本发明涉及强效结合5-HT1A受体的新的杂芳基衍生物，含有这 些化合物的药用组合物以及它们对于治疗某些精神性和神经学疾病 的用途。本发明的许多化合物还具有强效抑制血清素再摄取的活性 并认为特别有益于治疗抑郁症。

而且，本发明的许多化合物还作用于多巴胺D3和D4受体并被 认为有益于治疗精神病。

技术背景

临床和药理学研究已经揭示5-HT1A激动剂和部分激动剂有益于 一定范围的情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍、抑郁 症和攻击行为的治疗。

已有报道5-HT1A配体可能有益于治疗局部贫血。

Schechter等在Serotonin 1997，第2卷，第7期中发表了5-HT1A 拮抗剂的综述并以临床前和临床资料为基础提出这些拮抗剂的有效 治疗靶点。它表明5-HT1A拮抗剂可能有益于治疗精神分裂症、老年 性痴呆、阿尔茨海默氏病相关性痴呆，以及与SSRI抗抑郁药联合使 用也可能有益于治疗抑郁症。

5-HT再摄取抑制剂是熟知的抗抑郁药并有益于治疗恐慌症和社 会恐怖症。

已有几项研究(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，195- 204页及Gartside，S.E.Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070页；Blier， P.等Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)评价了抑制血清素再摄取 的化合物与5-HT1A受体拮抗剂联合用药的作用。在这些研究中发现 5-HT1A受体拮抗剂与血清素再摄取抑制剂的联合用药可以使得治疗 作用更快起效。

多巴胺D4受体属于被认为是精神安定剂抗精神病作用的原因的 多巴胺D2-样受体家族。多巴胺D4受体起初定位于纹状体以外的大 脑区域，提示多巴胺D4受体配体具有抗精神病作用并且没有椎体束 外活性。

因此，多巴胺D4受体配体是治疗精神病和精神分裂症阳性症状 的有效药物，并且同时具有对多巴胺D4，及血清素能受体的作用的 化合物可以具对精神分裂症的阴性症状，如焦虑和抑郁症、乙醇滥 用、冲动控制症、攻击行为、常规抗精神病药引起的副作用、缺血 性疾病状态、偏头痛、老年性痴呆和心血管疾病以及改善睡眠更加 有益的改善作用。

多巴胺D3受体也属于多巴胺D2-样受体家族。抗精神病药的D3 拮抗特性能够减少阴性症状和认知缺陷并且导致与EPS和激素变化 有关的副作用的改善。

因此，作用于5-HT1A受体的药物，包括激动剂和拮抗剂，相信 在治疗精神性和神经学疾病中具有潜在用途并由此寄予很高的期 望。此外，拮抗剂，其同时具有强效抑制血清素再摄取的活性和/或 D4和/或D3活性，可能特别有益于治疗多种精神性和神经学疾病。

此前，密切相关的结构已见报道：

WO 9955672公开了一个通式，其中包括了具有5-HT1A受体及 D2受体亲和力的吲哚衍生物

EP900792公开了一个通式，其中包括作为5-HT1A和5-HT1D以 及D2受体配体的吲哚衍生物

现已发现一类特别有用的作为5-HT1A配体的吲哚衍生物。而且， 已经发现这些化合物中有许多具有其它高度有益的特性例如强效抑 制血清素再摄取的活性和/或对D4受体的亲和力。

本发明概述

本发明包括下列内容：

一种由通式I代表的化合物

其对映异构体，及其药学上可接受的酸加成盐，

其中

A代表O或S；

n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；

m是2或3；

W代表N、C或CH；

Q代表N、C或CH；

且虚线代表一个任选的键；

R1代表氢、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、 芳基-C1-6-烷基或酰基；

R3、R3、R4、R5和R6独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6-烷基、 C1-6-烷氧羰基、酰基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、三氟甲基、 三氟甲氧基、NR15R16其中R15和R16独立地代表氢、C1-6-烷基、C3-8- 环烷基或苯基；或R15和R16与它们所连结的氮原子一起形成一个任 选另含一个杂原子的5-或6-元环；

