作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的吡咯衍生物
阅读：816发布：2020-07-06
专利汇可以提供作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的吡咯衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供新的式I化合物，它们作为代谢型受体亚型5(“mG 1uR5”)的正变构调节剂可用于 治疗 或 预防 中枢神经系统障碍，例如认知减退、 精神分裂症 中的正性与负性症状以及其他在其中牵涉到谷 氨 酸代谢型受体mG1uR5亚型的中枢或外周神经系统障碍。本发明也涉及预防或治疗这类在其中牵涉到mG1uR5的 疾病 的药物化合物和组合物。W代表(C4-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂环烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)杂环烯基环；P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者式(a)，(b)，(c)，(d)，(e)，(f)，(g)，(h)，(i)的杂芳基；Q表示环烷基、式(j)，(k)，(l)，(m)，(n)的芳基或杂芳基；A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8C(＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者式(o)，(p)，(g)，(r)，(s)，(t)，(u)，(v)，(w)，(x)的芳基或杂芳基。其它取代基如 权利要求 所定义。，下面是作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的吡咯衍生物专利的具体信息内容。
1.具有式I-A的化合物
其中
R1和R2独立地代表氢或-(C1-C6)烷基；
代表下式杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-NO2、-(C1-C6)烷基、或卤代-(C1-C6)烷基；
Q 表示下式的芳基或杂芳基基团：
R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
A 代表下式基团：
B 代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-；
J 代表-C(R10，R11)；
R10、R11独立地是氢或-(C1-C6)烷基；
或者该化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1化合物，它是具有式I-D的化合物
或者该化合物的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，它是具有式II-B的化合物
或者该化合物的药学上可接受的盐。
4.选自下组的化合物或者该化合物的药学上可接受的盐：
(4-氟 -苯 基 )-{(S)-3-[3-(1H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二 唑-5- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二 氟 -苯 基)-{3-[5-(1H- 吡 咯-2-基 )-[1，2，4] 二 唑 -3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二 氟 -苯 基)-{3-[5-(1H- 吡 咯-2-基 )-[1，2，4] 二 唑 -3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌
啶-1-基}-甲酮
(4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二 氟 -苯 基)-{3-[5-(2H- 吡 唑-3-基 )-[1，2，4] 二 唑 -3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟 -苯 基 )-{(S)-3-[3-(1H-吲 哚-2- 基)-[1，2，4] 二 唑-5- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二 氟 -苯 基)-{3-[5-(1H- 咪 唑-2-基 )-[1，2，4] 二 唑 -3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-4-基)-甲酮
(5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟 -苯 基 )-{(S)-3-[5-(1H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二 唑-3- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌
啶-1-基}-甲酮
(4-氟 -苯 基 )-{(S)-3-[3-(1H-咪 唑-2- 基)-[1，2，4] 二 唑-5- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-4-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟- 吡 啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4- 甲 基-1H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟- 吡 啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4- 甲 基-1H-吡 咯 -2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[3-(4-甲 基 -1H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟- 吡 啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4- 甲 基-1H-吡 咯 -2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟- 吡 啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4- 甲 基-1H-吡 咯 -2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-硝基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟 -苯 基 )-{(R)-3-[3-(1H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二 唑-5- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[5-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌
啶-1-基}-甲酮
{3，3- 二 氟 -5-[3-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{3，3- 二 甲 基 -5-[3-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二 唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6- 氟- 吡 啶 -3-基 )-{(S)-3-[3-(4- 氟 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(2-氟 -吡 啶-4- 基)-{(S)-3-[3-(4- 氟-1H- 吡 咯 -2-基 )-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟 -苯 基)-{(S)-3-[5-(4-三 氟 甲 基-1H- 咪 唑 -2-基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟- 吡 啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4- 甲 基-1H-吡 咯 -2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(2- 氟 - 吡 啶 -4- 基 )-{(S)-3-[5-(4- 氟 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3- 氟 - 吡 啶 -4- 基 )-{(S)-3-[5-(4- 氟 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6- 氟 - 吡 啶 -3- 基 )-{(S)-3-[5-(4- 氟 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
(3- 氟 - 吡 啶 -4- 基 )-{(S)-3-[3-(4- 氟 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟- 吡 啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4- 甲 基-1H-吡 咯 -2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
5-{3-[(S)-1-(2-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
5-{3-[(S)-1-(3-氟-吡啶-4-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
(4-氟 -苯 基 )-{(S)-3-[5-(4-三 氟 甲 基-1H- 吡 咯 -2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[3-(4-甲 基 -1H- 咪 唑-2- 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
5.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备在哺乳动物中治疗或预防受到mGluR5变构调节剂的神经调节效应的影响或促进的病症的药物的用途。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下焦虑症的中枢神经系统障碍的药物的用途：广场恐怖、泛化性焦虑症、强迫观念与行为障碍、恐慌症、创伤后紧张症、社交恐怖、物质诱发的焦虑症。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下儿童障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：注意涣散/多动症。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下进食障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛。
10.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下情感障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：I & II双相性精神障碍、循环性精神障碍、抑郁、情绪恶劣性精神障碍、物质诱发的情感障碍。
11.根据权利要求10的用途，其中所述抑郁选自重症抑郁症。
12.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下精神障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质-诱发的精神障碍。
13.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下认知障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：精神错乱、痴呆、轻微认知减退。
14.根据权利要求13的用途，其中所述精神错乱选自物质诱发的持续性精神错乱。
15.根据权利要求13的用途，其中所述痴呆选自由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、物质诱发的持续性痴呆。
16.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下人格障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：强迫性人格障碍、类精神分裂症、精神分裂型精神障碍。
17.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下物质相关性精神障碍的中枢神经系统障碍的药物的用途：酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性精神错乱、酒精诱发的精神病、苯丙胺依赖、苯丙胺戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、烟碱依赖、烟碱戒断、阿片类物质依赖、阿片类物质戒断。
18.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备适用于治疗或预防选自如下多发性硬化形式的炎性中枢神经系统障碍的药物的用途：良性多发性硬化、复发-缓解性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化、进行-复发性多发性硬化。
19.根据权利要求1至4中任一项的化合物用于制备使代谢型谷氨酸受体成像的示踪剂的用途。
作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的吡咯衍生物
发明领域
[0001]
[0002] 本发明提供新的式I化合物，它们作为代谢型受体亚型5(“mGluR5”)的正变构调节剂可用于治疗或预防中枢神经系统障碍，例如认知减退、精神分裂症中的正性与负性症状以及其他在其中牵涉到谷氨酸代谢型受体mGluR5亚型的中枢或外周神经系统障碍。本发明也涉及预防或治疗这类在其中牵涉到mGluR5的疾病的药物化合物和组合物。 [0003] 发明背景
[0004] 谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质，通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR，即NMDA、AMPA和红藻氨酸盐)和代谢型谷氨酸受体(mGluR)的活化介导兴奋性突触神经传递。iGluR负责快速的兴奋性传递(Nakanishi S et al.，(1998)Brain Res BrainRes Rev.，26：230-235)，而mGluR具有更多调节性作用，对突触功效的微调有贡献。谷氨酸发挥大量生理功能，例如长期强化(LTP)，其被认为作为学习与记忆以及心血管调节、知觉感知和突触弹性形成基础的过程。另外，谷氨酸在不同神经与精神疾病的病理生理学中扮演重要角色，尤其当谷氨酸能神经传递发生失衡时。
[0005] mGluR是与七种跨膜G-蛋白偶联的受体。根据它们的序列同源性和药理性质，该家族的八个成员被分为三组(I，II&III)(Schoepp DDet al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-1476)。mGluR的活化引起各种细胞内应答和不同转导级联的活化。在mGluR成员中，mGluR5亚型受到高度关注，它抗衡神经精神疾病中神经传递的缺乏或过量。mGluR5属于第I组，并且它的活化通过G-蛋白介导机理引发细胞应答。mGluR5与磷脂酶C偶联，并刺激磷酸肌醇的水解和细胞内钙的动员(mobilization)。
[0006] mGluR5蛋白已被证明定位在相邻于突触后密度的突触后元件中(Lujan R et al.(1996)Eur J Neurosci. 8：1488-500；Lujan R etal.(1997)J Chem Neuroanat.，13：219-41)，并且在突触前元件中很少被检测到(Romano C et al.(1995)J Comp Neurol.355：
455-69)。mGluR5受体因此能够修饰对于神经递质的突触后应答或者调节神经递质的释放。 [0007] 在CNS中，mGluR5受体主要遍布于皮质、海马、尾状壳核和伏核。由于已经显示在情绪、动机过程和在认知功能的大量方面中牵涉到这些脑区，预计mGluR5调节剂具有治疗价值。
455-69)。mGluR5受体因此能够修饰对于神经递质的突触后应答或者调节神经递质的释放。 [0007] 在CNS中，mGluR5受体主要遍布于皮质、海马、尾状壳核和伏核。由于已经显示在情绪、动机过程和在认知功能的大量方面中牵涉到这些脑区，预计mGluR5调节剂具有治疗价值。
[0008] 已经提示各种潜在的临床适应症是亚型选择性mGluR调节剂的开发靶标。这些适应症包括癫痫、神经病与炎性疼痛、大量精神障碍(例如焦虑和精神分裂症)、运动障碍(例如帕金森氏病)、神经保护(中风和心脏损伤)、偏头痛和成瘾/药物依赖(关于综述，参见Brauner-Osborne H et al.(2000)J Med Chem.43：2609-45；BordiF and Ugolini A.(1999)Prog Neurobiol.59：55-79；Spooren W etal.(2003)Behav Pharmacol：14：257-77)。
[0009] 由NMDA受体机能减退所反映的谷氨酸能系统机能减退作为精神分裂的假定原因的假说在过去数年日益获得证明(Goff DC and CoyleJT(2001)Am J Psychiatry，158：1367-1377；Carlsson A et al.(2001)Annu Rev Pharmacol Toxicol.，41：237-260)。表明谷氨酸能神经传递机能障碍的证据得到如下发现的支持，谷氨酸受体NMDA 亚型拮抗剂能够再现精神分裂症的全部症状以及生理表现，例如hypofrontality、前脉冲抑制减退和皮质下多巴胺释放增强。另外，临床研究已经提示，mGluR5等位基因频率与某些人群的精神分裂症有关(Devon RS et al.(2001)Mol Psychiatry.6：311-4)，并且在精神分裂症脑的皮质锥体细胞层中发现mGluR5信息增加(Ohnuma T etal.(1998)Brain Res Mol Brain Res.56：207-17)。
[0010] 有证据支持mGluR5在神经与精神障碍中的牵连，第I组mGluR的体内活化诱导各种脑区域中NMDA受体功能的强化，这主要通过mGluR5受体的活化(Mannaioni G et al.(2001)Neurosci.21：5925-34；Awad H et al.(2000)J Neurosci 20：7871-7879；PisaniA et al(2001)Neuroscience 106：579-87；Benquet P et al(2002)J Neurosci.22：
9679-86)。
9679-86)。
[0011] 在过去十年间也已经确认谷氨酸在记忆过程中的作用(Martin SJet al.(2000)Annu.Rev.Neurosci.23：649-711；Baudry M andLynch G.(2001)Neurobiol Learn Mem.，76：284-297)。mGluR5裸突变小鼠的使用已经强烈地支持了mGluR5在学习和记忆中的作用。这些小鼠显示在空间学习与记忆的双重任务中有选择性迷失以及CA1LTP减少(Lu et al.(1997)J.Neurosci.，17：5196-5205；Schulz Bet al.(2001)Neuropharmacology.41：
1-7；Jia Z et al.(2001)Physiol Behav.，73：793-802；Rodrigues et al.(2002)J Neurosci.，22：5219-5229)。
1-7；Jia Z et al.(2001)Physiol Behav.，73：793-802；Rodrigues et al.(2002)J Neurosci.，22：5219-5229)。
[0013] NMDAR的活化可能加强与精神分裂症相关的神经元回路中的机能减退性NMDAR。最近的体内数据强烈地提示，mGluR5活化可以是一种新颖和有效的治疗认知衰退以及精神分裂症中的正性与负性症状(Kinney GG et al.(2002)43：292)的手段。
[0015] 大多数目前的mGluR5功能调节剂已被开发为谷氨酸、使君子氨酸或苯基甘氨酸的结构类似物(Schoepp DD et al.(1999)Neuropharmacology，38：1431-1476)，开发有体内活性的且选择性作用于谷氨酸结合位点的mGluR5调节剂已经是非常具有挑战性的。开发选择性调节剂的新途径是鉴别通过变构机理发挥作用的分子，通过与不同于高度保守性同构(orthosteric)结合位点的位点结合来调节受体。
[0016] mGluR的正变构调节剂作为新颖的提供这种诱人前景的药理学实体最近已经出现。这种类型的分子已被发现用于mGluR1、mGluR2、mGluR4和mGluR5(Knoflach F et al.(2001)Proc Natl Acad Sci US A.98：13402-13407；O′Brien JA et al.(2003)Mol Pharmacol.64：731-40；Johnson K et al.(2002)Neuropharmacology 43：291；Johnson MP et al.(2003)J Med Chem.46：3189-92；Marino MJ etal.(2003)Proc Natl Acad Sci U S A.100(23)：13668-73；关于综述参见Mutel V(2002)Expert Opin.Ther.Patents 12：1-8；KewJN(2004)Pharmacol Ther.104(3)：233-44；Johnson MP et al(2004)Biochem Soc Trans.32：881-7)。DFB和相关分子被描述为体外mGluR5正变构调节剂，但是效力低(O′Brien JA et al.(2003)Mol.Pharmacol.64：731-40)。苯甲酰胺衍生物已经获得专利(WO2004/087048；O′Brien JA (2004) J.Pharmacol.Exp.Ther.309：568-77)，并且最近还有氨基吡唑衍生物已被公开是mGluR5正变构调节剂(Lindsley et al.(2004)J.Med.Chem.47：5825-8；WO2005/087048)。在氨基吡唑衍生物中，CDPPB已经在大鼠行为模型中显示体内抗精神病样活性(Kinney GG et al.(2005)J Pharmacol ExpTher 313：199-206)。
这份报告与mGluR5变构强化可以为抗精神病剂开 发提供一种新手段这一假说是一致的。
最近，已经公开了一系列新颖的mGluR5受体正变构调节剂(WO 2005/044797)。Pfizer Inc.的国际申请公报WO 99/45006公开了作为旋转酶抑制剂的 二唑基哌啶衍生物。若干类芳基和杂芳基 二唑化合物已被公开于US 04/106607、WO03/056823、WO 02/72570、GB 1164572、FR 6671中。
这份报告与mGluR5变构强化可以为抗精神病剂开 发提供一种新手段这一假说是一致的。
最近，已经公开了一系列新颖的mGluR5受体正变构调节剂(WO 2005/044797)。Pfizer Inc.的国际申请公报WO 99/45006公开了作为旋转酶抑制剂的 二唑基哌啶衍生物。若干类芳基和杂芳基 二唑化合物已被公开于US 04/106607、WO03/056823、WO 02/72570、GB 1164572、FR 6671中。
[0017] 具体公开过的化合物中没有在结构上与本发明化合物相关的。
[0018] 本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，所述治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂的神经调节效应的影响或促进。
[0020] 图1显示了在没有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本发明实施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。
[0021] 本发明的详细说明
[0022] 按照本发明，提供了新的通式I化合物
[0023]
[0024] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0025] 其中
[0026] W代表(C4-C7)环烷基、(C3-C7)杂环烷基、(C3-C7)杂环烷基-(C1-C3)烷基或(C3-C7)杂环烯基环；
[0027] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0028] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0029]
[0030] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； [0031] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；任意它们任选地被1-5 个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0032] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0033] Q表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0034]
[0035] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0036] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0037] A是 偶 氮 基 -N＝N-、乙 基、乙 烯 基、乙 炔 基、-NR8C( ＝O)-、-NR8C( ＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或杂芳基
[0038]
[0039] R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
[0040] A中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0041] R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
[0042] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0043] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0044] 任意N可以是N-氧化物。
[0045] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0046] 为了避免疑问，需要理解的是在本说明书中，“(C1-C6)”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。“(C0-C6)”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的碳基团。在本说明书中，“C”表示碳原子。
[0047] 在上述定义中，术语“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等基团。
[0048] “(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基团。
[0049] “(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基团。
[0050] “卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
[0051] “环烷基”表示不含杂原子的任选被取代的碳环，包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环系。这类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环例如苯环形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。环烷基包括这类稠合的环系，例如螺环稠合的环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。
[0052] “杂环烷基”表示含有至少一个独立选自O、N、S的杂原子的任选被取代的碳环。它包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环系。这类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环，例如苯环，形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。杂环烷基的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻吩、二氢吲哚、异喹啉等。
[0053] “芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
[0054] “芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
[0055] “杂芳基”包括含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子成环的5-10元杂环的基团，例如呋喃基(呋喃环)、苯并呋喃基(苯并呋喃环)、噻吩基(噻吩环)、苯并噻吩基(苯并噻吩环)、吡咯基(吡咯环)、咪唑基(咪唑环)、吡唑基(吡唑环)、噻唑基(噻唑环)、异噻唑基(异噻唑环)、三唑基(三唑环)、四唑基(四唑环)、吡啶基(吡啶环)、吡嗪基(吡嗪环)、嘧啶基(嘧啶环)、哒嗪基(哒嗪环)、吲哚基(吲哚环)、异吲哚基(异吲哚环)、苯并咪唑基(苯并咪唑环)、嘌呤基(嘌呤环)、喹啉基(喹啉环)、酞嗪基(酞嗪环)、萘啶基(萘啶环)、喹喔啉基(喹喔啉环)、噌啉基(噌啉环)、蝶啶基(蝶啶环)、 唑基(唑环)、异 唑基(异 唑环)、苯并 唑基(苯并 唑环)、苯并噻唑基(苯并噻唑环)、呋咱基(呋咱环)等。
[0056] “杂芳基烷基”包括杂芳基-(C1-C3-烷基)，其中杂芳基的实例与在上述定义中所阐述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、 2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
[0057] “溶剂化物”表示由溶质(例如式I化合物)和溶剂生成的可变化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，优选水；这类溶剂化物不干扰溶质的生物活性。 [0058] “任选地”意味着随后描述的事件可以发生也可以不发生，包括事件发生和事件不发生。
[0059] 术语“取代”表示被所提到的取代基取代，允许多重程度的取代，另有规定除外。 [0060] 优选的本发明化合物是下式I-A化合物
[0061]
[0062] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0063] 其中
[0064] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0065] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0066]
[0067] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； [0068] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0069] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0070] Q表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0071]
[0072] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0073] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0074] A是 偶 氮 基 -N＝N-、乙 基、乙 烯 基、乙 炔 基、-NR8C( ＝O)-、-NR8C( ＝O)-O-、-NR8C(＝O)-NR9，NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-O-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式芳基或杂芳基
[0075]
[0076] R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
[0077] A中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0078] R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
[0079] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0080] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0081] J代表单键、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
[0082] R10、R11独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0083] 任意N可以是N-氧化物。
[0084] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0085] 特别优选的本发明化合物是式I-B化合物
[0086]
[0087] 其中
[0088] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0089] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0090]
[0091] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷 基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
[0092] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0093] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0094] Q表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0095]
[0096] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0097] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0098] V1、V2、V3、V4和V5独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0099] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、 -C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0100] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0101] J代表单键、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
[0102] R10、R11独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0103] 任意N可以是N-氧化物。
[0104] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0105] 进一步优选的本发明化合物是式I-C化合物
[0106]
[0107] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0108] 其中
[0109] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0110] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0111]
[0112] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； [0113] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选 地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0114] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0115] Q表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0116]
[0117] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0118] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0119] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0120] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0121] J代表单键、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
[0122] R10、R11独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0123] 任意N可以是N-氧化物。
[0124] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0125] 另一方面，本发明化合物是由式I-D所代表的或其药学上可接受的盐
[0126]
[0127] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0128] 其中
[0129] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0130] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0131]
[0132] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； [0133] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0134] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、 -C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0135] Q表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0136]
[0137] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0138] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0139] J代表单键、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
[0140] R10、R11独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0141] 任意N可以是N-氧化物。
[0142] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0143] 本发明的另一方面是式II-A化合物
[0144]
[0145] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0146] 其中
[0147] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0148] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0149]
[0150] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中 的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； [0151] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0152] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0153] Q表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0154]
[0155] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0156] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0157] B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、 -C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9、-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
[0158] R8和R9独立地是如上所定义的；
[0159] J代表单键、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
[0160] R10、R11独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0161] 任意N可以是N-氧化物。
[0162] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0163] 本发明的实施方式包括式II-B化合物
[0164]
[0165] 或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
[0166] 其中
[0167] R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
[0168] P代表(C5-C7)杂环烷基、(C5-C7)杂环烯基环或者下式杂芳基
[0169]
[0170] R3、R4、R5、R6和R7独立 地 是氢、卤 素、-NO2、-(C1-C6)烷 基、-(C3-C6)环 烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S( ＝ O)R8、-S( ＝ O)2R8、-S( ＝ O)2NR8R9、-C( ＝ O)R8、-C(O)-O-R8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个如下独立的基团取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； [0171] R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7) 环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0172] P中的D、E、F、G、K和L独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0173] Q 表示环烷基、下式的芳基或杂芳基
[0174]
[0175] R3、R4、R5、R6和R7独立地是如上所定义的；
[0176] Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
[0177] J代表单键、-C(R10，R11)、-O-、-N(R10)-或-S-；
[0178] R10、R11独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；任意它们任选地被1-5个如下独立的取代基取代：卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
[0179] 任意N可以是N-氧化物。
[0180] 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
[0181] 具体优选的化合物是：
[0182] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0183] (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0184] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0185] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0186] (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0187] (2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0188] (4-氟-苯 基)-{3-[5-(1 H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二 唑-3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0189] (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0190] (4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0191] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0192] (4-氟 -苯 基 )-{3-[5-(1H- 吲 哚-2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3- 基]- 哌 啶-1-基}-甲酮
[0193] (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0194] (4-氟 -苯 基 )-{3-[5-(2H- 吡 唑-3- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0195] (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0196] (4-氟 -苯 基 )-{3-[5-(1H- 咪 唑-2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0197] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0198] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0199] (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0200] {(S)-3-[3-(1 H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[0201] (5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0202] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0203] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0204] (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0205] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0206] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0207] {3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-4-基)-甲酮
[0208] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(4- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0209] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0210] (5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0211] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0212] (4-氟 -苯 基)-{(S)-3-[3-(4- 甲 基 -1 H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0213] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0214] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0215] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0216] (5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0217] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(4- 硝 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0218] (4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0219] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(5- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0220] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0221] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌 啶 -1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0222] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0223] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[0224] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0225] {(S)-3-[5-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0226] {(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0227] {(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0228] (4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0229] {3，3- 二 氟 -5-[3-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0230] {3，3- 二 甲 基 -5-[3-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0231] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0232] (3，4-二氟- 苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟 -1H-吡咯-2-基 )-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0233] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0234] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0235] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0236] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0237] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0238] (4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
