本发明涉及用于治疗特别是用于治疗精神病的化合物、包括所述化 合物的组合物、和包括施用所述化合物治疗疾病的方法。

目前批准的抗精神病药物共有减少脑中多巴胺信号的共同特征。这 是通过多巴胺D2受体拮抗剂或部分激动剂的效应来实现的。第一代抗 精神病药物(也称为"典型的"）经常与锥体束外的副作用相关，因此已 经降低了这些药物的应用。第二代或"非典型的"抗精神病药物除了 D2受体的亲和力外，对5-羟色胺受体2A(5-HT2A)也有亲和力。此外， 一些非典型抗精神病药物还具有对5-HT2C、 5-HT6、或5-HT7受体的亲 和力。非典型的抗精神病药物引起较少的锥体束外的副作用，但仍然受
碍于体重增加和QTc效应的影响。非典型的实例为氯氮平、奥氮平与利培酮。
最近，神经激肽受体#皮并才是议为中枢神经系统（CNS)疾病的靶点 [Albert, Expert Opin. Ther. Patents, 14, 1421-1433, 2004]。神经激肽(或 速激肽)是一族神经肽，其包括P物质（SP)、神经激肽A(NKA)、和神经 激肽B(NKB)。这些物质的生物效应主要是通过结合并激活NK1、 NK2 和NK3这三种神经激肽受体而达到的。虽然可能存在一些交叉反应性， SP具有最高的亲和力，并坤皮认为是NK1、 NKA和NK2、以及NKB和 NK3的内源性配体。
NK3主要在下述区域集中表达，所述区域包括皮质区域如额叶、顶 叶和扣带的皮层；杏仁核如基底核、中央核和外侧核；海马；和中脑结 构如腹侧;故盖区、黑质致密部、和背缝神经核[Spooren等，Nature Reviews, 4, 967-975, 2005]。 NK3受体在多巴胺能神经元上表达，且 Spooren等提议NK3拮抗剂的抗精神病药物效应是通过尤其在D2受体 抑制多巴胺状态与尤其在5-HT2A受体降低血清素状态而联合介导的。
两个结构不同的NK3拮抗剂，即他奈坦和奥沙奈坦，已经对其进 行了抗精神病作用且尤其是抗精神分裂症作用的临床试验。奥沙奈坦
他奈坦
奥沙奈坦在临床试验中，尤其对精神病阳性症状即妄想、幻觉和偏
执狂，被证实优于安慰剂[Am丄Psychiatry, 161，2004, 975-984]。同样，
他奈坦在临床试 -验中显示出能改善精神分裂症的认知行为 [Curr.Opion.Invest.Dmg, 6, 717-721,2005]。然而，这两种化合物受限于 不佳的药动学和药效学性质，包括不佳的溶解度、不佳的生物利用度、 相对4支高的清除率、和不佳的血脑屏障渗透[Nature reviews, 4,967-975, 2005]。这些结果致使NK3受体是治疗例如精神病的有希望靶点的观念 得到支持，但是强调了需要鉴定化合物具有适当的药动学和药效学的性
W095/32948公开了一系列会啉衍生物，包括作为NK3拮抗剂的他奈坦。
这些化合物据称为NK3拮抗剂；WO 2006/050991和WO 2006/050992公开了另外的会啉甲酰胺衍生物，这些衍生物据称为NK3 拮抗剂。
WO 2005/014575 7>开了下式的化合物其中R4戈表包含N的杂环，即吡唑基、三唑基和四唑基。
最后，Ind丄Chem. Section B, 18B, 304-306, 1979公开了具有以下 核心结构的化合物的合成研究
发明概述
本发明人令人惊讶地发现了 一些异喹啉酮（isoqumolone)衍生物为 有效的NK3拮抗剂，其可以4象这样地用于治疗例如精神病。因此，在 一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物formula see original document page 58[I]
其中A4戈表N、 CH或CR1;
其中各个R1独立地代表氢、d—6烷基、（32-6链烯基、C2-6炔基、
-C(0)-d—6烷基、-0(0)-(^2-6链烯基、-C(0)-C2—6炔基、七(0)-0-(31-6烷基、
-c(o)-o-c2—6链烯基、-(:(0)-0七2-6炔基或苯基，其中所述苯基、d-6烷
基、CM链烯基或C2—6炔基任选被一个或多个选自卤素、羟基、卤代Cw
烷基、硝基、Cw烷氧基、和NR^I^的取代基取代；
其中x代表氢、Cw烷基、（:2.6链烯基、C2-6炔基、氰基、-or2、
-O-C(O)R2 、 -OC(0)NR2R3 、 -C(O)陽NR2R3 、 -N(R2)C(0)R3 、 -N(R2)-C(0)NR2R3或NR2R3，或X代表具有4-16个环原子的单环、二 环或三环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或三个另外的 环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单环、二环或三环部 分可任选^皮一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟基、卤素、 氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺)、（CH2)d，其中d为5
或6(螺）、d-6烷基、C2—6《连烯基、C2-6炔基、C"烷氧基、-C(0)-d-6烷
基、-(3(0)-(^2-6链烯基、-C(0)-C2-6炔基、-C(O)-O-C"烷基、-c(o)-o-c2-6 链烯基、-c(o)-o-c2_6炔基、-O-C(O)-Cw烷基、-o-c(o)-c2—6链烯基、
-0-(3(0)-(:2_6炔基、-C(O)H、 COOH;或其中W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z 的部分；
其中a和b独立地4义表选自◦、 1、 2和3的整数； 其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)-O-、 -NR2-、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH陽、或S(0)2;其中Z代表氩、d-6烷基、nr2r3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自n、 o、和s中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选^皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、d-6烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卤素取代的苯基；
其中各个r4-R8、 r9-r12、和r"-r"独立地代表氢、Cw烷基、C2-6 链烯基、Q-6炔基、卤素、nr2r3、羟基、氰基、硝基、Cw烷氧基、卤 代Cw烷基或羟基d-6烷基；
其中112和113独立地代表氢、d—6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟
基Cw烷基、卣代Cw烷基或苯基；
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的式i化合物及其药学上 可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式i化合物及 其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，此方法包含给需要的患 者施用治疗有效量的式I化合物及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐 在制备药物中的用途。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的式I化合物及其药 学上可接受的盐。
定义
在本文中，"烷基"旨在表示直的、分支的和/或环状的饱和碳氢化
合物。特别地，"CV6烷基"旨在表示这样的具有l、 2、 3、 4、 5、或6
个碳原子的碳氢化合物。d—6烷基的实例包括曱基、乙基、丙基、丁基、
戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-甲基-丙基、叔丁基、 和环丙基曱基。
在本文中，"链烯基"旨在表示直的、分支的和/或环状的包含至少
一个碳—碳双键的碳氢化合物。特别地，"C2—6链烯基"旨在表示这样的
具有2、 3、 4、 5、或6个碳原子的碳氢化合物。C2—6链烯基的实例包括 乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、和环己烯基。
在本文中，"炔基"旨在表示直的、分支的和/或环状的碳氢化合物，其包含至少一个碳-碳叁键且任选一个和多个碳-碳双键。特别地，"C2-6
炔基"旨在表示这样的具有2、 3、 4、 5、或6个碳原子的碳氢化合物。C2-6炔基的实例包括乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、l-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和5-丁-l-烯-3-炔基。
在本文中"卤素，，旨在表示周期系第7族的成员，例如氟、氯、溴、和溴。
在本文中，"烷氧基，，旨在表示式-OR'部分，其中R'表示如上定义的烷基。特别地，"Cw烷氧基"旨在表示这样的部分，其中的烷基部份具有l、 2、 3、 4、 5、或6个碳原子。
在本文中，卣代烷基旨在表示被一个或多个卣素取代的如上定义的烷基。特别地，卤代Cw烷基旨在表示其中的烷基部份具有1、 2、 3、 4、5、或6个碳原子的部分。卣代烷基的一个实例为三氟甲基。
在本文中，药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氳碘酸、磷酸、硫酸、氨基石黄酸、和硝酸等。
合适的有才几酸的实例包括曱酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、
苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟乙酸、衣康酸、乳酸、甲^:酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、曱石黄酸、乙石黄酸、酒石酸、抗坏血酸、朴酸、二亚甲基水杨酸
(bismethylene salicylic)、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、椋榈酸、EDTA、乙醇酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯石黄酸、对-曱苯石黄酸、茶碱乙酸以及8-卣茶碱例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐进一步的实例包括在J. Pharm. Sci. 1977,66,2中列出的药学上可接受的盐，在此将其引入本文作为参考。金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、和镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、和四曱基铵盐等。在本文中，"环原子"旨在表示构成环的原子，且环原子选自C、N、 O和S。作为一个实例，苯和甲苯都有6个碳作为环原子，而吡啶 具有5个碳和1个氮作为环原子。
在本文中，"单环部分"旨在表示环形成的结构，其包含仅仅一个 环。相似地，"二环部分"旨在表示两个连接环构成的结构。这两个环 可以在各个环的两个相邻环原子上连接，在这种情况下，所述二环部分 被称为是稠合的。萘是稠合二环部分的一个实例。替代选择地，这两个 环可以在单个环原子上连接，在这种情况下，所述二环部分^^皮称为是螺 环的。1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷是螺形式二环部分的一个实例。替
情况下，所述二环部分被称为是笼状的（caged)。 3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷 是笼状二环部分的一个实例。"三环部分，，旨在表示三个连接环构成的 结构。如同以上二环部分i仑述，三环部分可以是稠合的、螺环的或笼状 的，或实际上为它们的组合。
在本文中，化合物的术语"治疗有效量"是指在包括施用所述化合 物的治疗干预中，治愈、减轻或部分1亭止特定疾病和/或其并发症的临床 表现的足够量。充分实现这些目的的量被定义为"治疗有效量"。用于 每自目的的有效量将取决于例如疾病或损伤的严重性以及受试者的体 重和一般状况。应当理解适当的剂量可以应用常规实-验，经构建有价值 的模型和测定模型中的不同点来确定，这都在受过培训的医师的常规技
术范围内。
在本文中，术语"治疗(treatment)"和"(治疗treating)"指为了4氐 抗病症如疾病或障碍的目的处理和护理患者。该术语旨在包4舌4十对患者 正遭受特定病症的全部范围的治疗，例如施用所述活性化合物以减轻症 状或并发症，延纟爰疾病、障碍或病症的进展，减轻或减緩症状和并发症， 和/或治愈或消除疾病、障碍或病症以及预防病症，其中预防应当理解为 为了4氏抗疾病、病症或障碍的目的处理和护理患者，其包括施用所述活 性化合物以预防症状或并发症的发病。尽管如此，预防性(预防)和治疗 性（治愈)治疗是本发明的两个单独的方面。所述的治疗患者优选为哺乳 动物，尤其为人类。
发明详述
本发明的化合物通过下式I定义R14
其中A代表N、 CH或CR^;
其中各个R/独立地代表氢、d—6烷基、Cw链烯基、。2-6炔基、
-0;〇)-(:1-6烷基、-c(o)-C2-6链烯基、-0(0)-(:2-6炔基、-c(o)-o-Cw烷基、 -c(o)-o-C2-6链烯基、-(:(〇)-0-(:2-6炔基或苯基，其中所述苯基、c!-6烷
基、C2—6链烯基或C2-6炔基任选被一个或多个选自卤素、羟基、卤代Cw
烷基、硝基、d—6烷氧基、和NR?R^的取代基取代；
其中X代表氢、d—6烷基、C2—6链烯基、C2-6炔基、氰基、-OR2、 -O-C(O)R2 、 -OC(0)NR2R3 、 -C(0)-NR2R3 、 -N(R2)C(0)R3 、 -N(R2)-C(0)NR2R3或NR2r3,或X代表具有4-16个环原子的单环、二 环或三环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或三个另外的 环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单环、二环或三环部 分可任选被一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟基、卤素、 氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺）、（CH2)d，其中d为5
或6(螺）、C]—6烷基、C2—6链烯基、C2—6炔基、d—6烷氧基、-C(0)-d-6烷
基、-C(0)-C2-6链烯基、-C(0)-C2—6炔基、-c(o)-o-d-6烷基、-c(o)-o-c2-6 链烯基、-c(o)-o-c2—6炔基、-0-C(O)-d—6烷基、-o-c(o)-c2-6链烯基、
-0-C(0)-C2—6炔基、-C(O)H、 COOH;或其中W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z 的部分；
其中a和b独立地4戈表选自O、 1、 2和3的整数； 其中y代表键、c(o)、 o、 s、 -o-c(o)、陽c(o)-o-、 -nr2-、 -nr2-c(o)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 o、和s中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、c^-6烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卤素取代的苯基；
其中各个r4-R8、 r9-r12、和r"-r"独立地代表氢、Cw烷基、C2—6 链烯基、CM炔基、卣素、NR2R3、羟基、氰基、硝基、d-6烷氧基、卤 代CL6烷基或羟基d-6烷基；
其中R"和R?独立地代表氢、Cw烷基、C2-6链烯基、（:2-6炔基、羟
基C^烷基、卣代d—6烷基或苯基； 及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R^RS代表氬。 在一个实施方案中，R、R^代表氢。 在一个实施方案中，R"-R卩代表氢。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ia定义
[la]
其中A代表N、 CH或CR1;
其中各个R'独立地代表氢、Cw烷基、-C(O)-C^-6烷基、-C(O)-O-Cw 烷基、或苯基，其中所述苯基或Q—6烷基任选被一个或多个选自卤素、 羟基、面代C"烷基、硝基、Cw烷氧基、和NR"I^的取代基取代；
其中X代表氢、Cw烷基、氰基、-OR2、 -O-C(O)R2、 -OC(0)NR2R3、
-c(o)扁nr2r3、 -n(r2)c(o)r3、 -n(r2)-c(o)nr2r3或nr2r3,或x代表具有4-16个环原子的单环、二环或三环部分，其中一个环原子为氮，和其 中一个、两个或三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其 中所述单环、二环或三环部分可任选一皮一个或多个取代基W取代，其 中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或 3(螺)、（CH2)d，其中d为5或6(螺)、d—6烷基、Cw烷氧基、國C(0)-d-6 烷基、-(3(0)-0-(^-6烷基、-O-C(O)-Cw烷基、-C(O)H、 COOH;或其中 W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)-O-、 -NR2-、 -NR2-C(〇)-、 -C(O)画NH隱、或S(0)2;
其中Z代表氢、Cw烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选一皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、C"烷基、羟基、 和Cw烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中各个r4-R8、 r9-r12、和r"-r"独立地代表氢、Cw烷基、C2-6 链烯基、Cw炔基、卣素、NR2R3、羟基、氰基、硝基、C"6烷氧基、卤 代C, —6烷基或羟基C!.6烷基；
其中R2和R3独立地代表氢、d-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟
基Cw烷基、卣代d—6烷基或笨基；及其药学上可接受的盐。特别地， A代表CH和R1代表Cw烷基如乙基或环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表氢、
C,-6烷基、氰基、-OR2、 -O-C(O)R2、 -OC(0)NR2R3、 -C(0)-NR2R3-、 -N(R2)C(0)R3、 -N(R2)-C(0)NR2R3或NR2R3,其中112和113独立地代表
氲、C,—6烷基、羟基C,-6烷基、卣代d—6烷基或苯基。特别地，X代表
氢、曱基、或NR?R3,其中R?和R、虫立地代表氲、Cw烷基、或羟基 Cw烷基，且特别提及的为112和113独立地代表氲、环丙基甲基、曱基、 乙基或环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具
有4-16个环原子的单环、二环或三环部分，其中一个环原子为氮，和其 中一个、两个或三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其 中所述单环、二环或三环部分可任选被一个或多个取代基W取代，其
64中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或 3(螺)、（CH2)d，其中d为5或6(螺)、C!-6烷基、d—6烷氧基、-CCCO-C" 烷基、-c(o)-o-d.6烷基、-0-0(0)-(:1-6烷基、-o-c(o)-、 -c(o)h、 cooh; 或其中w代表式-(CH2)a-y-(CH2)b-z的部分；
其中a和b独立地代表选自0、 1、 2和3的整数；
其中y代表键、c(o)、 0、 s、 -o画c(o)、國c(o)-o國、画nr2画、-nr2-c(o)-、 -c(o)隱nh國、或s(0)2;
其中Z代表氪、d-6烷基、nr2r3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自n、 o、和s中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选净皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、 和Cw烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和离素取代的苯基；
其中112和RS独立地代表氲、Cw烷基、羟基Cw烷基、卤代Cw 烷基或苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具
有5个环原子的单环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或 三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单环部分 可任选被一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟基、卣素、氰 基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或 6(螺）、d-6烷基、C^-6烷氧基、-CCCO-Cw烷基、-C(0)-0-d—6烷基、 -0-C(O)-d-6烷基、-O-C(O)-、 -C(O)H、 COOH;或其中W代表式 -(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数； 其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)-O陽、-NR2-、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选一皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、 和Cw烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中W和W独立地代表氲、Q-6烷基、羟基d—6烷基、卣代C,-6
烷基或苯基。这样的具有5个环原子的单环部分的实例包括吡咯、2H-p比p各、P比p坐、异p塞p坐、p比p各火克、p比口各淋、四p坐、口米口坐》克、口末p坐淋、p比峻 烷和吡唑淋。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具 有6个环原子的单环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或 三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单环部分
可任选被一个或多个取代基w取代，其中w选自氬、羟基、卣素、氰
基、（=0)、 -0-(CH2)c-O-，其中c为2或3(螺)、（CH2)d,其中d为5或
6(螺）、c"6烷基、c"6烷氧基、-ccco-d—s烷基、-ccoyo-c"烷基、
-O-qCO-Cw烷基、-O-C(O)-、 -C(O)H、 COOH;或其中W代表式 -(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、誦O-C(O)、 -C(O)-O陽、-NR2-、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自n、 o、和s中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡。秦基、笨基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中r"和W独立地代表氢、6烷基、羟基Cw烷基、卤代Cw 烷基或苯基。这样的具有6个环原子的单环部分的实例包括吡咬、吡溱、 嘧啶、。达。秦、派t定、艰。秦、二氢吡t定、四氢吡咬、和吗裤木。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具
有7个环原子的单环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或 三个另外的环原子可为选自n、 o和s的杂原子，且其中所述单环部分 可任选被一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟基、卣素、氰 基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或
6(螺）、d—6烷基、C2—6链烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、-C(O)-C"烷基、
-。(0)-0-(31-6烷基、-0-C(O)-d-6烷基、-C(O)H、 COOH;或其中W代表
式-(CH2)a-y-(CH2)b-z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中y代表键、c(o)、 o、 s、 -o-c(o)、 -c(o)-o-、 -nr2-、 -nr2画c(o)隱、
-c(o)-nh-、或s(0)2;
66其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自面素、氰基、Cw烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和卤素取代的苯基；
其中R"和R?独立地代表氢、d-6烷基、羟基Cw烷基、卣代d-6
烷基或苯基。这样的具有7个环原子的单环部分的实例包括氮杂环庚烷 (azepane)、卩,4]二氮杂环庚烷(diazepane)、和2,3,4,5-四氢-lH-[l,4]二氮杂
环庚烷。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具 有8个环原子的单环或二环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、
两个或三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单 环(cyclic)或二环部分可任选^皮一个或多个取代基W取代，其中W选自 氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺)、（CH2)d, 其中d为5或6(螺）、Cw烷基、Cw烷氧基、-(^(0)-(31-6烷基、-C(O)-O-d-6 烷基、-0-C(O)-d-6烷基、-C(O)H 、 COOH ;或其中W代表式 -(ch2)a-y-(ch2)b-z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中y代表键、c(o)、 o、 s、 -o-c(o)、画c(o)-o陽、-nr2陽、-nr2-c(o)-、
-c(o)-nh-、或s(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、nr2r3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自n、 o、和s中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选一皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自囟素、氰基、c,—6烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中尺2和W独立地代表氲、d—6烷基、羟基d-6烷基、卣代Cw 烷基或苯基。这样的具有8个环原子的单环或二环部分的实例包括奎宁 环(qumnuclidme)、 8-氮杂-二环[3.2.l]辛烷和2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具 有9个环原子的单环或二环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、
两个或三个另外的环原子可为选自n、 o和s的杂原子，且其中所述单 环或二环部分可任选;^皮一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟基、卣素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺)、（CH2)d，其 中d为5或6(螺)、Cw烷基、d-6烷氧基、-(:(〇)-(^-6烷基、-CXOHD-Cw 烷基、-O-CCCO-Cw烷基、-C(O)H 、 COOH ;或其中W代表式 -(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O隱C(O)、 -C(O)画O-、 -NR2-、 -NR2-C(0)-、 國C(O)-NH國、或S(0)2;
其中Z代表氢、Cw烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分4壬选一皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、C"烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中112和113独立地代表氬、d-6烷基、（32-6链烯基、。2-6炔基、羟 基d—6烷基、卣代Cw烷基或苯基。这样的具有9个环原子的单环或二 环部分的实例包括中氮茚、异吲咮、3H-。引哚、。引咮、1H-p引唑、嘌呤、 二氲吲哚和异二氢吲哚。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ia定义，其中X代表具
有10个环原子的单环或二环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、 两个或三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单 环或二环部分可任选,皮一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟 基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺)、（CH2)d,其 中d为5或6(螺）、Cw烷基、C卜6烷氧基、-C(0)-d-6烷基、-CCCO-O-Cw 烷基、-0-C(0)-C卜6烷基、-C(O)H 、 COOH ; 或其中 W代表式 -(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数； 其中Y代表键、C(O)、 O、 S、画O-C(O)、 -C(O)-O-、 -NR2-、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中4壬选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、d—6烷基、羟基、 和Cw烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
68其中R"和R、虫立地代表氢、Cw烷基、羟基d-6烷基、卣代d-6 烷基或苯基。这样的具有10个环原子的单环或二环部分的实例包括411-
唾噢、异查淋、会啉、2,3-二氮杂萘(phthalazine)、萘p定(naphthyridine)、 喹喔啉、噌啉、蝶啶(pterridine)、 1,2,3,4-四氢-异喹啉酮、1,4,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷和1,2,3,4-四氢-喹啉。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ib定义
[lb]
其中A代表N、 CH或CR1;
其中各个W独立地代表氢、Cw烷基、-C(O)-Cw烷基、C(O)-O-Cw 烷基、或苯基，其中所述苯基或d—6烷基任选被一个或多个选自卣素、 羟基、卣代Cw烷基、硝基、Cw烷氧基、和NF^I^的取代基取代；
其中W选自氲、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-,其中c 为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或6(螺）、d-6烷基、d-6烷氧基、-CCCO-C" 烷基、-C(0)-0-C〗—6烷基、-O-CXCO-Cw烷基、-C(O)H、 COOH;或其中 W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中y代表键、c(o)、 o、 s、画o陽c(o)、 -c(o)-o-、 -nr2-、 -nr2-c(o)-、 陽c(o)-nh-、或s(0)2;
其中Z代表氲、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分4壬选^皮一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、
69和d—6烷氧基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中W和W独立地代表氢、d-6烷基、羟基d-6烷基、卤代d-6
烷基或苯基；及其药学上可接受的盐。特别地，A代表CH和Ri代表
Cl6烷基如乙基或环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ib定义，其中w代表 式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)國O國、-NR2-、 -NR2-C(0)-、 隱C(O)誦NH-、或S(0)2;
其中Z代表氲、Cw烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中4壬选一个、两个或三个环原子为选自N、 0、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中R"和R"虫立地代表氢、d—6烷基、羟基Cw烷基、卤代C!-6
烷基或苯基。在进一步的实施方案中，Y代表键、C(O)或S(0)2;其中 a十b为O、 1、 2、 3、或4;且其中Z代表单环或稠合二环的部分，其包 含5 ~ 12个石灰环原子和4壬选一个、两个或三个选自N、 0、和S中的杂 原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或多个取代基取 代，其中所述取代基选自卣素、氰基、C"烷基、羟基、和Cw烷氧基、 苯基、吡。秦基、吡啶基、和卣素取代的苯基。特别提及实施方案中，其 中Y4戈表4建或C(O),和a+b为0、 1、 2、或3。特别地，Z包含5-9个 环原子，例如5、 6、或9个环原子。具有5个环原子的Z的实例包括 pyrrolide(吡咯烷酮）和环戊基；具有6个环原子的Z的实例包括苯基、 嘧啶基、嘧啶基、吗啉基和吡啶基；具有9个环原子的Z的实例包括呋 喃并[3.2-c]吡啶基。Z的具体实例为吗啉基，其例如经由氮连接至W部 分的其余处，且任选被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自闺 素、氰基、6烷基、羟基、和Cw烷氧基、苯基、吡嗪基、吡啶基、 和卣素取代的苯基。Z的另一个具体实例为哌啶基，其例如经由氮连接 至W部分的其余处，且任选被一个或多个取代基取代，其中所述取代 基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、和Cw烷氧基、苯基、吡嗪基、 吡啶基、和卣素取代的苯基。Z的另一个具体实例为吡啶基，其例如经由氮连接至W部分的其余处。Z的另一个具体实例为吡啶基，其例如在
其2、 3或4位连接至W部分的其余处，且任选被一个或多个取代基取 代，其中所述取代基选自卤素、氰基、Cw烷基、羟基、和Cw烷氧基、 吡。秦基、苯基、吡啶基、和面素取代的苯基。Z的另一个具体实例为苯 基，其任选被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、 C"烷基、羟基、和d-6烷氧基、苯基、吡嗪基、吡啶基、和卤素取代 的苯基。Z的另一个具体实例为吡咯烷基，其任选^f皮一个或多个取代基 取代，其中所述取代基选自卤素、氰基、Cw烷基、羟基、和d-6烷氧 基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基。Z的另一个具体实例 为吲哚基，其例如在其4、 5、 6、或7位连接至W部分的其余处，且任 选被一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷 基、羟基、和Cw烷氧基、苯基、吡嗪基、吡咬基、和卣素取代的苯基。 Z的其它具体实例包括环戊基、呋喃并吡啶基、四氩呋喃基、苯并[1.4]梦恶 。秦基、苯并[1.4]二氧杂环己烯基(dioxmyl)、苯并[1.2.5]噻二唑、和喹唑 啉基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ib定义，其中Y代表键、 C(O)、 -C(O)-O-、 C(O)-NH-、 -0-、或S(0)2; a+b为O、 1、 2、 3、或4;
且其中Z代表氢、6烷基(例如曱基、异丙基、异丁基或叔丁基)、NR2R3
或氰基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ib定义，其中A代表 CH; R'代表d-6烷基，如乙基或环丙基，W选自氢、羟基、卣素、氰 基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺）、（CH2)d，其中d为5或 6(螺）、d-6烷基、d—6烷氧基、-C(O)-Cw烷基、-C(0)-0-d—6烷基、 隱0-C(O)-d—6烷基、-C(O)H、 COOH。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ie定义
71formula see original document page 72
[lc]
其中A4戈表N、 CH或CR15
其中各个RM虫立地代表氲、d—6烷基、-(3(0)-01-6烷基、C(0)-0-d-6 烷基、或苯基，其中所述苯基或d—6烷基任选被一个或多个选自卤素、 羟基、卣代d—6烷基、硝基、Cw烷氧基、和NR"rS的取代基取代；
其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c 为2或3(螺）、（CH2)d，其中d为5或6(螺）、d-6烷基、C"烷氧基、-C(0)-d-6 烷基、-C(O)-O-Cw烷基、-0-C(O)-C,-6烷基、-C(O)H、 COOH;或其中 W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)匿O-、 -NR2-、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、Cw烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 ◦、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、d—6烷基、羟基、 和C]—6烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中R?和W独立地代表氲、Cw烷基、羟基Cw烷基、卤代Cw 烷基或苯基；及其药学上可接受的盐。特别地，A代表CH和W代表 d-6烷基如乙基或环丙基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ic定义，其中W独立 地代表氢、羟基、苯基、d-6烷氧基取代的苯基、哌啶基、吡啶基、 -0-(CH2)c-0-(其中c为2或3(螺））、N(CH3)2 、 d-6烷基、-(012)£1-(:(0)隱0画((:112)1)國11(其中a+b为1、 2、或3)、或
formula see original document page 73
其中a代表1、 2、或3。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Id定义
[Id]
其中A代表N、 CH或CR1;
其中各个R'独立地代表氢、d—6烷基、-C(0)-d-6烷基、C(0)-0-d-6
烷基、或苯基，其中所述苯基或Cw烷基任选被一个或多个选自卣素、 羟基、卣代Cw烷基、硝基、d—6烷氧基、和NR2R3的取代基取代；
其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c 为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或6(螺）、d-6烷基、C卜6烷氧基、-C(0)-C!-6
烷基、-(:(0)-0-€:1_6烷基、-o-ccco-d—6烷基、-c(o)h、 cooh;
其中R?和RM虫立地代表氢、CV6烷基、羟基Cw烷基、卣代Cw 烷基或苯基；其中R、R^独立地代表氲或卣素；及其药学上可接受的盐。 特别地，A为CH和W代表d-6烷基如乙基或环丙基，和各个R9-R12 独立地代表氢或卣素。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ie定义
73formula see original document page 74[lei
其中A4戈表N、 CH或CR、
其中各个W独立地代表氢、Cw烷基、-C(o)-Cw烷基、C(0)-0-d-6烷基、或苯基，其中所述苯基或Cw烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、卣代d—6烷基、硝基、Cw烷氧基、和NR"rS的取代基取代；
其中W选自氲、羟基、卤素、氰基、（=0)、-〇—(CH2)c-0-,其中c为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或6(螺)、d-6烷基、C"烷氧基、-C(0)-C"烷基、-qco-o-Cw烷基、-O-C(O)-Cw烷基、-C(O)H、 COOH;或其中W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)-O-、 NR2、 -NR2-C(0)-、-C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、Cw烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选^皮一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、C"烷基、羟基、和d—6烷氧基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和面素取代的苯基；
其中112和R、虫立地代表氢、C"6烷基、羟基C"烷基、卣代C"烷基或苯基；及其药学上可接受的盐。特别地，A为CH和R'代表Q-6烷基如乙基或环丙基。特別地，Z包含5-9个环原子，例如5、 6、或9个环原子。具有5个环原子的Z的实例包括pyrrolide和环戊基；具有6个环原子的Z的实例包括苯基、嘧啶基、嘧啶基、吗啉基和吡啶基；具有9个环原子的Z的实例包括呋喃并[3.2-c]吡啶基。在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式If定义
問
其中A4戈表N、 CH或CR15
其中各个R/独立地代表氢、d-6烷基、-C(0)-d-6烷基、C(0)-0-d-6 烷基、或苯基，其中所述苯基或d—6烷基任选被一个或多个选自卣素、
羟基、卣代d—6烷基、硝基、Cw烷氧基、和NR"rS的取代基取代；
其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c 为2或3(螺)、（CH2)d,其中d为5或6(螺）、d-6烷基、d-6烷氧基、-C(0)-d-6 烷基、-CCCO-O-C"烷基、-O-C(O)-Cw烷基、-C(O)H、 COOH;或其中 W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数； 其中Y代表4建、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)-O-、 NR2、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氲、C!—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、d—6烷基、羟基、 和d—6烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
其中R?和W独立地代表氢、d-6烷基、羟基d-6烷基、卤代Cw 烷基或笨基；及其药学上可接受的盐。特别地，A为CH和Ri代表d—6 烷基如乙基或环丙基。特别地，Z包含5-9个环原子，例如5、 6、或9 个环原子。具有5个环原子的Z的实例包括pyrrolide和环戊基；具有6
75个环原子的Z的实例包括苯基、嘧豫基、嘧啶基、吗啉基和吡啶基；具有9个环原子的Z的实例包括呋喃并[3.2-c]吡啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ig定义
其中a4戈表n、 ch或cr"
其中各个W独立地代表氲、Cw烷基、-C(0)-C,-6烷基、C(O)-O-Cw烷基、或苯基，其中所述苯基或d—6烷基任选被一个或多个选自卣素、
羟基、卣代C^6烷基、硝基、d—6烷氧基、和NR?RS的取代基取代；
其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或6(螺）、C,-6烷基、d-6烷氧基、-C(0)-d-6
烷基、-c(o)-o-c!—6烷基、-0-0;0)-(:1_6烷基、-n(r2)-c(o)-r3、 -c(o)h、
COOH;或其中W代表式-(ch2);,-Y-(ch2)b-Z的部分；其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)画O-、 NR2、 -NR2-C(0)-、-C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选,皮一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自囟素、氰基、d—6烷基、羟基、和Cw烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和自素取代的苯基；
其中R?和W独立地代表氢、d—6烷基、羟基Cw烷基、卣代d-6
烷基或笨基；及其药学上可接受的盐。特别地，A为CH和W代表d-6烷基如乙基或环丙基。特别地，Z包含5-9个环原子，例如5、 6、或9 个环原子。具有5个环原子的Z的实例包括pyrrolide和环戊基；具有6 个环原子的Z的实例包括苯基、嘧咬基、嘧啶基、吗啉基和吡啶基；具 有9个环原子的Z的实例包括呋喃并[3.2-c]吡啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ih定义
[I
其中A代表N、 CH或CR、
其中各个W独立地代表氢、Cw烷基、-0;0)-^_6烷基、C(0)-Od-6 烷基、或苯基，其中所述苯基或Cw烷基任选被一个或多个选自卤素、 羟基、卣代Cw烷基、硝基、C,—6烷氧基、和NR?R^的取代基取代；
其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c 为2或3(螺）、（CH2)d,其中d为5或6(螺）、d-6烷基、d-6烷氧基、-C(0)-d-6 烷基、-CXCO-O-Cw烷基、-O-CCCO-Cw烷基、-C(O)H、 COOH;或其中 W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)陽O-、 NR2、 -NR2-C(0)-、 -C(O)-NH-、或S(0)2;
其中Z代表氲、d.6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的 单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或 多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、C"烷基、羟基、 和Cw烷氧基、吡。秦基、苯基、吡啶基、和卣素取代的苯基；
77其中f和R?独立地代表氢、d—6烷基、羟基d-6烷基、卤代Cw
