发明领域

本发明是致力于在治疗疼痛中有用的药物组合物。更具体地说， 本发明是致力于一种含有曲马多(tramadol)材料和一种抗惊厥药物 的结合物的药物组合物。

                       发明背景

贯穿本公开内容，引证了各种出版物并在此引入作为参考，以便 更充分地描述本发明所属领域的现状。

美国专利No.3,652,589公开了一类在环烷基环上带有碱性胺基 的环烷醇取代的酚酯止痛药。这种化合物(1R，2R或1S，2S)-2-[(二 甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，通常称为曲马多，在这 里具体地被公开。一系列有关曲马多的药理学、毒理学和临床的研究 论文可参看Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，第 114页。曲马多通过这样一种机理来产生它的止痛作用，这种机理既不 是完全类似鸦片、也不是不类似鸦片(参见Driessen等人.，Arch. Pharmacol.，1990，341，R104)。第VI届世界疼痛问题大会(1990 年4月1日至6日)的摘要公开了曲马多盐酸盐是一种口服的活性纯 的类似鸦片的兴奋剂止痛药。然而，临床实验表明曲马多没有类似鸦 片的兴奋剂的许多典型副作用，例如呼吸衰退(W.Vogel等人，Arzneim. Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，183页)、便秘(I.Arend 等人，Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978，28(1)，199页)、 药物耐受性(L.Flohe等人，Arzneim.Forsch.，(药物研究)，1978， 28(1)，213页)、和滥用倾向性(T.Yanagita，Arzneim.Forsch.， (药物研究)，1978，28(1)，158页)。当通过快速静脉注射以50 毫克剂量给药时，曲马多可能产生一些曲马多独特的一些副作用，包 括热潮红和出汗。尽管有这些副作用，曲马多的“非典型”的非类似 鸦片和类似鸦片活性的结合使曲马多成为一种很独特的药物。曲马多 现已作为一种止痛药流行市场。

鸦片类药物多年来用作止痛药治疗严重的疼痛。然而，它们会产 生不希望有的副作用，结果，它们常常不能以高剂量重复给药。这些 副作用问题已在文献中广为报导。可参看，例如，T.Reisine和G. Pasternak在Goodman和Gilman编著的“The Pharmacological Basis of Therapeutics”(治疗的药理学基础)一书第9版中的论述：Hardman 等人；McGraw-Hill出版社，New York，1996年；第23章，第521- 555页；其中公开了吗啡及其同族物，例如可待因、二氢可待因酮、羟 二氢可待因酮和鸦片类兴奋剂止痛药呈现出诸如呼吸衰退、便秘、药 物耐受性和滥用倾向性等副作用。

为减小鸦片类药物的副作用问题，曾将鸦片类药物和其它药物结 合，包括非鸦片类的止痛剂，这样可以降低所需鸦片类药物的用量但 产生同等程度的止痛作用。也已声称这些组合物中某些产物具有对每 种成份较小量的需要而产生协同止痛作用的优点。包括鸦片类止痛药 和不是止痛药的其它药物的结合形成的组合物呈现出各种作用，即亚 加合性(抑制)、加合性或超加合性(A.Takemori，Annals.New York Acad.Sci.，1976，281，262)。一种吗啡和美沙酮(另一种鸦片类 止痛剂)的结合，呈现出加合性效果(R.Taber等人，J.Pharm.Expt. Thera.，1969，169(1)，29)。美国专利No.4,571,400公开了二 氢可待因、一种鸦片类止痛剂，和布洛芬，一种非鸦片类止痛剂的结 合，当组份在某些比率范围内时，可提供超加合性效果。也可参看美 国专利Nos.4,587,252和4,569,937，其中公开了其它的布洛芬和鸦 片类的结合。布托啡诺：扑热息痛(一种鸦片类止痛剂和一种非鸦片类 止痛剂的结合)以1∶125形成的混合物已被报导具有超加合性止痛作 用，而1∶10的混合物却不显示出任何统计学有意义的超加合性止痛作 用(A.Pircio等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，1978，235，116)。

作为一种止痛剂，曲马多也曾和鸦片类以及非鸦片类的止痛剂结 合。这类组合物在治疗疼痛时曾呈现出协同作用，即每种组份都用较 少的量来产生与原用量等价的止痛程度。具体地，美国专利No. 5,516,803公开了曲马多和一种NSAID，具体是布洛芬的组合物。美国 专利No.5,468,744公开了曲马多加上羟二氢可待因酮、可待因或二 氢可待因中任何一种的组合物，美国专利No.5,336,691公开了曲马 多与扑热息痛的结合。

作为一类药物，尚不知道抗惊厥剂在治疗疼痛中是有用的。然而， 一些抗惊厥剂已被发现在治疗神经病患者的疼痛时是有用的。美国专 利No.4,513,006公开了一类抗惊厥剂药物，包括2，3，4，5-双-O- (1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐类，它被称为托吡酯。美 国专利No.5,760,007，它在此引入作为参考，进一步公开了托吡酯 在治疗神经病患者的疼痛时是有用的。

