1-氮杂双环(2,2,2)辛烷醚类化合物及其用途
阅读：1023发布：2020-06-27
专利汇可以提供1-氮杂双环(2,2,2)辛烷醚类化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及制备1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其用途。本发明化合物包括1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其季铵盐的光学异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、药学可接受的盐类化合物，以及其药学可接受的药物组合物。本发明所涉及化合物可以用于 治疗 与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆 碱 能系统相关的 疾病 或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、 呼吸道 等疾病或病症，内分泌疾病或病症，与 炎症 相关的疾病或病症，滥用药物的 戒断 引起的脱瘾症状，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等的应用。，下面是1-氮杂双环(2,2,2)辛烷醚类化合物及其用途专利的具体信息内容。
1.式(I)代表的1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其季铵盐的光学异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、药学可接受的盐类化合物，以及其药学可接受的药物组合物：
1 2
其中，R 为有一个或多个带有0-5个碳原子的直链的或带支链的烷基取代基；R 为带有
3
一个或多个带有0-10个碳原子的直链的或带支链的烷基取代的芳香杂环或脂肪环；R 为氢原子或具有1-10个碳原子，可以具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族或芳香族基团；X为H、N、O或S等杂原子，n＝0，1，2等。
2.式(I)化合物包括其药学可接受的盐类化合物和载体或稀释剂混合化合物：所述-
X 代表单或多价酸的药学上可接受的阴离子，为氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、
2
苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；载体或稀释剂包含β 激动剂、甾体、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂。
3.前述权利要求的药物，其中羟基取代的碳原子的构型为R或S，双环3-位构型为R或S，该化合物为单一异构体、非对映异构体或消旋体。
4.权利要求1至权利要求3中任一权利要求的化合物或药物组合物在制备用于治疗泌尿或消化道疾病或病症的药物中的用途，所述疾病、障碍或病症与平滑肌收缩相关。
5.权利要求1至权利要求3中任一权利要求的化合物或药物组合物在制备用于与炎症相关疾病或病症的药物中的用途，包括炎性皮肤病例如粉刺和酒渣鼻，肠炎，溃疡性结肠炎和腹泻，急性、慢性或复发性轻度、中度甚至严重疼痛，由偏头痛引起的疼痛、手术后疼痛、幻肢疼痛，神经病性疼痛，慢性头痛，与糖尿病性神经病、治疗后神经痛或外神经损伤相关的疼痛。
6.权利要求1至权利要求3中任一项的化合物或药物组合物用于制备治疗、预防或减轻哺乳动物包括人的疾病或障碍或病症：所述疾病、障碍或病症是焦虑，认知障碍，学习缺陷，记忆缺陷和机能障碍，早老性痴呆，假性痴呆，注意力缺陷，注意力涣散多动症，帕金森病，亨延顿氏舞蹈症，精神分裂症，强迫观念与行为障碍，惊恐性障碍，进食障碍例如神经性厌食症，食欲过盛和肥胖，发作性睡眠，伤害性知觉，外周神经病，孤独症，诵读困难，迟发性运动障碍，运动过度，癫痫，食欲过盛，创伤后综合征，社交恐怖症，睡眠障碍，月经前综合征，慢性疲劳综合症，缄默症等；所述疾病、障碍或病症是神经变性障碍，包括短暂缺氧和诱发性神经变性，包括惊厥病症，心绞痛，早产，抽搐，腹泻，哮喘，癫痫，迟发性运动障碍，运动过度，早泄和勃起困难；所述疾病、障碍或病症包括与滥用药物的戒断引起的脱瘾症状，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症相关的。
1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其用途
技术领域
[0001] 本发明涉及制备1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其用途。本发明化合物包括1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其季铵盐的光学异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、药学可接受的盐类化合物，以及其药学可接受的药物组合物。本发明所涉及化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，滥用药物的戒断引起的脱瘾症状，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等的应用。
背景技术
