有两种类型的神经递质，乙酰胆碱：蕈毒碱性受体和烟碱性受体，它 们分别基于蕈毒碱和烟碱作用的选择性。蕈毒碱性受体是G-蛋白偶联受体。 烟碱性受体是配体门控的离子通道家族的成员。当被激活时，离子穿过烟 碱性离子通道的传导力增加。
烟碱性α-7受体蛋白在体外形成对多种阳离子(例如Ca++)具有高通透性 的均五聚体通道。每个烟碱性α-7受体具有四个跨膜域，称为M1、M2、M3 和M4。已提出M2域形成该通道的壁衬。序列对比显示烟碱性α-7在进化过 程中高度保守。在从鸡到人的蛋白质序列中，衬于通道里层的M2域相同。 关于α-7受体的讨论，参见，例如Revah等人(1991)，Nature，353，846-849； Galzi等人(1992)，Nature 359，500-505；Fucile等人(2000)，PNAS 97(7)， 3643-3648；Briggs等人(1999)，Eur.J.Pharmacol.366(2-3)，301-308；以及 Gopalakrishnan等人(1995)，Eur.J.Pharmacol.290(3)，237-246。
烟碱性α-7受体通道在多个脑区域中表达，据信其与中枢神经系统(CNS) 中许多重要的生物学过程有关，包括学习和记忆。烟碱性α-7受体位于突触 前和突触后末端，并且已提出其与调节突触传递有关。因此，开发作为α7 nACh受体亚型的配体、用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体缺陷或功能障碍有 关的病症的新化合物是重要的。
发明概述
本发明涉及作为α7nACh受体亚型的配体的新化合物、制备这样的化合 物的方法、包含这样的化合物的组合物及其使用方法。
发明详述
本发明包括式I、II、III或IV的化合物：

和它们的药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或N-氧化物，或它们 的药学可接受的盐的溶剂合物，或它们的N-氧化物的药学可接受的盐或溶 剂合物，
其中
A是

X是O或S；
X1至X4各自独立地为N、CH、CR1或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X1、X2、X3和X4各自为CH 或CR1，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，X1、 X2和X3各自为CH或CR1，X4为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的 结构的其余部分连接，X1、X2和X4各自为CH或CR1，X3为N，基团A在3-位 与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，或者X1、X3和X4各自为 CH或CR1，X2为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部 分连接)；
X5至X8各自独立地为N、CH、CR3或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X5、X6和X8各自为CH或CR3 且X7为基团A在其5-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接的C-， 或者X5、X7和X8各自为CH或CR3且X6为基团A在其6-位与式(I)、(II)、(III) 或(IV)的结构的其余部分连接的C-)；
X9至X12各自独立地为N、CH、CR4或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X9、X10、X11和X12各自为CH 或CR4，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，X9、 X10和X11各自为CH或CR4，X12为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV) 的结构的其余部分连接，或者X9、X10和X12各自为CH或CR4，X11为N，基团 A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，或者X9、X11和X12 各自为CH或CR4，X10为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的 其余部分连接)；
X13至X16各自独立地为N、CH、CR或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X13、X14、X15和X16各自为 CH或CR，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接， X13、X14和X15各自为CH或CR，X16为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或 (IV)的结构的其余部分连接，或者X13、X14和X16各自为CH或CR，X15为N， 基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，或者X13、X15 和X16各自为CH或CR，X14为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结 构的其余部分连接)；
R′是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具 有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷基；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、COH、NR6R7、羧基、CONR6R7、 NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、 NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6- 烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基-CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、 NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基-NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、 -O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷 基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基(例如乙 炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被 取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环 烷基、未取代的或者被HCO-、C1-6-烷氧基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧 羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷 基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如 OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例 如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的烷硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳 原子的氟化烷氧基(例如OCH3、OCHF2)、具有1-4个碳原子的羟烷基、具 有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、 具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有 1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基 氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6- 烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷 基-Het-O-，
条件是R不是NH2；或者
R是下式之一

n是2-4；
m是3-5；或者
两个R可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、COH、NR6R7、羧 基、CONR6R7、NR2COR8、NR2COOR8、NR2C SR8、NR2CONR2R9、 NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、 SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基 -CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基 -NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、 具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、 氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het(例如苯乙炔C6H5C≡C-) 取代、具有3-7个碳原子的环烷基、未被取代或者被HCO-、C1-6-烷氧基、 NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子的环烯 基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有 1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有 4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的烷 硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4 个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷 基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、 Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；或者
R1是下式之一
或者
两个R1可以一起形成含有至少一个N原子的5-元稠环结构；
R2是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具 有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、氟化C1-4-烷基 -CO-、C3-7-环烷基-CO-、C1-4-烷基-NH-CO-、C3-7-环烷基-NH-CO-、Het、 Ar-C1-4-烷基-、Ar-C1-4-烷基-CO-、Ar-C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基 -(例如CH2CH2-O-CH3)、Ar-C1-4-烷基-NH-CO-或Het-NH-CO-(例如(1-氮杂 双环[2.2.2]辛-3-基)-NH-CO-)；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、COH、NR6R7、羧 基、CONR6R7、NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、 NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、 SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基 -CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基 -NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、 具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、 氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔 C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、未被取代或者被HCO-、C1-6-烷 氧基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子 的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、 具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、 具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子 的烷硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4 个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷 基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、 Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；或者
R3是下式之一
或者
两个R3可以一起形成含有至少一个N原子的5-元稠环结构；
R4是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、COH、NR6R7、羧 基、CONR6R7、NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、 NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、 SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基 -CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基 -NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、 具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、 氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔 C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、未被取代或者被HCO-、C1-6-烷 氧基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子 的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、 具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、 具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子 的烷硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4 个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷 基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、 Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；或者
R4是下式之一
或者
两个R4可以一起形成含有至少一个N原子的5-元稠环结构；
R5是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、羧基、CONR6R7、 NR2COR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、 NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、SOR10、具有1-4个碳原子 的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯 基、具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述 烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙 炔C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原子的环烯基、 具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4 个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7 个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的烷硫 基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4 个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷 基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr或OHet；
R6和R7各自独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子 的烷氧基烷基、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷 基，或者R6和R7一起是含有4-6个碳原子并与所述N原子形成环的亚烷基(例 如哌啶基、吡咯烷基)；
R8是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例 如CF3)、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基(例如丙炔基、 戊烯基)，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或 Het取代(例如苯乙炔C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个 碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯 基烷基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具有 1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基 氨基、Ar或Het；
R9是具有1-4个碳原子的烷基、Ar、其中烷基部分具有1-4个碳原子的 Ar-烷基，或者是Het；
R10是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如 CF3)、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基(例如丙炔基、戊 烯基)，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het 取代(例如苯乙炔C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原 子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷 基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的氟化羟烷基、具有1-4 个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨 基、NR6R7、NR2R8、Ar或Het；
Ar是具有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素(F、Cl、 Br或I，优选F或Cl)、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、 氨基、氰基、羟基、硝基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子 的卤代烷氧基、具有1-8个碳原子的羟烷基、具有2-8个碳原子的羟基烷氧基、 具有3-8个碳原子的烯氧基、具有1-8个碳原子的烷硫基、具有1-8个碳原子 的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰基、具有1-8个碳原子的一烷 基氨基、其中环烷基任选被取代并具有3-7个碳原子的环烷基氨基、其中芳 基部分任选被取代并具有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)的芳氧 基、其中芳基部分任选被取代并具有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)的芳硫基、其中环烷基任选被取代并具有3-7个碳原子的环烷氧基、磺 基、磺酰氨基、酰氨基(例如乙酰胺基)、酰氧基(例如乙酰氧基)或它 们的组合；
Het是杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基未被取代或 被以下基团取代一次或多次：卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有6-10 个碳原子且任选被取代的芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、具有1-8个碳 原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有 4-7个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)、具有1-8个碳原子的卤代烷 氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环 烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如 CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基(例如 甲基(三氟甲基)氨基)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基、 具有1-8个碳原子的(卤代烷基)氨基、氰基、具有1-8个碳原子的卤代烷基(例 如氟化烷基，如三氟甲基、三氟乙基)、硝基、氧代、OH、具有3-8个碳原 子的烷氧羰基烷基、氨基、具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、SO2R11、-CXR11、哌啶基乙基或它们的组 合；
Carbo是部分不饱和的具有5-14个碳原子的碳环基团，其未被取代或 被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳 原子的烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合(例如茚满基、四 氢萘次甲基等)；且
R11是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如 CF3)、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基(例如丙炔基、戊 烯基)，其中所述烷基、卤代烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het 取代(例如苯乙炔C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳 原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基 烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的氟化羟烷基、具有1-4 个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨 基，或者是Ar。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自式I、II、III 或IV：

和它们的药学可接受的盐或溶剂合物(例如水合物)或N-氧化物，或它们 的药学可接受的盐的溶剂合物、或它们的N-氧化物的药学可接受的盐或溶 剂合物，
其中
A是

X是O或S；
X1至X4各自独立地为N、CH、CR1或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X1、X2、X3和X4各自为CH 或CR1，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，X1、 X2和X3各自为CH或CR1，X4为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的 结构的其余部分连接，X1、X2和X4各自为CH或CR1，X3为N，基团A在3-位 与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，或者X1、X3和X4各自为 CH或CR1，X2为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部 分连接)；
X5至X8各自独立地为N、CH、CR3或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X5、X6和X8各自为CH或CR3 且X7为基团A在其5-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接的C-， 或者X5、X7和X8各自为CH或CR3且X6为基团A在其6-位与式(I)、(II)、(III) 或(IV)的结构的其余部分连接的C-)；
X9至X12各自独立地为N、CH、CR4或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X9、X10、X11和X122各自为 CH或CR4，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接， X9、X10和X11各自为CH或CR4，X12为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或 (IV)的结构的其余部分连接，或者X9、X10和X12各自为CH或CR4，X11为N， 基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，或者X9、X11 和X12各自为CH或CR4，X10为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结 构的其余部分连接)；
X13至X16各自独立地为N、CH、CR或C-，其中C-代表基团A与式(I)、(II)、 (III)或(IV)的结构的其余部分的连接点(例如：X13、X14、X15和X16各自为 CH或CR，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接， X13、X14和X15各自为CH或CR，X16为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或 (IV)的结构的其余部分连接，或者X13、X14和X16各自为CH或CR，X15为N， 基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结构的其余部分连接，或者X13、X15 和X16各自为CH或CR，X14为N，基团A在3-位与式(I)、(II)、(III)或(IV)的结 构的其余部分连接)；
R′是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、具 有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷基；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、COH、NR6R7、羧基、CONR6R7、 NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、 NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6- 烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基-CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、 NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基-NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、 -O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷 基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、具有2-6个碳原子的炔基(例如乙 炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被 取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔基C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的 环烷基、未取代的或者被HCO-、C1-6-烷氧基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷 氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环 烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基(例 如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基 (例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的烷硫基(例如SCH3)、具有1-4 个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、具有1-4个碳原子的羟烷基、 具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、 具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧基、具有 1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基 氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6- 烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷 基-Het-O-，
条件是R不是NH2；或者
R是下式之一

n是2-4；
m是3-5；或者
两个R可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；
R1是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、COH、NR6R7、羧 基、CONR6R7、NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、 NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、 SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基 -CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基 -NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、具 有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、氟 化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔基 C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C1-6-烷氧 基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子的 环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、 具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具 有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的 烷硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个 碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基 独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、 Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；或者
R1是下式之一
或者
两个R1可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；
R2是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、具 有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、氟化C1-4-烷基 -CO-、C3-7-环烷基-CO-、C1-4-烷基-NH-CO-、C3-7-环烷基-NH-CO-、Het、 Ar-C1-4-烷基-、Ar-C1-4-烷基-CO-、Ar-C1-4-烷基-SO2-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基 -(例如CH2CH2-O-CH3)、Ar-C1-4-烷基-NH-CO-或Het-NH-CO-(例如(1-氮杂 双环[2.2.2]辛-3-基)-NH-CO-)；
R3是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、COH、NR6R7、羧 基、CONR6R7、NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、 NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、 SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基 -CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基 -NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、 具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、 氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔基 C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C1-6-烷氧 基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子的 环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、 具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具 有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的 烷硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个 碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基 独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、 Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；或者
R3是下式之一
或者
两个R3可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；
R4是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、COH、NR6R7、羧 基、CONR6R7、NR2COR8、NR2COOR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、 NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、 SOR10、-O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、NR2-C1-6-烷基-NR6R7、NR2-C1-6-烷基 -CONR6R7、NR2-CO-C1-6-烷基-Ar、NR2-C1-6-烷基-CO-O-R2、NR2-C1-6-烷基 -NR2(CO-O-R2)、-C1-6-烷基-NR2、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的 烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、 具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、 氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔基 C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、未取代的或者被HCO-、C1-6-烷氧 基、NR6R7、CO-NR6R7、C2-6-烷氧羰基或-CO-R10取代的具有5-8个碳原子的 环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、 具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具 有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的 烷硫基(例如SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、 具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个 碳原子的氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基 独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、 Het、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-、 Het-C1-6-烷基-NR2-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；或者
R4是下式之一
或者
两个R4可以一起形成含有至少一个N原子的5元稠环结构；
R5是H、F、Cl、Br、I、OH、CN、硝基、NH2、羧基、CONR6R7、 NR2COR8、NR2CSR8、NR2CONR2R9、NR2CSNR2R9、NR2SO2R10、 NR2CONR6R7、NR2CSNR6R7、NR2R9、SO2R10、SOR10、具有1-4个碳原子 的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如CF3)、具有2-6个碳原子的烯基、 具有2-6个碳原子的炔基(例如乙炔基、丙炔基、戊烯基)，其中所述烷基、 氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het取代(例如苯乙炔基 C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳原子的环烯基、具有 4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基烷基、具有1-4个碳 原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原 子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的烷硫基(例如 SCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、具有1-4个 碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基(例如2，2，2-三氟-1-羟基 -1-(三氟甲基)乙基)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的 氟化羟基烷氧基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具 有1-4个碳原子的二烷基氨基、具有2-6个碳原子的烷氧羰基、Ar、Het、OAr 或OHet；
R6和R7各自独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子 的烷氧基烷基、具有3-7个碳原子的环烷基或具有4-7个碳原子的环烷基烷 基，或者R6和R7一起是含有4-6个碳原子并与所述N原子形成环的亚烷基(例 如哌啶基、吡咯烷基)；
R8是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例 如CF3)、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基(例如丙炔基、 戊烯基)，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或 Het取代(例如苯乙炔基C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8 个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环 烯基烷基、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化羟烷基、具 有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷 基氨基、Ar或Het；
R9是具有1-4个碳原子的烷基、Ar、其中烷基部分具有1-4个碳原子的 Ar-烷基，或者是Het；
R10是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基(例如 CF3)、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基(例如丙炔基、戊 烯基)，其中所述烷基、氟化烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar或Het 取代(例如苯乙炔基C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-8个碳 原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子的环烯基 烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的氟化羟烷基、具有1-4 个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨 基、NR6R7、NR2R8、Ar或Het；