烷基或苯基；及其药学上可接受的盐。特别地，A为CH和Ri代表d-6烷基如乙基或环丙基。特别地，Z包含5-9个环原子，例如5、 6、或9个环原子。具有5个环原子的Z的实例包括pyrrolide和环戊基；具有6个环原子的Z的实例包括苯基、嘧咬基、嘧咬基、吗啉基和吡啶基；具有9个环原子的Z的实例包括呋喃并[3.2-c]吡咬基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式^定义
其中A代表N、 CH或CR1;
其中各个R'独立地代表氢、Cw烷基、-C(O)-Cw烷基、C(0)-0-Cw烷基、或苯基，其中所述苯基或d—6烷基任选被一个或多个选自卤素、羟基、卣代Cw烷基、硝基、Cw烷氧基、和NR2R3的取代基取代；
其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-，其中c为2或3(螺）、（CH2)d，其中d为5或6(螺）、d-6烷基、Q—6烷氧基、-C(0)-C卜6烷基、-C(0)-0-d-6烷基、-0-C(O)-d-6烷基、-C(O)H、 COOH;或其中X代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表4建、C(O)、 O、 S、 -O-C(O)、 -C(O)-O陽、NR2、 -NR2-C(0)-、-C(O)陽NH-、或S(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、NR2R3、氰基或包含4~ 12个环原子的单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选被一个或
78多个取代基取代，其中所述取代基选自卣素、氰基、Cw烷基、羟基、和CM烷氧基、吡嗪基、苯基、吡啶基、和卤素取代的苯基；
其中R?和R?独立地代表氢、d—6烷基、羟基C^-6烷基、卤代Cw烷基或苯基；及其药学上可接受的盐。特别地，A为CH和R1代表d-6烷基如乙基或环丙基。特别地，Z包含5-9个环原子，例如5、 6、或9个环原子。具有5个环原子的Z的实例包括pyrrolide和环戊基；具有6个环原子的Z的实例包括苯基、嘧啶基、嘧啶基、吗啉基和吡啶基；具有9个环原子的Z的实例包括呋喃并[3.2-c]吡啶基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ij定义
其中a代表n、 ch或cr1;
其中各个Ri独立地代表氢、Cw烷基、-CXCO-d-J^I, -CCCO-O-Cw烷基、或苯基，其中所述苯基或6烷基任选被一个或多个选自卣素、羟基、卣代Q—6烷基、硝基、d-6烷氧基、和NR^I^的取代基取代；
其中X代表氢、d—6烷基、氰基、-OR2、 -O-C(O)R2、 -OC(0)NR2R3、
-c(o)-nr2r3、 -n(r2)c(o)r3、 -n(r2)-c(o)nr2r3或nr2r3,或x^表具
有4-16个环原子的单环、二环或三环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其中所述单环、二环或三环部分可任选被一个或多个取代基W取代，其中W选自氢、羟基、卤素、氰基、（=0)、 -0-(CH2)c-0-,其中c为2或3(螺)、（CH2)d,其中d为5或6(螺)、d-6烷基、Cw烷氧基、-C(0)-d-6烷基、-CCCO-O-d-s烷基、-O-CCCO-C^烷基、-C(O)H、 COOH;或其中w代表式-(CH2)a-y-(CH2)b-z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中y代表键、c(o)、 o、 s、 -o-c(o)、 -c(o)-o-、 -nr2-、隱nr2-c(o)陽、
國C(O)-丽-、或S(0)2;
其中Z代表氢、d—6烷基、nr2r3、氰基或包含4~ 12个环原子的单环或稠合二环的部分，其中任选一个、两个或三个环原子为选自N、O、和S中的杂原子，且其中所述单环或稠合二环的部分任选,皮一个或多个取代基取代，其中所述取代基选自卤素、氰基、C"烷基、羟基、和d—6烷氧基、苯基、吡啶基、和囟素取代的苯基；
其中R气rS之一代表由素，和其余的代表氪；其中r"-r卩之一代表卣素和其余的代表氢；
其中W和R"虫立地代表氲、Cw烷基、羟基d—6烷基、卣代Cw
烷基或苯基；及其药学上可接受的盐。特別地，A代表CH和W代表Cw烷基如乙基或环丙基；R"代表卣素；和R^或RS代表卣素。特别提及的实施方案中，其中X代表一皮一个或两个取代基W取代的哌口秦基或l-哌啶基，其中所述W为式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3; Y代表4建、O、 -NR2-C(0)-;且其中Z4义表氢、d—6烷基、哌啶基、吗啉基、吡啶基、苯基、被Cw烷氧基取代的苯基、或吡咯烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过下式Ik定义
80formula see original document page 81[lk】
其中W代表氲、d—6烷基、02-6链烯基或C2—6炔基；
其中X代表氢、d-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或NR2r3,或X
代表具有5-9个环原子的单环或二环部分，其中一个环原子为氮，和其中一个、两个或三个另外的环原子可为选自N、 O和S的杂原子，且其
中所述单环或二环部分可任选被一个或多个取代基W取代，其中W选
自氲、卤素、羟基、（=0)、 Cw烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C"烷氧
基，或其中W代表式-(CH丄-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地^表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键，且其中Z代表包含5〜6个环原子的单环部分，其
中任选一个、两个或三个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其
中所述单环部分任选被一个或多个选自卤素、Cw烷基、羟基、和d-6
烷氧基的取代基取代，
其中各个R4-R8独立地代表氢或卣素；
其中各个R、R^独立地代表氢或卣素，条件为R、RU中至少一个代表卤素；
其中各个R13-R17独立地代表氢或卣素；
其中R?和R^独立地代表氢、C"6烷基、C2—6链烯基、C2-6炔基；及
其药学上可接受的盐。特别地，通过式Ik定义的化合物可以进一步通过式Ik'定义formula see original document page 82
[lk']
其中W选自d—6烷基；
其中X代表氢、Cw烷基、或NR"R3,或X代表具有5-9个环原子的单环或二环部分，其中一个环原子为氮，和其中另外一个环原子可为选自N的杂原子，且其中所述单环或二环部分可任选一皮一个或多个取代基W取代，其中W选自氲、羟基、（=0)、 C,—6烷基或其中W代表式-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z的部分；
其中a和b独立地代表选自O、 1、 2和3的整数；
其中Y代表键，且其中Z代表包含5〜6个环原子的单环部分，其中任选一个环原子为选自N、 O、和S中的杂原子，且其中所述单环部分任选被一个或多个选自卣素、Cw烷基、羟基、和d—6烷氧基的取代基取代，
其中1112代表卣素；
R13-R15各自独立地代表氢或卤素；
及其药学上可接受的盐。特别地，W代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和X代表
formula see original document page 82*表示连接位点
在一个实施方案中，其中本发明的化合物通过式Ik'定义且RM戈表曱基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和X代表
formula see original document page 83
和其中W代表氢、（=0)、 Cw-烷基、或-(CH2)a-Y-(CH2)b-Z。特别地，W代表氢、甲基、环丙基曱基、异丙基、异丁基、叔丁基、（=0)、或-(CH2)a-Y-(CH2)a-Z,其中a+b为2,且Z选自4-吗啉基、苯基、1-派咬或l-吡咯烷基。
在一个实施方案中，其中本发明的化合物通过式Ik'定义且RM戈表曱基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和X代表formula see original document page 83，
其中W代表氢、鞋基、C"6-烷基、或-(CH2)a-Y-(CH丄-Z。特别地，W代表氢、羟基、叔丁基，或a+b为0或2,且Z代表4-吗啉基、任选被d_6烷氧基取代的苯基、或4-哌啶基。
在一个实施方案中，其中本发明的化合物通过式Ik'定义且W代表曱基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，和X代表和W代表^0),和特别地，X代表
formula see original document page 84
在一个实施方案中，其中本发明的化合物通过式Ik'定义且R^代表 甲基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，X代表-NR2113。特别 地，112和113独立地代表氢或d-6-烷基，且特別提及的化合物为其中R2 代表氢，和R?代表环丙基、异丁基或叔丁基。
在一个实施方案中，其中本发明的化合物通过式Ik'定义且W代表 曱基、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，X为氢。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Ik"定义formula see original document page 84
[lk"]
其中RJ代表乙基、环丙基或环丁基； 其中R"代表氟或氯；和
R13、 R"和R"各自分别地代表氲、氟或氯，其中R13、 R"和R 中的两个代表氢，及其药学上可接受的盐。
特別地，所述化合物基本上为式Ik"'描述的S对映体formula see original document page 85[lk'"]
其中RM戈表乙基或环丙基； 其中1112代表氟或氯；和
R13、 R"和R"各自分别地代表氢、氟或氯，其中R13、 R"和R 中的两个代表氲。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Id'定义
formula see original document page 85[ld']
其中W代表乙基或环丙基； Ru代表卤素；
R13、 R"和R"各自分别地代表氢、或卤素;及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明的化合物通过式Id"定义
formula see original document page 86[ld"]
其中RM戈表乙基或环丙基； 其中Ru代表氯或氟；
R12、 R"和R"各自独立地代表氢、氯或氟，其中R12、 R"和R15 中的两个代表氢；
及其药学上可接受的盐。特别地，所述化合物基本上为式Id"'描述 的S对映z本
formula see original document page 86
[Id'"]其中RM戈表乙基或环丙基； 其中R"代表氯或氟；
R12、 R"和R"各自独立地代表氢、氯或氟，其中R12、 R"和R15 中的两个代表氬；
及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自以下目录。为了方便，在 化合物名称之前用粗体标明的编号是指相应实施例的编号。
la 3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-
酰胺
lb 3，6-二甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
1 c 7-氯-3-甲基-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙
基>酰胺
ld 7-溴-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺
le 6-氟-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
lf 3,5-二甲基-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
lg 7-氟-3-甲基-1-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
lh 3,7-二甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)隱酰胺
li 8-氯-3-甲基-卜氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
lr 3-曱基-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-曱基)-酰胺
ls 3-甲基-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
lj 3,8-二曱基-1-氧代-2-笨基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基-丙
基>酰胺
lk 2-(2-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
11 3-甲基-1 -氧代-2-邻-甲苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l -苯基-
丙基)-酰胺
lm 2-(2-氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基 -丙基)-酰胺
ln2-(2,6-二氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
lo 2-(3-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氩-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)曙酰胺
lp 3-曱基-1-氧代-2-间-曱苯基-1,2-二氪-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺
lq 2-(3-氯-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氩-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-
丙基)-酰胺
lt 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2a 3-二甲氨基曱基-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2b 3-曱氨基曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺
2c 3-乙氨基曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2d 3-环丙基氨基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2e 3-[(环丙基曱基-氨基)-甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2f 3-(3，6-二氢-2H-吡啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2g 3-[4-(2-曱氧基-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2h 3-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2i 3-(4-甲酰_哌。秦-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹淋-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2j 4-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌。秦-l-羧酸乙酯
2k 3-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21 1-氧代-2-苯基-3-(1,3,4,9-四氢-P -。卡啉-2-基曱基)-1,2-二氢-异喹
啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2m 1 -氧代-2-苯基-3-哌嗪-1 -基甲基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2n 3-(3-甲基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2o 3-(3,5-二甲基-哌嗪-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2p 3-(4-节基-哌嗪-1 -基甲基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2q 1-氧代-3-[4-(2-氧代-2-p比咯烷-l-基-乙基)-哌漆-l-基甲基]-2-苯基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2r 3-吗啉-4-基曱基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2s 3-(2,6-二曱基-吗啉-4-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2t l-氧代-苯基-3-硫代吗啉-基甲基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨 基-丙基)-酰胺
2u 3-(1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2v l-氧代-2-苯基-3-哌啶-l-基甲基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2w 3-(2-曱基-哌啶-1 -基曱基)-1 _氧代_2-苯基-1 ，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2x 3-(2,6-二曱基-哌啶-1 -基甲基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2y 3-(2-羟曱基-哌啶-1 -基曱基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2z 1 -[ 1 -氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌啶-3-羧酸乙酯
2aa 3-(3-曱基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ab 3-(4-羟基-哌啶-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ac l-氧代-2-苯基-3-(4-苯基-哌啶-l-基甲基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ad 1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-1,2-二氲-异喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-羧酸乙酯
2ae 3-(4-曱基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2af l-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-2-基-哌溱-l-基甲基)-l,2-二氲-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2ag 3-(八氢-喹啉-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ah 3-氮杂环庚烷-l-基曱基-l-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ai 3-(3-羟基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2aj 3-[4-(2,4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ak 3-[4-(3,4-二曱基-笨基)-哌嗪-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2al 3-(4-二甲氨基-哌啶-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 —4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2am 3-[4-(2,5-二曱基-苯基)-哌溱-1 -基甲基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢 -异p奎啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2an 3-[4-(2-氟-苯基)-哌。秦-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ao 3-[4-(3-曱氧基-苯基)-哌。秦-1-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢陽异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ap l-氧代-2-苯基-3-(4-间-曱苯基-哌嗪-l-基甲基)-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2叫3-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ar 1 -氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-1 -基甲基)-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2as l-氧代-2-苯基-3-(4-嘧啶-2-基-哌溱-l-基曱基)-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2at 3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2au3-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2av 3-((18,311,511)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基甲基)-1-氧代画2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2aw 3-(4-乙酰基-哌。秦-1-基曱基)-1-氧代-2-笨基-1，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ax 3-(4-曱基-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢 -异喹啉—4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2ay 3-(4-乙基-哌。秦-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2az 3-((2S,6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ba 3-[4-(2,4-二氟-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bb 3-[4-(3-二甲氨基-丙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢 -异*啉_4_羧酸(0-1-笨基-丙基)-酰胺
2bc 3-(4-异丙基-哌嗪-1 -基曱基)-1 -氧代-2-笨基-1 ，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bd 3-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基甲基)-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2be 3-(4-环戊基-哌。秦-1-基曱基)-1-氧代-2-笨基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bf 3-[l,4']联哌啶基(Bipiperidinyl)-l'-基曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二 氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bg 3-(3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bh 3-[4-(2-二曱氨基-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢 -异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2bi 3-(4-羟甲基-哌啶-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bj l-氧代-2-苯基-3-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌嗪-l-基曱基]-l,2-二氢 -异查啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2bk 3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bl 3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bm 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌漆-1-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二 氢-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bn 3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-]-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bo 3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉_4-羧酸((S)- 1 -苯基-丙基)-酰胺
2bp 1 -氧代-2-苯基-3-[4-(2-哌啶-1 -基-乙基)-哌嗪-1 -基曱基]-1,2-二氢 -异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2bq 1 -氧代-2-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1 -基-乙基)-哌嗪-1 -基甲基]-1,2-二 氢-异p奎啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2br 3-(4-二甲基氨基曱酰基甲基-哌漆-1 -基甲基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bs 3-(八氲-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bt 3-(4-甲酰-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bu 3-[4-(4-氰基-苯基)-哌溱-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉一4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bv l-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基甲基)-l,2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bw 1-氧代-2-苯基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-哌嗪-1-基甲基]-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bx l-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-2-基甲基-哌嗪-l-基甲基)-l,2-二氲-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2by 3-(4-乙磺酰-哌溱-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2bz 3-(4-仲丁基-哌嗪-1 -基曱基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ca 3-[4-(1-乙基-丙基)-哌嗪-1 -基甲基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氬-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cb 3-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1 -基曱基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cc 3-(4-甲磺酰-哌。秦-1-基曱基)-1-氧代-2-笨基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cd {1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氲-异喹啉-3-基甲基]-哌啶—4-基}-乙酸乙酯
2ce 3-[4-(3-氟-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉 —4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cf 1 -氧代-2-苯基-3-((3)-3-苯基-哌啶-1 -基甲基)-1,2-二氢-异壹啉-4-羧酸((S)小苯基-丙基)-酰胺
2cg 1 -氧代-2-苯基-3-[4-(吡咯烷-1 -羰基)-哌嗪-1 -基曱基]-1,2-二氢-异 会啉-4-羧酸(0-1 -苯基-丙基)-酰胺
2ch 3-[4-(吗啉-4-羰基)-哌溱-1 -基曱基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹 淋—4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2ci 3-(4-曱氧基-哌啶-1-基甲基)-1-氧代-2-笨基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2cj 3-(4'-羟基-3',4'，5'，6'-四氲-2'11-[3,4']联吡啶基-1'-基甲基)-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ck 3-(4-羟基-3,4,5，6-四氲-2H-[4,4']联吡啶基-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cl 3-(3H-螺[异苯并呋喃-l,4'-哌啶]-l'-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cm 3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1 -基甲基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cn 3-(六氢-螺[苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-2,4'-哌啶]-l'-基曱基)-l-氧 代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2co 1-氧代-2-苯基-3-(3,4,5,6-四氢-211-[4,4']联吡啶基-1-基曱基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2cp3-[4-(2-二曱氨基-乙基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cq 3-(4-二曱基氨磺酰-哌嗪-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异 壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cr 3-(l,l-二氧代-硫代吗啉-4-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cs 1-氧代-2-苯基-3-(2-吡啶-2-基甲基-哌啶-l-基甲基)-l,2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ct 3-(2-吗啉-4-基曱基-哌啶-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cu 3-(4-呋喃并[3,2-0|吡啶-4-基-哌。秦-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cv 3-(4-环丙基甲基-哌溱-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cw 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二 氢-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cx 1-氧代-2-苯基-3-(4-嘧啶-2-基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2Cy 3-(4-甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基甲基)-l-氧代-2-苯 基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2cz 3-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2da 3-((23,511)-2,5-二甲基-哌。秦-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异会啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2db 3-((S)-3-曱基-哌嗪-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dc 3-((R)-3-甲基-哌溱-1 -基曱基)-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dd 3-[3-(3-氯-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2de 3-[4-(lH-吲咮-4-基)-哌。秦-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2df l-氧代-3-(3-氧代-哌。泰-l-基曱基)-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dg 3-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异 p套啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dh 3-(6,9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2di 3-(l，4-二氮杂-螺[5.5]十一-4-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 会啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dj 3-(3-异丙基-哌嗪-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dk 3-(3,3-二甲基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2dl 3-[3-(4-氟-苯基)-哌嗪-1 -基曱基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dm l-氧代-2-苯基-3-(3-对-曱笨基-哌嗪-l-基甲基)-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dn 4-[l-氧代-2-苯基-4-(l-苯基-丙基氨基甲酰基)-l,2-二氢-异喹啉 -3 -基曱基]-哌。秦-1-羧酸叔丁基酯
2do 3-(4-曱基氨基甲酰基曱基-哌嗪-1 -基甲基)-1 -氧代-2-苯基-1 ，2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dp 8-氯-3-二甲氨基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dr 3-环戊基氨基甲基-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ds 3-环己基氨基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2dt 3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-曱基}-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异 喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2du 3-咪唑-1-基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2dv 3-(2-甲基-咪唑-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dw 3-(4-曱基-咪唑-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异喹啉-4-羧 酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2dx 3-(2,5-二氢-口比咯-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氪-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dy 3-(2,5-二甲基-2,5-二氲-吡咯-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2dz 1 -氧代-2-苯基-3-吡咯烷-1 -基甲基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ea l-氧代-2-苯基-3-(噻唑-2-基氨基甲基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2eb l-氧代-2-笨基-3-(嘧啶-4-基氨基甲基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ec 3-(叔丁基氨基-曱基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ed 3-[(2-羟基-1,1-二曱基-乙氨基)-曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异 会啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2ee 3-(异丙基氨基-甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ef3-[(2-羟基-l-曱基-乙氨基)-甲基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2eg 3-[(l-羟曱基-丙基氨基)-曱基]-1 -氧代-2-苯基-l ,2-二氢-异喹啉-4陽 羧酸aS)-l-笨基-丙基)-酰胺
2eh 3-[(2,2-二甲基-丙基氨基)-曱基]-1-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2ei l-氧代-2-苯基-3-丙-2-炔基氨基曱基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ej 3-烯丙基氨基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2ek 3-[(甲基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2el 3-二烯丙基氨基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2em 3-二乙基氨基曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2en 3-[(异丙基-曱基-氨基)-曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2eo 3-[((S)-2-羟基-l-甲基-乙氨基)-曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ep 3-[((R)-2-羟基-1 -曱基-乙氨基)-甲基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异p奎啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2叫3-{[(2-曱氧基-乙基)-曱基-氨基]-曱基）-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2er 3-((R)-3-羟基-p比咯烷-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2es 3-((S)-3-羟基-口比咯烷-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2et 3-[(环戊基-甲基-氨基)-甲基]-1-氧代-2-笨基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2eu 3-{ [(2-羟基-1-甲基-乙基)-曱基-氨基]-曱基}-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ev 3-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-曱基}-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ew 3-[(乙基-甲基-氨基)-曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2ex 3-环丁基氨基曱基-1 -氧代-2-苯基-1 ，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ey 3-氮杂环丁烷-l-基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ez 3-(4-叔丁基-哌"秦-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fa 3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fb 3-{4-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙基]-哌溱-l-基曱基}-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2fc 3-[4-(3-氯-5-三氟曱基-p比啶-2-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-1,2-二氩-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2fd 3-[4-(3,5-二氯-p比啶-4-基)-哌。秦-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2fe 4-[l-氧代-2-苯基-4-((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-l,2-二氲-异喹啉_3_基曱基]_哌溱_1_羧酸千基酯
2ff 3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)-哌。秦-1-基曱基]-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fg 1-氧代-2-苯基-3-[4-(3-哌啶-l-基-丙基)-哌。秦-l-基甲基]-],2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fh 3-[4-(4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基甲基)-哌嗪-1 -基曱基]-1 -氧代-2-笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fi 3-[4-(3-羟基-丙基)-哌。秦-l-基曱基]-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fj 3-[4-(2,3-二羟基-丙基)-哌溱-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fk (2-氧代-2-{4-[1-氧代-2-笨基-4-(1-笨基-丙基氨基甲酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌嗪-1-基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯
2fl 3-[4-(lH-吲唑-5-基)-哌溱-1-基甲基]-1-氧代-2-笨基-l，2-二氪-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fm 1 -氧代-2-苯基-3-(4-喹啉-6-基-哌嗪-1 -基曱基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2fn 3-[4-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异会啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2fo 4-{4-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-1,2-二氢-异喹 啉-3-基甲基]-哌溱-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