[0002] 1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物，尤其其季铵盐类化合物某些化合物已经证明对一些重大疾病如帕金森氏综合征、老年痴呆、慢性阻塞性肺病、尿失禁等具有显著的治疗作用。1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其季铵盐不但抗胆碱作用强，而且作用全面，持续时间长，由于其对胆碱亚型具有高度的选择性而广泛的用于临床抗胆碱治疗。但是如何能保证此类化合物在发挥治疗作用的同时，阻止其通过血脑屏障，使其没有中枢抗胆碱作用，同时对心脏的副作用降到最低，一直是此类化合物研究的热点。
[0003] 例如，CN1475214中记述了苯基环戊基取代的1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚化合物并公开了其临床作用，CN1219513、CN1739511、CN1739517、CN1739518等专利公开了此化合物的作为抗胆碱作用在胃肠道、眼科、呼吸道疾病和中枢神经系统疾病等方面的应用。CN1951938公开了苯基环戊基取代的1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚化合物的季铵盐及其治疗外周胆碱能神经亢进的作用。CN1824663公开了苯基环戊基取代的1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚化合物光学异构体的制备方法及其作为抗胆碱化合物的用途。
[0004] 本发明在大量实验的基础上，合成了未见报道的1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类及其季胺盐类化合物的光学异构体，以及其药用组合物，并研究了所述化合物可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，滥用药物的戒断引起的脱瘾症状，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等的应用。
发明内容
[0005] 本发明涉及制备1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其用途。本发明化合物包括1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚类化合物及其季铵盐的光学异构体、非对映异构体、对映异构体的混合物、药学可接受的盐类化合物，以及其药学可接受的药物组合物。
[0006]
[0007] 其中，R1为有一个或多个带有0-5个碳原子的直链的或带支链的烷基取代基；R2为3
带有一个或多个带有0-10个碳原子的直链的或带支链的烷基取代的芳香杂环或脂肪环；R为氢原子或具有1-10个碳原子，可以具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族或芳香族基团；X为N、O或S等杂原子，n＝0，1，2等。
带有一个或多个带有0-10个碳原子的直链的或带支链的烷基取代的芳香杂环或脂肪环；R为氢原子或具有1-10个碳原子，可以具有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂肪族或芳香族基团；X为N、O或S等杂原子，n＝0，1，2等。
[0008] 本文所述的术语“烷基”被定义为包括饱和的一价烃链基团，具有直链、支链或环状的部分或其组合，非环状烷基含有1-10个碳原子，优选1-6个碳原子，环烷基含有3-8个碳原子，也包括这样的烷基部分，可选的地被1至5个取代基取代，取代基独立地选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基组成的基团。
[0009] 优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基，各自可选地被至少一个取代基取代，取代基选自由卤素、羟基、巯基、氨基、硝基和氰基组成的基团。例如三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氯乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基。
[0010] 此处提到的烷氧基，为含有1-6个(优选地含有1-4个)碳原子，烃链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
[0011] 此处提到的含有2-7个碳原子的链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置。
[0012] 此处提到的含有2-7个碳原子的的炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，已炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置。
[0013] 本文所用的术语“环烷基”表示来源于饱和环状或多环烃的一价3-10碳基团，它可以可选地被任意适合的基团取代，包括不限于一个或多个选自烷基或如上关于烷基所述其它基团的部分。非限制性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊基、环戊烯基、环戊基基、环庚基、环辛基等。
[0014] 本文所用的术语“芳香族基团”被定义为包括从由1-3个环组成并且含有6-20个碳原子的芳族烃基，例如苯基和萘基，各自可选地被多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、氨基、硝基、氰基、氰硫基、酰基衍生物、磺酰基衍生物、亚磺酰基衍生物、烷基氨基、羧基、酯、醚、酰氨基、叠氮基、磺酸，氨磺酰基、硫代衍生物、氧基酯、氧基酰氨基、杂环、乙烯基、C1-5烷氧基、C6-10芳氧基、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C1-10卤代烷基，其条件是2个或更多取代基可以构成一个附着与芳环的环。