Ar是具有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或被以下基团取代一次或 多次：具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素(F、Cl、 Br或I，优选F或Cl)、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、 氨基、氰基、羟基、硝基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子 的卤代烷氧基、具有1-8个碳原子的羟烷基、具有2-8个碳原子的羟基烷氧基、 具有3-8个碳原子的烯氧基、具有1-8个碳原子的烷硫基、具有1-8个碳原子 的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子的烷基磺酰基、具有1-8个碳原子的一烷 基氨基、其中环烷基任选被取代并具有3-7个碳原子的环烷基氨基、其中芳 基部分任选被取代并具有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)的芳氧 基、其中芳基部分任选被取代并具有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)的芳硫基、其中环烷基任选被取代并具有3-7个碳原子的环烷氧基、磺 基、磺酰氨基、酰氨基(例如乙酰氨基)、酰氧基(例如乙酰氧基)或它 们的组合；且
Het是杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基未被取代或 被以下基团取代一次或多次：卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有6-10 个碳原子且任选被取代的芳基(例如苯基、萘基、联苯基)、具有1-8个碳 原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有 4-7个碳原子的环烷基烷基(例如环丙基甲基)、具有1-8个碳原子的卤代烷 氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环 烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如 CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基(例如 甲基(三氟甲基)氨基)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基、 具有1-8个碳原子的(卤代烷基)氨基、氰基、具有1-8个碳原子的卤代烷基(例 如氟化烷基，如三氟甲基、三氟乙基)、硝基、氧代、OH、具有3-8个碳原 子的烷氧羰基烷基、氨基、具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、SO2R11、-CXR11、哌啶基乙基或它们的组 合；
Carbo是部分不饱和的具有5-14个碳原子的碳环基团，其未被取代或 被以下基团取代一次或多次：卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳 原子的烷氧基、羟基、硝基、氰基、氧代或它们的组合(例如茚满基、四 氢萘次甲基等)；且
R11是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如 CF3)、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基(例如丙炔基、 戊烯基)，其中所述烷基、卤代烷基、烯基或炔基各自未被取代或者被Ar 或Het取代(例如苯乙炔基C6H5-C≡C-)、具有3-7个碳原子的环烷基、具有 5-8个碳原子的环烯基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有6-9个碳原子 的环烯基烷基、具有2-4个碳原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的氟化羟烷基、 具有1-4个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二 烷基氨基，或者是Ar；
条件是1-氮杂双环基团是下面子式的季铵盐形式：

其中Z是具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基)、具有1-4个碳 原子的卤代烷基(例如氯甲基、氯乙基)、具有4-7碳原子的环烷基烷基(例 如环丙基甲基)或具有7-16个碳原子的芳基烷基(例如苄基)，且阴离子A 为例如碘离子、溴离子、氯离子、三氟甲磺酸根(triflate)、甲苯磺酸根或甲 磺酸根。
根据本发明的另一个化合物和/或方法方面，所述化合物选自式I-IV， 其中：
R2如果存在的话，是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子 的氟化烷基、具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、 氟化C1-4-烷基-CO-、C3-7-环烷基-CO-、C1-4-烷基-NH-CO-、C3-7-环烷基 -NH-CO-、Het、Ar-C1-4-烷基-、Ar-C1-4-烷基-CO-、Ar-C1-4-烷基-SO2-、C1-4- 烷基-O-C1-4-烷基-(例如CH2CH2-O-CH3)或Ar-C1-4-烷基-NH-CO-；且
Het是杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10 个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，所述杂环基未被取代或 被以下基团取代一次或多次：卤素、任选被取代的具有6-10个碳原子的芳基、 具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有3-7个碳原子的 环烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷氧基、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具 有4-7个碳原子的环烷基烷氧基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤 代烷基)氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基、具有1-8 个碳原子的(卤代烷基)氨基、氰基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、硝基、 氧代、OH、具有3-8个碳原子的烷氧羰基烷基、氨基、具有1-8个碳原子的 一烷基氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二烷基氨基、SO2R11、-CXR11、 哌啶基乙基或它们的组合。
在式I-IV中，基团A，例如吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并 异噁唑基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基或异噻唑并[5，4-b]吡 啶基，可经任何合适的连接点与该结构的其余部分连接。
在式I中，当A是子式(a)的基团例如吲唑基时，其优选经其3、4或7位， 特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(b)的基团例如苯并 噻唑基时，其优选经其4或7位与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(c) 的基团例如苯并异噻唑基时，其优选经其3、4或7位，特别是经3位与所述 化合物的其余部分连接。当A是子式(d)的基团例如苯并异噁唑基时，其优选 经其3、4或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。
类似地，在式II中，当A是子式(a)的基团例如吲唑基时，其优选经其3、 4或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(b)的基团 例如苯并噻唑基时，其优选经其4或7位与所述化合物的其余部分连接。当A 是子式(c)的基团例如苯并异噻唑基时，其优选经其3、4或7位，特别是经3 位与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(d)的基团例如苯并异噁唑基 时，其优选经其3、4或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。
同样，在式III中，当A是子式(a)的基团例如吲唑基时，其优选经其3、4 或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(b)的基团例 如苯并噻唑基时，其优选经其4或7位与所述化合物的其余部分连接。当A是 子式(c)的基团例如苯并异噻唑基时，其优选经其3、4或7位，特别是经3位 与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(d)的基团例如苯并异噁唑基时， 其优选经其3、4或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。
此外，在式IV中，当A是子式(a)的基团例如吲唑基时，其优选经其3、4 或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(b)的基团例 如苯并噻唑基时，其优选经其4或7位与所述化合物的其余部分连接。当A是 子式(c)的基团例如苯并异噻唑基时，其优选经其3、4或7位，特别是经3位 与所述化合物的其余部分连接。当A是子式(d)的基团例如苯并异噁唑基时， 其优选经其3、4或7位，特别是经3位与所述化合物的其余部分连接。
以下子式例示了A基团例如吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、 吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶、吡唑并[4，3-c]吡啶基和异噻唑并 [5，4-b]吡啶基与式I结构的其余部分之间的一些优选连接。在以下每个子式 中，R、R1、R3和/或R4取代基一般存在1、2或3次，优选1或2次，更优选1 次。

以下子式进一步例示了A基团例如吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并 异噁唑、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶、吡唑并[4，3-c]吡啶基和 异噻唑并[5，4-b]吡啶基与式II结构的其余部分之间的一些优选连接。在以下 每个子式中，R、R1、R3和/或R4取代基一般存在1、2或3次，优选1或2次， 更优选1次。


以下子式进一步例示了A基团例如吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并 异噁唑、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶、吡唑并[4，3-c]吡啶基和 异噻唑并[5，4-b]吡啶基与式III结构的其余部分之间的一些优选连接。在以下 每个子式中，R、R1、R3和/或R4取代基一般存在1、2或3次，优选1或2次， 更优选1次。



以下子式进一步例示了A基团例如吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并 异噁唑、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶、吡唑并[4，3-c]吡啶基和 异噻唑并[5，4-b]吡啶基与式IV结构的其余部分之间的一些优选连接。在以下 每个子式中，R、R1、R3和/或R4取代基一般存在1、2或3次，优选1或2次， 更优选1次。



在所有情况下，X优选为O。
在所有情况下，R′优选为H、环丙基甲基或CH3，特别是H。
本文中的烷基意指具有1-8个碳原子，优选1-4个碳原子的直链或支链脂 族烃基。适宜的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲 丁基和叔丁基。
本文中的烯基意指优选具有2-6个碳原子的直链或支链脂族烃基。适宜 的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基和戊烯基。
本文中的炔基意指优选具有2-6个碳原子的直链或支链脂族烃基。适宜 的炔基包括但不限于乙炔(乙炔基)、丙炔(丙炔基)、丁炔(丁炔基) 等。
烷氧基意指烷基-O-基团，其中烷基部分具有1-8个碳原子，优选1-4个 碳原子。适宜的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、 异丁氧基和仲丁氧基。
烷氧基烷基意指烷基-O-烷基-基团，其中每个烷基部分独立地具有1-8 个碳原子，优选1-4个碳原子。适宜的烷氧基烷基包括但不限于甲氧基甲基、 乙氧基甲基和甲氧基乙基。
烷硫基意指烷基-S-基团，其中烷基部分优选具有1-4个碳原子。适宜的 烷硫基包括但不限于甲硫基和乙硫基。
环烷基意指具有3-7个碳原子的单环、双环或三环饱和烃基。适宜的环 烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。其他适宜的环烷基 包括但不限于螺戊基、双环[2.1.0]戊基和双环[3.1.0]己基。
环烷氧基意指环烷基-O-基团，其中环烷基部分优选为具有3-7个碳原子 的单环、双环或三环饱和烃基。
环烷基烷基含有4-7个碳原子。适宜的环烷基烷基包括但不限于例如环 丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基和环戊基甲基。
环烷基烷氧基含有4-7个碳原子。适宜的环烷基烷氧基包括但不限于例 如环丙基甲氧基、环丙基乙氧基、环丁基甲氧基和环戊基甲氧基。
环烷基和环烷基烷基可被以下基团取代，例如：C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、 羟基、氨基、具有1-4个碳原子的一烷基氨基和/或其中每个烷基具有1-4个 碳原子的二烷基氨基。
芳基，本身作为基团或取代基或者作为基团或取代基的一部分(例如： Ar、OAr、Ar-C1-6-烷基-O-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-)，除非另外指明，指的是 具有6-10个碳原子的芳族碳环基。适宜的芳基包括但不限于苯基、萘基和联 苯基。取代的芳基包括被以下基团取代一次或多次的上述芳基：卤素、烷 基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、 二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、烷硫 基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧基)。
杂环基(例如Het、OHet、Het-C1-6-烷基-O-、Het-CO-Het-和Het-C1-6-烷 基-NR2的Het部分)指的是饱和、部分饱和及完全不饱和的杂环基团，其具 有1、2或3个环及总数为5-10的环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原 子。优选地，该杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂环原子。适宜的饱和及 部分饱和的杂环基包括但不限于二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、 四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、异噁唑啉基等。适宜 的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑 基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等。 适宜的杂环基的其他实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-喹啉基、1，3-苯并二噁 茂基(1，3-benzodioxyl)、2-噻吩基、3-噻吩基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噁唑-2-基、 吡咯烷-1-基、6-吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、6-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2-苯并 呋喃基、2-苯并噻吩基、3-噻吩基、2，3-二氢-5-苯并呋喃基、4-吲哚基、4- 吡啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、1，4-苯并二噁烷-6-基、3-吲哚基、2-吡咯基、 四氢-2H-吡喃-4-基、3，6-二氢-2H-吡喃-4-基、5-吲哚基、1，5-苯并氧杂环庚 三烯(benzoxepin)-8-基、3-吡啶基、6-香豆素基、5-苯并呋喃基、2-异咪唑-4- 基、3-吡唑基、3-咔唑基、六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基和1，4-二氮杂环庚烷-1-基(1，4-diazepan-1-yl)。
杂环基团还包括取代的和未取代的氮杂双环和氧杂氮杂双环基团，例 如：2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、三 氟乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基、5- 甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基、5-甲基 -2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、5-环 丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和5-(环丙基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚-2-基。
取代的杂环基是指在一个或多个位置被以下基团取代的上述杂环基， 例如：卤素、芳基、烷基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、 烷基氨基和/或二烷基氨基。合适的取代的杂环基包括2-甲基哌嗪-1-基、3- 甲基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、3，4-二甲基哌嗪-1-基、4-甲基-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基、3-甲氧基吡咯烷-1-基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-甲基-4，5-二氢-1H- 咪唑-2-基、3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-基、6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶基、4-(环 丙基羰基)哌嗪-1-基和1-(环丙基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基。
在每种情况下，被取代一次或多次的合适的基团优选具有1-3个取代基， 特别是1或2个所例示的取代基。这些取代基在每种情况下都是独立选择的。 因此，这些取代基可以相同或不同。卤代基团如卤代烷基优选为氟化的， 并且包括但不限于全卤代基团如三氟甲基。
根据本发明的又一化合物和/或方法方面，R不是NH2或NHCH3。根据本 发明的另一方面，R不是NH2、NHCH3或N(CH3)2。根据本发明的另一方面， R不是NH2、一烷基氨基或二烷基氨基。
根据本发明的化合物和/或方法方面，R2是Het-NH-CO-。根据本发明的 又一化合物和/或方法方面，当R2是Het-NH-CO-时，Het基团优选为氮杂双 环基团，例如：1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基。
根据本发明的化合物和/或方法方面，Het被具有4-7个碳原子的环烷基 烷基(例如环丙基甲基)取代。根据本发明的又一化合物和/或方法方面， 当Het被环烷基烷基取代时，环烷基部分优选具有3-5个碳原子(例如环丙 基)，且烷基部分优选具有1-2个碳原子。此外，所述Het基团优选为氮杂双 环基团，例如：2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，Het是杂环基，其为完全饱和、 部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、 O或S原子，且所述杂环基为被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个 碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7 个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有4-7个碳原子的环烷 基烷基(例如环丙基甲基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8 个碳原子的卤代烷基，例如三氟乙基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷 氧基烷基(例如CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷 基)氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基或具有1-8个碳 原子的(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自式I-IV，其 中至少一个R、R1、R3、R4和R5基团是Het或OHet，其中在每种取代或未取 代的情况下，所述Het基团选自氮杂双环辛基(例如1-氮杂双环[2.2.2]辛-3- 基)、氧杂-氮杂双环庚基(例如2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)、二氮杂双环 庚基(例如2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基、三氟乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基和5-(环丙基羰基)-2，5-二氮杂双 环[2.2.1]庚-2-基)、二氮杂双环壬基(例如1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)、二 氮杂双环辛基(例如5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基和8-甲基-3，8-二氮 杂双环[3-2.1]辛-3-基)、吡唑基、二氢咪唑基、1，4-二氮杂环庚烷基(例如1，4- 二氮杂环庚烷-1-基和4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)、六氢吡咯并吡嗪基(例 如六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)和八氢吡咯并吡啶基(例如1-(环丙基羰 基)-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，X1、X2、X3和X4中至少一个 为N；X5、X6、X7和X8中至少一个为N；X9、X10、X11和X12中至少一个为N； 和/或X13、X14、X15和X16中至少一个为N。根据本发明这方面的另一实施方 案，X1、X2、X3和X4中至少一个为N，其余的X1-X4中的一个或两个为CR1。 根据本发明这方面的另一实施方案，X5、X6、X7和X8中至少一个为N，其余 的X5-X8中的一个或两个为CR3。根据本发明这方面的另一实施方案，X9、 X10、X11和X12中至少一个为N，其余的X9-X12中的一个或两个为CR4。根据 本发明这方面的另一实施方案，X13、X14、X15和X16中至少一个为N，其余 的X13-X16中的一个或两个为CR。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，X4是N且X1、X2和X3各自为 CH或CR1。根据本发明的另一化合物和/或方法方面，X3是N且X1、X2和X4 各自为CH或CR1。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，X12是N且X9、X10和X11各自 为CH或CR4。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，Het是杂环基，其为完全饱和、 部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、 O或S原子，且所述杂环基为被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个 碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有 4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷 基(例如具有2-8或3-8个碳原子的卤代烷基，例如三氟甲基和三氟丙基)、 具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8 个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代 烷基)氨基或具有1-8个碳原子的(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，Het是杂环基，其为完全饱和 的且为被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基 (例如OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基 烷氧基(例如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8 个碳原子的卤代烷基，例如三氟乙基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷 氧基烷基(例如CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷 基)氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基或具有1-8个碳 原子的(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，Het是杂环基，其为完全饱和、 部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、 O或S原子，且所述杂环基为被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个 碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例 如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原子的 卤代烷基，例如三氟乙基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例 如CH3OCH2)或其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，Het是完全饱和的杂环基，所 述杂环基为被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷 氧基(例如OCHF2)、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧 基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原子的卤代烷基，例 如三氟乙基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如CH3OCH2) 或其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A为式(a)的基团且至少一个 R1取代基为杂环基，所述杂环基为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的， 具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，且所述杂环基为 被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如 OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基 (例如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原 子的卤代烷基，例如三氟乙基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷 基(例如CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨 基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基或具有1-8个碳原子 的(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A为式(a)的基团且至少一个 R1取代基为完全饱和的杂环基，所述杂环基为被取代的，其中取代基中至 少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子 的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、非 三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原子的卤代烷基，例如三氟乙 基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如CH3OCH2)或其中 每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A为式(c)的基团且至少一个 R4取代基为杂环基，所述杂环基为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的， 具有5-10个环原子，其中至少一个环原子是N、O或S原子，且所述杂环基为 被取代的，其中取代基中至少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如 OCHF2)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基 (例如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原 子的卤代烷基，例如三氟乙基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷 基(例如CH3OCH2)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨 基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基或具有1-8个碳原子 的(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A是式(c)的基团且至少一个 R4取代基为完全饱和的杂环基，所述杂环基为被取代的，其中取代基中至 少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子 的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、非 三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原子的卤代烷基，例如三氟乙 基和三氟丙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如CH3OCH2)或其中 每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A是式(d)的基团且至少一个R 取代基为OH、O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4 个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳 原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基 (例如OCF3、OCHF2)、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个碳原子的氟化 羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4个碳原子的氟化羟基烷氧 基、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷基-O-、Het-C1-6-烷基-O-或Ar-C1-6-烷 基-Het-O-。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A为式(d)的基团且至少一个R 取代基是OH、O-(C1-6-烷基-O)1-2-C1-6-烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如 OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例 如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、具 有2-4个碳原子的羟基烷氧基或氟化羟基烷氧基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A是式(d)的基团且至少一个R 取代基是OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有1-4个碳原子的 氟化烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基或氟化羟 基烷氧基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A是式(a)的基团且至少一个 R1取代基为二氢咪唑基。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A是式(a)的基团且至少一个 R1取代基为非噻唑基的Het，且其中R2是具有2-4个碳原子的烷基、具有1-4 个碳原子的氟化烷基、具有3-7碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基 烷基、氟化C1-4-烷基-CO-、C3-7-环烷基-CO-、C1-4-烷基-NH-CO-、C3-7-环烷 基-NH-CO-、Het、Ar-C1-4-烷基-、Ar-C1-4-烷基-CO-、Ar-C1-4-烷基-SO2-、C1-4- 烷基-O-C1-4-烷基-(例如CH2CH2-O-CH3)或者Ar-C1-4-烷基-NH-CO-。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，A是式(c)的基团且至少一个 R4取代基为咪唑基(例如咪唑-1-基)、吡咯基、吡唑基、C1-8烷基-吡唑基(例 如3-甲基-1H-吡唑-1-基、5-甲基-1H-吡唑-1-基)、氧杂-氮杂双环庚基(例如2- 氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基)、二氮杂双环庚基(例如2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚-2-基)、C1-8烷基-二氮杂双环庚基(例如5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)、卤代C1-8烷基-二氮杂双环庚基(例如三氟乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚 -2-基、被氨基、一烷基氨基(C1-8烷基-NH-)或二烷基氨基((C1-8烷基)2N-)取代 的哌啶基(例如(4-二甲基氨基)哌啶-1-基)，或者被羟基、卤代烷氧基、环烷 基烷氧基、氨基、一烷基氨基(C1-8烷基-NH-)、二烷基氨基((C1-8烷基)2N-)、 烷氧基烷基或烷基(氟化烷基)氨基取代的吡咯烷基(例如3-(环丙基甲氧基) 吡咯烷-1-基、3-(羟基)吡咯烷-1-基(例如3-(3R)-羟基吡咯烷-1-基、3-(3S)-羟 基吡咯烷-1-基)、3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基 (例如3-(3S)-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(3R)-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3- 甲基氨基吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-[甲基(2，2，2-三氟乙 基)氨基]吡咯烷-1-基)。
根据本发明的另一方面，所述化合物为式I-IV的化合物，但1-氮杂双环 基团为下述子式的季铵盐形式：

其中Z是具有1-4个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基)、具有1-4个碳 原子的卤代烷基(例如氯甲基、氯乙基)、具有4-7个碳原子的环烷基烷基 (例如环丙基甲基)或具有7-16个碳原子的芳基烷基(例如苄基)，且阴离 子A为碘离子、溴离子、氯离子、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根或甲磺酸根。 在该实施方案中，基团A优选为式(a)或(c)的基团。同样，X1至X4各自优选 为CH或CR1，且X9至X12各自优选为CH或CR4。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自根据下述子类的式Ip的化合 物：
(i)X13-X16各自为CH或CR，其中至少X13-X16中一个不是CH；
X是O；
R’是H、烷基(例如CH3或C2H5，特别是CH3)或环烷基烷基(例如环 丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环丙基乙基，特别是环丙基 甲基)；且
至少一个R是烷氧基(例如OCH3)或Het(例如3-甲氧基-吡咯烷-1-基
[例如(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基、(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自根据下述子类的式Ia-Ij的化合 物：
(i)X是O；
X1-X4中一个是N，或者X9-X12中一个是N，且X1-X4或X9-X12中的其 他基团是CH、CR1或CR4；
R’是H、烷基(例如CH3或C2H5，特别是CH3)或环烷基烷基(例如环 丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环丙基乙基，特别是环丙基 甲基)；
R2是H；且
R1和R4独立地选自H、卤素(例如Cl或F)、Ar(例如苯基)或Het(例如 3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自下述子类：
(a)根据式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为N；
(b)根据式Ia的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为N；
(c)根据式Ij的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为N；
(d)根据式I的化合物，其中X5、X6、X7和X8中至少一个为N；
(e)根据式I的化合物，其中X9、X10、X11和X12中至少一个为N；
(f)根据式I的化合物，其中X13、X14、X15和X16中至少一个为N；
(g)根据式I的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为N且其余 X1-X4中的一个或两个为CR1；
(h)根据式Ia的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为N且其余 X1-X4中的一个或两个为CR1；
(i)根据式Ij的化合物，其中X1、X2、X3和X4中至少一个为N且其余 X1-X4中的一个或两个为CR1；
(j)根据式I的化合物，其中X5、X6、X7和X8中至少一个为N且其余 X5-X8中的一个或两个为CR3；
(k)根据式I的化合物，其中X9、X10、X11和X12中至少一个为N且其余 X9-X12中的一个或两个为CR4；
(l)根据式I的化合物，其中X13、X14、X15和X16中至少一个为N且其 余X13-X16中的一个或两个为CR；
(m)根据式I的化合物，其中X4为N，且X1、X2和X3各自为CH或CR1；
(n)根据式Ia的化合物，其中X4为N，且X1、X2和X3各自为CH或CR1；
(o)根据式Ij的化合物，其中X12为N，且X9、X10和X11各自为CH或CR4；
(p)根据式Ia的化合物，其中X3为N，且X1、X2和X4各自为CH或CR1；
(q)根据式Ia或Ij的化合物，其至少一个R1或R4是取代的Het且Het取代 基中至少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具 有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例 如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳 原子的卤代烷基，如三氟乙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基 (例如CH2OCH3)、其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷 基)氨基、其中每个烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基或具 有1-8个碳原子的(卤代烷基)氨基；
(r)根据式Ia或Ij的化合物，其至少一个R1或R4是取代的Het且Het取代 基中至少一个是具有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具 有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、非三氟甲基 的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原子的卤代烷基，如三氟乙 基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如CH2OCH3)或其中每个 烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基；
(s)根据式Ia或Ij的化合物，其至少一个R1或R4是取代的完全饱和的 Het基团(例如吡咯烷基或哌啶基)且Het取代基中至少一个是具 有1-8个碳原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有3-7个碳原子的环 烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、 非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或3-8个碳原子的卤代烷基， 如三氟乙基)、具有2-8个碳原子的烷氧基烷基(例如CH2OCH3)、 其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基(卤代烷基)氨基、其中每个 烷基具有1-8个碳原子的二(卤代烷基)氨基或具有1-8个碳原子的 (卤代烷基)氨基；
(t)根据式Ia或Ij的化合物，其至少一个R1或R4是取代的完全饱和的 Het基团(例如吡咯烷基)且Het取代基中至少一个是具有1-8个碳 原子的卤代烷氧基(例如OCHF2)、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧 基(例如环丙基甲氧基)、非三氟甲基的卤代烷基(例如具有2-8或 3-8个碳原子的卤代烷基，如三氟乙基)、具有2-8个碳原子的烷氧 基烷基(例如CH2OCH3)或其中每个烷基具有1-8个碳原子的烷基 (卤代烷基)氨基；
