缩反应混合物，用二氯甲烷稀释残留物，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以获得呈澄清油状物的2-(4-氟苯基)-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(820mg，84％)：1H NMR(500MHz， ).9.80(s，
1H)，8.05(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5，Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，5.0Hz，2H)，
7.36(t，J ＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
1H)，8.05(d，J＝8.0，Hz，1H)，7.98(d，J＝7.5，Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.5，5.0Hz，2H)，
7.36(t，J ＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，5.25(s，2H)，3.92(s，3H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
[0457] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-(4-氟苯基)-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(S)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转
化为(S)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
甲酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 423(M+H)。
化为(S)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
甲酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 423(M+H)。
[0458] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(S)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为
(S)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：
MS(ESI+)m/z 408(M+H)。
(S)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂：
MS(ESI+)m/z 408(M+H)。
[0459] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(S)-2-(4-氟苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为
2-(4-氟苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二
1
氮 杂 卓-7(4H)-酮：H NMR(500MHz， ).8.02(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.95-7.90(m
3H)，7.44(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，4.64-4.44(m，2H)，4.40-4.20(m，1H)，
3.96-3.66(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.98-2.82(m，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.94-1.60(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
2-(4-氟苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二
1
氮 杂 卓-7(4H)-酮：H NMR(500MHz， ).8.02(d，J＝ 7.5Hz，1H)，7.95-7.90(m
3H)，7.44(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.40-7.34(m，2H)，4.64-4.44(m，2H)，4.40-4.20(m，1H)，
3.96-3.66(m，2H)，3.20-3.08(m，2H)，2.98-2.82(m，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.94-1.60(m，
4H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
[0460] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-(4-氟苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂
1
卓-7(4H)-酮转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz， ).8.29(s，
1H)，8.08-8.03(m，3H)，7.76(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，4.95-4.44(m，3H)，
4.34-3.60(m，5H)，3.50-3.34(m，3H)，2.60-1.96(m，5H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
1
卓-7(4H)-酮转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz， ).8.29(s，
1H)，8.08-8.03(m，3H)，7.76(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，4.95-4.44(m，3H)，
4.34-3.60(m，5H)，3.50-3.34(m，3H)，2.60-1.96(m，5H)；MS(ESI+)m/z 391(M+H)。
[0461] 实施例23-2-(2-氯苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮盐酸盐的制备
[0462]
[0463] 步骤A：在室温下于二氯甲烷(6mL)中搅拌来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(498mg，2.0mmol)、2-氯苯甲醛(303mg，
2.15mmol)和 分子筛1h。向这种混合物中加入碘苯1，1-二乙酸酯(1.26g，3.92mmol)并加热反应混合物(外部温度＝55℃)10min。用饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应并将pH调至8。用二氯甲烷萃取有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以得到呈棕色油状物的
2-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(275mg，38％)：
1
H NMR(500MHz，MeOD)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.60(m，3H)，
7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，4.28(t，J＝4.5Hz，1H)，4.27-4.08(m，
2H)，3.98(s，3H)，3.12(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ESI+)m/z375(M+H)。
2.15mmol)和 分子筛1h。向这种混合物中加入碘苯1，1-二乙酸酯(1.26g，3.92mmol)并加热反应混合物(外部温度＝55℃)10min。用饱和碳酸氢钠水溶液、10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应并将pH调至8。用二氯甲烷萃取有机相，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗料以得到呈棕色油状物的
2-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(275mg，38％)：
1
H NMR(500MHz，MeOD)..7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.60(m，3H)，
7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，4.28(t，J＝4.5Hz，1H)，4.27-4.08(m，
2H)，3.98(s，3H)，3.12(s，3H)，3.09(s，3H)；MS(ESI+)m/z375(M+H)。
[0464] 步骤B：用实施例13的步骤E中所述的方法将来自以上步骤A的2-(2-氯苯基)-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为2-(2-氯苯
基)-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈红色液体的产物：
1
H NMR(500MHz，CDCl3)..9.67(s，1H)，8.08(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.01(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.55(m，3H)，7.43(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.39(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.73(s，2H)；
MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
基)-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯，从而提供呈红色液体的产物：
1
H NMR(500MHz，CDCl3)..9.67(s，1H)，8.08(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，8.01(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
7.55(m，3H)，7.43(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.39(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.73(s，2H)；
MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0465] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-(2-氯苯基)-1-(2-氧代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-2-(2-氯苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲
1
酸甲酯，从而提供呈浅粉红色糊状物的产物：H NMR(500MHz，CDCl3).. (d，J＝8.0Hz，
1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.97-2.82(m，
1H)，2.80-2.51(m，6H)，2.47-2.32(m，2H)，1.65-1.36(m，4H)，1.34-1.00(m，3H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)。
1
酸甲酯，从而提供呈浅粉红色糊状物的产物：H NMR(500MHz，CDCl3).. (d，J＝8.0Hz，
1H)，7.90(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.97-2.82(m，
1H)，2.80-2.51(m，6H)，2.47-2.32(m，2H)，1.65-1.36(m，4H)，1.34-1.00(m，3H)；MS(ESI+)m/z 439(M+H)。
[0466] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(S)-2-(2-氯苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯转化为
(S)-2-(2-氯苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从
1
而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.67-7.64(m，3H)，7.62(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.55-7.51(m，2H).，7.30(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.80-4.20(m，2H)，3.10-2.75(m，2H)，(m，7H)，2.22-1.96(m，1H)，1.85-1.46(m，3H)，1.45-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z425(M+H)。
(S)-2-(2-氯苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂，从
1
而提供呈白色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).7.67-7.64(m，3H)，7.62(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.55-7.51(m，2H).，7.30(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.80-4.20(m，2H)，3.10-2.75(m，2H)，(m，7H)，2.22-1.96(m，1H)，1.85-1.46(m，3H)，1.45-1.20(m，2H)；MS(ESI+)m/z425(M+H)。