[0015] 本发明中式(I)代表的醚类化合物及其季铵盐药学上可接受的盐类化合物时，当3 - -
R 为氢原子或其他取代基时，其中所述X 代表药学上可接受的阴离子。其中所述X 代表单-
或多价酸的药学上可接受的阴离子。其中X 是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
R 为氢原子或其他取代基时，其中所述X 代表药学上可接受的阴离子。其中所述X 代表单-
或多价酸的药学上可接受的阴离子。其中X 是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
[0016] 本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗一些疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时，分别或顺序地与下列药物联合投药：2
β-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)拮
2
抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病与β-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂联合使用是有用的。
β-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂和或白细胞三烯D4(LTD4)拮
2
抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病与β-促效剂，甾族化合物，抗过敏性药，磷酸二酯酶IV仰制剂联合使用是有用的。
[0017] 式(I)化合物在它们的结构中，羟基取代的碳原子为手性碳原子，该立体中心可以存在R或S构型，1-氮杂双环(2，2，2)辛烷结构中3-位可以有R或S两中构型，本发明包含所述化合物的消旋体、非对映异构体以及其单独的异构体。
[0018] 本发明通过动物实验和临床观察，提出上述化合物在制备可以用于治疗与中枢神经系统(CNS)，外周神经系统(PNS)的胆碱能系统相关的疾病或病症，与神经退化相关的病症，与平滑肌收缩相关的胃肠道、呼吸道等疾病或病症，内分泌疾病或病症，与炎症相关的疾病或病症，滥用药物的戒断引起的脱瘾症状，以及眼科疾病、麻醉、抗感染性休克、抗胆绞痛、泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症等的应用。
[0019] 根据临床需要可制成不同给药方式和剂型，药物制剂的给药方式为全身给药或局部给药，剂型包括口服、皮下注射、肌肉注射、静脉滴注、滴鼻剂或喷雾剂。
[0020] 本发明的上述目的可以通过下列合成路线来实现：
[0021] 通过(R)-或(S)-2-杂环-2-R2-2-羟基环氧乙烷与(R)-或(S)-1-氮杂双环(2，2，2
2)辛烷反应，即得到目标化合物2′-杂环-2′-R-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，
3 - - - -
2)辛烷醚，其季铵盐通过消旋体或光学纯化合物与过量的HX或RX(X＝F，Cl，Br，I 等)反应得到目标化合物。
2)辛烷反应，即得到目标化合物2′-杂环-2′-R-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，
3 - - - -
2)辛烷醚，其季铵盐通过消旋体或光学纯化合物与过量的HX或RX(X＝F，Cl，Br，I 等)反应得到目标化合物。
具体实施方式
[0022] 下面用实施例具体说明本发明，这些实施例不应理解为任何意义上的对本发明的限制。
[0023] 实施例1 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-1)的合成
[0024] 在250mL三口烧瓶中，加入1.94g(0.01mol)α-吡嗪基-α-吲哚基-α-羟基环氧乙烷和1.27g(0.01mol)3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醇，50ml无水正庚烷和0.1g氢化钠(含量80％)。油浴加热搅拌，使液体缓缓蒸出，不断补充正庚烷。反应3h。减压抽出大部分溶剂，冷却下滴入2N盐酸溶液5ml，搅拌，析出白色固体。将固体过滤并移置于烧杯内，加浓氨水碱化，乙醚提取。将醚层干燥，蒸除溶剂得1.8g标题化合物，产率58％，熔点：1
67-69℃。H-NMR(CDCl3)：δ(ppm，CD3Cl)，7.51(1H，m)，7.46(1H，m)，7.32(1H，m)，4.97(1H，s)，3.92(s，1H)，3.11(m，1H)，2.73(m，2H)，2.02(s，1H)，1.91-1.70(m，7H)，1.53(m，1H)，
1.31(m，2H).
67-69℃。H-NMR(CDCl3)：δ(ppm，CD3Cl)，7.51(1H，m)，7.46(1H，m)，7.32(1H，m)，4.97(1H，s)，3.92(s，1H)，3.11(m，1H)，2.73(m，2H)，2.02(s，1H)，1.91-1.70(m，7H)，1.53(m，1H)，
1.31(m，2H).