(u)根据式Ip的化合物，其至少一个R取代基是OH、O-(C1-6-烷基 -O)1-2-C1-6-烷基、-O-C1-6-烷基-NR6R7、具有1-4个碳原子的烷氧基 (例如OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的 环烷基烷氧基(例如环丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧 基(例如OCF3、OCHF2)、具有1-4个碳原子的羟烷基、具有1-4个 碳原子的氟化羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、具有2-4 个碳原子的氟化羟基烷氧基、OAr、OHet、Carbo-O、Ar-C1-6-烷 基-O-、Het-C1-6-烷基-O-或Ar-C1-6-烷基-Het-O-；
(v)根据式Ip的化合物，其至少一个R取代基是OH、O-(C1-6-烷基 -O)1-2-C1-6-烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有3-7 个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧基(例如环 丙基甲氧基)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如OCF3、 OCHF2)、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基或氟化羟基烷氧基；
(w)根据式Ip的化合物，其至少一个R取代基是OH、具有1-4个碳原子 的烷氧基(例如OCH3)、具有1-4个碳原子的氟化烷氧基(例如 OCF3、OCHF2)或具有2-4个碳原子的羟基烷氧基或氟化羟基烷氧 基；
(x)根据式Ia的化合物，其至少一个R取代基是二氢咪唑基；
(y)根据式Ia的化合物，其至少一个R1取代基是非噻唑基的Het，且其 中R2是具有2-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的氟化烷基、 具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、氟 化C1-4-烷基-CO-、C3-7-环烷基-CO-、C1-4-烷基-NH-CO-、C3-7-环烷 基-NH-CO-、Het、Ar-C1-4-烷基-、Ar-C1-4-烷基-CO-、Ar-C1-4-烷基 -SO2-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-(例如CH2CH2-O-CH3)或Ar-C1-4-烷基 -NH-CO-；
(z)根据式Ij的化合物，其至少一个R4取代基为咪唑基(例如咪唑-1- 基)、吡咯基、吡唑基、C1-8烷基-吡唑基(例如3-甲基-1H-吡唑-1- 基、5-甲基-1H-吡唑-1-基)、氧杂-氮杂双环庚基(例如2-氧代-5-氮 杂双环[2-2.1]庚基)、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、C1-8烷基-二氮 杂双环庚基(例如5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、卤代C1-8 烷基-二氮杂双环庚基(例如三氟乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基)、被氨基、一烷基氨基(C1-8烷基-NH-)或二烷基氨基(C1-8烷 基)2N-)取代的哌啶基(例如(4-二甲基氨基)哌啶-1-基)或者被羟基、 卤代烷氧基、环烷基烷氧基、氨基、一烷基氨基(C1-8烷基-NH-)、 二烷基氨基((C1-8烷基)2N-)、烷氧基烷基或烷基(氟化烷基)氨基取 代的吡咯烷基(例如3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-基、3-(羟基)吡咯 烷-1-基(例如3-(3R)-羟基吡咯烷-1-基、3-(3S)-羟基吡咯烷-1-基)、 3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基、3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基(例如 3-(3S)-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、3-(3R)-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基)、3-甲基氨基吡咯烷-1-基、3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基、3-[甲 基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡咯烷-1-基)；
(aa)根据上述子类(a)-(z)中任一子类，其中X是O；和
(ab)根据上述子类(a)-(aa)中任一子类，其中R′是H或烷基，特别是H。
根据本发明的化合物和/或方法方面，式I-IV的化合物选自：
1)(3S)-3-({[6-(环丙基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]羰基}氨基)-1-(环 丙基甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物或甲酸盐，
2)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
3)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲 酸盐，
4)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺，
5)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-异丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
6)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺甲酸盐，
7)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1N-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
8)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
9)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
10)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺 甲酸盐，
11)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，7-二溴-4-羟基-1H-吲唑-3-甲 酰胺甲酸盐，
12)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺甲酸盐，
13)(3S)-3-{[(5-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮阳 离子双环[2.2.2]辛烷碘化物或甲酸盐，
14)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-呋喃基甲氧基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，
15)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(2-氧代吡咯烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
16)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸 盐，
17)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3- 甲酰胺甲酸盐，
18)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-6-{[(丙基氨基)羰基]氨 基}-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
19)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲 酰胺，
20)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲 酰胺，
21)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
22)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
23)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(环丙基羰基)氨基]-1-甲基 -1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
24)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(环丙基羰基)氨基]-1-(二氟 甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
25)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-{[(丙基氨基)羰 基]氨基}-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
26)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
27)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-1-(3-噻吩 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
28)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
29)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
30)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
31)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(环丙基甲基)-6-(1，3-噁唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
32)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噁唑-2-基)-1-丙基-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
33)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-N-甲基-6-(1，3-噁唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
34)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
35)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
36)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
37)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
38)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-[(环丙基羰基)氨 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
39)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-{[(丙基氨基)羰基] 氨基}-1H-吲唑-3-甲酰胺，
40)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲 酰胺，
41)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷 -1-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
42)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3- 甲酰胺甲酸盐，
43)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
44)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
45)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
46)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
47)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
48)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
49)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺盐酸盐，
50)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺，
51)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲 酰胺盐酸盐，
52)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲 酰胺盐酸盐，
53)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲 酰胺盐酸盐，
54)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧-3-丙基咪唑啉-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺盐酸盐，
55)N-[(3S)-1-氧化-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(三氟甲氧基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺，和
56)6-甲氧基-N-[(3S)-1-氧化-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，
其中上文所列的盐也可以是游离碱形式或另一种药学可接受的盐形 式，且上文所列的游离碱形式也可以是药学可接受的盐形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是溶剂合物(例如水合物)形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是N-氧化物形式，
其中上文所列的化合物(其游离碱形式或溶剂合物或N-氧化物或其药 学可接受的盐或溶剂合物形式)也可为多晶型物形式，且
其中如果所述化合物显示手性，其可为对映异构体的混合物(例如外 消旋物)或非对映异构体的混合物形式，或可为单一的对映异构体或单一 的非对映异构体形式。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，式I-IV的化合物选自：
1)(3S)-3-({[6-(环丙基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]羰基}氨基)-1-(环 丙基甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物或甲酸盐，
2)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
3)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲 酸盐，
4)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺，
5)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-异丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
6)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺甲酸盐，
7)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
8)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
9)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
10)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺 甲酸盐，
11)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，7-二溴-4-羟基-1H-吲唑-3-甲 酰胺甲酸盐，
12)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺甲酸盐，
13)(3S)-3-{[(5-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮阳 离子双环[2.2.2]辛烷碘化物或甲酸盐，
14)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-呋喃基甲氧基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，
15)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(2-氧代吡咯烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
16)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸 盐，
17)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3- 甲酰胺甲酸盐，
18)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-6-{[(丙基氨基)羰基]氨 基}-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
19)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲 酰胺，
20)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲 酰胺，
21)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
22)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
23)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(环丙基羰基)氨基]-1-甲基 -1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
24)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(环丙基羰基)氨基]-1-(二氟 甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
25)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-{[(丙基氨基)羰 基]氨基}-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
26)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
27)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-1-(3-噻吩 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
28)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
29)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
30)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
31)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(环丙基甲基)-6-(1，3-噁唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
32)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噁唑-2-基)-1-丙基-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
33)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-N-甲基-6-(1，3-噁唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
34)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
35)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
36)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
37)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺，
38)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-[(环丙基羰基)氨 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
39)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-{[(丙基氨基)羰基] 氨基}-1H-吲唑-3-甲酰胺，
40)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲 酰胺，
41)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷 -1-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
42)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3- 甲酰胺甲酸盐，
43)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
44)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
45)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
46)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
47)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
48)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺甲酸盐，
49)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺盐酸盐，和
50)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺，
其中上文所列的盐也可以是游离碱形式或另一种药学可接受的盐形 式，且上文所列的游离碱形式也可以是药学可接受的盐形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是溶剂合物(例如水合物)形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或其溶剂合物，或药学可接受的 盐形式或其溶剂合物)也可为多晶型物形式，且
其中如果所述化合物显示手性，其可为对映异构体的混合物(例如外 消旋物)或非对映异构体的混合物形式，或可为单一的对映异构体或单一 的非对映异构体形式。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，式I-IV的化合物选自：
57)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 甲酰胺甲酸盐，
58)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
59)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰 胺，
60)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰 胺甲酸盐，
61)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
62)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
63)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
64)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-吡咯烷-1-基-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，
65)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
66)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，
67)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
68)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
69)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2- 苯并异噁唑-3-甲酰胺，
70)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，
71)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-甲 酰胺盐酸盐，
72)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，
73)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，
74)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺盐酸盐，
75)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
76)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
77)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
78)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，
79)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
80)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，
81)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，
82)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，
83)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，
84)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
85)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
86)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-甲 酰胺，
87)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)-7-氟 -1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
88)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶 -3-甲酰胺，
89)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
90)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺，
91)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺，
92)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
93)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
94)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
95)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
96)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
97)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
98)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
99)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
100)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
101)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
102)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
103)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
104)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
105)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
106)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-甲酰胺 甲酸盐，
107)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-甲酰胺 甲酸盐，
108)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噁唑-3-甲酰胺，
109)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲噁胺，
110)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，
111)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
112)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，
113)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，
114)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，
115)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，
116)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂 双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
117)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双 环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
118)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
119)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
120)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
121)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
122)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙 基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
123)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{3-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨 基]吡咯烷-1-基}-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
124)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{3-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨 基]吡咯烷-1-基}-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
125)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
126)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
127)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
128)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
129)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，和
130)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
其中上文所列的盐也可以是游离碱形式或另一种药学可接受的盐形 式，且上文所列的游离碱形式也可以是药学可接受的盐形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是溶剂合物(例如水合物)形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是N-氧化物形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或其溶剂合物或N-氧化物，或药 学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可为多晶型物形式，且
其中如果化合物表显示手性，其可为对映异构体的混合物(例如外消 旋物)或非对映异构体的混合物形式，或可为单一的对映异构体或单一的 非对映异构体形式。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，式I-IV的化合物选自：
131)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺
或其药学可接受的盐，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是溶剂合物(例如水合物)形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是N-氧化物形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或其溶剂合物或N-氧化物，或药 学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可为多晶型物形式。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，式I-IV的化合物选自：
132)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，
133)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，
134)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂 双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
135)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂 双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
136)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，
137)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，
138)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-吡咯烷-1-基-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，
139)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
140)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
141)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
142)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
143)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪 -2(1H)-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
144)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪 -2(1H)-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
145)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环 [2.2.2]辛-2-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
146)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环 [2.2.2]辛-2-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
147)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
148)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环 [3.2.1]辛-3-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
149)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮 杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
150)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂 双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
151)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基甲基)-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
152)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基甲基)-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
153)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
154)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
155)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
156)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
157)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
158)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
159)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
160)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
161)N，N′-二-(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-1H-吲唑-1，3-二甲酰胺，
162)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
163)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
164)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3S)-3-(环丙基甲氧基)吡咯 烷-1-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，
165)(3S)-1-(氯甲基)-3-[(1H-吲唑-3-基羰基)氨基]-1-氮阳离子双环 [2.2.2]辛烷氯化物，
166)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺二甲酸盐，
167)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-甲 酰胺，
168)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
169)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶 -6-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
170)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶 -6-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
171)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-哌嗪-1-基-1，2-苯并异噻唑-3- 甲酰胺，
