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NRF2活化剂

阅读：595发布：2021-03-18

专利汇可以提供NRF2活化剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、及其使用和制造方法。，下面是NRF2活化剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN、-C(O)Ra、CH3S(O)2-或被一个或多个氟原子取代的C1-8烷基；
Ra为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C
13
(O)N(R )2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R2为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)
13 13 13 11 14 12 13 13 13 13 13
R 、-SC(S)R 、-C(O)N(R )2、-OR 、-SR 、-N(R )2、-N(R )OR 、-N(R )S(O)2R 、-N(R )C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；且
R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；或
R3a与R3b合在一起且为C2-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基，其中所述C2-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基及3-6元碳环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R4为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔
21
基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R 取代；
为单键或双键，其中当为双键时，则R5不存在；且当为单键
时，则
R5为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；或
R5和R3b与其各自连接的碳合在一起形成3-6元碳环基，其中所述3-6元碳环基任选地被一个或多个R21取代；
R6在每次出现时均独立地为卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)
13 13 13 13 + 13 + 13 13 6
2R 、-S(O)R 、-S(O)N(R )2、-S(O)2N(R )2、-N(R )3、-S(R )2或-Si(R )3；或两个R连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12次烷基各自任选地被一个或多个R21取代；
X为NRb或O；
b c
R为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R 、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
Rc在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R11在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、C1-12酰基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R21取代；
R12在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R13在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至
12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R14在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R21取代；
R21在每次出现时均独立地选自卤基、-OH、-S(O)2R16、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基的基团取代；
R16在每次出现时均独立地选自H或C1-12烷基；
n为0或整数1至8；
p为0、1或2；且
q为1、2或3，
条件是p与q之和不为4或5。
2.一种由式I表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN、-C(O)Ra或被一个或多个氟原子取代的C1-8烷基；
Ra为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R2为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔
21
基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R 取代；
R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；且
R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N
13 13 13 13 13 13 13 13
(R )2、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)N(R )2、-S(O)R 、-S(O)N(R )2或-S(O)2N(R )2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；或
R3a与R3b合在一起且为C2-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基；
R4为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
为单键或双键，其中当为双键时，则R5不存在；且当为单键
时，则
R5为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
6
R在每次出现时均独立地为卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)
13 13 13 13 + 13 + 13 13 6
2R 、-S(O)R 、-S(O)N(R )2、-S(O)2N(R )2、-N(R )3、-S(R )2或-Si(R )3；或两个R连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12次烷基各自任选地被一个或多个R21取代；
X为NRb或O；
b c
R为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R 、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
Rc在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R11在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、C1-12酰基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R21取代；
R12在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；
R13在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至
12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基任选地被一个或多个R21取代；
R14在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂
21
环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R 取代；
R21在每次出现时均独立地选自卤基、-OH、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至
12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代；
n为0或整数1至8；
p为1或2；且
q为1或2，
条件是p与q之和不为4。
a
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为H、C1-4烷基(其任选地被1至4个卤基取代)、-SH、-OR11、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中R11至R13在每次出现时均独立地为H或C1-6烷基，其中所述烷基任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元a 11
杂芳基的基团取代；优选地，R 为H、C1-4烷基(其任选地被1至4个卤基取代)、-OR 或-N(R12)2，其中R11和R12在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH或C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；更优选地，Ra为H和C1-4烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由式II(A)表示：
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物由式II(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式III表示：
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式III(A)表示：
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物由式III(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb为H、C1-12烷基、6至12元芳基、3-12元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基或6至b c
12元芳基，其中R或R 中的所述烷基、环烷基、杂环基及芳基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代，其中所述杂环基和杂芳基各自包含1至3个杂原子，其中所述杂原子选自由N、S及O组成的组。
13.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb为H、C1-6烷基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个卤基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代。
14.如权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb为-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc；其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且其中所述C1-6烷基被卤基、苯基或C1-4烷氧基取代。
15.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式VI表示：
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式VI(A)表示：
或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物由式VI(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式VII表示：
或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物由式VII(A)表示：
或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求18所述的化合物，其中所述化合物由式VII(B)表示：
或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN、-CF3或-C(O)Ra。
22.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-CN。
23.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-CF3。
24.如权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(O)Ra。
2
25.如权利要求1至24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代。
26.如权利要求25所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为H或C1-4烷基。
2
27.如权利要求26所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为H。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a为H；且R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、6至12元芳基、5至12元杂芳基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11独立地为H、C1-12烷基、C1-12酰基、6至12元芳基或5至12元杂芳基；
且R12和R13在每次出现时均独立地为H、C1-12烷基、6至12元芳基或5至12元杂芳基，其中R11、R12及R13中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基及酰基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代。
29.如权利要求28所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3b独立地为C1-12烷基、
13 11 12 13 13 11 13
C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R 、-OR 、-N(R )2或-N(R )C(O)R ，其中R 至R 各自独立地为H或C1-4烷基。
30.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N
13 11 12 13 13 13 13 13 13 13 13
(R )2、-OR 、-N(R )2、-N(R )OR 、-N(R )S(O)2R 、-N(R )C(O)R 、-N(R )N(R )2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代。
3a 3b
31.如权利要求30所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各自独立地为H或C1-4烷基。
32.如权利要求31所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b各自独立地为C1-12烷基。
33.如权利要求32所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b各自独立地为C1-4烷基。
34.如权利要求33所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a和R3b各自为甲基。
35.如权利要求1至27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a与R3b合在一起且为C2-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基。
36.如权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3a与R3b合在一起且为C2-5亚烷基。
37.如权利要求1至36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为H、-OH、卤基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12元芳基，其中所述烷基、烷氧基及芳基各自任选地被1至
3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代。
38.如权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-6烷基或苯基。
39.如权利要求38所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-4烷基或苯基。
40.如权利要求1至6、10至17及21至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至
3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代。
41.如权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H或C1-6烷基。
5
42.如权利要求41所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R为H。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代。
44.如权利要求1至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为1或2。
45.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为2；且两个R6连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基。
46.如权利要求45所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式VIII(A)表示：
或其药学上可接受的盐，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基。
47.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物由式VIII(B)表示：
或其药学上可接受的盐，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基。
48.如权利要求 4 5 所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
22 22 22
或其药学上可接受的盐，其中Z为O、NR 或C(R )2，其中R 在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基。
49.如权利要求45所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基。
50.如权利要求46至49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
51.如权利要求1至42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为0。
52.如权利要求1、2、4至6、10、11及15至17中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN、-CF3或-C(O)Ra；
R2为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；
R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各自独立地为H或C1-4烷基；或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-8元非芳环；
4
R为H、-OH、卤基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12元芳基，其中所述烷基、烷氧基及芳基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；
为单键；
5
R为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；
Rb为H、C1-12烷基、6至12元芳基、3-12元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)
2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基或6至12元芳基，其中Rb或Rc中的所述烷基、环烷基、杂环基及芳基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代，其中所述杂环基包含1至3个杂原子，其中所述杂原子选自由N、S及O组成的组；且
n为0或2，其中当n为2时，两个R6连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基。
53.如权利要求1、2、4至6、10、11、15至17及52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN或-CF3；
R2为H或C1-4烷基；
R3a为H或C1-6烷基且R3b为C1-6烷基；或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；
R4为C1-6烷基或苯基；
为单键；
R5为H或C1-6烷基；
Rb为H、C1-6烷基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个卤基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且
n为0或2，其中当n为2时，两个R6连接至同一环碳以形成氧代基。
54.如权利要求1、2、4至6、10、11、15至17及52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN或-CF3；
R2为H或C1-4烷基；
R3a为H或C1-6烷基且R3b为C1-6烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；
R4为C1-6烷基；
为单键；
R5为H或C1-6烷基；
Rb为-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被卤基、苯基或C1-4烷氧基取代；且
6
n为0或2，其中当n为2时，两个R连接至同一环碳以形成氧代基。
55.如权利要求1、2、4至6、10、11及52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN；
2
R为H；
R3a为H或C1-4烷基且R3b为C1-4烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；
R4为C1-4烷基或苯基；
为单键；
5
R为H；
X为NRb，其中Rb为H、C1-4烷基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、-C(O)Rc、-C(O)NHRc或-S(O)2Rc，其中所述C1-4烷基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基及嘧啶基任选地被1或2个C1-4烷基或
1至4个卤基取代；且Rc为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被苯基或C1-4烷氧基取代；
n为0或2，其中当n为2时，两个R6连接至同一环碳以形成氧代基；且
p和q各自为1。
56.如权利要求1、2、7至9及18至20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN、-CF3或-C(O)Ra；
R2为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；
R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各
3a 3b
自独立地为H或C1-4烷基；或R 和R 与其同时连接的碳合在一起形成C3-8元非芳环；
R4为H、-OH、卤基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12元芳基，其中所述烷基、烷氧基及芳基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；
为双键；
b c c c c
R为H、C1-12烷基、6至12元芳基、3-12元杂环基、-C(O)R 、-C(O)OR 、-C(O)NRR 、-S(O)
2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基或6至12元芳基，其中Rb或Rc中的所述烷基、环烷基、杂环基及芳基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代，其中所述杂环基和杂芳基各自包含1至3个杂原子，其中所述杂原子选自由N、S及O组成的组；且
n为0。
57.如权利要求1、2、7至9、18至20及56中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN或-CF3；
R2为H或C1-4烷基；
R3a为C1-6烷基且R3b为C1-6烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；
R4为C1-6烷基；
为双键；
Rb为H、C1-6烷基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述烷基任选地被1至3个卤基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且
n为0。
58.如权利要求1、2、7至9、18至20及56中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为-CN或-CF3；
R2为H或C1-4烷基；
R3a为C1-6烷基且R3b为C1-6烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；
R4为C1-6烷基；
为双键；
Rb为-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc；其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被卤基、苯基或C1-4烷氧基取代；且
n为0。
59.如权利要求1、2、7至9及56中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
1
R为-CN；
R2为H；
R3a为C1-4烷基且R3b为C1-4烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；
4
R为C1-4烷基；
为双键；
X为NRb，其中Rb为C1-4烷基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或-C(O)Rc，其中Rc为C1-6烷基；
n为0；且
p和q各自为1。
60.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的组：
(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aR)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aS)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-环丁基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-环丁基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aR,5R,8aR)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,
4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aS)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,
4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aS)-2-异丙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aR,5R,8aR)-2-异丙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-(环丙基甲基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-(环丙基甲基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-
异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-
异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(5aR,9aS)-3-乙酰基-5a,9,9-三甲基-8-氧代基-2,4,5,9a-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-甲腈；
(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈盐酸盐；
(5aS,9aR)-2-(2,2-二氟乙基)-6,6,9a-三甲基-7-氧代基-3,4,5,5a-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5S,8aR)-2-乙酰基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(5R,8aR)-2-乙酰基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(5S,8aR)-2-乙酰基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(5R,8aR)-2-乙酰基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(5S,8aR)-2-乙酰基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5R,8aR)-2,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5S,8aS)-2,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5R,8aR)-2-乙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,5S,8aS)-2-乙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aS,8aR)-2-[(2S)-2-氟丙酰基]-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-[(2R)-2-氟丙酰基]-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酸甲酯；
(4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯；
(4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,8aS)-2-乙酰基-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢-2H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢-2H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-吡嗪-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aR,8aS)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aS,8aR)-2-乙酰基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,8aS)-2-乙酰基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基磺酰基乙基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(5aS,9aR)-2-乙酰基-6,6,9a-三甲基-7-氧代基-3,4,5,5a-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；
(5aS,9aR)-6,6,9a-三甲基-3,7-二氧代基-2,4,5,5a-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-
8-甲腈；
(5aR,9aS)-5a,9,9-三甲基-4,8-二氧代基-2,3,5,9a-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-
7-甲腈；
(5aS,9aS)-1,6,6,9a-四甲基-2,7-二氧代基-3,4,5,5a-四氢-1-苯并氮杂环庚三烯-
8-甲腈；
(5aS,9aS)-6,6,9a-三甲基-2,7-二氧代基-3,4,5,5a-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-
8-甲腈；
(3R,4aS,8aR)-2-乙酰基-3,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(3S,4aR,8aS)-2-乙酰基-3,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二氧代基-4,4a-二氢-1H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二氧代基-4,4a-二氢-1H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-3,6-二氧代基-1,2,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-3,6-二氧代基-1,2,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,7aR,8aR)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二氧代基-4a-苯基-2,8-二氢-1H-环丙二烯并
[e]异喹啉-6-甲腈；
(4aS,7aS,8aS)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二氧代基-4a-苯基-2,8-二氢-1H-环丙二烯并
[e]异喹啉-6-甲腈；
(4aR,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氢-3H-异喹啉-1,6-二酮；
(4aS,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氢-3H-异喹啉-1,6-二酮；
(4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-7-(三氟甲基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-6-酮；
(4aR,8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
(4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲酰胺；
(8aR)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-7-甲基磺酰基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-6-酮；
(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aS)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-3-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-3-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aR)-2-异丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aS)-2-异丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-环丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-环丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-环丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-环丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-异丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-异丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-环戊基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-环戊基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-异丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-异丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2-(环丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-(环丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,
4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,
4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,
4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,
4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；
(5aS,9aR)-5a,9,9-三甲基-4,8-二氧代基-2,3,4,5,5a,8,9,9a-八氢-1H-苯并[d]氮
杂环庚三烯-7-甲腈；
(5aR,9aS)-6,6,9a-三甲基-3,7-二氧代基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氢-1H-苯并[c]氮
杂环庚三烯-8-甲腈；
(5aR,9aS)-2-乙酰基-6,6,9a-三甲基-7-氧代基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氢-1H-苯并
[c]氮杂环庚三烯-8-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2-氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；
(8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；
(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；
(4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(8aR)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aS,8aR)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酰胺；
(4aR,8aS)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酰胺；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙酰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙酰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-
甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-丙酰基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-丙酰基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,5S,8aR)-2-乙酰基-5,8a-二甲基-6-氧代基-3,4,4a,5-四氢-1H-异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,5R,8aS)-2-乙酰基-5,8a-二甲基-6-氧代基-3,4,4a,5-四氢-1H-异喹啉-7-甲
腈；
(8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-(2-甲氧基乙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-
7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹
啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-(环丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aS,8aR)-2-(环丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aS,8aR)-2-丁酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-丁酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(环己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aR,8aS)-2-(环己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲
腈；
(4aS,8aR)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-(苯磺酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-(苯磺酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺酰基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺酰基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-苯甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2-苯甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2,3,4,4a-四氢-1H-异喹啉-7-甲腈盐酸盐；
(4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2,3,4,4a-四氢-1H-异喹啉-7-甲腈盐酸盐；
(4aR,8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；
(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异色烯-7-甲腈及
(8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异色烯-7-甲腈
及其药学上可接受的盐。
61.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式XI表示：
或其药学上可接受的盐。
62.如权利要求61所述的化合物，其中：
Rb为H、C1-6烷基、3至6元环烷基、-C(O)Rc、苯基或单环杂芳基，其中所述烷基和环烷基任选地被一个或多个卤基、羟基、C1-4烷氧基、3至6元环烷基、苯基或单环杂芳基取代；且其中所述环烷基、苯基及单环杂芳基在每次出现时任选地被一个或多个选自卤基、C1-4烷基及C1-4烷氧基的基团取代。
63.如权利要求61或62所述的化合物，其中：
1
R为-CN或-CF3；
R2为H或C1-4烷基；
R3a为H或C1-4烷基；
R3b为C1-4烷基；
R5为H，或R5和R3b与其各自连接的碳合在一起形成3至6元环烷基；
Rb为H、C1-4烷基、3至6元环烷基、-C(O)Rc、苯基或单环杂芳基，其中所述环烷基、苯基及单环杂芳基各自任选地被1至3个选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4烷基或C1-4卤烷基的基团取代；其中所述烷基任选地被1至3个卤基、羟基、C1-4烷氧基、3至6元环烷基、苯基或单环杂芳基取代，其中所述环烷基、苯基及单环杂芳基各自任选地被1至3个选自卤基、C1-4烷氧基或C1-4烷基的基团取代；且其中所述单环杂芳基在每次出现时选自由吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基及嘧啶基组成的组；
Rc为H或C1-4烷基；
R21为卤基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；
m为0、1或2；且
n为0或2，如果n为2，则连接至同一环碳的两个R6合在一起形成氧代基。
64.如权利要求61至63中任一项所述的化合物，其中：
R2为H；
3a
R 为H或甲基；
R3b为甲基；
R5为H或R5和R3b与其各自连接的碳合在一起形成环丙基；
Rb为H、乙酰基、甲基(任选地被环丙基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的吡唑基、吡啶基、甲基取代的吡啶基、甲基取代的异噁唑、嘧啶基或甲基取代的嘧啶基取代)、乙基(任选地被羟基、甲氧基或两个氟取代)、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基(任选地被氟或甲氧基取代)、吡唑基(任选地被甲基取代)、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；
R21为氟、氯或甲氧基；且
m为0或1。
1
65.如权利要求61至64中任一项所述的化合物，其中R为-CF3。
66.如权利要求61至64中任一项所述的化合物，其中R1为-CN。
67.如权利要求61至66中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式XII表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
每个R6为H或两个R6合在一起为氧代基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中所述化合物由式XIII表示：
或其药学上可接受的盐。
69.如权利要求61至68中任一项所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
70.如权利要求61或62所述的化合物，其中所述化合物由下式表示：
或其药学上可接受的盐。
71.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
72.一种活化有需要的受试者中的Nrf2的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，由此活化所述受试者中的Nrf2。
73.一种治疗有需要的受试者的由氧化应激引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的所述疾病。
74.一种用于治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症选自由神经变性疾病、发炎/炎性疾病、自身免疫疾病、缺血性纤维化疾病、癌症、过早老化、心血管疾病、肝病、血红蛋白病、地中海贫血(例如，β-地中海贫血)及代谢障碍组成的组，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的所述病症。
75.一种用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病或地中海贫血(例如，β-地中海贫血)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，由此治疗镰状细胞疾病或地中海贫血(例如，β-地中海贫血)。
76.一种用于治疗有需要的受试者的镰状细胞疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，由此治疗镰状细胞疾病。
77.一种用于治疗有需要的受试者的神经变性病症的方法，其中所述神经变性病症选自由阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、弥漫性路易体病、舞蹈病-棘红细胞增多症、原发性侧索硬化、多发性硬化、额颞叶痴呆、弗里德希氏共济失调及癫痫组成的组，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至70中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，由此治疗所述神经变性病症。
78.如权利要求77所述的方法，其中所述神经变性病症为帕金森病或肌萎缩性侧索硬化。

说明书全文

NRF2活化剂

[0001] 相关申请信息

[0002] 本申请要求2016年12月27日提交的美国临时申请号62/439,289的优先权。此申请的内容以引用的方式并入本文中。

[0003] 核因子红系2(NF-E2)相关因子2(Nrf2)属于转录因子的帽“N”领(CNC)家族且含有保守碱性亮胺酸拉链(bZIP)结构。Nrf2的主要功能在于通过诱导产生能够抗击氧化应激有害效应的蛋白质来激活细胞抗氧化反应。

[0004] 正在研究Nrf2途径的激活以治疗由氧化应激引起的疾病，如神经变性疾病、发炎和/或炎性疾病、自身免疫疾病、缺血性纤维化疾病、癌症、过早老化、心血管疾病、肝病、血红蛋白病及代谢障碍。

[0005] 此外，已显示Nrf2活化上调胎儿血红蛋白，这可改善如镰状细胞疾病和地中海贫血(例如，β-地中海贫血)的血红蛋白病的症状。

[0006] 因此，需要Nrf2活化剂来治疗这些疾病。发明内容

[0007] 本发明的第一实施方案为式I化合物：

[0008]

[0009] 或其药学上可接受的盐，其中

[0010] R1为-CN、-C(O)Ra、CH3S(O)2-或被一个或多个氟原子取代的C1-8烷基；

[0011] Ra为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-NR13OR13、-NR13S(O)2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0012] R2为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC13 13 13 11 14 12 13 13 13 13
(S)R 、-SC(S)R 、-C(O)N(R )2、-OR 、-SR 、-N(R )2、-N(R )OR 、-N(R )S(O)2R 、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0013] R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；且

[0014] R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；或

[0015] R3a与R3b合在一起且为C2-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基，其中所述C2-12亚烷基、C2-12亚烯基、C2-12亚炔基及3-6元碳环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0016] R4为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S13 13 + 13 + 13 13
(O)N(R )2、-S(O)2N(R )2、-N (R )3、-S (R )2或-Si(R )3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0017] 为单键或双键，其中当为双键时，则R5不存在；且当为单键时，则

[0018] R5为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；或

[0019] R5和R3b与其各自连接的碳合在一起形成3-6元碳环基，其中所述3-6元碳环基任选地被一个或多个R21取代；

[0020] R6在每次出现时均独立地为卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3；或两个R6连接
14
至同一环碳以形成氧代基、＝NR 或C1-12次烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12次烷基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0021] X为NRb或O；

[0022] Rb为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)Rc、-Cc c c c c c c(O)OR 、-C(O)NRR、-S(O)2R 、-S(O)2OR或-S(O)2NRR ，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0023] Rc在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0024] R11在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、C1-12酰基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0025] R12在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔
21
基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R 取代；

[0026] R13在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基任选地被一个或多个R21取代；

[0027] R14在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0028] R21在每次出现时均独立地选自卤基、-OH、-S(O)2R16、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷基及C1-4烷氧基的基团取代；

[0029] R16在每次出现时均独立地选自H或C1-12烷基；

[0030] n为0或整数1至8；

[0031] p为0、1或2；且

[0032] q为1、2或3，

[0033] 条件是p与q之和不为4或5。

[0034] 本发明的替代性第一实施方案为式I化合物：

[0035]

[0036] 或其药学上可接受的盐，其中

[0037] R1为-CN、-C(O)Ra或被一个或多个氟原子取代的C1-8烷基；

[0038] Ra为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-OR11、-14 12 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13
SR 、-N(R )2、-NR OR 、-NR S(O)2R 、-NR C(O)R 、-N(R )N(R )2、-N(R )C(O)OR 或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0039] R2为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0040] R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)13 13 13 13 13 13 13 13 13
R 、-N(R )N(R )2、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)N(R )2、-S(O)R 、-S(O)N(R )2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；且

[0041] R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C13 13 11 12 13 13 13 13 13 13
(O)OR 、-C(O)N(R )2、-OR 、-N(R )2、-N(R )OR 、-N(R )S(O)2R 、-N(R )C(O)R 、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；或

[0042] R3a与R3b合在一起且为C2-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基；

[0043] R4为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0044] 为单键或双键，其中当为双键时，则R5不存在；且当为单键时，则

[0045] R5为H、卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0046] R6在每次出现时均独立地为卤基、-NO2、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(S)R13、-C(O)OR13、-C(S)SR13、-C(O)SR13、-C(S)OR13、-SC(O)R13、-OC(S)R13、-SC(S)R13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-SR14、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)2R13、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2、-S(O)2N(R13)2、-N+(R13)3、-S+(R13)2或-Si(R13)3；或两个R6连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12次烷基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0047] X为NRb或O；

[0048] Rb为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0049] Rc在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0050] R11在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、C1-12酰基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环21
基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R 取代；

[0051] R12在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及-Si(R13)3，其中所述C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0052] R13在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基任选地被一个或多个R21取代；

[0053] R14在每次出现时均独立地选自H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基及C1-12酰基各自任选地被一个或多个R21取代；

[0054] R21在每次出现时均独立地选自卤基、-OH、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代；

[0055] n为0或整数1至8；

[0056] p为1或2；且

[0057] q为1或2，

[0058] 条件是p与q之和不为4。

[0059] 还提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。

[0060] 还提供了一种用于活化有需要的受试者中的Nrf2的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此活化所述受试者中的Nrf2。

[0061] 还提供了一种用于治疗有需要的受试者的由氧化应激引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本文所述的任一者的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的所述疾病。

[0062] 还提供了一种用于治疗有需要的受试者的神经变性疾病、发炎和/或炎性疾病、自身免疫疾病、缺血性纤维化疾病、癌症、过早老化、心血管疾病、肝病、血红蛋白病或代谢障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据本文所述的任一者的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的所述神经变性疾病、发炎和/或炎性疾病、自身免疫疾病、缺血性纤维化疾病、癌症、过早老化、心血管疾病、肝病、血红蛋白病或代谢障碍。

[0063] 其他特征或优势将由若干实施方案的以下详细描述以及所附权利要求书显而易知。附图说明

[0064] 图1A至1D示出了用递增浓度的化合物12-Ent1处理20小时的人星形角质细胞中GCLC(图1A)、HMOX1(图1B)、OSGIN1(图1C)及NQO1(图1D)的转录。x轴表示log(化合物12-Ent1的摩尔浓度)。所示值为平均值±S.E.M。n＝4-5个实验。

[0065] 图2示出了用递增浓度的化合物12-Ent1处理20小时的人星形角质细胞中的细胞内谷胱甘肽化合物12-Ent1的水平。x轴表示log(化合物12-Ent1的摩尔浓度)。所示值为平均值±S.E.M。n＝5-6个实验。

[0066] 图3示出了通过递增浓度的化合物12-Ent1来保护星形角质细胞的水平以免于由25μM亚砷酸钠引起的氧化应激诱导的细胞死亡。在添加亚砷酸盐之前20h将所述化合物添加到人星形角质细胞中且在添加亚砷酸盐之后进一步培育所述星形角质细胞22小时。x轴表示log(化合物12-Ent1的摩尔浓度)。此图示出了来自3个独立实验的结果。

[0067] 图4A至4D示出了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-的小鼠分离的肾脏中，用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒介物处理之后2小时和6小时，Akr1b8(图4A)、Nqo1(图4B)、Hmox1(图
4C)及Osgin1(图4D)的表达。

[0068] 图5A至5D示出了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-的小鼠分离的空肠中，用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒介物处理之后2小时和6小时，Akr1b8(图5A)、Nqo1(图5B)、Hmox1(图
5C)及Osgin1(图5D)的表达。

[0069] 图6A至6D示出了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-的小鼠分离的脾脏中，用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒介物处理之后2小时和6小时，Akr1b8(图6A)、Nqo1(图6B)、Hmox1(图
6C)及Osgin1(图6D)的表达。

[0070] 图7A至7D示出了在自具有野生型Nrf2或Nrf2-/-的小鼠分离的脑中，用化合物12-Ent1(25mg/kg)或媒介物处理之后2小时和6小时，Akr1b8(图7A)、Nqo1(图7B)、Hmox1(图7C)及Osgin1(图7D)的表达。

[0071] 图8示出了在两个独立实验中，在用递增浓度的12-Ent1处理的培养的HUDEP细胞中的HbF蛋白水平。

[0072] 图9A至9D各自示出了在汤斯小鼠的脾脏中用于诱导γ-球蛋白基因的化合物12-Ent1的时程和剂量反应，包括化合物12-Ent1的单次剂量和两次剂量，即，10mg/kg(图9A)、25mg/kg(图9B)或50mg/kg(图9D)的单次剂量，及25mg/kg(图9C)的两次剂量。这两次剂量相隔12小时施用。

[0073] 图10A至10C各自示出了在汤斯小鼠的脾脏中用于诱导NQO1的化合物12-Ent1的时程和剂量反应，包括化合物12-Ent1的单次剂量和两次剂量，即，10mg/kg(图10A)或50mg/kg(图10C)的单次剂量，及25mg/kg(图10B)的两次剂量。这两次剂量相隔12小时施用。

[0074] 图11为条形图，示出了在汤斯小鼠的脾脏中用于诱导γ-球蛋白基因的化合物12-Ent1在24小时时间点的剂量反应，包括化合物12-Ent1的单次剂量和两次剂量，即，10mg/kg、25mg/kg(如用QD所示)或50mg/kg的单次剂量，及25mg/kg(如用BID所示)的两次剂量。这两次剂量相隔12小时施用。

[0075] 图12为条形图，示出了在汤斯小鼠的脾脏中用于诱导NQO1的化合物12-Ent1在6小时时间点的剂量反应，包括化合物12-Ent1的单次剂量和两次剂量，即，10mg/kg或50mg/kg的单次剂量，及25mg/kg(如用BID所示)的两次剂量。这两次剂量相隔12小时施用。

具体实施方式

[0076] 如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可为Nrf2活化剂。

[0077] 在本发明的第二实施方案中，所述化合物由式I或其药学上可接受的盐表示，其中a 11 12 13 13 13R为H、C1-4烷基(其任选地被1至4个卤基取代)、-SH、-OR 、-N(R )2、-NR OR 、-NR S(O)
2R13、-NR13C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13或-N(R13)C(O)N(R13)2，其中R11至R13在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代的C1-6烷基；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案a 11 12 11
所定义。优选地，R为H、C1-4烷基(其任选地被1至4个卤基取代)、-OR 或-N(R )2，其中R 和R12在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH或C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基。更优选地，Ra为H或C1-4烷基。

[0078] 在本发明的第三实施方案中，所述化合物由式II：

[0079]

[0080] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0081] 在本发明的第四实施方案中，所述化合物由式II(A)：

[0082]

[0083] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0084] 在本发明的第五实施方案中，所述化合物由式II(B)：

[0085]

[0086] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0087] 在本发明的第六实施方案中，所述化合物由式III：

[0088]

[0089] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0090] 在本发明的第七实施方案中，所述化合物由式III(A)：

[0091]

[0092] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0093] 在本发明的第八实施方案中，所述化合物由式III(B)：

[0094]

[0095] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0096] 在本发明的第九实施方案中，所述化合物由下式：

[0097]

[0098] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0099] 在本发明的第十实施方案中，所述化合物由下式：

[0100]

[0101]

[0102] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0103] 在本发明的第十一实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)或V(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中Rb为H、C1-12烷基、6至12元芳基、3-12元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基或6至12元芳基，其中Rb或Rc中的所述烷基、环烷基、杂环基及芳基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代，其中所述杂环基和杂芳基各自包含1至3个杂原子，其中所述杂原子选自由N、S及O组成的组；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0104] 在本发明的第十二实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)或V(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中Rb为H、C1-6烷基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个卤基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0105] 在本发明的第十三实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、b cIII(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)或V(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R为-C(O)R 、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc；且Rc在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被卤基、苯基或C1-4烷氧基取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0106] 在本发明的第十四实施方案中，所述化合物由式VI：

[0107]

[0108] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0109] 在本发明的第十五实施方案中，所述化合物由式VI(A)：

[0110]

[0111] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0112] 在本发明的第十六实施方案中，所述化合物由式VI(B)：

[0113]

[0114] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0115] 在本发明的第十七实施方案中，所述化合物由式VII：

[0116]

[0117] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0118] 在本发明的第十八实施方案中，所述化合物由式VII(A)：

[0119]

[0120] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0121] 在本发明的第十九实施方案中，所述化合物由式VII(B)：

[0122]

[0123] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0124] 在本发明的第二十实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN、-CF3或-C(O)Ra；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二和/或第十三实施方案所定义。

[0125] 在本发明的第二十一实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第十一、第十二和/或第十三实施方案所定义。

[0126] 在本发明的第二十二实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CF3；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第十一、第十二和/或第十三实施方案所定义。

[0127] 在本发明的第二十三实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-C(O)Ra；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二和/或第十三实施方案所定义。

[0128] 在本发明的第二十四实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R2为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二和/或第二十三实施方案所定义。

[0129] 在本发明的第二十五实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R2为H或C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二和/或第二十三实施方案所定义。

[0130] 在本发明的第二十六实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其2
药学上可接受的盐表示，其中R 为H；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二和/或第二十三实施方案所定义。

[0131] 在本发明的第二十七实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其3a 3b
药学上可接受的盐表示，其中R 为H；且R 为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、6至12元芳基、5至12元杂芳基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11在每次出现时均独立地为H、C1-12烷基、C1-12酰基、6至12元芳基或5至12元杂芳基；且R12和R13在每次出现时均独立地为H、C1-12烷基、6至12元芳基或5至12元杂芳基，其中R11、R12及R13中的所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基及酰基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。具体来说，R3a为H；且R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；其中R11至R13各自独立地为H或C1-4烷基。

[0132] 在本发明的第二十八实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R3a为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基、3至12元杂环基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-C(O)N(R13)2、-OR11、-N(R12)2、-N(R13)OR13、-N(R13)S(O)2R13、-N(R13)C(O)R13、-N(R13)N(R13)2、-N(R13)C(O)OR13、-N(R13)C(O)N(R13)2、-S(O)R13、-S(O)N(R13)2或-S(O)2N(R13)2，其中所述C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、3至12元碳环基及3至12元杂环基各自任选地被一个或多个R21取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。

[0133] 在本发明的第二十九实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R3a和R3b各自独立地为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)13 11 12 13 13 11 13
R 、-OR 、-N(R )2或-N(R )C(O)R ；且R 至R 各自独立地为H或C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。

[0134] 在本发明的第三十实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R3a和R3b各自独立地为C1-12烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。

[0135] 在本发明的第三十一实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其3a 3b
药学上可接受的盐表示，其中R 和R 各自独立地为C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。

[0136] 在本发明的第三十二实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R3a和R3b各自为甲基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。

[0137] 在本发明的第三十三实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，R3a与R3b合在一起且为C2-12亚烷基、C2-12亚烯基或C2-12亚炔基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。

[0138] 在本发明的第三十四实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R3a与R3b合在一起且为C2-5亚烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五和/或第二十六实施方案所定义。在一具体方面中，所述C2-5亚烷基选自由-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)-、-CH2CH2C(CH3)2-、-CH2C(CH3)2CH2-及-CH(CH3)C(CH3)2-组成的组。

[0139] 在本发明的第三十五实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R4为H、-OH、卤基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12元芳基，其中所述烷基、烷氧基及芳基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三和/或第三十四实施方案所定义。

[0140] 在本发明的第三十六实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R4为C1-6烷基或苯基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三和/或第三十四实施方案所定义。

[0141] 在本发明的第三十七实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R4为C1-4烷基或苯基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三和/或第三十四实施方案所定义。

[0142] 在本发明的第三十八实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R5为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六和/或第三十七实施方案所定义。

[0143] 在本发明的第三十九实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R5为H或C1-6烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六和/或第三十七实施方案所定义。

[0144] 在本发明的第四十实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R5为H；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六和/或第三十七实施方案所定义。

[0145] 在本发明的第四十一实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R6为-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。在一具体实施方案中，R6为甲基。

[0146] 在本发明的第四十二实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中n为1或2；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九、第四十和/或第四十一实施方案所定义。

[0147] 在本发明的第四十三实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中n为2；且两个R6连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0148] 在本发明的第四十四实施方案中，所述化合物由式VIII(A)：

[0149]

[0150] 或其药学上可接受的盐表示，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0151] 在本发明的第四十五实施方案中，所述化合物由式VIII(B)：

[0152]

[0153] 或其药学上可接受的盐表示，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0154] 在本发明的第四十六实施方案中，所述化合物由下式：

[0155]

[0156] 或其药学上可接受的盐表示，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0157] 在本发明的第四十七实施方案中，所述化合物由下式：

[0158]

[0159] 或其药学上可接受的盐表示，其中Z为O、NR22或C(R22)2，其中R22在每次出现时均独立地为H或任选地被1至3个选自卤基、-OH及C1-4烷氧基的基团取代的C1-4烷基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0160] 在本发明的第四十八实施方案中，所述化合物由式VIII(A)、VIII(B)、IX(A)、IX(B)、X(A)或X(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中Z为O；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0161] 在本发明的第四十九实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、III、III(A)、III(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)、VI(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中n为0；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第十一、第十二、第十三、第二十、第二十一、第二十二、第二十三、第二十四、第二十五、第二十六、第二十七、第二十八、第二十九、第三十、第三十一、第三十二、第三十三、第三十四、第三十五、第三十六、第三十七、第三十八、就三十九和/或第四十实施方案所定义。

[0162] 在本发明的第五十实施方案中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN、-CF3或-Ca 2(O)R ；R为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；R3a为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各自独立地为H或C1-4烷基；或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；R4为H、-OH、卤基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12元芳基，其中所述烷基、烷氧基及芳基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；为单键；R5为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；Rb为H、C1-12烷基、6至12元芳基、3-12元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基或6至12元芳基，其中Rb或Rc中的所述烷基、环烷基、杂环基及芳基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、
6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代，其中所述杂环基包含1至3个杂原子，其中所述杂原子选自由N、S及O组成的组；且n为0或2，其中当n为2时，两个R6连接至同一环碳以形成氧代基、＝NR14或C1-12次烷基；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。或者，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN或-CF3；R2为H或C1-4烷基；R3a为H或C1-6烷基且R3b为C1-6烷基；R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；R4为C1-6烷基或苯基；为单键；R5为H或C1-6烷基；Rb为H、C1-6烷基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述C1-6烷基任选地被1至3个卤基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且n为0或2，其中当n为2
6
时，两个R连接至同一环碳以形成氧代基；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。在另一替代中，所述化合物由式I、II、II(A)、II(B)、IV、IV(A)、IV(B)、V、V(A)、V(B)、VI、VI(A)或VI(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN或-CF3；R2为H或C1-4烷基；R3a为H或C1-6烷基且R3b为C1-6烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非
4 5 b c c
芳环；R 为C1-6烷基；为单键；R 为H或C1-6烷基；R 为-C(O)R 、-S(O)2R 或-C(O)NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被卤基、苯基或C1-4烷氧基取代；且n为0或2，其中当n为2时，两个R6连接至同一环碳以形成氧代基；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。在另一替代中，所述化合物由式I、II、II(A)或II(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN；R2为H；R3a为H或C1-4烷基且R3b为C1-4烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；R4为C1-4烷基或苯基；
为单键；R5为H；X为NRb，其中Rb为H、C1-4烷基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、-C(O)Rc、-C(O)NHRc或-S(O)2Rc；其中所述C1-4烷基、苯基、苯甲基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被
1或2个C1-4烷基或1至4个卤基取代；且Rc为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基；其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被苯基或C1-4烷氧基取代；n为0或2，其中当n为2时，两个R6连接至同一环碳以形成氧代基；p和q各自为1；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。

[0163] 在本发明的第五十一实施方案中，所述化合物由式I、III、III(A)、III(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN、-CF3或-C(O)Ra；R2为H、-OH、卤基、C1-12烷基或C1-12烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-43a
烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；R 为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13；且R3b为C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、-C(O)R13、-OR11、-N(R12)2或-N(R13)C(O)R13，其中R11至R13各自独立地为H或C1-4烷基；或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-8元非芳环；R4为H、-OH、卤基、C1-12烷基、C1-12烷氧基或6至12元芳基，其中所述烷基、烷氧基及芳基各自任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代；为双键；Rb为H、C1-12烷基、6至12元芳基、3-12元杂环基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc或-S(O)2NRcRc，其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基或6至12元芳基，其中Rb或Rc中的所述烷基、环烷基、杂环基及芳基在每次出现时任选地被1至3个选自卤基、-OH、C1-4烷氧基、6至12元芳基及5至12元杂芳基的基团取代，其中所述杂环基和杂芳基各自包含1至3个杂原子，其中所述杂原子选自由N、S及O组成的组；且n为0；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。或者，所述化合物由式I、III、III(A)、III(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN或-CF3；R2为H或C1-4烷基；R3a为C1-6烷基
3b 3a 3b 4
且R 为C1-6烷基，或R 和R 与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；R为C1-6烷基；
为双键；Rb为H、C1-6烷基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述烷基任选地被1至3个卤基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基取代；且n为0；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。在另一替代中，所述化合物由式I、III、III(A)、III(B)、VII、VII(A)或VII(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN或-CF3；R2为H或C1-4烷基；R3a为C1-6烷基且R3b为C1-6烷基，或R3a和R3b与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；R4为C1-6烷基；
为双键；Rb为-C(O)Rc、-S(O)2Rc或-C(O)NRcRc；其中Rc在每次出现时均独立地为H、C1-6烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，其中所述环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、苯甲基、氧杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基任选地被1至3个C1-4烷基取代；且所述C1-6烷基被卤基、苯基或C1-4烷氧基取代；且n为0；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。在另一替代中，所述化合物由式I、III、III(A)或III(B)，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN；R2为H；R3a为C1-4烷基且R3b为C1-4烷基，或
3a 3b 4
R 和R 与其同时连接的碳合在一起形成C3-6元非芳环；R为C1-4烷基；为双键；X为NRb，其中Rb为C1-4烷基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基或-C(O)Rc，其中Rc为C1-6烷基；n为0；且p和q各自为1；且其中其他变量的值如关于第一或替代性第一实施方案所定义。

[0164] 在本发明的第五十二实施方案中，所述化合物选自由以下组成的组：

[0165] (4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0166] (4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0167] (4aR,5R,8aR)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0168] (4aS,5S,8aS)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0169] (4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0170] (4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0171] (4aR,5R,8aS)-2-环丁基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0172] (4aS,5S,8aR)-2-环丁基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0173] (4aR,5R,8aR)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0174] (4aS,5S,8aS)-5-甲基-2-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0175] (4aR,5R,8aS)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0176] (4aS,5S,8aR)-2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0177] (4aS,5S,8aR)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0178] (4aR,5R,8aS)-2-[(3-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0179] (4aS,5S,8aR)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0180] (4aR,5R,8aS)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0181] (4aS,5S,8aS)-2-异丙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0182] (4aR,5R,8aR)-2-异丙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0183] (4aS,5S,8aR)-2-(环丙基甲基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0184] (4aR,5R,8aS)-2-(环丙基甲基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0185] (4aS,5S,8aR)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0186] (4aR,5R,8aS)-2-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0187] (4aS,5S,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0188] (4aR,5R,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0189] (4aS,5S,8aR)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0190] (4aR,5R,8aS)-2-[(2-氟苯基)甲基]-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0191] (4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0192] (4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0193] (4aS,5S,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0194] (4aR,5R,8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0195] (4aS,8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0196] (4aR,8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0197] (4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0198] (5aR,9aS)-3-乙酰基-5a,9,9-三甲基-8-氧代基-2,4,5,9a-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-甲腈；