[0025] 实施例2 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚盐酸盐消旋体(rac-1·HCl)的制备
[0026] 将2.0g 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入2N盐酸溶液5ml，搅拌析出固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.5g标题化合物，白色固体，产率68％，熔点：101-103℃。H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，10.42(brs，1H)，7.57(1H，m)，7.41(1H，m)，7.34(1H，m)，4.92(1H，s)，3.96(s，1H)，3.15(m，1H)，2.72(m，2H)，2.09(s，1H)，1.99-1.75(m，7H)，1.52(m，1H)，
1.39(m，2H).
1.39(m，2H).
[0027] 实施例3 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溴酸盐消旋体(rac-1·HBr)的制备
[0028] 将2.0g 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溶于5mL乙醚中，醚层冷却，加入60％溴酸溶液4ml，搅拌析出淡黄色固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.7g标题化合物，淡黄色固体，产率78％，熔点：94-98℃。H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，10.66(brs，1H)，7.34(1H，m)，7.23(1H，m)，7.09(1H，m)，4.90(1H，s)，3.91(s，1H)，3.12(m，1H)，2.74(m，2H)，2.02(s，1H)，1.91-1.77(m，7H)，1.58(m，1H)，
1.33(m，2H).
1.33(m，2H).
[0029] 实施例4 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚甲磺酸盐消旋体(rac-1·HSO2CH3)的制备
[0030] 将2.0g 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溶于5mL乙醚中，醚层冷却，入甲磺酸酸溶液3ml，搅拌析出淡黄色固体。滤集固体，冰水洗涤，用95％乙醇重结晶，得1.46g标题化合物，淡黄色固体，产率72％，熔点：112-116℃。H-NMR：δ(ppm，CD3Cl)，10.21(br s，1H)，7.43(1H，m)，7.23(1H，m)，7.02(1H，m)，4.94(1H，s)，3.95(s，1H)，3.65(s，3H)，3.14(m，1H)，2.72(m，2H)，2.06(s，1H)，1.94-1.71(m，7H)，
1.55(m，1H)，1.37(m，2H).
1.55(m，1H)，1.37(m，2H).
[0031] 实施例5 Rac-N-甲基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺碘盐(Rac-1-CH3I)的制备
[0032] 将1.0g 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚和过量碘甲烷溶于30mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.56g，收率46％，熔点：74-76℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，7.45(1H，m)，7.27(1H，m)，7.04(1H，m)，4.96(1H，s)，3.99(s，1H)，3.23(s，3H)，3.15(m，1H)，2.72(m，2H)，2.04(s，1H)，
1.92-1.78(m，7H)，1.54(m，1H)，1.39(m，2H).
1.92-1.78(m，7H)，1.54(m，1H)，1.39(m，2H).
[0033] 实施例6 Rac-N-乙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐(Rac-1-CH3CH2Br)的制备
[0034] 将1.0g 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚和过量溴乙烷溶于50mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.62g，收率44％，熔点：104-106℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，74-76℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，7.42(1H，m)，7.23(1H，m)，7.09(1H，m)，4.95(1H，s)，3.93(s，1H)，3.24(m，3H)，3.13(m，1H)，
2.77(m，2H)，2.44(m，2H)，2.07(s，1H)，1.92-1.79(m，7H)，1.52(m，1H)，1.33(m，2H).[0035] 实施例7 Rac-N-异丙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐(Rac-1-CH3CHBrCH3)的制备
2.77(m，2H)，2.44(m，2H)，2.07(s，1H)，1.92-1.79(m，7H)，1.52(m，1H)，1.33(m，2H).[0035] 实施例7 Rac-N-异丙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐(Rac-1-CH3CHBrCH3)的制备
[0036] 将1.0g 2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚和过量碘代异丙烷溶于50mL乙腈中，搅拌回流5天，薄层层析检测反应达到平衡，冷却室温，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯洗涤3次，乙醇重结晶，得到目标化合物，得黄色固体0.45g，收率36％，熔点：76-79℃。H-NMR：δ(ppm，DMSO)，7.43(1H，m)，7.26(1H，m)，7.01(1H，m)，4.93(1H，s)，3.96(s，1H)，3.28(m，6H)，3.16(m，1H)，2.74(m，2H)，2.47(m，1H)，
2.04(s，1H)，1.93-1.73(m，7H)，1.55(m，1H)，1.36(m，2H).
