3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用
阅读：1014发布：2020-09-16
专利汇可以提供3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了3- 羧酸 四氢异喹啉衍 生物 在制备 治疗 多巴胺能神经 疾病 药物中的应用。3-羧酸四氢异喹啉衍生物可以从猫豆 植物 中分离得到，也可以通过 氨 基酸前体苯丙氨酸、酪氨酸，或左旋多巴与对应的 醛 或 酮 类通过Pictet-Spengler缩合化学合成。通过大鼠动物实验，表明该类衍生物成分与左旋多巴成分组合 给药 时，能够显著提高左旋多巴在血、脑组织中药物浓度，因此提高了左旋多巴生物利用度。此外，该类衍生物成分显著抑制了吗啡诱导的大鼠高自发运动，并可透过血脑屏障，提示该类成份可以调节多巴胺能神经功能。本发明中3-羧酸四氢异喹啉衍生物可用于治疗 帕金森病 、 精神病 等多巴胺能神经疾病。，下面是3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用专利的具体信息内容。
1.3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物结构如式(I)所示：
1
其中，R 选自1-4个氢或羟基，包括选自氢，6-羟基，7-羟基，6,7-二羟基，或7,8-二
2 3 4 5
羟基；R、R、R 和R 各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物为(3S)-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-1-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-7,8-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-苄基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-甲基-1-苯基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-3-羧基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，或(3S)-3-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物为其立体异构体，或对映异构体，或药学上可接受的盐，或水合物，或药物前体，或其中任一种的溶剂合物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为一种或一种以上3-羧酸四氢异喹啉衍生物与生理学上可接受的载体组成的药物组合物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多巴胺能神经疾病为帕金森病。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，治疗帕金森病的药物为3-羧酸四氢异喹啉衍生物与多巴胺能药物的组合物。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，治疗帕金森病的药物为3-羧酸四氢异喹啉衍生物组成的药物与多巴胺能药物间隔2小时以内服用。
9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述多巴胺能药物为左旋多巴，或含有左旋多巴的复方制剂。
3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病
药物中的应用
技术领域
[0001] 本发明涉及一种3-羧酸四氢异喹啉衍生物的应用，更具体的说，涉及3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用，属生物医药领域。
背景技术
[0002] 帕金森病是老年人中最常见的神经变性疾病之一，在65岁以上老年人中发病率约为1.7％，而80岁以上的发病率为2％。目前全世界约有1800万人患这种病，我国约有170万患者。帕金森病主要病理变化表现为中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性、死亡，从而导致该部位神经系统丧失其运动调节功能，出现静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势反射受损等临床症状，部分病人还伴有抑郁、认知缺损等精神症状。其病因并未完全清楚，至今还没有有效的手段可及早诊断帕金森病，其治疗就更加困难，甚至还没有方法可以延缓这一疾病的进程。目前临床治疗药物主要是左旋多巴(LD)及其复方制剂，如美多巴、息宁，其疗效较为肯定。但由于LD单独口服给药时到达人脑中的有效剂量仅约1％，长期服用LD4-5年后会引起副作用，如呕吐，不自主运动等异动症，以及远期的不良反应如运动波动，剂末现象、开关现象，冻结现象。这主要与多巴胺能神经的进行性病变、LD的耐受和体内含量起伏波动等有关，使病情难以控制、最终甚至无药可用。因此有效提高LD生物利用度、降低其副作用是治疗帕金森病药物开发的重要途径之一。
[0003] 与多巴胺能神经相关的疾病还包括多巴胺能神经疾病为认知损伤、泛化性焦虑症、急性紧张病、社会恐怖症、简单恐怖症、月经前烦躁症、社交焦虑症、成年人抑郁症、饮食疾病、肥胖病、神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症、物质滥用病、化学品依赖症、尼古丁成瘾、可卡因成瘾、酒瘾、安非他明成瘾、莱希-尼亨综合症、神经变性疾病、晚期黄体期综合症、嗜眠病、精神病状发怒、排斥敏感、运动障碍、锥体外综合症、痉挛病、多动腿综合症、迟发性运动障碍、睡眠相关的饮食疾病、夜间进食综合症、糖尿病性神经病变、纤维肉瘤综合症、慢性疲劳综合症、性功能障碍、早泄和雄性阳萎等，这些疾病涉及的年龄层次较大，持续时间从几周到几年长短不等，严重影响着患者的生理和心理健康。因此研究治疗此类多巴胺能神经疾病的药物具有重要意义。