R7和R7’独立地代表氢或C1-6-烷基或者可以一起形成一个由两或三个 亚甲基基团组成的桥；

R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲 基、三氟甲氧基、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C3-8- 环烷基-C1-6-烷基、苯基、噻吩基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6-烷 基磺酰基、羟基、甲酰基、酰基、酰氨基、氨基羰基、C1-6-烷氧羰基 氨基、氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基-羰 基氨基、NR13R14，其中R13和R14独立地代表氢、C1-6-烷基、C3-8-环 烷基或苯基；或R13和R14与它们所连结的氮原子一起形成一个任选 另含一个杂原子的5-或6-元碳环。

本发明还涉及含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及至少 一种药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。

在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接 受的酸加成盐在制备用于治疗对抑制血清素再摄取和拮抗5-HT1A受 体有反应的疾病或病症的药物中的用途。

在另外的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接 受的酸加成盐在制备用于治疗对5-HT1A受体和多巴胺D4受体的联合 作用有反应的疾病或病症的药物中的用途。

特别是，本发明涉及根据本发明的化合物或其药学上可接受的 酸加成盐在制备用于治疗情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌症、强迫 性障碍、抑郁症、社会恐怖症和进食障碍、其它精神性疾病如精神 病和神经学疾病的药物中的用途。

在另一个实施方案中，本发明涉及在活的动物体，包括人中治 疗对抑制血清素再摄取和拮抗5-HT1A受体有反应的疾病的方法，其 包括将有效治疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐给予 这样的活的动物体，包括人类。

在另一个实施方案中，本发明涉及在活的动物体，包括人中治 疗对5-HT1A和D4受体的作用有反应的疾病的方法，其包括将有效治 疗量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐给予这样的活的动 物体，包括人类。

由于它们结合了5-HT1A受体的拮抗作用和血清素再摄取抑制作 用，本发明化合物作为快速起效的药物对治疗抑郁症被认为是特别 有用的。这些化合物还可能有益于治疗那些对现有抗抑郁药有耐药 性的抑郁症患者。

本发明化合物对5-HT1A和D4受体具有高度亲和力。因此，本发 明化合物被认为有益于治疗情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌症、强 迫性障碍、抑郁症、社会恐怖症和进食障碍；其它精神性疾病如精 神病和神经学疾病。

本发明详述

在本发明的优选实施方案中，n为2、3或4；

在本发明的优选实施方案中，W代表N；

在本发明的优选实施方案中，Q代表N；

在本发明的优选实施方案中，Q代表C或CH；

在本发明的优选实施方案中，R7和R7’均为氢；

在本发明的优选实施方案中，R1为氢；

在本发明的优选实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6代表氢；

在本发明的优选实施方案中，R8、R9、R10和R11独立地代表氢、 卤素、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、CN、CF3、OCF3、NH2、NR13R14其中 R13和R14独立地代表氢、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或苯基；或R13和R14 与它们所连结的氮原子一起形成哌啶或吡咯烷；

在本发明更优选的实施方案中，R8、R9、R10、R11和R12独立地 代表甲基、环丙基、三氟甲基、氰基、氯、溴、哌啶基、苯基；

在本发明的优选实施方案中，上述式(I)化合物是：

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1a

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基烟 腈，1b

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1c

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟腈，1d

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1e

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1f

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1g

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1h

2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1i

2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基烟腈，1j

2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1k

2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1l

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟酰胺，2a

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2b

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2c

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟 腈，2d

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟 腈，2e

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基 吡啶，2f

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}烟腈，2g

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2h

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2i

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟 腈，2j

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟 腈，2k

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基 吡啶，2l

6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基烟腈，2m

6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2n

4，6-二甲基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2o

5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2p

5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧 啶，2q

5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2r

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2s 或其药学上可接受的盐。

取代基等的定义

术语C1-6-烷基是指只含有一至六个碳原子的R支链或直链烷基 基团，包括(但不限于)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁 基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。

类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基，分别是指只含有二至六个碳原 子的这些基团，其中这些基团分别含有至少一个双键或三键。

术语C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、 C1-6-烷基羰基、羟基-C1-6-烷基等是指其中C1-6-烷基同上述定义的这 些基团。

术语C3-8-环烷基是指含有三至八个C-原子的单环或双环碳环， 包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