2.04(s，1H)，1.93-1.73(m，7H)，1.55(m，1H)，1.36(m，2H).
[0037] 实施例8光学纯的2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚的合成
[0038] 反应条件同实施例1。
[0039] (1)(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3R)-1)的制备：由3R-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-咔唑基-α-吲哚基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率44％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(CHCl3，c＝1.0)。
[0040] (2)(2′R，3S)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3S)-1)的制备：由3S-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-咔唑基-α-吲哚基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率58％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(CHCl3，c＝1.0)。
[0041] (3)(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3S)-1)的制备：由3R-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-咔唑基-α-吲哚基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率41％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(CHCl3，c＝1.0)。
[0042] (4)(2′S，3S)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3S)-1)的制备：由3S-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和R-α-咔唑基-α-吲哚基-α-羟基乙酸甲酯合成所得。无色液体，收率45％，
(CHCl3，c＝1.0)。
(CHCl3，c＝1.0)。
[0043] 实施例9光学纯的2′-咔唑基-2′-吲哚基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯盐酸盐(1·HCl)的制备
[0044] 反应条件同实施例2。
[0045] (2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚盐酸盐((2′R，3R)-1·HCl)：由(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3R)-1)与盐酸乙醚溶液合成所得。白色固体，收率90％， (CHCl3，c＝1.0)。
[0046] (2′R，3S)-1·HCl： (CHCl3，c＝1.0)。
[0047] (2′S，3R)-1·HCl： (CHCl3，c＝1.0)。
[0048] (2′S，3S)-1·HCl： (CHCl3，c＝1.0)。
[0049] 实施例10光学纯的2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溴酸盐(1·HBr)的制备
[0050] 反应条件同实施例3。
[0051] (2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溴酸盐((2′R，3R)-1·HBr)：由(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3R)-1)与稀溴酸溶液合成所得。白色固体，收率80％， (CHCl3，c＝1.0)。
[0052] (2′R，3S)-1·HBr： (CHCl3，c＝1.0)。
[0053] (2′S，3R)-1·HBr： (CHCl3，c＝1.0)。
[0054] (2′S，3S)-1·HBr： (CHCl3，c＝1.0)。
[0055] 实施例11光学纯的2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚甲磺酸盐(1·HSO2CH3)的制备
[0056] 反应条件同实施例3。
[0057] (2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚溴酸盐((2′R，3R)-1·HSO2CH3)：由(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚((2′R，3R)-1)与稀溴酸溶液合成所得。白色固体，收率70％， (CHCl3，c＝1.0)。
[0058] (2′R，3S)-1·HSO2CH3： (CHCl3，c＝1.0)。
[0059] (2′S，3R)-1·HSO2CH3： (CHCl3，c＝1.0)。
[0060] (2′S，3S)-1·HSO2CH3： (CHCl3，c＝1.0)。
[0061] 实施例12光学纯的N-甲基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺碘盐(1-CH3I)的制备