[0467] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(S)-2-(2-氯苯基)-1-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸锂转化为
2-(2-氯苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮
1
杂卓-7(4H)-酮，从而提供呈粉红色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (d，J＝
8.0Hz，1H)， (d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)， (t，J＝7.5Hz，1H)， (t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.91-3.37(m，6H)，3.27-2.82(m，5H)，2.25-1.97(m，1H)，1.92-1.19(m，4H)；
MS(ESI+)m/z 407(M+H)。
2-(2-氯苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮
1
杂卓-7(4H)-酮，从而提供呈粉红色固体的产物：H NMR(500MHz，MeOD).. (d，J＝
8.0Hz，1H)， (d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.62(m，3H)， (t，J＝7.5Hz，1H)， (t，J＝ 8.0Hz，1H)，4.91-3.37(m，6H)，3.27-2.82(m，5H)，2.25-1.97(m，1H)，1.92-1.19(m，4H)；
MS(ESI+)m/z 407(M+H)。
[0468] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的2-(2-氯苯基)-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
1
转化为相应的盐酸盐(白色固体)：H NMR(500MHz，D2O).. (s，1H)， (d，J＝
8.0Hz，1H)， (m，4H)， (m，1H)，4.81-4.02(m，5H)，4.01-3.54(m，
3H)，3.53-3.31(m，4H)， (m，4H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)。
1
转化为相应的盐酸盐(白色固体)：H NMR(500MHz，D2O).. (s，1H)， (d，J＝
8.0Hz，1H)， (m，4H)， (m，1H)，4.81-4.02(m，5H)，4.01-3.54(m，
3H)，3.53-3.31(m，4H)， (m，4H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)。
[0469] 实施例24-6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮盐酸盐的制备
[0470]
[0471] 步骤A：使于THF(23mL)和二(1H-咪唑并1-2-基)甲酮(0.4g，2.6mmol)中的来自实施例13的步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(0.7g，
2.4mmol)的溶液回流过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生原料，通过柱色谱法(硅胶，0％-100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得3-(2，2-二甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
1
唑-4-甲酸甲酯(0.4g，60％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，7.30(dd，J＝7.8，
1.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，4.31(t，J＝5.4Hz，1H)，
4.23-4.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.18(s，6H)。
2.4mmol)的溶液回流过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生原料，通过柱色谱法(硅胶，0％-100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得3-(2，2-二甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪
1
唑-4-甲酸甲酯(0.4g，60％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，7.30(dd，J＝7.8，
1.2Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，4.31(t，J＝5.4Hz，1H)，
4.23-4.22(m，2H)，3.85(s，3H)，3.18(s，6H)。
[0472] 步骤B：在室温下搅拌二氯甲烷(10mL)、水(3mL)和TFA(3mL)中的3-(2，2-二甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸酯(0.4g、1.4mmol)的溶液1.5h。减压浓缩反应混合物以去除过量三氟乙酸，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，
1
3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(0.2g，61％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，
1H)，9.61(s，1H)，7.45(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，
4.95-4.94(m，2H)，3.79(s，3H)；MS(ESI+)m/z 234(M+H)。
1
3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(0.2g，61％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，
1H)，9.61(s，1H)，7.45(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，
4.95-4.94(m，2H)，3.79(s，3H)；MS(ESI+)m/z 234(M+H)。
[0473] 步骤C：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤B的2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯和(R)-(+)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(R)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 345(M+H)。
[0474] 步骤D：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤C的(R)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯转化为
(R)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸
锂：MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
(R)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸
锂：MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
[0475] 步骤E：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤D的(R)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸锂转化为
6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮：MS(ESI+)m/z 312(M+H)。
6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮：MS(ESI+)m/z 312(M+H)。
[0476] 步骤F：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤E的6-((R)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮转化为
1
相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..11.19(s，1H)，10.14(s，1H)，
7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，
4.44-3.39(m，7H)，3.27-3.17(m，3H)，2.31-2.30(m，1H)，1.94-1.75(m，4H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
1
相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..11.19(s，1H)，10.14(s，1H)，
7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，
4.44-3.39(m，7H)，3.27-3.17(m，3H)，2.31-2.30(m，1H)，1.94-1.75(m，4H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
[0477] 实施例25-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮盐酸盐的制备
[0478]
[0479] 步骤A：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自实施例19的步骤B的2-氧代-3-(2-氧代乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并
[d]咪唑-4-甲酸甲酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 345(M+H)。
[d]咪唑-4-甲酸甲酯，除将1，4-二噁烷用作溶剂外：MS(ESI+)m/z 345(M+H)。
[0480] 步骤B：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤A的(S)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯转化为
(S)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸
锂：MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
(S)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸
锂：MS(ESI+)m/z 299(M+H)。
[0481] 步骤C：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤B的(S)-2-氧代-3-(2-(奎宁环-3-基氨基)乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸锂转化为
6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮：MS(ESI+)m/z 312(M+H)。
6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮：MS(ESI+)m/z 312(M+H)。
[0482] 步骤D：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤C的6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮杂卓-2，7(1H，4H)-二酮转化为
1
相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..11.19(s，1H)，10.14(s，1H)，
7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，
4.44-3.39(m，7H)，3.27-3.17(m，3H)，2.31-2.30(m，1H)，1.94-1.75(m，4H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
1
相应的盐酸盐(灰白色固体)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)..11.19(s，1H)，10.14(s，1H)，
7.58(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.10-7.07(m，1H)，4.72-4.70(m，1H)，
4.44-3.39(m，7H)，3.27-3.17(m，3H)，2.31-2.30(m，1H)，1.94-1.75(m，4H)；MS(ESI+)m/z
313(M+H)。
[0483] 实施例26-6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢-1H-[1，2，5]噻二唑[4，3，2-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮2，2-二氧化物盐酸盐的制备
[0484]
[0485] 步骤A：在0℃下向无水甲醇(10mL)中2-氯-3-硝基苯甲酸(1.0g，5.0mmol)的搅拌溶液滴加亚硫酰氯(0.5mL，7.4mmol)并且回流搅拌反应混合物过夜。用甲醇稀释混合物并减压浓缩以去除过量亚硫酰氯。然后再将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以产生在下一步骤中无需1
进一步纯化使用的呈白色泡沫的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.1g，98％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，
3.91(s，3H)。
进一步纯化使用的呈白色泡沫的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.1g，98％)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝8.1Hz，1H)，
