在治疗神经学和神经精神病学紊乱中用作GLYT-I 抑制剂的三氮杂-螺哌淀衍生物

本发明涉及式I化合物及其可药用的酸加成盐，

其中：

A-A 是-CH2-CH2-' -CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-或-O-CH2-;

X 是氢或羟基；

R1是芳基或杂芳基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、自素或三氟曱基；

R2 是杂芳基，它是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述的取代基选自低级烷基、低级烷氧基、i素或三氟曱基，

或者是低级燒基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-CF3, -(CH2)p-O-低级烷基、-(CH2)1,2-苯基，其中-(CH2)u-苯基任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟曱基取代，

或者是-(CH2)p-NR’R”，其中R’和R”与N-原子一起形成选自哌啶、 吗啉、硫吗淋或I,I-二氧代-硫吗啉的杂环；

R3、R4彼此独立地是氢、低级烷基、苯基或苄基；

R5 是氢、低级烷基或苄基；

R6 是氢或低级烷基；η 是0、I或2;且P 是2或3。

此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学紊乱中的用途。已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体I (GlyT-I)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。

精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病）和持续性阳性症状(如flattened affect、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA, Neuron,28:325-33，2000)。数十年的研究聚焦于“多巴胺能活动过度”假说，它产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.,Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A 和 Okuyama S 等/w, Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000)。这种药理学途径不是很好地解决了阴性和认知症状，而它们是功能输出的最佳预测者(Sharma T.，Br.J. Psychiatry, 174 (增刊 28): 44-51,1999)。

在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物象苯环利定(PCP)和相关药物(氣胺自同)阻断谷氨酸系统引起的致幻觉作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的致幻觉作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC 等人，Biol. Psychiatry, 45: 668-679，1999)。此外，表达降低的NMDARl亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell, 98: 427-236,1999)。

谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，例如NMDA受体表现出可作为通往突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Wiley, NY; Bliss TV和Collingriiige GL,Nature, 361: 31-39,1993)»过表达NMDANR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，Natur, 401-63-69,1999)。

因此，如果谷氨酸缺乏参与精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。

已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为与士的宁敏感性甘氨酸受体结合的抑制性氣基酸起作用，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的基本共激动剂起作用来影响兴奋活性。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放出，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制其对谷氧酸产生应答的受体。

更有效的控制神经递质的突触浓度的方法之一是，影响它们在突触的再摄取。神经递质运转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，Tfends in Pharm.ScLy 23(8): 367-373, 2002)。

甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。

已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-I和GlyT-2)，它们产生具有约50%氨基酸序列同源性的两种转运体。GIyT-I存在四种来自可变剪接和可变启动子用途的同工型(la、lb、Ic和Id)。在啮齿动物的脑中仅发现这些同工型中的两种(G丨yT-la和G丨yT-lb)。GlyT-2还存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出两种GlyT-2同工型(2a和2b)„ GlyT-I已知存在于CNS和外周组织中,而GlyT-2对CNS有特异性。GlyT-I主要分布在神经肢质，被发现不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被假定参与调节 NMDA 受体功能(Lopez-Corcuera B 等人，Mol Mem. Biolf 18:13-20, 2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyrW转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R,等人，Proc, NatL Acad. ScL USA, 95: 15730-15734, 1998; Chen L·等人，I,Neurophysiol., 89(2): 691-703, 2003)。

甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学紊乱。所涉及疾病状态中的大多数是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ, Exp.Opin, Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001),精神病心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍(如急性躁狂或抑郁)有关的心境障碍、与双相性精神障碍有关的心境障碍、与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog. Neurobiol., 67: 173-202, 2002)，孤独症(Carlsson ML, J. Neural Trans·,105: 525-535, 1998),认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆，包括人在内的哺乳动物的记忆障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE 和 Miller DJ, Exp. Opin· Ther. Patents, 11 (4): 563-572,2001)。

因此，NMDA受体经G丨yT-1抑制的激活增加可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病。

本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-I抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能异常、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷紊乱或阿尔茨海默氏病中的用途。

采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。

如本文所用的术语“烷基”指含有I至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有I至6个碳原子的基团。

术语“环烷基，，指含有3至7个碳原子的饱和或部分饱和的环，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基或环庚烯基。

术语“卤素”指氣、碘、氟和溴

术语“芳基”指由一个或多个稠环组成的单价环状芳香族烃基，其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或萘基.术语“杂芳基，，指单价芳香族碳环基团，例如吡淀基、吡嗓基、嘧咬基、喊噪基、三嗓基、嗔唑基、塞吩基、呋喃基、吡哈基、咪唑基、吡唑基、pS唑基、异噻唑基或异喁唑基。

术语“可药用的酸加成盐”嚢括与无机酸和有机酸形成的盐，例如酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、曱酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、曱磺酸、对曱苯續酸等。

优选的式I化合物是如下定义的那些：其中A-A是-CHrCH2-。尤其优选的是式I’化合物，

其中：

X 是氢或羟基；

R2 是低级烷基或-(CH2)n-环烷基，

例如下述化合物：

(外消旋，顺式)-1-异丁基_8_(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，(外消旋，顺式)-1-戊基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺|4.5]癸烷-4-酮,

(外消旋,顺式)-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-苯基■■环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，

(外消旋，顺式)-1-环己基曱基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，

(外消旋，顺式)-1-(2-环己基-乙基)-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮，

(外消旋，顺式)-1-己基-8-(2-苯基-环己基)-1,3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，或(外消旋，顺式)-1-环己基甲基-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮。

优选如下定义的其它式I化合物：其中A-A是-CHrO-且其它取代基

I tb -fir -S- ·(外消旋，顺式)-8-(4-羟基-4-苯基-四氢吡喃-3-基)-1-(3,3，3-三氟丙基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮。

嚢括在本发明范围内的还有如下定义的化合物：其中A-A是-(CH2)3-。本皮明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：

a)使式2化合物

与式3化合物反应，

得到式Ia化合物，

其中取代基如上所定义，或者

b)使式13化合物

与相应的缩醛或缩酮反应，得到式Ia化合物，

其中取代基如上所定义，或者c)使式14化合物

与格氏试剂R3MgX反应,得到式Ic化合物，

其中X是尚素且其它取代基如上定义，或者

e)使式14化合物还原，

得到式Ib化合物

其中取代基如上所定义，或者

f)使式Ib化合物

与式R5X化合物反应，得到式Ie化合物，

其中X是面素且其它取代基如上定义，或者

g)使式21化合物

与式LiR1化合物反应，得到式If化合物

其中取代基如上定义，或者

h)使式23化合物

与式10化合物反应，

得到式If化合物，

其中取代基如上定义，或者i)使式29化合物

与R6MgX反应，得到式Ih化合物，

其中X是1¾素且R6是低级烷基，其它取代基如上定义，并且如果希望的话，将所得化合物转化为可药用的酸加成盐。

式I化合物可按照a)至i)的变通方法、按照流程图I至11和按照所述实施例I至103来制备。

原料可自商业途径获得，或者按照已知方法来制备。

本发明的化合物可类似于本领域已经建立的方法来制备。

I.式I化合物按照方法A的制备

式I化合物，其中R1-R4如上定义且A-A是-(CH2)2,3-，通过采用本领域已经建立的方法使2-芳基或2-杂芳基-环己酮或者2-芳基或2-杂芳基■■环庚酮(3)与相应被取代的1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(2)还原胺化来制备，例如使两种组分在四异丙醇钦(IV)存在下在有机溶剂如EtOH或THF中于环境温度至回流温度反应1-48小时、优选20小时，然后用还原剂、优选硼氛化物如NaBH3CN、NaBH(OAc)3或NaBH4使中间体于环境温度至回流温度、优选20°C至50°C被还原。方法A

流程图I

vT ia

其中R2、R3和R4如上定义的被取代的1,3,8-三氮杂螺丨4·5]癸烷-4-酮(2)由相应被取代的8_(3，5_双-三氟曱基-苯甲貌基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸燒_4_酮(I)(在W00194346中描述)通过用无机碱如NaOH或LiOH使原料水解来制备。方法Al

流程图2

结构单元B

新的2-芳基或2-杂芳基环己酮或者2-芳基或2-杂芳基环庚酮(3)(结构单元A)类似于文献中已经描述的同源物来制备。第一步，环己烯氧化物或环庚烯氧化物与氯化-、溴化-或破化-镁或锂芳基衍生物(R1Y)反应，得到相应的 2-芳基-环己醇(5) (Tetrahedron:Asymmetry 5，223, 1994 和 J. Am.Chem. Soc., 106, 3693，1984)，用过埃燒(periodinane) (Dess-Martin 试剂）按照已知方法使之氧化(/. Org. Cem., 59，7549,1994)。

新的1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮(10)(结构单元B)类似于文献中由N-保护的哌啶-4-酮(6)合成该化合物的方法来制备。I-苄基-4-哌啶酮首先进行Strecker型合成，得到4-氰基-4-氨基衍生物(7)，将它用90%硫酸于环境温度处理1-40小时、优选2-4小时，得到4·醜氨基-4-氨基化合物(8)。然后将该化合物和原甲酸三乙酯在乙酸存在下于回流温度加热20-72小时、优选24-48小时，或者在微波辐射中于120°C至200°C、优选150°C至200°C存在下在适宜溶剂中氢化，得到去保护的和饱和的1，3，8-三氮杂·螺【4.5】癸烷-4-酮(10)。

结构单元A和B进行上述方法A中所定义的还原胺化。

2.式I化合物按照方法B的制备流程图3

旅咬S同(12)由2-芳基或2-杂芳基环己酮或由2-芳基或2-杂芳基环庚酮⑶，与1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸坑(11)以两步合成。还原胺化按照方法A中已经提及的方法进行，或者经相应的晞胺进行，所述的烯胺通过使原料在酸性条件下例如与对甲苯續睃在共沸形成溶剂如甲苯中于回流温度在配有Dean-Stark trap的仪器中缩合16-48小时，优选24小时。稀·胺按照方法A中所述方法进行还原。缩酮在酸性条件下、优选在含水的6N HCl的曱醇中于回流温度水解1-16小时、优选2-4小时，然后进行教科书中的方法，得到旅咬酮(12)。按照方法Al合成结构单元B中有关中间体(8)的方法，得到方法B中的中间体(13)。（13)与原曱酸三乙酯反应，得到1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸-2-烯-4-酮(14)，然后(14)与格氏试剂R3MgX反应，得到最终产物Ic。

蚀由㈤故m占输腺者綸醐讲杆酩伤讲的綸么.合成化合物Ta.该芨应通常在原料溶于其中的甲苯中进行。为了控制该放热反应，分批加入酸，通常是对甲苯續酸。

方法BI

流程图4描述了如下定义的式Id和lb’化合物的合成，其中：

R2 是低级烷基、-(CH2)04-环烷基、-(CH2)04-CF3. -(CH2)1,2-0-低级烷基， 或者是-(CH2)i，rNR’R”，其中R’和R”与N-原子一起形成选自哌啶、 吗啉、硫吗啉或1,1-二氧代-硫吗啉的杂环，

R2 是低级燒基、-(CH2)1,2•环烷基、-(CH2)1J-CF3、-(CH2)2,3-0-低级烷基、-(CH2)1,r苯基，任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)2,3-NR’R”，其中R’和R”与N-原子一起形成选自旅咬、吗淋、疏吗淋或1,1-二氧代-疏吗淋的杂环，且其它取代基如上定义。

N(I)-未被取代的1，3，8_三氮杂■•螺[4.5]癸燒-4-S同Id按照方法B中所述的反应顺序、采用氨等价物如氯化铵来制备。使Id按照已知方法进行还原胺化，得到N-烷基化的螺哌啶lb’。还原胺化在硼氢化物、优选NaBH(OAc)3或NaBH3CN的存在下进行，或者对于反应活性较低的醛而言，进行以下两步：首先在四异丙醇钬(IV)存在下向胺中加入醛，然后用硼氢化物使中间产物被还原。

3.式I化合物按照方法C的制备流程图5

2-芳基-环己基胺(16)或2-芳基-环庚基胺或3-氣基-4_芳基-四氢吡喃或4-氨基-3-芳基-四氢吡喃与I-乙基-I-甲基哌啶餚-4-酮碘化物(17)按照文献中方法(J. Org. Chem., 60，4324, 1995)反应，得到外消旋的1-(2-芳基-环己基)-哌淀-4-S同(12)。然后这些反应物进行方法B中已经描述的反应顺序，得到式Ib化合物》

