精神分裂症的治疗剂
阅读：105发布：2020-05-11
专利汇可以提供精神分裂症的治疗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了可用于 治疗 精神分裂症 的药剂。作为解决方案，本发明提供了精神分裂症治疗剂，其包含4-酰 氨 基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍 生物 、其对映体、其 酸加成盐 、或其 水 合物或 溶剂 化物作为活性成分。，下面是精神分裂症的治疗剂专利的具体信息内容。
技术领域
本发明涉及精神分裂症治疗剂，其包括4-酰氨基四氢呋喃并 [2，3-b]喹啉衍生物、其对映体、其酸加成盐或其水合物或溶剂化物 作为活性成分。
背景技术
精神分裂症是在略低于1％的一般人群中发生的心理障碍疾病， 其症状分为正性症状如精神运动性兴奋、幻觉、妄想等，负性症状如 缺乏自发性(aspontaneity)、情感淡漠、屈曲性障碍等，以及认知障 碍。在此以前，已经以正性症状为目标症状开发了精神分裂症的治疗 药物。然而，负性症状和认知障碍与精神分裂症的长期性和康复的困 难性非常相关(请参见非专利参考文献1)，并且人们对对这些状况具 有改善作用的药剂有非常强烈的需求。因此，人们认为不仅对正性症 状改善、而且对负性症状和认知障碍也改善是精神分裂症的有用治疗 方法。近些年来，已经开发了不仅对正性症状、而且对负性症状和认 知障碍都具有改善作用的药剂(请参见非专利参考文献2)，但它们的 数量很小，并且效果不足。
同时，开发了苯环己哌啶(PCP)作为分离性麻醉剂，但因为其在 麻醉恢复期间引起类似精神分裂症的症状，因此其临床应用被放弃了 (请参见非专利参考文献3)。已知PCP不仅表现出正性症状而且表现 出负性症状和认知障碍(非专利参考文献4，非专利参考文献5)。在 寻找不仅针对精神分裂症中的正性症状而且针对其负性症状和认知 障碍的治疗药物中，已经将对动物给药PCP所诱导的行为变化的作用 的研究方法用作精神分裂症模型。
已知4-酰氨基四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物是改善高亲合力 胆碱摄取能力的降低、活化胆碱能神经和改善记忆障碍如阿尔茨海默 病等的药剂(请参见专利参考文献1)，但还不知其对心理障碍疾病中 的精神分裂症模型的作用。已知多奈哌齐(Donepezil)是一种通过 抑制乙酰胆碱降解的不同机理来活化胆碱能神经并改善记忆障碍如 阿尔茨海默病等的药剂，有报道说它还改善了精神分裂症中的认知障 碍(请参见非专利参考文献6)，但其效果仍不确定。
同时，开发了苯环己哌啶(PCP)作为分离性麻醉剂，但因为其在 麻醉恢复期间引起类似精神分裂症的症状，因此其临床应用被放弃了 (请参见非专利参考文献3)。已知PCP不仅表现出正性症状而且表现 出负性症状和认知障碍(非专利参考文献4，非专利参考文献5)。在 寻找不仅针对精神分裂症中的正性症状而且针对其负性症状和认知 障碍的治疗药物中，已经将对动物给药PCP所诱导的行为变化的作用 的研究方法用作精神分裂症模型。
已知4-酰氨基四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物是改善高亲合力 胆碱摄取能力的降低、活化胆碱能神经和改善记忆障碍如阿尔茨海默 病等的药剂(请参见专利参考文献1)，但还不知其对心理障碍疾病中 的精神分裂症模型的作用。已知多奈哌齐(Donepezil)是一种通过 抑制乙酰胆碱降解的不同机理来活化胆碱能神经并改善记忆障碍如 阿尔茨海默病等的药剂，有报道说它还改善了精神分裂症中的认知障 碍(请参见非专利参考文献6)，但其效果仍不确定。
发明内容
本发明人进行了深入的研究，尝试开发可用于精神分裂症的药 剂，并首次发现4-酰氨基四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物对于精神 分裂症模型是有效的，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容。
[1]一种式(I)所示的化合物、其对映体、其酸加成盐、或其水 合物或溶剂化物在制备精神分裂症治疗剂中的用途，其中所述式(I) 为
其中：R1为式(II)所示的基团
在式(II)中的 中，R2和R3可彼此连接形成
或
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
是 或
其中
R7、R8、R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基；以及
是
[2]上述[1]所述的用途，其中式(I)所示的化合物为式(Ia)所 示的化合物，其中所述式(Ia)为
其中：R1’为式(II)’所示的基团
在式(II)’中的 中，R2和R3’可彼此连接形成
或
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
R9’和R10’各自独立地为C1-C4烷基；以及
是
[3]上述[2]所述的用途，其中式(I)所示的化合物为式(Ib)所 示的4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物，其中所述 式(Ib)为
其中：
R1”为 并且