3.91(s，3H)。
[0486] 步骤B：在室温下向THF(33mL)中的来自以上步骤A的2-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(1.1g，4.9mmol)的搅拌溶液加入三乙胺(0.8mL，6.0mmol)，然后加入2，2-二甲氧基乙胺(0.7mL，6.0mmol)。回流搅拌反应混合物过夜，然后减压浓缩悬浮液。通过柱色谱法(硅胶，0％-10％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗料以获得2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯
1
甲酸甲酯(1.4g，98％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(t，J＝4.5Hz，1H)，8.08-8.05(m，
2H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝5.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.31(s，6H)，2.93(t，J＝5.0Hz，1H)。
1
甲酸甲酯(1.4g，98％)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.39(t，J＝4.5Hz，1H)，8.08-8.05(m，
2H)，6.83(t，J＝8.0Hz，1H)，4.54(t，J＝5.0Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.31(s，6H)，2.93(t，J＝5.0Hz，1H)。
[0487] 步骤C：在室温下向乙醇(50mL)中的来自以上步骤B的2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.4g，4.7mmol)的氩气吹洗溶液加入10％碳载钯。然后连接氢气球并在室温下搅拌悬浮液过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并减压浓缩以得到呈暗红油1
的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.2g，定量产率)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，
6.06(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.38(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.23(s，6H)，
3.04(dd，J＝7.2，5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 254(M+H)。
的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(1.2g，定量产率)：H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.06(d，J＝5.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H)，
6.06(t，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.38(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.23(s，6H)，
3.04(dd，J＝7.2，5.7Hz，2H)；MS(ESI+)m/z 254(M+H)。
[0488] 步骤D：将于二甘醇二甲醚(2mL)中的来自以上步骤C的3-氨基-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)和硫二酰胺(0.2g，2.4mmol)的溶液滴加至沸腾的二甘醇二甲醚(5mL)中并继续回流35min。将烧瓶冷却至室温并在真空中去除溶剂。通过柱色谱法(硅胶，0％-100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗反应物以获得3-(2，2-二甲氧基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酸甲酯2，2-二氧化物(0.2g，27％)：
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(br s，1H)，6.59(dd，J ＝ 8.0，1.5Hz，1H)，6.52(t，J ＝
8.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝6.0，1.5Hz，1H)，4.41(t，J＝5.0Hz，1H)，3.82(d，J＝5.0Hz，2H)，
3.74(s，3H)，3.14(s，6H)。
1
H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.08(br s，1H)，6.59(dd，J ＝ 8.0，1.5Hz，1H)，6.52(t，J ＝
8.0Hz，1H)，6.46(dd，J＝6.0，1.5Hz，1H)，4.41(t，J＝5.0Hz，1H)，3.82(d，J＝5.0Hz，2H)，
3.74(s，3H)，3.14(s，6H)。
[0489] 步骤E：在室温下搅拌二氯甲烷(10mL)、水(1mL)和三氟乙酸(0.5mL)中的来自以上步骤D的3-(2，2-二甲氧基乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酸甲酯2，2-二氧化物(0.2g，0.5mmol)溶液3.5h。减压浓缩反应混合物并在高真空下干燥过夜以去除过量三氟乙酸，从而提供3-(2-氧代乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酸甲酯2，1
2-二氧化物(0.2g)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，
7.19-6.99(m，2H)，4.71(s，2H)，3.78(s，3H)。
2-二氧化物(0.2g)：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.56(s，1H)，7.42(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，
7.19-6.99(m，2H)，4.71(s，2H)，3.78(s，3H)。
[0490] 步骤F：用实施例13的步骤F中所述的方法将来自以上步骤E的3-(2-氧代乙基)-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酸甲酯2，2-二氧化物和(S)-(-)-3-氨基奎宁环二盐酸盐转化为(S)-3-[2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻
1
二唑-4-甲酸甲酯2，2-二氧化物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，9.61(s，1H)，
7.45(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，4.95-4.94(m，2H)，
3.79(s，3H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)。
1
二唑-4-甲酸甲酯2，2-二氧化物：H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，9.61(s，1H)，
7.45(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，4.95-4.94(m，2H)，
3.79(s，3H)；MS(ESI+)m/z 381(M+H)。
[0491] 步骤G：用实施例13的步骤G中所述的方法将来自以上步骤F的(S)-3-[2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酸甲酯2，2-二氧化物转化为(S)-3-[2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-羧酸锂2，2-二氧化物：MS(ESI+)m/z 367(M+H)。
[0492] 步骤H：用实施例13的步骤H中所述的方法将来自以上步骤G的(S)-3-[2-(奎宁环-3-基氨基)乙基]-1，3-二氢-2，1，3-苯并噻二唑-4-羧酸锂2，2-二氧化物转化为6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢-1H-[1，2，5]噻二唑[4，3，2-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮2，2-二氧化物：MS(ESI+)m/z 349(M+H)。
[0493] 步骤I：用实施例13的步骤I中所述的方法将来自以上步骤H的6-((S)-奎宁环-3-基)-5，6-二氢-1H-[1，2，5]噻二唑[4，3，2-jk][1，4]苯并二氮杂卓-7(4H)-酮
1
2，2-二氧化物转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)..9.82(br s，1H)，7.38(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.66-4.65(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，
3.95-3.90(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.39-3.22(m，4H)，2.29-2.27(m，
1H)，1.97-1.80(m，4H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)。
1
2，2-二氧化物转化为相应的盐酸盐(灰白色固体)：HNMR(500MHz，DMSO-d6)..9.82(br s，1H)，7.38(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.66-4.65(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，
3.95-3.90(m，2H)，3.79-3.65(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.39-3.22(m，4H)，2.29-2.27(m，
1H)，1.97-1.80(m，4H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)。
[0494] 实施例27-6-(4-甲氧基苄基)-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0495]
[0496] 根据报道的方法由奎宁环-4-腈合成奎宁环-4-基六亚甲基四胺(PCT公布No.WO99/021855，其据此通过引用整体并入)。
[0497] 步骤A：在0℃下向DMF(200mL)中的吲哚-4-甲酸甲酯(10.0g，57.1mmol)溶液加入氢化钠(60％分散于矿物油中(5.7g，142.8mmol)。在氮气中搅拌混合物15min。向混合物加入4-甲氧基苄基溴化物(10.7g，68.5mmol)和碘化四丁铵(3.2g，8.6mmol)。继续搅拌所得的混合物，然后升温至室温并搅拌2.5h。用饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应并用乙醚(3×500mL)萃取。用盐水(3×200mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，5-20％于己烷中的乙酸乙酯)纯化，从而提供呈浅1
黄色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.6g，98％)：H NMR(500MHz，CDCl3).7.90(d，J＝10.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.0Hz，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.20(t，J＝
10.0Hz，1H)，7.16-7.15(m，1H)，7.04(d，J＝10.0Hz，2H)，6.82(d，J＝10.0Hz，2H)，5.29(s，
2H)，3.98(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
黄色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.6g，98％)：H NMR(500MHz，CDCl3).7.90(d，J＝10.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.0Hz，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.20(t，J＝
10.0Hz，1H)，7.16-7.15(m，1H)，7.04(d，J＝10.0Hz，2H)，6.82(d，J＝10.0Hz，2H)，5.29(s，
2H)，3.98(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ESI+)m/z 296(M+H)。
[0498] 步骤B：将磷酰氯(7.74ml，84.6mmol)缓慢加入冰冷的DMF(200mL)中，并在0℃下搅拌所得的混合物1h。向该混合物加入于DMF(100mL)中的来自以上步骤A的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.6g，56.4mmol)溶液并搅拌混合物2h。将反应混合物倒入冰/水混合物中，并通过加入1N NaOH将pH调至7。用乙酸乙酯(3×500mL)萃取化合物，并且用水(4×250mL)和盐水(4×250mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷：20-40％)纯化粗料以获得呈灰白色固体
1
的3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.7g，93％)：H NMR(500MHz，CDCl3)10.48，(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(dd，J ＝ 10.0，5.0Hz，1H)，7.55(dd，J ＝ 10.0，
5.0Hz，1H)，7.30(t，J＝10.0Hz，1H)，7.12(d，J＝10.0Hz，2H)，6.86(d，J＝10.0Hz，2H)，
5.31(s，2H)，3.99(s，3H)，3.71(s，3H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)。
