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可用作PDE10抑制剂的不饱和氮杂环化合物

阅读：144发布：2022-04-04

专利汇可以提供可用作PDE10抑制剂的不饱和氮杂环化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且如本说明书所定义的式(I)：(I)的不饱和氮杂环化合物、含有它们的组合物、以及用于制备此类化合物的工艺。本文还提供了治疗可通过抑制PDE10治疗的病症或疾病 (诸如肥胖症、亨廷顿病、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等)的方法。，下面是可用作PDE10抑制剂的不饱和氮杂环化合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
1 6
X 是N或CR ；
2 2
X 是N或CR ；
3 3
X 是N或CR ；
4 6
X 是N或CR ；
5 6
X 是N或CR ；
1 2 3 4 5
其中X、X、X、X 和X 中的1至2个是N；
1 c a b a
R 是卤代、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-N(R)C(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)c a a c c b a c a b a c
R、-C(＝O)-O-R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-C(＝O)NRR
1
或C0-4烷基-L ；其中所述C1-8烷基基团被0、1、2或3个如下的基团取代：卤代、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；
Y是C0-4烷基、-C(＝O)、SO或SO2；
2 3 1
每个R 和R 独立地是R、H、卤代、CN、OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6烷a a a a c
基OR、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRR、-C0-4烷基NH-C(＝O)R 或R ；
1 2 3 4 5
或可选地，含有X、X、X、X 和X 的所述环可稠合环A、环B或环C；各自具有下式：
其中每个所述环A、
环B或环C是含有0、1、2或3个杂原子的稠合的4-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的碳
10
环或杂环；且被0、1或2个R 基团取代；
4a
R 是H、OH、卤代、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
4b
R 是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；
5 a
R 是-C1-6烷基OR、5-至6-元杂芳基、不饱和9-至10-元双环-杂环或11-至15-元
5 8
三环-杂环；R 环被0、1、2、3或4个R 基团取代；
6 1
R 独立地是R、H、卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
m是0、1、2、3或4；
p和q中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；其中p和q的总和是2至6；
含有p和q的所述环含有0、1或2个双键；
a b
R 独立地是H或R ；
b
R 独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；
c 2
R 是C0-4烷基-L ；
1
每个L 独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，所述环含有0、1、2、3
1 9
或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；L 独立地被0、1、2或3个R 基团取代；
2
每个L 独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，所述环含有0、1、2、3
2 11
或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；L 独立地被0、1、2或3个R 基团取代；
8 b
R 是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、-C(＝O)R、-C(＝c b c b c a a b c
O)R、-C(＝O)NHR、-C(＝O)NHR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、R、R、NO2、b c
OR 或OR ；
9 a b
R 是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)a a a a a a b a a a a
OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基NRR、-OC1-6a a b b a a a a a b a
烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)b a a a a a a a a b a
C(＝O)OR、-N(R)C( ＝O)NRR、-N(R)C( ＝NR)NRR、-N(R)S(＝ O)2R、-N(R)S( ＝a a a a a a a a a a a
O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)b b a a a
C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或c
R ；
10
R 是氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且
11 a b
R 是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)a a a a a a b a a a a
OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基NRR、-OC1-6a a b b a a a a a b a
烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)b a a a a a a a a b a
C(＝O)OR、-N(R)C( ＝O)NRR、-N(R)C( ＝NR)NRR、-N(R)S(＝ O)2R、-N(R)S( ＝a a a a a a a a a a a
O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)b b a a a
C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 或氧代。
2.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团是
3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p和q中的每一个独立地是1或2；其中含有p和q的所述环含有0或1个双键。
5
4.根据权利要求11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 是不饱和10-元双
5 8
环-杂环；其中每个R 环被0、1或2个R 基团取代。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团是
其中每个被0、1或2个
R10基团取代。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1
是-NRaRc、-ORc或-C0-4烷基-L1。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L1是(a)碳连接的饱和或部分饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环，其中每个所述环含有0、1或
2个N原子和0或1个O原子；
(b)碳连接的饱和或部分饱和5-至6-元单环，其中每个所述环含有0、1或2个N原子和0或1个O原子；
且其中每个所述L1被0、1或2个如下的R9基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、-ORa、CN、-C(＝O)Rb、C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa、氧代或Rc。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是：Cl；
Br；-C≡C-CH3；-NH-CH(CH3)2；-NHCH2CH2OCH3；-NHCH2CH2OH；
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地是H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6是H、F或C1-4烷基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4a是H、F、OH或甲基。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4b是氧代且m是1。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4a是H且m是0。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5是不饱和9-至10-元双环-杂环。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基团-Y-R5是：
5 8
其中每个R 被1或2个R 基团取代。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基
5
团-Y-R 是：
5 8
其中每个R 被1或2个R 基团取代。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述基
5
团-Y-R 是：
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Y是单键或-C(＝O)。
8
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 独立地是F、Br、Cl、CF3、甲基、甲氧基或CN。
20.式II的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
1；
环D是-L
1 6
X 是N或CR ；
2 2
X 是N或CR ；
3 3
X 是N或CR ；
4 6
X 是N或CR ；
1 2 3 4
其中X、X、X 和X 中的1至2个是N；
Y是C0-4烷基、-C(＝O)、SO或SO2；
2 3
每个R 和R 独立地是H、卤代、CN、OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6烷基a a a a c
OR、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRR、-C0-4烷基NH-C(＝O)R 或R ；
1 2 3 4 5
或可选地，含有X、X、X、X 和X 的所述环可稠合环A、环B或环C；具有下式：
其中每个所述环A、
环B或环C是含有0、1、2或3个杂原子的稠合的4-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的碳
10
环或杂环；且被0、1或2个R 基团取代；
4a
R 是H、OH、卤代、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
4b
R 是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；
5 5 8
R 是吡啶基或不饱和9-至10-元双环-杂环；其中每个R 被0、1、2或3个R 基团取代；
6
R 独立地是H、卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
m是0、1、2、3或4；
p和q中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；其中p和q的总和是2至6；
含有p和q的所述环含有0、1或2个双键；
a b
R 独立地是H或R ；
b
R 独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基或C1-6烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；
c 2
R 是C0-4烷基-L ；
1
每个L 独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环含有
1
0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；其中每个L 独立地被0、1、2或3个
9
R 基团取代；
2
每个L 独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环含有
2
0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；其中每个L 独立地被0、1、2或3个
11
R 基团取代；
8 b
R 是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、-C(＝O)R、-C(＝c b c b c a a b c
O)R、-C(＝O)NHR、-C(＝O)NHR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、R、R、NO2、b c
OR 或OR ；
9 a b
R 是F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)a a a a a a b a a a a
OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基NRR、-OC1-6a a b b a a a a a b a
烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)b a a a a a a a a b a
C(＝O)OR、-N(R)C( ＝O)NRR、-N(R)C( ＝NR)NRR、-N(R)S(＝ O)2R、-N(R)S( ＝a a a a a a a a a a a
O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)b b a a a
C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或c
R ；
10
R 是氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且
11 a b
R 是F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝a a a a a a b a a a a
O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基NRR、-OC1-6a a b b a a a a a b a
烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)b a a a a a a a a b a
C(＝O)OR、-N(R)C( ＝O)NRR、-N(R)C( ＝NR)NRR、-N(R)S(＝ O)2R、-N(R)S( ＝a a a a a a a a a a a
O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)b b a a a
C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 或氧代。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基。
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有下式：
5
其中在式(IIa)、(IIc)或(IIg)的每个所述化合物中；所述基团-Y-R 是：
5 8
Y是单键；其中每个R 被1或2个R 基团取代；且
8
R 独立地是F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、CN、CF3、OH或OCF3；且其中在所述化合物
5 5 8
(IIh)中；m是0；且R 是不饱和10-元双环-杂环；其中每个R 环被0、1或2个R 基团取代。
23.一种治疗可用PDE10抑制剂治疗的病状的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐的步骤；其中所述病状是精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、情绪障碍、冲动症、药物成瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状的抑郁症、伴有尾状核和核壳病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和狂躁症或伴有苍白球病的强迫行为。
24.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其是：
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-氟代-3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(3-苯基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-基]-甲酮；
苯并噻唑-2-基-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-哌啶-1-基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-喹喔啉-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3′，4′，5′，6′-四
氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-苯基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-基)-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{4-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-哌
啶-1-基}-甲酮；
(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)(吡啶-2-基)甲酮；
(6-甲基吡啶-2-基)(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-甲基吡啶-2-基)(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(5-甲基吡啶-2-基)(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(4-甲基吡啶-2-基)(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-[1-(2，2，2-三氟代-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-异丙基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-乙氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-异丙氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-氟代-5-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(4-氟代-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁
烷-1-基)甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-氟代-5-甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(5-甲基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羟基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-苯基)-乙
酮；
1-(3-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-苯基)-乙
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲氧基甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲
基-苯甲酰胺；
3-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-N，N-二甲
基-苯甲酰胺；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
甲酮；
(7-氯代-1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁
烷-1-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(2-甲基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁
烷-1-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(间甲苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲
酮；
3-(3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈
(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁
烷-1-基]-甲酮；
{3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-(1-甲基-1H-苯
并咪唑-2-基)-甲酮；
[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-[1-(2，2，2-三氟代-乙
基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮；
{3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-[1-(2，2，2-三氟代-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-吡咯烷-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环
丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-吡
嗪-2-基}-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-哌啶-1-基]-吡
嗪-2-基}-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-甲
腈；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环
丁烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂
环丁烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂
环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-吡嗪-2-基]-氮杂
环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂
环丁烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-苯基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂
环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-环戊基氨基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-环己基氨基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苄基氨基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-羟基-乙基氨基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)吡嗪-2-基)氮杂环丁
烷-1-基)甲酮；
1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-羧
酸酰胺；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羟基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮
杂环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
[3-(3-氮杂环庚烷-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-(1H-苯并咪
唑-2-基)-甲酮；
[3-(3-氮杂环丁烷-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-(1H-苯并咪
唑-2-基)-甲酮；
(R)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮
杂环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-异丙基氨基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮
杂环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(2-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-吡嗪-2-基}-氮
杂环丁烷-1-基)-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-[1，4]氧杂环庚烷-4-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁
烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-吡
嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；
1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-[1，4]二
氮杂环庚烷-1-基)-乙酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环
丁烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；
(R)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(R&S)-1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-3-甲腈；
1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-羧
酸甲酰胺；
1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-羧
酸二甲酰胺；
1-(1-(3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌
啶-4-基)乙酮；
1-(4-(3-(1-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌
嗪-1-基)乙酮；
(R)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环
丁烷-1-基)甲酮；
(S)-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环
丁烷-1-基)甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
甲酮；
(1H-苯并[d]咪唑-2-基)(3-(3-(4-羟基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁
烷-1-基)甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基 )-{3-[3-(2-氧杂-7-氮杂- 螺[3.5]壬 -7-基)- 吡
嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基 )-{3-[3-(2-氧杂-6-氮杂- 螺[3.3]庚 -6-基)- 吡
嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮；
1-(6-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-乙酮；
2-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(2-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(6-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(5-氟吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(6-氟代-5-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，
2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(4-(甲基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，2-三
氟乙酸酯；
5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺；
5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-3-胺；
2-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，
2-三氟乙酸酯；
N，N-二甲基-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)嘧啶-2-胺
2，2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(4-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，
2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(5-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉2，2，2-三氟乙酸酯；
2-(3-(3-(4-氯代-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟代-4-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-氯代-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯酚；
2-(3-(3-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-乙氧基-3-氟苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氯代-4-乙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氯代-4-丙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟代-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟代-5-异丙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟代-5-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氯代-4-氟苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，4-二氟苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，4-二氯苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，4-二甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氯代-4-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氯代-5-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-氟代-3-甲基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-氯代-3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(2，2-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟代-5-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(2-氟苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈；
3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸乙酯；
2-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(2-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-(甲基硫基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
1-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酮；
2-(3-(3-(4-苯氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-氟代-4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
N，N-二甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯胺；
N-甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧
酸叔丁酯；
2-(3-(3-([1，1′-联苯基]-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-氟代-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈；
2-氟代-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈；
N，N-二甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-(3-(2-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-乙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
1-(3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酮；
(3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)甲醇；
2-(3-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-(苄基氧基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
N-环丙基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
N，N-二甲基-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯磺酰胺；
2-(3-(3-(4-乙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)甲醇；
2-(3-(3-(4-丙基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-乙基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
N，N-二甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯胺；
2-(3-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-异丙氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-甲基-2-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)丙腈；
4-((4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)磺酰基)吗啉；
2-(3-(3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
喹啉；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-苯乙基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-苄基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R)-N，N-二甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯
烷-3-胺；
(R-&S-)-甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯
烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(R-&S-)-N，N-二甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡
咯烷-3-胺；
2-(3-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-(苯基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R-&S-)-3-甲基-5-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯
烷-3-基)-1，2，4-噁二唑；
(R)-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-醇；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
喹啉；
2-(3-(3-(吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(3aR，6aS)-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，
4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯；
5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡
咯-2(1H)-羧酸叔丁酯；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧
酸叔丁酯；
(R)-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲
醇；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(S)-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)甲
醇；
(R)-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基氨基甲
酸叔丁酯；
(S)-2-(3-(3-(3-氟吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
喹啉；
(1R，5R)-3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂二环
[3.2.2]壬烷；
2-(3-(3-(氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹
啉；
3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂二环[3.2.2]壬
烷；
1-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚
烷-1-基)乙酮；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-苯基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(3S，4S)-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3，4-二
醇；
N-(4-甲氧基苄基)-3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-胺；
(1R，4R)-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-2-氧杂-5-氮杂
二环[2.2.1]庚烷；
(R-&S-)-2-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)
噻唑；
(S)-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-2-基)甲
醇；
((2S，4S)-4-氟代-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯
烷-2-基)甲醇；
(R)-2-(3-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹
啉；
2-(3-(3-(六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-异丁基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R-&S-)-2-(3-(3-(3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
2-(3-(3-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吗啉；
2-(3-(3-(4-氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(3-(3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
4-甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-醇；
1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
2-(3-(3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基
甲酸叔丁酯；
2，2-二甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吗啉；
2-(3-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
1-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-甲腈；
(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1H-咪唑-4-基)甲醇；
1-甲基-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌嗪-2-酮；
N-(2，6-二甲基苯基)-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌
啶-3-羧酰胺；
(S)-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-3-基)氨基甲
酸叔丁酯；
(4-(环丙基甲基)-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌
啶-4-基)甲醇；
2-(3-(3-((1R，5S)-8-甲基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺；
(R-&S-)-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)
氨基甲酸甲酯；
(R-&S-)-N-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)
甲磺酰胺；
(R-&S-)-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)
氨基甲酸乙酯；
(R-&S-)-2-甲氧基-N-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡
咯烷-3-基)乙酰胺；
2-(3-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧
酸甲酯；
甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨
基甲酸甲酯；
N-甲基-N-(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)
甲磺酰胺；
甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨
基甲酸乙酯；
2-(3-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
2-(3-(3-(3-氯苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
2-(3-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
2-(3-(3-(邻甲苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
1-(4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酮；
1-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酮；
N-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)甲磺酰胺；
2-(3-(3-(1H-吲哚-6-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
2-(3-(3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
2-(3-(3-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮；
1-甲基-5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吲哚啉-2-酮；
1-甲基-6-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1H-苯并[d]
咪唑-2(3H)-酮；
2-氟代-4-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯胺；
2-(3-(3-(对甲苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
2-甲基-6-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)异喹
啉-1(2H)-酮；
2-(3-(3-(1H-吲唑-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉；
5-(3-(1-(喹唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-吡嗪-2-基}-氮
杂环丁烷-1-基)-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[3-(1-羟基-乙基)-苯基]-吡嗪-2-基}-氮
杂环丁烷-1-基)-甲酮；
(R&S)-(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-羟基-乙基)-哌啶-1-基]-吡
嗪-2-基}-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮；
1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-1-基)-乙酮；
1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂
环丁烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-苯基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
2-(3-(3-(丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-[3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉；
2-[3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹唑啉；
2-[3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹喔啉；
2-[3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-苯并噻唑；
2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉；
2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹唑啉；
2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉；
2-[3-(3-间甲苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉；
(R&S)-2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹
啉；
4-甲基-2′-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基；
{1-[3-(1-喹啉-2-基-哌啶-4-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-甲醇；
{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-甲醇；
{1-[3-(1-喹唑啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-甲醇；
4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯基胺；
{1-[3-(1-苯并噻唑-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-甲
醇；
{1-[3-(1-苯并噁唑-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基-甲醇；
(1-{3-[1-(5-甲基 -吡啶-2-基)- 氮杂环丁烷-3- 基]-吡嗪-2-基 }-哌
啶-4-基)-喹啉；
2-(4-苄基哌啶-1-基)-3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)喹喔啉；
[5′-氟代-2′-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-4-基]-喹啉；
{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-哒嗪-4-基]-哌啶-4-基}-喹啉；
(R&S)-2-(3-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(S或R)-2-(3-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
(R或S)-2-(3-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
2-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-3-间甲苯基-喹喔啉；
4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯基胺；
3-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-喹喔啉-2-基]-苯酚；
2-(3-甲氧基-苯基)-3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-喹喔啉；
2-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯酚；
3-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯酚；
4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯酚；
2-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯基胺；
3-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯基胺；
4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯基胺；
2-{3-[3-(4-氟代-3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉；
2-氟代-4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯基胺
2-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉；
2-{3-[3-(4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉；
1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-羧酸二甲酰胺；
1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-羧酸甲酰胺；
1-[3′-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪
基-4-基]-乙酮；
1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-醇；
2-甲氧基-1-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌
啶-1-基}-乙酮；
1-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮；
N-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯基}-乙酰胺；
1-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基) 吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡
啶-1(2H)-基)乙酮；
(R&S)-1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙
醇；
(R或S，未测定绝对立体特异性)-1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙醇；
(S或R，未测定绝对立体特异性)-1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙醇；
2-氟代-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯酚；
(1-{3-[1-(6-甲基- 喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基 ]-吡嗪-2-基}- 哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(7-氟代- 喹啉-2-基)- 氮杂环丁烷-3- 基]-吡嗪-2-基 }-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(6-氟代 -喹啉-2-基)- 氮杂环丁烷-3- 基]-吡嗪-2-基 }-哌
啶-4-基)-喹啉；
{1-[3-(1-[1，8]萘啶-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-喹
啉；
(1-{3-[1-(6-氯代 -喹啉-2-基)- 氮杂环丁烷-3- 基]-吡嗪-2-基 }-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(6-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(6-甲基 -吡啶-2-基)- 氮杂环丁烷-3- 基]-吡嗪-2-基 }-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(5-氯代- 吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-基 ]-吡嗪-2-基}- 哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-(3-(1-(5-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)喹啉；
(1-(3-(1-(8-甲基喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)喹
啉；
(1-{3-[1-(8-氟代- 喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基 ]-吡嗪-2-基}- 哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-(3-(1-(8-氯喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)喹啉；
(1-{3-[1-(8-氯代-喹唑啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(7-氯代-喹唑啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(6-氯代-喹唑啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(5-氯代-喹唑啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-4-基)-喹啉；
(1-{3-[1-(7-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌
啶-4-基)-喹啉；
2-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-苯并噻唑；
2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-甲基喹啉；
6-氯代-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹唑啉
8-氯代-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉；
7-氟代-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉；
2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-6-甲基-喹啉；
2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-[1，8]萘啶；
8-氯代-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹唑啉；
5-氯代-2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹唑啉；
2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-4-苯基嘧啶；
2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
6-甲氧基-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻
唑；
2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-1，6-萘啶；
6-氯代-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
6-氟代-2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)苯并[d]噻唑；
2-(3-(3-(3-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；-3-甲腈；
1-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-酞嗪；
6-氯代-2-(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-1H-苯并[d]咪唑；
2-((3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
2-氟代-5-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
2-氟代-4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇；
2-(4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇；
2-(3-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉；
3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸锂；
(S或R)-2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
喹啉；
(R或S)-2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)
喹啉；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯氧基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(四氢-吡喃-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(7-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(6-氯代-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(7-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(6-氟代-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(6-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲
酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮；
(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(2-苯基-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮；或
2-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉。

说明书全文

可用作PDE10抑制剂的不饱和氮杂环化合物

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本申请要求2010年5月13日提交的美国临时申请No.61/334,525的权益，其由此通过引用并入。发明领域

[0003] 本文提供作为PDE10抑制剂的某些不饱和氮杂环化合物、含有此类化合物的药物组合物、以及用于制备此类化合物的方法。本文还提供的是治疗通过抑制PDE10能治疗的病症或疾病，诸如肥胖症、亨廷顿病、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等的方法。

[0004] 背景

[0005] 神经递质和激素，以及其它类型的细胞外信号(诸如光和气味)通过改变细胞内的环单磷酸核苷酸(cAMP和cGMP)的量来产生胞内信号。这些胞内信使改变很多胞内蛋白质的功能。环AMP调节cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)的活性。PKA磷酸化并调节很多类型的蛋白质(包括离子通道、酶和转录因子)的功能。cGMP信号传导的下游介质还包括激酶和离子通道。除通过激酶介导的作用之外，cAMP和cGMP直接结合一些细胞蛋白质并直接调节其活性。

[0006] 环核苷酸由腺苷酰环化酶和鸟苷酰环化酶的作用产生，其将ATP转化为cAMP并将GTP转化为cGMP。胞外信号往往通过G蛋白偶联的受体的作用来调节环化酶的活性。可选地，可通过调节降解环核苷酸的酶的活性来改变cAMP和cGMP的量。通过在刺激诱导的增加后环核苷酸的快速降解来维持细胞体内稳态。降解环核苷酸的酶被称为3’，5’-环核苷酸特异性磷酸二酯酶(PDE)。

[0007] 基于其不同的氨基酸序列、催化和调节特征、以及对小分子抑制剂的敏感性，已经识别出11个PDE基因家族(PDE1-PDE11)。这些家族由21个基因编码；并且从这些基因中的很多基因转录另外的多个剪接变体。每一个基因家族的表达模式是不同的。PDE在其对2+
cAMP和cGMP的亲和性方面不同。不同PDE的活性由不同信号调节。例如，PDE1受Ca /钙调蛋白刺激。PDE2活性受cGMP刺激。PDE3受cGMP抑制。PDE4是cAMP特异性的并且受咯利普兰特异性抑制。PDE5是cGMP-特异性的。PDE6在视网膜中被表达。

[0008] 通过利用生物信息学和其它PDE基因族的序列信息来识别PDE10序列(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney等人，Gene 234：109-117，1999；Soderling等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076，1999)。基于其氨基酸序列、功能性质和组织分布区别出PDE10基因家族。人PDE10基因较大，超过200kb，编码每种剪接变体有多达24个外显子。氨基酸序列的特征在于两个GAF结构域(与cGMP结合)、催化区和作为选择的剪接N和C末端。由于有至少三个作为选择的外显子编码N末端和两个外显子编码C末端，所以可能有多个剪接变体。PDE10A1是779个氨基酸的蛋白质，其水解cAMP和cGMP。cAMP和cGMP的Km值分别为0.05和3.0微摩尔。除人类变体外，还已经从大鼠和小鼠组织以及序列库中分离出若干具有高同源性的变体。

[0009] 最初在人睾丸和脑中检测到PDE10RNA转录。随后的免疫组织化学分析显示出PDE10在基底神经节中的表达水平最高。具体地，嗅结节中的纹状体神经元、尾状核和伏核中富含PDE10。虽然PDE10复合体的免疫沉淀在海马和皮质组织中是可能的，但蛋白质印迹没有显示出PDE10在其它脑组织中的表达。这表明PDE10在这些其它组织中的表达水平比在纹状体神经元中的表达水平低100倍。在海马体中的表达仅限于细胞体，而PDE10在纹状体神经元的末端、树突和轴突中被表达。

[0010] PDE10的组织分布表明，PDE10抑制剂可用于提高cAMP和/或cGMP在表达PDE10酶的细胞内的水平，例如在包含基底神经节的神经元中的水平，从而可适用于治疗多种涉及基底神经节的神经精神病状，诸如肥胖症、非胰岛素依赖性糖尿病、精神分裂症、双相型障碍、强迫症等。

[0011] 非侵入性核显像技术可用于获得关于多种活受试者(包括实验动物、正常人和患者)的生理学和生物化学的基本和诊断信息。这些技术依赖于先进显像仪器的使用，该先进显像仪器能够检测从向此类活受试者施用的放射性示踪剂发出的辐射。可以重构所得信息以提供平面和断层摄影图像，该图像揭示放射性示踪剂的分布与时间的函数关系。适当设计的放射性示踪剂的使用可产生图像，该图像含有关于结构、功能的信息，以及(最重要的是)关于受试者的生理学和生物化学的信息。很多这些信息不能通过其它方式获得。这些研究中所用的放射性示踪剂被设计具有限定的体内行为，其允许测定关于受试者的生理学或生物化学或者各种疾病或药物对受试者的生理学或生物化学的作用的特定信息。目前，放射性示踪剂可用于获得关于诸如心脏功能、心肌血流量、肺灌注、肝功能、脑血流量、区域性脑葡萄糖和氧代谢的事项的有用信息。

[0012] 本发明的化合物可用正电子或γ发射放射性核素标记。对于显像，最常使用的正11 18 15 13 76 77 123 125 11 18 123 125
电子发射(PET)放射性核素是 C、F、O、N、 Br、Br、I或 I，其中 C、F、I或 I是优选的，所有这些是由加速器产生。二十年来，核医学研究的最活跃领域之一已是对受体显像放射性示踪剂的研发。这些示踪剂以高亲和性和特异性结合选择性受体和神经受体。
18
例如，Johnson and Johnson已经合成 F-JNJ41510417并使用PET将其作为用于PDE10A体内脑显像的选择性和高亲和性放射性配体进行评价(The Journal Of Nuclear Medicine；
Vol.51；No.10；2010年10月)。

[0013] 发明概述

[0014] 本发明包括可用于治疗疾病的新的一类不饱和氮杂环化合物，所述疾病诸如PDE10-介导的疾病或其它病状，诸如精神分裂症、亨廷顿病、双相型障碍、或强迫症。因此，本发明还包括含有化合物的药物组合物；使用本发明的化合物和组合物治疗PDE10-介导的疾病或其它病状，诸如精神分裂症、亨廷顿病、双相型障碍、或强迫症的方法；以及用于制备本发明的化合物的中间体和工艺。

[0015] 本发明的另一方面包括新的一类用选自11C、18F、15O、13N、76Br、 77Br、123I或125I的正电子发射放射性核素放射性标记的不饱和氮杂环化合物、包含该放射性标记的化合物的放射性药物组合物、用于对哺乳动物(包括人)中的PDE10受体或哺乳动物中的含有PDE10受体的组织(包括人脑)诊断显像的方法(其包括向需要此类诊断显像的哺乳动物施用有效量的放射性标记的化合物)、以及用于检测或定量哺乳动物组织(包括人组织)中的PDE10受体的方法(其包括将需要这种检测或定量的此类哺乳动物组织与有效量的放射性标记的化合物相接触)。

[0016] 本发明的化合物由以下一般结构：

[0017]

[0018] 或其药学上可接受的盐表示，其中m、p、q、R1、R4a、R4b、R5、Y、X1、X2、X3、X4和X5在下面定义。

[0019] 本发明的化合物由以下一般结构：

[0020]4a 4b 5 1 2 3 4

[0021] 或其药学上可接受的盐表示，其中m、p、q、R 、R 、R、Y、X、X、X 和X 在下面定义。

[0022] 本发明的化合物由以下一般结构：

[0023]1 2 3 4a 4b 5 1

[0024] 或其药学上可接受的盐表示，其中m、p、q、R、R、R、R 、R 、R、Y和X 在下面定义。

[0025] 本发明的其它化合物由以下一般结构：

[0026]

[0027] 或其药学上可接受的盐表示，其中m、p、q、环D、R2、R3、R4a、R4b、R5、Y和X1在下面定义。

[0028] 发明详述

[0029] 本发明的一个方面涉及具有式(I)的一般结构的化合物：

[0030]