2fp 3-{4-[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基甲基}-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2fq {4-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰基)-1,2-二氢-异喹啉 -3-基甲基]-哌。泰-l-基卜乙酸叔丁基酯
2fr 1-氧代-2-苯基-3-[4-(3，3,3-三氟-2-羟基-丙基)-哌嗪-1-基曱基]-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fs 3-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fu 3-[4-(4-氨基-6,7-二曱氧基-喹唑啉-2-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 -2-苯基-1,2-二氬-异会啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2fv (2-{4-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氢-异喹 啉_3_基甲基]_哌嗪_1一基}_乙基)一氨基曱酸叔丁基酯
2fw l-氧代-3-{4-[2-(2-氧代-咪唑烷-l-基)-乙基]-哌嗪-l-基曱基}-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fx 3-{4-[(4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基)-苯基-曱基]-哌嗪-1-基甲基}-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fy 3-(4-苯并[1,2,5]噻二唑-4-基-哌嗪-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fz 3-[4-(2,3-二氢-苯并[l,4]二氧杂环己烯-5-基)-哌嗪-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ga 3-[4-(4-曱基-喹啉-2-基)-哌嗪-1 -基甲基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢 -异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gb l-氧代-2-苯基-3-[4-(口比啶-2-基氨基曱酰基曱基)-哌嗪-l-基甲 基]-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gc 3-[4-(6-氯-3-氧代-3,4-二氲-2H-苯并[l,4p恶嗪-8-基)-哌嗪-l-基甲 基]-]-氧代-2—苯基d,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gd 3-(4-氨基甲酰基曱基-哌嗪-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-]，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ge 3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gf 3-[4-(4-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢國 异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gg 1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶-4-羧酸
2gh 3-(4-氰基-4-苯基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gl 3-(4-千基-4-羟基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gj 1 -[ 1 -氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]—4-苯基-哌啶-4-羧酸乙酯
2gk 1-氧代-2-苯基-3-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶-1-基甲基]-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gl甲基-{ 1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氬-异喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-基}-氨基曱酸叔丁基酯
2gm 1-氧代-2-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌啶-l-基曱基]-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gn 3-{4-[5-(4-氟-苯基)-[1,3,4]哺二唑-2-基]-哌啶-1-基曱基}-1-氧代 -2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2go l-氧代-2-苯基-3-[4-(3-吡啶-4-基-[l,2，4p恶二唑-5-基)-哌啶-l-基甲 基]-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gp 1-氧代-2-苯基-3-[4-(3-吡。秦-2-基-[l,2,4]嗜二唑-5 -基)-哌啶-l-基 曱基]-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gq 1-氧代-2-苯基-3-[4-(3-吡啶-4-基-[l,2,4F恶二唑-5-基)-哌啶-l-基甲 基]-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2gr 3-(4'-羟基-3',4'，5',6'-四氲-2'H-[2,4']联吡啶基-l'-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1 >二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2gs 3-(螺[异色满-l,4'-哌啶]-r-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gt 3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-1-基曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-]-苯基-丙基)-酰胺
2gu 3-[4-(3-氯-苯基)-4-羟基-哌啶-1 -基曱基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2gv 3-(6-氯-3H-螺[异苯并呋喃-l,4'-哌啶]-r-基甲基)-l-氧代-2-苯基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2gW 3-(4-{[4-氯-3-(4-氟-苯基)-茚满-1-基]-甲基-氨基}-哌啶-1-基曱 基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gx 3-(l-乙酰基-螺[二氢吲咪-3,4'-哌啶]-l'-基甲基)-l-氧代-2-苯基 -l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gy 3-(l-乙酰基-5-氟-螺[二氬吲哚-3,4'-哌啶]-r-基甲基)-l-氧代-2-苯 基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2gz l-氧代-3-(4-氧代-l-苯基-l,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2-苯 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ha 3-(4-乙酰氨基-哌啶小基曱基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2hb l-氧代-3-(l-氧代-2,8-二氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-2-苯基-l,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hc 3-[4-鞋基-4-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-卜基曱基]-l-氧代-2-苯基 -1 ，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2hd 1-氧代-2-笨基-3-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲基)-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2he 3-[4-(4-曱基-哌。秦-1 -羰基)-哌啶-1 -基曱基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hf 3-。-异丙基-3H-螺[异苯并呋喃-l,4'-哌啶]-l'-基甲基)-卜氧代-2-笨 基-l，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hg 3-[4-(乙酰基-曱基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-2-苯基 -l,2-二氢-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hh 4-{ l-[l-氧代-2-苯基-4-(l-苯基-丙基氨基甲酰基)-l,2-二氢-异喹 啉_3-基曱基]-哌啶-4-基}-哌。秦-1-羧酸叔丁基酯
2hi (2-{1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氢_异喹 啉_3_基甲基]_哌啶—4-基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯
2hj 3-(4-甲氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hk 3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-1 ，2-二氢-异壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hl 3-[4-乙酰氨基-4-(3-氟-苯基)-哌啶-1-基曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hm 1-氧代-3-[4-(4-氧代-哌啶-1-羰基)-哌啶-1-基曱基]-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2hn 3-[4,4']联哌啶基-l-基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ho {1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱酰基)-1,2-二氢-异喹啉 -3-基曱基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯
2hp 3-[l,4']联哌咬基-l'-基曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧 酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2hq 1-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-1-基曱基)-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2hr 3-(4-异丙基-哌嗪-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2hs 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-1-基曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢 -异喹啉—4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2ht 3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌。秦-1-基曱基]-1-氧代-2-笨基-1,2-二氲-异喹啉_4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2hu 1 -氧代-2-苯基-3-[4-(2-哌啶-1 -基-乙基)-哌嗪-1 -基甲基]-1,2-二氢 -异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2hv 1-氧代-2-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪-l-基曱基]-l,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2hw 1-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌溱-卜基曱基)-1,2-二氢-异 喹啉_4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2hx 3-(4-羟基-3,4,5,6-四氲-2H-[4,4']联吡啶基-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2hy 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-1 -基甲基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢 -异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2hz 3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-l -基甲基]-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2m 3-[4-(乙酰基-曱基-氨基)-4-苯基-哌啶-1 -基甲基]-l-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2ib 2-(2-氟-苯基)-l-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-l-基甲基)-l，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ic 2-(2-氟-苯基)-3-(4-异丙基-哌嗪-1 -基曱基)-1 -氧代-1,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2id 3-[l,4']联哌啶基-l'-基甲基-2-(2-氟-苯基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ie 2-(2-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2if 2-(2-氟-苯基)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ig 2-(2-氟-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙基）-派漆-l-基甲 基]-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ih 2-(2-氟-苯基)-l-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌溱-l-基甲 基]-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ii 2-(2-氟-苯基)-1 -氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基-哌嗪-1 -基曱基)-1,2-二 氲-异p奎啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ij 2-(2-氟-苯基)-3-(4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶基-l-基曱 基)—l-氧代-l,2-二氢-异壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ik 2-(2-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2il 2-(2-氟-苯基)-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧 代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2im 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌溱-l-基甲基]-l-氧代-2-邻-曱苯基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2m 1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-2-邻-曱苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2io 1 -氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基-哌。秦-1 -基曱基)-2-邻-甲笨基-1,2-二 氢-异p套啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ip 2-(3-氟-苯基)-l-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-l-基甲基)-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2iq 2-(3-氟-苯基)-3-(4-异丙基-哌。秦-1-基曱基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ir 3-[l,4']联哌啶基-l'-基甲基-2-(3-氟-苯基)-l-氧代-U-二氢-异喹 啉_4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2is 2-(3-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 國1,2-二氢画异喹啉國4画羧酸((S)-1 -苯基-丙基)國酰胺
2it 2-(3-氟-苯基)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 -1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2m 2-(3-氟-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙基）-哌溱-l-基曱 基]-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2iv 2-(3-氟-苯基)-l-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌。秦-l-基曱 基]-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2iw 2-(3-氟-苯基)-l-氧代-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌。秦-l-基曱基)-l,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ix 2-(3-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2iy 2-(3-氟-苯基)-3-[4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-基曱基]-1-氧 代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2iz3-[4-(乙酰基-曱基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基曱基]-2-(3-氟-笨基)-l-氧代-l,2-二氢-异p奎啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ja 2-(3-氯-苯基)-l-氧代-3-(4-苯乙基-哌a秦-1-基曱基)-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jb 2-(3-氯-笨基)-3-(4-异丙基-哌溱-l-基曱基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jc 3-[l,4']联哌啶基-l'-基甲基-2-(3-氯-苯基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jd 2-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2je2-(3-氯-苯基)-3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jf 2-(3-氯-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙基）-哌漆-l-基甲 基]-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jg 2-(3-氯-苯基)-l-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌。秦-l-基曱基]-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jh 2-(3-氯-苯基)-l-氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基-哌溱-l-基曱基)-l,2-二 氢一异喹啉一4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ji 2-(3-氯-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-l-基曱基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2jj 2-(3-氯-苯基)-3-[4-羟基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-1 -基曱基]-1 -氧 代-1,2-二氢-异会啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2jk 3-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基甲基]-2-(3-氯-苯基)-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸(01 -苯基-丙基)-酰胺
2jl l-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-l-基曱基)-2-间-甲苯基-l,2-二氬-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jm 3-[l，4']联哌啶基-l'-基曱基-l-氧代-2-间-甲苯基-l,2-二氳-异喹 啉_4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2」!13-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌。秦-1-基甲基]-1-氧代-2-间-曱苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙基)-酰胺
2jo 3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌。秦-1-基甲基]-1-氧代-2-间-曱苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jp 1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-基曱基]-2-间-甲苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jq l-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪-l-基曱基]-2-间-甲苯基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2j r 1 -氧代-3 -(4-吡啶-4-基曱基-哌嗪-1 -基曱基)-2-间-甲苯基-1,2-二氢 -异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2js 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-1-基曱基]-1-氧代-2-间-甲苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jt 3-[4-羟基-4-(3-甲氧基—苯基)-哌啶-l-基甲基]—1 -氧代-2-间-曱苯基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2ju 3-[4-(乙酰基-曱基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-2-间-甲 苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
3a 1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基曱基)-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
3b 8-氯-1 -氧代-3-(2-氧代-p比咯烷-1 -基曱基)—2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
4a 3-氰基曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
5a 3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸N,N-二苯基-酰肼 5b N'-(3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羰基)-N-苯基-肼羧
酸甲酯
laa 2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
lab 2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
lac 2-(4-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
lad 2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
lae 3-甲基-l-氧代-2-对-曱苯基-l，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
laf 2-(3-曱氧基-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基_(3_氟_苯基)_甲基]—酰胺
lag 2-(4-曱氧基-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
lah 2-(4-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-笨基)-曱基]-酰胺
lai 2-(4-氯-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
laj 3-甲基-1-氧代-2-对-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
lak 2-(2-曱氧基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
lal 2-(2-曱氧基-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基_(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
lam 3-曱基-8-竭基-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基 -丙基)-酰胺lan 3-曱基-8-硝基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
lao 8-甲氧基-3-甲基-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基_丙基)_酰胺
lap 8-甲氧基-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环
丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
laq 8-氨基-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基 -丙基)-酰胺
lar 8-氰基-3-曱基-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基 -丙基)-酰胺
las 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(S)-l-(4-氯-苯基)-丙基]-酰胺
lat 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(8)-1-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺
lau 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(8)-1-(2-氟-苯基)-丙.基]-酰胺
lav 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(3)-1-(3-氯-苯基)-丙基]-酰胺
law 8-氯-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-(3-氯-苯 基)-环丙基-曱基]-酰胺
lax 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-(4-氯-苯 基)-环丙基-甲基]-酰胺
lay 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(3)-1-(3-氟-苯基)-丙基]-酰胺
laz 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-2-曱基 -l-笨基-丙基)-酰胺
lba 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异会啉-4-羧酸[(S)-环丙基 _(4-氟-苯基)-甲基]-酰胺
lbb 8-氯-3-曱基-1 -氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-1 -(2-氯-苯基)-丙基]-酰胺
lbc 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异会啉-4-羧酸((S)-环戊基-苯基-曱基)-酰胺lbd 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(S)-(2-氯-苯 基)-环丙基-甲基]-酰胺
lbe 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(2-氟-苯基)-甲基]-酰胺
lbf 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环己基-苯基-甲基)-酰胺
lbg 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-
苯基-甲基)-酰胺
lbh 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基 -(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
lbi 8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基 _(4-氟-苯基)-曱基]-酰胺
lbl 8-氯-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(R)-环丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
lbn 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((8)环丁基-苯基-甲基)-酰胺
lbo 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丁基-(2-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2ka 3-(4-叔丁基-哌嗪-l-基甲基)-8-氯-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
2kb 8-氯-3-(4-异丙基-哌口秦-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-象酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kc 8-氯-3-(4-异丁基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kd 8-氯-3-(八氢-p比啶并[1，2-a]吡嗪-2-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二 氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ke 8-氯-3-(4-羟基-3,4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶基-l-基甲基)-l-氧代 -2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kf 8-氯-3-(4-环丙基甲基-哌。秦-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kg 8-氯-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kh 8-氯-3-[l,4]二氮杂环庚烷-l-基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异 壹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ki 8-氯-3-((S)-3-甲基-哌。秦-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kj 5 -氯-3-咪唑-1-基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kk 8-氯-3-(4-甲基-咪唑-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉 -4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kl 3-(叔丁基氨基-曱基)-8-氯-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2km 8-氯-3-(异丙基氨基-甲基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kn 8-氯-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-2-苯 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ko 3-(4-叔丁基-哌。秦-l-基曱基)-8-氯-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kp 3-笨并咪唑-l-基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kq 1-氧代-2-苯基-3』比唑-1-基甲基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2kr 3-(4-曱基-吡唑-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ks卜氧代-2-苯基-3-[l,2,3]三唑-l-基甲基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kt 2-(3-曱氧基—苯基）-l-氧代-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌漆-l-基曱 基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ku 2-(4-曱氧基-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧 代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2kv 2-(4-氟-苯基)-1-氧代-3-(4-笨乙基-哌嗪-l-基甲基)-],2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kw 2-(4-氟-苯基)-3-(4-异丙基-哌。秦-l-基甲基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kx 3-[l,4']联哌啶基-l'-基曱基-2-(4-氟-苯基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2ky 2-(4-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 -l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2kz 2-(4-氟-苯基)-3-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1 -苯基-丙基)-酰胺
21a 2-(4-氟-苯基)-l-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌。秦-l-基甲 基]-1,2-二氩-异喹啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙基)-酰胺
21b 2-(4-氟-苯基)-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-l-基曱基]-l-氧 代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙基)-酰胺
21c2-(4-氯-苯基)-l-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-l-基甲基)-l,2-二氬-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21d 2-(4-氯-苯基)-3-(4-异丙基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-l,2-二氢-异 喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21 e 3-[l，4']联哌啶基-l'-基甲基-2-(4-氯-苯基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21f 2-(4-氯-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌。秦-l-基曱基]-l-氧代 —1,2-二氲-异会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21g 2-(4-氯-苯基)-3-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
21h 2-(4-氯-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌。秦-l-基甲 基]-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21i 2-(4-氯-苯基)-1-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基甲 基]-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21j 3-(4-叔丁基-哌。秦-l-基曱基)-8-氟-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21k 8-氯-3-环丙基氨基曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-1-苯基-丙基)-酰胺
2]1 3-(4-叔丁基-哌。秦-1-基曱基)-8-氟-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉—4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-笨基)-曱基]-酰胺
21m 8-氟-1-氧代-2-笨基-3-哌漆-1-基甲基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(s)-环丙基-p-氟-苯基)-曱基]-酰胺
21n 8-氟-l-氧代-3-(3-氧代-p比唑烷-l-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
21o 8-氟-l-氧代-3-(3-氧代-哌溱-l-基甲基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
3c 1-氧代-2-苯基-3-(lH-[1,2,4]三唑-3-基硫曱基)-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
3d 8-氯-l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基甲基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
3e 8-氟-l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基甲基)-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
3f 8-氟-l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基曱基)-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉 -4-羧酸[(8)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
3g 8-氟-l-氧代-3-(5-氧代-吡唑烷-l-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 —z;-羧酸[(S)-环丙基-0氟-苯基)-曱基]-酰胺
3h 8-氟-1 -氧代-3-(2-氧代-哌嗪-1 -基甲基)-2-苯基-1 ，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
3i 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
4b 8-氯-3-氰基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-笨基)-甲基]-酰胺
6a 2-(3,4-二氯-苯基)-3-曱基-1-氧代-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
6b 8-氟-l-氧代-3-(2-氧代-口比咯烷-l-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 —4-羧酸((S)-环丙基-苯基-曱基)-酰胺
6c 8-氟-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-曱基)-酰胺
7a 3-乙基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
7b 8-氟-3-甲基-1 -氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙 基)-酰胺
7c 8-氟-2-(3-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
7d 8-氟-2-(4-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
7e 8-氟-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7f 8-氟-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-3-(2-氧代-他咯烷-1-基曱基)-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
7g 8-氟-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-3-(2-氧代-处咯烷-1-基曱基)-1,2-二氲-异喹啉—4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7h 8-氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基 -P-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7i 8-氟-2-(2-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基_(3—氟_苯基)_甲基]_酰胺
7] 8-氟-2-(3-氟-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(3)-环 丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
