杂芳族甲基环胺衍生物
阅读：746发布：2020-05-14
专利汇可以提供杂芳族甲基环胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且由式(IA)表示的杂芳族甲基环胺衍 生物 或其药学上可接受的盐用于 治疗 或 预防 疾病 ，例如 睡眠障碍 、 抑郁症 、焦虑障碍、惊恐障碍、 精神分裂症 、药物依赖、阿尔茨海默病、 帕金森病 、亨廷顿舞蹈症、 进食障碍 、头痛、偏头痛、 疼痛 、消化系统疾病、 癫痫 症、 炎症 、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和 高血压 ，基于食欲素(OX)受体拮抗剂活性。，下面是杂芳族甲基环胺衍生物专利的具体信息内容。
1. 由式(IA)表示的化合物：
[式1]
其中，
1 2
X 和X 相同或不同且表示氮原子或式CH；
Y表示下面式组(a)中的任一结构：
[式2]
n表示1或2；
1
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
2
R 表示三唑基、吡啶基或嘧啶基；
3
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选被1至3个卤素原子取代；
和
4
R 表示氢原子或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，在上述式(IA)中，
2
R 为三唑基或嘧啶基；和
3
R 为卤素原子。
3. 根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式(IA)中，n为
2。
4. 由式(I)表示的化合物：
[式3]
其中，
1 2
X 和X 相同或不同且表示氮原子或式CH；
1 2
Y 和Y 中的任一个表示氮原子，且另一个表示CH；
n表示1或2；
1
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
2
R 表示三唑基、吡啶基或嘧啶基；
3
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选被1至3个卤素原子取代；
和
4
R 表示氢原子或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
5. 根据权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，在上述式(I)中，
2
R 为三唑基或嘧啶基；和
3
R 为卤素原子。
6. 根据权利要求4或5的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式(I)中，n为
2。
7. 根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自以下的一种化合物，或两种或更多种化合物的混合物：
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
[(2S,4R)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)
[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-[2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
[(2S,4S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基}[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。
8. 含有根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
9. 疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血压，其含有根据权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
杂芳族甲基环胺衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及具有食欲素(OX)受体拮抗活性的化合物及其药学上可接受的盐，和含有此类化合物或盐作为活性成分的疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血压。
背景技术
[0002] 食欲素(Orexin)是由食欲素前体(prepro-orexin)剪切且在下丘脑外侧区中特异性表达的神经肽。到目前为止，已鉴定出由33个氨基酸组成的OX-A和由28个氨基酸组成的OX-B，这两者都参与调节睡眠-觉醒模式和调节进食。
[0003] OX-A和OX-B均作用于OX受体。到目前为止，已经克隆OX受体的两个亚型，OX1和OX2受体，已知这两者都是主要在大脑中表达的七次跨膜G蛋白偶联受体。OX1受体与G蛋白亚类中的Gq特异性偶联，而OX2受体与Gq和Gi/o偶联(参见非专利文献1和非专利文献2)。Ox受体亚型在大脑中选择性表达，且OX1受体在蓝斑(其为去甲肾上腺素能神经元的起核)中高密度表达，而OX2受体在结节乳头核(其为组胺能神经元的起核)中高密度表达(参见非专利文献3、非专利文献4和非专利文献5)。在中缝核(其为血清素能神经元的起核)中和在腹侧被盖区(其为多巴胺能神经元的起核)中发现OX1受体和OX2受体的表达(参见非专利文献3)。食欲素神经元投射到脑干和下丘脑的单胺能神经元系统并对这些神经元具有兴奋作用，并且另外在负责调节REM睡眠的脑干的胆碱能神经元中也发现OX2受体的表达并对其核活性有影响(参见非专利文献3和非专利文献4)。
[0004] 近年来，OX1和OX2受体集中于睡眠-觉醒调节的作用，并已研究了OX受体拮抗剂的有用性。将OX-A经脑室内给药于大鼠时，观察到自发运动活性增加(参见非专利文献6和非专利文献7)、刻板行为增加(参见非专利文献7)、唤醒时间增加(参见非专利文献6)等。由OX-A给药产生的REM睡眠减少被OX受体拮抗剂的预处理完全拮抗(参见非专利文献8)。另外，据报道，通过给予可口服的OX1和OX2受体拮抗剂，可降低运动活性、缩短睡眠潜伏期以及增加非REM睡眠和REM睡眠的量(参见非专利文献9和非专利文献10)。
[0005] 专利文献1公开了作为具有OX受体拮抗活性的化合物的杂芳环衍生物，但没有公开如本申请中所述的具有杂芳族(heteroaromatic)甲基环胺骨架的化合物。另外，例如，具有非专利文献11中描述的各种结构的化合物通常被称为OX受体拮抗剂，但没有公开本申请中描述的具有杂芳族甲基环胺骨架的化合物。
[0006] 引用列表专利文献
专利文献1：WO2003/002559
非专利文献
非专利文献1：Zhu Y等，J. Pharmacol. Sci.，92，259-266，2003。
非专利文献2：Zeitzer JM等，Trends Pharmacol. Sci.，27，368-374，2006。
非专利文献3：Marcus JN等，J. Comp. Neurol，435，6-25，2001。
非专利文献4：Trivedi JP等，FEBS Lett，438，71-75，1998。
非专利文献5：Yamanaka A等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，290，1237-1245，
2002。
非专利文献6：Hagan JJ等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，96，10911-10916，1999。
非专利文献7：Nakamura T等，Brain Res.，873，181-187，2000。
非专利文献8：Smith MI等，Neurosci. Lett.，341，256-258，2003。
非专利文献9：Brisbare-Roch C等，Nat. Med.，13，150-155，2007。
非专利文献10：Cox CD等，J. Med. Chem.，53，5320-5332，2010。
非专利文献11：John G等，ChemMedChem.，5，1197-1214，2010。
专利文献1：WO2003/002559
非专利文献
非专利文献1：Zhu Y等，J. Pharmacol. Sci.，92，259-266，2003。
非专利文献2：Zeitzer JM等，Trends Pharmacol. Sci.，27，368-374，2006。
非专利文献3：Marcus JN等，J. Comp. Neurol，435，6-25，2001。
非专利文献4：Trivedi JP等，FEBS Lett，438，71-75，1998。
非专利文献5：Yamanaka A等，Biochem. Biophys. Res. Commun.，290，1237-1245，
2002。
非专利文献6：Hagan JJ等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，96，10911-10916，1999。
非专利文献7：Nakamura T等，Brain Res.，873，181-187，2000。
非专利文献8：Smith MI等，Neurosci. Lett.，341，256-258，2003。
非专利文献9：Brisbare-Roch C等，Nat. Med.，13，150-155，2007。
非专利文献10：Cox CD等，J. Med. Chem.，53，5320-5332，2010。
非专利文献11：John G等，ChemMedChem.，5，1197-1214，2010。
[0007] 发明概述技术问题
本发明的目的是发现具有OX受体拮抗活性的新颖化合物并提供疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血压。更具体而言，本发明的目的是提供显示出良好的药代动力学和安全性以及良好的OX受体拮抗活性的新颖化合物。
本发明的目的是发现具有OX受体拮抗活性的新颖化合物并提供疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血压。更具体而言，本发明的目的是提供显示出良好的药代动力学和安全性以及良好的OX受体拮抗活性的新颖化合物。
[0008] 解决问题的方案本发明人对具有食欲素受体拮抗活性的新颖骨架化合物进行了广泛研究并发现由下式表示的某些杂芳族甲基环胺衍生物具有良好的OX受体拮抗活性，从而完成了本发明。
[0009] 下文中，详细描述本发明。本发明的方面(下文中称为“本发明化合物”)如下。
[0010] (1) 由式(IA)表示的化合物：[式1]
其中，
1 2
X 和X 相同或不同且表示氮原子或式CH；
Y表示下面式的组(a)中的任一结构：
[式2]
n表示1或2；
1
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
2
R 表示三唑基、吡啶基或嘧啶基；
3
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选被1至3个卤素原子取代；
和
4
R 表示氢原子或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
其中，
1 2
X 和X 相同或不同且表示氮原子或式CH；
Y表示下面式的组(a)中的任一结构：
[式2]
n表示1或2；
1
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
2
R 表示三唑基、吡啶基或嘧啶基；
3
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选被1至3个卤素原子取代；
和
4
R 表示氢原子或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
[0011] (2) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式(IA)中，2
R 为三唑基或嘧啶基；和
3
R 为卤素原子。
R 为三唑基或嘧啶基；和
3
R 为卤素原子。
[0012] (3) 根据(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式(IA)中，n为2。
[0013] (4) 由式(I)表示的化合物：[式3]
其中，
1 2
X 和X 相同或不同且表示氮原子或式CH；
1 2
Y 和Y 中的任一个表示氮原子，且另一个表示CH；
n表示1或2；
1
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
2
R 表示三唑基、吡啶基或嘧啶基；
3
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选被1至3个卤素原子取代；
和
4
R 表示氢原子或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
其中，
1 2
X 和X 相同或不同且表示氮原子或式CH；
1 2
Y 和Y 中的任一个表示氮原子，且另一个表示CH；
n表示1或2；
1
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基；
2
R 表示三唑基、吡啶基或嘧啶基；
3
R 表示氢原子、卤素原子或C1-6烷基，其中C1-6烷基可任选被1至3个卤素原子取代；
和
4
R 表示氢原子或C1-6烷基；
或其药学上可接受的盐。
[0014] (5) 根据(4)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式(I)中，2
R 为三唑基或嘧啶基；和
3
R 为卤素原子。
R 为三唑基或嘧啶基；和
3
R 为卤素原子。
[0015] (6) 根据(4)或(5)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，在上述式(I)中，n为2。
[0016] (7) 根据(1)的化合物或其药学上可接受的盐，其为选自以下的一种化合物，或两种或更多种化合物的混合物：(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁
唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁
唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