[0004] 豆科藜豆属(Mucuna)植物广泛分布于全球热带、亚热带地区，藜豆属植物是提取左旋多巴的主要原料。在中国、印度等传统医学应用中，人们发现直接服用藜豆提取物会减低异动症发生率。Bala V.Manyama(Parkinsonism and Related Disorders,2010,458-465)和Micaela Morelli (Neurotox.Res.,2009,111–122)课题组研究证明，大鼠长期给药藜豆提取物时异动症副作用显著降低。Laxminarain Misra(Phytochemistry，2004，2565-2567)报道，从藜豆中分离鉴定了四种3-羧酸四氢异喹啉类成份。彭师奇(取代-四氢异喹啉-3-羧酸化合物、其制备方法及应用，专利申请号200710100029.7，
201110118456.4，CN101200493等)通过在(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的2位N上引入氨基酸残基，制备得到一类具有抗血栓活性的化合物。3-羧酸四氢异喹啉类成份是一种简单的氨基酸类，但对该类成份的药理活性、尤其是神经药理学活性方面的研究目前报道少见。发明人在对藜豆属植物研究工作中，首次发现其中的3-羧酸四氢异喹啉成份可以增强左旋多巴生物利用度，显著抑制吗啡诱导的大鼠高自发运动，并可透过血脑屏障，提示该类成份可以调节多巴胺能神经功能，因而可用于治疗帕金森病、精神病等多巴胺能神经疾病。
201110118456.4，CN101200493等)通过在(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸的2位N上引入氨基酸残基，制备得到一类具有抗血栓活性的化合物。3-羧酸四氢异喹啉类成份是一种简单的氨基酸类，但对该类成份的药理活性、尤其是神经药理学活性方面的研究目前报道少见。发明人在对藜豆属植物研究工作中，首次发现其中的3-羧酸四氢异喹啉成份可以增强左旋多巴生物利用度，显著抑制吗啡诱导的大鼠高自发运动，并可透过血脑屏障，提示该类成份可以调节多巴胺能神经功能，因而可用于治疗帕金森病、精神病等多巴胺能神经疾病。
发明内容
[0005] 本发明目的是提供了3-羧酸四氢异喹啉衍生物的新用途，即在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。
[0006] 本发明的技术方案是：3-羧酸四氢异喹啉衍生物在制备治疗多巴胺能神经疾病药物中的应用。优选的，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物具有如下化学结构：
[0007]1
[0008] 其中，R 选自1-4个氢或羟基，包括选自氢，6-羟基，7-羟基，6,7-二羟基，或2 3 4 5
7,8-二羟基；R、R、R 和R 各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
7,8-二羟基；R、R、R 和R 各自独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基。
[0009] 进一步，优选的，所述3-羧酸四氢异喹啉衍生物为(3S)-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-1-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-7,8-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-苄基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，1-甲基-1-苯基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，(3S)-3-羧基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉，或(3S)-3-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉。
[0011] 更进一步，优选的，所述药物为一种或一种以上3-羧酸四氢异喹啉衍生物与生理学上可接受的载体组成的药物组合物。
[0012] 更进一步，优选的，所述多巴胺能神经疾病为帕金森病。
[0013] 更进一步，优选的，治疗帕金森病的药物为3-羧酸四氢异喹啉衍生物与巴胺能药物的组合物，或者3-羧酸四氢异喹啉衍生物组成的药物与多巴胺能药物间隔2小时以内服用。
[0014] 更进一步，优选的，上述多巴胺能药物为左旋多巴，或含有左旋多巴的复方制剂。
[0016] 下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
[0017] 图1为实施例9中MD01+LD组和MDE组LD的血浆药时曲线；
[0018] 图2为实施例9中MD01+LD组和MDE组MD01的血浆药时曲线。
具体实施方式
[0019] 本发明中所述的3-羧酸四氢异喹啉类成份是一种简单的氨基酸类，在藜豆属及其它多种植物中均有分布。其制备方法包括直接从植物中分离和化学合成。从植物中分离主要采用离子交换柱层析、硅胶柱层析、反相硅胶柱层析中的一种或多种技术分离获得，化学合成主要是采用相应的氨基酸前体苯丙氨酸、酪氨酸，或左旋多巴和对应的醛或酮类通过Pictet-Spengler缩合进行制备。下面结合具体实施例说明其制备方法以及本发明应用。
[0020] 实施例1：
[0021] 猫豆中3-羧酸四氢异喹啉衍生物的制备
[0022] 猫豆(MD20091101)药材采于广西百色，经鉴定为豆科油麻藤属植物龙爪藜豆(Mucuna pruriens var.utilis A.Cheval.)的种子。取干燥的猫豆3.0kg，粉碎成粗粉，经丙酮室温提取24h除去油脂，药渣继续用甲醇回流提取2次，每次2h，回收甲醇获得猫豆提取物(MDE)214g。取MDE104g，经反复中压硅胶柱层析，以氯仿-甲醇-0.5％乙酸7:3:0.5(体积比)洗脱，获得MD02(30mg)；继续以6.5:3.5:0.5洗脱，依次获得MD01(200mg)、MD03(12mg)；继续以5:5:0.5洗脱，依次获得MD04(15mg)、LD(35mg)；。1