172)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-哌嗪-1-基-1，2-苯并异噻唑-3- 甲酰胺，
173)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
174)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，
175)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
176)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，
177)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
178)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
179)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[1-(环丙基羰基)八氢-6H-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
180)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[1-(环丙基羰基)八氢-6H-吡 咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
181)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基羰基)-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
182)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基羰基)-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，
183)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，
184)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺，
185)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基-1H-吲唑-6-羧酸盐酸 盐，
186)N(3)-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N(6)，N(6)-二甲基-1H-吲唑 -3，6-二甲酰胺，
187)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H- 吲唑-3-甲酰胺，
188)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基] 羰基-1H-吲唑-3-甲酰胺，
189)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基异噻唑并[5，4-b]吡啶 -3-甲酰胺，
190)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
其中上文所列的盐也可以是游离碱形式或另一种药学可接受的盐形 式，且上文所列的游离碱形式也可以是药学可接受的盐形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是溶剂合物(例如水合物)形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或药学可接受的盐形式)也可以 是N-氧化物形式，
其中上文所列的化合物(游离碱形式或其溶剂合物或N-氧化物，或药 学可接受的盐形式或其溶剂合物)也可为多晶型物形式，且
其中如果化合物显示手性，其可为对映异构体的混合物(例如外消旋 物)或非对映异构体的混合物形式，或可为单一的对映异构体或单一的非 对映异构体形式。
下表列出了根据本发明的式I-IV的所选化合物的结构：
















另外的方面包括包含本发明的化合物和药学可接受的载体以及任选的 下述讨论的另一活性剂的药物组合物；刺激或激活抑制α-7烟碱性受体的方 法，例如通过常规测定法或本文描述的测定法在体外或体内(在动物中，例 如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人类中)测定；治疗神经综合征，例 如记忆丧失，特别是长期记忆丧失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法； 治疗哺乳动物例如人类中由烟碱性α-7活性调节的疾病状态(例如本文中提 到的那些疾病)的方法。
本发明的化合物可常规制备。可以使用的一些已知方法在下文进行描 述。所有原料都是已知的，或者可由已知原料通过普通技术常规制备。
用于制备双环碱酰胺的酸可商购，或者可由文献中描述的已知方法或 如下文所述制备。例如，吲唑-3-羧酸可商购。诸如溴吲唑酸的许多简单取 代的吲唑-3-酸通过碱水解、重氮化和还原从相应的二氢吲哚二酮制备 (Snyder，H.R.等人，J.Am.Chem.Soc.1952，74，2009)。
一些取代的吲唑-3-酸通过修饰已有的吲唑酸或酯制备。例如N(1)-和 N(2)-保护的吲唑酸可由酯通过与甲氧基乙氧基甲基氯(MEM-Cl)或三甲基 甲硅烷基乙氧基甲基氯(SEM-Cl)和氢化钠或二异丙基乙胺反应制备。N(1)- 烷基化的吲唑-3-羧酸通过标准烷化方法或三信(Mitsunobu)方法由相应的吲 唑酯制备。N(1)-芳化的吲唑-3-羧酸通过与硼酸进行铜介导的交叉偶联由相 应的吲唑酯制备。由相应的溴化物，通过金属-卤素交换、用酮捕集吲唑芳 基锂，接着进行还原或酸介导的消除制备非芳香性的杂环衍生物。用酰胺 捕集吲唑芳基锂提供酮和醛，它们作为还原氨化的有用前体等。芳香性取 代的吲唑-3-酸经与硼酸或芳基锌试剂进行钯介导的交叉偶联由相应的溴化 物制备(Reeder，M.R.等人，Org.Proc.Res.Devel.2003，7，696)。使用钯介导 的与仲胺的交叉偶联反应制备氨基吲唑酸。由相应的甲氧基酸用三溴化硼 制备苯酚衍生物。由可商购的6-氟原料通过与仲胺反应或与芳基格氏试剂进 行镍介导的交叉偶联制备6-氨基-或6-苯基-7-氮杂吲唑-3-羧酸。
一些取代的吲唑-3-酸由苯衍生物制备。例如5-二氟甲氧基吲唑-3-酸由 3-溴-4-硝基苯酚与二氟乙酸乙酯反应、与丙二酸二乙酯反应、脱羧皂化、 酯化、硝基还原和重氮化制备。6-二氟甲氧基吲唑-3-酸以相似的方式由2- 溴-5-二氟甲氧基硝基苯制备。2-溴-5-二氟甲氧基硝基苯通过醚形成、伴有 作为酰胺被保护的硝基还原、硝化、酰胺水解以及与溴化铜(I)进行桑德迈 尔反应由4-硝基苯酚制备。由4-甲氧基硝基苯，通过伴有作为酰胺被保护的 硝基还原、硝化、酰胺水解、与溴化铜(I)进行桑德迈尔反应和脱甲基化来 制备6-苄氧基吲唑-3-羧酸和酯。将苯酚用苄基溴烷基化，并使芳基溴与丙 二酸二乙酯反应、脱羧皂化、酯化、硝基还原和重氮化。以相似的方式由 4-苄氧基-2-溴硝基苯制备5-苄氧基类似物(Parker，K.A.；Mindt，T.L.Org.Lett. 2002，4，4265)。通过氢解除去苄基，并将所得苯酚经烷基化或三信反应条件 转化成醚衍生物。由4-甲氧基苯胺，通过酰胺形成、硝化、酰胺水解、与溴 化铜(I)进行桑德迈尔反应、硝基还原、二氢吲哚二酮形成和吲唑重排、接 着氢解除去溴制备4-甲氧基吲唑酸。由4-氯吡啶，通过金属化并用草酸二乙 酯捕集、用肼环化并皂化制备5-氮杂吲唑-3-酸。6-氮杂吲唑-3-酸通过与丙 二酸阴离子反应、脱羧、硝基还原、重氮化并皂化由4-氯-3-硝基吡啶制备。
采用类似方法由简单的苯衍生物制备苯并异噁唑酯。例如：通过由2- 硝基-1，4二溴苯与丙二酸二甲酯反应、顺序皂化/脱羧、酯化、与亚硝酸异戊 酯在碱性条件下反应制备6-溴苯并异噁唑-3-羧酸乙酯。6-甲氧基苯并异噁唑 酯化合物类似地由2，4-二硝基氯苯制备。还原生成的6-硝基基团、接着重氮 化并氧化提供6-羟基化合物。通过简单的烷基化获得醚。
苯并异噻唑羧酸也采用类似于对于吲唑酸所概述的方法制备。例如： 通过由3-甲氧基苯硫酚与草酰氯和氯化铝反应、接着用羟胺、过氧化氢和氢 氧化钠处理制备6-甲氧基苯异噻唑-3-羧酸。通过与仲胺或二苯甲酮亚胺进 行钯介导的交叉偶联反应由必需的溴化物制备氨基取代的苯并异噻唑酸。 这种方式产生的伯胺和仲胺作为其他配体的中间体。例如，采用由本领域 一般技术人员实践的标准还原氨化和酰化反应将胺转化成叔胺和酰胺。通 过由2-氯烟酰氯与二乙基丙二酸阴离子反应并脱羧，接着与硫、氢氧化铵和 氨反应生成7-氮杂-3-甲基苯异噻唑核来制备7-氮杂苯并异噻唑-3-羧酸。采 用与N-溴代琥珀酰胺进行苄基氧化和水解、接着进行醇的碱性高锰酸盐氧 化制备所述酸。由7-氮杂-3-甲基苯并异噻唑核，通过吡啶环氮的氧化、接 着由三光气调控的重排反应在6-位插入氯原子制备7-氮杂-6-氯苯并异噻唑 -3-酸。该合成通过类似于未取代的氮杂苯并异噻唑酸的方式进行苄基氧化 完成。
用于制备双环碱酰胺的双环胺、3-氨基奎宁环及其R-与S-对映异构体可 商购。N-烷基化奎宁环由3-氨基奎宁环酰化，接着还原酰胺制备。
双环碱酰胺由酸和双环胺如下制备：使用标准肽偶联试剂如O-(苯并三 唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1- 基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’- 四甲基脲六氟硼酸盐(TBTU)、羟基苯并三唑(HOBt)和N-(3-二甲基氨基丙 基)-N’-乙基碳二亚胺(EDCI)、羰基二咪唑(CDI)和2-氯-1，3-二甲基咪唑啉六 氟磷酸盐(CIP)偶联，或者将酸转化成相应的酰氯，接着与双环胺反应(Macor， J.E.；Gurley，D.；Lanthorn，T.；LOCH，J.；Mack，R.A.；Mullen，G.；Tran，O.； Wright，N.；和J.E.Macor等人，“The 5-HT3-Antagonist Tropisetron(ICS 205-930)was a Potent and Selectiveα-7Nicotinic Receptor Partial Agonist，” Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，9，319-321)。偶联通常在室温进行18-24小时。 由本领域普通技术人员实践的标准技术如色谱法或重结晶法分离并纯化所 得加合物。
可选地，烟碱性配体可通过修饰其他烟碱性配体进行制备。例如，通 过钯催化的交联反应由相应的溴化物配体制备环脲配体。通过与仲胺或二 苯甲酮亚胺进行类似的钯介导的偶联反应制备氨基取代的配体。如本领域 普通技术人员已知的，这种方式生成的伯胺和仲胺作为其他配体的中间体。 通过与频那醇硼烷(pinacolborane)二聚物进行钯介导的交联反应、接着氧化 并烷基化制备5-烷氧基苯并异噻唑配体。在一些情况下，在三信条件下或通 过与硼酸进行铜介导的偶联反应在吲唑氮上进行吲唑奎宁环酰胺的衍生 化。通过最终产物与烷基化试剂反应制备奎宁环季铵盐。通过最终产物与 氧化剂反应制备N-氧化物。
本领域普通技术人员会认识到，式I-IV的化合物可按不同的互变异构和 几何异构形式存在。这些化合物的所有形式，包括顺式异构体、反式异构 体、非对映异构体混合物、外消旋物、对映异构体的非外消旋混合物、基 本上纯的和纯的对映异构体在内，都在本发明的范围内。基本上纯的对映 异构体含有不超过5w/w％，优选不超过2w/w％，最优选不超过1w/w％的相 应的相反对映异构体。
可根据常规方法，通过拆分外消旋混合物获得旋光异构体，例如，通 过用旋光酸或碱形成非对映异构体盐，或者形成共价非对映异构体。适当 的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石 酸和樟脑磺酸。非对映异构体混合物可根据它们的物理和/或化学差异，通 过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶法分离成它们 的单一的非对映异构体。接着从分离的非对映异构体盐释放旋光碱或酸。 分离旋光异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，进行 或不进行常规的衍生化，最优地选择之以获得对映异构体的最大分离。适 宜的手性HPLC柱由Diacel生产，例如Chiracel OD和Chiracel OJ等，都是可 常规选用的。进行或不进行衍生化的酶分离也有用。式I-IV的旋光化合物同 样可以在不引起外消旋化的反应条件下以手性合成方法利用旋光原料获 得。
另外，本领域普通技术人员会认识到，可按不同的富含同位素的形式， 例如富含2H、3H、11C、13C和/或14C的形式使用该化合物。在一个特定的实 施方案中，所述化合物是氘化的。这样的氘化形式可由美国专利5,846,514 和6,334,997中所述的方法制备。如美国专利5,846,514和6,334,997中所述， 氘化能改善药物的功效，并增加药物的作用时间。
氘代化合物可用多种方法合成，如在以下文献中所述的：Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[In：Curr.，Pharm.Des.， 2000；6(10)](2000)，110 pp.CAN 133：68895 AN 2000：473538 CAPLUS； Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates.Tetrahedron(1989)，45(21)， 6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527 AN 1990：20527CAPLUS；和Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229 AN 1981：476229 CAPLUS。
在适用的情况下，本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，包括 其盐或前药可得以制备的所有本发明的化合物的游离碱形式和药学可接受 的盐或前药。药学可接受的盐包括通过使作为碱的主要化合物与无机酸或 有机酸反应成盐而获得的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、 樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、氢溴酸 盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、水杨酸盐、苦杏仁酸盐和碳酸盐。 药学可接受的盐还包括其中主要化合物作为酸并与适宜的碱反应形成的 盐，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐。本领域技术人员会进 一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过使所述化合物与适宜 的无机酸或有机酸经许多已知方法中的任一种反应而制备。或者，碱和碱 土金属盐可通过使本发明的化合物与适宜的碱经多种已知方法反应而制 备。
以下是可以通过与无机酸或有机酸反应而获得的酸盐的更多实例：乙 酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫 酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐 (hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基- 乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、 棕榈酸盐(palmoates)、果胶酸盐(pectinates)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸 盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
例如所述药学可接受的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐或马来酸 盐。
本发明的盐还包括通过使作为亲核试剂的主要化合物与带有离核基团 的试剂反应而获得的季铵盐。这些试剂的实例包括但不限于碘甲烷、溴甲 烷、氯甲烷、三氟甲磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、碘乙烷、溴 乙烷、氯乙烷、三氟甲磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、甲磺酸乙酯、碘丙烷、 溴丙烷、氯丙烷、环丙基甲基溴、苄基溴、二氯甲烷和二氯乙烷。本领域 技术人员会认识到提出的试剂的实例列表是非穷举性的，可以合理扩展。
例如，可在氮杂双环结构的N原子上形成季铵盐，如下式所示：

其中Z是例如甲基、氯甲基、乙基、氯乙基、丙基、环丙基甲基或苄基，相 应的阴离子A是例如碘离子、溴离子、氯离子、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根 或甲磺酸根。参见例如化合物1、13和165。
优选地，形成的盐对于向哺乳动物给药而言是药学可接受的。然而， 所述化合物的药学不可接受的盐适于作为中间体，例如，以盐形式分离该 化合物，接着通过用碱试剂处理将其转化回游离碱化合物。例如：可设想 烷基卤加成盐(如通过与碘甲烷反应形成的盐)。如果需要，接着可以将 游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本领域普通技术人员还会认识到式I、II、III和IV的一些化合物可按不 同的多晶型物形式存在。如本领域已知的，多晶型现象是化合物结晶出一 种以上不同晶体或“多晶的”物质的能力。多晶型物是化合物经至少两次不同 的重排的固体结晶状态或固态化合物分子的多晶型物形式。任何给定化合 物的多晶型物形式由相同的化学式或组成定义且在化学结构上与两种不同 化合物的晶体结构那样不同。
本领域普通技术人员会进一步认识到式I、II、III和IV的化合物可以不 同的溶剂合物形式存在。在结晶过程期间，当溶剂分子被结合进所述化合 物分子的晶格结构中时也可形成本发明的化合物的溶剂合物。
本发明的化合物可单独给药，或作为制剂的活性成分给药。因此，本 发明还包括式I-IV的化合物的药物组合物，该组合物含有例如一种或多种药 学可接受的载体。
有许多标准文献描述了用于制备适于本发明的化合物的给药的许多制 剂的方法。可能的制剂的实例在以下文献中有述：例如Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前版)； Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz， editors)当前版，由Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington′s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editor)，1553-1593(当前版)。
由于本发明的化合物的α-7刺激活性且优选由于它们的高度选择性，可 以将它们向任何需要α-7受体刺激的人给药。给药可根据患者需要进行，例 如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、 阴道、局部和眼内给药。
可以使用多种固体口服剂型来进行本发明的化合物的给药，包括如下 固体剂型：片剂、软胶囊、胶囊剂、小胶囊、颗粒剂、锭剂和散剂。本发 明的化合物可以单独给药或与本领域中已知的多种药学可接受的载体、稀 释剂(如蔗糖、甘露糖、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增溶 剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一起 给药。延时释放的胶囊、片剂和凝胶剂在本发明的化合物的给药中也是有 利的。
还可将多种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液和 非水溶液、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的剂型还可含有本领域已 知的适宜的惰性稀释剂如水，以及本领域已知的适宜的赋形剂如防腐剂、 润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。 例如，本发明的化合物可作为等渗无菌溶液静脉内注射。其他制剂也是可 能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将所述化合物与适宜 的赋形剂如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的制 剂可以是阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式， 其除了含有活性成分外，还含有例如本领域已知的适宜载体。
对于局部给药，该药物组合物可以是适于向皮肤、眼、耳或鼻给药的 乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、 散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进 行经皮给药。
还可制得适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道疾病的 治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化的)或雾化溶液或悬浮液形式来进行本 发明的化合物的给药。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。
该化合物还可以作为单独的活性剂给药或者与其他药剂例如用于治疗 认知障碍和/或记忆丧失的其他药物，如其他α-7激动剂、PDE4抑制剂、钙 通道阻滞剂、蕈毒碱性m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、安帕金 (amphakines)、NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、多巴胺调节剂、5-羟色胺 调节剂、大麻素(canabinoid)调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例如：多奈哌齐、利 斯的明(rivastigimine)和加兰他敏(glanthanamine))组合给药。在这样的组合 中，每种活性成分可以根据它们的常规剂量范围或者低于其常规剂量范围 给药。
本发明的化合物可与提高烟碱性受体激动剂效能的“正向调节剂”联合 使用。参见例如：WO 99/56745、WO 01/32619和WO 01/32622中公开的正 向调节剂。这样的组合治疗可用于治疗与烟碱传递下降有关的病症/疾病。
此外，所述化合物可与结合Aβ肽从而抑制该肽结合α7nACh受体亚型的 化合物联合使用。参见，例如WO 99/62505。
本发明还包括涉及α-7烟碱性受体激活的治疗方法。因此，本发明包括 选择性激活/刺激患者(例如哺乳动物如人类)中的α-7烟碱性受体的方法，其 中这样激活/刺激具有治疗效应，例如这样的激活可缓解涉及神经综合征的 病症，如记忆丧失，特别是长期记忆丧失。这样的方法包括将有效量的本 文公开的式I-IV的化合物单独或作为制剂的一部分向患者(例如哺乳动物如 人类)给药。
根据本发明的方法方面，提供了治疗患有疾病(例如记忆障碍)的患者 (例如哺乳动物如人类)的方法，其包括向所述患者给药根据式I-IV的化合物。 优选地，所述疾病与烟碱性乙酰胆碱受体活性下降有关。
根据本发明的方法方面，提供了治疗或预防患者(例如哺乳动物如人类) 中由烟碱性乙酰胆碱受体传递功能障碍引起的疾病或病症的方法，其包括 给药有效量的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的方法方面，提供了治疗或预防患者(例如哺乳动物如人类) 中由烟碱性乙酰胆碱受体，特别是α7nACh受体的缺陷或功能障碍引起的疾 病或病症的方法，其包括给药有效量的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的方法方面，提供了治疗或预防患者(例如哺乳动物如人类) 中由烟碱性乙酰胆碱受体传递被抑制引起的疾病或病症的方法，其包括给 药有效激活α7nACh受体的量的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了治疗或预防患者(例如哺乳动物如 人类)中的精神病症、认知障碍(如记忆障碍)或神经变性疾病的方法，其包 括给药有效量的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了治疗或预防患者(例如哺乳动物如 人类)中由胆碱能突触丧失引起的疾病或病症的方法，其包括给药有效量的 根据式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了治疗或预防患者(例如哺乳动物如 人类)中由α7nACh受体激活引起的神经变性病症的方法，其包括给药有效量 的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了保护患者(例如哺乳动物如人类) 的神经元免于由α7nACh受体激活引起的神经毒性的方法，其包括给药有效 量的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了通过抑制患者(例如哺乳动物如人 类)的Aβ肽与α7nACh受体的结合来治疗或预防神经变性病症的方法，其包 括给药有效量的根据式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了用于保护患者(例如哺乳动物如人 类)的神经元免于由Aβ肽诱导的神经毒性的方法，其包括给药有效量的根据 式I-IV的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供了减轻患者(例如哺乳动物如人类) 中由Aβ肽诱导的胆碱能功能抑制的方法，其包括给药有效量的式I-IV的化 合物。
在其中给药治疗化合物是疾病或病症的有效治疗方案的个体或患者优 选为人类，但可以是任何动物，包括上下文中临床试验或筛选或活性试验 中的实验动物。因此，正如本领域普通技术人员会易于理解的，本发明的 方法、化合物和组合物特别适于向任何动物给药，特别是哺乳动物包括但 不限于人类、家畜如猫科或犬科个体，农场动物例如但不限于牛、马、山 羊、绵羊和猪个体，野生动物(无论野生的或动物园中的)，研究动物(research animal)如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，鸟类如小鸡、火 鸟、鸣禽等，即用于兽医用途。
本发明的化合物是烟碱性α7配体，优选烟碱性乙酰胆碱受体的激动剂， 特别是α7部分激动剂。本领域中已知测定烟碱性乙酰胆碱活性的测定法。 参见，例如Davies A.R等人，Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine：a new radioligand for labeling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Neuropharmacology，1999.38(5)：679-90。作 为α7nACh受体激动剂，所述化合物用于预防和治疗许多与中枢神经系统相 关的疾病或病症。烟碱性乙酰胆碱受体是配体-胃(ligand-gastrol)离子通道受 体，其由5个蛋白亚基组成，它们形成中央离子传导孔。目前，有11个已知 的神经元nACh受体亚基(α2-α9和β2-β4)。在外周神经系统中还表达5个其 他亚基(α1、β1、γ、δ、ε)。
nACh受体亚型可以是均五聚体(homo-pentameric)或杂五聚体 (heteropentameric)。已得到相当关注的亚型是由5个α7亚基形成的均五聚体 α7受体亚型。所述α7nACh受体对烟碱(激动剂)和α-银环蛇毒素(拮抗剂)表现 出高亲和力。研究显示，α7nACh受体激动剂可用于治疗精神疾病、神经变 性疾病和认识障碍等。虽然烟碱是已知的激动剂，但仍需要开发其他 α7nACh受体激动剂，特别是毒性或副作用比烟碱小的选择性激动剂。
化合物八角枫碱，即2-(3-吡啶基)-3，4，5，6-四氢吡啶是某些海洋蠕虫(纽 虫蠕虫)和蚂蚁中天然存在的毒素。参见，例如Kem等人，Toxicon，9：23，1971。 八角枫碱是哺乳动物烟碱性受体的有效激活剂。参见，例如Kem，Amer. Zoologist，25，99，1985。某些八角枫碱类似物如新烟碱和DMAB(3-[4-(二甲 基氨基)苯亚甲基]-3，4，5，6-四氢-2’，3’-联吡啶)也是已知的烟碱性受体激动 剂。参见，例如US 5,602,257和WO 92/15306。一种特定的八角枫碱类似物， E-3-[2，4-二甲氧基-苯亚甲基]-八角枫碱，也称为GST-21和DMXB(参见，例 如US 5,741,802)，是已被广泛研究的选择性部分α7nACh受体激动剂。例如， 异常感官抑制是精神分裂症中的感官处理缺陷，已发现GST-21通过与 α7nACh受体相互作用而增加感官抑制。参见，例如Stevens等人， Psychopharmacology，136：320-27(1998)。
另一已知为选择性α7nACh受体激动剂的化合物是托烷司琼，即 1αH，5αH-托烷-3α-基吲哚-3-羧酸酯。参见J.E.Macor等人，5-HT3-Antagonist Tropisetron(ICS 205-930)is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，319-321)。
已指出，结合烟碱性乙酰胆碱受体的药物用于治疗和/或预防多种疾病 和病症，特别是精神疾病、与胆碱能系统功能障碍有关的神经变性疾病以 及记忆和/或认知障碍的病症，包括例如精神分裂症、焦虑症、躁狂症、抑 郁症、燥狂抑郁[精神病症的实例]、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病[神 经变性疾病的实例]、认知病症(如阿尔茨海默病、卢伊体(Lewy Body)痴呆、 肌萎缩侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷、注意缺陷 障碍)和其他用途，如治疗尼古丁成瘾，包括戒烟、治疗疼痛(即镇痛用途)、 提供神经保护及治疗时差综合征。参见，例如WO 97/30998；WO 99/03850； WO 00/42044；WO 01/36417；Holladay等人，J.Med.Chem.，40：26，4169-94 (1997)；Schmitt等人，Annual Reports Med.Chem.，Chapter 5，41-51(2000)； Stevens等人，Psychopharmatology，(1998)136：320-27；以及Shytle等人， Molecular Psychiatry，(2002)，7，pp.525-535。
因此，根据本发明，提供了治疗患有精神疾病、与胆碱能系统功能障 碍有关的神经变性疾病以及记忆和/或认知障碍的病症，包括例如精神分裂 症、焦虑症、躁狂症、抑郁症、燥狂抑郁[精神病症的实例]、图雷特综合征、 帕金森病、亨廷顿病[神经变性疾病的实例]和/或认知病症(如阿尔茨海默病、 卢伊体痴呆、肌萎缩侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认知缺陷、注意缺 陷、注意缺陷障碍)的患者，特别是人类的方法，其包括向所述患者给药有 效量的根据式I-IV的化合物。
本发明的方法中包括的神经变性病症包括但不限于治疗和/或预防阿尔 茨海默病、皮克病、弥漫性卢伊体病、进行性核上麻痹(Steel-Richardson综 合征)、多系统变性(夏-德综合征)、运动神经元疾病(包括肌萎缩侧索硬化)、 变性共济失调、皮质基部变性、关岛的ALS-帕金森痴呆复合症 (ALS-Parkinson′s-Demenia complex of Guam)、亚急性硬化性全脑炎、亨廷顿 病、帕金森病、触核蛋白病(synucleinopathies)、原发进行性失语症、纹状体 黑质变性、马-约病/3型脊髓小脑性共济失调、橄榄体桥脑小脑变性、图雷 特病、延髓性麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩(肯 尼迪病)、原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦-霍病、库-韦病、家族 黑矇性白痴、桑德霍夫病、家族性痉挛病、沃-库-韦病、痉挛性轻截瘫、进 行性多灶性白质脑病、朊病毒病(如：克-雅病、格-施-沙病、库鲁病和家族 致命性失眠症)，以及包括栓塞性闭塞和血栓性闭塞的由脑缺血或梗塞引起 的神经变性疾病，和任何类型的颅内出血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、 蛛网膜下和脑内的)，以及颅内及脊柱内损伤(包括但不限于挫伤、穿透、剪 切、压缩和撕裂)。
另外，α7nACh受体激动剂，如本发明的化合物，可用于治疗与年龄有 关的痴呆和伴有记忆丧失的其他痴呆及病症，包括与年龄有关的记忆丧失、 衰老、血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格病)、内分泌或代谢起因的痴呆、 头部创伤和弥漫性脑损伤的痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。参见，例如WO 99/62505。因此，根据本发明，提供了治疗患有与年龄相关的痴呆和伴有记 忆丧失的其他痴呆及病症的患者，特别是人类的方法，其包括向所述患者 给药有效量的根据式I-IV的化合物。
因此，根据另一实施方案，本发明包括治疗患有由以下病症引起的记 忆障碍的患者的方法：阿尔茨海默病、由变老引起的轻度认知障碍、精神 分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁症、变老、头部创 伤、中风、中枢神经系统缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死痴呆和其他神经 病症以及HIV和心血管疾病，其包括给药有效量的式I-IV的化合物。
已知淀粉样前体蛋白(APP)和从其衍生的Aβ肽，例如Aβ1-40、Aβ1-42和其他 片段与阿尔茨海默病的病理学有关。所述Aβ1-42肽不仅和神经毒性有关，而且 已知其抑制胆碱能递质功能。此外，已确定Aβ肽与α7nACh受体结合。因此， 阻断Aβ肽与α-7nACh受体结合的药物用于治疗神经变性疾病。参见，例如WO 99/62505。另外，刺激α7nACh受体能保护神经元免于与Aβ肽相关的细胞毒性。 参见，例如Kihara T.等人，Ann.Neurol，1997，42，159。
因此，根据本发明的实施方案，提供了治疗和/或预防阿尔茨海默病患 者中的痴呆的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的根据式I-IV的化合 物，来抑制淀粉样β肽(优选Aβ1-42)与nACh受体，优选α7nACh受体，最优选人 类α7nACh受体结合(以及治疗和/或预防阿尔茨海默病的其他临床表现的方 法，所述临床表现包括但不限于认知和语言缺陷、失用症、抑郁症、妄想和其 他神经精神症状和体征以及运动与步态异常)。
本发明还提供治疗其他淀粉样变疾病，例如遗传性脑血管病、非神经 病性遗传性淀粉样蛋白(nonneuropathic hereditary amyloid)、唐氏综合征、巨 球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆-韦综合征、多发性骨髓瘤、与胰 腺和心脏相关的淀粉样变、慢性血液透析关节病(anthropathy)以及芬兰 (Finnish)和衣阿华(Iowa)淀粉样变的方法。
另外已指出，烟碱性受体在机体对酒精摄入的应答中起作用。因此， α7nACh受体激动剂可用于戒酒治疗和抗中毒疗法中。因此，根据本发明的 实施方案，提供了治疗患者以戒酒或用抗中毒疗法治疗患者的方法，其包 括向所述患者给药有效量的根据式I-IV的化合物。
α7nACh受体亚型的激动剂还可以用于针对与中风、缺血和谷氨酸诱导 的兴奋毒性有关的损伤的神经保护。因此，根据本发明的实施方案，提供 了治疗患者以提供针对与中风、缺血和谷氨酸诱导的兴奋毒性有关的损伤 的神经保护的方法，其包括向所述患者给药有效量的根据式I-IV的化合物。
如上所述，α7nACh受体亚型的激动剂还可用于治疗尼古丁成瘾、诱导 戒烟、治疗疼痛和治疗时差综合征、肥胖、糖尿病和炎症。因此，根据本 发明的实施方案，提供了治疗患有尼古丁成瘾、疼痛、时差综合征、肥胖、 糖尿病和/或炎症的患者的方法，或在患者中诱导戒烟的方法，其包括向所 述患者给药有效量的根据式I-IV的化合物。
炎性反射是应答炎性信号的自主神经系统反应。在感知炎性刺激后， 自主神经系统通过释放乙酰胆碱并激活巨噬细胞上的烟碱性α7受体而通过 迷走神经应答。这些巨噬细胞又释放细胞因子。该途径的功能障碍与包括 类风湿性关节炎、糖尿病和脓毒病的人类炎性疾病有关。巨噬细胞表达烟 碱性α7受体，并且可能是该受体来调节胆碱能抗炎反应。因此，与巨噬细 胞上的α7nACh受体有亲和力的化合物可用于包括类风湿性关节炎、糖尿病 和脓血症的人类炎性疾病。参见，例如Czura，C J等人，J.Intern.Med.，2005， 257(2)，156-166。
因此，根据本发明的实施方案，提供了治疗患有炎性疾病或病症，例 如但不限于类风湿性关节炎、糖尿病或脓毒病的患者(例如哺乳动物如人类) 的方法，其包括向所述患者给药有效量的根据式I-IV的化合物。
另外，由于式I-IV的化合物与α7nACh受体的亲和力，它们的标记衍生 物(例如C11或F18标记的衍生物)可用于例如脑中受体的神经成像 (neuroimaging)。因此，使用这样的标记药物可进行受体的体内成像，例如： 使用PET成像。
记忆障碍的病症表现为学习新信息的能力的损伤和/或不能回忆以前学 习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，也可能是与以下疾病有关的症状： 阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、HIV、 心血管疾病和头部创伤以及与年龄相关的认知下降。
因此，根据本发明的实施方案，提供了治疗患有以下疾病的患者的方 法：例如轻度认知障碍(MCI)、血管性痴呆(VaD)、与年龄有关的认知下降 (AACD)、与心内直视手术、心脏停博和/或全身麻醉有关的遗忘症、早期接 触麻醉剂引起的记忆缺陷、睡眠剥夺诱导的认知障碍、慢性疲劳综合征、 发作性睡病、与艾滋病相关的痴呆、与癫痫相关的认知障碍、唐氏综合征、 与酒精中毒相关的痴呆、药物/物质诱导的记忆障碍、拳击员痴呆(Dementia Puglistica)(拳师综合征)和动物痴呆(例如狗、猫、马等)，其包括向所述患者 给药有效量的根据式I-IV的化合物。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的特定综合征、 该综合征的严重性、给药途径、剂量间隔的次数、所使用的特定化合物、 该化合物的效能、毒理学特征、药代动力学特征以及任何有害副作用的存 在等考虑因素。
本发明的化合物可向患者(例如哺乳动物，特别是人类)以通常对于α-7 烟碱性受体激动剂如上述已知的α-7烟碱性受体激动剂化合物的典型剂量 水平给药。例如，该化合物可以一剂或多剂给药，口服给药的剂量水平为 例如0.0001-10mg/kg/天，例如0.01-10mg/kg/天。单位剂型可含有例如1-200 mg活性化合物。对于静脉内给药，可按一剂或多剂给药所述化合物。
在实施本发明的方法中，当然应该理解，所提及的特定缓冲剂、介质、 试剂、细胞、培养条件等并不意为限制性的，而要理解为包括本领域普通 技术人员认为在所提出讨论的特定上下文中重要或有价值的所有相关物 质。例如，常常可能用另一种缓冲系统或培养基来代替原有的缓冲系统或 培养基，而仍获得即使不相同也相似的结果。本领域技术人员充分了解这 样的系统和方法，从而在不进行过度试验的情况下能够在使用本文公开的 方法和操作中进行这样的代替，从而最好地达到他们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施 例的内容时，应该清楚地认识到，它们毫无疑义地提示本领域技术人员关 于根据本发明所公开的方法的其他内容以及不同的实施方案。
在前述和以下实施例中，所有的温度未校正地以摄氏度为单位给出； 且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
上文和下文引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作 参考。
采用下述方法和下文进一步描述的方法制备以下化合物。在美国专利 申请11/089,533和10/669,645中也描述了相关化合物的合成，本文引用其全 部内容作为参考。
实施例
除非特别指出，所有谱图都由Bruker Instruments NMR在300MHz下记 录。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)，并且所列的峰是相对于TMS(δ0.00ppm) 的。使用Personal Chemistry OptimizerTM微波反应器在2.5mL或5mL Personal Chemistry微波反应器瓶中进行微波反应。除非特别指出，所有反应均在 200℃下进行600秒，并具有固定的维持时间ON。磺酸离子交换树脂(SCX) 购自Varian Technologies。分析HPLC在4.6mm×100mm Xterra RP183.5μ柱 上，使用6分钟内20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的梯度进行。对 于化合物57，使用5/95至60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的梯度。对于化 合物116-130，使用8分钟内10/90至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的梯 度。
制备HPLC在30mm×100mm Xterra Prep RP185μ柱上进行，使用(i)8 分钟内20/80至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的梯度(化合物1-50、 54-57、59、60、63-77、79-131和149-185)；(ii)30分钟内5/95至95/5乙腈(0.05％ 三氟乙酸)/水(0.05％三氟乙酸)的梯度(化合物51-53)；(iii)8分钟内10/90至 60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的梯度(化合物58、61、62、78和132-137)； (iv)8分钟内5/95至60/40乙腈(0.1％甲酸)/水(0-1％甲酸)的梯度(化合物 186-190)，或(v)8分钟内10/90至80/20乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)的梯度 (化合物138-148)。
酸制备
以下方法(1-29)详细描述不能商购的吲唑、苯并异噁唑和苯并异噻唑酸 的制备。
方法1
方法1提供由相应的苯硫酚制备取代的苯并异噻唑-3-羧酸。
向3-甲氧基苯硫酚(26.7mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中滴加草酰氯 (43mmol)。将该混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，并真空浓缩。将所 得黄色油溶解在二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃，并用氯化铝(32.0mmol) 分几部分处理。将该混合物加热回流30分钟，冷却至室温，并在搅拌下倒 入冰水中。分离有机层，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。 用硫酸镁干燥有机层、过滤并真空浓缩。通过色谱法纯化(4/1 乙酸乙酯/己 烷)残余物，由此获得6-甲氧基-1-苯并噻吩-2，3-二酮，其为橙色固体，收率 为47％。
向二酮(0.44mmol)在30％氢氧化铵水溶液(2.0mL)的混合物中加入35％ 过氧化氢水溶液(0.2mL)，将反应混合物放置12小时。过滤分离沉淀的粉色 固体，用水洗涤并在高真空下干燥，由此获得酰胺，收率为42％。
向酰胺(5.46mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠(12 mL)。将该混合物加热回流12小时，冷却至室温，并通过缓慢加入浓盐酸酸 化至pH＜2。用二氯甲烷(2×)萃取有机层，并经硫酸钠干燥。通过色谱法 (300/50/1二氯甲烷/甲醇/甲酸)纯化粗产物，由此得到酸，其为粉色固体， 收率为89％。
采用该方法制备以下酸：
6-溴苯并异噻唑-3-羧酸
5-溴苯并异噻唑-3-羧酸
6-甲氧基苯并异噻唑-3-羧酸
7-溴苯并异噻唑-3-羧酸
采用乙醇和硫酸由酸制备以下酯：
6-溴苯并异噻唑-3-羧酸乙酯
6-甲氧基苯并异噻唑-3-羧酸乙酯
5-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸叔丁酯
采用以下方法制备苯并异噻唑叔丁酯：