7k 8-氟-2-(4-氟-苯基)-3-曱基-卜氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基_(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
71 6,8-二氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基—(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
7m 5,8-二氟-3-曱基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
7n 3-甲基-1-氧代-2-苯基-8-三氟甲基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)小 苯基-丙基)-酰胺
8a 3-(l-叔丁基-哌啶-4-基甲基)-8-氯-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸[(3)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
及其药学上可接受的盐。
进一步地，本发明化合物可以以非溶剂化形式和以含有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。至于本发明的目的，通常认 为溶剂化形式与非溶剂化形式是等效的。
本发明的化合物可以具有 一个或多个不对称中心，这意味着在本发 明的范围内包括其任何光学异构体(即对映体或非对映体），如分离的、 纯化的或部分纯化的光学异构体及其任何混合物包括外消旋混合物即
立体异构体的混合物。特别地，当A代表CH或CR^时，A可以为旋光 中心，产生两个光学异构体：R型和S型。在一个实施方案中，本发明 的化合物具有S构型。
在特定的实施方案中，本发明化合物围绕A(A为CH)具有下列绝对
构型
在本文中，应当理解当指定为对映体形式时，则化合物是对映体过 量的，例如基本上为纯的形式。相应地，本发明的一个实施方案涉及本 发明的化合物具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少 90%、至少96%、优选至少98%的对映7本过量。
外消旋形式可以通过已知的方法拆分为^走光对映体，例如通过光学 活性的酸分离其非对映的盐，并用碱处理以释放出光学活性的胺化合 物。外消旋体拆分成旋光对映体的另 一种方法是基于光学活性基质的色 谱法。本发明的化合物也可以通过形成非对映体衍生物进行拆分。可以 使用本领域技术人员已知的用于拆分光学异构体的另外的方法。这样的 方法包括丄Jaques, A.Collet和S.Wilen在 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" , John Wiley和Sons, New York(198])中所述的那些方
另外，当分子中存在双键或全部或部分饱和的环状系统时，可形成 几何异构体。这意味着在本发明的范围内包括任何的几何异构体，如分 离的、纯化的、或部分纯化的几何异构体或其混合物。同样地，具有旋转受限键的分子可形成几何异构体。这些也旨在被包括在本发明的范围 内。
另外，本发明的一些化合物可以存在不同的互变异构形式，并且能 由化合物形成的任何互变异构形式都旨在包括在本发明的范围内。
除了上面讨论的精神病和精神分裂症外，NK3受体拮抗剂还牵涉多 种疾病。Langlois等在J.Pharm.Exp.Ther., 299, 712-717， 2001中断定 NK3拮抗剂可适用于一^: CNS疾病，特别是焦虑和抑郁症。Yip等在 Br丄Phar., 122, 715-722, 1997中进一步提示NK3拮抗剂牵涉不同的 大脑功能如皮质处理、学习和记忆、神经内分泌和行为调节。另外的研 究表明NKB和NK3受体涉及疼痛，且NK3拮抗剂具有止痛及镇痛的作 用[Fioramonti, Neurogastroenterol.Moti1.，15, 363-369, 2003]。 Mazelin 等在Life Sci.， 63, 293-304, 1998中表明NK3拮抗剂在肠道炎症具有 作用，并断定这种拮抗剂可用于治疗肠易激综合征(IBS)。此外，NK3 拮抗剂在体内模型中证实有用于治疗气道有关的疾病如孝喘、气道高反 应性、咳嗽、和支气管收缩[Daom, Am.J. Respir.Crit. CareMed., 158， 42-48, 1998]。 Maubach等在Neurosci.， 83, 1047-1062, 1998中表明 NKB和NK3激动剂senktide增加癲痫才羊;改电的频率和持续时间，并因 此推断NK3拮抗剂具有抗惊厥的潜力。最后，Kernel等J.Neurosci., 22, 1929-1936, 2002中提出了 NK3拮抗剂在治疗帕金森病中的应用。
因此，临床、临床前，体内和体外的研究支持NK3受体拮抗剂适 合用于治疗或预防多种病症，包括精神病、精神分裂症、抑郁、焦虑、 认知缺损、肥胖、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、疼痛、惊厥、咳嗽、 哮喘、气道高反应性、微血管超敏反应、支气管收缩、肠道炎症、和炎 症肠道综合征(inflammatory bowel syndrome)。
精神分裂症分为多种亚型。偏执型的特征是妄想和幻觉和思维缺乏 障碍，行为紊乱，和情感冷淡。分裂型在ICD中也称为'青春型精神分裂 症'，其中思维障碍和情感贫乏共同存在。紧张型，其中突出的精神运动 障碍是明显的，并且其症状可包括紧张性木僵和蜡样屈曲。未分化型， 其中存在精神病症状，但还不符合偏执型、分裂型、紧张型的标准。精 神分裂症的症状通常它们表征为三大类，即阳性、阴性和i^知症状。阳 性症状是那些代表"过度"的正常感受，如幻觉和妄想。阴性症状是那 些其中患者患有缺乏的正常感受，如快感缺乏和社会关联缺乏。认知症状涉及精神分裂症中的认知缺损，如持续注意力缺乏和决策制定不足。 目前抗精神病药物在治疗阳性症状上是相当成功的，但对于阴性和认知
症状却是相当不足的。相反地，NK3拮抗剂在临床上已显示有改善精神 分裂症患者的阴性和阴性症状[Am. J. Psychiatry, 161， 975-984， 204], 根据上面的讨论，预期他们也将对认知症状提供功效。
i人知缺损包:fe在i^知功能和^人知领i或上的衰退，例如工作记忆，注 意和警觉，言语学习和记忆，视觉学习和记忆，推理和问题解决如执行 功能，处理和/或社会认知的速度。特别地，认知缺损可表示注意力缺乏， 思维紊乱，思维緩慢，理解困难，集中力差，问题解决力削弱，记忆力 差，表达思想困难和/或整合思想、情感和行为的困难，或无关思想的消 失困难。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗的本发明化合物。 在一个实施方案中，本发明涉及治疗疾病的方法，所述疾病选自治 疗精神病；精神分裂症；精神分裂症样(schiz叩hrenoform)障碍；分裂情 感性障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；感应性精神障碍(shared psychotic disorder);由于一般医学病症的精神障碍；物质或药物诱导的精神障碍 (可卡因、酒精、安非他明等）；分裂样人才各障碍；精神分裂型（schiz叩typal) 人格障碍；与重性抑郁、双相型障碍、阿尔茨海默氏病、或帕金森氏病 相关的精神病或精神分裂症；重性抑郁； 一般性焦虑障碍；双相型障碍 (维持治疗、复发预防和稳定）；躁狂；轻躁狂；认知缺损；ADHD;月巴 胖；食名太下降；阿尔茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮 喘；气道高反应性；微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺疾病； 尿失禁；肠道炎症；和炎症肠道综合征。该方法包括给需要的患者施用 治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗精神分裂症的方法，该方法包 括给需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物。特别地，所述治疗包 括治疗精神分裂症的阳性、阴性和/或i人知症状。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗i人知缺损的方法，该方法包招「 给需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物。特别地，所述认知缺损 表征为在工作记忆，注意和警觉，言语学习和记忆，视觉学习和记忆， 推理和问题解决如执行功能，处理和/或社会认知的速度上的衰退。
典型和非典型抗精神病药物尤其是D2拮抗剂的抗精神病效果是通过抑制突触后D2受体发挥作用的。然而突触前D2自体受体也受到这
些化合物施用的影响，从而引起多巴胺神经元发放率的增加，此事实上
阻碍了抗精神病的效果。增加的发放率一直持续到出现突触前D2自体 受体的阻滞(除极化阻滞)效果， 一般在用典型或非典型抗精神病药慢性 治疗的约3周后。这个模型解释了当开始D2拮抗剂治疗后一般在延迟 最长达3周才观察到临床效果。NK3拮抗剂似乎抑制了 D2拮抗剂所带 来的突触前D2自体受体所介导的多巴胺神经元发》文的增加，因此NK3 拮抗剂和D2拮抗剂的联合给药预期会引起更快开始的临床效应。此外， 已知D2拮抗剂会增加催乳素的水平，这可能会引起严重的副作用，如 骨质疏松症。已知NK3激动剂会引起催乳素增加，从而可以推断NK3 拮抗剂会降低这种增加，即使催乳素水平正常化。NK3拮抗剂和D2拮 抗剂的耳关合应用因而可以解决一些与D2拮抗剂施用相关的安全性方 面。同样，NK3拮抗剂可以与一个或多个的靶多巴胺D2受体、多巴胺 D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二酯酶PDEIO、血清素5-HT仏受体、 血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6受体、肾上腺素能oc2受体、大麻素 1型受体、组胺H3受体、环氧合酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyTl 的拮抗剂/反激动剂/负调节剂（negative modulators)/部分激动剂；或与一 个或多个的耙血清素5-H丁2c受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA 受体、烟碱性a-7受体、毒蕈碱性M1受体、毒蕈碱性M4受体、促代 谢性谷氨酸受体mGluR2、促代谢性谷氨酸受体mGluR5、多巴胺Dl受 体或多巴胺D5受体的激动剂/正调节剂（positive modulators)/部分激动剂 一起施用。
本发明化合物和其他抗精神病的化合物如D2拮抗剂、D2部分激动 剂、PDE10拮抗剂、5-H丁2A拮抗剂、5-H丁6拮抗剂或KCNQ4拮抗剂的 这种联合给药可以是相继的或同时的。D2拮抗剂或部分激动剂的实例 包括氟哌啶醇、氯丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、
和氯氮平。
在一个实施方案中，本发明化合物以每天约0.001 mg/kg体重〜约 100 mg/kg体重的量给药。特別地，每日剂量可为每天0.01 mg/kg体重〜 约50mg/kg体重。确切的剂量将取决于给药频率和方式、性别、年龄、 体重、和待治疗受试者的一般状况、待治疗疾病的性质和严重程度、待 治疗的任何并发疾病、预期的治疗效果和本领域技术人员已知的其它因素。
本发明化合物对于成人一般的口服剂量为1-1000 mg/天，例如1-500 mg/天。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗疾病 的药物中的用途，其中所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症 样障碍；分裂情感性障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；感应性精神障 碍；由于一般医学病症的精神障碍；物质或药物诱导的精神障碍(可卡因、 酒精、安非他明等)；分裂样人格障碍；精神分裂型人才各障碍；与重性抑 郁、双相型障碍、阿尔茨海默氏病、或帕金森氏病相关的精神病或精神 分裂症；重性抑郁； 一般性焦虑障碍；双相型障碍（维持治疗、复发预 防和稳定）；躁狂；轻躁狂；认知缺损；ADHD;肥胖；食名炎下降；阿尔 茨海默氏病；帕金森氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道高反应性； 微血管超敏反应；支气管收缩；慢性阻塞性肺疾病；尿失禁；肠道炎症； 和炎症肠道综合;f正。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗精神 分裂症的药物中的用途。特别地，所述治疗包括治疗精神分裂症的阳性、 阴性和/或i人知症状。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物在制备用于治疗认知 缺损的药物中的用途。特别地，所述^人知缺损表征为在工作记忆，注意 和警觉，言语学习和记忆，岸见觉学习和记忆，推理和问题解决如执行功 能，处理和/或社会认知的速度上的衰退。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗疾病的本发明化合物，其 中所述疾病选自精神病；精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性 障碍；妄想性障碍；短时精神障碍；感应性精神障碍；由于一般医学病
症的精神障碍；物质或药物诱导的精神障碍(可卡因、酒精、安非他明等）； 分裂样人;f各障碍；精神分裂型人格障碍；与重性抑郁、双相型障碍、阿 尔茨海默氏病、或帕金森氏病相关的精神病或精神分裂症；重性抑郁； 一般性焦虑障碍；双相型障碍（维持治疗、复发预防和稳定）；躁狂；轻 躁狂；认知缺损；ADHD;肥胖；食欲下降；阿尔茨海默氏病；帕金森 氏病；疼痛；惊厥；咳嗽；哮喘；气道高反应性；微血管超敏反应；支 气管收缩；慢性阻塞性肺疾病；尿失禁；肠道炎症；和炎症肠道综合征。 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗精神分裂症的本发明化合物。特别地，所述治疗包括治疗精神分裂症的阳性、阴性和/或认知症状。 在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗认知缺损的本发明化合 物。特别地，所述认知缺损表征为在工作记忆，注意和警觉，言语学习 和记忆， 一见觉学习和记忆，推理和问题解决如执;f亍功能，处理和/或社会 认知的速度上的衰退。
本发明的化合物可以以纯化合物单独施用，或者与药学上可4妾受的 载体或赋形剂组合以单剂量或多剂量方式施用。根据本发明的药物组合 物可与药学上可接受的载体或者稀释剂以及其它已知的助剂和赋形剂
才艮寺居例长口 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19片反, Gennaro,编，Mack Publishing Co.， Easton， PA, 1995中公开的那些常 规技术进行配制。
药物组合物可具体配制成用于经任何适当的途径如口、直肠、鼻、 肺、局部（包括口颊和舌下）、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外（包 括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内和皮内）的途径给药，优选口月良途径。应 当理解优选的途径将根据待治疗受试者的总体状况和年龄、-降治疗病症 的性质和所选的活性成分而定。
口服施用的药物组合物包括固体剂型，如胶嚢、片剂、糖衣丸、丸 剂、4定剂、4分末和颗粒。当适当时，它们可进4亍包衣。
口服施用的液体剂型包括溶液、乳剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。
肠胃外施用的药物组合物包括无菌的水性和非水性可注射溶液、分 散体、悬浮液或者乳剂，以及在使用前在无菌可注射溶液或者分散体中 进行重构的无菌粉末。
其它适当的给药形式包括栓剂、喷雾剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、吸 入剂、皮肤贴片、植入剂等。
适宜地，本发明的化合物以单位剂型形式施用，其中含有约0.01〜 500 mg量的所述4匕合物，例长口 10 mg、 50 mg、 100 mg、 150 mg、 200 mg 或250 mg的本发明化合物。
对于肠胃外途径如静脉内、鞘内、肌肉内和类似的给药，它们通常 的剂量为口服给药所用剂量的约一半级别。
对于肠胃外给药，可使用本发明化合物在无菌含水溶液、含水丙二 醇、含水维生素E或者芝麻油或者花生油中的溶液。如果必要，这种含 水溶液应当进4亍适当地乡爰冲，且该液体稀释液首先用足量的盐或者葡萄糖使之等渗。含水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。 所用的无菌水介质均可容易地通过本领域技术人员公知的标准技术获得。
适当的药物载体包括惰性固体稀释剂或者填充剂、无菌水溶液和多 种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、 明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基 醚。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸 胺、聚氧乙烯和水。由本发明的化合物和药学上可接受的载体组合形成 的药物组合物然后可容易地以适合所述给药途径的多种剂型进行施用。
适于口服给药的本发明制剂可以以离散单位如胶嚢或者片剂的形 式存在，其各自含有预定量的活性成分，且可包括适当的赋形剂。另外， 口服可用的制剂可为粉末或者颗粒的形式、在水性液体或非水液体中的 溶液或者悬浮液的形式、或为水包油型或油包水型液体乳剂的形式。
如果使用固体载体用于口服给药，则制剂可为片剂，例如以粉末或 者小片形式放置在硬明胶胶嚢中，或为含片或者锭剂的形式。固体载体
的量可以变化，〗旦通常为约25毫克到约1克。
如果使用液体载体，则制剂可为糖浆剂、乳剂、软明胶胶嚢或无菌 注射液的形式，如水性或非水液体的悬浮液或溶液。
片剂可通过将活性成分与常用助剂和/或稀释剂混合，随后通过在常 规的压片机中压紧该混合物而制得。助剂或者稀释剂的实例包括：玉米 淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等等。可使用
等，条件是它们与活性成分是相容的。
在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，包括本发明的化合物 以及第二种抗精神病药物。在一个实施方案中，所述第二种抗精神病药 物选自靶标多巴胺D2受体、多巴胺D3受体、多巴胺D4受体、磷酸二 酯酶PDEIO、血清素5-HT!a受体、血清素5-HT2A受体、血清素5-HT6 受体、肾上腺素能a2受体、大麻素1型受体、组胺H3受体、环氧合 酶、钠通道或甘氨酸转运蛋白GlyTl的拮抗剂/反激动剂/负调节剂/部分 激动剂；或靶标血清素5-H丁2c受体、KCNQ通道、NMDA受体、AMPA 受体、烟碱性cc-7受体、毒蕈碱性Ml受体、毒蕈》威性M4受体、促代 谢性谷氨酸受体mGluR2、促代i射性谷氨酸受体mGluR5、多巴胺Dl受体或多巴胺D5受体的激动剂/正调节剂/部分激动剂。在一个实施方案 中，所述第二种抗精神病药物选自典型的抗精神病药、非典型的抗精神
病药、D2拮抗剂、部分D2激动剂、PDEIO拮抗剂、5-HT2A拮抗剂、5-HT6 拮抗剂和KCNQ4拮抗剂，且尤其为非典型的抗精神病药、D2拮抗剂、 部分D2激动剂。这样的抗精神病药的特定实例包括氟哌啶醇、氯丙嗪、 舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹硫平、和氯氮平。
在一个实施方案中，本发明涉及药用盒，其包含本发明的化合物和 单独的包含第二种抗精神病药物的容器。典型抗精神病药、非典型抗精 神病药、D2拮抗剂、部分D2激动剂、PDE10拮抗剂、5-HT2A拮抗剂、 5-HT6拮抗剂和KCNQ4拮抗剂，且尤其为非典型抗精神病药、D2拮抗 剂、部分D2激动剂。这样的抗精神病药的特定实例包括氟艰啶醇、氯 丙嗪、舒必利、利培酮、齐拉西酮、奥氮平、喹>琉平、和氯氮平。
本文引用的所有文献包括出版物、专利申请和专利，在此被引入其 全部内容作为参考，如同各个地和特别地指示引入各文献作为参考一样 的程度，且本文以其全部内容提及各文献(法律允许的最大程度），而不 论在本文别处提及的任何单独提供的特定文件的引入。
在描述本发明的上下文中，术语"a"和"an"和"the"和相似指 代的应用，除非本文另有说明，或显然与上下文抵触，应解释为覆盖单 数和复数。除非另有il明，例如短语"化合物（the compound)"应理解 为是指本发明或特定描述方面的各种"化合物(the compounds)"。
除非另有说明，本文提供的所有精确值表示为相应的近似值(例如就 特定因素或测量所提供的所有精确的示例性值可^皮认为还提供相应的 近似测量值，在适当时通过"约"限制）。
本文任何方面或发明方面描述一个要素或多要素所用的术语如"包 含"、"有"、"包括，，、或"含有"，旨在提供支持类似方面或本发 明方面由特定要素或多要素"组成"、"基本组成"、或"大体上组成"， 除非本文另有说明，或显然与上下文抵触（例如本文所述包含特定要素的 组合物应当理解还描述了由该要素组成的组合物，除非本文另有说明， 或显然与上下文^Jl虫）。
合成途径
本发明通式I的其中R^R17、 A、和X如上定义的化合物可以通过以下反应方案和实施例中概述的方法制得。在描述的方法中，可以利用变体或修饰，其本身对本领域熟练的化学师来说是已知的或对该领域普通技术人员来说是明白的。此外，根据以下反应方案和实施例，制备本
通式I-XX的中间体化合物，其R1-R17、 A、和X的定义在式I项下。至于化合物，其可以以两种或更多种互变异构体的混合物或平衡状态存在，在这些方案中只表示了一种互变异构体，尽管它可能不是最稳定的互变异构体。至于化合物，其可以存在对映体、立体异构体或几何异构体的形式，其几何构型是指定的；否则其结构代表立体异构体混合物。这样的化合物包括^旦不限于通式IV和VII的1,3-酮酯或烯胺，其可以存在平4紆状态的酮或烯醇形式，后者也可存在本领域熟练化学师众所周知的Z-和E-异构形式。本发明通式I的化合物也包括这样的化合物，本发明化合物由于环绕碳-碳单键的受限旋转可以以阻转异构体的混合物存在，这类似于本领域技术人员也众所周知的邻、邻'-二取代的联芳基化合物中的阻转异构体现象。
通式m、 vi、和xi的起始材料或者如表2中概述的从商业来源获得，或者其容易通过文献中所述的标准方法或其修饰制得。
将通式n的2-溴苯曱酸与通式m的酮-酯在强石威如氢化钠以及铜或
铜盐如溴化铜(I)存在下，在适当溶剂如1,4-二嗜.烷、乙腈中偶合，或与过量的上述酮-酯在适当温度如回流或在70。C偶合，形成通式IV化合物。这样的芳基化反应是众所周知的，通常称为铜-催化的Ullmann-型偶合反应（综述：S. V. Ley, A. W. Thomas Angew. Chem. Int. Ed. 2003， 42,5400)。而且，在此特定情况下，当偶合反应涉及铜或铜盐存在下的活化亚曱基化合物如通式IV的化合物时，该反应称为Hurtley反应（W.R.H.Hurtley J.Chem.Soc. 1929, 1870)。
然后在加热条件下有或没有适当溶剂时，将得到的通式IV化合物
与通式vi的苯胺起反应，经由形成通式vn烯胺的中间体，该中间体通常不用从反应混合液中分离，形成通式vin的异会，林酮。替代选择地，可以在适当脱水剂如四乙氧基石圭烷存在下，在加热条^牛或在环境温度催化剂量的酸如乙酸存在下，由式vi的苯胺得到通式VII的烯胺。然后，
在如上提及的加热条件下或环境温度适当偶合试剂如EDC/HOBT存在下，可以进4亍形成通式VIII的异p奎神木酮的环化反应。此外，在涉及Hurtley反应的改良一锅法中，由通式II的2-溴苯甲酸和通式V的脱质子化烯胺开始，在70°C进行反应形成通式VII化合物，接着在更高的温度进行环化，可以直接得到通式VIII的异喹啉酮。由酮酯III和苯胺VI在上述制备通式VII烯胺的条件下容易地得到通式V的烯胺。
在本领域熟练化学师众所周知的酯水解条件下，容易将通式VIII化合物水解成通式IX的酸。最后，与通式XI的胺(A = C)或肼(A = N)随后偶合导致本发明通式I化合物的形成。通常经由酸的活化与适当偶合或活化试剂例如但不限于亚硫酰氯形成相应的酰基氯，进行这样的偶合反应。通过酰化、烷化或芳基化反应，用适当的酰化或烷化试剂例如但不限于酰基氯、氨基曱酰氯、氯曱酸酯或烷基由（alkylhalogenide),可以将其中ri = H的通式i的肼转化为相同通式的其中Rl不为氢的二取代酰肼。
通过区域选择性溴化反应在溴化试剂如溴存在下，可以将通式i的
其中x为氢的化合物转化为通式xn的化合物。然后溴原子可以;波通式
X-H或X—的多种亲核物质取代，形成本发明通式i的化合物。本领域技术人员会容易理解，以这种转化所必需的中性或在脱质子化阴离子形式的许多氮、^友和石危的亲核物质例如但不限于胺、芳香族胺、酰胺、杂环、醇、酚、氰化物或硫醇是商业上可得的或容易得到的。
如果需要，应用本领域普通技术人员已知的有机合成的标准方法，可以在取4戈基R4-R12和X上进4亍进一步书t生化或转化。方案2
formula see original document page 123方案3高邻苯二酸酐(Hom叩hthalic anhydride)的合成
AcCI/甲苯
回流
方案4替代选择地，通式I的化合物可如方案4中所示由通式XVIII的取 代的高邻苯二酸酐开始制得。高邻苯二酸酐是可商购的或者可如方案3 中所示分別由通式XIII和XVII相应的氟苯曱腈或氟苯曱酸酯开始制得。 它们在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下、在加热的条件下、在适当的溶剂如 二甲基亚砜中与氰基乙酸乙酯XIV进行芳香亲核取代反应。偶合的产品 在强酸如石危酸或盐酸存在下、在水中、加热的条件下水解，形成通式 XVI的二元酸。最后，在脱水剂例如但不限于乙酰氯存在下、无溶剂或 在适当的溶剂如甲苯中、在加热条件下如回流，将二元酸转化成通式 XVIII的高邻苯二酸肝。
通式xvm的高邻苯二酸酐在室温或加热条件下、在适当的溶剂如
乙腈中可区域选择性地转化成通式XIX的酸-酰胺。然后，在没有或存 在碱如三乙胺和DMAP下、在适当的溶剂中通常在乙腈中、在室温或温 和的加热条件下(T<+100°C),将其分别用适当的通式XX和XXI的酸酐 或酰基氯处理。这种转化首先提供通式XXII的中间体烯酮-缩醛胺，将
其进一步经酰化反应，形成通式xxni的化合物。在较高温度例如在+i50 。c下进一步加热，导致重排形成通式xiv的酰胺。通式xxm和xxiv 两种化合物均可在环境温度下在含水曱醇或含水四氢呋喃作为溶剂中， 用适当的碱如氲氧化钠轻易地水解。在如上所述的与通式iv的酮-酸缩 合的同等条件下，通过与通式vi的苯胺缩合，将所得的通式xxv的酮 -酸或通式xxm烯酮-缩醛胺转化为本发明最终的通式i化合物。
替代选择地，通式xix的酸-酰胺通过与适当的通式xxvn的亚氨 基氯缩合，可直接转化为本发明通式i的化合物，所述通式xxvn由相 应酰胺的通式xxvi轻易地获得，通过众所周知的通式vi的笨胺分别
与通式XX和XXI的相应羧酸或其酸酐或酰基氯之间的偶合，轻易地获 得通式XXVI。
实施例
分析的LC-MS,方法A(用于大多数情况下，除非另有说明）:数据获 自Sciex API 150EX分析的LC/MS系统，其装备有Applied Biosystems API150EX的单四极杆质谱仪和大气压力光电离（APPI)的离子源， Shimadzu LC10ADvp LC泵(3X)， Shimadzu SPD-M20A光电二极管阵列 检测器，SEDERE Sedex 85 -低温蒸发光散射检测器(ELSD), ShimadzuCBM-20A系统控制器，Gilson215自动进样器和Gilson 864脱气器，由 分碎斤净欠件进4亍控制。柱：3.5nm粒度的30 X 4.6 mm Waters Symmetry C18柱；进样量：15 ji L;柱温：60°C;溶剂系统：A =水/三氟乙酸(100:0.05) 和B-水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035);方法:线性梯度洗脱，2.4分钟内10% B ~ 100% B,然后0.4分钟内10% B,流速3.3 mL/分钟。基于254 nm 的UV-扫描以分钟表示保留时间(tR)。
分析的LC-MS,方法B:数据获自Sciex API300分析的LC/MS系统， 其装备有携带大气压力光电离（APPI)离子源的Applied Biosystems API300三级四极杆质谱仪，ShimadzuLClOADvpLC泵(3X), Shimadzu SPD-M20A光电二极管阵列检测器，Polymer Labs PL-ELS 2100-低温蒸 发光散射检测器(ELSD), Shimadzu SCLIOA VP系统控制器，Gilson 215 自动进样器和Gilson 864脱气器，由分新^允件进^f亍控制。柱：Symmetry C18 3.5 jum, 4.6x30 mm 30X4.6 mm;进样量：5 ju L;柱温：60°C; 溶剂系统:A =水/三氟乙酸（100:0.05)和8 =水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035); 方法:线性梯度洗脱，1.45分钟内10%B~ 100%B,然后0.55分钟内10% B,流速5.5mL/分钟：
时间，分钟 ％B 0.00 10.0 1.45 100.0 1.55 10.0 2.0 10.0
基于254 nm的UV-扫描以分钟表示保留时间（tR)。 在装备有Gilson 333和334泵，Shimadzu LClOADvp泵，Gilson UV/VIS 155 UV检测器，Gilson 233XL自动进样器，Gilson FC204分液 器(fraction), Gilson 506C系统接口 ， Gilson 864脱气器，DIY分流器（大 约1:1000)和LC Packings Accurate分流器（l :10.000 @ 140 ml/mm)的相同 Sciex API 150EX系统上，进行制备的LC-MS纯化。MS和流分收集器 通过Masschrom專欠件（Macmtosh PC)进4亍控制，LC系统通过Umpomt專欠 件进行控制。至于小规^莫(<20 mg)纯化的部分收集在4 ml瓶中，应用 Symmetry C18 5 ,, 10x50mm柱，0-300 juL的进样量，5.7 ml/mm的流速和8分钟的持续时间。
梯度：
时间,分钟 ％B
0.00 10.0-50.0(可变的，取决于样品）
7.00 100.0
7.10 10.0-50.0
8.00 10.0-50.0
在500.13 MHz的Bruker Avance DRX-500仪器上记录了 T=303.3 K 的& NMR光谱。在250 MHz的Bruker Avance DPX-250仪器上记录了 变温的^NMR光谱。除非另有说明，应用氘化二曱基亚砜(DMSO-d6, 99.8%0)作为溶剂。应用四甲基石圭烷作为内部参考标准。化学位移值以 相对于四甲基珪烷的ppm-值表示。应用以下缩写或或其组合表示NMR 信号的多重态:s二单峰，d-二重峰，t二三重峰，q二四重峰，qu产五重峰， ?1=七重峰，dd二双二重峰，ddd :双双二重峰(double double doublet), dt= 双三重峰，dq二双四重山奪，tt二三重的三重峰(triplet of triplets), m二多重峰 和b产宽的或宽单峰。
应用Personal Chemistry的Emrys Synthesizer或Emrys Optimizer EXP或Milestone的Milestone Microsynth 4义器，在密封的处理瓶或反应 器中进行微波实验。在密封处理瓶之前，将其用氩气冲溢。反应在微波 仪器内加热，将其冷却到25。C,然后进行下一步骤。
中间体的制备formula see original document page 127
2-(l-乙氧羰基_2-氧代-丙基)—苯曱酸。向搅拌的于1,4-二哺烷(200 ml)中的2-溴苯甲酸(20.1g, 0.1 mol)和 乙酰乙酸乙酯（13.01 g, 0.1 mol)的冷(水/水浴)混合物中，以小部分地加 入氩化钠（8g， 0.2mol, 60%,分散于矿物油中）。在加完后，除去冷浴， 将反应混合物在环境温度搅拌10分钟。分部份加入溴化铜(1)(15.2 g, 0.106 mol)，并将得到的混合物回流加热1小时。让其冷却并在环境温 度搅拌过夜。将得到的绿色混悬液用乙酸乙酯(200 ml)和水(300 g)淬火， 用浓HC1(50 ml)酸化。有机相用2 M HC1水溶液(2xl00 ml)和盐水洗涤， 干燥(Na2S04)和在真空中蒸发。在用庚烷(3xl00 ml)摇动后通过滗出和蒸 发除去其余矿物油。产量约20g,淡黄色油。粗制产品未经进一步纯化， 用于下一步骤。LC陽MS (m/z) 205 ([M-C02]+); tR = 0.91。 & NMR (500 MHz, DMSO-d6):至少3种互变异构体的混合物。
除非另有说明，以下化合物由相应的2-溴苯甲酸类似地制得，且未 经进一步纯化和鉴定，用于下一步骤：
2-(l-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-4-甲基-苯甲酸。 LC-MS (m/z) 247.2 ([MH-H20]+); tR =1.05。
2-(1-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-4-氟-苯曱酸。
128formula see original document page 129
-氯-2-(1-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-苯甲酸,
formula see original document page 129
-溴-2-(1-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-苯甲酸<formula see original document page 129
2-(l-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-5-曱基-苯曱酸(
formula see original document page 129
2-(l-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-5-
-苯甲酸(2-(1-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-3-曱基-苯曱酸。
匸 C02H CI
2-氯-6-(1-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-苯甲酸。
2-氯-6-(l-曱氧羰基-2-氧代-丙基)-苯甲酸。
向搅拌的2-溴-6-氯苯甲酸(20 g, 85mmo1)、乙酰乙酸甲酯(310 ml， 过量）、和溴化铜（1)(12.2 g, 85 mmol)的混合物中，分部分地加入氢化钠 (8.5 g, 212mmo1, 60%,于油中），然后在70。C加热16小时。将形成的 混合物用水(600 ml)稀释，用二乙醚(3 x 500 ml)萃取。水相用2M HC1 酸化，用乙酸乙酯(2 x 800 ml)萃取。将合并后的有冲几溶液用盐水（IOO ml) 洗涤，干燥(Na2S04)和蒸发。将得到的油用乙酸乙酯(20 ml)和庚烷(200 ml)的热混合物处理，2次滗出，真空干燥，得到8g黄褐色固体，产率 34%。 'HNMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.73 (s, 3H), 3.6 (s, 3H), 7.24 (d,1H)， 7.44 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 12.85 (s, 1H，烯醇形式的OH), 13.4 (br, 1H, C02H)。
2-(l-甲氧羰基-2-氧代-丙基)-6-硝基-苯甲酸。
formula see original document page 131
2-甲氧基-6-(1-甲氧羰基-2-氧代-丙基)-苯甲酸。
formula see original document page 131
3-曱基-l-氧代—2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸乙酯。 将2-(1-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-苯曱酸(7.6 g， 30.4 mmol)和苯胺（10 ml, 108 mmol)的混合物用氩气冲溢，密封在Emrys处理瓶中，并在150 。C微波辐射下加热15分钟。真空除去挥发物，让得到的剩余物在乙酸 乙酯（IOO ml)和2M HC1(100 ml)之间分配。有机层用盐水(2 x 20 ml)洗 涤，干燥(Na2S04)和蒸发，得到固化的8.7g棕色油。得到的粗制产品根 据^NMR为约90%的纯度，可不经进一步纯化用于下一步骤。 一,代选择地，将粗制产品溶于热乙酸乙酯(20ml),用庚烷(60ml)沉淀，让其冷 却，过滤，并用二乙醚洗涤，得到4.2g淡棕色的晶状固体，产率45%。 LC-MS (m/z) 308.2 (MH+); tR =1.43。 & N證（500 MHz, DMSO-d6): 1.34 (t, 3H)， 1.97 (s, 3H), 4.41 (q, 2H)， 7.38 (d, 2H), 7.51 (t, 1H)， 7.56 (t(重叠的m), 3H), 7.62 (d, 1H), 7.8 (t, 1H), 8.22 (d, 1H)。
以下化合物由相应粗制的2-(l-乙氧羰基-2-氧代-丙基)-4-甲基苯甲酸
和相应的苯胺类似地制得。
3，6-二曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异壹啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品未经结晶，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 322.1 (MH+); tR = 1.53。力NMR(500 MHz, DMSO-d6): 1.34 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.47 (s， 3H), 4.41 (q, 2H), 7.28 (t, 1H)， 7.37 (m, 3H), 7.50 (d， 1H), 7.56 (m， 2H), 8.11 (d, 1H)。
6-氟-3-甲基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氲-异会啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品未经结晶，用于下一步骤。LC-MS (m/z)326.3 (MH+); tR = 1.54。 "HNMR(500 MHz, DMSO-d6): 1.33 (t， 3H), 2.0(s, 3H)， 4.41 (q,2H)， 7.28 (t, 1H)， 7.39 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.51 (t, 1H)， 7.57 (t, 2H), 8.29 (dd, 1H)。
7-氯-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氩-异喹啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品未经结晶，用于下一步骤。LC-MS (m/z)342.0 (MH+); tR = 1.67. ^NMR(500MHz, DMSO-d6): 1.33 (t, 3H)， 1.98 (s, 3H)， 4.41 (q, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.51 (t, 1H), 7.57 (t， 2H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.15 (d， 1H)。
7_溴_3—甲基-1-氧代-2-苯基-1,2_二氢_异喹啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品未经结晶，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 386.1 (MH+， 79Br); tR=1.71。力NMR(500 MHz, DMSO-d6): 1.33 (t, 3H), 1.98 (s, 3H)， 4.4 (q, 2H), 7.39 (d， 2H), 7.51 (t, ]H), 7.57 (t, 2H), 7.62 (d, 1H)， 7.96 (dd， 1H), 8.29 (d, 1H)。3,7-二甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品为棕色油，未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 322.2 (MH+); tR= 1.59。
7-氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异壹啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品为棕色油，未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 326.1 (MH+); tR二0.79(方法B)。
3,5-二曱基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 322.1 (MH+); tR =
1.63。8-氯-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异p奎啉-4-羧酸乙酯。 粗制产品未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 342.0 (MH+); tR = 1.55。
2-(2-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酉旨。 LC-MS (m/z) 326.5 (MH+); tR = 1.46。
2-(2,6-二氟-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酉旨。
粗制产品未经进一步纯化和鉴定，用于下一步骤。2-(2-氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯
粗制产品未经进一步纯化和鉴定，用于下一步骤。
3—曱基-1—氧代-2-邻-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯
粗制产品未经进一步纯化和鉴定，用于下-
2-(3-氟-苯基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯 LC-MS (m/z) 326.3 (MH+); tR - 1.47。2-(3-氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯 LC-MS (m/z) 342.1 (MH+); tR = 1,61。
3-曱基小氧代-2-间-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。 LC-MS (m/z) 322.1 (MH+); tR = 1.57。
8-氣—3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异p奎啉-4-羧酸甲酯。 将于曱醇(20 ml)中的2-氯-6-(1-甲氧羰基-2-氧代-丙基)-苯甲酸(4 g, 15mmo1)、苯胺（1.369 ml， 15 mmol)和四乙氧基硅烷(6.65 ml， 30 mmol) 的混合物密封，并在+150。C微波辐射下加热20分钟。将获得的溶液用 水（150ml)稀释，用乙酸乙酯(2x300 ml)萃取。将合并后的有机溶液干燥 (MgS04)和蒸发。将得到的粗制烯胺(2-氯-6-(1-甲氧羰基-2-苯基氨基-丙烯基)-苯甲酸)溶于二甲基曱酰胺(80 ml)，随后加入1-乙基-3-(3-二曱氨基丙 基)碳二亚胺盐酸盐(EDC, 4.3 g, 22.5mmol)和l-羟基苯并三唑(HOBT, 3.04 g, 22.5mmo1)。将其搅拌16小时，让其在水(250 ml)、 二乙醚(250 ml)和乙酸乙酯（150ml)之间分配。有机相用0.5MNaOH(2xl00ml)、盐 水(2x200ml)洗涤，干燥(MgS04)和蒸发，得到4.25g棕色油，其未经进 一步纯化，用于下一步骤。产率87%。LC-MS (m/z) 328.0 (MH+); tR = 1.36。 丄HNMR(500MHz, CDC13): 2.02 (s， 3H), 3.98 (s, 3H), 7.23 (d, 2H), 7.44-7.55 (m, 6H)。
2-(2-甲氧基-苯基)-3-甲基-l-氧代-l，2-二氬-异喹啉-4-羧酸乙酯。
2-(3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 338.5 (MH+); tR= 1.41。
用于下一步骤。LC-MS (m/z) 338.3 (MH+);
tR= 1.38。2-(4-甲氧基-苯基)-3-曱基-1 -氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 338.5 (MH+); tR= 1.4。
2-(4-氟-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 326.2 (MH+); tR= l.化
2-(4-氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酉; 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。 LC-MS (m/z) 342.2 (MH+); tR =1.53。formula see original document page 140
3-甲基小氧代_2-对-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 321.7 (MH+); tR=1.51。
、
2-(3-氰基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸乙酯。
标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 333.0 (MH+); tR= 1.3。
3_曱基_8_硝基_1-氧代_2_苯基_1,2-二氲-异喹啉—4-羧酸曱酯。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 339.3 (MH+); tR= 1.26。
o8_甲氧基_3_甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸甲酯。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 324.3 (MH+); tR=1.12。
8-氰基-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸曱酯。 将3-甲基-8-硝基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸甲酯(320 mg, 0.95 mmol)和Zn (898 mg, 13.8 mmol)于THF(4.5 ml)和2M HC1水 溶液(4.5 ml)中的混悬液搅拌10分钟，过滤，并分配于乙酸乙酯(3x150 ml) 和NaHC03饱和水溶液（IOO ml)之间。将合并后的有机溶液干燥(MgSOO 和蒸发，得到黑色油8-氨基-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氬-异喹啉-4-羧 酸甲酯(200 mg， 0.645 mmol, 69%产率。LC-MS (m/z) 309.4 (MH+); tR = 1.2。将其溶于含水浓HCl(0.4ml)和H2O(3.25ml)中。在（TC向获得的溶 液中，滴加NaN02(46.3 mg， 0.645 mmol,于0.12 ml H20中）。]5分钟 后，将其用NaHC03饱和水溶液中和(pH二6-7)，得到重氮盐溶液。在0 。C向KCN(202 mg, 3 mmol)的水(0.4 ml)溶液中，滴加CuS04x5H20(197 mg, 0.774 mmol)的水(0.8 ml)溶液。在加入完成后，加入笨(2ml),将混 合物加热至+60"C。向这种混合物中，经15分钟滴加重氮盐溶液，然后 在7(TC保持85分钟。将其冷却至室温，用乙酸乙酯（IO ml)稀释，经硅 藻土（cellite)塞过滤。有机层用盐水（IO ml)洗涤，干燥(MgS04)和蒸发， 得到97.9 mg标题化合物（48%产率）。LC-MS (m/z) 319.2 (MH+); tR = U5。3-苯基氨基-丁-2-烯酸乙酯。