[(2S,4R)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑
烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁
唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)
[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-[2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
[(2S,4S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁嗪
烷-3-基}[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
和
(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁
唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,5R)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁
唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
[(2S,4R)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁唑
烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S,4S)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁
唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)
[5-氟-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[6-甲
基-3-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
(-)-[2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][6-甲
基-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-2-基]甲酮，
[(2S,4S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁嗪
烷-3-基}[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(±)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基]
[5-氟-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，
和
(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮。
[0017] (8) 含有根据上述(1)至(7)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
[0018] (9) 疾病的治疗或预防药物，所述疾病例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑障碍、惊恐障碍、精神分裂症、药物依赖、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、头痛、偏头痛、疼痛、胃肠疾病、癫痫症、炎症、免疫性疾病、内分泌疾病或高血压，其含有根据上述(1)至(7)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[0019] 发明的有利效果已揭示，本发明的杂芳族甲基环胺衍生物显示出对OX受体的亲和力和对通过生理学配体刺激受体的拮抗活性。
[0021] “卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0022] “C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基且实例包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基和新己基的基团。
[0024] 本说明书中使用的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的酸加成盐且所使用的酸的实例包括与无机酸例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸和硝酸的盐；和与有机酸例如乙酸、苯甲酸、草酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、丙二酸、扁桃酸、葡萄糖酸、半乳糖二酸、葡庚糖酸、乙醇酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸和萘-2-磺酸的盐。从游离化合物向上述盐的转化可通过常规方法进行。
[0025] 下面描述本发明化合物的优选实施方案。
[0026] 其中R1为卤素原子或C1-6烷基的化合物是优选的，其中R1为氟原子或甲基的那些1
是更优选的，且其中R 为甲基的那些是进一步优选的。
是更优选的，且其中R 为甲基的那些是进一步优选的。
[0027] 其中R2为三唑基或嘧啶基的化合物是优选的，其中R2为1,2,3-三唑-2-基或嘧啶-2-基的那些是更优选的。
[0028] 其中R3为卤素原子的化合物是优选的，其中R3为氟原子或氯原子的那些是更优选3
的，且其中R 为氟原子的那些是进一步优选的。
的，且其中R 为氟原子的那些是进一步优选的。
[0029] 其中R4为氢原子或甲基的化合物是优选的。
[0030] 其中n为2的化合物是优选的。
[0032] 本发明化合物包括所有的对映异构体、非对映异构体、平衡化合物、其任意比例的混合物、外消旋化合物等。
[0033] 根据本发明化合物还包括其中至少一个氢原子、碳原子、氮原子、氧原子和卤素原子被放射性同位素或稳定同位素取代的那些。这些标记的化合物可用于代谢和药代动力学研究以及生物分析等，作为受体配体等。
[0034] 可以口服或肠胃外给予根据本发明化合物。其剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、锭剂(troche)、软膏剂、乳膏剂、膏剂(plaster)、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂等，且其中任一种可通过常规药物制剂技术(例如，日本药典第15版中规定的方法等)来制备。可根据患者的症状、年龄、体重和治疗目的来适当地选择这些剂型。
[0035] 这些药物制剂可通过将药理学上可接受的载体，更具体而言，赋形剂(例如，微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)、崩解剂(例如，羧甲基纤维素钙)和其它药理学上可接受的各种添加剂，加入到含有本发明化合物的组合物中来制备。
[0036] 本发明化合物可以0.001至500 mg的单次剂量每天一次或数次口服或肠胃外给予成年患者。此外，剂量可根据待治疗的疾病类型、患者的年龄、体重、症状等适当地增加或减少。
[0037] 本发明化合物(I)的典型制备方法示于下面方案A和B中。
[0038] 以下方法是本发明化合物的制备方法的实例，且本发明并不限于此。此外，在以下制备方法的实例中，除非反应受到影响，否则化合物可形成盐。
[0039] 方案A[式4]
1 2 1 2 1 2 3 4 1
其中X、X、Y、Y、R、R、R 和R 如上所定义。A 表示卤素原子、甲磺酰氧基
(methanesulfonyloxy group)、对甲苯磺酰氧基(p-toluenesulfonyloxy group)或三氟甲磺酰氧基(trifluoromethanesulfonyloxy group)。n为1或2。
1 2 1 2 1 2 3 4 1
其中X、X、Y、Y、R、R、R 和R 如上所定义。A 表示卤素原子、甲磺酰氧基
(methanesulfonyloxy group)、对甲苯磺酰氧基(p-toluenesulfonyloxy group)或三氟甲磺酰氧基(trifluoromethanesulfonyloxy group)。n为1或2。
[0040] 步骤A-1：化合物(3)可通过乙醛酸乙酯(1)和胺化合物(2)的缩合反应获得。步骤A-1中的反应可在下列条件下进行，其中碱在脱水剂例如分子筛或无水硫酸铜存在或不存在下在溶剂中与胺化合物或其盐酸盐反应。本反应中使用的碱的实例包括有机胺例如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺，无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸氢钠，和乙酸盐例如乙酸钠和乙酸钾。本反应中使用的溶剂的实例包括醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，芳烃溶剂例如甲苯，乙酸乙酯及其混合溶剂。本反应可在0℃至100℃下进行。
[0041] 步骤A-2：化合物(5)可通过化合物(3)和羧酸(4)的缩合反应获得。步骤A-2中的反应可通过羧酸的一般酰胺化方法来进行。实例包括其中将羧酸转化为羧酰卤例如羧酰氯或羧酰溴且随后与(3)反应的方法，以及其中羧酸在脱水缩合剂存在下与(3)反应的方法。这些反应均可在碱存在或不存在下在溶剂中进行。本反应中使用的卤化剂的实例可包括亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯或磷酰溴。另外，本反应中使用的脱水缩合剂的实例包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐](HATU)、丙烷膦酸酐、二环己基碳化二亚胺(DDC)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和羰基二咪唑(CDI)，并且可根据需要使用活化剂例如1-羟基苯并三唑或羟基琥珀酰亚胺。本反应中使用的溶剂的实例包括醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，芳烃溶剂例如甲苯，乙酸乙酯或其混合溶剂。本反应中使用的碱的实例包括有机胺例如吡啶、三乙胺和二异丙基乙胺以及无机碱例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。本反应通常可在0℃至150℃，优选0℃至80℃下进行。
[0042] 步骤A-3：化合物(6)可通过化合物(5)的酯的还原反应获得。步骤A-3中的反应可在下列条件下进行，其中化合物(5)与还原剂例如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化锂在醇溶剂例如甲醇或乙醇，醚溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，芳烃溶剂例如甲苯或其混合溶剂中反应。本反应可在-80℃至150℃，优选0℃至25℃下进行。
[0043] 步骤A-4：化合物(7)可通过将化合物(6)的羟基转化为一般离去基团获得。步骤A-4中的反应的实例包括氯化、溴化、碘化、甲磺酰氧基化(methanesulfonyloxylation)和对甲苯磺酰氧基化(p-toluenesulfonyloxylation)。氯化反应的实例包括其中使用例如甲磺酰氯等获得离去基团，随后用氯原子取代的方法。进一步包括使用四氯化碳和三苯基膦的方法和使用亚硫酰氯或磷酰氯的方法。在这些程序期间，可加入氯化物例如氯化钠或氯化钾。溴化反应的实例包括其中例如使用四溴化碳和三苯基膦的方法。碘化反应的实例包括其中例如使用碘、三苯基膦和咪唑的方法。甲磺酰氧基化和对甲苯磺酰氧基化可分别使用例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等来实现。在这些反应期间，可加入合适的碱。加入的碱的实例包括有机碱例如三乙胺和二异丙基乙胺或无机碱例如碳酸钾。反应溶剂的实例包括醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，乙腈或其混合溶剂，且其中反应可在约-80℃至约此类溶剂的沸点的温度条件下进行。
[0044] 步骤A-5：化合物(9)可通过化合物(7)与化合物(8)的反应获得。步骤A-5中的反应在醇溶剂例如甲醇和乙醇，醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，二甲基亚砜，乙腈，水或其混合溶剂中，在无机碱例如氢化钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属例如乙醇钠或叔丁醇钾，或有机碱例如碱土金属的低级醇盐存在下，在约-80℃至约此类溶剂的沸点的温度条件下进行。
[0045] 方案B[式5]
1 2 1 2 1 2 3 4 5 6 2
其中X、X、Y、Y、R、R、R 和R 如上所定义。R 和R 表示烷氧基，且A 表示卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
1 2 1 2 1 2 3 4 5 6 2
其中X、X、Y、Y、R、R、R 和R 如上所定义。R 和R 表示烷氧基，且A 表示卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
[0046] 步骤B-1：化合物(12)可通过化合物(10)和化合物(11)的反应获得。步骤B-1中的反应可按照与步骤A-5相同的反应条件进行。
[0047] 步骤B-2：化合物(13)可从化合物(12)获得。步骤B-2中的反应可在下列条件下进行，其中化合物(12)与酸例如盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸在含水的醇溶剂例如含水甲醇或含水乙醇，醚溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，卤素溶剂例如二氯甲烷或氯仿，酮溶剂例如丙酮，水或其混合溶剂中反应。本反应可在0℃至80℃下进行。