[0031] 或其药学上可接受的盐，其中：

[0032] X1是N或CR6；

[0033] X2是N或CR2；

[0034] X3是N或CR3；

[0035] X4是N或CR6；

[0036] X5是N或CR6；

[0037] 其中X1、X2、X3、X4和X5中的1至2个是N；

[0038] R1是卤代、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-ORc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)c a a c c b a c a b a cR、-C(＝O)-O-R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-C(＝O)NRR
1
或C0-4烷基-L ；其中所述C1-8烷基基团被0、1、2或3个如下的基团取代：卤代、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基； [0039] Y是C0-4烷基、-C(＝O)、SO或SO2；

[0040] 每个R2和R3独立地是R1、H、卤代、CN、OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6a a a a c烷基OR、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRR、-C0-4烷基NH-C(＝O)R 或R ；

[0041] 或可选地含有X1、X2、X3、X4和X5的该环可稠合环A、环B或环C；具有下式： [0042] 其中所述环A、环B或环C是含有0、1、2或3个杂原子的稠合的4-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的碳
10
环或杂环；且被0、1或2个R 基团取代；

[0043] R4a是H、OH、卤代、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；

[0044] R4b是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；

[0045] R5是-C1-6烷基ORa、5-至6-元杂芳基、不饱和9-至10-元双环-杂环或11-至5 8
15-元三环-杂环；R 环被0、1、2、3或4个R 基团取代；

[0046] R6独立地是R1、H、卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基； [0047] m是0、1、2、3或4；

[0048] p和q中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；其中p和q的总和是2至6； [0049] 含有p和q的环含有0、1或2个双键；

[0050] Ra独立地是H或Rb；

[0051] Rb独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；

[0052] Rc是C0-4烷基-L2；

[0053] 每个L1独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，所述环含有0、
1 9
1、2、3或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；L 独立地被0、1、2或3个R 基团取代； [0054] 每个L2独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或
7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，所述环含有0、
2 11
1、2、3或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；L 独立地被0、1、2或3个R 基团取代；

[0055] R8是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、-C(＝O)b c b c b c a a bR、-C(＝O)R、-C(＝O)NHR、-C(＝O)NHR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、R、c b c
R、NO2、OR 或OR ；

[0056] R9是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)a a a a a a b a a a aOR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基NRR、-OC1-6a a b b a a a a a b a
烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)b a a a a a a a a b a
C(＝O)OR、-N(R)C( ＝O)NRR、-N(R)C( ＝NR)NRR、-N(R)S(＝ O)2R、-N(R)S( ＝a a a a a a a a a a a
O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)b b a a a
C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或c
R ；

[0057] R10是氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝11 a
O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且R 是卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4b a a a a a a
卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)
b a a a a a a b b
R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基NRR、-OC1-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝a a a a a b a b a a a a a
O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)a a a b a a a a a a a a
NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)S(＝O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷a a a a b b
基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝a a a
O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 或氧代。

[0058] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，基团

[0059]

[0060]

[0061] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团

[0062]

[0063]

[0064] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，所述环A、环B和环C中的每一个是稠合的4-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的碳环，其是稠合的苯基、环丁基、环戊基或环己基；所述环A、环B和环C被0、1或2个如下的10
R 基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。

[0065] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，所述环A、环B和环C中的每一个是稠合的5-元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，其是稠合的呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基或异噻唑基；所述10
环A、环B和环C被0、1或2个如下的R 基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。

[0066] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，所述环A、环B和环C中的每一个是稠合的6-元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，其是稠合的吡喃基、吡啶基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、吡嗪基10
或哌嗪基；所述环A、环B和环C被0、1或2个如下的R 基团取代：氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。 [0067] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，p和q中的每一个独立地是1。

[0068] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，p和q中的每一个独立地是2。

[0069] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，含有p和q的环含有0或1个双键。

[0070] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，其中p和q的总和是3；且含有p和q的环含有0或1个双键。

[0071] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4b
案中，R 是氧代且m是1。

[0072] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5 5 8
案中，R 是不饱和10-元双环-杂环；其中每个R 环被0、1或2个R 基团取代。

[0073] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团

[0074]

[0075]

[0076] 其中每个10
被0、1或2个R 基团取代。

[0077] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，m是1或2。

[0078] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，m是0。

[0079] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1是-NRaRc、-ORc或-C0-4烷基-L1。

[0080] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，L1是碳连接的饱和或部分饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环，其中每个所述环含有0、1或2个N原子和0或1个O原子，且其中每个所述L1被0、1或2个如下的R9基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、-ORa、CN、-C(＝O)Rb、C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)b b a a a cR、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基 C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或R。 [0081] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施
1
方案中，L 是碳连接的饱和或部分饱和5-至6-元单环，其中每个所述环含有0、1或2个
1 9
N原子和0或1个O原子，且其中每个所述L 被0、1或2个如下的R 基团取代：F、Cl、a b a a a a b
Br、C1-6烷基、-OR、CN、-C(＝O)R、C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝b a a a b a b a a
O)2R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)C(＝O)b b a a a c
R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或R。 [0082] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方
1
案中，L 是碳连接的-不饱和5-至6-元单环，其中每个所述环含有0、1或2个N原子和0或
1 9 a
1个O原子，且其中每个所述L 被0、1或2个如下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、-OR、b a a a a b b a a a
CN、-C(＝O)R、C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-NRR、-N(R)b a b a a b
C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)b a a a c
R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或R。

[0083] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，L 是碳连接的-饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-或10-元双环，其中每个所述
1 9
环含有0、1或2个N原子和0或1个O原子，且其中每个所述L 被0、1或2个如下的R 基a b a a a a
团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、-OR、CN、-C(＝O)R、C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-SR、-S(＝b b a a a b a b a
O)R、-S(＝O)2R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基a b b a a a
N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代c
或R。

[0084] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，L 是氮连接的饱和、部分饱和或不饱和4-、5-、6- 或7-元单环，其中所述环含有0、
1 9
1、2、3或4个N原子和0或1个O原子，且其中每个所述L 被0、1或2个如下的R 基团取a b a a a a
代：F、Cl、Br、C1-6烷基、-OR、CN、-C(＝O)R、C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-SR、-S(＝O)b b a a a b a b a a
R、-S(＝O)2R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)b b a a a
C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或c
R。

[0085] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，L 是氮连接的饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每
1 9
个所述环含有0、1或2个N原子和0或1个O原子，且其中每个所述L 被0、1或2个如下的Ra b a a a a
基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、-OR、CN、-C(＝O)R、C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-SR、-S(＝b b a a a b a b a
O)R、-S(＝O)2R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基a b b a a a
N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代c
或R。

[0086] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实1
施方案中，L 是-3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、氮杂环丁烷基、吲哚基、苯基、2-吡啶基、
3-吡啶基、4-吡啶基、吡唑基、哌嗪酮基、哌啶基、吡咯烷基、二氢吡喃基、四氢吡啶基、八
9
氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、四氢异喹啉基，其被0、1或2个如下的R 基团取代：F、Cl、a b a a a a b
Br、C1-6烷基、-OR、CN、-C(＝O)R、C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝b a a a b a b a a
O)2R、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)C(＝O)b b a a a c
R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、氧代或R。 [0087] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方
1
案中，R 选自由以下组成的组：Cl；Br；-C≡C-CH3；-NH-CH(CH3)2；-NHCH2CH2OCH3；-NHCH2CH2OH；

[0088]

[0089]

[0090]

[0091]

[0092]

[0093] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：

[0094]

[0095]

[0096]

[0097] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，R 选自由以下组成的组：

[0098]

[0099] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方2 3
案中，每个R 和R 独立地是H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。 [0100] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方
6
案中，R 是H、F或C1-4烷基。

[0101] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4a
案中，R 是H、F、OH或甲基。

[0102] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4b
案中，R 是氧代且m是1。

[0103] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4a
案中，R 是H且m是0。

[0104] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是吡啶基。

[0105] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是不饱和9-至10-元双环-杂环。

[0106] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是11-至15-元三环-杂环。

[0107] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，基团-Y-R 是：

[0108]

[0109]5 8
其中每个R 被1或2个R 基团取代。

[0110] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，基团-Y-R 是：

[0111]5 8
其中每个R 被1或2个R 基团取代。

[0112] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，基团-Y-R 是：

[0113]

[0114] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，Y是单键或-C(＝O)。

[0115] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，Y是单键。

[0116] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方8
案中，R 独立地是F、Br、Cl、CF3、甲基、甲氧基或CN。

[0117] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方a案中，R 是H或被0或1个-OH、-OC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基取代的C1-6烷基。

[0118] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方c案中，R 是含有0、1或2个N原子和0或1个为O或S的原子的C0-4烷基-碳连接的饱和、
11
部分饱和或不饱和3-、4-、5-或6-元单环，其被0或1个如下的R 基团取代：F、C1-6烷基、a
C1-4卤代烷基或-OR。

[0119] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方c案中，R 是吡啶基、苯基或1，2，4-噁二唑基。

[0120] 本发明的另一方面涉及具有式(II)的一般结构的化合物：

[0121] 或其药学上可接受的盐，其中：1

[0122] 环D是-L ；1 6

[0123] X 是N或CR ；2 2

[0124] X 是N或CR ；3 3

[0125] X 是N或CR ；4 6

[0126] X 是N或CR ；1 2 3 4

[0127] 其中X、X、X 和X 中的1至2个是N；

[0128] Y是C0-4烷基、-C(＝O)、SO或SO2；2 3

[0129] 每个R 和R 独立地是H、卤代、CN、OH、-OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C1-6a a a a c烷基OR、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)NRR、 -C0-4烷基NH-C(＝O)R 或R ；
1 2 3 4 5

[0130] 或可选地该环含有X、X、X、X 和X 可稠合环A、环B或环C；具有下式： [0131] 其中每个所述环A、环B或环C是含有0、1、2或3个杂原子的稠合的4-至6-元饱和、部分饱和或不饱和
10
的碳环或杂环；且被0、1或2个R 基团取代；
4a

[0132] R 是H、OH、卤代、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；4b

[0133] R 是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或氧代；5 5 8

[0134] R 是吡啶基或不饱和9-至10-元双环-杂环；其中每个R 被0、1、2或3个R 基团取代；6

[0135] R 独立地是H、卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基； [0136] m是0、1、2、3或4；

[0137] p和q中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；其中p和q的总和是2至6； [0138] 含有p和q的环含有0、1或2个双键；a b

[0139] R 独立地是H或R ；b

[0140] R 独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基或C1-6烷基被0、1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；

[0141] Rc是C0-4烷基-L2；

[0142] 每个L1独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环
1
含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；其中每个L 独立地被0、1、2或
9
3个R 基团取代；

[0143] 每个L2独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和6-、7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环
2
含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个为O或S的原子；其中每个L 独立地被0、1、2或
11
3个R 基团取代；

[0144] R8是卤代、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、OC1-4卤代烷基、-C(＝O)b c b c b c a a bR、-C(＝O)R、-C(＝O)NHR、-C(＝O)NHR、-S(＝O)2R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、R、c b c
R、NO2、OR 或OR ；

[0145] R9是F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)b a a a a a a b a aR、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基a a a a b b a a a a a
NRR、-OC1-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)b a b a a a a a a a a b a
R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)a a a a a a a a a a
S(＝O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷a b b a a a
基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR、c
氧代或R ；

[0146] R10是氧代、C1-6烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且

[0147] R11是F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)b a a a a a a b a aR、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC1-6烷基a a a a b b a a a a a
NRR、-OC1-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)b a b a a a a a a a a b a
R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)a a a a a a a a a a
S(＝O)2NRR、-NRC1-6烷基NRR、-NRC1-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷a b b a a a
基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 或氧代。

[0148] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基。

[0149] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，式(II)的化合物具有下式：

[0150]

[0151] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，式(II)的化合物具有下式：

[0152]

[0153] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，式(II)的化合物具有下式：

[0154]4b 5

[0155] 在式(IIg)的化合物的另一个实施方案中，R 是氧代；m是1；且R 是不饱和5 8
10-元双环-杂环；其中每个R 环被0、1或2个R 基团取代。

[0156] 在式(IIg)的化合物的另一个实施方案中，所述化合物具有下式5
其中m是0；且R 是不饱和10-元双环-杂环；其中每
5 8
个R 环被0、1或2个R 基团取代。

[0157] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)和(IIg)的化合物中任一个的另5
一个实施方案中，基团-Y-R 是：

[0158]5 8 8
Y是单键；其中每个R 被1或2个R 基团取代；且R
独立地是F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、CN、CF3、OH或OCF3。

[0159] 在式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)和(IIg)的化合物中任一个、或其5
药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团-Y-R 是：

[0160]

[0161] Y是单键；其中R8独立地是F、Cl、Br、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、CN、CF3、OH或OCF3。

[0162] 本发明的另一方面涉及具有式(III)的一般结构的化合物：

[0163]

[0164] 或其药学上可接受的盐，其中：

[0165] X1是N或CR6；

[0166] R1是F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-ORc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)Rc、-C(＝O)-O-Ra、-NRaRc、-N(Rc)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝O)NRaRb、-C(＝O)NRaRc或C0-4烷基-L1；其中所述C1-8烷基基团被0、1、2或3个选自以下的基团取代：卤代、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；

[0167] Y是C0-4烷基、-C(＝O)、SO或SO2；

[0168] R2、R3、R4b、R6和R8中的每一个独立地是H、F、Cl、Br、I、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；

[0169] 或可选地R2和R3可形成与含有X1的环稠合的任选取代的5-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；

[0170] R4a是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；

[0171] R5是吡啶基或不饱和9-或10-元双环-杂环；

[0172] 其中每个R5被0、1、2或3个R8基团取代；且未被氧代取代；

[0173] m是1、2、3或4；

[0174] p和q中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；其中p和q的总和是2至6； [0175] Ra独立地是H或Rb；

[0176] Rb独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；

[0177] Rc是C0-4烷基-L2；且

[0178] L1和L2中的每一个独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；其中每个L1和L2独立地被0、1、2或3个选自如下的R9基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)Rb、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRa、-C(＝NRa)NRaRa、-OC(＝O)Rb、-OC(＝O)NRaRa、-OC2-6烷基NRaRa、-OC2-6烷基ORa、-SRa、-S(＝O)Rb、-S(＝O)2Rb、-S(＝O)2NRaRa、-NRaRa、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRaRa、-N(Ra)C(＝NRa)NRaRa、-N(Ra)S(＝O)2Rb、-N(Ra)S(＝O)2NRaRa、-NRaC2-6烷基NRaRa、-NRaC2-6烷基ORa、-C1-6烷基NRaRa、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基N(Ra)C(＝O)Rb、-C1-6烷基OC(＝O)Rb、-C1-6烷基C(＝O)NRaRa、-C1-6烷基C(＝O)ORa或氧代；

[0179] 前提条件是：当所有X1、X2和X3是CR3；p和q中的每一个是2；且R3是甲基时；那1 a c a b a c c
么R 是F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OR、-N(R)C(＝O)R、-NRR、-N(R)b a c 1
C(＝O)R、 -N(R)C(＝O)R 或C0-4烷基-L ；其中所述C1-8烷基基团被0、1、2或3个选自以下的基团取代：卤代、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基。

[0180] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 未被氧代取代。

[0181] 在式 (I)、(II)、(III) 或(IV) 的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团：

[0182] 其中Y1、Y2、Y3、M1、M2、M3和M4独立地是CR10或选自S、O或NR11的杂原子；其中不超过Y1、Y2、Y3、M1、M2、M3和M4是N；且

[0183] 其中R10是H、卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷11
基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且R 是H、C1-4烷基或C1-3卤代烷基。 [0184] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团

[0185]

[0186] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团

[0187] p和q中的每一个是2；R5是不饱和9-元1 1
双环-杂环；且Y是C0-4烷基；且R 是C0-4烷基-L。

[0188] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团

[0189]

[0190] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，m是1或2。

[0191] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，p是0、1或2。

[0192] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，q是0、1或2。

[0193] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1 a a a b c a c
案中，R 是F、Cl、Br、I、-OR、-C(＝O)-O-R、-C(＝O)NRR、-OR 或-C(＝O)NRR。 [0194] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施
1
方案中，R 是饱和、部分饱和或不饱和4-、5-、6-或7-元单环，其中每个所述环含有0、1、2
9
或3个N原子和0、1或2个O原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自以下的R 基团a b
取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)a a a a
OR、-NRR、SR 或氧代。

[0195] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，R 是饱和或部分饱和5-至6-元单环，其中每个所述环含有0、1、2或3个N原子和
9
0、1或2个O原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自以下的R 基团取代：F、Cl、Br、a b a a a a
C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-NRR、SR 或氧代。

[0196] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，R 是饱和、部分饱和或不饱和8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环含有0、
9
1、2或3个N原子和0、1或2个O原子，且其中每个所述环被0、1、2或3个选自以下的Ra b
基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝a a a a
O)OR、-NRR、SR 或氧代。

[0197] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，R 是氮连接的饱和、部分饱和或不饱和4-、5-、6-或7-元单环，其中每个所述环含有
9
0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；被0、1、2或3个选自以下的R 基a b
团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、 CN、-C(＝O)R、-C(＝a a a a
O)OR、-NRR、SR 或氧代。

[0198] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，R 是环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、
3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或喹啉基，
9 a
所有基团被0、1、2或3个选自以下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、b a a
CN、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-SR 或氧代。

[0199] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，R 是：

[0200]

[0201]

[0202] ；其中虚键是任选的双键。

[0203] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方2 3
案中，每个R 和R 独立地是H、F、Cl、Br、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。 [0204] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方
2 3
案中，每个R 和R 是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。

[0205] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方2 3
案中，R 和R 是H。

[0206] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方2 3 1
案中，R 和R 形成与含有X 的环稠合的任选取代的5-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的杂环。

[0207] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1
案中，X 是N。

[0208] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方1 6 6
案中，X 是CR ；其中R 是H、F、Cl、Br、I、OC1-4烷基或C1-4烷基。

[0209] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方6
案中，R 是H或C1-4烷基。

[0210] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4a
案中，R 是H或C1-4烷基。

[0211] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4b
案中，R 独立地是H、F、CN、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。

[0212] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方4a 4b
案中，R 和R 中的每一个是H。

[0213] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是吡啶基。

[0214] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是不饱和9-或10-元双环-杂环；其中该环是芳族的。

[0215] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是不饱和9-元双环-杂环；其中该环是芳族的。

[0216] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，R 是不饱和10-元双环-杂环；其中该环是芳族的。

[0217] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方5
案中，基团-Y-R 是：

[0218]

[0219] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团-Y-R5是：

[0220] 且Y是C(＝O)。

[0221] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，Y是-C(＝O)。

[0222] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，Y是单键或C1-3烷基。

[0223] 在式 (I)、(II)、(III) 或(IV) 的化合物、或其药学上可接受的5
盐的另一个实施方案中，R 是

[0224] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方8
案中，R 独立地是H、F、CN、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。

[0225] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方8
案中，R 是H。

[0226] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方a案中，R 是H或被0或1个-OH、-OC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基取代的C1-6烷基。

[0227] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方c案中，R 是含有0或1个N原子和0或1个选自O和S的原子的碳连接的饱和、部分饱和或
9
不饱和3-、4-、5-或6-元单环，其被0或1个选自以下的R 基团取代：F、C1-6烷基、C1-4卤a
代烷基或-OR。

[0228] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方c案中，R 是含有连接氮和0、1或2个另外的氮原子且含有0或1个硫或氧原子的氮连接的
9
饱和、部分饱和或不饱和4-、5-、6-或7-元环杂环，该杂环被0、1、2或3个选自以下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)C1-4烷基或氧代。

[0229] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方c案中，R 是含有0或1个N原子和0或1个选自O和S的原子的C0-4烷基-饱和、部分饱和
9
或不饱和3-、5-或6-元单环，其被0或1个选自以下的R 基团取代：F、C1-6烷基、C1-4卤代a
烷基或-OR。

[0230] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，化合物具有以下式(IIIa)：

[0231]

[0232] 其中R1是F、Cl、Br、I、C1-8烷基、C1-4卤代烷基、-ORa、-ORc、-N(Ra)C(＝O)Rb、-NRaRc、-N(Rc)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)Rc或C0-4烷基-L1；其中所述C1-8烷基基团被0、1、2或3个选自以下的基团取代：卤代、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基或-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且R3不是甲基。

[0233] 本发明的另一方面涉及具有式(IV)的一般结构的化合物

[0234]

[0235] 或其任何药学上可接受的盐，其中：

[0236] 环D是-L1；

[0237] X1是N或CR6；

[0238] Y是C0-4烷基、-C(＝O)、SO或SO2；

[0239] R2、R3、R4b、R6和R8中的每一个独立地是H、F、Cl、Br、I、CN、OH、OC1-4烷基、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；

[0240] 或可选地R2和R3可形成与含有X1的环稠合的任选取代的5-至6-元饱和、部分饱和或不饱和的杂环；

[0241] R4a是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；

[0242] R5是吡啶基或不饱和9-或10-元双环-杂环；其中每个R5被0、1、2或3个R8基团取代；且未被氧代取代；

[0243] m是1、2、3或4；

[0244] p和q中的每一个独立地是0、1、2、3、4、5或6；其中p和q的总和是2至6； [0245] Ra独立地是H或Rb；

[0246] Rb独立地是苯基、苄基或C1-6烷基，其中所述苯基、苄基和C1-6烷基被0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤代、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、-OH、-OC1-4烷基、-NH2、-NHC1-4烷基、-OC(＝O)C1-4烷基和-N(C1-4烷基)C1-4烷基；且

[0247] L1和L2中的每一个独立地是碳连接的或氮连接的饱和、部分饱和或不饱和3-、4-、5-、6-或7-元单环或饱和、部分饱和或不饱和8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所
1 2
述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；其中每个L 和L 独立
9 a
地被0、1、2或3个选自如下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4b a a a a a a
卤代烷基、CN、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)
b a a a a a a b b
R、-OC(＝O)NRR、-OC2-6烷基NRR、-OC2-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝a a a a a b a b a a a a a
O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)a a a b a a a a a a a a
NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)S(＝O)2NRR、-NRC2-6烷基NRR、-NRC2-6烷基OR、-C1-6烷a a a a b b
基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝a a a
O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 和氧代。

[0248] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或氮杂环庚烷基；其中每个基团未被氧代取代。

[0249] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是氮杂环丁烷基；其未被氧代取代。

[0250] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是吡咯烷基；其未被氧代取代。

[0251] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是哌啶基；其未被氧代取代。

[0252] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是氮杂环庚烷基；其未被氧代取代。

[0253] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是氮杂环丁烷基或哌啶基；其未被氧代取代；且Y是-C(＝O)、SO或SO2。

[0254] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，基团是氮杂环丁烷基；其未被氧代取代；且Y是-C(＝O)、SO或SO2。

[0255] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是碳连接的饱和、部分饱和或不饱和4-、5-、6-或7-元单环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；独立地被0、1、2或3个选自以9 a
下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)b a a a a a a b a a
R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC2-6烷基a a a a b b a a a a a
NRR、-OC2-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)b a b a a a a a a a a b a
R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)a a a a a a a a a a
S(＝O)2NRR、-NRC2-6烷基NRR、-NRC2-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷a b b a a a
基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 和氧代。

[0256] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是碳连接的-饱和、部分饱和或不饱和8-、9-、 10-、11-或12-元双环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；独立地被0、1、2或3个9 a
选自以下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝b a a a a a a b a a
O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC2-6烷a a a a b b a a a a a
基NRR、-OC2-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝b a b a a a a a a a a b a
O)R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)a a a a a a a a a a
S(＝O)2NRR、-NRC2-6烷基NRR、-NRC2-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷a b b a a a
基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 和氧代。

[0257] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是氮连接的饱和、部分饱和或不饱和4-、5-、6-或7-元单环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；独立地被0、1、2或3个选自以9 a
下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4卤代烷基、CN、-C(＝O)b a a a a a a b a a
R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC2-6烷基a a a a b b a a a a a
NRR、-OC2-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝O)b a b a a a a a a a a b a
R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)a a a a a a a a a a
S(＝O)2NRR、-NRC2-6烷基NRR、-NRC2-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷a b b a a a
基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 和氧代。

[0258] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是氮连接的饱和、部分饱和或不饱和8-、9-、10-、11-或12-元双环，其中每个所述环含有0、1、2、3或4个N原子和0、1或2个选自O和S的原子；独立地被0、1、2或3个选9 a
自以下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、-OC1-4 卤代烷基、CN、-C(＝b a a a a a a b a a
O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NRR、-C(＝NR)NRR、-OC(＝O)R、-OC(＝O)NRR、-OC2-6烷a a a a b b a a a a a
基NRR、-OC2-6烷基OR、-SR、-S(＝O)R、-S(＝O)2R、-S(＝O)2NRR、-NRR、-N(R)C(＝b a b a a a a a a a a b a
O)R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)C(＝O)NRR、-N(R)C(＝NR)NRR、-N(R)S(＝O)2R、-N(R)a a a a a a a a a a
S(＝O)2NRR、-NRC2-6烷基NRR、-NRC2-6烷基OR、-C1-6烷基NRR、-C1-6烷基OR、-C1-6烷a b b a a a
基N(R)C(＝O)R、-C1-6烷基OC(＝O)R、-C1-6烷基C(＝O)NRR、-C1-6烷基C(＝O)OR 和氧代。

[0259] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基或环庚基.