MD01-MD04的化学结构经 H-NMR、IR、MS等波谱分析，和文献(Laxminarain Misra，Phytochemistry，2004，2565-2567)对照，依次鉴定为(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD01)，(3S)-1α-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD02)，(3S)-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD03)和(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-7,8-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD04)。
MD01-MD04的化学结构经 H-NMR、IR、MS等波谱分析，和文献(Laxminarain Misra，Phytochemistry，2004，2565-2567)对照，依次鉴定为(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD01)，(3S)-1α-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD02)，(3S)-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD03)和(3S)-1,1-二甲基-3-羧基-7,8-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD04)。
[0023] 实施例2：
[0024] (3S)-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉(MD03)的化学合成[0025] 取100mg左旋多巴，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入0.35ml40％的甲醛溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min，10min)，取沉淀物，减压干燥，得到目标产物20mg。
[0026] 实施例3：
[0027] 1-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的化学合成
[0028] 取100mg左旋多巴，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入0.35ml的乙醛溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min，10min)，取沉淀物，减压干燥，得到产物50mg。该产物经进一步HPLC分离，其色谱条件为：ODS色谱柱，20×250mm，10％甲醇-0.1％乙酸为流动相，分别获得1α-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉15mg，1β-甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉8mg。
[0029] 实施例4：
[0030] 1,1-二甲基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的化学合成[0031] 取100mg左旋多巴，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入1ml丙酮溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min,10min)，取沉淀物，减压干燥，得到目标产物60mg。
[0032] 实施例5：
[0033] 1-苄基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的化学合成
[0034] 取100mg左旋多巴，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入2ml苯乙醛溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min,10min)，取沉淀物，减压干燥，得到目标产物24mg。
[0035] 实施例6：
[0036] 1-甲基-1-苯基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的化学合成[0037] 取100mg左旋多巴，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入3ml苯乙酮溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min,10min)，取沉淀物，减压干燥，得到产物35mg。该产物经进一步HPLC分离(ODS色谱柱，20×250mm，10％甲醇-0.1％乙酸)，分别获得1α-甲基-1β-苯基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉12mg，1β-甲基-1α-苯基-3-羧基-6,7-二羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉6mg。
[0038] 实施例7：
[0039] 1-甲基-(3S)-3-羧基-6-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉的化学合成
[0040] 取100mg酪氨酸，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入0.35ml的乙醛溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min,10min)，取沉淀物，减压干燥，得到目标产物18mg。
[0041] 实施例8：