[0048] 步骤B-3：化合物(15)可通过化合物(13)和化合物(14)的缩合反应获得。步骤B-3中的反应可按照与步骤A-1相同的反应条件进行。
[0049] 步骤B-4：化合物(16)可通过化合物(4)和化合物(15)的缩合反应获得。步骤B-4中的反应可按照与步骤A-2相同的反应条件进行。
[0050] 方案C[式6]
1 2 1 2 3 4 5 6
其中X、X、R、R、R 和R 如上所定义。R 和R 表示烷氧基。
1 2 1 2 3 4 5 6
其中X、X、R、R、R 和R 如上所定义。R 和R 表示烷氧基。
[0051] 步骤C-1：化合物(19)可通过化合物(17)的胺肟化(amidoximation)反应获得。步骤C-1中的反应可在下列条件下进行，其中腈化合物(17)在醇溶剂例如甲醇或乙醇中与羟胺(18)或其盐酸盐反应。本反应可在0℃至100℃下进行。
[0052] 步骤C-2：化合物(21)可通过化合物(19)和化合物(20)的噁二唑环化反应获得。步骤C-2中的反应可在下列条件下进行，其中化合物(19)与羧酸(20)和脱水缩合剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、二环己基碳化二亚胺(DDC)、羰基二咪唑(CDI)在醚溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺，卤素溶剂例如二氯甲烷或氯仿，芳烃溶剂例如甲苯，乙酸乙酯，乙腈或其混合溶剂中反应。
[0053] 本反应通常在0℃至150℃，优选0℃至90℃下进行。
[0055] 步骤C-4：化合物(23)可通过化合物(14)和化合物(22)的缩合反应获得。步骤C-4中的反应可按照与步骤A-1相同的反应条件进行。
[0056] 步骤C-5：化合物(24)可通过化合物(4)和化合物(23)的缩合反应获得。步骤C-5中的反应可按照与步骤A-2相同的反应条件进行。
[0057] 方案D[式7]
其中X1、X2、R1、R3和R4如上所定义。R8表示三唑基、吡啶基或卤素原子，且A3表示卤素原子。
其中X1、X2、R1、R3和R4如上所定义。R8表示三唑基、吡啶基或卤素原子，且A3表示卤素原子。
[0058] 步骤D-1：化合物(27)可通过化合物(25)和化合物(26)的亲核反应或偶联反应获得。步骤D-1中的反应可按照与步骤A-5相同的亲核反应条件进行。偶联反应可通过一般方法进行，其中唑化合物的氮原子在碱存在下使用催化剂和配体被芳环取代。实例包括Synlett，2003，15，2428-2439中描述的方法或按照其的方法。本反应中使用的催化剂的实例包括铜催化剂例如铜(O)、碘化亚铜(I)、氯化亚铜(I)和氧化亚铜(I)。本反应中使用的配体的实例包括N,N'-二甲基乙二胺、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺、2-氨基吡啶、1,10-菲罗啉和2-羟基苯甲醛肟。本反应中使用的碱的实例包括碳酸钾、磷酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、甲醇钠和四丁基氢氧化铵。本反应中使用的溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇和乙醇，醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，芳烃溶剂例如甲苯，水或其混合溶剂。本反应通常可在0℃至150℃，优选25℃至100℃下进行。
[0059] 步骤D-2：化合物(28)可通过化合物(27)的羟基的氧化反应获得。步骤D-2中的反应可在下列条件下进行，其中化合物(27)与高价碘化合物例如戴斯-马丁试剂或2-碘酰基苯甲酸，铬酸盐例如氯铬酸吡啶鎓或重铬酸吡啶鎓，或氧化剂例如四丙基过钌酸铵或二氧化锰在卤素溶剂例如二氯甲烷或氯仿，或非质子极性溶剂例如二甲基亚砜或乙腈中反应。本反应可在0℃至150℃，优选25℃至80℃下进行。
[0060] 步骤D-3：化合物(29)可通过化合物(14)和化合物(28)的缩合反应获得。步骤D-3中的反应可按照与步骤A-1相同的反应条件进行。
[0061] 步骤D-4：化合物(31)可通过化合物(29)和化合物(30)的缩合反应获得。步骤D-4中的反应可按照与步骤A-2相同的反应条件进行。
[0062] 步骤D-5：化合物(33)可通过化合物(31)和化合物(32)的偶联反应获得。步骤D-5中的反应可在Stille偶联反应的条件下获得，其中反应使用有机锡化合物在非质子极性溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺，芳烃溶剂例如甲苯或其混合溶剂中进行。Stille偶联反应的综合概述可见于例如Angew. Chem. Int. Ed.，43，4704，(2004)中。
[0063] 方案E[式8]
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4和A3如上所定义。R7表示羧酸的常见保护基团，例如，J. F. W. McOmie所著的Protective Groups in Organic Chemistry以及T. W. Greene和P. G. M. Wuts所著的Protective Groups in Organic Synthesis中描述的基团，且例如表示C1-6烷基和苄基。
其中X1、X2、R1、R2、R3、R4和A3如上所定义。R7表示羧酸的常见保护基团，例如，J. F. W. McOmie所著的Protective Groups in Organic Chemistry以及T. W. Greene和P. G. M. Wuts所著的Protective Groups in Organic Synthesis中描述的基团，且例如表示C1-6烷基和苄基。
[0064] 步骤E-1：化合物(34)可通过化合物(26)和化合物(33)的亲核反应或偶联反应获得。步骤E-1中的反应可按照与步骤D-1相同的反应条件进行。
[0065] 步骤E-2：化合物(35)可通过化合物(34)的酯的还原反应获得。步骤E-2中的反应可在下列条件下进行，其中化合物(34)与还原剂例如氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠或硼氢化锂在醇溶剂例如甲醇或乙醇，醚溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，芳烃溶剂例如甲苯或其混合溶剂中反应。本反应可在-80℃至150℃，优选0℃至25℃下进行。
[0066] 步骤E-3：化合物(36)可通过化合物(35)的羟基的氧化反应获得。步骤E-3中的反应可按照与步骤D-2相同的反应条件进行。
[0067] 步骤E-4：化合物(38)可通过化合物(36)和化合物(37)的Wittig反应获得。步骤E-4中的反应可在下列条件下进行，其中甲氧基甲基三苯基氯化膦在醚溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，芳烃溶剂例如甲苯或其混合溶剂中用碱例如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂处理，随后与醛反应。本反应可在0℃至120℃下进行。反应可在下列条件下进行，其中产生的烯醇醚使用无机酸例如盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，有机酸或路易斯酸例如乙酸汞水解。本反应可在0℃至80℃下进行。
[0068] 步骤E-5：化合物(39)可通过化合物(14)和化合物(38)的缩合反应获得。步骤E-5中的反应可按照与步骤A-1相同的反应条件进行。
[0069] 步骤E-6：化合物(40)可通过化合物(4)和化合物(39)的缩合反应获得。步骤E-6中的反应可按照与步骤A-2相同的反应条件进行。
[0070] 方案F[式9]
1 2 1 2 1 2 3 4
其中X、X、Y、Y、R、R、R 和R 如上所定义。
1 2 1 2 1 2 3 4
其中X、X、Y、Y、R、R、R 和R 如上所定义。
[0071] 步骤F-1：化合物(9)可通过化合物(6)和化合物(8)的Mitsunobu反应获得。步骤F-1中的反应可在下列条件下进行，其中化合物(6)和(8)与三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、氰基亚甲基三丁基膦(CMBP)等在醚溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷，卤素溶剂例如二氯甲烷或氯仿或其混合溶剂中反应。本反应可在0℃至150℃，优选0℃至80℃下进行。
[0072] 方案G[式10]
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R3和R4如上所定义。A4表示卤素原子。
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R3和R4如上所定义。A4表示卤素原子。
[0073] 步骤G-1：化合物(42)可通过化合物(15)和化合物(41)的缩合反应获得。步骤G-1中的反应可按照与步骤A-2相同的反应条件进行。
[0074] 步骤G-2：化合物(43)可通过化合物(32)和化合物(42)的偶联反应获得。步骤G-2中的反应可按照与步骤D-5相同的反应条件进行。
[0075] 方案H[式11]
1 1 2 4
其中X、R、R 和R 如上所定义。
1 1 2 4
其中X、R、R 和R 如上所定义。
[0076] 步骤H-1：化合物(45)可通过分离化合物(44)的光学异构体获得。步骤H-1中的光学异构体可通过装备有多糖衍生物手性柱、基于蛋白质的手性柱等的HPLC直接分离。另外，实例包括使用酶方法或化学合成方法的方法和其中光学拆分剂反应以分离非对映异构体并转化为醇的方法。对于使用酶方法的方法，光学活性物质可通过将化合物溶于溶剂并在酸烯酯(acid alkenyl ester)存在下加入脂肪酶以酰化醇来制备。使用的脂肪酶可以是微生物来源的那些或动物来源的那些，且实例包括猪胰脂肪酶，以及来源于念珠菌属(genus Candida)、假单胞菌属(genus Pseudomonas)和曲霉属(genus Aspergillus)的那些。酸烯酯的实例包括乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯和己酸乙烯酯。反应溶剂的实例包括醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，芳烃溶剂例如甲苯，水及其混合溶剂。本反应可在20℃至50℃，优选25℃至35℃下进行。
[0077] 对于使用化学方法的合成方法，光学活性物质可通过使用不对称催化剂和酯化剂的不对称酯化来制备。不对称催化剂的实例包括光学活性双噁唑啉-铜络合物。光学活性双噁唑啉催化剂的实例包括(R,R)-2,2'-亚异丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)和(S,S)-2,6-双(4-异丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶，且铜催化剂的实例包括铜卤化物例如三氟甲磺酸铜(II)、氯化铜(II)和溴化铜(II)。酯化剂的实例包括苯甲酰氯和乙酰氯。反应溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇和乙醇，醚溶剂例如四氢呋喃和1,4-二噁烷，非质子极性溶剂例如乙腈，卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿，芳烃溶剂例如甲苯及其混合溶剂。本反应可在-30℃至60℃，优选-10℃至30℃下进行。
[0078] 对于非对映异构体分离方法，光学活性物质可通过使含有手性羧酸例如(S)-5-烯丙基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-8-烯或(-)-O-乙酰基-D-扁桃酸的光学拆分剂与化合物反应，通过分步结晶或柱色谱法分离非对映异构体，随后在酸例如盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸，或碱例如碳酸钾、磷酸钾或氢氧化钾的条件下分离光学拆分剂来制备。本反应可在0℃至80℃，优选0℃至30℃下进行。实施例
[0079] 下文中，参照参考实施例、实施例和试验实施例进一步详细描述本发明，但并不限于此，并且可在不偏离本发明范围下进行改变。
[0080] 在下面的参考实施例和实施例中，使用Biotage的SNAPCartridge KP-Sil (称为"KP-Sil")，Biotage的SNAPCartridge HP-Sil (称为"HP-Sil")，以及Biotage的SNAPCartridge KP-NH (称为"KP NH")，通过柱色谱法进行纯化。对于以下参考实施例和实施例的后处理操作，Biotage的ISOLUTE相分离器用于“ISOLUTE相分离器”。
[0081] 在下面的参考实施例和实施例中，使用硅胶60F254(Merck KGaA)进行薄层色谱法(PTLC)纯化。
[0082] 在下面的参考实施例和实施例中，在以下条件下进行制备型高效液相色谱法(HPLC)纯化。然而，对于化合物具有碱性官能团的情况，当本操作中使用三氟乙酸时，有时可进行中和操作等以获得游离形式。设备：Gilson的Trilution LC
柱：Waters的SunFire prep C18 OBD 5.0 μm 30 × 50 mm，或YMC的YMC-Actus Triant 5.0 μm 50 × 30 mm
溶剂：液体A；含0.1%三氟乙酸的水，液体B；含0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度：0 min.(液体A/液体B = 90/10)，11 min.(液体A/液体B = 20/80)，12至13.5 min. (液体A/液体B = 5/95)
流速：40 mL/min.
检测方法：UV 254 nm。
柱：Waters的SunFire prep C18 OBD 5.0 μm 30 × 50 mm，或YMC的YMC-Actus Triant 5.0 μm 50 × 30 mm
溶剂：液体A；含0.1%三氟乙酸的水，液体B；含0.1%三氟乙酸的乙腈
梯度：0 min.(液体A/液体B = 90/10)，11 min.(液体A/液体B = 20/80)，12至13.5 min. (液体A/液体B = 5/95)
流速：40 mL/min.