[0260] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基或四氢硫代吡喃基。 [0261] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或喹啉基。

[0262] 在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，环D是环己基、环戊基、环戊烯基、环己烯基、环庚基、氮杂环丁烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、吡唑基、吗啉基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢硫代吡喃基、氧杂螺[3.5]壬基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基或喹啉基，
9 a
所有基团被0、1、2或3个选自以下的R 基团取代：F、Cl、Br、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-OR、b a a a a
CN、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-NRR、-SR 和氧代。

[0263] 本发明的另一方面涉及具有下式的式(IV)的化合物：

[0264]

[0265] 其中m、环D、R2、R3、R4a、R4b、R5、Y和X1在上面定义。

[0266] 本发明的另一方面涉及具有下式的化合物：

[0267] 或

[0268]2 3 4a 4b 5 1

[0269] 其中m、环D、R、R、R 、R 、R、Y和X 在上面定义。

[0270] 本发明的另一方面涉及具有下式的化合物：

[0271]

[0272] 其中m、环D、R2、R3、R4a、R4b、R5、Y和X1在上面定义。

[0273] 本发明的另一方面涉及治疗可被PDE10抑制剂治疗的病状的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的上述化合物中的任一个、或其药学上可接受的盐的步骤。 [0274] 在该方法的一个实施方案中，所述病状是精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、情绪障碍、冲动症、药物成瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状的抑郁症、伴有尾状核和核壳病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和狂躁症或伴有苍白球病的强迫行为。

[0275] 在该方法的另一个实施方案中，所述病状是精神分裂症、亨廷顿病、双相型障碍、或强迫症。

[0276] 在该方法的另一个实施方案中，所述病状是精神分裂症。

[0277] 本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含上述化合物中的任一个、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

[0278] 本发明的另一方面涉及上述化合物中的任一个、或其药学上可接受的盐作为药物的用途。

[0279] 本发明的另一方面涉及上述化合物中的任一个、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗精神分裂症、双相型障碍或强迫症的药物中的用途。

[0280] 本发明的另一方面涉及化合物、或其药学上可接受的盐，其如下制表： [0281]

[0282]

[0283]

[0284]

[0285]

[0286]

[0287]

[0288]

[0289]

[0290]

[0291]

[0292]

[0293]

[0294]

[0295]

[0296]

[0297]

[0298]

[0299]

[0300]

[0301]

[0302]

[0303]

[0304]

[0305]

[0306]

[0307]

[0308]

[0309]

[0310]

[0311]

[0312]

[0313]

[0314]

[0315]

[0316]

[0317]

[0318]

[0319]

[0320]

[0321]

[0322]

[0323]

[0324]

[0325]

[0326]

[0327]

[0328]

[0329]

[0330]

[0331]

[0332]

[0333]

[0334]

[0335]

[0336]

[0337]

[0338]

[0339]

[0340]

[0341]

[0342]

[0343]

[0344]

[0345]

[0346]

[0347]

[0348]

[0349]

[0350]

[0351]

[0352] 本发明的另一方面涉及下表36中列出的实施例36.1至36.190的化合物、或其药学上可接受的盐。11 18 15 13 76 77 123 125

[0353] 本发明的又一方面涉及用选自 C、F、O、N、Br、Br、 I或 I的正电子发射放射性核素放射性标记的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐。11 18 15 13 76

[0354] 本发明的又一方面涉及放射性药物组合物，其包含用选自 C、 F、O、N、Br、77 123 125
Br、I或 I的正电子发射放射性核素放射性标记的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

[0355] 本发明的又一方面涉及用于对哺乳动物(包括人)中的PDE10受体或哺乳动物中的含有PDE10受体的组织(包括人脑)诊断显像的方法，其包括向需要此类诊断显像的哺11 18 15 13 76 77 123 125
乳动物施用有效量的用选自 C、 F、O、N、Br、Br、I或 I的正电子发射放射性核素放射性标记的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐。

[0356] 本发明的又一方面涉及用于对哺乳动物(包括人)中的PDE10受体或哺乳动物中的含有PDE10受体的组织(包括人脑)诊断显像的方法，其包括向需要此类诊断显像的哺11 18 15 13 76 77 123 125
乳动物施用有效量的用选自 C、 F、O、N、Br、Br、I或 I的正电子发射放射性核素放射性标记的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐。

[0357] 本发明的又一方面涉及用于检测或定量哺乳动物组织(包括人组织)中的PDE1011
受体的方法，其包括将需要这种检测或定量的此类哺乳动物组织与有效量的用选自 C、
18 15 13 76 77 123 125
F、O、N、Br、Br、I或 I的正电子发射放射性核素放射性标记的本发明的任何化合物或其药学上可接受的盐相接触。

[0358] 本发明的化合物一般可具有几个不对称中心，并通常描述为外消旋混合物的形式。本发明意图涵盖外消旋混合物、其它外消旋混合物和单一的对映体及非对映体。 [0359] 本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于在自然界占优势的原子质量或质量数的原子替换。

[0360] 适用于包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素2 3 11 13 14 38
(诸如 H和 H)、碳的同位素(诸如 C、C和 C)、氯的同位素(诸如 Cl)、氟的同位素(诸
18 123 125 13 15 15
如 F)、碘的同位素(诸如 I和 I)、氮的同位素(诸如 N和 N)、氧的同位素(诸如 O、
17 18 32 35
O和 O)、磷的同位素(诸如 P)和硫的同位素(诸如 S)。

[0361] 本发明的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的化合物可用于药物3 14
和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即 H)和碳-14(即 C)鉴于其易于掺入和简便的检测手段而特别有用于此目的。

[0362] 用较重的同位素诸如氘(即2H)取代可提供某些治疗优势，因为代谢稳定性更高，例如体内半衰期增大，剂量需求减少，因此在一些情况下可能是优选的。

[0363] 用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可适用于在正电子发射断层扫描(PET)研究中检查底物受体占有率。

[0364] 本发明的同位素标记的化合物一般可通过所属领域的技术人员所知的常规技术制备，或按照与本文所附实施例和制备中描述的类似的方法、使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记试剂制备。

[0365] 根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。

[0366] 本发明的具体实施方案包括示于下述实施例中的化合物及其药学上可接受的盐、复合物、溶剂化物、多晶型物、立体异构体、代谢物、前药及其其它衍生物。除另有说明之外，以下定义适用于说明书和权利要求书中出现的术语：

[0367] 术语“Cα-β烷基”是指最少包含α个碳原子且最多包含β个碳原子的烷基，可以是支链、环状或直链关系或这三者的任意组合，其中α和β表示整数。在这部分中所述的烷基基团也可含有一个或两个双键或叁键。名称C0烷基表示直连键。C1-6烷基的例子包括(但不限于)下列基团：

[0368]

[0369] 单独或组合的术语“苯并基团”是指二价基团C4H4＝，该二价基团的一个代表是-CH＝CH-CH＝CH-，其在邻位与另外的环相连时形成苯状的环，例如四氢萘、吲哚等。 [0370] 术语“氧代”和“硫代”分别表示基团＝O(如在羰基中)和＝S(如在硫代羰基中)。

[0371] 术语“卤代”或“卤素”是指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。

[0372] 术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中烷基基团的一个或多个氢原子被F、Cl、Br或I替代。

[0373] 术语“碳连接的”是指通过碳原子与另一基团连接的取代基。“碳连接的”取代基的例子包括(但不限于)下列基团：

[0374]

[0375] 术语“氮连接的”是指通过氮原子与另一基团连接的取代基。“氮连接的”取代基的例子包括(但不限于)下列基团：

[0376]

[0377] 基团N(Ra)Ra等包括其中两个Ra基团合起来形成环的取代基，任选地包括N、O或S原子，且包括例如下面的基团：

[0378]

[0379] 基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β如上所定义)包括其中两个Cα-β烷基基团合起来形成环的取代基，任选地包括N、O或S原子，并且包括例如如下的基团： [0380]

[0381] 术语“碳环”是指包含自身或与其它术语组合的环，除另有规定外，表示包含环状形式的“Cα-β烷基”的环。因此，术语“碳环”意图包括在术语“Cα-β烷基”中。碳环的例子包括环戊基、环己基或部分不饱和环诸如1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、环丁烯基、环己烯基等。除另有说明之外，碳环可包括完全饱和环诸如苯基或萘基。

[0382] 术语“杂原子”是指N、O和S。

[0383] 术语“杂环基”是指含有至少一个碳原子和至少一个选自N、O和S的其它原子的环。“杂环基”包括通常称为杂芳基的芳族杂环。因此，术语“杂芳基”包括在术语“杂环基”中。可在权利要求中出现的杂环的例子包括(但不限于)下列：

[0384]

[0385] 术语“药学上可接受的盐”是指通过常规方法制备的盐，并且为本领域的技术人员所熟知。“药学上可接受的盐”包括无机酸和有机酸的碱性盐，所述无机酸和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。当本发明的化合物含有诸如羧基的酸性官能团时，则对羧基基团合适的药学上可接受的阳离子对是本领域技术人员熟知的，且包括碱金属、碱土金属、铵和季铵阳离子等。对于“药学上可接受的盐”的另外的例子，和Berge等人，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。

[0386] 术语“饱和、部分饱和或不饱和的”包括氢饱和的取代基、完全氢不饱和的取代基以及部分氢饱和的取代基。

[0387] “饱和、部分饱和或不饱和的”5至8元环(任选具有1至3个杂原子)的代表性例子是环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。其它示例性5元环是呋喃基、噻吩基、吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊二烯基、1，3-二硫杂环戊二烯基、3H-1，2-氧硫杂环戊二烯基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，
4-硫杂二唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、
5H-1，2，5-氧杂噻唑基和1，3-氧硫杂环戊二烯基。

[0388] 其它示例性六元环是2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二氧杂环己烯基、1，3-二氧杂环己烯基、1，4-二噁烷基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，
2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-氧杂噻嗪基、1，4-噁嗪基、o-异噁嗪基、p-异噁嗪基、1，
2，5-氧杂噻嗪基、1，2，6-(3氧杂噻嗪基和1，4，2-噁二嗪基。

[0389] 其它示例性7元环是氮杂基、氧杂基、硫杂基和1，2，4-三氮杂基。 [0390] 其它示例性8元环是环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。

[0391] 术语″单环″是指具有单个饱和、部分饱和或不饱和环系统的基团。典型地，单环系统在环系统中可具有3至8个原子。术语包括但不限于环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基等。

[0392] 术语″二环″是指具有两个互连的饱和、部分饱和或不饱和环的基团，其包括稳定的桥环、稠环或螺环。双环可在提供稳定基团的任何碳或杂原子处连接。典型地，双环系统在环系统中可具有6-至14个原子。该术语包括但不限于苯并咪唑、萘基、二环[3.1.0]己烷、二环[4.1.0]庚烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷、二环[4.4.0]癸烷、二环[4.3.0] 壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[3.2.1]辛烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.5]壬烷、降莰烷、二环[2.1.0]戊烷、二环[3.3.0]辛烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.3.3]十一烷等。

[0393] 术语″三环″是指具有三个互连的饱和、部分饱和或不饱和环的基团，其包括稳定桥环、稠环和螺环。典型地，三环的环系统可在环系统中具有11至18个环原子。该术语2，6
包括(但不限于)金刚烷基、三环[5.2.1.0 ]癸烷等。

[0394] 由任选地具有1至4个杂原子的两个稠合的部分饱和、完全饱和或完全不饱和5元和/或6元环组成的示例性双环是吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、环戊并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、靛噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、邻氨基苯甲酰基(anthranilyl)、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、喋啶基、茚基、异茚基、萘基、四氢化萘基、十氢化萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)吡啶基、吡啶并(3，2-b)吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和
4H-1，4-苯并噁嗪基。

[0395] 环状环基团可与另一基团以一种以上的方式键合。如果不指定具体的键合排列，那么意指所有可能的排列。例如，术语″吡啶基″包括2-、3-或4-吡啶基，且术语″噻吩基″包括2-或3-噻吩基。

[0396] 术语“取代的”是指分子或基团上的氢原子被基团或原子替换。典型的取代基包x x括：卤素、C1-8烷基、羟基、C1-8烷氧基、-NRR、硝基、氰基、卤代或全卤代C1-8烷基、C2-8烯基、x x x x x
C2-8炔基、-SR、-S(＝O)2R、-C(＝O)OR、-C(＝O)R，其中每个R 独立地是氢或C1-C8烷x x x
基。该指出的是，当取代基是-NRR 时，R 基团可与氮原子连接在一起以形成环。 [0397] 替代氢原子的基团或原子也称为取代基。

[0398] 任何特定分子或基团可具有一个或多个取代基，取决于可被替换的氢原子的数目。

[0399] 符号″-″表示共价键且还可用于基团以指示与另一基团连接的点。在化学结构中，该符号常用于表示分子中的甲基。

[0400] 术语“离去基团”一般是指可易于被亲核试剂(诸如胺、硫醇或醇亲核试剂)取代的基团。这种离去基团是本领域中所熟知的。这种离去基团的例子包括(但不限于)N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、卤化物、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。在适当的情况下本文中指明了优选的离去基团。

[0401] “保护基”一般是指本领域中熟知的用于防止选定的反应性基团(如羧基、氨基、羟基、巯基等)发生不期望的反应(如亲核反应、亲电反应、氧化反应、还原反应等)的基团。在适当的情况下本文中指明了优选的保护基。氨基保护基的例子包括(但不限于)芳烷基、取代的芳烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、甲硅烷基等。芳烷基的例子包括(但不限于)苄基、邻甲基苄基、三苯甲基和二苯甲基，其可任选地被卤素、烷基、烷氧基、羟基、硝基、酰基氨基、酰基等取代，以及盐，如鏻和铵盐。芳基的例子包括苯基、萘基、茚满基、蒽基、9-(9-苯基芴基)、菲基、均四甲苯基等。环烯基烷基或取代的环烯基烷基的例子优选具有6-10个碳原子，包括(但不限于)环己烯基甲基等。合适的酰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基包括苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基、苯甲酰基、取代的苯甲酰基、丁酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基等。可使用保护基的混合以保护同样的氨基，例如伯氨基可以用芳烷基和芳烷氧羰基来保护。氨基保护基也可以与其连接的氮形成杂环，例如1，2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等，并且这些杂环基团可进一步包括邻接的芳基和环烷基环。另外，杂环基团可以是单-、二-或三-取代的，如硝基邻苯二甲酰亚胺基。也可以通过形成加成盐(如盐酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)来保护氨基免于发生不期望的反应(如氧化反应)。许多氨基保护基也适用于保护羧基、羟基和巯基。例如，芳烷基。烷基也适用于保护羟基和巯基的基团，如叔丁基。

[0402] 术语“甲硅烷基保护基”是指任选地被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。合适的甲硅烷基保护基包括(但不限于)三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、1，2-双(二甲基甲硅烷基)苯、1，2-双(二甲基甲硅烷基)乙烷和二苯基甲基甲硅烷基。氨基的甲硅烷基化得到单-或二-甲硅烷基氨基。氨基醇化合物的甲硅烷基化可得到N，N，O-三甲硅烷基衍生物。通过作为单独的反应步骤或者在与醇基的反应过程中用(例如)金属氢氧化物或氟化铵试剂原位处理可以很容易地从甲硅烷基醚官能团中除去甲硅烷基官能团。合适的甲硅烷基化剂为(例如)氯化三甲基硅烷、氯化叔丁基二甲基甲硅烷、氯化苯基二甲基甲硅烷、氯化二苯基甲基甲硅烷或其与咪唑或DMF的组合产物。胺的甲硅烷基化方法和甲硅烷基保护基的除去方法是本领域的技术人员所熟知的。由相应的氨基酸、氨基酰胺或氨基酸酯制备这些胺衍生物的方法也是有机化学(包括氨基酸/氨基酸酯或氨基醇化学)领域的技术人员熟知的。

[0403] 在不影响分子的其它部分的条件下去掉保护基。这些方法是本领域中熟知的，包括酸解和氢解等。优选的方法涉及除去保护基，如利用在合适的溶剂系统(如醇、乙酸等或其混合物)中的碳载钯，通过氢解除去苄氧基羰基。在合适的溶剂系统(如二噁烷或二氯甲烷)中，利用无机酸或有机酸(如HCl或三氟乙酸)可去掉叔丁氧羰基保护基。可以很容易地中和所得氨基盐以产生游离胺。可以在本领域的技术人员熟知的水解和氢解条件下除去羧基保护基(如甲基、乙基、苄基、叔丁基、4-甲氧基苯基甲基等)。

[0404] 应当指出的是，本发明的化合物可以含有以互变异构形式存在的基团，如环状和非环状脒和胍基团、杂原子取代的芳族杂环基(Y′＝O、S、NR)等，其在以下例子中举例说明：

[0405]

[0406] 虽然在本文中命名、描述、显示和/或要求保护的是一种形式，但是意图将所有的互变异构形式固有地包括在所述命名、描述、显示和/或权利要求当中。

[0407] 本发明还设想了本发明的化合物的前药。前药是活性或非活性的化合物，在对患者施用前药后，所述化合物通过体内生理作用(如水解、代谢等)被化学改性成本发明的化合物。前药的制备和使用中涉及的适当性和技术是本领域技术人员所熟知的。对于涉及酯类的前药的一般论述参见Svensson和Tunek Drug Metabolism Reviews 165(1988)以及Bundgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。掩蔽的羧酸根阴离子的例子包括各种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷基(例如苄基、对甲氧基苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰基氧基甲基)。胺已被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内经酯酶裂解而释放出游离药物和甲醛(Bungaard J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团(例如咪唑、酰亚胺、吲哚等)的药物已用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bimdgaard Design of Prodrugs，Elsevier(1985))。羟基已被掩蔽为酯和醚。EP 039,051(Sloan 和Little，4/11/81)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、其制备和用途。

[0408] 术语″治疗有效量″是指改善、减轻或消除特定疾病或病状的一种或多种症状或者预防或延迟特定疾病或病状的一种或多种症状发作的化合物的量。

[0409] 术语″患者″是指动物，例如狗、猫、牛、马、羊和人。特定患者是哺乳动物。术语患者包括雄性和雌性。

[0410] 术语″药学上可接受的″是指参考物质(诸如式I化合物或式I化合物的盐或含有式I化合物的制剂或特定赋形剂)适用于向患者施用。

[0411] 术语″治疗(treating)″、″治疗(treat)″或″治疗(treatment)″等包括预防性(例如，预防)和姑息疗法。

[0412] 术语“赋形剂”是指任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、佐剂或其他成分，而不是活性药用成分(API)，其通常被包括用于配制和/或向患者施用。

[0413] 效用和使用方法

[0414] 本文提供了通过抑制PDE10酶治疗病症或疾病的方法。通常，该方法包括对需要治疗此病症或疾病的患者施用治疗有效量的本发明的化合物或其单独的立体异构体、立体异构体混合物或药学上可接受的盐或溶剂化物的步骤。

[0415] 在某些实施方案中，本发明提供本文中所述的化合物在制备治疗可通过抑制PDE10治疗的病症或疾病的药物中的用途。

[0416] 本发明的化合物抑制PDE10酶活性，因此提高了表达PDE10的细胞内的cAMP和cGMP水平。因此，抑制PDE10酶活性适用于治疗由细胞中的cAMP或cGMP量不足而引起的疾病。在将cAMP或cGMP的量提高到正常水平以上时将产生治疗效果的情况下，PDE10 抑制剂也是有益的。PDE10的抑制剂可用于治疗周围和中枢神经系统病症、心血管疾病、癌症、胃肠疾病、内分泌疾病和泌尿系统疾病。

[0417] 可以用PDE10抑制剂(单独或与其它药物组合)治疗的适应症包括(但不限于)被认为是部分地由基底神经节、前额皮质和海马体介导的疾病。这些适应症包括精神病、帕金森病、痴呆、强迫症、迟发性运动障碍、舞蹈病、抑郁症、情绪障碍、冲动症、药物成瘾、注意力缺陷/多动症(ADHD)、伴有帕金森病状的抑郁症、伴有尾状核和核壳病的人格改变、伴有尾状核和苍白球病的痴呆和狂躁症或伴有苍白球病的强迫行为。

[0418] 精神病是影响个体对现实的认知的疾病。精神病特征在于妄想和幻觉。本发明的化合物适用于治疗患有各种形式的精神病的患者，包括(但不限于)精神分裂症、迟发性精神分裂症、情感性精神分裂症、前驱性精神分裂症和双相型障碍。治疗可针对精神分裂症的阳性症状以及认知缺陷和阴性症状。PDE10抑制剂的其它适应症包括由滥用药物(包括安非他命和PCP)引起的精神病、脑炎、酒精中毒、癫痫、狼疮、肉样瘤病、脑肿瘤、多发性硬化、伴有路易体的痴呆或低血糖症。其它精神障碍(如创伤后应激障碍，PTSD)和人格分裂也可用PDE10抑制剂治疗。

[0419] 强迫症(OCD)与额叶皮质纹状体神经元通路中的缺陷有关(Saxena等人，Br.J.Psychiatry Suppl，35：26-37，1998)。这些通路中的神经元投射至表达PDE10的纹状体神经元。PDE10抑制剂使这些神经元中的cAMP增多；cAMP增多导致CREB磷酸化水平提高，因此改善了这些神经元的功能状态。因此本发明的化合物适用于OCD适应症。在一些情况下，OCD可由导致基底神经节中的自身免疫反应的链球菌感染引起(Giedd等人，Am J Psychiatry.157：281-283，2000)。因为PDE10抑制剂可起到神经保护作用，所以施用PDE10抑制剂可防止链球菌反复感染之后损伤基底神经节，从而防止OCD的发展。

[0420] 在大脑中，据信神经元内的cAMP或cGMP水平与记忆的质量有关，特别是与长期记忆的质量有关。不期望受任何具体机理的约束，据认为由于PDE10降低cAMP或cGMP，因此该酶的水平影响动物(例如人)的记忆。因此抑制cAMP磷酸二酯酶(PDE)的化合物可提高cAMP的细胞内水平，而这又激活使转录因子(cAMP反应结合蛋白)磷酸化的蛋白激酶。然后磷酸化的转录因子与DNA启动子序列结合以激活对长期记忆具有重要性的基因。这种基因的活性越高，长期记忆就越好。因此通过抑制磷酸二酯酶可以增强长期记忆。 [0421] 痴呆是包括记忆丧失和独立于记忆之外的另外的智力受损的疾病。本发明的化合物适用于治疗所有形式的痴呆中的记忆受损患者。依照其病因对痴呆进行分类，包括：
神经退行性痴呆(例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、皮克氏病)、血管性痴呆(例如梗塞、出血、心脏病症)、血管性和阿尔茨海默病混合型痴呆、细菌性脑膜炎、克雅氏病(Creutzfeld-Jacob Disease)、多发性硬化、创伤性痴呆(例如硬脑膜下血肿或创伤性脑损伤)、感染性痴呆(例如HIV)、遗传性痴呆(唐氏综合征)、中毒性痴呆(例如重金属、酒精、某些药物)、代谢性痴呆(例如维生素B12或叶酸盐缺乏症)、CNS缺氧、库欣病、精神病性痴呆(例如抑郁和精神分裂症)和脑积水。

[0422] 记忆受损的病状表现为学习新信息的能力受损和/或无法回忆先前学过的信息。本发明包括处理独立于痴呆的记忆丧失(包括轻微的认知受损(MCI)和与年龄有关的认知衰退)的方法。本发明包括治疗由疾病所致的记忆受损的方法。记忆受损是痴呆的主要症状，也可以是与诸如以下疾病相关的症状：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克氏病、克雅氏病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知衰退。本发明的化合物适用于治疗由(例如)以下所致的记忆受损：阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、多系统萎缩症(MSA)、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克氏病、克雅氏病、抑郁症、衰老、头部创伤、中风、脊髓损伤、CNS缺氧、脑衰老、与糖尿病相关的认知受损、早期接触麻醉剂所致的记忆缺陷、多发梗塞性痴呆和包括急性神经元疾病在内的其它神经病状以及HIV和心血管疾病。

[0423] 本发明的化合物也适用于治疗一类称为多聚谷氨酰胺重复病的病症。这些疾病具有共同的致病性突变。编码氨基酸谷氨酰胺的CAG重复在基因组内的扩展导致具有扩展多聚谷氨酰胺区的突变蛋白的生成。例如，亨廷顿病与亨廷顿蛋白的突变有关。在未患有亨廷顿病的个体中，亨廷顿蛋白具有含约8至31个谷氨酰胺残基的多聚谷氨酰胺区。对于患有亨廷顿病的个体，亨廷顿蛋白具有带超过37个谷氨酰胺残基的多聚谷氨酰胺区。除亨廷顿病(HD)以外，其它已知的多聚谷氨酰胺重复病和相关蛋白质包括：齿状核红核苍白球肌萎缩DRPLA(肌萎缩蛋白-1)；脊髓小脑性共济失调1型(共济失调蛋白-1)；脊髓小脑性共济失调2型(共济失调蛋白-2)；脊髓小脑性共济失调3型(也称为马查多-约瑟夫病或MJD)(共济失调蛋白-3)；脊髓小脑性共济失调6型(α1a-电压依赖性钙通道)；脊髓小脑性共济失调7型(共济失调蛋白-7)以及脊髓和延髓肌肉萎缩(SBMA，也称为肯尼迪病)。 [0424] 基底神经节对调节运动神经元的功能来说是重要的；基底神经节的病症导致运动障碍。涉及基底神经节功能的运动障碍中最突出的是帕金森病(Obeso等人，Neurology.62(1Suppl 1)：S17-30，2004)。涉及基底神经节功能障碍的其它运动障碍包括迟发性运动障碍、进行性核上性麻痹和脑性麻痹、皮质基底节退化、多系统萎缩症、威尔森病、肌张力障碍、抽搐和舞蹈病。本发明的化合物也适用于治疗涉及基底神经节神经元功能障碍的运动障碍。

[0425] PDE10抑制剂适用于提高cAMP和cGMP的水平并防止神经元发生凋亡。PDE10抑制剂可通过提高神经胶质细胞中的cAMP水平而发挥抗炎作用。抗凋亡和抗炎性质的组合以及对突触可塑性和神经发生的阳性作用使得这些化合物适用于治疗由任何疾病或损伤导致的神经退行，包括中风、脊髓损伤、阿尔茨海默病、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和多系统萎缩症(MSA)。

[0426] 影响基底神经节的自身免疫疾病或感染性疾病可导致基底神经节的病症，包括ADHD、OCD、抽搐、图雷特氏病、西德纳姆舞蹈病。此外，对大脑的任何损害可潜在地损伤基底神经节，包括中风、代谢异常、肝病、多发性硬化、感染、肿瘤、药物过量或副作用以及头部创伤。因此，本发明的化合物可通过包括突触可塑性提高、神经发生、抗炎、神经细胞再生和细胞凋亡减少在内的组合作用阻止疾病的恶化或恢复脑部中受损的回路。

[0427] 一些癌细胞的生长受到cAMP和cGMP的抑制。经转化，细胞可通过表达PDE10并降低细胞内cAMP或cGMP的量而产生癌变。在这些类型的癌细胞中，抑制PDE10的活性通过提高cAMP的水平而抑制细胞生长。在一些情况下，PDE10可被表达于转化的癌细胞中，但不在母细胞系中。在转化的肾癌细胞中，PDE10被表达，且PDE10抑制剂降低培养物中细胞的生长速率。类似地，通过施用PDE10抑制剂使乳腺癌细胞受到抑制。许多其它类型的癌细胞也可通过PDE10的抑制而对生长停滞敏感。因此，本发明公开的化合物可用于阻止表达PDE10的癌细胞的生长。

[0428] 本发明的化合物也适用于通过集中调节cAMP信号系统来治疗糖尿病及相关的病症(如肥胖症)。通过抑制PDE-10(特别是PDE-10A)使细胞内的cAMP水平提高，从而增加含胰岛素的分泌颗粒的释放，并因此增加了胰岛素的分泌。参见例如WO 2005/012485。式(I)的化合物也可用于治疗美国专利申请公开No.2006/019975中记载的疾病。

[0429] 测试

[0430] 可采用下述生物实施例中所述的体外和体内测定法测试本发明化合物的PDE10抑制活性。

[0431] 施用和药物组合物

[0432] 一般而言，可按照具有类似效用的药剂的任何可接受的施用模式施用治疗有效量的本发明的化合物。本发明的化合物的实际量(即活性成分)取决于多种因素，如待治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的功效、施用途径、施用形式和其它因素等。

[0433] 式(I)化合物的治疗有效量的范围可以是每天大约0.1-1000mg，优选为0.5至250mg/天，更优选为每天3.5mg至70mg。

[0434] 一般而言，可以通过下述任何一种途径以药物组合物的形式施用本发明的化合物：口服施用、全身施用(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式是使用常规日剂量方案的口服施用方式，可根据病痛的程度调整该日剂量方案。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它适当的组合物的形式。

[0435] 剂型的选择取决于多种因素，如药物施用方式(例如对于口服施用，优选是片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂)和药物的生物利用度。近来，基于可通过增加表面积(即降低粒度)来提高生物利用度的原理已开发出多种药物制剂，特别是针对显示出较差生物利用度的药物。例如，美国专利No.4,107,288中描述了粒度范围在10至1,000nm的药物制剂，其中活性物质负载在大分子的交联基质上。美国专利No.5,145,684中描述了药物制剂的制备，其中在表面改性剂的存在下将原料药粉碎成纳米颗粒(平均粒度为400nm)，然后将其分散到液体介质中，以得到显示出相当高的生物利用度的药物制剂。

[0436] 组合物一般由本发明的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂组合组成。可接受的赋形剂是无毒的，协助施用，并且对本发明的化合物的治疗效果没有不利的影响。这种赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或者在气雾剂组合物的情况下为气态赋形剂，这种气态赋形剂通常是本领域的技术人员可以得到的。

[0437] 固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括源自石油、动物油、植物油或合成的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体(特别是对于注射用溶液剂来说)包括水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇。

[0438] 可使用压缩气体将本发明的化合物分散成气雾剂形式。适合此目的的惰性气体有氮、二氧化碳等。

[0439] 其它合适的药用赋形剂及其制剂公开在Remington′s PharmaceuticalSciences，Gennaro，A.R.(Mack Publishing Company，18th ed.，1995)中。

[0440] 化合物在制剂中的含量可以在本领域技术人员所采用的全部范围内变化。典型地，以重量百分比(重量％)计，制剂可含有约0.01-99.99重量％的本发明的化合物(基于制剂总量)，其余为一种或多种药用赋形剂。优选地，化合物以约1-80重量％的水平存在。