1
的3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.7g，93％)：H NMR(500MHz，CDCl3)10.48，(s，1H)，7.99(s，1H)，7.85(dd，J ＝ 10.0，5.0Hz，1H)，7.55(dd，J ＝ 10.0，
5.0Hz，1H)，7.30(t，J＝10.0Hz，1H)，7.12(d，J＝10.0Hz，2H)，6.86(d，J＝10.0Hz，2H)，
5.31(s，2H)，3.99(s，3H)，3.71(s，3H)；MS(ESI+)m/z 324(M+H)。
[0499] 步骤C：向四氢呋喃(500mL)中(甲氧基甲基)三苯基膦氯化物(35.4g，103.3mmol)的-78℃冷却悬浮液小心加入LiHMDS溶液(1.0M于THF中，103.3mL，
103.3mmol)。在-40℃下搅拌所得的暗红色混合物30min。向混合物中缓慢加入于四氢呋喃中来自以上步骤B的3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.7g，
51.7mmol)溶液并搅拌混合物1h。用饱和氯化钠水溶液(200mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用盐水(2×750mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状物(17.4g，96％)。通过柱色谱法(硅胶，5-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化油以获得呈浅黄色油状物的(E/Z)-3-(3-甲氧基烯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯甲基(17.4g，96％)混合物。将四氢呋喃(500mL)和1N盐酸(100mL)的
混合物加入浅黄色油状物(11.0g，31.3mmol)中，并加热所得的两相混合物至回流1h。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(500mL)稀释。分离有机层并用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷：10/90-40/60)纯化粗料以获得呈灰白色固体的1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代丙基)-1H-吲哚-4-甲
酸甲酯(16.7g，93％)：1H NMR(500MHz，CDCl3) s，1..7.77(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，
7.47(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，7.19(t，J＝10.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝5.0Hz，
2H)，6.84(d，J＝5.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)：3.77(s，3H)；MS(ESI+)m/z 338(M+H)。
103.3mmol)。在-40℃下搅拌所得的暗红色混合物30min。向混合物中缓慢加入于四氢呋喃中来自以上步骤B的3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(16.7g，
51.7mmol)溶液并搅拌混合物1h。用饱和氯化钠水溶液(200mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用盐水(2×750mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩以获得黄色油状物(17.4g，96％)。通过柱色谱法(硅胶，5-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化油以获得呈浅黄色油状物的(E/Z)-3-(3-甲氧基烯丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯甲基(17.4g，96％)混合物。将四氢呋喃(500mL)和1N盐酸(100mL)的
混合物加入浅黄色油状物(11.0g，31.3mmol)中，并加热所得的两相混合物至回流1h。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(500mL)稀释。分离有机层并用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯/己烷：10/90-40/60)纯化粗料以获得呈灰白色固体的1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代丙基)-1H-吲哚-4-甲
酸甲酯(16.7g，93％)：1H NMR(500MHz，CDCl3) s，1..7.77(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，
7.47(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，7.19(t，J＝10.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.05(d，J＝5.0Hz，
2H)，6.84(d，J＝5.0Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.00(s，2H)，3.90(s，3H)：3.77(s，3H)；MS(ESI+)m/z 338(M+H)。
[0500] 步骤D：在室温下向MeOH(20mL)中奎宁环-4-基六亚甲基四胺二盐酸盐(433mg，2.0mmol)的溶液滴加甲醇钠(25wt％于MeOH中，0.9mL，4.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h，然后加入冰乙酸(0.3mL，4.7mmol)以中和混合物的碱性。加入氰基硼氢化钠(255mg，
4.1mmol)，然后加入于MeOH(25mL)中的来自以上步骤C的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(691mg，2.4mmol)。在室温下搅拌混合物直至TLC显示反应完全(1-2h)。浓缩反应混合物，吸附至硅胶上，并通过柱色谱法(80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈无色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(53％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)..7.62(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20-7.07(m，3H)，6.84(d，J ＝ 6.0Hz，
2H)，5.31(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(s，3H)，3.13(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.95(t，J ＝ 7.8Hz，
6H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(s，2H)，1.46(t，J＝7.8Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)。
4.1mmol)，然后加入于MeOH(25mL)中的来自以上步骤C的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(691mg，2.4mmol)。在室温下搅拌混合物直至TLC显示反应完全(1-2h)。浓缩反应混合物，吸附至硅胶上，并通过柱色谱法(80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈无色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(53％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)..7.62(d，J＝
8.1Hz，1H)，7.58(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.20-7.07(m，3H)，6.84(d，J ＝ 6.0Hz，
2H)，5.31(s，2H)，3.93(s，3H)，3.74(s，3H)，3.13(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.95(t，J ＝ 7.8Hz，
6H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.44(s，2H)，1.46(t，J＝7.8Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)。
[0501] 步骤E：回流搅拌四氢呋喃/水(30mL，1∶1)中的来自以上步骤D的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(520mg，1.1mmol)和氢氧化锂一水合物(142mg，3.4mmol)的混合物直至LC-MS显示反应完全。减压去除溶剂以得到呈白色固体的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲1
哚-4-羧酸锂(878mg，粗产物)：H NMR(500MHz，CD3OD).7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.10-7.05(m，4H)，6.80(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，5.25(s，1H)，3.74(s，3H)，
3.13(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.81(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.77(t，J ＝ 7.5Hz，6H)，2.30(s，2H)，
1.89(s，1H)，1.31(t，J＝7.5Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)。
哚-4-羧酸锂(878mg，粗产物)：H NMR(500MHz，CD3OD).7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，7.10-7.05(m，4H)，6.80(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，5.25(s，1H)，3.74(s，3H)，
3.13(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.81(t，J ＝ 7.0Hz，2H)，2.77(t，J ＝ 7.5Hz，6H)，2.30(s，2H)，
1.89(s，1H)，1.31(t，J＝7.5Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 448(M+H)。
[0502] 步骤F：在冰浴中冷却THF(30mL)中的来自以上步骤E的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-4-羧酸锂(845mg，1.9mmol)，
同时加入N，N-二异丙基乙胺(1.8mL，11.2mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P；
50wt％于乙酸乙酯中；7mL，11.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至TLC显示反应完全(30min-1h)。浓缩混合物，然后用ISOLUTE SCX-2柱纯化以得到呈灰白色固体6-(4-甲氧基苄基)-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮
1
(418mg，52 ％ )：H NMR(300MHz，CD3OD).7.72(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.52.(d，J ＝ 7.8Hz，
1H)，7.26-7.15(m，2H)，7.11(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，6.83(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，5.29(s，2H)，
3.90-3.72(m，7H)，3.06(t，J＝4.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.62(t，J＝7.8Hz，
6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)。
同时加入N，N-二异丙基乙胺(1.8mL，11.2mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P；
50wt％于乙酸乙酯中；7mL，11.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至TLC显示反应完全(30min-1h)。浓缩混合物，然后用ISOLUTE SCX-2柱纯化以得到呈灰白色固体6-(4-甲氧基苄基)-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮
1
(418mg，52 ％ )：H NMR(300MHz，CD3OD).7.72(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，7.52.(d，J ＝ 7.8Hz，
1H)，7.26-7.15(m，2H)，7.11(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，6.83(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，5.29(s，2H)，
3.90-3.72(m，7H)，3.06(t，J＝4.2Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.62(t，J＝7.8Hz，
6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)。
