[0001] 本发明涉及新的式(I)的氨基芳基磺胺化合物、其衍生物、其立体异构体、其可药用盐以及含有所述物质的可药用组合物：

[0002]

[0003] 本发明还涉及用于制备上述新化合物、其衍生物、其立体异构体、其可药用盐以及含有所述物质的可药用组合物的方法。

[0004] 这些化合物可用于治疗与5-HT6受体功能相关的多种疾病。具体而言，本发明的化合物还可用于治疗多种CNS疾病、血液病、进食障碍、肥胖症、焦虑、抑郁症、与疼痛相关的疾病、呼吸疾病、胃肠疾病、心血管疾病和癌症。

[0005] 据信多种中枢神经系统疾病，比如焦虑、抑郁、运动障碍等，与神经递质5-羟色胺(5-HT)或血清素的紊乱有关。血清素位于中枢神经系统和外周神经系统中，并已知影响多种类型疾病，包括精神疾病、运动活动(motor activity)、进食行为、性活动和神经内分泌调节等。5-HT受体亚型调节血清素的多种效应。已知的5-HT受体家族包括5-HT1家族(例如5-HT1A)、5-HT2家族(例如5-HT2A和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7亚型。

[0006] 5-HT6受体亚型在1993年首次从大鼠组织中克隆出来(Monsma，F.J.；Shen，Y.；Ward，R.P.；Hamblin，M.W.，Sibley，D.R.，MolecularPharmacology，1993，43，320-327)，随后从人组织中克隆出来(Kohen，R.；Metcalf，M.A.；Khan，N.；Druck，T.；Huebner，K.；Sibley，D.R.，Journal of Neurochemistry，1996，66，47-56)。该受体是与腺苷酸环化酶正性偶联的G蛋白偶联受体(GPCR)(Ruat，M.；Traiffort，E.；Arrang，J-M.；
Tardivel-Lacombe，L.；Diaz，L.；Leurs，R.；Schwartz，J-C，Biochemical Biophysical Research Communications，1993，193，268-276)。在大鼠和人中几乎都仅在中枢神经系统(CNS)区域中发现该受体。

[0007] 使用mRNA在大鼠脑中进行的5-HT6受体的原位杂交研究表明，5-HT投射的主要定位区域包括纹状体、伏核、嗅结节和海马结构(Ward，R.P.；Hamblin，M.W.；Lachowicz，J.E.；Hoffman，B.J.；Sibley，D.R.；Dorsa，D.M.，Neuroscience，1995，64，1105-1111)。已经在溴结节、纹状体、伏核、齿状回以及海马CA1、CA2和CA3区域中观察到最高水平的5-HT6受体mRNA。在小脑、几个间脑的核、杏仁核的颗粒层中以及皮质中发现较低水平的5-HT6受体mRNA。Northern印迹已经表明，5-HT6受体mRNA似乎仅存在于脑中，很少有证据表明其存在于外周组织中。

[0008] 多种抗精神病药对5-HT6受体的高亲和力、5-HT6受体mRNA在纹状体、溴结节和伏核中的定位表明，这些化合物的一些临床作用可以通过该受体介导。其与用于精神病学中的多种治疗性化合物相结合的能力及其在脑中令人感兴趣的分布已经引起了人们对能与所述受体相互作用的新化合物的极大兴趣(参见：Sleight，A.J.等(1997)5-HT6 and5-HT7receptors：molecular biology，functional correlates and possibletherapeutic indications，Drug News Perspect.10，214-224)。人们正作出巨大努力以理解5-HT6受体在精神病、认知障碍、运动功能和控制、记忆、情绪等中的可能作用。人们积极寻找表现出对
5-HT6受体的结合亲和力的化合物，将其作为研究5-HT6受体的辅助物，也作为治疗中枢神经系统疾病的潜在治疗剂，例如参见Reavill C.和Rogers D.C.的Current Opinion in Investigational Drugs，2001，2(1)：104-109，PharmaPress Ltd。

[0009] Monsma F.J.等(1993)和Kohen，R.等(2001)已经表明，几种三环类抗抑郁化合物(比如阿米替林)和非典型的抗抑郁化合物(比如米安色林)对5-HT6受体都具有高亲和力。这些发现导致了5-HT6受体与情感障碍的发病机制和/或治疗有关的假说。焦虑相关行为的啮齿类模型对于5-HT6受体在焦虑中的作用得到了相矛盾的结果。利用5-HT6受体拮抗剂的治疗提高了大鼠最大电惊厥休克试验中的癫痫阈值[Stean，T.等(1999)Anticonvulsant properties of the selective 5-HT6 receptorantagonist SB-271046 in the rat maximal electroshock seizure thresholdtest.Br.J.Pharmacol.127，131P；Routledge，C. 等 (2000)Characterization of SB-271046：a potent，selective and orally active5-HT6)receptor antagonist.Br.J.Pharmacol.130，1606-1612]。虽然这表明5-HT6受体可能调节癫痫阈值，但效果并没有已知抗惊厥药显著。

[0010] 我们对5-HT6受体配体作用的理解在其中该受体可能发挥主要作用的两种治疗指征中最深入：学习和记忆缺陷以及异常进食行为。虽然5-HT6受体的确切作用还有待于在其它CNS指征(比如焦虑)中得以确认；尽管一种5-HT6激动剂已在近期进入I期临床试验，但是该受体的确切作用仍有待确认，并且其是重要研究所关注的。基于5-HT6受体配体的直接作用和来自可利用科学研究的指示，其在人中具有多种潜在的治疗用途。这些研究包括所述受体的定位、具有已知体内活性的配体的亲和力、以及迄今为止进行的多种动物研究。优选地，寻找5-HT6受体拮抗剂化合物作为治疗剂。

[0011] 5-HT6受体功能调节剂的一个潜在治疗用途是在人疾病(比如阿尔茨海默病)中增强认知和记忆。在例如前脑(包括尾状核/壳核)、海马、伏核和皮质的结构中发现的高水平的受体表明了该受体在记忆和认知中的作用，因为已知这些区域在记忆方面发挥着至关重要的作用(Gerard，C.；Martres，M.P.；Lefevre，K.；Miquel，M.C.；Verge，D.；Lanfumey，R.；Doucet，E.；Hamon，M.；EI Mestikawy，S.，BrainResearch，1997，746，207-219)。 已知的5-HT6受体配体增强胆碱能传递的能力也支持了该潜在认知用途(Bentley，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journalof Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)。

[0012] 研究发现，已知的5-HT6选择性拮抗剂显著提高额叶皮质中的谷氨酸和天冬氨酸水平，而不提高去甲肾上腺素、多巴胺或5-HT的水平。这种特定神经化学物质的选择性升高出现在记忆和认知过程中，强烈地表明了5-HT6配体在认知中的作用(Dawson，L.A.；Nguyen，H.Q.；Li，P.British Journal of Pharmacology，2000，130(1)，23-26)。利用已知的选择性5-HT6拮抗剂对动物进行的的记忆和学习研究有一些积极的效果(Rogers，D.C.；
Hatcher，P.D.；Hagan，J.J.Society of Neuroscience，Abstracts，2000，26，680)。

[0013] 5-HT6配体的相关潜在治疗用途是治疗儿童和成年人的注意力缺陷症(ADD，也称为注意力缺陷多动症或ADHD)。因为5-HT6拮抗剂似乎提高了黑质纹状体多巴胺途径的活性，以及因为ADHD与尾状核中的异常有关(Ernst，M；Zametkin，A.J.；Matochik，J.H.；Jons，P.A.；Cohen，R.M.，Journal of Neuroscience，1998，18(15)，5901-5907)，所以5-HT6拮抗剂可以减轻注意力缺陷症。

[0014] 目前，有少数完全选择性激动剂可用。Wyeth的激动剂WAY-181187目前处在针对焦虑症的I期试验中[Cole，D.C.等(2005)Discovery of apotent，selective and orally active 5-HT6 receptor agonist，WAY-181187.230th ACS Natl.Meet.(Aug 28-Sept 1，Washington DC)，AbstractMEDI 17.]。

[0015] 国际专利公开WO 03/066056A1报道了5-HT6受体的拮抗作用能够促进哺乳动物中枢神经系统内的神经元生长。另一个国际专利公开WO03/065046A2公开了人5-HT6受体的新型变体，并提出5-HT6受体与多种其它疾病有关。

[0016] 检验具有已知治疗效用或与已知药物结构非常相似的各种CNS配体的亲和力的早期研究表明了5-HT6配体在治疗精神分裂症和抑郁症中的作用。例如，氯氮平(一种有效的临床抗精神病药)对5-HT6受体亚型具有高亲和力。并且，几种临床抗抑郁药也对该受体具有高亲和力并在该位点充当拮抗剂(Branchek，T.A.；Blackburn，T.P.，AnnualReviews in Pharmacology and Toxicology，2000，40，319-334)。

[0017] 此外，近来在大鼠中的体内研究表明，5-HT6调节剂可以用于治疗包括癫痫的运动障碍(Stean，T.；Routledge，C.；Upton，N.，BritishJournal of Pharmacology，1999，127Proc.增刊-131页；和Routledge，C.；Bromidge，S.M.；Moss，S.F.；Price，G.W.；Hirst，W.；Newman，H.；Riley，G.；Gager，T.；Stean，T.；Upton，N.；Clarke，S.E.；Brown，A.M.，BritishJournal of Pharmacology，2000，30(7)，1606-1612)。

[0018] 总之，上述研究强烈地表明，作为5-HT6受体调节剂(即配体)的化合物可用于包括如下的治疗适应症：与记忆、认知和学习缺陷有关的疾病例如阿尔茨海默病和注意力缺陷症的治疗；人格障碍例如精神分裂症的治疗；行为障碍例如焦虑、抑郁和强迫症的治疗；行动或运动障碍例如帕金森病和癫痫的治疗；与神经变性有关的疾病例如中风或头部创伤的治疗；或对药物成瘾(包括对烟碱、酒精和其它滥用物质的成瘾)的戒断。

[0019] 这些化合物还预计可用于治疗某些胃肠(GI)疾病，例如功能性肠疾病。参见例如Roth，B.L.等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，1994，268，第1403-1412页；Sibley，D.R.等，Molecular Pharmacology，1993，43，320-327，Sleight，A.J.等，Neurotransmission，1995，11，1-5；以及Sleight，A.J.等，Serotonin IDResearch Alert，1997，2(3)，115-118。

[0020] 此外，已报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸对降低大鼠食物摄取量的作用，由此可能用于治疗肥胖。参见例如Bentey，J.C.；Boursson，A.；Boess，F.G.；Kone，F.C.；Marsden，C.A.；Petit，N.；Sleight，A.J.，British Journal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542)；Wooley 等 Neuropharmacology，2001，41：210-129；以 及 WO
02/098878。

[0021] 最近，Holenz，Jo”rg等的综述Drug Discovery Today，11，7/8，2006.4，Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands aspotentialcognitive enhancers and antiob esity agents对5-HT6配体的进展作了详细阐述。其总结了用于评价疾病(例如精神分裂症、其它与多巴胺相关的疾病以及抑郁症)中5-HT6受体以及描述阻断或活化5-HT6受体的神经化学和电生理作用的药理学工具和临床前候选物。此外，它们还已被用于表征5-HT6受体以及研究其分布。