该化合物根据所述的方法(Q. Dai, W. Yang、和X. Zhang Org. Letters 2005, 5343)制得。
^NMR(500 MHz, DMSO-d6): 1.19 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.06 (q, 2H), 4.7 (s, 1H), 7.17(重叠的t, 1H), 7.18(重叠的d, 2H), 7.36 (t, 2H), 10.36 (s, 1H)。
3,8-二曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸乙酯。 向于乙腈（IO ml)中的2-溴-6-甲基-苯甲酸(650 mg, 3.023 mmol)和3-苯基氨基-丁-2-烯酸乙酯（750 mg, 3.65 mmol)的冷（水/水浴)溶液中，分 部分地加入氢化钠（267 mg， 6.67 mmol， 60%,分散于矿物油中）。除去 冷浴，将混合物在环境温度超声处理，直到气体停止放出（10分钟）。加 入溴化铜（I)(957 mg， 6.67mmo1),将获得的混悬液用氩气冲溢，密封， 在+80。C微波辐射下加热30分钟。LC-MS表明全部转化为2-(l-乙氧羰基 -2-苯基氨基-丙烯基)-6-甲基-苯甲酸(LC-MS (m/z) 340.4 (MH+); tR = 1.59。将获得的混悬液在+160。C微波辐射下加热30分钟。将其用乙酸乙 酯（50ml)稀释，过滤。将获得的有机溶液用1MHCl(3x50ml)、水(2 x 10ml)和NaHCO3饱和水溶液(30ml)洗涤，用Si02(3 g)吸收，经Si〇2快速色谱法(50g，庚烷-30%乙酸乙酯/庚烷的梯度)，得到217mg黄色油。 产率22%。 LC-MS (m/z) 322.2 (MH+); tR = 1.62。力NMR (500 MHz， DMSO-d6): 1.32(t, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.36(重叠的m, 3H), 7.49 (m, 1H)， 7.55 (t, 2H), 7.61 (t, 1H)。
3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。
将3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氪-异喹啉-4-羧酸乙酯(4.2 g， 13.7 mmol)溶于100 ml热曱醇中，加入NaOH(6 g)的水(20 ml)溶液。将反应 混合物回流加热2小时，用水(200 ml)稀茅奪，在环境温度搅4半过夜。在 减压下除去有机挥发物，将得到的含水溶液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。 将含水溶液倒入冰/2MHCl(150ml)。将获得的混悬液超声，通过过滤分 离出产品，用水洗涤，真空干燥，得到2.9 g无色固?本，产率76%。 LC-MS (m/z) 280.2 (MH+); tR = 0.9。 & NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s， 3H)， 7.36 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.56 (q (重叠的m), 3H), 7.72 (d, 1H), 7.81 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 13.5 (br, m)。
以下的酸由相应的乙基酯类似地制得：
3,6-二甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。
LC-MS (m/z) 293.9 (MH+); tR = 0.99。】H NMR (500 MHz, DMSO-d6):2.0 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)， 7.34 (d, 2H), 7.38 (d, 1H)， 7.47 (s, 1H),7,50 (d, 1H), 7.56 (t, 2H), 8.11 (d, 1H)， 13.4 (br, 1H)。formula see original document page 144
6-氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。
LC画MS (m/z) 298.4 (MH+); tR = 0.99。丄H NMR (500 MHz, DMS〇-d6):
2.05 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.41 (dt, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.51 (t, 1H),
7.57 (t, 2H), 8.28 (dd, 1H), 13.6 (b, 1H)。formula see original document page 144
7-氯-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸。4且制产品未经结晶，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 314.2 (MH+); tR =1.13。 ！H丽R(500 MHz， DMSO-d6): !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.03(s, 3H), 7.38 (d， 2H), 7.51 (t, 1H), 7.57 (t, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.86(dd， 1H), 8.15(d, 1H), 13.55 (b, IH)。formula see original document page 144
7_溴-3-曱基_1_氧代-2_苯基_1,2_二氢_异喹啉_4—羧酸。
LC-MS (m/z) 358.1 (MH+， 79Br); tR = 1.2。 画R (500 MHz,DMSO-d6):2.02(s, 3H)， 7.38 (d, 2H), 7.51 (t, 1H)， 7.57 (t, 2H), 7.72(d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.29 (d， 1H)， 13.55 (b, 1H)。
3,7-二曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-—LC陽MS (m/z) 293.9 (固+); tR =2.0 (s， 3H), 2.45 (s, 3H), 7.34 (d,(m, 2H), 8.02 (s, 1H)， 13.38 (br，
二氢-异喹啉-4-羧酸。=1.02。 &丽R (500 MHz, DMSO-d6):2H), 7.5 (t, 1H), 7.56 (t, 2H), 7.63，1H)。
7_氟_3_曱基_1_氧代_2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸。
LC陽MS (m/z) 298.2 (MH+); tR = 1.01 。 & NMR (500 MHz, DMSO-d6):
2.02 (s, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.51 (t, 1H)， 7.57 (t, 2H), 7.71 (dt， 1H),
7.83 (dd， m), 7.88 (dd, 1H), 13.54 (br, 1H)。
3,5-二曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸。LC-MS (m/z) 294.1 (MH+); tR = 1.09。 ]H雨R (500 MHz, DMSO-d6):1.95 (s， 3H)， 2.74 (s， 3H), 7.27-7.64 (m, 8H)， 13.35 (b, 1H)。CQ2H
2-(2-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸,LC-MS (m/z) 298.4 (MH+); tR = 0.83。
CQ2H
2-(2,6-二氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸cLC画MS(m/z) 316.2 (MH+); tR=1.03。
CO。H
2-(2-氯-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-LC陽MS (m/z) 314.2 (MH+); tR = 1.0。
^查啉_4-羧酸(
C02H
3_曱基—1_氧代_2-邻-曱苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸(LC-MS (m/z) 294.1 (MH+); tR = 0.99'
formula see original document page 147
2-(3-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸。LC-MS (m/z) 298.4 (MH+); tR = 0.96。丄H NMR (250 MHz,2.02 (s， 3H), 7.24 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H)， 7.5-7.65 (m,(d, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 13.49 (br, 1H)。
DMS〇-d6):2H), 7.71
formula see original document page 147
2-(3-氯-苯基)-3-甲基-l-』LC-MS (m/z) 314.2 (MH—2.04 (s, 3H), 7.39 (t, 1H),1H), 7.81 (t， 1H)， 8.21 (d,
l代-l,2-二氲-异p奎啉-4-羧酸。);tR=1.09。 ！H NMR (500 MHz, DMSO-d6):7.56 (t, m)， 7.58-7.62 (m, 3H), 7.72 (d,IH)， 13.5 (br, IH)。
formula see original document page 147
3-甲基-l-氧代-2-间-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。LC-MS (m/z) 293.9 (MH+); tR =1.03。 & NMR (250 MHz, DMSO-d6):2.02 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.14(重叠的d, 1H), 7.16(重叠的s, 1H),7.31 (d, 1H), 7.44 (t, IH)， 7.54 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.8 (t， 1H),8.21 (d, 1H)， 13.46 (br, 1H)。
CO，H
3，8-二甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。将3，8-二甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氩-异喹啉-4-羧酸乙酯(200 mg，0.62 mmol)于DMSO(3 ml)和1N NaOH水溶液(2 ml, 2 mmol)中的溶液
在+120。C微波辐射下加热20分钟，用水(30 ml)稀释。将不带电荷的不纯物用二乙醚(30 ml)萃取，将含水溶液倒入含2MHC1水溶液（IO ml)的冰(50 g)中。将获得的沉淀过滤，用水洗涤，真空干燥，得到75 mg黄色固体。产率41%。 LC-MS (m/z) 293.9 (MH+); tR=1.09。 ^NMR(500MHz, DMSO-d6): 1.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)， 7.3 (d, 1H)， 7.32 (d， 2H),7.48(两个重叠的m, 2H)， 7.55 (t， 2H), 7.62 (t, 1H), 13.42 (b, 1H》
8_氯-3_曱基_1_氧代_2_苯基_1,2_二氢_异喹啉_4-羧酸。
标题化合物通过相应的甲基或乙基酯在IO(TC水解而类似地制得。LC-MS (m/z) 314.1 (MH+); tR = 1.03。
2-(2-曱氧基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 310.3 (MH+);tR = 0.87。
formula see original document page 149
2-(3-甲氧基-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸。标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS(m/z) 310.4 (MH+);tR = 0,9。
formula see original document page 149
2-(4-曱氧基-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸。标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS(m/z) 310.4 (MH—tR = 0.89。
formula see original document page 149
2_(4-氟-笨基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二
标题化合物未经纯化，用于下一'tR = 0.9。
,-异p奎啉-4-羧酸。
聚。LC-MS (m/z) 298.2 (MH+);说明书第96/197页
CO。H
2-(4-氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 314.2 (MH+); tR= 1.53。
CO，H
3-曱基-1-氧代-2-对-甲苯基-l,2-二氳-异喹啉-4-羧酸。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS(m/z) 293.9 (MH+); tR = 0.99。
3-甲基-8-硝基-l-氧代—2-苯基-!,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。
标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 325.5 (MH+); tR = 0.94。
8-曱氧基-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。 标题化合物未经纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 310.6 (MH十); tR = 0.73。CO,H
8-氰基-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸。 LC画MS (m/z) 305.0 (固+); tR = 0.82。
通式XVIII的高邻苯二酸酐的合成:
氰基-(2-氰基-3-氟-苯基)-乙酸乙酯。
在+55。C将氰基乙酸乙酯(26.7mL, 251 mmol)、 2,6-二氟苯甲腈(33.2 g, 239 mmol)和碳酸钾（82.5 g, 597 mmol)于二曱基亚砜（120 mL)中的混 合物搅拌16小时，倾入冰水混合物（约400 mL)中。将其小心用含水浓 HC1酸化(》文出C02),用乙酸乙酯(600 ml)萃取。有机相用盐水（IOO mL) 洗涤，蒸发得到55.1 g淡黄色固体，其未经进一步纯化，用于下一步骤。 ^NMR(500 MHz， CDC13): 1.35 (t, J=7.0 Hz， 3H)， 4.34 (m, 2H), 5.13 (s, 1H), 7.33 (t， J=8.4Hz, 1H)， 7.57 (d， J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.9 Hz, J=13.9Hz, 1H)。
2_羧曱基_6-氟-苯甲酸。
在+150。C将62%硫酸(2:1浓硫酸/水，400 ml)和氰基-(2-氰基-3-氟-苯基)-乙酸乙酯(52.0g, 224 mmol)的混合物搅拌过夜（16小时）。将反应 混合物倾入冰（约500 g)中，用10.8 N NaOH水溶液(500 mL)中和，并冷却。混合物用乙酸乙酯(3x50OmL)萃取，将合并后的有机溶液用盐水洗 涤，经MgS04干燥，蒸发得到40.28 g粗制产品，其未经进一步纯化， 用于下一步骤。分析的样品通过甲苯-乙酸乙酯重结晶制得。：H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.4 (br, C。2H + H20), 3.77 (s, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 1H)， 7,2(重叠的t(unres.(未分开的）dd), 1H), 7.45 (dd, J=7.9 Hz, 片13.9Hz, 1H), 12.95 (br, C02H)。
8-氟-异色满-l,3-二酮。formula see original document page 152
在150°C将2-羧甲基-6-氟-苯甲酸（l30 mg, 0.65 mmol)于乙酰氯(2 ml) 中微波辐射下加热IO分钟，然后真空浓缩，得到标题产品（120mg, 100% 产率）。该化合物在湿溶剂（wet solvent)或湿润的气氛中吸水并慢慢分解， 回到开始的二元酸。工HNMR(500 MHz, DMSO-d6): 4.29 (s, 2H), 7.27 (d, J=7.8Hz， IH)， 7.34 (dd， J=8.5 Hz， J=I 1 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=5.3 Hz, J=8Hz， IH)。
以下的高邻苯二酸酐通过以上所述的3 -步骤的方法由相应的氟苯 曱腈和氰基乙酸乙酯类似地获得：
8-氯-异色满-l，3-二酮。formula see original document page 152
8-三氟曱基-异色满-1，3-二酮。200880013510.5
■o
o
6>二氟-异色满-1,3-二酮,
,o
o
,8-二氟-异色满-1,3-二酮。
通式XI的手性和外消旋的胺的合成:
(S)-(-)-2-曱基-2-丙基亚磺酰胺。
标题的手性助剂4妄照D.J. Weix和J.A. Ellman Organic Syntheses 2005,82, 157中描述(R)-(+)-对映体的方法制得。
(S)-2-甲基-2-丙基亚磺酸l-环丙基亚曱基-酰胺。
标题化合物4姿照G. Liu, D.A. Cogan, T.D. Owens， T.P. Tang,和 J.A. Ellman J. Org. Chem. 1999, 64, 1278中所述的一jf殳方法制得:将环 丙曱醛(35.0 g,0.5 mol)、2-甲基-2-丙基亚磺酸l-环丙基-亚曱基酰胺(30 g, 0.25 mol)和无水CuS04(120 g, 0.75 mol)于CH2C12(1500 mL)中的混合物 在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发，得到标题化合物(39g,产 率95%),其未经进一步纯化，用于下一步骤。(S)-2-曱基-2-丙基亚磺酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺和 (S)-2-甲基-2-丙基亚磺酸[(R)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺。
3姿照D.A. Cogan， G. Liu， J.A. Ellman, Tetrahedron 1999, 55,8883
中一^:描述的有才几金属试剂对亚石黄酰亚胺的1,2-立体选才奪性加成的方 法，得到标题化合物。
方法A:在氮气下向无水氯化锂（1.7 g， 40 mmol)中，加入THF(20 ml)，随后慢慢加入异丙基氯化镁(i-PrMgCl)(22mL,2M,于THF中），将 得到的混合物在室温搅拌过夜。在0。C将得到的i-PrMgCl . LiCl的溶液 滴加到搅拌的1-溴-3-氟苯(5.6 g, 33 mmol)的THF(25 ml)溶液中，并继续 搅拌2小时。在-48°0将得到的格利雅(0]^1^(1)试剂加到（3)-2-甲基-2-丙基亚磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺(2.5 g, 14 mmol)的CH2C12 (60 mL)溶液 中。将混合物在-48。C搅拌5小时，然后室温搅拌过夜。反应混合物通过 加入NH4C1饱和水溶液(50 mL)淬火，用CH2Cl2(3xl00 mL)萃取。将合 并后的有机溶液干燥(Na2S04)和蒸发，得到粗制的混合物，其通过硅胶 柱色镨法(EtOAc/石油醚=1/10)纯化。将得到的混合物非对映异构体通过 SFC拆分，得到主要产品的标题(S,S)-异构体（1.5 g，产率37.5%)和标题 (S,R)-异构体(0.16 g，产率：4.0%)。
方法B:替代选才奪地，在5CTC向Mg(13.4 g, 0.55 mol)于50 mL无水 THF中的混悬液中，滴加1-溴-3-氟苯(89.0 g， 0.50mol)的溶液。将混合 物在+50。C搅拌2小时，然后在50-60。C将其滴加到（S)-2-甲基-2-丙基亚 磺酸1-环丙基-亚甲基酰胺(78.0 g, 0.46 mol)于100 mLTHF中的溶液中， 并搅拌2小时。将其用NH4C1饱和水溶液（100 mL)、水(300 mL)淬火， 过滤，将固体和滤液用热乙酸乙酯(600 mL)萃取，在真空中蒸发。剩余 物在-20。C用乙酸乙酯和石油醚的混合物（l:l,200 mL)结晶，得到80 g白 色粉末的标题(S,S)-异构体，66%产率，根据手性HPLC确定为100% de。 'HNMR(CDCl3, 400 MHz, TMSO ppm): 7.34-7.28 (m， 1H), 7.16-7.12 (m, 2H)， 7.00-6.96 (m, 1H), 3.68 (dd, J= 8.8 Hz, 3.2 Hz， 1H), 3.52 (s,1H), 1.42 0, 9H), 1.15-1.08 Cm, 1H), 0.84-0.75 (m, 1H), 0.69-0.61 (m, 1H), 0.55-0.46 (m， 1H), 0.28-0.21 (m, IH)。
(S)-(+)-C-[C-环丙基-。-(3-氟-苯基)]-甲胺盐酸盐
在（TC向HC1于无水二哺烷的饱和溶液(400 ml)中，加入(S)-2-曱基 -2-丙基亚磺酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(80 g, 0.3 mol)。在室 温搅拌l小时后，在真空中蒸发反应混合物。剩余物用无水乙醚(2x100 ml)洗涤，在真空中干燥，得到56 g白色固体标题化合物，产率93%, 根据手性HPLC确定为ee 100%。 [oc]20,D = + 52.69 (c = 10 mg/mL， CH3OH)。 ^NMR(CD30D, 400 MHz， TMS=〇)：7.44-7.39 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 1H), 3.56 (d, J= 10.0 Hz, 1H)， 1.37-1.28 (m, 1H)， 0.78-0.75 (m， 1H), 0.61-0.55 (m, 2H)， 0.39-0.36 (m, 1H)。
(R)-(+C—[C-环丙基-C-(3-氟-苯基)]-甲胺盐酸盐。
标题化合物按照上述相同的方法由（S)-2-曱基-2-丙基亚磺酸[(R)-环 丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺(0.16g, 0.6 mmol)制备，得到0.116 g白色 固体标题化合物。[a]20,D = -49.18(c= 10mg/mL, CH3OH), ee ]00%。 'HNMR(CD30D, 400 MHz, TMS二O):与（S)-对映体相同。
在三—步骤的方法中由相应的醛与手性助剂缩合开始，经立体选择性 的Grignard加成，其中非对映异构体的混合物通过重结晶或通过色谱法 (SFC或柱)拆分，最后用HCl将主要的（S,S)-非对映异构体转化为手性胺， 类似地获得以下对映体纯的胺盐酸盐。table see original document page 156
table see original document page 157
table see original document page 158

C-环丁基-C-(2-氟-苯基)-甲胺。
将三分之一的环丁基溴（5.0 g， 41.3 mmol)的无水四氲呋喃(24 mL) 溶液与镁（l.llg, 46.3 mmol)—起在回流下搅拌。经15分钟滴加其余的 溶液，并在回流下继续搅拌30分钟。在O"C向获得的溶液中，滴加于 THF(15 ml)中的2-氟苯甲腈（1.2 g)。将混合物在O"C搅拌5.5小时，随后 加入甲醇(30 ml)和硼氲化钠（1.13 g)。将反应混合物在环境温度搅拌16 小时，浓缩。让剩余物在氯仿(3x]00ml)和水之间分配，并将pH调节至 1。混合物用氯仿萃取。将水相调节至pH40,用氯仿萃取(3xl00ml)。 将合并后的有机层干燥，蒸发，并经硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/石油醚=1/1) 纯化，得到标题的胺(0.45 g,产率：7.9%)力NMR (CD3OD， 400 MHz) 7.49-7.38 (m, 2H)， 7.30-7.15 (m, 2H), 4.50 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.00-2.90 (m, ]H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.09-1.71 (m, 5H)。
通式XIX的酸合成酸-酰胺的合成：formula see original document page 159
2-[((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-曱基]-苯甲酸。
将高邻苯二酸酐(810 mg, 5 mmol)和(S)-(-)-l-苯丙胺(676 mg, 5 mmol) 于乙腈（15 ml)中的混合物在+150。C微波辐射下加热15分钟。通过过滤 收集白色沉淀，用庚烷洗涤，在真空中干燥，得到纯标题化合物，产率 72%(1.065g)。替代选择地，向搅拌的高邻苯二酸酐（16.214 g, 0.1 mol) 的乙腈（100ml)溶液中，滴加（S)-(-)-l-苯丙胺（13.83 g, 0.102 mol)(放热反 应），将得到的反应混合物回流5分钟。让其冷却，通过如上过滤分离出 产品，得到23.4g无色固体，79%产率。LC-MS (m/z) 298.5 (MH+); tR = 1.11。力NMR (500 MHz， DMSO-d6): 0.84 (t, J=7.3 Hz， 3H), 1.67 (五 重峰，J=7.3 Hz, 2H), 3.85 (AB系统的d, J=15.1 Hz, 1H)， 3.95 (AB 系统的d, J=15.1Hz， IH), 4.66 (q， J=7.6 Hz， 1H), 7.2 (丽es. m, IH)， 7.25-7.34 (m, 5H)， 7.45 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.8 (d, J=7.8 Hz, IH)， 8.39 (br. d, J=7.7 Hz, 1H, NH)。
以下化合物类似地由相应通式的高邻苯二酸酐分别与通式XVIII和 XI的胺反应获得。这些反应通常在室温进行，并通过萃取或过滤分离出
产品，且未经进一步纯化地用于下一步骤。formula see original document page 159
2-(U(S)-环丙基-P-氟-苯基)-曱基]-氨基曱酰基）-甲基)-6-氟-苯曱酸。LC-MS (m/z) 346.2 (MH+); tR = 1.14。 ！H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.35 (m, IH), 0.39 (m, 1H)， 0.5 (m, 2H), 1.12 (m， 1H), 3.68 & 3.74 (AB系统的两个d, J= 15.2 Hz, 2H, CH2), 4.25 (t, J= 8.5 Hz, IH), 7.05 (dt， J=2.2, 8.05 Hz, IH), 7.13 (d, J=8,lHz, IH), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.35 (m, IH), 7.42 (m, IH), 8.66 (d, J= 8.2 Hz, IH, NH), 13.44 (br., C02H)。
formula see original document page 1602-氯-6-[((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-曱基]-苯曱酸。 LC-MS (m/z) 332.2 (MH+); tR = 1.19。 NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.84 (t, J=7.3Hz, 3H)， 1.68(五重峰，J=7.3 Hz， 2H), 3.54 & 3.61 (AB 系统的两个d, J=15.3Hz, 2H， CH2)， 4.67 (q, J=7.5 Hz, IH), 7.19-7.4 (m, 8H), 8.48 (d, J=8.3 Hz, 1H, NH)， 13.64 (br., C02H)。
2-氟-6-[((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-甲基]-苯甲酸。 LC-MS (m/z) 316.3 (MH+); tR=1.13。 ！H NMR (500 MHz， CDC13): 0.79 (t,片7.4Hz， 3H), 1.76 (五重的二重峰,2H， Et的非对映的CH》, 3.64 (s， 2H, CH2), 4.75 (q, J= 7.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J=8.5 Hz, IH), 7.08 (d, J=7.7Hz, IH), 7.17-7.23 (重叠的m, 3H), 7.24-7.28 (重叠的m, 2H), 7.32 (m, IH)， 7.45 (brd, J=8.1Hz, IH, NH)。 8.48 (d, J=8.3 Hz，1H, NH), 11.14 (br., C02H)。
formula see original document page 1612-氯-6-(([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基曱酰基）-曱基)-苯甲酸。
formula see original document page 1612-([((S)-环丙基-苯基-曱基)-氨基曱酰基]-甲基）-6-氟-苯甲酸。LC-MS (m/z) 328.4 (MH+); tR = 1.12。
formula see original document page 161
2-({[问-环丁基-(3-氟-笨基)-曱基]-氨基曱酰基}-甲基)-6-氟-苯甲酸。LC-MS (m/z) 360.2 (MH+); tR=1.31。formula see original document page 162
2-(U(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-氨基曱酰基}-曱基)-4,6-二氟-苯曱酸。
formula see original document page 1622_[((3)-1-苯基-丙基氨基曱酰基)-曱基]-6-三氟曱基-笨甲酸。 LC-MS (m/z) 366.4 (MH+); tR = 1.24。formula see original document page 162通式XXIII 4匕合物的合成：formula see original document page 163
4-乙酰基-3-((S)-l-苯基-丙基氨基)-异色烯-l-酮。
将2-[((S)-l-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酸(10 g)、乙酸酐(50 ml)、和N,N-二甲氨基吡啶(IOO mg)的混合物在温和回流下加热(Tmax = + 1241:)7分钟，在+50。C真空蒸发，得到黄褐色固体标题化合物（ll.l g， 据NMR纯度为98%)。 LC-MS (m/z) 322.3 (固+); tR = 1.72。 ！H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.89 (t, J=7.2Hz, 3H)， 1.86-1.97 (m, 2H), 2.56 (s, 3H)， 4.95 (q, J= 7.1 Hz, 1H, Cg-NH), 7.26 (t, J-7.5 Hz, 1H), 7.29 (丽es. m, 1H), 7.36-7.41 (u廳m., 3H), 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz， IH)， 7.98 (d, J=7.8Hz, 1H), 11.53 (d, J=7.6Hz， 1H, NH)。 13C APT NMR (125 MHz, DMSO-d6, 5 (DMSO-d6)=39.87卯m): 10.68 (CH3), 30.0(CH2)， 31.57 (CH3)， 57.01 (CH), 92.44 (C), 114.88(C), 124.2 (CH)， (CH), 124.26 (CH), 126.65 (CH)， ]27.8 (CH), 129.05 (CH), 129.93 (CH), 135.71 (CH), 138.68 (C), 141.86(C), 158.51(C), 160.55 (C), 194.82 (C, MeCO)。
4-乙酰基-8-氯-3-((S)-l-苯基-丙基氨基)-异色烯-卜酮。 将2-氯-6-[((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-甲基]-笨曱酸(11.4 g)和乙酸 酐(50 ml)在103。C加热60分钟，蒸发得到12.45 g椋色油（纯度约95%, 根据！H NMR)。 LC-MS (m/z) 355.2 (MH+); tR = 1.82。分析的纯样品通 过重结晶（9 g,从30 ml热MeCN中）制备，冷却（干水-EtOH浴)和过滤 后得到淡黄色固体标题化合物(4.41 g)。 LC-MS (m/z) 355.2 (MH+); tR = 1.82。 ^NMR(500 MHz, DMSO-d6): 0.88 (t, J=7.4 Hz, 3H)， 1.92(m, 2H), 2.5 (s, 3H), 4.92 (q， J=7.3 Hz, 1H, C關H), 7.27-7.33 (m, 2H),7.39 (d(unres, m), J=4.3Hz, 4H), 7.59-7.66 (m， 2H), 11.11 (d, J=7.8 Hz， 1H, NH)。
4-乙酰基-3-([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-氨基}-8-氟-异色烯-l-
酮。formula see original document page 164将2-(([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基卜曱基)-6-氟-苯甲 酸（12.92g, 37.41 mmol)和乙酸酐（100mL, 1 mol)的混合物在+65。C搅拌 20小时，在真空中蒸发(65。C, 10mbar, 2小时），得到稠棕色油的标题 化合物，将其未经纯化地用于下一步骤（14.30 g,产率103.5%，根据111 NMR纯度为950/。）。 LC-MS (m/z) 370.1 (MH+); tR=1.65。力NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.45-0.59 (m， 3H), 0.64 (m, 1H)， 1.41 (m, 1H)， 2.53 (s, 3H)， 4.36 (t(unres. dd)， 1H)， 7.03 (dd， J = 8.3， 10.7 Hz， 1H)， 7.12 (dt， J = 1.9, 8.5Hz, 1H), 7.27 (d, J=10.2 Hz， 1H), 7.3 (d, J=7.8Hz， 1H), 7.42 (q， J=7.8Hz， 1H)， 7.53 (d, 8.5 Hz, 1H)， 7.7 (m， 1H)， 11.3 (d， J=7.3 Hz， 1H, NH)。formula see original document page 164
4-乙酰基-3-([(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基）-8-氟-异色烯-l-酮。 LC-MS (m/z) 384.4 (MH+); tR = 1.82。
formula see original document page 164
(2-氧代-口比咯烷-1 -基)-乙酸。将2-吡咯烷酮(2.66ml， 34 mmol)和NaH(60%,于油中，1.25 g, 31.3 mmol)于THF(75 ml)中的混合物搅拌直至气体停止放出（30分钟）。加入 2-溴乙酸叔丁基酯(4.45ml， 30mmo1),并在室温搅拌过夜，然后让其在 水(200 ml)和乙酸乙酯(200 ml)之间分配，得到中间体2-(氧代-吡咯烷-1-基)-乙酸叔丁基酯（5.8 g)。将其溶于乙酸(40ml)和含水浓HCl(6ml),观 察到气体放出。在室温搅拌2小时后，将其蒸发，用甲苯/乙醇再结晶， 得到2.58 g标题化合物(60。/。产率）。iHNMR(500 MHz, DMSO-d6): 1.95 (五重峰，J=7.7Hz, 2H), 2.24 (t, J=8.1Hz, 2H), 3.38 (m,与H20重 叠的（3.35ppm)， 2H), 3.91 (s， 2H), 12.77 (br., 1H)。
l-(2-[8-氟-l-氧代-3-((S)-l-苯基-丙基氨基)-lH-异色烯-4-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-2-酮。
向2-氧代-口比咯烷-1-基-乙酸（1.56 g, 10.9 mmol)的1，2-二氯乙烷(40 ml)溶液中，加入草酰氯(0.95 ml, 10.9 mmol)和DMF(l滴），^见察到气7本 放出。在室温搅拌l小时后，加入2-氟-6-[((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-甲基]-苯甲酸（1.56 g，4.95 mmol)、三乙胺(2.1 ml， 14.9 mmol)和DMAP (85 mg， 0.1当量），并在室温搅拌过夜。让其在0.2 M HC1水溶液（IOO ml)-盐水（100ml)的混合物和乙酸乙酯(250 ml)之间分配，用水洗涤，蒸发得 到1.89 g粗制的标题化合物，其未经进一步纯化，用于下一步骤。
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6，选择性共振）：4.51 & 4.58 (AB系统 的两个d, J=16.3Hz， N-CH2-CO), 4.99 (q, J= 7.5 Hz, 1H, CH-NH), 11.31 (d, J=7.9Hz， 1H, NH)。l-[2-(3-([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基）-8-氟-l-氧代-lH-异色 烯_4-基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-2-酮。
类似地制得标题化合物，并经Si02快速色谱法纯化。LC-MS (m/z) 453.3 (MH+); tR = 1.48。
1-(2-{3-[((3)-环丙基-苯基-曱基）-氨基]-8-氟-1-氧代-11^-异色烯-4-基}-2-氧代-乙基)-吡咯烷-2-酮,，
类似地制得标题化合物。LC-MS(m/z) 435.3 (MH+); tR=1.43。
4-乙酰基-3-[((S)-环丙基-苯基-甲基)-氨基]-8-氟-异色烯-l-酮。 LC-MS (m/z) 352.6 (MH+); tR = 1.62。 ！H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.48 (m， 2H), 0.54 (m, 1H), 0.64 (m， 1H), 1.39 (m， 1H), 2.53 (s, 3H)， 4.39 (t(unres. dd)， 1H)， 7.04 (dd， J = 8.2, 10.8 Hz， 1H)， 7.3 (t， J=7.3Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.43 (d， J=7.3 Hz， 2H), 7.53 (d, 8.5 Hz， 1H), 7.7 (m, 1H)， 11.39(d, J=7.5 Hz， 1H, NH)。2-(1-{[(3)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-氨基曱酰基}-2-氧代-丙基)-6-
氟-苯甲酸。
将4-乙酰基-3-([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基）-8-氟-2-苯并吡 喃_1_酮（14.30 g, 38.72 mmol)溶于四氲呋喃（50 mL)和甲醇（50 mL)的混合 物中，并置于冰/水浴上搅拌。加入NaOH(l M，于H20中，100 ml), 继续搅拌1小时。除去冷水浴，让混合物在1小时内升至室温(20。C)。 将反应混合物倾入水水混合物(200 g + 200 ml)中，随后'l"曼'("曼加入2 M HC1水溶液(200 mL)，用乙酸乙酯（200 mL)萃取，用NaCl饱和水溶液洗 涤，干燥(Na2S04),过滤和蒸发，得到淡棕色泡沫状的标题化合物（14.65 g，产率97.7%)。该粗制产品未经进一步纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 388.3 (MH+); tR=1.2。 & NMR (500 MHz， DMSO-d6):互变异构体 和非对映异构体的混合物。
2_氟_6_[2_氧代_3_(2_氧代_口比咯烷_1—基)-1_((8)-1-苯基-丙基氨基曱酰 基)-丙基]-苯曱酸。2-[l-([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基）-2-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1 -基)-丙基]-6-氟-苯甲酸。
LC-MS (m/z) 471.4 (MH+); tR =1.17。
2-(H[(S)-环丁基-(3-氟-笨基)-甲基]-氨基甲酰基）-2-氧代-丙基)-6-氟
-笨甲酸。
LC-MS (m/z) 402.2 (MH+); tR=1.36。
通式XXIV和XXV化合物的制备:如上通式XXIII化合物所述但在 更高的温度(150。C, 15分钟)类似地获得通式XXIV化合物，且其通常没 有分离和鉴定就被水解为通式XXV化合物，因此以下仅给出XXIV化 合物的两个实例。
3—甲基—l-氧代-lH-异色烯-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺。经Si〇2快速色谱法纯化了标题化合物。LC-MS (m/z) 322.1 (MH+);tR= 1.27。 ^NMR(500MHz, CDC13): 1.03 (t, J=1.3 Hz, 3H)， 1.91-2.06(复合的m, 2H, CH2)， 2.19(s, 3H), 5.11 (q, J=7.8Hz, 1H), 7.06 (br.d, J=8.3Hz, 1H, NH)， 7.22-7.33 (m, 3H), 7.36-7.43 (m, 4H), 7.54 (t,J=7.6Hz, 1H), 7.95 (d, J=7.8Hz, 1H)。 iH画R(500MHz, DMSO-d6):0.92 (t, J=7.3Hz， 3H), 1.76 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)， 4.93 (q, J=8.3 Hz,1H), 7.21-7.41 (m, 6H)， 7.59 (t, J=7,7Hz, 1H)， 7.82 (t, J=7.2 Hz, 1H)，8.17 (d, J=7.8Hz, 1H)， 9.1 (br, d， J=8.4 Hz, 1H, NH)。
formula see original document page 169
6,8-二氟-3-甲基-l-氧代-lH-异色烯-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲
基]-酰胺。
经Si〇2快速色谱法纯化了标题化合物。LC-MS (m/z) 388.4 (MH+);tR= 1.39。formula see original document page 169
2-[2-氧代氺((S)-l-笨基-丙基氨基曱酰基)-丁基]-苯曱酸。将密封的2-[((S)-l-苯基-丙基氨基曱酰基)-曱基]-苯曱酸(409 mg,1.38 mmol)、丙酸酐（IO ml)和4-N,N-二曱氨基吡啶（15 mg)的混合物在150。C微波辐射下加热20分钟，并分配于1M HC1(50 ml)和乙酸乙酯（100ml)之间。有机层用NaHC03饱和水溶液(2x50 ml)和盐水洗涤，在真空中浓缩。向得到的剩余物中，加入甲醇(25 ml)、四氢呋喃（25 ml)和2M NaOH水溶液(50ml),并在室温搅拌1小时。在真空中除去有机4军发物，用3MHC1水溶液将pH调节至1。通过用乙酸乙酯（150 ml)萃取分离出粗制的标题产品(495 mg),其未经进一步纯化，用于下一步骤。& NMR (500MHz, DMSO-d6):互变异构体和非对映异构体的混合物。
类似地获得以下化合物：
2-氟-6-[2-氧代-l-((S)-l-苯基-丙基氨基甲酰基)-丙基]-苯甲酸。LC-MS (m/z) 358.4 (MH+); tR=1.17。
2-(1-{[(3)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基曱酰基}-2-氧代-丙基)-4,6-二氟-苯曱酸。
LC-MS (m/z) 406.7 (MH+); tR = 1.3。说明书第117/197页
2-(1-{ [(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-氧代-丙基)-3,6-
二氟-苯甲酸。
LC-MS (m/z) 406.0 (MH+); tR = 0.72 (方法B)。
2_[2_氧代_1_(问_1_苯基_丙基氨基甲酰基)-丙基]-6-三氟甲基-苯甲酸。
标题化合物被直接用于下一步骤。
l-叔丁基-。底咬-4-酮。
4妄照丄S. Amato, J.Y丄.Chung, RJ. Cvetovich, X. Gong, M.McLaughlm， R.A. Reamer J. Org. Chem. 2005, 70, 1930所述的方法，
制得标题化合物。
(1-叔丁基-哌啶-4-亚基)-乙酸乙酯。
将1-叔丁基-哌啶-4-酮（4.59 g, 23.6 mraol)和乙氧曱酰基亚曱基三苯基膦(ethyl (triphenylphosphorylidene)acetate)(10.3 g, 23.6 mmol)于甲苯(100mL)中的混合物在氮气下回流搅拌24小时，在真空中蒸发。剩余物经硅胶柱色语法(石油醚/三乙胺=100/1)纯化，得到5.1 g淡黄色油的标题化合物，产率76.5%。(1-叔丁基-哌啶-4-基)-乙酸乙酯。