[0239] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0240] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0241] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0242] {(S)-3-[5-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0243] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0244] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0245] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0246] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0247] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0248] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0249] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1 H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[0250] {(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌 啶 -1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0251] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-]-基}-甲酮
[0252] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0253] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(4- 氰 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0254] 5-{3-[(S)-1-(6- 氟 - 吡 啶 -3- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[0255] 5-{3-[(S)-1-(2- 氟 - 吡 啶 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[0256] 5-{3-[(S)-1-(3- 氟 - 吡 啶 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[0257] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0258] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0259] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0260] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0261] {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
[0262] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0263] 本发明涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐或者药学上可接受的载体或赋形剂。
[0264] 本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，这 种治疗或预防受到mGluR5变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调节效应的影响或促进。
[0266] 本发明涉及药物组合物，其每单位剂量提供约0.01至1000mg活性成分。组合物可以借助任意适合的途径给药。例如口服方式，剂型为胶囊；肠胃外方式，剂型为注射溶液；局部方式，剂型为软膏(onguents)或洗剂；眼用方式，剂型为眼用洗剂；直肠方式，剂型为栓剂。
[0267] 本发明的药物制剂可以借助本领域的常规方法制备；所采用的药物组合物的属性将依赖于所需给药途径。总的每日剂量通常从约0.05-2000mg。
[0268] 合成方法
[0269] 通式I化合物可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部分程度上如下合成流程所述。在全部下述流程中，不言而喻的是按照一般化学原理，在必要时应用敏感性或反应性基团的保护基团。按照标准有机合成方法处置保护基团(Green T.W.and Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。利用本领域技术人员显而易见的方法，在适宜的化合物合成阶段除去这些基团。过程以及反应条件的选择和它们的实行顺序应当与式I化合物的制备是一致的。
[0270] 式I化合物可以表现为对映体混合物，它们可以拆分为单个的纯R-或S-对映体。例如，如果需要式I化合物的特定异构体，可以借助不对称合成制备，或者用手性助剂衍生制备，其中分离所得非对映体混合物，并裂解辅助基团，得到纯的所需对映体。作为替代选择，若分子含有碱性官能团，例如氨基，或者酸性官能团，例如羧基，这种拆分可以适宜地如下进行，通过使式I化合物与旋光活性酸的盐从各 种溶剂中分步结晶，或者通过在文献中已知的其他方法，例如手性柱色谱。
[0271] 终产物、中间体或原料的拆分可以借助本领域已知的任意适合的方法进行，如 Eliel E.L.，Wilen S.H.and Mander L.N.(1984)Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience所述。
[0272] 很多式I杂环化合物可以利用本领域熟知的合成途径制备(Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press)。 [0273] 可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。 [0274] 其中W是3-取代的哌啶环的式I-A化合物可以按照方案1-4所述合成顺序加以制备，
[0275] 其中
[0276] P是如上所定义的带有N-H官能的杂环
[0277] Q是如上所述的芳基或杂芳基
[0278] B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
[0279] 原料偕胺肟可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部分程度上如下合成方案1所述。
[0280] 方案1
[0281]
[0282] 依次，在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如 4-氟-苄腈)与羟胺在中性或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化钠等。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从环境温度升至70℃至80℃的温度范围，含端值，时间为约1小时至48小时，含端值(例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui T.；Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.；et al；J.Med.Chem.；EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；
et al.；Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430，另 见：Sendzik，Martin；Hui，Hon C.；Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。 [0283] 方案2
et al.；Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430，另 见：Sendzik，Martin；Hui，Hon C.；Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。 [0283] 方案2
[0284]
[0285] 利用方案2所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以转化为酰基-偕胺肟衍生物。在方案2中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二 烷)中，偶联条件可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。反应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，含端值，时间在约2小时至12小时的范围内，生成中间体酰基-偕胺肟。环化反应可以加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18小时的范围内(例如参见Suzuki，Takeshi； Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.；Chem.Pharm.Bull.；EN；47；1；1999；120-122)。可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
[0286] 最后一步可以借助方案3所述过程或方案4所述过程进行。
[0287] 方案3
[0288]
[0289] 如方案3所示，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案3中，B是如上所定义的，X是卤素，例如利用本领域技术人员显而易见的方法，使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯反应。在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷)中，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、二异丙胺、吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时间在约4至12小时的范围内。
[0290] 方案4
[0291]
[0292] 如方案4所示，利用标准方法除去保护基团PG1。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)中，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载 的偶联剂，例如聚合物-承载的碳二亚胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。反应通常在环境温度下进行，时间在约2小时至12小时的范围内。
[0293] 其中J是CH2且R1、R2是H的式II-B化合物可以按照方案5所述合成顺序加以制备，
[0294] 其中
[0295] P是如上所定义的带有N-H官能的杂环
[0296] Q是如上所述的芳基或杂芳基
[0297] B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
[0298] 遵循本领域熟知的合成途径制备下述 二唑环(Katrizky A.R.和ReesC.W.(1984) Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
[0299] 方案5
[0300]
[0301] 在适合的溶剂(例如甲醇、乙醇)中，使起始腈衍生物与羟胺在中性或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化钠等。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从环境温度升至70℃ 至80℃的温度范围，含端值，时间在约1小时至48小时的范围内，含端值(例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui T.；Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.；et al；J.Med.Chem.；EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；
Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.；Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430，另 见：Sendzik，Martin；Hui，HonC.；Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。
Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.；Synth.Commun.；EN；28；23；1998；4419-4430，另 见：Sendzik，Martin；Hui，HonC.；Tetrahedron Lett.；EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。
[0302] 利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案5所述)可以转化为酰基-偕胺肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二 烷)中，偶联条件可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。反应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，含端值，时间在约2小时至12小时的范围内，生成中间体酰基-偕胺肟。所述环化反应可以加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18小时的范围内(例如参见Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.；Chem.Pharm.Bull.；EN；47；1；1999；120-122)。或者，可以采用标准技术分离和纯化酰基-偕胺肟，然后环化。所述环化反应通常在碱性条件下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化钠等，并在适合的溶剂(例如乙腈、二 烷)中进行。反应通常如下进行，在约80℃至约150℃的温度范围内，时间在约2小时至18小时的范围内。
[0303] 可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。 [0304] 然后，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案5中，B是如上所定义的，X是卤素或羟基；例如，利用本领域技术人员显而易见的方法，使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯反应。在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷)中，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、二异丙胺、吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时间在约4至12小时的范围内。
[0305] 当X是OH时，在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二 烷)中，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载的偶联剂，例如聚合物-承载的碳二亚胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。反应通常在环境温度下进行，时间在约2小时至12小时的范围内。
[0306] 碱性式I化合物可以与各种无机和有机酸生成多种不同的药学上可接受的盐。这些盐是容易制备的，在适合的有机溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇中，将碱化合物用基本上为当量的所选择的无机或有机酸处理(参见Stahl P.H.，Wermuth C.G.，Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。 [0307] 下列非限制性实施例意在阐述发明。关于所例证的化合物所给出的物理数据与这些化合物的指定结构是一致的。
[0308] 实施例
[0309] 除非另有注解，全部原料都是从供应商处获得的，无需进一步纯 化即可使用。 [0310] 具体而言，在实施例和说明书全文中可以使用下列缩写。
[0311]g(克) rt(室温)
mg(毫克) MeOH(甲醇)
mL(毫升)
μl(微升) Hz(赫兹)
M(摩尔) LCMS(液相色谱质谱)
MHz(兆赫) HPLC(高效液相色谱)
mmol(毫摩尔) NMR(核磁共振)
Min(分钟) 1H(质子)
AcOEt(乙酸乙酯) Na2SO4(硫酸钠)
K2CO3(碳酸钾) MgSO4(硫酸镁)
CDCl3(氘代氯仿) HOBT(1-羟基苯并三唑)
EDCI.HCl(1-3(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸盐) RT(保留时间)
EtOH(乙醇) NaOH(氢氧化钠)
％(百分比) h(小时)
DCM(二氯甲烷) HCl(盐酸)
DIEA(二异丙基乙基胺) n-BuLi(正丁基锂)
Mp(熔点) THF(四氢呋喃)
mg(毫克) MeOH(甲醇)
mL(毫升)
μl(微升) Hz(赫兹)
M(摩尔) LCMS(液相色谱质谱)
MHz(兆赫) HPLC(高效液相色谱)
mmol(毫摩尔) NMR(核磁共振)
Min(分钟) 1H(质子)
AcOEt(乙酸乙酯) Na2SO4(硫酸钠)
K2CO3(碳酸钾) MgSO4(硫酸镁)
CDCl3(氘代氯仿) HOBT(1-羟基苯并三唑)
EDCI.HCl(1-3(二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，盐酸盐) RT(保留时间)
EtOH(乙醇) NaOH(氢氧化钠)
％(百分比) h(小时)
DCM(二氯甲烷) HCl(盐酸)
DIEA(二异丙基乙基胺) n-BuLi(正丁基锂)
Mp(熔点) THF(四氢呋喃)
[0312] 全部对于盐水的称谓表示饱和NaCl水溶液。除非另有指示，全部温度以℃(摄氏度)表示。全部反应都是在惰性气氛、室温下进行的，另有注解除外。
[0313] 在Brucker 500MHz或Brucker 300MHz上记录1H NMR光谱。化学漂移以百万分之份数表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式表现为多重性，指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。 [0314] 在下列条件下记录LCMS：
[0315] 方 法 A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1mL/min流动 相：A相＝ 水/CH3CN 95/5+0.05 ％TFA，B相 ＝ 水/CH3CN ＝5/95+0.05 ％TFA.0-1min(A：95 ％，B：5 ％)，1-4min(A：0 ％，B：100％)，4-6min(A：0％，B：100％)，6-6.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：
WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
[0316] 方 法 B)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1.2mL/min流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.
[0317] 0-0.8min(A：95％，B：5％)，0.8-3.3min(A：0％，B：100％)，3.3-5min(A：0％，B：100％)，5-5.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，
200-400nm。
200-400nm。
[0318] 方 法 C) ： 泵 515，2777 Sample Manager，Micromass ZQSinglequadrupole(Waters).柱 子 2.1×50mm 不 锈 钢，填 装 有 3.5μm SunFireRP C-18(Waters)；流速0.25mL/min分裂比MS∶废料/1∶4；流动相：A相＝水/乙
腈95/5+0.1％ TFA，B相＝ 水/乙 腈5/95+0.1 ％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％ )，
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
腈95/5+0.1％ TFA，B相＝ 水/乙 腈5/95+0.1 ％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％ )，
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
[0319] 方 法 D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.
[0320] 0-0.5min(A：95％，B：5％)，0.5-7min(A：0％，B：100％)，7-8min(A：0％，B：100％)，8-8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，
200-400nm。
200-400nm。
[0321] 方 法 E)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.
[0322] 0-0.1min(A：95％，B：5％)，6min(A：0％，B：100％)，6-8min(A：0％，B：100％)，8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：WatersPhotodiode array 996，200-400nm。 [0323] 方 法 F)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.0ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.
[0324] 0-1min(A：95％，B：5％)，11min(A：0％，B：100％)，11-12min(A：0％，B：100％)，12.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。 [0325] 方 法 G)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersAtlantis C18(75×4.6mm，3.0μm).流速1.5ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.
[0326] 0-0.5min(A：95％，B：5％)，5.5min(A：0％，B：100％)，5.5-8min(A：0％，B：100％)，8.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，
200-400nm。
200-400nm。
[0327] 方 法 H) ：UPLC 系 统 Waters Acquity，Micromass ZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，填装有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A：95％，B：5％)，1.6min(A：0％，B：100％)，1.6-1.9min(A：0％，B：100％)，
2.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
2.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
[0328] 方 法 I) ：UPLC 系 统 Waters Acquity，Micromass ZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，填装有1.7μm Acquity UPLC-BEH；
流速0.50ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.3min(A：95％，B：5％)，3.3min(A：0％，B：100％)，3.3-3.9min(A：0％，B：100％)，
4.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
流速0.50ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.3min(A：95％，B：5％)，3.3min(A：0％，B：100％)，3.3-3.9min(A：0％，B：100％)，
4.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
[0329] 方 法 L) ：UPLC 系 统 Waters Acquity，Micromass ZQ2000Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，填装有1.7μmAcquity UPLC-BEH；流速0.50ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.05％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.05％TFA.0-0.1min(A：95％，B：5％)，3.1min(A：0％，B：100％)，3.1-3.9min(A：0％，B：100％)，
4.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
4.4min(A：95％，B：5％)；UV检测波长254nm。
[0330] 方 法 M)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ. 柱 子 WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.0ml/min.流动相：A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.
[0331] 0-0.1min(A：95％，B：5％)，9min(A：0％，B：100％)，9-12min(A：0％，B：100％)，12.1min(A：95％，B：5％).T＝35℃；UV检测：Waters Photodiode array 996，200-400nm。 [0332] 方法N)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：WatersZQ2000.柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.4ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，0.25-4.0min(A：0％，B：
100％)，4.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.1-6min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。 [0333] 方法0)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：WatersZQ2000.柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，3.30min(A：0％，B：
100％)，3.3-4.0min(A：0％，B：100％)，4.1min (A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。 [0334] 方法P)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：WatersZQ2000.柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.3ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A：98％，B：2％)，2.0min(A：20％，B：
80％)，6.0min(A：0％，B：100％)，6.0-9.5min(A：0％，B：100％)，9.6min(A：98％，B：
2％)，9.6-11.0min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm.
100％)，4.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.1-6min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。 [0333] 方法0)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：WatersZQ2000.柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A：98％，B：2％)，3.30min(A：0％，B：
100％)，3.3-4.0min(A：0％，B：100％)，4.1min (A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm。 [0334] 方法P)：HPLC系统：Waters Acquity，MS检测器：WatersZQ2000.柱子：Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.3ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A：98％，B：2％)，2.0min(A：20％，B：
80％)，6.0min(A：0％，B：100％)，6.0-9.5min(A：0％，B：100％)，9.6min(A：98％，B：
2％)，9.6-11.0min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm.
[0335] 方法Q)：泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA 检 测 器：2996(Waters).柱 子 2.1*30mm不 锈 钢，填 装 有3.0μmLuna C18；流速0.25ml/min分裂比MS∶废料/1∶4；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％ TFA，B相＝ 水/乙 腈5/95+0.1 ％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％ )，
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
[0336] 方法R)：泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA检测器：2996(Waters).柱子Fusion RP-C18，20×2mm×2μm；流速0.25ml/min分裂比MS∶废料/1∶4；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％)，1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，
5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
[0337] 方法S)：泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA 检 测 器：2996(Waters). 柱 子：Acquity UPLC-BEH C1850×2.1mm×1.7μm；流速0.25ml/min分裂比MS∶废料/1∶4；流动相：A相＝水/
乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％)，
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A：98％，B：2％)，
1.0-5.0min(A：0％，B：100％)，5.0-9.0min(A：0％，B：100％)，9.1-12min(A：98％，B：
2％)；UV检测波长254nm；注射体积：5μl。
[0338] 方法T)：泵1525u(Waters)，2777 Sample Manager，Micromass ZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA检测器：2996(Waters).柱子：Ascentis 100×2.1mm×3μm；流速0.3ml/min；流动相：A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.5min(A：98％，B：2％)，2.0min(A：20％，B：80％)，6.0min(A：0％，B：100％)，
6.0-9.5min(A：0％，B：100％)，9.6min(A：98％，B：2％)，9.6-11.0min(A：98％，B：2％)；
UV检测波长254nm。
6.0-9.5min(A：0％，B：100％)，9.6min(A：98％，B：2％)，9.6-11.0min(A：98％，B：2％)；
UV检测波长254nm。
[0339] 在电子喷射电离(ESI)方法下采集全部质谱。
[0341] 在Buchi B-540仪器上进行熔点测定。
[0343] 实施例1
[0344] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0345]
[0346] 1(A)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0347] 在室温下，向1H-吡咯-2-甲腈(0.110mL，1.3mmol)的EtOH(2mL)溶液加入羟胺(50％wt.水溶液，0.318mL，5.2mmol)，将溶液在回流下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒，立即用于下一步。
[0348] 将N-羟基-1H-吡咯-2- 甲脒(1.3mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸 (0.3g，1.3mmol)、EDCI.HCl(0.374g，1.95mmol)与HOBT(0.2g， 1.3mmol)在二 烷(6mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌2h，然后将反应混合物在回流下加热7h。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(20mL)和DCM(20mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(20mL×2次)和NaOH
1N(20mL×2次)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/99/1/)，得到0.11g(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
1N(20mL×2次)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/99/1/)，得到0.11g(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0349] 收率：26％；(褐色的油)；LCMS(RT)：5.45min(方法A)；MS(ES+)m/z：318.2(MH+)。 [0350] 1(B)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
[0351] 将(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.11g，0.35mmol)溶于二 烷(2mL)，在0℃下滴加2mLHCl 4N(二 烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，得到76mg(收率：定量)(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
[0352] 收 率：定 量；( 褐 色 固 体 )；LCMS(RT)：0.65min(方 法 A)；MS(ES+)m/z：218.2(MH+)。
[0353] 1(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0354] 在0℃下，向(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(76mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)悬浮液滴加三乙胺(0.12mL，0.87mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.045mL，0.38mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌过夜。然后将溶液用NaOH1N(10mL)处理，分离各相。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH/NH4OH
98∶2∶0.2)，得到80mg标题化合物。
20
98∶2∶0.2)，得到80mg标题化合物。
20
[0355] 收率：58％(白色粉末)；mp＝130-135℃；[α]D ＝+118.13(c＝1.02，MeOH)；LCMS(RT)：6.63min(方法O)；MS(ES+)m/z：341.2(MH+)。
1
1
[0356] H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.52(sbr，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.22(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.35(ddd，1H)；
3.27(ddd，1H)；2.24(m，1H)；1.96(m，1H)；1.82(m，1H)；1.63(m，1H)。
3.27(ddd，1H)；2.24(m，1H)；1.96(m，1H)；1.82(m，1H)；1.63(m，1H)。
[0357] 实施例2
[0358] (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0359]
[0360] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(B)所述制备)。最终的化合物经过制备型HPLC纯化。
[0361] 收率20％(褐色的油)；LCMS(RT)：6.59min(方法Q)；MS(ES+)m/z：359.1(MH+)。 [0362] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.53(s br，1H)；7.46(ddd，1H)；7.25(ddd，1H)；7.14(ddd，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.35(s br，1H)；3.91(s br，1H)；
3.52(dd，1H)；3.40-3.18(m，2H)；2.24(m，1H)；1.97(m，1H)；1.82(m，1H)；1.62(m，1H)。 [0363] 实施例3
3.52(dd，1H)；3.40-3.18(m，2H)；2.24(m，1H)；1.97(m，1H)；1.82(m，1H)；1.62(m，1H)。 [0363] 实施例3
[0364] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑 -5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0365]
[0366] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(B)所述制备)。最终的化合物经过制备型HPLC纯化。
[0367] 收率：25％(褐色的油)；LCMS(RT)：6.65min(方法Q)；MS(ES+)m/z：359.1(MH+)。 [0368] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.54(s br，1H)；7.46(m，2H)；7.27(m，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.20(m，1H)；3.74(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.23(m，
2H)；2.24(m，1H)；1.95(m，1H)；1.82(m，1H)；1.64(m，1H)。
2H)；2.24(m，1H)；1.95(m，1H)；1.82(m，1H)；1.64(m，1H)。
[0369] 实施例4
[0370] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0371]
[0372] 将(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(0.1g，0.39mmol，如实施例1(B)所述制备)、6-氟烟酸(66mg，0.47mmol)、HOAT(80mg，0.59mmol)、PS-DCC(ex Argonaut Technologies，0.66g，0.79mmol，负载率：1.2mmol/g)与TEA(0.14mL，
1mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物在轨道摇动下(IKA Vibrax VXR)保持过夜。滤出树脂，反复用二氯甲烷洗涤；将滤液用HC1 1N(10mL×2次)、NaOH 1N(aq.)(10mL×2次)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：
AcOEt/己烷7/3)，得到28mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H- 吡咯-2-基)-[1，2，
4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
1mmol)在干燥二氯甲烷(10mL)中的混合物在轨道摇动下(IKA Vibrax VXR)保持过夜。滤出树脂，反复用二氯甲烷洗涤；将滤液用HC1 1N(10mL×2次)、NaOH 1N(aq.)(10mL×2次)和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：
AcOEt/己烷7/3)，得到28mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(1H- 吡咯-2-基)-[1，2，
4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0373] 收率：23％(白色固体)；mp＝131-132℃；[α]D20＝+45.54(c＝0.67，MeOH)；LCMS(RT)：7.04min(方法Q)；MS(ES+)m/z：342.2(MH+)。
[0374] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.54(s br，1H)；8.32(m，1H)；8.03(ddd，1H)；7.22(ddd，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.22(m，1H)；3.76(m，1H)；
3.55(dd，1H)；3.44-3.28(m，2H)；2.24(m，1H)；1.98(m，1H)；1.81(m，1H)；1.67(m，1H)。 [0375] 实施例5
3.55(dd，1H)；3.44-3.28(m，2H)；2.24(m，1H)；1.98(m，1H)；1.81(m，1H)；1.67(m，1H)。 [0375] 实施例5
[0376] (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0377]
[0378] 5(A)3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0379] 在0℃、氮气氛下，将三乙胺(0.96mL，6.89mmol)然后氯甲酸乙酯(0.69mL，7.23mmol)滴加到1-Boc-哌啶-3-甲酸(1.58g，6.89mmol)的氯仿(10mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入
5％NaHCO3 (aq)，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
5％NaHCO3 (aq)，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0380] 收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z：229.0(MH+)。 [0381] 5(B)3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0382] 在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(0.64mL，6.89mmol)滴加到3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.58g，6.89mmol)的吡啶(15mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，将溶液用10％HCl洗涤(2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标 题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
[0383] 收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z：211.1(MH+)。 [0384] 5(C)3-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0385] 使3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.4g，6.89mmol)与羟胺(50％水溶液，1.7mL，27.5mmol)的乙醇(15mL)溶液回流2h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0386] 收率：定量；LCMS(RT)：2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z：244.0(MH+)。 [0387] 5(D)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 [0388] 将3-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，1.6mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(182mg，1.6mmol)、HOBT(248mg，1.6mmol)、EDCI.HCl(0.47g，
2.5mmol)与干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二 烷(4mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌20h。然后使反应混合物回流5h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(10mL，两次)、Na2CO3 1N(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到纯的标题化合物(110mg)。 [0389] 收率：38％；LCMS(RT)：5.54min(方法A)；MS(ES+)m/z：319.1(MH+)。 [0390] 5(E)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
2.5mmol)与干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二 烷(4mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌20h。然后使反应混合物回流5h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(10mL，两次)、Na2CO3 1N(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到纯的标题化合物(110mg)。 [0389] 收率：38％；LCMS(RT)：5.54min(方法A)；MS(ES+)m/z：319.1(MH+)。 [0390] 5(E)3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[0391] 在0℃下，向3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶 -1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL HCl 4N(二 烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌20h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0392] 收率：定量；LCMS(RT)：2.25min(方法A)；MS(ES+)m/z：219.1(MH+)。 [0393] 5(F)(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0394] 在0℃下，向3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(88mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液滴加三乙胺(145μL，1mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(52μL，0.4mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌30分钟。然后将溶液用水(5mL)处理，分离各相。将有机层先后用HCl 0.5N(10mL，2次)、5％NaHCO3 (10mL，两次)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚：AcOEt 1∶1)，得到49mg标题化合物。
[0395] 收率：70％(白色固体)；mp＝177℃；LCMS(RT)：6.88min(方法Q)；MS(ES+)m/z：359.1(MH+).