[0022] 迄今为止，几种临床候选物形成了吲哚型结构的一部分并且在结构上与内源性配体5-HT密切相关，例如以下文献中提出的化合物：Glennon，R.A.等，2-Substituted tryptamines：agents with selectivity for5-HT6 serotonin receptors，J.Med.Chem.43，1011-1018，2000；Tsai，Y. 等，N1-(Benzenesulfonyl)tryptamines as novel5-HT6 antagonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.10，2295-2299，2000；Demchyshyn L. 等，ALX-1161：pharmacological properties of a potent and selective 5-HT6receptor antagonist，31st Annu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov 10-15)，Abstract 266.6，2001；
Slassi，A. 等，Preparation of 1-(arylsulfonyl)-3-(tetrahydropyridinyl)indoles as 5-HT6 receptor inhibitors，WO200063203，2000；Mattsson，C. 等，Novel，potent and selective2-alkyl-3-(1，2，3，6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indole as 5-HT6 receptoragonists，XVIIth International Symposium on Medicinal Chemistry，2002；
Mattsson，C.等，2-Alkyl-3-(1，2，3，6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indoles as novel
5-HT6 receptor agonists，Bioorg.Med.Chem.Lett.15，4230-4234，2005]。

[0023] 构效关系描述在吲哚样结构部分和受体-建模研究(其中Pullagurla等宣称激动剂和拮抗剂有不同结合位点)中[Pullagurla，M.R.等(2004)Possible differences in modes of agonist and antagonist binding athuman 5-HT6 receptors.Bioorg.Med.Chem.Lett.14，4569-4573]。所报道的大多数拮抗剂构成所述单环、双环和三环芳基哌嗪类的一部分[Bromidge，S.M.等，(1999)5-Chloro-N-(4-methoxy-3-piperazin-1-ylphenyl)-3-methyl-2-benzothiophenesulfonamide(SB-271046)：A potent，selective and orallybioavailable 5-HT6 receptor antagonist.J.Med.Chem.42，202-205；Bromidge，S.M.等(2001)Phenyl benzenesulfonamides are novel andselective 5-HT6 antagonists：Identification ofN-(2，5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide(SB-357134).Bioorg.Med.Chem.Lett.11，55-58；Hirst，W.D.等(2003)Characterisation of SB-399885，a potent and selective 5-HT6receptor rd
antagonist.33 Annu.Meet.Soc.Neurosci.(Nov.8-12，NewOrleans)，Abstract 576.7；
Stadler，H. 等 (1999)5-HT6 antagonists：Anovel approach for the symptomatic th
treatment of Alzheimer’s disease.37 IUPAC Cong.Berlin，Abstract MM-7；Bonhaus，D.W. 等 (2002)Ro-4368554，a high affinity，selective，CNS penetrating 5-HT6 nd
receptorantagonist.32 Annu.Meet.Soc.Neurosci.，Abstract 884.5.；Beard，C.C.等(2002)Preparation of new indole derivatives with 5-HT6 receptoraffinity.WO patent 2002098857]。

[0024] Ro 63-0563：Potent and selective antagonists at human and rat5-HT6 receptors.Br.J.Pharmacol.124，(556-562)。II期拮抗剂候选物有来自GlaxoSmithKline的SB-742457(用于与阿尔茨海默病相关的认知障碍治疗指征)[Ahmed，M.等(2003)Novel compounds.WO patent2003080580]以及Lilly的化合物LY-483518[Filla，S.A.等(2002)Preparation of benzenesulfonic acid indol-5-yl esters as antagonists ofthe5-HT6receptor.WO 2002060871]。SB-271046(第一个进入I期临床研究的5-HT6受体拮抗剂)已经被中止(可能因为对血脑屏障的低渗透性)。此外，所述选择性5-HT6受体拮抗剂SB-271046在有或无精神分裂症症状的动物试验中均无活性[Pouzet，B.等(2002)Effects of the5-HT6 receptor antagonist，SB-271046，in animal models forschizophrenia.Pharmacol.Biochem.Behav.71，635-643]。

[0025] 国际专利公布WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO2004/048330 A1和WO 2004/048328 A2(均已转让给Suven LifeSciences Limited)描述了相关的现有技术。此外，WO 98/27081、WO99/02502、WO 99/37623、WO 99/42465和WO 01/32646(均已转让给Glaxo SmithKline Beecham PLC)公开了一系列作为5-HT6受体拮抗剂的芳基磺酰胺和亚砜化合物，其被声称可用于治疗各种CNS疾病。虽然已经公开了一些5-HT6调节剂，但是仍然需要可用于调节5-HT6的化合物。出乎意料地，发现式(I)的氨基芳基磺胺化合物显示出非常高的5-HT6受体亲和力。因此，本发明的一个目的是提供可用作治疗受5-HT6受体影响的多种中枢神经系统疾病的治疗剂的化合物。

[0026] 发明目的

[0027] 本发明的第一个目的是提供式(I)的化合物

[0028]

[0029] 本发明的另一个目的是提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括在环境温度下，在惰性溶剂存在下，使用合适的碱，使式(a)的化合物

[0030]

[0031] 与胺衍生物接触。

[0032] 本发明的又一个目的是提供包含式(I)化合物的药物组合物。

[0033] 本发明的再一个目的是提供式(I)的化合物在制备用于治疗或预防与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的药物中的用途。

[0034] 本发明的另一个目的是提供用于预防或治疗与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的药剂，其包含作为活性成分而提供的式(I)化合物。

[0035] 因此，本发明涉及式(I)的化合物：

[0036]

[0037] 其中R1代表氢、羟基、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；R1优选为氢、羟基、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基；

[0038] R2代表氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；R2优选为氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；

[0039] R代表氢或(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基；R优选为氢或(C1-C3)烷基；

[0040] “n”代表0至4；

[0041] “p”代表0至6；

[0042] “q”代表0至4。

[0043] 本发明还涉及制备式(I)化合物的方法

[0044]

[0045] 其中R1代表氢、羟基、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；

[0046] R2代表氢、卤素、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤代(C1-C3)烷氧基、环(C3-C6)烷基或环(C3-C6)烷氧基；

[0047] R代表氢或(C1-C3)烷基或(C3-C6)环烷基；

[0048] “n”代表0至4；

[0049] “p”代表0至6；

[0050] “q”代表0至4；

[0051] 其包括在环境温度下，在惰性溶剂存在下，使用合适的碱，使式(a)的化合物[0052]

[0053] 其中所有取代基如上文描述；

[0054] 与胺衍生物接触；

[0055] 其中所述碱选自碳酸钾和氢氧化钠；

[0056] 其中所述惰性溶剂选自二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚砜和间二甲苯。

[0057] 本发明进一步涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和可药用载体、稀释剂、赋形剂或溶剂化物。

[0058] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物是作为单剂量或多剂量单位施用的片剂、胶囊、粉末、糖浆剂、溶液、注射剂或混悬剂的形式。

[0059] 在本发明的又一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗选自下述与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病或病症：运动障碍、焦虑症、认知障碍、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、胃肠疾病、与精神分裂症相关的认知缺陷、轻度认知缺陷、进食障碍、焦虑、抑郁症、肥胖症和/或帕金森病。

[0060] 在本发明的又一个实施方案中，式(I)的化合物用于制备用于治疗或预防选自下述与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病或病症的药物：运动障碍、焦虑症、认知障碍、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、胃肠疾病、与精神分裂症相关的认知缺陷、进食障碍、焦虑、抑郁症、肥胖症和/或帕金森病。

[0061] 在本发明的另一个实施方案中，提供了用于预防或治疗选自下述与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病或病症的药剂：运动障碍、焦虑症、认知障碍、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、胃肠疾病、与精神分裂症相关的认知缺陷、进食障碍、焦虑、抑郁症、肥胖症和/或帕金森病；其包含作为活性成分的式(I)化合物。

[0062] 具体而言，本发明的化合物还可用于治疗多种CNS病、血液病、进食障碍、肥胖症、焦虑、抑郁症、与疼痛相关的疾病、呼吸疾病、胃肠疾病、心血管疾病以及癌症。

[0063] 在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物、或其单个立体异构体、立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物、或其可药用盐或溶剂化物，与至少一种合适的载体的混合物。

[0064] 在另一个方面，本发明涉及包含式(I)的合物的组合物以及使用式(I)化合物的方法。

[0065] 在又一个方面，本发明涉及治疗有效量的式(I)化合物在制备用于治疗或预防与5-HT6受体选择性亲和力有关的疾病的药物中的用途。

[0066] 在另一方面，本发明涉及一种治疗有此需要的患者中与5-HT6受体相关或受其影响的中枢神经系统疾病的方法，其包括向所述患者提供治疗有效量的式(I)化合物，其中所述疾病选自：运动障碍、焦虑症、认知障碍、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、胃肠疾病、与精神分裂症相关的认知缺陷、进食障碍、焦虑、抑郁症、肥胖症和/或帕金森病。

[0067] 在又一个方面，本发明进一步涉及制备式(I)化合物的方法。

[0068] 下面是属于通式(I)的化合物的部分列举：

[0069] 如权利要求1中所述的化合物，其选自：

[0070] N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0071] N’-[5-(3-氯-5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0072] N’-[5-(3-氯吲哚-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0073] N’-[5-(吲哚-1-磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0074] N’-[2-甲氧基-5-(3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0075] N’-[5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0076] N’-[5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0077] N’-[5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0078] N’-[5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0079] N’-[3-(4-氯-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0080] N’-[3-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0081] N’-[2-乙基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0082] N’-[2-乙基-5-(5-氟吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0083] N’-[2-乙基-5-(5-氯吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0084] N’-[2-乙基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0085] N’-[3-(5-异丙氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0086] N’-[5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-2-氯苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0087] N’-[3-(5-乙氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0088] N’-[5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0089] N’-[5-(6-氯吲哚-1-磺酰基)-2-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0090] N’-[3-(5-溴吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0091] N’-[3-(5-异丙氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0092] N’-[3-(6-氯吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0093] N’-[5-(5-溴吲哚-1-磺酰基)-2-乙基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0094] N’-[3-(4-氯吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0095] N’-[2-乙基-5-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0096] N’-[3-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0097] N’-[2-甲氧基-5-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0098] N’-[3-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0099] N’-[2-甲氧基-5-(5-氯-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0100] N’-[2-甲氧基-5-(3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0101] N’-[2-甲氧基-5-(5-溴-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0102] N’-[2-甲氧基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0103] N’-[2-甲氧基-5-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0104] N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基丙-1，3-二胺；

[0105] N’-[3-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0106] N’-[3-氯-5-(5-乙基-3-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0107] N’-[3-(5-氟-3-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-5-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0108] N’-[4-甲氧基-3-(5-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0109] N’-[4-溴-3-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0110] N’-[3-(5-乙基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-4-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺，和

[0111] N’-[2-氯-3-(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺；

[0112] 上述化合物的立体异构体；及其可药用盐。

[0113] 发明详述

[0114] 除非另有说明，否则在说明书和权利要求书中使用的下述术语具有如下含义：

[0115] “卤素”指氟、氯、溴或碘；

[0116] ″(C1-C3)烷基”指含有一至三个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、正丙基和异丙基；