检测方法：UV 254 nm。
[0083] 在下面的参考实施例和实施例中，通过以下2个条件测定高效液相色谱质谱(HPLC)。
[0084] 条件1测量仪器：Agilent的Agilent 2900和Agilent 6150
柱：Waters的Acquity CSH C18 1.7 µm 2.1 x 50 mm
溶剂：液体A；含0.1%甲酸的水，液体B；含0.1%甲酸的乙腈
梯度：0 min.(液体A/液体B = 80/20)，1.2至1.4 min.(液体A/液体B = 1/99)
流速：0.8 mL/min.，检测方法：UV 254 nm
电离方法：电子碰撞电离法(ESI：电喷雾电离)
条件2
测量仪器：SHIMADZU的LCMS-2010EV
柱：SHIMADZU的Shim-pack XR-ODS 2.2 µm 2.0 mmI.D. x 30 mm
溶剂：液体A；含0.1%甲酸的水，液体B；含0.1%甲酸的乙腈
梯度：0 min.(液体A/液体B = 90/10)，1 min.(液体A/液体B = 60/40)，2 min.(液体A/液体B = 0/100)，2.5 min.(液体A/液体B = 0/100)
流速：0.6 mL/min.，检测方法：UV 254 nm
电离方法：电子碰撞电离法(ESI：电喷雾电离)和大气压化学电离(APCI：大气压化学电离)
在下面的参考实施例和实施例中，在以下条件下测定质谱(MS)。
MS测量仪器：SHIMADZU的LCMS-2010EV或micromass的Platform LC。
柱：Waters的Acquity CSH C18 1.7 µm 2.1 x 50 mm
溶剂：液体A；含0.1%甲酸的水，液体B；含0.1%甲酸的乙腈
梯度：0 min.(液体A/液体B = 80/20)，1.2至1.4 min.(液体A/液体B = 1/99)
流速：0.8 mL/min.，检测方法：UV 254 nm
电离方法：电子碰撞电离法(ESI：电喷雾电离)
条件2
测量仪器：SHIMADZU的LCMS-2010EV
柱：SHIMADZU的Shim-pack XR-ODS 2.2 µm 2.0 mmI.D. x 30 mm
溶剂：液体A；含0.1%甲酸的水，液体B；含0.1%甲酸的乙腈
梯度：0 min.(液体A/液体B = 90/10)，1 min.(液体A/液体B = 60/40)，2 min.(液体A/液体B = 0/100)，2.5 min.(液体A/液体B = 0/100)
流速：0.6 mL/min.，检测方法：UV 254 nm
电离方法：电子碰撞电离法(ESI：电喷雾电离)和大气压化学电离(APCI：大气压化学电离)
在下面的参考实施例和实施例中，在以下条件下测定质谱(MS)。
MS测量仪器：SHIMADZU的LCMS-2010EV或micromass的Platform LC。
[0085] 在下面的实施例中，通过以下13个条件中的任一个进行外消旋化合物的分析。
[0086] 条件1测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 250 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 30/70
条件2
测量仪器：Waters的Waters 2695和2998
柱：CHIRALPAK IB(Daicel公司，4.6 mm * 250 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 90/10
条件3
测量仪器：Waters的Waters 2695和2998
柱：CHIRALPAK IB(Daicel公司，4.6 mm * 250 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 30/70
条件4
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 20/80
条件5
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 50/50
条件6
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 0/100
条件7
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 70/30
条件8
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 30/70
条件9
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 30/70
条件10
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 90/10
条件11
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 80/20
条件12
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK ID-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 50/50
条件13
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK IA-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 20/80。
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 250 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 30/70
条件2
测量仪器：Waters的Waters 2695和2998
柱：CHIRALPAK IB(Daicel公司，4.6 mm * 250 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 90/10
条件3
测量仪器：Waters的Waters 2695和2998
柱：CHIRALPAK IB(Daicel公司，4.6 mm * 250 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 30/70
条件4
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 20/80
条件5
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 50/50
条件6
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 0/100
条件7
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 70/30
条件8
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 30/70
条件9
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK AD-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 30/70
条件10
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 90/10
条件11
测量仪器：Agilent的Agilent 1100
柱：CHIRALPAK IB-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/乙醇 = 80/20
条件12
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK ID-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 50/50
条件13
测量仪器：Waters的Waters 996和2795
柱：CHIRALPAK IA-3(Daicel公司，4.6 mm * 150 mm)
流速：1.0 mL/min
流动相：己烷/2-丙醇 = 20/80。
[0087] 在下面的实施例中，在以下条件下测定旋光度分析。
[0088] 测量仪器：JASCO的JASCO P-2300。
[0089] 在下面的参考实施例和实施例中，Initiator (Biotage AB)被用作微波合成器。
[0090] 在下面的参考实施例和实施例中，按照ACD/Name(ACD/Labs 12.01，Advanced Chemistry Development Inc.)命名化合物。
[0091] 在参考实施例和实施例中，以下术语和反应剂如下所示。
[0092] Na2SO4(无水硫酸钠)、MgSO4(无水硫酸镁)、Cs2CO3(碳酸铯)、NaHCO3(碳酸氢钠)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)、EtOAc(乙酸乙酯)、CHCl3(氯仿)、HATU[O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、TEA(三乙胺)、MsCl(甲磺酰氯)、NaBH4(硼氢化钠)、LiBH4(硼氢化锂)。
[0093] 参考实施例1：(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯[式12]
向乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(13.4 mL，63.5 mol)在CHCl3(260 mL)中的溶液中，加入活化的分子筛4A(200 g)和2-氨基乙醇(4.0 mL，66.1 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。通过Celite®滤出分子筛4A，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得浅黄色油状物。向5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(2.7 g，13.2 mmol)在CHCl3(130 mL)中的溶液中，滴加亚硫酰氯(1.4 mL，19.8 mmol)并在75℃下搅拌5小时。
将反应混合物冷却至室温，然后在减压下蒸馏出溶剂和过量的亚硫酰氯。在冰水冷却下，向获得的残留物在CHCl3(100 mL)中的溶液中，加入TEA(3.7 mL，26.4 mmol)和上述反应中获得的浅黄色油状物在CHCl3(30 mL)中的溶液，并将所得混合物加热至室温并搅拌3小时。
将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil
150 g，己烷/EtOAc = 88/12至0/100)纯化以获得标题化合物(3.6 g)(浅黄色油状物)。
向乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(13.4 mL，63.5 mol)在CHCl3(260 mL)中的溶液中，加入活化的分子筛4A(200 g)和2-氨基乙醇(4.0 mL，66.1 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。通过Celite®滤出分子筛4A，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得浅黄色油状物。向5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(2.7 g，13.2 mmol)在CHCl3(130 mL)中的溶液中，滴加亚硫酰氯(1.4 mL，19.8 mmol)并在75℃下搅拌5小时。
将反应混合物冷却至室温，然后在减压下蒸馏出溶剂和过量的亚硫酰氯。在冰水冷却下，向获得的残留物在CHCl3(100 mL)中的溶液中，加入TEA(3.7 mL，26.4 mmol)和上述反应中获得的浅黄色油状物在CHCl3(30 mL)中的溶液，并将所得混合物加热至室温并搅拌3小时。
将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil
150 g，己烷/EtOAc = 88/12至0/100)纯化以获得标题化合物(3.6 g)(浅黄色油状物)。
[0094] 参 考 实 施 例 2：(±)-[2-( 羟 甲 基 )-1,3- 噁 唑 烷 -3- 基 ][5- 甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式13]
在冰水冷却下，向参考实施例1中获得的(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(4.0 g，12.1 mmol)在MeOH(60 mL)中的溶液中，逐渐加入NaBH4(4.6 g，121 mmol)并搅拌1小时。将所得混合物加热至室温并搅拌1小时。
在减压下蒸馏出溶剂，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 100 g，己烷/EtOAc = 88/12至0/100)纯化以获得标题化合物(3.6 g)(无色油状物)。
在冰水冷却下，向参考实施例1中获得的(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(4.0 g，12.1 mmol)在MeOH(60 mL)中的溶液中，逐渐加入NaBH4(4.6 g，121 mmol)并搅拌1小时。将所得混合物加热至室温并搅拌1小时。
在减压下蒸馏出溶剂，将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 100 g，己烷/EtOAc = 88/12至0/100)纯化以获得标题化合物(3.6 g)(无色油状物)。
[0095] 参考实施例3：(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯[式14]
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(4.3 mL，20.4 mol)、3-氨基丙-1-醇(1.6 mL，20.4 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，4.9 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(1.3 g)(无色固体)。
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(4.3 mL，20.4 mol)、3-氨基丙-1-醇(1.6 mL，20.4 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，4.9 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(1.3 g)(无色固体)。
[0096] 参 考 实 施 例 4：(±)-[2-( 羟 甲 基 )-1,3- 噁 嗪 烷 -3- 基 ][5- 甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式15]
向参考实施例3中获得的(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰
基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.50 g，1.5 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中，加入LiBH4在THF(0.97 mL，2.9 mmol)中的溶液并在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 88/12至0/100)纯化以获得标题化合物(0.34 g)(无色油状物)。
向参考实施例3中获得的(±)-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰
基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.50 g，1.5 mmol)在THF(5 mL)中的溶液中，加入LiBH4在THF(0.97 mL，2.9 mmol)中的溶液并在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 88/12至0/100)纯化以获得标题化合物(0.34 g)(无色油状物)。
[0097] 参考实施例5：(2RS,5S)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯[式16]
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(0.5 mL，2.4 mmol)、(2S)-1-氨基丙-2-醇(0.18 mL，2.4 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.20 g，
0.98 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(0.11 g)(无色油状物)。
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(0.5 mL，2.4 mmol)、(2S)-1-氨基丙-2-醇(0.18 mL，2.4 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.20 g，
0.98 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(0.11 g)(无色油状物)。
[0098] 参考实施例6：(2RS,5R)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯[式17]
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(0.5 mL，2.4 mmol)、(2R)-1-氨基丙-2-醇(0.18 mL，2.4 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.20 g，
0.98 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(0.14 g)(无色油状物)。
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(0.5 mL，2.4 mmol)、(2R)-1-氨基丙-2-醇(0.18 mL，2.4 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.20 g，
0.98 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(0.14 g)(无色油状物)。
[0099] 参考实施例7：[(2S,4R)-2-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式18]
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.5 mmol)、(2R)-2-氨基丙-1-醇(0.73 mL，9.5 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，4.9 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得(2RS,4R)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯的非对映异构体混合物。获得的非对映异构体混合物通过薄层色谱法(1 mm，己烷/EtOAc=66/34)纯化以获得(2S,4R)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(无色油状物)。通过使用获得的无色油状物作为原料，进行与参考实施例4相同的程序以获得标题化合物(0.041 g)(无色油状物)。
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.5 mmol)、(2R)-2-氨基丙-1-醇(0.73 mL，9.5 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，4.9 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得(2RS,4R)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯的非对映异构体混合物。获得的非对映异构体混合物通过薄层色谱法(1 mm，己烷/EtOAc=66/34)纯化以获得(2S,4R)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(无色油状物)。通过使用获得的无色油状物作为原料，进行与参考实施例4相同的程序以获得标题化合物(0.041 g)(无色油状物)。
