本发明涉及二苯亚甲基哌啶衍生物，含有它的药物组合物，其生 产方法，以及治疗和预防精神病的方法。

相关的二苯亚甲基哌啶衍生物是本领域中已知的。值得注意的 是USP4,540,780及其分案USP4,666,905中公开的相关化合物， 其中提到二苯亚甲基哌啶衍生物可用作止吐、抗组胺、肺、和镇痉剂。

本发明涉及下式的二苯亚甲基哌啶衍生物： 其中n是1或2；或者其药学上可接受的盐。

更优选本发明的二苯亚甲基哌啶衍生物含有的两个氟原子与苯 环对位相连。

优选的化合物是具有下式的二苯亚甲基哌啶衍生物 及其药学上可接受的盐。

如体内阿朴吗啡攀登试验(ACT)所证实的那样，本发明的二苯 亚甲基哌啶衍生物是具有很强抑制精神活性的多巴胺受体拮抗剂。 多巴胺受体拮抗剂抑制由多巴胺激动剂如阿朴吗啡引起的啮齿动物 行为效果的作用是一个已建立完善的预测这些药物在人体中的抗精 神病功效的判断标准(参见例如W.C.Bowman和M.J.Rand，Text- book of Pharmacology，2nd ed.，1980，15，6)。在这方面一个特别相 关的试验是ACT，它测定了多巴胺拮抗剂抑制由皮下注射阿朴吗啡 引起的小鼠攀登行为的作用。在这项试验中的作用已被广泛用作抗 精神病作用即抗精神分裂症作用的预测值(参见例如J.T. Strupczewski.等人，J.Med.Chem.，1995，38，1119)。

将本发明的化合物(表目1和2)与根据USP4,540,780的各种 相关二苯亚甲基哌啶衍生物(表目3-15)相比，结果示于下表中： 表I  Entry   R1   m   X   Y   n   R2   ACT(sc)                       本发明  1   F   3   O   C   1     H     0.5  2   F   3   O   C   2     H     0.5     根据US 4,540,780的化合物  3   H   3   O   C   1     H     2.1  4   H   3   O   C   2     H     1.1  5   F   4   O   C   1     H     3.7  6   H   2   O   C   2     H     ＞22  7   H   4   O   C   2     H     3.6  8   H   5   O   C   2     H     7.4  9   H   3   O   O   2     H     5  10   F   3   O   C   2     OH     6.8  11   H   4   O   C   2   (CH3)2     ＞22  12   H   3   O   C   2   (CH3)2     ＞22  13   F   3   H2   C   2     H     ＞22  14   H   3   H2   C   1     H     ＞22  15   H   3   H2   C   2     H     ＞22

皮下给药后活性最高的表I的五种化合物经口服给药进行了 ACT试验。结果示于表II。 表II 表目 ACT(皮下) ACT(口服)   1   2     0.5     0.5     2.8     1.4   3   4   7     2.1     1.1     3.6     47     22     33.8

表II的结果表明，与根据USP4,540,780的二苯亚甲基哌啶衍 生物相比本发明的化合物具有较好的口服活性。另外，随后所要求 的化合物没有表现出强直性昏厥现象，这预示了它们没有不希望的 锥体束外的副作用。

可以用本领域中已知的方法制备本发明的化合物，例如用与 USP4,540,780公开的制备方法类似的方法。

适宜的生产方法是将4-双-(2-，3-，或4-氟苯基)亚甲基 哌啶或其盐(例如盐酸盐)，USP4,540,780公开了其合成方法，与1 -(4-卤-1-氧代丁基)吡咯烷(n＝1)或1-(4-卤-1-氧代丁 基)哌啶(n＝2)相缩合，其中卤是适宜的卤素原子如氯、溴或碘，然后 将获得的化合物选择性地转化为药学上可接受的盐。

可以从反应混合物中以药学上可接受的盐的形式分离本发明的 新化合物。也可以通过用有机或无机酸处理式I的游离碱来获得药 学上可接受的盐，例如用HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、 丙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯 甲酸、和抗坏血酸。