4.式I化合物按照方法D的制备流程图6

用强碱(即氢化钠或双(三曱基甲硅烷基)氨化锂)使N⑴-被取代的8-(2-芳基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸燒-4-酮(Ib)去质子化，然后与相应的烷基卤R5X反应。该反应在极性质子惰性溶剂、优选DMF中于环境温度下进行。5.式I化合物按照方法E的制备

流程图7

1，3，8-三氮杂-螺[4，5】癸坑-4-酮(10)与环己烯氧化物(4)或3，7-二氧杂-二环[4.1.0】庚烷⑷在极性溶剂如乙醇中于回流温度下反应16至35小时、优选24小时，或者在微波辐射下于150°C反应30分钟，得到8-(2-羟基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4，5】癸燒-4肩(20)。与3,7-二氧杂-二环[4.1.0】庚烷的反应得到区域异构体的混合物。用例如三氧化硫-吡啶复合物使(20)氧化，得到氨基酮(21)，氨基酮(21)与芳基-锂试剂LiR1反应，得到最终产物If。

6.式I化合物按照方法F的制备

流程图8

其中

R2 是低级烷基、-(CH2)04-环烷基、-(CH2)0，rCF3、-(CH2)1,2-0-低级烷基， 或者是-(CH2)1,rNR’R，’，其中R，和R”与N-原子一起形成选自派咬、 吗淋、硫吗淋或1，1-二氧代-硫吗淋的杂环，

R2 是氐级燒基、-(CH2)w-环燒基、-(CH2)12-CF3> -(CH2)2,3-0-4氐级烷基、-(CH2)1,2-苯基，任选被卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基取代，或者是-(CH2)2,3-NR，R”，其中R，和R”与N-原子一起形成选自派咬、吗啉、硫吗啉或1,1-二氧代-疏吗啉的杂环，且其它取代基如上定义。

1,3,8-三氮杂-螺丨4，5]癸烷-4-酮(10)与环己烯氧化物(4)或3,7-二氧杂-二环丨4.1.0]庚烷⑷在极性溶剂如乙醇中于回流温度反应16至35小时、优选16至24小时，或者在微波辐射下于150°C反应30分钟，得到8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4，5]癸垸-4-酮(22)。与3,7-二氧杂·二环丨4.1.0】庚烷的反应得到区域异构体的混合物。（22)与醛R2’CHO在还原剂的存在下反(20，)氧化，得到氨基酮(21，)，氨基酮(21，)与芳基-锂试剂LiR1反应，得到最终产物If。

7.式I化合物按照方法G的制备流程图9

I-芳基-7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷(A-A = CH2-CH2)或其四氢吡喃类似物(A-A = CH2-O) (23)与1，3，8-三氮杂-螺丨4,5】癸燒-4·酮(10)反应，一步得到最终产物(If)。

8.式I化合物按照方法H的制备流程图10

采用方法D中已经描述的方法使(24)燒基化，得到化合物(25)。使(25)在酸性条件下去保护，得到1,3-二取代的1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸烷-4-酮(26)，该化合物与2-氯-环己嗣(27)或3-氯-四氢吡喃-4-酮(27)或4-氯-四氢吡喃-3-酮(27)反应，得到酮(28)。用芳基-钽试剂LiR1按照方法E和方法F中提及的步骤处理酮(28)，得到最终产物Ig。

9.式I化合物按照方法I的制备流程图11

式(3)化合物与1，3-二取代的1,3,8-三氮杂·螺[4，5]癸烷-4-綱(26)在三曱基甲娃烷基象化物存在下在乙酸中于80°C反应16至20小时，得到1-(4-氧代-1，3,8·三氮杂-螺丨4.5】癸-8-基)-2-芳基-环己烷-甲腈(29)。后者用式R6MgX(其中R6=低级烷基)的烷基卤化镁在醚溶剂、优选THF中于0°C至回流温度处理，得到最终产物《I。

碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算当量的适宜碱处理而转化为相应的游离碱，所述的适宜碱例如是氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢納或氨等。

式I化合物及其可药用盐具有非常有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明的化合物是甘氨酸转运体I (GlyT-I)的良好抑制剂。

按照下文给出的实验研究本发明的化合物。

溶液和材料

DMEM 完全培养基:营养素混合物 F-12 (Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS) 5% (Gibco life technologies)、青霉素/链霉素 1% (Gibco lifetechnologies)、潮霉素 0.6mg/ml (Gibco life technologies)、谷氧跌胺 ImM(Gibco life technologies)

摄取缓冲液(UBV· 150mM NaCl、IOmM Hepes-Tris (pH7.4)、ImMFlp-in™-CHO (Invitrogen,目录号 R758-07)细胞用 mGlyT-lb cDNA稳定转染。

甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1 b)

在第I天，将用mGlyT-lbcDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-in™-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含有潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、（ii)有IOmM非放射性甘氨酸、（iii)有各浓度潜在竞争剂的存在下于22°C孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50%作用的浓度(例如IC5g,竞争剂抑制甘氨酸摄取50%的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM (11-16 Ci/mmol)和25μΜ非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，吸取混合物中止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。

如下表所示，优选化合物对GlyT-I的IC50 < Ο.ΙΟμΜ。

式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明肢胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，施用还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。

式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、捷剂和硬明胶股囊的载体。适于软明胶胶囊的栽体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明肢肢囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。

含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物·和/或其可药用的酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。

本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的紊乱的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。

剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口 JiMfe用时，成人日剂量为约O.Olmg至约IOOOmg通式I化合物或相应量的可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此夕卜，当指明时也可超出该上限。

下述实施例非限制性地解释了本发明。所有温度以摄氏度给出。实施例1-30、59、61、64-66、68-72、74-92和99-103的化合物未囊括在本发明的式I化合物范围内，但是它们解释了新的具体化合物的制备。

方法A

实施例I

(外消旋，顺式H-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸烷_4_酮

向lO.Og (57.4mmol)外消旋-2-苯基环己酮在200ml THF中的溶液中加入 13.27g (57.4mmol) I-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5】癸烷-4-酮和 16.3g (17.0ml,57.4mmo丨)四异丙醇钛(IV)。混合物在氩气中于环境温度搅拌20小时。然后于40-50°C/15mbar蒸馏除去挥发物，残余物溶于100ml EtOH和20mlTHF中。在氩气中向该搅拌溶液中加入2.41g (38.5mmo丨）NaBH3CN,混合物于环境温度搅拌20小时。向反应混合物中加入25ml水，所得浆状液搅拌30分钟。经Dicalite垫过滤浆状液，小心用EtOH洗涤。合并滤液，蒸发，残余物溶于EtOH中，加入少量体积的CHCl3和饱和HCl/EtOH溶液。于环境温度搅拌2小时后，收集沉淀，结晶用曱醇洗涤。将固体(外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮盐酸盐分配在Ο.ΙΝ NaOH和乙酸乙酯中，有机相用水洗涤至中性pH，经Na2SO4干燥，并蒸发。所得浅黄色残余物在Et2O中重结晶：5.97g (外消旋，顺式)小苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，为无色结晶：m.p.205-208°C, MS (ISP): 390.4 ΜΗ+。·实施例2

(1S，2S)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4·酮

将(夕卜消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷•4-嗣(实施例I)的两种非对映异构体通过制备型HPLC.采用ChiralPakAD柱和iPrOH/庚烷3:97进行分离：分离出的第一个峰为(1S，2S)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(>98°/。纯度；绝对立体化学的说明见下文)，为无色粉末：NMR (CDCl3): 2.86m (1H，CHN ^), 3.18m(1H, CH-苯基)，4.66d 和 4.68d (2H, AB-系统 N-CH2-N), 6.42s (1H, NH),

6.79-6.86m (3H,苯基)和 7.17t (1H，苯基)和 7.25-7.30m (4H,苯基)和7.51d (2H,苯基)；MIR: 1706cm1 (C=O); MS (ISP): 390.4MH+。

绝对立体化学的说明:向24mg (顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例2)的甲醇溶液中加入14mg lR-(-)-樟脑磺酸，溶液于环境温度搅拌10分钟。将所得盐的浆状液蒸发，残余物从乙睃乙酯中结晶。对IR+)-樟脑磺酸盐进行单晶X-射线结构分析，确定环己烷环的绝对构型为IS和2S。

实施例3

(1R，2R)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮

分离出的第二个峰(参见实施例2)是(1R，2R)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-自同(>95%纯度)，它表现出与实施例2等同的 NMR、MIR 和 MS.实施例4

(外消旋，顺式H-苯基-8-(2-苯基-环庚基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸垸-4-酮将300mg (1.6mmol)外消旋-2-苯基环庚自同、387mg (1.7mmol) I-苯基-1，3，8-三氮杂螺丨4.5]癸统-4-酮和544mg (1.9mmol)四异丙醇钬(IV)的混合物在微波辐射下于200Ό加热20分钟。反应混合物倒入IN NaOH和二氯曱烷中。将该浆状液经桂胶塞(5g)过滤，娃胶塞用二氯曱烷小心洗涤。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物溶于2ml EtOH中，加入38mg (3.7mmol) NaBH4,混合物于环境温度搅拌20小时。然后将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品(124mg)经硅胶快速色谱法用己烷/AcOEt梯度纯化。将纯的级分进行重结晶，得到17mg (外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环庚基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，为无色结晶：MS (ISP): 404.5 ΜΗ+。

实施例5·(外消旋，顺式)-2-异丙基-I-苯基·8·(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

将200mg (0.389mmol)外消旋-8-(3，5-双-三氟曱基-苯曱醜基)-2-异丙基-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮在2ml THF/MeOH 1:1中的溶液用Iml水和196mg (4.67mmol) LiOH H2O处理。混合物温热至50°C，搅拌5小时。将混合物用二氯曱烷和IN NaOH稀释，分离有机相，经Na2SO4千燥，过滤并蒸发。残余物为外消旋-2-异丙基小苯基-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮粗品，将其用于下一步骤。

将IOOmg (0.36611111101)外消旋-2-异丙基-1-苯基-1，3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮粗品在Iml乙醇中的溶液用81mg (0.466mmol) 2_苯基■■环己酮和133mg (0.468mmol)四异丙醇钬处理。反应混合物于60°C搅拌3小时，冷却至40°C，搅拌14小时。冷却至环境温度后，加入37mg (0.589mmol)氰基獨氢化钠，并将混合物于50°C温热I小时，然后于环境温度搅拌2小时。向反应混合物中加入硅肢(Ig)，将溶剂蒸发至干。将所得浅橙色粉末上色谱柱，用含有5-30%甲醇的二氯甲烷梯度洗脱。收集级分，蒸发，将残余物溶于二氯甲烷中，用IN NaOH洗涤两次。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发：58mg (外消旋，顺式)-2-异丙基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为灰白色固体·· MS (ISP): 432.4 MH+.