[0100] 参考实施例8：[(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式19]
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.5 mmol)、(2S)-2-氨基丙-1-醇(0.73 mL，9.5 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，4.9 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得(2RS,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯的非对映异构体混合物。获得的非对映异构体混合物通过薄层色谱法(1 mm，己烷/EtOAc=66/34)纯化以获得(2S,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(无色油状物)。通过使用获得的无色油状物作为原料，进行与参考实施例4相同的程序以获得标题化合物(0.19 g)(无色固体)。
通过使用乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.5 mmol)、(2S)-2-氨基丙-1-醇(0.73 mL，9.5 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1.0 g，4.9 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得(2RS,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯的非对映异构体混合物。获得的非对映异构体混合物通过薄层色谱法(1 mm，己烷/EtOAc=66/34)纯化以获得(2S,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(无色油状物)。通过使用获得的无色油状物作为原料，进行与参考实施例4相同的程序以获得标题化合物(0.19 g)(无色固体)。
[0101] 参考实施例9：5-氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡啶[式20]
向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-1H-吡 唑(100.5 g，0.36 mol)、2-溴-5-氟 吡啶 (56.5 g，0.33 mol)和Pd(PPh3)4(38.0 g，32.6 mmol)在乙醇(300 mL)和甲苯(300 mL)中的混合溶液中，加入2M Na2CO3水溶液(0.49 L，0.99 mol)，并将所得混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水和EtOAc加入其中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后将NH硅胶(400 g)加入其中，并将所得混合物搅拌15小时。混合物通过酸性硅胶过滤(用正己烷：
AcOEt=1：1→AcOEt洗脱)并在减压下蒸馏出溶剂以获得标题化合物(100 g)(浅黄色油状物)。
向1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊
烷-2-基)-1H-吡 唑(100.5 g，0.36 mol)、2-溴-5-氟 吡啶 (56.5 g，0.33 mol)和Pd(PPh3)4(38.0 g，32.6 mmol)在乙醇(300 mL)和甲苯(300 mL)中的混合溶液中，加入2M Na2CO3水溶液(0.49 L，0.99 mol)，并将所得混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水和EtOAc加入其中，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后将NH硅胶(400 g)加入其中，并将所得混合物搅拌15小时。混合物通过酸性硅胶过滤(用正己烷：
AcOEt=1：1→AcOEt洗脱)并在减压下蒸馏出溶剂以获得标题化合物(100 g)(浅黄色油状物)。
[0102] 参考实施例10：5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶[式21]
向参考实施例9中获得的5-氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡
啶(81.2 g，0.33 mol)在甲醇(250 mL)中的溶液中，加入4M HCl-EtOAc溶液(0.25 L，0.96 mol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂，然后将EtOAc(500 mL)加入到残留物中，并将所得混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用冰冷却，然后将沉淀物滤出并干燥以获得标题化合物的盐酸盐(无色固体)。将水(700 mL)和EtOAc(350 mL)加入到获得的盐酸盐中，并将所得混合物搅拌30分钟，然后分离。获得的有机层用1.2M盐酸(100 mL)萃取三次。将水层合并，用8M NaOH水溶液将pH调节至
12，然后用CHCl3萃取有机层。使萃取的有机层通过ISOLUTE相分离器，并在减压下蒸馏出溶剂。将二异丙醚(300 mL)加入到获得的残留物中，并将所得混合物加热至回流2小时。
将反应混合物在室温下冷却，然后用冰冷却，然后将沉淀物滤出并干燥以获得标题化合物(44.9 g)(浅粉色固体)。
向参考实施例9中获得的5-氟-2-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]吡
啶(81.2 g，0.33 mol)在甲醇(250 mL)中的溶液中，加入4M HCl-EtOAc溶液(0.25 L，0.96 mol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下蒸馏出溶剂，然后将EtOAc(500 mL)加入到残留物中，并将所得混合物加热至回流1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用冰冷却，然后将沉淀物滤出并干燥以获得标题化合物的盐酸盐(无色固体)。将水(700 mL)和EtOAc(350 mL)加入到获得的盐酸盐中，并将所得混合物搅拌30分钟，然后分离。获得的有机层用1.2M盐酸(100 mL)萃取三次。将水层合并，用8M NaOH水溶液将pH调节至
12，然后用CHCl3萃取有机层。使萃取的有机层通过ISOLUTE相分离器，并在减压下蒸馏出溶剂。将二异丙醚(300 mL)加入到获得的残留物中，并将所得混合物加热至回流2小时。
将反应混合物在室温下冷却，然后用冰冷却，然后将沉淀物滤出并干燥以获得标题化合物(44.9 g)(浅粉色固体)。
[0103] 参考实施例11：5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶[式22]
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15.4 g，52.5 mmol)和2-溴-5-氟吡啶(8.4 g，47.7 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(5.5 g，4.77 mmol)和2M Na2CO3水溶液(71.6 mL，0.14 mol)，然后将所得混合物在100℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌72小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。将少量EtOAc加入到获得的残留物中，将所得混合物滤出并干燥以获得标题化合物(4.9 g)(无色固体)。
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(15.4 g，52.5 mmol)和2-溴-5-氟吡啶(8.4 g，47.7 mmol)在1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(5.5 g，4.77 mmol)和2M Na2CO3水溶液(71.6 mL，0.14 mol)，然后将所得混合物在100℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌72小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。将少量EtOAc加入到获得的残留物中，将所得混合物滤出并干燥以获得标题化合物(4.9 g)(无色固体)。
[0104] 参考实施例12：2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶[式23]
向参考实施例10中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(11.7 g，58.6 mmol)在
DMF(195 mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(57.3 g，0.18 mol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(11.5 mL，76.2 mmol)并在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50 g，己烷/EtOAc = 88/12至35/65)纯化以获得标题化合物(8.2 g)(无色油状物)。
向参考实施例10中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(11.7 g，58.6 mmol)在
DMF(195 mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(57.3 g，0.18 mol)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(11.5 mL，76.2 mmol)并在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50 g，己烷/EtOAc = 88/12至35/65)纯化以获得标题化合物(8.2 g)(无色油状物)。
[0105] 参考实施例13至15通过与参考实施例12相同的程序获得。获得的化合物的结构式、名称和MS数据示于表1中。
[0106] 参考实施例16：(2S,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯[式24]
在冰浴冷却下，向(3R)-3-氨基丁酸(1.0 g，9.7 mmol)在THF(10 mL)中的溶液
中，经1小时滴加0.9 mol/L的硼烷-THF溶液(32.3 mL，29.1 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将所得混合物加热至80℃并在加热下再搅拌6小时。在冰浴冷却下将甲醇加入其中，将反应混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。通过使用获得的(3R)-3-氨基丁-1-醇、乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.7 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.50 g，2.5 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得非对映异构体混合物(无色油状物)。获得的非对映异构体混合物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =90/10至0/100)纯化以获得标题化合物(0.37 g)，其为低极性化合物(无色油状物)。
在冰浴冷却下，向(3R)-3-氨基丁酸(1.0 g，9.7 mmol)在THF(10 mL)中的溶液
中，经1小时滴加0.9 mol/L的硼烷-THF溶液(32.3 mL，29.1 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。将所得混合物加热至80℃并在加热下再搅拌6小时。在冰浴冷却下将甲醇加入其中，将反应混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩。通过使用获得的(3R)-3-氨基丁-1-醇、乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.7 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.50 g，2.5 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得非对映异构体混合物(无色油状物)。获得的非对映异构体混合物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =90/10至0/100)纯化以获得标题化合物(0.37 g)，其为低极性化合物(无色油状物)。
[0107] 参考实施例17：[(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式25]
通过使用参考实施例16中获得的(2S,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.37 g，1.0 mmol)，进行与参考实施例
2相同的程序以获得标题化合物(0.068 g)(无色固体)。
通过使用参考实施例16中获得的(2S,4S)-4-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.37 g，1.0 mmol)，进行与参考实施例
2相同的程序以获得标题化合物(0.068 g)(无色固体)。
[0108] 参考实施例18：(2RS,5RS)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯[式26]
通过使用3-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.10 g，1.1 mmol)、乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.7 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.5 g，2.5 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(0.13 g)(无色油状物)。
通过使用3-氨基-2-甲基丙-1-醇(0.10 g，1.1 mmol)、乙醛酸乙酯(聚合物型，47%甲苯溶液)(2.0 mL，9.7 mmol)和5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(0.5 g，2.5 mmol)，进行与参考实施例1相同的程序以获得标题化合物(0.13 g)(无色油状物)。
[0109] 参考实施例19：N-羟基-3,3-二甲氧基丙脒[式27]
向羟胺单盐酸盐(3.2 g，45.6 mmol)在MeOH(70 mL)中的溶液中，加入NaHCO3(3.8 g，
45.6 mmol)并在室温下搅拌30分钟，然后将3,3-二甲氧基丙腈(5.0 g，43.4 mmol)在MeOH(30 mL)中的溶液滴加到其中。将反应混合物在80℃下搅拌15小时。将混合物冷却至室温，滤出产生的盐，并在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 100 g，CHCl3/MeOH =99/1至90/10)纯化以获得标题化合物(4.5 g)(浅黄色油状物)。
向羟胺单盐酸盐(3.2 g，45.6 mmol)在MeOH(70 mL)中的溶液中，加入NaHCO3(3.8 g，
45.6 mmol)并在室温下搅拌30分钟，然后将3,3-二甲氧基丙腈(5.0 g，43.4 mmol)在MeOH(30 mL)中的溶液滴加到其中。将反应混合物在80℃下搅拌15小时。将混合物冷却至室温，滤出产生的盐，并在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 100 g，CHCl3/MeOH =99/1至90/10)纯化以获得标题化合物(4.5 g)(浅黄色油状物)。
[0110] 参考实施例20：2-[3-(2,2-二甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-5-氟吡啶[式28]将参考实施例19中获得的N-羟基-3,3-二甲氧基丙脒(1.0 g，6.8 mmol)在DMF(3mL)中的溶液加入到5-氟吡啶-2-甲酸(1.0 g，7.1 mmol)和羰基二咪唑(1.3 g，8.1 mmol)在DMF(4 mL)中的溶液中，其在40℃下搅拌1小时，并将混合物搅拌30分钟。将反应溶液加热至90℃并搅拌15小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 75/25至0/100)纯化以获得标题化合物(1.2 g)(无色固体)。
[0111] 参考实施例21：3-(2,2-二甲氧基乙基)-5-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑[式29]
通过使用参考实施例19中获得的N-羟基-3,3-二甲氧基丙脒(1.0 g，6.8 mmol)和
4-氟苯甲酸(0.99 g，7.1 mmol)作为原料，进行与参考实施例20相同的程序以获得标题化合物(1.4 g)(无色油状物)。
通过使用参考实施例19中获得的N-羟基-3,3-二甲氧基丙脒(1.0 g，6.8 mmol)和
4-氟苯甲酸(0.99 g，7.1 mmol)作为原料，进行与参考实施例20相同的程序以获得标题化合物(1.4 g)(无色油状物)。
[0112] 参考实施例22：2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇[式30]
向2-(1H-吡唑-4-基)乙醇(1.0 g，8.9 mmol)和2,5-二氟吡啶(0.89 mL，9.8 mmol)在乙腈(45 mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(9.7 g，17.8 mmol)并将所得混合物在80℃下搅拌
3小时。将反应混合物冷却，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 90/10至30/70)纯化以获得标题化合物(0.63 g)(无色固体)。
向2-(1H-吡唑-4-基)乙醇(1.0 g，8.9 mmol)和2,5-二氟吡啶(0.89 mL，9.8 mmol)在乙腈(45 mL)中的溶液中，加入Cs2CO3(9.7 g，17.8 mmol)并将所得混合物在80℃下搅拌
3小时。将反应混合物冷却，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 90/10至30/70)纯化以获得标题化合物(0.63 g)(无色固体)。
[0113] 参考实施例23：(±)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)(2-碘-5-甲基苯基)甲酮[式31]
向参考实施例14中获得的1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.16 g，0.57 mmol)在CHCl3(3 mL)中的溶液中，加入TFA(0.42 mL，5.7mmol)，并将所得混合物在
35℃下搅拌6小时。再将TFA(0.14 mL，0.19 mmol)加入其中，并将混合物在35℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后将NaHCO3水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出。在减压下蒸馏出溶剂以获得无色油状物。向获得的无色油状物在CHCl3(3 mL)中的溶液中，加入活化的分子筛4A(0.60 g)和3-氨基丙-1-醇(0.044 mL，0.57 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。通过Celite®滤出分子筛4A，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得浅黄色油状物。
