本发明涉及可以用作神经肽Y(NPY)受体配体，特别是神经肽Y(NPY) 拮抗剂的新型噻唑衍生物。

本发明具体涉及式I化合物：

及其药用盐和酯，其中，

R1是芳基、杂环基、氨基或烷氧基；

R2是氢、烷基或卤素；

R3是烷基、卤素或三氟甲基；

A1是C-R3或氮；

A2是哌啶或吡咯烷，其中哌啶和吡咯烷环的氮原子连在A3上；

A3是-S(O)2-或-C(O)-；并且

n是0、1或2。

式I的化合物及其药用盐和酯是新的，且具有有价值的药理学性质。 它们是神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂，具体而言，它们是选择性 的神经肽YY5受体拮抗剂。

神经肽Y是广泛地分布在中枢和周围神经系统中的36个氨基酸肽。 这种肽通过其各种受体亚型介导大量的生理效应。对动物的研究表明， 神经肽Y是食物摄取的强烈刺激物，并且已经证明神经肽YY5受体的激 活导致进食过多和降低的生热作用。因此，拮抗Y5受体亚型的神经肽Y 的化合物代表一条治疗进食障碍如肥胖和进食过多的途径。

目前的途径针对诱导体重损失或防止体重增加的医学干涉。这通过 用食欲控制干涉来实现，食欲控制是由下丘脑(一个被证明是控制食物摄 取的重要脑部区域)来介导的。此中，已经证明神经肽Y(NPY)在一些动 物物种中是食物摄取的最强中枢介导剂之一。增加的NPY含量导致深度 的食物摄取。已经描述了神经肽Y(NPY)的各种受体在食欲控制和体重增 加中起重要作用。干扰这些受体很可能能够减少食欲和由此产生的体重 增加。减少和长期维持体重还可以对共相关的(con associated)危险因素， 诸如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰竭产生有益的后果。

因而，可以将式I的化合物用于预防或治疗关节炎、心血管疾病、糖 尿病、肾衰竭，特别是进食障碍和肥胖。

本发明的目的是式I的化合物及它们上面所述的盐和酯，它们作为治 疗活性物质的用途，制备所述化合物、中间体、药物组合物、含有所述 化合物及它们的药用盐和酯的药物的方法，所述的化合物、酯和盐用于 预防和/或治疗疾病、特别是在治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、 肾衰竭，尤其是进食障碍如进食过多，特别是肥胖中的应用，以及所述 的化合物、盐和酯在制备用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、 肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的药物中的应用。

在本说明书中，单独或组合的术语“烷基”，表示含有1至8个碳原 子的直链或支链烷基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且 特别优选含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链C1-C8烷基 的实例是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分 异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优 选甲基和乙基，最优选甲基。

单独或组合的术语“环烷基”，表示含有3至8个碳原子的环烷基环， 且优选为含有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是：环丙 基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基 -环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优 选环丙基。

单独或组合的术语“烷氧基”，表示式：烷基-O-的基团，其中术语“烷 基”具有上面所给出的含义，烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙 氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧 基，最优选甲氧基。

单独或组合的术语“芳基”，表示苯基或萘基，优选苯基，其任选携 带有一个或多个、优选1至3个取代基，所述的取代基各自独立地选自： 卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，氨基，烷基，环烷基，烷氧基，烷基羰 基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧 羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基- SO2-，氨基-SO2-，环烷基等。优选的是苯基或萘基，特别优选的是被1 至3个、优选1或2个取代基任选所取代的苯基，所述的取代基独立地 选自：烷基，卤素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基。

单独或组合的术语“杂环基”，表示包含一个或多个，优选一个或两 个，特别优选一个杂原子的芳族5-至10-元杂环，所述的杂原子选自氮、 氧和硫。其上的一个或多个碳原子可以被下面基团所取代：氰基，三氟 甲基，三氟甲氧基，烷基-SO2-氨基-SO2-，卤素，烷氧基，羟基，氨基， 环烷基，烷基羰基，氨基羰基，硝基，烷基和/或烷氧羰基。特别优选的 杂环基环是吡咯烷基和噻吩基，其中噻吩基和吡咯烷基任选被一个至三 个、优选一个或两个取代基所取代，所述的取代基独立地选自：烷基， 烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，硝基和卤素。

单独或组合的术语“氨基”，表示通过氮原子连接的伯、仲或叔氨基， 其中仲氨基携带有烷基或环烷基取代基，且叔氨基携带有两个相同或不 同的烷基或环烷基取代基，或一起形成环的两个氮取代基，氨基如-NH2， 甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基 或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别优选二甲 基氨基。

术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。

单独或组合的术语“羰基”，表示-C(O)-基。

单独或组合的术语“硝基”，表示-NO2基。

单独或组合的术语“氰基”，表示-CN基。

术语“药用盐”是指保留生物有效性和游离碱或游离酸的性质的那些 盐，其不是生物学上或其它方面不合乎需要的。盐是由无机酸或有机酸 形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有 机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，肉铁质酸，马来酸，丙二酸， 琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸， 乙磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。此外，这些盐还可 以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括但 不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限 于，下列的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括自然发生的取代胺，环 胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺， 乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。 式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用 盐是盐酸盐。

式I的化合物还可以被溶剂化，例如水合。可以在制备过程中进行这 种溶剂化或这种溶剂化可以例如作为通式I的起始无水化合物的吸湿特性 (水合作用)的结果发生。术语药用盐也包括生理上可以接受的溶剂化物。