实施例6

(外消旋，顺式)-2-千基-I·苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂_螺【4.5】癸烷-4-酉同

类似于实施例5，以2-苄基-8_(3，5-双-三氟曱基-苯曱醜基)小苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮为原料，制备标题化合物。获得(外消旋，顺式)-2-苄基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂·■螺[4.5]癸烷-4-酮，为灰白色固体：MS (ISP): 480.5 MH+。

实施例7·(外消旋，顺式)-1,2-二苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮类似于实施例5，以8-(3,5-双-三氟甲基-苯曱醜基)-1，2-二苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸炫-4-酮为原料，制备标题化合物。获得(外消旋，顺式)-1,2-二苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸垸_4_酮，为灰白色固体：MS (ISP): 466.6 MH+。

方法A的变通方法Al

实施例8

(外消旋，额式)-1-苯基-8-(2-对甲苯基环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮合成下述实施例中所述的化合物所需的2-芳基-环己酮如下制备：由环己烯氧化物和芳基-卤化镁或芳基-锂试剂两者之一反应，得到2-芳基-环己醇。后者用Dess-Martin试剂氧化为所需的2-芳基-环己酉同》

外消旋-2-对曱苯基环己醇

将对甲苯基溴化镁(由17.1g(100mmol)对曱苯基溴和2.43g (IOOmmol)镁制备)在IOOml绝对四氢呋喃中的溶液冷却至-20O，加入Ig CuBr-二曱硫醚复合物，将混合物于-20°C撹拌10分钟。向此中滴加IOml (9.80g,至0°C，此时放热反应开始进行。冷却维持温度低于25°C。将反应混合物于O至5°C另外搅拌2小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭，用叔丁基甲基醚萃取。有机萃取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物(18.25g浅黄色结晶)从正己烷中重结晶：9.91g外消旋-2-对曱苯基环己醇，为无色结晶：m.p. 72.5-73°C，MS (El): 190.1 M+。

外消旋-2-对曱苯基环己酮

向3.00g (15.8mmol)外消旋-2-对甲苯基环己醇在60ml 二氯甲烷中的溶液中滴加 51.84g (18.3mmol) Dess-Martin 过碘烷【1，1，1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂环戊二烯-3-(111)-_】在二氯曱烷中的15%溶液，然后在30分钟内滴加300μ1水在300m丨二氯甲烷中的溶液。将所得溶液于环境温度另外搅拌30分钟。然后用350ml叔丁基曱基醚稀释反应混合物，蒸发至初始体积的1/4。将残余物用800ml叔丁基曱基醚稀释，用总共600ml的饱和NaHCO3溶液和10% Na2S2O3溶液的1:1混合物洗漆和用盐水洗涤。所合并的水相萃取液用叔丁基曱基醜再次萃取。所合并的有机萃取液·用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用二氯甲烷作为洗脱剂经娃胶快速色谱法纯化：2.39g外消旋-2·对曱苯基环己酮，为无色粉末：MS (ISP): 189.3 ΜΗ+。

(外消旋,顺式)-1-苯基-8-(2-对曱苯基环己基VI,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮

向350mg (18.6mmol)外消旋-2-对甲苯基环己自同和452mg (19.5mmol)I·苯基-1，2，8-三氮杂螺[4.5】癸烷-4-酮在IOml EtOH中的溶液中滴加634mg(0.66ml，22.3mmol)四异丙醇钛(IV)，将混合物回流加热7小时。然后将反应混合物冷却至环境温度，分批加入165mg NaBH4,于环境温度搅拌16小时。经Dicalite塞过滤浆状液，塞子用EtOH小心洗涤，蒸发滤液，残余物加入二氯曱烷和IN NaOH中，搅拌20分钟。分离有机相，用盐水洗淹，经Na2SO4干燥并蒸发。所得粗品用二氯曱烷/曱醇/浓氨水140:10:1作为洗脱剂经娃胶快速色谱法纯化。将纯的级分从乙酸乙酯中重结晶，得到IIOmg (外消旋,顺式H-苯基-8-(2-对曱苯基环己基)-1,3,8-三氮杂■螺[4.5]癸坑-4-酮，为无色固体：m.p.l74-176°C,MS(ISP):404.5MH+。

类似于实施例8，由给定原料制备下文实施例9-39的螺派淀，其中原料可自商业途径获得、如文献所述或者类似于合成外消旋-2-对甲苯基环己酮的方法来制备。

实施例9

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-甲氧基-苯基)-环己基H-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-百同

2-(4-甲氧基-苯基环己醇

·无色结晶：MS (EI): 206.1 Μ+。

外消旋-2-(4-曱氧基-苯基V环己酮

无色粉末：MS (EI): 204.1 M+o

(外消旋，顺式)-842-(4-甲氧基-苯基V·环己基1-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-嗣

(外消旋，顺式)-8-【2-(4-甲氧基-苯基)-环己基]-I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(4-甲氧基-苯基)-环己酮制得：黄色油，MS (ISP):420.3 MH+。

实施例10

(外消旋,顺式)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-

酮

外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己醇

无色结晶：MS (El): 194.2 Μ+。

外消旋-2-(4-氟-苯基V环己酮无色粉末：MS (EI): 192.2 M+。

(外消旋，顺式)-8-丨2-(4-氣-苯基V环己基1-1-苯基-1,3,8-二氛杂-螺丨4.5〗癸坑-4-

(外消旋，顺式)各丨2-(4-氟-苯基)-环己基]-1_苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷_4-酮由外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮制得：无色结晶，m.p. 198-2000C, MS(ISP): 408.4 ΜΗ。

实施例11

(外消旋,顺式)-8-丨2-(4-氯■苯基)-环己基]-1·苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-

酮外消旋-2-(4-氯-苯基V环己醇

无色固体：m.p. 84-86eC, MS (El): 210.2 Μ+。

外消旋-2-(4-氯-苯基V环己酮

无色固体：m.p. 78-79°C, MS (El): 208.0 M+„

(外消旋,顺式)-8-丨2-(4-氯-苯基V环己基1-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-

M

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氯-苯基)-环己基H-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸垸-4-酮由外消旋-2-(4-氯-苯基)-环己酮制得：无色结晶，m.p. 204-206°C, MS(ISP): 424.4 MH+O

实施例12

(外消旋，顺式)-8-[2-(3-氯-苯基)-环己基H-苯基-1，3，8-三氮杂■螺[4.5】癸烷-4-

酮外消旋-2-(3-氣-苯基)-环己醇

无色固体：m.p. 47-49°C, MS (El): 210.1 Μ+。

外消旋-2-(3-氯-苯基V环己酮

无色油：MS (EI): 208.0 Μ+。

(外消旋，顺式V8-丨2-(3-氯-苯基)-环己基〗-1-苯基-1Λ8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-

M

(外消旋，顺式)-8-[2-(3-氯-苯基)-环己基1-1-苯基-1,3，8-三氮杂-螺[4.51癸烷-4-酮由外消旋-2-(3-氯-苯基)·环己酮制得：无色结晶，m.p. 210-212°C，MS(ISP): 424.4 ΜΗ+。

实施例13烷-4-酮外消旋-2-(3,4-二氯-苯基V·环己酵

无色结晶：m.p. 47-490C, MS (El): 242.0 Μ+。

(外消旋,顺式)-8-丨2-(3,4-二氯-苯基)-环己基〗-l-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-环己基】-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(3,4·二氯-苯基)-环己酮制得：无色结晶，m.p.198-200 eC, MS (ISP): 458.4 MH+。

实施例14

(外消旋,顺式)·8-[2-(4-氯-3·三氟甲基-苯基)-环己基H-苯基-1,3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基■苯基)-环己醇

无色固体：m.p. 73-74°C, MS (EI): 278.0 M+。

外消旋-2-(4_氯·3-三氟甲基-苯基)-环己酮

浅黄色油：MS (El): 276.0 M+o

(外消旋,顺式V8-丨2-(4-氯-3-三氟曱基-苯基V环己基1-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺【4.5丨癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(4·氣-3-三氟曱基-苯基)-环己基]-I-苯基-I，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由外消旋-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮制得：无色结晶，MS (ISP): 492.2 MH+。

实施例15

(外消旋，顺式H-苯基-8-(2-邻曱苯基-环己基)·1,3,8-三氮杂-螺[4.5丨癸烷-4-

酮外消旋-2-邻曱苯基-环己酮

(外消旋,顺式Vl-苯基-8-(2-邻甲苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-

(外消旋，顺式)小苯基-8_(2-邻曱苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5!癸烷-4-酮由外消旋-2-邻甲苯基·环己酮制得：浅黄色结晶，MS (ISP): 404.4

实施例16

(外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-吡啶-2-基-环己基)-1，3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-

酮

2-吡淀-2-基-环己酮

O0(外消旋，顺式Vl-苯基-8-(2-吡咬-2-基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-

m

(外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-吡啶-2_基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4·酮由2-吡咬-2-基■环己酮制得：灰白色固体，MS(ISP): 391.2 MH+。

实施例17

(外消旋，顺式)-8-[2·(4-氯-苯基)-环己基】-1-(4-氣-苯基)-1，3,8-三氮杂-螺【4.5】癸烷-4-酮

1-(4-氟-苯基三氮杂-螺丨4.51癸燒-4-酮

a) I-苄基-4-(4-氟-苯基氨基V派啶-4-曱腈

将 120g (634mmol) I-苄基-4·哌啶酮、77.5g (697mmol) 4·氟苯胺和62.9g (634mmol)三曱基曱桂坑基IU匕物在400ml乙酸中的混合物于环境温度搅拌18小时。将反应混合物倒入500g冰中，加入5N NaOH调节pH为9，水性混合物用二氯甲烷萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。晶状残余物从Et2O中重结晶：152g I-千基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈，为无色结晶：MS (ISP): 310.1 MH+。

b) I-苄基-4-(4-氟-苯基氨基V哌啶-4-曱酸酰胺

于(TC向500m丨90%硫酸中缓慢加入152g (493mmol) I-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-曱腈。将混合物于环境温度搅拌16小时，然后冷却至O0C,用200m丨水稀释，加入5N NaOH调节pH为9,氷性混合物用二氯甲烷萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干線，过滤并蒸发：155g I-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺，为浅褐色结晶：MS(ISP): 328.3 MH+。

c) 8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸-2-烯·4-酮将155g (473mmol) I-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺在200m丨原甲酸三乙酯和IOOml乙酸中的溶液在密封反应器中于150°C用微波照射10分钟，然后于200°C另外照射10分钟。反应混合物用水稀释， 用浓氨水调节为碱性，并用二氣曱烷萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗漆，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物从Et2O中结晶：85g 8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸-2-烯-4-酮：为浅褐色结晶。

d) 1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮

向81g 8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸-2-烯-4-酮在960ml曱醇和24ml乙酸中的溶液中加入21.2g 10%披4巴炭，在氢气氛中于环境温度搅拌16小时。过滤反应混合物并浓缩，用IOOml 7JC稀释，用饱和NaHCO3溶液调节为碱性，用二氯甲烷萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物(23g粗品)从AcOEt中结晶：6.6g 1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色结晶：MS (ISP): 250.2ΜΗ+。

(外消旋，顺式)-8-丨2-(4-風-苯基V环己基丨-1-(4-氣-苯基)-1,3,8-二氛杂■螺丨4.5】癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氯-苯基)-环己基]-1-(4-氟·苯基)-1，3，8_三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氯-苯基)-环己酮制得：无色胶状，MS (ISP): 442.4 MH+。

实施例18

(外消旋·,顺式)-1-(4-氣-苯基^)-8-(2-苯基■•环己基)-l，3，8-二氛杂·螺丨4.5]癸燒-4_

酮

(外消旋，顺式)小(4-氟-苯基)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(实施例17d)和外消旋_2_(苯基)-环己酮制得：无色固体，MS (ISP): 406.3 [M-H] o

实施例19

(外消旋，顺式)-1-(4_氯-苯基)-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-

酮

a) 1-(4-氯-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4_酮

向1.5g (2.97mmol) 8-(3,5-双-三氟曱基-苯曱酰基)-1-(4-氣-苯基)-l，3，8_三氮杂■■螺[4.5】癸统-4-酮在4.5ml THF> 4.5m丨水和4.5m丨甲醇中的混合物中加入0.85g (35.6mmol)粉末化LiOH。将反应混合物于环境温度搅拌48小时。真空除去溶剂。残余物在水中搅拌。过滤所得固体并用水洗涤，千燥，得到标题化合物(0.55 g),为无色固体;MS (ISP): 266.1 MH+。

b)(外消旋,顺式Vl-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(4-氯-苯基)-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.51癸烷-4-酮由(4-氯-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(苯基)-环己酮制得：无色固体,MS (ISP): 424.4 MH+。

实施例20

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-对曱苯基-1,3,8-三氮杂·螺丨4.5】癸烷-4-

酮

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-对甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由I-对曱苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(EP921125)和外消旋-2-(苯基)-环己酮制得：无色固体，MS (ISP): 404.5 MH+。

实施例21

(外消旋,顺式)-1_(4-曱氣基-苯基)-8-(2-苯基·环己基)-1，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

a) 1-(4-曱氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

类似于合成1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮的方法，由1-苄基-4-哌啶酮和4-曱氧基-苯基胺制备该化合物。得到1-(4-曱氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮，为无色固体：MS (ISP): 262.1 MH+.

b)(外消旋，顺式)-1·(4-甲氣基-苯基)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸燒-4-酉同

(外消旋,顺式)-1-(4-曱氧基-苯基)-8-(2-苯基-环己基)_1，3，8_三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂·■螺【4.5】癸烷-4-酮和外消旋-·2-(苯基)-环己酮制得：无色固体，MS (ISP): 420.4 MH+。

实施例22

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-对甲苯基环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-对甲苯基环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由1-(4-氟·笨基)·1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-对甲苯基环己酮制得：无色结晶，MS (ISP): 422.5 ΜΗ+„