[0199] (4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0200] (5aS,9aR)-2-(2,2-二氟乙基)-6,6,9a-三甲基-7-氧代基-3,4,5,5a-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0201] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0202] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0203] (8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0204] (8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0205] (4aR,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0206] (4aS,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0207] (4aR,5S,8aR)-2-乙酰基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0208] (5R,8aR)-2-乙酰基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0209] (5S,8aR)-2-乙酰基-5-苯甲基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0210] (5R,8aR)-2-乙酰基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0211] (5S,8aR)-2-乙酰基-5-乙基-5,8a-二甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0212] (4aS,5R,8aR)-2,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0213] (4aR,5S,8aS)-2,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0214] (8aR)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0215] (8aS)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0216] (4aS,5R,8aR)-2-乙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0217] (4aR,5S,8aS)-2-乙基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0218] (4aS,8aR)-2-[(2S)-2-氟丙酰基]-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0219] (4aS,8aR)-2-[(2R)-2-氟丙酰基]-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0220] (4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0221] (4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0222] (4aS,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酸甲酯；

[0223] (4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0224] (4aR,8aR)-7-氰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁酯；

[0225] (4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0226] (4aR,8aS)-2-乙酰基-5,5-二甲基-6-氧代基-8a-苯基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0227] (4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢-2H-异喹啉-7-甲腈；

[0228] (4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢-2H-异喹啉-7-甲腈；

[0229] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-吡嗪-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0230] (4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0231] (4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0232] (4aS,8aR)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0233] (4aR,8aS)-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0234] (4aS,8aR)-2-乙酰基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0235] (4aR,8aS)-2-乙酰基-8a-乙基-5,5-二甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0236] (4aR,8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0237] (4aR,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基磺酰基乙基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0238] (5aS,9aR)-2-乙酰基-6,6,9a-三甲基-7-氧代基-3,4,5,5a-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0239] (5aS,9aR)-6,6,9a-三甲基-3,7-二氧代基-2,4,5,5a-四氢-1H-2-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0240] (5aR,9aS)-5a,9,9-三甲基-4,8-二氧代基-2,3,5,9a-四氢-1H-3-苯并氮杂环庚三烯-7-甲腈；

[0241] (5aS,9aS)-1,6,6,9a-四甲基-2,7-二氧代基-3,4,5,5a-四氢-1-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0242] (5aS,9aS)-6,6,9a-三甲基-2,7-二氧代基-3,4,5,5a-四氢-1H-1-苯并氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0243] (3R,4aS,8aR)-2-乙酰基-3,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0244] (3S,4aR,8aS)-2-乙酰基-3,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0245] (4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二氧代基-4,4a-二氢-1H-异喹啉-7-甲腈；

[0246] (4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-3,6-二氧代基-4,4a-二氢-1H-异喹啉-7-甲腈；

[0247] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-3,6-二氧代基-1,2,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0248] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-3,6-二氧代基-1,2,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0249] (4aR,7aR,8aR)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二氧代基-4a-苯基-2,8-二氢-1H-环丙二烯并[e]异喹啉-6-甲腈；

[0250] (4aS,7aS,8aS)-3-乙基-7a-甲基-4,7-二氧代基-4a-苯基-2,8-二氢-1H-环丙二烯并[e]异喹啉-6-甲腈；

[0251] (4aR,8aR)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氢-3H-异喹啉-1,6-二酮；

[0252] (4aS,8aS)-2-乙基-5,5-二甲基-8a-苯基-7-(三氟甲基)-4,4a-二氢-3H-异喹啉-1,6-二酮；

[0253] (4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-7-(三氟甲基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-6-酮；

[0254] (4aR,8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲酰胺；

[0255] (4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲酰胺；

[0256] (8aR)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0257] (8aS)-8a-(4-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0258] (8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0259] (8aR)-8a-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0260] (8aS)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0261] (8aR)-8a-(3-氟苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0262] (8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0263] (8aR)-8a-(4-甲氧基苯基)-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0264] (8aR)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0265] (8aS)-8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0266] (4aS,8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-7-甲基磺酰基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-6-酮；

[0267] (8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0268] (8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0269] (8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0270] (8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0271] (8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0272] (8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0273] (8aS)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0274] (8aR)-5,5-二甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0275] (8aS)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0276] (8aR)-5,5-二甲基-2-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0277] (8aS)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0278] (8aR)-5,5-二甲基-2-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0279] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0280] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0281] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0282] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-5-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0283] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-3-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0284] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-哒嗪-3-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0285] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0286] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-吡嗪-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0287] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0288] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0289] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0290] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(2-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0291] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0292] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0293] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0294] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0295] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0296] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-2-基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0297] (4aS,5S,8aR)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0298] (4aR,5R,8aS)-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0299] (4aS,5S,8aR)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0300] (4aR,5R,8aS)-2-(4-氟苯基)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0301] (4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0302] (4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-嘧啶-4-基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0303] (4aS,5R,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0304] (4aR,5S,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-2,8a-二苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0305] (4aR,5R,8aS)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0306] (4aS,5S,8aR)-2-乙基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0307] (4aR,5R,8aS)-2,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0308] (4aS,5S,8aR)-2,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0309] (4aR,8aR)-2-异丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0310] (4aS,8aS)-2-异丙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0311] (4aS,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0312] (4aR,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-4,4a-二氢-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0313] (8aR)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0314] (8aS)-2-乙基-5,5,8a-三甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0315] (8aR)-2-环丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0316] (8aS)-2-环丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0317] (8aR)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0318] (8aS)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(3-吡啶基甲基)-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0319] (8aR)-2-环丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0320] (8aS)-2-环丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0321] (8aR)-2-异丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0322] (8aS)-2-异丙基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0323] (8aR)-2-环戊基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0324] (8aS)-2-环戊基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0325] (8aR)-2-异丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0326] (8aS)-2-异丁基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0327] (8aR)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0328] (8aS)-2-苯甲基-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0329] (8aR)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0330] (8aS)-2-(2-甲氧基乙基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0331] (8aR)-2-(环丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0332] (8aS)-2-(环丙基甲基)-5,5-二甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0333] (4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0334] (4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5,8a-二甲基-1,6-二氧代基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0335] (8aR)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0336] (8aS)-2,5,5,8a-四甲基-1,6-二氧代基-3H-异喹啉-7-甲腈；

[0337] (4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0338] (4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(2-甲基-4-吡啶基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0339] (4aR,5R,8aS)-5-甲基-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0340] (4aS,5S,8aR)-5-甲基-2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0341] (4aR,5R,8aS)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0342] (4aS,5S,8aR)-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0343] (5aS,9aR)-5a,9,9-三甲基-4,8-二氧代基-2,3,4,5,5a,8,9,9a-八氢-1H-苯并[d]氮杂环庚三烯-7-甲腈；

[0344] (5aR,9aS)-6,6,9a-三甲基-3,7-二氧代基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0345] (5aR,9aS)-2-乙酰基-6,6,9a-三甲基-7-氧代基-2,3,4,5,5a,6,7,9a-八氢-1H-苯并[c]氮杂环庚三烯-8-甲腈；

[0346] (4aS,8aR)-2-(2-氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0347] (8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0348] (8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0349] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0350] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈

[0351] (8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0352] (8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0353] (4aR,5R,8aS)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0354] (4aS,5S,8aR)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0355] (8aR)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0356] (8aS)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0357] (4aS,8aR)-2-甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0358] (4aR,8aS)-2-甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0359] (4aS,8aR)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0360] (4aR,8aS)-2-(2,2-二氟乙基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0361] (4aS,8aR)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酰胺；

[0362] (4aR,8aS)-7-氰基-N,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-2-甲酰胺；

[0363] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0364] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0365] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0366] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-嘧啶-2-基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0367] (4aS,8aR)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0368] (4aR,8aS)-2-(2,2-二甲基丙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0369] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙酰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0370] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(2-甲基丙酰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0371] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-丙酰基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0372] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-丙酰基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0373] (4aS,5S,8aR)-2-乙酰基-5,8a-二甲基-6-氧代基-3,4,4a,5-四氢-1H-异喹啉-7-甲腈；

[0374] (4aR,5R,8aS)-2-乙酰基-5,8a-二甲基-6-氧代基-3,4,4a,5-四氢-1H-异喹啉-7-甲腈；

[0375] (8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0376] (8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异喹啉-7-甲腈；

[0377] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0378] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(1-甲基吡唑-4-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0379] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0380] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(嘧啶-5-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0381] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0382] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2-(吡啶-3-羰基)-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0383] (4aR,8aS)-2-(2-甲氧基乙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0384] (4aS,8aR)-2-(2-甲氧基乙酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0385] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0386] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-(氧杂环丁烷-3-羰基)-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0387] (4aR,8aS)-2-(环丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0388] (4aS,8aR)-2-(环丙烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0389] (4aS,8aR)-2-丁酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0390] (4aR,8aS)-2-丁酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0391] (4aS,8aR)-2-(环己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0392] (4aR,8aS)-2-(环己烷羰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0393] (4aS,8aR)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0394] (4aR,8aS)-2-苯甲基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0395] (4aS,8aR)-2-(苯磺酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0396] (4aR,8aS)-2-(苯磺酰基)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0397] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺酰基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0398] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-2-甲基磺酰基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0399] (4aS,8aR)-2-苯甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0400] (4aR,8aS)-2-苯甲酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0401] (4aS,8aR)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0402] (4aR,8aS)-2,5,5,8a-四甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0403] (4aS,8aR)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2,3,4,4a-四氢-1H-异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0404] (4aR,8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-2,3,4,4a-四氢-1H-异喹啉-7-甲腈盐酸盐；

[0405] (4aR,8aS)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0406] (4aS,8aR)-2-乙酰基-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异喹啉-7-甲腈；

[0407] (8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3-二氢异色烯-7-甲腈；

[0408] (8aS)-5,5,8a-三甲基-6-氧代基-1,3,4,4a-四氢异色烯-7-甲腈，

[0409] 及其药学上可接受的盐。

[0410] 在本发明的第五十三实施方案中，所述化合物由式XI：

[0411]

[0412] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0413] 在本发明的第五十四实施方案中，所述化合物由式XI，或其药学上可接受的盐表示，其中Rb为H、C1-6烷基、3至6元环烷基、-C(O)Rc、苯基或单环杂芳基，其中所述烷基和环烷基任选地被一个或多个卤基、羟基、C1-4烷氧基、3至6元环烷基、苯基或单环杂芳基取代；且其中所述环烷基、苯基及单环杂芳基在每次出现时任选地被一个或多个选自卤基、C1-4烷基及C1-4烷氧基的基团取代；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一和/或第二实施方案所定义。

[0414] 在本发明的第五十五实施方案中，所述化合物由式XI，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN或-CF3；R2为H或C1-4烷基；R3a为H或C1-4烷基；R3b为C1-4烷基；R5为H，或R5和R3b与其各自连接的碳合在一起形成3至6元环烷基；Rb为H、C1-4烷基、3至6元环烷基、-C(O)Rc、苯基或单环杂芳基，其中所述环烷基、苯基及单环杂芳基作为Rb的值各自任选地被1至3个选自卤基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4烷基或C1-4卤烷基的基团取代，其中所述烷基作为Rb的值任选地被1至3个卤基、羟基、C1-4烷氧基、3至6元环烷基、苯基或单环杂芳基取代，其中所述环烷基、苯基及单环杂芳基作为Rb的取代基各自任选地被1至3个选自卤基、C1-4烷氧基或C1-4烷基的基团取代；且其中所述单环杂芳基作为Rb的值或Rb的取代基在每次出现时选自由吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基及嘧啶基组成的组；Rc为H或C1-4烷基；R21为卤基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、C1-4烷基或C1-4卤烷基；m为0、1或2；且n为0或2，如果n为2，那么两个R6连接至同一环碳合在一起形成氧代基。

[0415] 在本发明的第五十六实施方案中，所述化合物由式XI，或其药学上可接受的盐表示，其中R2为H；R3a为H或甲基；R3b为甲基；R5为H，或R5和R3b与其各自连接的碳合在一起形成b环丙基；R为H、乙酰基、甲基(任选地被环丙基、苯基、氟取代的苯基、甲氧基取代的苯基、甲基取代的吡唑基、吡啶基、甲基取代的吡啶基、甲基取代的异噁唑、嘧啶基或甲基取代的嘧啶基取代)、乙基(任选地被羟基、甲氧基或两个氟取代)、异丙基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基(任选地被氟或甲氧基取代)、吡唑基(任选地被甲基取代)、咪唑基、吡啶基、哒
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嗪基、吡嗪基或嘧啶基；R 为氟、氯或甲氧基；且m为0或1；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四和/或第五十五实施方案所定义。

[0416] 在本发明的第五十七实施方案中，所述化合物由式XI，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CF3；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五和/或第五十六实施方案所定义。

[0417] 在本发明的第五十八实施方案中，所述化合物由式XI，或其药学上可接受的盐表示，其中R1为-CN；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五和/或第五十六实施方案所定义。

[0418] 在本发明的第五十九实施方案中，所述化合物由式XII：

[0419]

[0420] 或其药学上可接受的盐表示，其中每个R6为H或两个R6合在一起为氧代基；且其中其他变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七和/或第五十八实施方案所定义。

[0421] 在本发明的第六十实施方案中，所述化合物由式XIII，

[0422]

[0423] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七和/或第五十八实施方案所定义。

[0424] 在本发明的第六十一实施方案中，所述化合物由以下各式之一：

[0425]

[0426]

[0427] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七和/或第五十八实施方案所定义。

[0428] 在本发明的第六十二实施方案中，所述化合物由以下各式之一：

[0429]

[0430] 或其药学上可接受的盐表示，其中所述变量的值如关于第一、替代性第一、第二、第五十四、第五十五、第五十六、第五十七和/或第五十八实施方案所定义。

[0431] 在一个实施方案中，由式XI、XII、XIII、XV(A)、XV(B)、XVI(A)或XVI(B)表示的化合物不为(4aR,5R,8aR)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈或(4aS,5S,8aS)-2-苯甲基-5-甲基-1,6-二氧代基-8a-苯基-3,4,4a,5-四氢异喹啉-7-甲腈。

[0432] 如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和的支链或非支链烃部分。除非另外规定，烷基包含1至12个碳原子、优选地1至8个碳原子、更优选地1至6个碳原子或最优选地1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基及正己基。

[0433] 如本文所用，术语“亚烷基”是指非芳族二价基团，其中亚烷基与两个σ键连接，其中两个饱和碳原子作为连接点。亚烷基为无碳-碳双键或三键且无除碳和氢以外的原子的直链或支链无环结构。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-及-CH2CH2CH2-为亚烷基的非限制性实例。

[0434] 如本文所用，术语“烯基”是指不饱和烃基，其可为直链或支链的且具有至少一个碳-碳双键。具有2-12个碳原子或2-6个碳原子的烯基为优选的。烯基可含有1、2或3个碳-碳双键，或更多个。优选地，烯基含有一或两个双键，最优选地一个双键。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基等。

[0435] 如本文所用，术语“亚烯基”是指非芳族二价基团，其中亚烯基与两个σ键连接，其中两个碳原子作为连接点。亚烯基为具有至少一个非芳族碳-碳双键而无碳-碳三键且无除碳和氢以外的原子的直链或支链无环结构。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-及-CH＝CHCH2-为亚烯基的非限制性实例。

[0436] 如本文所用，术语“炔基”是指不饱和烃基，其为直链或支链的且具有至少一个碳-碳三键。具有2-12个碳原子或2-6个碳原子的炔基可为优选的。炔基可含有1、2或3个碳-碳三键，或更多个。优选地，炔基含有一或两个三键，最优选地一个三键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。

[0437] 如本文所用，术语“亚炔基”是指非芳族二价基团，其中亚炔基与两个σ键连接，其中两个碳原子作为连接点。亚炔基为具有至少一个碳-碳三键而无除碳和氢以外的原子的直链或支链无环结构。基团-C≡C-、-C≡CCH2-及-C≡CCH(CH3)-为亚炔基的非限制性实例。

[0438] 如本文所用，术语“次烷基”是指二价基团＝CRR'，其中次烷基与一个σ键和一个π键连接，其中R和R'独立地为氢、烷基，或R与R'合在一起表示亚烷基。次烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)及＝C(CH3)2。

[0439] 如本文所用，术语“酰基”是指具有羰基的碳原子作为连接点的单价基团，进一步具有直链或支链、环、环状或无环结构，除羰基的氧原子外不进一步具有非碳或氢的额外原子。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)C6H4CH2CH3、-COC6H3(CH3)2及-C(O)CH2C6H5为酰基的非限制性实例。术语“酰基”因此涵盖但不限于有时称作“烷基羰基”和“芳基羰基”的基团。

[0440] 如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R为C1-12烷基，该术语如上文所定义。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH2)2、-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基及-O-环己基。

[0441] 基团中的碳原子数目在本文中由前缀“Cx-xx”规定，其中x和xx为整数。例如，“C1-4烷基”为具有1至4个碳原子的烷基。

[0442] 如本文所用，术语“卤素”或“卤基”可为氟、氯、溴或碘。

[0443] 如本文所用，术语“杂环基”是指饱和或不饱和、单环或双环(例如，桥接、稠合或螺环系统)环系统，其具有3至12个环成员，或具体来说3至6个环成员或5至7个环成员，其中至少一个为杂原子，且其中多达4个(例如，1、2、3或4个)可为杂原子，其中所述杂原子独立地选自O、S及N，且其中C可被氧化(例如，C(O))，N可被氧化(例如，N(O))或季铵化，且S可任选地被氧化为亚砜和砜。不饱和杂环包括杂芳基环和非芳族杂环。如本文所用，术语“杂芳基”是指芳族5至12元单环或双环系统，其具有1至4个独立地选自O、S及N的杂原子，且其中N可被氧化(例如，N(O))或季铵化，且S可任选地被氧化为亚砜和砜。在一个实施方案中，杂环基为3至7元饱和单环或3至6元饱和单环或5至7元饱和单环。在一个实施方案中，非芳族杂环基为3至7元不饱和单环或3至6元不饱和单环或5至7元不饱和单环。在另一实施方案中，杂环基为6或7元双环。杂环基可在杂原子或碳原子处被连接。杂环基的实例包括氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氧氮杂环丙烷基、二环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、氧硫戊环基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢吡喃基，及杂芳基环，包括氮杂环丙烯基、氧杂环丙烯基、硫杂环丙烯基、二吖丙因基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己烯基、二硫杂环己二烯基、氧硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫氮杂环庚三烯基、1-氧代基-吡啶基、海因基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢嘧啶基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噻吩基、戊内酰胺基等。双环杂环系统的实例包括氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并[1,3]二氧戊环基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并呋喃基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、环戊二烯并咪唑基、环戊二烯并三唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异喹啉基、噁唑并吡啶基、嘌呤基、吡唑并[3,4]嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡啶并嘧啶基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡咯并吡唑基、吡咯并咪唑基、吡咯并三唑基、喹唑啉基、喹啉基、四氢吲哚基、噻唑并吡啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷基及5-氮杂螺[2.3]己烷基。

[0444] 如本文所用，术语“碳环基”是指具有3-12个碳原子、3-6个碳原子或5-7个碳原子的饱和、部分饱和、或芳族单环或双环烃基。术语“碳环基”涵盖环烷基和芳族基团。术语“环烷基”是指具有3-12个碳原子、3-6个碳原子或5-7个碳原子的完全饱和的单环或双环或螺烃基。“芳族基团”或“芳基”是指芳族6-12元单环或双环系统。例示性单环碳环基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环丁二烯基、环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、苯基及环庚三烯基。例示性双环碳环基包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、三环[2.2.1.02,6]庚烷基、6,6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基双环[3.1.1]庚基、螺[2.2]戊烷基及螺[3.3]庚烷基。

[0445] 如本文所用，术语“桥接环系统”为具有碳环基或杂环基环的环系统，其中环的两个非相邻原子通过一个或多个(优选地一至三个)选自C、N、O或S的原子相连(桥接)。桥接环系统可具有6-7个环成员。

[0446] 如本文所用，术语“稠环系统”为具有碳环基或杂环基环的环系统，其中环的两个相邻原子通过一个或多个(优选地一至三个)选自C、N、O或S的原子相连(桥接)。稠环系统可具有4-10个环成员。

[0447] 如本文所用，术语“螺环系统”为具有两个环的环系统，这些环各自独立地选自碳环基或杂环基，其中这两个环结构共同具有一个环原子。螺环系统具有5至7个环成员。

[0448] 在本文所提供的化合物具有充分碱性或酸性以形成稳定的无毒酸或碱盐的情况下，呈药学上可接受的盐形式的化合物的制备和施用可为适当的。药学上可接受的盐的实例为由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮基戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。也可形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐及碳酸盐。

[0449] 药学上可接受的盐可使用本领域中公知的标准工序，例如通过使如胺的充分碱性化合物与提供生理学上可接受的阴离子的合适酸反应而获得。还可制得羧酸的碱金属(例如，钠、钾或锂)或碱土金属(例如，钙)盐。

[0450] 药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。来自无机碱的盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙及镁盐。衍生自有机碱的盐可包括但不限于伯胺、仲胺或叔胺的盐，所述胺如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环烷基胺、二杂环烷基胺、三杂环烷基胺或混合的二胺和三胺，其中胺上的取代基中的至少两个可不同且可为烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环烷基等。还包括如下胺，其中两个或三个取代基连同氨基氮一起形成杂环烷基和杂芳基。胺的非限制性实例可包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。其他羧酸衍生物可为有用的，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺、低碳烷基羧酰胺或二烷基羧酰胺等。

[0451] 所公开的化合物或其药学上可接受的盐可在分子中含有一个或多个不对称中心。根据本公开，任何未指定立体化学的结构均应理解为涵盖呈纯的或实质上纯的形式的多种立体异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，以及其混合物(如外消旋混合物，或对映异构体增浓的混合物)。如何制备这种光学活性形式(例如，通过再结晶技术来拆分外消旋形式、自光学活性起始材料合成、通过手性合成或使用手性固定相的色谱分离)是本领域中公知的。所公开的化合物可以互变异构体形式存在且涵盖混合物及单独的个别互变异构体。此外，一些化合物可展现多型性。

[0452] 当用于所公开方法中的化合物的特定立体异构体(例如，对映异构体、非对映异构体等)由名称或结构描绘时，所述化合物的立体化学纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意谓所需立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。

[0453] 在一个实施方案中，由氢占据的任何位置均意图还包括超过氘的天然丰度的氘的增浓。例如，一个或多个氢原子被氘置换，其丰度比氘的天然丰度大至少3340倍，该丰度为0.015％(即，至少50.1％氘并入)、至少3500(在各指定的氘原子处的52.5％氘并入)、至少
4000(60％氘并入)、至少4500(67.5％氘并入)、至少5000(75％氘)、至少5500(82.5％氘并入)、至少6000(90％氘并入)、至少6333.3(95％氘并入)、至少6466.7(97％氘并入)、至少
6600(99％氘并入)或至少6633.3(99.5％氘并入)。在一个实施方案中，氢以其天然丰度存在于所有位置处。如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以互变异构体形式存在且涵盖混合物及单独的个别互变异构体。

[0454] 另一实施方案为一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的载体。

[0455] 本文所提供的化合物可适用于激活细胞中的NRF2途径。在一个实施方案中，所述方法包括使细胞与有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一个实施方案中，所述细胞在体外或体内进行接触。在一个实施方案中，接触细胞包括向受试者施用所述化合物。

[0456] 本发明的一个实施方案包括一种用于活化有需要的受试者中的Nrf2的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此活化所述受试者中的Nrf2。

[0457] 本发明的一个实施方案包括一种用于抑制细胞中的KEAP1蛋白的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐接触，由此抑制所述细胞中的KEAP1蛋白。

[0458] 本发明的一个实施方案包括一种用于提高细胞抵抗应激的能力的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此提高所述细胞抵抗应激的能力。所述应激选自由热休克、氧化应激、渗透性应激、DNA损伤、不适当的盐水平、不适当的氮水平及不适当的营养物水平组成的组。

[0459] 本发明的一个实施方案包括一种用于模拟营养物限制对细胞的影响的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此模拟营养物限制对细胞的影响。

[0460] 本发明的一个实施方案包括一种用于促进真核细胞(例如，哺乳动物细胞)的存活或增加所述细胞的寿命的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐，由此促进所述真核细胞的存活或增加所述细胞的寿命。

[0461] 本发明的一个实施方案包括一种用于治疗有需要的受试者中与细胞死亡有关的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者中与细胞死亡有关的疾病。

[0462] 本发明的一个实施方案包括一种用于治疗有需要的受试者的由氧化应激引起的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的由氧化应激引起的疾病。

[0463] 本发明的一个实施方案包括一种用于治疗有需要的受试者的病症的方法，其中所述病症选自由神经变性疾病、发炎/炎性疾病、自身免疫疾病、缺血性纤维化疾病、癌症、过早老化、心血管疾病、肝病、血红蛋白病、地中海贫血(例如，β-地中海贫血)及代谢障碍组成的组，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐，由此治疗所述受试者的所述病症。血红蛋白病包括镰状细胞疾病(SCD)。在一个实施方案中，所述病症为镰状细胞疾病或地中海贫血(例如，β-地中海贫血)。更具体来说，所述病症为镰状细胞疾病。

[0464] 在一个实施方案中，神经变性疾病可选自由阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)、亨廷顿病(HD)及其他CAG-三联体重复序列(或多聚谷氨酰胺)疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS；Lou Gehrig氏病)、弥漫性路易体病、舞蹈病-棘红细胞增多症、原发性侧索硬化、多发性硬化(MS)、额颞叶痴呆、弗里德希氏共济失调及癫痫(小胶质细胞活化的抑制)组成的组。更优选地，神经变性疾病为帕金森病或肌萎缩性侧索硬化。

[0465] 在一个实施方案中，炎性疾病可选自由慢性胆囊炎、主动脉瓣狭窄、再狭窄、皮肤疾病、肺病和气道疾病、发炎性葡萄膜炎、动脉粥样硬化、关节炎、结膜炎、胰腺炎、慢性肾病(CDK)、与糖尿病有关的炎性病状、缺血、移植排斥、CD14介导的败血症、非CD14介导的败血症、白塞氏综合征、僵直性脊椎炎、肉状瘤病及痛风组成的组。在一些实施方案中，皮肤疾病选自由皮疹、接触性皮炎及异位性皮炎组成的组。在一个实施方案中，肺病和气道疾病选自由成人呼吸疾病综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、间质性肺病、哮喘、慢性咳嗽、过敏性鼻炎、支气管扩张及支气管炎组成的组。在一个实施方案中，与糖尿病有关的炎性病状选自糖尿病性视网膜病、糖尿病性心肌症及糖尿病诱导的主动脉损伤。

[0466] 在一个实施方案中，自身免疫疾病选自由牛皮癣、炎性肠病、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、1型糖尿病、全身性硬化及干燥综合征组成的组。在一个实施方案中，炎性肠病为克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。在一个实施方案中，自身免疫疾病为1型糖尿病。或者，自身免疫疾病为多发性硬化。

[0467] 在一个实施方案中，缺血性纤维化疾病选自由中风、急性肺损伤、急性肾损伤、缺血性心脏损伤、急性肝损伤及缺血性骨骼肌损伤组成的组。

[0468] 在一个实施方案中，癌症选自由前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌(例如，具有突变型BRCA1的乳腺癌)、头颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、胸腺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、结肠癌、皮肤癌、胰腺癌、白血病、肺癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症及多发性骨髓瘤组成的组。

[0469] 在一个实施方案中，心血管疾病可选自由肺动脉高血压、全身性高血压、冠状动脉疾病、外周动脉疾病及动脉粥样硬化组成的组。

[0470] 在一个实施方案中，肝病可选自由非酒精性脂肪肝炎(NASH)、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎组成的组。

[0471] 在一个实施方案中，血红蛋白病为涉及人β-球蛋白或其表达控制序列的突变的病状，如镰状细胞疾病(SCD)或β-地中海贫血。SCD典型地由于用胸腺嘧啶取代血红蛋白的β链基因的第六密码子中的腺嘌呤(即，HBB基因的GAG至GTG)而引起。此突变造成Hbβ链的位置6中的谷氨酸被取代为缬氨酸。所产生的Hb(称作HbS)具有在脱氧条件下形成聚合物的物理特性。SCD典型地为常染色体隐性遗传病症。β-地中海贫血为一组由多种突变机制引起的遗传学血液病症，所述突变机制导致β-球蛋白合成的减少或缺乏且导致未配对、不溶性α链的聚集体的积聚，从而引起无效红细胞生成、加速的红细胞破坏及重度贫血。患有β-地中海贫血的受试者展现可变表型，范围从重度贫血至临床上无症状个体。存在于β-地中海贫血中的遗传突变为多种多样的，且可由多种不同突变引起。所述突变可涉及在β球蛋白基因内、附近或上游的单一碱基取代或缺失或插入。例如，突变出现于β-球蛋白基因前面的启动子区中或引起异常剪接变体的产生。

[0472] 地中海贫血的实例包括轻型地中海贫血、中间型地中海贫血及重型地中海贫血。

[0473] 轻型地中海贫血是指其中仅一个β-球蛋白对偶基因携带突变的地中海贫血。个体典型地罹患小红细胞性贫血。检测通常涉及低于正常MCV值(<80fL)加上血红蛋白A2的分率增加(>3.5％)及血红蛋白A的分率降低(<97.5％)。基因型可为β+/β或β-0/β。

[0474] 中间型地中海贫血是指在重型与轻型之间的中间型地中海贫血。患病个体通常可维持正常生活，但可需要偶尔输血，例如在生病或怀孕时，视其贫血的严重程度而定。基因型可为β+/β+或β-0/β。

[0475] 重型地中海贫血是指其中两个β-球蛋白对偶基因均具有地中海贫血突变的地中海贫血。此为重度小红细胞性、低色素性贫血。若保持未治疗，则其引起贫血、脾肿大及重度骨骼变形且典型地在20岁之前引起死亡。治疗由以下组成：周期性输血；脾切除术(若脾肿大存在)，及输血引起的铁超负荷的治疗。通过骨髓移植有可能治愈。库利氏贫血以Thomas Benton Cooley命名。基因型包括β+/β-0或β-0/β-0或β+/β+。

[0476] 尽管镰状细胞性状的携带者不会罹患SCD，但具有HbS的一个拷贝及编码血红蛋白的另一异常变体(如HbC或Hbβ-地中海贫血)的基因的一个拷贝的个体具有所述疾病的不太严重形式。例如，β-球蛋白的另一特异性缺陷会引起另一结构变体血红蛋白C(HbC)。血红蛋白C(缩写为Hb C或HbC)为异常血红蛋白，其中在β-球蛋白的第6位置处已发生用赖氨酸残基取代谷氨酸残基。作为HbS和HbC的双重杂合子(HbSC疾病)的受试者的特征典型地为中等临床严重程度的症状。

[0477] β-球蛋白的另一常见结构变体为血红蛋白E或血红蛋白E(HbE)。HbE为异常血红蛋白，其中在β-球蛋白链的第26位置处已发生用赖氨酸残基取代谷氨酸残基。作为HbS和HbE的双重杂合子的受试者具有HbS/HbE综合征，其通常引起类似于下文论述的HbS/b+地中海贫血的表型。

[0478] β-球蛋白基因的一些突变可引起血红蛋白的其他结构变异或可引起所产生的β-球蛋白之量的缺乏。这些突变类型被称作β-地中海贫血突变。

[0479] β-球蛋白的缺乏被称作β-0地中海贫血。作为HbS和β-0地中海贫血的双重杂合子(即，HbS/β-0地中海贫血)的受试者可经历在临床上不可与镰状细胞贫血区分的症状。

[0480] β-球蛋白之量的减少被称作β+地中海贫血。作为HbS和β+地中海贫血的双重杂合子(即，HbS/β+地中海贫血)的受试者可具有轻微至中等严重程度的临床症状，所述临床症状在不同种族划分中具有可变性。

[0481] HbS与其他异常血红蛋白的罕见组合包括HbD洛杉矶、G-费城、HbO阿拉伯等等。

[0482] Nrf2上调胎儿血红蛋白，由此减轻这些病症的一些症状。因此，在一些实施方案中，所公开的组合物被用于治疗SCD或地中海贫血(例如，β-地中海贫血)。

[0483] 在一些实施方案中，所公开的组合物和方法被用于治疗具有HbS/β-0基因型、HbS/β+基因型、HBSC基因型、HbS/HbE基因型、HbD洛杉矶基因型、G-费城基因型或abHbO阿拉伯基因型的受试者。

[0484] 在一些实施方案中，本文所公开的组合物以有效量施用于受试者以治疗镰状细胞疾病、地中海贫血(例如，β-地中海贫血)或相关病症的一或多种症状。在患有镰状细胞疾病或相关病症的受试者中，RBC的生理学改变可引起具有以下体征的疾病：(1)溶血性贫血；(2)血管阻塞危象；及(3)由微型心肌梗塞引起的多器官损伤，包括心脏、骨骼、脾脏及中枢神经系统。地中海贫血可包括多种症状，如贫血、疲劳和虚弱、皮肤苍白或黄疸(皮肤发黄)、伴有肝脾肿大的腹部凸出、小便赤黄、面骨异常和生长不良、及食欲不良。

[0485] 归因于SCD的视网膜病也可通过施用有效量的根据本文所述任一者的化合物来治疗。当视网膜血管被镰状红细胞阻塞且视网膜变得缺血，在视网膜中产生血管生成因子时，便会发生镰状视网膜病。在镰状细胞疾病中，此病主要在外周视网膜中发生，其最初不会使视力模糊。最终，镰状细胞患者的整个外周视网膜经阻塞且发生许多新血管形成。根据本文所述任一者的化合物的施用可减少或抑制镰状细胞患者的外周视网膜中的阻塞形成。

[0486] 在一个实施方案中，代谢障碍为糖尿病、肥胖症、代谢综合征或高血压。具体来说，糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病或妊娠糖尿病。

[0487] 如本文所用，术语“受试者”与“患者”可互换使用，且意谓需要治疗的哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)及实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者为需要治疗的人类。

[0488] 如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指获得所需的药理学和/或生理学效应。所述效应可为治疗性的，其包括部分地或实质上实现以下结果中的一或多个：部分地或完全地降低疾病、病症或综合征的程度；缓解或改善与病症有关的临床症状或指标；及延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征的进展可能性。

[0489] 施用于受试者的本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可为10μg-5,000mg；10μg至1mg；1至500mg；或500至5,000mg。

[0490] 将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物包括任何合适的递送方法。将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物包括表面、经肠、胃肠外、经皮、经黏膜、经由吸入、脑池内、硬膜、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内及玻璃体内将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物。将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物还包括表面、经肠、胃肠外、经皮、经黏膜、经由吸入、脑池内、硬膜、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内及玻璃体内向哺乳动物施用在哺乳动物的身体表面内或表面上代谢为本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

[0491] 因此，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒介物(如惰性稀释剂或可同化食用的载体)组合全身性(例如经口)施用。其可被封入硬或软壳明胶胶囊中，可被压制为片剂，或可直接与患者的膳食食物合并。关于经口治疗性施用，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一或多种赋形剂组合且以可摄取片剂、颊片剂、口含锭、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆或糯米纸等形式使用。所述组合物和制剂应含有至少约0.1％的活性化合物。所述组合物和制剂的百分比当然可变化且可便利地在给定单位剂型重量的约2至约60％之间。所述治疗上适用的组合物中的活性化合物之量可使得将获得有效剂量水平。

[0492] 片剂、口含锭、丸剂、胶囊等可包括以下：黏合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉和明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖和阿斯巴甜糖；及调味剂。

[0493] 所述活性化合物还可通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。所述活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。

[0494] 用于注射或输注的例示性药物剂型可包括包含所述活性成分的无菌水溶液或分散液及无菌粉末，所述无菌粉末适用于无菌可注射或可输注溶液或分散液的临时制备。在所有情况下，最终剂型均应在制造和储存条件下为无菌、流体且稳定的。

[0495] 无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与所需的上文列举的多种其他成分一起并入适当溶剂中，随后过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法可为真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术可产生活性成分加上存在于先前经无菌过滤的溶液中的任何额外所需成分的粉末。

[0496] 例示性固体载体可包括精细分散的固体，如滑石、黏土、微晶纤维素、硅石、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇、二醇及水-醇/二醇掺混物，其中如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可以有效水平溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。

[0497] 如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的适用剂量可通过在动物模型中比较其体外活性与体内活性来测定。用于将小鼠及其他动物中的有效剂量外推至人类的方法为本领域中已知的；例如，参见美国专利号4,938,949，其以全文引用的方式并入。

[0498] 用于治疗所需的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅可随所选择的特定盐变化，而且可随施用途径、所治疗的病状性质及患者的年龄和状况而变化，且最终可由主治医师或临床医师判断。然而，一般来说，剂量可在约0.1至约10mg/kg体重/天的范围内。

[0499] 如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可便利地以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少剂量可为合适的。

[0500] 所需剂量可便利地以单次剂量提供或在适当时间间隔下以分次剂量施用。

[0501] 所公开的方法可包括试剂盒，其包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐及说明材料，所述说明材料可描述将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物施用于细胞或受试者。此应解释为包括本领域技术人员已知的试剂盒的其他实施方案，如包含用于在将如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物施用于细胞或受试者之前溶解或悬浮如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的(如无菌)溶剂。在一些实施方案中，所述受试者可为人。

[0502] 实施例

[0503] 术语“Ent1”和“Ent2”并非推断关于一种对映异构体或另一种的结构分配。最终化合物的绝对构型仅在如下文所述的某些情况下测定：

[0504] 关键词：

[0505] A:通过x射线结晶学和/或圆形二色性测定的绝对构型

[0506] B:通过与A类化合物比较而分配或衍生自在A类化合物的合成中常见中间体的绝对构型

[0507] C:基于文献先例分配的绝对构型

[0508] D:未知的绝对构型

[0509]

[0510]

[0511]

[0512]

[0513]

[0514]

[0515]

[0516] 实施例1.合成化合物12-Ent1和12-Ent2

[0517]

[0518] 制备化合物12-B

[0519] 将含化合物12-A(20g，98mmol，1.0eq.)的200mL MeOH在-5℃下添加到通过含2.5g Na(1.1eq.)的100mL MeOH制得的MeONa溶液中。在-5℃下1小时之后，逐滴添加含化合物乙基乙烯基酮(14.8mL，147.6mmol，1.5eq.)的50mL MeOH且在-5℃下搅拌反应混合物4小时。TLC(PE/EA＝5/1)显示起始材料剩余且检测到新斑点。将混合物倾倒至50mL水中，浓缩且残余物用EA(50mL×3)萃取，将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝30/1)纯化以生成12g呈黄色油状的化合物12-B(产率约63.5％)。

[0520] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.23(m,5H),3.56(d,J＝13.2Hz,1H),3.39(d,J＝13.6Hz,1H),3.04-3.00(m,1H),2.61-2.40(m,6H),2.05-1.98(m.1H),1.78-1.73(m,4H),
1.57-1.51(m,1H),1.34(s,3H)。

[0521] 制备化合物12-C

[0522] 将t-BuOK(22.3mL，22.3mmol，1.5eq，1M于THF中)溶液在0℃下逐滴添加到化合物12-B(4g，14.9mmol，1.0eq.)于30mL THF中的溶液中。0.5小时之后，将含MeI(1.4mL，
22.3mmol，1.5eq.)的10mL THF逐滴添加到混合物中。在20℃下搅拌混合物1.5小时。浓缩该混合物且残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化以生成1.8g含有已知副产物的不纯化合物12-C。出于表征目的通过制备型TLC(PE/EA＝8/1)来纯化不纯12-C的100mg等分试样。

[0523] LCMS:(M+H:284.2)

[0524] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.22(m,5H),5.50(s,1H),3.68(d,J＝12.8Hz,1H),3.46-3.34(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.52-2.47(m,3H),1.97(d,J＝8.0Hz,1H),1.76-
1.68(m,1H),1.58-1.50(m,2H),1.22(d,J＝9.6Hz,6H),1.15(s,3H)。

[0525] 制备化合物12-D

[0526] 将氢化锂铝(161mg，4.2mmol，1.2eq.)在0℃下分成数份添加到含化合物12-C(1g，3.5mmol，1.0eq.)的THF(20mL)中，然后在20-23℃下搅拌混合物2小时。TLC(PE/EA＝8/1)显示起始材料完全消耗。该反应通过依次向反应混合物中添加0.161mL水、0.161mL NaOH(15％)水溶液及0.483mL水来淬灭。过滤反应混合物且滤饼用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液以生成940mg呈黄色油状的化合物12-D(粗物质)，其无需进一步纯化直接用于下一步中。

[0527] LCMS:(M+H:285.9)

[0528] 制备化合物12-E和12-F

[0529] 将Pd(OH)2/C(200mg，20％，干)在20-23℃下添加到化合物12-D(940mg，3.3mmol，1.0eq.)和Boc2O(863mg，3.96mmol，1.2eq.)于EtOH(30mL)中的混合物中，然后在20-23℃下在H2气球(约15psi)下搅拌混合物18小时。TLC(PE/EA＝5/1)显示起始材料完全消耗。过滤且浓缩滤液，残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以生成化合物12-E与12-F的混合物(约750mg)。

[0530] LCMS:(M-56+H:242.0,240.0)