向（1-叔丁基-哌啶-4-亚基)-乙酸乙酯(5.1 g, 22.7mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中，加入10。/oPd/C(0.6g),将混合物在环境温度氢气氛(42 psi)下搅拌14小时。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到标题物质(4.03 g，产率78%)，将其直接用于下一步骤。
(1-叔丁基-哌啶-4-基)-乙酸。
向NaOH的水/乙醇(v/v = 40/10, 50 mL)溶液中，加入（l-叔丁基-口底咬_4-基)-乙酸乙酯(4.03 g, 17.8mmo1)，并在室温将混合物搅拌过夜。加入1 NHC1水溶液以调节pH至5。在真空中蒸发挥发物，用曱醇(30 mL)稀释剩余物，通过过滤除去不溶的无机盐。将滤液浓缩，经硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH = 20/1 ~ 5/1)纯化，得到0.7 g淡灰色粉末的标题化合物。】H固R(400 MHz, DMSO-d6): 3.15-3.08 (brm, 2H), 2.30(brt, J=11.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.71-1.68 (m, 3H), 1.30-1.27 (m,2H), 1.10 (s, 9H)。
2-(l-叔丁基-哌啶-4-基)-N-苯基-乙酰胺。
向（1-叔丁基-哌啶-4-基)-乙酸(672 mg， 3.37 mmol)、苯胺(0.32 ml,3.5 mmol)、和HOBt(568 mg, 4.2 mmol)于DMF(20 ml)中的混合物中，加入EDC(805 mg, 4.2 mmol)。将其在室温搅拌2小时，在水(200 ml)和乙酸乙酯(200 ml)之间分配。有机相用0.5 NNaOH水溶液(2x50 ml)和盐水(3x50 ml)洗涤，干燥(MgSO4),在真空中浓缩。剩余物通过快速色谱法(Si02,庚烷-乙酸乙酯的梯度)纯化，得到250 mg标题化合物。N證（500 MHz, DMSO-d6): 1.07(s, 9H), 1.32 (br, m, 2H)， 1.81 (br. d,2H), 1.89 (m, 1H), 2.11(br. t, 2H), 2.25 (d, 2H), 3.03 (br. d， 2H),7.1 (t, 1H), 7.24(br.， 1H), 7.31 (t, 2H), 7,52 (d, 2H)。
本发明的化合物实施例1
la 3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺。
将3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸(212 mg,0.76 mmol)于SOCl2(1.5 ml)和二曱基甲酰胺（约5 jiiL)中的溶液回流加热5分钟。在真空中除去挥发物，得到228 mg相应的酰基氯，为淡棕色固体。将部分酰基氯（110mg, 0.37mmol)溶于1,2-二氯乙烷(2ml),加入(S)-(-)-l-苯丙胺（150 l.lmmol)。将得到的混悬液摇动5分钟，用1,2-二氯
乙烷（10ml)稀释，用1MHCl水溶液(3x5ml)和水(5ml)洗涤。将有机相倒至Si02(5g)上，用1,2-二氯乙烷(50ml)洗脱，产品用1:1乙酸乙酯-庚烷洗脱，得到140 mg无色结晶固体。产率95%。替代选择地，在另一个运行实验中，让反应混合物在2M HC1和庚烷（IO ml)之间分配，并从得到的两相系统中过滤，分离出产品。LC-MS (m/z) 397.1 (MH+); tR =1.44。 iHNMR(500 MHz， CDC13): 1.0 (t, 3H), 1.93 (m, 5H), 5.16(q,1H)， 6.7 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.36 (d, 4H), 7.4-7.5 (m,5H), 7.63(丽es. t, 1H), 8.31 (d， 1H)。以下化合物由相应的酸和胺类似地获得，并经制备的LC-MS纯化:
lb 3,6-二曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 411.3 (MH+); tR = 0.8 (方法B)。
1 c 7-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-卜苯基-丙
基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 431.3 (MH+); tR = 0.86 (方法B)。Id 7-溴-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 475.1 (MH+, 79Br); tR = 0.87 (方法B)。
〇\ J
1 e 6-氟-3-曱基-l—氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 415.5 (MH+); tR = 0.80 (方法B)。
〇.\ JIf 3,5-二甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺。
LC陽MS (m/z) 411.3 (MH+); tR = 0.84 (方法B)。
1 g 7-氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1 -苯基-丙
基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 415.4 (MH+); tR = 1.49。
lh 3，7-二曱基小氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 411.4 (MH+); tR=1.5。formula see original document page 177formula see original document page 178
lk 2-(2-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
LC画MS (m/z) 415.5 (MH+); tR = 1.49。
formula see original document page 178U 3-曱基-l-氧代-2-邻-曱苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 -酰胺。
LC陽MS (m/z)411.5 (MH+); tR=1.5。lm 2-(2-氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基陽
丙基)-酰胺。
LC陽MS (m/z) 431.2 (MH+); tR=1.51。
In 2-(2,6-二氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 433.4 (MH+); tR=1.54。formula see original document page 180
lo 2-(3-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 415.1 (MH+); tR=1.48。
lp 3-曱基-l-氧代-2-间-曱苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺。
LC-MS(m/z)411.5(MH+); tR=1.53。
formula see original document page 180lq 2-(3-氯-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 431.2 (MH+); tR = 1.57。
lr 3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲
基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 409.4 (MH+); tR =1.43。工H NMR (250 MHz, DMSO-d6, T=343K): 0.45(m， 2H), 0.56 (m， 2H), 1.25 (m， 1H)， 1.88 (s， 3H), 4.51 (t, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.42-7.59 (m, 7H)， 7.7 (dt, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.89 (d, 1H)。
ls 3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 427.1 (MH+); tR =1.48。 & NMR (250 MHz, DMSO-d6， T=343K): 0.48 (m, 2H), 0.57 (m, 2H)， 1.24 (m, 1H), 1.89 (s, 3H)， 4.51 (t， 1H), 7.05 (m, 1H), 7.21-7.31 (m， 4H), 7.33-7.6 (m, 6H), 7.7(dt, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.94 (d， 1H)。formula see original document page 182
It 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(8)-环丙基-(3-
氟-苯基)-甲基]-酰胺。
LC画MS (m/z) 461.6 (MH+); tR = 1.51 。丄H NMR (250 MHz, DMSO-d6, T=343K): 0.48 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 4.5 (t， 1H), 7.06 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 4H), 7.32-7.45 (m， 2H), 7.45-7.66 (m， 5H)， 8.95 (d， 1H)。formula see original document page 182
laa 2-(3-曱氧基-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 426.7 (MH+); tR =1.43。lab 2-(4-曱氧基-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 427.0 (MH+); tR =1.43。
lac 2-(4-氟-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 415.0 (MH+); tR = 1.43。
lad 2-(4-氯-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-— 丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 431.1 (MH+); tR=1.54'
-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-lae 3-曱基-1-氧代-2-对-曱苯基-1，2-二氳-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
LC-MS(m/z)411.2(固+); tR=1.51。
laf 2-(3-曱氧基-苯基)-3-甲基-]-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基_(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 457.0 (MH+); tR = 1.47。
lag 2-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-1 -氧代-1,2-二氪-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-笨基)-甲基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 457.1 (MH+); tR =1.46。formula see original document page 185
lah 2-(4-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC画MS (m/z) 445.6 (MH+); tR =1.48。formula see original document page 185lai 2-(4-氯-苯基)-3-曱基-1 -氧代-l，2-二氢—异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-笨基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 461.3 (MH+); tR=1.57。formula see original document page 185laj 3-甲基-1-氧代-2-对-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-笨基)-甲基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 440.9 (MH+); tR = 1.54。lak 2-(2-甲氧基-苯基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l.
苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 427.0 (MH+); tR = 1.39。
1 al 2-(2-曱氧基-苯基)-3-甲基-】-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟_苯基)_曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 457.4 (MH +); tR =卜43 。
lam 3-曱基-8-硝基-1-氧代-2-笨基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基 -丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 442.4 (MH +); tR = 1.46。lan 3-曱基-8-硝基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 442.4 (MH+); tR=1.46。
lao 8-曱氧基-3-曱基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 427.1 (MH+); tR=1.32。
lap 8-甲氧基-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS(m/z) 457.4 (MH+); tR=1.36。
187formula see original document page 188
laq 8-氨基-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
向搅拌的3-曱基-8-硝基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺(lam, 10 mg, 0.023 mmol)的四氢呋喃(0.15 ml)的溶液中， 加入2MHC1水溶液(0.12 ml， 0.25 mmol)和Zn 4分(45 mg, 0.69 mmol)。 在30分钟后，将混合物过滤，并分配于乙酸乙酯(4ml)和NaHC03饱和 水溶液(2ml)中，然后盐水(3 ml)。将有机溶液干燥(MgS04)和蒸发，得 到5.9 mg标题化合物(70%产率）。LC-MS (m/z) 412.4 (MH+); tR = 1.37。
lar 8-氰基-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 422.1 (MH+); tR = 1.37。formula see original document page 188
以下化合物根据一般方法获得:在Et3N (3当量）、EDC (1.5当量）、 和HOBT (1.5当量)存在下，将通式IX的相应酸(0.04 mmol)和通式XI 的胺(0.06 mmol)在DMF(0.5 ml)中室温搅拌过夜，随后在乙酸乙酯(2 ml) 和0.5 M NaOH(l ml)之间分配，和进行Si02快速色谱法。las 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-l-(4-氯 -笨基)-丙基]-酰胺
lat 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸[(S)-l-(4-氟 -苯基)-丙基]-酰胺
lau 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二H-开p堂邻-4-叛股L(s)-i-(:z-弗^ -苯基)-丙基]-酰胺
lav 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-l-(3 -氯 -苯基)-丙基]-酰胺
结构
ci
0"NH
tR MW m/z
(min) (MH+) 1.63 465.4 465.4
1.52 448.9 449.3
1.52 448.9 449.4
1.62 465.4 465.3
ci ◦
law 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-(3-氯-苯基)-环丙基-甲基]-酰胺
CI O
1.64 477.4 477.3
lax 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-(4-氯-苯基)-环丙基-甲基]-酰胺
、△
CI o
1.64 477.4 477.4formula see original document page 190M
lbi
8-氯-3-曱基-1-氧代-2-笨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基 -(2-氟-苯基)-曱基]-酰胺
8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-环己基 -苯基-曱基)-酰胺
lbg 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氲-异会啉-4-羧酸((S)-环丙基 -苯基-甲基)-酰胺
lbh 8-氯-3-甲基-1-氧代-2-笨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基 -(3-氟-笨基)-甲基]-酰胺
8-氯画3-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基 _(4-氟-笨基)-甲基]-酰胺
lbl 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(R)-环丙 基-(3-氟-笨基)-曱基]-酰胺
1.6
460.9
461.6
1.8
485.0
485.4
442.9
443 J
1.65
474.96 475.5
1.64
474.96 475.5
ci o 、
1.52
460.9
461.5
191lbn 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹淋-4-羧酸((S)环丁基-苯基-曱基)-酰胺
lbo 8-氯-3-曱基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丁基-(2-氟-笨基)-甲基]-酰胺
1.61 456.97 457.3
1.64 474.96 475.4
3-溴甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-]-苯基-丙基)-酰胺。
向CaCO3(500 mg， 5 mmol)和3-甲基-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉 —4—羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺（115 mg, 0.29mmol)于1,2-二氯乙烷(5 ml) 中的混悬液中，加入溴(600 mg, 3.75 mmol)。将得到的混合物在+33 。C 超声2小时，用1,2-二氯乙烷(20 ml)稀释，倾入石圭月交柱(5 g)。将过量的 溴用1，2-二氯乙烷洗脱，产品用1:1乙酸乙S旨-庚烷洗脱，得到135 mg 棕色固体。将其溶于乙酸乙酯(0.5 ml),用庚烷(20ml)沉淀，得到100 mg 黄褐色固体。产率72%。 LC-MS (m/z) 475.2 (MH+, 79Br); tR=1.59。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6,两种互变旋转异构体的混合物）：0.95 (br, 3H, CH3), 1.74和1.82 (两个unres. m, 2 x 1H, CH2), 4.0 (unres. m,1H, CH2Br), 4.21和4.35 (两个unres. m, 2x0.5H, CH2Br), 4.97 (q,
1H, CH), 7.1 (br， 0.5H), 7.24 (br， 0,5H), 7.28-7.21 (br m， 11.5H), 7.89 (br， 0.5H), 8.25 (br, 1H), 9.28 (d, 1H,丽)。
类似地获得以下化合物：
3-溴曱基-8-氯-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺。
该粗制产品未经进一步纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 511.3 (MH+, 79Br); tR = 1.68。
3_溴曱基-2-(2-氟-苯基)-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
该粗制产品未经进一步纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 493.3 (MH+, 79Br); tR = 1.62。formula see original document page 1943-溴曱基-l-氧代-2-邻-曱苯基-l，2-二氬-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺。
该粗制产品未经进一步纯化，用于下一步骤。LC-MS (m/z) 489.3 (MH+, 79Br); tR = 1.65。
3-溴甲基-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-]-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 493.5 (MH+, 79Br); tR = 0.80 (方法B)。3-溴甲基-2-(3-氯-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 511.5 (MH+, 81Br); tR = 0.84 (方法B)。
formula see original document page 195
3-溴曱基-1-氧代-2-间-曱苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 -酰胺。
LC-MS (m/z) 489.2 (MH+, 79Br); tR = 0.86 (方法B)。
.丙3-溴曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯 基)_曱基]_酰胺。
LC-MS (m/z) 505.1 (画+); tR = 1.62。
3-溴甲基-2-(3-甲氧基-苯基)-l-氧代-l,2-二氪-异喹啉-4-羧酸((S)國l國 苯基-丙基)-酰胺。
产品经Si02快速色镨法(庚烷-乙酸乙酯的梯度)纯化，直接用于下一步骤。
3-溴曱基-2-(4-甲氧基-苯基)-l-氧代-l ，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
经Si〇2快速色谱法（庚烷-乙酸乙酯的梯度）纯化该产品。LC-MS (m/z) 505.1 & 507.2 (MH+); tR = 1.52。3-溴曱基-2-(4-氟-苯基)-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-
丙基)-酰胺。
经Si02快速色谱法(庚烷-乙酸乙酯的梯度)纯化该产品丄C-MS (m/z) 493.3 & 495.3 (MH+); tR = 1.54。
3_溴曱基_2_(4-氯-苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺。
LC匿MS (m/z) 509.2 & 511.1 (MH+); tR = 1.63 。
3-溴曱基-8-氯-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)_曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 539.1 & 541.4 (MH+); tR = 1.69。
3-溴曱基-8-氟-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 493.3 & 495.2 (MH+); tR = 1.52。
3-溴甲基-8-氟-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(3)-环丙基-(3-
氟-苯基)-甲基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 523.5 & 525.6 (MH+); tR = 1.56。
本发明的化合物
2a 3-二曱氨基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基-丙基)-酰胺。
将3-溴曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺(70mg, 0.147 mmol)和二曱胺（l ml， 33%无水乙醇溶液，过量） 的混合物在5(TC保持IO分钟，然后在真空中蒸发。将剩余物溶于曱醇， 过SCX阳离子交换柱（l g， RS03H型）。将不带电荷的不纯物用甲醇洗 脱，产品用4M NH3甲醇溶液洗脱，得到53 mg无色玻璃状的固体。将 其经Si02快速色谱法(5 g, 1,2-二氯乙烷-10%乙酸乙酯/1,2-二氯乙烷的梯度)进一步纯化，得到45mg无色固体。产率70%。 LC-MS (m/z) 440.1 (MH+); tR = 0.88。 iHNMR(250固z, DMSO-d6, T = 333 K): 0.92 (t, 2H), 1.83(两个重叠的m, 2H), 1.66 (s， 6H), 2.96和3.08 (CHAHBN的 两个d, 2H), 4.96 (q, 1H), 7,19-7.56 (m, 12H), 7.68 (t, 1H)， 8.21 (d, 1H), 8.75 (d, 1H)。
formula see original document page 1992b 3-甲氨基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
将3-溴甲基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)—酰胺(4.7 mg， 0.01 mmol)和曱胺（l ml, 2M的四氢呋喃溶液，过量） 的混合物在环境温度保持20分钟，然后在真空中蒸发。产品未经进一 步纯化，用于生物学试-睑。LC-MS (m/z) 426.3 (MH+); tR = 0.85。
以下3-氨基曱基衍生物由相应的3-溴曱基衍生物和1.2-5摩尔当量 的适当脂肪族或芳香族的伯胺或仲胺在四氢呋喃作为溶剂中在环境温 度下类似地制得。这些反应通过LC-MS监测。在几种情形下，应用更 长的反应时间或将反应混合物加热至5(TC和/或加入二异丙基乙胺(2当 量)作为碱。在蒸发反应混合物后，化合物经分析LC-MS检测具有足够 的纯度；否则通过SCX柱或通过制备的LC-MS将化合物进行进一步的 纯化。实施例2化合物的目录
化学名称
2c 3-乙氨基曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异
喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2d 3-环丙基氨基甲基-I-氧代-2-苯基-l，2-二
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2e 3-[(环丙基曱基-氨基)-曱基]-l-氧代-2-苯
基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基
扁酰胺）
2f 3-(3，6-二氢-2H-吡啶-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2g 3_[4-(2-曱氧基-苯基)-哌嗪-1-基曱基]-1-氧 代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2h 3-[4-(4-氟-苯基）-哌嗪-卜基曱基]-1-氧代 -2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -笨 基-丙基)-酰胺
2l 3-(4-曱酰-哌。秦-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-笨基-丙基)-酰胺
2j 4-[l-氧代-2-苯基-4-(l-苯基-丙基氨基曱酰 基H，2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌嗪-l-羧
酉臾乙酉旨
2k 3-(4-曱基-哌。秦-]-基曱基)-1-氧代-2-笨基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
21 1-氧代-2-苯基-3-(1,3,4，9-四氢-P —。卡啉-2-基 甲基)-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)画酰胺
tR (min) MW
0.45
(方法B) 0.49
(方法B) 0.51
(方法B) 0.99
1.14
.35
1.12
0.87
.27
439.451.6
465.6
477.6
586.7
574.7
508.6
552.7
494.6
566.7
m/z
(固+)
440.6
452.1
466.4
478.1
587.
575.6
509-3
553.7
495 7
567.72m
2n
2o
2p
2q
2r
2s
2t
2u
2v
2w
2x
l-氧代-2-苯基-3-哌嗪-l-基甲基-l,2-二氢-异
会啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
3-(3-甲基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基
-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
3-(3,5-二曱基-哌嗪-l-基甲基)-l-氧代-2-苯 基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
3-(4-节基-哌嗪-1-基甲基)-l-氧代-2-苯基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-丙基)-
酰胺
1_氧代_3-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基-乙基)-
哌嗪_1_基甲基]_2—苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
3-吗啉-4-基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-
异喹啉—4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
3-(2,6-二曱基-吗啉-4-基曱基)-l-氣代-2-苯
基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
1-氧代-2-苯基-3-硫代吗啉-4-基甲基-1,2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 3-(1，4- 二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲 基)-1-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
l-氧代-2-苯基-3-哌啶-l-基甲基-l，2-二氢-异 p查啉-4-羧酸((S)-卜笨基-丙基)-酰胺 3—(2-甲基-哌啶-1-基甲基）-l-氧代-2-笨基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-笨基-丙基)-
酰胺
3-(2，6-二曱基-哌啶-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
0.86
0.88
0.9
1.02
0.92
1.08
1.21
1.22
1.01
1.07
1.09
480.6
494.6
508.7
570.7
591.8
481.6
509.6
497.7
537.7
479.6
493.6
507.7
481.2
495.7
509.3
571.〗
592.4
482.2
510.2
498.8
538.4
480.3
494.4
508.42y 3-(2-羟甲基-哌啶-l-基曱基)-l-氧代-2-笨基 -1,2-二氬-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2z l-[l-氧代-2-苯基-4-(l-苯基-丙基氨基曱酰 基)-l，2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶-3-羧
酸乙酯
2aa 3 -(3 -甲基-哌啶-1-基曱基)-l-氧代-2-苯基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
2ab 3-(4-羟基-哌啶-l-基曱基）-l-氧代-2-苯基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2ac 1-氧代-2-苯基-3-(4-苯基-哌啶-1-基曱 基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2ad 1-卩—氧代—2-笨基-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰 基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-羧
酸乙酯
2ae 3-(4-甲基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
2af 1-氣代-2-笨基-3-(4-吡啶-2-基-哌。秦-1-基曱 基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙 基)-酰胺
2ag 3-(八氢-喹啉-1-基甲基)-1-氣代-2-笨基-1，2-
二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ah 3-氮杂环庚烷-1-基甲基-1-氧代-2-笨基-1,2-
二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ai 3-(3-羟基-哌啶-l-基曱基）-l-氧代-2-苯基
-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
0.93
509.6
510.3
1.14
1.09
0.83
1.27
11
11
0.97
1.18
1.08
0.88
551.7
493.6
495.6
555.7
551-7
493.6
557.7
533.7
493.6
495.6
552.4
494.
496」
556.
552.5
494.6
558.4
534.4
494.6
496.52aj 3-[4-(2，4-二甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1- 1.45
氧代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ak 3-[4-(3,4-二曱基-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-1- 1.29
氧代-2-笨基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2al 3-(4-二甲氨基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯 0.81
基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2am 3-[4-(2,5-二甲基-苯基)-哌溱-1-基甲基]-1- 1.47
氧代-2-苯基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2an 3-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-基曱基]-1-氧代-2- 1.42
笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-
丙基)-酰胺
2ao 3-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧 1.32
代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
笨基-丙基)-酰胺 2ap 1-氧代-2-苯基-3-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-基甲 1.33
基)-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2叫 3-[4-(4-曱氧基-笨基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧 1.11 代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基—丙基)-酰胺
2ar 1-氧代-3-(4-笨乙基-哌嗪-l-基甲基)-2-苯基 1.09 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2as 1-氧代-2-笨基-3-(4-嘧啶-2-基-哌。秦-l-基甲 1.18 基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙 基)-酰胺
584.8
584.8
522.7
584.8
574.7
586.7
570-7
586.7
584.8
558.7
585.f
585.6
523.
585.6
575.4
587.3
571.7
587.6
585.5
559.32at 3-[4-(2-氰基-苯基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 1.43-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2au 3-[4-(4-氯-苯基)-哝嗪-1-基曱基]-1-氧代-2- 1.54苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2av 3-((lS,3R,5R)-3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛 0.88
-8-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹
啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2aw 3-(4-乙酰基-哌溱-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 1.07
基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2ax 3-(4-曱基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1- 0.89
氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-
苯基-丙基)-酰胺2ay 3-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基）-l-氧代-2-苯基 0.89
-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2az 3-((2S，6R)-2，6-二甲基-吗啉-4-基甲基)-l-氧 1.21
代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
笨基-丙基)-酰胺2ba 3-[4-(2，4-二氟-笨基）-哌嗪-1-基甲基]-1-氧 1.48
代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-1 -
苯基-丙基)-酰胺2bb 3-[4-(3-二曱氨基-丙基)-哌嗪-1-基曱基]-1- 0.76
氧代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-笨基-丙基)-酰胺2bc 3-(4-异丙基-哌溱-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基 0.9]
-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
581.7
591.2
521.7
522.6
508.7
508.7
509.6
592.7
565.8
522.7
582.7
591.3
522.7
523J
509.2
509.2
510.2
593.6
566.7
523.52bd 3-(3-氮杂-二环[3.2.2]壬-3-基曱基)-l-氧代 1.21-2-苯基-1,2-二氢-异喹淋-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2be 3-(4-环戊基-哌嗪-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基 0.98-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2bf 3-[l，4']联哌啶基-l'-基曱基-l-氧代-2-苯基 0.86-1，2-二氢-异喹淋-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2bg 3-(3,4-二氢-lH-异喹啉-2-基甲基)-l-氧代-2- 1.22苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺
2bh 3-[4-(2-二曱氨基-乙基)-哌嗪-1-基曱基]-1- 0.74
氧代-2-苯基-1，2- 二氢-异喹淋-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2bi 3-(4-羟曱基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代-2-苯基 0.86
-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-笨基-丙基)-
酰胺
2bj l-氧代-2-苯基-3-[4-(四氢-呋喃-2-羰基)-哌 】.]6
嗪-!—基甲基]-1,2-二氢-异喹啉_4-羧酸
((S)-1-笨基-丙基)-酰胺2bk 3-(4-异丁基-哌嗪-1-基甲基）-1-氧代-2-苯 0.98
基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2bl 3-[4-(2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基甲基]-1-氧 0.91
代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-1 -
苯基-丙基)-酰胺2bm 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌嗪-l-基曱基]-l- 0.75
氧代-2-苯基-1 ，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酖胺
519.7
548.
562.8
527.7
551.7
509.6
578.7
536.7
538.7
593.8
520.4
549.6
563.2
528.7
552.5
510.3
579.9
537.4
539 6
594.7
2052bn 3-(l,3-二氬-异吲哚-2-基甲基)-l-氧代-2-苯 1.16 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2bo 3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1- 0.72
氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2bp l-氧代-2-笨基-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌 0.75
嗪-l-基曱基]-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2bq 1-氧代-2-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 0.74
哌嗪-1-基曱基]-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2br 3-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-l-基曱 0.89
基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2bs 3-(八氢-p比啶并[l，2-a]吡。秦-2-基甲基）-l-氧 0.93
代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-I-
苯基-丙基)-酰胺 2bt 3-(4-甲酰-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基）-1- 0"4
氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
苯基-丙基)-酰胺 2bu 3-[4-(4-氰基-笨基）-哌漆-l-基曱基]-l-氧代 1.46
-2-笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨
基-丙基)-酰胺
2bv 1-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-4-基曱基-哌。秦-1- 0.77 基曱基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨 基-丙基)-酰胺
2bw 1-氧代-2-笨基-3-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙基）- 0.75 哌嗪-1-基甲基]-1，2_二氢-异喹啉-4_羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
513.6
577.8
591.8
577.8
565.7
534.7
522.6
581.7
571.7
591.8 514.8
578.
592.