[0503] 步骤G：将来自以上步骤F的6-(4-甲氧基苄基)-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(～6mg，0.01mmol)溶于1.25M于CH3OH中的HCl中，并减压浓缩以得到呈白色固体的6-(4-甲氧基苄基)-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，
1
3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(15mg，100％)：H NMR(500MHz，CD3OD).. (d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.55(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.22(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，
7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝7.5Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.00-3.70(m，7H)，3.38(t，J＝8.0Hz，6H)，3.09(t，J＝4.5Hz，2H)，1.98(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)。
1
3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(15mg，100％)：H NMR(500MHz，CD3OD).. (d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.55(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，7.22(t，J ＝ 8.0Hz，2H)，
7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝7.5Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.00-3.70(m，7H)，3.38(t，J＝8.0Hz，6H)，3.09(t，J＝4.5Hz，2H)，1.98(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 430(M+H)。
[0504] 实施例28-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐的制备
[0505]
[0506] 步骤A：在0℃下将于苯甲醚(12mL)中的来自实施例27的步骤G的6-(4-甲氧基苄基)-2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(363mg，0.84mmol)溶液滴加至氯化铝(2.35g，17.61mmol)于苯甲醚(18mL)的混合物中。于冰浴中搅拌混合物直至TLC显示反应完全(～1h)。用饱和NaHCO3淬灭反应并且用饱和NaHCO3将pH调至7-8。用二氯甲烷萃取水相几次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，浓缩并通过柱色谱法(硅胶，80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈白色固体的2-(奎
1
宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(141mg，54％)：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.16(s，1H)，3.79(broad s，4H)，3.13-3.05(m，8H)，1.78(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
1
宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(141mg，54％)：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，
1H)，7.16(s，1H)，3.79(broad s，4H)，3.13-3.05(m，8H)，1.78(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0507] 步骤B：将来自以上步骤A的2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮(141mg，0.45mmol)溶于1.25M于甲醇中的HCl中，并减压浓缩以得到呈白色固体的2-(奎宁环-4-基甲基)-2，3，4，6-四氢-1H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲哚-1-酮盐酸盐(56mg，36％)：1HNMR(300MHz，CD3OD).. (d，J＝7.5Hz，1H)， (d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(s，1H)，3.81(s，4H)，3.38(t，J＝7.8Hz，6H)，3.11(s，2H)，1.99(t，J＝8.1Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 310(M+H)。
[0508] 实施例29-4-(奎宁环-4-基甲基)-3，4-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-5(1H)-酮盐酸盐的制备
[0509]
[0510] 根据报道的方法由奎宁环-4-腈合成奎宁环-4-基六亚甲基四胺(PCT公布No.WO99/021855，其据此通过引用整体并入)。
[0511] 步骤A：向1，4-二噁烷(30mL)中的奎宁环-4-基六亚甲基四胺(1.0g，7.14mmol)的搅拌溶液加入于1，4-二噁烷(10mL)中的3-甲酰基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(1.2g，6.0mmol)。然后加入冰乙酸(所用溶剂总量的1％)并且在60℃下搅拌反应混合物2h。将混合物冷却至室温并加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.8g，17.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h。减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，70∶27∶3二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化粗料以得到呈棕色油状物的3-((奎宁环-4-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲
1
酯(2.1g，定量产率)：HNMR(500MHz，CD3OD)..7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.49(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.99(s，3H)，3.27(t，J ＝ 8.0Hz，6H)，2.68(s，
2H)，1.78(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
1
酯(2.1g，定量产率)：HNMR(500MHz，CD3OD)..7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.49(t，J ＝ 8.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.99(s，3H)，3.27(t，J ＝ 8.0Hz，6H)，2.68(s，
2H)，1.78(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 329(M+H)。
[0512] 步骤B：回流搅拌四氢呋喃/水(1∶1，30mL)中的来自以上步骤A的3-((奎宁环-4-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(2.9g，8.9mmol)和氢氧化锂一水
合物(1.1g，26.7mmol)的混合物直至LC-MS显示反应完全。减压去除溶剂以产生呈棕色
1
固体的3-((奎宁环-4-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸锂(3.9g，定量产率)：H
NMR(500MHz，CD3OD).7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，
1H)，4.17(s，2H)，2.82(t，J＝8.0Hz，6H)，2.26(s，2H)，1.42(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
合物(1.1g，26.7mmol)的混合物直至LC-MS显示反应完全。减压去除溶剂以产生呈棕色
1
固体的3-((奎宁环-4-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸锂(3.9g，定量产率)：H
NMR(500MHz，CD3OD).7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，
1H)，4.17(s，2H)，2.82(t，J＝8.0Hz，6H)，2.26(s，2H)，1.42(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0513] 步骤C：在冰浴中冷却THF(20mL)中的来自以上步骤B的3-((奎宁环-4-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸锂(3.9g，12.1mmol)，同时加入N，N-二异丙基乙胺(9.4g，72.8mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P)(23.0g，72.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物5h并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，60∶36∶4二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)
纯化以得到呈黄色油状物的4-(奎宁环-4-基甲基)-3，4-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-5(1H)-酮(468mg，13％)：1H NMR(500MHz，CD3OD).. (m，1H)， (m，
2H)，5.15(s，2H)，3.53(s，2H)，2.93(t，J＝8.0Hz，6H)，1.67(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
纯化以得到呈黄色油状物的4-(奎宁环-4-基甲基)-3，4-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-5(1H)-酮(468mg，13％)：1H NMR(500MHz，CD3OD).. (m，1H)， (m，
2H)，5.15(s，2H)，3.53(s，2H)，2.93(t，J＝8.0Hz，6H)，1.67(t，J＝8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0514] 步骤D：将来自以上步骤C的4-(奎宁环-4-基甲基)-3，4-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-5(1H)-酮(468mg，1.58mmol)溶于HCl(1.25M于甲醇中)并减压浓缩以得到呈灰白色固体的4-(奎宁环-4-基甲基)-3，4-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-5(1H)-酮盐酸盐(305mg，58％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)..7.63-7.61.(m，1H)，7.55-7.53.(m，2H)，
5.15(s，2H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J ＝8.0Hz，6H)，1.78(t，J ＝ 8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z
297(M+H)。
5.15(s，2H)，3.58(s，2H)，3.08(t，J ＝8.0Hz，6H)，1.78(t，J ＝ 8.0Hz，6H)；MS(ESI+)m/z
297(M+H)。
[0515] 实施例30和31-7-(奎宁环-3-基甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮、对映异构体A和B、盐酸盐的制备
[0516]
[0517] 根据报道的方法由奎宁环-3-腈合成奎宁环-3-基六亚甲基四胺(美国专利4,853,376，其据此通过引用整体并入)。
[0518] 步骤A：用实施例29的步骤A中所述的方法将3-甲酰基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯和奎宁环-3-基六亚甲基四胺转化为3-((奎宁环-3-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：1H NMR(500MHz，CD3OD)..7.90(dd，J＝7.3，0.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，0.7Hz，1H)，7.49(dd，J ＝ 8.4，7.3Hz，1H)，4.45(d，J ＝ 3.0Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.41-3.30(m，
2H)，3.23-3.12(m，4H)，2.96(dd，J ＝ 12.3，7.7Hz，1H)，2.90(dd，J ＝ 12.3，7.7Hz，1H)，
2.82-2.78(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.89-1.85(m，
1H)，1.77-1.70(m，1H)；MS(ESI+)m/z329(M+H)。
2H)，3.23-3.12(m，4H)，2.96(dd，J ＝ 12.3，7.7Hz，1H)，2.90(dd，J ＝ 12.3，7.7Hz，1H)，
2.82-2.78(m，1H)，2.29-2.25(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.89-1.85(m，
1H)，1.77-1.70(m，1H)；MS(ESI+)m/z329(M+H)。
[0519] 步骤B：用实施例29的步骤B中所述的方法将来自以上步骤A的3-((奎宁环-3-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯转化为3-((奎宁环-3-基甲基氨基)