[0531] 制备化合物12-E

[0532] 将Pd(OH)2/C(200mg，20％，干)添加到化合物12-E及12-F(750mg混合物)于EtOH(30mL)中的混合物中，然后在22～24℃下在H2气球(约15psi)下搅拌混合物3天。过滤该混合物且浓缩以生成呈微黄色油状的化合物12-E(640mg，产率约85％)，其无需进一步纯化直接用于下一步中。

[0533] LCMS:(M-56+H:242.0)

[0534] 制备化合物12-G

[0535] 将戴斯-马丁试剂(1.1g，2.589mmol，1.2eq.)在26-28℃下分成数份添加到含化合物12-E(640mg，2.15mmol，1.0eq.)的20mL DCM中，然后在此温度下搅拌混合物1小时。TLC(PE/EA＝5/1)显示起始材料完全消耗。将反应通过NaHCO3(水溶液)淬灭，用DCM(10mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝10/1)纯化以生成约600mg呈白色固体状的化合物12-G(产率94％)。

[0536] LCMS:(M-100+H:195.9)

[0537] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.34-4.21(m,1H),3.88-3.71(m,1H),2.68-2.64(m,2H),2.37-2.27(m,2H),1.63-1.42(m,14H),1.28-0.84(m,9H)。

[0538] 制备化合物12-H

[0539] 将LDA(0.37mL，0.74mmol，2M于THF中，1.1eq.)在-70℃下逐滴添加到化合物12-G(200mg，0.68mmol，1.0eq.)于10mL THF中的溶液中，在此温度下1小时之后，含TsCN(135mg，0.74mmol，1.1eq.)的1mL THF在-70℃下添加到该混合物中，且在-70℃下再搅拌混合物1小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示起始材料剩余且检测到新斑点。将反应用2mL NH4Cl淬灭，添加
10mL水，且用EA(10mL×3)萃取混合物。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，残余物通过制备型TLC(PE/EA＝3/1)纯化以生成约60mg呈白色固体状的化合物12-H(产率约28％)。

[0540] LCMS:(M-56+42:306.1)

[0541] 制备化合物12-I

[0542] 将化合物12-H(60mg，0.19mmol，1.0eq.)和DDQ(64mg，0.28mmol，1.5eq.)于3mL甲苯中的混合物在回流下搅拌2小时。过滤该混合物且浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(PE/EA＝3/1)纯化以生成约25mg 12-I(产率约41.7％)。

[0543] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.37(s,1H),4.36-3.88(m,2H),2.61-2.49(m,2H),1.79-1.75(m,1H),1.64-1.42(m,2H),1.40(s,9H),1.15(d,J＝4.0Hz,6H),1.03(s,3H)。

[0544] 制备化合物12-J

[0545] 将含化合物12-I(200mg，0.63mmol，1.0eq)的DCM/TFA(2/0.4mL)在约22℃下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示起始材料完全消耗。除去溶剂且残余物无需进一步纯化直接用于下文的步骤中(约350mg粗物质)。

[0546] 制备化合物12-Ent1和12-Ent2

[0547] 将三乙胺(0.53mL，3.78mmol，6.0eq)添加到含粗化合物12-J(理论191mg，350mg粗物质，0.63mmol，1.0eq)的2mL DCM中，接着一次性添加乙酰氯(65uL，0.945mmol，1.5eq.)。在22℃下在N2下搅拌混合物1小时。TLC(EA)显示起始材料完全消耗，该混合物通过制备型TLC(EA)纯化且通过SFC(柱：AD 250mm×30mm，5um；条件：Neu-ETOH；开始B：25％；流动速率：
70mL/min)分离以生成呈白色固体状的12-Ent1(40mg，Rt＝3.416min)和12-Ent2(39.3mg，Rt＝4.095min)。未分配绝对立体化学。

[0548] 12-Ent1的数据：

[0549] HPLC:(纯度：98.13％)

[0550] LCMS:(M+H:261.0)

[0551] SFC:(ee:100％)

[0552] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.38(d,J＝17.2Hz,1H),4.84(d,J＝13.6Hz,0.37H),4.56(d,J＝12.8Hz,0.68H),3.99-3.95(m,0.69H),3.56(d,J＝12.8Hz,0.41H),3.04-2.95(m,1H),2.37-2.34(m,1H),2.10-2.06(m,3H),1.88-1.84(m,1H),1.63-1.59(m,2H),1.19-
1.14(m,6H),1.04(s,3H)。

[0553] 12-Ent2的数据：

[0554] HPLC:(纯度：96.86％)

[0555] LCMS:(M+H:261.1)

[0556] SFC:(ee:99.5％)

[0557] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.38(d,J＝17.6Hz,1H),4.84(d,J＝13.2Hz,0.51H),4.56(d,J＝12.8Hz,0.85H),3.97(d,J＝13.2Hz,0.80H),3.56(d,J＝12.8Hz,0.61H),3.05-
2.94(m,1H),2.37-2.10(m,1H),2.07(d,J＝8.4Hz,3H),1.87-1.85(m,1H),1.67-1.56(m,
2H),1.19-1.14(m,6H),1.04(s,3H)。

[0558] 测定12-Ent1的绝对立体化学：

[0559] 通过由Biotools,Inc.(Jupiter,FL)执行的振动圆形二色性研究测定绝对立体化学。12-Ent1的绝对立体化学还通过由Crystallographic Resources,Inc.(Dewitt MI)执行的单晶X射线绕射测定。基于两种方法的一致性，12-Ent1被测定为如下文所示：

[0560]

[0561] 制备化合物12-JEnt1和12-JEnt2

[0562]

[0563] 外消旋化合物12-J通过SFC(柱：C2 250mm×30mm，10um；条件：碱-MeOH；开始B：45％；流动速率：80mL/min)分离以生成呈黄色固体状的12-JEnt1(51.9mg，Rt＝6.15min)和
44.9mg 12-JEnt2(44.9mg，Rt＝7.78min)。未测定绝对立体化学。

[0564] 12-JEnt1的数据

[0565] HPLC:(纯度：97.78％)

[0566] LCMS:(M+1:219.1)

[0567] SFC:(99.63％)

[0568] 1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.75(s,1H),3.44(d,J＝39.2Hz,1H),3.35(d,J＝6.4Hz,1H),3.08-3.02(m,2H),2.25-2.21(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.44(s,3H),1.24(s,
3H),1.13(s,3H)。

[0569] 12-JEnt2的数据：

[0570] HPLC:(纯度：94.56％)

[0571] LCMS:(M+1:219.1)

[0572] SFC:(98.87％)

[0573] 1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.75(s,1H),3.53-3.47(m,1H),3.36(d,J＝11.2Hz,1H),3.05(d,J＝10.0Hz,2H),2.23(d,J＝8.4Hz,1H),1.92(s,2H),1.43(s,3H),1.22(s,
3H),1.11(s,3H)。

[0574] 作为外消旋合成的替代，对映选择性合成可用于提供流程12的对映异构体增浓的中间体。

[0575] 合成对映异构体增浓的中间体12-G

[0576]

[0577] 对映异构体增浓的中间体12-G可如下获得：

[0578] 制备化合物12-K

[0579] 在18℃下向化合物12-A(100g，0.49mol，1.0eq)于甲苯(1L)中的溶液中一次性添加(S)-1-苯基乙胺(72g，0.59mol，1.2eq)且配备Dean-Stark。将反应混合物加热至回流并持续20h，冷却至室温且在减压下浓缩以供应粗化合物12-K(175g)，所述化合物无需进一步纯化即用于下一步中。

[0580] 制备化合物12-L Ent1

[0581] 向化合物12-K(175g，0.57mol，1.0eq)于1.5L无水THF中的溶液中添加EVK(58g，0.69mol，1.2eq)。添加之后，在室温下在氮气下搅拌混合物4天。除去溶剂。1N HCl(50mL)添加到残余油状物中。将混合物用水(100mL)稀释，用EA(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩以供应粗化合物12-L-Ent1(205g)，所述化合物无需进一步纯化即用于下一步中。

[0582] 制备化合物12-B Ent1

[0583] 反应分两个批次执行，且处理组合在一起

[0584] 向冰/水浴中的含有600mL甲醇的2L三颈圆底烧瓶中逐片添加钠(8.05g，1.0eq)。添加呈500mL甲醇中的溶液形式的化合物12-L Ent1(100g，0.35mol，1.0eq)。将反应加热至
55℃并持续5h。TLC(PE/EA＝5:1)显示化合物12-L Ent1完全消耗。将混合物在冰浴中酸化以获得pH＝7-9且浓缩以生成残余物，将残余物稀释至水(400ml)中且用EA(300mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50:1-30:1-5:1)纯化以供应呈淡黄色油状的化合物12-B Ent1(83g，80％产率)。(注意：两次纯化)。在此阶段使用手性SFC分析对映异构体纯度。发现ee为86.3％：柱：Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um移动相：A：CO2；B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃。针对12-B Ent1的Rt为2.79min。在此等条件下针对12-B Ent2的Rt为2.54min。

[0585] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.34-7.24(m,5H),3.55-3.49(m,1H),3.34(d,J＝13.3Hz,1H),3.07-2.86(m,2H),2.69-2.29(m,7H),1.67(s,3H),1.52-1.46(m,1H),1.29(s,
3H)。

[0586] 化合物12-G-Ent1可通过遵循用于流程12中所述的外消旋体的相同次序由12-B Ent1获得。在相对对映异构体中增浓的流程12中间体可如上文通过以(R)-1-苯基乙胺为起始物而获得。

[0587] 实施例2.合成化合物13-Ent1和13-Ent2

[0588]

[0589] 将外消旋化合物12-J(480mg粗物质，1.45mmol，1.0eq)和(CH2O)n(217mg，7.25mmol，5.0eq.)于HCO2H(5mL)中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。LCMS显示起始材料完全消耗。在真空中除去溶剂且接着用NaHCO3(饱和)调节至pH 9～10。水相用DCM(10mL×4)萃取并且合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型TLC(EA)纯化以生成约120mg外消旋化合物，所述化合物通过SFC(柱：C2 250mm×30mm，10um；条件：碱-ETOH；开始B：15％；流动速率：60ml/min)分离以生成呈黄色固体状的13-Ent1(36.9mg，Rt＝
3.42min)和13-Ent2(19.9mg，Rt＝3.75min)。未确定绝对立体化学。

[0590] 13-Ent1的数据：

[0591] HPLC:(纯度：98.24％)

[0592] LCMS:(M+1:233.1)

[0593] SFC:(ee:99.76％)

[0594] 1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.69(s,1H),3.06(d,J＝10.4Hz,1H),2.79(d,J＝10.8Hz,1H),2.31(s,3H),2.04(d,J＝12.4Hz,2H),2.06-2.00(m,2H),1.85-1.65(m,1H),
1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。

[0595] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.38(s,1H),3.07(d,J＝9.6Hz,1H),2.66(d,J＝10.0Hz,1H),2.29(s,3H),1.96(d,J＝10.8Hz,2H),1.79(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),1.66-
1.57(m,2H),1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。

[0596] 13-Ent2的数据：

[0597] HPLC:(纯度：96.37％)

[0598] LCMS:(M+1:233.1)

[0599] SFC:(ee:99.1％)

[0600] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,1H),3.03(d,J＝9.2Hz,1H),2.61(d,J＝10.4Hz,1H),2.27(s,3H),1.92(d,J＝3.2Hz,2H),1.91-1.71(m,1H),1.66-1.59(m,2H),
1.37(s,3H),1.21(s,3H),1.11(s,3H)。

[0601] 1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ:7.69(s,1H),3.05(d,J＝10.8Hz,1H),2.77(d,J＝10.8Hz,1H),2.29(s,3H),1.98(d,J＝10.8Hz,2H),1.83-1.80(m,2H),1.78-1.64(m,1H),
1.36(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H)。

[0602] 实施例3.合成化合物14-Ent1和14-Ent2

[0603]

[0604] 在25℃下向化合物12-J(外消旋，500mg约40％纯度的粗物质，0.91mmol，1.0eq)和TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(192mg，1.37mmol，1.5eq)持续1.5h。在25℃搅拌反应混合物2小时。TLC(PE:EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。
将混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型HPLC(酸，Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um，水(0.05％HCl)-ACN作为移动相，41-61％，流动速率：25mL/min)纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(120mg，产率：41％)。通过SFC(柱：AD(250mm×
30mm，5um)，条件：碱-EtOH)进一步分离以生成对映异构体14-Ent1(Rt＝3.576min，56.7mg)和14-Ent2(Rt＝4.337min，55.3mg)，均呈白色固体状。未测定绝对立体化学。

[0605] 14-Ent1的数据

[0606] 1H-NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.55-7.30(m,6H),5.12-4.62(m,1H),4.08-3.52(m,1H),3.12-2.52(m,2H),1.94(d,J＝12.5Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.58(br.s.,3H),1.32(br.s.,1H),1.21(br.s.,3H),1.09(s,3H)。

[0607] HPLC:(纯度：96.82％)。

[0608] SFC:(ee 98.65％)。

[0609] LCMS:(M+H:323.0)。

[0610] 14-Ent2的数据

[0611] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.59-7.30(m,6H)5.16-4.64(m,1H)4.06-3.52(m,1H),3.14-2.55(m,2H),1.95(d,J＝12.1Hz,1H)1.72(br.s.,1H)1.59(br.s.,3H)1.32(br.s.,
1H)1.21(br.s.,3H)1.09(s,3H)

[0612] HPLC:(纯度：94.81％)。

[0613] SFC:(ee:99％)。

[0614] LCMS:(M+H:323.0)。

[0615] 实施例4.合成化合物15-Ent1和15-Ent2

[0616]

[0617] 在25℃下向化合物12-J(500mg具有约40％纯度的外消旋粗物质，0.91mmol，1.0eq)和TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(156mg，
1.37mmol，1.5eq)持续1.5h。在25℃下搅拌反应混合物2小时。TLC(PE:EA＝1:2)显示起始材料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:3)纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(120mg，产率；45％)。通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，5um)，条件：碱-EtOH)进一步分离以生成对映异构体15-Ent1(19224-130-1，Rt＝3.764min，21.7mg)和15-Ent2(19224-130-2，Rt＝4.591min，21.5mg)，均呈白色固体状。未分配绝对立体化学。

[0618] 15-Ent1的数据

[0619] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.39(s,1H)4.07-4.02(m,1H),3.65(d,J＝11.4Hz,1H),2.82(s,3H),2.70(td,J＝11.5,2.74Hz,1H),2.60(d,J＝10.9Hz,1H),1.92-1.73(m,
3H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,3H)。

[0620] HPLC:(纯度：99.24％)。

[0621] SFC:(ee 98.02％)。

[0622] LCMS:(M+H:297.2)。

[0623] 15-Ent2的数据

[0624] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39(s,1H),4.04-4.01(m,1H),3.65(d,J＝11.4Hz,1H),2.82(s,3H),2.70(td,J＝11.5,2.74Hz,1H),2.60(d,J＝11.4Hz,1H),1.90-1.72(m,3H),
1.39(s,3H),1.24(s,3H),1.13(s,3H)。

[0625] HPLC:(纯度：97.43％)。

[0626] SFC:(ee:96.82％)。

[0627] LCMS:(M+H:297.1)。

[0628] 实施例5.合成化合物16-Ent1和16-Ent2

[0629]

[0630] 在0℃下向12-J(外消旋，500mg粗物质，约40％纯度，0.91mmol，1.0eq)和TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(241mg，1.37mmol，1.5eq)。在25℃搅拌反应混合物2小时。TLC(PE:EA＝1:2)显示起始材料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化以生成呈白色固体状的产物(180mg，外消旋体，产率；55％)。通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，5um)，条件：
碱-EtOH)进一步分离以生成对映异构体16-Ent1(Rt＝4.425min，84.8mg)和16-Ent2(Rt＝
7.961min，43.1mg)，均呈白色固体状。未测定绝对立体化学。

[0631] 16-Ent1的数据

[0632] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.75(d,J＝7.4Hz,2H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.37(s,1H),4.10-4.00(m,1H),3.65(d,J＝10.9Hz,1H),2.26(td,J＝11.7,3.13Hz,1H),2.17(d,J＝10.9Hz,1H),1.91-1.85(m,1H),1.68(d,J＝11.4Hz,2H),1.43(s,
3H),1.16(s,3H),1.11(s,3H)。

[0633] HPLC:(纯度：95.59％)。

[0634] SFC:(ee:100％)。

[0635] LCMS:(M+H:359.1)。

[0636] 16-Ent2的数据

[0637] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.37(s,1H),4.07-4.01(m,1H),3.65(d,J＝10.9Hz,1H),2.26(d,J＝3.13Hz,1H),2.17(d,J＝10.9Hz,1H),1.91-1.85(m,1H),1.73-1.61(m,2H),1.43(s,3H),1.17(s,3H)
1.11(s,3H)。

[0638] HPLC:(纯度：97.01％)。

[0639] SFC:(ee:99.78％)。

[0640] LCMS:(M+H:359.1)。

[0641] 实施例6.合成化合物17-Ent1和17-Ent2

[0642]

[0643] 在25℃下向化合物12-J(外消旋体，500mg，粗物质约40％纯度，0.91mmol，1.0eq)和TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加(溴甲基)苯(186mg，1.01mmol，1.2eq)。在25℃下搅拌反应混合物18小时。LCMS显示起始材料完全消耗。将混合物用水(15mL)淬灭且用DCM(10mL×3)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm×5um，具有10mM NH4HCO3-ACN的水作为移动相，53-83％，流动速率25ml/min)纯化以生成呈无色油状的产物(外消旋，100mg，产率；35％)。通过SFC(柱：OJ 250mm×30mm,5um，条件：碱-EtOH)进一步分离以生成两种对映异构体17-Ent1(Rt＝2.907min,29.4mg)和17-Ent2(Rt＝
3.433min,35.4mg)，均呈无色油状。

[0644] 17-Ent1的数据

[0645] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ7.35-7.23(m,6H),3.59(d,J＝13.3Hz,1H),3.38(d,J＝13.3Hz,1H),3.06(d,J＝10.9Hz,1H),2.57(d,J＝10.1Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.87(d,J＝10.6Hz,1H),1.76-1.67(m,1H),1.68-1.63(m,1H)1.55(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),1.33(s,3H),1.17(s,3H),1.08(s,3H)。

[0646] HPLC:(纯度：100％)。

[0647] SFC:(ee:99.5％)。

[0648] LCMS:19224-138-1C(M+H:308.9)。

[0649] 17-Ent2的数据

[0650] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.23(m,6H),3.59(d,J＝13.3Hz,1H),3.38(d,J＝13.3Hz,1H),3.06(d,J＝10.9Hz,1H),2.53(d,J＝10.1Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.80(d,J＝10.6Hz,1H),1.76-167(m,1H),1.68-1.63(m,1H)1.56(dd,J＝12.5,2.4Hz,1H),1.28(s,
3H),1.12(s,3H),1.04(s,3H)。

[0651] HPLC:(纯度：100％)。

[0652] SFC:(ee:99.64％)。

[0653] LCMS:(M+H:309.0)。

[0654] 实施例7.合成化合物18-Ent1和18-Ent2

[0655]

[0656] 将TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)、HATU(522mg，1.37mmol，1.5eq)及环己烷甲酸(176mg，1.37mmol，1.5eq)于DCM(5mL)中的溶液在25℃下搅拌1.5h。将含化合物12-J(外消旋，500mg粗物质约40％纯度，0.91mmol，1.0eq)的DCM(2mL)在25℃下逐滴添加到以上混合物中。在25℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE:EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(100mg，产率：32％)。通过SFC(柱：AD 250mm×30mm，5um，条件：碱-EtOH)进一步分离以生成对映异构体18-Ent1(Rt＝4.347min，18.2mg)和18-Ent2(19224-
138-2，Rt＝4.983min，17.2mg)，均呈白色固体状。未确定绝对立体化学。

[0657] 18-Ent1的数据

[0658] 1H-NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.49(s,1H),4.96-4.57(m,1H),4.25-4.21(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.59-2.38(m,2H),1.98-1.74(m,5H).1.62-1.51(m,5H),1.35-1.23(m,
7H),1.18(s,2H),1.11(s,3H)。

[0659] HPLC:(纯度：100％)。

[0660] SFC:(ee:96.08％)。

[0661] LCMS:(M+H:329.1)。

[0662] 18-Ent2的数据

[0663] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.49(s,1H),4.98-4.51(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.08-2.97(m,1H),2.59-2.38(m,2H),1.97-1.74(m,5H).1.62-1.49(m,5H),1.35-1.23(m,7H),
1.18(s,2H),1.11(s,3H)。

[0664] HPLC:(纯度：94.14％)。

[0665] SFC:(ee:98.32％)。

[0666] LCMS:(M+H:329.1)。

[0667] 实施例8.合成化合物19-Ent1和19-Ent2

[0668]

[0669] 将TEA(458mg，4.58mmol，5.0eq)、HATU(522mg，1.37mmol，1.5eq)及丁酸(120mg，1.37mmol，1.5eq)于DCM(5mL)中的溶液在25℃下搅拌1.5h。将含化合物12-J(500mg粗物质，外消旋，约40％纯度，0.91mmol，1.0eq)的DCM(2mL)在25℃下逐滴添加到以上混合物中。在
25℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE:EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(200mg，产率；60％)。通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，5um)，条件：碱-EtOH)进一步分离以生成对映异构体19-Ent1(Rt＝3.621min，81.7mg)和19-Ent2(Rt＝4.392min，
96.8mg)，均呈白色固体状。未测定绝对立体化学。

[0670] 19-Ent1的数据：

[0671] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51-7.45(m,1H),4.65(d,J＝12.5Hz,1H),4.13-3.53(m,1H),3.15-2.93(m,1H),2.50-2.24(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,4H),1.24(br.s.,4H),1.20(s,2H),1.11(s,3H),1.05-0.88(s,3H)。

[0672] HPLC:(纯度：100％)。

[0673] SFC:(ee:100％)。

[0674] LCMS:(M+H:289)。

[0675] 19-Ent2的数据：

[0676] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.51-7.45(m,1H),4.66(d,J＝12.5Hz,1H),4.13-3.51(m,1H),3.12-2.90(m,1H),2.50-2.24(m,3H),1.95-1.85(m,1H),1.77-1.65(m,4H),1.25(br.s.,4H),1.20(s,2H),1.11(s,3H),1.05-0.88(s,3H)。

[0677] HPLC:(纯度：100％)。

[0678] SFC:(ee:99.8％)。

[0679] LCMS:(M+H:289)。

[0680] 实施例9.合成化合物20-Ent1和20-Ent2

[0681]

[0682] 将环丙烷甲酸(203mg，2.35mmol，1.2eq.)、HATU(1.1g，2.94mmol，1.5eq.)及TEA(595mg，5.88mmol，3.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物在20℃下搅拌1h。接着添加化合物12-J(500mg，1.96mmol，1.0eq)。在20℃下搅拌混合物16h。LCMS显示反应完成。该混合物与批次19243-114-1组合且一起进行处理。该混合物通过制备型TLC(PE/EA＝1/1)纯化以生成呈白色固体状的产物(200mg，外消旋体，44.0％产率)。

[0683] 所述对映异构体通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH(0.1％NH3.H2O)；柱：Chiralpak OD(250mm×30mm，10um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的20-Ent1(Rt＝4.306min，76.3mg，38.15％产率)和呈白色固体状的20-Ent2(Rt＝6.013min，63.3mg，
31.65％产率)。两种对映异构体的绝对立体化学均未测定。

[0684] 关于20-Ent1的数据：

[0685] LCMS:(M+H:287.2)

[0686] HPLC:(96.08％纯度)

[0687] SFC:(ee％:100％)

[0688] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.48(s.,1H),4.89(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.46(br.s,1H),4.05(br.s,1H),3.10(br.s,1H),2.57-2.43(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.73-1.66(m,1H),1.34-1.16(m,6H),1.11(s,3H),1.00(s.,2H),0.82(s.,2H)。

[0689] 20-Ent2的数据：

[0690] LCMS:(M+H:287.1)

[0691] HPLC:(99.48％纯度)

[0692] SFC:(ee％:100％)

[0693] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.48(s.,1H),4.89(br.s,1H),4.62(br.s,1H),4.47(br.s,1H),4.05(br.s,1H),3.10(br.s,1H),2.58-2.42(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.80(s.,1H),1.30-1.16(m,6H),1.11(s,3H),1.00(s.,2H),0.82(s.,2H)。

[0694] 实施例10.合成化合物21-Ent1和21-Ent2

[0695]

[0696] 将氧杂环丁烷-3-甲酸(78mg，0.76mmol，1.2eq.)；HATU(395g，0.95mmol，1.5eq.)及TEA(191mg，1.89mmol，3.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物在20℃下搅拌1h。接着添加化合物12-J(200mg外消旋体，0.63mmol，1.0eq)。在20℃下搅拌混合物16h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈黄色油状的外消旋产物(60mg，31.3％产率)，该外消旋产物进一步通过SFC(移动相：超临界CO2/MeOH(0.1％NH3.H2O)；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，10um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的单一对映异构体21-Ent1(Rt＝5.034min，8.0mg，13.3％产率)和呈白色固体状的单一对映异构体21-Ent2(Rt＝
5.754min，7.6mg，12.7％产率)。两种对映异构体的绝对立体化学均未测定。

[0697] 21-Ent1的数据

[0698] LCMS:(M+H:303.2)

[0699] HPLC:(98.95％纯度)

[0700] SFC:(ee％:99.64％)

[0701] 1HNMR:(400MHz,MeOD)δ:7.81(s,0.58H),7.73(s,0.34H),4.88-4.72(m,4H),4.53(d,J＝12.6Hz,0.74H),4.36-4.26(m,1H),3.63(d,J＝11.8Hz,0.77H),3.43(d,J＝12.0Hz,0.44H),3.09-2.93(m,1H),2.60(d,J＝12.8Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.77-1.63(m,2H),
1.25-1.19(m,5H),1.17(s,1H),1.09(s,3H)。

[0702] 21-Ent2的数据

[0703] LCMS:(M+H:303.2)

[0704] HPLC:(98.32％纯度)

[0705] SFC:(ee％:100％)

[0706] 1HNMR:(400MHz,MeOD)δ:7.81(s,0.6H),7.73(s,0.35H),4.88-4.72(m,4H),4.53(d,J＝12.6Hz,0.7H),4.32-4.22(m,1H),3.63(d,J＝13.6Hz,0.75H),3.43(d,J＝13.0Hz,0.48H),3.08-2.95(m,1H),2.60(d,J＝12.6Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.78-1.63(m,2H),
1.24-1.19(m,5H),1.17(s,1H),1.09(s,3H)。

[0707] 实施例11.合成化合物22-Ent1和22-Ent2

[0708]

[0709] 将2-甲氧基乙酸(137mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(386mg，3.81mmol，3.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物在30℃下搅拌1h。接着添加化合物12-J(400mg外消旋体，1.27mmol，1.0eq)。在30℃下搅拌混合物16h。LCMS显示出反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈棕色固体状的外消旋产物(200mg，54.2％产率)。所获得的产物通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH(0.1％NH3.H2O)；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的单一对映异构体22-Ent1(Rt＝4.001min，38.3mg，19.2％产率)和呈白色固体状的单一对映异构体22-Ent2(Rt＝
4.631min，35.1mg，19.2％产率)。两种对映异构体的绝对立体化学均未测定。

[0710] 22-Ent1的数据：

[0711] MS:(M+H:291.17)

[0712] HPLC:(93.64％纯度)

[0713] SFC:(ee％:96.35％)

[0714] 1HNMR:(400MHz,CDCl3,T＝40℃)δ:7.48-7.38(m,1H),4.83(br.s.,0.45H),4.58(d,J＝12.0Hz,0.82H),4.30-4.02(m,3H),3.86(d,J＝9.4Hz,0.44H),3.45(s,3H),3.07-2.91(m,1H),2.61-2.44(m,1H),1.94(d,J＝11.0Hz,1H),1.80-1.64(m,2H),1.31-1.19(m,
6H),1.12(s,3H)。

[0715] 22-Ent2的数据：

[0716] MS:(M+H:291.17)

[0717] HPLC:(93.40％纯度)

[0718] SFC:(ee％:97.73％)

[0719] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.50-7.41(m,1H),4.83(d,J＝12.8Hz,0.43H),4.57(d,J＝12.6Hz,0.8H),4.29-4.19(m,0.8H),4.17-4.04(m,2H),3.83(d,J＝12.6Hz,0.47H),3.51-3.36(m,3H),3.07-2.93(m,1H),2.60-2.44(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.82-1.66(m,
2H),1.31-1.17(m,6H),1.11(s,3H)。

[0720] 实施例12.合成化合物23-Ent1和23-Ent2

[0721]

[0722] 将烟碱酸(187mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(386mg，3.81mmol，3.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物在30℃下搅拌1h。接着添加化合物12-J(400mg外消旋体，1.27mmol，1.0eq)。在30℃下搅拌混合物16h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈黄色固体状的外消旋产物(230mg，60％产率)。所获得的产物通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH(0.1％NH3.H2O)；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的单一对映异构体23-Ent1(Rt＝
4.928min，70.4mg，30.6％产率)和呈白色固体状的单一对映异构体23-Ent2(Rt＝
7.154min，63.5mg，27.6％产率)。

[0723] 23-Ent1的数据

[0724] MS:(M+H:324.16)

[0725] HPLC:(98.83％纯度)

[0726] SFC:(ee％:99.76％)

[0727] 1HNMR:(400MHz,DMSO_d6,T＝80℃)δ:8.66(d,J＝5.0Hz,1H),8.62(s,1H),7.98(br.s.,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),4.03(br.s,2H),3.12(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.11(dd,J＝2.8,12.6Hz,1H),1.83-1.65(m,1H),1.60(d,J＝
14.8Hz,1H),1.23-1.12(m,6H),1.04(s,3H)。

[0728] 23-Ent2的数据：

[0729] MS:(M+H:324.16)

[0730] HPLC:(98.39％纯度)

[0731] SFC:(ee％:100％)

[0732] 1HNMR:(400MHz,DMSO_d6)δ:8.66-8.58(m,2H),8.17(s.,0.5H),7.96-7.74(m,1.5H),7.50(dd,J＝5.2,7.4Hz,1H),4.74-4.52(m,1H),3.71-3.49(m,1H),3.18-3.03(m,
1H),2.80-2.62(m,1H),2.11(m,1H),1.85-1.59(m,1.6H),1.51(d,J＝11.6Hz,0.75H),
1.33-0.72(m,9H)。

[0733] 实施例13.合成化合物24-Ent1和24-Ent2

[0734]

[0735] 将嘧啶-5-甲酸(189mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(386mg，3.81mmol，3.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物在30℃下搅拌1h。接着添加化合物12-J(400mg，1.27mmol，1.0eq)。在30℃下搅拌混合物16h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成粗产物(200mg，粗物质)。该粗产物通过制备型HPLC(移动相A：具有0.225％甲酸的水，移动相B：乙腈；柱：Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um，检测波长：220nm)再纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(100mg，24.3％产率)。所获得的产物通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH(0.1％NH3.H2O)；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，
5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的单一对映异构体24-Ent1(Rt＝
5.350min，34.7mg，34.7％产率)和呈浅黄色固体状的单一对映异构体24-Ent2(Rt＝
7.285min，25.9mg，25.9％产率)。

[0736] 24-Ent1的数据：

[0737] LCMS:(M+H:325.2)

[0738] HPLC:(94.84％纯度)

[0739] SFC:(ee％:98.71％)

[0740] 1HNMR:(400MHz,DMSO_d6)δ:9.29(s,1H),8.99-8.80(m,2H),8.17(s.,0.53H),7.88(s.,0.36H),4.74-4.46(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.38-3.12(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.19-2.04(m,1H),1.84-1.49(m,2H),1.29-0.84(m,9H)。

[0741] 24-Ent2的数据：

[0742] LCMS:(M+H:325.2)

[0743] HPLC:(100％纯度)

[0744] SFC:(ee％:100％)

[0745] 1HNMR:(400MHz,DMSO_d6)δ:9.25(s.,1H),8.94-8.77(m,2H),8.13(s.,0.62H),7.84(s.,0.35H),4.69-4.50(m,1H),3.67-3.52(m,1H),3.17-3.01(m,1H),2.80-2.66(m,
1H),2.19-2.04(m,1H),1.84-1.49(m,2H),1.29-0.84(m,9H)。

[0746] 实施例14.合成化合物25-Ent1和25-Ent2

[0747]

[0748] 将1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(192mg，1.52mmol，1.2eq.)；HATU(724g，1.91mmol，1.5eq.)及TEA(385mg，3.81mmol，3.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物在30℃下搅拌1h。接着添加化合物12-J(400mg外消旋体，1.27mmol，1.0eq)。在30℃下搅拌混合物16h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型HPLC(移动相A：具有0.225％甲酸的水，移动相B：乙腈；柱：
Phenomenex Synergi C18 100*21.2mm*4um，检测波长：220nm)纯化以生成呈黄色固体状的外消旋产物(200mg，48.3％产率)。所获得的产物通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH(0.1％NH3.H2O)；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的单一对映异构体25-Ent1(Rt＝3.976min，59.0mg，29.5％产率)和呈白色固体状的单一对映异构体25-Ent2(Rt＝5.133min，50mg，25.0％产率)。两种对映异构体的绝对立体化学均未测定。

[0749] 25-Ent1的数据：

[0750] LCMS:(M+H:327.2)

[0751] HPLC:(95.04％纯度)

[0752] SFC:(ee％:99.23％)

[0753] 1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15-8.02(m,2H),7.68(s,1H),4.50-4.19(m,2H),3.86(s,3H),2.97(br.s.,2H),2.09(d,J＝14.6Hz,1H),1.70(br.s.,1H),1.58(d,J＝
12.8Hz,1H),1.18-1.05(m,6H),1.00(s,3H)。

[0754] 25-Ent2的数据：

[0755] LCMS:(M+H:327.2)

[0756] HPLC:(95.45％纯度)

[0757] SFC:(ee％:100％)

[0758] 1HNMR:(400MHz,DMSO_d6)δ:8.15-8.00(m,2H),7.68(s,1H),4.48-4.22(m,2H),3.86(s,3H),2.96(br.s.,2H),2.09(d,J＝14.8Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.58(d,J＝
12.4Hz,1H),1.18-1.05(m,6H),1.00(s,3H)。

[0759] 实施例15.合成化合物26-Ent1和26-Ent2

[0760]

[0761] 向化合物12-J(外消旋)(160mg，0.63mmol，1.0eq.)和TEA(255mg，2.52mmol，4.0eq)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加丙酰氯(88mg，0.95mmol，1.5eq.)。在10℃下搅拌混合物30min。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈棕色胶状的外消旋体(80mg，47.1％产率)。所述化合物通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：
Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的26-Ent1(Rt＝3.548min，35.7mg，44.6％产率)和呈白色固体状的26-Ent2(Rt＝4.420min，33.1mg，
41.4％产率)。未测定绝对立体化学。

[0762] 26-Ent1的数据：

[0763] HPLC:(纯度：100.0％)

[0764] LCMS:(M+H:275.1)

[0765] SFC:(ee:99.28％)

[0766] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.51-7.41(m,1H),4.94(m,0.4H),4.65(m,0.8H),4.09(m,0.7H),3.68(m,0.4H),3.08-2.95(m,1H),2.52-2.33(m,3H),1.97-1.88(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.32-1.15(m,9H),1.11(s,3H)。

[0767] 26-Ent2的数据：

[0768] HPLC:(纯度：100.00％)

[0769] LCMS:(M+H:275.2)

[0770] SFC:(ee:100％)

[0771] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.51-7.41(m,1H),4.94(m,0.4H),4.65(m,0.8H),4.09(m,0.7H),3.68(m,0.4H),3.08-2.95(m,1H),2.52-2.33(m,3H),1.97-1.88(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.32-1.15(m,9H),1.11(s,3H)。

[0772] 实施例16.合成化合物27-Ent1和27-Ent2

[0773]

[0774] 向化合物12-J(160mg，0.63mmol，1.0eq.)和TEA(255mg，2.52mmol，4.0eq)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加异丁酰氯(101mg，0.95mmol，1.5eq.)。在10℃下搅拌混合物30min。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈棕色胶状的外消旋体(90mg，48.1％产率)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：Chiralpak AD(250mm*
30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的27-Ent1(Rt＝3.587min，35.2mg，
39.1％产率)和呈白色固体状的27-Ent2(Rt＝4.469min，38.5mg，42.8％产率)。未测定绝对立体化学。

[0775] 27-Ent1的数据：

[0776] HPLC:(纯度：99.02％)

[0777] LCMS:(M+H:289.2)

[0778] SFC:(ee:99.10％)

[0779] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.52-7.41(m,1H),4.93(br.,0.4H),4.67(m,0.8H),4.17(m,0.8H),3.77(br.s,0.4H),3.10-2.97(m,1H),2.92-2.74(m,1H),2.52-2.37(m,1H),
1.99-1.89(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.32-1.05(m,15H)。

[0780] 27-Ent2的数据：

[0781] HPLC:(纯度：98.75％)

[0782] LCMS:(M+H:289.2)

[0783] SFC:(ee:99.44％)

[0784] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.52-7.41(m,1H),4.93(br.,0.4H),4.67(m,0.8H),4.17(m,0.8H),3.77(br.s,0.4H),3.10-2.97(m,1H),2.92-2.74(m,1H),2.52-2.37(m,1H),
1.99-1.89(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.32-1.05(m,15H)。

[0785] 实施例17.合成化合物28-Ent1和28-Ent2

[0786]

[0787] 向化合物12-J(85mg，0.41mmol，1.0eq.)和TEA(205mg，1.64mmol，4.0eq)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加特戊酰氯(74mg，0.61mmol，1.5eq.)。在10℃下搅拌混合物30min。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化以生成呈白色固体状的外消旋体(70mg，69.3％产率)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的28-Ent1(Rt＝
3.148min，14.7mg，21.0％产率)和呈白色固体状的28-Ent2(Rt＝3.898min，13.3mg，19.0％产率)。未确定立体化学。

[0788] 28-Ent1的数据：

[0789] HPLC:(纯度：100.0％)

[0790] MS:(M+H:303.2088)

[0791] SFC:(ee:98.54％)

[0792] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.53-4.48(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.46(m,1H),1.94(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),
1.21(s,3H),1.12(s,3H)。

[0793] 28-Ent2的数据：

[0794] HPLC:(纯度：97.48％)

[0795] MS:(M+H:303.2087)

[0796] SFC:(ee:99.78％)

[0797] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,1H),4.65-4.62(m,1H),4.53-4.48(m,1H),3.04-2.95(m,1H),2.46(m,1H),1.94(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.33(s,9H),1.24(s,3H),
1.21(s,3H),1.12(s,3H)。

[0798] 实施例18.合成化合物29-Ent1和29-Ent2

[0799]

[0800] 向12-J(100mg，0.39mmol，1.0eq.)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(120mg，1.17mmol，3.0eq.)和甲基胺甲酰氯(59mg，0.59mmol，1.5eq.)。在20℃下搅拌混合物30min。
LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈黄色油状的外消旋体(50mg，46.3％产率)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/MeOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，
5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的29-Ent1(Rt＝3.773min，20.4mg，
40.8％产率)和呈白色固体状的29-Ent2(Rt＝5.624min，22.1mg，44.2％产率)。未测定绝对立体化学。

[0801] 29-Ent1的数据：

[0802] HPLC:(纯度：100.0％)

[0803] LCMS:(M+H:276.2)

[0804] SFC:(ee:100％)

[0805] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(s,1H),4.47(br.s.,1H),4.10-4.06(m,1H),4.02-3.94(m,1H),2.90-2.81(m,4H),2.63-2.59(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,
1H),1.65-1.61(m,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.11(s,3H)。

[0806] 29-Ent2的数据：

[0807] HPLC:(纯度：100.0％)

[0808] LCMS:(M+H:276.1)

[0809] SFC:(ee:100％)

[0810] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.45(s,1H),4.47(br.s.,1H),4.10-4.06(m,1H),4.02-3.94(m,1H),2.90-2.81(m,4H),2.63-2.59(m,1H),1.88-1.82(m,1H),1.80-1.71(m,
1H),1.65-1.61(m,1H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.11(s,3H)。

[0811] 实施例19.合成化合物30-Ent1和30-Ent2

[0812]

[0813] 将化合物12-J(145mg，0.59mmol，1.0eq.)、2-氯嘧啶(102mg，0.89mmol，1.5eq)及DIPEA(304mg，2.36mmol，4.0eq.)于THF(5mL)中的混合物在70℃下搅拌16h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化以生成呈白色固体状的外消旋体(50mg，29.6％产率)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的30-Ent1(Rt＝3.791min，6.0mg，12.0％产率)和呈白色固体状的30-Ent2(Rt＝5.451min，7.0mg，14.0％产率)。未测定绝对立体化学。

[0814] 30-Ent1的数据：

[0815] HPLC:(纯度：100.0％)

[0816] LCMS:(M+H:297.0)

[0817] SFC:(ee:99.62％)

[0818] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝4.8Hz,2H),7.53(s,1H),6.53(t,J＝4.8Hz,1H),5.09-5.05(dd,J＝4.4Hz,J＝2Hz,1H),4.85(d,J＝12.4Hz,1H),2.87-2.71(m,
2H),1.98(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)。

[0819] 30-Ent2的数据：

[0820] HPLC:(纯度：97.70％)

[0821] LCMS:(M+H:296.9)

[0822] SFC:(ee:99.78％)

[0823] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝4.8Hz,2H),7.53(s,1H),6.53(t,J＝4.8Hz,1H),5.09-5.05(dd,J＝4.4Hz,J＝2Hz,1H),4.85(d,J＝12.4Hz,1H),2.87-2.71(m,
2H),1.98(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.27(s,3H),1.24(s,3H),1.12(s,3H)。