术语“药用酯”是指可以衍生通式(I)化合物上的官能团而产生能够在 体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受 的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫基甲酯类和新 戊酰氧基甲酯类。另外，类似于代谢上不稳定的酯类，能够在体内产生 通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均 属于本发明的范围。

术语“脂酶抑制剂”指的是能够抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作 用的化合物。例如，描述在美国专利US 4,598,089中的奥利司他(orlistat) 和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于 微生物的天然产物，而奥利司他是一制胰脂菌素的氢化产物。其它脂酶 抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的 类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”还指的是例如描述在国际专 利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶 抑制剂。这些聚合物的特征在于，它们被抑制脂酶的一个或多个基团取 代。术语“脂酶抑制剂”还包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优 选指的是奥利司他。

奥利司他是用于控制或预防肥胖和高脂血症的已知化合物。参见1986 年7月1日授权的美国专利US 4,598,089，该文献还公开了奥利司他的制 备方法，和美国专利US 6,004,996，该文献公开了适宜的药物组合物。其 它合适的药物组合物例如描述在国际专利申请WO 00/09122和WO 00/09123中。奥利司他的其它制备方法公开在欧洲专利申请公开号 185,359、189,577、443,449和524,495中。

优选每天口服给药60至720mg奥利司他，每天分2至3次剂量给 药。优选每天对受试者给药180至360mg、最优选360mg脂酶抑制剂， 优选每天分2次剂量或特别是分3次剂量给药。受试者优选是肥胖或超 重的人，即体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含有 脂肪的膳食的约1或2小时内给药脂酶抑制剂。一般来说，就给药如上 所述的脂酶抑制剂而言，优选的是对有肥胖的强家族史且体重指数为25 或25以上的人给药治疗。

可以对人给药常用的口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣 片、硬和软明胶胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片、糖衣丸 和硬明胶胶囊的载体实例为：乳糖、其它糖类和糖醇类，如山梨糖醇、 甘露糖醇、麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、 Brij 96或吐温80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物； 聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其 盐等。用于软明胶胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和 液体多元醇类等。此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳 定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的 盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的 物质。这些制剂可以便利地以单位剂型的形式存在且可以通过制药领域 中公知的任意方法制备。优选分别按照实施例和美国专利No.6,004,996 中所示的制剂形式给药奥利司他。

式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以光学纯对映体、对映 体混合物的形式存在，诸如：例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非 对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的 混合物。

优选式I的化合物及其药用盐，特别是式I的化合物。

进一步优选的是式I的化合物，其中R1是萘基，吡咯烷基，二烷基 氨基，吗啉基，烷氧基，苯基或噻吩基，其中苯基和噻吩基任选被一个 至三个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，三氟甲基， 三氟甲氧基，硝基和卤素。特别优选的是上述式I的化合物，其中术语噻 吩基是指噻吩-2-基，  噻吩-3-基或5-氯-噻吩-2-基。更特别优选的是根据 式I的上述化合物，其中术语苯基是指2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基， 2，4-二氟苯基，2-甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2-甲基-5-氟苯基，3-甲氧基 苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟甲基苯基，4-氯苯 基，4-硝基苯基或2-甲氧基-5-甲基苯基。

本发明另一优选的实施方案是根据式I的化合物，其中R1是噻吩基， 氯-噻吩基，萘基，吡咯烷基，二甲氨基，吗啉基，叔丁氧基或被一个或 两个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自氟，氯，甲基，乙基， 甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，三氟甲基和硝基。特别优选的是上述的 式I的化合物，其中术语噻吩基是指噻吩-2-基或噻吩-3-基。特别优选的 是上述的式I的化合物，其中术语氯-噻吩基是指5-氯-噻吩-2-基。更特别 优选的是上述的根据式I的化合物，其中术语苯基是指2-氟苯基，3-氟 苯基，4-氟苯基，2，4-二氟苯基，2-甲基苯基，2，5-二甲基苯基，2-甲基-5- 氟苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-氯-4-三氟 甲基苯基，4-氯苯基，4-硝基苯基或2-甲氧基-5-甲基苯基。

还优选的是式I的化合物，其中R2是氢。

优选的是根据式I的化合物，其中A1是氮。

进一步优选的是式I的化合物，其中A1是C-R3。特别优选的是那些 式I的化合物，其中R3是甲基，乙基或三氟甲基。更特别优选的是根据 式I的化合物，其中A1是C-R3，并且其中R3是烷基，优选甲基或乙基。 特别优选的是那些式I的化合物，其中R3是甲基。

本发明另一优选方面是式I的化合物，其中A3是-C(O)-。特别优选 的是那些式I的化合物，其中A3是-S(O)2-。

进一步优选的是根据式I的化合物，其中A2是吡咯烷，其中吡咯烷 环的氮原子连接在A3上。特别优选的是那些式I的化合物，其中A2是哌 啶，其中哌啶环的氮原子连接在A3上。

优选的是式I的化合物，其中n是0或1。特别优选的是其中n是0 的那些。

优选式(I)化合物的实例为：

1.(2-{[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

2.(2-{[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

3.(2-{[1-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲 苯基-甲酮；

4.(2-{[1-(2-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

5.(2-{[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

6.(2-{[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

7.(2-{[1-(2，4-二氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯 基-甲酮；

8.(2-{[1-(甲苯-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

9.(2-{[1-(2，5-二甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲 苯基-甲酮；

10.(2-{[1-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻- 甲苯基-甲酮；

11.(2-{[1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯 基-甲酮；

12.(2-{[1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯 基-甲酮；

13.邻-甲苯基-(2-{[1-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻 唑-5-基)-甲酮；