[0117] ″(C1-C3)烷氧基”指含有一至三个碳原子的直链或支链烷基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；

[0118] ″卤代(C1-C3)烷基”指含有一至三个碳原子的直链或支链烷基，包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等；

[0119] ″卤代(C1-C3)烷氧基”指含有一至三个碳原子的直链或支链烷基，包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基等；

[0120] ″环(C3-C6)烷基”指含有三至六个碳原子的环烷基或支链环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环(C3-C6)烷基甲基或环己基，其可以是取代或未取代的，任选地所述取代基可选自卤素、C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；

[0121] ″环(C3-C6)烷氧基”指含有三至六个碳原子的环烷基或支链环烷基，包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环丙基甲氧基或环己氧基。

[0122] 术语“精神分裂症”指精神分裂症、精神分裂症样障碍、情感分裂性精神障碍和精神病性精神障碍，其中术语“精神病”是指妄想、明显的幻觉、无组织的语言或无组织行为或紧张性行为。参见Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorder，fourth edition，AmericanPsychiatric Association，Washington，D.C.。

[0123] 术语“可药用”是指物质或组合物必须与制剂中所包含的其它成分、其所治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。

[0124] “治疗有效量”定义为“本发明化合物(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除所述特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，(iii)防止或延缓本文中所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的量”。

[0125] 术语“治疗”包括所有含义，例如预防、防治和缓解。

[0126] 术语“立体异构体”是仅其原子在空间方向上不同的各种分子的所有异构体的通称。其包括镜像异构体(对映体)、几何(顺-反)异构体和具有超过一个手性中心的彼此不是镜像的化合物异构体(非对映异构体)。

[0127] 式(I)的某些化合物能够以立体异构体的形式(例如非对映异构体和对映异构体)存在，本发明扩展到这些立体异构体形式的每一种及其混合物，包括外消旋体。可以通过常规方法将不同的立体异构体形式彼此分离，或者可以通过立体专一性合成或不对称合成得到任意给定的异构体。本发明还扩展到任何互变异构体形式及其混合物。

[0128] 一般来说，立体异构体通常作为外消旋体得到，可以以本身已知的方式将所述外消旋体分离为光学活性异构体。在具有一个不对称碳原子的通式(I)化合物的情况下，本发明涉及D-型、L-型和D，L-混合物，而在具有多个不对称碳原子的情况下，本发明涉及非对映体形式，并且本发明扩展到这些立体异构体形式中的每一种及其混合物，包含外消旋体。可以通过常规方法彼此分离那些具有不对称碳原子并且通常作为外消旋体得到的通式(I)化合物，或者可以通过立体专一性合成或不对称合成得到任意给定的异构体。然而，还可以从开始就使用光学活性化合物，然后得到相应的光学活性的化合物或非对映体化合物作为最终化合物。

[0129] 可以通过如下所示的一种或多种方法来制备通式(I)化合物的立体异构体：

[0130] i)可以以其光学活性形式使用一种或多种试剂。

[0131] ii)在还原过程中可以使用光学纯催化剂或手性配体与金属催化剂手性配体。所述金属催化剂可以是铑、钌、铟等。手性配体可以优选为手性膦(Principles of Asymmetric synthesis，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。

[0132] iii)可以通过常规方法拆分立体异构体的混合物，例如与手性酸或手性胺、或者手性氨基醇、手性氨基酸形成非对映体盐。然后可以通过比如分步结晶、色谱等方法分离所得的非对映体混合物，随后进行通过水解所述衍生物来分离所述光学活性产物的额外步骤(Jacques等，“Enantiomers，Racemates and Resolution”，Wiley Interscience，1981)。

[0133] iv)可以通过常规方法拆分立体异构体的混合物，比如微生物拆分、拆分与手性酸或手性碱形成的非对映体盐。

[0134] 可以使用的手性酸可以是酒石酸、苯乙醇酸、乳酸、樟脑磺酸、氨基酸等。可以使用的手性碱可以是金鸡纳生物碱、番木鳖碱或碱性氨基酸比如赖氨酸、精氨酸等。在通式(I)化合物具有几何异构体的情况下，本发明涉及所有的这些几何异构体。

[0135] 合适的可药用盐对本领域技术人员而言将是显而易见的，并包括在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中记载的那些，比如与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或萘磺酸。本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的形式。

[0136] 可以通过用1～6当量的碱(例如氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙、乙酸钙、氯化钙、氢氧化镁、氯化镁等)处理式(I)化合物来制备构成本发明一部分的可药用盐。可以使用溶剂例如水、丙酮、醚、THF、甲醇、乙醇、叔丁醇、二噁烷、异丙醇、异丙醚或其混合物。

[0137] 除了可药用盐之外，本发明还包括其它盐。其可以在所述化合物的纯化、其它盐的制备或者所述化合物或中间体的鉴定和表征中用作中间体。

[0138] 可以晶体或非晶体形式制备式(I)化合物，并且如果是晶体的话，可以任选地被溶剂化，例如作为水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如水合物)以及包含可变量溶剂(例如水)的化合物。

[0139] 本发明还提供了一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括下述路线，其中所述关键中间体是如制备例2中所述合成的。

[0140]

[0141] 方案-I

[0142] 本发明的方法包括在环境温度下，在惰性溶剂存在下，使下式(a)的化合物[0143]

[0144] 与胺衍生物接触以得到式(I)的化合物，其中所有取代基均如上文所述。

[0145] 上述反应优选在例如下述溶剂中进行：四氢呋喃(THF)，甲苯，乙酸乙酯，水，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，二甲醚(DME)，醇比如甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇和芳香烃比如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯等或其混合物，优选使用DMF和间二甲苯。可以使用惰性气体比如N2、Ar或He维持惰性气氛。所述反应可以在碱的存在下进行，所述碱比如碳酸钾、碳酸氢钠、氢化钠和碱金属氢氧化物及碱土金属氢氧化物，比如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙或其混合物。该反应还可以在不存在碱下进行。反应温度可以根据选择的溶剂在30℃至160℃的范围内变化，优选地温度在30℃至100℃的范围内变化。反应持续时间可以为1至24小时，优选8至14小时。

[0146] 通过利用众所周知的反应进一步进行化学修饰以将通过本发明的上述制备方法得到的化合物转化为本发明的其它化合物，所述反应例如氧化、还原、保护、去保护、重排反应、卤化、羟基化、烷基化、烷硫基化、脱甲基化、O-烷基化、O-酰基化、N-烷基化、N-烯基化、N-酰基化、N-氰化、N-磺酰化、使用过渡金属的偶联反应等。

[0147] 如有必要，可以进行下列步骤中的任意一个或多个：

[0148] i)将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物；

[0149] ii)除去任何保护基，或

[0150] iii)形成其可药用盐、溶剂化物或前药。

[0151] 可以使用常规的互变方法(比如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳香取代以及酯水解或酰胺键形成)来进行方法(i)。

[0152] 在方法(ii)中，保护基的实例及其除去方法可见于T.W.Greene′Protective Groups in Organic Synthesis′(J.Wiley和Sons，1991)。合适的胺保护基团包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)、酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(例如苄基)，其可以适当地通过水解(例如使用酸，比如盐酸或三氟乙酸)或通过还原(例如氢解苄基或在乙酸中用锌还原除去2′，2′，2′-三氯乙氧基羰基)而除去。其它合适的胺保护基团包括三氟乙酰基，其可以通过碱催化水解或固相树脂键合的苄基而除去，例如Merrifield树脂键合的2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接基)，其可以通过酸催化水解而除去，例如利用三氟乙酸。

[0153] 在方法(iii)中，可以通过与上文详细描述的合适的酸或酸衍生物反应来常规进行卤化、羟基化、烷基化和/或制备其可药用盐。

[0154] 为了在治疗中使用式(I)的化合物，通常会根据标准药学实践将其配制成药物组合物。

[0155] 本发明的药物组合物可以使用一种或多种可药用载体以常规方式来配制。因此，本发明的活性化合物可以配制成用于口服、口含、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠施用或适于通过吸入或吹入施用的形式。

[0156] 对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方法利用可药用赋形剂制备的片剂或胶囊的形式，所述可药用赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羧甲基淀粉钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。可以通过本领域众所周知的方法对片剂进行包衣。用于口服给药的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或混悬剂的形式，或者其可以作为干燥产物用于在使用前用水或其它合适的载体进行构建。这样的液体制剂可以通过常规方法用可药用添加剂来制备，所述可药用添加剂例如助悬剂(例如山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油、油状酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。

[0157] 对于口含给药而言，所述组合物可采取以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。

[0158] 本发明的活性化合物可以配制成用于通过注射进行肠胃外施用，包括使用常规导管插入术的注射或输注。注射用制剂可以以单位剂型存在于例如添加有防腐剂的安瓿或多剂量容器中。所述组合物可以采取在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液的形式，并且可以包含比如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的配制试剂。或者，活性成分可以是供使用前与合适的载体(例如无菌无热原的水)重建的粉末形式。

[0159] 本发明的活性化合物还可以配制成经直肠用组合物，比如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质，比如可可脂或其它甘油酯。

[0160] 对于鼻内施用或通过吸入施用而言，本发明的活性化合物以来自加压容器或喷雾器或来自使用吸入器或吹入器的胶囊的喷雾剂的形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，可以通过提供用于递送计量的量的阀来确定合适的抛射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)和剂量单位。用于加压容器或喷雾器的药物可以包含活性化合物的溶液或混悬液，而对于胶囊，其优选应当为粉末形式。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)，其包含本发明化合物和合适粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

[0161] 优选将用于治疗普通成人的上述疾病(例如偏头痛)的气雾剂配方设置成使得气雾剂的每个计量剂量或“喷一次”包含20μg～1000μg的本发明化合物。气雾剂的总日剂量将为100μg～10mg。每天可以施用几次，例如2、3、4或8次，每次例如给予1、2或3个剂量。

[0162] 可以使用有效量的通式(I)化合物或上述其衍生物连同常规药物辅助剂、载体和添加剂一起制备药物。

[0163] 这样的治疗包括多种选择：例如，在单一剂型中同时施用的两种相容的化合物或以分开的剂量单独施用每种化合物；或者如果需要，以相同的时间间隔或分开施用，以便根据已知的药理学原理使有益效果最大化或使药物的潜在副作用最小化。

[0164] 活性化合物的剂量可以变化，取决于例如施用途径、患者的年龄和体重、待治疗疾病的性质和严重程度这些因素以及类似因素。因此，本文对通式(I)化合物的药物有效量的任何提及均参考上述因素。对普通成年人的上述病症的治疗而言，对于口服、肠胃外、经鼻或口含施用来说，本发明活性化合物的建议剂量是每单位剂量0.1至200mg活性成分，其可以每天施用例如1至4次。

[0165] 使用市售试剂而不需要进一步纯化。室温是指25～30℃。使用KBr在固态下得到IR光谱。除非另有说明，否则所有质谱均采用ESI条件进行。在Bruker仪器上以400MHz1
记录 H NMR谱。使用氘代氯仿(99.8％D)作为溶剂。将TMS用作内标物。化学位移值以每百万的份数(δ)值表示。下列缩写用于表示NMR信号的多重性：s＝单峰、bs＝宽单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双峰、dt＝双三重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰。色谱是指使用60～120目硅胶并在氮气压力(快速色谱)条件下进行的柱色谱。