[0062] 反应条件同实施例3。
[0063] (2′R，3R)-N-甲基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺碘盐((2′R，3R)-1-CH3I)的制备：由(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚与过量碘甲烷合成所得。
黄色固体，收率68％， (CHCl3，c＝1.0)。
黄色固体，收率68％， (CHCl3，c＝1.0)。
[0064] (2′R，3S)-1-CH3I： (CHCl3，c＝1.0)。。
[0065] (2′S，3R)-1-CH3I： (CHCl3，c＝1.0)。
[0066] (2′S，3S)-1-CH3I： (CHCl3，c＝1.0)。
[0067] 实施例13光学纯的N-乙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐(1-CH3CH2Br)的制备
[0068] 反应条件同实施例4。
[0069] (2′R，3R)-N-乙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH3CH2Br)的制备：由(2′R，3R)-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(2′R，3R)-1)与过量溴乙烷合成所得。黄色固体，收率67％， (CHCl3，c＝1.0)。
[0070] (2′R，3S)-1-CH3CH2Br： (CHCl3，c＝1.0)。
[0071] (2′S，3R)-1-CH3CH2Br： (CHCl3，c＝1.0)。
[0072] (2′S，3S)-1-CH3CH2Br： (CHCl3，c＝1.0)。
[0073] 实施例14光学纯的N-异丙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐(1-CH3CHBrCH3)的制备
[0074] 反应条件同实施例5。
[0075] (2′R，3R)-N-异丙基-2′-吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚季胺溴盐((2′R，3R)-1-CH3CHBrCH3)的制备：由(2′R，3R)-2′-咔唑基-2′-吲哚基-2′-羟基乙酸-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷酯((2′R，3R)-1)与过量溴代异丙烷合成所得。黄色固体，收率56％， (CHCl3，c＝1.0)。
[0076] (2′R，3S)-1-CH3CHBrCH3)： (CHCl3，c＝1.0)。
[0077] (2′S，3R)-1-CH3CHBrCH3)： (CHCl3，c＝1.0)。
[0078] (2′S，3S)-1-CH3CHBrCH3)： (CHCl3，c＝1.0)。
[0079] 实施例152′-(2-甲基)吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-2)的合成
[0080] 反应条件同实施例1。
[0081] 2′-(2-甲基)吡嗪基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-2)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-(2-甲基)吡嗪基-α-吲哚基基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：72-74℃。收率58％。
[0082] 化合物2的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0083] 实施例162′-吡嗪基-2′-咔唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-3)的合成
[0084] 反应条件同实施例1。
[0085] 2′-吡嗪基-2′-咔唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-3)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-吡嗪基-α-咔唑基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：88-89℃。收率57％。
[0086] 化合物3的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0087] 实施例172′-(2-甲基)吡嗪基-2′-咔唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-4)的合成
[0088] 反应条件同实施例1。
[0089] 2′-(2-甲基)吡嗪基-2′-咔唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-4)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-(2-甲基)吡嗪基-α-咔唑基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：82-84℃。收率42％。
[0090] 化合物4的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0091] 实施例18 2′-吡啶基-2′-咔唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-5)的合成