[0824] 实施例20.合成化合物31-Ent和31-Ent2

[0825]

[0826] 将化合物12-J(200mg，0.68mmol，1.0eq.)、三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(310mg，1.36mmol，2.0eq)及DIPEA(260mg，2.04mmol，3.0eq.)于THF(3mL)中的混合物在75℃下搅拌
2h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝4/1)纯化以生成呈黄色油状的外消旋体(80mg，33.9％产率)。该外消旋产物通过SFC(移动相：超临界CO2/MeOH；柱：
Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的31-Ent1(Rt＝1.843min，24.9mg，31.1％产率)和呈白色固体状的31-Ent2(Rt＝2.322min，23.3mg，
29.1％产率)。未测定绝对立体化学。

[0827] 31-Ent1的数据：

[0828] HPLC:(纯度：100.0％)

[0829] LCMS:(M+H:301.1)

[0830] SFC:(ee:99.28％)

[0831] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.36(s,1H),3.14(m.,1H),3.02(m.,2H),2.72(m,1H),2.50-2.38(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.60(m,1H),1.37(s,3H),1.21(s,
3H),1.11(s,3H)。

[0832] 31-Ent2的数据：

[0833] HPLC:(纯度：100.0％)

[0834] LCMS:(M+H:300.7)

[0835] SFC:(ee:99.75％)

[0836] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.36(s,1H),3.14(m.,1H),3.02(m.,2H),2.72(m,1H),2.50-2.38(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.71-1.64(m,1H),1.60(m,1H),1.37(s,3H),1.21(s,
3H),1.11(s,3H)。

[0837] 实施例21.合成化合物32-Ent1和32-Ent2

[0838]

[0839] 制备化合物32-A

[0840] 将化合物12-A(80g，0.39mol，1eq.)和Pd(OH)2/C(4g)于乙醇(800mL)中的混合物在45psi H2下在40℃下搅拌20小时。TLC(PE/EtOAc＝5:1)指示完成。悬浮液经由硅藻土垫过滤且用EA(400mL×2)洗涤，在减压下浓缩滤液以生成呈无色胶状的化合物32-A(80g，粗物质)的粗产物。

[0841] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:4.20-4.13(m,1H),3.33-3.14(m,1H),2.56-2.35(m,3H),2.02(s,2H),1.47(s,9H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)。

[0842] 制备化合物32-B

[0843] 将Na(8.6g，0.375mol，1.0eq)在25℃下分成多份添加到MeOH(800mL)中直至Na消失且接着添加化合物32-A(80g，37.5mmol)，EVK(31.55g，0.375mol，1.0eq)在0℃下在N2氛围下经5min逐滴添加到以上溶液中。在25℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE/EA＝5:1)显示起始材料完全消耗。将混合物用饱和NH4Cl(800mL)淬灭且用EA(800mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型HPLC(碱，(Phenomenex Gemini C18 250*21.2mm*5um，水(10mM NH4HCO3)-ACN作为移动相，53-83％，流动速率(ml/min)：25)纯化以生成呈白色固体状的化合物32-B(30g，产率；42％)。

[0844] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:4.03-3.73(m,1H),3.01-2.59(m,3H),2.55-2.36(m,3H),1.75(s,3H),1.48(s,9H),1.22(s,3H)。

[0845] 制备化合物32-C

[0846] 将叔丁醇钾(108mL，108mmol，1.0eq)在0～5℃下逐滴添加到化合物32-B(30g，108mmol，1.0eq.)于THF(无水，400mL)中的溶液中。所得棕色溶液在15℃下搅拌2h。碘甲烷(17.1g，108mmol，1.0eq.)在0℃下经由注射器添加到该溶液中。该黄色悬浮液在10～15℃下搅拌18h。TLC(PE/EtOAc＝5:1)指示完成。添加饱和NH4Cl(300mL)，在减压下除去溶剂THF。残余物用EtOAc(300mL×2)萃取。合并的有机层用水(200mL×2)、盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝30:1)纯化以生成呈白色固体状的化合物32-C(21g，66.7％)。

[0847] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:5.64-5.42(m,1H).4.40-4.14(m,1H),3.96-3.48(m,2H),2.44-2.79(m,3H),1.76(br.s.,2H),1.47(s,9H),1.25(s,6H),1.08(s,3H)。

[0848] 制备化合物32-D

[0849] 在-78℃下经由注射器逐滴向化合物32-C(1.9g，6.48mmol，1.0eq.)于无水THF(50mL)中的黄色悬浮液中添加LDA(2M于THF/庚烷中，6.48mL，12.9mmol，2.0eq.)。在-78℃下搅拌黄色悬浮液1h，接着经由注射器添加含TsCN(2.35g，12.9mmol，2.0eq.)的无水THF(10mL)。在12℃下再搅拌所得黄色混合物18h。TLC(EtOAc/PE＝3:1)指示完成。反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭。分离之后，在减压下除去溶剂，接着用EA(30mL×2)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤且浓缩以生成呈白色固体状的化合物32-D(2.4g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[0850] 制备化合物32-E

[0851] 向化合物32-D(2.2g粗物质，6.9mmol，1.0eq.)于甲苯(20mL)中的黄色溶液中一次性添加DDQ(1.57g，6.9mmol，1.2eq.)。将所得暗色混合物加热至120℃并持续2小时。TLC(EtOAc/PE＝3:1)指示完成。粗产物通过柱色谱法(EA/PE＝10:1-5:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物32-E(700mg36.2％)。

[0852] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.23(s,1H),5.74-5.55(m,1H),4.50-4.21(m,1H),4.06-3.57(m,2H),2.74-2.53(m,1H),1.46(s,9H),1.41(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H)。

[0853] 制备化合物32-F

[0854] 在12℃下向化合物32-E(200mg，0.63mmol，1.0eq)于EA(5mL)中的溶液中添加EA/HCl(5mL)。在12℃下搅拌反应混合物2小时。TLC(PE/EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。除去溶剂以生成粗化合物32-F(220mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[0855] 制备化合物32-Ent1和32-Ent2

[0856] 在25℃下向化合物32-F(220mg，1.0mmol，1.0eq)和TEA(404mg，4.0mmol，4.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加乙酰氯(117mg，1.5mmol，1.5eq)持续1h。在12℃下搅拌反应混合物10小时。TLC(PE/EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭且用DCM(20mL×2)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，水(0.05％HCl)-ACN作为移动相，41-61％，流动速率(ml/min)：25))纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(100mg，产率；41％)。通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um)，条件：碱-EtOH)进一步分离以生成对映异构体32-Ent1(19254-60-1,Rt＝6.937min,20.1mg)和32-Ent2(19254-60-2,Rt＝7.718min，25.2mg)，均呈白色固体状。

[0857] 32-Ent1的数据

[0858] 1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:7.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.78(dt,J＝18.6,3.0Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.34-4.29(m,0.6H),4.06-3.90(m,1H),3.65-3.59(m,0.5H),3.03(d,J＝12.9Hz,0.5H),2.52(d,J＝12.5Hz,0.6H),2.17(d,J＝7.4Hz,3H),1.46-1.39(m,
3H),1.34(d,J＝1.6Hz,6H)。

[0859] HPLC:(纯度：100％)。

[0860] SFC:(ee:100％)。

[0861] LCMS:(M+H:258.9)。

[0862] 32-Ent2的数据

[0863] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:7.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.78(dt,J＝18.6,3.0Hz,1H),4.55-4.49(m,1H),4.34-4.29(m,0.6H),4.06-3.90(m,1H),3.65-3.59(m,0.5H),3.03(d,J＝12.9Hz,0.5H),2.52(d,J＝12.5Hz,0.6H),2.17(d,J＝7.4Hz,3H),1.46-1.39(m,3H),
1.34(d,J＝1.6Hz,6H)。

[0864] HPLC:(纯度：100％)。

[0865] SFC:(ee:99.85％)。

[0866] LCMS:(M+H:259.3)。

[0867] 实施例22.合成化合物33-Ent1和33-Ent2

[0868]

[0869] 制备化合物33-A

[0870] 向化合物32-B(1.9g，6.8mmol，1.0eq.)于EtOH(50mL)中的溶液中添加Pd/C(0.2g，10％)。将混合物用H2脱气3次且接着在10℃下在H2氛围(15psi)下搅拌16h。TLC(PE/EA＝3/
1)显示出反应完成。过滤该混合物且浓缩滤液以生成呈无色胶状的化合物33-A(1.9g，粗物质)。

[0871] 1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝4.11(br.s.,1H),3.85-3.52(m,2H),2.76-2.54(m,2H),2.37-2.09(m,3H),1.61-1.46(m,2H),1.40(m,9H),1.29-1.15(m,2H),1.06-0.80(m,
6H)。

[0872] 制备化合物33-B

[0873] 在-78℃下向化合物33-A(1.9g，6.75mmol，1.0eq.)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加LDA(7.3g，13.50mmol，2.0eq，2M)。在-78℃下搅拌混合物1h。接着在-78℃下逐滴添加TsCN(2.45g，13.50mmol，2.0eq)于THF(10mL)中的溶液。该混合物在10℃下搅拌16h。TLC(PE/EA＝3/1)显示出反应完成。该反应混合物用NH4Cl水溶液(50mL)淬灭且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物33-B(2.0g，粗物质)。

[0874] 制备化合物33-C

[0875] 将化合物33-B(2.0g，6.3mmol，1.0eq.)和DDQ(2.8g，12.5mmol，2.0eq.)于甲苯(30mL)中的混合物在120℃下搅拌1h。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完成。过滤该混合物且浓缩滤液以生成粗产物。其通过色谱柱(PE/EA＝10/1)纯化以生成呈棕色固体状的化合物33-C(440mg，22.0％产率)。

[0876] 1HNMR:(400MHz,丙酮-d6)δ＝7.79(s,1H),4.34-4.10(m,2H),2.83(s,1H),2.68(br.s.,1H),2.57-2.42(m,1H),1.91(dt,J＝3.6,12.8Hz,1H),1.67(d,J＝12.6Hz,1H),1.51(d,J＝13.8Hz,1H),1.44(s,9H),1.19(s.,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。无实验用于确认相对立体化学。

[0877] 制备化合物33-D

[0878] 向化合物33-C(90mg，0.3mmol，1.0eq.)于EtOAc(1mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(5mL)。在20℃下搅拌混合物1h。TLC(PE/EtOAc＝3/1)显示反应完成。浓缩该混合物以生成呈黄色固体状的化合物33-D(71mg，粗物质)。

[0879] 制备化合物33-Ent1和33-Ent2

[0880] 向化合物33-D(71mg，0.3mmol，1.0eq.)和TEA(121mg，1.2mmol，4.0eq.)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(28mg，0.35mmol，1.2eq.)。在10℃下搅拌混合物30min。TLC(EtOAc)显示出反应完成。该混合物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成呈白色固体状的外消旋产物(50mg，69.4％产率)。该外消旋产物通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：
Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的33-Ent1(Rt＝3.911min，10.0mg，20.0％产率)和呈浅黄色固体状的单一对映异构体33-Ent2(Rt＝
4.554min，9.2mg，18.4％产率)。未确定各对映异构体的绝对构型。

[0881] 33-Ent1的数据

[0882] LCMS:(M+H:247.1)

[0883] HPLC:(100％纯度)

[0884] SFC:(ee％:98.22％)

[0885] 1HNMR:(400MHz,丙酮)δ:7.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.73-4.61(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.85(m,3H),2.58-2.45(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.63(m,
1H),1.52-1.39(m,1H),1.32-1.21(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。

[0886] 33-Ent2的数据：

[0887] LCMS:(M+H:247.1)

[0888] HPLC:(100％纯度)

[0889] SFC:(ee:98.38％)

[0890] 1HNMR:(400MHz,丙酮)δ7.81(d,J＝7.6Hz,1H),4.73-4.61(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.14-3.05(m,1H),2.85(m,3H),2.58-2.45(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.73-1.63(m,
1H),1.52-1.39(m,1H),1.32-1.21(m,2H),1.19-1.07(m,4H)。

[0891] 实施例23.合成化合物34-Ent1和34-Ent2

[0892]

[0893] 将化合物12-J(200mg，0.68mmol，1.0eq.)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟-2,λ3-乙酯(300mg，1.36mmol，2.0eq)及DIPEA(260mg，2.04mmol，3.0eq.)于THF(2mL)中的混合物在75℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝4/1)纯化以生成呈黄色油状的外消旋体(120mg，54.05％产率)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成呈灰白色固体状的作为第一溶离对映异构体的34-Ent1(Rt＝2.426min，41.0mg，34.17％产率)和呈灰白色固体状的作为第二溶离对映异构体的34-Ent2(Rt＝2.729min，41.0mg，34.17％产率)。未测定绝对立体化学。

[0894] 34-Ent1的数据：

[0895] HPLC:(纯度：95.98％)

[0896] LCMS:(M+H:282.6)

[0897] SFC:(ee:98.713％)

[0898] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(s,1H),6.02-5.67(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.81-2.68(m,3H),2.33-2.20(m,2H),1.85-1.73(m,1H),1.70-1.57(m,2H),1.37(s,3H),
1.21(s,3H),1.11(s,3H)。

[0899] 34-Ent2的数据：

[0900] HPLC:(纯度：96.067％)

[0901] LCMS:(M+H:282.9)

[0902] SFC:(ee:99.382％)

[0903] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.37(s,1H),6.02-5.69(m,1H),3.14-3.08(m,1H),2.81-2.68(m,3H),2.33-2.21(m,2H),1.83-1.74(m,1H),1.70-1.59(m,2H),1.37(s,3H),
1.21(s,3H),1.11(s,3H)。

[0904] 实施例24.合成化合物35-Ent1和35-Ent2

[0905]

[0906] 在25℃下向化合物12-J(180mg，外消旋体，0.70mmol，1.0eq)和TBD-1(104mg，1.4mmol，2.0eq)于甲苯(3mL)中的溶液中添加甲酸乙酯(218mg，2.79mmol，1.5eq)。在25℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE/EA＝1:20)显示起始材料完全消耗。在真空中浓缩该混合物以生成残余物，该残余物通过制备型TLC(PE/EA＝1:20)纯化以生成呈白色固体状的产物(100mg，产率；58％)。通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um)，条件：碱-EtOH)进一步分离，提供作为第一溶离对映异构体的35-Ent1(Rt＝3.807、4.061min，44.5mg)和作为第二溶离对映异构体的35-Ent2(Rt＝4.960min，46.3mg)，均呈白色固体状。未测定绝对立体化学。

[0907] 35-Ent1的数据：

[0908] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.14-7.90(m,1H),7.46-7.28(m,1H),4.64-4.25(m,1H),3.81-3.24(m,1H),3.12-2.95(m,1H),2.44-2.59(m,1H),1.93(dd,J＝9.2,6.2Hz,1H)
1.70-1.57(m,2H),1.20-1.15(m,6H),1.04(d,J＝2.2Hz,3H)。

[0909] HPLC:(纯度：96.32％)。

[0910] SFC:(ee:98.1％)。

[0911] LCMS:(M+H:247.1)。

[0912] 35-Ent2的数据：

[0913] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:8.13-7.91(m,1H),7.46-7.29(m,1H),4.66-4.22(m,1H),3.84-3.21(m,1H),3.16-2.95(m,1H),2.61-2.41(m,1H),1.99-1.87(m,1H),1.71-1.59(m,2H),1.20-1.14(m,6H),1.04(d,J＝2.2Hz,3H)。

[0914] HPLC:(纯度：99.69％)。

[0915] SFC:(ee:99.6％)。

[0916] LCMS:(M+H:247.1)。

[0917] 实施例25.合成化合物36-Ent1和36-Ent2

[0918]

[0919] 向化合物32-F(120mg，0.47mmol，1.0eq.)和TEA(190mg，1.88mmol，4.0eq)于DCM(5mL)中的溶液中逐滴添加特戊酰氯(115mg，0.94mmol，2.0eq.)。在15℃下搅拌混合物1h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化以生成呈白色固体状的外消旋体(70mg，50.0％产率)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：Chiralpak(S,S)Whelk-01250×30mm I.D.,10um)分离以生成呈白色固体状的36-Ent1(Rt＝5.004min，
26.0mg，37.14％产率)和呈白色固体状的36-Ent2(Rt＝3.903min，20.1mg，28.71％产率)。
未测定绝对立体化学。

[0920] 36-Ent1的数据：

[0921] HPLC:(纯度：100.0％)

[0922] MS:M+H:301.1904)

[0923] SFC:(ee:99.074％)

[0924] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.35(s,1H),5.68(t,J＝3.2Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),3.96-3.90(m,1H),2.63-2.59(m,1H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,sH),1.34(s,9H)。

[0925] 36-Ent2的数据：

[0926] HPLC:(纯度：96.52％)

[0927] MS:(M+H:301.1892)

[0928] SFC:(ee:100％)

[0929] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.35(s,1H),5.68(t,J＝3.2Hz,1H),4.61-4.53(m,2H),3.96-3.90(m,1H),2.63-2.59(m,1H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,sH),1.34(s,9H)。

[0930] 实施例26.合成化合物37-Ent1和37-Ent2

[0931]

[0932] 将化合物12-J(200mg，0.79mmol，1.0eq.)、4-氯嘧啶(178mg，1.58mmol，2.0eq)及DIPEA(1g，7.9mmol，10.0eq.)于THF(10mL)中的混合物加热至回流并持续5h。LCMS显示获得目标产物。该混合物通过P-TLC(EA/MeOH＝9:1)纯化以生成最终产物(100mg，42.9％)。其通过SFC(移动相：超临界CO2/EtOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以生成37-Ent1(约40mg，Rt＝4.609min)和37-Ent2(约30mg，Rt＝5.561min)。所述化合物通过制备型HPLC(移动相A：含0.225％甲酸的水，移动相B：乙腈；柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，检测波长：220nm)进一步纯化以生成呈白色固体状的37-Ent1(9.2mg，7.8％产率)和呈无色胶状的37-Ent2(11.1mg，9.5％产率)。

[0933] 37-Ent1的数据：

[0934] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.60(s,1H),8.25(d,J＝6.5Hz,1H),7.52(s,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.48(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.72(d,J＝12.5Hz,1H),2.03-1.98(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.12(s,3H)。

[0935] HPLC:(纯度：100.0％)。

[0936] MS:(M+H:297.1)。

[0937] SFC:(ee:97.9％)

[0938] 37-Ent2的数据：

[0939] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.61(s,1H),8.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.52(s,1H),6.57(d,J＝6.5Hz,1H),4.65(m,1H),4.49(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.72(d,J＝12.5Hz,1H),2.03-1.98(m,1H),1.83-1.70(m,2H),1.27(s,3H),1.23(s,3H),1.12(s,3H)

[0940] HPLC:(纯度：100.0％)。

[0941] SFC:(ee:99.06％)

[0942] MS:(M+H:297.2)。

[0943] 实施例27.合成化合物38-Ent1和38-Ent2

[0944]

[0945] 向化合物32-F(120mg，0.47mmol，1.0eq.)和TEA(190mg，1.88mmol，4.0eq)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加2-氯嘧啶(107.1mg，0.94mmol，2.0eq.)。在75℃下搅拌混合物2h。LCMS显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化以生成呈白色固体状的外消旋体(50mg，36.0％产率)。其通过SFC(柱：OJ 250×30mm I.D.，5um，移动相：A：超临界CO2，B：ETOH，A:B＝70:30，在60ml/min下，柱温度：38℃，喷嘴压力：100巴，喷嘴温度：60℃，蒸发器温度：20℃，微调器温度：25℃，波长：220nm)分离以生成38-Ent1(8mg，Rt＝
3.580min)和38-Ent2(4.8mg，Rt＝4.535min)，均呈白色固体状。

[0946] 该两种异构体通过制备型HPLC(Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，水(HCl，0.05％)-ACN作为移动相，26-46％，流动速率(ml/min)：25)进一步纯化以生成38-Ent1(4.8mg)和38-Ent2(2.6mg)，均呈白色固体状。

[0947] 38-Ent1的数据：

[0948] HPLC:(纯度：98.77％)

[0949] LCMS:(M+H:295.1)

[0950] SFC:(ee:99.01％)

[0951] 1H NMR:(400MHz,MeOD)δ:8.59(d,J＝4.7Hz,2H),7.75(s,1H),6.97(t,J＝5.1Hz,1H),5.93(t,J＝3.1Hz,1H),4.92(d,J＝12.5Hz,1H),4.52(dd,J＝18.4,2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝18.4 3.52Hz,1H),2.98(d,J＝12.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H)。

[0952] 38-Ent2的数据：

[0953] HPLC:(纯度：100％)

[0954] LCMS:(M+H:295.1)

[0955] SFC:(ee:99.48％)

[0956] 1H NMR:(400MHz,MeOD)δ:8.59(d,J＝4.7Hz,2H),7.75(s,1H),6.97(t,J＝5.1Hz,1H),5.93(t,J＝3.1Hz,1H),4.92(d,J＝12.5Hz,1H),4.52(dd,J＝18.4,2.7Hz,1H),4.02(dd,J＝18.4,3.5Hz,1H),2.98(d,J＝12.5Hz,1H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.38(s,3H)。

[0957] 实施例28.合成化合物39-Ent1

[0958]

[0959] 制备化合物39-A Ent1

[0960] 在0-5℃下向化合物12-G Ent1(10g，0.034mol，1.0eq)于甲酸乙酯(50.3g，0.68mol，20.0eq)中的溶液中添加NaOMe/MeOH(21mL，116mmol，3.4eq，5.4M于MeOH中)。在28℃下，在N2氛围下搅拌混合物18小时。LCMS显示化合物12-G Ent1完全消耗。该反应混合物通过水(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈淡黄色固体状的粗化合物39-A Ent1(18.0g)，所述化合物无需进一步纯化即用于下一步中。

[0961] LCMS:(M-56:268.4)

[0962] 制备化合物39-B Ent1

[0963] 在28℃下向化合物39-A Ent1(18g，58mmol，1.0eq)于20mL EtOH/H2O(V＝5:1)中的溶液中添加盐酸羟胺(5.12g，70mmol，1.0eq)。在添加之后，在55℃下搅拌混合物18h。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物39-A Ent1完全消耗。该混合物在减压下浓缩至约10mL，用水(100mL)稀释，通过添加饱和NaHCO3水溶液调节pH至8，且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝15:1-5:1)纯化以供应呈无色油状的化合物39-B Ent1(4.2g)。

[0964] 制备化合物39-C Ent1

[0965] 将化合物39-B Ent1(500mg，0.63mmol，1.0eq)于HCl/EA(10mL)中的混合物在28℃下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。除去溶剂以生成粗化合物39-C Ent1(600mg)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[0966] 制备化合物39-D Ent1

[0967] 将化合物39-C Ent1(600mg，粗物质)、氧杂环丁烷-3-酮(1.96mg，27.2mmol)及TEA(1.09g，0.72mmol)于THF(10mL)中的溶液在28℃下搅拌30min且接着添加NaBH(OAc)3(2.3g，10.8mmol)。在28℃下再搅拌混合物溶液18小时。LCMS显示起始材料完全消耗。该反应溶液倾倒至水(50mL)中且用EA(50mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以生成粗物质39-D Ent1(400mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。

[0968] LCMS:(M+H:277.1)

[0969] 制备化合物39-E Ent1：

[0970] 在25℃下向化合物39-D Ent1(400mg，粗物质)于MeOH(3mL)中的溶液中添加MeONa/MeOH(3.61mL，7.22mmol，2M)。在25℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。将混合物用HCl(1M)酸化至pH＝7-9且浓缩以除去MeOH。然后将混合物稀释至水(15mL)中，用EA(30mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以生成粗物质39-E Ent1(308mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。

[0971] 制备化合物39-Ent1

[0972] 向化合物39-E Ent1(308mg，1.11mmol，1.0eq.)于甲苯(10mL)中的黄色溶液中一次性添加DDQ(252mg，1.11mmol，1.0eq.)。将混合物加热至85℃并持续2小时。TLC(PE/EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。粗产物通过制备型TLC(EA/PE＝3:1-2:1-1:1)纯化以生成产物(100mg)，该产物进一步通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，5um)，条件：Neu-MeOH)分离以生成呈无色油状的化合物39-Ent1(Rt＝3.603min，52.6mg)。

[0973] 39-Ent1的数据：

[0974] HPLC:(纯度：99.49％)

[0975] MS:(M+H:275.16)

[0976] SFC:(ee:100％)

[0977] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.29(s,1H),4.65-4.46(m,4H),3.42(五重峰,J＝6.4Hz,1H),2.84(br d,J＝9.2Hz,1H),2.39(dd,J＝1.4,10.4Hz,1H),1.82-1.69(m,3H),
1.65-1.54(m,2H),1.32(s,3H),1.14(s,3H),1.05(s,3H)

[0978] 实施例29.合成化合物39-Ent2

[0979]

[0980] 向化合物39-E Ent2(110mg，0.39mmol，1.0eq.，以类似于关于先前所述的39-E Ent1所述的方式的方式制备，除了起始材料为12-G Ent2)于甲苯(2mL)中的黄色溶液中一次性添加DDQ(90.5mg，0.39mmol，1.0eq.)。将混合物加热至80℃并持续2小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。粗产物通过制备型TLC(EA/PE＝3:1-2:1)纯化以生成化合物(30mg)。通过SFC(柱：AD(250mm*30mm,5um)，条件：Neu-MeOH)进一步分离以生成呈无色油状的39-Ent2(Rt＝3.847min，14.4mg)。

[0981] 39-Ent2的数据：

[0982] HPLC:(纯度：99.67％)

[0983] LCMS:(M+H:275.1)

[0984] SFC:(ee:99.62％)

[0985] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.37(s,1H),4.67-4.51(m,4H),3.51-3.45(m,1H),2.90(d,J＝9.4Hz,1H),2.45(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),1.86-1.72(m,3H),1.68-1.61(m,
2H),1.39(s,3H),1.19(s,3H),1.11(s,3H)。

[0986] 实施例30.合成化合物46-Ent1和46-Ent2

[0987]

[0988] 制备化合物46-B

[0989] 向化合物46-A(3-(苯甲基氨基)丙酸乙酯，20g，96.6mol，1.0eq)和TEA(11.7g，115.9mol，1.2eq)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加2-苯基乙酰氯(14.9g，96.6mol，3eq)。
在28℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示仍剩余少量起始材料(Rf＝0.2)且检测到新斑点(Rf＝0.8)。将混合物倾倒至饱和NaHCO3(50mL)中且用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成残余物，该残余物通过柱色谱(用PE:EA＝50:1-5:1溶离)纯化且通过柱色谱(用PE溶离)进一步纯化以生成呈无色油状的化合物46-B(27g，
80％)。

[0990] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.36-7.25(m,8H),7.09(d,J＝7.1Hz,2H),4.65-4.47(m,3H),4.19-4.10(m,4H),3.84(s,1H),2.02(s,2H),1.22-1.19(m,3H)。

[0991] 制备化合物46-C

[0992] 在0℃下向化合物46-B(18g，55.6mol，1.0eq)于THF(100mL)中的溶液中分成多份添加NaH(2.8g，71.9mol，1.3eq)。在回流下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。将混合物倾倒至饱和NH4Cl(50mL)中且用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成残余物，该残余物通过柱色谱(用PE:EA＝30:1-5:1溶离)纯化且通过柱色谱(用PE溶离)进一步纯化以生成呈白色固体状的化合物46-C(6g，25％)。

[0993] 制备化合物46-D

[0994] 在0℃下向化合物46-C(2g，7.16mol，1.0eq)和TEA(2g，7.16mol，1.0eq)于MeCN(100mL)中的溶液中逐滴添加EVK(818mg，8.6mol，1.2eq)。在回流下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝8:1)显示起始材料完全消耗。将混合物倾倒至水(50mL)中且用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成化合物46-D(2.8g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。

[0995] 制备化合物46-E

[0996] 在0℃下向化合物46-D(2.8g，7.7mol，1.0eq)于MeOH(20mL)中的溶液中逐滴添加MeONa/MeOH(3.85mL，7.7mol，2M,1.2eq)。在回流下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝8:1)显示起始材料完全消耗。将混合物倾倒至饱和NH4Cl(50mL)中且用EA(50mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成残余物，该残余物通过柱色谱(用PE:EA＝30:1-5:1溶离)纯化且进一步通过柱色谱(用PE溶离)纯化以生成呈白色固体状的化合物46-E(1.1g，60％)。

[0997] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.34-7.24(m,8H),7.14-7.09(m,2H),4.62(d,J＝1.1Hz,2H),3.08-3.00(m,1H),2.88(m,1H),2.71-2.56(m,3H),2.54-2.45(m,1H),2.36(J＝
16.8,3.6Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),1.88(s,3H)。

[0998] 制备化合物46-F

[0999] 反应分两个批次平行设定。

[1000] 化合物46-E(1.1g，3.17mol，1.0eq.)及Pd/C(200mg)于乙醇(20mL)中的混合物在15psi H2下在27℃下搅拌18小时。TLC(PE/EtOAc＝2:1)指示完成。该悬浮液经硅藻土垫过滤且用EA(200mL×2)洗涤，滤液在减压下浓缩以生成化合物46-F的粗产物(900mg，粗物质)，该促产物通过制备型HPLC纯化以生成呈白色固体状的化合物46-F(300mg，27.3％)。

[1001] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.78-7.65(m,2H),7.37-7.21(m,6H),7.13-7.04(m,2H),4.47-4.43(m,2H),3.20-3.00(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.79-2.68(m,1H),2.37-2.27(m,3H),2.18-2.08(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1002] 制备化合物46-G

[1003] 在0-5℃下向化合物46-F(140mg，0.4mmol，1.0eq)于甲酸乙酯(2mL)中的溶液中添加NaOMe(0.25mL，1.36mmol，3.4eq，5.4M于MeOH中)。在23℃下，在N2氛围下搅拌混合物1h且变为悬浮液。LCMS(19207-12-1A)显示反应完成。将反应混合物用甲苯(10mL)稀释，用HCl水溶液(1M)淬灭直至pH＝7且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈黄色胶状的粗化合物46-G(130mg，粗物质)，其无需纯化直接用于下一步中。

[1004] MS:(M+H 376.6)

[1005] 制备化合物46-H

[1006] 向化合物46-G(130mg，0.34mmol，1.0eq)于EtOH/H2O(V＝10:1,3mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(24.2mg，0.34mmol，1.0eq)。在50℃下搅拌混合物18小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩以生成残余物，该残余物用水(20mL)稀释。该混合物用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以生成呈黄色胶状的化合物46-H(105mg，粗物质)，其无需纯化直接用于下一步中。

[1007] MS:(M+H 373.3)

[1008] 制备化合物46-I

[1009] 向化合物46-H(105mg，0.28mmol，1.0eq)于MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH(0.56mL，1.12mmol，4.0eq，2M)。在25℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示反应完成。将混合物用HCl(1M)酸化以获得pH＝7-9，其用水(20mL)稀释且用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以生成化合物46-I(110mg，粗物质)，其无需纯化直接用于下一步中。

[1010] 制备化合物46-Ent1和46-Ent2

[1011] 向化合物46-I(110mg，0.48mmol，1eq)于甲苯(3mL)中的溶液中添加DDQ(109.9mg，0.48mmol，1eq)。在80℃下搅拌混合物3小时且变为悬浮液。在真空中浓缩该混合物以生成残余物，该残余物通过制备型HPLC(PE/EA＝3:1)纯化以生成外消旋产物(45mg)。

[1012] 通过SFC(柱：AD(250mm×30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步分离以生成对映异构体46-Ent1(Rt＝3.670min,15.4mg)和46-Ent2(Rt＝6.337min，21.4mg)，均呈油状。

[1013] 46-Ent1的数据

[1014] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.46(s,1H),7.40-7.30(m,8H),7.09-7.03(m,2H),4.89-4.81(m,1H),4.55(d,J＝14.1Hz,1H),3.57-3.37(m,2H),2.41-2.32(m,2H),1.80-
1.77(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.08(br d,J＝6.3Hz,3H)。

[1015] HPLC:(纯度：94.06％)。

[1016] SFC:(ee 100％)。

[1017] LCMS:(M+H:371.1)。

[1018] 46-Ent2的数据

[1019] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.46(s,1H)7.40-7.29(m,8H),7.09-7.03(m,2H),4.89-4.80(m,1H),4.55(d,J＝14.1Hz,1H),3.57-3.38(m,2H),2.42-2.31(m,2H),1.80-
1.77(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.08(br d,J＝6.3Hz,3H)。

[1020] HPLC:(纯度：98.14％)。

[1021] SFC:(ee 100％)。

[1022] LCMS:(M+H:371.1)。

[1023] 实施例31.合成化合物47-Ent1

[1024]

[1025] 制备化合物47-A Ent1

[1026] 起始材料39-B-Ent1(600mg)自粗化合物38-B-Ent1(2g，ee值＝约87％)再结晶(20mL，PE/EtOAc＝10/1)。

[1027] 在27℃下向化合物39-B-Ent1(600mg，1.8mmol，1.0)于MeOH(3mL)中的溶液中添加MeONa/MeOH(3.75mL，7.5mmol，2M)。在27℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。将混合物用HCl(1M)酸化以获得pH＝7-9且浓缩以除去MeOH。该混合物稀释至水(50mL)中且用EA(30mL×2)萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的粗物质47-A Ent1(620mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[1028] 制备化合物47-B Ent1

[1029] 向化合物47-A Ent1(620mg，2.32mmol，1.0eq.)于甲苯(3mL)中的黄色溶液中一次性添加DDQ(527mg，2.32mmol，1.0eq.)。将混合物加热至回流并持续2小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。粗产物通过制备型TLC(EA/PE＝20:1-5:1)纯化以生成呈白色固体状的化合物47-B Ent1(320mg)。

[1030] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.42(s,1H),4.54-3.83(m,2H),2.82-2.46(m,2H),1.81(dd,J＝2.7,12.3Hz,1H),1.74-1.61(m,2H),1.45(s,9H),1.20(d,J＝3.3Hz,6H),1.08(s,3H)

[1031] 制备化合物47-C Ent1

[1032] 在25℃下向化合物47-B Ent1(150mg，0.47mmol，1.0eq)于EA(15mL)中的溶液中添加HCl/EA(3mL)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。TLC(PE/EA＝2:1)显示起始材料完全消耗。除去溶剂以生成呈白色固体状的粗化合物47-C Ent1(130mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1033] 制备化合物47-Ent1

[1034] 向化合物47-C Ent1(130mg，0.59mmol)和TEA(95.2mg，0.94mmol)于DMF(3mL)中的溶液中逐滴添加1-溴-2-氟乙烷(118mg，0.94mmol)。在110℃下搅拌混合物1h。TLC(PE/EA＝3:1)显示反应完成。该混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化以生成呈无色油状的
47-Ent1(Rt＝2.694min，39.8mg)。

[1035] 47-Ent1的数据

[1036] HPLC:(纯度：98.83％)

[1037] LCMS:(M+H:265.1)

[1038] SFC:(ee:96.3％)

[1039] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.37(s,1H),4.67-4.38(m,2H),3.08(br d,J＝9.8Hz,1H),2.84-2.59(m,3H),2.24-2.03(m,2H),1.65(br d,J＝10.6Hz,2H),1.56(br d,J＝12.5Hz,1H),1.34(br s,3H),1.18(br s,3H),1.08(br s,3H)。

[1040] 实施例32.合成化合物48-Ent1和48-Ent2

[1041]

[1042] 制备化合物32-E Ent1和Ent2

[1043] 外消旋化合物32-E(3.0g，9.5mmol，1eq)通过SFC(移动相：超临界中性：CO2/EtOH；柱：150mm×4.6mm，3um；检测波长：220nm)分离以生成呈白色固体状的32-E Ent1(Rt＝
3.781min，830mg，27.7％产率)和呈白色固体状的32-E Ent2(Rt＝5.448min，680mg，22.7％产率)。以上流程中描述的各对映异构体的绝对立体化学任意地经分配且未加以测定。

[1044] 32-E Ent1的数据：

[1045] HPLC:(纯度：85.25％)

[1046] SFC:(ee:100％)

[1047] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.31(s,1H),5.75-5.58(m,1H),4.52-4.23(m,1H),4.16-3.90(m,1H),3.78-3.62(m,1H),2.78-2.56(m,1H),1.50(s,9H),1.45(s,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H)。

[1048] 32-E-Ent2的数据：

[1049] HPLC:(纯度：96.62％)

[1050] SFC:(ee:100％)

[1051] 1H NMR:(400MHz,CD3CN)δ＝7.31(s,1H),5.75-5.58(m,1H),4.52-4.23(m,1H),4.16-3.90(m,1H),3.78-3.62(m,1H),2.78-2.56(m,1H),1.50(s,9H),1.45(s,3H),1.36(d,J＝6.1Hz,6H)

[1052] 制备化合物32-F Ent1

[1053] 在25℃下向化合物32-E Ent1(830mg，2.6mmol，1.0eq)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EA(1.4mL)。在25℃下搅拌反应混合物3小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。除去溶剂以生成粗化合物32F Ent1(650mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1054] 制备化合物48Ent1

[1055] 将化合物32-F Ent1(250mg，0.99mmol，1.0eq)和(CH2O)n(148.5mg，4.95mmol，5.0eq)于HCOOH(4mL)中的溶液在90℃下搅拌2h。TLC显示出起始材料被消耗且检测到新斑点(Rf＝0.5)。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3中以保持pH＝7且用EtOAc(30mL×3)萃取。
合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得残余物，该残余物通过制备型TLC(EtOAc)纯化以生成19203-84-1(150mg，粗物质)且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18
150*30mm*4um；移动相：0％至14％水(0.05％HCl)-ACN；)进一步纯化以生成呈白色固体状的48-Ent1(60mg，26.4％产率)。未测定绝对立体化学。

[1056] 48-Ent1的数据

[1057] HPLC:(纯度：99.41％)

[1058] MS:(M+H:231.1424)

[1059] 手性SFC:(ee:79.952％)

[1060] 1H NMR:(400MHz,D2O)δ＝7.68(s,1H),5.75(s,1H),4.10-3.97(m,1H),3.69-3.50(m,2H),3.15(br d,J＝12.1Hz,1H),2.97(s,3H),1.63(s,3H),1.34(br d,J＝8.6Hz,6H)[1061] 化合物48-Ent2可以类似于关于48-Ent1所述的方式，以32-E Ent2为起始物制得。

[1062] 48-Ent2的数据

[1063] HPLC:(纯度：96.64％)

[1064] MS:(M+H:231.14)

[1065] 手性SFC:(ee 95.37％)

[1066] 1H NMR:(400MHz,D2O)δ＝7.68(s,1H),5.75(s,1H),4.09-3.98(m,1H),3.71-3.50(m,1H),3.70-3.50(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.01-2.95(m,3H),2.98(s,3H),1.34(br d,J＝8.4Hz,6H)

[1067] 实施例33.合成化合物49-Ent1

[1068]

[1069] 制备化合物49-A

[1070] 反应分两个批次平行设定且处理经组合。

[1071] 在-70℃下在N2下向LDA(2M于THF中，600mL，1.2mol，1.2eq)于THF(200mL)中的搅拌溶液中逐滴添加四氢-4H-吡喃-4-酮(100g，1.0mol，1.0eq.)和HMPA(175mL)于THF(600mL)中的溶液，且在-70℃下搅拌反应混合物1h。接着在-70℃下将含碘甲烷(695.44g，4.9mol，4.9eq)的THF(200mL)添加到以上反应混合物中，且在25℃下搅拌反应混合物16h。
TLC(PE/EA＝4:1)显示始材料剩余且检测到所需斑点。通过饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应混合物。添加EtOAc(100mL)和H2O(200mL)。分离两相，且水相用EtOAc(200mL×10)萃取。
合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗产物，该粗产物与批次19225-129-1一起通过柱色谱法(PE/EA＝50:1-20:1)纯化以生成呈无色油状的化合物49-A(10g，纯)和
56g粗化合物49-A。

[1072] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.22-4.11(m,2H),3.69-3.67(m,1H),3.29(t,J＝10.8Hz,1H),2.66-2.62(m,2H),2.38-2.35(m,1H),0.96(d,J＝10.8Hz,1H)。

[1073] 制备化合物49-B

[1074] 在25℃下向化合物49-A(10g，87.7mmol，1.0eq)于PhMe(150mL)中的溶液中添加(R)-1-苯基乙-1-胺(10.6g，87.7mmol，1.0eq)和TsOH(151mg，0.88mmol，0.01eq)。在140℃下用Dean-Stark装置搅拌反应混合物5h。然后将反应混合物冷却至室温，在真空中浓缩。添加PhMe(20mL)，滤出所形成的固体，且在减压下浓缩滤液以供应粗化合物49-B，所述化合物直接用于下一步。

[1075] 制备化合物49-C Ent1

[1076] 将化合物49-B(20.5g，94.5mmol，1.0eq)和乙基乙烯基酮(15.9g，189mmol，2.0eq.)于150mL无水THF中的混合物在25℃下搅拌3天。之后，在低于20℃下添加20％乙酸水溶液(20mL)且在25℃下搅拌混合物3h。在减压下除去溶剂。将1N HCl(80mL)添加到残余油状物中，随后添加EtOAc(80mL)。TLC(PE/EA＝4:1)显示出检测到新斑点。分离两相，且水相用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤，在减压下浓缩滤液且残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝40:2～10:1)纯化以供应呈黄色油状的化合物49-C Ent1(12g，粗物质)，其用于下一步中。

[1077] 制备化合物49-D Ent1

[1078] 在0℃下向化合物49-C Ent1(2.5g，12.6mmol，1.0eq.)于MeOH(18.9mL)中的溶液中添加MeONa(2M,18.9mL，37.8mmol，3.0eq.)，且将反应混合物加热至55℃并持续16h。TLC(PE/EA＝4:1)显示化合物49-C Ent1完全消耗。在真空中除去溶剂以生成残余物。添加EtOAc(30mL)和H2O(20mL)，且分离两相。分离水层且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机相经无水Na2SO4干燥。过滤且浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20:1～4:1)纯化以供应呈黄色油状的化合物49-D Ent1(1.7g，74.9％)。

[1079] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.16-4.13(m,1H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),3.13(d,J＝11.2Hz,1H),2.52-2.45(m,4H),1.76(s,3H),1.60-1.56(m,2H),1.34(s,3H)。

[1080] 制备化合物49-E Ent1

[1081] 在0℃下，在N2下向化合物49-D Ent1(1.7g，9.4mmol，1.0eq.)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中，14.1mL，14.1mmol，1.5eq.)，且在25℃下搅拌反应混合物1h。然后在0℃下将含MeI(2.0g，14.1mmol，1.5eq.)的THF(10mL)添加到以上反应混合物中。
添加之后，在25℃下再搅拌反应混合物1h。TLC(PE:EA＝4:1)显示始材料被消耗。添加饱和NH4Cl(5mL)以淬灭反应，随后添加EtOAc(10mL)和H2O(10mL)。分离两相，且水相用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以生成粗产物，粗产物通过柱色谱法(PE:EA＝20:1-5:1)纯化以生成呈黄色油状的化合物49-E Ent1(1.1g，60.1％)。

[1082] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.55(s,1H),4.26-4.21(m,2H),3.55(d,J＝10.4Hz,1H),3.29(d,J＝10.4Hz,1H),2.61-2.50(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.28(s,3H),1.26(s,3H),
1.23(s,3H)。

[1083] 制备化合物49-F Ent1

[1084] 在-78℃下，在N2下向化合物49-E Ent1(350mg，1.8mmol，1.0eq.)于THF(8mL)中的溶液中添加LDA(1.08mL，2.16mmol，1.2eq.)。在-78℃下搅拌反应混合物1h。接着在-78℃下将含TsCN(391mg，2.16mmol，1.2eq.)的THF(2mL)逐滴添加到以上反应混合物中，且在此温度下搅拌反应混合物1.5h。TLC(PE:EA＝4:1)显示起始材料被消耗。添加饱和NH4Cl(5mL)以淬灭反应，随后添加H2O(5mL)。分离两相，且水相用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以生成粗产物，粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝20:1-4:1)纯化以生成粗产物化合物49-F Ent1(0.2g，50.6％)，其用于下一步中。

[1085] 制备化合物49-Ent1

[1086] 将化合物49-F Ent1(200mg，0.91mmol，1.0eq.)和DDQ(247mg，1.09mol，1.2eq.)于PhMe(10mL)中的反应混合物在回流下搅拌1.5h。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料被消耗且检测到新斑点。浓缩溶剂以生成粗产物，将粗产物与批次19225-144-1一起通过制备型TLC(PE/EA＝2:1)纯化以生成呈白色固体状的49-Ent1(157.6mg，79.6％)。对映异构体过量未最后测定。

[1087] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.20(s,1H),5.68(s,1H),4.37(dd,J＝17.2,2.6Hz,2H),3.67(d,J＝10.4Hz,1H),3.29(d,J＝10.4Hz,1H),1.60(s,3H),1.38(s,3H),1.36(s,
3H).