[0441] 化合物可以作为单独的活性剂施用，或与其它药剂组合施用，所述其它药剂例如为用于治疗精神病(特别是精神分裂症和双相型障碍)、强迫症、帕金森病、阿尔茨海默病、认知受损和/或记忆丧失的其它药剂，例如烟碱α-7激动剂、PDE4抑制剂、其它PDE10抑制剂、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、血清素调节剂、大麻素(canabinoid)调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明以及加兰他敏)。在这种组合中，每种活性成分可按其通常的剂量范围施用，或者按低于其通常剂量范围的剂量施用，并且可以同时或顺序地施用。 [0442] 适合与本发明的化合物组合的药物包括(但不限于)：其它合适的精神分裂症药物，如氯氮平(Clozaril)、再普乐(Zyprexa)、利培酮(Risperidone)和思瑞康(Seroquel)；双相型障碍药物，包括(但不限于) 锂、再普乐和双丙戊酸钠(Depakote)；帕金森病药物，包括(但不限于)左旋多巴、溴隐亭(Parlodel)、培高利特(Permax)、米拉帕(Mirapex)、托卡朋(Tasmar)、康特因(Contan)、开马君(Kemadin)、安坦(Artane)和苯扎托品(Cogentin)；用于治疗阿尔茨海默病的药剂，包括但不限于利忆灵(Reminyl)、康耐视(Cognex)、安理申(Aricept)、艾斯能(Exelon)、美金刚(Akatinol)、新托平(Neotropin)、咪多吡(Eldepryl)、雌激素(Estrogen)和氯碘羟喹(Cliquinol)；用于治疗痴呆的药剂，包括(但不限于)硫利哒嗪(Thioridazine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、利培酮、康耐视、安理申和艾斯能；用于治疗癫痫的药剂，包括(但不限于)狄兰汀(Dilantin)、鲁米诺(Luminol)、卡马西平(Tegretol)、双丙戊酸钠、敌百痉(Depakene)、扎荣廷(Zarontin)、加巴喷丁(Neurontin)、巴比妥(Barbita)、索非通(Solfeton)和非尔氨酯(Felbatol)；用于治疗多发性硬化的药剂，包括(但不限于)托特罗定(Detrol)、氯化奥昔布宁
(Ditropan XL)、盐酸羟考酮(OxyContin)、倍泰龙(Betaseron)、阿沃纳斯(Avonex)、硫唑嘌呤、甲氨碟呤和考帕松(Copaxone)；用于治疗亨廷顿病的药剂，包括(但不限于)阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明(Despiramine)、去甲替林、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、丁苯那嗪(Terabenazine)、氟哌啶醇、氯丙嗪、硫利达嗪、舒必利、喹硫平、氯氮平和利培酮；适用于治疗糖尿病的药剂，包括(但不限于)PPAR配体(例如激动剂、拮抗剂，如罗格列酮、曲格列酮和吡格列酮)、促胰岛素分泌剂(例如磺酰脲类药物，如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲和格列吡嗪，以及非磺酰基类促分泌剂)、α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖)、胰岛素敏化剂(如PPAR-γ激动剂，例如格列酮；双胍、PTP-1B抑制剂、DPP-IV抑制剂和11β-HSD抑制剂)、减少肝葡萄糖输出的化合物(如胰高血糖素拮抗剂和二甲双胍，例如格华止和格华止XR)、胰岛素和胰岛素衍生物(胰岛素的长效和短效形式及制剂)；和抗肥胖药物，包括(但不限于)β-3激动剂、CB-1激动剂、神经肽Y5抑制剂、睫状神经营养因子和衍生物(例如阿索开)、食欲抑制剂(例如西布曲明)和脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特)。

[0443] 实验

[0444] 除另有说明外，所有材料均购自Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd并且不经进一步纯化使用。所有的微波辅助反应均用来自的Initiator进行。所有化合物显示NMR谱与其指定的结构一致。熔点用Buchi装置测定，且未经校正。
通过电喷雾离子化技术测定质谱数据。所有实施例纯化到通过高效液相色谱测定的纯度＞
90％。除另有说明之外，反应在室温下进行。

[0445] 通常使用下列缩写：

[0446] Ac 基团CH3-(CO)-

[0447] AcOH或HOAc 乙酸

[0448] Ac2O 乙酸酐

[0449] BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘

[0450] BnO 苄氧基

[0451] Boc2O 二碳酸二叔丁酯

[0452] BTEA-Cl 苄基三乙基氯化铵

[0453] Bz 苄基

[0454] Cbz 羧酸苄酯

[0455] CDI 1，1′-羰基二咪唑

[0456] d 天

[0457] DCM 二氯甲烷

[0458] DIAD (CH3)2CHOOCN＝NCOOCH(CH3)2

[0459] DIEA N，N-二异丙基乙基胺

[0460] Diox 二噁烷

[0461] DIPEA 二异丙基乙胺

[0462] DMA 二甲胺

[0463] DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶

[0464] DME 二甲氧基乙烷

[0465] DMF N，N-二甲基甲酰胺

[0466] 戴斯马丁高碘烷 1，1，1-三(乙酰基氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮

[0467] DMSO 二甲基亚砜

[0468] DPPA 叠氮磷酸二苯酯

[0469] EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

[0470] ESI-MS 电喷雾离子化质谱法

[0471] Et2O 乙醚

[0472] EtOAc 乙酸乙酯

[0473] EtOH 乙醇

[0474] Et3N 三乙胺

[0475] g 克

[0476] h 小时

[0477] HATU O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯

[0478] HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵六氟磷酸酯

[0479] HCl 盐酸

[0480] HPLC 高压液相色谱法

[0481] IPA 异丙醇

[0482] iPr2NEt 二异丙基乙基胺

[0483] iPrOH 异丙醇

[0484] ISCO 原位化学氧化

[0485] 劳森试剂 4-甲氧基苯基硫代磷酰环状二(硫代酸酐)，LR，2，4-二(4-甲氧基苯基)-2，4-二硫代-1，3，2，4- 二硫杂二磷杂环丁烷，2，4-二-(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物

[0486] LCMS 液相色谱法质谱法

[0487] LDA 二异丙酰胺锂

[0488] LiHMDS 二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂

[0489] Me 甲基

[0490] MeCN 乙腈

[0491] MeI 碘甲烷

[0492] MeOH 甲醇

[0493] MeOD 氘化甲醇

[0494] mg 毫克

[0495] min Min

[0496] mL 毫升

[0497] Mo-(CO)6 六羰基钼

[0498] MTBE 甲基叔丁基醚

[0499] NBS N-溴琥珀酰亚胺

[0500] NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

[0501] NMR 核磁共振

[0502] NOESY 核欧沃豪斯效应光谱法

[0503] Pd(dppf)Cl2 与二氯甲烷复合的[1，1 ′- 二(二苯基膦基) 二茂铁]二氯化钯(II)

[0504] PMBCl 1-(氯甲基)-4-甲氧基苯

[0505] PTSA 对甲苯磺酸

[0506] Py 吡啶

[0507] RT RT

[0508] sat. 饱和

[0509] t-bu 叔丁基

[0510] TFA 三氟乙酸

[0511] THF 四氢呋喃

[0512] TLC 薄层色谱法

[0513] TMSCl 氯化三甲基硅烷

[0514] TBDPS 叔丁基氯二苯基

[0515] Tol 甲苯

[0516] TsCl 4-甲苯磺酰氯(CH3C6H4SO2Cl)

[0517] Xantphos 4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨

[0518] 一般流程

[0519] 一般而言，式I化合物可根据下列一般流程A至H制备，其中m、p、q、R1、R4a、R4b、5 1 2 3 4 5
R、Y、X、X、X、X 和X 在本文定义。

[0520] 一般流程A：

[0521]

[0522] M＝金属

[0523] 一般流程B：一般流程A的中间体[A]的替代合成

[0524]

[0525] 一般流程C：

[0526]

[0527] 一般流程D：

[0528]

[0529] 一般流程E：

[0530]

[0531] 一般流程F：

[0532]

[0533] 一般流程G：

[0534]

[0535] 一般流程H：

[0536]

[0537] 制备1

[0538]

[0539] 锌粉预活化程序

[0540] 将锌粉(Acros)缓慢加至充分搅拌的2N HCl水溶液。将材料搅拌30min，此时将其过滤，用水、EtOH和乙醚洗涤。采用旋转蒸发仪干燥材料。

[0541]

[0542] 步骤1：3-(3-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)：

[0543] 在氮气下将配备有磁力搅拌器的5L 3颈圆底烧瓶装入锌粉(138g，根据上述制备1预活化，2.11mol，2当量)和DMA(370mL，无水)。接着在5min内加入1，2-二溴乙烷(13mL，0.158mol，0.15当量，Aldrich)，然后在5min内加入TMSCl(20mL，0.158mol，0.15当量，Acros)。将反应混合物在RT下搅拌20min。在25min内加入N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(448g，1.583mol，1.5当量，CNH Technologies)在DMA(925mL，无水)，使用水浴将内部温度保持在65℃以下。将悬浮液在RT下搅拌1h，此时将其用氮气脱气。停止搅拌并将悬浮液静置。将配备有机械搅拌器的12L 3颈圆底烧瓶装入2，3-二溴吡啶(1)(250g，1.055mol，1.0当量，Frontier Scientific)、PdCl2dppf·CH2Cl2(25.8g，31.65mmol，0.03当量，Aldrich)、CuI(12.5g，65.41mmol，0.062当量，Aldrich)和DMA(925mL，无水)。将溶液用氮气脱气。在氮气下将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液倒入12L烧瓶中。将褐色溶液用氮气脱气并加热至80℃持续17h，此时LCMS指示2，3-二溴吡啶(1)的完全转化。
在22L分液漏斗中将反应混合物转移至盐水(2L)。加入水(2L)和EtOAc(4L)并将层分离。
将水层用EtOAc(2x3L)萃取。将合并的有机物用水(3x3L)和盐水(2L)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过柱色谱法(用己烷/乙酸乙酯＝9∶1至5∶1洗脱)纯
化以获得289g不纯的3-(3-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)，其在真空下蒸发以除去杂质(N-Boc-氮杂环丁烷)以得到281g纯的3-(3-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。收率：85％。

[0544]

[0545] 步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-溴吡啶盐酸盐(4)：

[0546] 向3-(3-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)(266g，0.849mol，1当量)在甲醇(6L)的溶液中加入浓HCl(350mL，4.2mol，4.95当量)并将所得混合物在RT下搅拌92小时。将混合物浓缩并采用旋转蒸发仪干燥以获得230g 2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-溴吡啶盐酸盐(4)。

[0547]

[0548] 步骤3：2-(3-(3-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(5)：

[0549] 将2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-溴吡啶盐酸盐(4)(221g，0.886mol)、2-氯喹啉(133.5g，0.816mol，0.92当量，Combi-Blocks)和碳酸铯(866g，2.658mol，3当量)在无水DMF(7L)的混合物中加热至110℃并搅拌16小时。冷却至RT后，将混合物转移至50L分液漏斗并用水(14L)稀释。将沉淀的固体过滤，搅拌于(4L)中，过滤并干燥以获得
222g2-(3-(3-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉。两步收率：80％。
1

[0550] H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.04(d，J ＝ 9.0Hz，1H)，7.71(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.35-7.15(m，2H)，
6.81(d，J＝9.0Hz，1H)，4.55-4.30(m，5H)。HPLC纯度：＞98％(215nm和254nm)
79 79 81

[0551] LCMS：m/z：对 Br(M+1)为340.1，C17H14 BrN3的计算值：339.04；Br(M+1)为81
342.1，C17H14 BrN3的计算值：341.04。

[0552] 制备2

[0553]

[0554] 步骤1：3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)：

[0555] 在氮气下将配备有磁力搅拌器的12L 3颈圆底烧瓶装入锌粉(745g，根据上述制备1预活化，11.4mol，2当量)和DMA(2L，无水)。然后在10min内加入1，2-二溴乙烷(71mL，0.855mol，0.15当量，Aldrich)，然后在20min内加入TMSCl(108mL，0.855mol，0.15当量，Acros)。将反应混合物在RT下搅拌25min。在2h内通过2L加料漏斗加入N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(2420g，8.55mol，1.5当量，CNHTechnologies)在DMA(5L，无水)中的溶液，使用水浴将内部温度保持在65℃以下。将悬浮液在RT下搅拌1h，此时将其用氮气脱气。
停止搅拌并将悬浮液静置。将配备有磁力搅拌器的22L 3颈圆底烧瓶装入2，3-二氯吡嗪(6)(850g，5.70mol，1.0当量，AK Scientific)、PdCl2dppf·CH2Cl2(140g，171mmol，0.03当量，Aldrich)、CuI(67.3g，353mmol，0.062当量，Aldrich)和DMA(5L，无水)。将溶液用氮气脱气。在氮气下将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液倒入22L烧瓶。将褐色溶液用氮气脱气并加热至80℃持续16h，此时LCMS指示2，3-二氯吡嗪(6)完全转化。用50L分液漏斗将反应混合物转移至盐水(8L)。加入水(8L)和EtOAc(15L)并将层分离。将水层用EtOAc(2x10L)萃取。将合并的有机物用水(3x10L)和盐水(5L)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得残余物通过柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯＝10∶1洗脱)以获得536g纯的3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)和121g混合级分。将不纯材料在高真空下蒸馏以除去杂质(N-Boc-氮杂环丁烷)以得到81g纯的3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)。

[0556] 总计：617g，收率：40％。

[0557]

[0558] 步骤2：2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯吡嗪盐酸盐(8)：

[0559] 向3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(300g，1.112mol，1当量)在甲醇(6L)中的溶液加入浓HCl(400mL，4.8mol，4.3当量)并将所得混合物在RT下搅拌112h。浓缩混合物并在旋转蒸发仪上干燥以获得230g 2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯吡嗪盐酸盐(8)。

[0560]

[0561] 步骤3：2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(9)：

[0562] 将2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯吡嗪盐酸盐(8)(163g，0.79mol)、2-溴喹啉(164g，0.79mol，1当量，Combi-Blocks)和碳酸铯(772g，2.37mol，3当量，Aldrich)在无水DMF(6.5L)中的混合物加热至110℃并搅拌19h。冷却至RT后，将混合物转移至50L分液漏斗并用水(13L)稀释。然后将其用乙酸乙酯(20Lx2)萃取并合并有机萃取物，用水(8L)、盐水(8L)洗涤，干燥并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化(用己烷/乙酸乙酯＝9∶1至3∶1洗脱)。将含有所需化合物的所有级分合并并浓缩。将所得固体用MTBE(250mL)研磨，用MTBE(100mLx2)洗涤并干燥以获得100g 2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉 (9)，纯度＞99％。浓缩母液并通过柱色谱法纯化并再用MTBE研磨以得到4.5g 2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(9)，纯度＞99％。两步收率：45％。

[0563] 1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm 8.67(d，J＝2.4Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝9.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.50(m，2H)，7.23(t，J＝7.35Hz，
2H)，6.79(d，J＝9.0Hz，1H)，4.60-4.30(m，5H)。HPLC纯度：＞99％(215nm和254nm)LCMS：
m/z：297.1(M+1)，C16H13ClN4的计算值：296.08。

[0564] 制备3

[0565]

[0566] 2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉(10)：

[0567] 在氮气气氛下在圆底烧瓶中将2-(氮杂环丁烷-3-基)-3-氯吡嗪盐酸盐(8)(1.50g，7.28mmol)、2-氯喹唑啉 (1.20g，7.28mmol，Parkway Scientific)和碳酸铯(5.22g，16.0mmol，Fluka)在DMF(30mL)中混合。将混合物在110℃下搅拌17h。将反应混合物冷却至RT，用水稀释，并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将所得粗混合物通过用在己烷中的0％至100％EtOAc洗脱的硅胶快速柱色谱法纯化以得到1.02g(47％)黄色无定形固体。1

[0568] H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.41-4.50(m，1H)4.58-4.63(m，2H)4.65-4.72(m，2H)7.22-7.28(m，1H)7.61-7.72(m，3H)8.28(d，J ＝ 2.35Hz，1H)8.51(d，J ＝ 2.35Hz，
1H)9.04(s，1H)。ESI(M+1)298.1；C15H12ClN5的计算值：297。

[0569] 制备4

[0570]

[0571] 步骤1：3-(3-吗啉-4-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(11)： [0572] 将3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(269mg，1.0mmol)在吗啉中的混合物通过微波在160℃下加热2h。将混合物浓缩以得到粗化合物，其通过柱色谱法纯化以提供为固体的纯产物(11)(300mg，收率94％)。ESI-MS(M+1)：321，C16H24N4O3的计算值320。

[0573]

[0574] 步骤2：4-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-吗啉盐酸盐(12)：

[0575] 在0℃下向4N HCl/MeOH(10mL)的溶液加入化合物(11)(300mg，0.90mmol)并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到(12)(200mg，收率100％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：221，C11H16N4O的计算值220. [0576] 下表1列出制备P4.1至P4.4的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备4的方式制备。

[0577] 表1：制备P4.1至P4.4

[0578]

[0579] 制备5

[0580]

[0581] 步骤1：3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(13)：

[0582] 将3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(100mg，0.37mmol)、2-甲氧基-苯酚(47mg，0.37mmol)和Cs2CO3(242mg，0.74mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗化合物，其通过柱色谱法纯化以提供为固体的纯产物(13)(80mg，
0.22mmol，收率61％)。ESI-MS(M+1)：358C19H23N3O4的计算值357。

[0583]

[0584] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪盐酸盐(14)：

[0585] 在0℃下向4N HCl/MeOH(10mL)的溶液加入化合物(13)(80mg，0.22mmol)。将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到(14)(65mg，收率100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：258，C14H15N3O2的计算值257。

[0586] 下表2列出制备P5.1至P5.8的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备5的方式制备。

[0587] 表2：制备P5.1至P5.8

[0588]

[0589]

[0590]

[0591] 制备6

[0592]

[0593] 步骤1：2-三氯甲基-1H-苯并咪唑(17)：

[0594] 将2，2，2-三氯代-乙酰亚胺酸苄酯(16)(2.3g，9.22mmol，Alfa Aesar)加至苯-1，2-二胺(15)(1.0g，9.2mmol)在乙酸(30mL)中的溶液，将溶液在RT下搅拌1h。将H2O(20mL)加至混合物并将悬浮液过滤。将滤饼用水洗涤并在真空下干燥以提供化合物(17)(1.90g收率88％)，其无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：235，C8H5Cl3N2的计算值234。

[0595]

[0596] 步骤2：1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(18)：

[0597] 将Na2CO3(0.64g，6.07mmoi)加至(17)(1.9g，6.07mmol)在20mLMeOH中的溶液。将反应混合物加热回流14h，然后冷却至RT。将1N HCl加至溶液并将反应混合物搅拌0.5小时。将混合物用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以得到标题化合物(0.89g，收率83％)。ESI-MS(M+1)：177，C9H8N2O2的计算值176。

[0598]

[0599] 步骤3：1H-苯并咪唑-2-羧酸(19)：

[0600] 将1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(18)(0.89g，5.1mmol)在2N NaOH水溶液(10mL)和MeOH(10mL)中的混合物在RT下搅拌18h。用1NHCl水溶液将混合物酸化至pH＝4。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发以获得为褐色固体的化合物(19)(0.67g，收率80％)。ESI-MS(M+1)：163，C8H6N2O2的计算值162。

[0601] 下表3列出制备P6.1至P6.18的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备6的方式制备。

[0602] 表3：制备P6.1至P6.18

[0603]

[0604]

[0605]

[0606] 制备7

[0607]

[0608] 步骤1：3-[3-(4-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(21)：

[0609] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(100mg，0.37mmol，如在上文制备2中制备)在二噁烷(8mL)中的溶液加入Na2CO3(78mg，0.64mmol)在0.5mL水中的溶液，然后加入4-甲氧基苯硼酸(20)(49mg 0.40mmol)和Pd(dppf)Cl2(8mg)。在氮气气氛下将所得混合物加热回流过夜。TLC显示起始材料被完全消耗。过滤溶液并将滤液浓缩以得到残余物，其通过硅胶柱色谱法纯化以得到为固体的产物化合物(21)(120mg，收率96％)。ESI-MS(M+1)：342，C19H23N3O3的计算值341。

[0610]

[0611] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡嗪盐酸盐(22)：

[0612] 在0℃下向4N HCI在MeOH(10mL)中的溶液加入(21)(120mg，0.35mmol)并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到2-氮杂环丁烷-3-基-3-(4-甲氧基-苯基)-吡嗪(22)(95mg，收率 100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：242，C14H15N3O的计算值241。

[0613] 下表4列出列出制备P7.1至P7.6的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备7的方式制备。

[0614] 表4：制备P7.1至P7.6

[0615]

[0616]

[0617] 制备8

[0618]

[0619] 步骤1：3-(2-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(25)：

[0620] 在氮气气氛下向配备有磁力搅拌器的2L 3颈圆底烧瓶放置锌粉(如在上文制备2中预活化)(51.2g，0.78mol，1.94当量)和二甲基乙酰胺(162mL)。在RT下向上述悬浮液滴加1，2-二溴乙烷(12.14g，0.0646mol，0.16当量)(放热并观察到鼓泡)，然后滴加TMSCl(6.99g，0.0646mol，0.16当量)。观察到剧烈反应(放热至55℃)。使用加料漏斗向其中滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(182.88g，0.646mol，1.6当量)在二甲基乙酰胺(378mL)中的溶液(观察到放热至50℃)。将悬浮液在RT下搅拌1.5h并然后用氮气脱气15min。停止搅拌并将悬浮液在氮气下静置。向配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的5L 3颈圆底烧瓶放置3-碘代-2-氟吡啶(24)(90g，0.404mol，1.0当量)、PdCl2dppf.CH2Cl2(9.88g，0.012mol，0.03当量)、CuI(4.76g，0.025mol，0.062当量)和二甲基乙酰胺(396mL)。将红色悬浮液用氮气脱气15min。

[0621] 将锌试剂在2L烧瓶中的溶液插入5L圆底烧瓶。在搅拌下将所得反应混合物再用氮气脱气15min并在氮气下加热至80℃过夜。LCMS指示反应完全。将反应冷却至RT并通过添加盐水溶液(1L)淬灭。向其中加入EtOAc(1L)和水(1L)并将层分离。将水层用EtOAc(2x2L)萃取。将合并的EtOAc层用水(2L)、盐水(1L)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将粗品通过柱色谱法纯化以得到52g为油状物的3-(2-氟吡啶-3-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(25)(收率：51％)，其静置后固化。

[0622] 1H NMR(300MHz CDCl3)：8.13( 双重峰，J ＝ 4.8Hz，1H)，7.83-7.76(dt，1H)，7.28-7.20(dt，1H)，4.35(t，J ＝ 8.7Hz，2H)，4.05-3.88(m，3H)，1.46(s，9H)。LC-MS：
253(M+1)；C13H17FN2O2的计算值：252.28

[0623]

[0624] 步骤2：3-(2-苯基-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(27)：

[0625] 向3-(2-氟代-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(25)(200mg，0.80mmol)、Ni(acac)2(20mg，0.08mmol)、DPPF(32mg，0.08mmol)在THF(10mL)中的溶液加入PhMgBr(1M，0.8mL，0.80mmol)。将所得混合物在氮气气氛下加热回流过夜。TLC显示起始材料被完全消耗。过滤溶液并将滤液浓缩以得到残余物，将粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化以得到为固体的产物3化合物(27)(180mg，收率78％)。ESI-MS(M+1)：311，C19H22N2O2的计算值310。

[0626]

[0627] 步骤3：3-氮杂环丁烷-3-基-2-苯基-吡啶盐酸盐(28)：

[0628] 在0℃下向4M HCl在MeOH(10mL)中的溶液加入3-(2-苯基-吡啶-3-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(27)(180mg，0.58mmol)并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到3-氮杂环丁烷-3-基-2-苯基-吡啶盐酸盐(28)(120mg，收率
94％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：211，C14H14N2的计算值210。 [0629] 制备9

[0630]

[0631] 步骤1：3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30)：

[0632] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(540mg，2.0mmol，制备2)、3-甲基-苯基硼酸(78)(299.2mg，2.2mmol)、K3PO4(818mg，4.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(73.2mg，0.1mmol)，然后在氮气气氛下将反应混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化粗产物以得到3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30)(597mg，1.84mmol，收率91.85％)。

[0633] ESI-MS(M+1)：326，C19H23N3O2的计算值325。

[0634]

[0635] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-3-间甲苯基-吡嗪盐酸盐(31)：

[0636] 将3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(30)(325mg，1.0mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到(31)(260mg，0.99mmol，收率99.24％)。

[0637] ESI-MS(M+1)：226，C14H15N3的计算值225。

[0638] 制备10

[0639]

[0640] 步骤1：3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(33)：

[0641] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(540mg，2.0mmol，制备2)、3-甲氧基-苯基硼酸(29)(334.4mg，2.2mmol)、K3PO4(818mg，4.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(73.2mg，0.1mmol)，然后在氮气气氛下将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化粗产物以得到化合物(33)(627.4mg， 1.84mmol，收率
91.85％)。

[0642] ESI-MS(M+1)：342，C19H23N3O3的计算值341。

[0643]

[0644] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪盐酸盐(34)：

[0645] 将(33)(341mg，1.0mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到(34)(260mg，0.99mmol，收率99.24％)。

[0646] ESI-MS(M+1)：242，C14H15N3O的计算值241。

[0647] 制备11

[0648]

[0649] 步骤1：3-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(36)：

[0650] 向化合物(7)(540mg，2mmol，制备2)和4-氨基-2-甲基-丁-1-醇(230mg，2mmol)在DMSO(20mL)中的溶液加入Et3N(404mg，4mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(50mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水 (30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc∶石油醚＝3∶1)纯化以得到(36)(557mg，1.6mmol，收率80％)。

[0651] ESI-MS(M+1)：349，C18H28N4O3的计算值348。

[0652]

[0653] 步骤2：[1-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(37)：

[0654] 将(36)(557mg，1.6mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到(37)(450mg，1.58mmol，收率98％)。

[0655] ESI-MS(M+1)：249，C13H20N4O的计算值248。

[0656] 制备12

[0657]

[0658]

[0659] 步骤1：4-(3-氯代-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(39)：

[0660] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加4-碘代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(38)(2.95g，9.5mmol，1.5当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0661] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二氯代-吡嗪(6)(0.95g，6.4mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(446mg，0.64mmol，0.1当量)、碘化亚铜(121mg，
0.64mmol，0.1当量)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(PE∶EAOAc＝2∶1)纯化以得到为浅黄色固体的标题化合物(39)(0.95g，3.2mmol，50％收率)。

[0662] ESI-MS(M+1)：298，C14H20ClN3O2的计算值297。

[0663]

[0664] 步骤2：4-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40)：

[0665] 向4-(3-氯代-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(39)(297mg，1mmol)和哌啶-4-基-甲醇(35)(126.5mg，1.1mmol)在DMSO(6mL)中的溶液加入Et3N(202mg，2mmol)。
将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到化合物(40)(302mg，0.8mmol，收率80.32％)。 [0666] ESI-MS(M+1)：377，C20H32N4O3的计算值376。

[0667]

[0668] 步骤3：[1-(3-哌啶-4-基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(41)：

[0669] 将4-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(40)(376mg，1mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到(41)(308mg，0.98mmol，收率98.72％)。

[0670] ESI-MS(M+1)：277，C15H24N4O的计算值276。

[0671] 制备13

[0672]

[0673]

[0674] 步骤1：3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43)：

[0675] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(200mg，0.74mmol，制备2)和3-甲基-吡咯烷(42)(69.2mg，0.84mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加入Et3N(149.5mg，1.48mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43)(194mg，0.56mmol，收率75.99％)。

[0676] ESI-MS(M+1)：319，C17H26N4O2的计算值318

[0677]

[0678] 步骤2.2-氮杂环丁烷-3-基-3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪盐酸盐(44)： [0679] 将3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(43)(191mg，0.6mmol)在4N HCl/MeOH(13mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到2-氮杂环丁烷-3-基-3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪盐酸盐(44)(150mg，
0.59mmol，收率99％)。

[0680] ESI-MS(M+1)：219，C12H18N4的计算值218

[0681] 制备14

[0682]

[0683] 3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(46)：

[0684] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(1.3g，根据上述制备1预活化，20mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(400mg，2.0mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(240mg，2.0mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(4g，16mmol，1.6当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0685] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二氯代-喹喔啉(44)(2g，10mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl2(800mg，1.0mmol，0.1当量)、碘化亚铜(200mg，1.0mmol，
0.1当量)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EAOAc＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(46)(1.43g，4.5mmol，45％收率)。