[0396] H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.02(s br，1H)；7.44(m，2H)；7.26(m，1H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)； 6.30(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.80(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.22(ddd，
1H)；3.10(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
1H)；3.10(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0397] 实施例6
[0398] (2，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0399]
[0400] 遵循实施例5(F)所述工艺制备该化合物，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例5(E)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己烷∶AcOEt 1∶1)。
[0401] 收率：61％(白色固体)；mp＝151℃；LCMS(RT)：7.11min(方法Q)；MS(ES+)m/z：359.1.
[0402] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.02(s br，1H)；7.45(m，1H)；7.22(m，1H)；7.12(m，2H)；6.96(d，1H)；6.30(dd，1H)；4.57(m br，1H)；3.95(m br，1H)；3.44-3.13(m，2H)；
3.05(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.74(m，2H)；1.59(m，1H)。
3.05(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.74(m，2H)；1.59(m，1H)。
[0403] 实施例7
[0404] (4-氟 -苯 基 )-{3-[5-(1H- 吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0405]
[0406] 遵循实施例5(F)所述工艺制备该化合物，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例5(E)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己烷∶AcOEt 1∶1)
[0407] 收率：52％(白色固体)；mp＝158℃；LCMS(RT)：6.88min(方法Q)；MS(ES+)m/z：341.2(MH+).
[0408] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.03(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.32(dd，1H)；
3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。 [0409] 实施例8
3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。 [0409] 实施例8
[0410] (6-氟-吡啶-3-基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0411]
[0412] 将3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(50mg，0.2mmol；如实施例5(E)所述制备)、6-氟-烟酸(32mg，0.23mmol)、EDCI.HCl(56mg，0.3mmol)、HOBT(44mg，0.3mmol)与TEA(0.083mL，0.59mmol)在DCM(3mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，分离各相，有机层用Na2CO3 2N洗涤(5mL×2次)，经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到粗固体，经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
[0413] 收率：56％(白色固体)；mp＝143℃；LCMS(RT)：6.44min(方法Q)；MS(ES+)m/z：342.1(MH+).
[0414] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.03(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；7.13(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；
3.46-3.21(m，2H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。 [0415] 实施例9
3.46-3.21(m，2H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。 [0415] 实施例9
[0416] (4-氟-2-甲基-苯基)-{3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0417]
[0418] 遵循实施例8所述工艺制备该化合物，使用4-氟-2-甲基-苯甲酸作为酸的选择，始于3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌 啶盐酸盐(如实施例5(E)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯1∶1)。 [0419] 收率：43％(白色固体)；mp＝203℃；LCMS(RT)：6.68min(方法Q)；MS(ES+)m/z：355.2(MH+)。
[0420] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.02(s br，1H)；7.22(m，1H)；7.15-6.92(m，4H)；6.30(dd，1H)；4.56(m br，1H)；3.79(m br，1H)；3.32(dd，1H)；3.21-2.99(m，2H)；2.24(s，
3H)；2.19(m，1H)；1.96-1.72(m，2H)；1.58(m，1H)。
3H)；2.19(m，1H)；1.96-1.72(m，2H)；1.58(m，1H)。
[0421] 实施例10
[0422] (3，4-二氟苯基)-{3-[5-(1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0423]
[0424] 10(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0425] 在0℃、氮气氛下，将三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入
5％NaHCO3 (aq)，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
5％NaHCO3 (aq)，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0426] 收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z：229.0(MH+)。 [0427] 10(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0428] 在0℃、氮气氛下，将磷酰氯(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶 液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，将溶液用10％HCl洗涤(2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
[0429] 收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z：211.1(MH+). [0430] 10(C)(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0431] 使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)与羟基胺(50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0432] 收率：定量；LCMS(RT)：2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z：244.0(MH+). [0433] 10(D)(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0434] 将(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.4g，1.6mmol，如实施例10(C)所述制备)、1H-吡咯-2-甲酸(182mg，1.6mmol)、HOBT(248mg，1.6mmol)、EDCI.HCl(0.47g，2.5mmol)与干燥三乙胺(0.461mL，3.29mmol)在干燥二 烷(4mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌20h。然后使反应混合物回流5h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(10mL，两次)、1N Na2CO3(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4∶1)，得到纯的标题化合物(110mg)。 [0435] 收率：35％；LCMS(RT)：5.55min(方法A)；MS(ES+)m/z：319.1(MH+)。 [0436] 10(E)(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶 盐酸盐 [0437] 在0℃下，向(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入1.5mL 4N HCl(二 烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌20h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0438] 收率：定量；LCMS(RT)：2.25min(方法A)；MS(ES+)m/z：219.1(MH+)。 [0439] 10(F)(3，4-二 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(1H-吡 咯-2- 基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0440] 在0℃下，向(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(88mg，0.35mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液滴加三乙胺(145μL，1mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(52μL，0.4mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌30分钟。然后将溶液用水(5mL)处理，分离各相。将有机层先后用0.5 N HCl(10mL，2次)、5％NaHCO3(10mL，两次)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚：AcOEt 1∶1)，得到49mg标题化合物。
[0441] 收率：48％(白色固体)；mp＝168℃；LCMS(RT)：6.42min(方法Q)；MS(ES+)m/z：359.2(MH+).
[0442] H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.02(s br，1H)；7.50-7.38(m，2H)；7.27(m，1H)；7.12(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.80(m，1H)；3.34(dd，1H)；
3.22(ddd，1H)；3.10(ddd，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。 [0443] 实施例11
3.22(ddd，1H)；3.10(ddd，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。 [0443] 实施例11
[0444] (4-氟 -苯 基 )-{3-[5-(1H- 吲 哚-2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3- 基]- 哌 啶-1-基}-甲酮
[0445]
[0446] 11(A)3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 [0447] 将3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.3g，1.2mmol，如实施例5(C)所述制备)、1H-吲哚-2-甲酸(0.2g，1.2mmol)、HOBT(0.17g，1.2mmol)、EDCI.HCl(0.71g，3.7mmol)与干燥DIEA(0.631mL，3.7mmol)在干燥乙腈(10mL)中的混合物在130℃微波炉中加热30分钟。在减压下蒸发溶剂，然后将残余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(10mL，两次)、1N Na2CO3 (10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯4∶1)，得到纯的标题化合物(120mg)。
[0448] 收率：27％；LCMS(RT)：6.47min(方法A)；MS(ES+)m/z：369.1(MH+)。 [0449] 11(B)2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1H-吲哚盐酸盐
[0450] 遵循实施例10(E)所述工艺制备该化合物，始于3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例11(A)所述制备)。
[0451] 收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：3.06min(方法A)；MS(ES+)m/z：269.1(MH+)。 [0452] 11(C)(4-氟-苯基)-{3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0453] 遵循实施例10(F)所述工艺制备该化合物，使用2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1H-吲哚盐酸盐(如实施例11(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己烷∶AcOEt6∶4)
[0454] 收率：64％(白色固体)；mp＝199-201℃；LCMS(RT)：7.28min(方法Q)；MS(ES+)m/z：391.2(MH+).
[0455] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：12.04(s br，1H)；7.70(dd，1H)；7.53(dd，1H)；7.48(dd，2H)；7.34(dd，1H)；7.30(ddd，1H)；7.23(dd，2H)；7.13(ddd，1H)；4.31(m，1H)；
3.85(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27-3.11(m，2H)；2.25(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.65(m，
1H)。
3.85(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27-3.11(m，2H)；2.25(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.65(m，
1H)。
[0456] 实施例12
[0457] (2，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0458]
[0459] 12(A)(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0460] 遵循实施例1(A)所述工艺制备该化合物，始于1H-吲哚-2-甲腈。(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯无需进一步纯化即可使用。
[0461] 收率：定量(褐色的油)；LCMS(RT)：6.41min(方法A)；MS(ES+)m/z：369.1(MH+)。 [0462] 12(B)2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-3-基)-1H-吲哚盐酸盐
[0463] 遵循实施例1(B)所述工艺制备该化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0464] 收率：定量(褐色固体)；LCMS(RT)：2.63min(方法B)；MS(ES+)m/z：269.1(MH+). [0465] 12(C)(2，4-二 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[3-(1H-吲 哚-2- 基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0466] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-3-基)-1H-吲哚盐酸盐。快速柱色谱后得到纯的(2，4-二氟-苯
基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：AcOEt：石油醚3∶7)。
基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：AcOEt：石油醚3∶7)。
[0467] 收率：3％(白色固体)；LCMS(RT)：7.13min(方法Q)；MS(ES+)m/z：409.3(MH+).1
[0468] H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.67(s br，1H)；7.65(d，1H)；7.52-7.43(m，2H)；7.30-7.03(m，5H)；4.41(m，1H)；3.98(m，1H)；3.58(dd，1H)；3.45-3.19(m，2H)；2.29(m，
1H)；2.02(m，1H)；1.84(m，1H)；1.65(m，1H)。
1H)；2.02(m，1H)；1.84(m，1H)；1.65(m，1H)。
[0469] 实施例13
[0470] (4-氟-苯 基)-{3-[5-(2 H-吡 唑-3- 基)-[1，2，4] 二 唑-3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0471]
[0472] 13(A)3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0473] 将3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.5g，2.05mmol，如实施例5(C)所述制备)、2H-吡唑-3-甲酸(0.23mg，2.05mmol)、HOBT(0.31mg，2.05mmol)、EDCI.HCl(0.59g，3.08mmol)与干燥三乙胺(1.1mL，4mmol)在干燥二 烷(8mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌5h。然后将反应混合物用DCM稀释，用5％NaHCO3和盐水洗涤。
有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过硅胶纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH 20∶1.5)，得到
520mg 3-{[(肟基]-[(2H-吡 唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率：75％；LCMS(RT)：3.18min(方法A)；MS(ES+)m/z：338.06)。
有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过硅胶纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH 20∶1.5)，得到
520mg 3-{[(肟基]-[(2H-吡 唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率：75％；LCMS(RT)：3.18min(方法A)；MS(ES+)m/z：338.06)。
[0474] 使3-{[(肟基]-[(2H-吡唑-3-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.52g，1.54mmol)与三乙胺(0.43mL，3.086mmol)的二 烷(4mL)溶液回流14h，然后在真空下部分除去溶剂。过滤所沉淀的固体，得到360mg标题化合物。
[0475] 收率：73％(白色固体)；LCMS(RT)：3.5min(方法A)；MS(ES+)m/z：320.1(MH+)。 [0476] 13(B)3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[0477] 遵循实施例5(E)所述工艺制备该化合物，始于3-[5-(2 H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例13(A)所述制备)。
[0478] 收率：定量(白色粉末)；LCMS(RT)：1.1min(方法C)；MS(ES+)m/z：220.1(MH+)。 [0479] 13(C)(4-氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0480] 遵循实施例5(F)所述工艺制备该化合物，使用3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：AcOEt∶己烷3∶1)
[0481] 收率：62％(无定形白色固体)；LCMS(T.R.)：6.90min(方法Q)；MS(ES+)m/z：342.2(MH+).
[0482] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：13.60(s br，1H)；7.93(d，1H)；7.47(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.92(d，1H)；4.23(m，1H)；3.83(m，1H)；3.37(dd，1H)；3.27-3.09(m，2H)；
2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
[0483] 实施例14
[0484] (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0485]
[0486] 遵循实施例5(F)所述工艺制备该化合物，使用3-[5-(2H-吡唑-3-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例13(B)所述制备)。最终的化合物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：AcOEt∶石油醚3∶1)
[0487] 收率：54％(无定形白色固体)；LCMS(RT)：7.07min(方法Q)；MS(ES+)m/z：360.2(MH+).
[0488] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：13.61(s br，1H)；7.93(d，1H)；7.51-7.39(m，2H)；7.27(m，1H)；6.92(d，1H)；4.19(m，1H)；3.79(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.30-3.11(m，2H)；
2.19(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
2.19(m，1H)；2.00-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0489] 实施例15
[0490] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0491]
[0492] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-3-基)-1H-吲哚盐酸盐(如实施例12(B)所述制备)。快速柱色谱后得到
纯的(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：AcOEt∶石油醚3∶7)。
纯的(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：AcOEt∶石油醚3∶7)。
[0493] 收率：13％(白色固体)；mp＝93-94℃；LCMS(RT)：7.11min(方法Q)；MS(ES+)m/z：409.2(MH+).
[0494] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.70(s br，1H)；7.64(d，1H)；7.53-7.42(m，3H)；7.28(m，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(s br，1H)；7.07(dd，1H)；4.24(m，1H)；3.73(m，1H)；
3.57(dd，1H)；3.45(m，1H)；3.31(m，1H)；2.26(m，1H)；2.02(m，1H)；1.82(m，1H)；1.67(m，
1H)。
3.57(dd，1H)；3.45(m，1H)；3.31(m，1H)；2.26(m，1H)；2.02(m，1H)；1.82(m，1H)；1.67(m，
1H)。
[0495] 实施例16
[0496] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0497]
[0498] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-3-基)-1H-吲哚盐酸盐(如实施例12(B)所述制备)。快速柱色谱后得到纯的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：AcOEt∶石油醚3∶7)。
[0499] 收率：18％(白色固体)；LCMS(RT)：6.99min(方法Q)；MS(ES+)m/z：391.2(MH+). [0500] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.70(s，1H)；7.64(d，1H)；7.48(m，3H)；7.28-7.18(m，3H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，1H)；4.27(m，1H)；3.78(m，1H)；3.56(dd，1H)；
3.43(m，1H)；3.30(ddd，1H)；2.30(m，1H)；2.01(m，1H)；1.84(m，1H)；1.67(m，1H)。 [0501] 实施例17
3.43(m，1H)；3.30(ddd，1H)；2.30(m，1H)；2.01(m，1H)；1.84(m，1H)；1.67(m，1H)。 [0501] 实施例17
[0502] (4-氟 -苯 基 )-{3-[5-(1H- 咪 唑-2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3- 基]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0503]
[0504] 17(A)3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 [0505] 将3-(N-羟基氨代甲酰基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，1.03mmol，如实施例5(C)所述制备)、1H-咪唑-2-甲酸(116mg，1.03mmol)、HOBT(161mg，1.05mmol)、EDCI.HCl(0.3g，1.55mmol)与干燥三乙胺(0.29mL，2.05mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下搅拌4h。然后在真空下浓缩溶液，粗产物经过硅胶纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH 20∶1)，得到100mg 3-{[(肟基]-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(收率：29％；LCMS(RT)：2.54min(方法B)；MS(ES+)m/z：357.95(MH+).).
[0506] 在密封的试管中，在微波照射下，将3-{[(肟基]-[(1H-咪唑-2-羰基)-氨基]-甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.1g，0.3mmol)与DIEA(0.043mL，0.3mmol)的MeCN(4mL)溶液在150℃下加热30min。冷却后有白色固体沉淀出来，过滤收集，得到43mg标题化合物。
[0507] 收率：45％(白色固体)；LCMS(RT)：2.97min(方法B)；MS(ES+)m/z：320.1(MH+)。 [0508] 17(B)3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸盐 [0509] 将3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(40mg，0.125mmol，如所述制备的实施例17(A))溶于DCM(1mL)，加入TFA(1mL)。将溶液搅拌30min，然后在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为无色的胶，无需进一步纯化即可使用。 [0510] 收率：定量(无色的胶)；LCMS(RT)：0.65min(方法B)；MS(ES+)m/z：220.1(MH+). [0511] 17(C)(4-氟-苯 基)-{3-[1H-咪唑-2-基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]- 哌啶-1-基}-甲酮。
[0512] 将4-氟 苯甲 酰氯(16μL，0-13mmol)加 入 到经 过搅 拌的3-[5-(1H- 咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸盐(如所述制备的实施例19(B))与三乙胺(35μL，0.25mmol)的干燥DCM(2mL)溶液中。将溶液在氮气氛下搅拌2h，然后在真空下浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：DCM∶MeOH 20∶1)。得到标题化合物，为白色固体(35mg)。
[0513] 收率：81％(无定形白色固体)；LCMS(RT)：5.58min(方法Q)；MS(ES+)m/z：342.1(MH+).
[0514] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：8.80(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.36(s，2H)；7.23(dd，2H)；4.29(m，1H)；3.83(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.25-3.08(m，2H)；2.22(m，1H)；
1.98-1.77(m，2H)；1.64(m，1H)。
1.98-1.77(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0515] 实施例18
[0516] (3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0517]
[0518] 遵循实施例17(C)所述实验工艺得到标题化合物，始于3-[5-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶三氟乙酸盐(如实施例17(B)所述制备)和
3，4-二氟苯甲酰氯。从二乙醚中研制纯化，得到(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固体。
3，4-二氟苯甲酰氯。从二乙醚中研制纯化，得到(3，4-二氟-苯基)-{3-[5-(1 H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固体。
[0519] 收率：60％(白色固体)；mp＝148.5-148.9℃；LCMS(RT)：6.73min(方法Q)；MS(ES+)m/z：360.2(MH+).
[0520] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：13.51(s br，1H)；7.52-7.38(m，3H)；7.32-7.20(m，2H)；4.21(m，1H)；3.79(m，1H)；3.45-3.08(m，3H)；2.29-2.14(m，1H)；
2.12-1.46(m，3H)。
2.12-1.46(m，3H)。
[0521] 实施例19
[0522] {(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[0523]
[0524] 遵循实施例4所述工艺制备该化合物，始于2-((S)-5-哌啶-3-基-[1，2，4]二唑-3-基)-1H-吲哚盐酸盐(如实施例12(B)所述制备)，使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。快速柱色谱后得到纯的{(S)-3-[3-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮(硅胶，洗脱剂：DCM)。
[0525] 收率：5％(白色粉末)；mp＝163-164℃；LCMS(RT)：6.63min(方法Q)；MS(ES+)m/z：378.2(MH+).
[0526] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：11.48(s br，1H)；8.54(s，1H)；7.64(d，1H)；7.51(d，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(m，1H)；7.07(dd，1H)；4.27(dd，1H)；3.80(ddd，1H)；
3.63(dd，1H)；3.48-3.33(m，2H)；2.48(s，3H)；2.30(m，1H)；2.04(m，1H)；1.88(m，1H)；
1.68(m，1H)。
3.63(dd，1H)；3.48-3.33(m，2H)；2.48(s，3H)；2.30(m，1H)；2.04(m，1H)；1.88(m，1H)；
1.68(m，1H)。
[0527] 实施例20
[0528] (5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0529]
[0530] 遵循实施例4所述工艺制备该化合物，始于(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(B)所述制备)，使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。快速柱色谱后得到纯的(5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯3∶7)。
[0531] 收率：60％(白色粉末)；mp＝125-127℃；[α]D20＝+47.8(c＝0.68，MeOH)；LCMS(RT)：6.01min(方法Q)；MS(ES+)m/z：328.1(MH+).
[0532] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：11.32(s br，1H)；8.52(s，1H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.22(m，1H)；4.22(dd，1H)；3.78(ddd，1H)；3.58(dd，1H)；3.36(m，2H)；
2.46(s，3H)；2.24(m，1H)；2.06-1.79(m，2H)；1.66(m，1H)。
2.46(s，3H)；2.24(m，1H)；2.06-1.79(m，2H)；1.66(m，1H)。
[0533] 实施例21
[0534] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0535]
[0536] 遵循实施例8所述工艺制备该化合物，始于((S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例10(E)所述制备)，使用6-氟-吡啶-3-甲
酸作为酸的选择。快速柱色谱后得到纯的(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基)-甲酮(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
20
酸作为酸的选择。快速柱色谱后得到纯的(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基)-甲酮(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
20
[0537] 收率：49％(白色固体)；mp＝147℃；[α]D ＝+118.45(c＝1.005，MeOH)；LCMS(RT)：6.03min(方法Q)；MS(ES+)m/z：342.1(MH+).
1
1
[0538] H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：12.05(s br，1H)；8.32(m，1H)；8.03(ddd，1H)；7.21(ddd，1H)；7.13(dd，1H)；6.96(dd，1H)；6.30(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；
3.37(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。 [0539] 实施例22
3.37(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.13(m，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。 [0539] 实施例22
[0540] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0541]
[0542] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于((S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例10(E)所述制备)，使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。快速柱色谱后得到纯的(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)。
[0543] 收率：54％(白色固体)；mp＝181℃；[α]D20＝+108.05(c＝0.975，MeOH)；LCMS(RT)：6.41min(方法Q)；MS(ES+)m/z：341.2(MH+).
[0544] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：12.04(s br，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.12(m，1H)；6.96(m，1H)；6.30(dd，1H)；4.26(m，1H)；3.83(m，1H)；3.31(dd，1H)；
3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.95-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。 [0545] 实施例23
3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.19(m，1H)；1.95-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。 [0545] 实施例23
[0546] (6-氟-吡啶-3-基)-{ 3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3- 基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0547]
[0548] 遵循实施例8所述工艺制备该化合物，始于2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1H-吲哚盐酸盐(如实施例11(B)所述制备)，并使用6-氟-吡啶-3-甲酸作为酸的选择。
[0549] 收率：51％(白色固体)；mp＝163.1-164.3℃；LCMS(RT)：7.52min(方法Q)；MS(ES+)m/z：392.2(MH+).
[0550] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：12.07(s br，1H)；8.33(m，1H)；8.05(ddd，1H)；7.70(d，1H)；7.53(dd，1H)；7.34(d，1H)；7.30(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；7.12(dd，1H)；
4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.43(dd，1H)；3.34-3.16(m，2H)；2.24(m，1H)；1.94(m，1H)；
1.85(m，1H)；1.70(m，1H)。
4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.43(dd，1H)；3.34-3.16(m，2H)；2.24(m，1H)；1.94(m，1H)；
1.85(m，1H)；1.70(m，1H)。
[0551] 实施例24
[0552] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0553]
[0554] 24(A)1H-咪唑-2-甲酸酰胺
[0555] 使1H-咪唑-2-甲酸(200mg，1.78mmol)与亚硫酰氯(3mL)的溶液回流2h。将反应混合物冷却至室温，倒入甲苯(5mL)中，过滤收集所得沉淀，然后用二乙醚洗涤。将固体溶于浓NH4OH(aq)(3mL)，在10℃下搅拌1h，然后使混合物升温至RT。有固体沉淀出来，过滤，用水洗涤，在40℃真空烘箱中干燥1夜，得到72mg 1H-咪唑-2-甲酸酰胺。 [0556] 收率：36％；LCMS(RT)：0.62min(方法D)；MS(ES+)m/z：112.0(MH+)。 [0557] 24(B)N-羟基-1H-咪唑-2-甲脒
[0558] 在微波烘箱中，将1H-咪唑-2-甲酸酰胺(360mg，3.24mmol)与二氯磷酸苯基酯(2mL)的溶液在170℃下加热8min。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中。将溶液冷却至0℃，加入NaOH 10M调节pH至11。加入乙酸乙酯，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，得到1H-咪唑-2-甲腈。使1H-咪唑-2-甲腈与羟胺(50％水溶液，794μL，13mmol)的乙醇(15mL)溶液回流4h。除去溶剂，粗的N-羟基-1H-咪唑-2-甲脒无需进一步纯化即可用于下一步。
[0559] 收率：定量；LCMS(RT)：0.62min(方法D)；MS(ES+)m/z：127.0(MH+)。 [0560] 24(C)(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0561] 将N-羟基-1H-咪唑-2-甲脒(3.24mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.743g，3.24mmol)、EDCI.HCl(0.932g，4.86mmol) 与 HOBT(0.438g，3.24mmol) 在 DCM(10mL) 中的混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜。将混合物用NaHCO3(aq)洗涤，分离各相，有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 98/2)，得到固体，溶于CH3CN(5mL)，加入三乙胺(450μL，3.24mmol)，将所得溶液在150℃微波烘箱中加热1h。除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 98/2)，得到(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg)。 [0562] 收率：5％；LCMS(RT)：3.21min(方法D)；MS(ES+)m/z：342.11(MH+). [0563] 24(D)(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 [0564] 在0℃下，向(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]- 哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.157mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液加入1mL HCl 4N(二 烷溶液)使反应混合物升温至室温，搅拌2h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0565] 收率：定量.