[0092] 反应条件同实施例1，2′-吡啶基-2′-咔唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-5)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-咔唑基-α-吡啶基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：61-63℃。收率53％。
[0093] 化合物5的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0094] 实施例19 2′-吡啶基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-6)的合成
[0095] 反应条件同实施例1。
[0096] 2′-吡啶基-2′-吲哚基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-6)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-吡啶基-α-吲哚基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：82-86℃。收率78％。
[0097] 化合物6的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0098] 实施例20 2′-吡嗪基-2′-咪唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-7)的合成
[0099] 反应条件同实施例1。
[0100] 2′-吡嗪基-2′-咪唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-7)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-吡嗪基-α-环己基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：92-94℃。收率67％。
[0101] 化合物7的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0102] 实施例21 2′-吡啶基-2′-咪唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-8)的合成
[0103] 反应条件同实施例1。2′-吡啶基-2′-咪唑基-2′-羟基乙基-3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷醚(rac-8)由3-1-氮杂双环(2，2，2)辛烷环醇和α-吡啶基-α-环己基-α-羟基环氧乙烷合成所得。白色固体，熔点：128-130℃。收率58％。
[0104] 化合物8的盐酸盐等药学可以接受的盐以及其光学异构体、季胺盐化合物以及光学异构体的合成同化合物1的衍生物的合成。
[0105] 实施例22：体外药物理学测试的实验方案
[0106] (一)人毒蕈碱受体亲合性
[0107] (1)细胞培养
[0108] 在Ham’s F12培养基中培养表达人重组M1、M2、M3、M4和M5受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)，培养液有100IU/ml青霉素、100ug/ml链霉素、400ug/ml遗传霉素和5％胎牛血清。将细胞培养物供养在37℃和5％CO2的湿化培养箱内。
[0109] (2)膜制备
[0110] 取表达M1、M2、M3、M4和M5青蕈碱受体的人融合CHO细胞，重新悬浮在没有钙和镁的磷酸盐缓冲盐水中。将细胞悬液在1500xg下离心3分钟(4℃)。在15mMTris-HCl(Ph7.5)缓冲液中匀化细胞液，缓冲液中含有2mM MgCl2、0.3Mm EDTA和1Mm EGTA。连续两次在40000xg下离心25分钟(4℃)，将最终的析出固体重新悬浮在7.5mM Tris-HCl(Ph7.5)缓冲液中，缓冲液中含有12.5mM MgCl2、0.3mM EDTA、1mM EGTA和250mM蔗糖，蛋白质浓度为2至6mg/ml，储存在液氮中。
[0111] (3)结合测定
[0112] 按照Buckley N.J.，Bonner T.l.，Buckley C.M.，Brann M.R.，Mol.Pharmacol.(1989)，35，469-476.所述方法进行结合测定。
[0113] 将25至50ug膜蛋白在室温下培育在1ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)缓冲液中，缓冲液中含有2mM MgCl2 0.1nM[3H]-NMS(N-甲基莨菪胺，85Ci/mmol，Apbiotech，UK)和递增浓度的供试化合物的DMSO溶液(最终浓度1％)。在1uM阿托品的存在下测量非特异性结合。培育60(m2)或120(m3)分钟后，将样本通过预先在0.3％聚乙烯亚胺中浸泡至少2小时的玻璃纤维滤器(Filtermat A，Wallac，Belgium)进行迅速真空过滤，终止测定，将样本进一步用8mM冰冷的50mM Tris-HCl(pH 7.4)缓冲液冲洗。在Betaplate计数器(Wallac)中计捕集在滤器上的放射性。