在冰水冷却下，向2-碘-5-甲基苯甲酰氯(0.19 g，0.69 mmol)在CHCl3(5 mL)中的溶液中，加入TEA(0.20 mL，1.4 mmol)和上述反应中获得的浅黄色油状物在CHCl3(2 mL)中的溶液并将所得混合物加热至室温并搅拌15小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)纯化以获得标题化合物(0.19 g)(淡黄色油状物)。
向参考实施例14中获得的1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(0.16 g，0.57 mmol)在CHCl3(3 mL)中的溶液中，加入TFA(0.42 mL，5.7mmol)，并将所得混合物在
35℃下搅拌6小时。再将TFA(0.14 mL，0.19 mmol)加入其中，并将混合物在35℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后将NaHCO3水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出。在减压下蒸馏出溶剂以获得无色油状物。向获得的无色油状物在CHCl3(3 mL)中的溶液中，加入活化的分子筛4A(0.60 g)和3-氨基丙-1-醇(0.044 mL，0.57 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24小时。通过Celite®滤出分子筛4A，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得浅黄色油状物。
在冰水冷却下，向2-碘-5-甲基苯甲酰氯(0.19 g，0.69 mmol)在CHCl3(5 mL)中的溶液中，加入TEA(0.20 mL，1.4 mmol)和上述反应中获得的浅黄色油状物在CHCl3(2 mL)中的溶液并将所得混合物加热至室温并搅拌15小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)纯化以获得标题化合物(0.19 g)(淡黄色油状物)。
[0114] 参考实施例24：(±)-(2-{[4-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)(2-碘-5-甲基苯基)甲酮[式32]
通过使用参考实施例15中获得的1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(1.0 g，3.6 mmol)作为原料，进行与参考实施例23相同的程序以获得标题化合物(1.2 g)(无色油状物)。
通过使用参考实施例15中获得的1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(4-氟苯基)-1H-吡唑(1.0 g，3.6 mmol)作为原料，进行与参考实施例23相同的程序以获得标题化合物(1.2 g)(无色油状物)。
[0115] 参考实施例25：(±)-(2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)(2-碘-5-甲基苯基)甲酮[式33]
向参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇(0.21 g，
1.0 mmol)在二甲基亚砜(5 mL)中的溶液中，加入2-碘酰苯甲酸(iodoxybenzoic acid)(0.50 g，1.1 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得无色油状物。通过使用获得的无色油状物作为原料，进行与参考实施例23相同的程序以获得标题化合物(0.16 g)(浅黄色油状物)。
向参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇(0.21 g，
1.0 mmol)在二甲基亚砜(5 mL)中的溶液中，加入2-碘酰苯甲酸(iodoxybenzoic acid)(0.50 g，1.1 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得无色油状物。通过使用获得的无色油状物作为原料，进行与参考实施例23相同的程序以获得标题化合物(0.16 g)(浅黄色油状物)。
[0116] 参考实施例26：(±)-(5-氟-2-碘苯基)(2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)甲酮[式34]
通过使用参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇
(0.21 g，1.0 mmol)和5-氟-2-碘苯甲酸(0.16 g，0.60 mmol)，进行与参考实施例25相同的程序以获得标题化合物(0.15 g)(浅黄色油状物)。
通过使用参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇
(0.21 g，1.0 mmol)和5-氟-2-碘苯甲酸(0.16 g，0.60 mmol)，进行与参考实施例25相同的程序以获得标题化合物(0.15 g)(浅黄色油状物)。
[0117] 参考实施例27：1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯[式35]
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25.0 g，178.4 mmol)和2-溴-5-氟吡啶(47.1 g，267.6 mmol)在DMF(300 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I)(8.5 g，44.6 mmol)、外消旋-反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(28.1 mL，178.4 mmol)和Cs2CO3(116.2 g，356.8 mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水和EtOAc加入其中，随后通过Celite®过滤。从滤液中除去有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50g，己烷/EtOAc =70/30至0/100)纯化。将获得的固体在己烷/EtOAc =4/1中搅拌和洗涤并滤出以获得标题化合物(29.0 g)(无色固体)。
向1H-吡唑-3-甲酸乙酯(25.0 g，178.4 mmol)和2-溴-5-氟吡啶(47.1 g，267.6 mmol)在DMF(300 mL)中的溶液中，加入碘化亚铜(I)(8.5 g，44.6 mmol)、外消旋-反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(28.1 mL，178.4 mmol)和Cs2CO3(116.2 g，356.8 mmol)，并将所得混合物在90℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水和EtOAc加入其中，随后通过Celite®过滤。从滤液中除去有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50g，己烷/EtOAc =70/30至0/100)纯化。将获得的固体在己烷/EtOAc =4/1中搅拌和洗涤并滤出以获得标题化合物(29.0 g)(无色固体)。
[0118] 参考实施例28：[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇[式36]
在-78℃冷却下，向参考实施例27中获得的1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.0 g，42.5 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中，加入二异丁基氢化铝(1.01 mol/L甲苯溶液，105.2 mL，106.3 mmol)，滴加后将所得混合物加热至0℃并搅拌2小时。在冰冷却下将酒石酸钾钠(Rochelle盐)水溶液加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得标题化合物(8.0 g)(无色固体)。
在-78℃冷却下，向参考实施例27中获得的1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.0 g，42.5 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中，加入二异丁基氢化铝(1.01 mol/L甲苯溶液，105.2 mL，106.3 mmol)，滴加后将所得混合物加热至0℃并搅拌2小时。在冰冷却下将酒石酸钾钠(Rochelle盐)水溶液加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得标题化合物(8.0 g)(无色固体)。
[0119] 参考实施例29：1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛[式37]
向参考实施例28中获得的[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(8.0 g，34.0 mmol)在CHCl3(100 mL)中的悬浮液中，加入85%二氧化锰(29.6 g，0.34 mol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。通过Celite®过滤反应混合物，用CHCl3洗涤固体，并在减压下浓缩滤液。所得残留物用乙醚洗涤，并滤出以获得标题化合物(5.3 g)(淡棕色固体)。
向参考实施例28中获得的[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(8.0 g，34.0 mmol)在CHCl3(100 mL)中的悬浮液中，加入85%二氧化锰(29.6 g，0.34 mol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。通过Celite®过滤反应混合物，用CHCl3洗涤固体，并在减压下浓缩滤液。所得残留物用乙醚洗涤，并滤出以获得标题化合物(5.3 g)(淡棕色固体)。
[0120] 参考实施例30：[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙醛[式38]
在-78℃冷却下，向甲氧基甲基三苯基氯化膦(5.4 g，15.7 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中，加入正丁基锂(2.6 mol/L己烷溶液，6.3 mL，16.5 mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物加热至0℃，将参考实施例29中获得的1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.5 g，7.9 mmol)和六甲基磷酰三胺(0.5 mL)在THF(50 mL)中的溶液加入其中，将所得混合物搅拌3小时，然后加热至室温并搅拌15小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中，加入EtOAc和饱和氯化钠水溶液并搅拌以分离有机层。有机层经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得棕色油状物。向获得的棕色油状物中，加入盐酸水溶液(1.2 mol/L，10 mL)，并将所得混合物加热至回流并搅拌2小时。将反应混合物在室温下冷却，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 80/20至20/80)纯化以获得标题化合物(1.0 g)(淡黄色油状物)。
在-78℃冷却下，向甲氧基甲基三苯基氯化膦(5.4 g，15.7 mmol)在THF(50 mL)中的溶液中，加入正丁基锂(2.6 mol/L己烷溶液，6.3 mL，16.5 mmol)，并将所得混合物搅拌30分钟。将反应混合物加热至0℃，将参考实施例29中获得的1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.5 g，7.9 mmol)和六甲基磷酰三胺(0.5 mL)在THF(50 mL)中的溶液加入其中，将所得混合物搅拌3小时，然后加热至室温并搅拌15小时。在冰浴冷却下，向反应混合物中，加入EtOAc和饱和氯化钠水溶液并搅拌以分离有机层。有机层经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得棕色油状物。向获得的棕色油状物中，加入盐酸水溶液(1.2 mol/L，10 mL)，并将所得混合物加热至回流并搅拌2小时。将反应混合物在室温下冷却，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 25 g，己烷/EtOAc = 80/20至20/80)纯化以获得标题化合物(1.0 g)(淡黄色油状物)。
[0121] 参考实施例31：[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式39]
向参考实施例4中获得的(±)-[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.7 g，5.7 mmol)在甲苯(29 mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.14 g，0.57 mol)和(S)-5-烯丙基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-8-烯(1.0 g，6.9 mmol)并在70℃的油浴温度下搅拌。将反应混合物冷却至室温，然后将NaHCO3饱和水溶液加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 160 g，己烷/EtOAc =75/25至40/60)纯化以获得2种非对映异构体混合物的低极性化合物(0.89 g)(无色固体)。向获得的无色固体非对映异构体在MeOH(40 mL)中的溶液中，加入甲苯磺酸一水合物(0.075 g，0.4 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。将NaHCO3饱和水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)，(KP-NH 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)纯化以获得标题化合物(0.58 g，94%ee)(无色油状物)。基于前面所述
1 2
的外消旋化合物分析条件，分析光学纯度(条件10，Rt =10.2 min，Rt =11.6 min)以获
1
得具有短的相对保留时间(Rt =10.2 min)的化合物过量。
向参考实施例4中获得的(±)-[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.7 g，5.7 mmol)在甲苯(29 mL)中的溶液中，加入对甲苯磺酸吡啶鎓(0.14 g，0.57 mol)和(S)-5-烯丙基-2-氧杂双环[3.3.0]辛-8-烯(1.0 g，6.9 mmol)并在70℃的油浴温度下搅拌。将反应混合物冷却至室温，然后将NaHCO3饱和水溶液加入其中，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 160 g，己烷/EtOAc =75/25至40/60)纯化以获得2种非对映异构体混合物的低极性化合物(0.89 g)(无色固体)。向获得的无色固体非对映异构体在MeOH(40 mL)中的溶液中，加入甲苯磺酸一水合物(0.075 g，0.4 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌15小时。将NaHCO3饱和水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)，(KP-NH 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)纯化以获得标题化合物(0.58 g，94%ee)(无色油状物)。基于前面所述
1 2
的外消旋化合物分析条件，分析光学纯度(条件10，Rt =10.2 min，Rt =11.6 min)以获
1
得具有短的相对保留时间(Rt =10.2 min)的化合物过量。
[0122] 标题化合物可通过如下的不同方法替代合成。
[0123] 向参考实施例4中获得的(±)-[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.0 mg，0.0033 mmol)、乙酸乙烯酯(0.05 mL)和叔丁基甲基醚(1 mL)的溶液中，加入猪胰腺来源的脂肪酶(9.5 mg，商品名Lipase，源于猪胰腺II型，由SIGMA Chemical Company制造)并在35℃下在螺口瓶(screw vial)中以
250 rpm振荡搅拌24小时。使用EKICRODISK 13CR(由Pall Corporation制造)过滤反应溶液。将滤液在减压下浓缩，在上述外消旋化合物分析条件10下对获得的残留物进行HPLC分析，并获得{3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-基}
1 2
甲基乙酸酯(54.5%，81.2%ee，具有Rt =7.3 min，Rt =8.9min的较长保留时间的化合物是
1 2
过量的，无色油状物)和标题化合物(45.5%，>99.9%ee，具有Rt =10.2 min，Rt =11.6min的较短保留时间的化合物是过量的，无色油状物)。
250 rpm振荡搅拌24小时。使用EKICRODISK 13CR(由Pall Corporation制造)过滤反应溶液。将滤液在减压下浓缩，在上述外消旋化合物分析条件10下对获得的残留物进行HPLC分析，并获得{3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-基}
1 2
甲基乙酸酯(54.5%，81.2%ee，具有Rt =7.3 min，Rt =8.9min的较长保留时间的化合物是
1 2
过量的，无色油状物)和标题化合物(45.5%，>99.9%ee，具有Rt =10.2 min，Rt =11.6min的较短保留时间的化合物是过量的，无色油状物)。
[0124] 标题化合物可通过如下的不同方法替代合成。
[0125] 向三氟甲磺酸铜(II)(0.013 g，0.040 mmol)和(R,R)-2,2'-亚异丙基双(4-苯基-2-噁唑啉)(0.012 g，0.040 mmol)在THF(1.5 mL)中的溶液中，加入参考实施例4中获得的(±)-[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.36 g，1.2 mmol)、碳酸钾(0.16 g，1.2 mmol)和苯甲酰氯(0.069 g，0.59 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)纯化以获得{3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-基}苯甲酸甲1
酯(0.16 g，55%ee)(无色油状物)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件10，Rt
2 1
=6.9 min，Rt =7.9 min)，分析光学纯度以获得具有短的相对保留时间(Rt =6.9 min)的化合物过量。向获得的无色油状物(0.020 g，0.049 mmol)在MeOH(0.5 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(0.010 g，0.074 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)纯化以获得标题化合物(0.011 g，55%ee)(无色油状物)。基于前
1 2
面所述的外消旋化合物分析条件(条件10，Rt =10.2 min，Rt =11.6 min)，分析光学纯度
1
以获得具有短的相对保留时间(Rt =10.2 min)的化合物过量。
酯(0.16 g，55%ee)(无色油状物)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件10，Rt
2 1
=6.9 min，Rt =7.9 min)，分析光学纯度以获得具有短的相对保留时间(Rt =6.9 min)的化合物过量。向获得的无色油状物(0.020 g，0.049 mmol)在MeOH(0.5 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(0.010 g，0.074 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，随后用EtOAc萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =75/25至0/100)纯化以获得标题化合物(0.011 g，55%ee)(无色油状物)。基于前