14.(2-{[1-(2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)- 邻-甲苯基-甲酮；

15.(2-{[1-(4-氯-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

16.(2-{[1-(4-硝基-苯磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基 -甲酮；

17.(2-{[1-(吡咯烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基 -甲酮；

18.4-{[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-磺酸二甲基酰 胺；

19.(2-{[1-(吗啉-4-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基- 甲酮；

20.(2-{2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基 -甲酮；

21.(2-{2-[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基 -甲酮；

22.(S)-2-{[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔 丁酯；

23.(S)-2-{[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯；

24.(S)-(2-乙基-苯基)-(2-{[1-(噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-噻 唑-5-基)-甲酮；

25.(S)-(2-{[1-(噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-(2-三 氟甲基-苯基)-甲酮；

26.(S)-(2-{[1-(萘-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-(2-三氟 甲基-苯基)-甲酮；

27.4-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

28.4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

29.4-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

30.4-[5-(吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；

31.(2-乙基-苯基)-{2-[1-(萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮；

32.(2-乙基-苯基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-甲 酮；

33.(2-乙基-苯基)-{2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑 -5-基}-甲酮；

34.{2-[1-(萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-吡啶-2-基-甲酮；

35.吡啶-2-基-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮；

36.{2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-吡啶-2- 基-甲酮；

37.{2-[1-(萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲 酮；

38.{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-(2-三氟甲基-苯基)- 甲酮；

39.{2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-(2-三氟 甲基-苯基)-甲酮；

40.{2-[1-(萘-1-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯基-甲酮；

41.{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯基-甲酮； 和

42.{2-[1-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲 苯基-甲酮。

特别优选的式(I)化合物的实例是：

4-{[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺；

(2-乙基-苯基)-{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮；和 {2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯基-甲酮。

制备式I的化合物的方法是本发明的一个目的。

可以以依次或会聚的合成路线来进行本发明式I化合物的制备。本发 明的合成示于下面的路线中。本领域的技术人员知道对于进行反应及纯 化得到的产物所需要的技能。在下面的方法描述中所使用的取代基和符 号具有上面所给出的含义，除非另有相反的指示。

通式I的化合物可以根据下面的路线1制备：

a)商购或先前文献中所述的Boc-保护的哌啶胺类和Boc-保护的吡咯烷 胺类IA，可以通过技术领域中所述的各种程序转化成硫脲。但是， 本发明人发现以下做法更方便：将IA与苯甲酰基异硫氰酸酯 (benzoylisothiocanate)在溶剂中反应，并且随后基本除去苯甲酰基以 释放硫脲IB。文献中所述的影响这种反应的反应条件参见例如： Tetrahedron 1963，19，160。

b)在溶剂存在或不存在下，硫脲IB可以方便地与N，N-二甲基甲酰胺 二甲基缩醛反应，以得到相应的二甲基氨基亚甲基-硫脲基衍生物 IC。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉 及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所 述的试剂。适宜的溶剂实例包括：DMF和二噁烷等。反应可以在 宽的温度范围进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。 本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应 所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的 是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常足 以得到二甲基氨基亚甲基-硫脲基衍生物IC。对于在文献中所述的 影响这种反应的反应条件，参见例如：Heterocycles 11，313-318； 1978。

c)通过二甲基氨基亚甲基-硫脲基衍生物IC与α-溴酮(已知的化合物或 由已知的方法制备的化合物。根据需要，指出所采用的α-溴酮的来 源)在溶剂如乙醇等中，在碱存在或不存在下反应，IC可以转变为 噻唑衍生物ID。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条 件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种 程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括：二氯甲烷，氯仿， 或二噁烷，甲醇，乙醇等。对于此阶段所使用的碱的性质没有特别 限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常使用的任 何碱。这些碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。反应可以在宽 的温度范围进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本 发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应所 需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是 反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常足以 得到噻唑衍生物ID。对于在文献中所述的进行这种反应的反应条 件，参见例如：J.Heterocycl.Chem.，16(7)，1377-83；1979。得到的 式ID化合物是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物。

d)备选地，可以进行连续反应，例如通过在文献中广泛描述的方法除 去Boc-保护基，得到所需要的噻唑衍生物IE。本发明人发现在溶 剂存在或不存在下，在酸性条件下从ID除去Boc-保护基是方便的。 对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的 反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的 试剂。适宜的溶剂实例包括：二噁烷，THF等。对于此阶段所使用 的酸的性质没有特别限制，此处可以同样地采用在此种反应类型中 所通常使用的任何酸。这些酸的实例包括HCl，TFA等。反应可以 在宽的温度范围进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键 的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。 反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注 意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通 常足以得到噻唑IE或其相应的盐。对于在文献中所述的影响这种 反应的反应条件，参见例如：Heterocycles 1991，32，1699。

e)磺酰胺，磺酸衍生物，酰胺，氨基甲酸酯和脲可以根据本领域已知 的方法从合适的原料制备。转化IE中氨基部分以得到磺酰胺，磺 酸衍生物，酰胺，氨基甲酸酯和脲可以通过文献中所述的方法进行。 例如，在碱存在下，在存在或不存在溶剂的情况下，分别通过IE 与合适的酰氯、磺酰氯、氨磺酰氯、异氰酸酯或碳酸酯(已知的或 用已知方法制备的化合物)，进行胺衍生物IE或它们各自的盐的转 化，以得到通式I的化合物。对于所采用的溶剂的性质没有特别限 制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以 至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括：DCM， 氯仿，二噁烷，MeOH或THF等。对于此阶段所使用的碱的性质 没有特别限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常 使用的任何碱。这些碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。反应 可以在宽的温度范围进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关 键的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反 应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值 得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期 限通常足以得到噻唑衍生物I。对于在文献中所述的影响这种反应 的反应条件，参见例如：Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock. John Wiley & Sons，New York，NY.1999。