此外，抗惊厥药物还曾和对N-甲基-d-天冬氨酸酯(NMDA)受体 无毒性的阻断剂相结合。这类组合物被描述在治疗神经病患者的疼痛 中是有用的。例如，WO 98/0744 7广泛地公开了能减轻神经病患者疼 痛的抗惊厥药物数量的组合，包括戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、丙戊酸、 托吡酯、法莫替丁(甲磺噻咪)、苯巴比妥、二苯基乙内酰脲、苯妥 英、甲妥英、乙妥英(3-乙基-5-苯基乙内酰脲)、N-甲基-5-苯基-5- 乙基巴比土酸、朴米酮(去氧苯巴比妥)、卡马西平、乙琥胺、甲琥 胺、苯琥胺、三甲双酮(解痉酮)、苯并二氮杂、苯乙酰脲、乙酰 唑磺胺、卤加比、氯硝安定(氯硝西泮)、双丙戊酸钠、硫酸镁注射 剂、甲基巴比妥、3，5-二甲基-5-乙基-噁唑-2，4-二酮、苯妥英钠、 丙戊酸钠、氧异安定、磺斯安(硫噻嗪)、dilantin(即苯妥英钠)、 diphenylan或L-5-羟基色氨酸以及能增强抗惊厥剂所需数量的无毒 性NMDA受体阻断剂。但这一参考文献并未讲授本发明的有协同作用的 组合物。

抗惊厥药物与NSAIDS或麻醉止痛剂的结合也被描述可用于治疗疼 痛。WO 99/12537公开了一种抗惊厥化合物戊丙氨酪酸或pregabalin 与NSAID甲氧萘丙酸或与麻醉止痛剂的结合。也已提议抗惊厥药物和 别的药物与鸦片类止痛剂的结合(参见Donnadieu，S.等人，Pain Relief，Presse Medicale，1998，27/39，2062-2069)。但这些参 考文献也没有讲授本发明的有协同作用的组合物。

迄今，还没有参考文献公开过一种含有中枢作用止痛剂曲马多和 一种抗惊厥药物的结合的组合物，证实这样一种组合物具有协同作 用，即每种组份都只需用少于原来所需的量，来治疗哺乳动物中的疼 痛症状和神经病学和精神病学的疾病。

这样，本发明的一个目的是生产一种具有改进性质的曲马多材料 的结合产物。本发明的目的也包括用曲马多材料和一种抗惊厥药物生 产一种结合产物，其中的结合物具有协同作用，即每种组份只需用较 少的量。本发明的另一个目的是用曲马多盐酸盐和一种抗惊厥药物生 产一种结合产物，该抗惊厥药物可选自、但不限于、托吡酯、戊丙氨 酪酸、拉莫三嗪或RWJ-333369；其中这种结合物具有协同作用，即每 种组份只需用较少的量。本发明的进一步的目的是提供一种治疗哺乳 动物中的疼痛症状和神经病学和精神病学的疾病的方法。

                       发明概述

简言之，按照本发明，提供了一种含有曲马多材料和一种抗惊厥 药物的结合物的药物组合物，其中曲马多材料和抗惊厥药物存在的比 率是基于它们各自的50％有效剂量(ED50)的值的分数，该比率为从约 1∶1至约300∶1，或从1∶1至约1∶300。

本发明这种药物组合物的一个实施方案包含曲马多材料和一种抗 惊厥药物的结合物，其中曲马多材料和抗惊厥药物存在的比率是基于 它们各自的ED50值的分数，该比率为从约1∶1至约1 00∶1或从1∶1至 约1∶100。

本发明的药物组合物的另一个实施方案包含曲马多材料和一种抗 惊厥药物的结合物，其中曲马多材料和抗惊厥药物存在的比率是基于 它们各自的ED50值的分数，该比率为从约1∶1至约30∶1开从约1∶1 至约1∶30。

本发明的药物组合物可通过曲马多材料和抗惊厥药物托吡酯的结 合物来示例说明，其中曲马多材料和托吡酯存在的比率是基于它们各 自的ED50值的分数，该比率为从约1∶1至约20∶1。

本发明的药物组合物也可通过曲马多材料和抗惊厥药物戊丙氨酪 酸的结合物来示例说明，其中曲马多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是 基于它们各自的ED50值的分数，该比率为从约2∶1至约20∶1。

本发明的药物组合物进一步可用曲马多材料和抗惊厥药物拉莫三 嗪的结合物来示例说明，其中曲马多材料和拉莫三嗪存在的比率是基 于它们各自的ED50值的分数，该比率为从约1∶2至约1∶8。

本发明的药物组合物还进一步可用曲马多材料和抗惊厥药物RWJ- 333369的结合物来示例说明，其中曲马多材料和RWJ-333369存在的 比率是基于它们各自的ED50值的分数。该比率为从约1∶1至约20∶1 或从约1∶1至约1∶20。

本发明也提供一种在需要时治疗哺乳动物中的疼痛症状或神经病 学或精神病学疾病的方法，它包括给这种哺乳动物服用治疗有效剂量 的、治疗疼痛或神经病学或精神病学疾病的药物组合物，后者包含曲 马多材料和一种抗惊厥药物的结合物，其中曲马多材料和抗惊厥药物 存在的比率，是基于它们各自的ED50值的分数，该比率为从约1∶1 至约300∶1或从约1∶1至约1∶300。

本发明方法的一种实施方案包括服用治疗有效剂量的药物组合 物，该组合物含有曲马多材料和一种抗惊厥药物的结合物，其中曲马 多材料和抗惊厥药物存在的比率是基于它们各自的ED50值的分数，该 比率为从约1∶1至约100∶1或从约1∶1至约1∶100。

本发明方法的另一种实施方案包括服用治疗有效剂量的药物组合 物，该组合物含有曲马多材料和一种抗惊厥药物的结合物，其中曲马 多材料和抗惊厥药物存在的比率是基于它们各自的ED50值的分数，该 比率为从约1∶1至约30∶1或从约1∶1至约1∶30。