[0566] 24(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0567] 遵循实施例1(C)所述实验工艺得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。经过制备型HPLC纯化，得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为无色的油。
[0568] 收 率：12 ％ ( 为 无 色 的 油)；LCMS(RT)：5.34min( 方 法 Q)；MS(ES+)m/z：342.2(MH+).
[0569] 1H-NMR(DMSO-d6 343K)，δ(ppm)：7.48(dd，2H)；7.30(s，2H)；7.24(dd，2H)；4.27(m，1H)；3.79(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.42(ddd，1H)；3.26(ddd，1H)；2.27(m，1H)；
2.05-1.78(m，2H)；1.66(m，1H)。
2.05-1.78(m，2H)；1.66(m，1H)。
[0570] 实施例25
[0571] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0572]
[0573] 遵循实施例4所述相同实验工艺得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如所 述制备的实施例24(D))，并使用3，4-二氟苯甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 98∶2)。 [0574] 收率：19％(白色粉末)；mp＝156-157℃；[α]D20＝+90.0(c＝0.50，MeOH). [0575] LCMS(RT)：5.31min(方法Q)；MS(ES+)m/z：360.2(MH+).
[0576] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：12.91(s br，1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.34-7.13(m，3H)；4.23(m，1H)；3.76(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.43(ddd，1H)；3.29(ddd，1H)；
2.29(m，1H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
2.29(m，1H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
[0577] 实施例26
[0578] {3-[5-(1H-吲哚-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-4-基)-甲酮
[0579]
[0580] 遵循实施例8所述工艺制备该化合物，始于2-(3-哌啶-3-基-[1，2，4] 二唑-5-基)-1H-吲哚盐酸盐(如实施例11(B)所述制备)，使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。
[0581] 收率：97％(白色固体)；mp＝175.6-177.2℃；LCMS(RT)：8.01min(方法Q)；MS(ES+)m/z：378.2(MH+).
[0582] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：12.08(s br，1H)；8.60(s，1H)；7.70(d，1H)；7.53(dd，1H)；7.35(dd，1H)；7.30(ddd，1H)；7.13(ddd，1H)；4.31(m，1H)；3.87(m，1H)；
3.42(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.17(m，1H)；2.48(d，3H)；2.23(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；
1.66(m，1H)。
3.42(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.17(m，1H)；2.48(d，3H)；2.23(m，1H)；2.03-1.79(m，2H)；
1.66(m，1H)。
[0583] 实施例27
[0584] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(4- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0585]
[0586] 27(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0587] 在0℃、氮气氛下，将三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3 (气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入
5％NaHCO3 (aq)，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
5％NaHCO3 (aq)，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0588] 收率：定量；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z：229.0(MH+). [0589] 27(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0590] 在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(812μL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，将溶液用10％HCl洗涤(2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
[0591] 收率：定量；LCMS(RT)：4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z：211.1(MH+). [0592] 27(C)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈
[0593] 将(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol)溶于二 烷(15mL)，在0℃下滴加10mL 4N HCl(二 烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌5h。在减压下蒸发溶剂，得到(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。 [0594] 在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐(7.14mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)悬浮液滴加三乙胺(3mL，2 1.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930μL，7.85mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌3h。然后将溶液用5％NaHCO3处理(50mL，两次)，分离各相。将有机层用1NHCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯
1∶1)，得到1.01g标题化合物。
1∶1)，得到1.01g标题化合物。
[0595] 收率：61％(黄色的油)；LCMS(RT)：3.7min(方法D)；MS(ES+)m/z：233.1(MH+). [0596] 27(D)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒
[0597] 使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)与羟胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(1.15g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0598] 收 率：定 量；1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：8.61(s br，1H)；7.44(dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82(m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；
1.78-1.55(m，2H)。
1.78-1.55(m，2H)。
[0599] 27(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0600] 在氮气氛下，将(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.56mmol)、4-甲基-吡 咯-2-甲酸 (70mg，0.56mmol)、EDCI.HCl(162mg，0.85mmol)与HOBT(85mg，0.56mmol)在二 烷(2mL)中的混合物在40℃下搅拌2h，然后在90℃下搅拌20h，然后在回流下搅拌24h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用1N Na2CO3(aq)洗涤，分离各相，有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯3∶2)，得到固体，从乙酸 乙酯/二乙醚1∶1中研制。得到(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(20mg)。
[0601] 收率：10％(白色固体)；mp＝183℃；LCMS(RT)：6.69min(方法Q)；MS(ES+)m/z：355.1(MH+).
[0602] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：11.61(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.21(dd，2H)；6.89(m，1H)；6.76(m，1H)；4.24(m，1H)；3.84(m，1H)；3.31(dd，1H)；3.18(ddd，1H)；
3.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.95-1.73(m，2H)；1.70-1.51(m，1H)。 [0603] 实施例28
3.05(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.95-1.73(m，2H)；1.70-1.51(m，1H)。 [0603] 实施例28
[0604] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0605]
[0606] 28(A)(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0607] 使4-甲基-吡咯-2-甲酸(412mg，3.28mmol)、HOAT(448mg，3.28mmol)、EDCI.HCl(948mg，4.92mmol)在干燥二 烷(12mL)中的混合物在50℃、氮气氛下保持搅拌1h，然后加入(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.8g，3.28mmol，如实施例10(C)所述制备)，将反应混合物在50℃下搅拌2h。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(15mL)和乙酸乙酯(15mL)稀释，分离各相，有机层先后用5％NaHCO3(aq)(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到950mg固体。将该固体溶于乙腈(10mL)，加入活化4A分子筛，将混合物在120℃微波烘箱中加热120℃。加入乙酸乙酯，滤出分子筛。在减压下蒸发滤液，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到(S)-3-[5-(4-甲基 -1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(464mg)，为黄色的油。
[0608] 收率：43％(黄色的油)；LCMS(RT)：5.3min(方法E)；MS(ES+)m/z：333.2(MH+)。 [0609] 28(B)(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[0610] 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.46g，1.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入3.45mL HCl 4N(二烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌3h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，为褐色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0611] 收率：定量。
[0612] 28(C)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0613] 使 6- 氟 - 烟 酸 (63mg，0.44mmol)、HOAT(76mg，0.55mmol)、EDCI.HCl(107mg，0.55mmol)与三乙胺(156μL，1.11mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在RT、氮气氛下保持搅拌15min，然后加入(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(0.1g，0.37mmol)，将反应混合物在RT下搅拌2h。将混合物用DCM稀释，先后用
5％NaHCO3(aq)(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)，得到59mg固体。
然后使该固体从EtOH/iPrOH中结晶，得到44mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
5％NaHCO3(aq)(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)，得到59mg固体。
然后使该固体从EtOH/iPrOH中结晶，得到44mg(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0614] 收率：33％(白色固体)；[α]D20＝+124.5°(c＝0.90，MeOH)；LCMS(RT)：2.61min(方法N)；MS(ES+)m/z：356.4(MH+).
[0615] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.70(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.20(dd，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.37(dd，1H)；
3.26(ddd，1H)；3.12(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.96-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。 [0616] 实施例29
3.26(ddd，1H)；3.12(m，1H)；2.18(m，1H)；2.09(s，3H)；1.96-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。 [0616] 实施例29
[0617] (5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0618]
[0619] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例28(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1.5∶1)。
20
20
[0620] 收 率：36 ％ (白 色 固 体 )；[α]D ＝ +95.0(c ＝ 1.01；MeOH)；LCMS(RT)：2.56min(方法N)；MS(ES+)m/z：342.4(MH+).
1
1
[0621] H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：11.69(s br，1H)；8.57(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.24(m，1H)；3.85(m，1H)；3.36(dd，1H)；3.26(ddd，1H)；3.07(m，1H)；
2.47(d，3H)；2.18(m，1H)；2.09(m，3H)；1.97-1.77(m，2H)；1.63(m，1H)。 [0622] 实施例30
2.47(d，3H)；2.18(m，1H)；2.09(m，3H)；1.97-1.77(m，2H)；1.63(m，1H)。 [0622] 实施例30
[0623] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0624]
[0625] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例28(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
20
20
[0626] 收 率：49 ％( 白 色 固 体 )；[α]D ＝ +100.1(c ＝0.82，MeOH)；LCMS(RT)：2.64min(方法N)；MS(ES+)m/z：356.4(MH+).
1
1
[0627] H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.69(s br，1H)；8.31(d，1H)；7.34(ddd，1H)；7.16(m，1H)；6.90(m，1H)；6.77(m，1H)；4.60-3.53(m br，2H)；3.41-3.07(m，3H)；2.18(m，
1H)；2.10(s，3H)；1.96-1.74(m，2H)；1.65(m，1H)。
1H)；2.10(s，3H)；1.96-1.74(m，2H)；1.65(m，1H)。
[0628] 实施例31
[0629] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[3-(4- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0630]
[0631] 31(A)4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺
[0632] 将4-甲基-吡咯-2-甲酸(250mg，2mmol)与羰基-二咪唑(356mg，2.2mmol)的乙腈(10mL)溶液在室温下搅拌2h，然后加入浓NH4OH(2mL)，将混合物在80℃下加热3h。除去溶剂，将残余物溶于水，用1 NHCl处理，以调节pH至1。然后加入乙酸乙酯，分离各相，有机层经硫酸镁干燥，在真空下蒸发。粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到215mg。
[0633] 收率：87％；LCMS(RT)：2.01min(方法D)；MS(ES+)m/z：125.1 (MH+)。 [0634] 31(B)4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
[0635] 将4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(210mg，1.7mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加热5分钟，然后冷却混合物，加入冰，加入浓NH4OH以调节pH至10。用乙酸乙酯进行萃取，有机层经硫酸镁干燥，在真空下蒸发。粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)，得到180mg。 [0636] 收率：100％；LCMS(RT)：2.74min(方法B)；MS(ES+)m/z：107.0(MH+)。 [0637] 31(C)N-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲脒
[0638] 使4-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(180mg，1.7mmol)与羟基胺(50％水溶液，460μL，7mmol)的乙醇(10mL)溶液回流1h。在减压下蒸发溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到240mg。 [0639] 收率：100％；LCMS(RT)：0.63min(方法B)；MS(ES+)m/z：140.1(MH+)。 [0640] 31(D)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0641] 将 (S)-N-Boc-3- 哌 啶 甲 酸 (460mg，2mmol)、HOAT(272mg，2mmol)、EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌10分钟，然后加入N-羟基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲脒(240mg，1.7mmol)，维持在RT下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)。将所得固体溶于乙腈(2mL)，在微波烘箱中、在80℃密封试管中加热2h20。除去溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙 酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到(S)-3-[3-(4-甲基-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0642] 收率：12％；LCMS(RT)：5.84min(方法D)；MS(ES+)m/z：333.1(MH+)。 [0643] 31(E)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐
[0644] 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50mg，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入0.5mL TFA，将反应混合物在0℃、暗处下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0645] 收率：定量；LCMS(RT)：2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z：233.2(MH+)。 [0646] 31(F)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0647] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐，使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯60∶40)。
[0648] 收率：60％(灰白色固体)；[α]D20＝+114(c＝0.4，MeOH)；mp＝188-190℃；LCMS(RT)：7.01min(方法C)；MS(ES+)m/z：355.2(MH+).
[0649] 1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)：11.15(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.73(m，1H)；6.55(m，1H)；4.21(m，1H)；3.76(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.38-3.19(m，2H)；
2.23(m，1H)；2.07(s，3H)；2.01-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
2.23(m，1H)；2.07(s，3H)；2.01-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0650] 实施例32
[0651] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0652]
[0653] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例31(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐，使用3，4-二氟苯甲酰氯作为酰化剂。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)。
[0654] 收率：77％(白色固体)；[α]D20＝+107(c＝0.5，MeOH)；mp＝166-167℃；LCMS(RT)：3.02min(方法N)；MS(ES+)m/z：373.1(MH+).
[0655] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.09(s br，1H)；7.51-7.38(m，2H)；7.26(m，1H)；6.73(m，1H)；6.56(m，1H)；4.18(m，1H)；3.73(dt，1H)；3.51(dd，1H)；3.40-3.24(m，
2H)；2.23(m，1H)；2.08(s，3H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
2H)；2.23(m，1H)；2.08(s，3H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
[0656] 实施例33
[0657] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0658]
[0659] 遵循实施例28(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例31(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐，并使用6-氟-烟酸作为酸的选择。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)。
20
20
[0660] 收率：93％(白色固体)；[α]D ＝+131(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)：2.58min(方法N)；MS(ES+)m/z：356.1(MH+)。1
[0661] H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.16(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.21(m，1H)；3.76(m，1H)；3.54(dd，1H)；
3.43-3.27(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.66(m，1H)。 [0662] 实施例34
3.43-3.27(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.66(m，1H)。 [0662] 实施例34
[0663] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0664]
[0665] 遵循实施例28(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例31(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐，并使用2-氟-异烟酸作为酸的选择。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯1∶1)。
20
20
[0666] 收 率：49 ％( 白 色 玻 璃 物 )；[α]D ＝+113(c ＝0.67，MeOH)；LCMS(RT)：3.68min(方法P)；MS(ES+)m/z：356.4(MH+).
1
1
[0667] H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.15(s br，1H)；8.32(m，1H)；7.34 ddd，1H)；7.16(m，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.18(m br，1H)；3.69(m br，1H)；3.53(dd，1H)；
3.43-3.24(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。 [0668] 实施例35
3.43-3.24(m，2H)；2.22(m，1H)；2.08(s，3H)；2.03-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。 [0668] 实施例35
[0669] (5-甲基-异 唑-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2- 基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0670]
[0671] 遵循实施例28(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例31(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐，并使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯1∶1)。
[0672] 收 率：68 ％( 无 色 的 胶 )；[α]D20＝ +102.5(c ＝0.62，MeOH)；LCMS(RT)：2.5min(方法N)；MS(ES+)m/z：342.3(MH+).
[0673] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.15(s br，1H)；8.58(m，1H)；6.74(m，1H)；6.56(m，1H)；4.22(m，1H)；3.78(dt，1H)；3.54(dd，1H)；3.42-3.27(m，2H)；2.46(d，3H)；
2.22(m，1H)；2.08(m，3H)；2.03-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
2.22(m，1H)；2.08(m，3H)；2.03-1.76(m，2H)；1.65(m，1H)。
[0674] 实施例36
[0675] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(4- 硝 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0676]
[0677] 将4- 硝 基 -吡 咯-2- 甲 酸 (200mg，1.28mmol)、EDCI.HCl(370mg，1.92mmol)与HOAT(175mg，1.28mmol)在二 烷(70mL)中的混合物在50℃下搅拌1h，然后加入(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(340mg，1.28mmol，如实施例27(D)所述制备)，将混合物在80℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌一个周末，然后在回流下搅拌20h。除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯和水稀释，分离各相，有机层用Na2CO3(aq)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从DCM/MeOH 99∶1至DCM/MeOH 97∶3)， 得到固体，从二异丙醚中研制。
[0678] 收率：34％(白色粉末)；[α]D20＝+92.8(c＝0.91MeOH)；mp＝157-158℃；LCMS(RT)：6.47min(方法Q)；MS(ES+)m/z：386.1(MH+).
[0679] 1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)：13.10(s br，1H)；8.02(d，1H)；7.45(dd，2H)；7.43(m，1H)；7.20(dd，2H)；4.26(m，1H)；3.82(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.23(ddd，1H)；
3.14(m，1H)；2.27-2.16(m，1H)；1.99-1.77(m，2H)；1.71-1.55(m，1H)。
3.14(m，1H)；2.27-2.16(m，1H)；1.99-1.77(m，2H)；1.71-1.55(m，1H)。
[0680] 实施例37
[0681] (4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0682]
[0683] 遵循实施例1所述实验工艺制备标题化合物，始于1H-吡咯-2-甲腈，并使用(R)-N-Boc-3-哌啶甲酸。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯7∶3至己烷/乙酸乙酯1∶1)。将所得无色的油用二异丙醚研制，得到(4-氟-苯基)-{(R)-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮，为白色固体。
[0684] 收率：47％(白色粉末)；[α]D20＝-125.7(c＝0.98，MeOH)；mp＝132-133℃；LCMS(RT)：6.71min(方法C)；MS(ES+)m/z：341.1(MH+).
[0685] 1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：11.54(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.74(m，1H)；6.21(m，1H)；4.22(m，1H)；3.77(m，1H)；3.50(dd，1H)；
3.39-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.63(m，1H)。
3.39-3.21(m，2H)；2.24(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.63(m，1H)。
[0686] 实施例38
[0687] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(5- 甲 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0688]
[0689] 38(A) 5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
[0690] 使5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙基酯(400mg，2.61mmol，如Curran，T.；Keaney，M.；J.Org.Chem.，61(25)，1996，9068-9069所述制备)与氢氧化钠(520mg，13mmol)的二烷/水/乙醇(10mL/1mL/2mL)溶液回流3h。除去溶剂，使粗产物在水与DCM之间分配。加入1N HCl以调节pH至1，分离各相。将有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸发，得到固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0691] 收率：定量；LCMS(RT)：2.51min(方法D)；MS(ES+)m/z：126.03(MH+)。 [0692] 38(B)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(5-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0693] 将5-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(236mg，1.89mmol)、(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(500mg，1.89mmol，如实施例27(D)所述制备)、EDCI.HCl(543mg，2.84mmol)与HOAT(257mg，1.89mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后除去溶剂，将残余物溶于二 烷，回流24h。除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和水稀释，分离各相，有机层用Na2CO3(aq)然后用1N HCl洗涤，经Na2SO4 干燥，在减压下浓缩。粗产物经过制备型HPLC纯化。
[0694] 收率：1％(黑色的油)；LCMS(RT)：7.41min(方法C)；MS(ES+)m/z：355.2(MH+). [0695] 1H-NMR(DMSO-d6 343K)，δ(ppm)：10.86(s br，1H)；8.15(dd，，2H)；7.44(dd，2H)；6.39(m，1H)；5.82(m，1H)；4.56(m，1H)； 4.23(m，1H)；3.44-3.18(m，2H)；3.09(m，1H)；
2.24(m，1H)；2.20(s，3H)；1.99-1.80(m，2H)；1.61(m，1H)。
2.24(m，1H)；2.20(s，3H)；1.99-1.80(m，2H)；1.61(m，1H)。
[0696] 实施例39
[0697] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1 H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0698]
[0699] 39(A)4-氯-1H-吡咯-2-甲酸
[0700] 将2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-乙酮(14.12mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.；1979；2505-2508所述制备)与5mL10％NaOH(aq)在THF(10mL)中的混合物在室温下搅拌1h。除去溶剂，使粗产物在水与乙酸乙酯之间分配，然后加入10％HCl以调节pH至5。分离各相，水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥。蒸发后，得到4-氯-1H-吡咯-2-甲酸，为固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0701] 收率：定量；LCMS(RT)：3.3min(方法D)；MS(ES+)m/z：145.9and147.9(MH+)。 [0702] 39(B)(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0703] 将4-氯-1H-吡咯-2-甲酸(769mg，5.28mmol)、(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.8mmol，如实施例10(C)所述制备)、EDCI.HCl(1.38g，7.2mmol)与HOAT(653mg，4.8mmol)在二 烷(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和水稀释，分离各相，有机层用1M NaOH(aq)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(2mL)，在少量4A分子筛的存在下，在微波烘箱中、在100℃密封试管中加热50min。 除去溶剂，使粗产物通过短硅胶垫(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶1)，得到(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg)。
[0704] 收 率：73 ％ ( 黄 色 的 油 )；LCMS(RT)：5.42min( 方 法 E)；MS(ES+)m/z：353.08(MH+)。
[0705] 39(C)(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐 [0706] 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.25g，0.71mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入1.7mL 4N HCl(二烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌3h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0707] 收率：92％；LCMS(RT)：3.0min(方法D)；MS(ES+)m/z：253.1(MH+)。 [0708] 39(D){(S)-3-[5-(4-氯 -1H- 吡 咯 -2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3-基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0709] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例39(C)所述制备的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
[0710] 收率：79％(白色固体)；LCMS(RT)：3.00min(方法N)；MS(ES+)m/z：375.2(MH+). [0711] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：7.46(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.20(m，1H)；6.94(d，1H)；4.25(m，1H)；3.83(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.09(m，1H)；
2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。
2.19(m，1H)；1.96-1.76(m，2H)；1.62(m，1H)。
[0712] 实施例40
[0713] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0714]
[0715] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例39(C)所述制备的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，使用6-氟-烟酸作为酸的选择。经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯
1∶2)。
1∶2)。
[0716] 收 率：82 ％( 白 色 固 体 )；[α]D20＝ +109.8(c ＝1.08，MeOH)；LCMS(RT)：2.69min(方法N)；MS(ES+)m/z：376.3(MH+).
[0717] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：12.37(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.23-7.18(m，2H)；6.94(d，1H)；4.24(m，1H)；3.81(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.27(ddd，1H)；
3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。
[0718] 实施例41
[0719] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0720]
[0721] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例39(C)所述制备的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，使用2-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
[0722] 收 率：86 ％ (白 色 固 体)；[α]D20 ＝+94.5(c ＝0.92，MeOH)；LCMS (RT)：2.69min(方法N)；MS(ES+)m/z：376.2(MH+).
[0723] 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)：12.24(s br，1H)；8.31(m，1H)；7.32(ddd，1H)；7.18(d，1H)；7.13(m，1H)；6.93(d，1H)；4.19(m，1H)；3.74(m，1H)；3.39(dd，1H)；
3.26(ddd，1H)；3.15(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。 [0724] 实施例42
3.26(ddd，1H)；3.15(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。 [0724] 实施例42
[0725] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[0726]
[0727] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例39(C)所述制备的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)。20
[0728] 收 率：91 ％ ( 白 色 固 体 )；[α]D ＝ +90.2(c＝ 1.05，MeOH)；LCMS(RT)：2.63min(方法N)；MS(ES+)m/z：362.2(MH+).