路线1

可以用无机酸或用有机酸处理式I的化合物，将这种化合物转变为药 用盐，无机酸如盐酸或氢溴酸的氢卤酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有机酸 如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸。也 可以由式I的化合物，通过用生理上相容的碱处理，来制备相应的羧酸盐。

可以例如通过以下方法将式I的化合物转变为药用酯或酰胺：在缩合 剂如苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基 碳二亚胺(DCCI)存在下，用羧酸如乙酸处理存在于分子中的适宜氨基或 羟基，以生成羧酸酯或羧酸酰胺。

制备式I的化合物的优选方法包括根据式IE的化合物的反应，

所述反应是在式II化合物存在下进行的，

R4-A3-R1    II

用以获得式I的化合物，其中R1至R3、A1、A2、A3和n如上定义，并且 R4是氯或羟基。优选的是上述方法，其中R4是氯。特别优选的是上述方 法，其中反应是在碱存在下，在存在或不存在溶剂的情况下进行的。优 选的溶剂例如DCM，氯仿，二噁烷，MeOH和THF。优选的碱的实例是 三乙胺和二异丙基乙胺。

优选的中间体是：

{2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯基-甲酮；盐酸盐

[2-(2-哌啶-2-基-乙基氨基)-噻唑-5-基]-邻-甲苯基-甲酮；盐酸盐

(S)-2-{[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯。

用作治疗活性物质的上面所述的式I化合物是本发明的再一个目的。

此外，本发明的一个目的是用于制备预防和治疗由与NPY受体有关 的紊乱所引起的疾病的药物，特别是在制备用于治疗和预防关节炎、心 血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的药物的上面所述 的化合物。

同样，本发明的一个目的是含有上面所述的式I化合物及治疗惰性载 体的药物组合物。

本发明的一个目的是上面所述的化合物在制备药物中的应用，特别 是在制备用于治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其 是进食障碍和肥胖的药物中的应用。

本发明的再一个目的包含根据所述的方法之一制备的化合物。

本发明的再一个目的是一种预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿 病、肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的方法，其中给药有效量的上面所 述的化合物。

根据本发明的再一个方面，提供一种在需要治疗肥胖的患者中的治 疗肥胖的方法，该方法包含对该患者给药治疗有效量的式I的化合物和治 疗有效量的脂酶抑制剂，特别优选的是其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。 而且，本发明的主题是所述的方法，其中给药是同时、分开或依次的。

本发明的再一个优选实施方案是式I的化合物在制备用于预防和治疗 患者肥胖的药物中的应用，所述的患者也正在接受脂酶抑制剂的治疗， 特别优选的是其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。

此外，本发明的一个目的是用于制备用于治疗和预防酒精中毒的药 物的上面所述的化合物。

本发明的再一个目的是一种用于治疗和预防酒精中毒的方法。

试验程序

小鼠NPY5受体cDNA的克隆：

使用基于公开序列设计的特异性引物和Pfu DNA-聚合酶，由小鼠大 脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长eDNA。使用Eco RI 和XhoI限制位点将扩增产物亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3。对阳 性克隆测序并选择编码公开序列的一个克隆用于产生稳定的细胞克隆。

稳定转染：

使用lipofectamine试剂、用10μg mNPY5 DNA转染人胚肾 293(HEK293)细胞。转染后2天，启动遗传霉素选择(1mg/ml)并分离几种 稳定的克隆。将一种克隆进一步用于药理学表征。

放射性配体竞争结合：

通过在低渗Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mM MgCl2)中的三次冷冻/融 化循环，破碎表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞 (HEK293)，匀化并以72,000xg离心15分钟。用含有25mM MgCl2和250 mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉(pheneanthrolin)的 pH 7.4的75mM Tris缓冲液将颗粒状物洗涤两次，重新悬浮于相同的缓 冲液中并以等分部分储存在-80℃。按照Lowry的方法，使用牛血清清蛋 白(BSA)作为标准品测定蛋白质。

在含有5μg蛋白质的250μl 25mM Hepes缓冲液(pH 7.4，2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和0.01％NaN3)、100pM[125I]标 记的肽YY(PYY)以及含有逐步增加量的未标记的测试化合物的10μL DMSO中，进行放射性配体竞争结合试验。在22℃下温育1小时后，通 过用玻璃纤维滤膜过滤分离结合与游离的配体。在有1μM未标记的PYY 存在的情况下评价非特异性结合。将特异性结合定义为总结合与非特异 性结合之差。将IC50值定义为置换50％的[125I]标记的神经肽Y结合的拮 抗剂浓度。通过对结合数据进行logit/log转化后的线性回归分析测定该 值。

使用本发明有代表性的化合物作为测试化合物进行的上述试验获得 的结果如下表中所示：

    化合物 NPY5-R(小鼠) IC50(nM) 实施例18：4-{[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑- 2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-磺酸二甲基酰胺     0.85 实施例32：(2-乙基-苯基)-{2-[1-(噻吩-2-磺 酰基)-哌啶-4-基氨基]-噻唑-5-基}-甲酮     0.75 实施例41：{2-[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4- 基氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯基-甲酮     0.77