R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基。
[4]上述[3]所述的用途，其中式(Ib)所示的化合物为2-(2-氧 代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉 -4-基)乙酰胺。
[5]上述[1]-[4]中任意一项所述的用途，其中所述精神分裂症 的症状为负性症状或认知障碍。
在本发明的优选实施方案中，本发明为用于精神分裂症的治疗 剂，特别优选的是用于负性症状或认知障碍的治疗剂。
附图说明
关于图1
图1表示化合物A对苯环己哌啶(PCP)诱导的被动回避反应障碍 的作用，其中横轴表示给药组(给药量为1、3、10mg/kg)，纵轴表 示检查试验的潜时(秒)。
关于图2
图2表示多奈哌齐对苯环己哌啶(PCP)诱导的被动回避反应障碍 的作用的参考图，其中横轴表示给药组(给药量为1、3、10mg/kg)， 纵轴表示检查试验的潜时(秒)。
因此，本发明提供以下内容。
[1]一种式(I)所示的化合物、其对映体、其酸加成盐、或其水 合物或溶剂化物在制备精神分裂症治疗剂中的用途，其中所述式(I) 为
其中：R1为式(II)所示的基团
在式(II)中的 中，R2和R3可彼此连接形成
或
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
是 或
其中
R7、R8、R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基；以及
是
[2]上述[1]所述的用途，其中式(I)所示的化合物为式(Ia)所 示的化合物，其中所述式(Ia)为
其中：R1’为式(II)’所示的基团
在式(II)’中的 中，R2和R3’可彼此连接形成
或
其中R6为氢原子或C1-C6烷基；
R9’和R10’各自独立地为C1-C4烷基；以及
是
[3]上述[2]所述的用途，其中式(I)所示的化合物为式(Ib)所 示的4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物，其中所述 式(Ib)为
其中：
R1”为 并且
R9和R10各自独立地为氢原子或C1-C4烷基。
[4]上述[3]所述的用途，其中式(Ib)所示的化合物为2-(2-氧 代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉 -4-基)乙酰胺。
[5]上述[1]-[4]中任意一项所述的用途，其中所述精神分裂症 的症状为负性症状或认知障碍。
在本发明的优选实施方案中，本发明为用于精神分裂症的治疗 剂，特别优选的是用于负性症状或认知障碍的治疗剂。
附图说明
关于图1
图1表示化合物A对苯环己哌啶(PCP)诱导的被动回避反应障碍 的作用，其中横轴表示给药组(给药量为1、3、10mg/kg)，纵轴表 示检查试验的潜时(秒)。
关于图2
图2表示多奈哌齐对苯环己哌啶(PCP)诱导的被动回避反应障碍 的作用的参考图，其中横轴表示给药组(给药量为1、3、10mg/kg)， 纵轴表示检查试验的潜时(秒)。
具体实施方式
本发明的精神分裂症治疗剂包含本说明书中定义的式(I)所示 的化合物、或其生理学可接受的盐、或水合物或溶剂化物。
作为用于本发明的R1、R1’或R1”中的C2-C6烷基，可优选提及 C2-C4烷基如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R3或R3’中的C1-C6烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。作为用于R3 的环烷基，可优选提及C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环 己基等。
作为用于R4-R6中的C1-C6烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R7-R14、R9’或R10’的C1-C4烷基，可优选提及C1-C4烷基 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R15或R15’的芳烷基，可以提及被C1-C4烷基取代的苯 基如苄基、苯乙基等。
作为用于本发明中式(I)所示化合物(包括式(Ia)和式(Ib)所代 表的化合物，为了方便起见，在下文中，这些化合物也一般作为式(I) 所示的化合物来引用)的酸加成盐的酸，可以提及无机酸如盐酸、氢 溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如草酸、马来酸、富马酸、 乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。可 给药的酸加成盐是那些可作为药剂接受的酸加成盐。
上述式(I)所示的化合物及其酸加成盐可作为水合物或溶剂化 物的形式存在，因此，作为本发明的活性成分的化合物也涵盖这些水 合物和溶剂化物。另外，上述式(I)所示的化合物有时有对映体，因 而作为本发明的活性成分的化合物还涵盖该对映体。对于包含在本发 明的药物或药剂中作为活性成分的式(I)所示的化合物等的生产方法 没有特别限制，其可适当地通过例如JP-A-3-218361(专利号2546919) 所述的方法或通过本领域已知的方法容易地合成。