甲基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
甲基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 315(M+H)。
[0520] 步骤C：用实施例29的步骤C中所述的方法将来自以上步骤B的3-((奎宁环-3-基甲基氨基)甲基)-1H-吲唑-4-羧酸转化为7-(奎宁环-3-基甲基)-7，8-二氢
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮：MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮：MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0521] 步骤D：通过制备型手性HPLC(CHIRALCEL OD柱，用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)使来自以上步骤C的7-(奎宁环-3-基甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮溶解以产生对映异构体A和B。
[0522] 步骤E：用实施例29的步骤D中所述的方法将来自以上步骤D的7-(奎宁环-3-基甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮对映异构体A(绝对立体
1
化学未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.65-7.63.(m，1H)，7.57-7.53.(m，2H)，5.16(s，2H)，3.92(dd，J ＝ 14.0，8.2Hz，1H)，3.87(dd，J ＝ 14.0，7.4Hz，1H)，
3.55-3.50(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.39-3.24(m，3H)，3.13-3.09(m，1H)，2.75-2.70(m，
1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.07(bs，1H)，2.03-1.88(m，3H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
1
化学未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.65-7.63.(m，1H)，7.57-7.53.(m，2H)，5.16(s，2H)，3.92(dd，J ＝ 14.0，8.2Hz，1H)，3.87(dd，J ＝ 14.0，7.4Hz，1H)，
3.55-3.50(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.39-3.24(m，3H)，3.13-3.09(m，1H)，2.75-2.70(m，
1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.07(bs，1H)，2.03-1.88(m，3H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)。
[0523] 步骤F：用实施例29的步骤D中所述的方法将来自以上步骤D的7-(奎宁环-3-基甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮对映异构体B(绝对立体化学1
未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD).. (m，1H)，
(m，2H)，5.16(s，2H)，3.92(dd，J ＝ 14.0，8.2Hz，1H)，3.87(dd，J ＝ 14.0，7.4Hz，1H)，
3.55-3.50(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.39-3.24(m，3H)，3.13-3.09(m，1H)，2.75-2.70(m，
1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.07(bs，1H)，2.03-1.88(m，3H)；MS(ESI+)m/z297(M+H)。
未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD).. (m，1H)，
(m，2H)，5.16(s，2H)，3.92(dd，J ＝ 14.0，8.2Hz，1H)，3.87(dd，J ＝ 14.0，7.4Hz，1H)，
3.55-3.50(m，1H)，3.47-3.41(m，1H)，3.39-3.24(m，3H)，3.13-3.09(m，1H)，2.75-2.70(m，
1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.07(bs，1H)，2.03-1.88(m，3H)；MS(ESI+)m/z297(M+H)。
[0524] 实施例32-7-(奎宁环-4-基甲基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐的制备
[0525]
[0526] 步骤A：在0℃下向甲醇(100mL)中的2-氟-3-甲基苯甲酸(12.4g，80.2mmol)溶液滴加亚硫酰氯(14g，120.3mmol)。回流搅拌反应混合物直至TLC显示完全(1-2h)。冷却至室温后，混合物分配在饱和NaHCO3和乙酸乙酯之间。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤1
并浓缩以得到呈黄色油状物的2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(13.8g，100％)：H NMR(300MHz，CDCl3)..7.74(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，3.90(s，
3H)，2.31(s，3H)。
并浓缩以得到呈黄色油状物的2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(13.8g，100％)：H NMR(300MHz，CDCl3)..7.74(t，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，3.90(s，
3H)，2.31(s，3H)。
[0527] 步骤B：在室温下向四氯化碳(82mL)中的来自以上步骤A的2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(13.8g，82.3mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(16.0g，90.6mmol)的溶液加入催化量的苯甲酰过氧化物。在回流下加热黄色混合物直至TLC显示反应完全(过夜)，然后浓缩并通过柱色谱法(硅胶，9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化混合物以获得呈浅黄色油状物的3-(溴甲1
基)-2-氟苯甲酸甲酯(11.5g，56％)：H NMR(500MHz，CDCl3).. (t，J＝8.0Hz，1H)，
7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.90(s，3H)。
基)-2-氟苯甲酸甲酯(11.5g，56％)：H NMR(500MHz，CDCl3).. (t，J＝8.0Hz，1H)，
7.59(t，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.90(s，3H)。
[0528] 步骤C：使于DMSO(150mL)中的来自以上步骤B的3-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(11.5g，46.4mmol)和固体碳酸氢钠(33.0g，398.7mmol)的混合物直至TLC显示反应完全(2-3h)。立即于冰浴中冷却混合物，然后分配于盐水和乙酸乙酯之间。浓缩并通过柱色谱法(硅胶，9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化合并的有机物以获得呈白色固体的2-氟-3-甲酰基1
苯甲酸甲酯(5.44g，64％)：H NMR(300MHz，CDCl3).10.43(s，1H)，8.21(t，J＝7.8Hz，1H)，
8.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，3.93(s，3H)。
苯甲酸甲酯(5.44g，64％)：H NMR(300MHz，CDCl3).10.43(s，1H)，8.21(t，J＝7.8Hz，1H)，
8.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.8Hz，1H)，3.93(s，3H)。
[0529] 步骤D：在150℃下用微波照射于MeOH(16mL)中的来自以上步骤C的2-氟-3-甲酰基苯甲酸甲酯(3.6g，19.9mmol)和羟基乙肼(1.5g，19.9mmol)1.5h。冷却反应混合物并分配在H2O和乙酸乙酯之间。再用乙酸乙酯萃取水相，然后干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤、浓缩并通过柱色谱法(硅胶，70∶30己烷/乙酸乙酯)纯化以获得呈黄色固体1
的1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：H NMR(500MHz，CDCl3).. (s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，4.84(t，J＝5.0Hz，2H)，
4.13-4.07(m，2H)，3.99(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)。
的1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯：H NMR(500MHz，CDCl3).. (s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(t，J＝8.5Hz，1H)，4.84(t，J＝5.0Hz，2H)，
4.13-4.07(m，2H)，3.99(s，3H)，3.20-3.10(m，1H)。
[0530] 步骤E：在-78℃下向二甲亚砜(1.8mL，25.8mmol)和二氯甲烷(4mL)的混合物中滴加乙二酰氯(1.3mL，15.5mmol)。加入完成后，在-78℃下搅拌混合物30min。滴加于二氯甲烷(40mL)中的来自以上步骤D的1-(2-羟乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(2.8g，12.9mmol)溶液，同时将温度维持在-78℃。然后在-78℃下搅拌反应1-2h。用N，N-二异丙基乙胺淬灭反应，冷却至0℃，并加入饱和NaHCO3。用二氯甲烷萃取水相几次，并且干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩以得到呈黄色油状物的1-(2-氧代乙基)-1H-吲
1
唑-7-甲酸甲酯(3.8g，粗产物)：H NMR(300MHz，CDCl3).. (s，1H)，8.16(s，1H)，
8.14-8.08(m，2H)，7.98(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z
219(M+H)。
1
唑-7-甲酸甲酯(3.8g，粗产物)：H NMR(300MHz，CDCl3).. (s，1H)，8.16(s，1H)，
8.14-8.08(m，2H)，7.98(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.99(s，3H)；MS(ESI+)m/z
219(M+H)。
[0531] 步骤F：在室温下向甲醇(12mL)中奎宁环-4-基六亚甲基四胺二盐酸盐(894mg，4.2mmol)的搅拌溶液滴加甲醇钠(25wt％于MeOH中，1.8mL，8.4mmol)。在室温下搅拌反应1h，然后加入冰乙酸(0.6mL，9.7mmol)以中和混合物的碱性。加入氰基硼氢化钠(528mg，8.4mmol)，然后加入于甲醇(10mL)中的来自以上步骤E的1-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(920mg，4.2mmol)溶液。在室温下搅拌混合物直至TLC显示反应完全
(1-2h)。浓缩反应混合物，吸附至硅胶上并通过柱色谱法(80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈黄色油状物的1-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲
1
唑-7-甲酸甲酯(563mg，39％)：H NMR(300MHz， )8.26(s，1H)，8.09-8.03(m，2H)，
7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，4.95(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.39(t，J＝7.8Hz，6H)，2.93(s，2H)，1.85(t，J＝8.1Hz，6H)。
(1-2h)。浓缩反应混合物，吸附至硅胶上并通过柱色谱法(80∶18∶2二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈黄色油状物的1-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲
1
唑-7-甲酸甲酯(563mg，39％)：H NMR(300MHz， )8.26(s，1H)，8.09-8.03(m，2H)，
7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，4.95(t，J＝5.7Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，3.39(t，J＝7.8Hz，6H)，2.93(s，2H)，1.85(t，J＝8.1Hz，6H)。
[0532] 步骤G：回流搅拌四氢呋喃/水(16mL；1∶1)中的来自以上步骤F的1-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-甲酸甲酯(563mg，1.7mmol)和氢氧化锂一水合物(207mg，4.9mmol)直至TLC和/或LC-MS显示反应完全。减压去除溶剂以产生1-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-羧酸锂(1.20g，粗产物)：1H NMR(300MHz，CD3OD).8.03(s，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.4Hz，