本发明的化合物可以肠胃道或肠胃外给药，人体优选的每日剂 量是每千克体重0.001-1毫克。与药用辅料混合，如标准文献中所 述，Gennaro等人，Remington′s Pharmaceutical Sciences，(18th.ed.， Mack Publishing Company，1990，特别参见Par8：Pharmaceutical Preparations and Their Manufacture)化合物可被压成固体剂型，例如 丸剂、片剂，或者被加工成胶囊或栓剂。通过药用液体，化合物还可 以溶液、悬浮液、乳浊液的形式用作注射剂，或者用作气雾剂，如鼻腔 气雾剂。

为了制成剂型，如片剂，考虑使用通常的添加剂如填充剂、着色 剂、聚合粘合剂等等。通常可以使用不干扰活性化合物功效的任何 药学上可接受的添加剂。可以与组合物一起给药的适宜载体包括乳 糖、淀粉、纤维素衍生物等等，或者是它们的混合物，以适当数量使 用。

通过下面的实施例进一步阐述本发明。 实施例1 1-(三苯甲基)-4-哌啶羧酸乙酯的制备

将异哌啶甲酸乙酯(25g；0.165mol)在二氯甲烷(250ml)和三乙 胺(50ml)中的溶液于水浴中冷却并分批加入三苯甲基氯(48.7g；0. 175mol)。加入完毕后立即产生沉淀。将混合物在室温搅拌24小 时，然后用水洗涤混合物，在硫酸钠上干燥并蒸发至干，得到黄色油 状物(74.0g)。用甲醇研制该油状物，得到乳色结晶状产物，产率 97％(61.9g)；m.p.164℃。 α，α-双-(4-氯苯基-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇的制备

将1-溴-4-氟代苯(154ml；1.402mol)的无水乙醚(640ml)溶 液加入镁旋屑(34.1g；1.404mol)的无水乙醚(250ml)悬浮液中，在 使得和缓回流的速率下在氮气中搅拌混合物。使溶液冷却，室温下 搅拌45分钟，然后在冰浴中冷却。用40分钟以上的时间，向该溶液 中逐滴加入1-(三苯甲基)-4-哌啶羧酸乙酯(90g，0.225mol)于 无水四氢呋喃(1.2升)中的溶液。1小时后除去冷浴，使反应在室温 放置过夜。然后回流加热反应混合物30分钟，倾入冰水中并将产物 萃取到乙酸乙酯中。过滤萃取液除去不溶物，用水洗涤，在硫酸钠上 干燥并蒸发生成油状物，将其用热的正己烷研制得到结晶产物(68. 0g)；m.p.243℃。 4-[双-(4-氟苯基)-亚甲基]哌啶盐酸盐的制备

将α，α-双-(4-氟苯基)-1-(三苯甲基)-4-哌啶甲醇 (67g；0.123mol)溶于盐酸(1升；2mol/升)中，并将溶液回流加热2 小时。将溶液冷却，过滤收集沉淀的固体并悬浮于无水乙醚中。搅 拌混合物1小时，过滤并从甲醇/乙醚中结晶固体得到的白色结晶状 产物(28.3g)；m.p.83℃。 1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁 基]-吡咯烷盐酸盐的制备

将4-氯丁酰氯(0.68ml；6.07mmol)于无水二氯甲烷(10ml)中 的溶液逐滴加入吡咯烷(0.57ml；6.83mmol)和三乙胺(1ml)于无水 二氯甲烷(10ml)中的冰冷及搅拌下的溶液中。1小时后加入水，分 离二氯甲烷溶液，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发至干，得到1- (4-氯-1-氧丁基)-吡咯烷，将其与4-[双-(4-氟苯基)亚甲 基]-哌啶盐酸盐(2.0g；6.2mmol)和碳酸钾(2.15g；15.55mmol)一 起溶于二甲基甲酰胺中，将混合物于100℃加热2小时。将溶液倾 入水中并用乙醚萃取产物。用水洗涤有机萃取物，在硫酸钠上干燥 并蒸发至干，得到桔黄色胶状1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲 基]-1-哌啶-1-氧代丁基]-吡咯烷(2.33g)。将该产物溶于甲醇 中，加入草酸(0.73g)，使溶液结晶，得到1-[4-[4-[双-(4-氟 苯基)-亚甲基]-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-吡咯烷乙二酸盐。 使该物质从甲醇/乙醚中重结晶得到物质(0.85g)，其再转化为游离 碱并在硅胶上层析。用二氯甲烷/甲醇洗脱得到纯物质，将其溶于乙 醚中并用氯化氢气体处理。从甲醇/乙醚中结晶沉淀物，得到1-[4 -[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶-1-氧代丁基]-吡咯 烷盐酸盐(0.40g)；m.p.107℃。