如上所述的化合物具有低于1000nM的IC50值；更优选的化合物具 有低于100nM的IC50值、特别是低于10nM的IC50值。最优选的化合 物具有低于2nM的IC50值。通过使用上述试验获得了这些结果。

式I的化合物及其药用盐和酯类可以用作药物(例如药物制剂形式)。 药物制剂可以体内给药，诸如通过口服(例如以片剂、包衣片、糖衣丸、 硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式)、鼻部(例如以鼻部喷雾剂形 式)或直肠(例如以栓剂形式)。然而，还可以通过非肠道给药，诸如肌内 或静脉内(例如以注射液形式)。

可以用药物惰性的无机或有机佐剂加工式I的化合物及其药用盐和酯 类，生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可以将乳糖、玉 米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐等用作这类片剂、糖衣丸和硬 明胶胶囊的佐剂。

用于软明胶胶囊的适宜佐剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固体物质 和液体多元醇类等。

用于生产溶液和糖浆剂的适宜佐剂例如为水、多元醇类、蔗糖、转 化糖、葡萄糖等。

用于注射液的适宜佐剂例如为水、醇类、多元醇类、甘油、植物油 等。

用于栓剂的适宜佐剂例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液 体多元醇类等。

此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、 稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压 的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值 的物质。

根据本发明，式I的化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节 炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖。剂量可以 在宽限内改变且当然应适合于每种特定情况中的个体需求。一般来说， 就口服给药而言，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg 体重(例如约300mg/人)的每日剂量应是适合的，优选将其分成1至3个 例如可以由相同用量组成的单个剂量。不过，显然在当证实需要时可以 超过上述给出的上限。

以下，本发明通过实施例来举例说明，所述的实施例没有限制性的 特性。

实施例

实施例A

4-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯

将17.7g(82.6mmol)4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(可商购)的150 ml THF溶液用11.1ml(82.6mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯处理，并且在室 温下搅拌1h。在溶剂蒸发后，将残余物置于100ml MeOH中，并且用34.2 g(248mmol)碳酸钾的100ml水溶液处理。在室温下搅拌混合物16h后， 除去所有挥发物，并且用乙酸乙酯萃取残余物。合并的有机层用饱和 NaHCO3溶液洗涤，MgSO4干燥。在挥发物蒸发后，加入88.1ml(661mmol) N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，将混合物加热至110℃ 16h。将沉淀物滤 出，用正己烷洗涤并且干燥，得到21.5g(79％)的标题化合物，为粉红色 无定形固体。

MS(m/e)：329.4(MH+，100％)

实施例B

2-[2-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯

根据所述的用于合成4-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-哌啶-1-羧 酸叔丁酯的程序(实施例A)，从2-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(可商 购)开始合成2-[2-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-乙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯 (实施例B)。

MS(m/e)：343.4(MH+，100％)

实施例C

2-溴-1-(2-乙基-苯基)-乙酮

向-75℃的15.2g(88mmol)二溴甲烷的120ml THF溶液中加入44ml (88mmol)2M的LDA的THF溶液，随后是6.57g(40mmol)乙基-苯甲 酸甲酯的80ml THF溶液。加入37.5ml的1.6M正丁基锂的正己烷溶液， 30分钟后将混合物在-65℃下用35ml HCl(37％)小心处理。将混合物用 水和NaHCO3水溶液洗涤，有机相用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。 残余物用硅胶快速柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱2次，得到3.8g (41％)标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：227.1(M+H，100％)。

实施例D

{2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯基-甲酮；盐酸盐

将0.787g(2.4mmol)4-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-哌啶-1-羧 酸叔丁酯、0.61g(2.88mmol)2-溴-1-邻-甲苯基-乙酮和1002μl(7.2mmol) NEt3在3ml EtOH中的混合物加热至90℃ 16h。真空浓缩后，将混合物 用稀释的NaHCO3水溶液处理，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层 通过顶部有MgSO4层的二氧化硅塞过滤并且真空浓缩，得到707mg(71％) 的中间体4-{[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁 酯MS(m/e)：416.3(MH+，100％)。将残余物置于二噁烷中，加入10ml 4N HCl的二噁烷溶液。将混合物在室温下搅拌16h并且蒸发，得到598mg(定 量)的标题化合物。

MS(m/e)：315.7(MH+，100％)

实施例E

[2-(2-哌啶-2-基-乙基氨基)-噻唑-5-基]-邻-甲苯基-甲酮；盐酸盐

将0.787g(2.4mmol)2-[2-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-乙基]-哌啶- 1-羧酸叔丁酯、0.61g(2.88mmol)2-溴-1-邻-甲苯基-乙酮和1002μl(7.2 mmol)NEt3在3ml EtOH中的混合物加热至90℃ 16h。真空浓缩后，将 混合物用稀释的NaHCO3水溶液处理，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的 有机层通过顶部有MgSO4层的二氧化硅塞过滤并且真空浓缩，得到710mg (69％)的中间体2-{2-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-乙基}-哌啶-1- 羧酸叔丁酯MS(m/e)：430.5(MH+，100％)。将残余物置于二噁烷中，加 入10ml 4N HCl的二噁烷溶液。将混合物在室温下搅拌16h并且蒸发， 得到606mg(定量)的标题化合物。

MS(m/e)：329.8(MH+，100％)

实施例1

(2-{[1-(噻吩-2-磺酰基)-哌啶-4-基甲基]-氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基-甲酮