[0114] 根据本发明的化合物对m3和/或m2受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3R)-1，(2′R，3S)-4，(2′R，3R)-5，(2′R，3R)-1-CH3I，(2′R，3S)-1-CH3CH2BrCH3，(2′R，3S)-6-CH3CH2Br和(2′R，3R)-7-CH3I等化合物显示了高亲合性。
[0115] 根据本发明的化合物对m4受体显示7至10的Pic50值。尤其是化合物(2′R，3R)-2，(2′S，3R)-4，(2′R，3RB)-5，2′R，3S)-3-CH3I，(2′S，3S)-4-CH3CH2BrCH3，(2′R，
3S)-7-CH3CH2Br和(2′R，3S)-8-CH3I等化合物显示了高亲合性。
3S)-7-CH3CH2Br和(2′R，3S)-8-CH3I等化合物显示了高亲合性。
[0116] (二)对胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱的解痉作用
[0117] (1)本发明化合物可抑制离体豚鼠胃、回肠、结肠、胆囊、膀胱的自主收缩，对抗Ach引起的离体胃、回肠、结肠、胆囊、膀胱痉挛性收缩有明显的解痉作用。其对抗毒蕈碱受体所致膀胱收缩的解痉作用明显强于阿托品。
[0118] (2)本发明化合物静脉注射0.01-0.05mg/kg，口服给药物0.1-2mg/kg，均可抑制麻醉家兔毒蕈碱受体所引起的胃，回肠，结肠，胆囊，膀胱痉挛性收缩，具明显的解痉作用。本发明的临床效果为：对内脏平滑肌运动亢进引起的腹痛、腹泻、胆绞痛、肾绞痛、遗尿、尿失禁及膀胱刺激症均有效；可减轻帕金森症患者强直及震颤症状，并能抑制流涎及出汗过多；可缓解感冒初期症状如鼻塞、流鼻涕等和急慢性鼻炎；麻醉前给药有效；对感染性休克有效；在眼科的扩瞳及调节麻痹方面有效。
[0119] (3)本发明在制备治疗胃肠道疾病药物中的应用包括：A、消化性溃疡的治疗应用；B、缓解胃肠道的张力或运动亢进而适用于激惹性肠综合征、肌乙啶引起的小肠运动亢进及痢疾与直肠刺激症状的治疗应用；C、抑制唾液分泌，帕金森病流涎，食道机械性阻塞所造成的唾液吞咽困难的治疗应用。
[0120] 用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围0.01-5mg/次。
[0122] 用药剂型可选用滴眼剂或涂眼剂，最优浓度为0.01-2％。
[0123] (5)本发明在临床中在中枢神经系统疾病的应用主要包括：用于帕金森病治疗的应用。
[0124] 用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。
[0125] (6)本发明在临床中麻醉的应用主要是指麻醉前用药，用药方式可选用肌肉注射或静脉注射或皮下注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。
[0126] (7)本发明在临床中在泌尿生殖道肾绞痛及膀胱刺激症的应用，用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。
[0127] (8)本发明在临床中在抗感染性休克的应用，用药方式可选用肌肉注射或静脉注射或皮下注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。
[0128] (9)本发明在临床中在抗胆绞痛方面的治疗及应用，用药方式可选用口服或肌肉注射或静脉注射，最优用量范围为0.01-10mg/次。
[0129] (三)大鼠哮喘模型测试的实验方案
[0130] (1)实验动物分组实验前动物于正常温控、光照和自由摄取食物、水的条件下饲养1周后，被随机分成4组：正常对照组、哮喘组、异丙肾上腺素处理组及药物处理组。每组又分成诱喘3周、4周两个时间段观察。
[0131] (2)大鼠哮喘模型采用卵白蛋白(OVA)致敏法制备。第1d，哮喘组及各给药组大鼠用1ml混悬液腹腔注射(OVA 10mg；Al(OH)3干粉100mg)致敏，第15d开始诱喘，将大鼠放置在自制的雾化箱内，用1％的OVA溶液进行雾化激发，每次约30min，共21～28d。分别于第35d、第42d进行以下实验操作。处理组于每次诱喘前1h给予腹腔注射异丙肾上腺素1ml/kg，药物组于每次诱喘前1h给予注射药物1ml/kg体重。对照组在相同的时间腹腔注射、雾化吸入0.9％生理盐水。
[0132] (3)对致敏大鼠肺溢流的影响末次给药1h后，大鼠在戊巴比妥钠(30mg/kg腹腔注射给药)麻醉下，行气管插管术，连动物人工呼吸机(55次/分，呼吸时比为115∶1，潮气量为8ml)及自制肺溢流装置(液面高10cm)，人工气胸以消除自主呼吸，经压力传感器与BL2420E+生物机能实验系统相连，待溢流气量(曲线)稳定后，颈静脉插管注射100μg/m l乙酰胆碱015ml进行刺激，记录给予刺激剂前后的肺溢流值。以各给药组给药前后溢流量差值与模型对照组给药前后溢流量差值进行比较。给药组与模型对照组比较，大鼠肺溢流量明显减少，其间有显著性差异，且四周组比三周组更为明显。说明本方能使气体溢流量减少，表明其有舒张气管平滑肌的作用，显示了与激素相似的作用。
[0133] 从整体动物研究方法结果表明，证明了(2′R，3R)-2，(2′S，3S)-4，(2′R，3S)-5，(2′S，3R)-1-CH3I，(2′R，3S)-2-CH3CH2BrCH3，(2′R，3S)-4-CH3CH2Br和(2′R，
3S)-7-CH3I等化合物具有解痉平喘、降低气道反应性的作用。
3S)-7-CH3I等化合物具有解痉平喘、降低气道反应性的作用。
[0134] (4)对致敏大鼠离体肺条的作用
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