将二叔丁基碳酸氢酯(128mmol)加至6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸(46.5 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.26mmol)在叔丁醇(40.0mL)和四氢呋喃(40.0 mL)中的悬浮液中，将反应混合物在65℃加热16小时。随着混合物变均匀， 放出的剧烈的二氧化碳逐渐消退。浓缩反应混合物并将残余物溶解在二氯 甲烷中。二氯甲烷经硅藻土(约50g)过滤，浓缩洗脱液获得酯产物，收率为 99％。
采用该方法制备以下酯：
6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸叔丁酯
方法2
方法2提供了由苯胺制备二氢吲哚二酮与将二氢吲哚二酮转化成相应 的吲唑-3-羧酸的方法。
将取代的苯胺(565mL)在6N盐酸(106mL)中的溶液加入2，2，2-三氯-1-乙 氧基乙醇(678mL)和硫酸钠(3.15mol)在水(1.4L)中的悬浮液中，并将反应混 合物剧烈搅拌1小时。一次性加入盐酸羟胺(2.08mol)在水(650mL)中的溶 液，并将该反应混合物于80℃加热1.5小时。将该反应混合物冷却至10℃， 过滤收集沉淀的固体、用水洗涤并干燥获得酰胺，收率为91％。
将该酰胺加入硫酸(1.9L)中并将该反应混合物在60℃加热6小时。将该 反应混合物冷却至室温并小心倒入冰(7kg)中。过滤收集沉淀的固体、用水 洗涤并干燥获得二氢吲哚二酮，收率为61％。
将取代的二氢吲哚二酮转化成相应的吲唑-3-羧酸与关于吲唑-3-羧酸所 述的方法完全相同：Snyder，H.R.等人，J.Am.Chem.Soc.1952，74，2009。将 取代的二氢吲哚二酮(22.1mmol)用1N氢氧化钠(24mL)稀释并在50℃下加 热30分钟。将勃艮第溶液冷却至室温并放置1小时。将反应混合物冷却至0℃， 并用亚硝酸钠(22.0mmol)在水(5.5mL)中的0℃溶液处理。在0℃下，通过浸 没到硫酸(2.3mL)在水(45mL)中的剧烈搅拌的溶液液面以下的滴管加入该 溶液。加入过程耗时15分钟，并将反应物再放置30分钟。在10分钟内向反 应混合物中加入氯化锡(II)二水合物(52.7mmol)在浓盐酸(20mL)中的冷 (0℃)溶液，并将反应混合物放置60分钟。过滤分离沉淀的固体、用水洗涤 并干燥，获得定量物质余量。该物质的纯度(1H NMR和LC/MS)足以用于下 一步而无需进一步纯化。或者将该酸从乙酸中重结晶，获得纯物质。
采用该方法制备以下酸：
6-溴-1H-吲唑-3-酸。
5-甲氧基-1H-吲唑-3-酸。
6-甲氧基-1H-吲唑-3-酸。
方法3
方法3提供了用酮捕集吲唑芳基锂及与3-氨基奎宁环偶联，形成杂环衍 生物的方法。
通过与2倍过量的二碳酸二叔丁酯反应，接着用氢氧化钠处理而由酸制 备6-溴吲唑-3-羧酸叔丁酯。在0℃下向氢化钠(60％矿物油分散液)(4.8mmol) 在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中缓慢加入6-溴吲唑-3-羧酸叔丁酯(4.0 mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。在0℃下搅拌0.5小时后，将该混合物冷 却至-78℃，并加入1.7M叔丁基锂的戊烷(5.1mmol)溶液。在-78℃下0.5小时 后，滴加四氢吡喃-4-酮(5mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。将该混合物在 -78℃下搅拌1小时并暖至0℃。将反应混合物的反应用饱和氯化铵水溶液终 止，并该混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。分离有机层， 用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸镁)，并浓缩。通过色谱法(70/30乙酸乙 酯/己烷)纯化残余物，获得6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯 无色固体(68％)，其为无色固体。
将6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(0.86mmol)溶解在 三氟乙酸(3mL)中，并将该混合物在室温下放置16小时。在真空下去除溶剂， 残余物用乙酸乙酯研磨，获得6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸 (76％)。根据方法A将该酸与奎宁环胺偶联。
6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(1.0mmol)置于(take up) 在三氟乙酸(5mL)、三乙基硅烷(2mL)和二氯甲烷(3mL)中，并将该混合物 回流16小时。真空除去溶剂，用乙酸乙酯研磨残余物，获得6-(四氢吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-羧酸(60％)，其为褐色固体。。
采用该方法制备以下酸和酯：
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
叔丁基6-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸。
6-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯。
方法4
方法4提供了由相应的吲唑酯制备N-1-烷基化吲唑-3-羧酸的方法。
向5-甲氧基吲唑-3-羧酸乙酯(1.50mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中加入 碳酸钾(5.99mmol)和碘甲烷(3.00mol)。将该反应在60℃下加热4小时，冷却 至室温，并在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配。分离各层，用盐水(25mL) 洗涤有机层、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物用色谱法纯化，采用95/5至80/20 己烷/乙酸乙酯的梯度，通过色谱法纯化残余物，获得2-取代的吲唑(17％) 和1-取代的吲唑(44％)。将1-取代的吲唑(61mg，0.26mmol)悬浮在乙醇(5.0 mL)中并加热以助溶解。加入氢氧化钠在水(2.00mL)中的5.0M溶液等分试 样，并将该反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物用水(50mL)稀 释并用6.0N盐酸酸化。水层用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并的有机层用 盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩，由此获得酸，收率为95％。
采用该方法制备以下酸：
6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸。
6-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-羧酸。
1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸。
方法5
方法5提供了由3-溴-4-硝基苯酚制备5-二氟甲氧基吲唑-3-酸的方法。
将3-溴-4-硝基苯酚(10.0mmol)加至氢氧化钠(29.0mmol)在N，N-二甲基 甲酰胺(15mL)的悬浮液中，并将该悬浮液在室温下放置15分钟。将反应混 合物冷却至0℃，并用氯二氟乙酸乙酯(20.0mmol)处理。该反应混合物在 70℃加热16小时并浓缩。残余物用冰水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合并的有机层进行干燥(硫酸镁)并浓缩，获得二氟甲基醚，其为 黄色油，收率为75％。
在0℃下，将丙二酸二乙酯(328mmol)滴加至氢化钠(328mmol)在二甲 亚砜(40mL)中的悬浮液中。将反应混合物暖至60℃并保持0.5小时。滴加二 氟甲基醚(149mmol)在二甲亚砜(80mL)中的溶液，并将反应混合物在100℃ 加热5小时。将冷却的溶液倒入冰水中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取水层。 合并的有机层经干燥(硫酸镁)并浓缩，获得粗品二酯，其为油，收率为112％。 合并该二酯(167mmol)、氢氧化钠(500mmol)和水(335mL)，并在60℃下加 热1小时。将该反应混合物冷却至室温，水层用二氯甲烷(3×100mL)洗涤。 将水层的pH用浓盐酸小心调节至1，将该反应混合物在60℃下加热1小时。 将悬浮液冷却至5℃，过滤收集固体并干燥，获得酸，收率为61％。
在0℃下将乙酰氯(203mmol)滴加至乙醇(300mL)中。0.5小时后，加入 该酸(101mmol)，并将反应混合物加热回流15小时。将反应混合物进行浓缩， 残余物在二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)间分配。水层进一步用 二氯甲烷(2×200mL)萃取，将合并的有机层进行干燥(硫酸镁)并浓缩获得 酯，其为棕色油，收率为60％。
将该酯(60.4mmol)溶解在乙醇(103mL)中，用水(71mL)稀释，并用氯 化铵(243mmol)和铁粉(301mmol)处理。将反应混合物加热回流10分钟，将 悬浮液过滤通过硅藻土，并将滤饼用乙醇洗涤3次。浓缩滤液，将残余物悬 浮在2N盐酸中，并剧烈搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤水层，并 用5M氢氧化钠将pH调节至9-10。用氯仿(3×100mL)萃取水层，并干燥(硫 酸镁)合并的有机层。向有机层中加入乙酸酐(392mmol)、亚硝酸异戊酯(291 mmol)和乙酸钾(51.0mmol)，并将悬浮液加热回流16小时。蒸发溶液，并将 残余物在饱和碳酸氢钠(50mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。用二氯甲烷 (2×100mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到 N-乙酰基吲唑酯，其为棕色油，收率为79％。
合并该酯(63.8mmol)、氢氧化钠(193mmol)和水(65mL)，并将反应物 在60℃下保持24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(3×50mL)洗涤水层。用 浓盐酸将水层调节至pH 1。过滤收集沉淀的固体，用水和二氯甲烷洗涤， 并干燥，得到酸，收率为27％。
根据该方法制备以下酸：
5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法6
方法6提供了由4-硝基苯酚制备6-二氟甲氧基吲唑-3-酸的方法。
向氢氧化钠(485mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的悬浮液中加 入4-硝基苯酚(162mmol)，并将悬浮液在室温下放置15分钟。将反应混合物 冷却至0℃，并用氯二氟乙酸乙酯(329mmol)处理。将反应混合物在70℃下 加热16小时，并浓缩。用冰水(200mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(3×100mL) 萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到二氟甲基醚，其为黄色油， 收率为59％。
将硝基醚(149mmol)溶解在乙醇(37.5mL)中，用水(25mL)稀释，并用 氯化铵(84.7mmol)和铁粉(105mmol)处理。将反应混合物加热回流30分钟， 并将悬浮液过滤通过硅藻土。将滤饼用乙醇洗涤3次，并浓缩合并的滤液。 将残余物溶解在水中，并用5M氢氧化钠将pH调节至9-10。用乙酸乙酯(3× 100mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩成黄色油。将该油 溶解在乙酸酐(23.5mmol)中，并将反应混合物在室温下放置16小时。用水(50 mL)稀释反应混合物，并用固体碳酸氢钠中和。过滤分离沉淀的固体，用水 洗涤，并干燥，得到乙酰胺，其为浅黄色固体，收率为62％。
向乙酰胺(19.6mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(19.6 mmol)，并将反应混合物加热至回流。滴加发烟硝酸(16.0mmol)，并将反应 混合物回流30分钟。用水(20mL)稀释冷却的溶液，并用二氯甲烷(3×10mL) 萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到硝基酰胺，收率为83％。
合并该酰胺(11.0mmol)、氢氧化钠(43.8mmol)和水(10mL)，并将反应 混合物在60℃下保持1.5小时。将反应冷却至室温，并过滤分离沉淀的固体， 用水洗涤，并干燥，得到苯胺，其为浅黄色固体，收率为98％。
将苯胺(15.7mmol)和40％氢溴酸(14.3g)和水(10mL)混合，并将反应混 合物加热酯80-90℃以使苯胺完全溶解。将反应混合物冷却至0℃，并在15 分钟内加入亚硝酸钠(23.2mmol)在水(5.3mL)中的溶液。将溶液在0-5℃下保 持40分钟，并过滤。将溴化铜(I)(18.8mmol)溶解在40％氢溴酸(21mL)中， 并冷却至0℃。将叠氮盐溶液缓慢加入铜溶液中，并将混合物在0-10℃下保 持30分钟。将反应混合物在60℃下加热30分钟，接着在100℃下加热10分钟 以确保反应完全。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(3×40mL)萃取。 用1M氢氧化钠、水、1N盐酸和水洗涤合并的有机层。干燥(硫酸镁)有机层， 并浓缩，得到硝基溴化物，其为浅黄色固体，收率为76％。
在0℃下，向氢化钠(25.8mL)在二甲亚砜(5mL)中的悬浮液中滴加丙二 酸二乙酯(25.7mmol)。将反应混合物加热至60℃，并保持30分钟。滴加硝 基溴化物(11.7mmol)在二甲亚砜(7mL)中的溶液，并将反应混合物在100℃ 下加热5小时。将冷却的溶液倾入冰水中，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取水 层。干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到粗品二酯，其为油。合并该 二酯(11.7mmol)、氢氧化钠(35mmol)和水(20mL)，并在60℃下加热1小时。 将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(3×100mL)洗涤水层。用浓盐酸 将水层的pH小心调节至1，并将反应混合物在60℃下加热1小时。将悬浮液 冷却至0℃，过滤收集固体，并干燥，得到酸，收率为64％。
在0℃下，向乙醇(50mL)中滴加乙酰氯(15.3mmol)。30分钟后，加入酸 (7.69mmol)，并将反应混合物加热回流15小时。浓缩反应混合物，并将残 余物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)之间分配。用二氯甲烷(2× 20mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到酯，其 为棕色油，收率为94％。
在0℃下，向该酯(3.64mmol)和乙酸(7.0mL)的悬浮液中加入乙酸酐(6.0 mL)。在15分钟内分几部分加入锌粉(14.6mmol)，将反应混合物在0℃下放 置30分钟，并接着在室温下放置1.5小时。再加入锌粉(6.15mmol)，并将反 应混合物放置3小时。将悬浮液过滤通过硅藻土，并浓缩滤液。将残余物在 饱和碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。用乙酸乙酯(3×20mL) 进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到乙酰胺，其为 棕色油，收率为92％。
向该乙酰胺(3.92mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中加入乙酸酐(13.7 mmol)、亚硝酸异戊酯(13.7mmol)和乙酸钾(2.04mmol)，并将悬浮液加热回 流16小时。蒸发溶液，并将残余物在饱和碳酸氢钠(10mL)和二氯甲烷(20mL) 之间分配。用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有 机层，并浓缩，得到粗品N-乙酰基吲唑酯，其为棕色油。
合并该酯(3.36mmol)、氢氧化钠(10mmol)和水(5mL)，并将反应物在 60℃下保持24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(3×30mL)洗涤水层。用浓 盐酸将水层调节至pH 1，过滤收集沉淀的固体，用水和二氯甲烷洗涤，并 干燥，得到酸，收率为26％。
根据该方法制备以下酸：
6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法7
方法7提供了溴化苯并异噻唑-3-羧酸酯和溴化吲唑-3-羧酸酯和格氏试 剂间偶联以形成杂芳基取代的酸的方法。
将格氏试剂(75.0mmol)在四氢呋喃中的0.5M溶液用四氢呋喃(150mL) 稀释，冷却至5℃，并用氯化锌固体(165mmol)处理。将该反应混合物暖至 室温，加入溴化酯(28.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.64mmol)。该悬浮液 在65℃下加热16小时并浓缩。将反应物在乙酸乙酯(250mL)和7M氯化铵 (500mL)间分配。水层用乙酸乙酯萃取(3×250mL)，合并的萃取物经硫酸 钠干燥并浓缩至干。残余物通过色谱法纯化，采用100/0至97/3氯仿/甲醇梯 度，获得酯，收率为80％。将该酯悬浮在甲醇(100mL)中并用8M氢氧化钠 (30mL)处理。该混合物在60℃加热3小时，冷却至室温、过滤并通过缓慢加 入浓盐酸酸化至pH＜2。将水层浓缩，残余物用水研磨。由此生成的固体在 水中重结晶获得酸，收率为81％。
噻唑的格氏试剂可商购。或者，芳基锂和相应的芳基锌试剂可根据 Reeder，M.R.等人，Org.Proc.Res.Devel.2003，7，696中概述的方法生成。根 据该方法制备噁唑的锌试剂。
根据该方法制备以下酸：
6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法8
方法8提供了由相应的吲唑酯采用烷基化条件制备N-甲氧基乙氧基甲 基和N-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基保护的吲唑酸和酯的方法。
N(1)-烷基化的代表性方法：向氢化钠(60％矿物油分散液，8.1mmol)在 四氢呋喃(54.0mL)中的0℃悬浮液中滴加5-(苄氧基)-1H-吲唑-3-羧酸(2.70 mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应物在0℃下保持1小时。加入 [β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯(3.2mmol)，并将反应混合物放置1小时。 将反应物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，用盐水(25mL)洗涤有 机层，干燥(硫酸镁)，并浓缩。通过色谱法(95/5至85/15己烷/乙酸乙酯)纯化 残余物，得到被保护的吲唑，收率为89％。
N(2)-烷基化的代表性方法：将2-甲氧基乙氧基甲基氯化物(48.0mmol) 缓慢加至6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(40.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(80.0 mmol)在二氯甲烷(80.0mL)中的悬浮液中。该反应变成均相，并在室温下放 置4小时。浓缩该反应混合物并将残余物在水(50mL)和乙酸乙酯(100mL) 间分配。分离各层，有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩获得 足够纯的产物(89％)，为N(2)-和N(1)-区域异构体的2/1混合物的黄色油。
将5.0M氢氧化钠(52mL)加至6-溴-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲唑 -3-羧酸乙酯(18.2mmol)的溶液中并将反应混合物放置16小时。将该溶液用 50mL水(50mL)稀释并用6.0N盐酸酸化。浆状液用乙酸乙酯(50mL)萃取， 有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物从甲苯中重结晶， 获得无色固体(82％)，为区域异构体的混合物。
采用该方法制备以下酯和酸：
6-溴-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸。
6-溴-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
6-苄氧基-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
6-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸。
6-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸。
6-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸。
5-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸。
6-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
5-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
5-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
方法9
方法9提供了由相应的苄氧基吲唑酯采用三信条件制备烷氧基吲唑酸 的方法。
将6-苄氧基-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(9.38mmol) 加至10％钯炭(249mg)在乙醇(66.7mL)中的悬浮液中。该反应在氢气氛(50 psi)下振荡4.0小时。该反应通过硅藻土过滤并浓缩获得苯酚，其为白色固体， 收率为87％。
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.841mmol)滴加至6-羟基-1-[(2-甲氧基乙氧基) 甲基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.765mmol)、1-甲基-3-吡咯烷醇(0.917mmol)和 三苯基膦(1.15mmol)在四氢呋喃(4.6mL)中的溶液中。将该反应放置16小时 并浓缩。残余物通过色谱法纯化(100/0至90/10乙酸乙酯/[70/30/2乙酸乙酯/ 甲醇/二甲基乙胺]获得醚产物，收率为28％。将该酯皂化获得酸，该酸采用 方法C与双环碱偶联。
采用该方法制备以下酸：
6-羟基-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1H-吲唑-3-羧酸。
1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲唑-3-羧酸。
1-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吲唑-3-羧酸。
6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
方法10
方法10提供了由4-甲氧基苯胺制备4-甲氧基吲唑酸的方法。
用乙酸酐(244mL)和锌粉(30.8mmol)处理4-甲氧基苯胺(1.63mol)在乙 酸(244mL)中的溶液，并将反应混合物加热回流30分钟。将悬浮液冷却至室 温，过滤，并浓缩。用水(200mL)稀释残余物，并用10％氢氧化钠将溶液的 pH调节至8。过滤收集沉淀的固体，用水(1L)洗涤，并干燥，得到乙酰胺， 其为紫色固体，收率为94％。
在室温下，向该乙酰胺(1.52mol)在二氯甲烷(1.5L)中的溶液中滴加浓 硝酸(210mL)。将反应混合物加热回流1小时，并冷却至室温。用水(1.0L)、 饱和碳酸钠(1.0L)和水(1.0L)洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机层， 并浓缩，得到硝基乙酰胺，其为橙色固体，收率为83％。
用氢氧化钠(5.07mol)处理该硝基乙酰胺(1.27mol)在水(1.27L)中的溶 液，并将反应混合物在60℃下加热2小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤， 并干燥，得到硝基苯胺，其为橙色固体，收率为85％。
向该硝基苯胺(1.08mol)在氢溴酸(4.87mol)(通过将反应混合物在90℃ 下加热2小时制备)中的冷(0-5℃)溶液中加入亚硝酸钠(1.48mol)在水(250 mL)中的溶液。将反应混合物放置40分钟，并过滤。将滤液滴入溴化铜(I) (1.81mol)在氢溴酸(640mL)中的冷(0-5℃)溶液中，并将反应混合物放置30 分钟。将反应混合物加热至60℃，并放置30分钟。将反应混合物加热回流 并放置1小时。用水(2L)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×1L)萃取。用 10％氢氧化钠(1.0L)、水(2.0L)、10％盐酸(1.6L)和水(2.0L)洗涤合并的有机 层，干燥(硫酸镁)，并浓缩。将残余物从乙醇中重结晶，得到溴化物，其为 黄色固体，收率为50％。
向该溴化物(216mmol)在乙醇(200mL)和水(140mL)中的溶液中加入铁 粉(1.08mol)和氯化铵(862mmol)，并将反应混合物加热回流1小时。过滤悬 浮液并浓缩，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取残余物。干燥(硫酸钠)合并的有 机层，并浓缩，得到溴苯胺，其为黄色液体，收率为96％。
向三氯乙醛水合物(312mmol)和硫酸钠(967mmol)在水(450mL)中的溶 液中加入该溴苯胺(208mmol)在50％盐酸(40mL)中的溶液，并将反应混合物 放置1小时。加入盐酸羟胺(793mmol)在水(240mL)中的溶液，并将反应混 合物在60℃下加热2小时。轻轻倒出水层，并通过色谱法(6/6/1石油醚/二氯 甲烷/乙酸乙酯)纯化残余的红色油，其在放置后固化，得到α-肟酰胺，其为 浅黄色固体，收率为29％。
将该α-肟酰胺(58.6mmol)一次性加入暖的(40℃)90％的硫酸(16mL) 中，并将反应混合物在60℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并 倾入冰水中。过滤收集沉淀的橙色固体，并干燥。通过色谱法(15/1石油醚/ 乙酸乙酯)纯化粗产物，得到二氢吲哚二酮，其为黄色固体，收率为57％。
将该二氢吲哚二酮(20.7mmol)与1M氢氧化钠(23mL)混合，并将反应 混合物在30-40℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用亚硝酸钠(20.7 mmol)在水(5.1mL)中的溶液处理，并放置20分钟。向浓硫酸(2.24mL)在水 (43.3mL)中的冷(0-5℃)溶液中滴加该溶液，并将反应混合物放置0.5小时。 滴加在浓盐酸(19.6mL)中的氯化锡(II)(50.5mmol)溶液，并将反应混合物在 0-5℃下放置1小时。过滤分离沉淀的固体，并干燥，得到吲唑酸，其为黄色 固体(以质量计为100％)。
在0℃下，向甲醇(180mL)中加入乙酰氯(18mL)，并将反应混合物放置 1小时。加入吲唑酸(21.8mmol)，并将反应混合物加热回流3小时。将溶液 浓缩至干，将残余物悬浮在水中，并用饱和碳酸氢钠将pH调节至7。用乙酸 乙酯(3×100mL)萃取混合物，干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩。通过 色谱法(2/1石油醚/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到吲唑酯，其为黄色固体，收 率为5％(两步)。
在氢气氛下，将该吲唑酯(1.02mmol)与10％钯/碳(30mg)和甲醇(20mL) 合并，并在室温下放置30分钟。过滤除去催化剂，并浓缩洗脱液，得到脱 溴化的吲唑酯，其为橙色固体，收率为24％。
向该脱溴化的吲唑酯(0.243mmol)在甲醇(3.0mL)中的溶液中加入1M 氢氧化钠(1.5mL)，并将反应混合物在60℃下加热3小时。浓缩该溶液，将 pH调节至1-2，并过滤收集固体，得到吲唑酸，其为黄色固体，，收率为100％。
采用该方法制备以下酸：
4-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸。
方法11
方法11提供了由相应的溴代硝基苯制备苄氧基-取代的吲唑-3-羧酸及 酯的方法。
向4-甲氧基硝基苯(230mmol)在冰乙酸(34mL)中的溶液中加入乙酸酐 (34mL)和锌粉(4.59mmol)，并将反应混合物加热回流0.5小时。将反应混合 物倾入水(340mL)中，并用10％氢氧化钠将溶液的pH调节至8。过滤分离沉 淀的固体，用水(100mL)洗涤，并干燥，得到乙酰胺，收率为88％。
在0.5小时内向该乙酰胺(200mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中滴 加65％硝酸(22mL)。将反应混合物在室温下放置1小时，并加热回流1小时。 用水(200mL)、饱和碳酸钠溶液(100mL)和水(200mL)洗涤反应混合物。干 燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到硝基乙酰胺，其为黄色固体，收率 为90％。
向4M氢氧化钠(180mL)中加入该硝基乙酰胺(180mmol)，并将反应混 合物在60℃下放置2小时。过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并干燥，得到 硝基苯胺，其为红色固体，收率为70％。
在10℃下，于0.5小时内向该硝基苯胺(125mmol)在40％氢溴酸(110g) 中的溶液中滴加亚硝酸钠(11.8g)在水(28mL)中的溶液。将反应混合物在 0-10℃下放置40分钟，并过滤。将滤液在1小时内滴入溴化铜(I)(209mmol) 在氢溴酸(74mL)中的0℃紫色溶液中。将反应混合物暖至室温，在室温下放 置30分钟，在60℃下放置0.5小时，并加热回流1小时。将反应混合物在水(2.0 L)和二氯甲烷(600mL)之间分配，并用二氯甲烷(300mL)进一步萃取水层。 用10％氢氧化钠(200mL)、水(600mL)、10％盐酸(300mL)和水(600mL)洗涤 合并的有机层，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到硝基溴化物，其为黄色油，收 率为83％。
在-78℃下，于1小时内向该硝基溴化物(100mmol)在二氯甲烷(250mL) 中的溶液中滴加三溴化硼(250mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液。将反应 混合物暖至室温，并放置30小时。将反应混合物冷却至0℃，用水(300mL) 终止反应，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取水层。用饱和碳酸氢钠(2×300mL) 洗涤合并的有机层，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到硝基苯酚，其为棕色结晶 固体，收率为87％。
向该硝基苯酚(87.0mmol)在2/1乙腈/丙酮(840mL)中的溶液中加入苄基 溴(131mmol)和碳酸钾(130mmol)。将反应混合物加热回流17小时，并浓缩 至干。将残余物悬浮在乙酸乙酯(756mL)中，过滤，用水(567mL)、1M盐 酸(2×567mL)和盐水(567mL)洗涤有机层。干燥(硫酸镁)有机层，并浓缩， 得到苄基醚，收率为78％。
在0℃下，向氢化钠(520mmol)在二甲亚砜(100mL)中的悬浮液中滴加 丙二酸二乙酯(890mmol)。加入该苄基醚(44.0mmol)，并将反应混合物在 100℃下加热5小时。将反应混合物倾入冰水中，并用乙酸乙酯(3×70mL) 萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到丙二酸二乙酯加成产物。 用4M氢氧化钠(100mL)稀释该丙二酸二乙酯加成产物，并将反应混合物在 60℃下加热6小时。用二氯甲烷(3×50mL)萃取溶液，并用浓盐酸将水层调 节至pH 1。将反应混合物在60℃下加热1小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯 (3×50mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓缩，得到苯乙酸，其为 固体，收率为78％。
向新制的乙醇盐酸溶液[将乙酰氯加入乙醇(100mL)中]中加入该苯乙 酸(350mmol)，并将反应混合物加热回流20小时。将反应混合物浓缩至干， 并将残余物在饱和碳酸氢钠(200mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。用乙酸 乙酯(2×50mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，过滤并浓缩，得到 酯，收率为77％。
将硝基酯(27.0mmol)溶解在乙酸(60mL)和乙酸酐(44mL)中，并冷却至 0℃。加入锌粉(153mmol)，将反应混合物暖至室温，并放置2小时。在3小 时内再加入另外量的锌粉(2×45.9mmol)。1小时后，过滤反应混合物，并 用乙醇(100mL)洗涤滤饼。浓缩合并的滤液，并将残余物在饱和碳酸氢钠和 乙酸乙酯(50mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取溶液，干燥(硫酸镁) 合并的有机层，过滤，并浓缩，得到乙酰胺，收率为82％。
在30分钟内向乙酰胺(21.0mmol)在氯仿(80mL)和乙酸酐(45mL)中的 溶液中滴加亚硝酸异戊酯(47.2g)。分几部分加入固体乙酸钾(7.13mmol)， 并将反应混合物加热回流1.5小时。用水(2×80mL)和盐水(80mL)洗涤反应 混合物，干燥(硫酸镁)，并浓缩，得到乙酰化吲唑酯，收率为68％。
将该乙酰化吲唑酯(15.0mmol)悬浮在2M氢氧化钠(35mL)中，并将反 应混合物在60℃下加热24小时。用浓盐酸将溶液的pH调节至1-2，过滤收集 固体，并干燥，得到6-苄氧基-1H-吲唑-3-羧酸，其为黄色固体，收率为28％。
向新制的乙醇盐酸溶液[由乙醇(20mL)和乙酰氯(5mL)制备]中加入6- 苄氧基-1H-吲唑-3-羧酸(1.85mmol)，将反应混合物加热回流25小时，并浓 缩。将残余物在饱和碳酸氢钠(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配，并分离 各层。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层，并浓 缩。通过色谱法(300/1二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到产物，收率为36.4％。 或者，可通过将该乙酰化物质在于甲醇中的2M氨水中放置30分钟而由该乙 酰化吲唑酯获得该酯。
采用该方法制备以下酸：
6-苄氧基-1H-吲唑-3-羧酸。
5-苄氧基-1H-吲唑-3-羧酸(由4-苄氧基-2-溴代硝基苯：参见Parker，K.A.； Mindt，T.L.Org.Lett.，2002，4，4265)。
6-苄氧基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
5-苄氧基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
方法12
方法12提供了由相应的吲唑-3-羧酸制备N(1)-二氟甲基吲唑酸的方法。
将乙酰氯(141mmol)滴加至6-甲氧基-3-吲唑-羧酸(26.0mmol)在乙醇 (200mL)中的溶液中，将该反应混合物回流加热16小时。将反应混合物冷却 至室温并浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中并用碳酸氢钠溶液(2× 50mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯反萃取(2×200mL)。将合并的有机 层用盐水(50mL)洗涤、干燥(硫酸钠)、浓缩并在真空下干燥获得4.91g(86％) 的酯固体。
将6-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(4.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.11 mL)中的溶液滴加至氢化钠(5.45mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(12.2mL)的悬 浮液中，并将该反应混合物在室温下放置30分钟。将氯二氟甲烷(17.0mol) 鼓入该反应，将混合物暖至80℃并放置2小时。该混合物用水(200mL)稀释， 收集沉淀物获得白色固体。将该固体溶解于乙醇(20.0mL)中并加入5.0M氢 氧化钠溶液(3.6mL)。该反应混合物在室温下放置2小时，用水(50mL)稀释 并用6.0N盐酸酸化。收集沉淀物并干燥获得酸，收率为65％。
采用该方法制备以下酸：
1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸。
6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法13
方法13提供了由4-氯吡啶制备5-氮杂吲唑-3-羧酸的方法。
将饱和碳酸氢钠水溶液小心加至4-氯吡啶盐酸盐(56.7mmol)在水(20 mL)中的溶液中，直到该溶液呈碱性。将该混合物用己烷(3×25mL)萃取。 合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩至约25mL，获得游离碱溶液。
在0℃下将正丁基锂(2.0M在戊烷中，68mmol)滴加至N，N-二异丙胺(62.3 mmol)在四氢呋喃(61.6mmol)中的溶液中，该反应混合物保持30分钟。将该 反应混合物冷却至-78℃，滴加4-氯吡啶的己烷溶液，将该混合物放置1小时。 将草酸二乙酯(56.7mmol)加至橙色均相溶液中，将该混合物暖至室温。通 过LC/MS分析显示主要的产物不是草酸乙酯，而是N，N-二异丙基酰胺。将 该反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配。分离各层，有机相用盐水(25 mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。将残余物溶解在乙醇(50.0mL)中，用肼(160 mmol)处理，并将该混合物加热回流1小时。浓缩该反应混合物，残余物用 二氯甲烷滴定获得1.20g(8.6％)腙产物。
N，N-二异丙基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺(0.800g，0.00325mol)和 盐酸水溶液(10M，3.00mL)的混合物在微波反应器中在120℃加热10分钟。 该混合物需在高吸光率设置上加热以避免积累压力。该反应用水稀释，并 用3N氢氧化钠中和。收集由此生成的白色沉淀，发现其为酸(47％)和一异 丙基酰胺(25％)的混合物。可使用该混合物而无需进一步纯化。
采用该方法制备以下酸：
1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-羧酸。
方法14
方法14提供了由4-氯-3-硝基吡啶制备6-氮杂吲唑-3-羧酸的方法。
在0℃下将丙-1，3-二酸叔丁酯乙酯(tetr-butyl ethyl propane-1，3-dioate) (26.6mmol)加至氢化钠(1.11g)在四氢呋喃(50.0mL)中的悬浮液中。将该反 应混合物暖至室温并保持30分钟。接着将该反应混合物冷却至0℃，滴加4- 氯-3-硝基吡啶(12.6mmol)在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(9/1，10mL)的溶 液中。将该混合物暖至室温并保持1小时。该反应用水(50mL)终止并用乙酸 中和至pH为5(中和时颜色由深棕色变成黄色)。该混合物用乙酸乙酯萃取(50 mL)，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)、并浓缩获得产物， 收率为94％。
将粗品(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸叔丁酯乙酯(12.6mmol)溶解在4/1二氯 甲烷/三氟乙酸(25.0mL)中并将该混合物加热回流2小时。将该反应混合物进 行浓缩，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配。 分离各层，乙酸乙酯层用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物 通过色谱法进行纯化(95/5二氯甲烷/乙酸乙酯)获得产物，收率为77％。
在帕尔(Parr)耐压反应器中，用乙醇(25.0mL)稀释(3-硝基吡啶-4-基)乙 酸乙酯(9.66mmol)和10％钯炭(2.10g)。将反应混合物在氢气氛(30psi)下振 荡3小时。(硅藻土)过滤反应混合物并浓缩以获得产物，收率为97％。
将亚硝酸异戊酯(18.9mmol)加至(3-氨基吡啶-4-基)乙酸乙酯(9.43 mmol)、乙酸钾(11.3mmol)和乙酸酐(28.3mmol)在氯仿(10.0mL)中的溶液 中，该反应在60℃下加热16小时。将冷却的反应混合物用碳酸氢钠水溶液 小心稀释，并用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并的有机层用盐水(25mL)洗 涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过色谱法预纯化(50/50至0/100己烷/乙酸 乙酯)以获得产物复合物的混合物。将该混合物溶解在乙醇(10.0mL)中，用 5.0M氢氧化钠(5.00mL)稀释并将该反应混合物放置16小时。将反应混合物 浓缩至～5mL，用水(20mL)稀释，并用乙酸中和。通过过滤收集黄色固体以 获得所需产物，收率为18％。
采用该方法制备以下酸：
1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-羧酸。
方法15
方法15提供了由酯制备氨基苯并异噻唑-3-羧酸的方法。
在微波容器中混合碳酸铯(3.18mmol)、乙酸钯(II)(0.24mmol)和2-二环 己基膦-2′，4′，6′-三-异丙基-1，1′-二苯基(0.24mmol)并在该容器中充入氮气。加 入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(3.18mol)和6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸叔丁酯(1.59 mol)在四氢呋喃(20.0mL)中的溶液。密封该容器并在135℃下加热30分钟。 该反应混合物通过硅藻土过滤(乙酸乙酯)，浓缩滤液。残余物通过色谱法 (70/30至50/50己烷/乙酸乙酯)纯化，获得纯化的酯。将该酯溶于二氯甲烷/ 三氟乙酸(4∶1，2.00mL)中并放置16小时。将该反应混合物浓缩以获得产物， 收率为23％。可使用该产物而无需进一步纯化。
或者，当采用6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯时，该酯在乙醇中的溶 液采用5N氢氧化钠皂化。用水稀释后过滤收集该酸并用乙酸中和。
采用该方法制备以下酸和酯：
6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(3-乙氧基氨基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
7-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸叔丁酯。
7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑 -3-羧酸。
6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H--基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
5-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
5-[(3S)-3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-基]-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲 基}-1H-吲唑-3-羧酸。