将35.2mg(0.1mmol){2-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-噻唑-5-基}-邻-甲苯 基-甲酮；盐酸盐，21.9mg(0.12mmol)噻吩-2-磺酰氯(可商购)和44.6μl (0.32mmol)NEt3在DCM/MeOH 3/1混合液中的混合物在60℃搅拌16h。 待冷却到室温后，将混合物浓缩，加入MeOH(1ml)和甲酸(0.5ml)，并 且对混合物进行反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。在产物馏分蒸发 后，获得22mg(48％)的标题化合物。

MS(m/e)：460.2(MH-，100％)

实施例2至19是根据用于实施例1的合成的所述程序制备的。相应的原 料示于表1中。

实施例20

(2-{2-[1-(噻吩-3-磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基-甲 酮

将35.2mg(0.1mmol)[2-(2-哌啶-2-基-乙基氨基)-噻唑-5-基]-邻-甲苯 基-甲酮；盐酸盐，21.9mg(0.12mmol)噻吩-3-磺酰氯(可商购)和44.6μl (0.32mmol)NEt3在DCM/MeOH 3/1混合液中的混合物在60℃搅拌16h。 待冷却到室温后，将混合物浓缩，加入MeOH(1ml)和甲酸(0.5ml)，并 且对混合物进行反相HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。在产物馏分蒸发 后，获得7mg(15％)的标题化合物。

MS(m/e)：474.0(MH-，100％)

实施例21

(2-{2-[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲 苯基-甲酮

根据实施例20的合成所述的程序，从[2-(2-哌啶-2-基-乙基氨基)-噻 唑-5-基]-邻-甲苯基-甲酮；盐酸盐和3-氟苯基磺酰氯合成(2-{2-[1-(3-氟-苯 磺酰基)-哌啶-2-基]-乙基氨基}-噻唑-5-基)-邻-甲苯基-甲酮。MS(m/e)： 486.2(MH-，100％)

实施例F

2-(S)-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯

2-(S)-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙 酯是从(S)-2-(氨基甲基)-1-吡咯烷羧酸1，1-二甲基乙酯按照实施例A(4-(3- 二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯)中所述的程序制备 的。用硅胶柱色谱纯化(2∶1至3∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱液)。黄色固体。

MS：315.4(M+H)+

实施例G

4-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯

4-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯是从4- 氨基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯按照实施例A(4-(3-二甲基氨基亚甲基- 硫脲基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯)中所述的程序制备的。白色固体。Mp 170℃；MS：315.4(M+H)+

实施例22

(S)-2-{[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯

向2-(S)-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基甲基)-吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲 基乙酯(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入2-溴-1-(2-乙基苯基)- 乙酮(109mg)。将混合物在室温下搅拌65h，用二氯甲烷稀释，水洗涤两 次，盐水洗涤一次，硫酸镁干燥并且减压蒸发。残余物经硅胶柱色谱(2∶1 乙酸乙酯/己烷洗脱液)纯化，得到黄色油状产物(129mg，65％)。

实施例23和27至30是按照实施例1的合成所述的程序制备的。相应的 原料示于表1中。

实施例24

(S)-(2-乙基-苯基)-(2-{[1-(噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲基]-氨基}-噻唑-5- 基)-甲酮

将(S)-2-{[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-羧酸 叔丁酯(50mg)溶解在二噁烷(2ml)中，并且将溶液冷却至0℃(冰浴)，之 后加入25％盐酸水溶液(0.2ml)。将溶液在室温下搅拌4h并且蒸发至干。 将残余物溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三乙胺(0.02ml)，随后是噻吩-2- 磺酰氯(23mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液。将混合物在室温下搅拌5h，用二 氯甲烷稀释，水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发。残余物用硅胶柱色谱(5∶1 至1∶0乙酸乙酯/己烷)纯化，得到灰白色泡沫状产物(36mg，65％)。

实施例25、26和31至42是按照实施例24的合成所述的程序制备的。

相应的原料示于表1中。

表1：

  No   MW   名称   原料   实测MW   1   461.6   (2-{[1-(噻吩-2-磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和噻吩-2-磺酰氯(可   商购)   460.2(M-H)-   2   461.6   (2-{[1-(噻吩-3-磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮盐酸盐和   噻吩-3-磺酰氯(可商   购)   460.2(M-H)   3   496.1   (2-{[1-(5-氯-噻吩-2-   磺酰基)-哌啶-4-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和5-氯-噻吩-2-磺酰   氯(可商购)   494.0(M-H)   4   473.6   (2-{[1-(2-氟-苯磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和2-氟-苯磺酰氯(可   商购)   472.1(M-H)   5   473.6   (2-{[1-(3-氟-苯磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和3-氟-苯磺酰氯(可   商购)   472.1(M-H)   6   473.6   (2-{[1-(4-氟-苯磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和4-氟-苯磺酰氯(可   商购)   472.0(M-H)

  No   MW   名称   原料   实测MW   7   491.6   (2-{[1-(2，4-二氟-苯磺   酰基)-哌啶-4-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和2，4-二-氟-苯磺酰   氯(可商购)   490.1(M-H)   8   469.6   (2-{[1-(甲苯-2-磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和2-甲基-苯磺酰氯   (可商购)   468.1(M-H)   9   483.7   (2-{[1-(2，5-二甲基-苯   磺酰基)-哌啶-4-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和2，5-二甲基-苯磺酰   氯(可商购)   482.3(M-H)   10   487.6   (2-{[1-(5-氟-2-甲基-   苯磺酰基)-哌啶-4-基   甲基]-氨基}-噻唑-5-   基)-邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和5-氟-2-甲基-苯磺   酰氯(可商购)   486.2(M-H)   11   485.6   (2-{[1-(3-甲氧基-苯磺   酰基)-哌啶-4-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和3-甲氧基-苯磺酰   氯(可商购)   484.2(M-H)   12   485.6   (2-{[1-(4-甲氧基-苯磺   酰基)-哌啶-4-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和4-甲氧基-苯磺酰   氯(可商购)   484.2(M-H)