1
1
[0729] H-NMR(DMSO-d6373K)，δ(ppm)：12.27(s br，1H)；8.53(m，1H)；7.18(d，1H)；6.94(d，1H)；4.25(m，1H)；3.84(m，1H)；3.39(dd，1H)；3.28(ddd，1H)；3.10(m，1H)；
2.47(d，3H)；2.20(m，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
2.47(d，3H)；2.20(m，1H)；1.98-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0730] 实施例43
[0731] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0732]
[0733] 43(A)4-氯-1H-吡咯-2-甲酸酰胺
[0734] 使2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-乙酮(7.6mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.；1979；2505-2508所述制备)与浓NH4OH(15mL)的乙腈(15mL)溶液回流10min。除去溶剂，使粗产物在水与乙酸乙酯之间分配，有机层然后经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
[0735] 收率：100％；LCMS(RT)：2.37min(方法D)；MS(ES+)m/z：145.17(MH+)。 [0736] 43(B)4-氯-1H-吡咯-2-甲腈
[0737] 将4-氯-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(570mg，3.94mmol)与三氯氧磷(370μL，3.94mmol)的吡啶(10mL)溶液在室温下搅拌过夜，混合物然后用乙酸乙酯稀释，用10％HCl洗涤(两次)。将有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗产物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯9∶1)。
[0738] 收率：22％；LCMS(RT)：3.97min(方法D)；MS(ES+)m/z：127.13(MH+)。 [0739] 43(C)4-氯-N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒
[0740] 遵循与实施例31(C)所述相同的实验工艺制备该化合物，始于4-氯-1H-吡咯-2-甲腈。
[0741] 收率：100％；LCMS(RT)：0.71min(方法D)；MS(ES+)m/z：160.21(MH+)。 [0742] 43(D)(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0743] 将(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(199mg，0.87mmol)、4-氯-N-羟基-1H- 吡咯-2-甲脒(0.87mmol)、HOAT(119mg，0.87mmol)、EDCI.HCl(250mg，1.305mmol)在干燥二 烷(10mL)中的混合物在80℃、氮气氛下加热16h。在真空下除去溶剂，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，得到残余物，经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯8∶2)。
[0744] 收率：20％；LCMS(RT)：6.03min(方法D)；MS(ES+)m/z：353.0(MH+)。 [0745] 43(E)(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 [0746] 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(60mg，0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入1.0mL 4N HCl(二 烷溶液)，使反应混合物升温至室温，搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0747] 收率：定量；LCMS(RT)：2.68min(方法D)；MS(ES+)m/z：253.28(MH+)。 [0748] 43(F){(S)-3-[3-(4-氯 -1H- 吡 咯 -2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -5-基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0749] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例43(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。最终的化合物经过制备型HPLC纯化。20
[0750] 收率：31％(粉红色固体)；[α]D ＝+114.1(c＝0.80，CH3OH)；LCMS(RT)：6.01min(方法R)；MS(ES+)m/z：375.1(MH+).
1
1
[0751] H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.83(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.03(dd，1H)；6.69(dd，1H)；4.22(m，1H)；3.75(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.19(m，2H)；
2.24(m，1H)； 2.04-1.75(m，2H)；1.64(m，1H)。
2.24(m，1H)； 2.04-1.75(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0752] 实施例44
[0753] {(S)-3-[5-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0754]
[0755] 44(A)(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒
[0756] 将(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.33g，11.1mmol，如实施例27(B)所述制备，溶于DCM(15mL)，在0℃下滴加9mL HCl 4N(二 烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h。在减压下蒸发溶剂，得到(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0757] 使(S)-哌啶-3-甲 腈盐酸 盐(11.1mmol)、6-氟-烟酸 (1.6g，11.1mmol)、HOBT(2.24g，16.6mmol)、EDCI.HCl(2.13g，11.1mmol)与三乙胺(3.1mL，22.2mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在RT、氮气氛下保持搅拌过夜。将混合物用DCM稀释，先后用5％Na2CO3(aq)(10mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 98∶2)，得到1.36g(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-甲腈。
[0758] 使(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-甲腈(150mg，0.64mmol)与羟胺(50％水溶液，160μL，2.6mmol)的乙醇(5mL)溶液回流4h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0759] 收率：定量；HPLC(RT)：1.48min(方法F).
[0760] 44(B)4-溴-1H-吡咯-2-甲酸
[0761] 将1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯-乙酮(4.7mmol，如 Belanger；Tetrahedron Lett.；1979；2505-2508所述制备)与1mL10％NaOH(aq)的THF(5mL)溶液在室温下搅拌1h。除去溶剂，使粗产物在水与乙酸乙酯之间分配，然后加入10％HCl以调节pH至5。分离各相，水层用乙酸乙酯反萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥。蒸发后，得到
4-溴-1H-吡咯-2-甲酸，为固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
4-溴-1H-吡咯-2-甲酸，为固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0762] 收率：64％；LCMS(RT)：2.74min(方法B)；MS(ES+)m/z：191和193。 [0763] 44(C){(S)-3-[5-(4-溴 -1H- 吡 咯 -2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3-基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0764] 将4-溴-1H-吡咯-2-甲酸(134mg，0.704mmol)、(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(0.64mmol)、EDC(184mg，0.96mmol)、HOAT(87mg，0.64mmol)的二 烷(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将粗产物用DCM稀释，用1N NaOH洗涤，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到固体，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH9∶1)。将这次纯化后所得固体溶于乙腈，在微波烘箱中、在110℃密封试管中加热6h，然后进行另一加热循环(6h，130℃，微波)。在减压下蒸发溶剂，粗产物经过制备型HPLC纯化。 [0765] 收 率：11 ％ ( 黄 色 的 油 )；[α]D20 ＝+95.19(c ＝ 1.2，CH3OH)；LCMS(RT)：
2.80min(方法N)；MS(ES+)m/z：420.0(MH+).
2.80min(方法N)；MS(ES+)m/z：420.0(MH+).
[0766] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：12.36(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.01(ddd，1H)；7.22(d，1H)；7.19(dd，1H)；6.99(d，1H)；4.23(m，1H)；3.80(m，1H)；3.39(dd，1H)；
3.27(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。 [0767] 实施例45
3.27(ddd，1H)；3.14(m，1H)；2.20(m，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.66(m，1H)。 [0767] 实施例45
[0768] {(S)-3-[3-(4-溴 -1 H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]-哌 啶 -1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0769]
[0770] 45(A)(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 [0771] 按照实施例43(A)、43(B)、43(C)、43(D)和43(E)所述实验工艺制备该化合物，始于1-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-2，2，2-三氯-乙酮(如Belanger；Tetrahedron Lett.；1979；2505-2508所述制备)。
[0772] LCMS(RT)：2.93min(方法D)；MS(ES+)m/z：297.17(MH+)。
[0773] 45(B){(S)-3-[3-(4-溴 -1H- 吡 咯 -2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -5-基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0774] 遵循实施例1(C)所述工艺制备该化合物，始于如实施例45(A)所述制备的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯7∶3)，然后经过制备型HPLC纯化。
[0775] 收 率：26 ％(白 色 固 体 )；[α]D20＝ +123.3(c＝ 0.73，CH3OH)；LCMS(RT)：6.08min(方法R)；MS(ES+)m/z：419.1(MH+).
[0776] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.89(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.06(d，1H)；6.75(d，1H)；4.22(m，1H)；3.75(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.41-3.21(m，2H)；
2.24(m，1H)；2.04-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
2.24(m，1H)；2.04-1.76(m，2H)；1.63(m，1H)。
[0777] 实施例46
[0778] {(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[0779]
[0780] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例45(A)所述制备的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用6-氟-烟酸作为酸的选择。最终的化合物经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH
99∶1)，然后经过制备型HPLC纯化。
99∶1)，然后经过制备型HPLC纯化。
[0781] 收率：30％( 白色 胶状 固体)；LCMS(RT)：2.72min(方 法N)；MS(ES+)m/z：419.9(MH+).
[0782] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：11.91(s br，1H)；8.30(m，1H)；8.01(dd，1H)；7.21(dd，1H)；7.06(dd，1H)；6.75(dd，1H)；4.23(m，1H)；3.76(m，1H)；3.55(dd，1H)；
3.45-3.27(m，2H)；2.25(m，1H)；2.05-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。
3.45-3.27(m，2H)；2.25(m，1H)；2.05-1.76(m，2H)；1.67(m，1H)。
[0783] 实施例47
[0784] (4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0785]
[0786] 47(A)1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯
[0787] 向经过冷却的3-哌啶甲酸乙酯(0.5mL，3.21mmol)的干燥DCM(10mL)溶液缓慢加入4-氟苯甲酰氯(3 80μL，3.21mmol)然后三乙胺(496μL，3.54mmol)。在室温下搅拌2h后，除去溶剂，将残余物用水和乙酸乙酯处理。分离各相，有机层用1N NaOH(两次)、1N HCl(两次)然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到881mg油，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0788] 收率：98％(oil)；LCMS(RT)：4.57min(方法D)；MS(ES+)m/z：280.3(MH+)。 [0789] 47(B)3-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯
[0790] 在-78℃冷却和氮气氛下，将LHMDS(1N THF溶液，3.5mL，3.48mmol)缓慢加入到1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(881mg，3.16mmol)的干燥THF(20mL)溶液中。
将溶液在-78℃下搅拌1h，然后缓慢加入N-氟-二苯磺酰亚胺(997mg，3.16mmol)的干燥THF(10mL)溶液。在-78℃下搅拌3h后，使混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜。在0℃下缓慢滴加1N HCl。除去溶剂，将残余物用1N HCl和乙酸乙酯处理。分离各相，有机层用
1N HCl(3次)和盐水洗涤，然后有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸发，得到粗油。该油无需进一步纯化即可用于下一步。
将溶液在-78℃下搅拌1h，然后缓慢加入N-氟-二苯磺酰亚胺(997mg，3.16mmol)的干燥THF(10mL)溶液。在-78℃下搅拌3h后，使混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜。在0℃下缓慢滴加1N HCl。除去溶剂，将残余物用1N HCl和乙酸乙酯处理。分离各相，有机层用
1N HCl(3次)和盐水洗涤，然后有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸发，得到粗油。该油无需进一步纯化即可用于下一步。
[0791] 收率：定量(油)；LCMS(RT)：4.59min(方法D)；MS(ES+)m/z：298.2(MH+)。 [0792] 47(C)3-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸
[0793] 使3-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(3.16mmol)与NaOH(126mg，3.16mmol)在水(10mL)与乙醇(10mL)中的溶液回流3h。除去溶剂。将残余水层用水稀释，用DCM洗涤两次，然后用6N HCl酸化以调节pH至1。水层用DCM萃取。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到1.3g黄色固体。
[0794] 收率：定量；LCMS(RT)：3.34min(方法D)；MS(ES+)m/z：270.26(MH+)。 [0795] 47(D)(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0796] 将3-氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸(450mg，1.67mmol)、N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒(209mg，1.67mmol，如实施例1(A)所述制备)、HOBT(225mg，1.67mmol)、EDCI.HCl(480mg，2.5mmol)与三乙胺(470μL，3.34mmol)在二 烷(25mL)中的混合物在RT下搅 拌2h，然后回流3h。除去溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/乙酸乙酯20∶1)，得到135mg(4-氟-苯基)-{3-氟-3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0797] 收率：23％(白色固体)；mp＝114.8-118℃；LCMS(RT)：2.82min(方法N)；MS(ES+)m/z：359.1(MH+).
[0798] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.60(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.25(dd，2H)；7.01(ddd，1H)；6.79(ddd，1H)；6.24(ddd，1H)；4.42(m，1H)；4.02-3.78(m，2H)；3.27(m，
1H)；2.47-2.24(m，2H)；1.96-1.74(m，2H)。
1H)；2.47-2.24(m，2H)；1.96-1.74(m，2H)。
[0799] 实施例48
[0800] {3，3- 二 氟 -5-[3-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0801]
[0802] 48(A)5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯
[0803] 将5-羟基-哌啶-3-甲酸(900mg，6.2mmol)与H2SO4(1.5mL)的无水乙醇(80mL)溶液在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，粗的5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
[0804] 收率：100％；LCMS(RT)：0.63min(方法D)；MS(ES+)m/z：174.32(MH+)。 [0805] 48(B)1-(4-氟-苯甲酰基)-5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯
[0806] 使5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯(1.08g，6.2mmol)、4-氟苯甲酸(870mg，6.2mmol)、HOAt(850mg，6.2mmol)、EDCI.HCl(1.78g，9.3mmol)与三乙胺(8.7mL，62mmol)在干燥DCM(70mL)中的混合 物在室温氮气氛下保持搅拌3天。将有机层用2N HCl(1×40mL)、
5％Na2CO3(aq)(1×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
5％Na2CO3(aq)(1×40mL)、盐水(1×40mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0807] 收率：100％；LCMS(RT)：2.69min(方法B)；MS(ES+)m/z：296.24(MH+)。 [0808] 48(C)1-(4-氟-苯甲酰基)-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯
[0809] 将DMSO(120μL，1.65mmol)的干燥DCM(15mL)溶液在氮气氛下冷却至-78℃。加入草酰氯(140μL，1.5mmol)，将混合物在-78℃下搅拌15min，然后加入1-(4-氟-苯甲酰基)-5-羟基-哌啶-3-甲酸乙基酯(300mg，1.02mmol)。将混合物在-78℃下搅拌3h，然后加入三乙胺(425μL，3.05mmol)。维持在-78℃下搅拌30min，然后使反应升温至室温。加入DCM(30mL)，将溶液用5％柠檬酸溶液洗涤(2×40mL)，然后在减压下除去溶剂，粗的
1-(4-氟-苯甲酰基)-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯无需进一步纯化即可用于下一步。 [0810] 收率：63％；LCMS(RT)：2.72min(方法B)；MS(ES+)m/z：294.24(MH+)。 [0811] 48(D)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯
1-(4-氟-苯甲酰基)-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯无需进一步纯化即可用于下一步。 [0810] 收率：63％；LCMS(RT)：2.72min(方法B)；MS(ES+)m/z：294.24(MH+)。 [0811] 48(D)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯
[0812] 将1-(4-氟-苯甲酰基)-5-氧代-哌啶-3-甲酸乙基酯(189mg，0.64mmol)的干燥DCM(15mL)溶液在氮气氛下冷却至-78℃。加入DAST(700μL，5.2mmol)，使反应升温至室温，然后维持搅拌过夜。加入DCM(30mL)，溶液用5％NaHCO3(aq)洗涤(2×40mL)。有机层经Na2SO4 干燥，然后在减压下除去溶剂，粗的5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
[0813] 收率：96％；LCMS(RT)：3.29min(方法B)；MS(ES+)m/z：316.22(MH+)。 [0814] 48(E)5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸
[0815] 将5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸乙基酯(194mg，0.61mmol)与NaOH(50mg，1.22mmol)的二 烷/H2O 10/1(33mL)溶液在室温下搅拌3h，然后在减压下除去溶剂。将粗的残余物溶于H2O，然后加入5％HCl以调节pH至2。水相用EtOAc萃取(3×10mL)，然后合并有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。粗的5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸无需进一步纯化即可用于下一步。
[0816] 收率：95％；LCMS(RT)：2.81min(方法B)；MS(ES+)m/z：288.18(MH+)。 [0817] 48(F){3，3-二 氟-5-[3-(1H- 吡 咯 -2-基 )-[1，2，4] 二 唑-5- 基]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0818] 使1H-吡咯-2-甲腈(4.6mL，54.3mmol)与羟胺(50％水溶液，13.3mL，217.2mmol)的乙醇(150mL)溶液回流4h，然后在减压下除去溶剂，得到N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒。将5，5-二氟-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲酸(167mg，0.58mmol)、HOAT(80mg，0.58mmol)与EDCI.HCl(165mg，0.87mmol)在二 烷(60mL)中的混合物在50℃下搅拌2h，然后加入N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒(80mg，0.58mmol)，将混合物在室温下搅拌3天，然后在80℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，然后使粗产物在EtOAc与H2O之间分配。分离两层，将有机层用5％Na2CO3(aq)(2×10mL)、盐水(1×10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，然后粗产物经过快速色谱(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯70∶30)和制备型HPLC纯化。
[0819] 收率：14％(白色粉末)；LCMS(RT)：2.9min(方法N)；MS(ES+)m/z：377.0(MH+). [0820] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.48(s br，1H)；7.54(dd，2H)；7.28(dd，2H)；6.96(ddd，1H)；6.75(ddd，1H)；6.22(ddd，1H)；4.40(m，1H)；4.15(m，1H)；3.77-3.50(m，
3H)；2.80-2.56(m，2H)。
3H)；2.80-2.56(m，2H)。
[0821] 实施例49
[0822] {3，3- 二 甲 基 -5-[3-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0823]
[0824] 49(A)3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0825] 将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，4.2mmol)的干燥THF(10mL)溶液在氮气氛下冷却至10℃。加入NaH(403mg，9.2mmol)和CH3I(664μL，10.5mmol)，将混合物在10℃下搅拌30min。在减压下除去溶剂，使粗产物在二乙醚与盐水之间分配。分离两层，有机层经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，粗的3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
[0826] 收 率：73 ％；1H-NMR(CDCl3，300MHz)：1.05(s，6H)，1.45(s，9H)，2.50(t，2H)，3.40(s，2H)，3.75(t，2H)。
[0827] 49(B)5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯
[0828] 将3，3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，7.9mmol)的干燥THF(30mL)溶液在氮气氛下冷却至-78℃。加入LHMDS(1M THF溶液，9.5mL，9.5mmol)，维持在-78℃下搅拌1h，然后缓慢加入CNCO2Me(752μL，9.5mmol)。将混合物在-78℃下搅拌10min，然后加入H2O(30mL)。使反应升温至室温。在减压下除去THF，然后水相用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并有机层，经Na2SO4干燥，然后在减压下除去溶剂，粗的5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯无需进一步纯化即可用于下一步。 [0829] 收率：100％；LCMS(RT)：6.39min(方法D)；MS(ES+)m/z：286.2(MH+)。 [0830] 49(C)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯
[0831] 将5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基酯-3-甲基酯(200mg，0.70mmol)的DCM(5mL)溶液冷却至0℃。加入HCl(4M二 烷溶液，1.5mL，6mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。在减压下除去溶剂，将粗产物溶于DCM(5mL)。加入三乙胺(293μL，
2.1mmol)和4-氟苯甲酰氯(99μL，0.84mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。将有机层用1M HCl(2×5mL)、NaHCO3(2×5mL)洗涤，然后经Na2SO4 干燥。在减压下除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯。
2.1mmol)和4-氟苯甲酰氯(99μL，0.84mmol)，将混合物在室温下搅拌2h。将有机层用1M HCl(2×5mL)、NaHCO3(2×5mL)洗涤，然后经Na2SO4 干燥。在减压下除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯10∶1)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯。
[0832] 收率：21％；LCMS(RT)：5.28min(方法D)；MS(ES+)m/z：308.16(MH+)。 [0833] 49(D)1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯
[0834] 向1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲基酯(80mg，0.26mmol)的MeOH(1mL)溶液加入NaBH4(10mg，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌
15min，然后加入丙酮(5mL)。在减压下除去溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯，用1M HCl洗涤(2×5mL)。粗的1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
15min，然后加入丙酮(5mL)。在减压下除去溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯，用1M HCl洗涤(2×5mL)。粗的1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
[0835] 收率：100％；LCMS(RT)：3.73min(方法D)；MS(ES+)m/z：310.29(MH+)。 [0836] 49(E)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲基酯 [0837] 将1-(4-氟-苯甲酰基)-4-羟基-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯 (280mg，0.91mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至0℃，然后加入三乙胺(380μL，2.73mmol)和MsCl(106μL，1.37mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后溶液用H2O洗涤(2×10mL)，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，将粗产物溶于甲苯(5mL)。加入DBU(272μL，1.82mmol)，将混合物在80℃下加热30min。溶液用DCM稀释，用1M HC1洗涤(2×15mL)。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下除去溶剂。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/甲醇
100∶1)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲基酯。
100∶1)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲基酯。
[0838] 收率：48％；LCMS(RT)：4.86min(方法D)MS(ES+)m/z：292.24(MH+)。 [0839] 49(F)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯
[0840] 向10％Pd/C(20mg)的EtOH(10mL)悬液加入1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酸甲基酯(125mg，0.43mmol)。使混合物氢化(40psi，室温)过夜。然后经过C盐垫过滤混合物，在减压下除去溶剂，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯。
[0841] 收率：37％；LCMS(RT)：4.88min(方法D)；MS(ES+)m/z：294.25(MH+)。 [0842] 49(G)1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸锂
[0843] 向1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸甲基酯(43mg，0.15mmol)的THF/MeOH1∶1(5mL)溶液加入LiOH(4mg，0.15mmol)和H2O(100μL)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂，粗的1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸锂无需进一步纯化即可用于下一步。
[0844] 收率：100％；LCMS(RT)：4.02min(方法D)；MS(ES+)m/z：280.26(MH+)。 [0845] 49(H){3，3-二甲基-5-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[0846] 将1-(4-氟-苯甲酰基)-5，5-二甲基-哌啶-3-甲酸锂(42mg，0.15mmol)、HOAT(20mg，0.15mmol)与EDCI.HCl(43mg，0.23mmol)在二 烷(2mL)中的混合物在室温下搅拌10min。加入N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒(19mg，0.15mmol，如实施例1(A)所述制备)和三乙胺(41μL，0.30mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后在80℃下搅拌4h。在减压下除去溶剂，然后将粗产物溶于DCM，用5％Na2CO3(aq)洗涤(2×5mL)。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压下除去溶剂，粗产物经过快速色谱进行纯化(硅胶；洗脱剂：DCM/甲醇98∶2)。
[0847] 收率：60％(白色固体)；LCMS(RT)：3.09min(方法N)；MS(ES+)m/z：369.2(MH+). [0848] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.42(s br，1 H)；7.50(dd，2H)；7.25(dd，2H)；6.96(dd，1H)；6.73(dd，1H)；6.21(dd，1H)；4.47(m，1H)；3.71(m，1H)；3.46(m，1H)；
3.21-3.04(m，2H)；2.00(m，1H)；1.74(dd，1H)；0.99(s，3H)；0.96(s，3H)。 [0849] 实施例50
3.21-3.04(m，2H)；2.00(m，1H)；1.74(dd，1H)；0.99(s，3H)；0.96(s，3H)。 [0849] 实施例50
[0850] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0851]
[0852] 50(A)(S)-4-氧代-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
[0853] 将DMSO(1.38mL，19.5mmol)的干燥DCM(30mL)溶液冷却至-78℃，加入草酰氯(1.65mL，18mmol)。在-78℃、N2下搅拌15min后，加入N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸甲基酯(3.07g，12.5mmol)，将所得溶液在-50℃、N2下搅拌4小时。加入三乙胺(5mL，36mmol)， 使溶液缓慢升温至室温，然后搅拌过夜。将溶液用大约50mL DCM稀释，然后用10％柠檬酸水溶液洗涤两次，然后用水和盐水洗涤。溶液经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产物，为淡黄色油。
[0854] 收率：100％；LCMS(RT)：3.53min(方法A)；MS(ES+)m/z：244(MH+). [0855] 50(B)(S)-4，4-二氟-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
[0856] 将(S)-4-氧代-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(1g，4.1mmol)的干燥DCM(10mL)溶液在N2下冷却至-78℃，然后加入二乙氨基三氟化硫(1.95mL，16mmol)。将混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后升温至室温，在N2下搅拌2小时。加入冰，溶液然后用5％NaHCO3(aq)碱化，用DCM萃取三次。合并有机萃取液，用5％NaHCO3(aq)溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到所需产物，为黄色的油。
[0857] 收率：99％；LCMS(RT)：5.03min(方法D)；MS(ES+)m/z：266(MH+)。 [0858] 50(C)(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯三氟乙酸盐
[0859] 将(S)-4，4-二氟-N-Boc-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(1.08g，4.07mmol)溶于TFA(5mL)，在N2下搅拌30min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于MeOH，装填到SCX离子交换柱上，用MeOH和DCM洗涤，然后用5％NH3的MeOH溶液洗脱。除去溶剂，得到产物，为淡褐色油。
[0860] 收率：77％；LCMS(RT)：0.63min(方法A)；MS(ES+)m/z：166(MH+)。 [0861] 50(D)(S)-4，4-二氟-N-甲苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
[0862] 将甲苯磺酰氯(667mg，3.5mmol)和三乙胺(550μL，4mmol)加入到(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲基酯三氟乙酸盐(520mg，3.15mmol)的DCM溶液中，将所得混合物搅拌2天。将溶液用10％柠檬酸溶液洗涤两次，然后用5％NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥，除去溶剂。 残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯70∶30)，得到产物，为无色的油，放置后固化。
[0863] 收率：76％；LCMS(RT)：5.2min(方法D)；MS(ES+)m/z：320(MH+)。
[0864] 50(E)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯
[0865] 在N2下，将钠(830mg，35mmol)溶于干燥MeOH(10mL)，然后加入到(S)-4，4-二氟-N-甲苯磺酰基-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(765mg，2.4mmol)的干燥MeOH(10mL)溶液中。将溶液在N2下搅拌2小时，然后在真空下除去溶剂。加入10％柠檬酸水溶液(30mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，除去溶剂。残余物经过快速色谱进行纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯75∶25)，得到产物，为白色固体。
[0866] 收率：77％；LCMS(RT)：3.7min(方法D)；MS(ES+)m/z：112[M-OMe]+。 [0867] 50(F)4-氟-1H-吡咯-2-甲酸
[0868] 将4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(264mg，1.85mmol)和NaOH(75mg，1.9mmol)溶于1∶1二 烷/水(10mL)，搅拌过夜。除去溶剂，加入10％柠檬酸水溶液(20mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产物，为白色固体。
[0869] 收率：97％LCMS(RT)：2.7min(方法D)；MS(ES+)m/z：130(MH+).