如以下实施例中所示，在苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避 反应障碍中，上述式(I)所示的化合物、特别是式(Ia)所示的化合物， 尤其是式(Ib)所示的化合物4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b] 喹啉衍生物等表现出使被动回避反应障碍改善的作用，所述苯环己哌 啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍为精神分裂症中认知障碍等的 行为变化的模型。如此，有可能改善精神分裂症中认知障碍等的行为 变化并治疗精神分裂症。可使用具有这种作用的上述式(Ib)所示的 4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物等作为精神分裂 症治疗药物。
虽然对于本发明药剂的剂量没有特别限制，通常口服给药为 1-2000毫克/千克体重/天，优选1-500毫克/千克体重/天，而肠胃 外给药为0.1-100毫克/千克体重/天，优选0.1-50毫克/千克体重 /天，所述剂量都是指作为活性成分的式(I)所示的化合物的重量。优 选每天一次或每天分为2-3次施予上述剂量，其可根据年龄、疾病状 态和症状适当地增减。
作为本发明的药剂的上述式(I)所示的化合物或其生理学可接 受的盐、或其水合物或溶剂化物，可直接给药。然而，通常优选制备 和施予包含上述物质作为活性成分以及包含药理学和药学可接受的 添加剂的药物组合物。
作为药理学和药学可接受的添加剂，可以使用例如赋形剂、崩 解剂或崩解助剂、结合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、 增溶剂或溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂、粘合剂 等。
对于适合于口服给药的药物组合物，可作为添加剂使用的例子 有：赋形剂如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素等；崩 解剂或崩解助剂如羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙等；结合剂 如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等；润 滑剂如硬脂酸镁、滑石等；包衣剂如羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙 二醇、氧化钛等；以及基剂如矿脂、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高 岭土、甘油、纯净水、固体脂肪等。
对于适合于注射或输注的药物组合物，可使用添加剂例如能够 构成水性注射剂或用时为溶解型注射剂的增溶剂或溶解助剂(如注射 用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等)；等渗剂(如葡萄糖、氯化钠、D- 甘露糖醇、甘油等)；pH调节剂(如无机酸、有机酸、无机碱、有机 碱等)；等等。
对于本发明药剂的形式没有特别限制，其可为能够由本领域普 通技术人员使用的多种形式。作为适合于口服给药的药剂，例如，可 使用固体制剂用添加剂来制备片剂、粉末剂、颗粒剂、硬明胶胶囊、 栓剂、锭剂等；并且可使用液体制剂用添加剂来制备糖浆剂、乳剂、 软明胶胶囊等。另外，作为适合于肠胃外给药的药剂，可以制备注射 剂、滴剂、吸入剂、栓剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂等。
本发明的药剂可有效治疗精神分裂症。换句话说，本发明的药 剂具有将精神分裂症治疗到正常状态的治疗剂的作用。
在本说明书中，“精神分裂症”在最广泛的意义上作出解释。 确切地说，本发明上下文中的“精神分裂症”包括所有主要的精神病 综合症：(1)精神分裂症样症状(schizophreniform)、(2)精神分裂症 样紊乱(schizophreniform di sorder)、(3)妄想症(delusional disorder)、(4)短期精神障碍(brief psychotic disorder)等。
对于本发明药剂的给药途径没有特别限制，药剂可口服或胃肠 道外给药。
实施例
通过参考以下实施例更详细说明本发明，不应认为所述实施例 为限制性的。
实施例1：对苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍的作用 每组使用二十只8周龄的Wistar雄性大鼠用于试验。
对大鼠口服给药悬浮在0.5％土温80溶液中的1、3、10mg/kg (体重)的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋 喃并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺(在下文中称为化合物A)。对对照组 和溶媒组口服施予等量的0.5％土温80溶液。在口服给药30分钟之 后，将溶解于生理盐水中的PCP以2mg/kg(体重)的量腹膜内给药。 对对照组腹膜内施予等量的生理盐水。在给予PCP或生理盐水30分 钟之后，进行被动回避反应的获得试验。在该获得试验中，将大鼠置 于亮室(50cm×50cm×50cm)中，并且，当大鼠转移到暗室(20cm ×14cm×20cm)时，关闭亮室和暗室之间的闸门并以暗室中的地面 电格(floor grid)通电电击大鼠爪5秒。