[0166] 实施例

[0167] 本发明的新化合物是根据下述方法使用合适的物质制备的，并且通过下述具体实施例进一步举例说明。本发明最优选的化合物是这些实施例中具体列举的任意一种或全部。然而，这些化合物不能被看作是构成本发明所认定唯一化合物种类，而且所述化合物的任意组合或其部分本身可构成一个种类。下述实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员容易理解，可使用下述制备步骤中的条件和方法的已知变化方案来制备这些化合物。

[0168] 制备例1：1-(3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚[0169] 在氮气氛下，将氢化钠(2.15g，49.3mmol)置于含有四氢呋喃(50mL)的250mL三颈圆底烧瓶中。在25℃下，经15分钟时间，向上述混合物中加入5-甲氧基-3-甲基吲哚(5.3g，32.9mmol)在四氢呋喃(25mL中的溶液。再搅拌上述反应物1小时，将物料冷却到0℃，在20分钟时间内，通过滴液漏斗加入3-乙酰氨基-4-甲氧基苯磺酰氯(13.01g，49.3mmol)在四氢呋喃(65mL)中的溶液。使该物料冷却至室温，并搅拌过夜(～24小时)。
通过薄层色谱监测反应进程。在反应完成之后，在搅拌下，将其淬灭到冰水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取产物。用盐水溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到稠的糖浆状物质，将其如此用于下一步而无需纯化。

[0170] 质谱(m/z)：389.4(M+H)+；

[0171] 制备例2：1-(3-氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚

[0172] 将1-(3’-乙酰氨基-4’-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(10g，25.7mmol)(由制备例1获得)置于含有乙醇(100mL)的250mL三颈圆底烧瓶中，搅拌该物质，得到澄清溶液。向该澄清溶液中加入盐酸水溶液(10mL，33％)，并在回流温度加热该物质两小时。通过薄层色谱监测反应进程。在反应完成后，在真空下浓缩反应物质，并将残余物质淬灭到冷水(100mL)中。用稀氢氧化钠溶液调节pH至9.0至10.0。用二氯甲烷(2×100mL)萃取产物。用盐水溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩所述物质，得到粗化合物。通过使用硅胶(100-200目)的柱色谱纯化得到的工业产物，洗脱系统为乙酸乙酯和正己烷(2∶8)，得到1.0克标题产物。

[0173] IR(cm-1)：3487，3385，1616，1514，1336，1226，1157，624；

[0174] 1H-NMR(ppm)：2.19(3H，s)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(2H，bs)，6.68-6.70(1H，d，J＝8.52Hz)，6.85-6.86(1H，d，J ＝2.44Hz)，6.88-6.91(1H，dd，J＝
8.92，2.52Hz)，7.05-7.06(1H，d，J＝2.32Hz)，7.23-7.26(2H，m)，7.83-7.85(1H，d，J＝
8.92Hz)；

[0175] 质谱(m/z)：347.1(M+H)+；

[0176] 实施例1：N’-[2-甲氧基-5-(5-甲氧基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺

[0177] 将1-(3’-氨基-4’-甲氧基苯磺酰基)-5-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚(600mg，1.7mmol)(由制备例2获得)置于含有DMF(3mL)和间二甲苯(3mL)的25mL两颈圆底烧瓶中。加入2-二甲基氨基乙基氯盐酸盐(490mg，3.4mmol)，并在135℃-138℃下加热10小时，通过薄层色谱监测反应进程。在反应完成之后，将该反应物质冷却至室温，淬灭到冷水(25mL)中，并用40％氢氧化钠水溶液调节pH至9.0-10.0。用二氯甲烷(2×50mL)萃取产物。用盐水溶液洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到粗化合物。通过柱色谱纯化得到的工业品，洗脱液为乙酸乙酯和三乙胺(99∶1)。

[0178] IR(cm-1)：3404，1597，1359，1166；

[0179] 1H-NMR(ppm)：2.2(3H，s)，2.29(6H，s)，2.58-2.61(2H，t，J ＝ 5.92Hz)，3.14-3.16(2H，t，J＝5.96Hz)，3.80(3H，s)，3.82(3H，s)，4.8(1H，bs)，6.62-6.64(1H，d，J＝8.45Hz)，6.84-6.85(1H，d，J＝2.42Hz)，6.86(1H，d，J＝2.27Hz)，6.88-6.90(1H，dd，J＝8.93，2.49Hz)，7.15-7.17(1H，dd，J＝8.39，2.27Hz)，7.24(1H，s)，7.86-7.88(1H，d，J＝8.93Hz)；