5-[(3S)-3-(甲氧基)吡咯烷-1-基]-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲 唑-3-羧酸。
5-((3R)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-羧酸。
5-((3S)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-羧酸。
6-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧 酸。
5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲 唑-3-羧酸。
6-[4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[1-(叔丁氧基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧 酸。
6-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[4-(叔丁氧基羰基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯。
6-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯。
采用三氟乙酸由N-Boc中间体制备以下酯：
6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯。
6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯。
6-哌嗪-1-基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯。
方法16
方法16提供了由6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯制备6-氨基 -7-氮杂吲唑-3-羧酸的方法。
将3-吡咯烷醇(24.7mmol)加至微波反应器中的6-氟-1H-吡唑[3，4-b]吡啶 -3-羧酸叔丁酯(4.22mmol)在甲苯(4.00mL)中的溶液中。将该反应混合物在 120℃进行微波辐射300s。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(200mL) 间分配，分离各层。有机层用水(2×50mL)和盐水(25mL)洗涤并通过硅藻 土(50g)过滤。硅藻土用100mL EtOAc洗涤，浓缩合并的EtOAc溶液，获得 产物，收率为63％。
将甲磺酰氯(5.52mmol)滴加至冷的(0℃)6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯(2.63mmol)和三乙胺(6.57mmol)在二氯甲烷 (2.7mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下放置16小时，并用水(25mL) 稀释。分离二氯甲烷层并转移至硅胶柱上。该柱用90/10至0/100己烷/乙酸乙 酯梯度洗脱，获得收率为60％的二甲磺酸酯和收率为28％的一甲磺酸酯。
在微波容器中将1-(甲磺酰基)-6-3-[(甲磺酰基)氧基]吡咯烷-1-基-1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.380mmol)用2.0M二甲胺在四氢呋喃(5.0 mL)中的溶液稀释。将反应混合物在135℃下微波辐射80分钟。浓缩反应混 合物，残余物通过色谱法纯化{100/0至90/10乙酸乙酯/[(50/50/2)乙酸乙酯/ 甲醇/二甲基乙胺]}以获得纯化的酯。将该酯溶解在4/1二氯甲烷/三氟乙酸 (5.00mL)中并将该混合物在室温下放置16小时。除去挥发物并将残余物溶 解在水中。该混合物用半饱和的碳酸氢钠中和，并通过过滤收集固体沉淀 以获得产物，收率为79％。
采用该方法制备以下酸：
6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸。
方法17
方法17提供了由相应的苯并异噻唑-3-羧酸的酯制备氟化苯并异噻唑-3- 羧酸的方法。
将1-氟-2，6-二氯吡啶三氟甲酸盐(2.25mmol)加至6-(3-甲氧基吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(1.87mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液 中，将该反应混合物在室温下放置6小时。该反应混合物通过硅胶(10g，二 氯甲烷洗涤)过滤，浓缩洗脱液。残余物通过色谱法(90/10至70/30己烷/乙酸 乙酯)纯化以获得产物，收率为22％。
将7-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(0.177 mmol)在乙醇(1.5mL)中的溶液用5.0M氢氧化钠(3.0mmol)溶液处理。几分 钟内析出凝胶状固体。将该反应混合物用水(50mL)稀释，并用6.0N盐酸酸 化。通过过滤收集沉淀，获得产物，收率为80％。可使用该酸而无需进一步 纯化。
采用该方法制备以下酸：
7-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
7-氟-6-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
7-氟-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
方法18
方法18提供了由6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯制备6-苯 基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸的方法。
将氯化[1，3-二(二苯基膦)丙烷]镍(II)(0.0999mmol)和6-氟-1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.999mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)中，将该反应 混合物冷却至0℃。加入1.00M溴化苯基镁在四氢呋喃(2.40mL)中的溶液， 将反应混合物暖至室温并放置4小时。该反应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL) 间分配。分离各层，有机相用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残 余物通过色谱法(95/5至85/15己烷/乙酸乙酯)纯化以获得产物，收率为56％。
将6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸叔丁酯(0.555mmol)溶于4/1二 氯甲烷/三氟乙酸溶液(2.00mL)中，将该反应在室温下放置16小时。浓缩该 反应混合物，残余物用水(5mL)稀释。将反应混合物中和至pH 5-7，剧烈搅 拌1小时，通过过滤收集沉淀的固体以获得酸，收率为92％。
采用该方法制备以下酸：
6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸。
方法19
方法19详细描述了由2，5-二溴硝基苯制备6-溴苯并异噁唑-3-羧酸乙酯。
在30分钟内将丙二酸二乙酯(12.6g，79mmol)加入氢化钠(3.16g，132 mmol)在二甲亚砜(60mL)中的悬浮液中。反应温度升至60℃，并且混合物 澄清。加入1，4-二溴-2-硝基苯(10g，36.0mmol)，并将溶液在100℃下放置2 小时。将反应混合物冷却至室温，并倾入冰(300g-400g)中。过滤分离沉淀 的固体，并干燥，得到11.0g产物(89％)。
用2N氢氧化钠溶液(32mL，63mmol)稀释该酯(11.0g，32.0mmol)，并将 反应混合物在室温下放置16小时。用二氯甲烷(20mL)萃取水层，并酸化。 过滤分离沉淀的固体，并干燥，得到7.00g酸(89％)。
将硫酸(1mL)加入酸(7.00g，27.0mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中。将 反应混合物加热回流，放置2小时，并在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯 (250mL)和饱和碳酸钠(50mL)之间分配，用饱和碳酸钠(50mL)和盐水(50 mL)洗涤有机层。干燥(硫酸镁)有机层，并浓缩，得到8.00g(98％)酯，其为 液体。
在10L三颈圆底烧瓶中向该酯(420g，1.46mol)在乙醇(3L)中的溶液中 加入亚硝酸异戊酯(225mL)，并将混合物暖至60℃。滴加由金属钠(33.5g， 1.46mmol)在乙醇(1L)中制备的乙醇钠溶液，并将反应混合物放置2小时。 将反应混合物冷却至室温，并用2N盐酸中和。用乙酸乙酯(4×2L)萃取反 应混合物，用水(2×1L)和盐水(2×1L)洗涤合并的有机层，并干燥(硫酸镁)。 通过色谱法(1/1至0/1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到110g产物(28％)。
参见例如国际出版物编号WO 2004/010995。
采用该方法制备以下酯：
6-溴-1，2-苯并异噁唑-3-羧酸乙酯。
方法20
方法20详细描述了由1-氯-2，4-二硝基苯制备6-甲氧基苯并异噁唑-3-羧 酸乙酯。
将氢化钠(417mmol)加至3-氧代丁酸乙酯(129mmol)在四氢呋喃(350 mL)中的溶液中。加入1-氯-2，4-二硝基苯(123mmol)，由此生成的悬浮液在 室温下放置24小时。通过加入3M盐酸调节pH为5，用乙酸乙酯(300mL)萃 取由此生成的溶液。有机层用水洗涤(3×300mL)、干燥(硫酸镁)并浓缩， 获得2-(2，4-二硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯，其为棕色固体，收率为98％。
将丙烷-1-胺(136mmol)加至2-(2，4-二硝基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(135 mmol)在氯仿(500mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下放置12小时并浓 缩。残余物通过色谱法(20/1己烷/乙酸乙酯)纯化以获得2-(2，4-二硝基苯基) 乙酸乙酯，其为棕色油，收率为99％。
将2-(2，4-二硝基苯基)乙酸乙酯(18.1mmol)和3-甲基丁烷基亚硝酸盐 (73.5mmol)在乙醇(70mL)中的溶液暖至60℃。加入由钠(21.7mmol)和乙醇 (70mL)制备的乙醇钠的溶液，将反应混合物放置1小时。将反应混合物冷却 至0℃，通过加入5％盐酸调节pH为7。由此生成的溶液用水(500mL)稀释并 用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用盐水洗涤(4×200mL)、干燥(硫酸镁) 并浓缩。残余物通过色谱法(30/1石油醚/乙酸乙酯)纯化以获得6-硝基苯并[d] 异噁唑-3-羧酸酯，其为橙色固体，收率为70％。
将6-硝基苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯(12.7mmol)、铁(53.6mmol)和氯化 铵(56.1mmol)混合，用乙醇(150mL)和水(20mL)稀释。将由此生成的悬浮 液加热回流伴随剧烈搅拌2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用盐水(200 mL)稀释，由此获得的溶液用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用盐水洗涤(3× 200mL)、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过色谱法(20/1石油醚/乙酸乙酯) 纯化，获得6-氨基苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯，其为橙色固体，收率为49.6％。
将6-氨基苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯(2.43mmol)用硫酸(2.5mL)在水(2.5 mL)中的溶液稀释，由此生成的混合物在室温下放置30分钟。在0℃滴加亚 硝酸钠(2.67mmol)在水(2.5ml)中的溶液，由此获得的混合物在0℃下放置30 分钟。将水溶液加至冷的(0℃)硝酸铜(II)(149mmol)在水(80mL)中的溶液 中，将该反应混合物暖至室温。5分钟后，向混合物中加入氧化亚铜(I)(2.78 mmol)，并将该反应混和物在室温下放置1小时。用乙酸乙酯萃取(3×100mL) 反应混合物，将合并的有机层进行干燥(硫酸镁)并浓缩，获得粗品6-羟基苯 并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯，其为棕色油，收率为99％。
将碳酸钾(9.42mmol)和碘甲烷(8.45mmol)加至粗品6-羟基苯并[d]异噁 唑-3-羧酸乙酯(2.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中并将反应 混合物在黑暗中室温放置48小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸 乙酯萃取(2×100mL)。合并的有机层用盐水洗涤(3×100mL)、干燥(硫酸镁) 并浓缩。残余物通过色谱法(30/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，获得6-甲氧基苯并 [d]异噁唑-3-羧酸乙酯，其为黄色固体，收率为19％。
采用该方法制备以下酯：
6-甲氧基苯并[d]异噁唑-3-羧酸乙酯。
方法21
方法21提供了由2-氯烟酸制备7-氮杂苯并异噻唑-3-羧酸。
将2-氯烟酸(317mmol)用草酰氯(130mL)稀释，由此生成的溶液加热回 流18小时。蒸发除去挥发物以获得2-氯烟酰氯，其为白色固体，收率为98％。
将氯化镁(221mmol)和三乙胺(752mmol)加至丙二酸二乙酯(375mmol) 在甲苯(250ml)中的溶液中，将反应混合物在25℃下放置1小时。在2小时内 滴加2-氯烟酰氯(313mmol)在甲苯(80mL)中的溶液。将反应混合物保持在室 温3.5小时，并用冷(0℃)水(500mL)终止反应。由此获得的溶液用乙酸乙酯 (500mL)萃取，合并有机层。有机层用盐水洗涤(3×300mL)、干燥(硫酸钠) 并浓缩获得2-(2-氯烟酰基)丙二酸二乙酯，其为棕色油，收率为85％。
在1.5小时内将2-(2-氯烟酰基)丙二酸二乙酯(267mmol)在二甲亚砜(100 ml)中的溶液滴加至130℃二甲亚砜(260mL)的水(10mL)溶液中。反应混合 物再保持在130℃下2小时，接着冷却至室温。将反应混合物用冷(0℃)水(500 mL)稀释并用乙酸乙酯萃取(3×200mL)。合并的有机层用盐水洗涤(5×200 mL)、干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物通过色谱法(10/1石油醚/乙酸乙酯)纯化， 获得1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮，其为黄色油，收率为52％。
将1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(129mmol)在氢氧化铵(130mL)和乙醇(500 mL)中的溶液在氨气氛下加至1L高压钢罐中。向反应混合物中加入硫(129 mmol)，密封容器，反应混合物在130℃下加热16小时。反应混合物通过硅 藻土过滤，洗脱液用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤、 干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物通过色谱法(20/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，获得 3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶，其为白色固体，收率为22％。
将N-溴代琥珀酰胺(10.7mmol)加至3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶(10.0 mmol)在四氯化碳(20mL)中的溶液中。加入过氧化苯甲酰(0.82mmol)并将 反应混合物加热回流48小时。反应混合物通过硅藻土(乙酸乙酯)过滤，浓缩 洗脱液以获得粗品3-(溴甲基)异噻唑并[5，4-b]吡啶，其为黄色固体。
用水(4mL)处理粗品3-(溴甲基)异噻唑并[5，4-b]吡啶(3.49mmol)在二甲 亚砜(20mL)中的溶液，并将反应混合物在80℃加热1.5小时。该反应混合物 用水(100mL)稀释，通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。合并的 有机层用水洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩以获得异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基甲 醇，其为黄色油，收率为31％。
将高锰酸钾(2.25mmol)和氢氧化钾(1.79mmol)加至异噻唑并[5，4-b]吡 啶-3-基甲醇(1.08mmol)在水(4mL)中的溶液中，由此获得的溶液在室温下 反应3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。 通过加入0.6M盐酸调节合并的水层pH至2。将浆液搅拌5分钟，通过过滤收 集固体以获得异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-羧酸，其为浅黄色固体，收率为42％。
采用该方法制备以下酸：
异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-羧酸。
方法22
以下过程提供了制备2，2，2-三氟乙基取代的酸的方法。
6-[(1S，4S)-5-(叔丁氧基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异 噻唑-3-羧酸乙酯(1.16mmol)在4/1二氯甲烷/三氟乙酸(10.00mL)中的混合物 在室温下放置16小时。将反应混合物浓缩，残余物装载到SCX柱(10g)上， 并用5倍体积的甲醇冲洗。接着采用2.0M氨的甲醇溶液洗脱部分纯化的产物 以获得胺，收率为68％。
将2，2，2-三氟乙基甲磺酸酯(0.330mmol)加至6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(0.165mmol)在N，N-二异丙基乙 胺(0.20mL)和乙腈(15mL)的溶液中，由此生成的混合物在室温下放置16小 时。将反应混合物浓缩，残余物通过色谱法(90/10至70/30己烷/乙酸乙酯)纯 化，获得纯化的酯。将该酯溶于乙醇(5.0mL)中，加入氢氧化钠水溶液(5.0M， 2.0mL)。将该反应在室温下放置4小时，接着用水(50mL)稀释并用乙酸中 和。通过过滤收集沉淀以获得6-[(1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸，收率为29％。
采用相似的方法制备以下酸：
6-{3-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]吡咯烷-1-基}-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
方法23
方法23提供了由相应的醛制备脒取代的吲唑-3-羧酸。
将N-甲基-1，2-乙二胺(4.7mmol)加至6-甲酰基-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯 (4.2mmol)在叔丁醇(40mL)中的溶液中，将该反应混合物放置30分钟。加入 碳酸钾(10mmol)和碘(5.3mmol)并将浆液在70℃下加热3小时。将反应混合 物冷却至室温并用硫代硫酸钠水溶液(40mL)终止反应。用9/1二氯甲烷/甲醇 萃取水层，将合并的有机层进行干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过色谱法 [100/0至60/40二氯甲烷/(8/1/1二氯甲烷/甲醇/在甲醇中的7M氨)]纯化，获得 脒，收率为51％。
将6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(2.2mmol) 用三氟乙酸(3.7mL)稀释并将反应混合物在室温下放置16小时。通过过滤分 离沉淀产物以获得酸，收率为93％。
采用该方法制备以下酸：
6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法24
方法24提供了由相应的氨基苯并异噻唑-3-羧酸酯制备N-烷基氨基苯并 异噻唑-3-羧酸的方法。
将氰基硼氢化钠(8.57mmol)加至6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(0.260g，0.857mmol)和1-乙氧基-1-(三甲基 甲硅烷基氧基)环丙烷(8.57mmol)在乙醇(11.2mL)中的溶液中并将该反应混 合物在60℃下加热6小时。将该反应混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(2 ×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。 残余物通过色谱法(乙酸乙酯)纯化以获得酯。将5.0M氢氧化钠在水(4.00 mL)中的溶液加至该酯在乙醇(10.0mL)中的溶液中，将反应混合物放置16 小时。反应物用乙酸中和并装载至SCX柱上。该柱用水(200mL)和甲醇(100 mL)冲洗，产物用在甲醇(60mL)中的2.0M氨洗脱，获得酸，收率为56％。 使用该酸而无需进一步纯化。
采用该方法制备以下酸：
6-[(1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
方法25
方法25提供了由相应的氨基苯并异噻唑-3-羧酸酯制备N-烷基氨基苯并 异噻唑-3-羧酸。
将环丙基甲基溴(1.71mmol)加至6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(0.857mmol)和碳酸氢钠(3.43mmol)在乙腈 (10.0mL)中的悬浮液中，该反应混合物在60℃下加热6小时。将乙腈从固体 中倾出，并将固体用乙腈洗涤(2×5mL)。将乙腈溶液转移至硅胶柱上，该 混合物通过色谱法{9/1至7/3乙酸乙酯/[(50/50/2)乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺]} 纯化以获得纯化的酯。将5.0M氢氧化钠水溶液(2.00mL)加至该酯的乙醇溶 液(5.0mL)中，将反应混合物放置16小时。用乙酸中和反应物，并将反应混 合物转移至SCX柱(10g)上。该柱用水(200mL)和甲醇(100mL)冲洗，产物用 2.0M氨的甲醇溶液洗脱以获得产物，收率为50％。使用该酸无需进一步纯 化。
采用该方法制备以下酸：
6-[(1S，4S)-5-(环丙基甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3- 羧酸。
方法26
方法26提供了由相应的苯甲醚制备6-羟基苯并异噻唑-3-羧酸和酯。
将1.0M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(20.00mL)滴加至6-甲氧基-1，2- 苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(12.6mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的0℃溶液中。将 该反应混合物暖至室温并放置16小时。将反应混合物倾至100mL冰冷的2N 氢氧化钠中并将该混合物剧烈搅拌20分钟。通过过滤除去沉淀的固体，洗 脱液用乙酸乙酯洗涤(2×50mL)。水层用6N盐酸中和并通过过滤收集沉淀 的褐色固体，获得甲氧基产物(收率～48％)和羟基酸(收率～37％)的混合物。
在0℃下将亚硫酰氯(27.0mmol)滴加至含有乙醇(50.0mL)的圆底烧瓶 中。将反应混合物暖至室温，30分钟后加入羟基和甲氧基酸的混合物。将 反应混合物在95℃下加热4小时并浓缩至约25mL。将反应混合物在乙酸乙酯 (100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配，有机层用盐水洗涤并浓 缩。残余物通过色谱法纯化，采用80/20至60/40己烷/乙酸乙酯梯度洗脱，获 得产物，收率为82％。
采用该方法制备以下酸和酯：
6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-甲氧基苯并[d]异噻唑-3-羧酸。
6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯。
方法27
方法27提供了由2-氯烟酰氯制备7-氮杂-6-氯苯并异噻唑-3-羧酸。
将镁金属(1.25mol)用乙醇(250mL)和四氯化碳(5mL)稀释并将该悬浮 液在70-80℃下加热1小时。滴加丙二酸二乙酯(1.21mol)在甲苯(200mL)中的 溶液并将反应混合物放置2小时。将反应混合物冷却至0℃，滴加2-氯烟酰氯 (313mmol)在甲苯(200mL)中的溶液，同时保持温度在0-5℃。将由此生成的 溶液暖至室温并放置2小时。反应混合物用50mL水稀释，通过过滤收集沉淀 的固体以获得104g粗品2-(2-氯烟酰基)丙二酸二乙酯，其为粉色固体。
将水(1.3mL)加至2-(2-氯烟酰基)丙二酸二乙酯(31.7mmol)在二甲亚砜 (50mL)中的溶液中。通过加入盐酸将反应混合物的pH调节至5-6，将反应混 合物在130℃下加热2小时。接着用冰水(300mL)终止反应，水层用乙酸乙酯 萃取(3×50mL)。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物 通过色谱法(1/20乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮，其为 浅黄色油，收率为56％。
将氢氧化铵(368mL)加至硫(386mmol)和1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮(350 mmol)的混合物中，该浆液用甲醇(960mL)稀释。将氨气鼓入反应混合物中 10分钟并将反应混合物在110℃下加热24小时。将反应混合物浓缩至干，残 余物用水萃取(3×500mL)。水层用乙酸乙酯萃取(5×500mL)，将合并的有 机层干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过色谱法(1/25乙酸乙酯/石油醚)纯化， 获得3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶，其为浅黄色固体，收率为67％。
将间氯过苯甲酸(160mmol)在乙酸(200mL)中的溶液滴加至3-甲基异噻 唑并[5，4-b]吡啶(107mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。将反应混合物 在25℃下放置6小时。反应混合物用水(100mL)稀释，用10％氢氧化钠调节 pH至8，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取(10×100mL)，将合并的有机层进 行干燥(硫酸镁)并浓缩获得3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-N-氧化物，其为黄色 固体，收率为62％。
在20分钟内将三光气(190mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液滴加至3- 甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶-N-氧化物(47.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的 -20℃溶液中。在1小时内滴加二异丙胺(190mmol)在二氯甲烷(200mL)中的 溶液。将反应混合物暖至室温并放置16小时。用水(40mL)终止反应并通过 加入10％氢氧化钠调节pH至7。有机层用水(100mL)洗涤。合并的水层用二 氯甲烷萃取(10×100mL)，合并的有机层进行干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物 通过色谱法(1/80乙酸乙酯/石油醚)纯化，获得6-氯-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡 啶其为无色固体，收率为46％。
将AIBN(1.35mmol)加至6-氯-3-甲基异噻唑并[5，4-b]吡啶(13.5mmol) 和N-溴代琥珀酰胺(27.1mmol)在四氯化碳(25mL)中的溶液中。将该反应混 合物在80℃加热6小时，冷却至室温，通过过滤除去沉淀的固体。将滤液浓 缩以获得粗品3-(溴甲基)-6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶，其为黄色油。
将水(8mL)加至3-(溴甲基)-6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶(19.0mmol)在二甲 亚砜(40mL)中的溶液中，将反应混合物在80℃下加热1.5小时。用水(50mL) 终止反应，由此生成的溶液用乙酸乙酯萃取(3×40mL)。合并的有机层进行 干燥(硫酸镁)并浓缩，获得粗品(6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-基)甲醇，其为 黄色固体。
将高锰酸钾(1.69mmol)分批加至(6-氯苯并[d]异噻唑-3-基)甲醇(2.50 mmol)在水(3mL)中的溶液中。加入碳酸钾(2.90mmol)并将反应混合物在25 ℃下放置30分钟。通过过滤除去不溶物质，水层用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。 通过加入1N盐酸调节水层pH至3-4，将反应混合物放置10分钟。通过过滤 收集固体以获得6-氯苯并[d]异噻唑-3-羧酸，其为白色固体，收率为15％。
采用该方法制备以下酸：
6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-羧酸。
方法28
方法28提供了由相应的氨基苯并异噻唑-3-羧酸酯制备N-酰化氨基苯并 异噻唑-3-羧酸。
将环丙烷甲酰氯(0.37mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.49mmol)加至6-哌 嗪-1-基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸乙酯(0.12mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶 液中，将反应混合物在室温下放置1小时。用甲醇(10mL)终止反应并将混合 物再放置30分钟。将该反应混合物倾至5g SCX柱上，该产物用甲醇洗脱(20 mL)。将5.0M氢氧化钠水溶液(1.2mL)加至甲醇溶液中并将混合物放置2小 时。将反应混合物用水(50mL)稀释并用6N盐酸溶液(1.5mL)中和。用乙酸 进一步调节pH至5-7。通过过滤收集沉淀的固体获得酸，收率为88％。
采用该方法制备以下酸：
6-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[1-(环丙基羰基)八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸。
6-[(1S，4S)-5-(环丙基羰基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3- 羧酸。
方法29
方法29提供了由相应的溴吲唑-3-羧酸酯制备腈取代的吲唑-3-羧酸。
将氰化锌(1.00mmol)加至6-溴-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.502mmol)和四 (三苯基膦)钯(0)(0.0502mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液中， 反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，分 离各层。水层用乙酸乙酯萃取(2×)，合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸 钠)。残余物通过色谱法纯化，用70/30至50/50己烷/乙酸乙酯洗脱以获得腈， 收率为65％。将该酯用氢氧化钠在乙醇中水解以获得酸。
采用该方法制备以下酸和酯：
6-氰基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。
6-氰基-1H-吲唑-3-羧酸。
碱制备
以下方法(30-35)详细描述了不能商购获得的双环碱和胺的制备。
方法30
方法30提供了由3-氨基奎宁环制备N-烷基化3-氨基奎宁环的方法。
将乙酰氯(12mmol)滴加至(R)-3-氨基奎宁环(10mmol)和N，N-二异丙基 乙胺(30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中，由此获得的溶液在室温下 保持4小时，并蒸发至干。将粗品酰胺溶解在四氢呋喃(150mL)中并用氢化 铝锂(66mmol)分批小量处理。用十水合硫酸钠终止反应混合物的反应，由 此生成的浆液用四氢呋喃稀释并通过硅藻土过滤。浓缩滤液，残余物用新 鲜制备的甲醇盐酸(通过向30mL甲醇中滴加3mL乙酰氯而产生)稀释，并在 室温下放置15分钟。通过除去挥发物获得的残余物重结晶(2-丙醇/甲醇)，获 得仲胺，其为无色固体，收率为41％。
采用该方法制备以下碱：
(3R)-N-(甲基)奎宁环-3-胺二盐酸盐。
(3S)-N-(甲基)奎宁环-3-胺二盐酸盐。
方法31
方法31提供了由二胺制备环脲的方法。
将碳酸二甲酯(10.0mmol)滴加至N-丙基-1，2-乙二胺(10.0mmol)和碳酸 铯(2.00mmol)的混合物中，该反应混合物在70℃下加热1小时。浓缩该反应 混合物并将残余物在130℃下加热3小时。浓缩该反应混合物，残余物通过 色谱法[(50/50至0/100)己烷/乙酸乙酯]纯化，获得产物(60％)，其为油。
采用该方法制备以下环脲：
1-丙基咪唑烷-2-酮。
1-乙基咪唑烷-2-酮。
方法32
方法32提供了由N-Boc-3-羟基吡咯烷制备3-烷氧基吡咯烷的方法。
在0℃下，将1-Boc-3-羟基吡咯烷(16.1mmol)分批加至氢化钠(22.0mmol) 在四氢呋喃(40mL)的悬浮液中。该反应混合物用四氢呋喃(60mL)稀释并暖 至室温。1小时后将碘钾烷(21.0mmol)加至混浊的悬浮液中并将反应混合物 在室温下放置6小时。浓缩反应混合物并再溶于乙酸乙酯(100mL)中。萃取 物用饱和氯化铵(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤并干燥(硫酸钠)。残 余物通过色谱法(1/4乙酸乙酯/己烷)纯化以获得醚。将N-Boc产物溶于四氢呋 喃(30mL)中，加入6N盐酸(20mL)。将由此生成的混合物搅拌1小时并浓缩 以获得油。加入甲苯(10mL)和乙醇(10mL)，将混合物浓缩获得1.79g呈褐 色的强吸湿性固体。将固体悬浮在乙酸乙酯中并剧烈搅拌12小时。通过过 滤快速收集固体，并在高真空下干燥以获得产物，其为无色固体(81％)。
用于除去N-Boc基团的另一方法必需与三氟乙酸接触4小时，接着浓缩 反应混合物。该方法可用于制备作为游离碱的胺。
采用该方法制备以下胺：
3-甲氧基吡咯烷盐酸盐。
通过用饱和碳酸钠(5mL)中和盐残余物、用9/1二氯甲烷/甲醇(3×20mL) 萃取、干燥(碳酸钾)和浓缩，接着在SCX柱上捕集胺并用2M氨的甲醇溶液 洗脱来获得游离碱：
3-甲氧基吡咯烷。
3-乙氧基吡咯烷。
(3R)-3-甲氧基吡咯烷。
(3S)-3-甲氧基吡咯烷。
3-(甲氧基甲基)吡咯烷。
方法33
方法33提供了由羟基吡咯烷制备SEM保护的羟基吡咯烷。
将1-Boc-3-羟基-吡咯烷(26.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液缓慢加 至氢化钠(30.8mmol)在四氢呋喃(78mL)中的悬浮液中，将该反应混合物放 置30分钟。加入[β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基氯化物(30.7mmol)在四氢 呋喃(4.4mL)中的溶液并将反应混合物放置18小时。将反应物在水(50mL) 和乙酸乙酯(50mL)间分配，分离各层。有机层用盐水(25mL)洗涤、干燥(硫 酸镁)并浓缩。残余物通过色谱法(95/5至80/20己烷/乙酸乙酯)纯化，以获得 Boc-保护的产物。将纯残余物在350℃下加热3小时。由此生成的棕色油通 过色谱法[100/0至80/20乙酸乙酯/(50/50/2乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺)]纯化， 浓缩后获得棕色油。将该油溶于乙醇中并用活性炭处理该溶液、过滤并浓 缩以获得产物，收率为52％。
采用该方法制备以下胺：
3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲氧基}吡咯烷。
方法34
方法34提供了由羟基吡咯烷制备3-三氟甲氧基吡咯烷。
在0℃下，将1-Boc-3-羟基吡咯烷(26.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶 液缓慢加至氢化钠(30.8mmol)在四氢呋喃(78mL)中的悬浮液中。将氯二氟 甲烷(30.7mmol)加至反应物中并将反应混合物暖至室温，放置18小时。反 应在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)间分配，分离各层。有机层用盐水(25mL) 洗涤、干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物通过色谱法(95/5至80/20己烷/乙酸乙酯) 纯化以获得Boc-保护的产物。将纯化产物(约2g)溶于4/1二氯甲烷/三氟乙酸 的混合物(20.0mL)中并放置4小时。除去溶剂，残余物通过色谱法[100/0至 90/10乙酸乙酯/(50/50/2乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺)]纯化。该产物具有意想 不到的挥发性且在浓缩过程中其大部分损失了。产物的最终收率为2％。
采用该方法制备以下胺：
3-(二氟甲氧基)吡咯烷。
方法35
方法35提供了由羟基吡咯烷制备3-环丙基甲氧基吡咯烷。
将3-羟基-吡咯烷-盐酸盐(162mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液用碳 酸钾(210mmol)以及苯甲基氯甲酸酯(210mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶 液处理。由此生成的溶液在室温下放置16小时。浓缩该反应混合物，将残 余物溶于乙酸乙酯(200mL)中。该溶液用盐水(3×100mL)洗涤、干燥(硫酸 镁)并浓缩以获得保护的胺，其为黄色液体，收率为90％。
将氢化钠(280mmol)分批加至冰冷的(0℃)3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯 (76.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。将该混合物放置60 分钟，接着用(溴甲基)环丙烷(231mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的 溶液和碘化钾(0.66mmol)处理。将该反应混合物暖至室温并放置30分钟。 将该反应混合物在90℃下进行微波辐射2小时。浓缩反应混合物，残余物用 乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)稀释，分离各层。水层用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤(2×200mL)并干燥(硫酸镁)。该残余物 通过色谱法(20/1石油醚/乙酸乙酯)纯化，获得产物，收率为81％。
将3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(17.4mmol)和10％钯炭(600mg) 在乙酸乙酯(20mL)和甲醇(20mL)中的悬浮液置于氢气氛下。将该反应混合 物放置16小时并通过硅藻土过滤。浓缩滤液以获得产物，其为黄色液体， 收率为86％。
采用该方法制备以下胺：
3-(环丙基甲氧基)吡咯烷。
代表方法
以下方法(A-AA)详细描述了双环碱类似物的制备。
方法A
方法A提供了3-氨基奎宁环和苯并异噁唑羧酸酯间偶联以形成甲酰胺 衍生物的方法。
将(S)-3-氨基奎宁环盐酸盐(3.50mmol)在乙醇(5mL)中的悬浮液用N，N- 二异丙基乙胺(4.00mmol)处理。加入6-溴-1，2-苯并异噁唑-3-羧酸乙酯(1.86 mmol)并将该悬浮液在85℃下加热3天。将该反应混合物冷却至室温，用二 氯甲烷(30mL)稀释，并用10mL饱和碳酸氢钠洗涤。水层用二氯甲烷(30mL) 反萃取，合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。将有机层装载到10g SCX 柱上。柱子用甲醇(50mL)、在甲醇(60mL)中的2M氨洗涤，浓缩氨洗涤物。 残余物通过色谱法[40/60至0/100乙酸乙酯/(70/30/1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化 铵)]纯化以获得产物，其为无色油，收率为63％。
采用该方法制备以下化合物：
86)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-甲酰 胺，1H NMR(CD3OD)δ7.94(d，1H，J＝8.8)，7.24(d，1H，J＝2)，7.06 (dd，1H，J＝2.1，8.7)，4.51(m，1H)，3.91(s，1H)，3.84(m，1H)，3.38(m， 1H)，2.38(m，1H)，2.22(m，1H)，2.09(m，2H)，1.94(m，1H)；LC/MS (EI)tR3.37，m/z 302.1(M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1，2-苯并异噁唑-3-甲酰胺。
方法B
方法B提供了3-氨基奎宁环和苯并异噻唑羧酸间偶联以形成甲酰胺衍 生物的方法。
向苯并异噻唑-3-羧酸(0.30mmol)在5/1四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(12 mL)的混合物中的溶液中加入二异丙基乙胺(1.1mmol)和(R)-3-氨基奎宁环 二盐酸盐(0.6mmol)。将该混合物冷却至0℃，一次性加入HATU(0.3mmol)。 将该反应混合物暖至室温并放置16小时。混合物在饱和碳酸钾水溶液和95/5 二氯甲烷/甲醇的混合物间分配。水层用95/5二氯甲烷/甲醇萃取(2×)，合并 的有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。或者，将反应混合物装载在10g SCX 柱上并用甲醇(50mL)、在甲醇(60mL)中的2M氨洗涤，浓缩氨洗涤物。粗 产物通过色谱法{100/0至30/70乙酸乙酯/[(50/50/2)乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙 胺]}或通过制备HPLC纯化，由此获得酰胺，其为无色固体，收率为75％。
采用该方法制备以下化合物：
84)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.47(d，J＝9.1， 1H)；6.98(d，J＝1.9，1H)；6.88(dd，J＝2.0/9.2，1H)；4.30(m，1H)；4.16 (m，1H)；3.60-3.35(m，5H)；3.38(s，3H)；3.3-2.95(m，5H)；2.30-2.00 (m，4H)；1.92(m，2H)；1.61(m，1H)；LC/MS(EI)tR3.84，m/z 387.2 (M++1)；
85)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.91，m/z 387.2(M++1)；
87)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-乙氧基吡咯烷-1-基)-7-氟 -1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.82，m/z 419.1(M++1)；