[1088] HPLC:(95.16％)

[1089] MS:(M+H:218.1)

[1090] 实施例34.合成化合物50-Ent1

[1091]

[1092] 制备化合物50-A-Ent1

[1093] 在0℃下向化合物49-E-Ent1(1.5g，7.73mmol，1.0eq.)于THF(30mL)中的溶液中添加LiAlH4(0.35g，9.27mmol，1.2eq.)。在此温度下搅拌混合物1h。TLC(PE/EA＝4/1)显示反应完成。在0℃下用H2O(0.35mL)缓慢地淬灭反应，接着添加NaOH水溶液(15％,0.35mL)和H2O(1.05mL)。混合物经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液以生成呈白色固体状的粗化合物50-A-Ent1(1.46g，96.6％产率)，所述化合物无需进一步纯化即用于下一步。

[1094] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.49(s.,1H),4.20(s.,2H),3.44(d,J＝10.4Hz,1H),3.12(d,J＝10.4Hz,1H),1.88-1.69(m,2H),1.37-1.36(m,1H),1.27(s,3H),1.27-1.20(m,
1H),1.14(s,3H),1.09(s,3H)。

[1095] 制备化合物50-B-Ent1

[1096] 在N2下向化合物50-A-Ent1(1.46g，7.45mmol，1.0eq.)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％，0.3g，20％w/w)，将溶液脱气且用H2 净化3次。在H2(50Psi)下，在50℃下搅拌混合物16h。TLC显示反应完成。过滤该混合物且浓缩滤液以生成呈油状的粗化合物50-B-Ent1(1.3g，89％产率)，所述化合物无需进一步纯化即用于下一步骤。

[1097] 制备化合物50-C-Ent1

[1098] 向化合物50-B-Ent1(1.3g，6.56mmol，1.0eq.)于DCM(20mL)中的混合物中添加DMP(3.3g，7.87mmol，1.2eq.)，在12℃下搅拌混合物3h。TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完成。过滤该混合物且用NaHCO3水溶液(20mL)洗涤滤液，浓缩合并的有机层以生成粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1-5:1)纯化以生成呈油状的化合物50-C-Ent1(1.2g，93.7％)。

[1099] 制备化合物50-D-Ent1

[1100] 在-78℃下向化合物50-C-Ent1(1.2g，6.12mmol，1.0eq.)于THF(15mL)中的溶液中添加LDA(2M于己烷中，6.12mL，12.24mmol，2.0eq.)，在此温度下搅拌混合物1.5h，接着添加含TsCN(2.2g，12.24mmol，2.0eq.)的THF(5mL)，在12℃下搅拌混合物16h。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭且用EA(10mL×3)萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液以生成粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝20:1-10:1)纯化以生成呈固体状的化合物50-D-Ent1(0.6g，44.4％)。

[1101] 制备化合物50-Ent1

[1102] 向化合物50-D-Ent1(300mg，1.35mmol，1.0eq.)于甲苯(50mL)中的溶液中添加DDQ(0.6g，2.7mmol，2.0eq.)，在50℃下搅拌混合物16h。TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完成。在真空中浓缩该混合物。通过柱色谱(PE/EA＝15/1)纯化残余物以得到产物，通过制备型HPLC(流动相A：0.225％于水中的甲酸，流动相B：乙腈；柱：Agela ASB 150*25mm*5um，检测波长：220nm)进一步纯化该产物以生成呈浅黄色固体状的化合物50-Ent1(38mg，12.7％产率)。获得产物的单一异构体。2-D NMR NOESY研究在测定此产物的环稠合的相对立体化学方面不具决定性。

[1103] HPLC:(纯度：100％)。

[1104] LCMS:(M+H:220.1)。

[1105] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.33(s,1H),3.98-3.88(m,1H),3.75(d,J＝11.6Hz,1H),3.36-3.35(m,1H),3.24(d,J＝12.0Hz,1H),1.84-1.83(m,1H),1.75-1.67(m,1H),1.34(s,
3H),1.34-1.33(m,1H),1.30(s,3H),1.17(s,3H)。

[1106] 实施例35.合成化合物51-Ent1和51-Ent2

[1107]

[1108] 化合物51-53的立体化学注意：下文所述的中间化合物51-E的合成自Jabin,I.；Revial,G.；Melloul,K.；Pfau,M.Tetrahedron:Asymmetry,1997,8 1101改编。据报告由Jabin等人获得的化合物51-E的ee为约70％且未加以确认。

[1109] 制备化合物51-B

[1110] 反应分两个批次平行设定且处理经组合。

[1111] 在-60℃下使用加料漏斗向1M六甲基二硅基氨基锂于THF(1.056L,1.056mol，1.03eq)中的搅拌溶液中缓慢添加含化合物51-A(160g，1.026mol，1eq)的DMF(600mL)且使温度保持低于-60℃。在低于-60℃下搅拌反应混合物1.5h，且接着用碘甲烷(142g，
1.00mol，0.99eq)逐滴处理。温至室温且搅拌20h。TLC(PE/EA＝3:1)显示剩余少量化合物
51-A。在低于20℃下通过半饱和氯化铵溶液(1.5L)淬灭反应混合物。用MTBE(1L×6)萃取。
合并的有机相在减压下浓缩至约2L，用盐水(500mL×3)洗涤。盐水层用MTBE(500mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物与庚烷共沸4次(300mL×4)。所得油状物用庚烷(约800mL)成浆直至其在室温下溶解，且接着在剧烈搅拌下冷却至-10℃。该反应出油，但最终结晶。过滤出淡黄色固体且用庚烷(300mL×3)冲洗以供应呈淡黄色固体状的化合物51-B(260g，74.5％产率)。

[1112] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.14-3.92(m,4H),2.81-2.58(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.16-1.89(m,3H),1.78-1.67(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H)

[1113] 制备化合物51-C

[1114] 使含有600mL无水甲苯中的化合物51-B(50g，0.294mol，1.0eq)、(R)-1-苯基乙-1-胺(35.2g，0.291mol，1.0eq)及TsOH(0.505g，2.94mmol，0.01eq)的2L圆底烧瓶配备Dean-Stark且加热至回流持续20h。将反应冷却至室温，浓缩至约300mL，滤出所形成的固体，在减压下浓缩滤液以供应粗化合物51-C，其直接用于下一步。

[1115] 制备化合物51-D Ent2

[1116] 向化合物51-C(80.29g，0.294mol，1.0eq)于100mL无水THF中的溶液中添加乙基乙烯基酮(39.04g，0.441mol，1.5eq)。添加之后，在室温下，在氮气下搅拌混合物6天。之后，在低于20℃添加120mL 20％乙酸水溶液且在25℃下搅拌混合物3h。在减压下除去溶剂。1N HCl(40mL)添加到残余油状物中。将混合物用水(100mL)稀释，用MTBE(200mL×4)萃取，合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤，在减压下浓缩滤液且残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝30:1-20:1-10:1)纯化以供应呈黄色油状的化合物51-D Ent2(44g，59％产率)和10g呈黄色油状的不纯化合物51-D Ent2。

[1117] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.98(d,J＝2.0Hz,4H),2.65-2.46(m,2H),2.45-2.32(m,3H),2.28-2.17(m,1H),2.14-2.06(m,1H),2.01-1.90(m,3H),1.85-1.69(m,2H),1.10(s,3H),1.03(t,J＝7.3Hz,3H)。

[1118] 制备化合物51-E Ent2

[1119] 向冰/水浴中的含有600mL甲醇的2L三颈圆底烧瓶中逐片添加钠(11.95g，0.52mol，3.0eq)。添加呈600mL甲醇中的溶液形式的化合物51-D Ent2(44g，0.173mol，
1.0eq)。将反应混合物加热至55℃并持续5h。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物51-D Ent2完全消耗。在真空中除去溶剂。残余物在1.0L MTBE及160mL水中成浆。在冰浴中添加1N HCl至pH约为4。分离水层且用MTBE(300mL×2)萃取。有机相用盐水(300mL×3)洗涤且经无水Na2SO4干燥。过滤且浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50:1-30:1-15:1)纯化以供应呈淡黄色油状的化合物51-E Ent2(33g，80％产率)。

[1120] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.07-3.98(m,2H),3.97-3.89(m,2H),2.75(td,J＝3.7,15.0Hz,1H),2.61-2.34(m,3H),1.97-1.89(m,1H),1.88-1.70(m,6H),1.68-1.62(m,2H),
1.35(s,3H)。

[1121] 制备化合物51-F Ent2

[1122] 将叔丁醇钾(18.16g，162mmol，1.5eq)在0-5℃下逐份添加到化合物51-E Ent2(25.5g，108mmol，1eq)于900mL THF中的溶液中，然后在25℃下搅拌混合物1.5h。将碘甲烷(34.88g，246mmol，2.3eq)在0℃下逐滴添加到该混合物中，接着在20-25℃下搅拌18h。TLC(PE:EA＝4:1)显示剩余化合物51-E Ent2且观察到所需产物。将50mL饱和NH4Cl添加到混合物中且将混合物用EtOAc(200mL×3)萃取。组合有机层且用100mL盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/丙酮＝200:1)纯化以生成呈黄色油状的化合物51-F Ent2(12g，52％产率)。

[1123] 制备化合物51-G Ent2

[1124] 向LAH(7.459g，38.2mmol，1.2eq)于150mL无水THF中的悬浮液中逐滴添加含化合物51-F Ent2(8.0g，32mmol，1.0eq)的20mL无水THF。添加之后，在25℃下搅拌混合物1.5h。TLC(PE:EA＝3:1)显示化合物51-F Ent2完全消耗。缓慢添加1.45mL水(注意：气体逸出)，接着依次添加1.45mL15％NaOH水溶液和4.5mL水。将混合物用EA(300mL)稀释且与无水Na2SO4(20g)一起搅拌30min，经硅藻土垫过滤。滤饼用EA(500mL×2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩以供应呈淡黄色油状的粗化合物51-G Ent2(8.0g)。

[1125] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.52(t,J＝3.7Hz,1H),4.05-3.85(m,4H),3.27(d,J＝8.2Hz,1H),2.47-2.36(m,1H),2.34-2.24(m,1H),1.89-1.76(m,1H),1.74-1.62(m,3H),
1.60-1.51(m,2H),1.47(br.s.,1H),1.29(s,3H),1.17(s,3H),1.07(s,3H)。

[1126] 制备化合物51-H Ent2

[1127] 在N2氛围下向化合物51-G Ent2(8g，31.7mmol，1.0eq)于80mL EtOH中的溶液中添加Pd(OH)2/C(2.0g)。将悬浮液在真空下脱气且用H2净化数次。在H2(15psi)下，在20℃下搅拌混合物24小时。TLC(PE/EA＝3:1,KMnO4)显示化合物51-G Ent2完全消耗。将悬浮液经硅藻土垫过滤且该垫用EtOAc(300mL×2)洗涤。合并的滤液在减压下浓缩以生成呈无色油状的粗化合物51-H Ent2(10g)。将粗化合物51-H Ent2用MTBE/庚烷(6mL/10mL)成浆且冷却至-10℃。收集所形成的结晶材料且在真空下干燥以供应呈白色固体状的化合物51-H Ent2(4.0g纯)。

[1128] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.97-3.94(m,2H),3.90-3.86(m,2H),3.28-3.22(m,1H),1.88-1.67(m,1H),1.64-1.53(m,2H),1.52-1.49(m,4H),1.32-1.28(m,2H),1.21-1.09(m,1H),1.04(s,3H),1.01(s,3H),0.9-0.8(m,1H),0.79(s,3H)。

[1129] 制备化合物51-I Ent2

[1130] 在冰浴中向化合物51-H Ent2(2.0g，7.87mmol，1.0eq)于50mL DCM中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(DMP)(4.0g，9.45mmol，1.2eq)。在0-5℃下，在N2氛围下搅拌混合物1.5h。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物51-H Ent2完全消耗。将混合物用DCM(50mL)稀释，通过添加饱和NaHCO3水溶液调节pH至8。将混合物经硅藻土垫过滤，浓缩。将残余物在EtOAc(100mL)中搅拌并过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝50:1-40:1-30:1)纯化以供应呈无色固体状的化合物51-I Ent2(1.4g，72.4％产率)。

[1131] 1H-NMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.06-3.81(m,4H),2.69-2.68(m,1H),2.38-2.36(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.74-1.46(m,6H),1.43-1.34(m,2H),1.21(s,3H),1.11(s,3H),
1.04(s,3H)。

[1132] 制备化合物51-J Ent2

[1133] 在0-5℃下向化合物51-I Ent2(4.5g，17.85mmol，1.0eq)于28mL甲酸乙酯(26.39g，357mmol，20.0eq)中的溶液中添加NaOMe(11.23mL，60.69mmol，3.4eq，5.4M于MeOH中)。在23℃下，在N2氛围下搅拌混合物30min，用甲苯(30mL)成浆持续4h。TLC(PE/EA＝6:1)显示化合物51-I Ent2完全消耗。将反应通过添加水(150mL)淬灭，通过添加AcOH调节pH至
5，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈淡黄色固体状的粗化合物51-J Ent2(5.0g)。

[1134] 制备化合物51-K Ent2

[1135] 向化合物51-J Ent2(5.0g，17.8mmol，1.0eq)于200mL EtOH/H2O(V:V＝10:1)中的溶液中逐滴添加含盐酸羟胺(1.23g，17.8mmol，1.0eq)的20mL EtOH/H2O(V:V＝10:1)。添加之后，在50℃下搅拌混合物18h。TLC(PE/EA＝2:1)显示化合物51-J Ent2完全消耗。将混合物在减压下浓缩至约10mL，用水(100mL)稀释，通过添加饱和NaHCO3水溶液调节pH至7。用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，残余物用MTBE(10mL)成浆，过滤。收集滤饼以供应呈白色固体状的化合物51-K Ent2(2.1g，51％产率)和第二批1.0g呈黄色固体状的不纯化合物51-K Ent2。

[1136] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.03(s,1H),2.53-2.20(m,6H),2.16-2.06(m,1H),2.05-1.97(m,1H),1.93-1.77(m,1H),1.42(s,3H),1.24(s,3H),0.92(s,3H)。

[1137] 制备化合物51-L Ent2和51-M Ent2

[1138] 将化合物51-K Ent2(2.30g，9.86mmol)和盐酸羟胺(822.21mg，11.83mmol，492.34uL)于30mL乙醇中合并且加热至50℃。2h之后，将反应浓缩至干且沉积于10g硅胶上。
该反应通过硅胶色谱法使用25-35％梯度乙酸乙酯/庚烷纯化以提供两种白色结晶固体。第一溶离异构体经分配化合物51-L Ent2(900.00mg，3.62mmol，36.76％产率)的结构。第二溶离异构体经分配化合物51-M Ent2(1.10g，4.43mmol，44.93％产率)的结构。如此分配的肟的构型通过后续Beckmann重排以形成化合物51-N Ent2(以下)来确认。

[1139] 51-L Ent2的数据：

[1140] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.06(s,1H)6.79(s,1H)3.34(dd,J＝13.4,2.4Hz,1H)2.52-2.59(m,1H)2.41(d,J＝2.0Hz,2H)2.15(td,J＝13.5,5.1Hz,1H)1.93-2.00(m,1H)
1.62-1.80(m,3H)1.57(s,1H)1.38(s,3H)1.23(s,3H)0.92(s,3H)。

[1141] 51-M Ent2的数据：

[1142] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.03-8.06(m,1H)7.26(s,1H)3.54(ddt,J＝14.2,4.4,2.1,2.1Hz,1H)2.33-2.41(m,2H)2.25(dd,J＝13.4,2.1Hz,1H)2.10(d,J＝13.6Hz,1H)
1.93(ddt,J＝13.0,5.5,2.7,2.7Hz,1H)1.54-1.80(m,4H)1.38-1.40(m,3H)1.20-1.24(m,
3H)0.90(s,3H)

[1143] 制备化合物51-N Ent2

[1144] 将化合物51-L Ent2溶解于30mL丙酮中且用9mL饱和NaHCO3和3mL 水处理。向此混合物中添加含甲苯磺酰氯(682.53mg，3.58mmol)的10mL丙酮。将反应加热至回流并持续3h，接着冷却至RT且搅拌过夜。LC/MS指示反应不完全。向反应中添加额外500mg Ts-Cl馈料且该反应再次在回流下加热持续3h。使反应冷却且搅拌过夜。浓缩该反应以除去丙酮且再溶解于乙酸乙酯中。分离各层且将有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。将反应在用35-70％丙酮/庚烷梯度溶离的24g硅胶柱上纯化以提供化合物51-N Ent2(360.00mg，1.45mmol，80.99％产率)。

[1145] 51-N Ent2的数据：

[1146] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.34(s,1H)7.60(br s,1H)3.04-3.21(m,2H)2.74(d,J＝13.1Hz,1H)2.14-2.38(m,2H)1.84-2.00(m,2H)1.74(dd,J＝12.3,3.0Hz,1H)1.37-1.53(m,1H)1.19-1.27(m,5H)1.13(s,3H)0.84(s,3H)

[1147] 制备化合物51-O Ent2

[1148] 将化合物51-N Ent2(26mg，0.10mmol)溶解于1mL甲醇中且用含5.4M甲醇钠的甲醇(0.06mL，0.3mmol)处理。监测反应中起始材料的消失。在完成时，将反应浓缩至干且用乙酸乙酯和水稀释。用1N HCl将pH调节至3且分离有机相，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。

[1149] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.88(s,1H)7.56(br s,1H)2.95-3.16(m,2H)2.57(d,J＝13.1Hz,1H)2.16(d,J＝15.3Hz,1H)1.71-1.87(m,3H)1.54(dd,J＝12.2,2.6Hz,1H)1.27-1.44(m,1H)1.11(s,3H)0.97(s,3H)0.90(s,3H)。

[1150] 制备化合物51-Ent2

[1151] 将含化合物51-O Ent2(31mg，0.12mmol)的3mL苯用二氯二氰基醌(DDQ)(34mg，0.15mmol)处理且加热至回流并持续3h。将反应冷却至RT且过滤且用苯冲洗。浓缩滤液且通过硅胶柱色谱法使用含2.5％甲醇的二氯甲烷使用4g硅胶筒纯化。

[1152] 51-Ent2的数据：

[1153] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.05(s,14H)1.20(s,3H)1.30(s,3H)1.69-1.98(m,3H)2.42(dd,J＝13.93,1.63Hz,1H)2.72(d,J＝13.80Hz,1H)3.11-3.42(m,2H)6.12(br.s.,
1H)7.29(s,1H)。

[1154] HPLC纯度：95％

[1155] LC/MS(M+H)＝247。

[1156] 制备化合物51-Ent1

[1157] 化合物51-Ent1以类似于上文关于51-Ent2所述的方式使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺来制备。

[1158] 1H NMR:(400MHz,CD3CN)δ:7.62(s,1H),6.35(br,1H),3.18-3.24(m,2H),2.80(d,J＝14.0Hz,1H),2.35(dd,J＝2.0,14.0Hz,1H),2.11(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),1.87-1.92(m,1H),1.69-1.79(m,1H),1.28(s,3H),1.21(s,3H),1.08(s,3H)

[1159] HPLC:(纯度：97.76％)

[1160] SFC:(ee:99.74％)

[1161] LCMS:(M+H:247.1)

[1162] 实施例36.合成化合物52-Ent1和52-Ent2

[1163]

[1164] 制备化合物52-A Ent2

[1165] 将化合物51-M Ent2(511.00mg，2.06mmol)溶解于30mL丙酮中且用9mL饱和NaHCO3溶液和3mL水处理。将反应用含对甲苯磺酰氯(785.48mg，4.12mmol)的4mL丙酮处理且加热至60℃持续3h。使反应冷却且搅拌过夜。浓缩该反应以除去丙酮且再溶解于乙酸乙酯中。分离各层且有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。在用35-60％丙酮/庚烷溶离的24g硅胶柱上的纯化提供了呈白色固体状的化合物52-A Ent2(330.00mg，1.33mmol，64.51％产率)。

[1166] 52-A Ent2的数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.35(s,1H)7.48(br s,1H)3.23(br d,J＝12.8Hz,1H)2.53-2.69(m,1H)2.02-2.30(m,3H)1.85(br dd,J＝14.2,
8.2Hz,1H)1.64(br d,J＝11.8Hz,1H)1.41(q,J＝12.6Hz,1H)1.26(s,3H)1.10(s,3H)0.76(s,3H)。

[1167] 制备化合物52-B Ent2：

[1168] 向化合物52-A Ent2于5mL甲醇中的溶液中添加含5.4M甲醇钠之甲醇(0.29mL，1.6mmol)。3h之后，将反应浓缩且分配于水与乙酸乙酯之间。使用1N HCl将pH调节至3。分离有机相且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。LC/MS和NMR显示不完全转化为产物(约
90％转化)。该中间体继续以粗物质形式用于下一步。

[1169] LC/MS(M+H)＝249。

[1170] 制备化合物52-Ent2

[1171] 将含化合物52-B Ent2(120mg，0.48mmol)的10mL苯(不溶性)用二氯二氰基醌(DDQ,0.115g，0.507mmol)处理且加热至回流持续4小时。该反应冷却至RT，过滤，且用苯冲洗。粗材料使用硅胶色谱法使用庚烷/丙酮作为溶离剂纯化两次以提供含有约7％杂质的产物。通过SFC进行的进一步纯化提供了98％纯52-Ent2。

[1172] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01(s,1H)7.60(br s,1H)3.40(br s,5H)3.29(dd,J＝14.7,4.9Hz,1H)2.97(dd,J＝14.7,7.7Hz,1H)2.36-2.47(m,1H)2.25(br dd,J＝13.9,7.4Hz,1H)2.03(dd,J＝11.8,2.0Hz,1H)1.69-1.83(m,1H)1.41-1.60(m,1H)1.15(s,
3H)1.06(s,3H)0.97(s,3H)。

[1173] HPLC纯度：98％

[1174] LC/MS(M+H)＝247。

[1175] 制备化合物52-Ent1

[1176] 化合物52-Ent1以类似于上文关于52-Ent2所述的方式使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺来制备。

[1177] 实施例37.合成化合物53-Ent2

[1178]

[1179] 制备化合物53-A Ent2：

[1180] 将含化合物52-A Ent2(100.00mg，402.71umol)的4mL无水THF用硼烷；四氢呋喃(1M，1.61mL)处理过夜。该反应通过缓慢添加1mL 1N HCL淬灭并搅拌3h。该反应用饱和Na2CO3淬灭直至pH 12。用乙酸乙酯萃取且用盐水洗涤。将反应经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。产物通过酸/碱萃取如下纯化：粗材料分配于1N HCl与乙醚之间。弃去乙醚层(“中性有机物)。使用1N NaOH将HCl层的pH调节至12且接着用二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供53-A Ent2(51.00mg，217.63umol，54.04％产率)。

[1181] 53-A Ent2的数据：

[1182] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.03(s,1H)3.23(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H)2.81(d,J＝14.1Hz,1H)2.65(td,J＝12.2,4.5Hz,1H)2.44-2.57(m,2H)2.00(d,J＝14.8Hz,1H)1.79-1.93(m,2H)1.70(br dd,J＝13.2,5.9Hz,1H)1.35-1.55(m,3H)1.33(s,3H)1.23(s,3H)0.83(d,J＝0.8Hz,3H)。

[1183] 制备化合物53-B Ent2：

[1184] 将含化合物53-A Ent2(51.00mg，217.63umol)的3mL无水DCM用三乙胺(66.07mg，652.90umol，90.51uL)和乙酰氯(25.63mg，326.45umol，23.30uL)处理。10min之后，该反应通过添加饱和NaHCO3溶液淬灭且用乙酸乙酯稀释。分离各层且有机相用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供53-B Ent2(60.00mg，217.10umol，99％产率)。

[1185] LC/MS(M+H)＝277。

[1186] 制备化合物53-C Ent2

[1187] 向53-B Ent2(60.00mg，217.10umol)于3mL甲醇中的溶液中添加甲醇钠(375.29mg，1.74mmol，25％纯度)。搅拌反应3天且形成通过LC/MS发现具有所需质量的单一峰。浓缩该反应且分配于乙酸乙酯与水之间。使用1N HCl将水相调节至pH 3且分离有机相且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩以提供粗物质53-C Ent2。LC/MS(M+H)＝277。

[1188] 制备化合物53-Ent2

[1189] 将化合物53-C Ent2(80.00mg，289.47umol)溶解于6mL无水苯中，用DDQ(72.28mg，318.41umol)处理，且加热至回流并持续4h。该反应冷却至RT且过滤。浓缩滤液且沉积于
400mg硅胶上且使用30％丙酮/庚烷纯化两次以提供42mg白色固体53-Ent2。所述化合物通过TLC和HPLC分析发现为单一峰，但通过1H-NMR发现看来为阿托异构体的约4:1混合物。

[1190] 53-Ent2的数据：

[1191] 1H-NMR.(d6-DMSO):δppm 8.12(s,0.8H),8.05(s,0.2H),3.72(d,J＝14.8Hz,0.2H),3.58(m系列,1.8H),3.40-3.15(m系列,2H),2.09(m,0.2H),2.04(s,0.6H),2.02(s,
2.4H),1.90-1.65(m系列,2H),1.51(m,2H),1.14(s,1.2H),1.13(s,2.4H),1.10(s,2.4H),
0.99(m,3H)。

[1192] LC/MS(M+H):275。

[1193] HPLC纯度：99％

[1194] 实施例38.合成化合物54

[1195]

[1196] 制备化合物54-A：向化合物39-C-Ent1(300mg，1.36mmol，1.0eq.)和TEA(274mg，2.72mmol，2eq)于THF(10mL)中的溶液中添加1-溴-2-(甲基磺酰基)乙烷(507mg，2.72mmol，
2eq)。在70℃下搅拌混合物16小时。混合物变为黑棕色溶液。LCMS显示反应完成。大多数起始材料几乎均已消耗且检测到所需产物。在真空中浓缩该混合物以生成化合物54-A
(400mg，粗物质)，其无需纯化即用于下一步。

[1197] LCMS:(M+H＝327.1)

[1198] 制备化合物54-B：

[1199] 向化合物54-A(400mg，1.22mmol，1eq)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOMe于MeOH中的溶液(1.83mL，3.66mmol，3eq，2M)。在28℃下搅拌混合物16小时。该混合物变得澄清。TLC(PE:EA＝5:1)显示反应起作用。大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。该混合物用水(25mL)稀释且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成化合物54-B(300mg，粗物质)，其无需纯化直接地用于下一步。

[1200] 制备化合物54：

[1201] 向化合物54-B(300mg，0.92mmol，1eq)于甲苯(5mL)中的溶液中添加DDQ(208mg，0.92mmol，1eq)。在50℃下搅拌混合物3小时。该混合物变为黑棕色悬浮液。TLC(PE:EA＝5:
1)显示反应起作用。大多数起始材料几乎均已消耗，但未检测到明显新斑点，且在LCMS中未检测到所需产物。该混合物温至110℃且在110℃下搅拌16小时。TLC(PE:EA＝5:1)显示检测到新斑点。将混合物倾倒至水(20mL)中且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机相用NaHCO3水溶液(50mL×3)洗涤。该有机相经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过制备型TLC(PE:EA＝3:1)纯化以生成54(160mg，粗物质)，将其通过SFC(C2
250mm*30mm，10um，条件：0.1％NH3H2O MEOH)进一步分离以生成呈白色固体状的54(19209-
72-1,19.4mg，Rt＝6.20min)。

[1202] 化合物54的光谱

[1203] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),3.16-3.05(m,3H),2.98(s,3H),2.91-2.86(m,2H),2.67-2.54(m,1H),2.15-1.98(m,2H),1.74-1.63(m,3H),1.32(s,3H),1.19(s,3H),1.08(s,3H)

[1204] SFC:(ee:98.60％)

[1205] HPLC:(纯度：96.55％)

[1206] LCMS:(M+H 325.1)

[1207] 实施例39：合成化合物55

[1208]

[1209] 向化合物47-C-Ent1(80mg，0.37mmol，1.0eq.)和1-溴-2-甲氧基乙烷(61mg，0.44mmol，1.2eq.)于DMF(2mL)中的溶液中逐滴添加TEA(112mg，1.11mmol，3.0eq)。在110℃下搅拌混合物2h。TLC(PE/EtOAc＝1/1,Rf＝0.5)显示化合物47-C-Ent1完全消耗。将混合物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化以生成外消旋化合物，所述化合物通过SFC(条件：
0.1％NH3H2O ETOH；柱：OJ(250mm*30mm，5um)；检测波长：220nm)分离以获得呈黄色油状的55(28.8mg)。

[1210] 55的光谱：

[1211] HPLC:(纯度：97.91％)

[1212] MS:(M+H:277.2)

[1213] SFC:(ee:99.12％)

[1214] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.37(s,1H),3.50-3.46(m,2H),3.33(s,3H),3.06(d,J＝6.8Hz,1H),2.69(d,J＝10.4Hz,1H),2.60-2.59(m,1H),2.53-2.51(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.80-1.69(m,1H),1.64-1.61(m,1H),1.33(s,3H),1.17(s,3H),1.08(s,3H)。

[1215] 实施例40：合成化合物56-Ent1和56-Ent2：

[1216]

[1217] 化合物56-Ent1和56-Ent2以类似于化合物12-Ent1和12-Ent2(实施例1)的方式，以1-苯甲基-3-乙基哌啶-4-酮为起始物制得。该外消旋混合物通过SFC(移动相：0.1％NH3.H2O/MeOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；流动速率：60mL/min)分离以生成呈浅黄色固体状的作为第一溶离对映异构体的56-Ent1(34.1mg，Rt＝3.415min)和呈浅黄色固体状的作为第二溶离对映异构体的56-Ent2(28.3mg，Rt＝4.149min)。未测定绝对立体化学。

[1218] 56-Ent1的数据：

[1219] HPLC:(纯度：97.69％)

[1220] LCMS:(M+H:275.2)

[1221] SFC:(Rt＝3.024,ee:99.05％)

[1222] 1H NMR:(400MHz,DMSO)δ＝8.22-8.05(m,1H),4.79-4.52(m,1H),4.08-3.88(m,1H),3.01-2.82(m,1H),2.43-2.26(m,1H),2.07-2.01(m,4H),1.76-1.49(m,3H),1.40-1.27(m,1H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.91-0.82(m,3H)

[1223] 1H NMR(T＝80℃):(400MHz,DMSO)δ＝8.04(s,1H),4.75(s,1H),3.95(s,1H),2.67-2.66(m,1H),2.33-2.32(m,1H),2.04-2.01(m,4H),1.79-1.77(m,2H),1.76-1.74(m,
1H),1..15(s,1H),1.08(s,3H),0.91-0.87(m,3H)

[1224] 56-Ent2的光谱：

[1225] HPLC:(纯度：97.24％)

[1226] LCMS:(M+H:275.1)

[1227] SFC:(Rt＝4.486,ee:95.84％)

[1228] 1H NMR:(400MHz,DMSO)δ＝8.21-8.04(m,1H),4.80-4.51(m,1H),4.08-3.87(m,1H),3.01-2.83(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.10-2.00(m,4H),1.86-1.58(m,2H),1.53(br d,J＝10.2Hz,1H),1.34(br dd,J＝6.8,13.9Hz,1H),1.13(s,3H),1.05(s,3H),0.92-0.79(m,3H)

[1229] 1H NMR(T＝80℃):(400MHz,DMSO)δ＝8.06(br s,1H),5.10-4.53(m,1H),3.99(br s,1H),2.68(s,1H),2.34(br s,1H),2.07-2.02(m,4H),1.89-1.62(m,2H),1.57(br d,J＝11.5Hz,1H),1.40(br d,J＝11.5Hz,1H),1.17(s,3H),1.10(s,3H),0.94-0.88(t,J＝
7.5Hz,3H)

[1230] 合成57-Ent1和57-Ent2：

[1231]

[1232] 外消旋化合物57-J以类似于关于中间体12-J(实例1)所述的方式，以1-苯甲基-3-乙基哌啶-4-酮为起始物获得。化合物57-Ent1和57-Ent2以类似于关于化合物30-Ent1和30Ent2(实例19)所述的方式，使用57-J替代12-J合成。化合物57-Ent1和57-Ent2通过手性SFC(移动相：Neu-MeOH；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；流动速率：60mL/min)分离以生成呈浅黄色固体状的称作57-Ent1的第一溶离对映异构体(22.0mg，Rt＝3.091min)和呈浅黄色固体状的称作57-Ent2的第二溶离对映异构体(23.2mg，Rt＝4.998min)。未测定绝对立体化学。

[1233] 57-Ent1的光谱：

[1234] HPLC:(纯度：95.28％)

[1235] LCMS:(M+H:311.2)

[1236] SFC:(Rt＝3.091,ee:100％)

[1237] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(d,J＝4.7Hz,2H),7.63(s,1H),6.54(t,J＝4.7Hz,1H),5.19(dd,J＝1.8,13.1Hz,1H),5.07-4.98(m,1H),2.79(dt,J＝3.5,12.7Hz,
1H),2.57(d,J＝11.7Hz,1H),2.04-1.95(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.67(br d,J＝13.3Hz,1H),1.58(s,6H),1.51-1.42(m,1H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)

[1238] 57-Ent2的光谱：

[1239] HPLC:(纯度：96.60％)

[1240] LCMS:(M+H:311.2)

[1241] SFC:(Rt＝4.998,ee:100％)

[1242] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.33(d,J＝4.7Hz,2H),7.64(s,1H),6.54(t,J＝4.7Hz,1H),5.20(dd,J＝2.0,12.9Hz,1H),5.06-4.98(m,1H),2.79(dt,J＝3.3,12.8Hz,
1H),2.57(d,J＝12.9Hz,1H),2.02-1.94(m,2H),1.81(dq,J＝4.3,12.7Hz,1H),1.67(br d,J＝13.3Hz,1H),1.56(s,6H),1.51-1.43(m,1H),1.26(s,3H),1.19(s,3H),0.97(t,J＝
7.4Hz,3H)

[1243] 实施例41：合成化合物58-Ent1和58-Ent2

[1244]

[1245] 化合物58-Ent1和58-Ent2以类似于关于化合物31-Ent1和31Ent2(实施例20)所述的方式，使用57-J替代12-J合成。手性分离通过SFC(移动相：Neu-MeOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，5um)；流动速率：60mL/min)执行以生成呈浅黄色固体状的称作58-Ent1的第一溶离对映异构体(23.9mg，Rt＝1.966min)和呈浅黄色固体状的称作58-Ent2的第二溶离对映异构体(38.4mg，Rt＝2.629min)。未测定绝对立体化学。

[1246] 58-Ent1的光谱：

[1247] HPLC:(纯度：99.74％)

[1248] LCMS:(M+H:297.1)

[1249] SFC:(Rt＝1.966,ee:100％)

[1250] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,1H),6.06-5.68(m,1H),3.18-3.08(m,2H),2.85-2.72(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.29(dt,J＝2.8,11.5Hz,1H),2.01(br d,J＝
11.0Hz,1H),1.86(dq,J＝4.3,12.6Hz,1H),1.56(br dd,J＝2.6,13.0Hz,1H),1.48-1.37(m,1H),1.26(br s,1H),1.18(d,J＝12.3Hz,6H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)

[1251] 58-Ent2的光谱：

[1252] HPLC:(纯度：99.74％)

[1253] LCMS:(M+H:311.2)

[1254] SFC:(Rt＝2.629,ee:99.90％)

[1255] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.49(s,1H),6.05-5.69(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.85-2.70(m,2H),2.45-2.34(m,1H),2.29(dt,J＝3.1,11.6Hz,1H),2.01(d,J＝11.0Hz,
1H),1.73-1.66(m,1H),1.56(br dd,J＝2.4,13.0Hz,1H),1.42(qd,J＝6.9,13.6Hz,1H),
1.26(br s,1H),1.18(d,J＝12.6Hz,6H),0.91(t,J＝7.5Hz,3H)

[1256] 实施例42：合成化合物59

[1257]

[1258] 向化合物39-C-Ent1(200mg，0.91mmol，1.0eq)于5mL DMF中的溶液中添加TEA(276mg，2.73mmol，3.0eq)和2-氯吡嗪(312mg，2.73mmol，3.0eq)。在添加之后，在120℃下搅拌混合物18h。TLC(DCM:MeOH＝10:1)指示完成。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EA＝1:2)纯化以供应呈黄色胶状的化合物59-A(200mg，顺式与反式异构体的混合物)。

[1259] 向化合物59-A(200mg，0.67mmol，1.0eq)于6mL无水甲醇中的溶液中添加NaOMe(1.34mL，2.68mmol，4.0eq，2M于甲醇中)。在26℃～30℃下搅拌混合物18h。TLC(PE/EA＝1:2)显示未观察到新斑点。添加NaOMe(1.34mL，2.68mmol，4.0eq，2M于甲醇中)且在26℃～30℃下搅拌混合物18h。TLC(PE/EA＝1:2)显示仅观察到一个斑点。浓缩该混合物；残余物用水(15mL)稀释，通过添加1N HCl水溶液调节pH至7且用EtOAc(10mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈淡黄色胶状的粗化合物59-B(130mg)。

[1260] 向化合物59-B(100mg，0.34mmol，1.0eq)于4mL/2mL甲苯/MeCN中的溶液中添加DDQ(91mg，0.4mmol，1.2eq)。在100℃下搅拌混合物1h。TLC(PE:EA＝1:1)显示仅观察到一个斑点。将混合物在减压下浓缩且通过制备型TLC(PE:EA＝2:3)纯化两次以供应化合物59(25mg)，所述化合物通过SFC(柱：AD 250mm*30mm，5um，条件：0.1％NH3.H2O-EtOH)再纯化以生成呈淡黄色胶状的59(Rt＝6.30min，3.5mg，3.5％产率)。

[1261] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.11(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),4.19-4.11(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.28(m，1H),3.21-3.09(m,
1H),2.05-1.96(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.50-1.45(m,1H),1.47(s,3H),1.40(s,3H),
1.24(s,3H)。

[1262] SFC:(Rt:6.300min，ee:99.687％)

[1263] HPLC:(纯度：100％)

[1264] LCMS:(M+H:297.1)

[1265] 实施例43：制备化合物60-Ent1和60-Ent2

[1266]