在所述获得试验24小时之后进行测试试验，其中再次将大鼠置 于亮室中，并测量大鼠从亮室直到移动到暗室中时的潜时，最大值为 300秒。当在300秒内大鼠不移动到暗室中时，认为潜时为300秒。
结果如图1中所示，在溶媒组中，与对照组相比，通过PCP给 药显著地缩短了测试过程中的潜时，并且观察到被动回避反应障碍。 10mg/kg的化合物A显著地延长了由PCP给药缩短的潜时并表现出 改善被动回避反应障碍的作用。
工业实用性
本发明的药剂可用于治疗精神分裂症。具体地说，本发明的药 剂具有改善由PCP引起的被动回避反应障碍(其为包括负性症状和认 知障碍的精神分裂症模型)的效果。因此，该药剂临床上可用于所述 负性症状和认知障碍。
(专利参考文献1)
JP-A-3-218361
(非专利参考文献1)
Rinsho Seishin Yakuri 5：1249-1256，2002
(非专利参考文献2)
Rinsho Seishin Yakuri 5：167-176，2002
(非专利参考文献3)
NIDA Res Monogr 64：148-162，1986
(非专利参考文献4)
Am J Psychiatry 148：1301-1308，1991
(非专利参考文献5)
Semin Nucl Med 22：254-267，1992
(非专利参考文献6)
Schizophrenia Research 59：29-33，2002
本申请要求在日本提交的专利申请No.001817/2003的优先权。
作为用于本发明的R1、R1’或R1”中的C2-C6烷基，可优选提及 C2-C4烷基如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R3或R3’中的C1-C6烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。作为用于R3 的环烷基，可优选提及C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环 己基等。
作为用于R4-R6中的C1-C6烷基，可优选提及C1-C4烷基如甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R7-R14、R9’或R10’的C1-C4烷基，可优选提及C1-C4烷基 如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
作为用于R15或R15’的芳烷基，可以提及被C1-C4烷基取代的苯 基如苄基、苯乙基等。
作为用于本发明中式(I)所示化合物(包括式(Ia)和式(Ib)所代 表的化合物，为了方便起见，在下文中，这些化合物也一般作为式(I) 所示的化合物来引用)的酸加成盐的酸，可以提及无机酸如盐酸、氢 溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸如草酸、马来酸、富马酸、 乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、甲磺酸、樟脑磺酸等。可 给药的酸加成盐是那些可作为药剂接受的酸加成盐。
上述式(I)所示的化合物及其酸加成盐可作为水合物或溶剂化 物的形式存在，因此，作为本发明的活性成分的化合物也涵盖这些水 合物和溶剂化物。另外，上述式(I)所示的化合物有时有对映体，因 而作为本发明的活性成分的化合物还涵盖该对映体。对于包含在本发 明的药物或药剂中作为活性成分的式(I)所示的化合物等的生产方法 没有特别限制，其可适当地通过例如JP-A-3-218361(专利号2546919) 所述的方法或通过本领域已知的方法容易地合成。
如以下实施例中所示，在苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避 反应障碍中，上述式(I)所示的化合物、特别是式(Ia)所示的化合物， 尤其是式(Ib)所示的化合物4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b] 喹啉衍生物等表现出使被动回避反应障碍改善的作用，所述苯环己哌 啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍为精神分裂症中认知障碍等的 行为变化的模型。如此，有可能改善精神分裂症中认知障碍等的行为 变化并治疗精神分裂症。可使用具有这种作用的上述式(Ib)所示的 4-酰氨基-5，6，7，8-四氢呋喃并[2，3-b]喹啉衍生物等作为精神分裂 症治疗药物。
虽然对于本发明药剂的剂量没有特别限制，通常口服给药为 1-2000毫克/千克体重/天，优选1-500毫克/千克体重/天，而肠胃 外给药为0.1-100毫克/千克体重/天，优选0.1-50毫克/千克体重 /天，所述剂量都是指作为活性成分的式(I)所示的化合物的重量。优 选每天一次或每天分为2-3次施予上述剂量，其可根据年龄、疾病状 态和症状适当地增减。
作为本发明的药剂的上述式(I)所示的化合物或其生理学可接 受的盐、或其水合物或溶剂化物，可直接给药。然而，通常优选制备 和施予包含上述物质作为活性成分以及包含药理学和药学可接受的 添加剂的药物组合物。