本发明的方法可这样示例说明，即服用治疗有效剂量的含有曲马 多材料和抗惊厥药物托吡酯的结合物的药物组合物，其中曲马多材料 和托吡酯存在的比率是基于它们各自的ED50值的分数，该比率为从约 1∶1至约20∶1。

本发明的方法也可这样来示例说明，即服用治疗有效剂量的药物 组合物，该组合物包含曲马多材料和抗惊厥药物戊丙氨酪酸的结合 物，其中曲马多材料和戊丙氨酪酸存在的比率是基于它们各自的ED50 值的分数，该比率为从约2∶1至约20∶1。

本发明的方法还可进一步这样来示例说明，即服用治疗有效剂量 的药物组合物，该组合物含有曲马多材料和抗惊厥药物拉莫三嗪的结 合物，其中曲马多材料和拉莫三嗪存在的比率是基于它们各自的ED50 值的分数，该比率为从约1∶2至约1∶8。

本发明的方法还可进一步这样来示例说明，即服用治疗有效剂量 的药物组合物，该组合物含有曲马多材料和抗惊厥药物RWJ-333369的 结合物，其中曲马多材料和RWJ-333369存在的比率是基于它们各自的 ED50值的分数，该比率为从约1∶1至约20∶1或从约1∶1至约1∶20。

                     附图简述

图1是显示用Chung氏模型在小鼠身上进行的某些曲马多盐酸盐 和托吡酯结合物的抗异常性疼痛的等效线图解。每种结合物的每种组 份的剂量水平表示为它的ED50值的分数。

图2是显示用Chung氏模型在小鼠身上进行的某些曲马多盐酸盐 和RWJ-333369的结合物的抗异常疼痛的等效线图解。每种结合物的每 种组份的剂量水平表示为它的ED50值的分数。

图3是显示用小鼠热板模型在小鼠身上进行的某些曲马多盐酸盐 和托吡酯的结合物抗感受伤害性的剂量应答曲线。

                    本发明的详尽描述

曲马多材料是下列物质中的任何一种：(1R，2R或1S，2S)-2- [(二甲胺基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇(曲马多)、它的 N-氧化物衍生物(“曲马多N-氧化物”)、它的O-脱甲基衍生物(“O- 脱甲基曲马多”)或者它们的混合物。它也包括各别的立体异构体、 立体异构体的混合物，包括消旋混合物、这种胺类的药物上可接受的 盐类，诸如盐酸盐，溶剂化物和曲马多材料和多晶型物。曲马多在市 场上可从Grunenthal公司买到，也可以用美国专利No.3,652,589 中描述的方法来制造，该专利在此引入作为参考。

曲马多N-氧化物可通过用一种氧化剂例如过氧化氢(30％)在一种 有机溶剂例如甲醇或异丙醇，在加热条件、但优选不加热的条件下处 理曲马多的游离碱来制备。参看“Reagents For Organic Synthesis” (有机合成试剂)第1卷471页，Fieser & Fieser出版，Wiley N.Y； (1987)以及B.Kelentey等人.，Arzneim.Forsch.，1957，7，594。 如果加热，反应约需1小时，而不加热时反应大约需要三天。氧化反 应后，反应混合物要用一种试剂例如PtO2或最好是Pd/C处理约1天 以毁掉过量的过氧化氢。把混合物过滤，滤液蒸发后把残余物从有机 溶剂的混合物例如二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶。

O-脱甲基曲马多是在O-脱甲基反应条件下处理曲马多的游离碱而 制得的，例如把它和强碱诸如NaOH或KOH，在噻吩和二甘醇(DEG) 中加热至回流(Wildes等人，J.Org.Chem.，1971，36，721)。 反应约需1小时，然后冷却，把反应混合物在水中淬灭。淬灭后的混 合物被酸化，用有机溶剂诸如乙醚提取，碱化后再用卤化有机溶剂诸 如二氯甲烷提取。提取液干燥后蒸去溶剂，即得O-脱甲基产物，然后 可将它作短路(分子)蒸馏，再把它转化为相应的盐，例如可用一种 酸化溶液(HCl/乙醇)处理，再用有机溶剂混合物例如乙醇/乙酸乙酯 重结晶。

按照本发明范围的抗惊厥药物，是有效的抗癫痫化合物，其中有 一些被报导可用于治疗神经病患者的疼痛，包括，但不限于，托吡酯、 RWJ-333369、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、pregabalin、卡马西平、苯妥 英、磷苯妥英、甲妥英、乙妥英(3-乙基-5-苯基乙内酰脲)、丙戊酸、 法莫替丁(甲磺噻咪)、苯巴比妥、N-甲基-5-苯基-5-乙基巴比土酸、 甲基巴比妥、二苯基乙内酰脲、朴米酮(去氧苯巴比妥)、乙琥胺、 甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮(解痉酮)、苯并二氮杂、苯乙酰脲、 乙酰唑磺胺、卤加比、氯硝安定(氯硝西泮)、双丙戊酸钠、硫酸镁 注射剂、3，5-二甲基-5-乙基噁唑-2，4-二酮、苯妥英钠、丙戊酸钠、 氧异安定、磺斯安(硫噻嗪)、dilantin(即苯妥英钠)、diphenylan、 或5-羟甲色氨酸、它们的盐类、它们的复合物以及任何上述药物所组 成的混合物。