[0686] ESI-MS(M+1)：320，C16H18ClN3O2的计算值319。

[0687] 制备15

[0688]

[0689] 步骤1：3-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-喹喔啉-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(47)

[0690] 向3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(46)(638mg，2mmol，制备14)和哌啶-4-基-甲醇(253mg，2.2mmol)在DMSO(10mL)中的溶液加入Et3N(404mg，4mmol)。将反应混合物在微波中于140℃下搅拌加热4h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到(47)(670mg，
1.68mmol，收率84.15％)。ESI-MS(M+1)：399，C17H22N4O的计算值398。

[0691]

[0692] 步骤2：[1-(3-氮杂环丁烷-3-基-喹喔啉-2-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(48)：

[0693] 将(47)(670mg，1.68mmol)在4N HCl/MeOH(25mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到[1-(3-氮杂环丁烷-3-基-喹喔啉-2-基)-哌啶-4-基]-甲醇
盐酸盐(48)(560mg，1.67mmol，收率 99％)。

[0694] ESI-MS(M+1)：299，C17H22N4O的计算值298。

[0695] 制备16

[0696]

[0697] 步骤1：2-氮杂环丁烷-3-基-3-氯代-吡嗪盐酸盐(8)：

[0698] 根据制备2将化合物(7)(540mg，2.0mmol)在2N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到化合物(8)(440mg，1.99mmol，收率99.7％)。 [0699] ESI-MS(M+1)：170，C7H8ClN3的计算值169。

[0700]

[0701] 步骤2：4-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(50)：

[0702] 向(8)(442mg，2.0mmol)、4-苯基硼酸-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(49)(679.8mg，2.2mmol)、K3PO4(818mg，4.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(73.2mg，0.1mmol)，然后在氮气气氛下将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化粗产物以得到(50)(540mg，1.7mmol，收率85％)。

[0703] ESI-MS(M+1)：317，C17H24N4O2的计算值316。

[0704]

[0705] 步骤3：4-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(51)： [0706] 在氮气下向4-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(50)(540mg，1.7mmol)在MeOH中的溶液加入Pd/C(10％，0.5g)。在氢气(30psi)下将反应物在RT下搅拌6h。过滤以除去Pd/C并浓缩至干以得到4-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(51)(502mg，1.58mmol收率92.9％)。

[0707] ESI-MS(M+1)：319，C17H26N4O2的计算值318。

[0708]

[0709] 步骤4：4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(53)：

[0710] 向(51)(318mg，1mmol)和2-氯代-喹啉(52)(163mg，1mmol)在DMF中的溶液加入Cs2CO3(650mg，2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到(53)(346mg，0.78mmol，收率77.8％)。

[0711] ESI-MS(M+1)：446，C26H31N5O2的计算值445。

[0712]

[0713] 步骤5：2-[3-(3-哌啶-4-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉盐酸盐(54)：

[0714] 将4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(53)(346mg，0.78mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到产物(54)(294mg，0.77mmol，收率98.9％)。

[0715] ESI-MS(M+1)：346，C21H23N5的计算值345。

[0716] 制备17

[0717]

[0718] 步骤1：3-溴代-5-氟代-吡啶-2-基胺(56)：

[0719] 将NBS(10g，56.2mmol)缓慢加至5-氟代-吡啶-2-基胺(55)(12.4g，56.2mmol)在MeCN(200mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌过夜。结束后，过滤溶液并将滤液浓缩以获得残余物，其通过硅胶色谱法(10％至20％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为黄色固体的3-溴代-5-氟代-吡啶-2-基胺(56)(5.2g，27.2mmol，31％收率)。

[0720] ESI-MS(M+1)：191，C5H4BrFN2的计算值190。

[0721]

[0722] 步骤2：2，3-二溴代-5-氟代-吡啶(57)：

[0723] 在60℃下，将3-溴代-5-氟代-吡啶-2-基胺(56)(1.91g，0.01mol)溶解于48％氢溴酸(30mL)中。冷却至-5℃后，在5min内滴加溴(3.24g，0.02mol)。然后以将反应混合物的温度保持在-5℃与0℃之间的速率加入亚硝酸钠(1.01g，0.02mol)在水(3mL)中的溶液。当结束时，将温度达到25℃。将溴用过量的固体亚硫酸钠还原，并将反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(10％至20％EtOAc的石油醚溶液)纯化以得到为黄色固体的2，3-二溴代-5-氟代-吡啶(57)(1.27g，5.0mmol，50％收率)。

[0724] ESI-MS(M+1)：254，C5H2Br2FN的计算值253。

[0725]

[0726] 步骤3：3-(3-溴代-5-氟代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(58)： [0727] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(2.7g，9.5mmol)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0728] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二溴代-吡啶(57)(1.62g，6.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(446mg，0.64mmol，0.1当量)、碘化亚铜(121mg，0.64mmol) 和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的标题化合物(58)(860mg，2.6mmol，40％收率)。

[0729] ESI-MS(M+1)：331，C13H16BrFN2O2的计算值330。

[0730] 制备18

[0731]

[0732] 步骤1：[1-(3，6-二氯代-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇(60)：

[0733] 向3，4，6-三氯代-哒嗪(59)(364mg，2mmol)和哌啶-4-基-甲醇(35)(253mg，2.2mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加入Et3N(404mg，4mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到[1-(3，6-二氯代-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇(60)(292.3mg，
1.12mmol，收率75.99％)。

[0734] ESI-MS(M+1)：262，C10H13Cl2N3O的计算值261。

[0735]

[0736] 步骤2：4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-3，6-二氯代-哒嗪(61)：

[0737] 在用在DMF(15mL)中的TBSCl(2.1g，14mmol)和咪唑(2.38g，35mmol)处理下将[1-(3，6-二氯代-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇(60)(1.83g，7mol)在RT下搅拌3h，将反应混合物用水稀释，用EtOAc(40mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-3，6-二氯代-哒嗪(61)(2.55g，6.8mmol，99％收率)

[0738] ESI-MS(M+1)：376，C16H27Cl2N3OSi的计算值375。

[0739]

[0740] 步骤3：3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-6-氯代-哒嗪-3-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(62)：

[0741] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol)，然后加入 TMSCl(137mg，1.27mmol)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(2.7g，9.5mmol)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0742] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-3，6-二氯代-哒嗪(61)(2.4g，6.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(446mg，0.64mmol)、碘化亚铜(121mg，0.64mmol)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EAOAc＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的标题化合物(62)(1.25g，2.5mmol，
39％收率)。

[0743] ESI-MS(M+1)：497，C24H41ClN4O3S i的计算值496。

[0744]

[0745] 步骤4：3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-哒嗪-3-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(63)：

[0746] 在氮气下向3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-6-氯代-哒嗪-3-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(62)(843mg，1.7mmol)在MeOH中的溶液加入Pd/C(10％，0.5g)。在氢气下将反应物在RT下搅拌6h，过滤以除去Pd/C并浓缩至干以得到3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-哒嗪-3-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(63)(730mg，1.58mmol收率92.9％)。

[0747] ESI-MS(M+1)：463，C24H42N4O3Si的计算值462。

[0748]

[0749] 步骤5：[1-(3-氮杂环丁烷-3-基-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(64)：

[0750] 将3-{4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-基]-哒嗪-3-基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(63)(730mg，1.58mmol)在4MHCl/MeOH溶液(20mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的[1-(3-氮杂环丁烷-3-基-哒嗪-4-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(64)(387mg，1.56mmol，98％收率)。 [0751] ESI-MS(M+1)：249，C13H20N4O的计算值248。

[0752] 制备19

[0753]

[0754] 步骤1：4-二甲基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(66)：

[0755] 向哌啶-1，4-二羧酸单-叔丁酯(65)(229mg，1mmol，AalenChem)在DCM(5mL)中的混合物加入TEA(202mg，2mmol)和HATU(414mg， 1.2mmol)。将反应混合物搅拌5min并加入二甲胺盐酸盐(81mg，1mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化以得到为浅黄色油状物的4-二甲基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(66)(220mg，0.85mmol，85％收率)。 [0756]

[0757] 步骤2：哌啶-4-羧酸二甲酰胺盐酸盐(67)：

[0758] 将4-二甲基氨基甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(66)(220mg，0.85mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到产物哌啶-4-羧酸二甲酰胺盐酸盐(67)(163mg，0.85mmol，收率99.9％)。

[0759] ELSD-MS(M+1)：157，C8H16N2O的计算值156。

[0760] 下表5列出制备P19.1至P19.4的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备19的方式制备。

[0761] 表5：制备P19.1至P19.4

[0762]

[0763]

[0764] 制备20

[0765]

[0766] 步骤1：3-(3-间甲苯基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[0767] 向3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(46)(639mg，2.0mmol，如上文制备14中制备)、3-甲基-苯基硼酸 (68)(299.2mg，2.2mmol)、K3PO4(818mg，4.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(73.2mg，
0.1mmol)，然后将反应混合物在氮气气氛下在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化粗产物以得到3-(3-间
甲苯基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(69)(637mg，1.7mmol，收率85％)。 [0768] ESI-MS(M+1)：376，C23H25N3O2的计算值375。

[0769]

[0770] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-3-间甲苯基-喹喔啉盐酸盐(70)：

[0771] 将3-(3-间甲苯基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(69)(637mg，1.7mmol)在4N HCl/MeOH(25mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到2-氮杂环丁烷-3-基-3-间甲苯基-喹喔啉盐酸盐(70)(523mg，1.68mmol，收率98.8％)。 [0772] ESI-MS(M+1)：276，C18H17N3的计算值275。

[0773] 下表6列出制备P20.1至P20.10的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备20的方式制备。

[0774] 表6：制备P20.1至P20.10

[0775]

[0776]

[0777] 制备21

[0778]

[0779] 步骤1：3-[3-(2-羟基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(72)： [0780] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(540mg，2.0mmol，参见制备2)、2-羟基-苯基硼酸(71)(303.6mg，2.2mmol)、K3PO4(818mg，4.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(73.2mg，0.1mmol)，然后将反应混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗
涤。浓缩滤液并通过硅胶柱纯化粗产物以得到(72)(601.7mg，1.84mmol，收率91.85％)。 [0781] ESI-MS(M+1)：328，C18H21N3O3的计算值327。

[0782]

[0783] 步骤2：2-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-苯酚盐酸盐(73)：

[0784] 将3-[3-(2-羟基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(72)(325mg，1.0mmol)在4N HCl/MeOH(20mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到(74)(274.3mg，0.99mmol，收率99.24％)。

[0785] ESI-MS(M+1)：228，C13H13N3O的计算值227。

[0786] 下表7列出制备P21.1至P21.8的制备，其通过使用适当的材料以类似于制备21的方式制备。

[0787] 表7：制备P21.1至P21.8

[0788]

[0789]

[0790] 制备22

[0791]

[0792] 步骤1：3-(3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(74)： [0793] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(200mg，0.74mmol，参见制备2)和哌啶(69.2mg，0.84mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加入Et3N(149.5mg，1.48mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到3-(3-(哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(74)(194mg，0.56mmol，收率75.99％)。

[0794]

[0795] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-3-哌啶-1-基-吡嗪盐酸盐(75)：

[0796] 将3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(74)(191mg，0.6mmol)在4N HCl/MeOH(13mL)中的溶液在RT下搅拌30min。浓缩反应混合物以得到(75)(150mg，0.59mmol，收率99％)。ESI-MS(M+1)：219，C12H18N4的计算值218

[0797] 下表8列出制备P22.1至P22.12的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备22的方式制备。

[0798] 表8：制备P22.1至P22.12

[0799]

[0800]

[0801]

[0802] 制备23

[0803]

[0804] 步骤1：3-(5′-氟代-4-羟基甲基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-2′-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(76)：

[0805] 向3-(3-溴代-5-氟代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(58)(660mg，2mmol，制备17)和哌啶-4-基-甲醇(35)(230mg，2mmol)在DMSO(20mL)中的溶液加
入Et3N(404mg，4mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(50mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc∶PE＝3∶1)纯化以得到(76)(490mg，1.34mmol，收率 67％)。ESI-MS(M+1)：366，C19H28FN3O3的计算值365。 [0806]

[0807] 步骤2：(2′-氮杂环丁烷-3-基-5′-氟代-3，4，5，6-四氢-2H-[1，3′]联吡啶基-4-基)-甲醇盐酸盐(77)：

[0808] 将3-(5 ′-氟代-4-羟基甲基-3，4，5，6- 四氢-2H-[1，3 ′] 联吡啶基-2′-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(76)(490mg，1.34mmol)在4M HCl/MeOH溶液(10mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的(77)(392mg，1.3mmol，98％收率)。

[0809] ESI-MS(M+1)：266，C14H20FN3O的计算值265。

[0810] 制备24

[0811]

[0812] 步骤1：3-(3-溴代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)：

[0813] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(2.7g，9.5mmol，1.5当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0814] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二溴代-吡啶(1)(1.5g，6.4mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(446mg，0.64mmol，0.1当量)、CuI(121mg，0.64mmol，0.1当量)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的标题化合物(3)(600mg，31％收率)。

[0815] ESI-MS(M+1)：313，C13H17BrN2O2的计算值312。

[0816]

[0817] 步骤2：3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(79)：

[0818] 向搅拌的3-(3-溴代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)(150mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入苯基硼酸(78)(87mg，0.71mmol)、Na2CO3(152mg，
1.4mmol)和H2O(2mL)。将反应混合物用N2脱气，然后加入PdCl2(dppf)(35mg，0.05mmol)。
将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物放置以达到RT并通过衬垫过
滤，将滤饼用CH2Cl2洗涤(20mLx3)。将合并的滤液在真空下蒸发并将残余物通过柱色谱法((EtOAc∶石油醚＝3∶1)纯化以得到所需化合物(79)(130mg，87％收率)。ESI-MS(M+1)：
311，C19H22N2O2的计算值310。

[0819]

[0820] 步骤3：2-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-吡啶盐酸盐

[0821] 将3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(79)(130mg，0.60mmol)在HCl/MeOH溶液(5mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的2-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-吡啶盐酸盐(80)(100mg，100％收率)。 [0822] ESI-MS(M+1)：211，C14H14N2的计算值210。

[0823] 制备25

[0824]

[0825] 步骤1：1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(81)：

[0826] 在氮气气氛下、于0℃下向1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(18)(177mg，1.0mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液加入氢化钠(以60％在油状物中的分散液应用，62mg，1.5mmol))。0.5h后，缓慢加入碘甲烷(284mg，2.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。在0℃下将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机液用水(2x 15mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并通过快速柱色谱法纯化以提供为浅黄色固体的标题化合物(81)(180mg，90％收率)。

[0827] ESI-MS(M+1)：191，C10H10N2O2的计算值190。

[0828]

[0829] 步骤2：1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(82)：

[0830] 将1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸甲酯(81)(190mg，1.0mmol)和NaOH(80mg，2.0mmol)在MeOH/H2O(1∶1，20mL)中混合物在50℃下搅拌1h。浓缩混合物，然后用水(15mL)稀释，用浓HCl调节pH＝2。然后形成沉淀并过滤，用水洗涤并干燥以得到1-甲基-1H-苯并咪唑-2-羧酸(82)(176mg，1.0mmol，收率100％)

[0831] ESI-MS(M+1)：177，C9H8N2O2的计算值176。

[0832]

[0833] 步骤3：[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(83)：

[0834] 将1-甲基 -1H-苯并咪唑-2- 羧酸(82)(176mg，1.0mmol)、2-氮杂环丁烷-3-基-3-氯代-吡嗪盐酸盐(8)(169mg，1.0mmol)、HOBt(151mg，1.2mmol)、EDCI(231mg，1.2mmol)和N-甲基-吗啉(NMM)(300mg，3.0mmol)在DMF(5mL)中的混合物在RT下搅拌
24h。将混合物用水(20mL)稀释，并过滤。将滤饼用水洗涤并真空干燥以提供[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(83)(300mg，收率90％)。

[0835] ESI-MS(M+1)：328，C16H14ClN5O的计算值327。

[0836] 制备26

[0837]

[0838] [3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-[1-(2，2，2-三氟代-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-甲酮(85)：

[0839] 在氮气气氛下、于0℃下向(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(84)(如下面制备36中制备)(314mg，1.0mmol)在干燥DMF(10mL)中的溶液加入氢化钠(以60％在油状物中的分散液应用，62mg，1.5mmol))。0.5h后，缓慢加入1，1，1-三氟代-2-碘代-乙烷(418mg，2.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。在0℃下将反应物用水(10mL)淬灭并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机物用水(2x15mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液并将残余物通过快速柱色谱法纯化以提供为白色固体的(85)(355mg，0.90mmol，90％收率)。

[0840] ESI-MS(M+1)：396，C17H13ClF3N5O的计算值395。

[0841] 制备27

[0842]

[0843] 步骤1：3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(86)：

[0844] 向搅拌的3-(3-溴代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3)(158mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入苯基硼酸(78)(87mg，0.71mmol)、Na2CO3(152mg，
1.4mmol)和H2O(2mL)。将反应混合物用氮气脱气并然后加入PdCl2(dppf)(35mg，
0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物放置以达到RT并通过衬垫过滤，并将滤饼用CH2Cl2(20mLx3)洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发并将残
余物通过柱色谱法((EtOAc∶石油醚＝3∶1)纯化以得到3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.38mmol，80％收率)。

[0845] ESI-MS(M+1)：329，C19H21FN2O2的计算值328。

[0846]

[0847] 步骤2：2-氮杂环丁烷-3-基-5-氟代-3-苯基-吡啶盐酸盐(87)：

[0848] 将3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(86)(125mg，0.38mmol)在4M HCl/MeOH溶液(10mL)中的混合物在RT下搅拌30 min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的2-氮杂环丁烷-3-基-5-氟代-3-苯基-吡啶盐酸盐(87)(100mg，0.38mmol，100％收率)。

[0849] ESI-MS(M+1)：229，C14H13FN2的计算值228。

[0850] 制备28

[0851]

[0852] 步骤1：4-(3-氯代-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(88)：

[0853] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加4-碘代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(38)(2.95g，9.5mmol，1.5当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0854] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二氯代-吡嗪(6)(0.95g，6.4mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(446mg，0.64mmol，0.1当量)、CuI(121mg，0.64mmol，0.1当量)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EA＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的标题化合物(88)(0.95g，3.2mmol，50％收率)。

[0855] ESI-MS(M+1)：298，C14H20ClN3O2的计算值297。

[0856]

[0857] 步骤4：4-(3-苯基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(89)：

[0858] 向搅拌(88)(142mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入苯基硼酸(78)(87mg，0.71mmol)、Na2CO3(152mg，1.4mmol)和H2O(2mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后加入PdCl2(dppf)(35mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物放置以达到RT并通过衬垫过滤，将滤饼用CH2Cl2(20mL x 3)洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发并将残余物通过柱色谱法((EtOAc∶石油醚＝1∶1)纯化以得到4-(3-苯基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(89)(128mg，0.38mmol，80％收率)。

[0859] ESI-MS(M+1)：340，C20H25N3O2的计算值339。

[0860]

[0861] 步骤4：2-苯基-3-哌啶-4-基-吡嗪盐酸盐(90)：

[0862] 将4-(3-苯基-吡嗪-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(89)(128mg，0.38mmol)在4M HCl/MeOH溶液(10mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的2-苯基-3-哌啶-4-基-吡嗪盐酸盐(90)(105mg，0.38mmol，100％收率)。 [0863] ESI-MS(M+1)：240，C15H17N3的计算值239。

[0864] 制备29

[0865]

[0866] 步骤1：3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(91)：

[0867] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(1.3g，根据上述制备1预活化，20mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(400mg，2.0mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(240mg，2.0mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(4g，16mmol，1.6当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0868] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二氯代-喹喔啉(44)(2g，10mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(800mg，1.0mmol，0.1当量)、CuI(200mg，1.0mmol，0.1当量)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EA＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(91)(1.43g，4.5mmol，45％收率)。

[0869] ESI-MS(M+1)：320，C16H18ClN3O2的计算值319。

[0870]

[0871] 步骤2：3-(3-哌啶-1-基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(92)： [0872] 向3-(3-氯代-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(91)(0.16g，0.50mmol)和哌啶(0.085g，1.0mmol)的混合物加入三乙基胺(0.10g，1.0mmol)和
DMSO(3mL)。将溶液在微波中加热至160℃持续2h。然后将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％至50％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为白色固体的3-(3-哌啶-1-基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧
酸叔丁酯(92)(0.16g，0.90mmol，90％收率)。ESI-MS(M+1)：369，C21H28N4O2的计算值368。 [0873]

[0874] 步骤3：2-氮杂环丁烷-3-基-3-哌啶-1-基-喹喔啉盐酸盐(93)：

[0875] 将3-(3-哌啶-1-基-喹喔啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(92)(139mg，0.38mmol)在4M HCl/MeOH溶液(10mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的2-氮杂环丁烷-3-基-3-哌啶-1-基-喹喔啉盐酸盐(93)
(115mg，0.38mmol，100％收率)。ESI-MS(M+1)：269，C16H20N4的计算值269

[0876] 下表9列出制备P29.1至P29.4的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备29的方式制备。

[0877] 表9：制备P29.1至P29.4

[0878]

[0879] 制备30

[0880]

[0881] 步骤1：3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基 -1′-羧酸叔丁酯(95)：

[0882] 将3-溴代-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯 (94)(280mg，0.82mmol)、2，3-二氢 -1H-吲哚 (97mg，0.82mmol)、Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)、BINAP(24mg，0.04mmol)和t-BuONa(173mg，1.64mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在100℃下搅拌12h。将混合物放置以达到RT并通过硅藻土衬垫过滤，并将滤饼用CH2Cl2(30mL)洗涤。将合并的滤液真空蒸发并将残余物通过快速柱色谱法(20％至40％EtOAc于石油醚中)纯化以产生3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(95)(100mg，0.29mmol，收率32％)。 [0883] ESI-MS(M+1)：380，C23H29N3O2的计算值379。

[0884]

[0885] 步骤2：3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶基盐酸盐(96)：

[0886] 向3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(95)(100mg，0.29mmol)加入在MeOH(20mL)中的4M HCl。将反应混合物在RT下搅拌1h。然后将其浓缩以得到3-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶基盐酸盐(96)(0.083g，0.29mmol，100％收率)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

[0887] ESI-MS(M+1)：280，C18H21N3的计算值279。

[0888] 制备31

[0889]

[0890] 步骤1：3-(3-溴代-喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(98)：

[0891] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2)(2.7g，9.5mmol，1.5当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0892] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二溴代-喹啉(97)(1.82g，6.4mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(446mg，0.64mmol，0.1当量)、CuI(121mg，0.64mmol，0.1当量)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(EtOAc∶石油醚＝4∶1)纯化，提供为浅黄色固体的标题化合物(98)(1.2g，3.30mmol，52％收率)。

[0893] ESI-MS(M+1)：363，C17H19BrN2O2的计算值362。

[0894]

[0895] 步骤2：3-(3-苯基-喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(99)：

[0896] 向搅拌的3-(3-溴代-喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(98)(174mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入苯基硼酸(78)(87mg，0.71mmol)、Na2CO3(152mg，
1.4mmol)和H2O(2mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后加入PdCl2(dppf)(35mg，0.05mmol)。
将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物放置以达到RT并通过衬垫过
滤，并将滤饼用CH2Cl2(20mLx3)洗涤。将合并的滤液在真空下蒸发并将残余物通过柱色谱法((EtOAc∶石油醚＝3∶1)纯化以得到所需化合物(95)(154mg，0.42mmol，87％收率)。 [0897] ESI-MS(M+1)：361，C23H24N2O2的计算值360。

[0898]

[0899] 步骤3：2-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-喹啉盐酸盐(100)：

[0900] 将3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(99)(216mg，0.60mmol)在4M HCl/MeOH溶液(10mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的2-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-吡啶(100)(177mg，100％收率)。 [0901] ESI-MS(M+1)：261，C18H16N2的计算值260。

[0902] 制备32

[0903]

[0904] 步骤1：3-溴代-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(101)：

[0905] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol，2.0当量)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol，0.2当量)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol，0.2当量)。将反应物在RT下搅拌15min。滴加4-碘代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(38)(2.95g，9.5mmol，1.5当量)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[0906] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入2，3-二溴代-吡啶(1)(1.5g，6.4mmol，1.0当量)、PdCl2(dppf)(446mg，0.64mmol，0.1当量)、CuI(121mg，0.64mmol，0.1当量)和DMA(20试剂溶mL，无水)。将深色溶液脱气15min。将残余物固体锌之上的澄清锌液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法(PE∶EtOAc＝2∶1)纯化，提供为浅黄色固体的标题化合物(101)(761mg，2.3mmol，35％收率)。

[0907] ESI-MS(M+1)：341，C15H21BrN2O2的计算值340。

[0908]

[0909] 步骤2：3-苯基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(102)：

[0910] 向搅拌的3-溴代-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(101)(163mg，0.48mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入苯基硼酸(78)(87mg，0.71mmol)、Na2CO3(152mg，1.4mmol)和H2O(2mL)。将反应混合物用氮气脱气并然后加入PdCl2(dppf)(35mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物放置以达到RT并通过衬垫过滤，并将滤饼用CH2Cl2(20mLx3)洗涤。将合并的滤液在真空
下蒸发并将残余物通过柱色谱法((EtOAc∶石油醚＝4∶1)纯化以得到所需化合物(102)(138mg，0.41mmol，85％收率)。

[0911] ESI-MS(M+1)：339，C21H26N2O2的计算值338。

[0912]

[0913] 步骤3：3-苯基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶基盐酸盐(103)：

[0914] 将3-苯基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[2，4′]联吡啶基-1′-羧酸叔丁酯(102)(202mg，0.60mmol)在HCl/MeOH溶液(5mL)中的混合物在RT下搅拌30min。然后将溶剂在40℃下蒸发以得到为黄色固体的3-苯基-1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶基盐酸盐(103)(162mg，0.60mmol，100％收率)。

[0915] ESI-MS(M+1)：239，C16H18N2的计算值238。

[0916] 制备33

[0917]

[0918] 步骤1：3-苯基-N-邻甲苯基-丙烯酰胺(106)：

[0919] 在氮气下，于0℃下将邻甲苯基胺(104)(5.3g，50.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液加至搅拌的吡啶(5mL)和DMAP(0.61g，5.0mmol)在DCM(20mL)中的混合物。将混合物搅拌15min，然后在10min内加入肉桂酰氯(105)(8.3g，50.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液。搅拌另外15min后，将混合物升温至RT。收集所形成的沉淀，用冷DCM洗涤并干燥以产生标题化合物(106)(9.9g，42.0mmol，84％收率)。

[0920]

[0921] 步骤2：8-甲基-1H-喹啉-2-酮(107)：

[0922] 将3-苯基-n-邻甲苯基-丙烯酰胺(106)(5g，2.1mmol)和氯化铝(0.83g，6.3mmol)的精细混合物快速加热至熔化，然后在100℃下加热1h。冷却至RT后，加入用冰冷却的水，并将所得沉淀用水和5％盐酸水溶液洗涤以得到(107)(2.9g，1.8mmol，87％收率)。ESI-MS(M+1)：160，C10H9NO的计算值159。

[0923]

[0924] 步骤3：2-氯代-8-甲基-喹啉(108)：

[0925] 将8-甲基-1H-喹啉-2-酮(107)(580mg，3.6mmol)和三氯氧磷(5mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。然后将混合物倒入冰水中并用DCM(3x50mL)萃取。将合并的萃取物用水(2x100mL)洗涤并用Na2SO4干燥，然后除去溶剂。将残余物经硅胶色谱使用在石油醚中的5％至20％EtOAc分离以得到为少量无色晶体的产物(108)(400mg，2.3mmol，63％收率)。

[0926] 下表10列出制备P33.1至P33.12的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备33的方式制备。

[0927] 表10：制备P33.1至P33.12

[0928]

[0929]

[0930] 制备34

[0931]

[0932]

[0933] 步骤1：6-氯喹唑啉-2-胺(110)：

[0934] 将5-氯代-2-氟代-苯甲醛(109)(5g，31.6mmol)和碳酸胍(7.5g，41.1mmol)的混合物在140℃下在DMA(50mL)中加热3h。加入100ml水并在冷冻后，通过过滤分离固体，并在真空下干燥以得到产物(110)(2.8g，15.8mmol，50％收率)。ESI-MS(M+1)：180，C8H6ClN3的计算值179。