实施例23

(外消旋，顺式)·1·(4·氟-苯基)-8-[2-(4·甲氧基■苯基)-环己基]-1，3，8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-丨2-(4-甲氧基-苯基)-环己基】-1,3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-曱氧基■苯基)_环己酮制得：无色胶状，MS (ISP): 438.5 MH+, 455.6(M+NH4)+o

实施例24

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8·[2-(4-氟-苯基)_环己基】-1，3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)·8-[2-(4-氟-苯基)-环己基】-1，3，8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮制得：无色粉末,MS (ISP): 426.3 MH+。

实施例25

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-环己基H-(4-氣-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

外消旋-2-(3,5-二甲基-苯基)-环己醇

无色结晶：m.p. 51-51.5°C, MS (El): 204.2 M+。

外消旋-2-(3,5-二甲基-苯基)-环己酮

灰白色结晶：m.p. 55-56.50C, GC/LC-MS (EI): 202 M+。

(外消旋,顺式V8-丨2-(3,5-二曱基-苯基V•环己基1-1-(4-氟■苯基Vl ,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二曱基-苯基)-环己基】-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由1-(4-氣•苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,5-二甲基-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 436.5 MH+„

实施例26

(外消旋,顺式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-环己基]-1_(4-氟■苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5丨癸烷-4-酮外消旋-2-(3,5-二氟-苯基V环己醇

无色结晶：m.p. 80-82°C,MS (El): 212.1 M+。

外消旋-2-(3,5-二氟-苯基V环己酮

无色结晶：m.p. 61.5-62.5°C, MS (El): 210.1 M+。(外消旋,顺式V8-丨2-(3,5-二氟-苯基V环己基】-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5〗癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二氣■苯基)-环己基]-1-(4-氣■苯基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,5-二氟-苯基)-环己酮制得：无色结晶，MS (ISP): 444.9 MH+。

实施例27

(外消旋，顺式)-8-[2-(2，4•二氯-苯基)-环己基]-1-(4-氣-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮外消旋-2-(2,4-二氯-苯基V环己醇

无色结晶：m.p. 72-72.5°C, MS (El): 244.1 M+。

外消旋-2-(2,4-二氯-苯基V环己酮

无色粉末：m.p. 94.7-95.5°C, MS (El): 242.1 M+。

(外消旋,顺式V8-丨2-(2,4-二氯-苯基V环己基〗-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.51癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(2，4-二氯-苯基)-环己基】_1_(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由1-(4-氣-苯基)-1,3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(2,4-二氯-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 476.2 MH+。

实施例28

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-环己基】-1-(4-氣-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

无色结晶：m.p. 81-82.5°C, MS (El): 244.0 M+。

外消旋-2-(3,4-二氯-苯基V环己酮

无色结晶：m.p. 47-49°C, MS (El): 242.0 M+。

(外消旋,顺式V8-丨2-(3,4-二氯-苯基V环己基丨-1-(4-氟-苯基VI,3,8-三氮杂-螺[4.5丨癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-环己基]-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5〗癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,4-二氯-苯基)-环己酮制得：无色粉末,MS (ISP): 476.2 MH+。

实施例29

(外消旋，顺式)-8-[2-(3,5-二氯-苯基)-环己基】-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5j癸烷-4-酮外消旋-2-(3,5-二氯-苯基V环己醇

无色结晶：m.p. 90-90.3°C, MS (El): 244.1 M+。

外消旋-2-(3,5-二氣-苯基V环己酮

无色结晶：m.p. 76-77°C, MS (El): 242.1 M+.(外消旋,顺式)-8-丨2-(3,5-二氣-苯基)-环己基1-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5〗癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)各丨2-(3,5-二氯-苯基)-环己基]-I-(4-氣-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5】癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,5-二氯-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 476.2 MH+。

实施例30

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-环己基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5丨癸烷-4-酮外消旋-2-(3-氟-5-三氟曱基■苯基)-环己醇

在氮气中将8.00g (32.9mmol) 3-氟_5-三氟甲基-溴苯在40ml Et2O中的搅拌溶液冷却至-78°C，滴加20.56ml (32.9mmol) 1.6M 丁基锂的己烷溶液。反应强烈放热，使温度低于-70°C。过30分钟后，于-78°C加入2.66ml (2.58g，26.3mmol)环己烯氧化物，然后加入3.75m丨（4.2g，29.6mmol)三氟化硼合二乙醚(BTDE)。后者必须逐滴加入以保持温度低于-70。(：。将反应混合物于-78BC搅拌2小时，然后用40m丨饱和KHSO4水溶液淬灭，温热至环境温度，用叔丁基甲基酸萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品(7.53g浅黄色结晶)从正庚烷中重结晶纯化：4.90g外消旋-2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-环己醇，为无色结晶：m.p. 76.5-77.4°C, MS(El): 262.1 M+。

外消旋-2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-环己酮

如外消旋-2-对曱苯基环己酮中所述，用Dess-Martin过蛾烷进行氧化，得到外消旋-2-(3-氟-5-三氟曱基■•苯基)-环己酮，为浅黄色结晶：m.p.56.5-58.5°C, MS (El): 260.1 M+。(外消旋,顺式Vl-(4-氟-苯基)-842-(3-氟-5-三氟曱基-苯基V环己基1-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-[2-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-环己基卜1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷_4_酮和外消旋-2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS(ISP): 495.0 MH+。

实施例31

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氯-苯基)-环己基]-I-丙基-l,3，8-三氮杂-螺【4.5】癸烷-4-

酮

I-丙基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

类似于合成1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂•■螺[4.5]癸烷-4-酮中所述的方法，由I-苄基-4-哌啶酮和丙胺制备该化合物。得到I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色粉末：MS (ISP): 198.1 MH+。

(外消旋，顺式)-8-丨2-(4-氣-苯•基■)-环己基丨-I-丙基^-1,3,8-二亂杂-螺丨4.5丨癸規1-4-

m

(外消旋，顺式)-8-[2_(4-氯-苯基)-环己基1-1-丙基-1,3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由I-丙基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(4-氯-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS(ISP): 390.3 MH+。

实施例32

(外消旋，顺式)-8-丨2-(3•氯-苯基)-环己基】-I-丙基-l,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-

酮

(外消旋,顺式)-8-[2-(3-氯-苯基)-环己基】-I•丙基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由I-丙基-1，3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4•酮和外消旋-2-(3-氯-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 390.3 MH+。

实施例33

(外消旋，顺式)-1-丙基-8-(2-对甲苯基环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮-4-酮由I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-对曱苯基环己酮制得：无色粉末，MS(ISP): 370.3 MH'

实施例34

(外消旋，顺式)-8_[2-(4-氟-苯基)■环己基]-I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-

酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氟-苯基)-环己基卜1■丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由I-丙基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸坑-4-酮和外消旋-2-(4-氟-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 374.4 MH+。

实施例35·(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-环己基]-1_丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二甲基-苯基)-环己基]-I-丙基_1，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,5-二甲基-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 384.5 MH+。

实施例36

(外消旋,顺式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-环己基]-I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5j癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二氟-苯基)-环己基卜I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4•酮由I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,5-二氟-苯基)-环己酮制得：无色胶状，MS (ISP): 393.0 MH+。

实施例37

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，4■二氯-苯基)-环己基】-I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酉同

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-环己基卜1-丙基-1，3，8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮由I•丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,4-二氯-苯基)•环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 424.5 MH+.

实施例38

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-二氯-苯基)-环己基]-1-丙基-1，3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮(外消旋，顺式)-8-〖2-(3，5-二氯-苯基)-环己基】-I-丙基-1，3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和外消旋-2-(3，5-二氯-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISP): 424.3 MH+。

实施例39

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-环己基】-I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.51癸烷-4-酮外消旋-2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-环己醇

浅黄色粘稠的油：MS (El): 312.1 M+o外消旋-2-(3,5-双-三氟甲基-苯基环己酮

无色结晶：m.p. 48-50°C, MS (El): 310.1 M+.

(外消旋,顺式V8-丨2-(3,5-双-三氟甲基-苯基V环己基〗-I-丙基-1,3,8-三氮杂-螺『4.5】癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-[2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-环己基]-I-丙基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮由I-丙基-1，3，8-三氮杂■螺丨4.5]癸烷-4-酮和外消旋-2-(3,5-双-三氟曱基-苯基)-环己酮制得：无色粉末，MS (ISN): 490.4 (M-H)-;MS (ISP): 493.1 MH+。

方法B

实施例40

(外消旋，顺式)-1-乙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮的制备向 46.0g 2-苯基-环己酮(264mmol)和 31.5g (220mmol) 1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4，5]癸燒在380ml曱苯中的溶液中加入4.18g (22mmo丨)pTs0H H20,将混合物在配有Dean-Stark trap的装置中回流加热24小时。然后蒸发反应混合物，将所得烯胺粗品溶于900ml 1，2-二氣乙烷和8m丨乙酸中。向该溶液中分批加入69.0g(308mmol)三乙酰氧基■氢化钠。总共反应2.5小时后，将反应混合物用250ml 2N NaOH处理，用二氯曱烷萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4千燥，过滤并蒸发。粗品经娃胶塞(10:1)用正庚燒/AcOEt 10:1、然后用正庚燒/AcOEt9:1、最后用AcOEt作为洗脱剂纯化，得到44.858(68%)(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)_1,4_二氧杂-8-氮杂-螺[4，5】癸烷，为黄色油。MS(ISP): 302.4MH+。

b)(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮

将44.85g (外消旋,顺式)-8-(2■苯基-环己基)-1,4_二氧杂-8■氮杂-螺[4，5]·癸坑在IOOml曱醇和445ml 6N HCl中的溶液回流加热16小时。然后将反应混合物用固体Na2CO3调节为碱性，用二氣甲烷萃取，经Na2SO4千燥，过滤并蒸发。粗品经桂股快速色谱法用正庚燒作为洗脱剂纯化：28.85g(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)•哌啶-4-酮，为粘性黄色油：MS (ISP):

c)(夕卜消旋，顺式)-4-乙基氨基-1-(2-苯基-环己基哌啶-4-甲酸酰胺

向在2ml EtOH中的300mg (1.17mmol)(外消旋，顺式)-1_(2_苯基-环己基)-哌咬-4-酮和溶于0.126ml (1.58mmo丨）70%三乙胺水溶液中的106mg(1.29mmol)乙胺盐酸盐的溶液中分批加入84mg (1.29mmol) KCN,将混悬液于环境温度搅拌2.75天。反应混合物用25%氨水稀释，用二氣曱烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得0.38g (夕卜消旋，顺式)-4_乙基氨基-1-(2-苯基-环己基)-旅咬-4-曱腈(黄色油)溶于2.6ml90% H2SO4中，于环境温度搅拌16小时。然后将混合物倒入冰冷的25%氨水中，用二氯曱烷萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经娃胶快速色谱法用2:1 AcOEt/MeOH纯化：0.16 (外消旋,顺式)-4-乙基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-曱酸酰胺，为浅黄色油：MS (ISP):330.4 MH+O

d)(外消旋,顺式)-1_乙基-8-(2-苯基•环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸-2-烯-4-

将0.16g (4.9mmol) 4-乙基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-甲酸酰胺、5.5ml (15mmol)原甲酸三乙酯和0.5m丨乙酸在8.5ml甲苯中的溶液回流加热20小时。将混合物于环境温度用20m丨水稀释，用25%氨水调节为碱性，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经采用反相柱和H2O/ MeCN梯度的制备型HPLC纯化：90mg (外消旋，顺式)-1-乙基-8-(2•苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸-2-烯-4_酮，为浅黄色油，将其从Et2O中结晶:(ISP): 340.4 MH+O

该环化步骤d)还可如实施例58-63所述在微波辐射下进行。

e)(外消旋，顺式)-1-乙基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮向90mg (0.265mmol)(夕卜消旋，顺式)-1-乙基-8-(2-苯基-环己基)-1,3，8■三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮在IOml曱醇中的溶液中分批加入16mg(0.398mmol) NaBH4,将混合物于环境温度揽拌I小时，然后于60°C另外搅拌I小时。蒸发混合物，将残余物加入20ml 二氯甲烷和20ml 12°/。氨水中。将浆状液于环境温度搅拌2小时，分离有机相，水相用二氯甲烷小心萃取。所合并的萃取液用盐水洗涂，经Na2SC>4干燥，过滤并蒸发：81.3mg(外消旋，顺式)-I-乙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸坑-4-酮，为无色结晶：QSP): 342.4 MH+o实施例41

(外消旋，顺式)-1-异丙基-8-(2-苯基-环己基)-l，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸垸-4-酮