抗惊厥药物托吡酯是以下物质中的任何一种：2，3，4，5-双-O- (1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸盐类，它的衍生物或混合 物。也包括各别的立体异构体、立体异构体的混合物，包括它们的消 旋混合物，例如各种α和β-连接物，即在6元环结构的平面上面或下 面，药物上可接受的盐类、诸如盐酸盐、以及托吡酯材料的溶剂合物 和多晶型物。托吡酯在市场上可从Ortho药物公司(Ortho Pharmacentical Corporation)购买，也可以用美国专利No. 4,513,006中所描述的方法来制造，该专利在此引入作为参考。

RWJ-333369被公开于美国专利5,698,588中，并被描述为在中枢 神经系统疾病的治疗中是有用的，特别是作为抗惊厥剂、抗癫痫剂、 神经保护剂和中枢作用肌弛缓剂。RWJ-333369进一步被化学摘要服务 (CAS)索引名称命名为1，2-乙二醇，1-(2-氯苯基)2-氨基甲酸酯， (S)-，其CAS登录号为194085-75-1。

在本发明的药物组合物中，组合物的抗惊厥药物部份可以是托吡 酯、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪、RWJ-333369、其它抗惊厥剂，也可以是 托吡酯和，不限于，一种或多种其它抗惊厥剂的结合物。打算把含有 曲马多材料和一种抗惊厥药物以基于它们各自的ED50值的分数组成协 同作用比率的结合物作为活性组份的药物组合物，以及以协同作用比 率制备这种组合物的方法也包括在本发明中。

在本发明的一种药物组合物中，曲马多材料和一种抗惊厥药物存 在的比率是基于它们各自的ED50值的分数，该比率依赖所希望达到的 结果，可从约1∶1至约300∶1或反过来，从约1∶1至约1∶300之间变 化；优选从约1∶1至约100∶1或从1∶1至约1∶100之间变化；更优选 从约1∶1至约30∶1或从1∶1至约1∶30之间变化。一种本发明组合物 可含有，例如，一种曲马多材料和一种抗惊厥药物托吡酯的结合物， 其中曲马多材料和托吡酯存在的比率是基于它们各自的ED50值的分 数，该比率为从约1∶1至约20∶1，优选约1.5∶1至约10∶1；更优选约 3∶1至约5∶1。本发明的组合物也可包含曲马多材料和抗惊厥剂戊丙氨 酪酸的结合物，其中曲马多材料和戊丙氨酪酸存在的比例是基于它们 各自的ED50值的分数，该比率为从约2∶1至约20∶1；优选从约9∶1 至约15∶1。本发明的组合物进一步可包含曲马多材料和抗惊厥药物拉 莫三嗪的结合物，其中曲马多材料和拉莫三嗪存在的比率是基于它们 各自的ED50值的分数，该比率为从约1∶2至约1∶8；优选约1∶3。本 发明的组合物还可进一步包含曲马多材料和抗惊厥药物RWJ-333369 的结合物，其中曲马多材料和RWJ-333369存在的比率是基于它们各自 的ED50值的分数，该比率为从约1∶1至约20∶1或从约1∶1至约1∶20； 优选从约1∶1至约10∶1或从约1∶1至约1∶10；更优选从约1∶1至约 4∶1或从约1∶1至约1∶4。含有这些比率范围内的曲马多材料和抗惊厥 药物的结合物的组合物呈现出协同作用。按照本发明的药物组合物含 有治疗有效剂量的曲马多材料，在需要时结合一种抗惊厥药物用于治 疗哺乳动物中的疼痛症状或神经病学或精神病学的疾病。最好是，本 发明组合物含有曲马多盐酸盐和一种抗惊厥药物的结合物，后者可选 自托吡酯、戊丙氨酪酸、拉莫三嗪或RWJ-333369。

含有曲马多材料和抗惊厥药物的结合物作为活性组份的药物组合 物与药物载体的紧密混合物，可以按照通常的药物混合技术来制备。 这种载体依赖于所需服药的制剂形式可采取各种型式，例如静脉内给 药、口服或非肠道给药。这种组合物也可借助气雾剂给药。在制备这 种组合物的口服剂型时，可用任何普通的药物介质。例如，在口服液 体制剂(诸如悬浮液、酏剂和溶液)的情况下，可以用水、乙二醇、 油类、醇类、增香剂、防腐剂、着色剂等。在口服固体制剂的情况下 (诸如粉剂、胶囊和片剂)，可以用载体诸如淀粉、糖类、稀释剂、 造粒剂、润滑剂、粘合剂、裂解剂等。由于它们服用容易，片剂和胶 囊代表最有益处的口服单位剂型，在这种情况下显然可使用固体药物 载体。如果需要，片剂可用标准技术做成糖衣的或包有肠溶衣的。对 于非肠道给药，载体通常包含无菌水，虽然还可包括其它成份，例如， 为帮助溶解或防腐的目的。也可制成可注射的悬浮液，在这种情况下 可使用合适的液体载体、悬浮剂等。在要往含有曲马多材料和一种抗 惊厥药物的组合物中加入一种或多种别的药物活性组份的情况下，那 些组份可以本领域中已知的量加入，并且按这类组份通常的剂量给 药。本发明的药物组合物通常是做成剂量单位的形式，例如片剂、胶 囊、粉剂、注射剂、一茶匙(4毫升)等，其中包含的每种活性组份优 选的量是用上述比率来决定的。