1H)，3.28-3.20(m，2H)，2.98(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.81(t，J ＝ 7.5Hz，6H)，2.28(s，2H)，
1.36(t，J＝8.1Hz，6H)。
1H)，3.28-3.20(m，2H)，2.98(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.81(t，J ＝ 7.5Hz，6H)，2.28(s，2H)，
1.36(t，J＝8.1Hz，6H)。
[0533] 步骤H：在冰浴中冷却THF(30mL)中的来自以上步骤G的1-(2-(奎宁环-4-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-7-羧酸锂(1.2g，3.6mmol)，同时加入N，N-二异丙基乙胺(4mL，21.6mmol)，然后加入1-丙基磷酸三环酸酐(T3P；50wt％于EtOAc中；14mL，21.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物直至TLC显示反应完全(过夜)。在真空中浓缩混合物，然后用ISOLUTE SCX-2柱纯化以产生7-(奎宁环-4-基甲基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，
7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮(267mg，24％)。
7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮(267mg，24％)。
[0534] 步骤I：将来自以上步骤H的7-(奎宁环-4-基甲基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1-hi]吲唑-6(7H)-酮(267mg，0.9mmol)溶于1.25M于甲醇中的HCl中并减压浓缩以得到呈灰白色固体的7-(奎宁环-4-基甲基)-8，9-二氢-[1，4]二氮杂卓并[6，7，1
1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(299mg，100％)：H NMR(500MHz，D2O).8.04(s，1H)，7.92(d，J＝7.0Hz，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.86(s，2H)，3.55(s，2H)，3.23(t，J＝
7.5Hz，6H)，1.83(t，J＝7.5Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
1-hi]吲唑-6(7H)-酮盐酸盐(299mg，100％)：H NMR(500MHz，D2O).8.04(s，1H)，7.92(d，J＝7.0Hz，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.86(s，2H)，3.55(s，2H)，3.23(t，J＝
7.5Hz，6H)，1.83(t，J＝7.5Hz，6H)；MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
[0535] 实施例33和34-7-(奎宁环-3-基甲基)-7，8-二氢吡唑并[3，4，5-de]异喹啉-6(2H)-酮对映异构体A和B、盐酸盐的制备
[0536]
[0537] 根据报道的方法由奎宁环-3-腈合成奎宁环-3-基六亚甲基四胺(美国专利4,853,376，其据此通过引用整体并入)。
[0538] 步骤A：在0℃下向3-甲酰基-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(49.5g，242mmol)的溶液加入于DMF(750mL)中的碳酸铯(158g，485mmol)。在氮气下搅拌混合物15min。向该溶液加入4-甲氧基苄基溴化物(41.6g，267mmol)和碘化钠(7.3g，48.5mmol)。继续搅拌所得的混合物10min，然后升温至室温并搅拌2.5h。过滤混合物以去除固体碳酸铯，并且用饱和氯化钠水溶液(200mL)猝灭滤液并用乙醚(3×500mL)萃取。用盐水(3×200mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，10-25％于己烷中的乙酸乙酯)
1
纯化粗料以获得3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(41.8g，53％)：H NMR(300MHz，CDCl3).10.53(s，1H)，7.77(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0，1.0Hz，
1H)，7.44(dd，J＝ 9.0，7.20，Hz，1H)，7.20(dd，J＝ 6.6，2.1Hz，2H)，6.89(dd，J＝ 6.9，
2.1Hz，2H)，5.68(s，2H)，4.01(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。另外，还分离
1
了3-甲酰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(24.2g，31％)：H NMR(300MHz，CDCl3).10.88(s，1H)，8.10(t，J＝7.2Hz，2H)，7.42(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝
9.0，7.20，Hz，2H)，6.82(dd，J ＝ 6.6，2.1Hz，2H)，6.07(s，2H)，4.01(s，3H)，3.77(s，3H)；
MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
1
纯化粗料以获得3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(41.8g，53％)：H NMR(300MHz，CDCl3).10.53(s，1H)，7.77(dd，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.58(d，J＝9.0，1.0Hz，
1H)，7.44(dd，J＝ 9.0，7.20，Hz，1H)，7.20(dd，J＝ 6.6，2.1Hz，2H)，6.89(dd，J＝ 6.9，
2.1Hz，2H)，5.68(s，2H)，4.01(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ESI+)m/z 325(M+H)。另外，还分离
1
了3-甲酰基-2-(4-甲氧基苄基)-2H-吲唑-4-甲酸甲酯(24.2g，31％)：H NMR(300MHz，CDCl3).10.88(s，1H)，8.10(t，J＝7.2Hz，2H)，7.42(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝
9.0，7.20，Hz，2H)，6.82(dd，J ＝ 6.6，2.1Hz，2H)，6.07(s，2H)，4.01(s，3H)，3.77(s，3H)；
MS(ESI+)m/z 325(M+H)。
[0539] 向四氢呋喃(1000mL)中(甲氧基甲基)三苯基膦氯化物(119g，347mmol)的-78℃冷却悬浮液小心加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺(1.0M于THF中，347mL，347mmol)溶液。在-40℃下搅拌所得的暗红色混合物30min。向混合物中缓慢加入于四氢呋喃中的3-甲酰基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(45g，139mmol)溶液并搅拌混合物30min。
用饱和氯化钠水溶液(500mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用盐水(4×300mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，5-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗油以获得呈黄色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(40.3g，82％)。将四氢呋喃(950mL)和6N盐酸(30mL)的
混合物加入1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(40.3g，
114.5mmol)中，并加热所得的两相混合物至回流2.5h。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(1500mL)稀释。分离有机层并用盐水(4×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以获得呈黄色固体的1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(30g，
1
77％)：HNMR(300MHz，DMSO-d3).9.78(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.2，
0.6Hz，1H)，7.48(dd，J ＝ 8.7，7.5Hz，1H)，7.22-7.19(m，2H)，6.88-6.85(m，2H)，5.61(s，
2H)，4.26(s，2H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
用饱和氯化钠水溶液(500mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用盐水(4×300mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，5-30％于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗油以获得呈黄色油状物的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(40.3g，82％)。将四氢呋喃(950mL)和6N盐酸(30mL)的
混合物加入1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基乙烯基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(40.3g，
114.5mmol)中，并加热所得的两相混合物至回流2.5h。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(1500mL)稀释。分离有机层并用盐水(4×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并减压浓缩以获得呈黄色固体的1-(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代乙基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(30g，
1
77％)：HNMR(300MHz，DMSO-d3).9.78(s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.2，
0.6Hz，1H)，7.48(dd，J ＝ 8.7，7.5Hz，1H)，7.22-7.19(m，2H)，6.88-6.85(m，2H)，5.61(s，
2H)，4.26(s，2H)，3.84(s，3H)，3.69(s，3H)；MS(ESI+)m/z 339(M+H)。
[0540] 步骤C：用实施例29的步骤A中所述的方法将来自以上步骤B的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-氧代乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯和奎宁环-3-基六亚甲基四胺转化
为1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-3-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：
1
H NMR(500MHz，CD3OD)..7.78(dd，J ＝ 8.5，0.7Hz，1H)，7.74(dd，J ＝ 7.2，0.7Hz，1H)，
7.43(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55(s，
2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，3H)，3.41(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.32-3.29(m，1H)，3.09-3.05(m，
2H)，2.97-2.85(m，4H)，2.77(dd，J ＝ 12.0，8.1Hz，1H)，2.67(dd，J ＝ 12.0，7.1Hz，1H)，
2.47-2.42(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.76-1.70(m，3H)，1.65-1.60(m，1H)，1.51-1.44(m，
1H)；MS(ESI+)m/z463(M+H)。
为1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-3-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯：
1
H NMR(500MHz，CD3OD)..7.78(dd，J ＝ 8.5，0.7Hz，1H)，7.74(dd，J ＝ 7.2，0.7Hz，1H)，
7.43(dd，J＝8.5，7.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，2H)，5.55(s，
2H)，3.97(s，3H)，3.74(s，3H)，3.41(t，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.32-3.29(m，1H)，3.09-3.05(m，
2H)，2.97-2.85(m，4H)，2.77(dd，J ＝ 12.0，8.1Hz，1H)，2.67(dd，J ＝ 12.0，7.1Hz，1H)，
2.47-2.42(m，1H)，1.96-1.90(m，1H)，1.76-1.70(m，3H)，1.65-1.60(m，1H)，1.51-1.44(m，
1H)；MS(ESI+)m/z463(M+H)。
[0541] 步骤D：用实施例29的步骤B中所述的方法将来自以上步骤C的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-3-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯转化为1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-3-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂：MS(ESI+)m/z 449(M+H)。