92)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR5.11，m/z 405.2(M++1)；
93)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR5.08，m/z 405.2(M++1)；
94)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.25，m/z 373.1(M++1)；
95)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.23，m/z 373.1(M++1)；
96)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.92，m/z 400.2(M++1)；
97)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.26，m/z 385.1(M++1)；
98)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.27，m/z 373.1(M++1)；
99)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.23，m/z 373.1(M++1)；
100)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.89，m/z 400.2(M++1)；
101)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.27，m/z 373.1(M++1)；
102)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.26，m/z 373.1(M++1)；
103)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.92，m/z 400.2(M++1)；
104)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环 [2.2.1]庚-5-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.36，m/z 385.1(M++1)；
105)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.81，m/z 400.2(M++1)；
106)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-甲酰胺甲 酸盐，LC/MS(EI)tR2.71，m/z 289.1(M++1)；
107)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-甲酰胺甲 酸盐，LC/MS(EI)tR2.48，m/z x289.1(M++1)；
114)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.8，m/z 336.1(M++1)；
115)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-氟-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.81，m/z 336.1(M++1)；
116)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.84，m/z 398.2(M++1)；
117)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.87，m/z 398.2(M++1)；
122)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(2，2，2-三氟乙基)-2，5- 二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR 4.69，m/z 466.1(M++1)；
123)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{3-[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基] 吡咯烷-1-基}-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.77，m/z 468.1(M++1)；
124)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-{3-[甲氧(2，2，2-三氟乙基)氨基吡 咯烷-1-基}-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.75，m/z 468.1 (M++1)；
125)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.98，m/z 401.1(M++1)；
126)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.94，m/z 401.1(M++1)；
127)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.55，m/z 400.2(M++1)；
128)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.55，m/z 400.1(M++1)；
129)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.59，m/z 414.1(M++1).；
130)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.61，m/z 414.2(M++1)；
177)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.30，m/z 440(M++1)；
178)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[4-(环丙基羰基)哌嗪-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.30，m/z 440(M++1)；
179)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[1-(环丙基羰基)八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.81， m/z 480(M++1)；
180)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[1-(环丙基羰基)八氢-6H-吡咯 并[3，4-b]吡啶-6-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.85， m/z 480(M++1)；
181)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基羰基)-2，5-二 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR 3.97，m/z 452(M++1)；
182)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基羰基)-2，5-二 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR 3.04，m/z 452(M++1)；
183)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3，4-二甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.30，m/z 400(M++1)；
132)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮 杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，LC/MS (EI)tR3.27，m/z 412.2(M++1)；
133)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，LC/MS (EI)tR3.19，m/z 412.2(M++1)；
134)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.26，m/z 398.2(M++1)；
135)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1R，4R)-5-甲基-2，5-二氮杂双环 [2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.2，m/z 398.2(M++1)；
136)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，LC/MS(EI)tR1.61，m/z 412.2(M++1)；
137)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺二甲酸盐，LC/MS(EI)tR3.51，m/z 412.1(M++1)；
138)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-吡咯烷-1-基-1，2-苯并异噻唑-3- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.66，m/z 357.2(M++1)；
139)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.67，m/z 386.2(M++1)；
140)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.63，m/z 386.2(M++1)；
141)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.8，m/z 400.2(M++1)；
142)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.84，m/z 400.2(M++1)；
143)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(六氢吡咯并[1，2-a]哌嗪-2(1H)- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.79，m/z 412.1(M++1)；
144)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.81，m/z 412.2(M++1)；
145)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2] 辛-2-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.88，m/z 412.2 (M++1)；
146)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2] 辛-2-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.88，m/z 412.2 (M++1)；
147)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.95，m/z 412.2 (M++1)；
148)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1] 辛-3-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.93，m/z 412.2 (M++1)；
149)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双 环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.08，m/z 424.1(M++1)；
150)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-环丙基-2，5-二氮杂双 环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.24，m/z 424.1(M++1)；
151)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基甲基)-2，5-二 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR 1.31，m/z 438.2(M++1)；
152)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-5-(环丙基甲基)-2，5-二 氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR 1.31，m/z 438.2(M++1)；
153)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.14，m/z 400.2(M++1)；
154)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.57，m/z 387.2(M++1)；
155)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.57，m/z 387.2(M++1)；
156)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.56，m/z 387.2(M++1)；
157)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.25，m/z 387.2(M++1)；
158)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.25，m/z 387.2(M++1)；
159)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.33，m/z 413.2(M++1)；
160)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氧 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.32，m/z 413.2(M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(溴)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(溴)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(溴)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲 酰胺。
如上所述，采用该方法，接着用三氟乙酸处理、用离子交换法进行分 离并通过色谱法或制备HPLC纯化下述化合物：
118)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.87，m/z 384.1 (M++1)；
119)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚-2-基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.87，m/z 384.1 (M++1)；
120)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.96，m/z 386.1(M++1)；
121)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.94，m/z 386.2(M++1)；
168)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.28，m/z 386.2(M++1)；
169)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.33，m/z 412.2(M++1)；
170)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.35，m/z 412.2(M++1)；
171)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-哌嗪-1-基-1，2-苯并异噻唑-3-甲 酰胺，LC/MS(EI)tR1.29，m/z 372(M++1)；
172)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-哌嗪-1-基-1，2-苯并异噻唑-3-甲 酰胺，LC/MS(EI)tR1.47，m/z 372(M++1)；
173)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.74，m/z 386(M++1)；
174)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1，2-苯 并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.70，m/z 386(M++1)；
175)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.57，m/z 386(M++1)；
176)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-甲基哌嗪-1-基)-1，2-苯并异噻 唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.55，m/z 386(M++1)。
方法C
方法C提供了3-氨基奎宁环和羧酸间偶联以形成甲酰胺衍生物的方法。
向羧酸(16.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(65mL)中的溶液中加入HBTU (16.1mmol)、催化量的二甲基氨基吡啶、N，N-二异丙基乙胺(96.6mmol)和 4活化的分子筛(2.6g)。将该反应混合物在氮气下室温放置2小时，接着加 入3-氨基奎宁环二盐酸盐(16.1mmol)。18小时后减压除去溶剂。油状残余物 在饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和二氯甲烷(100mL)间分配。水层进一步用 9/1二氯甲烷/甲醇(5×100mL)萃取，浓缩合并的有机层。残余物通过色谱 法[90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵或1/1至0/1乙酸乙酯/(70/30/1乙酸乙酯/ 甲醇/氢氧化铵)]或通过制备HPLC纯化，由此获得产物，收率为30％-70％。
采用该方法制备以下化合物：
42)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰 胺甲酸盐，1H NMR(CD3OD)δ8.42(br s，1H)，7.49(d，J＝9.1，1H)， 7.38(d，J＝2.1，1H)，7.09(dd，J＝9.1，2.4，1H)，4.89(m，1H)，3.85(s， 3H)，3.83(m，2H)，3.60-3.46(m，1H)，3.38-3.30(m，2H)，2.57(m，2H)， 2.36-2.30(m，1H)，2.10-1.97(m，3H)；LC/MS(EI)tR2.56，m/z 315 (M++1)；
43)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲唑 -3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR2.82，m/z 351(M++1)；
44)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲唑 -3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR2.9，m/z 351(M++1)；
45)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR2.55，m/z 369(M++1)；
46)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR2.89，m/z 369(M++1)；
47)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR3.33，m/z 368(M++1)；
48)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR3.21，m/z 348(M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺。
方法D
方法D提供了3-氨基奎宁环和羧酸间偶联以形成甲酰胺衍生物的方法。
向羧酸(4.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(14mL)中的溶液中加入N，N-二 异丙基乙胺(19mmol)和3-氨基奎宁环二盐酸盐(4.29mmol)。将该反应混合 物在氮气中室温放置30分钟，接着加入HATU(4.76mol)。18小时后，将反 应混合物通过硅藻土过滤(甲醇淋洗)，并均匀分在3根SCX柱上。柱子用甲 醇(每根柱子100mL)洗涤，碱性成分用在甲醇中的2M氨(每根柱子100mL) 洗脱并浓缩。残余物通过色谱法[1/1至0/1乙酸乙酯/(70/30/1乙酸乙酯/甲醇/ 氢氧化铵)]或制备HPLC纯化，由此获得产物，收率15％-50％。
采用该方法制备以下化合物：
3)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，6-二甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺 甲酸盐，1H NMR(CD3OD)δ8.33(bs，2H)，7.55(s，1H)，7.05(s，1H)， 4.52(m，1H)，3.87(s，3H)，3.86(s，3H)，3.79(m，1H)，3.37(m，6H)， 2.38(m，4H)，2.11(m，5H)；LC/MS(EI)tR2.48，m/z 331(M++1)；
17)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰 胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR2.53，m/z 315(M++1)；
19)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰 胺，LC/MS(EI)tR3.55，m/z 329(M++1)；
20)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰 胺，LC/MS(EI)tR3.54，m/z 329(M++1)；
21)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-甲氧基-1H-吲唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.75，m/z 351(M++1)；
28)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.09，m/z 352(M++1)；
29)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.33，m/z 368(M++1)；
34)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.52，m/z 369(M++1)；
35)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N-甲基-5-(四氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.85，m/z 369(M++1)；
36)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.4，m/z 351(M++1)；
37)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(二氟甲氧基)-N-甲基-1H-吲唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.48，m/z 351(M++1)；
40)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-1H-吲唑-3-甲酰 胺，LC/MS(EI)tR2.51，m/z 315(M++1)；
57)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氟-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲 酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR2.47，m/z 290(M++1)；
59)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-甲酰胺， LC/MS(EI)tR1.29，m/z 272.2(M++1)；
60)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺甲 酸盐，LC/MS(EI)tR1.59，m/z 272.2(M++1)；
73)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR3.13，m/z 366(M++1)；
88)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.18，m/z 348.1(M++1)；
90)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.64，m/z 384.2 (M++1)；
91)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.62，m/z 384.2 (M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(溴)-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-甲氧基-1H-吲唑-3-甲酰胺。
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-乙基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-二氟甲基-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-[(2-甲氧基乙氧基)甲 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吲唑-3-甲酰胺；
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧 基]甲基}-1H-吲唑-3-甲酰胺。
采用该方法、接着用6N盐酸除去保护基、通过离子交换法进行分离、 并通过制备HPLC纯化来制备以下化合物：
6)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR2.68，m/z 357(M++1)；
7)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR2.73，m/z 371(M++1)；
8)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR1.4，m/z 370(M++1)。
采用该方法、接着用四丁基氟化铵处理来制备以下化合物：
164)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3S)-3-(环丙基甲氧基)吡咯烷 -1-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.67，m/z 410(M++1)；
166)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1H- 吲唑-3-甲酰胺二甲酸盐，LC/MS(EI)tR2.44，m/z 369(M++1)。
方法E
方法E提供了3-氨基奎宁环与羧酸、胺以及吲唑间偶联以形成酰胺和脲 衍生物的方法。
将6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸(0.500mmol)、 TBTU(0.624mmol)和(3R)-奎宁环-3-胺二盐酸盐(0.706mmol)的混合物用 N，N-二甲基甲酰胺(4mL)稀释并加入N，N-二异丙基乙胺(2.34mmol)。将该 反应混合物在室温下放置16小时。将反应混合物装载到SCX柱(10g)上并用 甲醇(100mL)洗涤。接着用在甲醇(60mL)中的2.0M氨洗脱部分纯化的产 物。除去溶剂，通过制备HPLC纯化残余物，由此获得产物，收率为20％。
采用该方法制备以下化合物：
162)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.53(s，2H)，8，46(d，J＝ 8.5，1H，旋转异构体)，8.40(d，J＝8.4，1H，旋转异构体)，8.06(s，1H， 旋转异构体)，7.90(s，1H，旋转异构体)，7.50(d，J＝8.3，1H，旋转异 构体)，7.35(d，J＝8.4，1H，旋转异构体)，4.91(s，1H)，4.20(m，3H)， 4.03(m，3H)，3.82(m，1H)，3.33(m，6H)，3.19(s，3H)，2.39(m，1H)， 2.38(m，1H)，2.11(m，2H)，1.22(m，1H)；LC/MS(EI)tR1.43，m/z 352 (M++1)；
163)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR1.26，m/z 352(M++1)；
167)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氯异噻唑并[5，4-b]吡啶-3-甲酰 胺，LC/MS(EI)tR2.46，m/z 322(M++1)；
184)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氰基-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS (EI)tR2.50，m/z 2.96(M++1)。
方法F
方法F提供了3-氨基奎宁环与羧酸、胺以及吲唑间偶联以形成酰胺和脲 衍生物的方法。
将N，N-羰基二咪唑(0.62mmol)加至(S)3-氨基奎宁环盐酸盐(0.500mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中。滴加N，N-二异丙基乙胺(1.48 mmol)，将反应混合物在室温下放置2小时。加入N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2] 辛-3-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.370mmol)并将反应混合物放置16小时。将反 应混合物转移至SCX柱(10g)上，该柱用5倍体积的甲醇冲洗。部分纯化的产 物接着用在甲醇中的5％二甲基乙胺洗脱。该残余物通过色谱法纯化，采用 50/50至30/70乙酸乙酯/[(50/50/2)乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺]洗脱以获得脲， 收率为61％。
采用该方法制备以下化合物：
161)N，N′-二-(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基-1H-吲唑-1，3-二甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.34(d，J＝8.5，1H)；8.27(d，J＝8.2，1H)；7.57(t，J＝ 7.3，1H)；7.40(t，J＝7.3，1H)；4.21(m，1H)；4.11(m，1H)；3.39(m，2H)； 3.1-2.7(m，10H)；2.12(m，2H)；1.97(m，2H)；1.81(m，4H)；1.59(m， 2H)；LC/MS(EI)tR1.38，m/z 423.2(M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(溴)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺。
N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺。
采用该方法、接着用四丁基氟化铵制备以下化合物：
190)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.46，m/z 370.4(M++1)；
方法G
方法G提供了3-氨基奎宁环和羧酸间偶联以形成甲酰胺衍生物的方法。
根据方法A(苯并异噁唑)、方法B、E或F(苯并异噻唑)或者方法C、D、 E或F(吲唑)进行偶联反应和纯化。将游离碱溶于甲醇中(3.5mL/mmol起始 酸)并用在乙醚中的1N盐酸(3.5mL/mmol起始酸)处理。由此获得的悬浮液 用乙醚(7mL/mmol起始酸)稀释，并在室温下放置2小时。通过过滤收集固 体，用乙醚淋洗并干燥，由此获得盐酸盐，收率为40-60％。
采用该方法制备以下化合物：
71)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噁唑-3-甲酰 胺盐酸盐，1H NMR(CD3OD)δ7.93(d，J＝8.7，1H)，7.23(s，1H)，7.05 (d，J＝8.7，1H)，4.47(m，1H)，3.91(s，3H)，3.82-3.69(m，1H)，3.35-3.25 (m，5H)，2.32(m，1H)，2.16(m，1H)，2.04(m，2H)，1.86(m，2H)； LC/MS(EI)tR2.75，m/z 302(M++1)；
74)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺盐酸盐，LC/MS(EI)tR3.07，m/z 366(M++1)；
51)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺盐酸盐，LC/MS(EI)tR14.4，m/z 318(M++1)；
52)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺盐酸盐，LC/MS(EI)tR14.35，m/z 318(M++1)；
53)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺盐酸盐，LC/MS(EI)tR15.36，m/z 318(M++1)，
方法H
方法H提供了溴化3-氨基奎宁环甲酰胺和格氏试剂间偶联以形成烷基 取代的衍生物的方法。
在5mL微波反应器中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.030mmol，0.1当 量)和溴化物(0.30mmol)。抽空容器并回充入氩气。在单独的反应容器中， 在室温下将格氏试剂溶液(1.2mmol，4当量)加至四氢呋喃中的0.5M氯化锌 溶液(1.2mmol，4当量)中。将该悬浮液放置30分钟，并将所有内容物经套 管转移至反应容器中。密封该容器，预搅拌60秒，并在100℃下微波辐射600 秒。该反应用乙酸(0.5mL)终止反应，用甲醇稀释并转移到SCX柱上。用甲 醇(50mL)洗柱，产物用在甲醇(50mL)中的2M氨洗脱产物并浓缩。残余物 通过色谱法[90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵或1/1至0/1乙酸乙酯/(70/30/1乙 酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)]或通过制备HPLC纯化，由此获得产物，收率为 20-50％。
采用该方法制备以下化合物：
22)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。1H NMR(CD3OD)δ8.46(s，1H)；8.40(d，J＝ 8.6，1H)；8.05(d，J＝8.6，1H)；7.98(t，J＝58.3，1H)；7.97(d，J＝3.3， 1H)；7.73(d，J＝3.3，1H)；4.57(m，1H)；3.86(m，1H)；3.60-3.20(m， 5H)；2.43(m，1H)；2.26(m，1H)；2.16(m，2H)；1.95(m，1H)；LC/MS (EI)tR4.04，m/z 404(M++1)。
方法I
方法I提供使带有苯胺或苯酚的氨基奎宁环甲酰胺与烷基化试剂偶联， 形成二级苯胺或醚取代的衍生物的方法。
向N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺 (0.400mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(2.00mol)和 环丙基甲基溴化物(0.47mmol)。将反应放置16小时，真空除去溶剂。残余 物用10/1二氯甲烷/甲醇萃取(3×)，浓缩合并的萃取物。通过制备HPLC，使 用95/5至20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)进行8分钟梯度洗脱纯化残余 物，由此获得产物，收率为32％。
采用该方法制备以下化合物：
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺甲酸盐；
13)(3S)-3-{[(5-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-基)羰基]氨基}-1-甲基-1-氮阳离 子双环[2.2.2]辛烷碘化物或甲酸盐，LC/MS(EI)tR2.55，m/z 318 (M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰 胺甲酸盐。
采用该方法制备以下化合物：
1)(3S)-3-({[6-(环丙基甲氧基)-1，2-苯并异噻唑-3-基]羰基}氨基)-1-(环 丙基甲基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物或甲酸盐，LC/MS(EI) tR5.76，m/z 412(M++1)。
方法J
方法J提供了溴化3-氨基奎宁环苯并异噻唑和环胺间偶联以形成苯胺衍 生物的方法。
在微波反应器中混合吡咯烷(0.361mmol)、N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛 -3-基]-6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(0.259mmol)、乙酸钯(0.021mmol)、2- 二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.049mmol)和碳酸铯(0.586mmol)。 将该容器抽真空并在氩气氛下进行回充。加入四氢呋喃(3.7mL)并密封该容 器。将该反应在135℃下进行微波辐射30分钟。将反应混合物通过硅藻土过 滤，并通过色谱法[100/0至80/20乙酸乙酯/(50/50/2乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙 胺)]或制备HPLC纯化残余物，获得产物，收率为34％。
采用该方法制备以下化合物：
2)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ7.91(d，J＝8.9，1H)；7.77(s， 1H)；7.09(d，J＝8.9，1H)；4.3-4.1(m，2H)；3.7-3.3(m，8H)；3.1-2.8(m， 5H)；2.20(m，2H)；2.09(m，1H)；1.98(m，1H)；1.83(m，2H)；1.60(m， 1H)；LC/MS(EI)tR3.7，m/z 387(M++1)；
64)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-吡咯烷-1-基-1，2-苯并异噻唑-3- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.13，m/z 357.2(M++1)；
66)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1H-吡咯-1-基)-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.04，m/z 353.1(M++1)；
68)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.31，m/z 427.2(M++1)；
69)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.57，m/z 371.2(M++1)；
70)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噁唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.83，m/z 387.2(M++1)；
72)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.8，m/z 387.2(M++1)；
75)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.74，m/z 387.2(M++1)；
76)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.77，m/z 387.2(M++1)；
79)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.22，m/z 423.2(M++1)；
108)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噁唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.5，m/z 371.1(M++1)；
109)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噁唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.5，m/z 371.1(M++1)；
110)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1- 基]-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR3.92，m/z 387.1 (M++1)；
111)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.91，m/z 387.1(M++1)；
112)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR3.91，m/z 387.1(M++1)；
113)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]-1，2- 苯并异噻唑-3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR3.94，m/z 387.1(M++1)。
由3-[(2-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲氧基]吡咯烷，采用该方法，接着用6 N盐酸处理、制备HPLC纯化并用SCX离子交换法分离来制备以下化合物：
78)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并异 噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR 4.44，m/z 373.1(M++1).