剂量单位是基于给70公升体重的人一次服用时所需活性组份的量 来计算的。本发明的药物组合物的每天剂量可从约5毫克/天至约8000 毫克/天。然而，根据所用的每种活性成份的相对量、所用的具体曲马 多材料和抗惊厥药物以及上述协同作用比率，对活性组份的精确治疗 有效剂量作适当改变应该是有益的。药物组合物的配方的一次剂量证 实具有协同作用活性，这样，可包含活性成份的治疗有效剂量从约20 毫克至约400毫克曲马多和一种抗惊厥药物的结合物，优选由约20毫 克至约200毫克；更优选从约20毫克至约100毫克；最优选从约20 毫克至约50毫克。这样，例如，一种含有曲马多材料和抗惊厥药物托 吡酯的具有协同作用的结合物的药物组合物的20毫克配方，其中曲马 多材料和托吡酯存在的比率是基于它们各自的ED50值的分数，该比率 约为3∶1，即其中含有约15毫克的曲马多材料和约5毫克托吡酯。进 一步，曲马多材料和抗惊厥药物不必要存在同一配方中来达到这里所 描述的效果。它们可以在大约同时各别地服用或在同一片剂中服用。 有益地，本发明的药物组合物可以单一的每日剂量服用，或把总的每 日剂量分成每天两次、三次或四次的分开剂量中服用。最佳的服用的 治疗有效剂量可由本领域的技术人员容易地决定，它将随着具体使用 的曲马多材料和抗惊厥药物的结合物、用在基于它们各自的ED50值的 分数确定的协同作用比率中的活性组份的数量、制剂的强度、服药的 方式以及症状的进展情况或治疗的疾病等因素而变化。此外，与具体 的被治疗主体有关的因素，包括主体的年龄、体重、饮食、服药时间 都将导致需要来调节剂量至合适的治疗有效剂量水平。

本发明的药物组合物可用来治疗哺乳动物中疼痛症状和一些神经 病学和精神病学疾病，即通过服用含有曲马多材料和一种抗惊厥药物 的结合物的组合物。治疗哺乳动物疼痛这一领域中的技术人员知道哺 乳动物所感受到的疼痛类型是各种各样的。哺乳动物疼痛症状的实例 包括，但不限于，中枢神经间介的疼痛、周围神经间介的疼痛、与结 构组织或软组织受伤有关的疼痛、与进行性疾病有关的疼痛以及神经 疼痛状态，所有这些都包括急性疼痛，诸如由急性受伤，外伤或外科 手术所引起的疼痛；慢性疼痛诸如神经病症状、糖尿病患者周围神经 病、带状疱疹后的神经痛、三叉神经痛等引起的疼痛、中风后的疼痛 综合症或丛集性头痛或偏头痛；以及炎症疼痛诸如骨关节类、类风湿 性关节炎或疼痛后遗症、急性受伤或外伤所引起的疼痛；本发明组合 物也可用于治疗一些神经病学和精神病学的疾病，包括，但不限于， 双向情感障碍、精神病、外伤后的应力障碍、社交恐怖症、强迫性行 为失调、运动障碍诸如静坐不能(静坐恐怖)、多动腿综合症、迟发 性运动障碍或中枢震颤；神经变性疾病诸如局部缺血(急性、延误性、 恢复性)或由于阿尔茨海默疾病、帕金森病或外科手术引起的神经系 统细胞的变性；特别是开胸外科手术；更具体地是心脏外科或旁路外 科手术。

实验实施例

以下的实验实施例更具体地描述了这种含有曲马多材料和一种抗 惊厥药物结合物的组合物，它是打算作为说明本发明的一种方式而不 是对本发明的限制。

一般方法A

试验所述组合物抗异常性疼痛效应的实验程序

检测和比较本发明组合物用的协同增效性(它和治疗人类疼痛的 功效有良好的相关性)的实验程序是在Chung氏模型中发现的异常疼 痛的测量程序(参见Chaplan S.R.，Bach F.W.，Pogrel J.W.，Chung J.M.和Yaksh T.L.在J.Neurosci.Meth.，1994，53，55-63页发 表的题为“Quantitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw”和Kim S.H.，Chung J.M.在Pain，1992，50，355-363页 发表的题为“An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat”)。 本发明的组合物的抗异常性疼痛效应在Chung氏模型中被表达为MPE％ (最大可能效应的百分数)。

动物

把从Harlan Industries(Indianapolis，IN)买来的体重200 克的、无病原体的雄性白化Sprague-Dawley小鼠饲养在12小时光/ 暗循环(早6:00开始光照)的控制气候条件的屋中，其中可随意获得 食物和水。

外科手术程序以及异常疼痛的测量

用异氟烷经吸入麻醉法把小鼠麻醉。在背侧根神经节远侧左腰脊 柱神经进入坐骨神经前的部位以L5等级紧紧结扎(4～0丝缝线)，如 Kim和Chung所描述的那样。切口缝合并让小鼠在上述条件下康复。 这一程序导致左后爪的机械性异常性疼痛。假装的手术，当实施时包 括类似的实验程序，只是没有最后的脊柱神经的结扎。机械的(触觉 的)异常疼痛通过铁丝网观察笼记录作用在受影响的爪(与神经受伤 害的位置同侧)使其因受到分等级的刺激而收回时的压力来评估，该 分等级的刺激(4.0至148.1mN范围内的von Frey丝)垂直地作用 于爪的足底表面(脚垫之间)通过相继增加和降低刺激强度并用Dixon 非参数试验(Chaplan等人)分析爪收回时的数据来测定爪收回阈值 (PWT)。正常小鼠、经假装手术的小鼠和经L5等级结扎小鼠的对侧 的爪能经受住至少148.1mN(等价于15克)的压力而无应答。脊柱 神经结扎过的小鼠受影响的爪则在低至4.0mN(等价于0.41克)的 压力时就作出应答。进行本研究试验的小鼠都不呈现运动机能障碍(例 如爪拖拉或下垂)并且它们的PWT均低于39.2mN(等价于4.0克)。