[0935]

[0936] 步骤2：2，6-二氯代-喹唑啉(111)：

[0937] 向6-氯代-喹唑啉-2-基胺(110)(2.8g，15.8mmol)和SbCl3(7.2g，32mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的悬浮液加入硝酸叔丁酯(6.2ml，52mmol)并在氮气气氛下在60℃下加热3h。向混合物加入NaHCO3饱和水溶液并将混合物滤掉，将滤液用CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物通过使用CHCl3/EtOAc(9∶1，v/v)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法纯化，以得到2，6-二氯代-喹唑啉(111)(0.65g，3.12mmol，20％收率)。

[0938] 下表11列出制备P34.1至P34.8的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备34的方式制备。

[0939] 表11：制备P34.1至P34.8

[0940]

[0941]

[0942] 制备35

[0943]

[0944] 2-氯代-1，6-萘啶(113)。

[0945] 将磷酰氯(5.17ml，56.5mmol)和1，6-萘啶-2(1H)-酮(112)(1.65g，11.29mmol，Alfa Aesar)中的混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至RT并小心地倒入150g冰中。加入EtOAc(50mL)并将混合物小心地用30mL 5M NaOH处理直到最终pH持续地＞10。将混合物剧烈混合，然后转移到分液漏斗中。然后将EtOAc层分离并干燥，然后重新悬浮于
30mL DCM中，将不溶性固体滤掉。将滤液装载到硅胶衬垫上并用在己烷中的30％EtOAc冲洗以在干燥后得到固体。固体起初是白色的但在高真空下过夜干燥后颜色变成黄色。收率；
1.19g，64％。材料(113)无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。

[0946] 制备36

[0947]

[0948] (1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(84)：

[0949] 将1H-苯并咪唑-2-羧酸(19)(100mg，0.47mmol)、2-氮杂环丁烷-3-基-3-氯代-吡嗪盐酸盐(8)(96mg，0.47mmol)、HATU(540mg，1.3mmol)和Et3N(101mg，1mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。然后将混合物反应物倒入Na2CO3饱和水溶液并用DCM(50mLx3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗化合物，其通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)以及随后通过反相制备型HPLC(10％至80％水/MeCN)纯化以产生纯的(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(84)(50mg，0.16mmol，收率34％)。

[0950] 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ(ppm)8.67(d，J＝2.8Hz，1H)；8.43(d，J＝6.4Hz，1H)；7.63(br，2H)；7.25(s，2H)；5.10-5.08(m，1H)；4.97-4.93(m，1H)；4.51-4.39(m，3H)。 [0951] ESI-MS(M+1)：314，C15H12ClN5O的计算值313。

[0952] 下表12列出制备P36.1的化合物，其通过使用适当的材料以类似于制备36的方式制备。

[0953] 表12：制备P36.1

[0954]

[0955] 制备37

[0956]

[0957] 步骤1：3-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(115)：

[0958] 向3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7)(1.0g，3.7mmol)在二噁烷(16mL)中的溶液加入Na2CO3(780mg，6.4mmol)在5mL水中的溶液，然后加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(114)(购自WUXI APPTEC)(840mg 4.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(80mg)。在氮气气氛下将所得混合物加热回流过夜。TLC显示起始材料被完全消耗。过滤溶液并将滤液浓缩以得到残余物，其通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为固体的产物3-[3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(115)(938mg，2.96mmol，收率
80％)。ESI-MS(M+1)：318，C17H23N3O3的计算值317。

[0959]

[0960] 步骤2：3-[3-(四氢-吡喃-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(116)：

[0961] 在H2(40psi)下将(115)(938mg，2.96mmol)和湿Pd-C(50％，400mg)在MeOH(30mL)中的混合物于30℃下搅拌过夜。然后将反应混合物通过过滤并用MeOH洗涤。浓缩滤液以得到所需化合物(116)(897mg，2.81mmol，收率95％)。ESI-MS(M+1)：320，C17H25N3O3的计算值319。

[0962]

[0963] 步骤3：2-氮杂环丁烷-3-基-3-(四氢-吡喃-4-基)-吡嗪盐酸盐(117)：

[0964] 在0℃下向4N HCI在MeOH(10mL)中的溶液加入3-[3-(四氢-吡喃-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(116)(897mg，2.81mmol)并将所得混合物在RT下搅拌1h。将混合物在减压下浓缩以得到2-氮杂环丁烷-3-基-3-(四氢-吡喃-4-基)-吡嗪盐酸盐(117)(716mg，收率100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：220，C12H17N3O的计算值219。

[0965] 制备38

[0966]

[0967] 步骤1：氧杂环丁烷-3-亚基-乙酸乙酯(120)：

[0968] 在0℃下向氧杂环丁烷-3-酮(118)(5g，69.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液加入2-三苯基膦乙酸乙酯(119)(26.6g，76.3mmol)。将溶液升温至RT并搅拌15min。然后将反应混合物通过二氧化硅衬垫过滤(用30％EtOAc∶石油醚洗涤)，并将溶剂在减压下除去以得到为无色粘稠油状物的2-(氧杂环丁烷-3-亚基)乙酸乙酯(120)(8.15g，57.4mmol，收率：79％)。ESI-MS(M+1)：142，C7H10O3的计算值142。

[0969]

[0970] 步骤2：2-(3-乙氧基羰基-氧杂环丁烷-3-基)-丙二酸二甲酯(121)：

[0971] 向氧杂环丁烷-3-亚基-乙酸乙酯(120)(5.0g，35.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液在RT下加入氢化钠(60％wt，于矿物油中)(4.2g，106mmol)。将混合物在RT下搅拌60min并加入丙二酸二甲酯(4.7g，35.2mmol)。将反应混合物在RT下搅拌4h。然后用饱和NH4Cl(10mL)中和反应混合物，用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。将水相用EtOAc(3x80mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到产物(121)(8.0g，30.8mmol，收率：87％)。ESI-MS(M+1)：261，C11H16O7的计算值260。 [0972]

[0973] 步骤3：(3-乙氧基羰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酸乙酯(122)

[0974] 向2-(3-乙氧基羰基-氧杂环丁烷-3-基)-丙二酸二甲酯(121)(5.0g，21.7mmol)在DMSO(25mL)中的溶液加入NaCl(3.8g，65.1mmol)。将溶液在160℃下加热3h。将反应混合物用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀释。将水层用EtOAc(3x100mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到产物(122)(2.3g，10mmol，收率：46％)。ESI-MS(M+1)：231，C11H18O5的计算值230。

[0975]

[0976] 步骤4：2-[3-(2-羟基-乙基)-氧杂环丁烷-3-基]-乙醇(123)：

[0977] 将(3-乙氧基羰基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-乙酸乙酯(122)(2.3g，10mmol)溶解于20ml THF中。利用冰浴将该溶液冷却至0℃并分批加入AlLiH4(1.1g，30mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后加入氯化铵饱和水溶液(20mL)。将THF在减压下蒸发掉，然后将反应混合物复溶于乙酸乙酯中。从水相分离有机相。再次重复该萃取，然后将有机相合并并用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到产物(123)(1.3g，8.9mmol，收率：89％)。ESI-MS(M+1)：147，C7H14O3的计算值146。

[0978]

[0979] 步骤5：甲烷磺酸2-[3-(2-甲烷磺酰基氧基-乙基)-氧杂环丁烷-3-基]-乙酯(124)：

[0980] 在0℃下向2-[3-(2-羟基-乙基)-氧杂环丁烷-3-基]-乙醇(123)(1.3g，8.9mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液加入Et3N(2.7g，26.7mmol)和甲烷磺酰氯(2.0g，
17.8mmol)。将溶液升温至RT并搅拌15min。将反应混合物用水(80mL)稀释。将水相用CH2Cl2(3x50mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到产物(124)(2.0g，6.6mmol，收率：74％)。ESI-MS(M+1)：303，C9H18O7S2的计算值
302。

[0981]

[0982] 步骤6：7-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(125)： [0983] 向(124)(2.0g，6.6mmol)在MeCN(20mL)中的溶液加入2，4-二甲氧基-苄基胺(1.2g，7.3mmol)和Et3N(2.0g，19.8mmol)。将溶液加热回流12h。然后将反应混合物通过二氧化硅衬垫过滤(用30％EtOAc∶石油醚洗涤)，并将溶剂在减压下除去以得到产物(125)(1.2g，4.3mmol，收率：65％)。ESI-MS(M+1)：278，C16H23NO3的计算值277。

[0984]

[0985] 步骤7：2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(126)：

[0986] 向7-(2，4-二甲氧基-苄基)-2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(125)(300mg，1.1mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入Pd(OH)2(300mg)。在氢气气氛下将反应溶液在RT下搅拌过夜。LCMS显示大部分起始材料被消耗掉。将混合物过滤并浓缩以得到产物(126)(112mg，0.88mmol，收率：80％)。ESI-MS(M+1)：128，C7H13NO的计算值127。

[0987] 制备39

[0988]

[0989] 步骤1：6-乙基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(128)：

[0990] 向3-溴代-2，2-二(溴甲基)丙醇(127)(3.25g，10mmol)和氢氧化钾(1.12g，20mmol，于10mL水中)在EtOH(20mL)中的溶液加入甲苯-4-磺酰胺(3.76g，22mmol)。将反应混合物回流2h，蒸发除去EtOH，然后用EAOAc(20mL)稀释，用H2O(20mL)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，蒸发以得到产物6-(甲苯-4-磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(128)(1.6g，6.3mmol，收率：63％)。

[0991] ESI-MS(M+1)：128，C7H13NO的计算值127。

[0992]

[0993] 步骤2：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷草酸盐(129)：

[0994] 将6-(甲苯-4-磺酰基)-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷(128)(1.27g，5 mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入镁屑。使用超声将混合物在RT下反应20min。加入草酸并将混合物搅拌15min，然后浓缩以得到草酸盐(129)(1.06g，3.68mmol，收率：73.6％)。 [0995] 1H NMR：(D2O，400MHz)：δ(ppm)4.76(s，4H)，4.23(s，4H)。ESI-MS(M+1)：101，C5H9NO的计算值100。

[0996] 制备40

[0997]

[0998] 步骤1：6-乙酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(131)：

[0999] 向2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(130)(购自WUXI((500mg，2.73mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入KOH(459mg，8.19mmol)和Ac2O(279mg，
2.73mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后用CH2Cl2(20mL)稀释，用H2O(20mL)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，蒸发以得到产物(131)(510mg，2.13mmol，收率：78％)。ESI-MS(M+1)：241，C12H20N2O3的计算值240。

[1000]

[1001] 步骤2：1-(2，6-二氮杂-螺[3.3]庚-2-基)-乙酮盐酸盐(132)：

[1002] 向6-乙酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(131)(300mg，1.33mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液加入TFA(388mg，4.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌1h，然后用CH2Cl2(20mL)稀释，用H2O(20mL)洗涤。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，蒸发以得到产物(132)(176mg，1.0mmol，收率：75％)。ESI-MS(M+1)：
141，C7H12N2O的计算值140。

[1003] 制备41

[1004]

[1005] 步骤1：三氟甲烷磺酸2，2-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯和三氟甲烷磺酸6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(134)：

[1006] 将2，2-二甲基四氢吡喃-4-酮(133)(115g，0.9mol，1.0当量)在无水THF(600mL)中的溶液冷却至-78℃并在氮气下向其滴加LDA(2.0M，538mL，1.08mol，1.2当量)，保持内部温度低于-65℃。将所得溶液在-78℃下搅拌20min。将N-苯基-二(三氟甲烷磺酰亚胺)(353g，0.99mol，1.1当量)在无水THF(1900mL)中的溶液缓慢加至上述溶液中，保持内部温度低于-65℃。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将反应物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用MTBE(2LX2)萃取。将合并的有机层用10％NaOH水溶液(1LX2)、盐水(500mLX2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到为深褐色油状物的粗制的标题三氟甲磺酸酯产物混合物。将粗产物用己烷(2LX5)萃取并将合并的己烷萃取物通过柱色谱法(直接装载到硅胶上，己烷→在己烷中的15％乙酸乙酯，Rf＝0.6，用KMnO4染色显色)纯化以得到200g为浅黄色液体的三氟甲磺酸酯产物混合物(134)(通过GCMS测得的比率＝80.6∶19.4的三氟甲烷磺酸2，2-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯和三氟甲烷磺酸
1
6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯的混合物)(通过GC-MS和 H NMR测得纯度～
90％)。其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

[1007]

[1008] 步骤2：2-(2，2-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环和2-(6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，
2-二氧杂硼戊环(136)：

[1009] 将化合物三氟甲烷磺酸2，2-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯和三氟甲烷磺酸6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基酯(134)(200g，0.77mol，1.0当量)、二(频哪醇合)二硼(135)(195g，0.77mol，1.0当量)和乙酸钾(151g，1.54mol，2.0当量)在二噁烷(2L)中的混合物脱气15min，向其加入1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(19g，0.023mol，0.03当量)并将反应混合物再次脱气15min。将反应混合物加热至80℃过夜，冷却，通过中等烧结漏斗过滤，并用MTBE(300mLX4)洗涤。将有机萃取物合并并在减压下浓缩。使用冰浴将粗产物混合物(136)冷却，用顶置式搅拌器搅拌并将其加入2MNaOH水溶液(2L)，保持内部温度低于15℃。将碱性水溶液用MTBE(250mLX3)萃取，并弃去有机萃取物。使用冰浴将水相冷却并用浓HCl将pH调节至3至5，保持内部温度低于10℃。将非均相溶液(在pH 3～5时类白色固体沉淀析出)用EtOAc(3L和1.5L)萃取。将合并的有机层用水(1L)、盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物混合物(136)通过柱色谱法(己烷→在己烷中的15％乙酸乙酯，Rf＝0.5，用KMnO4显色)纯化以得到为白色固体的125g2-(2，2-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环和2-(6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四1
甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环混合物(136)(58％总收率，GCMS和 H NMR测得纯度＞97％，发现区域异构体的比率为80.4∶19.6)。

[1010] GCMS：＞97％1

[1011] H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.46-6.43(m，1H)，4.06(q，2H，J＝3.0Hz)，1.96-1.94(m，2H)，1.20(s，12H)，1.09(s，6H)

[1012] GCMS：239(M+1)；C13H23BO3的计算值：238.13

[1013] 流程1

[1014]

[1015] 实施例1.1：(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1016] 向1H-苯并咪唑-2-羧酸(124mg，0.76mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入TEA(152mg，1.5mmol)和HATU(347mg，0.92mmol)。将反应混合物搅拌5min并加入2-氮杂环丁烷-3-基-3-苯基-吡啶盐酸盐(100mg，0.76mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。
将混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化以得到为浅黄色固体的(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(100mg，0.28mmol，59％收率)。

[1017] 下表13A列出实施例1.1至1.17的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表13B中)以类似于流程1的方式制备。实施例的NMR列出表13C中。

[1018] 表13A：实施例1.1至1.17

[1019]

[1020]

[1021]

[1022] 表13B：用于制备实施例1.1至1.17的起始材料和反应条件

[1023]

[1024]

[1025]

[1026]

[1027] 表13C：实施例1.1至1.17的1H NMRδ(PPM)数据

[1028]

[1029]

[1030]

[1031]

[1032]

[1033] 流程2

[1034]

[1035] 实施例2.1：(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1036] 向搅拌的[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(100mg，0.30mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液加入苯基硼酸(87mg，
0.71mmol)、Na2CO3(152mg，1.4mmol)和H2O(2mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后加入PdCl2(dppf)(35mg，0.05mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物放置以达到RT并通过衬垫过滤，将滤饼用CH2Cl2(20mLx3)洗涤。将合并的滤液在真空
下蒸发并将残余物通过柱色谱法纯化以得到所需化合物(60mg，0.17mmol，收率70％) [1037] 下表14A列出实施例2.1至2.30的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表14B中)以类似于流程2的方式制备。实施例的NMR数据列于表14C中。

[1038] 表14A：实施例2.1至2.30

[1039]

[1040]

[1041]

[1042]

[1043]

[1044]

[1045] 表14B：用于制备实施例2.1至2.30的起始材料和反应条件

[1046]

[1047]

[1048]

[1049]

[1050]

[1051]

[1052] 表14C：用于制备实施例2.1至2.30的起始材料和反应条件

[1053] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1054]

[1055]

[1056]

[1057]

[1058]

[1059]

[1060] 流程3

[1061]

[1062] 实施例3.1：(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1063] 向[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-甲酮(0.10g，0.30mmol)、哌啶(0.052g，0.60mmol)和三乙基胺(0.091g，
0.90mmol)的混合物加入DMSO(4mL)。将溶液加热至120℃持续5h。然后将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％至50％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为白色固体的(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(0.072g，0.19mmol，63％收率)。 [1064] 下表15A列出实施例3.1至3.54的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表15B中)以类似于流程3的方式制备。实施例的NMR数据列于表15C中。

[1065] 表15A：实施例3.1至3.54

[1066]

[1067]

[1068]

[1069]

[1070]

[1071]

[1072]

[1073]

[1074]

[1075] 表15B：用于制备实施例3.1至3.54的起始材料和反应条件.

[1076] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1077]

[1078]

[1079]

[1080]

[1081]

[1082]

[1083]

[1084]

[1085] 表15C：实施例3.1至3.54的1H NMR(PPM)数据

[1086]

[1087]

[1088]

[1089]

[1090]

[1091]

[1092]

[1093]

[1094]

[1095]

[1096]

[1097]

[1098]

[1099] 流程4

[1100]

[1101] 实施例4.1：2-(3-(3-(2-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉：

[1102] 将玻璃微波反应器皿装入2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.160g，0.539mmol)、碳酸钠(0.300g，2.83mmol，JT Baker)、2- 甲氧基-3-吡啶硼酸(0.150g，0.981mmol，Aldrich)以及反式-二氯二(三苯基膦)钯(ii)(0.030g，0.043mmol，Strem)。加入二噁烷(3mL)和水(1mL)，并将反应混合物在氩气下密封并在Initiator微波反应器(Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden)中于145℃下加热15min。将反应混合物在EtOAc/水之间分配并将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层蒸发至干并将残余物溶解于MeOH中，然后通过用0.1％TFA-H2O∶0.1％TFA CH3CN(9∶1→1∶9)洗脱的反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10m C18110A AXIA，100x50mm柱)纯化。将含有所需产物的级分合并并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中并装载在SCXII柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱，以得到145mg(73％)的类白色无定形固体。

[1103] 下表16A列出实施例4.1至4.45的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表16B中)以类似于流程4的方式制备。实施例的NMR数据列于表16C中。

[1104] 表16A：实施例4.1至4.45

[1105]

[1106]

[1107]

[1108]

[1109]

[1110]

[1111]

[1112]

[1113]

[1114]

[1115] 表16B：用于制备实施例4.1至4.45的起始材料和反应条件

[1116] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1117]

[1118]

[1119]

[1120]

[1121]

[1122]

[1123]

[1124]

[1125]

[1126] *纯化方法：方法A-反相HPLC(Gilson；Gemini-NX10m C18110AAXIA，100x50mm柱)，用0.1％TFA-H2O∶0.1％TFA CH3CN(9∶1→1∶9)洗脱。将含有所需产物的级分合并并真空浓缩。将残余物溶解于MeOH中并装载在SCXII柱上，用MeOH洗脱，然后用在MeOH中的2M NH3洗脱。方法B-反相HPLC(仪器：MS-Waters SO；UV-Waters2487或Waters PD；溶剂：A：水w/0.1％NH4OH B：乙腈w/0.1％NH4OH；柱：Phenomenex Gemini-NX C18110A 5um 21x100；流速：44mL/min.10min方法，在8min内梯度可变。方法C-反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10m C18110AAXIA，100x50mm柱)，用0.1％TFA-H2O∶0.1％TFA CH3CN(9∶1→1∶9)洗脱。将含有所需产物的级分合并并真空浓缩。方法D-反相HPLC(仪器：Waters自动纯化系统；柱：Xbridge 19x100mm，10um；流速：40ml/min；流动相：在乙腈(B)和水(A)中的0.1％NH4OH).方法E-反相HPLC(仪器：Waters自动纯化系统；柱：
Xbridge 19x100mm，10um；流速：40ml/min；流动相：在乙腈(B)和水(A)中的0.1％TFA).方法E-通过用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱的硅胶色谱法纯化。方法F-通过用在DCM中的MeOH的梯度洗脱的硅胶色谱法纯化。

[1127] 表16C：实施例4.1至4.45的1H NMRδ(PPM)数据

[1128]

[1129]

[1130]

[1131]

[1132]

[1133]

[1134]

[1135]

[1136]

[1137]

[1138]

[1139]

[1140]

[1141]

[1142]

[1143]

[1144]

[1145] 流程5

[1146]

[1147] 实施例5.1：2-(3-(3-苯基吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉：

[1148] 将玻璃微波反应器皿装入2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.085g，0.286mmol)、苯基硼酸(0.070g，0.573mmol，Aldrich)、磷酸钾 (0.152g，
0.716mmol，Alfa Aesar)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.020g，
0.029mmol，Aldrich)、水(0.400mL)and二噁烷(1.6mL)。将混合物用氩气吹扫并在Initiator微波反应器(Personal Chemistry，Biotage AB，Inc.，Upssala，Sweden)中于
100℃下加热30min。LCMS显示产物。将混合物用EtOAc稀释并用Na2CO3和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(12g，10％-100％EtOAc-己烷)纯化。获得为白色固体的产物(85mg，88％)。

[1149] 下表17A列出实施例5.1至5.43的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表17B中)以类似于流程5的方式制备。实施例的NMR数据列于表17C中。

[1150] 表17A：实施例5.1至5.43

[1151]

[1152]

[1153]

[1154]

[1155]

[1156]

[1157]

[1158]

[1159] 表17B：用于制备实施例5.1至5.43的起始材料和反应条件.

[1160] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1161]

[1162]

[1163]

[1164]

[1165]

[1166]

[1167]

[1168]

[1169] *纯化条件：方法A-通过硅胶色谱法(ISCO 12g RediSep-二氧化硅柱，用在己烷中的10％至100％EtOAc的梯度洗脱)纯化。方法B-通过硅胶色谱法(ISCO 12g RediSep-二氧化硅柱，用在CH2Cl2中的0％至10％MeOH的梯度洗脱)纯化。方法C-反相HPLC(Shimazu；Gemini 10μM C18 110A AXIA，100x50mm柱)，用0.1％TFA-H2O∶0.1％TFA CH3CN(10％→55％)洗脱。将含有所需产物的级分合并，用Na2CO3中和，并用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合溶剂萃取三次。将有机相经Na2SO4干燥并真空浓缩。方法D-使用下列条件(仪器：MS-Waters SQ；UV-Waters 2487或Waters PD；溶剂：A：水 w/0.1％NH4OH B：乙腈w/0.1％NH4OH；柱：Phenomenex Gemini-NXC18110A 5um 21x100；流速：44mL/min.10min方法，在8min内梯度可变)进行反相纯化。

[1170] 表17C：实施例5.1至5.43的1H NMRδ(PPM)数据

[1171]

[1172]

[1173]

[1174]

[1175]

[1176]

[1177]

[1178]

[1179]

[1180]

[1181] 流程6

[1182]

[1183] 实施例6.1：(R-&S-)-2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉：

[1184] 向3mL小瓶加入在DMSO(溶剂体积：0.449ml)中的2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.04000g，0.135mmol)、3-(吡咯烷-3-基)吡啶(于Array Biopharma市售可得，0.040g，0.270mmol)和三乙基胺(于Sigma Aldrich市售可得，
0.038ml，0.270mmol)并将反应物在110℃下搅拌过夜。结束后，将反应物滤到24孔板中并通过反相纯化使用下列条件(仪器：MS-Waters SQ；UV-Waters 2487或Waters PD；溶剂：A：水w/0.1％NH4OH B：乙腈w/0.1％NH4OH；柱：Phenomenex Gemini-NX C18110A 5um
21x100；流速：44mL/min.10min方法，在8min内梯度可变)来纯化。

[1185] 下表18A列出实施例6.1至6.60的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表18B中)以类似于流程6的方式制备。实施例的NMR数据列于表18C中。

[1186] 表18A：实施例6.1至6.60

[1187]

[1188]

[1189]

[1190]

[1191]

[1192]

[1193]

[1194]

[1195]

[1196]

[1197]

[1198]

[1199]

[1200] 表18B：用于制备实施例6.1至6.60的起始材料和反应条件

[1201] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1202]

[1203]

[1204]

[1205]

[1206]

[1207]

[1208]

[1209]

[1210]

[1211]

[1212]

[1213]

[1214] *纯化条件：方法A-使用下列条件(仪器：MS-Waters SO；UV-Waters 2487或Waters PD；溶剂：A：水w/0.1％NH4OH B：乙腈w/0.1％NH4OH；柱：Phenomenex Gemini-NX C18110A 5um 21x100；流速：44mL/min.10min方法，在8min内梯度可变)进行反相纯化。方法B-通过硅胶色谱法(Biotage 50g SNAP HP-二氧化硅柱，用在己烷中的EtOAc的梯度洗脱)纯化。方法C-反相HPLC(Gilson；Gemini-NX 10m C18110A AXIA，100x50mm柱)，用0.1％TFA-H2O∶0.1％TFACH3CN(9∶1→1∶9)洗脱。将含有所需产物的级分合并并真空浓缩。将残余物溶解于DCM中并装载在Si-Carbonate柱(Silicycle)上，用DCM洗脱。
方法D-将产物从溶液中析出。方法E-通过用在DCM中的MeOH的梯度洗脱的硅胶色谱法纯化。

[1215] 表18C：实施例6.1至6.60的1H NMRδ(PPM)数据

[1216]

[1217]

[1218]

[1219]

[1220]

[1221]

[1222]

[1223]

[1224]

[1225]

[1226]

[1227]

[1228]

[1229]

[1230]

[1231]

[1232] 流程6b

[1233]

[1234] 实施例6.61和6.62：分离的实施例6.1的立体异构体

[1235] 注释：未进一步测定每一种分离的异构体的绝对立体化学。2-(3-(3-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(流程6，实施例6.1)通过使用ChiralpakASH(150x4.6mm i.d.)，流动相为含有0.2％DEA的85％液体CO2/15％甲醇(流速：4ml/min，柱温：40℃，出口压力：100Bar，波长：248nm)进行手性分离。 [1236] 分离的异构体实施例6.61：ESI-MS(M+1)：409。PDE10IC50(uM)：0.0115。 [1237] 1H NMRδ(ppm)(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.00-2.16(m，1H)2.31-2.44(m，
1H)3.46-3.57(m，1H)3.57-3.68(m，2H)3.68-3.81(m，1H)3.81-3.90(m，1H)4.30-4.52(m，
4H)6.79(d，J ＝ 9.00Hz，1H)7.21(t，J ＝ 7.24Hz，1H)7.39(dd，J ＝ 7.82，4.69Hz，
1H)7.45-7.61(m，2H)7.71(d，J ＝ 8.02Hz，1H)7.82(d，J ＝ 7.83Hz，1H)7.94-8.08(m，
3H)8.49(d，J＝4.50Hz，1H)8.61(s，1H)

[1238] 分离的异构体实施例6.62：ESI-MS(M+1)：409。PDE10IC50(uM)：0.0022。 [1239] 1H NMRδ(ppm)(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.10( 五重峰，J ＝ 9.93Hz，1H)2.30-2.44(m，1H)3.46-3.58(m，1H)3.58-3.68(m，2H)3.70-3.81(m，1H)3.86(dd，J＝ 9.59，7.43Hz，1H)4.30-4.51(m，5H)6.79(d，J ＝ 9.00Hz，1H)7.22(t，J ＝ 6.75Hz，
1H)7.39(dd，J＝7.82，4.69Hz，1H)7.47-7.61(m，2H)7.71(d，J＝7.82Hz，1H)7.82(d，J＝
7.83Hz，1H)7.95-8.07(m，3H)8.49(d，J＝3.52Hz，1H)8.61(d，J＝1.76Hz，1H) [1240] 流程7

[1241]

[1242] 实施例7：(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯

[1243] 步骤1：(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：向圆底烧瓶加入在DMSO(11.61ml)中的2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(1.0337g，3.48mmol)、吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(从TCI市售可得，1.298g，6.97mmol)和三乙基胺(从Aldrich市售可得，0.971ml，6.97mmol)在110℃下搅拌过夜。

[1244] 将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用水、饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物吸附在硅胶栓塞上并通过Biotage 50g SNAP HP-二氧化硅柱、用在己烷中的10％至100％EtOAc的梯度洗脱来色谱分离，以提供(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁1
酯(1.3145g，2.94mmol，85％收率)。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(s，9H)1.86(dq，J ＝ 12.35，6.32Hz，1H)2.01-2.15(m，1H)3.34(d，J ＝ 4.89Hz，1H)3.44-3.54(m，
1H)3.54-3.62(m，1H)3.61-3.71(m，1H)4.08(d，J ＝ 5.67Hz，1H)4.27-4.45(m，3H)6.78(d，J ＝8.80Hz，1H)7.15-7.26(m，1H)7.47-7.60(m，1H)7.71(d，J＝7.82Hz，1H)7.93(d，J＝
2.54Hz，1H)7.98(d，J＝2.35Hz，1H)8.03(d，J＝8.80Hz，1H)ESI(M+1)447.0；C25H30N6O2的计算值446。

[1245] 步骤2：1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺： [1246] 向圆底烧瓶加入(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3145g，2.94mmol)和在二乙醚(0.089ml，2.94mmol)中的1M氯化氢，进行搅拌。蒸发溶剂。将反应混合物用饱和碳酸氢钠稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用水、饱和Na2CO3、饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺(0.696g，
2.009mmol，68.2％收率)。

[1247] 步骤3：(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯：

[1248] 向圆底烧瓶加入1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺(0.0974g，0.281mmol)、吡啶(通过Aldrich市售可得，0.045ml，0.562mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(PPY)(通过Alfa Aesar市售可得，0.042g，0.281mmol)，在RT下在DCM(0.937ml)中搅拌。加入氯甲酸甲酯(通过Aldrich市售可得，0.027ml，0.422mmol)并搅拌过夜。将粗产物吸附在硅胶栓塞上并通过Biotage 50g SNAP HP-二氧化硅柱、用在CH2Cl2中的1％至6％MeOH的梯度洗脱进行色谱分离，以提供(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯。

[1249] 下表19A列出实施例7.1至7.5的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表19B中)以类似于流程7步骤2和3的方式制备。实施例的NMR数据列于表19C中。 [1250] 表19A：实施例7.1至7.5

[1251]

[1252]

[1253] 表19B：用于制备实施例7.3至7.5的起始材料和反应条件.