方法K
方法K提供了溴化3-氨基奎宁环吲唑和环胺间偶联以形成苯胺衍生物 的方法。
在瓶中混合2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.0450mmol)、乙 酸钯(II)(0.0150mmol)、碳酸铯(2.25mmol)和3-(环丙基甲氧基)吡咯烷(2.25 mmol)。加入N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-2-[2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基]甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.751mmol)在甲苯(6.36mL)中的溶液并将 混合物在80℃下加热3天。将反应混合物通过硅藻土过滤，装载到RediSep 柱(硅胶)上，采用100/0至80/20乙酸乙酯/(50/50/2乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺) 梯度洗脱。将残余物转移到SCX柱(10g)上，该柱用甲醇(5体积)、在甲醇中 的2.0M氨洗脱(通过该方法除去大多数SEM)，浓缩氨洗脱液。残余物通过 制备HPLC[在10分钟内，90/10至50/50水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)]纯化获 得所需产物，收率为7％。
采用该方法制备以下以下酸：
58)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，1H NMR(CD3OD)δ8.44(br s，1H)； 7.95(d，J＝9.0，1H)；6.75(d，J＝9.0，1H)；6.46(s，1H)；4.50(m，1H)； 4.30(m，1H)；3.81(m，1H)；3.60-3.20(m，9H)；3.36(d，J＝6.9，2H)； 2.37(m，1H)；2.26(m，1H)；2.17(m，2H)；2.09(m，2H)；1.92(m，1H)； 1.05(m，1H)；0.52(m，2H)；0.22(m，2H)；LC/MS(EI)tR4.48，m/z 410.2(M++1)；
61)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[3-(环丙基甲氧基)吡咯烷-1- 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR4.49，m/z 410.2(M++1)；
62)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR4.1，m/z 370.3(M++1)。
方法L
方法L提供了溴化氨基奎宁环甲酰胺和环胺间偶联以形成苯胺衍生物 的方法。
将3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(6.27mmol)、N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3- 基]-6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(4.42mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙 基-1，1′-联苯(0.845mmol)、乙酸钯(0.363mmol)和碳酸铯(9.97mmol)的混合 物抽真空并回充入氩气。加入四氢呋喃(60mL)，将该反应加热回流67小时。 将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤(甲醇)并浓缩。将残余物在9/1 二氯甲烷/甲醇(100mL)和饱和碳酸氢钠(40mL)间分配，分离各层。水层用 9/1二氯甲烷/甲醇(3×50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸 钠)。残余物通过色谱法(70/30/1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵)纯化，获得游离碱 (84％)，其为黄色泡沫。由甲醇盐酸盐制备[在甲醇(5mL)中的乙酰氯(0.95 当量)]一盐酸盐并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶。
采用该方法制备以下化合物：
49)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺盐酸盐。1H NMR(CD3OD)δ8.48(d，J＝9.1，1H)， 7.02(d，J＝1.9，1H)，6.91(dd，J＝9.2，2.1，1H)，4.52-4.48(m，1H)， 4.20-4.17(m，1H)，3.87-3.78(m，1H)，3.58(dd，J＝11.0，4.7，1H)， 3.50-3.42(m，3H)，3.38(s，3H)，3.36-3.34(m，3H)，2.40-2.37(m，1H)， 2.26-2.08(m，3H)，1.95-1.87(m，1H)；LC/MS(EI)tR3.47，m/z 387 (M+1)。
方法M
方法M提供了溴化氨基奎宁环甲酰胺和二苯甲酮亚胺间偶联以形成苯 胺衍生物的方法。
将溴化物(6.30mmol)、乙酸钯(1.00mmol)和9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦) 呫吨(Xantphos)(0.700mmol)的混合物抽真空并回充入氩气。固体用四氢呋 喃(150mL)稀释并用碳酸铯(7.00mmol)和二苯甲酮亚胺(6.80mmol)处理。该 反应混合物加热回流16小时。浓缩反应混合物并再溶于四氢呋喃(90mL)和3 N盐酸(30mL)的混合物中。反应混合物放置2小时并浓缩。残余物通过色谱 法纯化，采用70/30/1乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵洗脱，由此得到苯胺，收率为 79％。在后续反应中可直接使用该苯胺。
采用该方法制备以下化合物：
6-氨基-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(甲基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
6-氨基-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3- 甲酰胺；
6-氨基-N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-1H-吲唑-3-甲酰 胺；
方法N
方法N提供了氨基奎宁环甲酰胺和酰化试剂间偶联以形成甲酰胺衍生 物的方法。
向在吡啶(2mL)中的苯胺(0.42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液 中加入酸氯化物(0.55mmol)。该混合物在室温下放置16小时并在真空下浓 缩。残余物通过制备HPLC纯化，由此提供收率为30-80％的产物。
采用该方法制备以下化合物：
23)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(环丙基羰基)氨基]-1-甲基-1H- 吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，1H NMR(CD3OD)δ8.40(br s，1H)；8.18(s， 1H)；8.07(d，J＝8.7，1H)；7.20(d，J＝8.7，1H)；4.50(m，1H)；4.09(s， 3H)；3.81(m，1H)；3.60-3.20(m，5H)；2.37(m，1H)；2.26(m，1H)；2.11 (m，2H)；1.92(m，1H)；1.81(m，1H)；0.99(m，2H)；0.91(m，2H)； LC/MS(EI)tR3.15，rm/z 368(M++1)；
24)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(环丙基羰基)氨基]-1-(二氟甲 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR3.79，m/z 404(m++1)；
38)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-[(环丙基羰基)氨 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.65，m/z 394(M++1)。
方法O
方法O提供了氨基奎宁环甲酰胺和异氰酸酯间偶联以形成脲衍生物的 方法。
向在吡啶(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中的苯胺(0.40 mmol)中加入异氰酸酯(0.53mmol)。将反应混合物在室温下放置16小时并在 真空下浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，由此提供收率为50-80％的产物。
采用该方法制备以下化合物：
18)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-甲基-6-{[(丙基氨基)羰基]氨 基}-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，1H NMR(CD3OD)δ8.50(br s，1H)； 8.00(d，J＝8.7，1H)；7.92(s，1H)；7.01(d，J＝8.7，1H)；4.50(m，1H)； 4.06(s，3H)；3.81(m，1H)；3.60-3.30(m，5H)；3.20(t，J＝7.1，2H)；2.37 (m，1H)；2.26(m，1H)；2.11(m，2H)；1.92(m，1H)；1.58(m，J＝7.1， 2H)；0.98(t，J＝7.3，2H)；LC/MS(EI)tR3.36，m/z 385(M++1)；
25)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(二氟甲基)-6-{[(丙基氨基)羰基] 氨基}-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR3.81，m/z 421 (M++1)；
39)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-{[(丙基氨基)羰基]氨 基}-1H-吲唑-3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.71，m/z 411(M++1)。
方法P
方法P提供了甲氧基取代的奎宁环甲酰胺脱甲基化以形成苯酚衍生物 的方法。
在0℃下，将三溴化硼(20.0mmol)加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3- 基]-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(3.80mmol)在二氯甲烷(100mL)中的 溶液中。将反应混合物暖至室温并放置3天。用饱和碳酸钾溶液(50mL)终止 反应混合物的反应并分离各层。水层再用(10/1)二氯甲烷/甲醇(50mL)萃取， 合并有机层并浓缩。残余物通过色谱法[(70/30/1)乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵] 纯化以获得产物，收率为70％。
采用该方法制备以下化合物：
9)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。 1H NMR(CD3OD)δ8.39(s，1H)，7.28(t，J＝8.3，1H)，7.00(d，J＝8.4， 1H)，6.54(d，J＝7.6，1H)，4.57(m，1H)，3.83(t，J＝11.4，1H)，3.52-3.31 (m，5H)，2.42-2.39(m，1H)，2.27(m，1H)，2.12-2.07(m，2H)，1.98-1.90 (m，1H)；LC/MS(EI)tR3.18，m/z 287(M++1)；
10)n-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲 酸盐。LC/MS(EI)tR3.9，m/z 365/367(M++1)；
11)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5，7-二溴-4-羟基-1H-吲唑-3-甲酰 胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR4.26，m/z 443/445/447(M++1)；
16)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-7-羟基-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。 LC/MS(EI)tR2.48，m/z 287(M++1)；
50)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺。 LC/MS(EI)tR2.58，m/z 304(M++1)。
方法Q
方法Q提供了由相应的溴化奎宁环衍生物制备环酰胺衍生物的方法。
将乙酸钯(II)(0.09mmol)加至2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-二萘基(0.14mmol) 在甲苯(10mL)中的溶液中，静置反应混合物直到各成分彻底溶解。在氮气 氛下将由此生成的黄色溶液转移至溴化物(0.33mmol)、碳酸铯(0.60mmol) 和酰胺(1.00mmol)的混合物中，将反应混合物在100℃下加热16小时。反应 混合物在硅藻土上过滤并浓缩。残余物通过HPLC纯化，由此获得产物，收 率为72％。
采用该方法制备以下化合物：
15)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(2-氧代吡咯烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，1H NMR(CD3OD)δ8.40(br s，1H)； 8.15(d，J＝8.9，1H)；7.88(s，1H)；7.54(d，J＝8.9，1H)；4.55(m，1H)； 4.49(q，J＝7.2，2H)；3.99(t，J＝7.0，2H)；3.81(m，1H)；3.60-3.30(m， 5H)；2.63(t，J＝8.1，2H)；2.38(m，1H)；2.26(m，1H)；2.19(m，2H)； 2.10(m，2H)；1.92(m，1H)；1.51(t，J＝7.2，3H)；LC/MS(EI)tR2.59， m/z 382(M++1)；
65)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.93，m/z 385.2(M++1)。
采用该方法，接着用6N盐酸除去保护基来制备以下化合物：
41)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(4S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1- 基]-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐。LC/MS(EI)tR1.39，m/z 370(M++1)；
方法R
方法R提供了氨基奎宁环甲酰胺和醇经三信条件偶联以形成N(1)-烷基 化衍生物的方法。
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.212mmol)滴加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛 -3-基]-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(0.141mmol)、环丙基甲醇(0.283 mmol)、三苯基膦(0.283mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.00mL)的溶液中。将 反应混合物在室温下放置16小时，并装载到硅胶柱上。该混合物通过色谱 法{95/5至85/15乙酸乙酯/[(50/50/2)乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺]}纯化以获得 产物(20％)，其为固体。该产物含有约7％的2-环丙基甲基异构体。
采用该方法制备以下化合物：
4)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.44(br s，1H)；8.27(d，J＝8.6，1H)； 8.25(s，1H)；7.94(d，J＝3.3，1H)；7.85(d，J＝8.5，1H)；7.68(d，J＝3.3， 1H)；4.55(m，1H)；4.53(t，J＝7.0，2H)；3.83(m，1H)；3.60-3.25(m，5H)； 2.40(m，1H)；2.25(m，1H)；2.12(m，2H)；2.08(m，2H)；2.00(m，1H)； LC/MS(EI)tR4.02，m/z 396(M++1)；
5)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-异丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.9，m/z 396(M++1)；
30)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.61，m/z 366(M++1)；
31)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-(环丙基甲基)-6-(1，3-噁唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.88，m/z 392(M++1)；
32)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噁唑-2-基)-1-丙基-1H-吲唑 -3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.79，m/z 380(M++1)；
33)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-乙基-N-甲基-6-(1，3-噁唑-2- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺。LC/MS(EI)tR3.79，m/z 380(M++1)。
方法S
方法S提供了采用三信条件由相应的酚类形成醚衍生物的方法。
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.618mmol)滴加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛 -3-基]-6-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(0.594mmol)、3-呋喃甲醇(0.594 mmol)和三苯基膦(0.594mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3.40mL)中的溶液中。 将反应混合物放置16小时并浓缩。残余物通过色谱法{100/0至90/10乙酸乙 酯/[(70/30/2)乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺]}纯化，获得产物，收率为26％。
采用该方法制备以下化合物：
14)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-呋喃甲氧基)-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺甲酸盐。1H NMR(CD3OD)δ8.50-8.41(m，1H)，7.86-7.80 (m，1H)，7.70-7.69(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.01-6.93(m，1H)， 6.64-6.59(m，1H)，4.52(m，1H)，4.30(m，2H)，3.98-3.89(m，1H)， 3.56-3.38(m，5H)，2.41-2.39(m，1H)，2.29(m，2H)，2.15-2.13(m，1H)， 2.00(m，1H)；LC/MS(EI)tR3.58，m/z 384(M++1)。
方法T
方法T提供了由溴化物衍生物制备苯酚取代的奎宁环甲酰胺的方法。
将乙酸钾(0.600mmol)、乙酸钯(0.060mmol)、二(频那醇)二硼 (bis(pinacolato)diboron)(0.800mmol)和2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′- 二苯基(0.200mmol)加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-溴-1，2-苯并异 噻唑-3-甲酰胺(0.500mmol)在甲苯(8mL)中的悬浮液中。将反应混合物进行 微波辐射(150℃)5分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土(甲醇)过滤， 浓缩滤液。残余物通过制备HPLC纯化，获得产物，收率为60％。
将过氧化氢(0.500mmol)加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3- 基]-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺 (0.200mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下放置2小时， 并用水(2mL)稀释。该产物用(9/1)二氯甲烷/甲醇萃取，浓缩萃取液以获得 收率为70％的产物。该苯酚直接用于后续反应。
采用该方法制备以下化合物：
12)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-羟基-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺 甲酸盐。1H NMR(CD3OD)δ8.55(d，1H，J＝9)，7.36(d，1H，J＝2)， 7.05(dd，1H，J＝2,9)，4.51(m，1H)，3.83(m，1H)，3.38(m，5H)，2.40 (m，1H)，2.38(m，1H)，2.12(m，2H)，1.94(m，1H)；LC/MS(EI)tR2.58， m/z 304(M++1)；
(3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基-1，2-苯并异噻唑-5-基)硼 酸；
(3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基-1，2-苯并异噻唑-6-基)硼 酸。
方法U
方法U提供了3-氨基奎宁环苯并异噻唑硼酸间偶联以形成芳族苯胺衍 生物的方法。
在微波容器中混合(3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基-1，2-苯 并异噻唑-6-基)硼酸(0.604mmol)、1H-咪唑(1.8mmol)、乙酸铜(1.21mmol)、 三乙胺(3.0mmol)、吡啶(4.8mmol)和四氢呋喃(8.5mL)。将反应混合物在140 ℃微波辐射600秒。浓缩反应混合物，残余物通过色谱法[95/5至85/15乙酸乙 酯/(1/1/0.1乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺)]纯化，获得预纯化的产物，其为黄色 油。残余物通过制备HPLC进行进一步纯化，合并含有所需产物的部分并装 载到5g SCX柱上。该柱用甲醇(120mL)、在甲醇中的2.0M氨洗涤，浓缩氨 洗脱液以获得产物，其为白色固体，收率为14％。
采用该方法制备以下化合物：
80)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1H-咪唑-1-基)-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.87(d，J＝8.9，1H)；8.35(m，2H)； 7.81(d，J＝8.9，1H)；7.75(s，1H)；7.22(s，1H)；4.20(m，1H)；3.35(m， 1H)；3.20-2.75(m，5H)；2.09(m，1H)；1.95(m，1H)；1.82(m，2H)；1.56 (m，1H)；LC/MS(EI)tR1.7，m/z 354.1(M++1)；
81)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.27，m/z 354.1(M++1)；
82)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.85，m/z 368.1(M++1)；
83)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1，2-苯并 异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.47，m/z 368.1(M++1)。
方法V
方法V提供了吲唑奎宁环甲酰胺和硼酸间偶联形成N(1)-烷基化和芳基 化甲酰胺衍生物的方法。
将N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-甲酰 胺(0.280mmol)、环丙基硼酸(0.840mmol)和乙酸铜(II)(5.60mmol)的混合物 用三乙胺(1.40mmol)、吡啶(2.2mmol)和四氢呋喃(3.00mL)稀释。将反应混 合物在140℃下进行微波辐射600秒。过滤反应混合物并转移至SCX柱上。 该柱用甲醇(5倍体积)洗涤，该产物接着用在甲醇中的2.0M氨洗脱，由此获 得浅黄色固体。残余物通过色谱法{90/10至80/20乙酸乙酯/[(50/50/2)乙酸乙 酯/甲醇/二甲基乙胺]}纯化以获得产物，收率为22％。最终产物含有约3％的 区域异构体。
采用该方法制备以下化合物：
26)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1-环丙基-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.28(s，1H)；8.21(d，J＝8.6，1H)； 7.91(d，J＝3.3，1H)；7.80(d，J＝8.6，1H)；7.65(d，J＝3.3，1H)；4.20(m， 1H)；3.82(m，1H)；3.35(m，1H)；3.20-2.80(m，5H)；2.07(m，1H)；1.95 (m，1H)；1.81(m，2H)；1.57(m，1H)；1.25(m，4H)；LC/MS(EI)tR3.9， m/z 394(M++1)；
27)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(1，3-噻唑-2-基)-1-(3-噻吩 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR4.28，m/z 436(M++1)；
N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1-环丙基-1H-吲唑-3-甲酰 胺。
方法W
方法W提供了溴氨基奎宁环苯并异噻唑和环脲间偶联以形成脲衍生物 的方法。
将1-丙基咪唑烷-2-酮(19.0mmol)、N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6- 溴-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(10.0mmol)、乙酸钯(II)(1.00mmol)和二叔丁基 (2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦(2.00mmol)的混合物用甲苯(100mL)和四氢 呋喃(50mL)稀释。该反应混合物在100℃下加热16小时，反应混合物通过硅 藻土(甲醇)过滤并浓缩。将残余物转移至SCX柱上并用甲醇(100mL)洗涤。 粗品用在甲醇(100mL)中的7M氨洗脱，浓缩合并的产物部分。残余物通过 色谱法[(70/35/1)乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵]纯化，获得产物，收率为90％。由 甲醇盐酸盐[在甲醇(5mL)中的乙酰氯(0.95当量)]制备一盐酸盐，并从甲醇/ 乙酸乙酯中重结晶。
另一方法：将微波管中的1-乙基咪唑烷-2-酮(41.2mg，0.000361mol)、 N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺(95.0mg， 0.000259mol)、乙酸钯(II)(4.8mg，0.000021mol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三 异丙基-1，1′-联苯(23.2mg，0.0000488mol)和碳酸铯(191mg，0.000586mol) 的混合物抽真空，并在氩气氛下进行回充。加入四氢呋喃(3.7mL，0.045 mol)，将容器密封并将反应混合物在135℃下进行微波辐射30分钟。反应混 合物通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过色谱法[100/0至80/20乙酸乙酯 /(50/50/2乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺)]纯化，获得产物，收率为24％。
采用该方法制备以下化合物：
67)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，J＝9.1， 1H)；8.16(d，J＝1.8，1H)；7.93(dd，J＝1.9/9.1，1H)；4.20(m，1H)；3.98 (m，2H)；3.61(m，2H)；3.60-3.35(m，1H)；3.37(q，J＝7.3，2H)；3.1-2.75 (m，5H)；2.08(m，1H)；1.92(m，1H)；1.81(m，2H)；1.55(m，1H)；1.20(t， J＝7.3，3H)；LC/MS(EI)tR3.25，m/z 400.2(M++1)；
131)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.76，m/z 414.2(M++1)；
54)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑啉-1- 基)-1，2-苯并异噻唑-3-甲酰胺盐酸盐。LC/MS(EI)tR3.68，m/z 414 (M++1)。
方法X
方法X提供了溴氨基奎宁环吲唑和环脲间偶联以形成脲衍生物的方法。
在微波管中将1-丙基咪唑烷-2-酮(0.5684mmol)、N-[(3S)-1-氮杂双环 [2.2.2]辛-3-基]-6-溴-2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H-吲唑-3-甲酰胺 (0.409mmol)、乙酸钯(0.034mmol)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联 苯(0.0768mmol)和碳酸铯(0.924mmol)的混合物抽真空并在氩气氛下进行 回充。加入四氢呋喃(5.8mL)，密封容器。将反应混合物在135℃下进行微 波辐射30分钟。反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残余物通过色谱法 [100/0至80/20乙酸乙酯/(50/50/2乙酸乙酯/甲醇/二甲基乙胺)]纯化，获得纯化 的SEM保护的产物。将残余物溶于四氢呋喃(5mL)和6N盐酸(5mL)中并将 反应混合物在140℃下进行微波辐射600秒。将反应混合物转移至SCX柱(10g) 上，该柱用甲醇(120mL)和在甲醇中的2.0M氨(60mL)冲洗，浓缩氨洗脱液。 残余物通过制备HPLC纯化，合并含有所需产物的部分并转移至SCX柱(10g) 上。用甲醇(120mL)和在甲醇中的2.0M氨(60mL)冲洗该柱，浓缩氨洗脱液 获得产物，收率为28％。
采用该方法制备以下化合物：
77)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.09(d，J＝9.0，1H)；7.72 (s，1H)；7.51(d，J＝9.0，1H)；4.18(m，1H)；3.90(m，2H)；3.51(m，2H)； 3.35(m，1H)；3.23(t，J＝7.2，2H)；3.15-2.75(m，5H)；2.05(m，1H)； 1.95(m，1H)；1.79(m，2H)；1.60(m，1H)；1.59(m，J＝7.3，2H)；0.95(t， J＝7.3，3H)；LC/MS(EI)tR3.03，m/z 397.2(M++1)；
63)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1- 基)-1H-吲唑-3-甲酰胺甲酸盐，LC/MS(EI)tR4.14，m/z 397.3(M++1)。
方法Y
方法Y提供了氧化奎宁环甲酰胺以形成N-氧化物衍生物的方法。
将间氯过苯甲酸(0.266mmol)分批加至奎宁环酰胺(0.21mmol)在二氯 甲烷(3mL)中的-78℃悬浮液中，将反应混合物暖至室温并放置16小时。将 反应混合物用甲醇稀释并装载到SCX柱上。该柱用甲醇(50mL)、在甲醇(60 mL)中的2M氨洗涤，浓缩氨洗涤液。粗产物通过制备HPLC纯化，由此获 得26.5mg(38％)产物。
采用该方法制备以下化合物：
55)N-[(3S)-1-氧化-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑 -3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.31(br m，1H)，8.08(s，1H)，7.69(d，J ＝9.1，1H)，7.36(dd，J＝9.0，1.3，1H)，4.72-4.69(m，1H)，4.13-4.04(m， 1H)，3.80-3.63(m，5H)，2.45-2.35(m，3H)，2.28-2.25(m，1H)，2.15-2.11 (m，1H)；LC/MS(EI)tR3.99，m/z 371(M++1)；
56)6-甲氧基-N-[(3S)-1-氧化-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1，2-苯并异噻唑 -3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.65，m/z 334(M++1)。
方法Z
方法Z提供了用二胺将氨基奎宁环甲酰胺腈类转化为二氢咪唑衍生物 的方法。
在0℃下30分钟内在压力管中使硫化氢通过6-氰基-N-(奎宁环-3-基)-1H- 吲唑-3-甲酰胺(90mg，0.31mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中。密封容器，将 反应混合物在80℃下加热16小时并浓缩。残余物用乙二胺(4mL)稀释并在 100℃下加热16小时。浓缩反应混合物，获得110mg(94％)二氢咪唑，其为 棕色固体。
采用该方法制备以下化合物：
89)N-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-1H-吲 唑-3-甲酰胺，1H NMR(CD3OD)δ8.27(d，J＝8.5，1H)，8.08(s，1H)， 7.66(d，J＝8.5，1H)，4.22(m，1H)，3.87(s，3H)，3.69(s，1H)，3.37(m， 6H)，2.91(m，8H)，2.08(m，2H)，1.82(m，2H)，1.55(m，1H)；LC/MS (EI)tR1.63，m/z 339.2(M++1)。
方法AA
方法AA提供了3-氨基奎宁环甲酰胺与亲电试剂反应以形成季铵盐衍生 物的方法。
将N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(3.26mmol)溶于 二氯甲烷(50.0mL)中，并将反应混合物在室温下放置3天。几分钟后，混合 物变浑浊，1小时后白色沉淀变明显。通过过滤收集沉淀出的固体，用二氯 甲烷和乙酸乙酯洗涤并干燥，获得产物，其为无色固体，收率为92％。通过 分析LC/MS的分析显示该产物被少量原料(约5％)污染。
向(3S)-1-(氯甲基)-3-[(1H-吲唑-3-基羰基)氨基]-1-氮阳离子双环[2.2.2] 辛烷氯化物(0.999mmol)在甲醇(10.0mL)中的溶液中加入MP-二异丙基乙胺 (装载415mmol/g；41.5mol)和MP-碳酸酯(装载3.5mmol/g；0.050mmol)。反 应混合物振荡24小时，通过过滤除去固体载体试剂。将溶剂蒸发至约3mL， 加入乙酸乙酯(15mL)。收集沉淀的固体，获得产物，收率为94％。
采用该方法制备以下化合物：
165)(3S)-1-(氯甲基)-3-[(1H-吲唑-3-基羰基)氨基]-1-氮阳离子双环[2.2.2] 辛烷氯化物，1H NMR(CD3OD)δ8.19(d，J＝8.2，1H)；7.60(d，J＝8.5， 1H)；7.43(t，J＝8.5，1H)；7.26(t，J＝8.2，1H)；5.23(s，2H)；4.63(m， 1H)；4.10(m，1H)；3.55-3.85(m，5H)；2.48(m，1H)；2.41(m，1H)；2.23 (m，2H)；2.09(m，1H)；LC/MS(EI)tR2.38，m/z 321/319(M++1)。
方法AB
方法AB提供了3-氨基奎宁环腈类水解成羧酸，接着与胺偶联以形成酰 胺衍生物的方法。
将氢氧化钾(7.0mmol)加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氰基 -1H-吲唑-3-甲酰胺(2.3mmol)在1，2-乙二醇(6mL)中的溶液中，反应混合物 在140℃下加热7小时。将反应冷却至室温并用6mL的1M盐酸处理。通过过 滤分离形成的沉淀，并在真空下干燥，获得产物，其为盐酸盐，收率为45％。
在瓶中加入3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基-1H-吲唑-6-羧酸 盐酸盐(0.3mmol)、TBTU(0.4mmol)和二甲胺(0.432mmol)。加入N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.249mL，1.43mmol)，并反应混合物 在室温下放置16小时。将反应混合物装载到SCX柱(10g)上并用甲醇(200mL) 冲洗。接着用在甲醇(60mL)中的7.0M氨洗脱部分纯化的产物。残余物通过 制备HPLC进行纯化，将产物部分合并并装载到SCX柱(10g)上。该柱用甲醇 (200mL)、接着用在甲醇(60mL)中的7.0M氨冲洗。蒸发氨层以获得酰胺， 收率为30％。
采用该方法制备以下化合物：
185)3-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]羰基-1H-吲唑-6-羧酸盐酸盐， LC/MS(EI)tR1.50，m/z 315(M++1)；
186)N(3)-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-N(6)，N(6)-二甲基-1H-吲唑-3，6- 二甲酰胺，1HNMR(CD3OD)δ8.22(s，1H)，7.74(s，1H)，7.25(s，1H)， 4.78(s，6H)，4.58(m，1H)，3.67(m，1H)，3.33(m，6H)，2.39(m，1H)， 2.38(m，1H)，2.11(m，2H)，1.22(m，1H)；LC/MS(EI)tR2.50，m/z 342 (M++1)；
187)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-吲 唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.40，m/z 397(M++1)；
188)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]羰 基-1H-吲唑-3-甲酰胺，LC/MS(EI)tR2.50，m/z 398(M++1)。
方法AC
方法AC提供了由相应的氯化物制备7-氮杂苯并异噻唑的醚衍生物的方 法。
将甲醇钠(30.0mmol)加至N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-氯异噻 唑并[5，4-b]吡啶-3-甲酰胺(0.3mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，反应混合物 加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，用甲醇终止反应并浓缩。残 余物通过制备HPLC纯化，合并产物部分并装载到SCX柱上(10g)。该柱用 甲醇(200mL)、接着用在甲醇(60mL)中的7.0M氨冲洗。蒸发氨层获得产物， 收率为30％。
采用该方法制备以下化合物：
189)N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-甲氧基异噻唑并[5，4-b]吡啶-3- 甲酰胺，LC/MS(EI)tR3.25，m/z 319(M++1)。
结合实施例：[ 3 H]MLA结合
材料：
大鼠脑：Pel-Freez Biologicals，CAT No.56004-2
蛋白酶抑制剂鸡尾酒片剂(cocktail tablet)：Roche，CAT No.1697498 膜制备
将在20体积(w/v)冰冷的0.32M蔗糖中的大鼠脑与蛋白酶抑制剂(1片/50 ml)在设置为11下用polytron均化10秒钟，接着在4℃和1000g下离心10分钟。 将上清液在4℃和20000g下再离心20分钟。将小球再悬浮在结合缓冲液(200 mM TRIS-HCl，20mM HEPES，pH 7.5，144mM NaCl，1.5mM KCl，1mM MgSO4，2mM CaCl2，0.1％(w/v)BSA)中，并将膜制备物贮存在-80℃下。
对于饱和度分析，在结合缓冲液中的200μL测定混合物含有200μg膜蛋 白、0.2-44nM[3H]MLA。使用1M MLA定义非特异性结合。用2nM[3H] MLA和需要范围的化合物进行竞争测定。将测定混合物于22℃下温育2小 时，接着使用Tomtec采集机，用预先浸渍了在结合缓冲液中的0.3％PEI的 GF/B滤器采集。将滤器用结合缓冲液洗涤三次，并用Trilux记录放射性。
本发明的优选化合物的结合亲和力为2nM至25μM，特别是2nM至2.5 μM。
可以通过用本发明一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替前述实 施例中所用的反应物和/或操作条件来重复前面的实施例并取得类似的成 功。
虽然例示了特定化合物和制备，但是显然可以在不背离本发明的构思 或范围的情况下改变和修改本发明。
本申请要求2006年4月14日提交的美国临时申请60/791,881和2005年9 月23日提交的美国临时申请60/719,552的优先权，本文引用其公开的全部内 容作为参考。
本申请还与2005年3月25日提交的美国专利申请11/089,533(其要求 2004年3月25日提交的美国临时申请60/555,951和2004年10月6日提交的美 国临时申请60/616,033的优先权)和2003年9月25日提交的美国专利申请 10/669,645(其要求2002年9月25日提交的美国临时申请60/413,151和2003年 2月21日提交的美国临时申请60/448,469的优先权)有关，本文引用其各自 公开的全部内容作为参考。