术语芳基是指芳族碳环基团，如苯基、萘基，特别是苯基。在 用于本说明书时，芳基可以被一个或一个以上的卤素、硝基、氰基、 三氟甲基、C1-6-烷基、羟基及C1-6-烷氧基取代。

卤原子是指氟、氯、溴或碘。

在用于本说明书时，术语酰基是指甲酰基、C1-6-烷基羰基、芳基 羰基、芳基-C1-6-烷基羰基，其中芳基如上述定义、C3-8-环烷基羰基或 C3-8-环烷基-C1-6烷基-羰基基团。 

术语氨基羰基是指-CO-氨基，其中氨基如上文定义。

术语酰氨基是指结构式-NHCOH、-NHCO-C1-6-烷基、-NHCO-芳 基、-NHCO-C3-8-环烷基、-NHCO-C3-8-环烷基-C1-6-烷基的基团，其中 烷基、环烷基和芳基如上文定义。

术语氨基羰基氨基、C1-6-烷基氨基羰基氨基和二(C1-6-烷基)氨基 羰基氨基分别指结构式NHCONH2、-NHCONHC1-6-烷基、-NHCON(二 -C1-6-烷基)的基团。

本发明的酸加成盐优选本发明化合物与无毒酸形成的药学上可 接受的盐。这些有机盐的实例是与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏 血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷双磺酸、乙 酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁 桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟 基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸、以及8-卤代 茶碱，例如8-溴茶碱形成的盐。这些无机酸盐的实例是与盐酸、氢 溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。

此外，本发明化合物可以以非溶剂化以及药学上可接受的溶剂 如水、乙醇等的溶剂化物形式存在。一般地，对于本发明之目的而 言，溶剂化物形式被认为等同于非溶剂化物形式。

本发明的部分化合物含有手性中心而这些化合物存在异构体形 式(例如，对映异构体)。本发明包括所有这些异构体以及它们的混合 物包括外消旋混合物。

外消旋形式可以通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过拆 分它们与旋光活性酸形成的非对映异构体盐，并通过碱处理解离出 旋光活性的胺化合物。将消旋体拆分成旋光对映体的另一种方法是 依靠旋光活性基质上的层析。还可以通过，例如，如d-或1-(酒石酸 盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶，将本发明的外消旋化合 物拆分成它们的旋光对映体。本发明的化合物也可以通过形成非对 映异构体衍生物而被拆分。

为本领域内技术人员已知的其它拆分旋光异构体的方法也可以 采用。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers， Racemates，and Resolution(对映异构体、消旋体，及拆分)”，John Wiley and Sons，New York(1981)，中所讨论的那些。

旋光活性化合物还可以由旋光活性起始物质而制备。

最后，式(I)包括本发明化合物的任何互变体形式。

本发明化合物可以通过下列方法之一而制备，包括：

a)在还原剂存在下，用式(III)化合物处理式(II)化合物。

其中，n、m、R1-R11、Q、W、A以及虚线如上文定义；

b)在合适的碱存在下，用式(V)化合物处理式(IV)化合物

其中L是合适的离去基团，例如氯且n、m、R1-R12、Q、W、A以及 虚线如上文定义。

分离游离碱或其药学上可接受的盐的形式的式(I)化合物。

根据方法a)的还原氨基化反应优选在室温下，在还原剂，例如 三乙酰氧基硼氢化物存在下，在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或四 氢呋喃中进行。

根据方法b)的芳基化反应通常在碱(如叔丁醇钾)存在下，在惰 性有机溶剂如二甲基甲酰胺中，在40-100℃的温度范围内，优选在 40-80℃的范围内且最优选在约50℃下进行。

WO 9967237中描述了式(III)的吲哚基哌嗪和四氢吡啶基哌嗪的 制备。式(II)醛如下文实施例所述制备。式(V)醇和硫醇如下文实施例 所述制备。式(IV)氯代吡啶起始物可以从商业上获得或按照文献已充 分描述的方法制备。

下列实施例将进一步描述本发明。然而，它们不能被理解为是 一种限制。

实施例

熔点在未校正的Büchi SMP-20仪器上测定。LC-MS分析数据从 配置IonSpray source(方法D)或热喷雾器(APCI，方法A和B)以及 Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上获 得。LC条件[3.5μm粒径的30×4.6mm YMC ODS-A]是在4分钟内， 以2mL/分钟的速率用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙 酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度洗脱。纯度以UV积分图(254nm)测定。 保留时间Rt以分钟表示。