(外消旋,顺式 )-4-异丙基氨基-1-(2-苯基-环己基)•哌啶_4-曱酸酰胺

向230mg (0.89mmol)(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-派咬-4-酮在2ml EtOH中的溶液中加入94mg (0.98mmol)异丙胺盐酸盐，将混合物于环境温度搅拌至获得溶液(5分钟)。然后加入Im丨水和64mg (0.98mmol)KCN,将混悬液于环境温度搅拌24小时。反应混合物倒入冰冷的水中，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所得245mg (外消旋，顺式)-4-异丙基氨基-1-(2-苯基-环己基)■旅咬-4-甲腈(黄色油)溶于1.5ml 90% H2SO4中，于环境温度撹拌20小时。然后将混合物倒入冰冷的25%氨水中，用二氣曱烷萃取。有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品用3:1 AcOEt/MeOH作为洗脱剂经硅肢快速色谱法纯化：142mg (外消旋，顺式)-4•异丙基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸醜胺，为浅黄色油：MS(ISP): 344.6 MH+。

(外消旋,顺式Vl-异丙基-8-(2-苯基-环己基Vl，3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮合成的最后两步(环闭合和亚胺还原)类似于实施例40d)和40e)进行，得到(外消旋，顺式)-1-异丙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8•三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体：m.p. 132-134°C, MS (ISP): 356.4 MH+。

类似于实施例41，由给定原料制备下文实施例42-46的螺旅咬，其中原料可自商业途径获得或如文献所述。

实施例42

(外消旋，顺式)-1-环己基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂•螺[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-环己基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和环己胺盐酸盐基制备：无色固体，m.p. 183-185°C, MS (ISP): 396.5 MH+。

实施例43

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-(2•冬基-环己基)-1-(3,3,3-二氣丙基)-1,3,8-二氣杂-螺

[4.5]癸垸-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-旅咬-4-酮和2，2，2-三氟丙胺盐酸盐制备：无色固体，m.p. 154-156°C, MS (ISP): 410.3 MH+„

实施例44

(外消旋，顺式)-1-(2-曱氧基-乙基)-8-(2■苯基■环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(2-曱氧基-乙基)-8-(2-苯基•环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)小(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和2-甲氧基乙胺盐酸盐制备：无色胶状，MS (ISP): 372.4 MH+。

实施例45

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基环己基)-1-(2-旅咬-I-基-乙基)-1，3，8-二氛杂-螺【4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-(2■苯基•环己基)-1-(2-派咬-I-基乙基)-1，3，8-二風4杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(夕卜消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和1-(2-氨基乙基)•哌啶盐酸盐制备：无色胶状，MS (ISP): 425.5 MH+, 442.5 (M+NH4)+。

实施例46

(外消旋，顺式)-1-(2-吗淋-4-基-乙基)-8-(2-苯基■环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(2-吗淋冬基-乙基)-8-(2-苯基■■环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基■环己基)-哌咬-4-酮和1-(2-氨基乙基)-吗啉盐酸盐制备：无色结晶，MS (ISP): 427.6 MH+。

实施例47

味為 his Jf \ I 尤甘 o /I 甘：rr ± \ I ^ o :备 A a a keia)(外消旋,顺式)-4-苄基氨基-1-(2-苯基••环己基)•哌淀-4-甲腈

于环境温度，向232mg (0.90mmol)(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮在4ml乙酸中的搅拌溶液中加入0.270mg (276ml, 2.52mmo丨)苄胺。将混合物冷却至0°C，然后加入168mg (2.58mmol) KCN在0.7ml水中的溶液，将溶液于环境温度搅拌18小时。将反应混合物倒入冰冷的水中，加入农氨水调节为碱性，用AcOEt萃取。有机萃取液用盐水洗漆，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物经娃胶快速色谱法用正己;^/AcOEt5:l作为洗脱剂纯化：270mg (外消旋，顺式)-4•苄基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-曱腈，为黄色油，MS(ISP): 374.5 MH+。

b)(外消旋,顺式)-4-苄基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-曱酸酰胺

将255mg (6083mmo丨)（夕卜消旋，顺式)-4-苄基氨基-I-(2-苯基•环己基)-哌咬-4-曱腈在1.7ml 90% H2SO4中的溶液于环境温度撹拌20小时。然后将混合物倒入冰冷的12%氨水中，用二氯曱烷萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经硅胶快速色谱法用AcOEt/MeOH 2:1作为洗脱剂纯化：176mg (夕卜消旋，顺式)-4-苄基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-曱酸酰胺，为灰白色无定形固体：MS (ISP): 392.4 MH+。

c)(外消旋,顺式Vl-苄基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

合成的最后两步(环闭合和亚胺还原)类似于实施例40d)和40e)进行，得到(外消旋，顺式)-1-辛基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮，为无色固体：m.p. 185°C, MS (ISP): 404.6 MH+.

类似于实施例47，由给定原料制备下文实施例48-57的螺派咬，其中实施例48

(外消旋，顺式)-8-(2•苯基-环己基)-1-丙基-1,3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4•酮(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-丙基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮和丙胺制备：无色固体，MS (ISP): 3 56.3 MH+。

实施例49

(外消旋，顺式)-1-环丙基-8-(2■苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸燒-4-酮(外消旋，顺式)-1-环丙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂■■螺丨4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和环丙胺制备：无色油，MS (ISP): 354.3 MH。

实施例50

(外消旋，顺式)-1_ 丁基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂■■螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，顺式)-1-丁基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮和丁胺制备：无色固体，MS (ISP): 370.3 MH+„

实施例51

(外消旋，顺式)-1-异丁基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(外消旋，顺式)-1-异丁基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和异丁胺制备：无色胶状，MS (ISP): 370.3 MH+。

实施例52

(外消旋，顺式)-1-环丁基-8-(2■苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂■■螺[4.5]癸烷-4■酮(外消旋，顺式)-1-环丁基-8-(2-苯基-环己基)-1，3,8-三氮杂-螺【4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌淀-4-酮和环丁胺制备：无色胶状，MS (ISP): 368.2 MH+。

实施例53

(外消旋，顺式)-1■戊基-8-(2-苯基-环己基)-1，3,8-三氮杂-螺[4.5]癸院-4-酮(外消旋,顺式)-1-戌基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂•螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基•环己基)-哌咬-4-酮和戌胺制得：无色肢状，MS(ISP): 384.3 MH+O

实施例54

(外消旋，顺式)-1-(3_曱基-丁基)-8-(2-苯基-环己基)-I，3，8■三氮杂-螺[4.5】癸燒•4-酮

(外消旋，顺式)-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-旅淀-4-酮和异戊胺制得:无色胶状，MS (ISP): 384.3 MH+.

实施例55

(外消旋，顺式)-1■环戊基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂■•螺[4.5】癸烷-4-酮(外消旋，顺式)-1-环戊基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷·-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-派1定-4-嗣和环戌胺制得:无色泡沫，MS (ISP): 382.3 MH+O

实施例56

(外消旋，顺式)小环己基曱基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-嗣

(外消旋，顺式)-1-环己基甲基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂■螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-派'定-4-酮和环己基曱胺制得:无色固体，MS (ISP): 410.4 MH+。

实施例57

(外消旋，顺式)-1-苯乙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂■■螺[4.5】癸烷-4-酮(外消旋,顺式)-1-苯乙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2•苯基-环己基)-娘1定-4-酮和苯乙胺制得:无色固体，MS (ISP): 418.4 MH+。

实施例58

(外消旋，顺式)-1-(2-环己基-乙基)-8-(2-苯基■环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸炫-4-酮

在该实施例合成的倒数第二步，采用微波辐射作为热源：

将(夕卜消旋,顺式)-4-环己基-乙基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-曱酸酰胺[类似于实施例40c]由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-略咬-4-嗣和环己基乙胺制备]在原曱酸三乙酯/乙酸95:5混合物中的溶液在密闭试管中于120°C用微波辐射20分钟。然后用浓氨水将反应混合物调节为碱性，用二氯曱烷萃取，所合并的有机相用盐水洗漆，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。(外消旋，顺式)-1-(2-环己基-乙基)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸-2-烯-4•酮粗品直接用于下一步骤，即，如实施例40e)中所述的用NaBH4进行的还原。

(外消旋，顺式)-1-(2-环己基-乙基)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋,顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和环己基乙胺盐酸盐制备：无色固体,MS(ISP): 424.5 MH+。

类似于实施例58,由给定原料制备下文实施例59-64的螺哌啶，其中原料可自商业途後获得或如文献所述。

实施例59·(外消旋，顺式)-1-(3,4-二氯-苯基)-8-(2■苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮

(外消旋，顺式)-1-(3,4-二氯-苯基)-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-S同和3,4-二氯苯胺制得：无色粉末，MS (ISP): 458.4 MH+o

实施例60

(外消旋，顺式)-1-己基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(外消旋,顺式)-1-己基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-酮和I-己胺盐酸盐制备：无色粉末，MS (ISP): 398.5 MH+。

实施例61

(外消旋，顺式)各(2-苯基-环己基)-1-(4■三氟曱基-苯基)-1,3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-(4-三氟曱基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺

[4.5]癸燒-4_酮由(夕卜消旋,顺式)-1-(2-苯基-环己基)-派淀-4-酮和4-三氟曱基苯胺制得：无色粉末，MS (ISP): 458.5 MH+o

实施例62(外消旋,顺式)_8_(2_苯基-环己基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-(2■苯基-环己基)-1-(2,2,2-三氣-乙基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸院-4-酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌淀-4-嗣和3，3，3-三氟乙胺盐酸盐制备：无色油，MS (ISP): 396.3 MH+。

实施例63

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-(2-硫吗啉-4-基■乙基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

(外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1-(2-疏吗淋基-乙基)-1，3，8-三氮杂_螺[4.5】癸烷酮由(外消旋，顺式)-1-(2-苯基■环己基)-娘咬-4-酮和1-(2-氨基乙基)硫吗啉盐酸盐制备：无色固体，MS (ISP): 443.4 MH+。·实施例64

(外消旋,顺式)-2-甲基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

a)(外消旋,顺式V4-苯基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸酰胺

向2.00g (7.78mmol)(外消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-哌咬_4_酮(实施例40b)在30ml乙酸中的溶液中加入2.03g (21.8mmol)苯胺，于0°C缓慢加入1.42g (21.8mmol)氣化钾在5m丨水中的溶液。混合物于环境温度搅拌60小时。将反应混合物倒入75m丨水中，用二氯曱烷萃取。所合并的萃取液用半饱和NaHCO3水溶液和盐水洗漆，经化2804干燥，过滤并蒸发：2.90g (外消旋，顺式)-4-苯基氨基-I-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲腈，为黄色油。将后者溶于20ml 90% H2SO4中，于环境温度搅拌16小时。将反应混合物倒入50ml冰冷的水中，用浓NaOH调节溶液为碱性，用二氯曱烷萃取。所合并的萃取液用水和盐水洗涤，经Na2SO4千燥，过滤并蒸发。粗品经娃胶快速色谱法用AcOEt/MeOH梯度纯化：0.862g (外消旋，顺式)-4-苯基氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌咬-4-甲酸晚胺，为无色固体：MS (ISP): 378.3 MH+。

• 、 , JT I 、、!/ ^ «11» if- fi ■— _ Ag- I. I酮

将85mg (2.25mmol)(外消旋，顺式)-4-氨基-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-曱酸醜胺、1.2ml原甲酸三乙酯和0.24ml AcOH在4ml甲苯中的溶液回流加热24小时。将反应混合物倒入冰冷的水中，加入浓氨水调节为碱性，用二氯曱烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经娃胶快速色谱法用AcOEt作为洗脱剂纯化:119mg (外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮，为浅黄色油，将其从戊烷中结晶，得到灰白色粉末：MS (ISP): 388.3 MH+.

c)(外消旋,顺式V2-甲基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

将IOOmg (0.258mmol)(外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸-2-烯-4-酮在IOml THF中的溶液冷却至-78°C，滴加0.300ml 3M甲基氯化镁的THF溶液。将混合物于-78°C搅拌30分钟，然后温热至0°C。加入0°C的NH4OH (25%)使反应物淬灭，然后将混合物用二氯曱烷萃取三次。所合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物经快速色谱法用AcOEt/MeOH梯度作为洗脱剂纯化：获得67mg2-甲基-I-苯基各(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色泡沫状固体：MS (ISP): 404.6 MH+。