[0870] 50(G)4-氟-1 H-吡咯-2-甲酸酰胺
[0871] 将羰基二咪唑(340mg，2.1mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲酸(230mg，1.78mmol)的MeCN(10mL)溶液中，搅拌90min。加入浓NH4OH溶液(2mL)，使所得混合物回流90min。除去溶剂，加入10％柠檬酸溶液(10mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，经硫 酸钠干燥，除去溶剂，得到产物，为白色固体。
[0872] 收率：100％LCMS(RT)：2.1min(方法G)；MS(ES+)m/z：129(MH+)。
[0873] 50(H)4-氟-1H-吡咯-2-甲腈
[0874] 将4-氟-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(210mg，1.7mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加热5分钟，冷却，加入冰，用浓NH4OH溶液碱化，然后用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，干燥，除去溶剂，得到产物，为淡褐色油。
[0875] 收率：90％LCMS(RT)：3.5min(方法G)；MS(ES+)m/z：111(MH+)。
[0876] 50(I)4-氟-N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒
[0877] 将5 0％羟胺水溶液(1.2mL，20mmol)加入到4-氟-1H-吡咯-2-甲腈(176mg，1.6mmol)的乙醇(3mL)溶液中，在回流下加热1h。在真空下除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到产物，为白色固体。
[0878] 收率：95％LCMS(RT)：1.4min(方法G)；MS(ES+)m/z：144(MH+)。
[0879] 50(J)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0880] 将 (S)-N-Boc-3- 哌 啶 甲 酸 (229mg，1mmol)、HOAT(163mg，1.2mmol)、EDCI.HCl(230mg，1.2mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在N2下搅拌10分钟，然后加入4-氟-N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒(131mg，0.92mmol)，将溶液搅拌过夜。将溶液用水、10％柠檬酸溶液和5％NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱进行纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至 己烷/乙酸乙酯80∶20)。
将所得固体溶于乙腈(2mL)，在微波反应器中、在75℃密封试管中加热90min。除去溶剂，粗残余物经过快速色谱进行纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到产物，为白色固体。
将所得固体溶于乙腈(2mL)，在微波反应器中、在75℃密封试管中加热90min。除去溶剂，粗残余物经过快速色谱进行纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到产物，为白色固体。
[0881] 收率：64％；LCMS(RT)：5.8min(方法D)；MS(ES+)m/z：337(MH+)。
[0882] 50(K)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐
[0883] 将(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(200mg，0.59mmol)溶于DCM(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。将溶液搅拌30min，然后除去溶剂，在高真空下干燥。
[0884] 收率：100％；LCMS(RT)：2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z：237(MH+)。 [0885] 50(L)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡 咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0886] 将(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐(104mg，0.3mmol)溶于DCM(5mL)，加入4-氟-苯甲酰氯(49μL，0.4mmol)，继之以三乙胺(125μL，0.9mmol)。将溶液搅拌1小时，然后用0.1M HCl溶液、0.1M NaOH洗涤，除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为白色固体。
[0887] 收率：68％；[α]D20＝+116.6(c＝0.5，MeOH)；mp＝146.5-147.2℃；LCMS(RT)：2.84min(方法N)；MS(ES+)m/z：359.1(MH+).
[0888] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.38(s br，1H)；7.46(dd，2H)；7.42(dd，2H)；6.83(m，1H)；6.53(m，1H)；4.22(dd，1H)；3.76(dt，1H)；3.50(dd，1H)；3.40-3.21(m，2H)；
2.24(m，1H)；2.03-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
2.24(m，1H)；2.03-1.76(m，2H)；1.64(m，1H)。
[0889] 实施例51
[0890] (3，4-二氟- 苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟 -1H-吡咯-2-基 )-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0891]
[0892] 将(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐(104mg，0.3mmol，如实施例50(K)所述制备)溶于DCM(5mL)，加入3，4-二氟苯甲酰氯(50μL，0.4mmol)，继之以三乙胺(125μL，0.9mmol)。将溶液搅拌1小时，然后用0.1 M HCl溶液、0.1MNaOH洗涤，然后除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为白色固体。
[0893] 收率：63％；[α]D20＝+111.2(c＝0.5，MeOH)；mp＝147.5-148.2℃；LCMS(RT)：2.91min(方法N)；MS(ES+)m/z：377.0(MH+).
[0894] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：11.39(s br，1H)；7.50-7.39(m，2H)；7.25(m，1H)；6.84(m，1H)；6.53(m，1H)；4.20(dd，1H)；3.74(dt，1H)；3.51(dd，1H)；3.42-3.23(m，
2H)；2.23(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
2H)；2.23(m，1H)；2.02-1.75(m，2H)；1.65(m，1H)。
[0895] 实施例52
[0896] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0897]
[0898] 52(A)(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 [0899] 将(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(120mg，0.36mmol，如实施例50(J)所述制备)溶于DCM(1mL)，加入4M HCl的二烷溶液(2mL)。将溶液在室温下搅拌30min，然后除去溶剂，在高真空下干燥。 [0900] 收率：100％；LCMS(RT)：2.6min(方法D)；MS(ES+)m/z：237(MH+).
[0901] 52(B)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0902] 将6-氟烟酸(56mg，0.4mmol)、HOAT(68mg，0.5mmol)、EDCI.HCl(96mg，0.5mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室温、N2下搅拌10分钟，然后加入(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(98mg，0.36mmol)和三乙胺(83μL，0.6mmol)，将溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用水和0.2M NaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为无色的胶。
20
20
[0903] 收率：77％；[α]D ＝+72(c＝0.3，MeOH)；LCMS(RT)：3.27min(方法P)；MS(ES+)m/z：360.1(MH+).1
[0904] H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：11.45(s br，1H)；8.31(m，1H)；8.02(ddd，1H)；7.22(dd，1H)；6.85(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.23(m，1H)；3.77(m，1H)；3.55(dd，1H)；
3.46-3.26(m，2H)；2.23(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
3.46-3.26(m，2H)；2.23(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
[0905] 实施例53
[0906] (2-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0907]
[0908] 将2-氟异烟酸(42mg，0.3mmol)、HOAT(41mg，0.3mmol)、EDCI.HCl(58mg，0.3mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室温、N2下搅拌10分钟，然后加入(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(63mg，0.23mmol，如实施例52(A)所述制备)和三乙胺(83μL，0.6mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用水和0.2M NaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到产物，为无色的胶。
[0909] 收率：73％；[α]D20＝+110(c＝0.7，MeOH)；LCMS(RT)：2.50min(方法N)；MS(ES+)m/z：360.3(MH+).
[0910] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.44(s br，1H)；8.32(d，1H)；7.33(ddd，1H)；7.15(m，1H)；6.86(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.18(m，1H)；3.71(m，1H)；3.53(dd，1H)；
3.45-3.22(m，2H)；2.22(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
3.45-3.22(m，2H)；2.22(m，1H)；2.04-1.75(m，2H)；1.67(m，1H)。
[0911] 实施例54
[0912] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(1H-吡咯-2-基)-四唑-2-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0913]
[0914] 54(A)(4-氟-苯基)-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮
[0915] 将(R)-3-羟基哌啶盐酸盐(0.2g，1.45mmol)、4-氟苯甲酸(0.204g，1.45mmol)、EDC.HCl(0.42g，2.18mmol)、HOBT(0.196g，1.45mmol)、三乙胺(320μL，4.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，先后用0.1N HCl(2次)、0.1N NaOH(2次)再用盐水洗涤。有机层经 硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到淡黄色油(275mg)，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0916] 收率：85％；[α]D20＝-8.7(c＝0.615，CHCl3)；LCMS(RT)：3.1min(方 法D)；MS(ES+)m/z：224.0(MH+).
[0917] 1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)：7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；4.00-3.14(m br，5H)；2.27(s br，1H)；1.98-1.76(m，2H)；1.74-1.55(m，2H)。
[0918] 54(B)5-(1H-吡咯-2-基)-2H-四唑
[0919] 将2-氰基吡咯(300μL，3.55mmol)、叠氮化钠(275mg，4.25mmol)和氯化铵(134mg，4.25mmol)溶于DMF(1mL)，在微波反应器中、在120℃密封试管中加热20min，然后在160℃下加热25min，然后在180℃下加热5min。冷却后，打开试管以释放在反应期间产生的压力，加入水。将溶液用Et0Ac洗涤，用1M HCl酸化至约pH3，然后用DCM萃取三次。合并有机萃取液，干燥，除去溶剂，得到产物，为白色固体。
[0920] 收率：57％；LCMS(RT)：1.8min(方法D)；MS(ES+)m/z：136(MH+).
[0921] 1H-NMR(DMSO)；δ(ppm)：11.92(s br，1H)；7.01(d，1H)；6.79(d，1H)；6.24(dd，1H)。
[0922] 54(C)(4- 氟 -苯 基 )-{(S)-3-[5-(1H- 吡 咯 -2-基 )- 四 唑 -2- 基 ]- 哌啶-1-基}-甲酮
[0923] 在 0 ℃ 下，在 搅 拌 的 同 时，将 偶 氮 二 甲 酸 二 异 丙 酯(diisopropylazadicarboxylate)(DIAD，141μL，0.72mmol) 滴 加 到 5-(1H- 吡咯-2-基)-2H-四唑(95mg，0.7mmol)、(4-氟-苯基)-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.36mmol)与固体承载的三苯基膦(PS-PPh3，ex Argonaut Technologies，负载率2.4mmol/g，420mg，1mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中。在微波 反应器中将混合物在100℃密封试管中加热30min。滤出树脂，用DCM和MeOH洗涤。合并溶液，在真空下浓缩，残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从DCM/MeOH 100∶0至DCM/MeOH
98∶2)。然后将所回收的粗产物溶于甲苯，通过硅胶药筒(Isolute Flash II2g，用己烷、再用己烷/二乙醚75∶25、再用己烷/二乙醚60∶40、再用DCM/MeOH 98∶2洗脱)。得到纯的标题化合物，为无色的胶状物。
98∶2)。然后将所回收的粗产物溶于甲苯，通过硅胶药筒(Isolute Flash II2g，用己烷、再用己烷/二乙醚75∶25、再用己烷/二乙醚60∶40、再用DCM/MeOH 98∶2洗脱)。得到纯的标题化合物，为无色的胶状物。
[0924] 收率：30％；LCMS(RT)：6.28min(方法Q)；MS(ES+)m/z：341.2(MH+). [0925] 1H-NMR(DMSO-d6 368K)，δ(ppm)：11.31(s br，1H)；7.45(dd，2H)；7.19(dd，2H)；6.93(m，1H)；6.70(m，1H)；6.21(m，1H)；4.99(dddd，1H)；4.31(dd，1H)；3.77(dd，1H)；
3.71(m，1H)；3.42(ddd，1H)；2.47-2.23(m，2H)；2.03-1.90(m，1H)；1.73(m，1H)。 [0926] 实施例55
3.71(m，1H)；3.42(ddd，1H)；2.47-2.23(m，2H)；2.03-1.90(m，1H)；1.73(m，1H)。 [0926] 实施例55
[0927] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0928]
[0929] 55(A)4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯
[0930] 将3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(1g，3.7mmol)加入到乙酸钠三水合物(1g，7.4mmol)的水(5mL)溶液中，使混合物回流30min。冷却后，加入乙醛酸乙酯(590μL，
3mmol)与浓氨水溶液(500μL)的MeOH(2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌24小时。调节pH至约8，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，干燥，除去溶剂，得到产物，为白色固体。
3mmol)与浓氨水溶液(500μL)的MeOH(2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌24小时。调节pH至约8，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，干燥，除去溶剂，得到产物，为白色固体。
[0931] 收率：69％；LCMS(RT)：3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z：209(MH+)。 [0932] 55(B)4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸钠盐
[0933] 将4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙基酯(245mg，1.18mmol)溶于5M NaOH溶液(235μL，1.18mmol)，在70℃下加热12小时。与甲苯共沸蒸馏除去溶剂，得到产物，为白色固体。
[0934] 收率：100％；LCMS(RT)：2.32min(方法D)；MS(ES+)m/z：181(MH+)。 [0935] 55(C)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0936] 将4-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸(417mg，2.06mmol)和(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.06mmol，如实施例10(C)所述制备)溶于二 烷(5mL)。在搅拌的同时加入HOAt(561mg，4.12mmol)，继之以EDC.HCl(593mg，3.1mmol)。将溶液在70℃下加热9h，冷却，加入水，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，干燥，除去溶剂。将所得固体溶于乙腈(2mL)，在微波反应器中、在80℃密封试管中加热1小时。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc，用5％柠檬酸溶液洗涤两次，用1M NaOH和盐水洗涤，除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(Biotage硅胶，用EtOAc/己烷10∶90洗脱)，得到所需产物。 [0937] 收率：10％；LCMS(RT)：4.18min(方法A)；MS(ES+)m/z：389(MH+)。 [0938] 55(D)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[0939] 将(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(83mg，0.214mmol)溶于DCM/MeOH的2∶1混合物(3mL)，在0℃下加入4M HCl的二 烷溶液(1mL)。将溶液在室温、N2下搅拌2小时，然后除去溶剂，得到产物，为白色固体。
[0940] 收率：100％；LCMS(RT)：2.80min(方法A)；MS(ES+)m/z：289(MH+)。 [0941] 55(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0942] 在0℃下，将(S)-3-[5-(4-三氟 甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(70mg，0.214mmol)悬浮在DCM(7mL)中，加入三乙胺(63μL，0.45mmol)，继之以4-氟苯甲酰氯(25μL，0.214mmol)。将混合物在室温、N2下搅拌3小时，然后用水、5％柠檬酸溶液和盐水洗涤，干燥，除去溶剂。残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
[0943] 收率：13％；LCMS(RT)：2.76min(方法N)；MS(ES+)m/z：410.1(MH+).1
[0944] H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：7.97(m，1H)；7.47(dd，2H)；7.21(dd，2H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.38(dd，1H)；3.29-3.12(m，2H)；2.24(m，1H)；2.00-1.76(m，
2H)；1.65(m，1H)。
2H)；1.65(m，1H)。
[0945] 实施例56
[0946] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0947]
[0948] 56(A)3-甲基-2-亚甲基-丁醛
[0949] 如TEtrahedron，1996，1231-1234所述制备该化合物。
[0950] 收率：37 ％；1H-NMR(CDCl3)：9.54(s，1H)，6.23(d，1H)，5.94(s，1H)，2.81(m，1H)，1.09(d，1H)。
[0951] 56(B)(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯
[0952] 向(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸(2g，8.72mmol)的甲醇(60mL)溶液加入浓H2SO4(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后在减压下除去溶剂。将粗产物溶于DCM(20mL)，有机相用H2O(1×20mL)、5％Na2CO3(aq)(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。粗的(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
[0953] 收率：98％；LCMS(RT)：3.47min(方法A)；MS(ES+)m/z：244.03(MH+)。 [0954] 56(C)3-羟基-4-异丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
[0955] 向3-甲基-2-亚甲基-丁醛(850mg，8.72mmol)与(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酸甲基酯(2.09g，8.59mmol)的THF(60mL)溶液加入DBU(2.90mL，19.18mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在减压下除去溶剂，将残余物溶于二乙醚(50mL)。将有机层用1N HCl(1×50mL)、5％NaHCO3(aq)(1×50mL)和H2O(1×50mL)洗涤，然后经Na2SO4 干燥，在减压下除去溶剂。粗的3-羟基-4-异丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酯无需进一步纯化即可用于下一步。
[0956] 收率：99％；LCMS(RT)：3.94min(方法A)；MS(ES+)m/z：341.00(MH+)。 [0957] 56(D)4-异丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯 [0958] 将3-羟基-4-异丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(2.89g，8.46mmol)的吡啶(30mL)溶液冷却至0℃。历经5min滴加POCl3(2mL)，将混合物在室温下搅拌3天。将混合物倒入冰中，用二乙醚稀释。分离两层，有机相用HCl5％(2×20mL)、5％NaHCO3(aq)(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，然后在减压 下除去溶剂，得到粗的4-异丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0959] 收率：68％；LCMS(RT)：4.35min(方法A)；MS(ES+)m/z：324.03(MH+)。 [0960] 56(E)4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯
[0961] 向4-异丙基-1-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氢-1H-吡咯-2-甲酸(1.86g，5.75mmol)的甲苯(100mL)溶液加入DBU(1.72mL，11.50mmol)。使混合物回流4h，然后冷却至室温，用二乙醚稀释。将有机层用10％HCl(2×100mL)、5％NaHCO3(aq)(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到粗的4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
[0962] 收率：65％；LCMS(RT)：3.94min(方法A)；MS(ES+)m/z：168.05(MH+)。 [0963] 56(F)4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸
[0964] 使4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸甲基酯(530mg，3.17mmol)与NaOH(400mg，9.51mmol)在二 烷/H2O 10/1(110mL)中的混合物回流4h，然后在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将粗的残余物溶于H2O，然后加入5％HCl以调节pH至2。水相用EtOAc萃取(3×30mL)，然后合并有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸无需进一步纯化即可用于下一步。
[0965] 收率：97％；LCMS(RT)：1.16min(方法H)；MS(ES+)m/z：154.14(MH+)。 [0966] 56(G)(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[0967] 将4-异丙基-1H-吡咯-2-甲酸(200mg，1.31mmol)、HOAT(180mg，1.31mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.96mmol)在二 烷(30mL)中的 混合物在50℃下搅拌2h，然后加入(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(320mg，1.31mmol，如实施例10(C)所述制备)。将混合物在80℃下搅拌过夜，然后在室温下搅拌24h。在减压下除去溶剂，将粗产物溶于乙酸乙酯，有机层用5％Na2CO3(aq)(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于CH3CN，加入三乙胺(182μL，1.3mmol)，在微波烘箱中将混合物在130℃密封试管中加热5h。除去溶剂，粗产物通过硅胶药筒纯化(洗脱剂：己烷/乙酸乙酯80∶20)，得到(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
[0968] 收率：100％；LCMS(RT)：4.72min(方法A)；MS(ES+)m/z：261.14(MH+)。 [0969] 56(H)(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0970] 将(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(500mg，1.31mmol)的DCM(60mL)溶液冷却至0℃，然后加入HCl(4M二 烷溶液，2mL，8mmol)。将混合物在室温下搅拌15h，然后在减压下除去溶剂。将粗产物溶于DCM(50mL)，然后加入6-氟-烟酸(185mg，1.31mmol)、HOAT(180mg，1.31mmol)、EDCI.HCl(380mg，1.96mmol)和三乙胺(580μL，3.93mmol)。将混合物在室温下搅拌3天，然后在减压下除去溶剂。将粗产物溶于乙酸乙酯，有机层用5％Na2CO3(aq)(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到(6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-异丙基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
[0971] 收率：26％(褐色的油)；[αD]＝+90.8(c＝0.93，CH3OH)；LCMS(RT)：4.23min(方法N)；MS(ES+)m/z：384.1(MH+).1
[0972] H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.71(s br，1H)；8.30(m， 1H)；8.02(ddd，1H)；7.20(dd，1H)；6.92(m，1H)；6.84(m，1H)；4.23(m，1H)；3.81(m，1H)；3.38(dd，1H)；
3.27(ddd，1H)；3.16-3.06(m，1H)；2.84(s ept，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.75(m，2H)；
1.66(m，1H)；1.21(d，6H)。
3.27(ddd，1H)；3.16-3.06(m，1H)；2.84(s ept，1H)；2.19(m，1H)；1.97-1.75(m，2H)；
1.66(m，1H)；1.21(d，6H)。
[0973] 实施例57
[0974] (4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
[0975]
[0976] 57(A)3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0977] 在室温下，向1H-吡咯-2-甲腈(0.110mL，1.3mmol)的EtOH(2mL)溶液加入羟胺(50％wt.水溶液，0.318mL，5.2mmol)，将溶液在回流下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，得到N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒，立即用于下一步。
[0978] 在氮气氛下，将N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒(290mg，2.32mmol)、Boc-1-吡咯烷-3-甲酸(0.5g，2.32mmol)、EDCI.HCl(0.668g，3.48mmol)、HOBT(0.358g，2.32mmol)与三乙胺(977μl，6.96mmol)在二 烷(40mL)中的混合物在回流下搅拌9h。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(20mL×2次)和1N NaOH(20mL×2次)，然后用5％柠檬酸溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。得到647mg3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。
[0979] 收率：92％；LCMS(RT)：7.8min(方法F)；MS(ES+)m/z：305.3(MH+). [0980] 57(B)5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑盐酸 盐
[0981] 将3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.64g，2.10mmol)溶于DCM(8mL)和MeOH(0.5mL)，在0℃下滴加8mL 4N HCl(二 烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌4h。在减压下蒸发溶剂，得到497mg(收率：98％)5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑盐酸盐，为白色固体。
[0982] 收率：98％；LCMS(RT)：2.33min(方法F)；MS(ES+)m/z：205.3(MH+). [0983] 57(C)(4-氟-苯基)-{3-[3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-吡咯烷-1-基}-甲酮
[0984] 在0℃下，向5-吡咯烷-3-基-3-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑盐酸盐(500mg，2.08mmol)的无水二氯甲烷(20mL)悬浮液滴加三乙胺(0.614mL，4.37mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.246mL，2.08mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌过夜。然后将溶液用1NNaOH(10mL)处理，分离各相。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从石油醚/乙酸乙酯6∶4至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到213mg标题化合物。
[0985] 收率：33％( 米色 胶状 固体)；LCMS(RT)：5.56min(方 法R)；MS(ES+)m/z：327.2(MH+).