与此类似，将纯化的游离碱溶于乙醚/甲醇(55/3，体积/体积) 中，用甲磺酸(1.05摩尔当量)的乙醚溶液处理搅拌的溶液。产物沉 淀为胶状物，其在搅拌下结晶。加入更多的乙醚后过滤固体并干燥， 得到1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基-1-氧 代丁基]-吡咯烷甲磺酸盐；m.p.157-158℃。 实施例2 1-[4-[4-[双-(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基-1-氧代丁 基]哌啶(E)-2-丁二酸(1∶1)盐

在氮气氛下将4-氯丁酰氯的二氯甲烷溶液加入冰冷的哌啶 (1.8m1；17.6mmol)与三乙胺(2.5ml)于二氯甲烷(40ml)的溶液中， 在冷却下将混合物搅拌5分钟，然后在室温搅拌3小时。将溶液用 水洗涤。在硫酸钠上干燥并蒸发得到浅黄色油状1-(4-氯-1- 氧代丁基)哌啶(2.1g)。

将按照前面的实施例制备的4-[双(4-氟苯基)-亚甲基]哌 啶盐酸盐(3.5g；11mmol)、上面的1-(4-氟-1-氧代丁基)-哌啶 (2.1g；11mmol)和碳酸钾(3.3g；24mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中 的混合物在80℃加热6小时并将反应混合物倾入水中。用乙醚萃 取产物并将萃取液用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发得到胶状物，将 其在硅胶上层析。用二氯甲烷/甲醇/氨水洗脱，得到游离碱型的产 物，将其溶于乙酸乙酯中，并加入富马酸(0.25g)的甲醇溶液。将溶 液在5℃下放置直至产生结晶，收集形成的晶体得到产物(0.88g)； m.p.145℃。 实施例3 小鼠阿朴吗啡攀登试验

经盐酸阿朴吗啡处理后的小鼠倾向于沿丝网筒壁采取竖直位 置，站立或攀登。攀登行为被认为是由阿朴吗啡介导的多巴胺受体 的激动引起的。许多药物影响攀登行为，但多巴胺拮抗剂通常在剂 量上对其抑制而不干扰小鼠的自发运动活动和/或运动协调，调节这 一攀登行为的测试化合物可具有抗精神病作用。

将小鼠随机分配进行各种处理。每个试验包括1+n个处理组：

1是对照组，12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡和赋形剂，或者对照 组的12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡而经口腔接受赋形剂；n是(通 常为4)化合物组，12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡和测试化合物，或 者化合物组的12个小鼠经皮下接受阿朴吗啡而经口腔接受测试化 合物。

实验分三次进行，每次20只小鼠。

标记小鼠并称重，皮下注射测试化合物或赋形剂并将小鼠放在 17×11×13cm的小Macrolon笼中。每笼5只小鼠；或者将测试化合 物或赋形剂口腔给药并将小鼠放在29×11×13cm的Macrolon笼中。 30分钟后，经已皮下注射赋形剂或测试化合物的小鼠皮下注射0. 75mg/kg盐酸阿朴吗啡，或者经口腔给予赋形剂或测试化合物的小 鼠皮下注射0.75mg/kg盐酸阿朴吗啡，并将小鼠分别放在丝网筒 (直径12cm，高14cm)中。用阿朴吗啡处理后第10分钟观察每只小 鼠的攀登行为，并按下列等级评分表示：

4只爪在地上     0分

1或2只爪抓壁    1分

3或4只爪抓壁    2分

用阿朴吗啡处理后第20分钟再次观察攀登行为并评分。

测定每个试验组的每只小鼠平均分数。对照组的分数应至少为 1.0；否则，试验作废。每组的最后结果表示为对对照组的百分比。

对本发明测试化合物的试验结果示于表I(皮下注射测试化合 物)和表II(口腔给予测试化合物)。