曲马多材料和一种抗惊厥药物的组合物药剂的制备

药剂材料都是在赋形剂、即羟丙基甲基纤维素在蒸馏水中的0.5％ 悬浮液中制备的；药物重量以游离碱重量来计算。先制备曲马多溶液， 然后把这溶液的适当体积加到净量抗惊厥药物中给出最终药剂的悬浮 液。药剂重量以游离碱计算，所用比率是基于曲马多和这种抗惊厥剂 各自的ED50值。对每种比率所需的剂量分别被制备并且每只小鼠的口 服剂量为10毫升体积/公斤体重。

动物药剂量

用于Chung氏模型中的小鼠均口服含有曲马多盐酸盐(以游离碱 计算)和抗惊厥药物(以游离碱计算)结合物的组合物，或者每种试 剂分别地溶解在蒸馏水或溶解在0.5％羟丙基甲基纤维素在蒸馏水中的 悬浮液中的组合物。剂量体积为10毫升/公斤体重。

小鼠被单独用曲马多盐酸盐的各种剂量、单独用抗惊厥药物的各 种剂量、曲马多盐酸盐和抗惊厥药物的结合药剂或赋形剂诸如蒸馏水 或0.5％羟丙基甲基纤维素在蒸馏水中的悬浮液插管法给药。

抗异常性疼痛效果的分析

在单独口服曲马多盐酸盐以后的某段时间内，以及单独服用抗惊 厥剂、服用含有曲马多盐酸盐和抗惊厥药的组合物或单独服用赋形剂 的某段时间内，开始PWT试验。每只小鼠仅用于单一的一种剂量比率 的评估中。

确定每种固定比率时组合物可能的增效作用的分析(参见 R.J.Tallarida等人在Life Sci.，1989，45，947页的文章)。这 一实验程序涉及确定在50％剂量等级时产生指定增效的抗异常性疼痛 作用所需的在混合物中的总量即ED50混合或Z混合，以及在简单加合 性条件下相应的预期总量(ED50加合或Z加合)。在对于一种特定的固定比 率确立了Z混合＜Z加合的场合，表明这种组合物具有增效的抗异常性疼痛 作用。量ED50混合和ED50加合两种数量都是随机变量。ED50混合是从组份的特 定比率的剂量-应答曲线上测定的；ED50加合是从各别药物的ED50值计算 出来的。Z混合然后经“学生”t-试验与Z加合比较。

曲马多盐酸盐和抗惊厥药之间的相互作用是在精密的曲马多盐酸 盐和抗惊厥药物的比率上测定的。用一种实验设计对每组选定的组合 的多重(一般4-6)编码剂量进行增效抗异常性疼痛作用的研究，该设 计允许试验的分别的剂量形式完全随机化。

                          实施例A1

曲马多/托吡酯的组合物的增效作用

在Chung氏模型中基于曲马多盐酸盐和托吡酯的ED50值的分数选 择的精密比率的每种比率剂量的相互作用通过数据被显示在表1中， 并在等价的图1中说明。

在图1中，各别药物单独使用时的ED50值的分数列在它们各自的 坐标轴上。例如，曲马多单独使用时在服药后2小时的ED50值为94.47 毫克/公斤体重，在图1说明中它相当于1。托吡酯单独使用时在服药 后2小时的ED50值为97.04毫克/公斤体重，并在图1说明中相当于它 的ED50值轴上的1。这样，连接这两种分开的药物的ED50值的连线就代 表在不同比率时抗异常性疼痛效果计算的简单加合性。

按此，研究的每种组合，即带星号字母(例如A*)所标示的点， 就代表一种特定剂量比率的理论加合的ED50值(Z加合)。进一步，标有 字母A、B、C的点代表实际的、实验测定的曲马多盐酸盐和托吡酯分 别以3∶1、1∶1和1∶3的比率组合时的ED50值(Z混合)的分数。

试验的每种固定比率的组合都显示出明显的抗异常疼痛的增效作 用(在点A和B用“学生”t-检验，0.01等级，在点C为0.05等级)。 这样，增效作用是明显的(例如，对于A*/A，Z加合/Z混合比率为4.87， 对于C*/C为1.69)，并且观察了范围宽广的剂量比率。

                                                     表1

                                         曲马多∶托吡酯Chung氏模型数据 ED50 值比率 (曲马多∶ 托吡酯)     曲马多∶托吡酯     药物结合物剂量     (毫克/公斤体重，口服)     ％MPE      在2小时时的      ED50(SEM1)或      Z值(SEM)     曲马多   托吡酯    总剂量    Zmix    (SEM)    Zadd    (SEM) 只用 曲马多     50     75     100     125     150     3.77     20.62     45.38     74.29     100         94.47(5.27)2 0.75∶0.25     8.86     17.71     35.43     70.85     141.7   3.06   6.13   12.26   24.51   49.02   11.92   23.84   47.68   95.36   190.73     30.54     50.76     90.93     95.53     100   19.6   (5.64)    95.36   (4.3) 0.52∶0.48     6.13     12.25     24.51     49.02   5.90   11.81   23.62   47.24   12.03   24.06   48.13   96.26     23.84     39.32     68.22     92.70   28.50   (1.83)   96.2   (4.2) 0.25∶0.75     1.48     2.95     5.90     11.81     23.62     47.24   4.60   9.19   18.38   36.77   73.53   147.06   6.07   12.14   24.29   48.57   97.15   194.3     4.97     13.82     28.72     34.55     58.85     88.30   57.4   (9.57)   97.15   (5.2) 只用 托吡酯   25   50   100   250   500     11.54     26.58     56.42     76.51     94.38         98.04(6.75)2