[1267] 制备化合物60-A

[1268] 向化合物PMBNH2(50g，36.5mmol，1.0eq)于EtOH(500mL)中的溶液中逐滴添加化合物丙烯酸甲酯(36.5g,36.5mmol，1.0eq)。在15℃搅拌反应混合物16小时。TLC(PE/EA＝2:1)显示PMBNH2完全消耗。除去溶剂以生成呈黄色油状的粗化合物60-A(75g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1269] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.74-3.65(m,3H),2.88(t,J＝6.6Hz,2H),2.52(t,J＝6.5Hz,2H),1.30-1.20(m,4H)。

[1270] 制备化合物60-B

[1271] 向化合物60-A(20g，84mmol，1.0eq)于丙酮(200mL)和H2O(20mL)中的溶液中添加K2CO3(12g，84mmol，1.0eq)且随后添加BnCOCl(16g，84mmol，1.0eq)。在28℃下搅拌悬浮溶液3小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物60-A完全消耗。将反应混合物用1N HCl(200mL)稀释且用EtOAc(200mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物60-B(30g，产率相等)。

[1272] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.37-7.30(m,3H),7.28-7.22(m,2H),7.21-7.12(m,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),4.61-4.48(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.84-
3.80(m,3H),3.76-3.73(m,1H),3.66-3.54(m,2H),2.63(t,J＝7.0Hz,1H),1.29-1.19(m,
4H)。

[1273] 制备化合物60-C

[1274] 在25℃下向化合物60-B(30g，85mmol，1.0eq)于THF(300mL)中的溶液中分成多份添加NaH(3.4g，10.2mmol，1.2eq)。在70℃下搅拌悬浮液16h。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物60-B完全消耗。将反应混合物用H2O(300mL)稀释，通过1N HCl调节pH＝4且用EtOAc(400mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色固体状的化合物60-C(30g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[1275] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.33-7.21(m,4H),7.17-7.02(m,3H),6.85-6.75(m,2H),4.63(d,J＝2.3Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),3.74(d,J＝5.5Hz,3H),3.57-3.43(m,2H),
2.58-2.48(m,2H)

[1276] 制备化合物60-D

[1277] 向化合物60-C(30g，97.1mmol，1.0eq)和TEA(11.8g，116.5mmol，1.2eq)于MeCN(300mL)中的溶液中添加EVK(9.7g，116.5mmol，1.2eq)。在75℃下搅拌反应混合物16小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物60-C完全消耗。除去溶剂以生成呈黄色油状的粗化合物60-D(32g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1278] LCMS:(M+H:394.3)

[1279] 制备化合物60-E

[1280] 向冰/水浴中的含有460mL甲醇的1L三颈圆底烧瓶中逐片添加钠(1.9g，81.4mmol，1.0eq)。添加呈50mL甲醇中的溶液形式的化合物60-D(32g，81.4mmol，1.0eq)。在50℃下搅拌反应混合物2h。TLC(PE/EtOAc＝3:1)显示化合物60-D完全消耗。将反应混合物用H2O(500mL)稀释，通过1N HCl调节pH＝4且用EtOAc(300mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得残余物，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物60-E(9.6g，32.0％)。

[1281] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.35-7.25(m,5H),7.10-7.02(m,2H),6.83-6.74(m,2H),4.58-4.48(m,2H),3.76(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.82(ddd,J＝6.0,9.5,13.1Hz,
1H),2.68-2.58(m,3H),2.57-2.41(m,1H),2.50-2.41(m,1H),2.34(td,J＝3.5,17.1Hz,
1H),2.13-2.05(m,1H),2.07(dd,J＝2.2,4.7Hz,1H),1.86(s,3H)

[1282] 制备化合物60-F

[1283] 在0℃下向化合物60-E(4.9g，13.1mmol，1.0eq)于MeCN/H2O(100mL，V＝2:1)中的溶液中一次性添加CAN(21.44g，39.2mmol，3.0eq)。在30-35℃下搅拌混合物3小时。TLC(PE:EA＝1:2)显示反应完成。大多数起始材料均已消耗且检测到新斑点。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2:1-EA，100％)纯化以生成呈黄色固体状的化合物60-F(2.4g，72％)。

[1284] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:7.39-7.29(m,5H),3.19-3.10(m,1H),2.87-2.71(m,3H),2.47-2.33(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.89(s,3H)。

[1285] 制备化合物60-G

[1286] 将化合物60-F(2g，3.92mol，1.0eq.)和Pd(OH)2/C(200mg)于Py/THF(40mL)中的混合物在50psi H2下在32℃下搅拌30小时。LCMS指示完成。将悬浮液经硅藻土垫过滤且用EA(30mL×2)洗涤，滤液在减压下浓缩以生成粗产物，粗产物通过制备型HPLC(碱)纯化以生成呈灰黄色固体状的所需产物60-G(1.52g，产率：47％)。

[1287] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:7.62(br d,J＝7.5Hz,2H),7.40-7.28(m,3H),3.27-3.22(m,1H),3.11(td,J＝6.5,13.0Hz,1H),2.77-2.57(m,2H),2.36-2.14(m,4H),1.11(d,J＝6.6Hz,3H)。

[1288] 制备化合物60-H

[1289] 在0℃下向化合物60-G(300mg，1.17mmol，1eq)于甲酸乙酯(1.74g，23.5mmol，20eq)中的溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(0.74mL，3.99mmol，3.4eq，5.4M)。在32-35℃下搅拌混合物5小时。LCMS(19207-134-1A)显示反应完成。大多数起始材料几乎均已消耗。将混合物倾倒至水(20mL)中且酸化以获得PH＝6-8。用EtOAc(25mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成320mg粗甲酰化产物，其无需纯化直接地用于下一步。

[1290] 向粗甲酰化产物(320mg，1.12mmol，1eq)于EtOH(20mL)和水(2mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(93mg，1.34mmol，1.2eq)。在回流下搅拌混合物18小时。混合物变得澄清。LCMS显示反应完成。大多数起始材料几乎均已消耗。在真空中浓缩混合物以生成残余物，将残余物用水(20mL)处理且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，残余物通过制备型HPLC(碱)纯化以生成呈白色固体状的化合物60-H(150mg，产率：47％)。

[1291] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.35(s,1H),7.27-7.14(m,5H),3.61-3.54(m,1H),3.45(dt,J＝6.0,12.3Hz,1H),3.34(br s,1H),2.96(dd,J＝2.0,16.8Hz,1H),2.20-2.07(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.31(br d,J＝6.4Hz,3H)。

[1292] 制备化合物60-I

[1293] 向化合物60-H(120mg，0.42mmol，1eq)于MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(0.85mL，1.7mmol，4.0eq，2M)。在30℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。将混合物倾倒至水(20mL)中且用(2M)酸化以获得PH＝6-8。用EtOAc(25mL×3)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液以生成呈无色油状的化合物60-I(110mg，粗物质)，其无需纯化直接地用于下一步。

[1294] 制备化合物60-Ent1和60-Ent2

[1295] 向化合物60-I(110mg,0.39mmol，1eq)于甲苯(3mL)中的溶液中添加DDQ(88.5mg，0.39mmol，1.0eq)。在85℃下搅拌混合物1小时。混合物变为悬浮液。TLC(PE:EA＝1:3)显示大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。在真空中浓缩混合物以生成残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:1)纯化以生成呈外消旋混合物形式之产物(70mg，产率：
63％)。该外消旋混合物进一步通过SFC(柱：OJ(250mm*30mm，5um)，条件：0.1％NH3.H2O-ETOH)分离以生成60-Ent1(19207-143-1，22.2mg，产率：31.2％，Rt＝4.078min)和60-Ent2(19207-143-2，17.6mg，产率：31.2％，Rt＝6.090min)。均为苍白固体。

[1296] 60-Ent1的光谱

[1297] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.26(s,1H),7.49-7.28(m,5H),3.61-3.43(m,2H),2.67-2.52(m,1H),2.40(qd,J＝6.6,13.0Hz,1H),1.87(br dd,J＝6.7,14.1Hz,1H),1.67-
1.51(m,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)。

[1298] SFC:(Rt:4.001min，ee:96.7％)

[1299] HPLC:(纯度：98.43％)

[1300] LCMS:(M+H＝281.1)

[1301] 60-Ent2的光谱

[1302] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.26(s,1H),7.49-7.28(m,5H),3.61-3.43(m,2H),2.67-2.52(m,1H),2.40(qd,J＝6.6,13.0Hz,1H),1.87(br dd,J＝6.7,14.1Hz,1H),1.67-
1.51(m,1H),1.11(d,J＝6.7Hz,3H)。

[1303] SFC:(Rt:6.042min，ee:96.9％)

[1304] HPLC:(纯度：97.21％)

[1305] LCMS:(M+H＝281.1)

[1306] 实施例44：制备化合物61-Ent1和61-Ent2

[1307]

[1308] 制备化合物61-A：

[1309] 将MeI(756mg，5.33mmol，2.0eq)在0-5℃下逐滴添加到叔丁醇钾(598mg，5.33mmol，2.0eq)、化合物60-E(1.0g，2.67mmol，1.0eq)于THF 20mL中的溶液中，然后在25℃下搅拌混合物4小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示化合物60-E完全消耗。将混合物倾倒至水
40mL中，用EtOAc(40mL)萃取。有机层用盐水40mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc 100:1-3:1)纯化以生成呈无色油状的化合物61-A(380mg，
36.9％产率)。

[1310] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.40-7.38(m,2H),7.33-7.27(m,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,2H),6.14(t,J＝2.8Hz,1H),4.61(d,J＝14.8Hz,1H),4.32(d,J＝
14.8Hz,1H),3.76(s,3H),3.62(d,J＝4.0Hz,2H),3.08-3.03(m,1H),2.76-2.71(m,1H),
2.43-2.38(m,2H),1.36(s,3H),1.22(s,2H)。

[1311] 制备化合物61-B

[1312] 将NaBH4(349mg，9.26mmol，2.0eq)在0℃下添加到化合物61-A(1.8g，4.63mol，1.0eq)于MeOH 20mL中的溶液中，在25℃下搅拌14小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示化合物
61-A完全消耗。将反应用水10mL淬灭，用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水50mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得呈黄色固体状的化合物61-B(1.9g，96.5％产率)。

[1313] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.37(m,2H),7.32-7.24(m,3H),6.98(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),5.95-5.94(m,1H),4.62(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(d,J＝
14.4Hz,1H),3.98-3.79(m,3H),3.77(s,3H),3.79-3.31(m,2H),1.92-1.75(m,2H),1.31-
1.29(m,1H),1.20(s,3H),0.42(s,3H)。

[1314] 制备化合物61-C

[1315] 将LAH(348mg，9.20mmol，2.0eq)在0℃下添加到化合物61-B(1.8g，4.60mmol，1.0eq)于无水THF 20mL中的溶液中。在25℃下搅拌混合物14小时。TLC(PE:EtOAc＝1:2)显示化合物61-B完全消耗。将反应相继用0.4mL水、0.4mL 15％NaOH水溶液及1.2mL水淬灭，过滤，且在减压下浓缩滤液以供应呈无色油状的化合物61-C(1.93g，100％产率)，其被直接用于下一步。

[1316] 制备化合物61-D

[1317] 将PtO2(50mg)在Ar下添加到化合物61-C(650mg，1.72mmol，1.0eq)于MeOH 20mL中的溶液中，在H2(15psi)下在25℃下搅拌24小时。LCMS(19214-126-1A)显示化合物61-C完全消耗。过滤混合物，且浓缩滤液以生成呈无色油状的化合物61-D(300mg，45.9％产率)。

[1318] LCMS:(M+H:380.3)。

[1319] 制备化合物61-E

[1320] 将Pd/C(50mg)在Ar下添加到化合物61-D(300mg，0.79mmol，1.0eq)、Boc2O(207mg，0.95mmol，1.2eq)于MeOH 10mL中的溶液中，在H2(15psi)下在25℃下搅拌14小时。LCMS(19214-128-1B)显示化合物5完全消耗。过滤混合物，且浓缩滤液以生成呈黄色油状的化合物61-E(200mg，100％产率)，其被直接用于下一步。

[1321] LCMS:(M-56:304.1)。

[1322] 制备化合物61-F

[1323] 将DMP(283mg，0.669mmol，1.2eq)在0℃下添加到化合物61-E(200mg，0.557mmol，1.0eq)于CH2Cl2 8mL中的溶液中，在25℃下搅拌14小时。LCMS(19214-148-1A)显示化合物
61-E完全消耗。将混合物用水50mL稀释，用EtOAc(30mL×3)萃取，用盐水50mL洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液以获得呈淡黄色油状的化合物61-F(180mg，90.5％产率)。

[1324] LCMS:(M-56:302.2)。

[1325] 制备化合物61-G

[1326] 将NaOMe(0.3mL，1.51mmol，5.4M于MeOH中)添加到化合物61-F(180mg，0.504mmol，1.0eq)于HCOOEt 4mL中的溶液中，在25℃下搅拌2小时。LCMS(19214-150-1A)显示化合物
61-F完全消耗。将混合物用水10mL稀释，用HOAc调节至pH＝5，用EtOAc(20mL×2)萃取，用盐水20mL洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液以获得呈黄色油状的化合物61-G(150mg，77.3％产率)。

[1327] LCMS:(M-56:330.1)。

[1328] 制备化合物61-H

[1329] 将盐酸羟胺(37.7mg，0.584mmol，1.0eq)添加到化合物61-G(150mg，0.39mmol，1.0eq)于5mL EtOH/H2O(V:V＝10:1)中的溶液中，在50℃下搅拌反应混合物14小时。LCMS(19214-151-1A)显示化合物61-G完全消耗。将混合物用水(20mL)稀释，通过添加饱和NaHCO3水溶液调节pH至7，用EtOAc(20mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以获得呈黄色油状的化合物61-H(130mg，87.8％产率)。

[1330] LCMS:(M-56:327.1)。

[1331] 制备化合物61-I

[1332] 将NaOMe/MeOH(0.3mL，5.0eq，1.70mmol，5.4M)添加到化合物61-H(130mg，0.34mmol，1.0eq)于MeOH(5mL)中的溶液中，在50℃下搅拌反应混合物14小时。LCMS(19334-
1-1A)显示化合物61-H完全消耗。将混合物用1N HCl调节至pH＝7且用EtOAc(20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以获得呈白色固体状的化合物61-I(110mg，84.6％产率)。

[1333] LCMS:(M-Boc:282.9)。

[1334] 制备化合物61-J

[1335] 向化合物61-I(160mg，0.42mmol，1.0eq)于MeOH 5mL中的混合物中添加DDQ(142mg，0.63mmol，1.5eq)，且在110℃下搅拌混合物14小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1,Rf＝0.6)显示化合物61-I完全消耗。浓缩混合物，且残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝3:1纯化以获得呈黄色固体状的化合物61-J(90mg，56.6％产率)。

[1336] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.57(s,1H),7.31-7.29(m,5H),4.64-4.35(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.16-2.12(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.62-1.60(m,1H),1.38-1.36(m,9H),
1.19(s,3H),0.50(s,3H)。

[1337] 制备化合物61-K

[1338] 将HCl/EtOAc(1mL，4M)添加到化合物61-J(90mg，0.24mmol，1.0eq)于EtOAc(1mL)中的溶液中，且在25℃下搅拌混合物1小时。LCMS(19334-11-1A)显示化合物61-J完全消耗。浓缩混合物以获得呈黄色固体状的化合物61-K(74mg，98.9％产率)，其被直接用于下一步。

[1339] LCMS:(M+H:281.1)。

[1340] 制备化合物61-Ent1和61-Ent2

[1341] 将AcCl(25.6mg，1.5eq，0.33mmol)于CH2Cl2 1mL中的溶液在0℃下添加到化合物61-K(69mg，0.22mmol，1.0eq)、TEA(44mg，2.0eq，0.44mmol)于CH2Cl2 3mL中的溶液中。在25℃下在N2氛围下搅拌混合物1小时。LCMS(19334-13-1A)显示化合物61-K完全消耗。浓缩混合物，且残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1:2)纯化以获得外消旋体，通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：0.1％NH3H2O ETOH)进一步纯化外消旋体以生成呈白色固体状的
61-Ent1(12.5mg，33.3％产率)和61-Ent2(12.5mg，33.3％产率)。

[1342] 61-Ent1的光谱：

[1343] 1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:8.11-7.97(m,1H),7.35-7.32(m,5H),5.00-4.83(m,1H),4.36-4.08(m,1H),3.42-3.33(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.40(s,
1H),2.26-2.18(m,1H),1.73-1.72(m,3H),1.19(s,3H),0.45(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1344] HPLC:(纯度：99.37％)

[1345] SFC:(ee:100％)

[1346] LCMS:(M+H:323.2)

[1347] 61-Ent2的光谱：

[1348] 1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:8.11-7.96(m,1H),7.35-7.31(m,5H),4.99-4.83(m,1H),4.36-4.08(m,1H),3.42-3.38(m,1H),2.90-2.85(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.39(s,
1H),2.26-2.17(m,1H),1.78-1.72(m,3H),1.19(s,3H),0.45(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1349] HPLC:(纯度：100％)

[1350] SFC:(ee:100％)

[1351] LCMS:(M+H:323.2)。

[1352] 实施例45：制备化合物62-Ent1

[1353]

[1354] 制备化合物62-A Ent1

[1355] 在25℃下向MeOH(16mL)中分成多份添加Na固体(717mg，31.21mmol，5eq)且搅拌直至Na消失。然后添加化合物39-B Ent1(2g，6.24mmol，1.0eq)。在30℃下搅拌反应混合物12小时。TLC(PE/EA＝3:1)显示起始材料完全消耗。混合物通过饱和NH4Cl(20mL)淬灭且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈黄色油状的粗化合物62-A Ent1(2g)。

[1356] 制备化合物62Ent1

[1357] 向化合物62-A Ent1(2g，6.24mmol，1.0eq)于甲苯(30mL)中的溶液中缓慢添加DDQ(1.7g，7.49mmol，1.2eq)。在50℃下搅拌混合物2h。TLC(PE/EA＝3:1)显示化合物10完全消耗。将混合物用水(50mL)稀释，且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝100:1-5:1)纯化以生成呈浅黄色固体状的粗化合物62Ent1(1.2g，60％产率)。LCMS:(M-99:219.1)

[1358] 将粗化合物62Ent1(900mg)通过SFC(条件：Neu-MeOH；柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动速率：50mL/min)纯化以生成450mg白色固体。此材料的80mg部分通过SFC(条件：Neu-MeOH；柱：AD(250mm*30mm，10um)；流动速率：50mL/min)进一步纯化以生成呈白色固体状的纯62Ent1(37mg，Rt＝3.737min)。

[1359] 62-Ent1的数据

[1360] HPLC:(纯度：98.81％)

[1361] LCMS:M-Boc:219.1)

[1362] SFC:(Rt＝3.737,ee:100％)

[1363] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(s,1H),4.59-4.21(m,1H),4.20-3.88(m,1H),4.20-3.88(m,1H),2.68(s,2H),1.84(m,1H),1.70(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.48(s,9H),
1.23(d,J＝3.1Hz,6H),1.10(s,3H)

[1364] 实施例46：制备化合物63

[1365]

[1366] 在0℃下向化合物12-J-Ent1(100mg，0.39mmol，1.0eq.)和TEA(159mg，1.57mmol，4.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物中逐滴添加乙酰-d3氯(64mg，0.78mmol，2.0eq.)。在10℃下搅拌混合物0.5h。LCMS显示起始材料完全消耗且观察到所需产物。将混合物在真空中浓缩且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，条件：水(0.225％FA)-ACN；流动速率：25mL/min)纯化以生成呈白色固体状的63(85mg)。粗物质63通过SFC(移动相：0.1％NH3.H2O-EtOH；柱：Chiralpak OD(250mm*30mm，5um)；流动速率：60mL/min)分离以生成呈白色固体状的63(36.0mg，Rt＝4.16min，产率：35.5％)。

[1367] LCMS:(M+H:264.1，粗物质)

[1368] SFC:(Rt＝3.86min；粗物质)

[1369] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.42-7.47(m,1H),4.61-4.93(m,1H),3.61-4.05(m,1H),3.05-3.12(m,1H),2.11-2.44(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.78-1.64(m,2H),1.27-1.20(m,6H),1.11(s,3H)。

[1370] HPLC:(纯度：99.63％)

[1371] LCMS:(M+H:264.1)

[1372] SFC:(Rt＝4.16,ee:98.9％)

[1373] 实施例47：制备化合物64

[1374]

[1375] 向化合物12-J-Ent1(100mg，0.39mmol，1.0eq.)和TEA(159mg，1.57mmol，4.0eq.)于DCM(5mL)中的混合物中添加氯甲酸甲酯(130mg，1.14mmol，2.0eq.)。在10℃下搅拌混合物0.5h。LCMS显示起始材料完全消耗且观察到所需产物。将混合物在真空中浓缩且通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，条件：水(0.225％FA)-ACN；流动速率：25mL/min)纯化以生成呈白色固体状的64(120mg，对映异构体增浓)。对映异构体增浓的64通过SFC(移动相：Neu-EtOH；柱：Chiralpak AD(250mm*30mm，10um)；流动速率：50mL/min)分离以生成呈白色固体状的64(28.0mg，Rt＝2.89min，产率：28％)。

[1376] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.42(s,br,1H),4.34-4.46(m,1H),3.92-4.14(m,1H),3.74(s,3H),2.60-2.75(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.71-1.74(m,1H),1.62-1.65(m,
1H),1.28-1.22(m,6H),1.11(s,3H)。

[1377] HPLC:(纯度：95.35％)。

[1378] LCMS:(M+H:227.1)。

[1379] SFC:(Rt＝2.89，纯度：97.36％)。

[1380] 实施例48：合成化合物65-Ent1和65-Ent2

[1381]

[1382] 将外消旋化合物61-K(110mg，0.35mmol，1.0eq)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(111.4mg，1.5eq，0.52mmol)、DIEA(135mg，1.05mmol，3.0eq)于THF 3mL中的混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS)显示化合物61-K完全消耗。浓缩混合物，且残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化以获得混合物，通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um)，条件：0.1％NH3H2O/ETOH)进一步纯化混合物以生成呈白色固体状的65-Ent1(27mg，45.0％产率)和65-Ent2(21mg，35.0％产率)。未测定绝对构型。

[1383] 65-Ent1的光谱

[1384] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.85-7.82(m,2H),7.42(s,1H),7.31-7.29(m,3H),6.06-5.76(m,1H),3.36(d,J＝10.0Hz,1H),3.18(d,J＝6.4Hz,1H),2.89-2.81(m,2H),2.58(d,J＝6.8Hz,1H),2.48-2.46(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.15(s,3H),0.46(s,3H)。

[1385] HPLC:(纯度：98.86％)

[1386] SFC:(Rt:2.995min，ee:100％)

[1387] LCMS:(M+H:345.2)

[1388] 65-Ent2的光谱

[1389] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.85-7.82(m,2H),7.42(s,1H),7.32-7.29(m,3H),6.08-5.78(m,1H),3.36(d,J＝10.0Hz,1H),3.18(d,J＝6.4Hz,1H),2.89-2.81(m,2H),2.58(d,J＝6.8Hz,1H),2.48-2.47(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.15(s,3H),0.46(s,3H)。

[1390] HPLC:(纯度：100％)

[1391] SFC:(Rt:3.509min，ee:98.55％)

[1392] LCMS:(M+H:345.2)。

[1393] 实施例49：制备化合物66和67

[1394]

[1395] 将化合物12-J Ent1(200mg，0.785mmol，1.0eq.)、2-氟丙酸(72mg，0.785mmol，1.0eq.)及DIEA(202mg，1.570mmol，2.0eq.)及HATU(298mg，0.785mmol，1.0eq.)于CH3CN(4mL)中的混合物在20℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗且观察到所需产物。向混合物中添加饱和NH4Cl(15mL)。用EtOAc(15mL×3)萃取残余物。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18150*30mm*4um，条件：水(0.225％FA)-ACN；流动速率：25mL/min)纯化以生成粗非对映异构体66(79mg，34.2％产率)和化合物67(86mg，37.3％产率)。两种异构体均为黄色固体。

[1396] 粗化合物进一步通过SFC如下纯化：

[1397] 粗化合物66(79mg)通过SFC(移动相：Neu-EtOH；柱：IC(250mm*30mm，10um)；流动速率：60mL/min)分离以生成呈黄色固体状的66(34.8mg，Rt＝7.26min，44％产率)。未确定含氟碳的绝对构型。

[1398] 66的光谱：

[1399] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.50-7.40(m,1H),5.44-5.15(m,1H),4.91-4.50(m,1H),4.35-3.86(m,1H),3.17-2.92(m,1H),2.65-2.43(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.75-1.65(m,2H),1.59-1.56(m,3H),1.29-1.20(m,6H),1.12(s,3H)

[1400] HPLC:(纯度：99.04％)

[1401] LCMS:(M+H:293.2)

[1402] SFC:(Rt＝7.26min，ee:99.03％)

[1403] 粗化合物67(86mg)通过SFC(移动相：Neu-EtOH；柱：IC(250mm*30mm，10um)；流动速率：60mL/min)分离以生成呈黄色固体状的67(46.1mg，Rt＝6.013min，53.6％产率)。未确定含氟碳的绝对构型。

[1404] 67的光谱：

[1405] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.54-7.43(m,1H),5.50-5.18(m,1H),4.89-4.55(m,1H),4.32-3.99(m,1H),3.15-2.94(m,1H),2.73-2.47(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.91-1.69(m,2H),1.67-1.59(m,3H),1.32-1.23(m,6H),1.14(s,3H)

[1406] HPLC:(纯度：99.38％)

[1407] LCMS:(M+H:293.2)

[1408] SFC:(Rt＝6.013,ee:100％)

[1409] 实施例50：制备化合物69-Ent1和69-Ent2

[1410]

[1411] 制备化合物69-A

[1412] 在0℃下向3-(乙基氨基)丙酸乙酯(15g，100mmol,1.0eq)及BnCOCl(18g，120mmol，1.2eq)于丙酮/H2O(300mL，V＝10:1)中的混合物中一次性添加K2CO3(16.6g，120mmol，
1.2eq)。在12-18℃下搅拌悬浮溶液5小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示3-(乙基氨基)丙酸乙酯完全消耗。将反应混合物倾倒至水(150mL)中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物69-A(32g，产率相等)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[1413] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.10(m,5H),4.19-4.03(m,2H),3.78-3.66(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.42-3.27(m,2H),2.62(t,J＝7.0Hz,1H),2.49-2.35(m,1H),1.29-
1.19(m,3H),1.13-1.04(m,3H)。

[1414] 制备化合物69-B

[1415] 在45℃下向化合物69-A(32g，120mmol，1.0eq)于THF(300mL)中的溶液中分成多份添加NaH(5.8g，150mmol，1.2eq)。在75℃下搅拌悬浮液16h。TLC(PE/EA＝1:1)显示化合物69-A完全消耗且检测到新斑点。将反应混合物用H2O(150mL)淬灭，通过1N HCl调节pH＝4且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色固体状的化合物69-B(22g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[1416] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.52-7.10(m,5H),3.76-3.46(m,3H),3.40-3.17(m,1H),2.82-2.15(m,2H),2.11-2.00(m,1H),1.29-1.23(m,5H)。

[1417] 制备化合物69-C

[1418] 向化合物69-B(22g，100mmol，1.0eq)和TEA(20.2g，200mmol，2.0eq)于MeCN(200mL)中的溶液中添加EVK(8.5g，100mmol，1.2eq)。在75℃下搅拌反应混合物18小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示化合物69-B完全消耗且检测到新斑点。除去溶剂以生成呈黄色油状的粗化合物69-C(25g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1419] LCMS:(M+H:302.1)

[1420] 制备化合物69-D

[1421] 在0℃下向化合物69-C(22g，粗物质)于甲醇(50mL)中的溶液中添加MeOH/MeONa(150mL，1M)。在55℃下搅拌反应混合物18h。LCMS(19336-83-1A)显示化合物69-C完全消耗。将反应混合物用1N HCl酸化以获得pH＝7-9且浓缩以除去MeOH。粗物质稀释至水(80mL)中且用EtOAc(80mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝10:1-5:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物69-D(6g，30.0％)。

[1422] LCMS:(M+H:284.1)

[1423] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.40-7.20(m,5H),3.69-3.53(m,1H),3.36-3.24(m,1H),3.11-3.01(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.86-2.66(m,2H),2.59-2.48(m,1H),2.44-2.26(m,2H),2.13-2.02(m,1H),1.89(s,3H),1.02(t,J＝7.0Hz,2H),1.10-0.96(m,1H)。

[1424] 制备化合物69-E

[1425] 将化合物69-D(4g，14.1mol，1.0eq.)和Pd/C(400mg)于Py/THF(40mL，V＝4:1)中的混合物在40-50psi H2下在7-15℃下搅拌18小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示化合物69-D完全消耗。将悬浮液经硅藻土垫过滤且浓缩以生成粗物质。将粗物质稀释至EA(100mL)中，用HCl(1M，100×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色固体状的所需产物69-E(3.2g，产率：80％)。

[1426] 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.64-7.53(m,2H),7.37-7.27(m,3H),3.51-3.42(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.86(qd,J＝6.4,12.2Hz,1H),2.69-2.64(m,
1H),2.37-2.31(m,1H),2.30-2.17(m,3H),2.13-2.04(m,2H),1.15(d,J＝6.5Hz,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。

[1427] 制备化合物69-F

[1428] 在0℃下向化合物69-E(1.2g，4.21mmol，1.0eq)于甲酸乙酯(6.2g，84.2mmol，20eq)中的溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(3.11mmol，16.8mL，3.4eq，5.4M)。在17℃下搅拌混合物18小时。LCMS(19336-88-1A)显示反应完成。大多数起始材料几乎均已消耗。将混合物倾倒至水(50mL)中且酸化以获得PH＝3-4。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成化合物69-F(1.5g，粗物质)，其无需纯化直接地用于下一步。

[1429] LCMS:(M+H:314.1)

[1430] 制备化合物69-G

[1431] 向化合物69-F(1.5mg，4.79mmol，1eq)于EtOH/H2O(20mL，V＝5:1)中的溶液中添加盐酸羟胺(330mg，4.79mmol，1.0eq)。在55℃下搅拌混合物3小时。LCMS显示反应完成。将混合物在真空中浓缩以生成残余物，该残余物用饱和NaHCO3(50mL)处理且用EtOAc(30mL×2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成残余物，该残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1-5:1-1:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物69-G(800mg，产率：75％)。

[1432] LCMS:(M+H:311.1)

[1433] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.20(s,1H),7.25-7.00(m,5H),3.71-3.62(m,1H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.35(m,3H),2.98(dd,J＝2.6,17.0Hz,1H),2.35-2.23(m,1H),
2.16(s,1H),2.05-1.91(m,2H),1.89-1.79(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(t,J＝
7.2Hz,3H)。

[1434] 制备化合物69-H

[1435] 向化合物69-G(800mg，2.57mmol，1.0eq)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(5mL，2M)。在8-15℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。将混合物倾倒至水(30mL)中且用HCl(1M)酸化以获得PH＝4-5。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。合并的有机相经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液以生成呈无色油状的化合物69-H(820mg，粗物质)，其无需纯化直接地用于下一步。

[1436] 制备化合物69-Ent1和69-Ent2

[1437] 向粗外消旋化合物69-H(820mg，2.6mmol，1.0eq)于甲苯(10mL)中的溶液中添加DDQ(590mg，2.6mmol，1.0eq)。在85℃下搅拌混合物2小时。TLC(PE:EA＝1:2)显示大多数起始材料均已消耗且检测到新斑点。在真空中浓缩混合物以生成残余物，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1-5:1-1:1)纯化以生成呈外消旋混合物形式的氧化产物(300mg，产率：79.3％)。通过SFC(柱：OJ(AD(250mm*30mm，10um))，条件：Neu-ETOH)进一步分离外消旋混合物以生成69-Ent1(88mg，产率：29.3％，Rt＝4.029min)和69-Ent2(77mg，产率：25.6％，Rt＝5.739min)。均为苍白固体。未测定绝对构型。

[1438] 69-Ent1的光谱

[1439] 1H NMR(400MHz,氯仿-d4)δ:8.45(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.13(dd,J＝1.5,8.0Hz,2H),3.46-3.74(m,4H),2.46-2.35(m,2H),1.89(br dd,J＝7.0,14.0Hz,1H),1.75-
1.61(m,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。

[1440] SFC:(ee:100％)

[1441] HPLC:(纯度：96.64％)

[1442] LCMS:(M+H＝309.0)

[1443] 69-Ent2的光谱

[1444] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.45(s,1H),7.33-7.44(m,3H),7.13(dd,J＝1.5,8.0Hz,2H),3.43-3.74(m,4H),2.33-2.49(m,2H),1.89(br dd,J＝7.0,14.0Hz,1H),1.74-
1.61(m,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。

[1445] SFC:(ee:100％)

[1446] HPLC:(纯度：100％)

[1447] LCMS:(M+H＝309.0)

[1448] 实施例51：制备化合物53-Ent1

[1449]

[1450] 化合物53-Ent1可以类似于关于化合物53-Ent2所述的方式通过在51-B至51-C转化中使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺来获得。

[1451] 1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:7.96(s,1H),3.74-3.78(m,1H),3.57-3.58(m,2H),3.38-3.39(m,1H),2.16(s,3H),2.10-2.12(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.64-1.66(m,2H),
1.20-1.25(m,6H),1.10-1.08(m,3H)。

[1452] HPLC:(纯度：97.98％)

[1453] SFC:(柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％-40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee:96.4％)

[1454] LCMS:(M+H:275.1)

[1455] 实施例52：制备化合物70

[1456]

[1457] 向3-(甲基氨基)丙酸乙酯(14g，107mmol，1eq.)于丙酮(140mL)和H2O(14mL)中的溶液中添加K2CO3(22.1g，160mmol，1.5eq.)。接着逐滴添加2-苯基乙酰氯(19.8g，128mmol，1.2eq.)。在16℃下搅拌混合物2小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示起始材料完全消耗且观察到新斑点。将混合物倾倒至水(150mL)中且用EtOAc(205mL×3)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成呈黄色油状的化合物70-A(21g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1458] LCMS:(M+H:250.1)。

[1459] 制备化合物70-B

[1460] 向化合物70-A(9g，36.1mmol，1.0eq.)于THF(无水，100mL)中的溶液中添加NaH(1.04g，43.3mmol，1.2eq.)。在70℃下搅拌混合物12小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物倾倒至水(100mL)中且通过添加1M HCl水溶液调节pH至3-4。用EtOAc(100mL×4)萃取混合物。合并的有机相经硫酸钠干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成呈黄色油状的化合物70-B(9.5g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1461] LCMS:(M+H:204.1)。

[1462] 制备化合物70-C

[1463] 向化合物70-B(9g，44.3mmol，1.0eq)于MeCN(90mL)中的溶液中添加TEA(8.9g，8.86mmol，2.0eq.)和EVK(4.4g，53.1mmol，1.2eq.)。在75℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示起始材料完全消耗且观察到新斑点。在真空中浓缩混合物以生成呈黄色油状的化合物70-C(8.5g，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[1464] LCMS:(M+H:288.1)。

[1465] 制备化合物70-D

[1466] Na(768mg，33.4mmol，1.2eq.)在20℃下分成多份添加到搅拌的MeOH(160mL)中且直至Na消失。接着添加化合物70-C(8g，27.8mmol，1.0eq.)。在25℃搅拌反应混合物16小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示起始材料完全消耗且观察到新斑点。将混合物通过饱和NH4Cl
(160mL)淬灭且用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以生成残余物，残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝100:1-10:1)纯化以生成呈白色固体状的化合物70-D(3.6g，48％产率)。

[1467] LCMS:(M+H:270.1)。

[1468] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.34(m,3H),7.22-7.27(m,2H),3.01-3.11(m,2H),2.98(s,3H),2.79-2.90(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.49(dd,J＝4.03,14.67Hz,1H),2.38-
2.44(m,1H),2.27-2.34(m,1H),2.03-2.10(m,1H),1.88(t,J＝1.28Hz,3H)。

[1469] 制备化合物70-E

[1470] 在0℃下向化合物70-D(1.5g，5.57mmol，1.0eq.)于THF(无水，30mL)中的溶液中缓慢添加叔丁醇钾(6.68mL，6.68mmol，1.2eq.1M于THF中)。在15℃下搅拌所得棕色溶液0.5小时。将碘甲烷(790mg，5.57mmol，1.0eq.)在0℃下经由注射器添加到溶液中。在15℃下搅拌悬浮液16小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。向混合物中添加饱和NH4Cl(50mL)。用EtOAc(50mL×3)萃取残余物。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得呈黄色固体状的化合物70-E(1.3g，86.6％产率)。

[1471] LCMS:(M+H:284.1)。

[1472] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.48(m,2H),7.28-7.35(m,2H),7.21-7.26(m,1H),6.09-6.22(m,1H),3.84-3.95(m,1H),3.70-3.78(m,1H),2.90-2.94(m,3H),2.71-2.82(m,
1H),2.27-2.51(m,2H),1.58(s,1H),1.33-1.40(m,3H),1.19-1.26(m,3H)

[1473] 制备化合物70-F

[1474] 将Na(0.36g，15.6mmol，3.4eq.)在25℃下分成多份添加到搅拌的MeOH(15mL)中且直至Na消失，然后在0℃下在N2下经5min将含化合物70-E(1.3g，4.59mmol，1.0eq.)的HCOOEt(20mL)逐滴添加到以上溶液中。在20℃下搅拌反应混合物12小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物通过水(50mL)淬灭，通过添加AcOH调节pH至5，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈黄色油状的化合物70-F(1.4g，粗物质)。

[1475] LCMS:(M+H:312.1)

[1476] 制备化合物70-G

[1477] 向化合物70-F(1.4g，4.49mmol，1.0eq.)于EtOH(15mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(312mg，4.49mmol，1.0eq.)。在添加之后，在50℃下搅拌混合物16h。TLC(PE/EA＝1:1)显示起始材料完全消耗且观察到新斑点。将混合物用NaHCO3(20mL)稀释，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩，残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝20:1-5:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物70-G(1.3g，92.8％产率)。

[1478] LCMS:(M+H:309.1)

[1479] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.11-7.26(m,5H),6.09(dd,J＝2.6,4.0Hz,1H),4.29(dd,J＝2.6,18.2Hz,1H),4.09(dd,J＝4.2,18.2Hz,1H),3.91(d,J＝16.6Hz,1H),
3.01-3.07(m,3H),2.81(d,J＝16.4Hz,1H),1.46-1.53(m,3H),0.88-0.92(m,3H)

[1480] 制备化合物70-H

[1481] 将Na(485mg，21.07mmol，5.0eq.)在25℃下分成多份添加到搅拌的MeOH(11mL)中且直至Na消失。接着添加化合物70-G(1.3g，4.21mmol,1.0eq.)。在20℃下搅拌反应混合物12小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示起始材料完全消耗且观察到新斑点。将混合物通过饱和NH4Cl(20mL)淬灭且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈黄色油状的化合物70-H(1.2g，粗物质)。

[1482] LCMS:(M+H:309.1)。

[1483] 制备化合物70-Ent1和70-Ent2

[1484] 向化合物70-H(1.2g，3.89mmol，1.0eq.)于甲苯(20mL)中的溶液中缓慢添加DDQ(1.14g，4.67mmol，1.2eq.)。在50℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物用水(30mL)稀释，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝20:1-3:1)纯化以生成呈无色油状的粗外消旋产物(200mg)。通过制备型SFC(柱：AD(250mm*30mm；10um)；条件：Neu-EtOH；流动速率：80％)进一步纯化残余物以生成呈白色固体状的70-Ent1(59mg，4.9％产率)和呈白色固体状的70-Ent2(78mg，6.5％产率)。

[1485] 70-Ent1的光谱

[1486] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.29-7.42(m,5H),6.18(dd,J＝1.8,5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝1.8,18.40Hz,1H),3.95(dd,J＝5.2,18.2Hz,1H),2.97(s,3H),1.44(s,
3H),0.85(s,3H)

[1487] HPLC:(纯度：100％)

[1488] SFC:(Rt＝3.019,ee:100％)

[1489] LCMS:(M+H:307.1)

[1490] 70-Ent2的光谱：

[1491] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.28-7.44(m,5H),6.18(dd,J＝1.8 5.0Hz,1H),4.23(dd,J＝1.8,18.4Hz,1H),3.95(dd,J＝5.2,18.2Hz,1H),2.97(s,3H),1.44(s,
3H),0.85(s,3H)

[1492] HPLC:(纯度：98.80％)

[1493] SFC:(Rt＝4.463,ee:100％)

[1494] LCMS:(M+H:307.1)

[1495] 实施例53：制备化合物71-Ent1和71-Ent2

[1496]

[1497] 制备化合物71-A

[1498] 将Pd/C(100mg)在氩气下添加到化合物70-D(1.0g，3.71mmol，1.0eq)于吡啶4mL和MeOH 20mL中的溶液中，且在H2(45psi)下在20℃下搅拌混合物14小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1,Rf＝0.5)显示化合物70-D完全消耗。过滤混合物，且浓缩滤液以生成呈黄色油状的化合物71-A(1.0g，100％产率)。

[1499] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.34-7.36(m,2H),7.29-7.31(m,1H),3.24-3.27(m,2H),2.93(s,3H),2.76-2.68(m,2H),2.35-2.36(m,1H),2.23-2.26(m,
2H),2.11-2.14(m,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。

[1500] 制备化合物71-B

[1501] 将NaOMe(2mL，11.5mmol，5.4M于MeOH中)添加到化合物71-A(1.0g，3.69mmol，1.0eq)于HCOOEt 10mL中的溶液中，且在25℃下搅拌混合物2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1,Rf＝0.2)显示化合物71-A完全消耗。将混合物用水10mL稀释，用HOAc调节pH＝5，用EtOAc(40mL)萃取。有机层用盐水20mL洗涤，且经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液以获得呈黄色固体状的化合物71-B(700mg，67.6％产率)，其被直接用于下一步。