  No   MW   名称   原料   实测MW   13   539.6   邻-甲苯基-(2-{[1-(4-   三氟甲氧基-苯磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-甲   酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和4-三氟甲氧基-苯   磺酰氯(可商购)   538.0(M-H)   14   558   (2-{[1-(2-氯-4-三氟甲   基-苯磺酰基)-哌啶-4-   基甲基]-氨基}-噻唑-   5-基)-邻-甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和2-氯-4-三氟甲基-   苯磺酰氯(可商购)   555.9(M-H)   15   490   (2-{[1-(4-氯-苯磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和4-氯-苯磺酰氯(可   商购)   488.1(M-H)   16   500.6   (2-{[1-(4-硝基-苯磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和4-硝基-苯磺酰氯   (可商购)   499.1(M-H)   17   448.6   (2-{[1-(吡咯烷-1-磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和吡咯烷-1-磺酰氯   (可商购)   447.2(M-H)   18   422.6   4-{[5-(2-甲基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   甲基}-哌啶-1-磺酸二   甲基酰胺   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和二甲基胺-1-磺酰氯   (可商购)   421.2(M-H)

  No   MW   名称   原料   实测MW   19   464.6   (2-{[1-(吗啉-4-磺酰   基)-哌啶-4-基甲基]-   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   {2-[(哌啶-4-基甲基)-   氨基]-噻唑-5-基}-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和吗啉-1-磺酰氯(可   商购)   463.2(M-H)   20   475.7   (2-{2-[1-(噻吩-3-磺酰   基)-哌啶-2-基]-乙基   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   [2-(2-哌啶-2-基-乙基   氨基)-噻唑-5-基]-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和噻吩-3-磺酰氯(可   商购)   474.0(M-H)   21   487.6   (2-{2-[1-(3-氟-苯磺酰   基)-哌啶-2-基]-乙基   氨基}-噻唑-5-基)-邻-   甲苯基-甲酮   [2-(2-哌啶-2-基-乙基   氨基)-噻唑-5-基]-邻-   甲苯基-甲酮；盐酸盐   和3-氟-苯磺酰氯(可   商购)   486.2(M-H)   22   415.6   (S)-2-{[5-(2-乙基-苯   甲酰基)-噻唑-2-基氨   基]-甲基}-吡咯烷-1-   羧酸叔丁酯   2-(S)-(3-二甲基氨基   亚甲基-硫脲基甲基)-   吡咯烷-1-羧酸1，1-二   甲基乙酯和2-溴-1-   (2-乙基苯基)-乙酮   416.3(M+H)+   23   455.5   (S)-2-{[5-(2-三氟甲基   -苯甲酰基)-噻唑-2-基   氨基]-甲基}-吡咯烷-   1-羧酸叔丁酯   2-(S)-(3-二甲基氨基   亚甲基-硫脲基甲基)-   吡咯烷-1-羧酸1，1-二   甲基乙酯和2-溴-1-(2-   三氟甲基苯基)-乙酮   456.5(M+H)+   24   461.6   (S)-(2-乙基-苯基)-(2-   {[1-(噻吩-2-磺酰基)-   吡咯烷-2-基甲基]-氨   基}-噻唑-5-基)-甲酮   (S)-2-{[5-(2-乙基-苯   甲酰基)-噻唑-2-基氨   基]-甲基}-吡咯烷-1-   羧酸1，1-二甲基乙酯   和噻吩-2-磺酰氯   462.2(M+H)+

  No   MW   名称   原料   实测MW   25   501.6   (S)-(2-{[1-(噻吩-2-磺   酰基)-吡咯烷-2-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   (2-三氟甲基-苯基)-甲   酮   (S)-2-{[5-(2-三氟甲基   -苯甲酰基)-噻唑-2-基   氨基]-甲基}-吡咯烷-   1-羧酸1，1-二甲基乙   酯和噻吩-2-磺酰氯   502.2(M+H)+   26   545.6   (S)-(2-{[1-(萘-1-磺酰   基)-吡咯烷-2-基甲   基]-氨基}-噻唑-5-基)-   (2-三氟甲基-苯基)-甲   酮   (S)-2-{[5-(2-三氟甲基   -苯甲酰基)-噻唑-2-基   氨基]-甲基}-吡咯烷-   1-羧酸1，1-二甲基乙   酯和萘-1-磺酰氯   546.2(M+H)+   27   415.6   4-[5-(2-乙基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸叔丁酯   4-(3-二甲基氨基亚甲   基-硫脲基)-哌啶-1-羧   酸1，1-二甲基乙酯和   2-溴-1-(2-乙基苯基)-   乙酮   416.3(M+H)+   28   401.5   4-[5-(2-甲基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸叔丁酯   4-(3-二甲基氨基亚甲   基-硫脲基)-哌啶-1-羧   酸1，1-二甲基乙酯和   2-溴-1-(2-甲基苯基)-   乙酮   402.5(M+H)+   29   455.5   4-[5-(2-三氟甲基-苯   甲酰基)-噻唑-2-基氨   基]-哌啶-1-羧酸叔丁   酯   4-(3-二甲基氨基亚甲   基-硫脲基)-哌啶-1-羧   酸1，1-二甲基乙酯和   2-溴-1-(2-三氟甲基苯   基)-乙酮   456.4(M+H)+   30   388.5   4-[5-(吡啶-2-羰基)-噻   唑-2-基氨基]-哌啶-1-   羧酸叔丁酯   4-(3-二甲基氨基亚甲   基-硫脲基)-哌啶-1-羧   酸1，1-二甲基乙酯和   2-溴-1-(2-吡啶基)-乙   酮   389.2(M+H)+