578.4
566.6
535.4
523.6
582.6
572.4
592.62bx 1-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-2-基曱基-哌嗪-1- 0.93 基甲基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-跣胺
2by 3-(4-乙磺酰-哌溱-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 1.38 基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2bz 3-(4-仲丁基-哌嗪-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 0.96 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2ca 3-[4-(l-乙基-丙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 1.01 -2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2cb 3-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 0.9 -2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基-丙基)-酰胺
2cc 3-(4-甲磺酰-哌。秦-卜基甲基）-l-氧代-2-苯 1.31 基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2cd {1—[1-氧代-2-笨基-4-(1-苯基-丙基氨基甲酰 1.12 基）-1,2- 二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯
2ce 3-[4-(3-氟-苯基）-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 1.48 -2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -笨 基-丙基)-酰胺
2cf l-氧代-2-苯基-3-((S)-3-苯基-哌啶-l-基曱 1.27 基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙 基)-酰胺
2cg 1-氧代-2-苯基-3-[4-(吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基曱基]-1，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
571.
572.7
536.7
550.7
533.
558.7
565.7
574.7
555.7
577.7
572.
573.7
537.4
551.8
534.4
559.2
566.7
575.5
556.5
578.62ch 3-[4-(吗啉_4-羰基)-哌。秦-1-基甲基]-1-氧代 1.04 -2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2ci 3-(4-曱氧基-哌啶4-基甲基)-l-氧代-2-苯基 0.98 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2cj 3-(4'-羟基-3'，4'，5'，6'-四氢-2'H-[3,4']联吡啶 0.71
基-r-基曱基)-i-氧代-2-苯基-i，2-二氢-异喹
啉4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ck 3-(4-鞋基-3，4,5,6-四氢-2H-[4,4']联吡啶基 0.71
-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺 2cl 3-(3H-螺[异苯并呋喃-l,4'-哌啶]-r-基甲 1.25
基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2cm 3-(4-羟基-4-曱基-哌啶-l-基甲基）-l-氧代 0.91
-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基_丙基)_酰胺
2cn 3-(六氢-螺[苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-2,4'- 1.27
哌啶]-l'-基曱基)-]-氧代-2-苯基-1,2-二氢-
异喹啉-4—羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2co l-氧代-2-笨基-3-(3，4，5,6-四氢-2H-[4，4']联 0.71
吡啶基-l-基甲基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2cp 3-[4-(2-二曱氨基-乙基)-哌啶-l-基甲基]-l- 0.68
氧代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2cq 3-(4-二曱基氨磺酰-哌嗪-1-基甲基)-1-氧代 1.43
-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-l-笨
基-丙基)-酰胺
593.7
509.6
572.7
572.7
583.7
509.6
591.7
556.7
550 — 7
587.7
594.
510.2
573.8
573.8
584.
510.1
592.5
557.4
55].4
588.32cr 3-(l,l- 二氧代-硫代吗啉-4-基曱基)-l-氧代 -2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基 -丙基)-酰胺
2cs l-氧代-2-苯基-3-(2-吡啶-2-基曱基-哌啶-l-
基曱基H，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基-丙基)-酰胺 2ct 3-(2-吗啉-4-基曱基-哌啶-l-基曱基)-l-氧代
-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉斗羧酸((8)-1-苯
基-丙基)-酰胺 2cu 3-(4-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基-哌嗪-l-基曱
基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2cv 3-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基甲基)-1-氧代-2-
苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-
丙基)-酰胺
2cw 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-2-笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2cx 1-氧代-2-苯基-3-(4-嘧啶-2-基-[1，4]二氮杂 环庚烷-l-基曱基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2cy 3-(4-甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶 -5-基甲基)-1-氧代-2-笨基-1，2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2cz 3-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基甲基-l-氧代-2-笨 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2da 3-((2S，5R)-2，5-二曱基-。底<#_1_基甲基）一i一 氧代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
1.29 529.7 530.3
1.05 570.7 571.6
1.08 578.8 579.8
1.01 597.7 598.5
0.95 534.7 535.3
0.69 592.8 593.5
1.05 572.7 573.5
1.23 547.7 548.5
0.89 494.6 495.7
0.92 508.7 509.22db 3-((S)-3-曱基-哌嗪-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 0.88 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2dc 3-((R)-3-甲基-哌。秦-l-基甲基)-l-氧代-2-苯 0.88 基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2dd 3-[3-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基曱基]-1-氧代-2- 1.11 苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2de 3-[4-(lH-吲哚-4-基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 1.1 -2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2df l-氧代-3-(3-氧代-哌嗪-l-基曱基)-2-苯基 1.09 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
2dg 3-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 1.04 -2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯 基-丙基)-酰胺
2dh 3-(6,9-二氮杂-螺[4.5]癸-9-基甲基)-l-氧代 0.97 -2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基 -丙基)-酰胺
2di 3-(1,4-二氮杂-螺[5.5]十一-4-基曱基）-1-氧 1.01 代-2-笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2dj 3-(3-异丙基-哌嗪-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基 0.96 一l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-
酰胺
2dk 3-(3，3-二曱基-哌。秦-l-基甲基)-l-氧代-2-笨 0.9 基-U-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙 基)-酰胺
494.6 495.7
494.6 495.7
591.2 591.4
595.7 596.6
494.6 495.7
595.7 596.7
534.7 535.3
548 7 549.7
522.7 523.
508.7 509.2
2102du
2dv
0.95
1.03
2dl 3-[3-(4-氟-笨基)-哌。秦-1-基曱基]-1-氧代-2- 1.05 苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2dm l-氧代-2-苯基-3-(3-对-甲苯基-哌溱-l-基曱 1.08 基)-l，2-二氬-异喹淋-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2dn 4-[l-氧代-2-苯基-4-(l-苯基-丙基氨基曱酰 1.49 基)-l,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌嗪-l-羧
酸叔丁基酯
2do 3-(4-曱基氨基曱酰基曱基-哌。秦-l-基曱 0.86
基)-l-氧代-2-笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2dp 8-氯-3-二甲氨基曱基-1-氧代-2-苯基-1，2-
二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2dr 3-环戊基氨基曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ds 3-环己基氨基曱基-】-氧代-2-笨基-l，2-二
氢一异喹啉—4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2dt 3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基卜1-氧
代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1 -
笨基-丙基)-酰胺
3-咪唑-1-基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 3一(2-曱基-咪唑-l-基甲基)-l-氧代-2-笨基 -1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2dw 3-(4-甲基-咪唑-l-基甲基）-l-氧代-2-苯基 0.89 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-笨基-丙基)-
酰胺
2dx 3-(2，5-二氢-吡咯-l-基甲基）-l-氧代-2-苯基 0.92 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-耽胺
574.
575.4
1.1
0.84
0.86
0.88
570.7
580.7
551.7
474.0
479.6
493.6
469.6
462.6
476.6
476.6
463.6
571.7
581.9
552.9
474.6
480.4
494.4
470.6
463.4
477.3
477.3
464.
2112dz
2ea
2eb
2ec
2ed
2dy 3-(2,5-二甲基-2,5-二氢-吡咯-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 l-氧代-2-苯基-3-吡咯烷-l-基曱基-1,2-二氢-异喹啉-4—羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 1-氧代-2-苯基-3-(噻唑-2-基氨基曱基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 l-氧代-2-苯基-3-(嘧啶-4-基氨基曱基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 3-(叔丁基氨基-曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二 氢-异喹啉4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 3-[(2-羟基-l,l-二曱基-乙氨基)-曱基]-l-氧代 -2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
3-(异丙基氨基-甲基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二 氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 3-[(2-羟基-1-甲基-乙氨基)-曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-笨基-丙基)-酰胺
2eg 3-[(l-羟甲基-丙基氨基)-曱基]-l-氧代-2-苯 基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙 基)-酰胺
2eh 3-[(2，2-二甲基-丙基氨基)-曱基]-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2ei l-氧代-2-笨基-3-丙-2-炔基氨基曱基-U-二
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ej 3-烯丙基氨基甲基-l-氧代-2-苯基-1，2-二氢-
异喹啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ek 3-[(曱基-丙-2-炔基-氨基)-甲基]-1-氧代-2-
笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)画酰胺
1.06
491.6
492.4
2ee
2ef
0.92
0.88
0.85
0.91
0.93
0.86
0.92
13
0.95
0.94
.22
465.6
494.6
489.6
467.6
483.6
453.6
469.6
483.6
481.6
449 — 6
451.6
463.6
466.3
495.6
490.4
468.7
484.3
454.3
470.:
484.4
482.2
450.2
452.4
464.2el
2 em
2en
2eo
2ep
2eq
2er
2es
2et
2eu
2ev
3-二烯丙基氨基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二 氢-异喹啉4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 3-二乙基氨基曱基-1-氧代-2-笨基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-丙基)-酰胺 3-[(异丙基-曱基-氨基)-甲基]-l-氧代-2-苯 基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
3-[((S)-2-羟基-l-甲基-乙氨基)-曱基]-l-氧 代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
3-[((R)-2-羟基-l-甲基-乙氨基)-曱基]-l-氧 代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
3-{[(2-曱氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-1-
氧代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
3画((R)-3-羟基-吡咯烷一l画基甲基氧代-2-
苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
3_(0-3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-丙 基)-酰胺
3-[(环戊基-甲基-氨基)-曱基]—1—氧代-2-笨 基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙 基)-酰胺
3-{[(2-羟基-l-曱基-乙基)-曱基-氨基]-曱 基}-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 3-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-曱基}-1-氧 代-2-苯基-l,2-二氮-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
1.19
0.98
0.96
0.86
0.87
0.96
0.85
0.84
■ 09
0.89
0.89
491.6
467.6
467.6
469.6
469.6
483.6
481.6
481.6
493 — 6
483.6
483.6
492.4
468.
468.7
470.
470.
484.4
482.
482.3
494.5
484.4
484.4
2130.98
0.86
0.91
2ew 3-[(乙基-曱基-氨基)-曱基]-l-氧代-2-苯基 0.92 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-
酰胺
2ex 3-环丁基氨基曱基-l-氧代-2-苯基-l，2-二
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ey 3 -氮杂环丁烷-l-基曱基-1 -氧代-2-苯基-1 ，2-
二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ez 3-(4-叔丁基-哌。秦-I-基曱基)-l-氧代-2-苯基
-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2fa 3-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 0.86 -2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯 基-丙基)-酰胺
2fb 3-{4-[2-(2-羟基-乙氧基）-乙基]-哝噢-1-基 0.86
曱基}-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fc 3-[4-(3-氯-5-三氟曱基-吡啶-2-基）-哌。秦-1- 1.77
基甲基]-1-氧代-2-笨基-1，2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fd 3-[4-(3,5-二氯-吡啶-4-基）-哌嗪-l-基甲 1.45
基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-1-笨基-丙基)-酰胺 2fe 4-[1-氧代-2-苯基-4-((S)-l-苯基-丙基氨基曱 1.57
酰基)-l，2-二氢-异喹啉-3-基甲基]—哌嗪-l-
羧酸卡基酯
2ff 3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基）-哌嗪-卜基甲 0.74
基]-l-氧代-2-苯基-]，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fg l-氣代—2-苯基-3-[4-(3-哌啶-l-基-丙基）-哌 0.76
嗪—l-基甲基]—l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
453.6
454.4
465.6
451.6
536.7
524.7
568.7
660-1
626.6
614.7
607.8
605.8
466.4
452.3
537.3
525.6
569.6
660.8
626.
615.4
609.0
607.12fh 3-[4-(4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基曱基)-哌嗪-1- 1.05
基曱基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺 2fi 3-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 0.86
-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯
基-丙基)-酰胺
2fj 3-[4-(2,3-二羟基-丙基)-哌嗪-1-基曱基]-1- 0.84 氧代-2-苯基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸 ((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fk (2-氧代-2-{4-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙 1.39 基氨基曱酰基)-l，2-二氢-异喹啉-3-基曱 基]-哌嗪-l-基）-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯
2fl 3-[4-(lH-吲唑-5-基)-哌嗪-l-基曱基]-l-氧代 0.99 -2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2fm l-氧代-2-笨基-3-(4-喹啉-6-基-哌。秦-l-基曱 0.95 基)-U-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺
2fn 3-[4-(6,7-二曱氧基-喹唑啉-4-基)-哌。秦-l-基 1.06 甲基]-1-氧代-2-笨基-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸"s;)-i-笨基-丙基:)-酰胺
2fo 4-{4-[1-氧代-2-笨基-4-(1-苯基-丙基氨基甲 1.09 酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌嗪-】-基} -哌啶-1 -羧 酸叔丁基酯
2fp 3-{4-[2-(4-氯-笨氧基）-乙基]-哌嗪-l-基曱 1.19 基H —氧代-2-苯基-l，2-二氲-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2fq {4-卩-氧代-2-苯基-4-(1-笨基-丙基氨基曱酰 1.08 基）-l,2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌嗪-】-基}-乙酸叔丁基酯
632.8
538.7
554.7
637.8
596.7
607.8
668.8
663.9635.2
594.8
633.9
539.4
555.7
638.〗
597.7
608.7
669.3
664.8
635.9
595.92fr l-氧代-2-苯基-3-[4-(3,3，3-三氟-2-羟基-丙 0.96
基)-哌嗪小基曱基]_1,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fs 3-[4-(2-羟基-丙基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代 0.86
-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯
基-丙基)-酰胺
2fU 3-[4-(4-氨基-6,7-二甲氧基-喹唑啉-2-基)- 1.03
哌嗪-l-基曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-
异喹啉-4—羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fv (2-{4-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱 1.06
酰基)-1,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌嗪-1-
基}-乙基)-氨基曱酸叔丁基酯 2fw 1-氧代-3-{4-[2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙基]- 0.85
哌嗪小基甲基）—2-苯基-l，2-二氢-异喹啉
—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fx 3-{4-[(4,6-二曱氧基-嘧啶-2-基）-苯基-曱 1.21
基]-哌嗪-1-基甲基}-1-氧代-2-笨基-1,2-二
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fy 3-(4-苯并[l，2，5]噻二唑-4-基-哌。秦-l-基甲 1.48
基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2fz 3-[4-(2,3-二氢-笨并[l，4]二氧杂环己烯-5- 1.2
基)-哌嗪-1-基甲基]-1-氧代-2-苯基-l，2-二
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ga 3-[4-(4-甲基-喹啉-2-基）-哌嗪-l-基甲 1.15
基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2gb 1-氧代-2-笨基-3-[4-(吡啶-2-基氨基曱酰基 0.93
甲基)-哌嗪-1-基曱基]-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
592.
538.
683.8
623.8
592.7
708.9
614.8
614.7
621.8
614.7
593.6
539.!
684.7
624.
593.7
709.4
615.4
615.3
622.7
615.4
2162gc 3-[4-(6-氯-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并 1.21 [1，4]??恶嗪-8-基)-哌嗪-1-基曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
2gd 3-(4-氨基甲酰基曱基-哌嗪-l-基曱基)-l-氧 0.85
代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-
苯基-丙基)-酰胺 2ge 3-(4-羟基-4-苯基-哌啶-l-基甲基)-l-氧代 1.12
-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基-丙基)-酰胺
2gf 3-[4-(4-氯-笨基）-4-羟基-哌啶-l-基甲 1.23
基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gg l-[l-氧代-2-苯基-4-(l-苯基-丙基氨基曱酰 0.9
基)-l,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶-4-羧
酸
2gh 3-(4-氰基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1-氧代-2- 1.59 苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S>l-苯基-丙基)-酰胺
2gi 3-(4-千基-4-鞋基-哌啶-1-基曱基)-1-氧代-2- 1 — 16 笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)画酰胺
2gj l-[l-氧代-2-苯基-4-(l-笨基-丙基氨基甲酰 1.35 基)-l,2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-4-苯基-哌 咬-4-羧酸乙酉旨
2gk l-氧代-2-苯基-3-[4-(苯基-丙酰-氨基)-哌啶 1.17 -1-基曱基]-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-卜 苯基—丙基)-酰胺
2gl 甲基-{1-[1-氧代-2-笨基-4-(l-笨基-丙基氨基 1.25 甲酰基)-l，2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶 _4-基}-氨基甲酸叔丁基酯
662.2 662.8
537.7
571.7
606.2
523.6
580.7
585.7
627.8
626.8
608.8
538.
572.6
606.8
524.
581.9
586.0
628.
627.6
609.82gm 1-氧代-2-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)- 0.72
哌啶-1-基甲基]-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gn 3-(4-[5-(4-氟-苯基)-[l,3,4f恶二唑-2-基]-哌 1.22
啶-1-基甲基}-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异
奮啉-4-羧酸"S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2go 1-氧代-2-苯基-3 - [4-(3 -吡啶-4-基-[1，2,4〗"恶
2gp
二唑_5-基)-哌啶-1-基甲基]-1，2-二氢-异喹
啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
l-氧代-2-苯基-3-[4-(3-吡嗪-2-基-[l，2,4]梦恶
二唑-5-基)-哌啶-l-基甲基]-l,2-二氢-异喹
啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2gq 1-氧代-2-苯基-3-[4-(3-吡啶-4-基-[1，2，4]
p亚
、
二唑-5-基)-哌啶-l-基曱基]-l,2-二氢-异喹
啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gr 3-(4'-羟基-3'，4'，5',6'-四氢-2'H-[2，4']联吡啶
基-l'-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹
啉—4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2gs 3-(螺[异色满-1，4'-哌啶]-1'-基曱基)-1-氧代
-2-苯基-1，2- 二氢-异喹啉-4-羧酸（(S)-1 -苯
基-丙基)-酰胺 2gt 3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-笨基)-哌啶—1-基甲
基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-1-苯基-丙基)-酰胺 2gu 3-[4-(3-氯-苯基）-4-羟基-哌啶-l-基甲
基]-l-氧代-2-笨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gv 3-(6-氯-3H-螺[异苯并呋喃-l，4'-哌啶]-r-基
曱基)-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
0.96
1.04
1.04
0.83
1.24
13
1.23
1.36
576.8
641.7
624.7
625.7
624.7
572.7
597.8
601.7
606.2
618.2
577.
642.3
625.:
626.
625.
573.5
598.6
602.4
606.8
618.4
2182gw 3-(4-{[4-氯-3-(4-氟-苯基)-茚满-1-基]-甲基- 1.36
氨基}-哌啶-1-基曱基)-1-氧代-2-苯基-1，2-
二氢-异喹啉4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gx 3-(l-乙酰基-螺[二氢吲味-3，4'-哌啶H'-基曱 1.15
基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gy 3-(1-乙酰基-5-氟-螺[二氢吲哚-3，4'-哌 1.2
啶]-l'-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异
喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2gz l-氧代-3-(4-氧代-l-苯基-l，3，8-三氮杂-螺 1.15
[4.5]癸-8-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ha 3-(4-乙酰氨基-哌啶-1-基曱基）-1-氧代-2- 0.83
苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2hb 1-氧代-3-(1-氧代-2，8-二氮杂-螺[4.5]癸-8- 0.85
基曱基）-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2hc 3-[4-羟基-4-(3-三氟甲基-苯基）-哌啶-1-基 1.29
甲基]-1-氧代-2-笨基-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2hd l-氧代-2-苯基-3-(4-三氟甲基-哌啶-l-基甲 1.3
基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2he 3-[4-(4-甲基-哌漆-l-羰基）-哌啶-1-基甲 0.7
基]-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2hf 3-(5-异丙基-3H-螺[异笨并呋喃-1，4'-哌 1.48
啶]-r-基甲基)-l-氧代-2-笨基-l，2-二氢-异
喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
753.4
624.8
642.8
625.8
536.7
548.7
639.7
547.6
605.8
625.8
753.4
625.6
643.4
626.6
537.4
549.7
640.3
548.4
607.0
626.6
2192hg 3-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基 1.13 曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹淋-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2hh 4-{1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基甲 1.03
酰基)-l，2-二氢-异喹啉-3-基甲基]-哌啶-4-
基}-哌。秦-1-羧酸叔丁基酯 2hi (2-{1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-苯基-丙基氨基曱 1.19
酰基)-l,2-二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶-4-
基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯 2hj 3-(4-甲氨基-4-苯基-哌啶-l-基曱基)-l-氧 1.01
代-2-苯基-l，2-二氛-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
苯基-丙基)-酰胺 2hk 3-(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶-1-基甲基)-1- 1.06
氧代-2-苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2hl 3-[4-乙酰氨基-4-(3-氟-笨基）-哌啶-1-基曱 1.06
基]-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2hm 1—氧代-3-[4-(4-氧代-哌啶-l-羰基)-哌啶-l-基 0.89
甲基]-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2hn 3-[4,4']联哌啶基-l-基曱基-l-氧代-2-苯基 0.7
-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-
酰胺
2ho {1-[1-氧代-2-苯基-4-(1-笨基-丙基氨基甲酰 1.15
基）-U- 二氢-异喹啉-3-基曱基]-哌啶-4-
基卜氨基甲酸叔丁基酯 2hp 3-[4,4']联哌啶基-l'-基曱基-l-氧代-2-笨基 0.95
-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯
基)-曱基]-酰胺
626.8
663.9
622.8
584.8
612.8
630.8
604.7
562.8
594.8
592.8
627.7
664.
623.
585.〗
613.3
631.5
605.3
563.2
595.8
593.52hq l-氧代-3-(4-苯乙基-哌。秦-l-基甲基)-2-苯基 1.15
-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3_氟-苯
基)-曱基]-酰胺 2hr 3-(4-异丙基-哌。秦-l-基曱基)-l-氧代-2-苯 0.97
基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-
苯基)-曱基]-酰胺 2hs 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌溱-l-基曱 0.81
基]-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸[环丙基-(3 —氟-苯基)-甲基]-酰胺 2ht 3-[4-(1-曱基-哌啶-4-基)-哌溱-1-基曱基]-1- 0.78
氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙
基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺 2hu l-氧代-2-苯基-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙基）-哌 0.82
嗪-l-基曱基]-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙
基-(3 —氟-苯基)—曱基]-酰胺 2hv 1-氧代-2-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基）- 0.8
哌嗪-1-基曱基]-1，2-二氢-异喹啉-4_羧酸[环
丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺 2hw 1-氧代-2-苯基-3-(4-吡啶-4-基曱基-哌。秦-1- 0.84
基曱基）-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基
-(3 —氟-苯基)-甲基]-酰胺 2hx 3-(4-鞋基-3，4，5,6-四氲-2H-[4,4']联吡啶基 0.77
-l-基曱基)-1-氧代-2-苯基-]，2-二氢-异喹啉
-4-羧酸[环丙基-(3_氟-苯基)-曱基]-酰胺 2hy 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌啶-l-基甲 0.75
基]-l-氧代-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸[环丙基-O氟-苯基)-甲基]-酰胺 2hz 3-[4-鞋基-4-(3-甲氧基-苯基)-哌啶-k基曱 1.17
基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸[环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺
614.8
552.7
623.8
607.8
621.8
607.8
601.7
602.7
622.8
631.7
615.
553.8
624.6
608.9
622.6
608.8
602.6
603.7
623.7
632.6
2212ia 3-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基 1.18 曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺
2ib 2-(2-氟-笨基)-1-氧代-3-(4-苯乙基-哌。秦-1- 1.12 基曱基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)陽酰胺
2ic 2-(2-氟-苯基）-3-(4-异丙基-哌嗪-l-基曱 0.96
基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
苯基-丙基)-酰胺 2id 3-[1，4']联哌啶基-1'-基曱基-2-(2-氟-苯基)-1- 1
氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-
丙基)-酰胺
2ie 2-(2-氟-苯基）-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌 0.82
嗪-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2if 2-(2-氟-苯基）-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基）-哌 0.76
。秦-1-基甲基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)小苯基-丙基)-酰胺 2ig 2-(2-氟-笨基）-1-氧代-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙 0.81
基)-哌嗪-l-基甲基]-1，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ih 2-(2-氟-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基- 0.8
乙基)-哌嗪-l -基曱基]-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2ii 2-(2-氟-苯基）-1-氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基- 0.84
哌嗪-1-基甲基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2rj 2-(2-氟-苯基）-3-(4-羟基-3,4,5,6-四氢 0.85
-2即，4']联他咬基-1画基甲基)扁1墨氧代-1，2-
二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
656.8
602.8
540.7
580.7
611.8
595.8
609.8
595.8
589.7
5卯.7
657.8
603.8
541.7
581.
612.:
596.8
610.5
596.7
590.4
591.32ik 2-(2-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌 0.76
啶-1-基甲基]-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2il 2-(2-氟-苯基)-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯 1.21
基)-哌啶-l-基曱基]-l-氧代-l,2-二氢-异喹
啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2im 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌噢-l-基甲 0.82
基]-l-氧代-2-邻-曱苯基-l,2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2in l-氧代-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙基）-哌溱-l-基 0.81
曱基]-2-邻-甲苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2io l-氧代-3-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-l-基曱 0.84
基)—2-邻-曱苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ip 2-(3-氟-苯基）-1-氣代-3-(4-苯乙基-哌。秦-1- 1.13
基甲基)-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨
基-丙基)-酰胺
2iq 2-(3-氟-苯基）-3-(4-异丙基-哌。秦-l-基曱 0.96 基)氺氧代-l，2-二氢-异喹啉—4-羧酸"S)小
苯基-丙基)-酰胺 2ir 3-[l，4']联哌啶基-1'-基曱基-2-(3-氟-苯基)-1- 0.98 氧代—1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2is 2-(3-氟-苯基）-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌 0.81
。秦-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2it 2-(3-氟-笨基）-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基）-哌 0.75
嗪"—基甲基]-l —氧代—1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
610.8
619.7
607.8
605.8
585.7
602.8
540.7
580.7
611.8
595.8
611.
620.3
608.8
606.9
586.4
603.8
541.3
581.8
612.6
596.8
2232iu 2-(3-氟-苯基)-l-氧代-3-[4-(2-哌咬-l-基-乙 0.8
基)_哌嗪_1_基甲基]_1，2_二氢_异喹啉_4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2iv 2-(3-氟-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基- 0.79 乙基)-哌嗪-1-基曱基]-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2iw 2-(3-氟-苯基)-1-氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基- 0.83
哌嗪-l-基曱基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ix 2-(3-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌 0.73
啶-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2iy 2-(3-氟-苯基）-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯 1.18
基)-哌啶-l-基甲基]-l-氧代-l,2-二氢-异喹
啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2iz 3_[4—(乙酰基-曱基-氨基)-4-苯基-哌啶-1-基 l.2
甲基]-2-(3-氟-苯基)-1-氧代-1,2-二氢-异喹
啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2ja 2-(3-氯-苯基）-1-氧代-3-(4-苯乙基-哌。秦-1- 1.17
基曱基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基画丙基)画酰胺 2jb 2-(3-氯-苯基）-3-(4-异丙基-哌嗪-l-基曱 1
基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-
笨基—丙基)-酰胺 2jc 3-[l,4']联哌啶基-1'-基曱基-2-(3-氯-苯基)-1- 1.04
氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-苯基-
丙基)-酰胺
2jd 2-(3-氯-苯基）-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌 0.86 嗪小基甲基]小氧代-!，2-二氢-异喹啉-4—
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
609.8
595.8
589.7
610.8
619.7
644.8
619.2
557.1
597.2
628.2
610.7
596.8
5卯.2
611.6
620.7
645.7
619.4
557.5
597.8
628.6
2242je 2-(3-氯-苯基)-3-[4-(l-甲基-哌啶-4-基)-哌 0.79
嗪-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jf 2-(3-氯-苯基)-l-氧代-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙 0.84
基)-哌嗪小基曱基]^,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jg 2-(3-氯-苯基)-1-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基- 0.83
乙基)-哌嗪-l-基曱基]-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jh 2-(3-氯-苯基）-1-氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基- 0.88
哌。秦-l-基曱基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2ji 2-(3-氯-苯基）-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌 0.78
啶-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jj 2-(3-氯-笨基）-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-笨 1.23
基)_哌啶_1-基甲基]_1-氧代—！,2—二氢—异喹
啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jk 3-[4-(乙酰基-曱基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基 1.26
曱基]-2-(3-氯-苯基)-l-氧代-l，2-二氢-异喹
啉—4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺2jl 1-氧代-3-(4-笨乙基-哌嗪-l-基曱基)-2-间-甲 1.15
苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺
2jm 3-[l，4']联哌啶基-l'-基曱基-l-氧代-2-间-甲 0.96苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
2jn 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌。秦-l-基甲 0.83基]-1-氧代-2-间-曱笨基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
612.2
626.2
612.2
606.2
627.2
636.2
661.2
598.8
576.8
607.8
612.2
626.7
612.4
606.1
627.4
636.7
662.0
599.6
577.