通过交互扫描方法给出分子量信息而获得质谱图。在低的孔板 电压(5-20V)下获得其分子离子，MH+，而在高的孔板电压(100V)下 获得碎片。

制备型LC-MS-分离在相同仪器上进行。其LC条件(5μm粒径 的50×20mm YMC ODS-A)是在7分钟内在22.7mL/分钟下以水/乙 腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行线性梯度 洗脱。流份收集通过分流MS检测进行。

1H NMR谱图用500.13MHz的Bruker Avance DRX500仪器或 250.13MHz的Bruker AC 250仪器记录。采用氘代氯仿(99.8％D)或二 甲基亚砜(99.9％D)作溶剂。采用TMS作为参照内标。化学位移值以 ppm-值表示。采用下列缩略语表示NMR的多重信号：s＝单峰，d＝ 双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰、h＝七重峰，dd＝两个 双重峰，dt＝两个三重峰，dq＝两个四重峰，tt＝三个三重峰，m＝多 重峰，b＝宽单峰。与酸性质子对应的NMR信号一般省略。以Karl Fischer滴定测定结晶化合物中的含水量。标准设定步骤涉及以指定 有机溶剂萃取常态水溶液、干燥合并的有机萃取液(无水MgSO4或 Na2SO4脱水)、过滤及真空蒸干溶剂。采用Kieselgel 60型、230-400 目ASTM的硅胶柱层析。对于离子交换层析(SCX，1g，Varian Mega Bond Elut，Chrompack cat.No.220776)，其SCX柱在使用前以10％ 乙酸的甲醇溶液(3mL)预处理。

实施例1

4，6-二甲基-2-(2-氧-乙硫基)-烟腈

使4，6-二甲基-2-巯基烟腈(3.0g)溶解于DMF(40mL)并加入叔丁 醇钾(19.2mL；1M)的叔丁醇溶液。将此混合液搅拌10分钟，滴加溴 乙醛-缩二甲醇(3.2g)的DMF溶液(10mL)并在70℃下搅拌过夜。将 混合物倾入水中并以乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机相并蒸干得到 油(5.3g)，使其溶解于二噁烷(40mL)中，加入HCl(20mL；3M)并将混 合物在30℃下搅拌2h。加入NaHCO3至pH达5-6，以乙酸乙酯萃 取该混合物，合并的有机相以Na2SO4干燥并蒸干得油状标题化合物 (2.9g)。1H NMR(CDCl3)：δ2.45(s，6H)；3.35(d，2H)；6.85(s，1H)；9.55(t， 1H)。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1a

使4，6-二甲基-2-(2-氧代-乙硫基)烟腈(2.9g)溶解于1，2-二氯乙烷 (150mL)，加入1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(2.4g)的DMF(150mL)溶液，然 后加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.9g)，继而搅拌2h。将混合物倾入水 中并加入Na2CO3至pH达7-8。以乙酸乙酯萃取该混合物，干燥合并 的有机相并蒸干得到一种油，其经过柱层析(硅胶；乙酸乙酯和庚烷) 纯化得到一种油，其以草酸盐(0.36g)沉淀于丙酮中。LC/MS(m/z) 392(MH+)，RT＝1.92，纯度：99％。

以类似的方式制备下列化合物：

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-(噻吩-2-基)-4-三氟甲基烟 腈，1b：LC/MS(m/z)514(MH+)，RT＝2.54，纯度：100％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}吡啶，1c：LC/MS(m/z) 339(MH+)，RT＝1.58，纯度：83％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟腈，1d：LC/MS(m/z) 378(MH+)，RT＝1.95，纯度：92％。

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-氯吡啶，1e：LC/MS(m/z) 357(MH+)，RT＝1.50，纯度：93％。

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-溴吡啶，1f：LC/MS(m/z) 403(MH+)，RT＝1.54，纯度：89％。

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-2-甲基吡啶，1g：LC/MS(m/z) 337(MH+)，RT＝0.71，纯度：78％。

3-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-5-氯吡啶，1h：LC/MS(m/z) 357(MH+)，RT＝1.58，纯度：100％。