[1502] 制备化合物71-C

[1503] 将盐酸羟胺(178mg，2.57mmol，1.1eq)添加到化合物71-B(700mg，2.34mmol，1.0eq)于10mL EtOH/H2O(V:V＝10:1)中的溶液中，且在50℃下搅拌混合物14小时。LCMS(19334-118-1A)显示化合物71-B完全消耗。将混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(40mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以获得呈黄色油状的化合物
71-C(500mg，83.8％产率)。

[1504] LCMS:(M+H:297.1)。

[1505] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.22(s,1H),7.20-7.27(m,3H),7.03-7.05(m,2H),3.55-3.56(m,2H),3.41(d,J＝17.2Hz,1H),3.11(s,3H),2.98-3.02(m,1H),2.30-2.31(m,1H),
2.01-2.04(m,2H),1.86-1.96(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。

[1506] 制备化合物71-D

[1507] 将NaOMe/MeOH(1.3mL，5.0eq，6.76mmol，5.4M)添加到化合物71-C(400mg，1.35mmol，1.0eq)于MeOH 5mL中的溶液中，且在50℃下搅拌混合物2小时。LCMS(19334-119-
1A)显示化合物71-C完全消耗。将混合物用1N HCl调节至pH＝7，用EtOAc(20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以获得呈黄色固体状的化合物71-D(110mg，84.6％产率)。

[1508] LCMS:(M+H:297.1)。

[1509] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.30(m,6H),3.47-3.51(m,2H),3.11-3.20(m,2H),3.05(s,3H),2.76-2.82(m,1H),1.87-1.95(m,4H),1.24-1.27(m,
2H),1.13-1.18(m,3H)。

[1510] 制备化合物71-Ent1和71-Ent2

[1511] 将DDQ(402mg，1.77mmol，1.5eq)添加到化合物71-D(350mg，1.18mmol，1.0eq)于甲苯10mL中的溶液中，且在110℃下搅拌混合物1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1,Rf＝0.6)显示化合物71-D完全消耗。浓缩该混合物，且残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝1:1纯化以获得外消旋化合物，通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：0.1％NH3H2O ETOH)进一步分离外消旋化合物以生成呈白色固体状的71-Ent1(70mg，20.2％产率)和71-Ent2(70mg，20.2％产率)。

[1512] 71-Ent1的光谱

[1513] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.45(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.10-7.13(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.15(s,3H),2.42-2.46(m,2H),1.86-1.90(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。

[1514] HPLC:(纯度：100％)

[1515] SFC::(柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％-40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee:99.78％)

[1516] LCMS:(M+H:295.1)。

[1517] 71-Ent2的光谱

[1518] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.46(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.10-7.13(m,2H),3.52-3.59(m,2H),3.15(s,3H),2.42-2.44(m,2H),1.86-1.91(m,1H),1.67-1.72(m,1H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。

[1519] HPLC:(纯度：99.45％)。

[1520] SFC:(柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内5％-40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee:98.72％)。

[1521] LCMS:(M+H:295.1)。

[1522] 实施例54.合成化合物72Ent1

[1523]

[1524] 制备化合物72-A Ent1

[1525] 将12-K(9.35g，30.5mmol)溶解于THF(62.3mL)中；接着添加己-1-烯-3-酮(3.59g，36.6mmol)和氢醌(67.2mg，610umol)。在50℃下搅拌混合物，避光持续3天。用1N HCl(2eq)稀释反应。搅拌30min之后，该反应通过添加10N NaOH(4eq)制成碱性。搅拌10min之后，用乙酸乙酯萃取反应。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，且浓缩。粗材料在硅胶上用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行色谱以生成72-A Ent1(5.59g，60.8％产率)。

[1526] LCMS(M+H 302.2)

[1527] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40-7.28(m,5H),3.63-3.56(m,1H),3.55-3.48(m,1H),2.95-2.87(m,1H),2.70-2.58(m,2H),2.58-2.48(m,1H),2.43-2.28(m,4H),2.28-2.16(m,3H),1.80-1.66(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.00(s,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)

[1528] 制备72-B Ent1

[1529] 向72-A Ent1(5.59g，18.6mmol)于甲醇(20.6mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.5M于甲醇中，13.2mL，59.4mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且浓缩。粗材料通过硅胶色谱法用乙酸乙酯/庚烷(0-30％)作为溶离剂进行纯化。再纯化混合的溶离份(相同方法)且组合以提供72-B Ent1(4.36g，82.9％产率)。

[1530] LCMS(M+H 284.2)

[1531] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.40-7.28(m,5H),3.62-3.55(m,1H),3.42(d,J＝13.3Hz,1H),3.09-3.02(m,1H),2.68-2.44(m,4H),2.43-2.23(m,3H),2.08-1.99(m,1H),
1.83-1.69(m,2H),1.60-1.53(m,1H),1.38(s,3H),0.89(t,J＝7.5Hz,3H)

[1532] 制备72-C Ent1

[1533] 将72-B Ent1(2.06g，7.27mmol)与甲苯共沸，接着溶解于THF(65.0mL)中。将反应通过室温水浴冷却且向该反应中逐份添加t-BuOK(929.8mg，8.29mmol)。搅拌1.5h之后，逐滴添加碘甲烷(511uL，8.21mmol)。搅拌1d之后，将反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。通过硅胶色谱法使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化，提供72-C Ent1(1.02g，47.2％产率)。通过1H NMR发现单一非对映异构体。通过NMR(nOe)确认结构。

[1534] LCMS(M+H 298.2)

[1535] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.40-7.28(m,5H),5.45(dd,J＝2.3,4.3Hz,1H),3.70(d,J＝13.3Hz,1H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.38(dd,J＝4.3,16.6Hz,1H),2.78(dd,J＝2.0,16.6Hz,1H),2.62-2.49(m,2H),2.47-2.39(m,1H),2.01-1.90(m,2H),1.76-1.66(m,
1H),1.57-1.49(m,1H),1.45(dd,J＝7.3,13.6Hz,1H),1.18(d,J＝3.0Hz,6H),0.76(t,J＝
7.4Hz,3H)。

[1536] 制备72-D Ent1

[1537] 将72-C Ent1(323.0mg，1.09mmol)连同Boc2O(284.4mg，1.30mmol)和Pd(OH)2/C(数毫克)一起溶解于甲醇(10.0mL)中。使容器排空，接着用氢气回填五次。将反应氢化(气球压力)过夜。将反应经硅藻土过滤，用甲醇洗涤且蒸发以生成72-D Ent1(366.9mg，109.5％产率粗物质)。

[1538] LCMS(M+H 308.3)

[1539] 制备72-E Ent1

[1540] 将72-D Ent1(366.9mg，1.19mmol)溶解于甲酸乙酯(4.00mL，49.7mmol)中。在搅拌下缓慢添加甲醇钠(4.37M于甲醇中，1.09mL，4.76mmol)且在室温下搅拌反应过夜。将反应用水稀释且添加乙酸(273uL，4.77mmol)。混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以生成72-E Ent1(431.2mg，108.0％产率粗物质)。

[1541] LCMS(M+H 336.3)

[1542] 制备72-F Ent1+72-G Ent1

[1543] 向72-E Ent1(313.2mg，933.7umol)于乙醇(8.9mL)和水(0.44mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(648.8mg，9.34mmol)。在回流下搅拌溶液1.5h。在真空下除去溶剂以提供固体。然后将固体溶解于饱和碳酸钾水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且将有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以生成72-F Ent1与72-G Ent1的混合物(232.8mg)。

[1544] LCMS(M+H 333.2,233.1)

[1545] 制备72-H Ent1

[1546] 将72-F Ent1与72-G Ent1的混合物(232.8mg)溶解于DCM(4.0mL)中且添加TFA(4.0mL)。搅拌反应1.5h，接着蒸发至干。在与DCM共沸之后，将残余物溶解于DCM(8.0mL)中且添加乙酸酐(141.8uL，1.50mmol)。在搅拌下添加二异丙基乙胺(524uL，3.00mmol)。在室温下3h搅拌之后，反应用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠洗涤，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且蒸发。通过硅胶色谱法使用0-20％甲醇/二氯甲烷作为溶离剂进行纯化，生成72-H Ent1(214.9mg，83.9％，来自72-E Ent1)

[1547] LCMS(M+H 275.1)

[1548] 制备72-I Ent1

[1549] 在室温下在氮气下向72-H Ent1(214.9mg，783.3umol)于甲醇(10.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％于甲醇中，895.5uL，3.92mmol)。在50℃下搅拌混合物1h。然后将反应用水稀释且添加1eq 1N HCl(相对于NaOMe)。在减压下蒸发挥发物。将溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩以生成72-I Ent1(199.7mg，92.9％产率粗物质)。

[1550] LCMS(M+H 275.1)

[1551] 制备72Ent1

[1552] 将72-I Ent1(199.7mg，727.9umol)溶解于甲苯(9.0mL)中且添加DDQ(247.8mg，1.09mmol)。将混合物加热至回流并持续60分钟。将反应冷却，用甲苯稀释，过滤。样品通过制备型HPLC、随后SFC(柱：CHIRALPAK IG30×250mm，5um；方法：30％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR120巴，MBPR 40psi)纯化以生成72Ent1(16.2mg，8.2％)。

[1553] 72Ent1的数据：

[1554] HPLC(纯度：100％)

[1555] LCMS(M+H 273.1)

[1556] SFC(ee:100％)

[1557] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.67(s,0.5H),7.65(s,0.5H),5.77(t,J＝3.3Hz,1H),5.72(t,J＝3.1Hz,0.5H),4.60-4.52(m,1H),4.37(dd,J＝3.0,18.3Hz,0.5H),4.03(dd,J＝
3.5,18.3Hz,0.5H),3.92(d,J＝12.5Hz,0.5H),3.65(dd,J＝3.5,19.8Hz,0.5H),3.03(d,J＝12.5Hz,0.5H),2.52(d,J＝12.3Hz,0.5H),2.19(s,1.5H),2.18(s,1.5H),1.84-1.74(m,
1H),1.61-1.51(m,1H),1.42(s,1.5H),1.36(s,1.5H),1.28(s,3H),0.87-0.77(m,3H)。NMR与旋转异构体的1:1混合物一致。

[1558] 实施例55.合成化合物73Ent1

[1559]

[1560] 制备化合物73-A

[1561] 将12-B Ent1(122.3mg，0.40mmol，盐酸盐)首先溶解于乙酸乙酯中且用1N NaOH溶液洗涤。有机物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。样品与甲苯共沸，接着溶解于THF(3.5mL)中且在室温水浴中冷却。向反应中添加t-BuOK(1M于THF中，454.5uL，0.454mmol)。在搅拌1h之后，添加碘乙烷(36uL，0.45mmol)。在搅拌1d之后，将反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。通过柱色谱法使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化，提供73-A(22.5mg，18.9％产率)。通过1H NMR发现非对映异构体的大约5:3混合物，72-C Ent1较少。

[1562] LCMS(M+H 298.2)

[1563] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.29(m,4H),7.26-7.22(m,1H),5.49-5.41(m,1H),3.69(d,J＝13.3Hz,1H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.43-3.27(m,1H),2.83-2.72(m,
1H),2.63-2.48(m,2H),2.48-2.32(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.85-1.61(m,2H),1.59-1.37(m,2H),1.21-1.13(m,6H),0.75(dt,J＝3.4,7.3Hz,3H)。通过与72-C比较，样品为非对映异构体之混合物。

[1564] 制备化合物73-B

[1565] 将73-A(410.5mg，1.38mmol)连同Boc2O(361.4mg，1.66mmol)和Pd(OH)2/C(数mg)一起溶解于甲醇(12.7mL)中。使容器排空，接着用氢气回填五次。将反应氢化(气球压力)过夜。将反应经硅藻土过滤，用甲醇洗涤且蒸发以生成73-B(457.8mg，107.9％产率粗物质)。

[1566] LCMS(M+H-C4H8 252.1)

[1567] 制备化合物73-C

[1568] 在室温下向73-B(457.8mg，1.49mmol)于甲酸乙酯(5.0mL，62.2mmol)中的溶液中逐滴添加甲醇钠(4.37M于甲醇中，1.36mL，5.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应用水稀释，用AcOH达到pH 5，接着用乙酸乙酯萃取。有机物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以生成73-C(431.2mg，86.2％)。

[1569] LCMS(M+Na 358.1)

[1570] 制备化合物73-D和73-E

[1571] 向73-C(431.2mg，1.29mmol)于乙醇(12.2mL)和水(612uL)中的溶液中添加盐酸羟胺(893.3mg，12.85mmol)。在回流下搅拌溶液2.5小时。在真空下除去溶剂以提供固体。然后将固体溶解于饱和碳酸钾水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以生成73-D和73-E的混合物(295.1mg)。

[1572] LCMS(M+H 333.2,233.1)

[1573] 制备化合物73-F

[1574] 将73-D和73-E的混合物(295.1mg)溶解于DCM(4.2mL)中且添加TFA(5.1mL，66.4mmol)。搅拌反应1.5h，此时将反应蒸发至干，接着与DCM共沸。将残余物溶解于DCM(10.2mL)中且添加乙酸酐(180.6uL，1.91mmol)。在搅拌下添加二异丙基乙胺(665.4uL，
3.81mmol)。在室温下搅拌1h之后，反应用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠洗涤，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发以生成73-F(335.3mg，94.6％产率，来自73-C)。

[1575] LCMS(M+H 275.2)

[1576] 制备化合物73-G

[1577] 在室温下在氮气下向73-F(335.3mg，1.22mmol)于甲醇(15.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％于甲醇中，1.40mL，6.11mmol)。在50℃下搅拌混合物1.5小时。然后将反应用水稀释且添加1eq 1N HCl(相对于NaOMe)。挥发物在减压下蒸发。将溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩以生成73-G(314.3mg，93.9％产率)。

[1578] LCMS(M+H 275.2)。

[1579] 制备73Ent1

[1580] 将73-G(314.3mg，1.15mmol)溶解于甲苯(14.2mL)中且添加DDQ(390.1mg，1.72mmol)。在回流下加热混合物并持续60分钟。将样品冷却，用甲苯稀释，过滤。通过制备型HPLC分离，随后进行第二(非手性)制备型HPLC(柱：Waters Sunfire PREP C18 OBD 50×
100mm，5um；方法：在0.1％TFA中经15分钟95％水/5％ACN(初始条件)至40％水/60％ACN(流动速率：80mL/min)，接着SFC(柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；方法：含25％甲醇的CO2(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)以生成73Ent1(E1，第一溶离)(7.2mg，
2.3％产率)和72Ent1(E2，第二溶离)(10.1mg，3.2％产率)。

[1581] 73Ent1的数据：

[1582] HPLC(纯度：97.5％)

[1583] LCMS(M+H 273.1)

[1584] SFC(ee:100％)

[1585] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.76(s,0.5H),7.73(s,0.5H),5.77(t,J＝3.4Hz,0.5H),5.72(t,J＝3.3Hz,0.5H),4.60-4.49(m,1H),4.33(dd,J＝3.1,18.2Hz,0.5H),4.08(dd,J＝3.3,18.3Hz,0.5H),3.95(d,J＝12.5Hz,0.5H),3.70(dd,J＝3.3,19.8Hz,0.5H),
3.20(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.68(d,J＝12.5Hz,0.5H),2.19(s,1.5H),2.18(s,1.5H),2.06-
1.84(m,2H),1.41(s,1.5H),1.35(s,1.5H),1.34(d,J＝1.3Hz,3H),0.75(t,J＝7.3Hz,3H)。
NMR与旋转异构体的1:1混合物一致。

[1586] 实施例56.合成化合物74Ent1

[1587]

[1588] 制备74-B

[1589] 将乙烯基溴化镁(1M于THF中，111.8mL，111.8mmol)在-78℃下经1h逐滴添加到含3-苯基丙醛74-A(10.00g，74.53mmol)的THF(150.0mL)中。将反应搅拌30分钟，温至0℃且再搅拌30分钟。接着将混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(500mL)中且用Et2O萃取。合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，且在减压下浓缩以生成呈浅黄色油状的74-B(11.71g，96.9％产率)。

[1590] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.33-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,3H),5.92(ddd,J＝6.0,10.5,17.1Hz,1H),5.26(d,J＝17.1Hz,1H),5.15(d,J＝10.5Hz,1H),4.15(q,J＝
6.3Hz,1H),2.79-2.66(m,2H),1.91-1.83(m,2H),1.73(br s,1H)

[1591] 制备74-C

[1592] 将74-B(11.71g，72.2mmol)溶解于DCM(300.0mL)中。向其中逐份添加戴斯-马丁高碘烷(36.74g，86.6mmol)。在室温下2h搅拌之后，将反应用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠洗涤，用饱和碳酸氢钠洗涤，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥且蒸发。将样品溶解于乙酸乙酯中且用水洗涤两次，接着用饱和氯化钠洗涤一次，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。样品溶解于100mL乙醚中且过滤。有机物用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。样品通过硅胶柱使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化以生成产物74-C(3.93g，34.0％产率)。

[1593] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.35-7.28(m,2H),7.25-7.16(m,3H),6.37(dd,J＝10.5,17.8Hz,1H),6.22(d,J＝17.1Hz,1H),5.84(dd,J＝0.6,10.4Hz,1H),3.01-2.88(m,
4H)

[1594] 制备74-D Ent1

[1595] 将12-K(2.00g，6.53mmol)溶解于THF(13.3mL)中；接着添加74-C(1.20g，7.52mmol)和氢醌(14.4mg，131umol)。在50℃下搅拌混合物，避光持续2天。将反应用1N HCl(2eq)稀释，通过添加10N NaOH(4eq)制成碱性，且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，且浓缩。粗材料在硅胶上用乙酸乙酯/庚烷(0-30％)作为溶离剂进行色谱。此材料溶解于甲醇(1.08mL)中且向其中添加甲醇钠(4.5M于甲醇中，691uL，3.11mmol)。在50℃下搅拌混合物过夜。将反应用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，且浓缩。粗材料通过硅胶色谱法用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化以生成74-D Ent1(195.0mg，8.6％产率)。

[1596] LCMS(M+H 346.2)

[1597] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,3H),7.17-7.04(m,3H),3.76-3.62(m,2H),3.55(d,J＝13.2Hz,1H),3.42(d,J＝13.2Hz,1H),3.02-2.95(m,
1H),2.72-2.40(m,5H),2.02-1.92(m,1H),1.91-1.71(m,2H),1.67-1.57(m,1H),1.42(s,
3H)

[1598] 制备74-E Ent1

[1599] 将74-D Ent1(195.0mg，564umol)与甲苯共沸，然后溶解于THF(5.0mL)中。向其中添加t-BuOK(76.0mg，677umol)。搅拌1h之后，添加碘甲烷(39.4uL，632umol)。搅拌1d之后，将反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。通过硅胶色谱法使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化，提供74-E Ent1(64.8mg，31.9％产率)。通过1H NMR发现非对映异构体的7.5:1混合物，75-A Ent1较少。通过NMR(nOe)确认结构。

[1600] LCMS(M+H 360.2)

[1601] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.28(m,5H),7.27-7.01(m,5H),5.33(dd,J＝2.5,4.0Hz,1H),3.67(d,J＝13.3Hz,1H),3.48(d,J＝13.3Hz,1H),3.33(dd,J＝4.0,16.6Hz,
1H),3.26(d,J＝13.1Hz,1H),2.81-2.73(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.44(d,J＝10.5Hz,
1H),1.97(d,J＝10.8Hz,1H),1.72-1.62(m,1H),1.51-1.41(m,1H),1.22(s,3H),0.76(s,
3H)

[1602] 制备74-F Ent1

[1603] 将74-E Ent1(201.7mg，561umol)连同Boc2O(146.9mg，673umol)和Pd(OH)2/C(数mg)一起溶解于甲醇(5.4mL)中。使容器排空，接着用氢气回填五次。将反应氢化(气球压力)过夜。添加额外的Boc2O(52mg，238umol)和催化剂(数mg)且继续氢化(如上文)。4h之后，将反应经硅藻土过滤，用甲醇洗涤且蒸发以生成74-F Ent1(259.1mg，125.0％产率粗物质)。

[1604] LCMS(M+Na 392.2)

[1605] 制备74-G Ent1

[1606] 将74-F Ent1(259.1mg，701.2umol)溶解于甲酸乙酯(1.81mL，22.44mmol)中。向其中逐滴添加甲醇钠(4.37M于甲醇中，513.5uL，2.24mmol)。搅拌过夜之后，将反应用水稀释且添加1eq AcOH(相对于NaOMe)。将反应用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以生成74-G Ent1(159.0mg，57.0％)。

[1607] LCMS(M+Na 420.2)

[1608] 制备74-H Ent1和74-I Ent1

[1609] 向74-G Ent1(159.0mg，400.0umol)于乙醇(3.8mL)和水(190uL)中的溶液中添加盐酸羟胺(278.0mg，4.00mmol)。在回流下搅拌溶液1.5小时。除去溶剂以提供固体。然后将固体溶解于饱和碳酸钾水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且将有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以生成74-H Ent1与74-I Ent1的混合物(135.3mg)。

[1610] LCMS(M+H 395.2,295.2)

[1611] 制备74-J Ent1

[1612] 将74-H Ent1与74-I Ent1的混合物(135.3mg)溶解于DCM(3.5mL)中且添加TFA(3.5mL)。搅拌反应1h，此时将反应蒸发至干，接着与DCM共沸。将残余物溶解于DCM(6.0mL)中且添加乙酸酐(65.2uL，689umol)。在搅拌下添加二异丙基乙胺(240.8uL，1.38mmol)。在室温下1h之后，将反应用乙酸乙酯稀释，用稀碳酸氢钠洗涤，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法使用0-20％甲醇/二氯甲烷作为溶离剂进行纯化，生成74-J Ent1(109.7mg，81.5％，来自74-G Ent1)。

[1613] LCMS(M+H 337.2)

[1614] 制备74-K Ent1

[1615] 在室温下在氮气下向74-J Ent1(109.7mg，326umol)于甲醇(5.0mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％于甲醇中，372.8uL，1.63mmol)。在50℃下搅拌混合物3小时。然后将反应用水稀释且添加1eq 1N HCl(相对于NaOMe)。将溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩以生成74-K Ent1(104.7mg，95.4％产率粗物质)

[1616] LCMS(M+H 337.2)

[1617] 制备74Ent1

[1618] 将74-K Ent1(104.7mg，311.2umol)溶解于甲苯(5.1mL)中且添加DDQ(101.0mg，445umol)。加热混合物至回流并持续60分钟。反应冷却至室温。反应经过滤且浓缩。残余物接着通过制备型HPLC纯化，然后通过SFC(柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；共溶剂：35％甲醇(无任何调节剂)于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分离以生成74Ent1(13.5mg，13.0％产率)。

[1619] 74Ent1的数据：

[1620] HPLC(纯度：100％)

[1621] LCMS(M+H 335.2)

[1622] SFC(ee:100％)

[1623] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.75(s,0.5H),7.73(s,0.5H),7.29-7.17(m,3H),7.05-6.97(m,2H),5.67(t,J＝3.4Hz,0.5H),5.63(t,J＝3.3Hz,0.5H),4.56(d,J＝12.3Hz,
0.5H),4.50(dd,J＝2.8,19.8Hz,0.5H),4.32(dd,J＝2.9,18.4Hz,0.5H),4.03(dd,J＝3.5,
18.3Hz,0.5H),3.93(d,J＝12.5Hz,0.5H),3.69-3.62(m,0.5H),3.12-2.52(m,3H),2.19(d,J＝1.5Hz,3H),1.35(s,1.5H),1.33(s,1.5H),1.20(d,J＝3.0Hz,3H)。NMR与旋转异构体的
1:1混合物一致。

[1624] 实施例57.合成化合物75Ent1

[1625]

[1626] 制备化合物75-A Ent1

[1627] 12-B Ent1盐酸盐(2.50g，8.17mmol)首先溶解于乙酸乙酯中，接着溶解于1N NaOH水溶液中。有机物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。然后将材料与甲苯共沸，溶解于THF(70.0mL)中且在室温水浴中冷却。向反应中添加t-BuOK(1.05g，9.40mmol)。1h搅拌之后，添加苯甲酰溴(1.12mL，9.40mmol)。1d之后，将反应用饱和碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。通过硅胶色谱法使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化，提供75-A Ent1(2.12g，72.2％产率)。通过1H NMR发现单一非对映异构体。

[1628] LCMS(M+H 360.2)。

[1629] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,4H),7.07-7.03(m,2H),5.53(dd,J＝1.9,4.4Hz,1H),3.69(d,J＝13.1Hz,1H),3.48(d,J＝13.1Hz,1H),3.39(dd,J＝4.5,16.3Hz,1H),2.98-2.88(m,2H),2.84(dd,J＝1.6,16.4Hz,1H),2.47-2.34(m,
2H),2.14-2.06(m,1H),1.84(d,J＝10.8Hz,1H),1.31(s,3H),1.17-1.09(m,1H),1.08(s,
3H),0.90-0.72(m,1H)

[1630] 制备化合物75-B Ent1

[1631] 将75-A Ent1(2.12g，5.90mmol)连同Boc2O(1.87g，8.57mmol)和Pd(OH)2/C(数mg)一起溶解于甲醇(50.0mL)中。使容器排空，接着用氢气回填五次。将反应氢化(气球压力)过夜。将反应经硅藻土过滤，用甲醇洗涤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化以生成75-B Ent1(1.52g，69.7％产率)。

[1632] LCMS(M+Na 392.2)

[1633] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25-7.19(m,3H),7.05-6.99(m,2H),5.55-5.36(m,1H),4.48-4.21(m,1H),3.88-3.61(m,2H),3.03-2.95(m,1H),2.93-2.82(m,1H),2.55-2.37(m,2H),2.31-2.15(m,1H),1.60-1.49(m,2H),1.48(br s,9H),1.30(s,3H),0.97(s,3H)[1634] 制备化合物75-C Ent1

[1635] 在室温下向75-B Ent1(1.52g，4.11mmol)于甲酸乙酯(13.8mL，171.7mmol)中的溶液中逐滴添加甲醇钠(4.37M于甲醇中，3.77mL，16.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物3d。将反应用水稀释，接着添加乙酸(941.1uL，16.45mmol)。然后用乙酸乙酯萃取混合物。有机物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以生成75-C Ent1(1.76g，107.7％产率)[1636] LCMS(M+Na 420.2)

[1637] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:14.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝6.0Hz,1H),7.20-7.12(m,3H),7.00-6.94(m,2H),5.74-5.59(m,1H),4.54-4.27(m,1H),3.86-3.62(m,2H),
3.07-2.92(m,2H),2.46-2.27(m,1H),1.58-1.39(m,14H),0.98-0.80(m,3H)

[1638] 制备化合物75-D Ent1

[1639] 向75-C Ent1(1.76g，4.43mmol)于乙醇(42.1mL)和水(2.11mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(3.08g，44.28mmol)。在回流下搅拌溶液2小时。除去溶剂以提供固体。然后将固体溶解于饱和碳酸钾水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且将有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。将材料溶解于DCM(51.6mL)中。在搅拌下向其中添加Boc2O(1.21g，5.54mmol)及接着三乙胺(1.28mL，9.24mmol)。在室温下搅拌过夜之后，将反应用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化以生成75-D Ent1(1.45g，83.1％产率)。

[1640] LCMS(M+H 395.2)。

[1641] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.94(s,1H),7.19-6.97(m,3H),6.62-6.55(m,2H),5.94-5.82(m,1H),4.58-4.32(m,1H),3.92-3.64(m,2H),3.11(s,2H),2.49-2.31(m,1H),
1.91-1.82(m,1H),1.67-1.43(m,13H),0.93(s,3H)

[1642] 制备化合物75-E Ent1

[1643] 在室温下在氮气下向75-D Ent1(850.0mg，1.72mmol，80％纯度)(先前与乙醚共沸)的乙醚(17.2mL)溶液中添加甲醇钠(25％于甲醇中，1.97mL，8.62mmol)。在此温度下搅拌混合物2小时，接着用乙醚稀释，然后用1N HCl溶液洗涤两次。组合水层且用乙醚萃取，且将合并的有机层用水、接着盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥，然后过滤且浓缩以生成75-E Ent1(725.2mg，106.9％粗物质)

[1644] LCMS(M+Na 417.2)。

[1645] 制备化合物75-F Ent1

[1646] 在0℃下向75-E Ent1(150.3mg，381umol)于DMF(3.31mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(63.0mg，220umol)，且搅拌溶液2小时。添加吡啶(1.69mL，21.0mmol)，且在50℃下加热溶液过夜。在真空中浓缩之后，残余物在硅胶柱上使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化以生成75-F Ent1(85.2mg，57.0％产率)。

[1647] LCMS(M+H 393.2)。

[1648] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.25-7.14(m,3H),6.99-6.90(m,3H),5.90-5.74(m,1H),4.53-4.28(m,1H),4.02-3.68(m,2H),3.25-3.01(m,2H),2.72-2.50(m,1H),1.53-1.43(m,12H),1.25(s,3H)

[1649] 制备化合物75Ent1

[1650] 将75-F Ent1(85.2mg，217umol)溶解于DCM(1.50mL)中。向其中添加三氟乙酸(1.50mL)且在室温下搅拌反应2h。将挥发物通过蒸发、随后与二氯甲烷共沸(两次)来除去。将样品溶解于DCM(3.0mL)中。在搅拌下向其中添加乙酸酐(31.0uL，328umol)、随后二异丙基乙胺(113.7uL，651umol)。1h之后，反应蒸发至干且残余物通过制备型HPLC纯化以生成
75Ent1(50.8mg，70.0％产率)。

[1651] 75Ent1的数据：

[1652] HPLC(纯度：100％)

[1653] LCMS(M+H 335.1)

[1654] SFC(ee:99.5％，基于12-B Ent1的ee)

[1655] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.38(s,0.5H),7.34(s,0.5H),7.24-7.13(m,3H),6.99-6.94(m,2H),6.04(t,J＝3.3Hz,0.5H),5.99(t,J＝3.3Hz,0.5H),4.59(dd,J＝3.0,19.8Hz,
0.5H),4.43(d,J＝12.5Hz,0.5H),4.38(dd,J＝3.3,18.3Hz,0.5H),4.13(dd,J＝3.4,
18.4Hz,0.5H),3.81(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.74(dd,J＝3.5,19.8Hz,0.5H),3.27-3.20(m,
1H),3.14(dd,J＝4.3,13.3Hz,1H),2.95(d,J＝12.8Hz,0.5H),2.45(d,J＝12.3Hz,0.5H),
2.18(s,1.5H),2.14(s,1.5H),1.51(d,J＝1.8Hz,3H),1.26(s,1.5H),1.20(s,1.5H)

[1656] 实施例58.合成化合物76Ent1

[1657]

[1658] 制备化合物76-A Ent1

[1659] 向含有72-C Ent1(154.0mg，518umol)的反应小瓶中添加无水异丙醇(2.00mL)和三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(31.3mg，51.8umol)。通过使氮气鼓泡通过对溶液进行脱气10分钟。分别地，以相似方式使异丙醇(1.00mL)中的苯基硅烷(80.2uL，652umol)及叔丁基过氧化氢(5.5M于癸烷中，170.4uL，0.937mmol)脱气持续10分钟。将第二溶液经15分钟经由注射器缓慢地添加到第一溶液中。1d之后，将溶液浓缩且在硅胶柱上使用0-30％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化以提供76-A Ent1(53.0mg，34.2％产率)。未测定非对映选择性。

[1660] LCMS(M+H 300.2)

[1661] 制备化合物76-B Ent1

[1662] 将76-A Ent1(53.0mg，177umol)溶解于甲醇(5.0mL)中。向其中添加Pd(OH)2/C(数mg)。使反应排空，接着用氢气回填三次。反应在氢气球压力下氢化过夜。将反应经硅藻土过滤，接着用甲醇洗涤且蒸发。将残余物溶解于DCM(2.00mL)中且向其中添加Boc2O(47.9mg，219umol)及接着三乙胺(50.1uL，361umol)。搅拌1.5h之后，将样品用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化以生成76-B Ent1(87.2mg，159.2％粗物质)。

[1663] LCMS(M+H 310.3)

[1664] 制备化合物76-C Ent1

[1665] 在室温下向76-B Ent1(42.0mg，136umol)于甲酸乙酯(2.20mL，27.3mmol)中的溶液中逐滴添加甲醇钠(311uL，4.37M，1.36mmol)。在室温下搅拌反应混合物1d，接着在55℃下加热1d。反应已变干，因此使样品再悬浮于甲苯中，用水稀释，用乙酸达到pH 5，然后用乙酸乙酯萃取。有机物用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发以生成76-C Ent1(41.5mg，90.6％产率粗物质)。

[1666] LCMS(M+H 338.2)

[1667] 制备化合物76-D Ent1+76-E Ent1

[1668] 向76-C Ent1(41.5mg，123umol)于乙醇(1.17mL)和水(58.5uL)中的溶液中添加盐酸羟胺(85.5mg，1.23mmol)。在回流下搅拌溶液1.5小时。除去溶剂以提供固体。然后将固体溶解于饱和碳酸钾水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且有机层用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以生成76-D Ent1与76-E Ent1的混合物(26.0mg)。

[1669] LCMS(M+H 335.1,235.1)

[1670] 制备化合物76-F Ent1

[1671] 将76-D Ent1与76-E Ent1的混合物(26.0mg)溶解于DCM(1.00mL)中且添加TFA(1.00mL)。搅拌反应2h，此时将反应蒸发至干，接着与DCM共沸。将残余物溶解于DCM(2.00mL)中且添加乙酸酐(11.0uL，117umol)。在搅拌下添加二异丙基乙胺(40.7uL，233umol)。在室温下2h之后，反应用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。通过硅胶色谱法使用0-100％乙酸乙酯/庚烷作为溶离剂进行纯化，生成
76-F Ent1(17.4mg，51.1％，来自76-C Ent1)。

[1672] LCMS(M+H 277.2)

[1673] 制备化合物76-G Ent1

[1674] 在室温下在氮气下向76-F Ent1(17.4mg，63.0umol)于甲醇(2.00mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％于甲醇中，72.0uL，314.80umol)。在50℃下搅拌混合物3小时。然后将反应用水稀释且添加1eq 1N HCl。将溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩以生成76-G Ent1(17.0mg，97.7％产率粗物质)

[1675] LCMS(M+H 277.2)

[1676] 制备化合物76Ent1

[1677] 将76-G Ent1(17.0mg，61.5umol)溶解于甲苯(1.00mL)中且添加DDQ(20.0mg，88.0umol)。加热混合物至回流并持续4h且冷却反应至室温。将反应过滤且浓缩。残余物接着通过柱色谱法使用0-20％甲醇/二氯甲烷作为溶离剂进行纯化。将化合物通过SFC(柱：
CHIRALPAK OX-H 30×250mm，5um；共溶剂：35％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR
120巴，MBPR40psi)进一步纯化以生成76Ent1(6.6mg，39.0％)。

[1678] 76Ent1的数据：

[1679] HPLC(纯度：99.6％)

[1680] LCMS(M+H 275.2)

[1681] SFC(ee:100％)

[1682] 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.70(s,0.6H),7.69(s,0.4H),4.76(td,J＝2.2,13.2Hz,0.4H),4.52(dd,J＝1.8,12.5Hz,0.6H),4.11(td,J＝2.2,13.4Hz,0.6H),3.84(dd,J＝1.8,13.1Hz,0.4H),3.10(dt,J＝3.4,13.0Hz,0.6H),3.02(d,J＝13.1Hz,0.4H),2.56(dt,J＝4.5,12.4Hz,0.4H),2.49(br d,J＝12.3Hz,0.6H),2.17(s,1.8H),2.13(s,1.2H),
2.12-1.44(m,5H),1.30(s,1.2H),1.25(s,1.8H),1.18(s,3H),0.83(t,J＝7.5Hz,3H)。1H NMR表明旋转异构体之6:4混合物。

[1683] 实施例59.合成化合物77-Ent1和77-Ent2

[1684]

[1685] 用于制备化合物77-A的工序

[1686] 在氮气下在-78C下之LDA(0.44M，17.35mL)溶液在氮气下在-78C下添加到化合物69-E(1.98g，6.94mmol)于THF(46.27mL)中的溶液中。30分钟之后，三甲基氯硅烷
(979.88mg，9.02mmol，1.14mL)经由注射器快速地添加到该溶液中。接着除去冷却浴且将反应经60分钟温至室温。然后将溶液分配于EtOAc(150ml)与NaHCO3(150ml)之间。分离各层之后，水层用EtOAc(2×150ml)萃取且将合并的有机层用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。然后将此材料溶解于乙腈(70mL)中且使混合物排空且用氮气回填(3次)。接着一次性添加乙酸钯(II)(1.87g，8.33mmol)且再次使烧瓶排空且用氮气回填(3次)。然后在室温下搅拌混合物24小时。接着将混合物经硅藻土过滤，接着用EtOAc洗涤且浓缩溶液。残余物接着通过柱色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈棕色固体状的化合物77-A(1.85g，
6.53mmol，94％产率)，其原样使用。少量样品(约150mg)通过色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)纯化，接着提交至手性SFC分离以获得77A-ent-1(28.6mg，Rt＝2.73min)和77A-ent-2
(28.5mg，Rt＝3.33min)。SFC条件：柱：CHIRALCEL IC 30×250mm，5um；方法：40％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi。

[1687] 77A-Ent-1的数据

[1688] HPLC:(纯度：97％)

[1689] LCMS:(M+H＝284.1)

[1690] SFC:(ee:100％)

[1691] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,J＝10.0Hz,1H),7.39-7.28(m,3H),7.26-7.22(m,2H),6.33(d,J＝10.0Hz,1H),3.77-3.64(m,1H),3.63-3.41(m,3H),2.42-2.26(m,2H),1.86(br d,J＝4.8Hz,1H),1.73-1.60(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(d,J＝6.3Hz,
3H)。

[1692] 77A-Ent-2的数据

[1693] HPLC:(纯度：98％)

[1694] LCMS:(M+H＝284.1)

[1695] SFC:(ee:100％)

[1696] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(d,J＝10.0Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.26-7.22(m,2H),6.33(d,J＝10.0Hz,1H),3.70(dd,J＝7.2,13.4Hz,1H),3.63-3.41(m,3H),2.42-2.33(m,1H),2.33-2.26(m,1H),1.92-1.81(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,
3H),1.10(d,J＝6.5Hz,3H)。

[1697] 用于制备化合物77-B的工序

[1698] 将化合物77-A(750.00mg，2.65mmol)溶解于THF(26.50mL)中且冷却至-78℃。接着添加[双(三甲基硅烷基)氨基]锂溶液(1M，26.47mL)且在-78℃下搅拌混合物60分钟，接着温至0℃且搅拌60分钟，接着冷却至-78℃。接着添加碘甲烷(12.77g，89.99mmol，5.60mL)且在-78℃下搅拌混合物，然后缓慢地温至室温且搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过柱色谱法(5-60％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈棕色固体状的77-B(443.5mg，56％产率)，其含有少量起始材料。此材料无需进一步纯化即使用。

[1699] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.76(d,J＝10.4Hz,1H),7.71(d,J＝10.4Hz,1H),7.33-7.28(m,3H),7.26-7.22(m,2H),6.44(d,J＝10.4Hz,1H),6.33(d,J＝10.4Hz,1H),
3.74-3.65(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.46-3.38(m,1H),2.46(dd,J＝2.4,13.4Hz,1H),
2.06-2.05(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.81(ddd,J＝2.4,6.9,13.9Hz,1H),1.27(t,J＝
7.3Hz,3H),1.16-1.12(m,3H),0.54(s,3H)。

[1700] 用于制备化合物77-C的工序

[1701] 向化合物77-B(312.00mg，1.05mmol)于吡啶(1.40mL)和四氯化碳(2.80mL)中的溶液中添加碘(798.84mg，3.15mmol)，且在60℃下加热溶液16h。然后将反应混合物冷却至室温且用硫代硫酸钠水溶液(25mL)淬灭，且用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤且经Na2SO4干燥。接着将混合物浓缩且通过柱色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈黄色泡沫状的化合物77-C(340.00mg，76.5％产率)，其具有少量单甲基化材料77-D。该材料无需进一步纯化即用于下一步。

[1702] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.54(s,1H),8.50(s,1H),7.34-7.28(m,3H),7.16(dd,J＝1.1,7.2Hz,2H),3.73-3.61(m,2H),3.55(dt,J＝6.9,12.2Hz,1H),3.49-3.38(m,1H),2.54(dd,J＝2.0,13.3Hz,1H),2.15-2.00(m,1H),1.81(br dd,J＝7.4,13.4Hz,1H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H),1.17(s,3H),0.57(s,3H)。

[1703] 用于制备化合物77-Ent1和77-Ent2的工序

[1704] 将化合物77-C(200.00mg，472.49umol)、氰化锌(166.45mg，1.42mmol)及肆(三苯基膦)钯(0)(109.20mg，94.50umol)溶解于DMF(6.75mL)中。向小瓶中喷射氮气持续10分钟且在80℃下搅拌反应40分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用乙醚稀释，用水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。接着将材料通过柱色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)纯化以提供白色固体，随后通过手性SFC分离固体以提供77-Ent1(29.8mg，Rt＝3.09min)和77-Ent-2(26.9mg，Rt＝4.90min)。手性SFC条件：柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：15％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi。

[1705] 77-ent-1的数据

[1706] HPLC:(纯度：98％)

[1707] LCMS:(M+H＝323.1)

[1708] SFC:(ee:100％)