609.02jo 3-[4-(1-曱基-哝啶-4-基)-哌嗪-1-基甲基]-1- 0.78
氧代-2-间-曱苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jp l-氧代-3-[4-(2-哌啶-l-基-乙基)-哌嗪-l-基 0.83
甲基]-2-间-曱苯基-l,2-二氢-异喹淋-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jq l-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙基)-哌嗪-l-基 0.81
曱基]-2-间-甲苯基d，2—二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2jr l-氧代-3-(4-吡啶-4-基曱基-哌嗪-l-基曱 0.85
基)-2-间-甲苯基-l，2-二氢-异喹淋-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺2js 3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌啶-l-基甲 0.73
基]-1-氧代-2-间-曱苯基-l,2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((S)-1 -苯基-丙基)-酰胺2jt 3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-1-基曱 1.18
基]-]-氧代-2-间-甲苯基-l，2-二氢-异喹啉
-4-羧酸((5)-1-笨基-丙基)-酰胺2ju 3-[4-(乙酰基-甲基-氨基)-4-苯基-哌啶-l-基 1.19
曱基]-1-氧代-2-间-甲笨基-l,2-二氢-异喹
啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
591.8
605.8
591.8
585.7
606.8
615.8
640.8
592.6
607.1
592.6
586.0
608.1
616.3
641.7
实施例2化合物的目录，
2ka 3-(4-叔丁基-哌。秦-l-基曱基)-8-氯-1-氧代-2-
苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基
-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺2kb 8-氯-3-(4-异丙基-哌。秦-1-基甲基）-l-氧代
-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-]-笨基
-丙基)-酰胺
tR (min) MW
1.06
1.01
601.2
557.1
m/z
(MH+)
601.5
557.2kc 8-氯-3-(4-异丁基-哌嗪-l-基甲基）-l-氧代 1.07 -2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基 -丙基)-酰胺
2kd 8-氯-3-(八氢-吡啶并[l,2-a]吡嗪-2-基甲 1.03 基)-1 —氧代_2_笨基_1,2_二氢_异喹啉_4_羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ke 8-氯-3-(4-羟基-3，4，5，6-四氢-2H-[4，4']联吡 0.8
啶基-l-基曱基)-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异
喹啉4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2kf 8-氯-3-(4-环丙基曱基-哌。秦-l-基曱基)-l-氧 1.04
代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
苯基-丙基)-酰胺 2kg 8-氯-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌啶-l-基甲 0.75
基]-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-笨基-丙基)-酰胺 2kh 8-氯-3-[l，4]二氮杂环庚烷-l-基曱基-l-氧代 0.98
-2-苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基
-丙基)-酰胺
2ki 8-氯-3-((S)-3-甲基-哌嗪-l-基曱基)-1-氧代 0.98 -2-笨基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-1-苯基 -丙基)-酰胺
2kj 8-氯-3-咪唑-1-基甲基-1-氧代-2-苯基-1，2- 0.92 二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
2kk S-氯-3-(4-甲基-咪唑-l-基甲基)-1-氧代-2- 0.97 苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-
丙基)-酰胺
2kl 3-(叔丁基氨基-曱基）-8-氯-l-氧代-2-苯基 1.06 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-笨基-丙基)-
酰胺
2km 8-氯-3-(异丙基氨基-甲基)-l-氧代-2-苯基 1 -J，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨基-丙基)-
酰胺
571.2
571.7
569.1
607.2
569.1
627.2
529.1
529.1
497.0
511.0
502.1
488.0
569.6
607.9
569.8
627.4
529.3
529.2
497.4
511.3
502.5
488.62kn 8-氯-3-[4-轻基-4-(3-曱氧基-苯基)-哌啶-1- 1.2
基曱基]-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ko 3-(4-叔丁基-哌溱-1-基曱基)-8-氯-1-氧代-2- 1.03
苯基-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-
丙基)-酰胺
2kp 3-苯并咪唑-1-基甲基-1-氧代-2-苯基-1,2- 1.02
二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2kq 1-氧代-2-苯基-3-吡唑-1-基曱基-1，2-二氢- 1.54
异喹啉4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2kr 3-(4-曱基-吡唑-l-基曱基）-l-氧代-2-苯基 1.65
-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((5)-1-苯基-丙基)-
酰胺
2ks l-氧代-2-苯基-3-[l,2，3]三唑-l-基甲基-l，2-二 1.23
氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2kt 2-(3-曱氧基-苯基)-1-氧代-3-(4-吡啶-4-基曱 0.82
基-哌。秦-卜基曱基)-l,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2ku 2-(4-曱氧基-笨基）-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙 0.8
基)-哌嗪-l-基甲基]-l-氧代-I,2-二氢-异喹
啉—4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2kv 2-(4-氟-苯基）-1-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-1- 1.13
基甲基)-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基-丙基)-酰胺
2kw 2-(4-氟-苯基）-3-(4-异丙基-哌嗪-l-基甲 0.95 基)-l-氧代4,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
2kx 3-[1,4']联哌啶基-1'-基甲基-2-(4-氟-苯基)-1- 0.98 氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
636.2
636.8
571.2
512.6
462.6
476.6
463.
601.7
623.8
602.8
540.7
580.7
571.4
513.3
463.4
477.3
464.4
602.7
624.:
603.8
541.7
581.9
2282ky 2-(4-氟-苯基)-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-哌 0.79
嗪-l-基甲基]-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 2kz 2-(4-氟-苯基)-3-[4-(l-曱基-哌啶-4-基)-哌嗪 0.74
-1-基曱基]-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 21a 2-(4-氟-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基- 0.78
乙基)-哌嗪-1-基甲基]-1，2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 21b 2-(4-氟-苯基）-3-[4-羟基-4-(3-曱氧基-苯 1.18
基)-哌啶-l-基曱基]-l-氧代-l，2-二氢-异喹
淋-4-羧酸((S)-l-苯基—丙基)-酰胺
21c 2-(4-氯-苯基）-1-氧代-3-(4-苯乙基-哌嗪-1- 1.17 基曱基)—l，2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯 基-丙基)-酰胺
21d 2-(4-氯-笨基）-3-(4-异丙基-哌。秦-l-基甲 0.99
基)-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-笨 基一丙基)画酰胺
21 e 3-[1,4']联哌啶基-1|-基甲基-2-(4-氯-苯基)-1- 1.04 氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-酰胺
21f 2-(4-氯-苯基）-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙基）-哌 0.85
嗪-l-基甲基]-l-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧
酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 21g 2-(4-氯-苯基)-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪 0.77
-1-基曱基]-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸
((S)-l-苯基-丙基)-酰胺
21h 2-(4-氯-苯基）-1-氧代-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙 0.84 基)-哌嗪小基曱基H,2-二氢-异喹啉-4—羧
酸((S)-l-笨基-丙基)-酰胺
611.8
595.8
595.8
619.7
619.2
557.1
597.2
628.2
612.2
626.2
612.6
596.8
596.7
620.4
619.3
557 4
597.8
628.6
612.3
626.8
2290.61
(方法B) 0.98
21i 2-(4-氯-苯基)-1-氧代-3-[4-(2-吡咯烷-1-基- 0.81
乙基)-哌嗪-1-基曱基]-1,2-二氢-异喹啉-4-
羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺 21j 3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基曱基)-8-氟-1-氧代-2- 0.96
苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-
丙基)-酰胺
21k 8-氯-3-环丙基氨基曱基-l-氧代-2-笨基 -1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((8)-1-苯基-丙基)-
酰胺
211 3-(4-叔丁基-哌嗪-l-基甲基）-8-氟-l-氧代 -2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基-O氟-苯基)-甲基]-酰胺
21m 8-氟-l-氧代-2-苯基-3-哌。秦-l-基甲基-l,2-二 0.89 氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺("
21n 8-氟-1-氧代-3-(3-氧代-吡唑烷-1-基曱基)-2- 1.14
苯基-1,2- 二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基
-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺 21o 8-氟-1-氧代-3-(3-氧代-哌嗪-l-基曱基)-2-苯 1.13
基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-
氟-笨基)—曱基]—酰胺
(":应用l-(叔丁氧基羰基)哌口秦作为胺，并在下 和甲醇（l:l)中的2M HC1在室温除去BOC-基团。
612.2 612.6
554.7 555.7
486.0 486.4
584.7 585.:
528.6 529.4
528.6 528.8
542.6 543.5
骤通过于二乙醚
230实施例3
3a l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基曱基)-2-苯基-l，2-二氳-异喹啉-4-羧 酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
向于四氬吹喃（2 ml)中的2隱p比咯烷酮（pyrrolidinone)(0.1 ml)溶液中， 加入氲化钠(20mg， 60%,分散于矿物油中）。在环境温度将反应混合物 搅拌直到停止放出气体，然后加入-溴曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹 啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺(30 mg)。在30分钟后，加入乙酸(0.05 ml)，并在真空中除去挥发物。产物经Si02的快速色谱法(5 g, 1,2-二氯 乙烷，然后50%~100%乙酸乙酯/庚烷的梯度)纯化，得到17mg白色 固体。产率56%。 LC扁MS(m/z) 480.5 (MH+); tR=1.2]。
类似地，获得以下化合物：
3b 8-氯-1-氧代-3-(2-氧代-。比咯烷-1-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸(。> 1 -苯基- 丙基)-酰胺。
LC-MS(m/z)514.7(固+); tR=1.33。 中间体的合成：
3-氧代-他唑烷-l-羧酸叔丁基酯。
向3-吡唑烷酮盐酸盐(55.3 mg, 0.45mmol)、 Na2C03 (133 mg, 1.24 mol)、水(0.5ml)和二^恶烷(0.054 ml)的混合物中，加入于二嗜烷(0.16 ml) 中的BOC-酸酐（lOl mg, 0.46 mmol)，并在室温搅拌过夜。将其过滤， 蒸发，和未经进一步纯化地用于下一步骤。& NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.4 (s， 9H)， 2.32 (t, J=9Hz, 2H), 3.6 (t, J=9 Hz, 2H)。
3c 1-氧代-2-苯基-3-(1;«-[1,2，4]三唑-3-基硫曱基)-1，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 496.6 (MH+); tR = 0.64 (方法B)。3d 8-氯-l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹琳 -4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 544.3 (MH+); tR = 1.39。 &丽R (250 MHz, 70°C , DMSO-d6): 0.4-0.64 (m, 4H), 1.28 (m, 1H), 1.74 (m, 2H)， 1.97 (m, 2H)， 2.89 (br, 1H), 3.06 (H20)， 4.02-4.14 (br, 2H), 4.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.2-7.3 (m, 4H), 7.37-7.7 (m, 7H)， 9.07 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH)。
3e 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉 -4-羧酸((3)-1-苯基-丙基)-酰胺。
LC-MS(m/z) 498.8 (MH+); tR=1.23, tR = 0.68 (方法B)。 ！H NMR (250 MHz， 70°C, DMSO-d6): 0.93 (t, J=1.3 Hz， 3H), 1.66-2.0 (m, 6H), 2.84(brt, m)， 3.01 (重叠的H20信号），3.98-4.08 (br, 2H), 4.97 (t, J=7.6Hz, 1H)， 7.2-7.54 (m, 12 H)， 7.69 (m, 1H), 8.77 (d， J=7.9 Hz, 1H, NH)。
3f 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-口比咯烷-1-基甲基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸[(3)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 528.7 (MH+); tR = 1.29, tR = 0.7 (方法B)。 ^ NMR (250 MHz, 8CTC， DMSO-d6): 0.37-0.62 (m， 4H)， 1.25 (m, 1H)， 1.71 (五重峰，J=7.5Hz, 2H), 1.94 (t, J=7.9 Hz, 2H)， 2.85 (br， 2H), 2.94 (H20), 4.05 (br, 2H), 4.5 (t， J=8.6 Hz, 1H), 7.04 (m， 1H), 7.17-7.32 (m, 5H)， 7.32-7.52 (m, 5H), 7.7 (m, 1H), 8.97 (d, J=8.1 Hz, 1H, NH)。
3g 8-氟-l-氧代-3-(5-氧代-吡唑烷-l-基甲基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉 -4-羧酸[(3)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
将3-氧代-他唑烷-l-羧酸叔丁基酯用于由NaH加速的偶合反应中。 在室温将中间体2-(4-{[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-氨基曱酰基}-8-氟 小氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-3-基曱基)-3-氧代-p比唑烷-l-羧酸叔丁基 酯的BOC-基团用2MHC1乙醚-甲醇（l:])的溶液脱除30分钟，并将标题 化合物经制备的LC-MS纯化。LC-MS (m/z) 529.3 (MH+); tR = 1.15。
3h 8-氟-l-氧代-3-(2-氧代-哌。秦-l-基甲基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4丽 羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
标题化合物类似地由2-氧代-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪开始并随后除去 BOC基团而制得。LC-MS (m/z) 543.6 (MH+); tR = 0.84。3i 8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺。
标题化合物类似地由2-哌啶酮制得。LC-MS (m/z) 542.5 (MH+); tR =
1.35。
实施例4formula see original document page 235
4a 3-氰基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙
基)-酰胺。
向3-溴曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺（83 mg, 0.174 mmol)于THF(1.5 ml,无水)和DMF (1.5 ml，无水) 中的溶液中，加入氰化钠（83mg,过量）。5分钟后，将得到的混悬液倾 入水(50 ml)中，随后加入庚烷(20 ml)。通过过滤分离出粗制产品，经Si〇2 快速色谱法(5g, ]:l EA-庚烷)纯化，得到50mg无色固体，产率68%。 LC-MS (m/z) 422.4 (MH+); tR = 1.39。 NMR (250 MHz, DMSO-d6, T = 343 K): 0.94 (t, 3H), 1.78和1.85 (ABX4的两个重叠五重峰,2H, Et的 CH2), 3.45和3.54 (AB的两个双峰，2H, CH2CN), 4.98 (q, 1H), 7.22-7.44 (m, 8H), 7.53-7.64 (m, 4H), 7.72 (dt, 1H)， 8,25 (dd， 1H)， 9.05 (d,1H)。
4b 8-氯-3-氰基甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC陽MS (m/z) 486.5 (MH+); tR = 1.81。
实施例5
5a 3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸N',N'-二苯基-酰肼。将3-甲基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-甲酰氯(其合成描述在以上实施例la中）(25 mg, 0.08 mmol)和1,1-二苯肼盐酸盐（56 mg, 0.25mmol)于1,2-二氯乙烷（1 ml)中的混合物在M0。C微波辐射下加热20分钟。在真空中除去挥发物，产品经制备的LC-MS纯化，得到14 mg无色固体。LC-MS (m/z) 446.7 (MH+); tR = 1.58。3_甲基_1_氧代_2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸N'-苯基-酰肼。[740-170]
类似地制得标题化合物。LC-MS (m/z) 370.2 (MH+); tR = 1.15。 &NMR(500 MHz, DMSO-d6): 2.01 (s, 3H), 6.76 (t, 1H), 6.83 (d, 2H),7.2 (t, 2H), 7.33 (br, 2H), 7.5-7.62 (m, 5H), 7.83 (t, 1H), 8.11 (br，1H), 8.24 (d, 1H), 10.33(s, 1H)。
5b N'-(3-曱基-l-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羰基)-N-笨基-肼羧
酸甲酯。
将3-甲基-l-氧代-2-笨基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸N'-苯基-酰肼(5a,490 mg, 1.3 mmol)和氯曱酸甲酯（0.6 ml, 8 mmol)于1,2-二氯乙烷（IO ml)中的混合物在IO(TC微波辐射下加热IO分钟。在真空中除去挥发物，产品经快速色谱法(Si02,庚烷-l:l乙酸乙酯/庚烷的梯度)纯化，得到190 mg固体。LC-MS(m/z) 428.8 (MH+); tR=1.22。实施例6formula see original document page 238
6a 2-(3,4-二氯-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
将4-乙酰基-3-((S)-1 -苯基-丙基氨基)-异色烯-1 -酮(60 mg)和3,4-二氯苯胺（250 mg)在乙腈(0.5 ml)中的混合物在160。C孩i波辐射下加热15分钟。让反应混合物在2M HC1(3 ml)和乙酸乙酯(3 ml)之间分配。将有机溶液用SiO2(600 mg)吸收，经庚烷-乙酸乙酯梯度的Si02(20g)快速色谱法，得到22 mg白色固体标题化合物。LC-MS (m/z) 465.4 & 467.4 (MH+);tR= 1.63。
以下化合物由通式xxni相应的化合物和通式vi适当的苯胺类似
地获得：formula see original document page 238
8-氯-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺（li)。
标题化合物及其替代性制备方法描述在实施例li中。formula see original document page 2396b 8-氟-l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基曱基)-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉—4-羧酸((S)-环丙基-苯基-曱基)-酰胺。
LC誦MS (m/z) 510.3 (MH+); tR =1.25。
6c 8-氟-3-甲基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-环丙基-苯基-甲基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 427.3 (MH+); tR=1.39。
实》&例7formula see original document page 2397a 3-乙基-l-氧代-2-苯基-l，2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺。
将密封的于乙腈(0.3 ml)中的2-[2-氧代-l-((S)-l-苯基-丙基氨基甲酰基)-丁基]-笨甲酸(82 mg, 0.2 mmol)和笨胺(0.3 ml, 3.3 mmol)的混合物在160。C微波辐射下加热10分钟。让混合物分配在乙酸乙酯(20 ml)和 3M HC1水溶液(2 x 8 ml)、 NaHC03饱和水溶液(2 x 10 ml)和盐水之间， 干燥(MgS04)和蒸发。剩余物经快速色谱法(Si02，庚烷-乙酸乙酯的梯度) 纯化，得到32mg标题化合物。LC-MS(m/z) 411.5 (MH+); tR=1.48。 ^ NMR(500MHz, DMSO-d6):两种阻转异构体的混合物。
以下化合物类似地由通式XXV的化合物与通式VI的适当苯胺缩合 获得：formula see original document page 2407b 8-氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙 基)-酰胺。
LC-MS(m/z) 415.5 (MH+); tR=1.39。
formula see original document page 2407c 8-氟-2-(3-氟-苯基)-3-曱基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯
基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 433.5 (MH+); tR = 1.41 。formula see original document page 241
7d 8-氟-2-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((3)-1-
苯基-丙基)-酰胺。
LC画MS(m/z) 433.6 (MH+); tR=1.4。
8-氟-1-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基曱基)-2-苯基-1,2-二氲-异喹啉-4-羧酸((S)-l-苯基-丙基)-酰胺(3e)。
标题化合物及其替代性制备方法描述在以上实施例3中。
formula see original document page 2417e 8-氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 445.6 (MH+); tR = 1.44。 & NMR (250 MHz, 70°C , DMSO-d6): 0.41-0.61 (m, 4H), 1.25 (m, 1H), 1.86 (s， 3H), 4.49 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.13-7.31 (m， 6H), 7.37 (m, 1H), 7.42-7.6 (m,formula see original document page 242
3H), 7.67 (m, 1H), 8.93(brd, J=8.5 Hz, 1H，丽)。
7f 8-氟-2-(3-氟-苯基)-l-氧代-3-(2-氧代-吡咯烷-l-基甲基)-l,2-二氬-异 喹啉—4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
标题产品通过硅胶制备的TLC分离得到。LC-MS (m/z) 546.4 (MH+); tR = 0.71 (方法B)。
formula see original document page 2427g 8-氟-2-(4-氟-苯基)-1 -氧代-3-(2-氧代-口比咯烷-1 -基曱基)-1 ，2-二氢-异喹啉—4-羧酸[(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
标题产品通过石圭胶制备的TLC分离得到。LC-MS (m/z) 546.3 (MH+); tR = 0.71 (方法B)。
7h 8-氟-3-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丁基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 459.4 (MH+); tR=1.54。
formula see original document page 2437i 8-氟-2-(2-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC陽MS (m/z) 463.3 (MH+); tR=1.46。
7j 8-氟-2-(3-氟-苯基)-3-甲基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基_(3_氟-苯基)-曱基]-酰胺。
LC-MS (m/z) 463.3 (MH+); tR = 1.46。
formula see original document page 2437k 8-氟-2-(4-氟-笨基)-3-曱基-l-氧代-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环 丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。LC國MS (m/z) 463.4 (固)；tR = 1.45。formula see original document page 24471 6,8-二氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基_(3-氟-苯基)-甲基]-酰胺。
LC國MS (m/z) 463.2 (MH+); tR = 0.82 (方法B)。
7m 5,8-二氟-3-曱基-l-氧代-2-苯基-l,2-二氢-异喹啉-4-羧酸[(S)-环丙 基_(3_氟_苯基)-曱基]—酰胺。
LC-MS (m/z) 463.4 (MH+); tR = 1.3 9 。
formula see original document page 2447n 3-甲基-1-氧代-2-苯基-8-三氟曱基-1,2-二氢-异喹啉-4-羧酸((S)-l-
笨基-丙基)-酰胺。
LC-MS (m/z) 465.3 (MH+); tR = 1.57。实施例8
8a 3-(l-叔丁基-哌啶-4-基曱基)-8-氯-l-氧代-2-苯基-l,2-二氬-异喹啉 -4-羧酸[(8)-环丙基-(3-氟-苯基)-曱基]-酰胺。
向于1，2-二氯乙烷(8 ml)中的2-(l-叔丁基-哌啶-4-基)-N-苯基-乙酰胺 (250 mg, 0.91 mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.139 ml, 1.2 mmol)的冷(冰浴) 混合物中，加入草酰氯(0.07 ml, 0.8mmol)，并在0。C搅拌15分钟。加 入2-氯-6-(([(S)-环丙基-(3-氟-苯基)-甲基]-氨基甲酰基卜曱基)-苯曱酸(70 mg， 0.2mmo1)，并在90。C将反应混合物在密闭容器内搅拌15小时。让 其在0.5 M NaOH 7Jc溶液(40 ml)和乙酸乙酯（200 ml)之间分配，有机相用 水洗涤、干燥和蒸发。剩余物经快速色谱法(Sl02，乙酸乙S旨-甲醇）纯化， 得到19 mg标题化合物。LC-MS (m/z) 600.6 (MH+); tR = 1.1 。 'H NMR (500 MHz, r.t, DMSO-d6):宽信号，两种阻转异构体的混合物。
制备化合物所用的试剂
table see original document page 245
2-溴-4-氟苯曱酸 Fluorochsm 1006-41-3 005470
2-溴-5-氯苯甲酸 ABCR 21739-93-5 AVI 0103
2-溴-5-氟苯曱酸 Aldrich 394-28-5 56,349-8
2-溴-3-甲基苯甲酸 Fluorochem 53663-39-1 112800
2-溴-5-曱基苯甲酸 Fluorochem 6967-82-4 B2947-E
2-溴-6-氯苯曱酸 Fluorochem 93224-85-2 19332
苯胺 Aldrich 62-53-3 13,293-4
2-氟苯胺 Lancaster 348-54-9 1236
2,6-二氟苯胺 Aldrich 5509-65-9 196614
2-氯苯胺 Aldrich 95-51-2 23300
邻曱笨胺 Aldrich 95-53-4 18，542-6
3-氟苯胺 Flrochem 372-19-0 1438
3-氯苯胺 Fluka 108-42-9 23330
间曱苯胺 Aldrich 108-44-1 511218
(S)-(-)-l-笨丙胺 Lancaster 3789-59-1 X16320G0025
C-((S)-c-环丙基-c-苯基)-曱胺 该化合物按照WO 2005/014575中所述的方法制得 C-[(S)-C-环丙基-C-(3-氟-笨基)]- 该化合物按照WO 2005/014575中所述的方法制得 甲胺
四乙氧基石圭;fe Aldrich 78-10-4 236209
1-乙基-3-(3-二曱氨基丙基)碳二亚 Aldrich 25952-53-8 16,146-2
胺盐酸盐CEDC)
l-鞋基苯并三唑(HOBT) ABCR 2592-95-2 AV21700
二甲胺，33%无水乙醇溶液 Fluka 124-40-3 38950
甲胺，2MTHF溶液 Aldrich 74-89-5 42,646-6
2-p比略烷酮 Aldrich 616-45-5 240338
1,1-二苯肼盐酸盐 Aldrich 530-47-2 1 1,459-6
苯肼 Aldrich 100-63-0 P2,625-2
氯甲酸曱酯 Aldrich 79-22-1 M35304
氰化钠 Aldrich 143-33-9 380970制备化合物所用的试剂，继续
名称 供应商 CAS编号 目录编号
高邻苯二酸酐 ABCR 703-59-3 AVI 5 53 8
环丙曱醛 Aldrich 1489-69-6 27,221-3
l-溴-3-氟苯 Aldrich 1073-06-9 B67007
(S)冬M^-苯丙腈 Netchem - 331516
3,4-二氯苯胺 Aldrich 95-76-1 56042
2-澳_6_;肖基苯曱酸 Ref.l 38876-67-4 -
2-溴-6-曱氧基苯曱酸 Ref.2 31786-45-5 -
2-溴乙酸一又丁基酯 Aldrich 5292-43-3 12,426-0
乙氧曱酰基亚曱基三苯基膦 Aldrich 1099-45-2 C510-6
l-(叔丁氧基羰基)哌。秦 Lancaster 57260-71-6 13363
3』比哇*克酮盐酸盐 Acros 1752-88-1 335490050
2-氧代-4-(叔丁氧基羰基)哌唤 Aldrich 76003-29-7 64， 105-7
Aldrich 675-20-7 V20-9
Ref.l.该化合物按照S.C.Glossop Synthesis 2007, 7， 981中所述的方
法制得。
Ref.2.该4匕合物4姿照T. Sugaya, Y. Mimura， N. Kato, M. Ikuta, T. Mimura等.Synthesis 1994， 73中所述的方法制得。
实施例9NK3受体结合测定
细胞膜制备：在包含GlutaMax (862 mg/l)、 ImM丙酮酸钠、10% 胎牛血清、1% Pen/Strep、 1 mg/ml G418的Dulbeccos MEM中，将稳定 表达人NK3受体的BHK细胞接种于采集板上，并在34°C 、包含10% C〇2 的潮湿气氛中生长。为了增加受体表达，向培养基中加入IOjuM曲古 抑菌素A, 24小时后在约90%的融合时采集细胞。在采集前，将细胞用 不含Mg2+ogCa2+的PBS洗涤两次，接着每个采集板用10 ml PBS刮洗 收集。将细胞混悬液以150OxG离心三分钟，然后再混悬于包含2mM MgCl2、 0,3 mM EDTA和1 mM EGTA的1 5 mM Tris-HCl pH 7.5缓冲液(緩沖液A)中。将细胞混悬液匀浆，然后以4000OxG离心30分钟。将 细胞膜-片状沉淀物再混悬于包含250 mM蔗糖的缓冲液A中，等分处 理并在-80。C贮藏。
亲和力测定说明：在包含120 mM NaCl、 3 mM MnCl2、 40 ju g/ml 杆菌肽、2 |u g/ml抑糜酶素、1 jug/ml膦酰二肽(Phosphoramidon)和4 ju g/ml亮肽素的50 mM Tris pH 7.4的测定緩冲液中，基于SPA竟争-结合 测定进4于了本测定。将约0.02 nM 125I-NKB与测试4^合物混合，然后加 入4 ju g匀浆后的NK3细胞膜制品和0.025 mg SPA珠，总体积60 ju 1。 接着在室温将测定板在振荡中孵育卯分钟。将板在50OxG离心IO分钟， 在计数仪(topcounter)中每孔计数5分钟。
应用测定緩沖液确定总结合，其包含小于5 %添加的放射性配体， 而在1 pM奥沙奈坦存在下确定非特异性结合。非特异性结合占 (constituted)约5 %的总结合。
以^I-NKB特异性结合的百分数表示了这些数据点，通过非线性回 归分析应用S形变量4牛率曲线拟合(sigmoidal variable slope curve fitting) 确定了 IC5o值（引起^I-NKB特异性结合50。/o抑制的浓度)。根据Cheng Prusoff方程式(JQ = IC5o/(l+(L/KD)))计算出解离常数(Ki),其中游离放射 性配体L的浓度大约为测定中添加的I25I-NKB的浓度(约0.02 nM)。根 据三次独立的饱和测定，每次进行双份测定，确定了 125I-NKB的Ko为 0.7 nM。最大结合(Bmax)约为2 pmol/mg。
本发明化合物一般具有500 nM或更小的K^直。事实上多数化合物 具有100 nM以下和低至单数位值的K,值。
下表给出了 NK3受体的K,值
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至于本发明化合物更多的亲和力数据，也可参见实施例10中的表格。
实施例10NK3受体功效和效价强度测定
在100 ju 1培养基中将稳定表达人NK3受体的BHK细胞接种于黑 色墙围绕的澄明基质的96-孔板(Costar),在测定日达到95-100%融合。 根据FLIPR Calcium 4 Assay试剂盒(Molecular Devices)进4亍测定。在测 定日，除去培养基，将细胞用HBSS緩冲液(HanksBSS緩冲液，pH7.4, 含有20 mMHepes)洗涤一次，然后向细胞中加入100 |u 1溶于含2.5 mM 丙石黄舒(probinicid)的HBSS緩沖液中的钙测定试剂的溶液。在34°C 、 10% C02下将板孵育60分钟，然后应用FLIPR检测荧光。
在建立的方案（其开始在孔中加入HBSS緩冲液，15分钟后加入各 种浓度的NKB以测定NKB的EC5o和ECs5)中，用NKB检测一种代表 性板的剂量效应曲线。用于NKB的所有化合物的板均被预涂布1%BSA 溶液，随后用H20洗涤三次。用含有0.1% BSA的HBSS緩沖液稀释NKB。
为了评价化合物的功效和效价(potency)，在测试前将这些样品用 HBSS緩冲液稀释。为了测试激动剂活性，加入25 pl稀释的化合物溶 液，将板在FLIPR中分析5分钟。为了测试拮抗剂活性，将板孵育另一 个45分钟，然后加入如上所述的25 ju 1 EC85浓度的NKB(约4 nM)。接 着将板分析5分钟，然后终止测定。随着每种配体的加入确定荧光对背 景的最大增加。应用S形变量斜率曲线拟合计算出IC5。值，应用方程式 (cIC50=IC50/(l+(EC85/EC50))pA;t cIC5。值，其中NKB的EC85和EC50如 上所述的确定。
所有本发明的异喹啉酮（isoqmnolmone)在NK3受体功效和效价测定 中的特征在相关剂量上被证实为拮抗剂，且没有任何观察到的显著激动 活性。表中给出了用本发明化合物获得的亲和力数据(如同实施例9中所 述获得)和效价数据。实施例9和10中制表值之间较小的差异仅仅反映: 进行了多于一批的测试和/或对一批进行了多于一次的测试。table see original document page 250
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