[0042] 1-甲基-(3S)-3-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉的化学合成
[0043] 取100mg苯丙氨酸，加入适量0.1N盐酸溶解，氢氧化钠溶液中和，加入0.35ml的乙醛溶液，振摇混匀，在30℃下搅拌反应72h。将反应液进行离心(4000r/min,10min)，取沉淀物，减压干燥，得到目标产物25mg。
[0044] 实施例9：
[0045] 血浆药代动力学测试
[0046] 采用正常雄性大鼠模型，取正常雄性大鼠24只(体重200～230g，购自昭衍(苏州)新药研究中心有限公司，动物合格证号：SLXK(苏)2013-0003)，分为测试化合物组(MD01组)、左旋多巴组(LD组)、测试化合物加左旋多巴组(MD01+LD组)以及猫豆提取物参照组(MDE组)四个实验组，每组6只。其中测试化合物组给予MD01，剂量10mg/kg；左旋多巴组对每只大鼠给予左旋多巴LD，剂量20mg/kg；测试化合物加左旋多巴组对每只大鼠给予MD01和LD，剂量分别为10mg/kg和20mg/kg；猫豆提取物组对大鼠给予猫豆提取物MDE，剂量100mg/kg(其中左旋多巴含量计为20mg/kg)。给药方式为腹腔注射给药。分别-1于给药后0、5、10、20、40、60、90、120、150、180min经眼眶取血0.3ml，于10000r·min 离心
15min，精密吸取血浆100μl，加入0.2mol/L高氯酸-0.5％抗坏血酸溶液20μl，涡旋混匀-1
1min，然后10000r·min 离心15min，取上清液10μl待测。采用HPLC-FD检测该上清液中MD01和LD药物含量。检测条件为：荧光激发波长280nm，检测波长310nm，5C18AR-Ⅱ色谱柱(4.6×250mm)，甲醇-0.1mol/L醋酸(5:95，v/v)为流动相，流速1ml/min。根据各时间测得的血浆中药物浓度得到LD和MD01血浆药时曲线，如图1和2所示。
15min，精密吸取血浆100μl，加入0.2mol/L高氯酸-0.5％抗坏血酸溶液20μl，涡旋混匀-1
1min，然后10000r·min 离心15min，取上清液10μl待测。采用HPLC-FD检测该上清液中MD01和LD药物含量。检测条件为：荧光激发波长280nm，检测波长310nm，5C18AR-Ⅱ色谱柱(4.6×250mm)，甲醇-0.1mol/L醋酸(5:95，v/v)为流动相，流速1ml/min。根据各时间测得的血浆中药物浓度得到LD和MD01血浆药时曲线，如图1和2所示。
[0047] 本实施例中血浆药代动力学测试结果图1和2可以看出：MD01和LD药物血浆半衰期T1/2分别约为25min和40min；MD01配伍LD给药时血浆药代动力学参数不受影响，但可使LD血药浓度显著增高；MD01～04在MDE中也有少量存在，给药MDE时LD血药浓度在180min内基本不降低。结果表明MDE及其中的MD01～04具有升高LD血药浓度、增强LD生物利用度的作用。
[0048] 实施例10：
[0049] 脑组织药物浓度分析
[0050] 采用正常雄性大鼠模型，取大鼠18只，分为测试化合物组(MD01组)、左旋多巴组(LD组)、测试化合物加左旋多巴组(MD01+LD组)三个实验组，每组6只大鼠。其中测试化合物组大鼠给予MD01，剂量10mg/kg；左旋多巴组给予大鼠左旋多巴LD，剂量20mg/kg；测试化合物加左旋多巴组给予MD01和LD，剂量分别为10mg/kg和20mg/kg；给药方式为腹腔注射给药。分别于给药后30、60、90、120min取血0.3ml，同时取出大鼠脑组织，称湿重后冻存备测。取血和脑组织称重，分别加入1mL生理盐水，匀浆，离心(10000r·min-1，15min)，取上清液100μL，同实施例9中血样药物浓度测定方法测定各组织中药物浓度。表1所示为MD01+LD组大鼠注射MD01和LD后不同时间血浆和脑组织中MD01、LD含量结果。
[0051] 实验结果表明：MD01可通过血脑屏障，单独给药时脑中浓度约为血浆中的10％；MD01和LD联合给药时使血浆和大脑中的药物浓度均明显升高(参见表1)，在给药60min内均可显著增加左旋多巴血浆浓度50％以上，并且在120min内基本不降低，结果表明MD01具有脑通透性，并可显著增强脑中LD生物利用度。
[0052] 表1MD01+LD组不同时间的血/脑组织中LD和MD01含量测定结果
[0053]
[0054] 将 上 述 MD01分 别 换 成 化 合 物 MD02、MD03、MD04、(3S)-3-羧 基-6- 羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉、(3S)-3-羧基-1,2,3,4-四氢异喹啉，重复上述实验步骤，结果可以在脑中测定到其原形分子。表明这些物质均可以血脑屏障，提高脑中LD生物利用度。
[0055] 实施例11：
[0056] 大鼠高自发运动行为学试验
[0057] 大鼠随机分成空白对照组、溶剂对照组和测试化合物三组，每组6只，分组后，每只大鼠实验前均在自发活动箱中适应5-10分钟。测试药物组和剂量对照组的大鼠皮下注射10mg/kg吗啡激发过度自发运动，空白对照组大鼠注射相同体积生理盐水。30min后，测试化合物组大鼠腹腔注射测试化合物MD01，剂量10mg/kg。然后，空白对照组、测试化合物组、溶剂对照组同时放入多功能自发活动箱中，红外监控三组动物在1.5hr过程中的运动，用相应软件(上海吉量提供)分析所记录的视频文件，得到大鼠1.5小时内活动总路程和各个时段的运动路程。
[0058] 测试结果表明：测试化合物MD01-04(10mg/kg)均显著抑制吗啡诱导的大鼠高自发运动，可以调节巴胺能神经功能。
[0059] 通过上述实施例可以得出，3-羧酸四氢异喹啉衍生物成份在与左旋多巴结合给药时，可以明显提高左旋多巴血浆以及脑组织中药物浓度，因此提高了左旋多巴生物利用度。此外，显著抑制了在吗啡诱导的大鼠高自发运动。其药物成分可透过血脑屏障，表明该衍生物成份可以调节多巴胺能神经功能，因而可配合左旋多巴治疗帕金森病或精神病等多巴胺能神经疾病。
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