[0986] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：11.46(s br，1H)；7.60(dd，2H)；7.23(dd，2H)；6.97(m，1H)；6.75(m，1H)；6.22(dd，1H)；4.01-3.79(m，3H)；3.71-3.57(m，2H)；2.44(m，
1H)；2.29(m，1H)。
1H)；2.29(m，1H)。
[0987] 实施例58
[0988] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[0989]
[0990] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例28(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
[0991] 收率：98％(白色无定形固体)；[α]D20＝+101.8(c＝0.94；MeOH)；LCMS(RT)：1.91min(方法S)；MS(ES+)m/z：356.1(MH+).
[0992] 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)：11.57(s br 1H)；8.61(s1H)；8.50(dd 1H)；7.43(dd 1H)；6.89(s 1H)；6.67(s 1H)；4.45(m br 1H)；3.95(m br 1H)；3.38(m 1H)；
3.30(m 1H)；3.06(m1H)；2.20(m 1H)；2.11(s 3H)；1.99-1.79(m 2H)；1.63(m 1H)。 [0993] 实施例59
3.30(m 1H)；3.06(m1H)；2.20(m 1H)；2.11(s 3H)；1.99-1.79(m 2H)；1.63(m 1H)。 [0993] 实施例59
[0994] {(S)-3-[5-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[0995]
[0996] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例39(C)所述制备的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶8)，然后经过制备型HPLC纯化。
[0997] 收率：18％；LCMS(RT)：2.01min(方法S)；MS(ES+)m/z：376.1(MH+). [0998] 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)：12.26(s br 1H)；8.61(s 1H)；8.50(d 1H)；7.43(dd 1H)；7.18(d 1H)；6.93(s 1H)；4.51(m br 1H)；3.87(m br 1H)；3.46(m 1H)；
3.27(m 1H)；3.10(m 1H)；2.21(m 1H)；2.00-1.80(m 2H)；1.64(m 1H)。
3.27(m 1H)；3.10(m 1H)；2.21(m 1H)；2.00-1.80(m 2H)；1.64(m 1H)。
[0999] 实施例60
[1000] (2-氟-吡啶-4-基)-{(s)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1001]
[1002] 60(A)(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1003] 在活化3A分子筛的存在下，将4-氟-1H-吡咯-2-羧酸(300mg，2.33mmol，如实施例50(F)所述制备)、(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(567mg，2.33mmol，如实施例10(C)所述制备)、EDCI.HCl(672mg，3.5mmol)与HOBT(315mg，2.33mmol)在二 烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜，然后在80℃下搅拌24h。滤出分子筛，然后除去溶剂。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯8∶2)。
[1004] 收率：38％；LCMS(RT)：5.91min(方法D)；MS(ES+)m/z：337.0(MH+)。 [1005] 60(B)(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐 [1006] 将(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(77mg，0.23mmol)的DCM(3mL)溶液冷却至0℃，然后加入4M HCl的二 烷溶液(1mL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后在减压下除去溶剂。
[1007] 收率：定量。
[1008] 60(C)(2-氟-吡啶-4-基)-{(s)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1009] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例60(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4∶6)。
[1010] 收率：61％(白色固体)；LCMS(RT)：1.97min(方法S)；MS(ES+)m/z：360.0(MH+). [1011] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.97(s br 1H)；8.32(d 1H)；7.34 (m 1H)；7.16(m 1H)；7.04(dd 1H)；6.78(m 1H)；4.24(mbr 1H)；3.76(m br 1H)；3.46-3.05(m
3H)；2.19(m 1H)；1.96-1.76(m 2H)；1.66(m 1H)。
3H)；2.19(m 1H)；1.96-1.76(m 2H)；1.66(m 1H)。
[1012] 实施例61
[1013] {(S)-3-[5-(4- 溴 -1 H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -3- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[1014]
[1015] 61(A)(S)-3-[5-(4-溴-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[1016] 遵循实施例28(A)和28(B)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例44(B)所述制备的4-溴-1H-吡咯-2-甲酸。
[1017] 收率：38％；LCMS(RT)：2.65min(方法E)；MS(ES+)m/z：297.03和299.03。 [1018] 61(B){(S)-3-[5-(4-溴 -1H- 吡 咯 -2- 基)-[1，2，4] 二 唑 -3-基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[1019] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例61(A)所述制备的(S)-3-[5-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1∶2)。
[1020] 收率：79％；LCMS(RT)：3.12min(方法P)；MS(ES+)m/z：419.9(MH+). [1021] 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)：12.34(s br，1H)；8.61(s，1H)；8.50(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.22(d，1H)；6.99(s，1H)；4.98-3.86(m br，2H)；3.41(m，1H)；3.27(m，1H)；
3.10(m，1H)；2.21(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H)。
3.10(m，1H)；2.21(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H)。
[1022] 实施例62
[1023] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1024]
[1025] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例60(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH
99∶1)。
99∶1)。
[1026] 收率：64％；LCMS(RT)：1.83min(方法S)；MS(ES+)m/z：360.1(MH+). [1027] 1H-NMR(DMSO-d6 373K)，δ(ppm)：11.87(s br，1H)；8.62(s，1H)；8.51(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.01(m，1H)；6.76(s br，1H)；4.75-4.20(m br，2H)；3.41(m，1H)；3.28(m，
1H)；3.10(m，1H)；2.20(m，1H)；2.01-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
1H)；3.10(m，1H)；2.20(m，1H)；2.01-1.79(m，2H)；1.64(m，1H)。
[1028] 实施例63
[1029] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1030]
[1031] 遵循实施例1(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例60(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用4-氟苯甲酰氯作为酰化剂。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 98∶2)。 [1032] 收率：31％；LCMS(RT)：2.21min(方法S)；MS(ES+)m/z：359.1(MH+).1
[1033] H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：12.01(s br 1H)；7.47(dd2H)；7.23(dd 2H)；7.04(m 1H)；6.68(m 1H)；4.25(m 1H)；3.83(m1H)；3.33(dd 1H)；3.20(ddd 1H)；3.09(m
1H)；2.20(m 1H)；1.96-1.77(m 2H)；1.64(m 1H)。
1H)；2.20(m 1H)；1.96-1.77(m 2H)；1.64(m 1H)。
[1034] 实施例64
[1035] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1036]
[1037] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例60(B)所述制备的(S)-3-[5-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用2-氟-吡啶-5-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4∶6)，然后经过二次柱快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：DCM)。
[1038] 收 率：7 ％(胶 状 白 色 固 体)；LCMS(RT)：1.99min( 方 法S)；MS(ES+)m/z：360.1(MH+).
[1039] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.99(s br 1H)；8.31(m 1H)；8.02(ddd 1H)；7.21(ddd 1H)；7.05(dd 1H)；6.78(m 1H)；4.24(m 1H)；3.80(m 1H)；3.38(dd 1H)；
3.27(ddd 1H)；3.13(m 1H)；2.20(m 1H)；1.97-1.77(m 2H)；1.76(m 1H)。
3.27(ddd 1H)；3.13(m 1H)；2.20(m 1H)；1.97-1.77(m 2H)；1.76(m 1H)。
[1040] 实施例65
[1041] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
[1042]
[1043] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例43(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用2-氟-吡啶-5-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH
40∶1)。
40∶1)。
[1044] 收率：56％(白色无定形固体)；[αD]＝+125.0(c＝0.98；MeOH)；LCMS(RT)：2.12min(方法S)；MS(ES+)m/z：376.1(MH+).
[1045] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.88(s br 1H)；8.13(m 1H)；8.02(ddd 1H)；7.22(dd 1H)；7.04(d 1H)；6.70(d 1H)；4.23(m1H)；3.76(m 1H)；3.55(dd 1H)；3.41(ddd
1H)；3.33(ddd 1H)；2.25(m 1H)；1.97(m 1H)；1.82(m 1H)；1.68(m 1H)。
1H)；3.33(ddd 1H)；2.25(m 1H)；1.97(m 1H)；1.82(m 1H)；1.68(m 1H)。
[1046] 实施例66
[1047] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1 H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[1048]
[1049] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例43(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用2-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 40∶1)，然后经过连续柱快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
[1050] 收率：66％(白色无定形固体)；[αD]＝+120.6(c＝0.79；MeOH)；LCMS(RT)：2.12min(方法S)；MS(ES+)m/z：376.1(MH+).
[1051] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.90(s br 1H)；8.33(d 1H)；7.34(m 1H)；7.16(m 1H)；7.04(d 1H)；6.70(d 1H)；4.16(m br1H)；3.70(m br 1H)；3.54(dd 1H)；
3.41(m 1H)；3.30(m 1H)；2.25(m 1H)；1.96(m 1H)；1.82(m 1H)；1.67(m 1H)。 [1052] 实施例67
3.41(m 1H)；3.30(m 1H)；2.25(m 1H)；1.96(m 1H)；1.82(m 1H)；1.67(m 1H)。 [1052] 实施例67
[1053] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[1054]
[1055] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例43(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
[1056] 收率：84％(白色无定形固体)；[αD]＝+107.7(c＝1.09；MeOH)；LCMS(RT)：2.00min(方法S)；MS(ES+)m/z：376.1(MH+).
1
1
[1057] H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.90(s br 1H)；8.65(s 1H)； 8.52(dd 1H)；7.44(dd 1H)；7.04(d 1H)；6.70(m br 1H)；4.51(m br 1H)；4.07(m br 1H)；3.57(dd
1H)；3.38(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.83(m 1H)；1.66(m 1H)。
1H)；3.38(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.83(m 1H)；1.66(m 1H)。
[1058] 实施例68
[1059] {(S)-3-[3-(4- 氯 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(5-甲基-异 唑-4-基)-甲酮
[1060]
[1061] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例43(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用5-甲基-异 唑-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 40∶1)。 [1062] 收率：38％(白色无定形固体)；[αD]＝+95.1(c＝0.54；MeOH)；LCMS(RT)：2.09min(方法S)；MS(ES+)m/z：362.1(MH+).
[1063] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：11.77(s br 1H)；8.54(s 1H)；7.02(m 1H)；6.70(m 1H)；4.23(dd 1H)；3.79(dd 1H)；3.57(dd1H)；3.37(m 2H)；2.47(d 3H)；2.25(m
1H)；1.97(m 1H)；1.85(m 1H)；1.66(m 1H)。
1H)；1.97(m 1H)；1.85(m 1H)；1.66(m 1H)。
[1064] 实施例69
[1065] {(S)-3-[3-(4- 溴 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二 唑 -5- 基 ]- 哌啶-1-基}-(3-氟-吡啶-4-基)-甲酮
[1066]
[1067] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例45(A)所述制备的(S)-3-[3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)。
[1068] 收率：60％(白色无定形固体)；[αD]＝+100.3(c＝0.525，MeOH)；LCMS(RT)：5.20min(方法T)；MS(ES+)m/z：419.9(MH+).
[1069] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.97(s br 1H)；8.64(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；7.08(m 1H)；6.76(m br1H)；4.51(s br1H)；4.06(m br 1H)；3.57(dd 1H)；
3.37(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.81(m 1H)；1.64(m 1H)。
3.37(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.81(m 1H)；1.64(m 1H)。
[1070] 实施例70
[1071] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-氟-1 H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1072]
[1073] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例52(A)所述制备的(S)-3-[3-(4-氟-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，使用3-氟-吡啶-4-羧酸作为酸的选择。
[1074] 收率：40％(白色固体)；LCMS(RT)：1.83min(方法S)；MS(ES+)m/z：360.1(MH+)。 [1075] 1H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：11.46(s br 1H)；8.64(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；6.86(m 1H)；6.54(m br 1H)；4.49(m br 1H)；4.07(m br 1H)；3.56(dd
1H)；3.34(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。
1H)；3.34(m 2H)；2.25(m1H)；1.99(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。
[1076] 实施例71
[1077] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1078]
[1079] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例31(E)所述制备的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶三氟乙酸盐，并使用3-氟-吡啶-4-甲酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶1)。
[1080] 收率：65％(白色无定形固体)；[αD]＝+112.1(c＝0.80；MeOH)；LCMS(RT)：1.89min(方法S)；MS(ES+)m/z：356.1(MH+).
[1081] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：11.16(s br 1H)；8.65(s 1H)；8.52(dd 1H)；7.45(dd 1H)；6.74(s 1H)；6.57(m br 1H)；4.51(m br 1H)；4.06(m br 1H)；3.56(dd
1H)；3.34(m br 2H)；2.24(m 1H)；2.08(s 3H)；1.98(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。 [1082] 实施例72
1H)；3.34(m br 2H)；2.24(m 1H)；2.08(s 3H)；1.98(m 1H)；1.82(m 1H)；1.64(m 1H)。 [1082] 实施例72
[1083] (4- 氟- 苯 基 )-{(S)-3-[5-(4- 氰 基 -1H- 吡 咯 -2- 基 )-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1084]
[1085] 72(A)5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-甲腈
[1086] 将2，2，2- 三 氯 -1-(1H- 吡 咯 -2- 基 )-乙 酮 (1.5g，7mmol，如 Belanger；Tetrahedron Lett.；1979；2505-2508所述制备)的MeCN(15mL)溶液冷却至0℃，加入氯磺酰基异氰酸酯(1.32mL，15mmol)。使溶液升温至室温，在N2下搅拌3小时，然后加入DMF(5mL)，将溶液搅拌过夜。加入水，溶液用DCM萃取三次。合并有机萃取液，用5％ NaHCO3溶液洗涤，除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)，得到产物，为灰黄色固体。
[1087] 收率：85％；LCMS(RT)：5.0min(方法D)；MS(ES+)m/z：237(MH+).
[1088] 1H-NMR(CDCl3)；δ(ppm)：9.72(s br，1H)；7.10(s，1H)；7.09(s，1H)。 [1089] 72(B)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1090] 将 5-(2，2，2- 三 氯 - 乙 酰 基 )-1H- 吡 咯 -3- 甲 腈 (150mg，0.63mmol)、(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(167mg，0.63mmol，如实施例27(D)所述制备)和三乙胺(100μL，0.72mmol)溶于MeCN，在微波反应器中、在100℃密封试管中加热15min，然后在100℃下加热1小时，然后在120℃下加热30min。除去溶剂，残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯20∶80)，得到产物，为无色的胶，然后从DCM/己烷中重结晶，得到产物，为白色固体。 [1091] 收率：26％；mp＝204.8-205.6 ℃；[αD]＝+87(c＝0.42，MeOH)；LCMS(RT)：
2.62min(方法S)；MS(ES+)m/z：366.3(MH+).
2.62min(方法S)；MS(ES+)m/z：366.3(MH+).
[1092] 1H-NMR(DMSO-d6353K)，δ(ppm)：13.06(s br，1H)；7.87(d，1H)；7.46(dd，2H)；7.37(d，1H)；7.23(dd，2H)；4.27(m，1H)；3.83(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；
3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.77(m，2H)；1.62(m，1H)。
3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.77(m，2H)；1.62(m，1H)。
[1093] 实施例73
[1094] 5-{3-[(S)-1-(6- 氟 - 吡 啶 -3- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[1095]
[1096] 73(A)(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1097] 使5-(2，2，2-三氯-乙酰基)-1H-吡咯-3-甲腈(750mg，4.19mmol，如Belanger；Tetrahedron Lett.；1979；2505-2508所述制备)、(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(730mg，4.11mmol，如实施例10(C)所述制备)与三乙胺(500μL，7.2mmol)的MeCN(40mL)溶液回流3小时，然后除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯40∶60)，得到白色固体。将这种中间体溶于MeCN(2mL)，然后在微波反应器中、在100℃密封试管中加热30min，然后在120℃下加热1小时。使溶液通过SCX药筒(用MeOH洗脱)，然后除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯50∶50)，得到产物，为白色固体。
[1098] 收率：21％；LCMS(RT)：2.46min(方法I)；MS(ES+)m/z：344(MH+)。 [1099] 73(B)(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[1100] 将(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(300mg，0.9mmol)溶于4M HCl的二 烷溶液(3mL)，在室温、N2下搅拌90分钟。除去溶剂，在高真空下干燥残余物，得到产物，为白色固体。
[1101] 收率：100％；LCMS(RT)：1.15min(方法I)；MS(ES+)m/z：244(MH+). [1102] 73(C)5-{3-[(S)-1-(6-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[1103] 将6-氟烟酸(50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室温、N2下搅拌10分钟，然后加入(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(81mg，0.3mmol)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用水和0.2MNaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为无色的胶。
[1104] 收率：38％；LCMS(RT)：4.14min(方法D)；MS(ES+)m/z：367.1(MH+)。 [1105] 实施例74
[1106] 5-{3-[(S)-1-(2- 氟 - 吡 啶 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[1107]
[1108] 将 2- 氟 异 烟 酸 (50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室温、N2下搅拌10分钟，然后加入
(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(81mg，
0.3mmol，如实施例73(B)所述制备)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用水和0.2M NaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为无色的胶。
(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(81mg，
0.3mmol，如实施例73(B)所述制备)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用水和0.2M NaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为无色的胶。
[1109] 收率：91％；LCMS(RT)：4.16min(方法D)；MS(ES+)m/z：367.1(MH+)。 [1110] 实施例75
[1111] 5-{3-[(S)-1-(3- 氟 - 吡 啶 -4- 羰 基 )- 哌 啶 -3- 基 ]-[1，2，4] 二唑-5-基}-1H-吡咯-3-甲腈
[1112]
[1113] 将 3- 氟 异 烟 酸 (50mg，0.35mmol)、HOAT(55mg，0.4mmol)、EDCI.HCl(77mg，0.4mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在室温、N2下搅拌10分钟，然后加入
(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(81mg，
0.3mmol，如实施例73(B)所述制备)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，将溶液搅拌过夜。将溶液用水和0.2M NaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为无色的胶。
(S)-3-[5-(4-氰基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(81mg，
0.3mmol，如实施例73(B)所述制备)和三乙胺(110μL，0.8mmol)，将溶液搅拌过夜。将溶液用水和0.2M NaOH溶液洗涤，干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯30∶70)，得到产物，为无色的胶。
[1114] 收率：61％；LCMS(RT)：3.91min(方法D)；MS(ES+)m/z：367.1(MH+)。 [1115] 实施例76
[1116] (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1117]
[1118] 76(A)4-三氟甲基-吡咯-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁基酯
[1119] 按照X.Qui，F.Qing，J.Org Chem.2002，67，7162-7164；andX.Qui，F.Qing，J.Org.Chem.2003，68，3614-3617所报道的工艺制备标题化合物。
[1120] 76(B)(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1121] 将4-三氟甲基-吡咯-1，2-二甲酸 2-苄基酯 1-叔丁基酯(498mg，1.35mmol)悬浮在4M HCl的二 烷溶液(4ml)中，将混合物在室温下搅拌6小时。然后除去溶剂，得到灰黄色固体，将其溶于EtOH(15ml)，在10％Pd/C(40mg)的存在下、在室温、20psi下氢化2小时。滤出催化剂，浓缩滤液至干，得到220mg灰白色固体。将这种产物(163mg，0.91mmol)、HOAT(149mg，1.1mmol)、EDCI.HCl(211mg，1.1mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌30分钟。然后加入(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(204mg，0.84mmol，如实施例10(C)所述制备)，维持在RT下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，然后用5％柠檬酸(aq)和NaHCO3饱和溶液(aq)洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩至干，得到米色固体(261mg)。将这种固体(250mg)悬浮在CH3CN(3mL)中，在微波照射下、在100℃密封试管中加热小时。然后在真空中浓缩溶液，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯60∶40)，得到192mg白色固体。
[1122] 收率：55％(历经4步)；LCMS(RT)：8.2min(方法M)；MS(ES+)m/z：409.0(M+23)，287.0(M-99)。
[1123] 76(C)3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐
[1124] 将(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(192mg，0.5mmol)溶于4M HCl的二 烷溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。 [1125] 收率：定量；LCMS(RT)：1.39min(方法L)；MS(ES+)m/z：287.0(M+1). [1126] 76(D)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1127] 将3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(73mg，0.22mmol)、4-氟苯甲酰氯(26μl，0.22mmol)与三乙胺(68μl，0.48mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯60∶40)，得到71mg白色固体。20
[1128] 收率：79％(白色固体)；[α]D ＝+94.3(c＝1.0，MeOH)；mp＝183.5℃；LCMS(RT)：2.49min(方法S)；MS(ES+)m/z：408.9(MH+).
1
1
[1129] H-NMR(DMSO-d6 353K)，δ(ppm)：12.83(s br，1H)；7.62(m，1H)；7.47(dd，2H)；7.22(dd，2H)；7.21(m，1H)；4.28(m，1H)；3.83(m，1H)；3.35(dd，1H)；3.22(ddd，1H)；
3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.78(m，2H)；1.63(m，1H)。
3.13(ddd，1H)；2.21(m，1H)；1.97-1.78(m，2H)；1.63(m，1H)。
[1130] 实施例77
[1131] (3-氟-吡啶-4-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1132]
[1133] 将3-氟 -异 烟 酸 (43mg，0.30mmol)、HOAT(50mg，0.37mmol)、EDCI.HCl(71mg，0.37mmol)在干燥DCM(8mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌2小时。将反应混合物加入到3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(93mg，0.28mmol，如实施例76(C)所述制备)与三乙胺(50μL，0.37mmol)的DCM(2mL)溶液中，使溶液在环境温度下保持搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯
15∶85)，得到66mg白色泡沫。
15∶85)，得到66mg白色泡沫。
[1134] 收率：57％(白色泡沫)；[α]D20＝+76.4(c＝0.5，MeOH)；LCMS(RT)：2.15min(方法S)；MS(ES+)m/z：410.1(MH+)。
[1135] 1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)：12.70(s br，1H)；8.61(s，1H)；8.50(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.19(s br，1H)；4.86-3.65(m br，2H)；3.42(m，1H)；3.28(m，
1H)；3.13(m，1H)；2.22(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H).