1SEM＝平均的标准误差

2药物单独的代表性ED50值

                           实施例A2

曲马多/戊丙氨酪酸组合物的增效作用

在Chung氏模型中基于曲马多盐酸盐和戊丙氨酪酸的ED50值的分 数选择的精密比率的每种比率剂量的相互作用通过数据显示在表2 中。固定的比率组合9∶1显示出明显的抗异常性疼痛增效作用 (P＜0.05)。

                                            表2

                             曲马多∶戊丙氨酪酸Chung氏模型数据 ED50 值比率 (曲马多∶ 戊丙氨酪 酸)     曲马多∶戊丙氨酪酸     药物结合物剂量     (毫克/公斤体重，口服)   Chung   氏模型   数据，   ％MPE     在2小时的     ED50(SEM1)或     Z值(SEM)   曲马多   戊丙   氨酪酸   总剂量  Zmix  (SEM)3  Zadd  (SEM)3 只用 曲马多   50   75   100   125   150   3.77   20.62   45.38   74.29   100        94.47(5.27)2 0.9∶0.1   10.63   21.26   42.51   85.02   106.28     5.49     10.99     21.97     43.95     54.93   16.12   32.24   64.49   128.97   161.21   8.13   29.46   45.41   65.21   83.80 66.05* (5.30) 127.50 (9.00) 0.50∶0.50   2.95   5.90   11.80   23.62   47.24     13.73     27.47     54.94     109.87     219.74   16.68   33.37   66.74   133.49   266.98   0.00   1.19   2.26   4.70   11.62 辅助 添加剂 266.98 0.1∶0.9   9.45     395.50   404.95   16.98 辅助 添加剂  404.95 只用 戊丙氨酪酸     100     250     500     750     1000   7.31   15.62   54.26   67.95   85.34       439.50(60.50)2

注1，SEM＝平均标准偏差

注2，表示药物单独使用时的ED50值

注3，混合物中要在50％剂量水平上产生指定抗增效作用所需总量的 测定(即ED50混合或Z混合)以及相应的在简单加合性条件下预期 的总量(ED50加合或Z加合)

*增效组合

                            实施例A3

曲马多拉莫三嗪组合物的增效作用

在Chung氏模型中基于曲马多盐酸盐和拉莫三嗪的ED50值的分数 选择的精密比率的每种比率剂量的相互作用通过数据显示在表3中。 固定的比率1∶3显示出明显的抗异常性疼痛增效作用(P＜0.05)。

                                               表3

                                         曲马多∶拉莫三嗪Chung氏模型数据 ED50 值比率 (曲马多∶ 拉莫三嗪)    曲马多∶拉莫三嗪药物    结合物剂量    (毫克/公斤体重，口服)   Chung   氏模型   数据，   ％MPE        在2小时的        ED50(SEM1)或        Z值(SEM) 曲马多   拉莫三嗪    总剂量   Zmix   (SEM)3  Zadd  (SEM)3 只用 曲马多     50     75     100     125     150   3.77   20.62   45.38   74.29   100         94.47(5.27)2 0.50∶0.50     2.95     5.90     11.80     23.62     47.24   2.36   4.73   9.45   18.88   37.76   5.31   10.63   21.25   42.50   85.00   1.50   6.16   12.17   19.48   54.94   128.08   (76.0)   83.79   (3.35) 0.25∶0.75     2.95     5.90     11.81     23.62     47.24   7.08   14.16   28.32   56.65   113.30   10.03   20.07   40.13   80.27   160.53   11.69   26.42   44.05   66.03   78.34   48.44*   (2.24)   79.40   (3.10) 0.10∶0.90     1.18     2.36     4.72     9.45     18.89   8.50   16.99   33.99   67.98   135.95   9.68   19.35   38.71   77.43   154.84   5.53   12.56   24.69   42.39   51.95   138.6   (17.7)   77.0   (2.91) 只用 拉莫三嗪   25   50   75   125   150   5.48   21.95   48.69   75.09   83.51         75.53(4.90)2

注1，SEM＝平均标准偏差

注2，代表药物单独使用时的ED50值

注3，混合物中要在50％剂量水平上产生指定的柱allody和c增 效作用所需总量的测定(即ED50混合或Z混合)以及相应的在简 单加合性条件下预期的总量(ED50加合或Z加合)

*增效组合

                          实施例A4

曲马多/RWJ-333369组合物的增效作用

在Chung氏模型中基于曲马多盐酸盐和RWJ-333369的ED50值的分 数选择的精密比率的每种比率剂量的相互作用通过数据显示在表4 中，并在等效线图解法的图2中说明。

在图2中，各别药物单独使用时的ED50值的分数列在它们各自的 坐标轴上。例如，曲马多单独使用时在服药后1小时的ED50值为48.56 毫克/公斤体重，在图2中用数值1来说明。RWJ-333369单独使用时 的ED50值在服药后1小时为77.37毫克/公斤体重，在图2中也用数值 1来说明。这样，连接这两种分开的药物的ED50值的连线就代表在不同 比率时抗异常性疼痛效果的计算的简单加合性。