[0542] 步骤E：用实施例29的步骤C中所述的方法将来自以上步骤D的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-(奎宁环-3-基甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-4-羧酸锂转化为2-(4-甲氧
基苄基)-7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮：
1
H NMR(500MHz，CD3OD)..7.84(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.51(dd，J ＝ 8.4，7.3Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.84(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，
3.91-3.87(m，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.74(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，3.18-3.15(m，1H)，
3.07-2.91(m，4H)，2.69-2.64(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.83-1.77(m，
2H)，1..5-1.69(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)。
基苄基)-7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮：
1
H NMR(500MHz，CD3OD)..7.84(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.72(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.51(dd，J ＝ 8.4，7.3Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.84(d，J ＝ 8.7Hz，2H)，5.54(s，2H)，
3.91-3.87(m，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.74(s，3H)，3.23-3.20(m，2H)，3.18-3.15(m，1H)，
3.07-2.91(m，4H)，2.69-2.64(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.83-1.77(m，
2H)，1..5-1.69(m，1H)，1.64-1.57(m，1H)；MS(ESI+)m/z 431(M+H)。
[0543] 步骤F：在130℃下使于三氟乙酸(3mL)中的2-(4-甲氧基苄基)-7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(219mg，0.51mmol)溶液受微波照射18min。用甲醇稀释混合物并在真空中浓缩。通过SCX-2盒洗脱将所得的残留物转化为游离碱，然后通过柱色谱法(硅胶，(12％-100％于二氯甲烷中的溶剂混合物B；
溶剂混合物B＝70∶27∶3二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈无色油状物
的7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(140mg，
88％)：MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
溶剂混合物B＝70∶27∶3二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)纯化以获得呈无色油状物
的7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮(140mg，
88％)：MS(ESI+)m/z 311(M+H)。
[0544] 步骤G：通过制备型手性HPLC(CHIRALCEL OD柱，用80∶20∶0.1庚烷/异丙醇/二乙胺作为洗脱剂)溶解来自以上步骤F的7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮以产生对映异构体A和B。
[0545] 步骤H：用实施例29的步骤D中所述的方法将来自以上步骤G的7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮对映异构体A(绝对立体化学1
未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)，3.94-3.88(m，4H)，3.56-3.51(m，1H)，
3.45-3.29(m，5H)，3.26-3.23(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.36(br s，1H)，2.10(br s，1H)，
2.06-1.98(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)；MS(ESI+)m/z311(M+H)。
未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)，3.94-3.88(m，4H)，3.56-3.51(m，1H)，
3.45-3.29(m，5H)，3.26-3.23(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.36(br s，1H)，2.10(br s，1H)，
2.06-1.98(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)；MS(ESI+)m/z311(M+H)。
[0546] 步骤I：用实施例29的步骤D中所述的方法将来自以上步骤G的7-(奎宁环-3-基甲基)-8，9-二氢-2H-氮杂卓[5，4，3-cd]吲唑-6(7H)-酮对映异构体B(绝对立体化学1
未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)，3.94-3.88(m，4H)，3.56-3.51(m，1H)，
3.45-3.29(m，5H)，3.26-3.23(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.36(br s，1H)，2.10(br s，1H)，
2.06-1.98(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)；MS(ESI+)m/z311(M+H)。
未知)转化为相应的盐酸盐：H NMR(500MHz，CD3OD)..7.86(d，J＝7.3Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，7.54(dd，J ＝ 8.3，7.3Hz，1H)，3.94-3.88(m，4H)，3.56-3.51(m，1H)，
3.45-3.29(m，5H)，3.26-3.23(m，2H)，2.69-2.62(m，1H)，2.36(br s，1H)，2.10(br s，1H)，
2.06-1.98(m，2H)，1.94-1.88(m，1H)；MS(ESI+)m/z311(M+H)。
[0547] 实施例35-对人类5-HT3受体的化合物亲和力
[0548] 在放射性配体结合测定中，使用闪烁亲近测定(SPA)形式测量各种化合物对人类5-HT3受体的相对亲和力。将试验化合物溶于100％DMSO中至10mM，然后按10x测定浓度连续稀释于96孔聚丙烯板的100％DMSO中，并且用测定缓冲液进一步稀释为4x测定3
浓度。将样品与终体积为0.2mL的10nM[9-甲基-H]BRL-43694(Perkin Elmer)、3μg人类5-HT3受体膜(Perkin Elmer)和0.5mg/mL SPA珠(WGA PVT，Amersham Biosciences)培育在50mM Tris-HCl、pH 7.5、3mMMgCl2、1mM EDTA和10％DMSO中。通过连续加入各自50μL的竞争化合物或缓冲液、SPA珠、放射性配体和5-HT3受体膜，将结合反应设置在PicoPlates-96(Perkin Elmer)的孔中。在室温下于Nutator混合器上培育过夜后，以
1,500rpm将板离心15分钟，然后在黑暗中培育30min。在TopCount微板计数器(Perkin Elmer)中对放射性计数5分钟。总结合对照仅含有化合物稀释缓冲液；在30μM MDL-72222存在下确定非特异性结合。通过从总结合中减去非特异性结合确定特异性结合。所有实验均采用10个竞争配体浓度以一式两份进行，每次操作时包括昂丹司琼作为对照。使用来自IDBS Ltd的XLfit4.1曲线拟合软件由特异性结合数据确定IC50值。由Cheng Prusoff方程式：(Ki＝IC50/(1+(L/KD))计算抑制常数(Ki)，其中L＝测定的放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲和力。
浓度。将样品与终体积为0.2mL的10nM[9-甲基-H]BRL-43694(Perkin Elmer)、3μg人类5-HT3受体膜(Perkin Elmer)和0.5mg/mL SPA珠(WGA PVT，Amersham Biosciences)培育在50mM Tris-HCl、pH 7.5、3mMMgCl2、1mM EDTA和10％DMSO中。通过连续加入各自50μL的竞争化合物或缓冲液、SPA珠、放射性配体和5-HT3受体膜，将结合反应设置在PicoPlates-96(Perkin Elmer)的孔中。在室温下于Nutator混合器上培育过夜后，以
1,500rpm将板离心15分钟，然后在黑暗中培育30min。在TopCount微板计数器(Perkin Elmer)中对放射性计数5分钟。总结合对照仅含有化合物稀释缓冲液；在30μM MDL-72222存在下确定非特异性结合。通过从总结合中减去非特异性结合确定特异性结合。所有实验均采用10个竞争配体浓度以一式两份进行，每次操作时包括昂丹司琼作为对照。使用来自IDBS Ltd的XLfit4.1曲线拟合软件由特异性结合数据确定IC50值。由Cheng Prusoff方程式：(Ki＝IC50/(1+(L/KD))计算抑制常数(Ki)，其中L＝测定的放射性配体的浓度，KD＝放射性配体对受体的亲和力。
[0549] 实施例36-对重组人类5-HT3A受体上的激动剂活性
[0550] 直接将表达h5-HT3A受体亚单位的人类胚肾(HEK293)细胞接种至涂有聚-D-赖氨5
酸、壁面黑色、底部透明的96孔板上，每孔大约1×10 个细胞。在DMEM培养基(100μL)中培育48h后，将细胞在Hank平衡盐溶液(Invitrogen)中洗涤两次(每次200μL)，然后用氟-4乙酰氧基甲基(AM)酯(100μL，2.5μM；分子探针)培育(1h)。将细胞在Hank平衡盐溶液中洗涤两次(每次200μL)，并且在测定之前(25℃)于Hank平衡盐溶液(100μL)中培育另外30min。使用Flexstation(激发光488nm和发射光515nm；记录频率3秒)测
2+
量[Ca ]i的改变(相对荧光单位[RFU])。在记录至少80s后，自动将媒介物(Hank平衡盐溶液)或药物施于孔中(50μL)。在紧接着首次药物施用之前由5个数据点计算基线，并且最大反应是药物施用之后240秒得到的反应。在所有实验中，在试验药物施用之后240秒加入毒蕈碱受体激动剂碳酰胆碱(1mM)。HEK293细胞内源性表达毒蕈碱受体；每次实验中，碳酰胆碱引起的反应可与由最高有效浓度的5-HT引起的最大反应相当。
酸、壁面黑色、底部透明的96孔板上，每孔大约1×10 个细胞。在DMEM培养基(100μL)中培育48h后，将细胞在Hank平衡盐溶液(Invitrogen)中洗涤两次(每次200μL)，然后用氟-4乙酰氧基甲基(AM)酯(100μL，2.5μM；分子探针)培育(1h)。将细胞在Hank平衡盐溶液中洗涤两次(每次200μL)，并且在测定之前(25℃)于Hank平衡盐溶液(100μL)中培育另外30min。使用Flexstation(激发光488nm和发射光515nm；记录频率3秒)测
2+
量[Ca ]i的改变(相对荧光单位[RFU])。在记录至少80s后，自动将媒介物(Hank平衡盐溶液)或药物施于孔中(50μL)。在紧接着首次药物施用之前由5个数据点计算基线，并且最大反应是药物施用之后240秒得到的反应。在所有实验中，在试验药物施用之后240秒加入毒蕈碱受体激动剂碳酰胆碱(1mM)。HEK293细胞内源性表达毒蕈碱受体；每次实验中，碳酰胆碱引起的反应可与由最高有效浓度的5-HT引起的最大反应相当。
[0551] 实施例37-体内Bezold-Jarisch模型
[0552] 正如批准阿洛司琼和雷莫司琼用于IBS-D所证明那样，已证实5-HT3受体调节剂在治疗人类胃肠道疾病中的疗效。可使用在对麻醉小鼠静脉内施用5-HT或5-HT3选择性激动剂后观察到的5-HT3介导的瞬时心搏徐缓(Bezold-Jarisch反射)评定5-HT3受体上的体内活性。这是表征清楚并广泛使用的评定体内5-HT3受体功能的模型(King等，
5-Hydroxtryptamine-3 Receptor Antagonists，CRC Press，第74-75页(1993)，其据此通过引用整体并入)。评估了某些化合物(表1)在小鼠中抑制体内5-羟色胺诱导的心搏徐缓的能力(Saxena等，Arch.Int.Pharmacodyn.，277：235-252(1985)，其据此通过引用整体并入)。将试验物质和媒介物[2％Tween 80]各自经口施用给一组5只雄性ICR小鼠，每只体重24±2g。使用的给药体积为10mL/kg。60min后，在乌拉坦(2250mg/kg IP，在5-HT之前给予10min)-麻醉动物中记录5-HT(0.1mg/kg IV)-诱导的心搏徐缓。表1中报道了试验的最高口服剂量。
5-Hydroxtryptamine-3 Receptor Antagonists，CRC Press，第74-75页(1993)，其据此通过引用整体并入)。评估了某些化合物(表1)在小鼠中抑制体内5-羟色胺诱导的心搏徐缓的能力(Saxena等，Arch.Int.Pharmacodyn.，277：235-252(1985)，其据此通过引用整体并入)。将试验物质和媒介物[2％Tween 80]各自经口施用给一组5只雄性ICR小鼠，每只体重24±2g。使用的给药体积为10mL/kg。60min后，在乌拉坦(2250mg/kg IP，在5-HT之前给予10min)-麻醉动物中记录5-HT(0.1mg/kg IV)-诱导的心搏徐缓。表1中报道了试验的最高口服剂量。
[0553] 表1示例化合物的生物活性
[0554]
[0555]
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