实施例65

(外消旋，顺式)-2-乙基-I-苯基-8-(2•苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮

将IOOmg (0.258mmol)(外消旋，顺式)小苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8_三氮杂■螺丨4.5]癸-2-烯-4-酮(实施例64a))在IOml THF中的溶液冷却至-780C,滴加0.800ml IM乙基溴化镁溶液。将混合物于-78°C搅拌30分钟，然后温热至(TC。加入(TC的NH4OH (25%)使反应物淬灭，混合物用二氯甲烷萃取三次。所合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物经快渣色谱法用AcOEt/MeOH梯度作为洗脱剂纯化：获得52mef外消旋.顺式)-2-乙基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为灰白色泡沫状固体：MS (ISP): 418.6 MH+。

实施例66

(外消旋，顺式)-2，2-二曱基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

将9Omg (0.238mmol)(外消旋，顺式>4-苯基氨基-I-(2_苯基-环己基)-哌淀-4-甲酸酿胺(实施例64a)在Iml甲苯中的混悬液用1.7g (23.6mmol) 2-甲氧基丙締处理。于环境温度分批加入220mg (1.16mmol) pTsOH.KbO，每批约50mg。发生放热反应。最后加入完成后，将反应混合物用INNaOH处理，用二氯曱烷萃取数次。所合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发为黄色油，将其经快速色谱法用二氯曱燒/甲醇梯度作为洗脱剂纯化。所收集的级分用甲苯/二异丙胺9:1重新过柱，得到28mg (外消旋，顺式)•2,2-二曱基-l_苯基■8-(2-苯基-环己基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮， 为无色泡沫状固体：MS (ISP): 418.4 MH'

方法BI

实施例67

(外消旋，顺式)-1-环丙基曱基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-嗣的制备

a)(外消旋,顺式V4-氨基-1-(2-苯基-环己基V哌啶-4-甲酸酰胺

向1.29g (5.0mmol)(夕卜消旋，顺式)-1-(2-苯基-环己基)-旅咬-4-酮在IlmlEtOH中的溶液中加入0.295g (5.5mmol)氯化铵，将反应混合物搅拌5分钟，然后加入0.359gKCN(5.5mmol)，并将混合物于环境温度搅拌20小时。然后将反应混合物用IOm丨水稀释，用二氯曱烷萃取，所合并的有机相用盐水洗漆，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物1.45g (外消旋，顺式)-4-氨基小(2-苯基-环己基)-哌咬-4-曱腈溶于15ml 90% H2SO4中，于环境温度搅拌2小萃取。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经桂胶快速色谱法用二氯甲烷/曱醇梯度纯化。所纯化的产品于环境温度结晶，在Et2O中研制，过滤并干燥：1.04g (夕卜消旋，顺式)-4-氨基-I-(2-苯基•环己基)-哌淀-4-甲酸酰胺，为灰白色结晶：MS (ISP): 302.3 MH+。

b) f外消旋,顺式)-8-(2-苯基-环己基Vl,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

将220mg (0.73mmol)(外消旋，顺式)-4-氨基-I-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-甲酸酰胺在1.2ml原甲酸三乙酯和0.05ml AcOH中的混悬液通过微波福射于120°C加热10分钟。将反应混合物倒入水中，用二氣曱烷萃取，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物((外消旋,顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-晞-4-酮，为浅褐色油)溶于5m丨甲醇中。向该溶液中分批加入206mg(5.44mmol) NaBH4,于环境温度搅拌1.5小时。然后蒸发溶剂，将残余物在二氯甲烷和稀氨水(I:I H2O/浓氨水)之间分配，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。粗品经桂胶快速色谱法用AcOEt/MeOH梯度纯化：170mg (外消旋，顺式)-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮，为无色结晶：m.p. 126-128°C(来自戌烷/Et2O 5:1)，MS (ISP): 314.1 MH+。

c)(外消旋、顺式Vl-环丙基甲基-8-(2-笨基-环己基)-1,3,8-三氮杂•螺丨4.51癸烷-4-嗣

向37mg (0.12mmol)(夕卜消旋,顺式)-8-(2-苯基-环己基)-l，3，8-三氮杂■■螺[4.5】癸燒-4■酮在2ml EtOH中的溶液中加入0.013m丨(12.4mg, 0.18mmol)环丙烷甲醛和0.059ml (57mg, 0.23mmol)四异丙醇钦(IV^将搅拌混合物于60°C加热5小时。然后将反应混合物冷却至40°C，加入15mg (0.24mmol)NaCNBH3,混合物在此温度另外保持I小时。将反应混合物于环境温度放置过夜后，蒸发，残余物加入IOml 二氯曱烷和5ml IN NaOH中，于环境温度搅拌10分钟。经Dicalite垫过滤浆状液，用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗淹，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得黄色油(47mg)经破胶快速多卷法Jfl ArOFt/ IUpOW Q-I作决法.肢,亦I姊®此10 Imo庙姓知A 7m«(外消旋，顺式)-1-环丙基甲基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色油：MS (ISP): 368.4 MH+。

方法C

实施例68

(外消旋，反式)-1■苯基-8-(2-苯基_环己基)-1,3,8-三氮杂••螺[4.5】癸烷-4-酮的制备

(外消旋,反式)-1-(2-苯基-环己基V哌咬-4-酮

向500mg (2.85mmol)(夕卜消旋，反式)-2-苯基-环己胺和40mg (0.29mmol)碳酸钟在5ml EtOH中的溶液中滴加1.15g (4.27mmol) I-乙基-I-甲基-4-氧代-哌啶镥破化物在2ml水中的溶液，混合物回流加热45分钟。然后加入水，冷却至环境温度，用AcOEt苹取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。所得粗品经硅胶快速色谱法用己烷/AcOEt5:1洗脱纯化：540mg (外消旋，反式)小(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮，为黄色油：MS (ISP): 258.3 MH+O

(外消旋，反式•苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮以(夕卜消旋，反式)-1-(2-苯基-环己基)-哌啶-4-酮和苯胺为原料，按照类似于(夕卜消旋，顺式)-1-乙基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮中给出的反应顺序，经中间体(外消旋，反式)-4-苯基氨基小(2-苯基-环己基)-哌啶-4-曱腈(MS (ISP): 360.4 MH+)和(夕卜消旋，反式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8•三氮杂-螺丨4.5]癸-2-烯-4-酮(MS (ISP): 388.4 MH+),得到(外消旋，反式)-1-苯基_8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮，为无色固体：m.p. 254-256°C, MS (ISP): 390.4 MH+。

方法D

实施例69

(外消旋，顺式)-3-曱基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5】癸烷-4-酉同向IOOmg (0.26mmol)(夕卜消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮（实施例I)在5ml DMF中的溶液中加入IOmg(0.42mmo丨)氢化钠，将混合物在氩气中于环境温度搅拌30分钟。然后将60mg (0.43mmo丨)曱基換加入浅黄色溶液中，于环境温度另外搅拌2小时。蒸发所得反应混合物，溶于水中，用AcOEt萃取。所合并的有机相用盐水洗涂，经Na2SO4干燥并蒸发。粗品(160mg黄色油)用二氣曱燒/曱醇95:5至90:10的梯度作为洗脱剂经桂胶快速色谱法纯化：27.1mg (外消旋，顺式)_3-甲基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷斗酮，为无色结晶：MS (ISP): 404.6 MH+。

类似于实施例69,由(外消旋，顺式)-1-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂•螺[4.5】癸烷-4-酮(实施例I)和相应的烷基卤制备下文实施例70-72的螺哌啶。

实施例70·

(外消旋，顺式)-3-乙基-I-苯基-8-(2-苯基■•环己基)-1，3，8-二風杂-螺丨4.5】癸燒-4•酮

(外消旋，顺式)-3-乙基-I-苯基-8-(2•苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮通过用乙基破烷基化来制备：无色固体：MS (ISP): 418.4 MH+。

实施例71

(外〉肖灰，顺式)-3-异丙基>-1-苯基》-8-(2-冬基环己基)-1，3，8-二風!杂-螺[4.5]癸

嗣

(外消旋，顺式)-3-异丙基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮通过用异丙基碘烷基化来制备：无色固体：MS (ISP): 432.6MH。

实施例72

(外消旋，顺式)-3-千基小苯基-8-(2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酉同

(外消旋，顺式)-3_千基-I-苯基-8-(2_苯基-环己基)-1，3，8-二乳杂■螺丨4.5】癸坑-44同通过用苄基溴燒基化来制得：灰白色固体:MS (ISP): 480.5 MH+。方法E

实施例73

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂■■螺[4.5】癸烷-4-酮

a) 8-苄基-1-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

向 IOOmg (0.408mmol) 8-苄基-1,3，8-三氮杂•螺[4，5】癸烷-4•酮(m.p.164-166°C)和 0.062ml (49.2mg, 0.571mmol)异戌酿在 3ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中加入130mg (0.611mmol)三乙酰氧基■氢化钠，将混合物于环境温度搅拌16小时。然后用IOml饱和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物，用二氯曱烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发：128mg8-苄基小(3-甲基-丁基)-l，3，8-三氮杂-螺【4.5】癸烷_4-酮，为无色结晶：m.p.139-140。。，MS (ISP): 316.4 MH+。

b) 1-(3-甲基•丁基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸炫-4-酮

将 130mg (0.412mmol) 8-苄基-1-(3•甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮在2ml甲醇中的溶液在30mg 10% Pd/C存在下于环境温度用氢气去苄基化过夜。然后经硅肢垫过滤反应混合物，蒸发滤液：70mg 1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体：m.p. 103-105°C, MS(ISP): 226.3 MH+。

c)(外消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

向225mg (l.Ommol) 1-(3-曱基-丁基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮在2ml EtOH中的溶液中加入0.11ml(162mg，1.65mmol)环己烯氧化物，反应混合物于回流温度加热16小时，然后另外加入0.5ml (0.5mmo丨)环己烯氧化物，并将混合物另外回流6小时。然后蒸发反应混合物，将所得的404mg无色油经硅胶快速色谱法用AcOEt/MeOH 9:1作为洗脱剂纯化。将纯级分在戌炫*/Et20 1:l中研制，得到79mg (外消旋，反式)-8-(2•羟基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，为无色固体：m.p. 140-142°C,MS (ISP): 324.3 MH+o

d)外消旋-1-(3•曱基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)4,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

于0°C，向165mg (0.51mmol)(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-自同在3m丨二氣曱烷、1.7ml DMSO和0.355ml (258mg, 2.55mmol)三乙腰中的冷却溶液中滴加250mg(1.571111110丨)三氧化疏-吡啶复合物在1.501丨01^80中的溶液。混合物于环境温度搅拌I小时。然后将反应混合物倒入15ml水中，用二氯曱烷充分萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4千燥，过滤并蒸发。所得186mg褐色油经桂胶快速色谱法用AcOEt/MeOH 9:1作为洗脱剂纯化：123mg外消旋-1-(3•甲基-丁基)-8-(2-氧代■环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-S同，为线黄色结晶。样品从Et^O中重结晶，得到无色化合物：m.p.144-146°C, MS (ISP): 322.3 MH+。

e)(外消旋,顺式)-8-(2-羟基-2-苯基•环己基)-1-(3-曱基-丁基Vl，3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮

于-70°C，向 108mg (0.336mmol)外消旋-1-(3-曱基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4•酮在3ml无水THF中的冷却溶液中滴加0.43m丨1.7M苯基钽的THF溶液，于-70°C I小时后，另外加入0.2ml (总共90mg，1.07mmol) 1.7M苯基锂的THF溶液。于-70°C I小时后，加入5ml 20% NH4Cl-水溶液淬灭反应物。混合物用二氯曱烷萃取，所合并的有经桂胶快速色谱法用AcOEt/MeOH 9:1作为洗脱剂纯化：60mg (外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无定形粉末,其可从Et2O中结晶：m.p. 192-194°C, MS (ISP): 400.4MH0

实施例74

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮幻(夕卜消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基Vl-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由环己烯氧化物和I-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4,5]癸烷-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3■甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体，MS (ISP):

b)外消旋-8-(2-氧代-环己基M-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮德

由(夕卜消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-苯基-1，3，8胃三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-嗣(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为黄色固体，MS(ISP): 328.4 MH+0

c)(外消旋,顺式V8-f2-羟基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-l，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸统-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-控基-2-苯基-环己基)小苯基-1，3，8_三氮杂•螺