[0180] 质谱(m/z)：418.5(M+H)+；

[0181] 实施例2-35：

[0182] 按照如实施例1中所述的方法并进行一些非关键性的改动来制备实施例2-35的化合物。

[0183]实施
例 表征数据
编号 化合物
2. N′-[5-(3-氯-5- IR(cm-1)：3415，1597，1367，1166；
甲氧基吲哚-1-磺酰基) 1H-NMR(ppm)：2.29(6H，s)，2.59-2.62(2H，t，J＝
-2-甲氧基苯基]-N，N- 5.92Hz)，3.15-3.18(2H，t，J＝5.96Hz)，3.82(3H，s)，
3.83(3H，s)，4.91(1H，bs)，6.66-6.68(1H，d，J＝8.45
二甲基乙-1，2-二胺 Hz)，6.84(1H，d，J＝2.14Hz)，6.92-6.93(1H，d，J＝
2.29Hz)，6.94-6.97(1H，dd，J＝8.98，2.44Hz)，7.19-
7.22(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.51(1H，s)，7.88-7.9
(1H，d，J＝8.96Hz)；质谱(m/z)：438.3(M+H)+.
3. IR(cm-1)：3388，1597，1367，1168；
N′-[5-(3-氯吲哚-1-
磺酰基)-2-甲氧基苯基] 1H-NMR(ppm)：2.35(6H，s)，2.66-2.69(2H，t，J＝
-N，N-二甲基乙-1，2 5.96Hz)，3.21-3.24(2H，t，J＝6.02Hz)，3.82(3H，s)，
4.98(1H，bs)，6.67-6.69(1H，d，J＝8.47Hz)，6.86
-二胺 (1H，d，J＝2.26Hz)，7.23-7.25(1H，dd，J＝6.24，2.29
Hz)，7.27-7.31(1H，dd，J＝8.05，0.87Hz)，7.34-7.38
(1H，dt，J＝8.28，1.1Hz)，7.53-7.55(1H，dd，J＝7.87
Hz)，7.56(1H，s)，8.0-8.02(1H，d，J＝7.62Hz)；质谱
(m/z)：408.2(M+H)+.
4. IR(cm-1)：3392，1597，1361，1168；
N′-[5-(吲哚-1- 1H-NMR(ppm)：2.37(6H，s)，2.68-2.71(2H，t，J＝
磺酰基)-2- 5.96Hz)，3.21-3.24(2H，t，J＝6.04Hz)，3.81(3H，s)，
甲氧基苯基]-N，N- 5.05(1H，bs)，6.62-6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，6.66-
二甲基乙-1，2-二胺 6.68(1H，d，J＝8.44Hz)，6.89-6.9(1H，d，J＝2.25
Hz)，7.18-7.23(1H，dt)，7.24-7.25(1H，d)，7.29-
7.31(1H，dd，J＝8.19，0.96Hz)，7.51-7.53(1H，d，J＝
7.76Hz)，7.56-7.57(1H，d，J＝3.64Hz)，7.99-8.01
(1H，d，J＝8.16Hz)；
质谱(m/z)：374.1(M+H)+.
5. IR(cm-1)：3396，1597，1361，1166；
N′-[2-甲氧基-5-(3- 1H-NMR(ppm)：2.2(3H，s)，2.29(6H，s)，2.59-2.62
甲基吲哚-1-磺酰基) (2H，t，J＝5.92Hz)，3.15-3.18(2H，t，J＝5.96Hz)，
苯基]-N，N-二甲基乙 3.80(3H，s)，4.86(1H，bs)，6.65-6.67(1H，d，J＝8.44
-1，2-二胺 Hz)，6.90(1H，d，J＝2.26Hz)，7.20(1H，d，J＝2.24
Hz)，7.22-7.23(1H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.43-
7.45(1H，d，J＝7.61Hz)，7.98-8.0(1H，d，J＝8.24
Hz)；
质谱(m/z)：388.2(M+H)+.
6 熔点范围：122.3-125.3℃；
N′-[5-(5-甲氧基-3- IR(cm-1)：3221，1595，1355，1166；
1
甲基吲哚-1-磺酰基) H-NMR(ppm)：1.77-1.83(2H，m)，2.02(3H，s)，2.19
-2-甲基苯基]-N，N- (3H，s)，2.25(6H，s)，2.44-2.47(2H，t，J＝6.0Hz)，
二甲基丙-1，3-二胺 3.14-3.17(2H，t，J＝6.0Hz)，3.82(3H，s)，5.29(1H，
bs)，6.85(1H，d，J＝2.44Hz)，6.87-6.89(1H，dd，J＝
6.98，2.51Hz)，6.90-6.91(1H，d，J＝2.51Hz)，6.97-
6.99(1H，d，J＝7.85Hz)，7.01-7.04(1H，dd，J＝7.78，
1.81Hz)，7.26(1H，s)，7.87-7.89(1H，d，J＝8.92Hz)；
质谱(m/z)：416.6(M+H)+.
7. 熔点范围：99.7-101.2℃；
N′-[5-(5-甲氧基吲哚 IR(cm-1)：3336，1604，1350，1138；
-1-磺酰基)-2- 1H-NMR(ppm)：2.08(3H，s)，2.25(6H，s)，2.57-2.60
甲基苯基]-N，N- (2H，t，J＝6.0Hz)，3.10-3.13(2H，t，J＝5.72Hz)，
二甲基乙-1，2-二胺 3.80(3H，s)，4.53(1H，bs)，6.55-6.56(1H，d，J＝3.55
Hz)，6.89(1H，dd，J＝2.52Hz)，6.90-6.92(1H，dd，J
＝2.74Hz)，6.95-6.96(1H，d，J＝2.45Hz)，7.01-7.03
(1H，d，J＝7.89Hz)，7.07-7.10(1H，dd，J＝7.78，1.87
Hz)，7.51-7.52(1H，d，J＝3.62Hz)，7.88-7.90(1H，
d，J＝9.0Hz)；
质谱(m/z)：388.4(M+H)+.
8. IR(cm-1)：3390，1598，1363，1168；
N′-[5-(5-甲氧基-3- 1H-NMR(ppm)：2.07(3H，s)，2.19-2.20(3H，s)，2.23
甲基吲哚-1-磺酰基)-2 (6H，s)，2.55-2.58(2H，t，J＝6.0Hz)，3.10(2H，t)，
-甲基苯基]-N，N- 3.82(3H，s)，4.48(1H，bs)，6.85-6.86(1H，d，J＝2.43
二甲基乙-1，2-二胺 Hz)，6.88-6.91(2H，m)，6.99-7.01(1H，d，J＝7.98
Hz)，7.05-7.07(1H，dd，J＝7.78，1.84Hz)，7.26(1H，
s)，7.87-7.89(1H，d，J＝8.94Hz)；
质谱(m/z)：402.4(M+H)+.
9. 熔点范围：139.5-141℃；
N′-[5-(5-甲氧基吲哚 IR(cm-1)：3226，1602，1355，1139；
-1-磺酰基)-2- 1H-NMR(ppm)：1.77-1.83(2H，m)，2.02(3H，s)，2.25
甲基苯基]-N，N- (6H，s)，2.43-2.46(2H，t，J＝6.0Hz)，3.14-3.17(2H，
二甲基丙-1，3-二胺 t，J＝6.0Hz)，3.80(3H，s)，5.80(1H，bs)，6.54-6.55
(1H，d，J＝3.54Hz)，6.86-6.87(1H，d，J＝1.8Hz)，
6.88-6.91(1H，dd，J＝9.0，2.52Hz)，6.95-6.96(1H，
d，J＝2.46Hz)，6.99-7.01(1H，d，J＝7.88Hz)，7.04-
7.06(1H，dd，J＝7.77，1.86Hz)，7.51-7.52(1H，d，J＝
3.62Hz)，7.87-7.90(1H，d，J＝8.98Hz)；
质谱(m/z)：402.4(M+H)+.
10. IR(cm-1)：3390，1600，1367，1174；
N′-[3-(4-氯-3- 1H-NMR(ppm)：2.24(6H，s)，2.46(3H，s)，2.53-2.55
甲基吲哚-1-磺酰基) (2H，t，J＝5.64Hz)，3.06-3.10(2H，t，J＝5.63Hz)，
苯基]-N，N- 4.71(1H，bs)，6.72(1H，m)，6.97-6.98(1H，dt，J＝2.1
二甲基乙-1，2-二胺 Hz)，7.08-7.11(1H，m)，7.13-7.19(3H，m)，7.30
(1H，d，J＝1.22Hz)，7.86-7.89(1H，dd，J＝9.17，
2.53)；
质谱(m/z)：392.3(M+H)+.
11. IR(cm-1)：3390，1597，1367，1168；
N′-[3-(5-氯-3- 1H-NMR(ppm)：1.16-1.19(3H，t，J＝7.48Hz)，2.20
甲基吲哚-1-磺酰基)-2 (3H，s)，2.23(6H，s)，2.39-2.44(2H，q，J＝7.48Hz)，
-乙基苯基]-N，N- 2.55-2.57(2H，t，J＝5.66Hz)，3.07-3.11(2H，q，J＝
二甲基乙-1，2-二胺 5.14Hz)，5.3(1H，bs)，6.91-6.92(1H，d，J＝1.86Hz)，
7.04-7.06(1H，d，J＝7.91Hz)，7.09-7.12(1H，dd，J＝
7.9，1.9Hz)，7.23-7.24(1H，d，J＝2.06Hz)，7.32(1H，
d，J＝1.14Hz)，7.40-7.41(1H，d，J＝1.98Hz)，7.91-
7.93(1H，d，J＝8.82Hz)；
质谱(m/z)：420.2，422.2(M+H)+.
12. 熔点范围：105.4-108.2℃；
N′-[2-乙基-5-(5-氟- IR(cm-1)：3404，1595，1359，1178；
3-甲基吲哚-1-磺酰基) 1H-NMR(ppm)：1.16-1.19(3H，t，J＝7.45Hz)，2.19-
苯基]-N，N-二甲基乙 2.20(3H，s)，2.22(6H，s)，2.39-2.44(2H，q，J＝7.49
-1，2-二胺 Hz)，2.54-2.57(2H，t，J＝5.67Hz)，3.06-3.10(2H，q，
J＝4.89Hz)，4.64(1H，bs)，6.92(1H，d，J＝1.85Hz)，
7.01-7.12(4H，m)，7.33(1H，d，J＝0.92Hz)，7.92-
7.95(1H，dd，J＝4.38Hz)；
质谱(m/z)：404.4(M+H)+.
13. IR(cm-1)：3412，1595，1367，1168；
N′-[2-乙基-5-(5- 1H-NMR(ppm)：1.16-1.2(3H，t，J＝7.45Hz)，2.22
氟吲哚-1-磺酰基) (6H，s)，2.39-2.45(2H，q，J＝7.48Hz)，2.54-2.57
苯基]-N，N-二甲基乙 (2H，t，J＝5.67Hz)，3.06-3.10(2H，q，J＝5.08Hz)，
-1，2-二胺 4.66(1H，bs)，6.58-6.59(1H，dd，J＝3.6Hz)，6.91-
6.92(1H，d，J＝1.90Hz)，6.99-7.04(1H，dt，J＝9.0，
2.54Hz)，7.05-7.07(1H，d，J＝7.92Hz)，7.12-7.18
(2H，m)，7.59-7.60(1H，d，J＝3.64Hz)，7.93-7.96
(1H，dd，J＝4.40Hz)；
质谱(m/z)：390.2(M+H)+.
14. IR(cm-1)：3390，1597，1369，1168；
N′-[2-乙基-5-(5- 1H-NMR(ppm)：1.16-1.2(3H，t，J＝7.45Hz)，2.22
氯吲哚-1-磺酰基) (6H，s)，2.39-2.45(2H，q，J＝7.49Hz)，2.55-2.57
苯基]-N，N-二甲基乙 (2H，t，J＝5.67Hz)，3.06-3.10(2H，q，J＝5.08Hz)，
-1，2-二胺 4.67(1H，bs)，6.56-6.57(1H，d，J＝3.69Hz)，6.91
(1H，d，J＝1.89Hz)，7.05-7.07(1H，d，J＝7.90Hz)，
7.12-7.15(1H，dd，J＝7.9，1.96Hz)，7.23-7.24(1H，
d，J＝2.04Hz)，7.49-7.52(1H，dd，J＝9.89，1.99Hz)，
7.58-7.59(1H，d，J＝3.66Hz)，7.92-7.94(1H，d，J＝
8.8Hz)；质谱(m/z)：406.3，408.3(M+H)+.
15. N′-[2-乙基-5-(5- IR(cm-1)：2964，1597，1363，1168；
甲氧基-3-甲基吲哚- 1H-NMR(ppm)：1.15-1.19(3H，t，J＝7.48Hz)，2.2
1-磺酰基)苯基]-N，N- (3H，s)，2.22(6H，s)，2.37-2.43(2H，q，J＝7.48Hz)，
2.53-2.56(2H，t，J＝5.68Hz)，3.06-3.10(2H，q，J＝
二甲基乙-1，2-二胺 5.08Hz)，3.82(3H，s)，4.60(1H，bs)，6.86(1H，d，J＝
2.38Hz)，6.89-6.92(1H，dd，J＝2.47Hz)，6.92-6.93
(1H，d，J＝1.72Hz)，7.02-7.03(1H，d，J＝7.94Hz)，
7.09-7.11(1H，dd，J＝7.84，1.80Hz)，7.27(1H，s)，
7.88-7.90(1H，d，J＝8.9Hz)；质谱(m/z)：416.4
(M+H)+.
16. IR(cm-1)：3387，2978，1602，1359，1176；
N′-[3-(5-异丙氧基- 1H-NMR(ppm)：1.32-1.33(6H，d，J＝6.0Hz)，2.18
3-甲基吲哚-1-磺酰基) (3H，s)，2.23(6H，s)，2.51-2.54(2H，t，J＝5.65Hz)，
苯基]-N，N-二甲基乙 3.05-3.07(2H，q，J＝4.98Hz)，4.50-4.56(1H，sept，J
-1，2-二胺 ＝6.0Hz)，4.64(1H，bs)，6.66-6.69(1H，m)，6.88-
6.90(2H，m)，6.98-6.99(1H，t，J＝3.04Hz)，7.07-
7.09(1H，m)，7.12-7.16(1H，t，J＝7.84Hz)，7.23
(1H，s)，7.84-7.86(1H，dd，J＝7.8，1.8Hz)；
质谱(m/z)：416.3(M+H)+
17. N′-[5-(5-溴-3- 熔点范围：139-144.2℃；
甲基吲哚-1-磺酰基)- IR(cm-1)：3387，1589，1359，1166；
1
2-氯苯基]-N，N- H-NMR(ppm)：2.2(3H，s)，2.23(6H，s)，2.53-2.56
(2H，t，J＝5.58Hz)，3.12-3.14(2H，q，J＝4.78Hz)，
二甲基乙-1，2-二胺 5.60(1H，bs)，6.48-6.50(1H，d，8.74Hz)，7.26-7.28
(1H，d，J＝8.06Hz)，7.38-7.41(1H，d，J＝8.29Hz)，
7.58-7.60(2H，m)，7.69(1H，s)，7.82-7.84(1H，d，J
＝8.73Hz)；
质谱(m/z)：470.3，472.3(M+H)+.
18. N′-[3-(5-乙氧基- IR(cm-1)：3390，1602，1363，1172；
3-甲基吲哚-1-磺酰基) 1H-NMR(ppm)：1.40-1.43(3H，t，J＝6.99Hz)，2.19
苯基]-N，N-二甲基乙 (3H，s)，2.22(6H，s)，2.49-2.52(2H，t，J＝5.98Hz)，
3.03-3.07(2H，q，J＝5.01Hz)，4.02-4.07(2H，q，J＝
-1，2-二胺 6.98Hz)，4.56-4.58(1H，bs)，6.66-6.68(1H，m)，6.86
(1H，d，J＝2.38Hz)，6.89-6.92(1H，dd，J＝8.92，2.46
Hz)，6.98-6.99(1H，t，J＝2.07Hz)，7.06-7.09(1H，
m)，7.12-7.16(1H，dt，J＝7.84Hz)，7.24(1H，s)，7.85
-7.87(1H，d，J＝8.95Hz)；质谱(m/z)：402.5(M+H)+.
19. N′-[5-(5-溴-3- 熔点范围：105.4-108.2℃；
甲基吲哚-1-磺酰基) IR(cm-1)：3373，1597，1367，1166；
-2-乙基苯基]-N，N- 1H-NMR(ppm)：1.15-1.19(3H，t，J＝7.44Hz)，2.20
(3H，s)，2.28(6H，s)，2.61-2.64(2H，t，J＝5.97Hz)，
二甲基乙-1，2-二胺 2.96-3.02(2H，q，J＝7.3Hz)，3.13-3.16(2H，t，J＝
5.65Hz)，4.75(1H，bs)，6.89-6.9(1H，d，J＝1.85
Hz)，7.04-7.06(1H，d，J＝7.93Hz)，7.10-7.12(1H，
dd，J＝7.88，1.89Hz)，7.37-7.39(1H，dd，J＝8.78，
1.91Hz)，7.57(1H，s)，7.76-7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，
7.87-7.89(1H，d，J＝8.82Hz)；质谱(m/z)：464.7
(M+H)+.
20. N′-[5-(6-氯吲哚-1- 熔点范围：84.8-87.5℃；
磺酰基)-2-甲基苯基]- IR(cm-1)：3412，1598，1365，1134；
N，N-二甲基乙-1，2- 1H-NMR(ppm)：2.1(3H，s)，2.25(6H，s)，2.59-2.62
(2H，t，J＝5.92Hz)，3.12-3.16(2H，t，J＝5.88Hz)，
二胺 4.59(1H，bs)，6.58-6.60(1H，d，J＝3.64Hz)，6.96
(1H，d，J＝1.8Hz)，7.05-7.10(2H，m，7.16-7.19
(1H，dd，J＝8.4，1.84Hz)，7.41-7.43(1H，d，J＝8.36
Hz)，7.54-7.55(1H，d，J＝3.68Hz)，8.03-8.04(1H，
d，J＝1.84Hz)；质谱(m/z)：392.3(M+H)+.
21. IR(cm-1)：3311，1600，1369，1172；
N′-[3-(5-溴吲哚-1-
磺酰基)苯基]-N，N- 1H-NMR(ppm)：2.28(6H，s)，2.58-2.61(2H，t，J＝
5.87Hz)，3.10-3.13(2H，t，J＝5.57Hz)，4.96(1H，
二甲基乙-1，2-二胺 bs)，6.58-6.59(1H，d，J＝3.60Hz)，6.70-6.73(1H，
m)，6.96-6.97(1H，t，J＝2.08Hz)，7.08-7.11(1H，
m)，7.15-7.19(1H，dt，J＝7.88Hz)，7.38-7.40(1H，
dd，J＝8.81，1.9Hz)，7.55(1H，d，J＝3.64Hz)，7.66
(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85-7.87(1H，d，J＝8.81Hz)；
+
质谱(m/z)：422.5，424.5(M+H).
22. N′-[3-(5-异丙氧基吲哚 IR(cm-1)：3387，2974，1600，1367，1174；
-1-磺酰基)苯基]-N，N- 1H-NMR(ppm)：1.31-1.33(6H，d，J＝6.0Hz)，2.22
(6H，s)，2.50-2.53(2H，t，J＝5.64Hz)，3.03-3.07
二甲基乙-1，2-二胺 (2H，t，J＝5.04Hz)，4.47-4.53(1H，m)，4.61(1H，bs)，
6.54-6.55(1H，dd，J＝3.6Hz)，6.70(1H，m)，6.88-
6.91(1H，dd，J＝8.96，2.44Hz)，6.97(1H，d，J＝2.36
Hz)，6.98-6.99(1H，t，J＝1.96Hz)，7.11(1H，m)，
7.14-7.16(1H，dt，J＝7.92Hz)，7.48-7.49(1H，d，J＝
3.64Hz)，7.85-7.87(1H，d，J＝9.0Hz)；质谱(m/z)：
402.3(M+H)+.