1 2
面所述的外消旋化合物分析条件(条件10，Rt =10.2 min，Rt =11.6 min)，分析光学纯度
1
以获得具有短的相对保留时间(Rt =10.2 min)的化合物过量。
[0126] 参考实施例32：[2-(氯甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式40]
在冰水冷却下，向参考实施例31中获得的[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.8 g，5.8 mmol，86.3%ee)和TEA(1.2 mL，
8.7 mmol)在CHCl3(30 mL)中的溶液中，加入MsCl(0.54 mL，7.0 mmol)。将所得混合物加热至室温，然后搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =88/12至0/100)纯化。将EtOAc(10 mL)加入到获得的残留物中，将所得混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟，并将固体滤出以获得标题化合物(0.81 g，84.2%ee)(无色固体)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件
1 2 2
12，Rt =7.7 min，Rt =11.9 min)，分析光学纯度以获得含有具有长的相对保留时间(Rt =11.9 min)的化合物过量的化合物。
在冰水冷却下，向参考实施例31中获得的[2-(羟甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.8 g，5.8 mmol，86.3%ee)和TEA(1.2 mL，
8.7 mmol)在CHCl3(30 mL)中的溶液中，加入MsCl(0.54 mL，7.0 mmol)。将所得混合物加热至室温，然后搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =88/12至0/100)纯化。将EtOAc(10 mL)加入到获得的残留物中，将所得混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟，并将固体滤出以获得标题化合物(0.81 g，84.2%ee)(无色固体)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件
1 2 2
12，Rt =7.7 min，Rt =11.9 min)，分析光学纯度以获得含有具有长的相对保留时间(Rt =11.9 min)的化合物过量的化合物。
[0127] 参考实施例33：(2RS,5SR)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯[式41]
向参考实施例18中获得的(2RS,5RS)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(2.1 g，6.0 mmol)在乙醇(60 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(7.4 g，53.8 mmol)，并将所得混合物在75℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，并将溶剂在减压下浓缩，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 120 g，己烷/EtOAc =90/10至30/70)纯化以获得标题化合物(0.72 g)(无色油状物)。
向参考实施例18中获得的(2RS,5RS)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(2.1 g，6.0 mmol)在乙醇(60 mL)中的溶液中，加入碳酸钾(7.4 g，53.8 mmol)，并将所得混合物在75℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，并将溶剂在减压下浓缩，随后用EtOAc萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 120 g，己烷/EtOAc =90/10至30/70)纯化以获得标题化合物(0.72 g)(无色油状物)。
[0128] 参考实施例34：[(2RS,5SR)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式42]
通过使用参考实施例33中获得的(2RS,5SR)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.72 g，2.0 mmol)作为原料，进行与参考实施例2相同的程序以获得标题化合物(0.59 g)(无色油状物)。
通过使用参考实施例33中获得的(2RS,5SR)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.72 g，2.0 mmol)作为原料，进行与参考实施例2相同的程序以获得标题化合物(0.59 g)(无色油状物)。
[0129] 参考实施例35：(2RS,5SR)-[2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式43]
通过使用参考实施例34中获得的[(2RS,5SR)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪
烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.59 g，1.9 mmol)作为原料，进行与参考实施例32相同的程序以获得标题化合物(0.52 g)(无色油状物)。
通过使用参考实施例34中获得的[(2RS,5SR)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪
烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.59 g，1.9 mmol)作为原料，进行与参考实施例32相同的程序以获得标题化合物(0.52 g)(无色油状物)。
[0130] 实施例1：(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式44]
在冰水冷却下，向参考实施例2中获得的[2-(羟甲基)-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.7 g，5.9 mmol)和TEA(1.2 mL，8.8 mmol)在CHCl3(30 mL)中的溶液中，加入MsCl(0.55 mL，7.1 mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。在冰水冷却下，将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50 g，己烷/EtOAc =88/12至0/100)纯化以获得{3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-基}甲磺酸甲酯(浅黄色油状物)。将5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(1.3 g，8.1 mmol)和Cs2CO3(4.8 g，14.7 mmol)加入到获得的浅黄色油状物在DMF(30 mL)中的溶液中，并将所得混合物在90℃的油浴温度下搅拌 24小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取，并在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 150 g，己烷/EtOAc =88/12至
0/100)纯化以获得标题化合物的外消旋混合物(1.2 g)(浅黄色油状物)。基于前面所述
1 2
的外消旋化合物分析条件(条件1，Rt = 3.6 min，Rt = 7.0 min)使用半制备型柱分离
1
获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时间(Rt = 3.6 min)的标题化合物(0.39 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.90 min。
在冰水冷却下，向参考实施例2中获得的[2-(羟甲基)-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲
基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(1.7 g，5.9 mmol)和TEA(1.2 mL，8.8 mmol)在CHCl3(30 mL)中的溶液中，加入MsCl(0.55 mL，7.1 mmol)，并将所得混合物搅拌1小时。在冰水冷却下，将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 50 g，己烷/EtOAc =88/12至0/100)纯化以获得{3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-基}甲磺酸甲酯(浅黄色油状物)。将5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(1.3 g，8.1 mmol)和Cs2CO3(4.8 g，14.7 mmol)加入到获得的浅黄色油状物在DMF(30 mL)中的溶液中，并将所得混合物在90℃的油浴温度下搅拌 24小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取，并在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 150 g，己烷/EtOAc =88/12至
0/100)纯化以获得标题化合物的外消旋混合物(1.2 g)(浅黄色油状物)。基于前面所述
1 2
的外消旋化合物分析条件(条件1，Rt = 3.6 min，Rt = 7.0 min)使用半制备型柱分离
1
获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时间(Rt = 3.6 min)的标题化合物(0.39 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.90 min。
[0131] 实施例2至4通过与实施例1相同的程序获得。获得的化合物的结构式、名称、LCMS数据和比旋光度示于表2中。
[0132] 实施例5：(-)-[(2S,5S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式45]
通过使用参考实施例5中获得的(2RS,5S)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(0.11 g，0.33 mmol)作为原料，进行与参考实施例2相同的程序以获得[2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮的非对映异构体混合物(无色油状物)。获得的非对映异构体混合物通过薄层色谱法(1 mm，己烷/EtOAc =50/50)纯化以获得[(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(无色油状物)。在冰水冷却下，向获得的[(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(30.2 mg，
0.10 mmol)和TEA(0.021 mL，0.15 mmol)在CHCl3(0.8 mL)中的溶液中，加入MsCl(0.011 mL，0.15 mmol)并将所得混合物搅拌1小时。在冰水冷却下，将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。将5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.033 g，0.20 mmol)和Cs2CO3(0.065 g，0.20 mmol)加入到获得的残留物溶液(0.5 mL)中。将所得混合物在120℃下在微波辐射下反应1小时。将反应混合物冷却，将水加入其中，随后用CHCl3萃取，使萃取物通过ISOLUTE相分离器，并在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过HPLC纯化以获得标题化合物(0.020 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.92 min。
通过使用参考实施例5中获得的(2RS,5S)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三
唑-2-基)苯甲酰基]-1,3-噁唑烷-2-甲酸乙酯(0.11 g，0.33 mmol)作为原料，进行与参考实施例2相同的程序以获得[2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮的非对映异构体混合物(无色油状物)。获得的非对映异构体混合物通过薄层色谱法(1 mm，己烷/EtOAc =50/50)纯化以获得[(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(无色油状物)。在冰水冷却下，向获得的[(2S,5S)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(30.2 mg，
0.10 mmol)和TEA(0.021 mL，0.15 mmol)在CHCl3(0.8 mL)中的溶液中，加入MsCl(0.011 mL，0.15 mmol)并将所得混合物搅拌1小时。在冰水冷却下，将水加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。将5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.033 g，0.20 mmol)和Cs2CO3(0.065 g，0.20 mmol)加入到获得的残留物溶液(0.5 mL)中。将所得混合物在120℃下在微波辐射下反应1小时。将反应混合物冷却，将水加入其中，随后用CHCl3萃取，使萃取物通过ISOLUTE相分离器，并在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过HPLC纯化以获得标题化合物(0.020 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.92 min。
[0133] 实施例6至10通过与实施例5相同的程序获得。获得的化合物的结构式、名称、LCMS数据和比旋光度示于表3中。
[0134] 实施例11：(±)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基)[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式46]
向参考实施例12中获得的2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶
(4.0 g，14.3 mmol)在CHCl3(72 mL)中的溶液中，加入TFA(6.4 mL，85.9 mmol)，并将所得混合物在35℃下搅拌6小时。再将TFA(6.4 mL，85.9 mmol)加入其中，并将混合物在35℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将NaHCO3水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出。在减压下蒸馏出溶剂以获得[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛(无色油状物)。向[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛在CHCl3(36 mL)中的溶液中，加入活化的分子筛4A(29 g)和2-氨基乙醇(1.1 mL，14.3 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌48小时。
通过Celite®滤出分子筛4A，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得无色油状物。向获得的无色油状物(0.10 g，0.40 mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(76 mg，0.40 mmol)在DMF(0.4 mL)中的溶液中，加入DIPEA(0.21 mL，1.2 mmol)和HATU(0.16 g，0.48 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物通过HPLC纯化以获得标题化合物(40.8 mg)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.83 min。
向参考实施例12中获得的2-[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-基]-5-氟吡啶
(4.0 g，14.3 mmol)在CHCl3(72 mL)中的溶液中，加入TFA(6.4 mL，85.9 mmol)，并将所得混合物在35℃下搅拌6小时。再将TFA(6.4 mL，85.9 mmol)加入其中，并将混合物在35℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，然后将NaHCO3水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，然后将干燥剂滤出。在减压下蒸馏出溶剂以获得[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛(无色油状物)。向[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙醛在CHCl3(36 mL)中的溶液中，加入活化的分子筛4A(29 g)和2-氨基乙醇(1.1 mL，14.3 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌48小时。
通过Celite®滤出分子筛4A，然后在减压下蒸馏出溶剂以获得无色油状物。向获得的无色油状物(0.10 g，0.40 mmol)和2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(76 mg，0.40 mmol)在DMF(0.4 mL)中的溶液中，加入DIPEA(0.21 mL，1.2 mmol)和HATU(0.16 g，0.48 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌48小时。反应混合物通过HPLC纯化以获得标题化合物(40.8 mg)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.83 min。
[0135] 实施例12至38通过与实施例11相同的程序获得。实施例26至32和实施例34至38通过与实施例1相同的程序进行光学分离。获得的化合物的结构式、名称、LCMS数据和比旋光度示于表4-1至4-4中。
[0136] 实施例39：[(2S,4S)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-4-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基}[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式47]
向参考实施例17中获得的[(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.070 g，0.22 mmol)在甲苯(1 mL)中的溶液中，加入参考实施例11中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.040 g，0.24 mmol)和氰基亚甲基三丁基膦(0.087 mL，0.33 mmol)，并将所得混合物在100℃加热下搅拌3小时。
在减压下蒸馏出溶剂，并将获得的残留物通过柱色谱法(KP-NH 12 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc = 80/20至0/100)纯化以获得标题化合物(0.11 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.96 min。