  No   MW   名称   原料   实测MW   31   505.7   (2-乙基-苯基)-{2-[1-   (萘-1-磺酰基)-哌啶-4-   基氨基]-噻唑-5-基}-   甲酮   4-[5-(2-乙基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸1，1-二甲   基乙酯和萘-1-磺酰氯   506.3(M+H)+   32   461.6   (2-乙基-苯基)-{2-[1-   (噻吩-2-磺酰基)-哌啶   -4-基氨基]-噻唑-5-   基}-甲酮   4-[5-(2-乙基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸1，1-二甲   基乙酯和噻吩-2-磺酰   氯   462.2(M+H)+   33   499.7   (2-乙基-苯基)-{2-[1-   (2-甲氧基-5-甲基-苯   磺酰基)-哌啶-4-基氨   基]-噻唑-5-基}-甲酮   4-[5-(2-乙基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸1，1-二甲   基乙酯和2-甲氧基-5-   甲基-苯磺酰氯   500.3(M+H)+   34   478.6   {2-[1-(萘-1-磺酰基)-   哌啶-4-基氨基]-噻唑-   5-基}-吡啶-2-基-甲酮   4-[5-(吡啶-2-羰基)-噻   唑-2-基氨基]-哌啶-1-   羧酸1，1-二甲基乙酯   和萘-1-磺酰氯   479.3(M+H)+   35   434.6   吡啶-2-基-{2-[1-(噻吩   -2-磺酰基)-哌啶-4-基   氨基]-噻唑-5-基}-甲   酮   4-[5-(吡啶-2-羰基)-噻   唑-2-基氨基]-哌啶-1-   羧酸1，1-二甲基乙酯   和噻吩-2-磺酰氯   435.3(M+H)+   36   472.6   {2-[1-(2-甲氧基-5-甲   基-苯磺酰基)-哌啶-4-   基氨基]-噻唑-5-基}-   吡啶-2-基-甲酮   4-[5-(吡啶-2-羰基)-噻   唑-2-基氨基]-哌啶-1-   羧酸1，1-二甲基乙酯   和2-甲氧基-5-甲基-   苯磺酰氯   473.2(M+H)+

  No   MW   名称   原料   实测MW   37   545.6   {2-[1-(萘-1-磺酰基)-   哌啶-4-基氨基]-噻唑-   5-基}-(2-三氟甲基-苯   基)-甲酮   4-[5-(2-三氟甲基-苯   甲酰基)-噻唑-2-基氨   基]-哌啶-1-羧酸1，1-   二甲基乙酯和萘-1-磺   酰氯   546.3(M+H)+   38   501.6   {2-[1-(噻吩-2-磺酰   基)-哌啶-4-基氨基]-   噻唑-5-基}-(2-三氟甲   基-苯基)-甲酮   4-[5-(2-三氟甲基-苯   甲酰基)-噻唑-2-基氨   基]-哌啶-1-羧酸1，1-   二甲基乙酯和噻吩-2-   磺酰氯   502.1(M+H)+   39   539.6   {2-[1-(2-甲氧基-5-甲   基-苯磺酰基)-哌啶-4-   基氨基]-噻唑-5-基}-   (2-三氟甲基-苯基)-甲   酮   4-[5-(2-三氟甲基-苯   甲酰基)-噻唑-2-基氨   基]-哌啶-1-羧酸1，1-   二甲基乙酯和2-甲氧   基-5-甲基-苯磺酰氯   540.3(M+H)+   40   491.6   {2-[1-(萘-1-磺酰基)-   哌啶-4-基氨基]-噻唑-   5-基}-邻-甲苯基-甲酮   4-[5-(2-甲基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸1，1-二甲   基乙酯和萘-1-磺酰氯   492.2(M+H)+   41   447.6   {2-[1-(噻吩-2-磺酰   基)-哌啶-4-基氨基]-   噻唑-5-基}-邻-甲苯基   -甲酮   4-[5-(2-甲基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸1，1-二甲   基乙酯和噻吩-2-磺酰   氯   448.2(M+H)+   42   485.6   {2-[1-(2-甲氧基-5-甲   基-苯磺酰基)-哌啶-4-   基氨基]-噻唑-5-基}-   邻-甲苯基-甲酮   4-[5-(2-甲基-苯甲酰   基)-噻唑-2-基氨基]-   哌啶-1-羧酸1，1-二甲   基乙酯和2-甲氧基-5-   甲基-苯磺酰氯   486.3(M+H)+

实施例A

为了制备下面组成的片剂，可以以本身已知的方式，将式I化合物用 作活性成分：

                    每片

活性成分            200mg

微晶纤维素          155mg

玉米淀粉            25mg

滑石                25mg

羟丙基甲基纤维素    20mg

                    425mg

实施例B

为了制备下面组成的胶囊，可以以本身已知的方式，将式I化合物用 作活性成分：

                    每个胶囊

活性成分            100.0mg

玉米淀粉            20.0mg

乳糖                95.0mg

滑石                4.5mg

硬脂酸镁            0.5mg

                    220.0mg