[0184]23. N′-[3-(6-氯吲哚-1- IR(cm-1)：2933，1602，1369，1170；
磺酰基)苯基]-N，N- 1H-NMR(ppm)：2.28(6H，s)，2.60-2.63(2H，t，J＝
5.63Hz)，3.13-3.16(2H，t，J＝5.55Hz)，5.0(1H，bs)，
二甲基乙-1，2-二胺 6.60-6.61(1H，dd，J＝3.70Hz)，6.72-6.75(1H，m)，
7.0-7.01(1H，dt，J＝2.1Hz)，7.10-7.12(1H，m)，
7.17-7.21(2H，m)，7.42-7.44(1H，d，J＝8.36Hz)，
7.53-7.54(1H，d，J＝3.68Hz)，8.02(1H，d，J＝1.0
Hz)；
质谱(m/z)：378.7，380.5(M+H)+.
24. N′-[5-(5-溴吲哚-1- IR(cm-1)：3388，1571，1369，1170；
磺酰基)-2-乙基苯基]- 1H-NMR(ppm)：1.15-1.18(3H，t，J＝7.48Hz)，2.23
N，N-二甲基乙-1，2- (6H，s)，2.39-2.45(2H，q，J＝7.48Hz)，2.55-2.58
(2H，t，J＝5.64Hz)，3.07-3.11(2H，q，t＝5.16Hz)，
二胺 4.69(1H，bs)，6.56-6.57(1H，dd，J＝3.69Hz)，6.90-
6.91(1H，d，J＝1.9Hz)，7.05-7.07(1H，d，J＝7.91
Hz)，7.12-7.15(1H，dd，J＝7.88，1.92Hz)，7.37-7.39
(1H，dd，J＝8.80，1.92Hz)，7.56-7.57(1H，d，J＝3.36
Hz)，7.65(1H，d，J＝1.83Hz)，7.87-7.89(1H，d，J＝
8.82Hz)；
质谱(m/z)：450.6(M+H)+.
25. N′-[3-(4-氯吲哚-1- IR(cm-1)：3371，1600，1371，1166；
磺酰基)苯基]-N，N- 1H-NMR(ppm)：2.29(6H，s)，2.60-2.63(2H，t，J＝
5.64Hz)，3.11-3.14(2H，t，J＝5.56Hz)，5.29(1H，
二甲基乙-1，2-二胺 bs)，6.69-6.72(1H，m)，6.75-6.76(1H，dd，J＝3.72
Hz)，6.95-6.96(1H，t，J＝2.09Hz)，7.10-7.12(1H，
m)，7.15-7.19(1H，t，J＝7.84Hz)，7.20-7.22(2H，
m)，7.58-7.59(1H，d，J＝3.7Hz)，7.86-7.90(1H，m)；
质谱(m/z)：378.5，380.5(M+H)+.
26. IR(cm-1)：3377，2966，1597，1365，1147；
N′-[2-乙基-5-(5-
甲氧基吲哚-1-磺酰基) 1H-NMR(ppm)：1.15-1.19(3H，t，J＝7.48Hz)，2.31
(6H，s)，2.39-2.44(2H，q，J＝7.48Hz)，2.65-2.68
苯基]-N，N-二甲基乙 (2H，t，J＝5.96Hz)，3.15-3.18(2H，t，J＝5.6Hz)，
-1，2-二胺 3.80(3H，s)，5.3(1H，bs)，6.55-6.56(1H，dd，J＝3.56
Hz)，6.89-6.90(1H，d，J＝2.23Hz)，6.91-6.92(1H，
d，J＝2.51Hz)，6.96-6.97(1H，d，J＝2.44Hz)，7.04-
7.06(1H，d，J＝7.91Hz)，7.12-7.15(1H，dd，J＝7.90，
1.89Hz)，7.51-7.52(1H，d，J＝3.61Hz)，7.89-7.91
(1H，d，J＝9.0Hz)；
质谱(m/z)：402.6(M+H)+.
27. IR(cm-1)：3402，1601，1364，1174；
N′-[3-(5-甲氧基-3-
甲基吲哚-1-磺酰基) 1H-NMR(ppm)：1.73-1.76(2H，m)，2.04(3H，s)，2.26
苯基]-N，N-二甲基丙 (6H，s)，2.41-2.44(2H，t)，3.10-3.13(2H，t)，3.83
(3H，s)，4.8(1H，bs)，6.65(1H，m)，6.86-6.89(1H，d，J
-1，3-二胺 ＝2.44Hz)，6.89-6.92(1H，dd，J＝8.92，2.52Hz)，
6.94-6.95(1H，t)，7.05(1H，m)，7.10-7.12(1H，t)，
7.25(1H，m)，7.86-7.88(1H，d，J＝8.88Hz)；
质谱(m/z)：402.3(M+H)+.
28. N′-[2-甲氧基-5-(5- IR(cm-1)：3408，2941，1596，1361，1167；
氯-3-甲基吲哚-1- 1H-NMR(ppm)：2.2(3H，s)，2.24(6H，s)，2.53-2.56
磺酰基)苯基]-N，N- (2H，t)，3.09-3.10(2H，t)，3.82(3H，s)，4.85(1H，bs)，
6.65-6.69(1H，d，J＝8.44Hz)，6.85-6.86(1H，d，J＝
二甲基乙-1，2-二胺 2.28Hz)，7.17-7.19(1H，dd，J＝8.4，2.28Hz)，7.23-
7.25(1H，dd，J＝8.8，2.08Hz)，7.31(1H，d，J＝1.08
Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90-7.92(1H，d，J＝
8.76；质谱(m/z)：422.2(M+H)+.
29. IR(cm-1)：3369，2939，1601，1363，1174；
N′-[3-(5-甲氧基-3-
甲基吲哚-1-磺酰基) 1H-NMR(ppm)：2.2(3H，s)，2.28(6H，s)，2.58-2.61
苯基]-N，N-二甲基乙 (2H，t)，3.10-3.13(2H，t)，3.80(3H，s)，4.85(1H，bs)，
6.69(1H，m)，6.86-6.92(2H，m)，6.96-6.97(1H，t)，
-1，2-二胺 7.08(1H，m)，7.12-7.14(1H，t)，7.24-7.26(1H，m)，
7.86-7.88(1H，d，J＝8.92Hz)；质谱(m/z)：388.2
(M+H)+.
30. IR(cm-1)：3425，2942，1596，1364，1167；
N′-[2-甲氧基-5-(5-氯
1
-3-甲基吲哚-1-磺酰基) H-NMR(ppm)：1.74-1.80(2H，m)，2.19(3H，s)，2.27
苯基]-N，N-二甲基丙 (6H，s)，2.40-2.44(2H，t)，3.10-3.13(2H，t)，3.82(3H，
s)，4.85(1H，bs)，6.64-6.67(1H，d，J＝8.84Hz)，6.86-
-1，3-二胺 6.87(1H，d，J＝2.28Hz)，7.14-7.17(1H，dd，J＝8.4，
2.28Hz)，7.22-7.25(1H，dd，J＝8.8，2.04Hz)，7.31
(1H，d，J＝1.12Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90-
7.92(1H，d，J＝8.56Hz)；
质谱(m/z)：436.3，438.3(M+H)+.
31. IR(cm-1)：3407，2962，1595，1361，1166；
N′-[2-甲氧基-5-(3- 1H-NMR(ppm)：1.74-1.81(2H，m)，2.23(3H，s)，2.28
甲基吲哚-1-磺酰基) (6H，s)，2.41-2.44(2H，t)，3.11-3.14(2H，t)，3.81(3H，
苯基]-N，N-二甲基丙 s)，4.8(1H，bs)，6.64-6.66(1H，d，J＝8.44Hz)，6.90-
-1，3-二胺 6.91(1H，d，J＝2.28Hz)，7.17-7.23(2H，m)，7.27-
7.31(2H，m)，7.43-7.45(1H，d，J＝7.76Hz)，7.98-8.0
(1H，d，J＝8.16Hz)；质谱(m/z)：402.4(M+H)+.
32. IR(cm-1)：3411，2924，1596，1364，1167；
N′-[2-甲氧基-5-(5- 1H-NMR(ppm)：1.73-1.82(2H，m)，2.19(3H，s)，2.33
溴-3-甲基吲哚-1- (6H，s)，2.49-2.53(2H，t)，3.11-3.14(2H，t)，3.82(3H，
磺酰基)苯基]-N，N- s)，4.8(1H，bs)，6.65-6.67(1H，d，J＝8.48Hz)，6.85
二甲基丙-1，3-二胺 (1H，d，J＝2.4Hz)，7.15-7.18(1H，dd，J＝8.4，2.28
Hz)，7.29(1H，dd，J＝1.2Hz)，7.36-7.39(1H，dd，J＝
8.76，1.92Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.88-7.85(1H，
d，J＝8.76Hz)；质谱(m/z)：480.2，482.2(M+H)+.
33. IR(cm-1)：3426，2942，1596，1363，1166；
N′-[2-甲氧基-5-(5- 1H-NMR(ppm)：1.76-1.79(2H，m)，2.19(3H，s)，2.27
氟-3-甲基吲哚-1- (6H，s)，2.41-2.44(2H，t)，3.10-3.13(2H，t)，3.82(3H，
磺酰基)苯基]-N，N- s)，4.8(1H，bs)，6.65-6.67(1H，d，J＝8.48Hz)，6.86-
二甲基丙-1，3-二胺 6.87(1H，d，J＝2.28Hz)，7.0-7.01(1H，m)，7.06-7.09
(1H，dd，J＝8.76，2.48Hz)，7.15-7.17(1H，dd，J＝
8.44，2.32Hz)，7.32(1H，s)，7.91-7.94(1H，m)；质谱
(m/z)：420.3(M+H)+.
-1
34. IR(cm )：2963，1596，1362，1166；
N′-[2-甲氧基-5-(5- 1H-NMR(ppm)：2.19(3H，s)，2.23(6H，s)，2.52-2.55
氟-3-甲基吲哚-1- (2H，t)，3.07-3.11(2H，t)，3.81(3H，s)，4.85(1H，bs)，
磺酰基)苯基]-N，N- 6.65-6.67(1H，d，J＝8.44Hz)，6.85-6.86(1H，d，J＝
二甲基乙-1，2-二胺 2.28Hz)，7.0(1H，m)，7.05-7.08(1H，dd，J＝8.76，
2.48Hz)，7.16-7.19(1H，dd，J＝8.4，2.28Hz)，7.32
(1H，s)，7.90-7.93(1H，m)；
质谱(m/z)：406.4(M+H)+.
35. IR(cm-1)：3418，2941，1597，1519，1359，1166；
N′-[2-甲氧基-5-(5- 1H-NMR(ppm)：1.75-1.80(2H，quin，J＝6.8Hz)，
甲氧基-3-甲基吲哚-1- 2.19(3H，s)，2.27(6H，s)，2.4-2.44(2H，t，J＝6.96
磺酰基)苯基]-N，N- Hz)，3.10-3.13(2H，t，J＝6.72Hz)，3.80(3H，s)，3.82
二甲基丙-1，3-二胺 (3H，s)，4.8(1H，bs)，6.63-6.65(1H，d，J＝8.44Hz)，
6.85-6.91(3H，m)，7.14-7.16(1H，dd，J＝8.40，2.28
Hz)，7.26(1H，s)，7.87-7.89(1H，d，J＝8.92Hz)；
质谱(m/z)：432.4(M+H)+.