向参考实施例17中获得的[(2S,4S)-2-(羟甲基)-4-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.070 g，0.22 mmol)在甲苯(1 mL)中的溶液中，加入参考实施例11中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.040 g，0.24 mmol)和氰基亚甲基三丁基膦(0.087 mL，0.33 mmol)，并将所得混合物在100℃加热下搅拌3小时。
在减压下蒸馏出溶剂，并将获得的残留物通过柱色谱法(KP-NH 12 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc = 80/20至0/100)纯化以获得标题化合物(0.11 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.96 min。
[0137] 实施例40：(-)-[(2S*,5S*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式48]
通过使用参考实施例18中获得的(2RS,5RS)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.13 g，0.36 mmol)作为原料，进行与参考实施例2相同的程序以获得[(2RS,5RS)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.098 g)(无色油状物)。通过使用获得的无色油状物(0.098 g，0.31 mmol)和参考实施例11中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.056 g，0.34 mmol)作为原料，进行与实施例39相同的程序以获得标题化合物的外消旋混合物(0.11 g)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件7，Rt1 = 4.3 min，Rt2 = 4.8 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时间的标题化合物(0.44 g)(Rt1 = 4.3 min)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.94 min。
通过使用参考实施例18中获得的(2RS,5RS)-5-甲基-3-[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酰基)-1,3-噁嗪烷-2-甲酸乙酯(0.13 g，0.36 mmol)作为原料，进行与参考实施例2相同的程序以获得[(2RS,5RS)-2-(羟甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.098 g)(无色油状物)。通过使用获得的无色油状物(0.098 g，0.31 mmol)和参考实施例11中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.056 g，0.34 mmol)作为原料，进行与实施例39相同的程序以获得标题化合物的外消旋混合物(0.11 g)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件7，Rt1 = 4.3 min，Rt2 = 4.8 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时间的标题化合物(0.44 g)(Rt1 = 4.3 min)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.94 min。
[0138] 实施例 41：(-)-[2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基]甲酮
[式49]
向参考实施例23中获得的(±)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)(2-碘-5-甲基苯基)甲酮(0.19 g，0.38 mmol)和(三丁基甲锡烷基)嘧啶(0.15 mL，0.46 mmol)在甲苯(4 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.044 g，0.04 mmol)、碘化铜(0.0070 g，0.040 mmol)和氟化铯(0.12 g，0.76 mmol)，并将所得混合物在130℃加热下在微波辐射下搅拌0.5小时。将氟化钾水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用氟化钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，将干燥剂滤出，然后在减压下浓缩。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)(KP-NH 12 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)纯化以获得标题化合物的外消旋混
1
合物(0.099 g)(无色油状物)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件4，Rt =3.9
2
min，Rt =13.7 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时
1
间(Rt =3.9 min)的标题化合物(0.036 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：1.0 min。
[式49]
向参考实施例23中获得的(±)-(2-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)(2-碘-5-甲基苯基)甲酮(0.19 g，0.38 mmol)和(三丁基甲锡烷基)嘧啶(0.15 mL，0.46 mmol)在甲苯(4 mL)中的溶液中，加入Pd(PPh3)4(0.044 g，0.04 mmol)、碘化铜(0.0070 g，0.040 mmol)和氟化铯(0.12 g，0.76 mmol)，并将所得混合物在130℃加热下在微波辐射下搅拌0.5小时。将氟化钾水溶液加入到反应混合物中，随后用CHCl3萃取。有机层用氟化钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经Na2SO4干燥，将干燥剂滤出，然后在减压下浓缩。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 10 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)(KP-NH 12 g，己烷/EtOAc =80/20至0/100)纯化以获得标题化合物的外消旋混
1
合物(0.099 g)(无色油状物)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件4，Rt =3.9
2
min，Rt =13.7 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时
1
间(Rt =3.9 min)的标题化合物(0.036 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：1.0 min。
[0139] 实施例42至44通过与实施例41相同的程序获得。实施例42至44的结构式、名称、LCMS数据和比旋光度示于表5中。
[0140] 实施例45：(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式50]
通过使用参考实施例30中获得的[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙醛(0.80 g，3.9 mmol)，进行与实施例11相同的程序以获得外消旋混合物(0.063 g)(淡黄色固体)。
1 2
基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件9，Rt =4.6 min，Rt =13.8 min)使用半制
1
备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时间(Rt =4.6 min)的标题化合物(0.017 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：1.0 min。
通过使用参考实施例30中获得的[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙醛(0.80 g，3.9 mmol)，进行与实施例11相同的程序以获得外消旋混合物(0.063 g)(淡黄色固体)。
1 2
基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件9，Rt =4.6 min，Rt =13.8 min)使用半制
1
备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对保留时间(Rt =4.6 min)的标题化合物(0.017 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：1.0 min。
[0141] 实施例46：(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁唑烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式51]
通过使用参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇
(0.30 g，1.5 mmol)作为原料，进行与参考实施例25相同的程序以获得标题化合物的外消
1
旋混合物(0.039 g)(无色油状物)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件2，Rt
2
=16.3 min，Rt =19.2 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对
1
保留时间(Rt =16.3 min)的标题化合物(0.0076 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.97 min。
通过使用参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇
(0.30 g，1.5 mmol)作为原料，进行与参考实施例25相同的程序以获得标题化合物的外消
1
旋混合物(0.039 g)(无色油状物)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件2，Rt
2
=16.3 min，Rt =19.2 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对
1
保留时间(Rt =16.3 min)的标题化合物(0.0076 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.97 min。
[0142] 实施例47：(-)-[2-{[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式52]
通过使用参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇
(0.30 g，1.5 mmol)作为原料，进行与参考实施例25相同的程序以获得标题化合物的外消
1
旋混合物(0.19 g)(无色固体)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件11，Rt
2
=9.9 min，Rt =11.5 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对
1
保留时间(Rt =9.9 min)的标题化合物(0.0095 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.97 min。
通过使用参考实施例22中获得的2-[1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]乙醇
(0.30 g，1.5 mmol)作为原料，进行与参考实施例25相同的程序以获得标题化合物的外消
1
旋混合物(0.19 g)(无色固体)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条件11，Rt
2
=9.9 min，Rt =11.5 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物以获得具有短的相对
1
保留时间(Rt =9.9 min)的标题化合物(0.0095 g)(无色固体)。
LCMS保留时间：0.97 min。
[0143] 实施例48：(-)-(2-{[3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-1,3-噁嗪烷-3-基)[5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式53]
向参考实施例10中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(0.36 g，2.2 mmol)
在DMF(9mL)中的溶液中，加入氢化钠(55%，0.12 g，2.7 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将参考实施例32中获得的[2-(氯甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.79 g，2.5 mmol，84.2%ee)在DMF(3 mL)中的溶液滴加到其中。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。
向参考实施例10中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-3-基)吡啶(0.36 g，2.2 mmol)
在DMF(9mL)中的溶液中，加入氢化钠(55%，0.12 g，2.7 mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将参考实施例32中获得的[2-(氯甲基)-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.79 g，2.5 mmol，84.2%ee)在DMF(3 mL)中的溶液滴加到其中。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后将水加入其中，随后用EtOAc萃取。
[0144] 有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，然后将干燥剂滤出，然后在减压下蒸馏出溶剂。获得的残留物通过柱色谱法(HP-Sil 40 g，己烷/EtOAc =70/30至0/100)纯化。将EtOH(10 mL)加入其中，将所得混合物在冰浴冷却下搅拌1小时，然后滤出以获得标题化合物(0.60 g，>99.9%ee，与实施例3中相同的立体化学)(无色固体)。基于
1 2
前面所述的外消旋化合物分析条件(条件9，Rt =4.3 min，Rt =6.7 min)分析光学纯度
1
以获得具有短的相对保留时间(Rt =4.3 min)的化合物过量。
LCMS保留时间：0.90 min。
1 2
前面所述的外消旋化合物分析条件(条件9，Rt =4.3 min，Rt =6.7 min)分析光学纯度
1
以获得具有短的相对保留时间(Rt =4.3 min)的化合物过量。
LCMS保留时间：0.90 min。
[0145] 实施例49：(-)-[(2S*,5R*)-2-{[4-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]甲基}-5-甲基-1,3-噁嗪烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮[式54]
通过使用参考实施例35中获得的(2RS,5SR)-[2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪
烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.52 g，1.5 mmol)和参考实施例11中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.23 g，1.4 mmol)，进行与实施例
48相同的程序以获得标题化合物(0.44 g)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条
1 2
件13，Rt =6.6 min，Rt =12.4 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物(0.070 g)
1
以获得具有短的相对保留时间(Rt =6.6 min)的标题化合物(0.030 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.95 min。
通过使用参考实施例35中获得的(2RS,5SR)-[2-(氯甲基)-5-甲基-1,3-噁嗪
烷-3-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮(0.52 g，1.5 mmol)和参考实施例11中获得的5-氟-2-(1H-吡唑-4-基)吡啶(0.23 g，1.4 mmol)，进行与实施例
48相同的程序以获得标题化合物(0.44 g)。基于前面所述的外消旋化合物分析条件(条
1 2
件13，Rt =6.6 min，Rt =12.4 min)使用半制备型柱分离获得的外消旋混合物(0.070 g)
1
以获得具有短的相对保留时间(Rt =6.6 min)的标题化合物(0.030 g)(无色油状物)。
LCMS保留时间：0.95 min。
[0146] 试验实施例(食欲素拮抗活性的测定)通过改进文献(Toshikatsu Okumura等，Biochemical and Biophysical Research Communications 280，976-981，2001)中描述的方法，测定试验化合物对人食欲素-1受体(hOX1R)和食欲素-2受体(hOX2R)的拮抗活性。将迫使(forcibly)表达hOX1R和hOX2R的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以每孔20,000个细胞接种到96孔黑色透明底板(Nunc)上，将其在37℃、5% CO2的条件下，在含有0.1mM MEM非必需氨基酸、0.5 mg/mL G418、10%胎牛血清(全部来自Invitrogen)的Ham's F-12培养基中培养16小时。在去除培养基后，加入100 μL的0.5μM Fluo-4AM酯(Dojin)的测定缓冲液(25 mM HEPES(Dojin)、Hank's平衡盐溶液(Invitrogen)、0.1%牛血清白蛋白、2.5 mM丙磺舒、200 µg/ml Amaranth(全部来自Sigma-Aldrich)，pH 7.4)，并将细胞在37℃、5%CO2的条件下孵育60分钟。去除含有fluo-3AM酯的测定缓冲液后，将试验化合物溶于二甲基亚砜至10 mM并用测定缓冲液稀释，加入其150 μL并孵育30分钟。
[0147] 将人食欲素-A的2个氨基酸被取代的配体肽(Pyr-Pro-Leu-Pro-Asp-Ala-Cys-Arg-Gln-Lys-Thr-Ala-Ser-Cys-Arg-Leu-Tyr-Glu-Leu-Leu-His-Gly-Ala-Gly-Asn-His-Ala-Ala-Gly-Ile-Leu-Thr-Leu-NH2；Peptide Institute, Inc.)用测定缓冲液稀释以得到300 pM的最终浓度，对于hOX1R和3 nM的最终浓度，对于hOX2R，并加入50 μL配体溶液以开始反应。使用功能性药物筛选系统(Functional Drug Screening System，FDSS；Hamamatsu Photonics K.K.)每隔一秒测定各孔的反应的荧光强度，持续3分钟，并使用最
2+
大荧光强度作为细胞内Ca 浓度的指示剂来测定拮抗活性。当仅加入稀释缓冲液的孔的荧光强度为100%且加入不含有配体或化合物的缓冲液的孔的荧光强度为0%时，计算试验化合物的拮抗活性，且当加入几种浓度的化合物时，由荧光强度测定50%抑制浓度(IC50值)。
2+
大荧光强度作为细胞内Ca 浓度的指示剂来测定拮抗活性。当仅加入稀释缓冲液的孔的荧光强度为100%且加入不含有配体或化合物的缓冲液的孔的荧光强度为0%时，计算试验化合物的拮抗活性，且当加入几种浓度的化合物时，由荧光强度测定50%抑制浓度(IC50值)。
[0148] 本发明化合物的IC50值示于表6中。
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