作为药理学和药学可接受的添加剂，可以使用例如赋形剂、崩 解剂或崩解助剂、结合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质、 增溶剂或溶解助剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、抛射剂、粘合剂 等。
对于适合于口服给药的药物组合物，可作为添加剂使用的例子 有：赋形剂如葡萄糖、乳糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素等；崩 解剂或崩解助剂如羧甲基纤维素、淀粉、羧甲基纤维素钙等；结合剂 如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等；润 滑剂如硬脂酸镁、滑石等；包衣剂如羟丙基甲基纤维素、蔗糖、聚乙 二醇、氧化钛等；以及基剂如矿脂、液体石蜡、聚乙二醇、明胶、高 岭土、甘油、纯净水、固体脂肪等。
对于适合于注射或输注的药物组合物，可使用添加剂例如能够 构成水性注射剂或用时为溶解型注射剂的增溶剂或溶解助剂(如注射 用蒸馏水、生理盐水、丙二醇等)；等渗剂(如葡萄糖、氯化钠、D- 甘露糖醇、甘油等)；pH调节剂(如无机酸、有机酸、无机碱、有机 碱等)；等等。
对于本发明药剂的形式没有特别限制，其可为能够由本领域普 通技术人员使用的多种形式。作为适合于口服给药的药剂，例如，可 使用固体制剂用添加剂来制备片剂、粉末剂、颗粒剂、硬明胶胶囊、 栓剂、锭剂等；并且可使用液体制剂用添加剂来制备糖浆剂、乳剂、 软明胶胶囊等。另外，作为适合于肠胃外给药的药剂，可以制备注射 剂、滴剂、吸入剂、栓剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂等。
本发明的药剂可有效治疗精神分裂症。换句话说，本发明的药 剂具有将精神分裂症治疗到正常状态的治疗剂的作用。
在本说明书中，“精神分裂症”在最广泛的意义上作出解释。 确切地说，本发明上下文中的“精神分裂症”包括所有主要的精神病 综合症：(1)精神分裂症样症状(schizophreniform)、(2)精神分裂症 样紊乱(schizophreniform di sorder)、(3)妄想症(delusional disorder)、(4)短期精神障碍(brief psychotic disorder)等。
对于本发明药剂的给药途径没有特别限制，药剂可口服或胃肠 道外给药。
实施例
通过参考以下实施例更详细说明本发明，不应认为所述实施例 为限制性的。
实施例1：对苯环己哌啶(PCP)诱导的大鼠被动回避反应障碍的作用 每组使用二十只8周龄的Wistar雄性大鼠用于试验。
对大鼠口服给药悬浮在0.5％土温80溶液中的1、3、10mg/kg (体重)的2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氢呋 喃并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺(在下文中称为化合物A)。对对照组 和溶媒组口服施予等量的0.5％土温80溶液。在口服给药30分钟之 后，将溶解于生理盐水中的PCP以2mg/kg(体重)的量腹膜内给药。 对对照组腹膜内施予等量的生理盐水。在给予PCP或生理盐水30分 钟之后，进行被动回避反应的获得试验。在该获得试验中，将大鼠置 于亮室(50cm×50cm×50cm)中，并且，当大鼠转移到暗室(20cm ×14cm×20cm)时，关闭亮室和暗室之间的闸门并以暗室中的地面 电格(floor grid)通电电击大鼠爪5秒。
在所述获得试验24小时之后进行测试试验，其中再次将大鼠置 于亮室中，并测量大鼠从亮室直到移动到暗室中时的潜时，最大值为 300秒。当在300秒内大鼠不移动到暗室中时，认为潜时为300秒。
结果如图1中所示，在溶媒组中，与对照组相比，通过PCP给 药显著地缩短了测试过程中的潜时，并且观察到被动回避反应障碍。 10mg/kg的化合物A显著地延长了由PCP给药缩短的潜时并表现出 改善被动回避反应障碍的作用。
工业实用性
本发明的药剂可用于治疗精神分裂症。具体地说，本发明的药 剂具有改善由PCP引起的被动回避反应障碍(其为包括负性症状和认 知障碍的精神分裂症模型)的效果。因此，该药剂临床上可用于所述 负性症状和认知障碍。
(专利参考文献1)
JP-A-3-218361
(非专利参考文献1)
Rinsho Seishin Yakuri 5：1249-1256，2002
(非专利参考文献2)
Rinsho Seishin Yakuri 5：167-176，2002
(非专利参考文献3)
NIDA Res Monogr 64：148-162，1986
(非专利参考文献4)
Am J Psychiatry 148：1301-1308，1991
(非专利参考文献5)
Semin Nucl Med 22：254-267，1992
(非专利参考文献6)
Schizophrenia Research 59：29-33，2002
本申请要求在日本提交的专利申请No.001817/2003的优先权。
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