[0185] 实施例36-42：

[0186] 本领域技术人员可以按照如实施例1中所述的方法制备实施例36-42的化合物。

[0187]36. N’-[3-(5-氟-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-5-甲氧基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
37. N’-[3-氯-5-(5-乙基-3-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
38. N’-[3-(5-氟-3-甲氧基吲哚-1-磺酰基)-5-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
39. N’-[4-甲氧基-3-(5-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
40. N’-[4-溴-3-(5-甲氧基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
41. N’-[3-(5-乙基-3-甲基吲哚-1-磺酰基)-4-甲基苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺
42. N’-[2-氯-3-(5-甲氧基-2-甲基吲哚-1-磺酰基)苯基]-N，N-二甲基乙-1，2-二胺[0188] 实施例43：包含式(I)化合物的片剂

[0189]根据实施例1的化合物 5mg
乳糖 60mg
结晶纤维素 25mg
K 90聚维酮 5mg
预胶化淀粉 3mg
胶体二氧化硅 1mg
硬脂酸镁 1mg
每片总重 100mg

[0190] 混合所述成分，并使用溶剂比如甲醇造粒。然后干燥制剂，并用合适的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。

[0191] 实施例44：用于口服施用的组合物

[0192]成分 ％wt./wt.
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％

[0193] 将成分混合并分配到每粒含有约100mg的胶囊中；一粒胶囊大致为每日总剂量。

[0194] 实施例45：液体口服制剂

[0195]成分 量
活性成分 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt 1.0g
Co.)
调味剂 0.035g
着色剂 0.5g
适量至
蒸馏水
100mL

[0196] 将成分混合以形成用于口服施用的混悬剂。

[0197] 实施例46：肠胃外制剂

[0198]成分 ％wt./wt.
活性成分 0.25g
氯化钠 适量，使等渗
注射用水至 100mL

[0199] 将活性成分溶于一部分注射用水中。然后在搅拌下加入足量的氯化钠，以使所述溶液等渗。用余下的注射用水使溶液补足重量，通过0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下包装。

[0200] 实施例47：栓剂制剂

[0201]成分 ％wt./wt.
活性成分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％

[0202] 使组分熔化在一起，在蒸汽浴上混合，倾倒到容纳2.5g总重量的模具中。

[0203] 实施例48：局部用制剂

[0204]成分 g
活性成分 0.2-2g
Span 60 2g
Tween 60 2g
矿物油 5g
凡士林 10g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
BHA(丁基化羟基茴香醚) 0.01g
水 100mL

[0205] 混合除水外的所有成分，并在搅拌下加热到约60℃。然后在强力搅拌下加入足量的约60℃的水，以乳化所述成分，然后加入水适量至约100g。

[0206] 实施例49：人5-HT6受体的结合测定

[0207] 可以根据下述方法对化合物进行测试。

[0208] 材料与方法：

[0209] 受体源：在HEK293细胞中表达的人重组体

[0210] 放射性配体：[3H]LSD(60-80Ci/mmol)

[0211] 最终配体浓度-[1.5nM]

[0212] 非特异性决定子：甲磺酸美赛西平-[0.1μM]

[0213] 参比化合物：甲磺酸美赛西平

[0214] 阳性对照：甲磺酸美赛西平

[0215] 培养条件：

[0216] 在37℃下，在含有10μM MgCl2、0.5mM EDTA的50μMTRIS-HCl(pH 7.4)中进行反应60分钟。通过快速真空过滤到玻璃纤维过滤器上来终止反应。测定在过滤器上捕获的放射性并与对照值进行比较，以便确定测试化合物与克隆的血清素5-HT6结合位点之间的任何相互作用。

[0217] 在100nM浓度下对特异性结合的抑制％

[0218]

[0219]实施例 在100nM下对特异性
编号 R1 R2 n 结合的抑制％
1. 5-OMe，3- OMe 1 82.89
Me
2. 5-OMe，3- OMe 1 84.90
Cl
3. 3-Cl OMe 1 95.64
4. H OMe 1 90.51
5. 3-Me OMe 1 93.01
13. 5-F Et 1 70.68
15. 5-OMe，3- Et 1 56.43
Me
20. 6-Cl Me 1 100.00
23. 6-Cl H 1 96.02
26. 5-Ome Et 1 76.00

[0220]

[0221]实施例
编号 R1 R2 n Ki(nM)
3. 3-Cl OMe 1 3.02
4. H OMe 1 1.22
5 3-Me OMe 1 1.52
8. 5-OMe，3-Me Me 1 17.3
9. 5-OMe， Me 2 41.0
31. 3-Me OMe 2 2.92
33. 5-F，3-Me OMe 2 7.34
35. 5-OMe，3-Me OMe 2 18.9

[0222] 参考文献：Monsma F.J.Jr.等，Molecular Cloning and Expressionof Novel Serotonin Receptor with High Affinity for TricyclicPsychotropic Drugs.Mol.Pharmacol.(43)：320-327(1993)。

[0223] 实施例50：cAMP的5-HT6功能性分析

[0224] 通过测试化合物对稳定转染的HEK293细胞内cAMP积聚的作用来确定该化合物对人5-HT6受体的拮抗特性。激动剂与人5-HT6受体的结合会导致腺苷酸环化酶活性的提高。作为激动剂的化合物将表现出cAMP产生增加，而作为拮抗剂的化合物将阻断激动剂效应。

[0225] 克隆并在HEK293细胞内稳定地表达人5-HT6受体。将这些细胞接种于含有10％胎牛血清(FCS)和500μg/mL G418的DMEM/F12培养基的6孔板中，并在CO2培养箱中于37℃下孵育。在实验开始前允许细胞生长到约70％汇合度。在实验当天，移去培养基，并用无血清培养基(SFM)清洗细胞一次。加入2mL SFM+IBMX培养基并在37℃下孵育10分钟。
移去培养基，并将含有不同化合物和1μM血清素(作为拮抗剂)的新鲜SFM+IBMX培养基加入到适当的孔中，并孵育30分钟。孵育后，移去培养基，并用1mL PBS(磷酸盐缓冲液)清洗细胞一次。在4℃下，用1mL冷的95％乙醇和5μM EDTA(2∶1)处理每个孔1小时。
然后刮取细胞，并转移到Eppendorf管中。在4℃下，将所述管离心5分钟，并将上清储存在
4℃下，备用。

[0226] 通过EIA(酶免疫测定法)使用Amersham Biotrak cAMP EIA试剂盒(Amersham RPN 225)测定cAMP含量。所用的方法如试剂盒所述。简言之，通过未标记的cAMP与固定量的过氧化物酶标记的cAMP之间针对抗cAMP抗体上结合位点的竞争来测定cAMP。将抗体固定到预预涂有第二抗体的聚苯乙烯微滴定孔上。通过将50μL过氧化物酶标记的cAMP加入到在4℃下与抗血清(100mL)预孵育2小时的样品(100μL)中来开始反应。在4℃下孵育1小时后，通过简单的清洗步骤分离未结合的配体。然后，加入酶底物三甲基联苯胺(1)，并在室温下孵育60分钟。通过加入100mL 1.0M硫酸停止反应，并在30分钟内通过微量滴定板分光光度计在450nm读取所得到的颜色。

[0227] 在功能性腺苷酸环化酶测定中，发现本发明的一些化合物相对于多种其它受体(包括其它5-羟色胺受体如5-HT1A和5-HT7)而言是具有良好选择性的竞争性拮抗剂。

[0228] 实施例51：啮齿类动物的药代动力学研究

[0229] 将从NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。

[0230] 将三到五只动物饲养在一个笼子中。使动物保持禁食过夜，并维持12小时的光照/黑暗周期。在第0天和第2天，给三只大鼠口服和静脉内施用NCE(10mg/kg)。

[0231] 在每个时间点，通过颈静脉采集血液。将血浆冻存于-20℃直到分析。使用LC-MS/MS法测定血浆中NCE化合物的浓度。

[0232] 计划时间点：给药前、给药后0.25小时、0.5小时、1小时、1.5小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时和24小时(n＝3)。使用固相萃取技术通过验证的LC-MS/MS法对血浆中NCE化合物进行定量。在2-2000ng/ml的校正范围内对血浆中的NCE化合物进行定量。使用批次内的校准样品和批次间的质量控制样品分析研究样品。

[0233] 通过非室模型利用软件WinNonlin 5.1版本计算药代动力学参数Cmax、Tmax、AUCt、AUCinf、半衰期、分布体积、清除率、平均停留时间以及口服生物利用度。

[0234]

[0235] 实施例52：啮齿类动物的脑渗透性研究

[0236] 将从NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(230～280g)用作实验动物。将三只动物饲养在一个笼子中。在整个实验过程中随意地给予水和食物，并维持12小时的光照/黑暗周期。