按此，研究的每种组合，即带星号的字母(例如A*)所标示的点， 就代表一种特定剂量比率的理论加合的ED50值(Z加合)。进一步，标有 字母A、B、C的点代表实际的、实验测定的曲马多盐酸盐和RWJ-333369 分别以4∶1、1∶1和1∶4的比率(ED50值的比率)组合时的ED50值(Z混 合) 的分数。

试验的每种固定比率的组合都显示出明显的抗异常性疼痛的增效 作用(“学生”t-检验，P＜0.05)。这样，在宽广的剂量比率范围内 都观察到了增效作用。

                                                  表4

                                   曲马多∶RWJ-333369 Chung氏模型数据 ED50 值比率 (曲马多∶ RWJ-333369 @1小时)         曲马多∶RWJ-333369         药物结合物剂量         (毫克/公斤体重，口服)   Chung   氏模型   数据，   ％MPE     在1小时的     ED50(SEM1)或     Z值(SEM)     曲马多     @1小时   YKP-509   @1小时   总剂量 Zmix (SEM)3 Zadd (SEM)3 只用 曲马多     10     30     60     90     120   16.79   25.70   40.96   73.61   84.05        48.56(11.12)2 0.81∶0.19     11.81     23.62     47.24     94.47   4.36   8.75   17.50   35.00   16.18   32.37   64.74   129.47   34.93   58.17   82.11   100 25.25 (1.09) 53.54 (6.01) 0.50∶0.50     3.04     6.07     12.14     24.28   4.84   9.67   19.34   38.69   7.88   15.74   31.48   62.97   15.31   27.47   45.77   81.96 28.14 (4.04) 62.55 (7.39) 0.20∶0.80     0.61     1.21     2.43     4.86     9.71   3.87   7.74   15.48   30.95   61.90   4.48   8.95   17.90   35.81   71.61   10.40   24.77   40.01   58.42   74.13 25.93 (0.615) 72.35 (8.88) 只用 RWJ-333369   30   45   60   75   90   5.57   23.01   30.43   54.54   57.01         77.37(5.09)2

注1，SEM＝平均标准误差

注2，代表药物单独使用时的ED50值

注3，混合物中要在50％剂量水平上产生指定的抗异常性疼痛增效 作用所需总量的测定(即ED50混合或Z混合)以及相应的在简单 加合条件下预期的总量(ED50加合或Z加合)

*增效组合

                           一般方法B

组合物抗感受伤害效应的试验程序

用来检测和比较本发明组合物增效作用的试验程序是在小鼠热板 模塑中发现的为测量抗伤害效应所用的程序稍经修饰而成，它与治疗 人类疼痛的功效有良好的相关性(参见Eddy and Leimbach， J.Pharmacol.Exp.Ther.，1953，107，385-393页；O’callaghan and Holtzman，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1975，192，497-505页)。小 鼠被放在加热的表面(48℃)记录下放置到开始打颤、舔动或后爪卷 起的时间间隔作为服药前潜伏期的应答。在按10毫克/公斤体重口服 试验药物以后的不同时间重复上述同样的实验程序。

在口服曲马多盐酸盐、托吡酯或曲马多盐酸盐和托吡酯的结合物 后一段时间后，试验即告完成。每只小鼠只用于一种剂量比率中单一 剂量的评估中。48℃的小鼠热板试验可按下式用来计算最大可能效果 的％(％MPE)：

在每种固定的药物比率组合可能的增效作用的分析按上述Tallarida 等人描述的方法来确定。

曲马多盐酸盐和托吡酯组合物药剂的制备

药剂材料都是在赋形剂、即羟丙基甲基纤维素在蒸馏水中的0.5％ 悬浮液中制备的。药物重量按游离碱计算。先制备曲马多的溶液，再 把适量体积的这种溶液加到纯净量的托吡酯中以得到最终药剂的悬浮 液。药物重量按游离碱计算。所需的药剂分别被制备，口服剂量按10 毫升体积/每只小鼠的公斤体重配制。

                           实施例B1

曲马多托吡酯组合物的协同作用

对曲马多、托吡酯和3∶1比率的曲马多∶托吡酯结合物进行了剂量 -应答研究。曲马多单独使用和试验的结合物呈现出依赖于剂量的抗感 受伤害性效果(见表5、图3)。对曲马多以及曲马多∶托吡酯结合物 而言。在较高的剂量时观察到充份的抗感受伤害效果。在3∶1的比率 时，口服曲马多和托吡酯的结合物，在48℃的小鼠热板试验中呈现出 在产生抗感受伤害效果的协同作用。这一研究证实在疼痛条件下曲马 多：抗惊厥药物结合物宽广的协同作用。

                                           表5

                                    曲马多∶托吡酯小鼠热板模型数据 比率 (曲马多∶ 托吡酯)      曲马多∶托吡酯药物      结合物剂量      (毫克/公斤体重，口服)   最大可   能效果％   即％MPE   1.5   小时的   ED50   (SEM)   曲马多     托吡酯   总剂量 只用 曲马多   10   30   100   300   10   30   100   300   5.83   37.74   86.62   100   35.1b   (1.59) 0.75∶0.25   1   3   10   30   100     0.3     1.0     3.3     10.0     33.3   1.3   4.0   13.3   40.0   133.3   2.40   33.46   46.82   73.66   100   9.54   (1.42) 只用 托吡酯     10     30   10   30   0.82   9.71

a SEM＝平均的标准误差

b 药物单独的代表性ED50值