[1254] 实施例7.1至7.2如流程7中所述进行制备。

[1255] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通供货商市售可得

[1256]

[1257]

[1258] *纯化方法A：通过硅胶色谱法(Biotage 50g SNAP HP-二氧化硅柱，用在CH2Cl2中的1％至6％MeOH的梯度洗脱)纯化。

[1259] 表19C：实施例7.1至7.5的1H NMRδ(PPM)数据

[1260]

[1261]

[1262] 流程8

[1263]

[1264] 实施例8.1和8.2：

[1265] 实施例8.1：2-(3-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉：

[1266] 向圆底烧瓶加入4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(0.5340g，1.159mmol，流程6，实施例6.15)和HCl(1.0M于乙醚(1.159ml，1.159mmol)中)并将反应物在RT下搅拌。1h后，浓缩反应混合物，然后用饱和Na2CO3稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取物用饱和Na2CO3、饱和NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到2-(3-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.3627g，1.006mmol，87％收率)。ESI-MS(M+1)：361.1。PDE10IC50(μM)：
0.050。

[1267] 实施例8.2：4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯：

[1268] 向圆底烧瓶加入2-(3-(3-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.0772g，0.214mmol)、吡啶(通过Aldrich市售可得，0.035ml，0.428mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(通过Alfa Aesar市售可得，0.032g，0.214mmol)并将反应物在RT下在DCM(0.714ml)中搅拌。加入氯甲酸甲酯(通过Aldrich市售可得，0.021ml，0.321mmol)并搅拌过夜。结束后，蒸发溶剂。将粗产物吸附在硅胶栓塞上并通过Biotage
50g SNAP HP-二氧化硅柱、用在CH2CL2中的0.5％至5％MeOH的梯度洗脱进行色谱法分离，以提供4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸甲酯(0.0632g，0.151mmol，70.5％收率)。ESI-MS(M+1)：419.0。PDE10IC50(μM)：
0.0046。

[1269] 下表20列出实施例8.1至8.2的NMR数据，其如上文流程8中所述制备。

[1270] 表20：实施例8.1至8.2的1H NMRδ(PPM)数据

[1271]

[1272] 流程9

[1273]

[1274] 实施例9.1：N-甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2- 基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯步骤1：N-甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺

[1275] 向圆底烧瓶加入在异丙醇(0.237g，6.51mmol)中的甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，6.51mmol)和5-6N氯化氢，搅拌过夜。蒸发溶剂并将反应混合物用水稀释，且用EtOAc萃取。将有机萃取物用水、饱和Na2CO3、饱和NaCl洗涤，并经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以得到N-甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺(1.0339g，
1
2.87mmol，44.0 ％收率 )。H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71-1.83(m，1H)2.02(dt，J ＝ 12.18，5.94Hz，1H)2.32(s，2H)3.16-3.28(m，1H)3.32( 宽单峰，1H)3.42-3.52(m，
1H)3.54-3.67(m，1H)4.29-4.45(m，4H)6.78(d，J ＝ 8.80Hz，1H)7.17-7.25(m，
1H)7.48-7.59(m，2H)7.71(d，J＝7.83Hz，1H)7.91(d，J＝2.54Hz，1H)7.97(d，J＝2.35Hz，
1H)8.03(d，J＝8.80Hz，1H)

[1276] 步骤2：N-甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯

[1277] 2011年3月14日向圆底烧瓶加入N-甲基-1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-胺(0.0999g，0.277mmol)、吡啶(0.045ml，0.554mmol)和4-(吡咯烷-1-基)吡啶(0.041g，0.277mmol)，在RT下在DCM(0.924ml)中搅拌。加入氯甲酸甲酯(0.027ml，0.416mmol)并搅拌2h。蒸发溶剂并将粗产物吸附在硅胶栓塞上并通过Biotage 50g SNAP HP-二氧化硅柱、用在CH2Cl2中的1％至4％MeOH的梯度洗脱进行色谱分离，以提供甲基(1-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸甲酯(0.0307g，0.073mmol，26.5％收率)。

[1278] 下表21A列出实施例9.1至9.3的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表21B中)以类似于流程9的方式制备。实施例的 NMR数据列于表21C中。

[1279] 表21A：实施例9.1至9.3

[1280]

[1281] 表21B：用于制备实施例9.1至9.3的起始材料和反应条件.

[1282] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1283]

[1284]

[1285] *纯化条件：方法A：使用Biotage 50gSNAP HP-二氧化硅柱、用在CH2Cl2中的1％至4％MeOH的梯度洗脱的硅胶快速柱色谱法

[1286] 表21C：实施例9.1至9.3的1H NMRδ(PPM)数据

[1287]

[1288]

[1289] 流程10

[1290]

[1291] 实施例10.1：2-(3-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉： [1292] 在氩气气氛下在密封管中将2M碳酸钠水溶液(0.378mL，0.756mmol，J.T.Baker)加至搅拌的2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉(0.075g，0.252mmol，制备1)、反式-二氯二(三苯基膦)钯(ii)(0.009g，0.013mmol，Strem)和4-氯苯基硼酸(0.047g，0.302mmol，ASDI)在1，4-二噁烷(1mL)中的混合物。将反应混合物在80℃下搅拌17h。真空浓缩反应混合物并用DCM稀释。将所得悬浮液过滤，并真空浓缩滤液。将所得粗材料通过用在乙腈/水中的0.1％NH4OH洗脱的反相HPLC(柱：Xbridge 19x100mm，5μm，1771302301)纯化以得到0.060g(64％)黄色无定形固体。

[1293] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.28-4.38(m，5H)7.25-7.30(m，1H)7.52(d，J＝8.48Hz，1H)7.62(s，4H)7.70-7.75(m，1H)7.84(br.d，J＝7.80Hz，1H)8.64(d，J＝2.41Hz，
1H)8.70(d，J＝2.41Hz，1H)9.18(s，1H)。ESI(M+1)374.0；C21H16ClN5的计算值373。 [1294] 下表22A列出实施例10.1至10.20的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表22B中)以类似于流程10的方式制备。实施例的NMR数据列于表22C中。

[1295] 表22A：实施例10.1至10.20

[1296]

[1297]

[1298]

[1299]

[1300]

[1301] 表22B：用于制备实施例10.1至10.20的起始材料和反应条件.

[1302] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1303]

[1304]

[1305]

[1306]

[1307]

[1308] *纯化方法：方法A-反相HPLC(柱：Xbridge 19x100mm，5μm，1771302301)，用在乙腈/水中的0.1％NH4OH洗脱。方法B-用在己烷中的0％至75％EtOAc洗脱的硅胶快色柱色谱法

[1309] 表22C：实施例10.1至10.20的1H NMRδ(PPM)数据

[1310]

[1311]

[1312]

[1313]

[1314]

[1315] 流程11

[1316]

[1317] 实施例11.1：(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-{3-[4-(1-羟基-乙基)-苯基]-吡嗪-2-基}-氮杂环丁烷-1-基)-甲酮

[1318] 将1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-苯基)-乙酮(100mg，0.25mmol，流程2，实施例2.21)溶解于10ml甲醇中。使用冰浴将溶液冷却至0℃并分批加入硼氢化钠(19mg，0.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后加入氯化铵饱和水溶液(5mL)。将甲醇在减压下蒸发掉并将反应混合物复溶于乙酸乙酯中。将有机相与水相分离。再次重复这种萃取，然后将有机相合并并经硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化以得到标题化合物(75mg，0.19mmol，75％收率)。 [1319] 下表23A列出实施例11.1至11.3的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表23B中)以类似于流程11的方式制备。实施例的NMR数据列于表23C中。

[1320] 表23A：实施例11.1至11.3

[1321]

[1322]

[1323] 表23B：用于制备实施例11.1至11.3的起始材料和反应条件.

[1324] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1325]

[1326] 表23C：实施例11.1至11.3的1H NMRδ(PPM)数据

[1327]

[1328] 流程12

[1329]

[1330] 实施例12.1：1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-1-基)-乙酮

[1331] 步骤1：4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯

[1332] 向(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(188mg，0.6mmol)在1，4-二噁烷/水(5∶1，12mL)中的混合物加入4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(278mg，0.9mmol)、K3PO4(254mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)。将混合物回流过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化以得到
4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(221mg，0.48mmol，收率80％)。ESI-MS(M+1)：461，C25H28N6O3的计算值
460。

[1333] 步骤2：(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮盐酸盐

[1334] 向4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(217mg，0.47mmol)加入在MeOH(100mL)中的4M HCl。将溶液在RT下搅拌2h。将溶剂在减压下除去以得到(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮盐酸盐(187mg，0.47mmol，收率100％)。ESI-MS(M+1)：361，C20H20N6O的计算值360。

[1335] 步骤3：1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮

[1336] 向(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮盐酸盐(187mg，0.47mmol)在干燥CH2Cl2(10mL)中的溶液加入Et3N(1mL)。用冰浴将反应混合物冷却至0℃，滴加乙酰氯(39mg，0.50mmol)。1h后，将反应混合物升温至RT，并搅拌过夜。然后将反应混合物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩以得到粗产物(170mg，0.42mmol，90％收率)。ESI-MS(M+1)：403，C22H22N6O2的计算值402。

[1337] 步骤4：1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-1-基)-乙酮

[1338] 在H2(30psi)下将1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-乙酮(170mg，0.42mmol)和湿Pd-C(50％，50mg)在MeOH(30mL)中的混合物在RT下搅拌2h，然后将反应混合物通过过滤并用MeOH洗涤。真空浓缩滤液并将残余物通过ISCO硅胶柱(10％至50％EtOAc于石油醚中)纯化以得到1-(4-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-1-基)-乙酮(101mg，0.25mmol，60％收率)。

[1339] 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.44(dd，J＝2.4，4.0Hz，2H)；7.23-7.22(m，2H)；7.39-7.37(m，2H)；5.36-5.34(m，1H)；5.08-5.05(m，1H)；4.81-4.62(m，3H)；4.41-4.38(m，
1H)；4.01(d，J ＝ 13.2Hz，1H)；3.28-3.26(m，1H)；3.06-3.01(m，1H)；2.79-2.77(m，1H)；
2.20(s，3H)；2.04-2.01(m，1H)；1.88-1.75(m，3H)。

[1340] ESI-MS(M+1)：405。PDE10IC50(uM)：0.427。

[1341] 流程13

[1342]

[1343] 实施例13.1和13.2

[1344]

[1345] 步骤1：(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮

[1346] 向(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(0.170g，0.50mmol)和哌啶-4-醇(0.101g，1.0mmol)的混合物加入三乙基胺(0.10g，
1.0mmol)和DMSO(4mL)。将溶液加热至120℃持续4h。然后将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％至50％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为白色固体的(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮(0.16g，0.42mmol，85％收率)。

[1347] ESI-MS(M+1)：379，C20H22N6O2的计算值378。

[1348]

[1349] 步骤2：1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-酮

[1350] 将(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮(0.16g，0.42mmol)溶解于无水CH2Cl2(20mL)中，用戴斯-马丁高碘烷(DMP)(195mg，0.46mmol，1.1当量)处理并在RT 下搅拌直至通过TLC(石油醚∶EtOAc＝1∶1)控制的完全转化。将有机层用NaHCO3/Na2S2O3水溶液(3x 10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物通过快速色谱法(20％至40％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为白色固体的1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-酮(0.134g，0.36mmol，85％收率)。

[1351] 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.24-8.14(m，2H)；7.71-7.68(m，2H)；7.35-7.24(m，2H)；5.34-5.30(m，1H)；5.08-5.04(m，1H)；4.69-4.60(m，2H)；4.39-4.31(m，
1H)；3.55-3.44(m，4H)；2.67-2.57(m，4H)。

[1352] ESI-MS(M+1)：377，C20H20N6O2的计算值376。

[1353] PDE10IC50(uM)：0.0956.

[1354]

[1355] 步骤3：(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)- 吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮

[1356] 在50mL烧瓶中，1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-酮(0.134g，0.36mmol)溶解于无水CH2Cl2(15mL)中。在氮气气氛下将溶液冷却至-10℃并滴加DAST(0.12g，0.72mmol)。将反应混合物升温至RT并搅拌2h。将混合物倒入冷水(10mL)中。将分离的水相用CH2Cl2(20mL)萃取两次，并将合并的有机相经MgSO4干燥。过滤后，将溶剂真空蒸发，并将浓缩物通过硅胶快速色谱法(20％至45％EtOAc于石油醚中)纯化以得到为白色固体的(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4，4-二氟代-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮(0.114g，0.29mmol，80％收率)。 [1357] 1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)8.15(d，J＝1.6Hz，1H)；8.07(d， J＝2.4，1H)；
7.64-7.62(m，2H)；7.29-7.26(m，2H)；5.26-5.22(m，1H)；5.00-4.96(m，1H)；4.56-4.54(m，
2H)；4.23-4.19(m，1H)；3.23-3.20(m，4H)；2.12-2.04(m，4H)。

[1358] ESI-MS(M+1)：399，C20H20F2N6O的计算值398。

[1359] PDE10IC50(uM)：0.0765。

[1360] 流程14

[1361]

[1362] 实施例14.1：(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮

[1363] 在0℃下向1-{3-[1-(1H-苯并咪唑-2-羰基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-酮(150mg，0.40mol，流程13，实施例13.1)在20mLTHF中的溶液滴加CH3MgBr(0.60mol，3M于乙醚中)。将混合物在RT下搅拌1h，然后用NH4Cl饱和水溶液淬灭。将所得混合物用EtOAc(2x20mL)萃取并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，其通过制备型TLC(EtOAc∶石油醚＝1∶1)纯化以得到为白色固体的(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-甲酮(0.109g，0.28mmol，70％收率)。

[1364] 1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ(ppm)8.12(d，J＝2.8Hz，1H)；8.05(d，J＝2.8Hz，1H)；7.63-7.56(m，2H)；7.29-7.26(m，2H)；5.21-5.16(m，1H)；4.57-4.54(m，2H)；3.28-3.20(m，
2H)；3.11-3.08(m，2H)；1.81-1.70(m，4H)；1.27(s，3H)。

[1365] ESI-MS(M+1)：393。PDE10IC50(uM)：0.131。

[1366] 流程15

[1367]

[1368] 实施例15.1：(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-苯基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1369] 步骤1：3-(5-溴代-2-氯代-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

[1370] 将100mL配备有磁力搅拌器并用氮气冲洗的3-颈圆底烧瓶装入锌粉(813mg，根据上述制备1预活化，12.7mmol)和DMA(10mL，无水)。缓慢加入1，2-二溴乙烷(236mg，1.27mmol)，然后加入TMSCl(137mg，1.27mmol)。将反应物在RT下搅拌15分钟。滴加N-Boc-3-碘氮杂环丁烷(2.7g，9.5mmol)在DMA(10mL，无水)中的溶液。将悬浮液在RT下搅拌1h。

[1371] 将100mL配备有磁力搅拌器的3-颈圆底烧瓶装入5-溴代-2，4-二氯代-嘧啶(2g，4.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(324mg，0.442mmol)、CuI(84mg，0.442mmol)和DMA(20mL，无水)。将深色溶液脱气15分钟。将残余物固体锌之上的澄清锌试剂溶液通过套管转移至上述100mL烧瓶中。将深色溶液脱气并加热至80℃持续16h。将反应物用盐水稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机物用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。浓缩溶液并将残余物通过快速柱色谱法纯化，提供标题化合物(0.7g，2.0mmol，收率：46％)。 ESI-MS(M+1)：348，C12H15BrClN3O2的计算值347。

[1372] 步骤2：4-氮杂环丁烷-3-基-5-溴代-2-氯代-嘧啶盐酸盐

[1373] 将3-(5-溴代-2-氯代-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.0mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的混合物在RT下搅拌1h。然后将其浓缩以得到4-氮杂环丁烷-3-基-5-溴代-2-氯代-嘧啶盐酸盐(0.57g，2.0mmol，收率100％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ESI-MS(M+1)：248，C7H7BrClN3的计算值247。

[1374] 步骤3：(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-溴代-2-氯代-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1375] 向4-氮杂环丁烷-3-基-5-溴代-2-氯代-嘧啶盐酸盐(0.57mg，2.0mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入HATU(1.5g，4.0mmol)、TEA(404mg，4mmol)和1H-苯并咪唑-2-羧酸(398mg，2.4mmol)。将反应混合物在RT下搅拌12h。TLC显示大多数起始材料被完全消耗。然后将溶液用HCl水溶液(1mol/L)(50mLx3)、饱和NaHCO3水溶液(50mLx3)和盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶液，将残余物通过柱色谱法纯化以得到产物(206mg，0.53mmol，收率：27％)。ESI-MS(M+1)：392，C15H11BrClN5O的计算值391

[1376] 步骤4：(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(2-氯代-5-苯基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1377] 将(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-溴代-2-氯代-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(206mg，0.53mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用Na2CO3(112mg，1.1mmol溶解于1mL H2O中)处理，然后加入苯基硼酸(78mg 0.64mmol)和Pd(dppf)Cl2(37mg，
0.05mmol)。在氮气气氛下将所得混合物回流加热过夜。TLC显示大多数起始材料被完全消耗。过滤溶液，并将滤液浓缩。并将残余物通过硅胶色谱法纯化以得到产物(102mg，
0.28mmol，收率：53％)。ESI-MS(M+1)：362，C21H16ClN5O 的计算值361。

[1378] 步骤5：(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(5-苯基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮

[1379] 向(1H-苯并咪唑-2-基)-[3-(2-氯代-5-苯基-嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-1-基]-甲酮(102mg，0.28mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入Pd/C(100mg)。在氢气气氛下将反应溶液在RT下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩以得到产物(51mg，0.16mmol，收率：55％)。

[1380] 1H NMR：(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)9.19(s，1H)，8.61(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.49-7.41(m，5H)，7.31-7.18(m，2H)，5.07(d，J ＝ 6.8Hz，2H)，4.59-4.57(m，1H)，
4.39-4.34(m，1H)，4.18-4.14(m，1H).

[1381] ESI-MS(M+1)：328。

[1382] PDE10IC50(uM)：0.0291。

[1383] 流程16

[1384]

[1385] 实施例16.1：2-(3-(3-(丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉.

[1386] 将2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉(0.200g，0.674mmol)、三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(0.266g，0.809mmol)和二(三叔丁基膦)钯(o)(0.017g，0.034mmol)在对二噁烷(4mL)中的混合物在100℃下加热16h。将反应混合物冷却，浓缩并通过ISCO(0-60％EtOAc/己烷)纯化以得到标题化合物(128mg，68％)。

[1387] 1H NMR(300MHz，MeOH)8.56(1H，d，J＝2.5Hz)，8.44(1H，d，J＝2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝9.1Hz)，7.71(2H，dd，J＝7.8，5.6Hz)，7.58(1H，td，J＝7.7，1.3Hz)，7.27(1H，t，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，4.51-4.66(5H，m)，2.21(3H，s)。

[1388] ESI-MS(M+1)：601。PDE10IC50(μM)：0.077。

[1389] 流程17

[1390]

[1391] 实施例17.1：2-[3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉

[1392] 向2-氮杂环丁烷-3-基-3-间甲苯基-吡嗪盐酸盐(131mg，0.05mmol)和2-氯代-喹啉(82mg，0.05mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入Cs2CO3(325mg，1.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％至40％EtOAc于石油醚中)纯化以得到2-[3-(3-间甲苯基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉(44mg，0.13mmol，25％)。

[1393] 下表24A列出实施例17.1至17.6的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表24B中)以类似于流程17的方式制备。实施例的NMR数据列于表24C中。

[1394] 表24A：实施例17.1至17.6

[1395]

[1396] 表24B：用于制备实施例17.1至17.6的起始材料和反应条件.

[1397] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1398]

[1399]

[1400] 表24C：实施例17.1至17.6的1H NMRδ(PPM)数据

[1401]

[1402]

[1403] 流程18

[1404]

[1405] 实施例18.1：2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉

[1406] 向2-[3-(3-溴代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉(339mg，1mmol)、3-甲氧基-苯基硼酸(167.2mg，1.1mmol)、K3PO4(414mg，2.0mmol)在二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(36.6mg，0.05mmol)，然后在氮气气氛下将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。浓缩滤液并将粗产物通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化以得到2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉(132mg，0.36mmol，收率36％)。

[1407] 下表25A列出实施例18.1至18.2的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表25B中)以类似于流程18的方式制备。实施例的NMR数据列于表25C中。

[1408] 表25A：实施例18.1至18.2

[1409]

[1410] 表25B：用于制备实施例18.1至18.2的起始材料和反应条件.

[1411] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1412]

[1413] 表25C：实施例18.1至18.2的1H NMRδ(PPM)数据

[1414]

[1415] 流程19

[1416]

[1417] 实施例19.1：(R&S)-2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]- 氮杂环丁烷-1-基}-喹啉

[1418] 向2-[3-(3-溴代-吡啶-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉(339mg，1mmol)、3-甲基-吡咯烷(93.5mg，1.1mmol)、BINAP(31.1mg，0.05mmol)、t-BuONa(196mg，2mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液加入Pd2(dba)3(45.75mg，0.05mmol)，然后在氮气气氛下将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物通过过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。浓缩滤液并将粗产物通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化以得到2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉(64mg，0.19mmol，收率
19％)。

[1419] 下表26A列出实施例19.1至19.2的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表26B中)以类似于流程19的方式制备。实施例的NMR数据列于表26C中。

[1420] 表26A：实施例19.1至19.2

[1421]

[1422] 表26B：用于制备实施例19.1至19.2的起始材料和反应条件.

[1423] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1424]

[1425] 表26C：实施例19.1至19.2的1H NMRδ(PPM)数据

[1426]

[1427] 流程20

[1428]

[1429] 实施例 20.1：{1-[3-(1- 喹啉-2-基 -哌啶 -4-基)- 吡嗪-2- 基]- 哌啶-4-基}-甲醇

[1430] 向[1-(3-哌啶-4-基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(156mg，0.5mmol)和2-氯代-喹啉(81.5mg 0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入Cs2CO3(325mg，1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到{1-[3-(1-喹啉-2-基-哌啶-4-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-甲醇(142mg，0.35mmol，收率70.47％)。

[1431] 下表27A列出实施例20.1至20.10的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表27B中)以类似于流程20的方式制备。实施例的NMR数据列于表27C中。

[1432] 表27A：实施例20.1至20.10

[1433]

[1434]

[1435]

[1436] 表27B：用于制备实施例20.1至20.10的起始材料和反应条件.

[1437] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1438]

[1439]

[1440]

[1441] 表27C：实施例20.1至20.10的1H NMRδ(PPM)数据

[1442]

[1443]

[1444]

[1445] 流程21

[1446]

[1447] 实施例21.2、21.2和21.3：外消旋混合物和分离的对映体，其中未测定绝对立体特异性。

[1448]

[1449] 步骤1：(R&S)-2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉

[1450] 向2-氮杂环丁烷-3-基-3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪盐酸盐(44)(127mg，0.5mmol，制备13)和2-氯代-喹啉(81.5mg 0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入Cs2CO3(325mg，1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到(外消旋)-2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉
(127.65mg，0.37mmol，收率74％)。

[1451] ESI-MS(M+1)：346。PDE10IC50(uM)：0.00465。

[1452] (CDCl3，400MHz)：8.05(d，J ＝ 8.4Hz，1H)；8.00(d，J ＝ 9.2Hz，1H)；7.93(d，J ＝ 2.4Hz，1H)；7.84(d，J ＝ 2.4Hz，1H)；7.66-7.60(m，2H)；7.35(t，J ＝ 7.6Hz，1H)；6.58(d，J ＝ 9.6Hz，1H)；4.94-4.51(m，4H)；4.48-4.34(m，1H)；3.45(s，3H)；3.08(s，1H)；
2.31-2.25(m，1H)；2.09-2.02(m，1H)；1.58-1.51(m，1H)；1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。 [1453] 步骤2：(R或S)-2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁
烷-1-基}-喹啉

[1454] 上述获得的外消旋2-{3-[3-(3-甲基-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉(450mg，1.3mmol)通过手性制备型HPLC(柱：Chiralcel OD-H 250*30mm，5u；流动相：85％己烷于EtOH中(0.05％二乙胺)；流速：30mL/分钟)分离以得到其分离的立体异构体(187mg，0.54mmol，42％收率)和(175mg，0.50mmol，38.5％收率)。未测定绝对立体特异性。

[1455] 分离的异构体实施例21.2：ESI-MS(M+1)：346。PDE10IC50(uM)：0.00367。 [1456] (CDCl3，400MHz)：7.97-7.93(m，2H)；7.87(d，J＝8.8Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，1H)；7.60(d，J＝8.0Hz，1H)；7.53(t，J＝8.4Hz，1H)；7.22(t，J＝7.6Hz，1H)；6.66(d，J＝
9.2Hz，1H)；4.59-4.53(m，3H)；4.43(t，J ＝ 8.0Hz，1H)；4.33-4.26(m，1H)；3.66-3.48(m，
3H)；3.18(t，J ＝ 8.8Hz，1H)；2.37-2.30(m，1H)；2.13-2.09(m，1H)；1.65-1.55(m，1H)；
1.22(d，J＝6.8Hz，3H)。

[1457] 分离的异构体实施例21.3：ESI-MS(M+1)：346。PDE10IC50(uM)：0.00367。 [1458] (CDCl3，400MHz)：7.86-7.83(m，2H)；7.76(d，J＝8.8Hz，1H)；7.64(d，J＝8.4Hz，1H)；7.50(d，J ＝ 7.6Hz，1H)；7.45-7.42(m，1H)；7.12(t，J ＝ 8.4Hz，1H)；6.55(d，J ＝
8.8Hz，1H)；4.48-4.43(m，3H)；4.18(t，J ＝ 8.4Hz，1H)；4.20-4.17(m，1H)；3.55-3.38(m，
3H)；3.10-3.06(m，1H)；2.25-2.24(m，1H)；2.03-1.99(m，1H)；1.52-1.47(m，1H)；
1.05-1.04(d，J＝6.8Hz，3H)。

[1459] 流程22

[1460]

[1461] 实施例22.1：2-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-3-间甲苯基-喹喔啉

[1462] 向2-氮杂环丁烷-3-基-3-间甲苯基-喹喔啉盐酸盐(311mg，1mmol)和2-氯代-喹啉(163mg，1.0mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入Cs2CO- 3(650mg，2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到2-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-3-间甲苯基-喹喔啉(256mg，0.64mmol收率63.7％)。

[1463] 下表28A列出实施例22.1至22.4的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表28B中)以类似于流程22的方式制备。实施例的NMR数据列于表28C中。

[1464] 表28A：实施例22.1至22.4

[1465]

[1466]

[1467] 表28B：用于制备实施例22.1至22.4的起始材料和反应条件.