[0237] 测定大鼠的稳态脑渗透性。在给药前一天，用氟烷麻醉雄性Wistar大鼠(225-250克)以便通过外科手术插入颈静脉和股静脉导管。在外科手术之后，将大鼠饲养在独立的与输注组件相连的大鼠输注笼(InstechSolomon；Plymouth Meeting，PA.USA)中，并允许自由进食和饮水。

[0238] 将NCE化合物溶于水中，并按1.0mg游离碱/kg/小时的目标剂量速率以恒定输注速率(5ml/kg/小时)给药6-10小时。在输注后期采集血样以证实稳态血药浓度，采集脑和血液并评价。处死动物以收集血浆和脑组织并匀浆。将血浆和脑冻存于-20℃直到分析。使用LC-MS/MS法测定血浆和脑中NCE化合物的浓度。

[0239] 使用固相萃取技术通过验证的LC-MS/MS法对血浆和脑匀浆中的NCE化合物进行定量。在1-500ng/mL的校正范围内对血浆和脑匀浆中的NCE化合物进行定量。使用批次内的校准样品和批次间的质量控制样品分析研究样品。计算脑-血比范围(Cb/Cp)。

[0240]实施 剂量
例 品系/性别 载体 施用途径 稳态脑渗透性
编号 (mg/kg)
Cb/Cp
4. Wister/雄性 10 水 口服 20.16±1.84
5. Wister/雄性 10 水 口服 13.50±4.28
31. Wister/雄性 10 水 口服 3.48±0.27

[0241] 实施例53：针对可能的神经递质调节作用的啮齿动物脑微透析研究

[0242] 将从NIN(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(230～280g)用作实验动物。

[0243] 组分配组1：载体(水；5mL/kg；经口(p.o.))，组2：NCE(3mg/kg；p.o.)，组3：NCE(10mg/kg；p.o.)。

[0244] 手术过程：将大鼠用水合氯醛麻醉并置于立体定位框架中。根据Paxinos和Watson的图谱(1986)将导管插管(CMA/12)置于相对于前卤AP：-5.2mm，ML：+5.0mm，以及相对于脑表面DV：-3.8mm处。当动物仍然处于麻醉时，通过导管插管插入微透析针(CMA/12，4mm，PC)并原位固定。手术后，维持48-72小时的恢复期，然后对动物进行研究。

[0245] 研究前1天，将动物转移到舍笼中以适应环境，通过微量输注泵(PicoPlus，Harward)以设定为0.2μL/分钟的速率用改良的林格氏液灌注植入探针过夜，所述改良的林格氏液由以下成分组成：1.3μMCaCl2(Sigma)、1.0μM MgCl2(Sigma)、3.0μM KCl(Sigma)、147.0μMNaCl(Sigma)、1.0μM Na2HPO4.7H2O 和0.2μM NaH2PO4·2H2O以 及0.3μM溴化新斯的明(Sigma)(pH至7.2)。在实验当天，将灌注速度变为1.2μL/分钟并稳定3小时。稳定期之后，在给药之前以20分钟的间隔收集4个基线样品。使用CMA/170冷冻级分收集器将透析液样品收集在玻璃瓶中。

[0246] 在收集4个级分的样品之后，通过管饲法施用载体或NCE(3mg/kg或10mg/kg)。施用后收集灌注液6小时。

[0247] 通过LC-MS/MS(API 4000，MDS SCIEX)法测量透析液样品中的乙酰胆碱浓度。以0.250至8.004ng/mL的校准范围对透析液中的乙酰胆碱进行定量。

[0248] 在微透析实验结束之后，处死动物，取出脑并保存在10％福尔马林溶液中。在低温恒温器(Leica)上对每个脑切50μ的切片，染色，在显微镜下观察以确定探针的定位。将来自探针定位不正确的动物的数据弃除。

[0249] 微透析数据表示为以给药前4个样品平均绝对值(fM/10μL)所定义的基线的变化百分率(平均值±S.E.M.)。

[0250] 通过单因素ANOVA然后进行Dunnett多重比较检验对NCE(3和10mg/kg)和载体处理的作用进行了统计学评价。在所有的统计学测量中，p＜0.05被认为是显著的。采用Graph Pad的Prism程序对数据进行统计学评价。

[0251] 实施例54：食物摄取测量

[0252] 使用从N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wister大鼠(120-140g)。然后如下测定通式(I)化合物对饲喂良好的大鼠的食物摄取的长期作用。

[0253] 将大鼠在单个舍笼中饲养28天。在此期间，给大鼠口服或腹膜内(ip)施用含有式(I)化合物的组合物或相应的不含所述化合物的组合物(载体)(对照组)，每日一次。给所述大鼠提供随意进食和饮水。

[0254] 在第0、1、7、14、21和28天，给予大鼠预先称重量的食物。基于常规基础测量食物摄入和重量增加。食物摄取方法还公开在文献(Kask等，European Journal of Pharmacology，414，2001，215-224和Turnball等，Diabetes，vol 51，August，2002，并做了某些内部改动)中。将这些说明中的相应部分在此通过引用并入本文，它们构成本发明公开内容的一部分。

[0255] 当以上述方式以10mg/kg或30mg/kg或这两种剂量进行测量时，一些代表性化合物显示出食物摄取的统计学显著性降低。

[0256] 实施例55：对象识别任务模型

[0257] 使用动物认知模型(对象识别任务模型)来评估本发明化合物的提高认知特性。

[0258] 将从N.I.N.(National Institute of Nutrition，Hyderabad，India)得到的雄性Wistar大鼠(230～280g)用作实验动物。将四只动物饲养在一只笼子中。在试验前一天，保持给动物减少20％的食物，在整个试验过程中随意地给予水，并维持12小时的光照/黑暗周期。并且，在没有任何对象的情况下使大鼠习惯于单独的场地1小时。

[0259] 在熟悉(T1)和选择试验(T2)的一小时前，一组12只大鼠口服接受载体(1mL/Kg)，而另一组动物口服或腹膜内注射(i.p.)接受式(I)化合物。

[0260] 在由丙烯酸树脂制成的50×50×50cm的敞开区域中进行试验。在熟悉阶段(T1)中，将大鼠单独置于所述敞开区域中3分钟，在所述区域中将两个单独被黄色遮盖带(a1和a2)遮盖的相同对象(塑料瓶，12.5cm高×5.5cm直径)放置在两个相邻的距墙壁10cm的角落中。在用于长期记忆测试的(T1)试验24小时之后，如在T1试验中一样，将相同的大鼠放在相同的场地中。在选择阶段(T2)中，在一个熟悉对象(a3)和一个新对象(b)(琥珀色玻璃瓶，高为12cm，直径为5cm)的存在下，允许大鼠在所述敞开区域中探索3分钟。熟悉的对象呈现类似的质地、颜色和尺寸。在T1和T2试验期间，通过秒表分别记录每个对象的探索(定义为嗅、舔、咀嚼或移动触须并同时将鼻子转向对象距离小于1cm处)。坐在对象上不被视为探索性活动，但是这也是很少观察到的。

[0261] T1是探索熟悉对象(a1+a2)所花费的总时间。

[0262] T2是探索熟悉对象和新对象(a3+b)所花费的总时间。

[0263] 如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，A new one-trial test forneurobiological studies of memory in rats-Behavioral data，Behav.Brain Res.，31，47-59所描述的进行对象认知测试。

[0264] 一些有代表性的化合物已显示出表明对新对象认知提高的积极效果，即对新对象的探索时间增加和识别指数更高。

[0265]

[0266] 实施例56：水迷宫

[0267] 水迷宫装置由黑色有机玻璃(TSE systems，Germany)构成的圆形池(直径为1.8m，高为0.6m)组成，注水(24±2℃)，并在其下设置广角摄影机以跟踪动物。将位于水
2
面下1cm的10cm 有机玻璃平台放置到四个假想象限之一的中心，其对所有大鼠保持不变。
用于构建迷宫和平台的黑色有机玻璃不提供引导逃离行为的迷宫内提示。相反，训练室提供几个强的迷宫外视觉提示，以有助于形成逃离学习所必需的空间地图。采用自动跟踪系统[Videomot 2(5.51)，TSE systems，Germany]。该程序分析通过数码摄像机和图像采集板所得到的视频图像，所述图像采集板确定路径长度、游泳速度以及在水迷宫每个象限中的进入次数和所花费的持续游泳时间。

[0268]实施例
编号 导致逆转的东莨菪碱
5. ≥3mg/kg，p.o.
31. ≥30mg/kg，p.o.

[0269] 实施例57：由5-HT6受体拮抗剂诱导的咀嚼/打哈欠/伸展

[0270] 使用重200～250g的雄性Wister大鼠。在测试日的前两天中，每天给予大鼠注射载体并置于单独透明的室中1小时，以使其习惯于观察室和测试步骤。在测试当天，在施用药物后立即将大鼠置于观察室中并在注射药物或载体后60至90分钟连续观察打哈欠、伸展和咀嚼行为。在给药药物前60分钟，向所有动物腹膜内注射0.1mg/kg的毒扁豆碱。在30分钟观察期间记录打哈欠、伸展和空的咀嚼运动的平均数。

[0271] 参考文献：(A)King M.V.，Sleight A.，J.，Woolley M.L等，Neuropharmacology，2004，47，195-204.(B)Bentey J.C.，Bourson A.，Boess F.G.，Fone K.C.F.，Marsden C.A.，Petit N.，Sleight A.J.，BritishJournal of Pharmacology，1999，126(7)，1537-1542).[0272] 实施例58：被动躲避

[0273] 以单次试验避暗法(step through)光照-黑暗被动躲避模式训练动物。训练装置由长300mm、宽260mm、高270mm的室组成，按已确定的设计构建而成。前部和顶部是透明的，以允许试验人员观察该装置中动物的行为。所述室被分为两个隔室，由包含小孔的中部隔离物隔开，所述小孔设置在接近室的前部，其宽50mm，高75mm。测得较小隔室的宽度为9mm，并包含低功率(6V)光源。测得较大隔室的宽度为210mm并且无光照。该黑暗隔室的地板由16根直径为5mm、间隔为12.5mm的水平不锈钢棒的栅格组成。电流发生器给栅格地板提供0.75mA的电流，所述电流每0.5秒跨越16根棒通过栅格地板一次。对于大鼠的对照组计算出40～60微欧的电阻，并由此校正装置。检测动物电阻的电路通过随电阻变化而自动改变电压来确保精确的电流传输。

[0274] 实验方法：

[0275] 如先前所述进行该试验。使用重200～230g的成年雄性Wistar大鼠。在试验前1小时，将动物带到试验室。在训练当天，以面对装置的明亮室后部的方式放置动物。一旦动物完全转过来面对室的前面时就启动计时器。记录进入暗室的延迟(通常＜20秒钟)，并且完全进入暗隔室后，将无法逃脱的0.75mA的持续3秒钟的足部电击施加给动物。然后将动物放回到它们的笼子中。在每个训练期之间，清理室的两个隔室以除去任何混杂的嗅觉线索。通过使动物返回到明亮室中并记录其进入暗室的延迟来评价训练后24h、72h和第