2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-5-三氟甲基吡啶，1i：LC/MS (m/z)435(MH+)，RT＝2.14，纯度：80％。

2-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丁硫基}-4，6-二甲基烟腈，1j：LC/MS (m/z)420(MH+)，RT＝2.07，纯度：75％。

2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-5-三氟甲基吡啶，1k： LC/MS(m/z)421(MH+)，RT＝2.06，纯度：98％。

2-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙硫基}-4，6-二甲基烟腈，1l： LC/MS(m/z)406(MH+)，RT＝1.99，纯度：100％。

实施例2

2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫醇

使1-(1H-吲哚-4-基)哌嗪(3.9g)和硫杂丙环(1.75g)溶解于DMF (200mL)并回流1h。将该混合物蒸干并重新溶解于THF，用MgSO4干燥，过滤并蒸干得到一种油，使其经过柱层析(硅胶；乙酸乙酯和 庚烷)纯化得到油状的标题化合物(2.2g)。MS(m/z)(％)：261(MH+， 100％)，202(100％)，159(23％)。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲基烟腈，2a

使2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫醇(2.2g)溶解于叔丁醇钾 (0.81g)的DMF(25mL)溶液中，搅拌15分钟并加热至50℃。滴加6- 甲基-2-氯烟腈(1.91g)的DMF(25mL)溶液并在50℃下继续搅拌2h。 蒸干该混合物并重新溶解于THF，盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并 蒸干得到一种油，其经过柱层析(硅胶；乙酸乙酯，庚烷和三乙胺)纯 化得到油状标题化合物，其以草酸盐沉淀于丙酮中。LC/MS(m/z)396 (MH+)，RT＝1.46，纯度：91％。

以类似的方法制备下列化合物：

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2b：LC/MS(m/z)364 (MH+)，RT＝1.66，纯度：96％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基吡啶，2c：LC/MS(m/z) 353(MH+)，RT＝1.70，纯度：87％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈， 2d：LC/MS(m/z)461(MH+)，RT＝2.29，纯度：95％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟 腈，2e：LC/MS(m/z)472(MH+)，RT＝2.33，纯度：94％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基 吡啶，2f：LC/MS(m/z)507(MH+)，RT＝2.16，纯度：92％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}烟腈，2g：LC/MS(m/z)348 (MH+)，RT＝1.46，纯度：88％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基吡啶，2h：LC/MS(m/z) 337(MH+)，RT＝1.66，纯度：100％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-6-甲基烟酰胺，2i：LC/MS (m/z)380(MH+)，RT＝1.41，纯度：96％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-甲基-6-(哌啶-1-基)烟腈， 2j：LC/MS(m/z)445(MH+)，RT＝2.24，纯度：100％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-4-三氟甲基-6-环丙基烟 腈，2k：LC/MS(m/z)456(MH+)，RT＝2.20，纯度：100％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-3-甲磺酰基-4-甲基-6-苯基 吡啶，2l：LC/MS(m/z)491(MH+)，RT＝2.16，纯度：70％。

6-氯-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-甲基烟腈，2m： LC/MS(m/z)413(MH+)，RT＝2.00，纯度：69％。

6-氯-5-氟-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}烟腈，2n： LC/MS(m/z)417(MH+)，RT＝1.91，纯度：85％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2o：LC/MS(m/z)368 (MH+)，RT＝1.62，纯度：73％。

5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2p：LC/MS(m/z) 365(MH+)，RT＝1.62，纯度：90％。

5-氰基-4-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-6-甲硫基-2-苯基嘧 啶，2q：LC/MS(m/)488(MH+)，RT＝2.49，纯度：93％。

5-乙基-2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}嘧啶，2r：LC/MS(m/z) 368(MH+)，RT＝1.79，纯度：72％。

2-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙硫基}-4-三氟甲基嘧啶，2s：LC/MS (m/z)408(MH+)，RT＝1.91，纯度：79％。

药理学试验

本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力是通过在下面的试验中测 量其对放射性配体结合于5-HT1A受体的抑制作用来测定的：