[4.5]癸烷-4-酮，为灰白色固体，MS (ISP): 406.5 MH+。

实施例75

(外消旋，顺式)-8-【2-(4-氟-苯基)-2•羟基-环己基】-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和对氟苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)各(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物，得到(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基】-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸焼-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 424.4 MH+„

实施例76

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-邻甲苯基-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和邻甲苯基锃，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-I-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-邻曱苯基■环己基)小苯基-I，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 420.4 MH+。 实施例77

(外消旋,顺式)-8-(2-羟基-2-吡啶-4-基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1•苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和4-吡咬基-锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1,3，8-三氮杂-螺[4.5】癸垸-4-自同(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-吡咬-4-基-环己基)-1-苯基-I，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 407.4 MH+。

实施例78

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氣-苯基)-2-羟基-环己基卜I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂•螺【4.5】癸烷-4-酮和对氯苯基锂，类似于合成(夕卜消旋,顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8■三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氣■苯基)-2-羟基-环己基]-I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 440.4 MH+„

实施例79

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-吡咬-3-基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮和3-吡咬基-锂，类似于合成(夕卜消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基·-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸统-4•酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-吡唆-3-基■环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为浅黄色固体，MS (ISP): 407.4 MH+。

实施例80

(外消旋，顺式)-8-(2_羟基-2-吡啶-2-基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂■螺丨4.51癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和

2-批淀基-锂，类似于合成(外消旋，顺式)各(2名基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(夕卜消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-吡唆-2-基-环己基)-1_苯基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，为灰白色固体，MS (ISP): 407.4 MH+。

实施例81

(外消旋，顺式)-8-[2-(3-氯-苯基)-2-羟基-环己基I-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8•三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和间氯苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8_(2-择基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-_(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-丨2-(3•氯-苯基)-2-羟基-环己基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸垸-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 440.4 MH+。

实施例82

(外消旋，顺式)-8_[2_羟基-2-(3_甲氧基-苯基)-环己基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂•螺[4.5]癸烷-4-酮和间曱氧基苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-嗣(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-[2-择基-2-(3-甲氧基-苯基)-环己基】-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为灰白色固体,MS (ISP): 436.5 MH+。

实施例83

(外消旋，顺式)-8-(2-鋒基-2-对甲苯基环己基)-1-冬基-1，3，8•二氣杂-螺[4.5丨癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和对甲苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-对曱苯基环己基)-1 •苯基-I，3，8-三氮杂•螺[4.5]癸统-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 420.4 MH+。

实施例84

(夕卜消旋，顺式)-8-[2-(3，4-一風-苯基)-2-鋒基-环己基]-I-冬基-1，3，8•二乳杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和3，4-二氯苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2名基-2-苯基-环己基)小(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-羟基-环己基]-1-苯基_1，3，8•三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮，为无色固体,MS (ISP): 474.3 M+。

实施例85

(外消旋，顺式)-8-【2■羟基-；2-(4-甲氧基■苯基)-环己基]-I-苯基-1，3，8-三氮杂■■螺[4.5丨癸烷-4-酮由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮和对甲氧基苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-丨2-羟基-2-(4-甲氧基-苯基)-环己基】-I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体，MS (ISP): 436.5 MH+。

实施例86

(外消旋，顺式)-8-【2-择基-2-(4-三氟曱基-苯基)-环己基]-I-苯基-I，3，8•三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和对三氟甲基苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)各(2■羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-[2-羟基-2-(4-三氟甲基-苯基)-环己基]-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体；MS (ISP):

420.4 MH+。

实施例87

(外消旋，顺式)小(4-氟-苯基)各【2-(4-氟-苯基)_2_羟基-环己基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

a)(外消旋,反式)-1-(4-氟-苯基)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酉同

由环己烯氧化物和1-(4-氣-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸燒-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺

[4.5]癸坑-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-1-(4-氣I■本基^)-8-(2■择基•-环己基)-1，3，8•二風4杂-螺[4.5]癸坑-4-S同，为灰白色固体；MS (ISP): 348.4 MH+O

b)外消旋-1-(4-氟•苯基V8-(2-氧代-环己基Vl么8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

类似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-1-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸燒-4-酮，为灰白色固体;MS (ISP): 346.3 MH+.

c)(外消旋,顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-丨2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基1-1么8•三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

由外消旋-1-(4-氟-笨基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮和对氟苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(夕卜消旋，顺式)-1-(4-氟-苯基)-8-丨2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基1-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为浅黄色固体，MS (ISP): 442.4 MH+。

实施例88

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基]-1-(4-氟•苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

由外消旋-1-(4-氟-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.5】癸烷-4-酮和对氯苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-S同(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基】-1-(4-氟-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 458.5 MH+。

实施例89

(外消旋■，顺式)-1-(4-風■苯•基》)-8-[2-(4-氣-苯■基>)-2-择基环己基]-1，3，8-二氣杂•螺[4.5】癸烷-4-酮

a)(外消旋,反式)小(4-氯-苯基V8-(2-羟基■■环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮

由环己烯氧化物和1-(4-氯-苯基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂■•螺

[4.5]癸烷-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-1-(4_氯-苯基)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮，为无色油；MS (ISP): 364.2 MH+。

b)外消旋-1-(4-氣-苯基V8-(2■氧代-环己基Vl,3，8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由(外消旋,反式)-1_(4_氣-苯基)-8-(2-羟基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-曱基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸燒-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-1-(4-氯-苯基)-8-(2■氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为浅黄色固体；MS (ISP): 362.2 MH+。

c)(外消旋,顺式Vl-(4-氯-苯基V8-丨2-(4-氟-苯基V2-羟基-环己基】-1,3,8-三氮杂-螺丨4.引癸烷-4-酮

由外消旋-1-(4-氯■苯基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4_酮和对氟苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-笨基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-S同(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-1-(4-氯-苯基)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基1-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4•酮，为无色固体;MS (ISP): 458.4 MH+。

实施例90

(外消旋，顺式)-1-(4-氯■苯基)-8-【2-(4-氯-苯基)-2•羟基-环己基]-l,3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

由外消旋-144-氨-茉彳2-氮代-坏己丨.3.8-三IL杂-螺丨4.5丨巷烷-4-酮和对氣苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷冬_(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-1-(4-氣-苯基)-8-[2-(4-氣-苯基)-2-羟基-环己基】-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 474.3 M'

实施例91

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基】小对曱苯基_1，3，8_三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

a)(外消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基Vl-对甲苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由环己烯氧化物和I-对甲苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸規*-4-嗣，类似于合成(外消，反式)-8-(2-鋒基-环己基)-1-(3-甲基■丁基)-1，3，8-二風杂■螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-择基-环己基)-1-对曱苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-嗣，为灰白色固体;MS (ISP): 344.4 MH+o

b)外消旋-8-(2-氧代-环己基M-对甲苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

由(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)小对甲苯基-1，3，8■三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸统-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-8-(2-氧代•环己基)-1-对甲苯基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸規-4-酮，为浅黄色泡沫;MS (ISP): 342.3 MH+。

0 (外消旋,顺式)-842-(4-氟-苯基)-2-羟基••环己基1小对甲苯基-1,3,8-三氮杂-由外消旋-8-(2-氧代■•环己基)-1-对曱苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和对氟苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4__(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-丨2-(4-氟-苯基)-2-羟基-环己基]-I-对曱苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为灰白色固体;MS (ISP): 438.4 MH+。

实施例92

(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氣-苯基)-2-羟基■■环己基】-1-(4-甲氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂■螺[4.5】癸垸-4-酮

a)(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基Vl-(4-曱氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由环己烯氧化物和1-(4-甲氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-平基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-嗣(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋,反式)-8-(2■羟基-环己基)-1-(4-曱氧基-苯基)_1，3，8_三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体；MS (ISP): 360.3 MH+。

b)外消旋-1-(4-甲氧基•苯基V8-(2-氧代•环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸坑-4-

由(夕卜消旋，反式)-8-(2-羟基■环己基)-1-(4-曱氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮，类似于合成外消旋小(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-1-(4-曱氧基-苯基)-8-(2■氧代_环己基)_1，3，8_三氮杂-螺[4.51c)(外消旋,顺式)-842-(4-氯-苯基V2-羟基-环己基〗-1-(4-曱氧基-苯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

由外消旋-1-(4-甲氧基-苯基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和对氯苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基•丁基)-1，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-[2-(4-氯-苯基)-2-羟基-环己基1-1-(4-曱氧基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体；MS(ISP): 470.3 MH+。

方法F

实施例93

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

a)(外消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

向400mg (2.58mmol) 1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮在5ml EtOH中的溶液中加入417mg (4.25mmo丨)环己締氧化物，将混合物回流加热16小时。蒸发所得混悬液，残余物经娃胶快速色谱法用曱醇作为洗脱剂纯化：547mg(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂■螺[4.5】癸坑-4-酮，为无色固体。样品在Et2O中研制，表现出以下性质：m.p. 244-245°C，且MS (ISP):

254.4 MH+o

b)(外消旋，反式V(EV8-(2-羟基-环己基Vl-(3,3,3-三氟-丙烯基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

向400mg (1.58mmol)(外消旋，反式)-8-(2-择基-环己基)-1，3，8-三氮杂-中的溶液中加入500mg (2.36mmo丨)三乙酰氧基觸氢化钠，将混合物于环境温度搅拌64小时。然后用IOml饱和NaHCO3-水溶液淬灭反应混合物，用二氣曱烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发：490mg (外消旋，反式)-(E)-8-(2-羟基-环己基)小(3，3，3-三氟-丙烯基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色无定形固体•. MS (ISP): 348.4 MH+。

c)(外消旋,反式)-8-(2-择基-环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基Vl,3，8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

向 490mg (1.41mmol)(外消旋，反式)-(E)-8-(2■羟基-环己基)_l-(3，3，3-三氟-丙烯基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮在40ml甲醇中的溶液中加入20mg 10% Pd/C,在氢气氛围中于环境温度搅拌I小时。然后过滤反应混合物并蒸发，残余物经硅胶快速色谱法用AcOEt/MeOH 8:2作为洗脱剂纯化：373mg (外消旋，反式)-8-(2-羟基•环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,8-三氮杂■■螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色油，其可从Et2O中结晶：304mg无色结晶，m.p. 185-187°C, MS (ISP): 350.4 MH+。

d)外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4酮

如合成(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮（实施例73d)中所述，使(夕卜消旋，反式)-8-(2•羟基-环己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮与三氧化硫-吡啶复合物进行氧化反应，得到外消旋-8-(2-氧代■环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮，为无色固体：m.p. 196-198°C, MS (ISP): 348.4MH+。

e)(外消旋,顺式V8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3,3,3-三氟丙基Vl,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-(3,3,3•三氟丙基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于(外消旋，顺式)-8-(2-择基-2-苯基-环己基)_1-(3•甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(实施例73e)进行制备，得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基■环己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体：m.p. 197-198°C，MS(ISP):426.2 MH+»

实施例94

(外消旋，顺式)-1-环己基曱基-8-(2■羟基-2-苯基•环己基)-1，3，8-三氮杂•螺[4.5]癸烷-4-酮

a)(外消旋，反式Vl-环己基曱基-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂■螺丨4.5〗癸院-4-酉同

向150mg (0.59mmol)(外消旋，反式)-8-(2-锋基-环己基)-1,3,8-三氣杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例93a)和98mg (0.83mmol)环己烷甲搭在3.5ml 1,2-二氯乙烷中的溶液中加入198mg (0.889mmol)三乙酰氧基棚氢化钠，混合物于环境温度搅拌2.5小时。然后用IOml饱和NaHCO3-水溶液淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发：219mg (外消旋，反式)-1-环己基甲基-8-(2-羟基-环己基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷_4_酮，为无色固体：MS (ISP): 350.4 MH+。

b)外消旋-I-环己基曱基-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由(外消旋，反式)-1-环己基曱基-8-(2■羟基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-曱基•丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸坑-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋小环己基甲基-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸坑-4-酮，为c)(外消旋,顺式Vl-环己基甲基-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺【4.51癸烷-4-酮

由外消旋小环己基曱基-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸垸-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-I-环己基甲基-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 426.3 MH+。

实施例95

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-丙基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酉同

a)(夕卜消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基Vl-丙基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-4-酮

由(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-l，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和丙醛，类似于合成(外消旋，反式)-1 •环己基甲基-8-(2名基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例94a)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋,反式)-8-(2•羟基-环己基)-1-丙基-1，3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 296.3 MH+。

b)外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-丙基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮

由(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-丙基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-曱基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4•酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-I-环己基曱基-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂■■螺[4.5】癸烷-4-酮，为黄色胶状；MS (ISP): 294.3 MH+。

c)(外消旋，顺式V8-(2-羟基-2-苯基-环己基Vl-丙基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.S1癸坑-4-酮

由外消旋-8-(2-氧代-环己基)-1-丙基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸垸-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)小丙基-1,3,8-三氮杂-螺

[4.5]癸烷-4-酮，为浅黄色泡沫；MS (ISP): 372.3 MH+。

实施例96

(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-异丁基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

a)(外消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基Vl-异丁基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-

由(外消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基)-l，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸坑-4-酮和异丁醛，类似于合成(外消旋，反式)-1-环己基甲基-8_(2-羟基-环己基)-1，3，8•三氮杂-螺丨4.5]癸燒-4-酮(实施例94a)中所述的方法，制备标题化合物。得到(夕卜消旋,反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-异丁基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 310.3 MH'

b)外消旋-I-异丁基-8-(2-氧代-环己基Vl丄8-三氮杂•螺丨4.5丨癸烷-4-酮

由(外消旋，反式)-8-(2-择基-环己基)小异丁基-1，3，8-三氮杂■■螺[4.5]癸烷-4-_，类似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸規-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋小异丁基-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂■■螺[4.51癸烷-4-嗣，为黄色泡沫；MS (ISP): 308.3 MH+。

O (外消旋,顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基Vl-异丁基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由外消旋-I-异丁基-8-(2-氧代-环己基)-l，3，8-三氮杂■■螺[4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(夕卜消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8•三氮杂-螺[4.5】癸坑-4-闕(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-异丁基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色油；MS (ISP): 386.4 MH+。

实施例97

(外消旋，顺式)-1-(3,3-二曱基■丁基)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

a)(外消旋，反式)-1-(3,3-二曱基-丁基)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺f4.51癸烷-4-酮

由(外消旋,反式)-8-(2-羟基•环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮和3，3-二甲基丁醛，类似于合成(外消旋，反式)-1 -环己基曱基-8-(2名基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例94a)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-1-(3,3-二曱基-丁基)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为黄色油；MS (ISP): 338.3 MH+。

b)外消旋-1-(3,3-二甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基>1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由(夕卜消旋，反式)-1-(3,3-二曱基-丁基)-8-(2-羟基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-曱基-丁基)-8-(2•氧代-环己基)-1，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸坑-4肩(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋小(3,3-二曱基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为黄色固体;MS (ISP): 336.3 MH+。杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

由外消旋-1-(3,3-二曱基-丁基)-8-(2■氧代■■环己基)-l，3，8-三氮杂-螺【4.5]癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)小(3■甲基-丁基)-1，3，8•三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-1-(3,3-二甲基■丁基)-8-(2-羟基-2_苯基-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸垸-4-S同，为黄色油；MS (ISP): 414.3MH+。

实施例98

(外消旋，顺式)-8-(4■择基-4_苯基-四氢吡喃-3-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮

(外消旋，反式)-8-(4-羟基-四氢吡喃-3-基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

将 550mg (3.54mmol) 1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸燒-4-酉同和 390mg(3.90mmol) 3,7-二氧杂-二环[4.1.0】庚烷在8ml EtOH中的溶液通过微波福射于150°C加热30分钟。然后蒸发反应混合物，残余物采用反相柱(YMC、ODS-AQ, C18)和含有0%至60%甲醇的AcOEt/MeOH梯度经制备型HPLC纯化：18011^(外消旋，反式)-8-(4-羟基-四氢吡喃_3-基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色结晶；MS (ISP): 256.2 MH+。

(外消旋,顺式)-8-(4-羟基-4-苯基-四氢吡喃-3■基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,3,8-三氮杂•螺丨4.5】癸烷-4-酮

由(外消旋，反式)-8-(4-羟基■四氢吡喃-3-基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，类似于(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1,3,8-三氮杂■■螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例93)中所述的顺序，制备标题化合物：（a)用3，3，3-三氟丙烷进行烷基化(实施例93b), b)氢化(实施例93c),

c)氧化(实施例93d)，和d)与苯基锂反应(实施例93e)，得到(外消旋，顺式)-8-(4-羟基-4-苯基-四氢吡喃-3-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，为无色结晶：MS (ISP): 428.3 MH+。实施例99

(外消旋，顺式)-8-(4-羟基-4-苯基■•四氢吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂•螺[4.5】癸烷-4-酮

a)(外消旋,反式)-8-(4-羟基-四氢吡喃-3-基Vl-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸燒-4-自同

由 3，7•二氧杂-二环[4.1.0]庚烷(Tetrahedron (1974), 30(22)，4013-20)和I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺丨4，5】癸垸-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2名基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-8-(4-羟基-四氢吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮，为无色固体；MS (ISP): 332.3 MH+。

b)外消旋-8-(4-氧代-四氢吡喃-3•基Vl-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由(夕卜消旋,反式)-8-(4-羟基-四氢吡喃-3-基)_1_苯基-1,3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮，类似于合成外消旋-1-(3-甲基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-8-(4-氧代-四氢吡喃-3-基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸坑-4-酮，为无色固体；MS (ISP): 330.3 MH+。

c)(外消旋,顺式)-8-(4-羟基-4-苯基-四氢吡喃-3-基Vl-苯基-1,3,8-三氮杂-螺【4.51癸烷-4-酮

由外消旋-8-(4-氧代■四氢吡喃-3•基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2•苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1,3,8-三氮杂■■螺[4.5】癸燒-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(4-羟基_4_苯基-四氢吡喃-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂•螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 408.4 MH+.实施例100

(外消旋，顺式)-8-(3-羟基-3-苯基■四氢吡喃-4-基)-1■苯基-1，3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮

a)(外消旋，反式)-8-(3-择基-四氛p比喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-二氣杂-螺丨4.5丨癸燒-4-嗣

由 3,7-二氧杂-二环[4.1.0】庚烷(Tetrahedron (1974)，30(22), 4013-20)和I-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸燒-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2-羟基-环己基)-1-(3-甲基-丁基)-1，3，8_三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-8-(3-羟基-四氢吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.51癸烷-4■酮，为无色固体;MS (ISP): 332.3 MH'

b)外消旋-8-(3-氧代-四氢吡喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.51癸烷-4-酮

由(夕卜消旋，反式)-8-(3•羟基-四氢吡喃-4-基)-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，类似于合成外消旋小(3-曱基-丁基)-8-(2-氧代-环己基)-1,3,8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮(实施例73d)中所述的方法，制备标题化合物。得到外消旋-8-(3-氧代-四氢吡喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺〖4.5】癸烷-4-酮，为浅黄色固体;MS (ISP): 330.3 MH+。

c)(外消旋，顺式V8-(3-羟基-3-苯基-四氢吡喃-4-基Vl-苯基-1,3,8-三氮杂-螺【4.5〗癸燒-4-酮

由外消旋-8-(3-氧代-四氢吡喃-4-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂■螺丨4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-S同(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-8-(3-羟基-3-苯基-四氢吡喃-4-基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮，为无色固体;MS (ISP): 408.4 MH a方法G

实施例101

(外消旋，反式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1，3，8•三氮杂-螺[4.5】癸烷

-4-酉同

由外消旋-I-苯基-7-氧杂-二环丨4.1.0】庚烷(Tetrahedron (1965)，21，3277-83)和I-苯基-1,3,8-三氮杂螺【4,5]癸烷-4-酮，类似于合成(外消旋，反式)-8-(2-择基-环己基)-1-(3-曱基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例73c)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，反式)-8-(2-择基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸燒-4-S同，为无色固体;MS (ISP)：

406.5 MH+。

方法H

实施例102

(外消旋，顺式)-3-苄基-8-(2■羟基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂■螺[4.5J癸烷-4-酮

a) 3-苄基-4-氧代-I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸烷-8-甲酸叔丁基酯

由4-氧代-I-苯基4，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-8-曱酸叔丁基酯(J. Med.Chem. (1992)，35，423-30)和苄基溴，类似于合成(夕卜消旋，顺式)-3-甲基-I-苯基-8-(2-苯基-环己基)-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮(实施例69)中所述的方法，通过采用双(三曱基甲娃燒基)氣化钾代替氢化钠作为碱，制备标题化合物。获得3-苄基-4-氧代-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-8-甲酸叔丁基酯，为无色固体;MS (ISP): 322.6 [M-(CC)2+异丁烯)广

b) 3-苄基-I-苯基-1,3,8-三氮杂■螺丨4.5】癸烷-4-酮

将2.16g (5.12mmol) 3-苄基-4-氧代-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-8-曱酸叔丁基酯在43ml乙酸乙酯和25ml HCl的饱和乙醚溶液中的溶液于环境温度搅拌90分钟。过滤所得混悬液，将滤液溶于水中，用饱和NaHCO3处理，用二氯曱烷萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到3-苄基-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸坑-4-S同，为褐色固体;MS (ISP): 322.5 MH+。

c)外消旋-3-苄基-8-(2-氧代-环己基Vl-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5〗癸烷-4-酮

将0.30g (0.93mmol) 3-苄基-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸烷-4-酮、

0.14g (l.Ommol) 2-氯环己烷和0.2ml (1.4mmol)三乙胺在乙醇中的溶液回流过夜。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩，然后用饱和NaHCO3淬灭，并用乙酸乙酯萃取。所合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发。经硅肢塞(10:1)用正庚烷/AcOEt作为洗脱剂纯化粗品，得到

0.14g外消旋-3-苄基-8-(2-氧代-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，为浅黄色油；MS(ISP): 418.4 MH+。

d)(外消旋,顺式)-3-苄基-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺t4.5〗癸烷-4-酮

由外消旋-3-苄基-8_(2-氧代-环己基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮和苯基锂，类似于合成(外消旋，顺式)-8-(2-羟基-2-苯基-环己基)_1-(3-甲基-丁基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5】癸坑-4-酮(实施例73e)中所述的方法，制备标题化合物。得到(外消旋，顺式)-3•苄基各(2-羟基-2-苯基-环己基)-1-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5]癸烷-4-酮，为无色油；MS (ISP): 496.3 MH+。

方法I

实施例103

8-(1-曱基-2•苯基-环己基)-1■苯基-1，3，8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮

a) 1-(4•氧代-I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5丨癸-8-基V2-苯基-环己烷曱腈

向0.26g (1.15mmo丨）I-苯基-1,3,8-三氮杂■•螺【4.5】癸烷-4-酮在2mlAcOH中的混合物中加入0.2g(1.15mmol)外消旋-2-苯基环己酮，然后滴加

0.86ml (5.75mmo丨)三曱基曱娃烷基象化物。将所得混合物于80°C加热过夜。反应混合物倒入200ml冰冷的氢氧化钠(25%)中，滤出所得无色固体。将固体溶于50ml 二氯甲烷中，用40m丨水洗涤，经Na2SO4千燥，过滤并蒸发：52mg 1_(4-氧代-I-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-苯基-环己烷-甲腈，为无色固体;MS(ISP): 415.4 MH+。

b) 8-(1-甲基-2•苯基-环己基)-1-苯基-1,3,8•三氮杂■螺丨4.5丨癸烷-4-酮在氩气和(TC下，向20mg (0.048mmol) 1-(4-氧代-I-苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸-8-基)-2-苯基-环己烷-甲腈在1.5ml无水THF中的溶液中加入

0.03ml (0.096mmol)曱基溴化镁(3M THF溶液)，将所得混合物回流加热3.5小时。反应混合物冷却至环境温度，加入水使之淬灭，产物用乙酸乙酯萃取。然后用盐水洗涤所合并的有机萃取液，经Na2SO4千燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯洗脱纯化：IOmg 8-(1-曱基-2•苯基-环己基)小苯基-1,3,8-三氮杂-螺丨4.5】癸烷-4-酮，为无色固体；MS (ISP): 404.6·MH+。

片剂制剂(湿法制粒）

项目成分 mg/片

5mg 25mg IOOmg 500mg

1. 式I化合物 5 25 100 500

2.无水乳糖 DTG 125 105 30 150

3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30

4. 微晶纤维素 30 30 30 150

5. 硬脂酸镁 1111 总计 167 167 167 831

制备方法

1. 将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。

2. 将颗粒于50°C干燥。4. 加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。

5. 硬脂酸镁 12 2 5 总计 200 200 300 600

制备方法

1. 将第I、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。

2. 加入第4和5项并混合3分钟。

3. 填充入适宜肢嚢壳中。