[1468] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1469]

[1470] 表28C：实施例22.1至22.4的1H NMRδ(PPM)数据

[1471]

[1472]

[1473] 流程23

[1474]

[1475] 实施例23.1：2-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯酚 [1476] 向2-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-苯酚盐酸盐(275mg，1mmol)和2-氯代-喹啉(163mg，1mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入Cs- 2CO3(650mg，2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化以得到2-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯酚(56mg，0.16mmol，收率16％)。

[1477] 下表29A列出实施例23.1至23.8的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表29B中)以类似于流程23的方式制备。实施例的NMR数据列于表29C中。

[1478] 表29A：实施例23.1至23.8

[1479]

[1480]

[1481] 表29B：用于制备实施例23.1至23.8的起始材料和反应条件.

[1482] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通供货商市售可得

[1483]

[1484]

[1485] 表29C：实施例23.1至23.8的1H NMRδ(PPM)数据

[1486]

[1487]

[1488] 流程24

[1489]

[1490] 实施例24.1：2-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉 [1491] 向2-氮杂环丁烷-3-基-3-哌啶-1-基-吡嗪盐酸盐(127mg，0.5mmol)和2-氯代-喹啉(81.5mg 0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入Cs2CO- 3(325mg，1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化以得到2-[3-(3-哌啶-1-基-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉(58mg，0.17mmol收率17％)。

[1492] 下表30A列出实施例24.1至24.7的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表30B中)以类似于流程24的方式制备。实施例的NMR数据列于表30C中。

[1493] 表30A：实施例24.1至24.7

[1494]

[1495]

[1496] 表30B：用于制备实施例24.1至24.7的起始材料和反应条件.

[1497] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1498]

[1499]

[1500] 表30C：实施例24.1至24.7的1H NMRδ(PPM)数据

[1501]

[1502]

[1503]

[1504] 流程25

[1505]

[1506] 实施例25.1：2-甲氧基-1-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮.

[1507] 将2-氮杂环丁烷-3-基-3-氯代-吡嗪盐酸盐(190mg，0.5mmol)和Et3N(101mg，1mL)在DCM(15mL)中的溶液加入甲氧基-乙酰氯(购自ALDRICH)(81mg，0.75mmol)。将反应物在RT下搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)纯化，得到产物2-甲氧基-1-{4-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡
嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酮(82mg，0.20mmol，39％收率)。

[1508] 下表31A列出实施例25.1至25.4的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表31B中)以类似于流程25的方式制备。实施例的NMR数据列于表31C中。

[1509] 表31A：实施例25.1至25.4

[1510]

[1511] 表31B：用于制备实施例25.1至25.4的起始材料和反应条件.

[1512] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1513]

[1514] 表31C：实施例25.1至25.4的1H NMRδ(PPM)数据

[1515]

[1516]

[1517] 流程26

[1518]

[1519] 实施例26.2和26.3

[1520] 实施例26.1、26.2和26.3：外消旋混合物和分离的对映体，未进一步测定绝对立体化学。

[1521] 步骤1：1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙酮

[1522] 向2-[3-(3-氯代-吡嗪-2-基)-氮杂环丁烷-1-基]-喹啉(80mg，0.27mmol)和1-哌啶-4-基-乙酮(WUXI APPTEC)(34.3mg，0.27mmol)在DMSO(5mL)中的溶液加入Et3N(54.5mg，0.54mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(20mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙酮(65.8mg，0.17mmol，收率62.9％)。

[1523] ESI-MS(M+1)：388，C23H25N5O的计算值387。

[1524]

[1525] 步骤2.(S&R)-1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙醇

[1526] 将1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙酮(96.75mg，0.25mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入NaBH4(37mg，1mmol)。将混合物在RT下搅拌2h。浓缩反应混合物以得到产物(外消旋)-1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙醇(76mg，0.20mmol，收率78％)。

[1527] ESI-MS(M+1)：390。PDE10 IC50(uM)：0.00805。

[1528] (CD3OD，400MHz)：8.31(d，J＝9.2Hz，1H)；8.22-8.16(m，2H)；7.88(d，J＝7.6Hz，1H)；7.78-7.75(m，2H)；7.52-7.48(m，1H)；6.98(d，J ＝ 9.6Hz，1H)；4.89(d，J ＝ 7.2Hz，
1H)；4.72(t，J＝7.2Hz，2H)；4.56-4.55(m，1H)；3.60-3.57(m，1H)；3.47(d，J＝12.8Hz，
2H)；2.87-2.84(m，2H)；1.98-1.97(m，1H)；1.77-1.76(m，1H)；1.56-1.48(m，3H)；1.47(d，J＝3.2Hz，1H)；1.20(d，J＝6.4Hz，3H)。

[1529]

[1530] 实施例26 2和26.3

[1531] 步骤3：分离的R和S-1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙醇

[1532] 将1-{1-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-4-基}-乙醇(450mg，1.16mmol)的外消旋混合物通过手性制备型HPLC(柱：Chiralpak AD-H250*30mm，5u；流动相：70％己烷于EtOH中(0.05％二乙胺)；流速：20mL/分钟)分离以得到其分离的对映体(152 mg，0.41mmol，34％收率)和182mg，0.47mmol，41％收率)。 [1533] 分离的异构体实施例26.2：ESI-MS(M+1)：390。PDE10IC50(uM)：0.00237。 [1534] 1H NMRδ(ppm)(CDCl3，400MHz)：8.16-8.08(m，2H)；7.88(d，J ＝ 8.8Hz，1H)；
7.73(d，J＝8.4Hz，1H)；7.62-7.59(m，1H)；7.55-7.51(m，1H)；7.24-7.20(m，1H)；6.66(d，J ＝ 8.8Hz，1H)；4.57-4.53(m，2H)；4.48-4.45(m，2H)；4.34-4.32(m，1H)；3.70-3.68(m，
1H)；3.50-3.46(m，2H)；2.88-2.81(m，2H)；2.02-1.99(m，1H)；1.79-1.76(m，1H)；
1.58-1.49(m，3H)；1.25(d，J＝6.4Hz，3H).

[1535] 分离的异构体实施例26.3：ESI-MS(M+1)：390。PDE10IC50(uM)：0.00262。 [1536] 1H NMRδ(ppm)(CDCl3，400MHz)：8.15-8.08(m，2H)；7.88(d，J ＝ 8.8Hz，1H)；7.73(d，J＝8.4Hz，1H)；7.61-7.55(m，1H)；7.53-7.51(m，1H)；7.23-7.19(m，1H)；6.66(d，J ＝ 9.2Hz，1H)；4.57-4.53(m，2H)；4.48-4.44(m，2H)；4.35-4.29(m，1H)；3.69-3.67(m，
1H)；3.49-3.46(m，2H)；2.87-2.81(m，2H)；2.02-1.99(m，1H)；1.79-1.76(m，1H)；
1.57-1.51(m，3H)；1.25(d，J＝6.4Hz，3H)。

[1537] 流程27

[1538]

[1539] 实施例27.1：2-氟代-5-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基 )-吡嗪-2-基]-苯酚

[1540] 向2-{3-[3-(4-氟代-3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-喹啉(193mg，0.5mmol)在1，2-二氯代-乙烷(5mL)中的溶液加入BBr-3(250mg，1.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水稀释，用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到2-氟代-5-[3-(1-喹啉-2-基-氮杂环丁烷-3-基)-吡嗪-2-基]-苯酚(111mg，0.31mmol收率62％)。

[1541] ESI-MS(M+1)：373。PDE10IC50(uM)：0.00284。

[1542] 1H NMR δ(ppm)(CD3OD，400MHz)：8.63-8.57(m，2H)；8.29(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.87(d，J ＝ 8.0Hz，1H)；7.79-7.72(m，2H)；7.52-7.48(m，1H)；7.26-7.21(m，1H)；
7.15-7.13(m，1H)；7.00-6.96(m，1H)；6.93(d，J＝9.2Hz，1H)；4.68-4.64(m，5H)。 [1543] 流程28

[1544]

[1545] 实施例28.1：(1-{3-[1-(6-甲基-喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡嗪-2-基}-哌啶-4-基)-甲醇

[1546] 向[1-(3-氮杂环丁烷-3-基-吡嗪-2-基)-哌啶-4-基]-甲醇盐酸盐(284mg，1.0mmol)和2-氯代-6-甲基-喹啉(购自ALDRICH)(177mg，1.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液加入Cs2CO3(650mg，2.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc∶石油醚＝5∶1)纯化以得到(1-{3-[1-(6-甲基-喹啉-2-基)-氮杂环丁烷-3-基]-吡
嗪-2-基}-哌啶-4-基)-甲醇(102mg，0.26mmol26％)。

[1547] 下表32A列出实施例28.1至28.18的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表32B中)以类似于流程28的方式制备。实施例的NMR数据列于表32C中。

[1548] 表32A：实施例28.1至28.18

[1549]

[1550]

[1551]

[1552]

[1553] 表32B：用于制备实施例28.1至28.18的起始材料和反应条件.

[1554] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1555]

[1556]

[1557]

[1558] 表32C：实施例28.1至28.18的1H NMRδ(PPM)数据

[1559]

[1560]

[1561]

[1562]

[1563]

[1564]

[1565] 流程29

[1566]

[1567] 实施例 29.1：2-{3-[3-(3- 甲氧基 -苯基 )-吡嗪 -2-基]- 氮杂环丁烷-1-基}-8-甲基-喹啉

[1568] 向2-氮杂环丁烷-3-基-3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪盐酸盐(138mg，0.50mmol)和2-氯代-喹啉(84mg，0.50mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入Cs2CO3(325mg，1.0mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc(30mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液真空蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(20％至40％EtOAc于石油醚中)纯化以得到
2-{3-[3-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-8-甲基-喹啉(118mg，
0.31mmol，63.35％)。

[1569] 下表33A列出实施例29.1至29.18的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表33B中)以类似于流程29的方式制备。实施例的NMR数据列于表33C中。

[1570] 表33A：实施例29.1至29.18

[1571]

[1572]

[1573]

[1574]

[1575] 表33B：用于制备实施例29.1至29.18的起始材料和反应条件.

[1576] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1577]

[1578]

[1579]

[1580] 表33C：实施例29.1至29.18的1H NMRδ(PPM)数据

[1581]

[1582]

[1583]

[1584]

[1585] 流程30

[1586]

[1587] 实施例30.1：3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酰胺：

[1588] 将3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲腈(0.072g，0.198mmol)、氢氧化钾(0.111g，1.981mmol，v/w)和t-BuOH(2mL，Acros)的混合物在80℃下加热过夜。LCMS显示产物。将混合物用水稀释并用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。获得为白色固体的产物(75mg，99％)。 [1589] 下表34A列出实施例30.1至30.4的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表34B中)以类似于流程30的方式制备。实施例的NMR数据列于表34C中。

[1590] 表34A：实施例30.1至30.4

[1591]

[1592]

[1593] 表34B：用于制备实施例30.1至30.4的起始材料和反应条件.

[1594] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1595]

[1596]

[1597] 表34C：实施例30.1至30.4的1H NMRδ(PPM)数据

[1598]

[1599]

[1600] 流程31

[1601]

[1602] 实施例31.1：2-(3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯基)丙-2-醇：

[1603] 向3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.044g，0.110mmol)和THF(1mL)中的混合物加入甲基溴化镁(0.110mL，0.331mmol)。将混合物在RT下搅拌2h。LCMS显示产物。将混合物用饱和NH4Cl稀释并用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗品通过硅胶色谱法(12g，10％-100％EtOAc-己烷)纯化。获
1
得为白色固体的产物(44mg，100％)。H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.66(s，6H)1.88(宽单峰，1H)4.29-4.63(m，5H)6.62(d，J＝8.80Hz，1H)7.22(t，J＝7.43Hz，1H)7.39(d，J＝
7.63Hz，1H)7.51(dt，J＝ 11.79，7.70Hz，2H)7.57-7.65(m，2H)7.66-7.76(m，2H)7.87(d，J＝8.80Hz，1H)8.54(d，J＝2.35Hz，1H)8.58(d，J＝2.15Hz，1H).ESI(M+1)397；C25H24N4的计算值396。

[1604] 下表35A列出实施例31.1至31.2的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表35B中)以类似于流程31的方式制备。实施例的NMR数据列于表35C中。

[1605] 表35A：实施例31.1至31.2

[1606]

[1607]

[1608] 表35B：用于制备实施例31.1至31.2的起始材料和反应条件.

[1609] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1610]

[1611]

[1612] 表35C：实施例31.1至31.2的1H NMRδ(PPM)数据

[1613]

[1614] 流程32

[1615]

[1616] 实施例32.1：2-(3-(3-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹啉：

[1617] 将4-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.100g，0.225mmol，流程5)、CH2Cl2(1mL)和 TFA(0.174mL，
2.255mmol)的混合物在RT下搅拌1h。LCMS显示产物并不存在更多的起始材料。将混合物真空浓缩并用Na2CO3中和。将混合物用CHCl3∶i-PrOH(3∶1)的混合物萃取三次。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩。获得为白色固体的产物(77mg，99％)。

[1618] ESI-MS(M+1)：344.PDE10IC50(μM)：0.013。

[1619] 1H NMRδ(ppm)：(400MHz，氯仿-d)2.53(d，J＝1.76Hz，2H)3.18(t，J＝5.67Hz，2H)3.61(d，J ＝2.74Hz，2H)4.38-4.59(m，5H)5.86( 宽单峰，1H)6.66(d，J ＝ 8.80Hz，
1H)7.22(t，J＝7.43Hz，1H)7.49-7.57(m，1H)7.61(d，J＝7.83Hz，1H)7.74(d，J＝8.41Hz，
1H)7.89(d，J＝9.00Hz，1H)8.42(d，J＝2.35Hz，1H)8.47(d，J＝2.35Hz，1H)。 [1620] 流程33

[1621]

[1622] 实施例33.1：3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸锂

[1623] 将3-(3-(1-(喹啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基)吡嗪-2-基)苯甲酸甲酯(0.079g，0.198mmol，流程5)、氢氧化锂水合物(0.017g，0.397mmol)、水(0.4mL)和THF(1.2mL)的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物真空浓缩。获得为类白色固体的产物(83mg，108％)。 [1624] ESI-MS(M+1)：383。PDE10 IC50(μM)：0.0016。

[1625] 1H NMRδ(ppm)：(400MHz，DMSO-d6)4.20-4.45(m，5H)6.76(d，J ＝ 9.00Hz，1H)7.21(t，J ＝ 7.04Hz，1H)7.42-7.61(m，4H)7.70(d，J ＝ 7.82Hz，1H)7.97-8.04(m，
2H)8.08(s，1H)8.64(dd，J＝9.39，2.35Hz，2H)。

[1626] 流程34

[1627]

[1628] 实施例34.1：(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)- 吡嗪-2-基]-氮杂环丁烷-1-基}-甲酮

[1629] 将2-氮杂环丁烷-3-基-3-(2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪盐酸盐(108mg，0.37mmol)、HATU(280mg，0.74mmol)和TEA(130mg，1.3mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在RT下搅拌30min，然后将1H-苯并咪唑-2-羧酸加至溶液。将溶液加热至80℃过夜。将混合物倒入饱和Na2CO3水溶液并用DCM(50mLx2)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗化合物，其通过ISCO硅胶柱(10％至80％EtOAc于石油醚中)和随后的反相制备型HPLC(10％至80％水/MeCN)纯化以得到(1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基]- 氮杂环丁烷-1-基}-甲酮(40mg，0.11mmol，收率27％)。 [1630] 下表36A列出实施例34.1至34.2的化合物，其通过使用适当的材料和反应条件(列于表36B中)以类似于流程34的方式制备。实施例的NMR数据列于表36C中。

[1631] 表36A：实施例34.1至34.2

[1632]

[1633]

[1634]

[1635] 表36B：用于制备实施例34.1至34.2的起始材料和反应条件.

[1636] 除另有说明之外，所有起始材料均从普通的供货商市售可得。

[1637]

[1638]

[1639]

[1640] 表36C：实施例34.1至34.2的1H NMRδ(PPM)数据

[1641]

[1642]

[1643]

[1644]

[1645] 流程35

[1646]

[1647] 实施例35.1：2-(3-(3-(1H-吲哚-5-基)吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉：

[1648] 在四组不同的反应条件下于四个不同的烧瓶中进行上述实施例。然后在后处理之前将所有四个烧瓶合并并且纯化以得到产物。

[1649] 反应条件(1)：在氩气气氛下于密封管中将2M碳酸钠水溶液(0.252mL，0.504mmol，J.T.Baker)加至搅拌的2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉(0.050g，0.168mmol，制备1)、吲哚-5-硼酸(0.032g，0.202mmol，Frontier Scientific)和反式-二氯二(三苯基膦)钯(ii)(0.006mg，0.008mmol，Strem)在1，4-二噁烷(0.7mL)中的混合物。将反应混合物在80℃下搅拌17h，然后冷却至RT并与其它三个粗反应物合并。 [1650] 反应条件(2)在氩气气氛下于密封管中将2M碳酸钠水溶液(0.252mL，0.504mmol，J.T.Baker)加至搅拌的2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉(0.050g，
0.168mmol，制备1)、吲哚-5-硼酸(0.032g，0.202mmol，Frontier)和四(三苯基膦)钯(0.010g，0.008mmol，Strem)在1，4-二噁烷(0.7mL)中的混合物。将反应混合物在80℃下搅拌17h，然后冷却至RT并与其它三个粗反应物合并。

[1651] 反应条件(3)在氩气气氛下于密封管中将2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)喹唑啉(0.050g，0.168mmol，制备1)、吲哚-5-硼酸(0.032g，0.202mmol，Frontier Scientific)、二氯1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁钯(ii)(0.007g，0.008mmol，Strem)和磷酸钾(0.035mL，0.420mmol，Aldrich)于1，4-二噁烷(1.5mL)和水(0.3mL)中混合。将反应混合物在80℃下搅拌17h，然后冷却至RT并与其它三个粗反应物合并。 [1652] 反应条件(4)在氩气气氛下于密封管中将2-(3-(3-氯吡嗪-2-基)氮杂环
丁烷-1-基)喹唑啉(0.050g，0.168mmol，制备1)、吲哚-5-硼酸(0.032g，0.202mmol，Frontier Scientific)、二(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(ii)(0.006g，
0.008mmol，Strem)和磷酸钾(0.089g，0.420mmol，Aldrich)于1，4-二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)中混合。将反应混合物在80℃下搅拌17h，然后冷却至RT并与其它三个粗反应物合并。

[1653] 将合并的反应混合物用水稀释并用DCM(1x)萃取。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。将所得粗材料通过用在己烷中的0％至100％EtOAc洗脱的硅胶快速柱色谱法纯化以得到0.217g(85％)黄色无定形固体。

[1654] ESI-MS(M+1)：379.1。PDE10IC50(μM)：0.009。

[1655] 1H NMR δ(ppm)：(400MHz，d- 氯仿 )4.44-4.60(m，5H)6.63(s，1H)7.22(t，J＝ 7.20Hz，1H)7.30(d，J ＝ 2.00Hz，1H)7.35(d，J ＝ 8.41Hz，1H)7.50(d，J ＝ 8.41Hz，1H)7.59-7.70(m，3H)7.77(s，1H)8.47-8.57(m，3H)9.01(s，1H)。

[1656] 下表37列出实施例36.1至36.190的化合物，其可根据上述流程和制备来制备。 [1657] 表：37实施例36.1至36.190

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[1714] 生物学实施例

[1715] 上述PDE10IC50数据通过使用下列测定来获得。

[1716] 实施例A

[1717] MPDE10A7酶活性和抑制

[1718] 酶活性。采用IMAP TR-FRET检测以分析酶活性(Molecular Devices Corp.，Sunnyvale CA)。在室温下，在384孔聚苯乙烯检测板 (Corning，Corning，NY)上将5μL连续稀释的PDE10A(BPS Bioscience，San Diego，CA)或组织匀浆与等体积稀释的荧光素标记的cAMP或cGMP温育60分钟。温育后，通过加入60μL稀释的结合试剂终止反应，并在室温下温育3小时至过夜。在Envision(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)上读取板上的时间解析荧光共振能量转移。以GraphPad Prism(La Jolla，CA)分析数据。 [1719] 酶抑制。在室温下，在384孔聚苯乙烯检测板(Corning，Corning，NY)上将5μL连续稀释的化合物与5μL稀释的PDE10酶(BPS Bioscience，San Diego，CA)或组织匀浆温育30分钟，以检验抑制曲线。温育后，加入10μL稀释的荧光素标记的cAMP或cGMP底物并在室温下温育60分钟，通过加入60μL稀释的结合试剂终止反应，并在Envision(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)上读取板上的时间解析荧光共振能量转移。以GraphPad Prism(La Jolla，CA)分析数据。

[1720] 实施例B

[1721] 阿朴吗啡诱导的大鼠惊恐反应的前脉冲抑制不足，一种抗精神病活性的体内测试 [1722] 思维障碍是精神分裂症的特征，其可能是由于不能过滤或管控感觉运动信息所致。可在许多动物以及人中测试管控感觉运动信息的能力。常用的测试是阿朴吗啡诱导的惊恐反应的前脉冲抑制不足的逆转。惊恐反应是对突发的强烈刺激(例如突发噪声)的反射。在本实施例中，将大鼠在例如120db水平的突发噪声中暴露40毫秒，测量大鼠的反射活动。通过在惊恐刺激之前以高于背景(65db)3db至12db的较低强度的刺激可减弱大鼠对突发噪声的反射，其可使惊恐反射减弱20％至80％。

[1723] 可通过影响CNS中的受体信号通路的药物减弱上述的惊恐反射的前脉冲抑制。一种常用的药物为多巴胺受体激动剂阿扑吗啡。施用阿扑吗啡可降低前脉冲产生的惊恐反射的抑制。抗精神病药物(如氟哌啶醇)防止阿扑吗啡降低惊恐反射的前脉冲抑制。本检测可用于测试PDE10抑制剂的抗精神病疗效，因为它们可降低阿扑吗啡诱导的惊恐的前脉冲抑制不足。

[1724] 实施例C

[1725] 大鼠条件性回避反应(CAR)，一种抗精神病活性的体内测试

[1726] (例如)当动物得知声和光预示会发生轻度足部电击时会出现条件性回避反应(CAR)。受试者知道当声和光出现时，其必须离开房间且进入到安全区域。所有已知的抗精神病药物在不会引起镇静作用的剂量下降低此回避反应。检查测试化合物抑制条件性回避的能力已经广泛使用了近50年以筛选具有有效的抗精神病性质的药物。

[1727] 在本实施例中，将动物置于双室穿梭箱中，发出由光和声组成的中性条件的刺激(CS)，接着是由通过穿梭箱的室的地板格的轻度足部电击组成的讨厌的非条件性刺激(US)。动物可以通过从一个室跑到格未通电的另一个室而自由地逃避US。经出现几次CS-US对后，动物通常都会知道在出现CS期间离开该室并完全避开US。以临床相关剂量的抗精神病药物治疗的动物在出现CS时其回避速率受到抑制，即使其对电击本身的逃避反应未受影响。

[1728] 具体地，使用穿梭箱(Med Associates，St.Albans，VT)进行条件性回避训练。穿梭箱分成了两个相同大小的隔间，每个都包括光源、启动时发出85db声的扬声器和可传递扰乱性足部电击的通电格。研究期间由每天20次试验组成(试验间隔为25-40秒)，期间10秒的光照和同时10秒的声信号，随后传递0.5mA的电击，最多施加10秒。主动回避被定义为在10秒的条件性刺激(光和声)期间进入相对的隔间防止电击传递。在电击传递之后越过到另一隔间终止电击传递，且将其记为逃避反应。如果动物在电击传递期间未离开条件室，则记为逃避失败。每天持续训练，直到达成连续2天在20次试验中回避16次(80％回避)或更多次电击。达到该标准后，对大鼠进行一天的药理学测试。在测试当天，将大鼠随机分成实验组，称重并腹腔内注射(i.p.)(1cc结核菌素注射器，263/8号针)或口服(p.o.)(18号喂食针)对照溶液或化合物溶液。对于i.p.，以1.0ml/kg注射化合物，且对于p.o.给药，则为10mL/kg。可以急性方式或慢性方式施用化合物。对于测试来说，将每只大鼠置于穿梭箱中，且按与上述训练试验相同的参数进行20次试验。可以记录回避、逃避和逃避失败的次数。

[1729] 实施例D

[1730] PCP诱导的活动过度(PCP-LMA)

[1731] 所用设备：得自San Diego Instruments的4×8家笼光束活动系统(photobeam activity system，PAS)。开启PAS程序，使用如下变量准备实验过程：

[1732] 多阶段实验

[1733] 300秒/间隔(5分钟)

[1734] 12间隔(1小时)

[1735] 幕切换上的个体。

[1736] 首次光束阻断之后开始记录。

[1737] 间隔结束后终止实验过程。

[1738] 笼的制备：

[1739] TechniplastTM鼠笼，具有过滤顶部，但没有网盖。笼中放置～400mL垫子和一个食团，并将250mL的techniplast水瓶置于过滤顶部上的支架中。将准备好的笼子置于PAS 框架中。确定垫子或食团不阻挡光束。

[1740] 准备动物：

[1741] 标记大鼠并记录其体重。将大鼠置于测试室中。

[1742] 阶段I：适应

[1743] 启动实验过程。将大鼠置于围笼中。当计算机检测到大鼠阻断光束时应开始记录。计算机将记录1小时。在适应阶段，准备利培酮(阳性对照)：量出利培酮，按1mg/mL浓度计算最终体积，并加最终体积的1％的冰乙酸以溶解利培酮。当利培酮溶解时，向最终体积中加入盐水以使浓度为1mg/mL。用Amgen化合物溶液(5mL/kg)或利培酮(带有23g1/2针的1mL注射器)对照(1mL/kg)填充注射器(带有23g1/2针或口灌针的3mL注射器)皮下注射(s.c.)。

[1744] 阶段II：化合物预处理

[1745] 确认阶段I已经结束。从围笼中取出大鼠，使用屏幕上的个体切换开始下一阶段，以p.o或i.p.方式施用化合物，并且以s.c.方式施用对照，将大鼠放回围笼中。当计算机检测到大鼠阻断光线时应开始记录。计算机将记录1小时。

[1746] 在阶段II期间，准备pcp：将pcp溶于盐水中达浓度为5mg/mL。

[1747] 用pcp溶液(1mL/kg)填充注射器(带有26g3/8针的1mL注射器)。

[1748] 阶段III：PCP施用

[1749] 确认阶段II已经结束。从围笼中取出大鼠，使用屏幕上的个体切换开始下一阶段，以s.c.方式施用pcp，将大鼠放回围笼中。计算机将记录1小时。

[1750] 清理：

[1751] 结束过程以终止实验，并使计算机编辑数据。输出原始数据至excel表格进行数据分析。将大鼠无痛致死，并取所需的组织/样本用于PK。

[1752] 数据生成：

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