抑制3H-5-CT结合于人5-HT1A受体

通过这种方法，体外测定药物抑制5-HT1A激动剂3H-酰胺基色 胺(3H-5-CT)结合于在转染的Hela细胞(HA7)中稳定表达的克隆人5- HT1A受体(Fargin，A.等.J.Biol.Chem.1989，264，14848)。该项检测按 照Harrington，M.A.等.J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1098所述改 进方法进行。于37℃，在3H-5-CT存在下，将人5-HT1A受体(40μg 细胞匀浆)在50mM Tris缓冲液(pH7.7)中孵育15分钟。非特异性结 合通过含10μM的甲麦角林测定。通过Tomtec细胞收集器上的 Unifilter GF/B滤器快速过滤而终止反应。滤器在Packard Top计数器 中计数。对化合物1d、2b、2e和2o进行了试验并且表明IC50值低于 50nM。

在下列实验中还检测了本发明化合物对血清素再摄取的作用： 抑制大鼠脑突触体的3H-5-HT再摄取

采用这种方法，体外测定药物抑制大鼠全脑突触体聚积3H-5-HT 的能力。该分析的进行如Hyttel，J.Psychopharmacology 1978，60，13 所述。对化合物1a、1d、1l、2b、2e和2o进行了试验并且表明IC50 值低于20nM。

体外在稳定表达于转染Hela细胞(HA7)中的克隆5-HT1A受体上 测定本发明的部分化合物的5-HT1A拮抗活性。在这项实验中，5-HT1A 拮抗活性是通过测定这些化合物拮抗5-HT产生的抑制佛司可林诱导 的cAMP聚积来测定的。此分析按照Pauwels，P.J.等.Biochem. Pharmacol.1993，45，375所述的改进方法进行。对化合物1a、1d、1l、 2b和2e进行了试验并且表明IC50值低于7000nM。

本发明的部分化合物还按照Sánchez，C.等Eur.J.Pharmacol.1996， 315，245页所述分析法检测了它们在体内对5-HT1A受体的作用。在 这项实验中，试验化合物的拮抗作用是通过测量这些试验化合物抑 制5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征来测定的。

本发明化合物具有作为血清素再摄取抑制剂的有价值活性并且 具有拮抗5-HT1A受体的作用。因此认为本发明化合物有益于治疗对 抑制血清素再摄取和对5-HT1A受体的拮抗活性有反应的疾病和病 症。对抑制血清素再摄取有反应的疾病为本领域内所熟知并且包括 情感障碍，如抑郁症、精神病、焦虑症包括泛化性焦虑症、恐慌症、 强迫性障碍等。

如上文阐述，本发明化合物的对5-HT1A受体的拮抗活性将抵消 因对血清素再摄取的抑制作用而诱导的负反馈机制并由此期望改善 本发明化合物的血清素再摄取抑制活性的作用。

因此认为本说明书所要求保护的化合物特别有益于作为快速起 效的抑郁症治疗药物。这些化合物还可能有益于治疗对目前可获得 的SSRI无反应的抑郁症。

在下列两项分析中还发现本发明的部分化合物具有对多巴胺D3 和D4受体的亲和力。

抑制3H-YM-09151-2结合于人多巴胺D4受体

通过这种方法，体外测定药物抑制[3H]YM-09151-2(0.06nM)结 合于在CHO-细胞中表达的克隆的人多巴胺D4.2膜受体的作用。源于 NEN Life Science Products，Inc.，技术数据证书PC2533-10/96的改进 方法。

抑制[3H]-螺环哌啶酮结合于人多巴胺D3受体

通过这种方法，体外测定药物抑制[3H]螺环哌啶酮(0.3nM)结合 于在CHO-细胞中表达的克隆的人多巴胺D3膜受体的作用。来源于 R.G.MacKenzie等.Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85的 改进方法。

本发明的部分化合物还按照Sánchez，C.等在Eur.J.Pharmacol. 1996，315，245页中所述分析法检测了它们在体内对5-HT1A的作用。 在这项实验中，试验化合物的拮抗作用是通过测量这些试验化合物 抑制5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征的能力来测定的。

因此，鉴于本发明化合物在所述检测中显示出的亲和力，它们 被认为有益于治疗情感障碍，例如抑郁症、泛化性焦虑症、恐慌症、 强迫性障碍、社会恐怖症和进食障碍，以及神经学疾病如精神病。