1H)；3.13(m，1H)；2.22(m，1H)；2.01-1.80(m，2H)；1.65(m，1H).
[1136] 实施例78
[1137] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1138]
[1139] 遵循实施例77所述工艺制备该化合物，始于如实施例76(C)所述制备的3-[5-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(93mg，
0.28mmol)，并使用6-氟-烟酸(43mg，0.30mmol)作为酸的选择。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯30∶70)。
0.28mmol)，并使用6-氟-烟酸(43mg，0.30mmol)作为酸的选择。最终的化合物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯30∶70)。
[1140] 收率：38％(灰白色固体)；[α]D20＝+124.0(c＝0.5，MeOH)；mp＝165.7℃；LCMS(RT)：2.26min(方法S)；MS(ES+)m/z：410.1(MH+).
[1141] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：12.80(s br，1H)；8.31(ddd，1H)；8.03(ddd，1H)；7.62(m，1H)；7.22(m，1H)；7.21(ddd，1H)；4.26(m，1H)；3.81(m，1H)；3.41(dd，1H)；
3.28(ddd，1H)；3.17(ddd，1H)；2.22(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.68(m，1H)。 [1142] 实施例79
3.28(ddd，1H)；3.17(ddd，1H)；2.22(m，1H)；2.00-1.78(m，2H)；1.68(m，1H)。 [1142] 实施例79
[1143] (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1144]
[1145] 79(A)N-羟基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲脒
[1146] 将4-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(83mg，0.776mmol，按照HelveticaChimica Acta，2005，88，2454-2469制备)与NH2OH(50％水溶液，0.191ml，3.104mmol)的无水乙醇(2ml)溶液在回流下加热1.5h。蒸发溶剂，得到110mg无定形固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
[1147] 收率：定量；LC-MS(RT)：0.31min(方法H)，MS(ES+)m/z：140.9(MH+)。 [1148] 79(B)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1149] 在室温下，将HOBT(118mg，0.776mmol)和EDC(222mg，1.164mmol)加入到经过搅拌的(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(177mg，0.776mmol)的二 烷(1.5ml)溶液中。1h后，加入N-羟基-4-甲基-1H-咪唑-2-甲脒(0.776mmol)的二 烷(3ml)溶液，将混合物在RT下搅拌24h。加入乙酸乙酯，混合物用5％NaHCO3(aq)洗涤；有机相经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚2∶1)，得到240mg纯产物。 [1150] 在微波照射下，将所得产物(240mg，0.683mmol)与分子筛(4A，50mg)在乙腈(3ml)中的混合物在130℃密封试管中加热3h。滤出分子筛，浓缩溶液。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚2∶1)，得到152mg标题化合物(透明粘性的油)。 [1151] 收率：67％；LC-MS(RT)：1.05min(方法H)，MS(ES+)m/z：334.0(MH+)。 [1152] 79(C)(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶二盐酸盐
[1153] 将(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(152mg，0.456mmol)与HCl(4M二 烷溶液，0.57ml)在二氯甲烷(3ml)中的混合物在室温下搅拌20h。蒸发溶剂，得到 白色固体(140mg)，无需进一步纯化即可用于下一步。
[1154] 收率：定量；LC-MS(RT)：0.32min(方法H)，MS(ES+)m/z：234.1(MH+)。 [1155] 79(D)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1156] 在0℃下，将3，4-二氟-苯甲酰氯(0.057ml，0.456mmol)在2mL二氯甲烷中的混合物加入到搅拌的(S)-3-[3-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶二盐酸盐(140mg，0.456mmol)与三乙胺(0.255ml，1.824mmol)的2mL二氯甲烷溶液中。30min后蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与5％NaHCO3(aq)之间分配。分离水相，用乙酸乙酯萃取两次；合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇20/0.8)，得到118mg标题化合物(无定形固体)。
[1157] 收率：69％.LCMS(RT)：1.92min(方法N)；MS(ES+)m/z：374.3(MH+). [1158] 1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)：12.58(s br，1H)；7.53-7.40(m，2H)；7.28(m，1H)；6.93(s，1H)；4.22(m，1H)；3.76(m，1H)；3.53(dd，1H)；3.42(ddd，1H)；3.29(ddd，1H)；
2.27(m，1H)；2.24(s，3H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
2.27(m，1H)；2.24(s，3H)；1.98(m，1H)；1.83(m，1H)；1.66(m，1H)。
[1159] 实施例80
[1160] {(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
[1161]
[1162] 遵循实施例28(C)所述实验工艺制备标题化合物，始于如实施例 39(C)所述制备的(S)-3-[5-(4-氯-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，并使用异烟酸作为酸的选择。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2∶8+1％NH4OH)。 [1163] 收率：38％( 胶状 白色 固体)；LCMS(RT)：1.62min(方 法S)；MS(ES+)m/z：358.1(MH+)。
[1164] 实施例81
[1165] (6-氟-吡啶-3-基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1166]
[1167] 81(A)4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺
[1168] 将羰基二咪唑(379mg，2.34mmol)加入到4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸(350mg，1.95mmol)的MeCN(10mL)溶液中，搅拌90min。加入浓NH4OH溶液(2mL)，使所得混合物回流90min。除去溶剂，加入10％柠檬酸溶液(10mL)，溶液用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到产物，为糖浆状物。
[1169] 收率：100％LCMS(RT)：1.29min(方法L)；MS(ES+)m/z：178.9(MH+). [1170] 81(B)4-三氟甲基-N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒
[1171] 将4-三氟甲基-1H-吡咯-2-甲酸酰胺(347mg，1.95mmol)的三氯氧磷(5mL)溶液在100℃下加热5分钟，冷却，加入冰，用浓NH4OH溶液碱化，然后用EtOAc萃取三次。合并有机萃取液，干燥，除去溶剂，得到淡褐色油。将这种产物用50％羟胺水溶液(1.2mL，20mmol)处理，在回流下加热1h。在真空下除去溶剂，残余物经过快速色谱纯 化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯0∶100)，得到产物，为糖浆状物。 [1172] 收率：42％LCMS(RT)：0.93min(方法L)；MS(ES+)m/z：193.9(MH+).
[1173] 81(C)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[1174] 将(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(206mg，0.90mmol)、HOAT(147mg，1.08mmol)、EDCI.HCl(207mg，1.08mmol)在干燥DCM(15mL)中的混合物在N2下搅拌45分钟，然后加入4-三氟甲基-N-羟基-1H-吡咯-2-甲脒(160mg，0.83mmol)，将溶液搅拌3小时。将溶液用水、10％柠檬酸溶液和5％NaHCO3溶液洗涤，经硫酸钠干燥，除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶药筒，洗脱剂梯度：从己烷/乙酸乙酯100∶0至己烷/乙酸乙酯80∶20)。
将所得固体溶于乙腈(2mL)，在微波反应器中、在80℃密封试管中加热75min。除去溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70∶30)，得到产物，为糖浆状物。 [1175] 收率：43％；LCMS(RT)：2.66min(方法L)；MS(ES+)m/z：408.9(MNa+)。 [1176] 81(D)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
将所得固体溶于乙腈(2mL)，在微波反应器中、在80℃密封试管中加热75min。除去溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯70∶30)，得到产物，为糖浆状物。 [1175] 收率：43％；LCMS(RT)：2.66min(方法L)；MS(ES+)m/z：408.9(MNa+)。 [1176] 81(D)(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐
[1177] 将(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.36mmol)溶于4M HCl的二 烷溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。 [1178] 收率：定量；LCMS(RT)：1.38min(方法L)；MS(ES+)m/z：286.9(M+1)。 [1179] 81(E)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[1180] 将 6- 氟 - 烟 酸 (37mg，0.26mmol)、HOAT(38mg，0.28mmol)、EDCI.HCl(55mg，0.28mmol)在干燥DCM(8mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌1.5小时。将反应混合物加入到(S)-3-[3-(4-三氟甲基-1H-吡咯-2-基)-[1，2，4] 二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(77mg，0.24mmol)与三乙胺(73uL，0.54mmol)的DCM(2mL)溶液中，使溶液在环境温度下保持搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯50∶50)，得到72mg胶状固体。
[1181] 收 率：73 ％；LCMS(RT)：2.12min( 方 法 L)；MS(ES+)m/z：409.8(MH+)，431.9(M-Na+)。
[1182] 药理学：
[1183] 由本发明所提供的化合物是mGluR5的正变构调节剂。因此，这些化合物似乎不与同构谷氨酸识别位点结合，并且本身不活化mGluR5。相反，当存在式I化合物时，增加mGluR5对于谷氨酸集中或mGluR5激动剂的应答。预期式I化合物通过它们增强受体功能的能力来发挥它们对mGluR5的效应。
[1184] 实施例A
[1185] 大鼠培养皮质星形细胞的mGluR5测定
[1186] 在暴露于生长因子(碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子)之下，大鼠培养星形细胞表达I-Gq组偶联的mGluR转录，即mGluR5，但是没有mGluR1的接合变体，结果是mGluR5受体的功能性表达(Miller et al.(1995)J.Neurosci.15：6103-9)。用选择性激动剂CHPG刺激mGluR5受体，并用特异性拮抗剂MPEP完全阻滞谷氨酸-诱导的磷酸肌醇(PI)水解和随后的细胞内钙动员，都证实在这种制备 物中独特的mGluR5受体表达。 [1187] 建立和使用这种制备物的目的是评估本发明化合物在没有谷氨酸的存在下施用时增加由谷氨酸诱导的Ca2+动员而不显示任何显著活性的性质。
[1188] 原代皮质星形细胞培养物：
[1189] 利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85：890-902和Miller et al.(1995)J.Neurosci.15(9)：6103-9所述方法的改进，从Sprague-Dawley 16至19日龄胚胎的皮质制备原代神经胶质培养物。切开皮质，然后在无菌缓冲液中研磨分开，缓冲液含有5.36mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4，1g/L葡萄糖。将所得细胞匀浆放置在聚-D-赖氨酸预涂层的T175烧瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培养基(D-MEM TMGlutaMAX I，Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培养基缓冲有25mM HEPES和22.7mM NaHCO3，并补充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛血清(FBS，Invitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和链霉素，用5％CO2温育在37℃下。就随后的播种而言，减少FBS补充至10％。12天后通过用胰蛋白酶消化传代培养细胞至聚-D-赖氨酸预涂层的384-孔平板上，培养缓冲液中的密度为20.000细胞每孔。
[1190] 使用大鼠皮质星形细胞进行Ca2+动员测定：
[1191] 温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有：142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L 葡 萄 糖，0.125mM磺 吡 酮，pH7.4。 用 4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，再悬浮在45μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基线荧光达10秒后，在有或没有300nM谷氨酸的存在下向细胞平板加 入10μM代表性本发明化合物在测定缓冲液(15μl4X稀释液)中的溶液。在这些实验条件下，这种浓度诱导小于20％的最大谷氨酸应答，并且是用于检测本发明化合物的正变构调节剂性质的浓度。测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也测量两次。
[1192] 图1结果代表在有或没有300nM谷氨酸的存在下10μM实施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。数据以用30μM谷氨酸施用于细胞所观察到的最大应答的百分比表示。每个棒形图是一式两份数据点的平均值和S.E.M，并且是三次独立实验的代表。
[1193] 实施例A所示结果证明，本发明所述化合物本身不具有mGluR5效应。相反，当与mGluR5激动剂、例如谷氨酸一起加入化合物时，所测量的效应与相同浓度单独激动剂的效应相比显著加强了。这一数据表明，本发明化合物是天然制备物中mGluR5受体的正变构调节剂。
[1194] 实施例B
[1195] HEK-表达性大鼠mGluR5的mGluR5测定
[1196] 细胞培养
[1197] 通过利用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测2+
量细胞内Ca 的变化，确定稳定表达大鼠mGluR5受体的HEK-293细胞的正性功能性表达响应于谷氨酸或者选择性已知mGluR5激动剂和拮抗剂。对HEK-293细胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR产物测序并发现100％等同于大鼠mGluR5 Genbank参照序列(NM_017012)。在
37℃/5％CO2下，在保持基中保持表达rmGluR5的HEK-293细胞，其中含有DMEM，透析胎TM
牛血清(10％)，Glutamax (2mM)，青霉素(100单位/ml)，链霉素(100μg/ml)，遗传霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
量细胞内Ca 的变化，确定稳定表达大鼠mGluR5受体的HEK-293细胞的正性功能性表达响应于谷氨酸或者选择性已知mGluR5激动剂和拮抗剂。对HEK-293细胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR产物测序并发现100％等同于大鼠mGluR5 Genbank参照序列(NM_017012)。在
37℃/5％CO2下，在保持基中保持表达rmGluR5的HEK-293细胞，其中含有DMEM，透析胎TM
牛血清(10％)，Glutamax (2mM)，青霉素(100单位/ml)，链霉素(100μg/ml)，遗传霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
[1198] 基于荧光细胞的Ca2+动员测定
[1199] 温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有：142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L 葡 萄 糖，0.125mM磺 吡 酮，pH7.4。 用 4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，并再悬浮在45μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基线荧光达10秒后，向细胞加入递增浓度的代表性本发明化合物(0.01至60μM)在测定缓冲液(15μl 4X稀释液)中的溶液。
测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也测量两次。
测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也测量两次。
[1200] 在这些实验条件下，这种HEK-大鼠mGluR5细胞系能够直接检测正变构调节剂，无需共同加入谷氨酸或mGluR5激动剂。因而，在没有谷氨酸加入的大鼠皮质星形细胞培养物中无活性的、已公布的参照正变构调节剂DFB、CPPHA和CDPPB(Liuetal(2006)Eur.J.Pharmacol.536：262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.315：1212-1219)在这种系统中活化大鼠mGluR5受体。
[1202] (Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率)
[1203] 以便测定EC50值。
[1204] 下表1代表从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立实验得到的平均EC50。 [1205] 表1：
[1206]实施例 Ca++流量* 实施例 Ca++流量* 实施例 Ca++流量*
1 +++ 25 ++ 49 ++
2 +++ 26 ++ 50 +++
3 +++ 27 +++ 51 +++
4 ++ 28 +++ 52 +++
5 +++ 29 +++ 53 +++
6 +++ 30 +++ 54 +++
7 +++ 31 +++ 55 ++
8 ++ 32 +++ 57 ++
9 ++ 33 +++ 58 +++
10 +++ 34 +++ 60 +++
11 ++ 35 +++ 64 ++
12 ++ 36 +++ 65 ++
13 + 37 ++ 66 ++
14 + 38 ++ 67 ++
15 + 39 +++ 68 ++
16 ++ 40 +++ 69 ++
17 ++ 41 +++ 70 ++
18 ++ 42 +++ 71 ++
19 ++ 43 +++ 72 ++
20 + 44 +++ 76 +
21 +++ 44 + 77 ++
22 +++ 45 +++ 79 ++
23 ++ 46 +++
24 ++ 47 ++
1 +++ 25 ++ 49 ++
2 +++ 26 ++ 50 +++
3 +++ 27 +++ 51 +++
4 ++ 28 +++ 52 +++
5 +++ 29 +++ 53 +++
6 +++ 30 +++ 54 +++
7 +++ 31 +++ 55 ++
8 ++ 32 +++ 57 ++
9 ++ 33 +++ 58 +++
10 +++ 34 +++ 60 +++
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22 +++ 45 +++ 79 ++
23 ++ 46 +++
24 ++ 47 ++
[1207] *表格说明：
[1208] (+)：EC50＞10μM
[1209] (++)：1μM＜EC50＜10μM
[1210] (+++)：EC50＜1μM
[1211] 实施例C
[1212] mGluR5结合测定
[1213] 按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12：407-409和Anderson et al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全脑和3
氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([H]-MPEP)作为配体，遵循放射性配体结合技术检查本发明化合物的活性。
氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([H]-MPEP)作为配体，遵循放射性配体结合技术检查本发明化合物的活性。
[1214] 膜制备物：
[1215] 切开200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L’Arbresle，France)的皮质。利用Polytron破坏器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)将组织在10倍体积(vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH7.4)中匀浆化，在40,000g(4℃)下离心
30min。弃去上清液，将沉淀再悬浮于10倍体积50mMHEPES-NaOH中，洗涤两次。然后离心收集膜，洗涤，最后再悬浮在10倍体积20mM HEPES-NaOH，pH7.4中。借助Bradford法测定蛋白质浓度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作为标准。 [1216] [3H]-MPEP结合实验：
30min。弃去上清液，将沉淀再悬浮于10倍体积50mMHEPES-NaOH中，洗涤两次。然后离心收集膜，洗涤，最后再悬浮在10倍体积20mM HEPES-NaOH，pH7.4中。借助Bradford法测定蛋白质浓度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作为标准。 [1216] [3H]-MPEP结合实验：
[1217] 使膜融化，再悬浮在结合缓冲液中，其中含有20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl2，3mM3
CaCl2，100mM NaCl，pH7.4。在4℃下温育1h进行竞争研究：3nM[H]-MPEP(39 Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和浓度为0.003nM-30μM的化合物，总反应体积为300μl。使用30μM MPEP限定非特异性结合。反应终止于经玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B过滤平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速过滤，过滤使用4×400μl冰 冷缓冲液，并使用细胞收获器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板读数器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)，借助液体闪烁分光术测定放射性。
CaCl2，100mM NaCl，pH7.4。在4℃下温育1h进行竞争研究：3nM[H]-MPEP(39 Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和浓度为0.003nM-30μM的化合物，总反应体积为300μl。使用30μM MPEP限定非特异性结合。反应终止于经玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B过滤平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速过滤，过滤使用4×400μl冰 冷缓冲液，并使用细胞收获器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板读数器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)，借助液体闪烁分光术测定放射性。
[1218] 数据分析：
[1219] 利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲线。利用非线性回归分析，从8点浓度应答曲线的数据进行IC50确定。计算从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立实验所得到的IC50的平均值。
[1220] 本申请化合物具有小于100μM的IC50值。实施例#1具有小于30μM的IC50值。 [1221] 实施例A、B和C所示结果证明，本发明所述化合物是大鼠mGluR5受体的正变构调3
节剂。这些化合物在天然系统中是有活性的，能够抑制原型mGluR5变构调节剂[H]-MPEP
3
的结合，已知[H]-MPEP微弱地从谷氨酸结合位点结合到mGluR5受体的跨膜结构域中(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)：823-32)。
节剂。这些化合物在天然系统中是有活性的，能够抑制原型mGluR5变构调节剂[H]-MPEP
3
的结合，已知[H]-MPEP微弱地从谷氨酸结合位点结合到mGluR5受体的跨膜结构域中(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)：823-32)。
[1222] 因而，预期由本发明所提供的正变构调节剂增加谷氨酸或mGluR5激动剂对mGluR5受体的效果。因此，预期这些正变构调节剂可用于治疗各种与谷氨酸功能障碍有关的本文所述的神经和精神障碍和其他能够被这类正变构调节剂治疗的障碍。
[1223] 实施例D
[1224] 精神分裂症的苯丙胺模型
[1225] 苯丙胺诱发的运动性行走增加是熟知的，并被普遍用作精神分裂症的正性症状模型。这种模型基于苯丙胺在人类中增加运动行为且能够诱发精神病状态的证据(Yui et al.(2000)Ann.N.Y.Acad.Sci.914：1-12)。进而，熟知苯丙胺诱发的运动活性增加受到对精神分裂症治疗有效的抗精神病药的阻断(Arnt(1995)Eur.J.Pharmacol. 283：55-62)。这些结果证明，由苯丙胺诱发的运动活动是可用于筛选可能用于治疗精神分裂症的化合物的模型。
[1226] 受试者：按照Addex Pharmaceuticals的动物护理与使用政策和瑞士主管动物护理与使用的法律与指令进行本研究。将在交付时为7周龄的雄性C57BL6/j小鼠(20-30g)分组喂养在控制温度与湿度的设施中，以12小时光/暗循环至少7天备用。小鼠可自由接近食物和水，在运动活性实验期间除外。
[1227] 运动(行走)活性的评估：测试化合物对苯丙胺诱发的小鼠运动活化的效应。在尺寸为35cm×35cm、壁高40cm的白色塑料盒中测试小鼠的运动活性。借助视频跟踪系统(VideoTrack，Viewpoint，Champagne au Mont d’Or，France)监视运动活性(行走)，它记录小鼠的行走活动。小鼠在测试之前未接触过仪器。在试验当天，在苯丙胺(3.0mg/kg s.c.)或盐水注射之前120分钟给予供试化合物(10，30，50或100mg/kg i.p.(腹膜内))或载体。在苯丙胺或盐水载体注射后立即将小鼠放置在运动盒中，测量60分钟的运动活性，以行进的距离表示，以厘米(cm)计。
[1228] 化合物给药：将化合物制成在无菌水(最终体积的60％)与Labrafil M1944 CS(杏仁油-Gattefossé，Saint Priest，France)(最终体积的40％)中的微悬液，并且给药体积为10ml/kg。接受化合物-载体-处置的小鼠接受没有加入化合物的等体积载体溶液i.p.。将硫酸D-苯丙胺(AMINO AG，Neuenhof，Switzerland)溶于盐水，并且给药剂量为3.0mg/kg s.c.，体积为10ml/kg接受D-苯丙胺-载体-处置的小鼠接受等体积的盐水载体s.c.注射。
[1229] 统计分析：利用GraphPad PRISM统计软件(GraphPad，San Diego，CA，USA)进行统计分析。利用单道方差分析(ANOVA)分析数据，酌情继之以post-hoc Bonferroni-校正的多重比较。显著性水平设置在p＜0.05。
[1230] 化合物对苯丙胺诱发的小鼠运动活性的效应
[1231] 代表性本发明化合物显著削弱由苯丙胺诱发的运动活性的增加。
[1232] 本发明化合物是mGluR5受体的变构调节剂，它们可用于生产药物，尤其用于预防或治疗中枢神经系统障碍以及其他受这种受体调节的障碍。
[1233] 本发明化合物可以被单独给药，或者与其他对上述病症治疗有效的药物成分联合给药。
[1234] 制剂实施例
[1235] 本发明制剂处方的典型实例如下：
[1236] 1)片剂
[1237] 实施例1化合物 5至50mg
[1238] 磷酸二钙 20mg
[1239] 乳糖 30mg
[1240] 滑石 10mg
[1241] 硬脂酸镁 5mg
[1242] 马铃薯淀粉 加至200mg
[1243] 在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述的实施例1至81化合物代替。
[1244] 2)悬浮液
[1246] 3)注射剂
[1247] 在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％本发明活性成分，制备肠胃外组合物。 [1248] 4)软膏
[1249] 实施例1化合物 5至1000mg
[1250] 硬脂醇 3g
[1251] 羊毛脂 5g
[1252] 白凡士林(white petroleum) 15g
[1253] 水 加至100g
[1254] 在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述实施例1至81的化合物代替。
[1255] 合理的变化不被视为背离本发明范围。显然，本领域技术人员可以以很多方式改变所述发明。
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