[1709] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(s,1H),7.36-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.14-7.11(m,2H),3.74-3.64(m,2H),3.56(dt,J＝6.7,12.2Hz,1H),3.44(qd,J＝7.3,
13.4Hz,1H),2.46(dd,J＝2.1,13.1Hz,1H),2.10(ddt,J＝6.7,11.6,13.4Hz,1H),1.85(ddd,J＝1.8,6.7,14.0Hz,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。

[1710] 77-ent-2的数据

[1711] HPLC:(纯度：99％)

[1712] LCMS:(M+H＝323.1)

[1713] SFC:(ee:100％)

[1714] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(s,1H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.13(dd,J＝1.8,7.9Hz,2H),3.74-3.64(m,2H),3.56(dt,J＝6.7,12.2Hz,1H),3.44(qd,J＝6.9,14.7Hz,1H),2.46(dd,J＝2.4,13.4Hz,1H),2.10(ddt,J＝7.3,12.2,14.0Hz,1H),
1.85(ddd,J＝2.1,6.6,13.9Hz,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。

[1715] 实施例60.合成化合物78-Ent1和78-Ent2

[1716]

[1717] 用于制备化合物78-A的工序

[1718] 在0℃下向化合物69-D(100.00mg，352.90umol)于THF(1.91mL)中的溶液中缓慢地添加叔丁醇钾(1M于THF中，423.48uL)。在0℃下搅拌所得溶液30分钟。接着添加碘甲烷(50.09mg，352.90umol，22uL)且将悬浮液缓慢地温至室温且在此温度下搅拌过夜。将混合物通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。该材料无需纯化即用于下一步。

[1719] LCMS:(M+H＝298.2)

[1720] 用于制备化合物78-B的工序

[1721] 将化合物78-A(105mg，353.07umol)溶解于甲酸乙酯(523.11mg，7.06mmol，568.60uL)中且用甲醇钠(5.4M于甲醇中，261.53uL)处理。30分钟之后，形成白色固体且将混合物用甲苯(5.00mL)稀释且再搅拌3小时。接着添加水，随后添加乙酸以调节pH至约5。然后添加乙酸乙酯且分离各层。有机相用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。此材料接着溶解于乙醇(3.34mL)及水(166.83uL)中且添加盐酸羟胺(243.45mg，3.50mmol，
145.78uL)。在回流下搅拌溶液1小时。随后除去溶剂以提供固体。该固体接着溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且有机层用水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。此材料(78-B)无需进一步纯化即用于下一步。

[1722] LCMS:(M+H＝323.1)

[1723] 用于制备化合物78-C的工序

[1724] 在室温下在氮气下向化合物78-B(113.00mg，350.50umol)于乙醚(3.51mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.37M，400.46uL)。在此温度下搅拌混合物2小时，然后用乙醚稀释，接着用5％HCl溶液洗涤(2次)。组合水层且用乙醚萃取(2次)且将合并的有机层用水、接着盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥，随后过滤且浓缩。获得黄色泡沫(78-C)且无需进一步纯化即用于下一步。

[1725] LCMS:(M+H＝323.1)

[1726] 用于制备化合物78-Ent1和78-Ent2的工序

[1727] 将化合物78-C(113mg，350.50umol)溶解于甲苯(3.51mL)中且添加DDQ(87.52mg，385.55umol)。加热混合物至100℃并持续60分钟，接着冷却至室温。反应经过滤且浓缩。然后将残余物通过柱色谱法(5-60％EtOAc/庚烷，12g柱)纯化。分离呈灰白色固体状的产物且接着通过SFC分离以提供呈黄褐色固体状的78-ent1(17.3mg，Rt＝2.26min)和78-ent-2(17.4mg，Rt＝2.89min)。手性SFC条件：柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；方法：35％甲醇(无任何调节剂)于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR40psi)。

[1728] 78-Ent1的数据

[1729] HPLC:(纯度：95％)

[1730] LCMS:(M+H＝321.1)

[1731] SFC:(ee:100％)

[1732] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.82(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.34-7.30(m,3H),6.20(dd,J＝1.8,5.5Hz,1H),4.17(dd,J＝2.4,18.3Hz,1H),3.94(dd,J＝4.9,18.3Hz,1H),
3.49-3.41(m,1H),3.41-3.32(m,1H),1.45(s,3H),1.08(t,J＝7.3Hz,3H),0.87(s,3H)。

[1733] 78-Ent2的数据

[1734] HPLC:(纯度：97％)

[1735] LCMS:(M+H＝321.2)

[1736] SFC:(ee:100％)

[1737] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.82(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.34-7.31(m,2H),6.20(dd,J＝2.1,5.2Hz,1H),4.17(dd,J＝1.8,18.3Hz,1H),3.94(dd,J＝5.5,18.3Hz,1H),
3.49-3.40(m,1H),3.40-3.33(m,1H),1.45(s,3H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H),0.87(s,3H)。

[1738] 实施例61：合成化合物79

[1739]

[1740] 向化合物47-C Ent1(124.00mg，568.05umol)于DCM(2.89g，34.08mmol，2.18mL)中的溶液中添加三乙胺(172.44mg，1.70mmol，236.22uL)。冷却反应混合物至0C且搅拌，同时逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙酰酯)(131.24mg，624.86umol，86.91uL)。将混合物缓慢温至室温且搅拌2小时。添加EtOAc，接着用NaHCO3(水溶液)、H2O及盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。残余物通过逆相色谱法(C-18)纯化以生成呈灰白色固体粉末状的化合物79(50.7mg，28％产率)。

[1741] LCMS:ESI-MS(M-H)-:313

[1742] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.41-7.50(m,1H),4.79-4.85(m,0.34H),4.53(dd,J＝1.83,12.82Hz,0.69H),4.22-4.28(m,0.68H),3.81(br d,J＝13.43Hz,0.33H),3.17(ddd,J＝3.66,12.21,14.04Hz,0.70H),3.09(d,J＝13.43Hz,0.33H),2.71-2.80(m,0.36H),2.69(d,J＝12.21Hz,0.68H),1.96-2.05(m,1H),1.73-1.89(m,2H),1.24-1.28(m,6H),1.12-
1.15(m,3H)

[1743] 实施例62：合成化合物80

[1744]

[1745] 步骤1：制备化合物80-A

[1746] 向小瓶中添加化合物39-C Ent 1(180.31mg，818.45umol)、叔丁醇钠(163.86mg，1.71mmol)、RuPhos(31.83mg，68.20umol)、RuPhos Pd G3(57.04mg，68.20umol)及二噁烷(1.42mL)。向反应混合物喷射氮气持续15分钟且添加5-溴-2-甲基嘧啶(118.00mg，
682.04umol)。在100℃下加热反应2小时。添加EtOAc，接着用1N HCL(水溶液)洗涤且用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过急骤色谱法、梯度溶离0-100％EtOAc:庚烷纯化以生成呈黄褐色油状的粗化合物80-A(63mg)。粗材料转入下一步。

[1747] LCMS:ESI-MS(M+H)+:313.1

[1748] 步骤2：制备化合物80-B

[1749] 向化合物80-A(63.00mg，201.66umol)于乙醚(1.43g，19.32mmol，2.02mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.37M，230.73uL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加乙醚，接着用1N HCL(水)溶液洗涤且用乙醚萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物(黄色油状物)无需进一步纯化转入下一步。

[1750] LCMS:ESI-MS(M+H)+:313.1。

[1751] 步骤3：制备化合物80

[1752] 向化合物80-B(63.00mg，201.66umol)于甲苯(1.75g，19.01mmol，2.01mL)中的溶液中添加DDQ(59.51mg，262.16umol)。加热混合物至回流并持续1.5小时，接着冷却至室温。添加EtOAc，接着用NaHCO3(水溶液)及盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。残余物通过逆相色谱法(C-18)纯化以生成呈灰白色粉末状的化合物80(20.1mg，32％产率)。

[1753] LCMS:ESI-MS(M+H)+:311.1。

[1754] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(s,2H),7.51-7.55(m,1H),3.94-4.03(m,1H),3.57-3.65(m,1H),2.89-3.00(m,1H),2.81-2.89(m,1H),2.80(s,3H),1.90-2.00(m,2H),
1.82-1.89(m,1H),1.40(s,3H),1.28(s,4H),1.16(s,3H)

[1755] 实施例63：合成化合物81-Ent1

[1756]

[1757] 制备化合物51-N-Ent1和52-A-Ent1

[1758] 在0℃下向51-K Ent1(以类似于关于51-K-Ent2所述的方式，在51-B至51-C转化中使用(S)-1-苯基乙-1-胺替代(R)-1-苯基乙-1-胺获得)(3.0g，12.85mmol，1.0eq)于CH2Cl2 100mL中的溶液中添加MeSO3H(16.0g，167mmol，13.0eq)及随后NaN3(1.7g，25.7mmol，
2.0eq)。在20℃下搅拌反应混合物14小时。在LCMS(19334-152-1A)上检测该反应，显示出其几乎为所需产物。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3水溶液150mL中，用CH2Cl2(150mL X 2)萃取。有机相用盐水(150mL)洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色固体状的化合物51-N-Ent1及52-A-Ent1的混合物(2.0g，62.7％产率)。

[1759] LCMS:(M+H:249.1)。

[1760] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.48(s,1H),3.36-3.46(m,3H),3.27-3.29(m,1H),2.72-2.76(m,2H),2.35-2.39(m,1H),2.32-2.35(m,1H),2.18-2.25(m,1H),2.14-2.16(m,1H),11.74-1.75(m,1H),1.63-1.64(m,1H),1.35-1.37(m,3H),1.21-
1.23(m,3H),0.95-1.04(m,3H)。

[1761] 制备化合物81-A和81-B

[1762] 将BH3.Me2S(2.2mL，10M/L,21.7mmol，3.0eq)在20℃下添加到化合物51-N-Ent1和52-A-Ent1(1.8g，7.25mmol，1.0eq)于THF 50mL中的溶液中。在80℃搅拌所得混合物14小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1,Rf＝0.5)显示起始材料完全消耗。将混合物用甲醇50mL淬灭，浓缩以供应残余物，该残余物通过硅胶(CH2Cl2:MeOH 20:1-5:1)纯化以获得呈黄色固体状的化合物81-A及81-B(150mg，27.8％产率)的混合物

[1763] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),3.22-3.26(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.64-2.70(m,1H),2.52-2.54(m,2H),2.50-2.51(m,1H),1.99—2.03(m,1H),1.80-1.82(m,1H),
1.43-1.46(m,1H),1.32(s,3H),1.22(s,3H),0.83(s,3H)。

[1764] 制备化合物81-C和81-D

[1765] 向81-A和81-B(800mg，3.41mmol，1.0eq)于MeOH 20mL中的溶液中相继添加Boc2O(893mg，4.10mmol，1.1eq)、DIEA(879mg，6.82mmol，2.0eq)。在20℃下搅拌所得混合物14小时。浓缩该混合物以获得呈黄色固体状的化合物81-C及81-D(800mg，70.1％产率)。

[1766] LCMS:(M+H:335.2)。

[1767] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.01(d,J＝2.8Hz,1H),3.66-3.71(m,1H),3.44-3.49(m,1H),3.17-3.31(m,3H),2.42-2.45(m,1H),2.22-2.35(m,1H),2.12-2.18(m,1H),1.86-1.89(m,2H),1.46-1.47(m,10H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),0.87(s,3H)。

[1768] 制备化合物81-E及81-F

[1769] 将NaOMe/MeOH(2.2mL，5.0eq，11.96mmol，5.4M)添加到化合物81-C和81-D(800mg，2.39mmol，1.0eq)于MeOH 10mL中的溶液中，在25℃下搅拌14小时。LCMS显示化合物81-C及
81-D完全消耗。将混合物用1N HCl调节至pH＝5，用EtOAc(40mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以获得呈白色固体状的化合物81-E和81-F(600mg，
75.0％产率)。

[1770] LCMS:(M-56:279.1)。

[1771] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.97-4.00(m,1H),3.88-3.89(m,1H),3.67-3.70(m,1H),3.44-3.48(m,2H),3.17-3.21(m,3H),2.84-2.97(m,1H),2.34-2.38(m,1H),1.47-1.49(m,
18H),1.18-1.19(m,6H),1.12-1.14(m,3H),0.87-1.90(m,3H)。

[1772] 制备化合物81-G和81-H

[1773] 将DDQ(509mg，2.24mmol，1.5eq)添加到化合物81-E和81-F(500mg，1.50mmol，1.0eq)于10mL甲苯中的溶液中且在110℃下搅拌4小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1,Rf＝0.7)显示化合物81-E和81-F完全消耗。浓缩该混合物，且残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝3:1纯化以获得呈黄色固体状的化合物81-G和81-H(400mg，80.5％产率)。

[1774] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝6.4Hz,1H),3.61-3.77(m,1H),3.44-3.47(m,1H),3.26-3.29(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.78-1.92(m,3H),1.45-1.48(m,1H),1.20-1.22(m,10H),1.18-1.19(m,3H),1.09-1.10(m,3H)。

[1775] 制备化合物81-I和81-J

[1776] 将HCl/EtOAc(4mL，4M)在0℃下添加到化合物81-G和81-H(400mg，1.20mmol，1.0eq)于EtOAc 4mL中的溶液中，在20℃下搅拌混合物14小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1,Rf＝
0.1)显示化合物81-G和81-F完全消耗。浓缩该混合物以生成呈黄色固体状的化合物81-I及
81-J(320mg，100％产率)。

[1777] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:10.34(s,1H),9.49(s,1H),7.44(s,1H),3.30-3.39(m,3H),3.07(s,1H),2.00-2.26(m,5H),1.54(s,3H),1.28(s,3H),1.14(s,3H)。

[1778] 制备81-Ent1

[1779] 将81-I和81-J(20mg，0.074mmol，1.0eq)、三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(31mg，0.149mmol，2.0eq)、DIEA(28mg，0.222mmol，3.0eq)于THF 1mL中的混合物。在20℃下搅拌混合物1小时。LCMS(19441-83-1A)显示化合物81-I及81-J完全消耗。浓缩该混合物，且残余物通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1)纯化以获得残余物，将残余物通过SFC(第一次：柱：OJ(250mm*30mm，5um)，条件：Neu-IPA；第二次：柱：C2(250mm*30mm，10um)，Neu-IPA；第三次：
柱：IC(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-IPA)进一步纯化以获得呈黄色固体状的81-Ent1(11mg，50.0％产率)。

[1780] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.31(s,1H),5.65-5.95(m,1H),2.97-2.98(m,2H),2.93-2.96(m,2H),2.73(d,J＝13.6Hz,1H),2.63(d,J＝13.6Hz,1H),1.88-1.91(m,2H),1.68-
1.69(m,2H),1.50(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.08(s,3H)。

[1781] HPLC:(纯度：100％)

[1782] SFC::(柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃，ee：85.7％)。

[1783] LCMS:(M+H:297.1)。

[1784] 实施例64：合成化合物82-Ent1

[1785]

[1786] 化合物81-C可通过使用制备型HPLC分离(移动相A：水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN，移动相B：乙腈；柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 100*19mm*5um，检测波长：220nm)进行纯化以获得呈黄色固体状的81-C和81-D而自81-C与81-D的混合物获得。

[1787] LCMS:(M+H:335.1)。

[1788] 81C的光谱

[1789] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.02(d,J＝3.6Hz,1H),3.65-3.72(m,1H),3.44-3.49(m,1H),3.18-3.25(m,3H),2.42-2.46(m,1H),2.18-2.22(m,1H),1.90-2.08(m,2H),1.46-1.47(m,9H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.20(s,3H)。

[1790] 81-D的光谱

[1791] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),4.86-5.01(m,1H),3.71-4.13(m,1H),3.31-3.58(m,4H),2.98-3.02(m,1H),2.32-2.36(m,1H),2.17-2.20(m,1H),1.46-1.48(m,9H),
1.33(s,3H),1.22(s,3H),0.92(s,3H)。

[1792] 制备化合物81-E

[1793] 将NaOMe/MeOH(0.6mL，5.0eq，2.98mmol，5.4M)添加到化合物81-C(200mg，0.60mmol，1.0eq)于MeOH 2mL中的溶液中，在20℃下搅拌14小时。LCMS显示化合物81-C完全消耗。将混合物倾倒至水10mL中，用1N HCl调节至pH＝7，用EtOAc(20mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩以获得呈黄色油状的化合物81-E(150mg，
75.0％产率)。

[1794] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:4.85-5.01(m,1H),3.98-4.04(m,1H),3.71-3.73(m,1H),3.43-3.46(m,2H),3.32-3.39(m,3H),3.13-3.15(m,1H),1.47(s,9H),1.19-1.24(m,3H),
1.11-1.12(m,3H),0.82-0.97(m,3H)。

[1795] 制备化合物81-G

[1796] 将DDQ(152mg，0.67mmol，1.5eq)添加到化合物81-E(150mg，0.45mmol，1.0eq)于甲苯3mL中的溶液中，在110℃下搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1,Rf＝0.6)显示化合物81-E完全消耗。浓缩该混合物，且残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝3/1纯化以获得呈黄色油状的化合物81-G(100mg，67.1％产率)。

[1797] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.26(s,1H),3.64-3.85(m,1H),3.38-3.49(m,2H),3.16-3.22(m,1H),1.93-1.94(m,1H),1.76-1.78(m,1H),1.59-1.62(m,3H),1.44(s,9H),1.26(s,
3H),1.21(s,3H),1.07(d,J＝4.4Hz,3H)。

[1798] 制备化合物81-I

[1799] 将HCl/EtOAc(2mL，4M)在0℃下添加到化合物81-G(100mg，0.30mmol，1.0eq)于EtOAc 2mL中的溶液中，在20℃下搅拌混合物2小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1,Rf＝0.1)显示化合物81-G完全消耗。浓缩该混合物以生成呈黄色固体状的化合物81-I(70mg，86.7％产率)。

[1800] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:9.95(s,1H),9.74(s,1H),7.32(s,1H),3.40-3.50(m,2H),3.18-3.25(m,2H),2.20(br,s,2H),2.02(br,s,2H),1.85(br,s,1H),1.36(s,3H),
1.26-1.28(m,4H),1.11(s,3H)。

[1801] 制备化合物81-Ent1

[1802] 将AcCl(25mg，0.32mmol，1.5eq)在0℃下添加到化合物81-I(70mg，0.21mmol，1.0eq)、DIEA(82mg，0.63mmol，3.0eq)于CH2Cl2 2mL中的溶液中，在20℃下搅拌混合物14小时。LCMS显示化合物81-I完全消耗。浓缩该混合物，且残余物通过制备型TLC(CH2Cl2/MeOH＝
20/1)纯化以获得呈黄色固体状的81-Ent1(23mg，32.1％产率)。

[1803] 1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:7.58(d,J＝2.8Hz,1H),3.73-3.97(m,2H),3.47-3.62(m,2H),2.11(d,J＝9.2Hz,3H),1.71-2.00(m,5H),1.32(d,J＝9.6Hz,3H),1.21(d,J＝14.0Hz,3H),1.08(d,J＝4.0Hz,3H)。

[1804] HPLC:(纯度：99.05％)

[1805] SFC::(柱：Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee：96.6％)

[1806] LCMS:(M+H:275.0)。

[1807] 实施例65：合成化合物168-Ent1

[1808]

[1809] 在10-18℃下向12-J-Ent1(100mg，0.39mmol，1.0eq.)和4-氯-6-甲基嘧啶(150mg，1.17mmol，3.0eq)于二噁烷(3mL)中的溶液中一次性添加DIPEA(150mg，1.17mmol，3.0eq.)。
在130℃下搅拌反应混合物2小时。LCMS显示获得目标产物。浓缩该混合物以生成粗物质，该粗物质通过制备型HPLC(水(0.05％HCl)-ACN(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*
4um，流动速率ml/min：25)纯化以生成呈黄色固体状的168-Ent1(Rt＝4.159min，41mg，产率：38.4％产率)。

[1810] 168-Ent1的光谱：

[1811] 1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.74-7.98(m,1H),6.98-7.27(m,1H),5.21-5.51(m,1H),4.26-4.54(m,1H),3.26-3.32(m,1H),2.96-3.05(m,1H),
2.62(d,J＝3.6Hz,3H),2.31(dd,J＝4.33,11.3Hz,1H),1.79-2.00(m,2H),1.28(s,3H),
1.24(d,J＝4.2Hz,3H),1.13(d,J＝1.0Hz,3H)。

[1812] HPLC:(纯度：95.4％)。

[1813] LCMS:(M+H:311.0)。

[1814] SFC条件:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内自5％至40％B且保持40％持续3min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃，ee：100％)

[1815] 实施例66：合成化合物83-Ent1

[1816]

[1817] 在10-18℃下向12-J-Ent1(95mg，0.37mmol，1.0eq.)和4-氯-2-甲基嘧啶(143mg，1.12mmol，3.0eq)于二噁烷(3mL)中的溶液中一次性添加DIPEA(145mg，1.12mmol，3.0eq.)。
在130℃下搅拌反应混合物2小时。LCMS显示获得目标产物。浓缩该混合物以生成粗物质，该粗物质通过制备型HPLC(水(0.05％HCl)-ACN(柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*
4um，流动速率ml/min：25)纯化以生成呈黄色固体状的83-Ent1(Rt＝3.986min，16mg，产率：
15％产率)。

[1818] 83-Ent1的光谱

[1819] 1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:8.64(d,J＝11.00Hz,1H),7.76-7.93(m,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,1H),5.14-5.54(m,1H),4.18-4.57(m,1H),3.24-3.30(m,1H),2.91-3.06(m,1H),2.51(s,3H),2.24-2.36(m,1H),1.82-2.00(m,2H),1.28(s,3H),1.22-1.25(m,3H),1.13(s,
3H)。

[1820] HPLC:(纯度：97.5％)。

[1821] LCMS:(M+H:311.0)。

[1822] SFC条件:(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5.5min内自5％至40％B且保持40％持续3min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃，ee：100％)

[1823] 实施例67：合成化合物84-Ent1和84-Ent2

[1824]

[1825] 用于制备化合物84-B的工序

[1826] 化合物84-A可以类似于关于化合物60-E所述的方式获得。

[1827] 在N2保护下向化合物84-A(20g，49.32mmol，1.0eq.，80％纯度)于吡啶/THF(480mL，1/5,v/v)的混合溶剂中的溶液中添加10％干Pd/C(5.0g)。将悬浮液在真空下脱气且用H2净化数次。在H2(50psi)下在30℃下搅拌所得混合物24小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需化合物MS值。接着，将反应混合物经硅藻土垫过滤且用EtOAc(800mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。残余物通过石油醚/EtOAc(200mL，6/1，v/v)的混合溶剂进行湿磨且过滤以提供呈白色固体状的化合物84-B(14g，87％产率)，其直接地用于下一步。

[1828] LCMS:(M+Na:430.1)。

[1829] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.61(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.28(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.41-6.37(m,2H),4.57-4.44(m,2H),3.78(s,3H),3.42(s,
3H),3.21-3.04(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.77-2.2.71(m,1H),2.37-2.24(m,3H),2.16-
2.05(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)。

[1830] 用于制备化合物84-C的工序

[1831] 在氮气下在-78C下的LDA(0.44M，127mL)溶液在氮气下在-78C下经由套管添加到化合物84-B(20.73g，50.87mmol)于THF(127mL)中的溶液中。60分钟之后，三甲基氯硅烷(7.18g，66.13mmol，8.35mL)经由注射器添加到该溶液中。接着除去冷却浴且该反应经2小时温至室温。然后将溶液分配于EtOAc(250ml)与NaHCO3(250ml)溶液之间。在分离各层之后，水层用EtOAc(2×75ml)萃取且合并的有机层用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。此材料无需进一步纯化即用于下一步。残余物溶解于乙腈(510mL)中且使混合物排空且用氮气回填(3次)。接着一次性添加乙酸钯(II)(13.70g，61.04mmol)且再次使烧瓶排空且用氮气回填(3次)。然后在室温下搅拌混合物20小时。该混合物接着经硅藻土过滤且用EtOAc洗涤。随后浓缩EtOAc溶液。所得残余物通过柱色谱法(5-60％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈白色固体状的84-C(13.30g，32.80mmol，64.5％产率)。

[1832] LCMS:(M+H:406.3)。

[1833] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝10.3Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.30-7.27(m,3H),7.24-7.19(m,2H),6.54-6.47(m,2H),6.34(d,J＝10.0Hz,1H),4.95(d,J＝14.1Hz,
1H),4.52(d,J＝14.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.40(dt,J＝
7.0,12.0Hz,1H),2.42-2.22(m,2H),1.83-1.72(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.07(d,J＝
6.5Hz,3H)。

[1834] 用于制备化合物84-D的工序

[1835] 将化合物84-C(3.10g，7.65mmol)溶解于THF(41mL)中且冷却至-78℃。接着添加[双(三甲基硅烷基)氨基]锂溶液(1.0M，14.92mL)且在-78℃下搅拌混合物60分钟，接着温至0℃且搅拌60分钟，接着冷却至-78℃。接着添加碘甲烷(36.89g，259.93mmol，16.18mL)且在-78℃下搅拌混合物1小时，接着缓慢地温至室温且搅拌过夜。将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过柱色谱法(5-60％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈棕色固体状的84-D(2.1g，65％产率)。

[1836] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82(d,J＝9.77Hz,1H),7.29(d,J＝8.55Hz,1H),7.26-7.19(m,5H),6.53-6.47(m,2H),6.44(d,J＝10.38Hz,1H),4.97(d,J＝14.04Hz,1H),
4.45(d,J＝14.04Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H),3.63(dd,J＝12.82,6.71Hz,1H),3.43(td,J＝12.36,7.02Hz,1H),2.44(dd,J＝13.43,2.44Hz,1H),2.03-1.92(m,1H),1.72(ddd,J＝13.58,6.56,2.44Hz,1H),1.11(s,3H),0.51(s,3H)。

[1837] 用于制备化合物84-E的工序

[1838] 将化合物84-D(2.10g，5.01mmol)溶解于乙醇(100mL)中且添加10％钯/碳(533.16mg，501.00umol)。将混合物用氮气脱气，接着置放于氢气球下。搅拌混合物6小时，然后用氮气冲洗且经硅藻土过滤且浓缩。此残余物接着溶解于TFA(28.54g，250.50mmol，
19.2mL)中。将混合物加热至50℃持续4小时。该混合物接着冷却至室温，浓缩且通过柱色谱法(10-65％[1:1EtOAc/EtOH混合物]:庚烷)纯化以提供呈灰白色固体状的84-E(1.23g，
90％产率)。

[1839] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.34-7.27(m,4H),7.26-7.21(m,1H),6.01(br s,1H),3.66(br s,1H),3.55(br s,1H),3.01-2.82(m,2H),2.82-2.70(m,1H),2.62-2.41(m,2H),
2.11(d,J＝6.71Hz,1H),1.73(d,J＝12.82Hz,1H),1.09(s,3H),0.21(s,3H)。

[1840] 用于制备化合物84-F的工序

[1841] 将化合物84-E(1.23g，4.53mmol)、PPTS(342mg，1.36mmol)及乙二醇(3.28mL)于甲苯(16.4mL)中的混合物在Dean-Stark装置中加热至回流并持续16小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，且用NaHCO3(2次)、盐水(2次)洗涤，且经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。该材料接着通过柱色谱法(10-75％[1:1EtOAc/EtOH]:庚烷)纯化以提供呈灰白色固体状的84-F(793.00mg，56％产率)。

[1842] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.67-7.61(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.47(br s,1H),4.09-3.89(m,4H),3.70-3.61(m,1H),3.60-3.50(m,1H),2.87(dt,J＝
14.37,3.48Hz,1H),2.46-2.33(m,2H),2.27-2.16(m,1H),2.12-2.02(m,1H),1.98-1.90(m,
1H),1.84(dt,J＝13.43,3.33Hz,1H),0.87(s,3H),0.53(s,3H)。

[1843] 用于制备化合物84-G的工序

[1844] 将氢化钠(38.05mg，951.14umol，60％纯度)在氮气下添加到经烘箱干燥的小瓶中且溶解于THF(2.4mL)中，接着冷却至0℃。添加化合物84-F(150mg，475.57umol)且将混合物温至室温并搅拌2小时。接着添加碘甲烷(128mg，903.58umol，56uL)且将混合物搅拌过夜。接着将反应用水稀释，用EtOAc萃取(2次)，且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。该材料无需纯化即用于下一步。残余物溶解于THF(0.79mL)中且用HCl(1M，394.62uL)处理且使其搅拌过夜。将混合物用20mL盐水和60mL EtOAc稀释。分离各层且水层用20mL EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。获得白色结晶固体(84-G)且无需纯化即用于下一步。

[1845] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.30-7.27(m,1H),7.26(s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.19-7.15(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.07(s,3H),2.97-2.84(m,2H),2.79-2.69(m,1H),
2.54-2.44(m,2H),2.18-2.08(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.07(s,3H),0.20(s,3H)。

[1846] 用于制备化合物84-H的工序

[1847] 将化合物84-G(135.00mg，473.05umol)溶解于甲酸乙酯(701mg，9.46mmol，761.83uL)中且用甲醇钠(5.4M，350.41uL)处理。将混合物用甲苯(6.76mL)稀释且搅拌过夜。添加水，随后添加1N HCl以调节pH至约5。接着添加乙酸乙酯且分离各层。有机相用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。该材料无需进一步纯化接着用于下一步。将残余物溶解于乙醇(2.26mL)和水(113uL)中且添加盐酸羟胺(330mg，4.75mmol)。在回流下搅拌溶液2小时。除去溶剂以提供固体。然后将固体溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且有机层用水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。此材料(84-H)无需纯化接着用于下一步。

[1848] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.25(s,1H),7.21-7.16(m,3H),7.11(m,2H),3.72-3.64(m,1H),3.60(m,2H),3.10(s,3H),2.90(d,J＝16.48Hz,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-
1.83(m,1H),1.35(s,3H),0.49(s,3H)。

[1849] 用于制备化合物84-I的工序

[1850] 在室温下在氮气下向化合物84-H(147.60mg，475.53umol)于乙醚(4.76mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.37M，544.08uL)。在此温度下搅拌混合物2小时，接着用乙醚稀释，接着用5％HCl溶液洗涤(2次)。组合水层且用乙醚萃取(2次)且合并的有机层用水、接着盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩。所获得的淡黄色泡沫(84-I)通过1H NMR看来呈明显酮-烯醇形式混合物且无需进一步纯化即用于该系列中下一步。LCMS:(M+H:311.2)。

[1851] 用于制备化合物84-Ent1和84-Ent2的工序

[1852] 将化合物84-I(147.60mg，475.53umol)溶解于甲苯(4.76mL)中且添加DDQ(118.74mg，523.08umol)。加热混合物至100℃并持续60分钟，接着冷却至室温。接着浓缩该反应。残余物接着通过柱色谱法(5-60％EtOAc/庚烷，12g柱)纯化。产物经分离为淡红色固体(122mg，62.5％产率)，其接着通过手性SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：
40％甲醇于CO2中[流动速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分离以提供呈灰白色固体状的84-Ent1(38.9mg，Rt＝1.45min)和84-Ent2(40.2mg，Rt＝1.91min)。

[1853] 84-Ent-1的数据

[1854] HPLC:(纯度：100％)

[1855] LCMS:(M+H:309.2)

[1856] SFC:(ee:100％)

[1857] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.13-7.10(m,2H),3.69(dd,J＝12.21,6.10Hz,1H),3.58(td,J＝12.21,6.71Hz,1H),3.13(s,3H),2.49(dd,J＝13.43,2.44Hz,1H),2.11(tdd,J＝13.43,13.43,11.60,7.33Hz,1H),1.84(ddd,J＝
13.89,6.56,2.14Hz,1H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。

[1858] 84-Ent-2的数据

[1859] HPLC:(纯度：99％)

[1860] LCMS:(M+H:309.2)

[1861] SFC:(ee:100％)

[1862] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.13-7.10(m,2H),3.69(dd,J＝12.21,6.10Hz,1H),3.58(td,J＝12.21,6.71Hz,1H),3.13(s,3H),2.49(dd,J＝13.43,2.44Hz,1H),2.11(tdd,J＝13.43,13.43,11.60,7.33Hz,1H),1.84(ddd,J＝
13.89,6.56,2.14Hz,1H),1.21(s,3H),0.60(s,3H)。

[1863] 实施例68：合成化合物85-Ent1和85-Ent2

[1864]

[1865] 制备化合物85-A

[1866] 向化合物60-G(1.06g，4.12mmol，1eq.)于THF(12mL)中的溶液中添加乙二醇(5.1g，82.4mmol，20eq.)。接着添加BF3/OEt2(292mg，2.06mmol，0.5eq.)。在10-20℃下搅拌反应混合物16小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物通过水(25mL)淬灭且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以生成残余物，该残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10:1-1:1)纯化以生成呈黄色油状的化合物85-A(900mg，72％产率)。

[1867] LCMS:(M+H:302.1)。

[1868] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.50Hz,2H),7.26-7.33(m,2H),7.18-7.26(m,1H),5.70(br s,1H),3.95(s,2H),3.74(s,2H),3.17(tt,J＝4.38,8.52Hz,1H),2.88-3.02(m,1H),2.48-2.64(m,1H),2.24-2.32(m,1H),2.11-2.17(m,3H),1.91-2.02(m,1H),
1.61(td,J＝3.34,13.62Hz,1H),1.23-1.34(m,1H),0.99(d,J＝6.62Hz,3H)。

[1869] 制备化合物85-B

[1870] 在0℃下向化合物85-A(700mg，2.33mmol，1.0eq.)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(186mg，4.66mmol，2.0eq.)且在15℃下搅拌0.5小时。接着添加1-溴-2-甲氧基乙烷(484mg，3.49mmol，1.5eq.)。在20℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物。接着添加饱和NaHCO3(50mL)且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以生成残余物，该残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝20:1-3:1)纯化以生成呈浅黄色固体状的化合物85-B(850mg，88％产率)。

[1871] LCMS:(M+H:360.1)。

[1872] 制备化合物85-C

[1873] 向化合物85-B(800mg，1.90mmol，1.0eq.)于THF(无水，20mL)中的溶液中添加HCl(9mL，9.04mmol，5eq.,1M于水中)。在20℃下搅拌溶液12小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。向混合物中添加饱和NH4HCO3(20mL)。用EtOAc(20mL×3)萃取残余物。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗化合物85-C，该粗化合物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝20:1-1:1)纯化以生成呈无色油状的化合物85-C(310mg，44％产率)。

[1874] LCMS:(M+CH3CN:346.1)。

[1875] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.02Hz,2H),7.33-7.41(m,2H),7.31(d,J＝7.02Hz,1H),3.58-3.65(m,1H),3.39-3.53(m,3H),3.28-3.38(m,2H),3.25(s,3H),2.80-
2.90(m,1H),2.64-2.73(m,1H),1.96-2.40(m,6H),1.16(d,J＝6.58Hz,3H)

[1876] 制备化合物85-D

[1877] 将Na(79mg，3.45mmol，3.5eq.)在25℃下分成多份添加到MeOH(3.5mL)中且搅拌直至Na消失，然后在N2下经5min将化合物85-C(310mg，0.98mmol，1.0eq.)与HCOOEt(5mL)的混合物逐滴添加到以上溶液中。在20℃下搅拌反应混合物12小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。向混合物中添加饱和NH4Cl(25mL)且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈黄色油状的化合物85-D(290mg，85％产率)。

[1878] LCMS:19437-100-1C(M+H:344.1)。

[1879] 制备化合物85-E

[1880] 向化合物85-D(290mg，0.84mmol，1.0eq.)于EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(64mg，0.93mmol，1.1eq.)。在添加之后，在50℃下搅拌混合物16h。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物用NaHCO3(20mL)稀释，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩以生成呈黄色泡沫状的化合物85-E(200mg，69％产率)。

[1881] LCMS:(M+H:341.1)

[1882] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.19-7.24(m,3H),7.09-7.16(m,2H),3.87-3.95(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.53-3.70(m,3H),3.43(s,3H),3.38-3.41(m,1H),3.01(dd,J＝2.84,16.88Hz,1H),2.26(br d,J＝7.02Hz,1H),1.84-1.96(m,2H),1.32-1.37(m,
3H)。

[1883] 制备化合物85-E

[1884] 将Na(68mg，2.94mmol，5eq.)在25℃下分成多份添加到MeOH(1.5mL)中且搅拌直至Na消失。然后添加化合物85-D(200mg，0.59mmol，1.0eq.)。在20℃下搅拌反应混合物16小时。TLC(PE/EA＝1:1)显示起始材料完全消耗且观察到新斑点。将混合物通过饱和NH4Cl(15mL)淬灭且用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以供应呈黄色胶状的化合物85-E(220mg，粗物质)。

[1885] LCMS:(M+H:341.1)。

[1886] 制备化合物85-Ent1和85-Ent2

[1887] 向化合物85-E(200mg，0.59mmol，1.0eq.)于甲苯(3mL)中的溶液中缓慢添加DDQ(170mg，0.71mmol，1.2eq.)。在80℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物用水(30mL)稀释，且用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150*25mm*5um；水(10mM NH4HCO3)-ACN，流动速率：25mL/min)纯化以生成呈无色油状的外消旋产物(89mg)。将外消旋体通过制备型SFC(柱：AD(250mm*30mm；10um)；条件：Neu-EtOH；流动速率：
60mL/min)进一步分离以生成呈浅黄色固体状的对映异构体85-Ent1(42mg，21％产率)和呈白色固体状的对映异构体85-Ent2(43mg，21.5％产率)。

[1888] 85-Ent1的光谱：

[1889] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.34-7.44(m,3H),7.19-7.24(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.56-3.71(m,2H),3.45(s,3H),3.37-3.43(m,1H),2.35-
2.47(m,2H),1.86(dd,J＝7.20,13.56Hz,1H),1.64-1.76(m,1H),1.15(d,J＝6.24Hz,3H)[1890] HPLC:(纯度：100％)

[1891] SFC:(Rt＝3.999min，ee:100％)

[1892] LCMS:(M+H:399.0)

[1893] 85-Ent2的光谱：

[1894] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.34-7.44(m,3H),7.19-7.24(m,2H),3.93-3.98(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.56-3.71(m,2H),3.45(s,3H),3.37-3.43(m,1H),2.35-
2.47(m,2H),1.86(dd,J＝7.20,13.56Hz,1H),1.64-1.76(m,1H),1.15(d,J＝6.24Hz,3H)[1895] HPLC:(纯度：100％)

[1896] SFC:(Rt＝5.583min,ee:99.94％)

[1897] LCMS:(M+H:399.0)

[1898] 实施例69：合成化合物86-Ent1和86-Ent2

[1899]

[1900] 用于制备化合物AC-11的工序

[1901] 将氢化钠(25.36mg，634.10umol，60％纯度)在氮气下添加到烘箱干燥过的小瓶中且溶解于THF(1.59mL)中，然后冷却至0℃。添加化合物84-F(100.00mg，317.05umol)且将混合物温至室温并搅拌2小时。然后添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(83.73mg，602.40umol，56.57uL)且搅拌混合物过夜。然后将混合物加热至60℃并持续6小时。添加碘化钠
(95.05mg，634.10umol)且在60℃下搅拌混合物过夜。接着将反应冷却至室温，用水稀释，用EtOAc萃取，且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物通过急骤色谱法(10-75％EtOAc/庚烷，在50％EtOAc/庚烷中Rf约为0.2)纯化以提供100mg(84％产率)黄色油状物，其含有不可分离的未鉴别的副产物。此材料无需进一步纯化即用于下一步。残余物
(100.00mg，267.75umol)接着溶解于THF(1.34mL)中且用HCl(1M，669.37uL)处理且搅拌过夜。添加额外HCl(1M，669.37uL)且将混合物加热至75℃并持续3h。然后将混合物冷却至室温且用20mL盐水和60mL EtOAc稀释。分离各层且水层用20mL EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。分离出白色固体(86-A)且无需进一步纯化即使用。

[1902] LCMS:(M+H:330.2)

[1903] 用于制备化合物86-B的工序

[1904] 将化合物86-A(88.00mg，267.13umol)溶解于甲酸乙酯(395.78mg，5.34mmol，430.20uL)中且用甲醇钠(5.4M于甲醇中，197.87uL)处理。将混合物用甲苯(3.82mL)稀释且搅拌过夜。接着添加水，随后添加1N HCl以调节pH至约5。接着添加乙酸乙酯且分离各层。有机相用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以提供油状物。该材料无需进一步纯化接着用于下一步。LCMS:(M+H:358.2)。将先前所获得的油状物(95.50mg，267.18umol)溶解于乙醇(1.27mL)和水(63.61uL)中，添加盐酸羟胺(185.66mg，2.67mmol)。在回流下搅拌溶液2小时。接着除去溶剂以提供固体。该固体接着溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且有机层用水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。此材料(86-B)无需纯化接着用于下一步。

[1905] LCMS:(M+H:355.2)

[1906] 用于制备化合物86-C的工序

[1907] 在室温下在氮气下向86-B(94.70mg，267.18umol)于乙醚(2.67mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.37M，305.70uL)。在此温度下搅拌混合物2小时，接着用乙醚稀释，接着用5％HCl溶液洗涤(2次)。组合水层且用乙醚萃取(2次)且合并的有机层用水、接着盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩。淡黄色泡沫(86-C)无需进一步纯化即用于该系列中的下一步。

[1908] LCMS:(M+H:355.2)

[1909] 用于制备化合物86-Ent1和86-Ent2的工序

[1910] 将化合物86-C(94.70mg，267.18umol)溶解于甲苯(2.67mL)中且添加DDQ(66.72mg，293.90umol)。将混合物加热至100℃并持续90分钟，接着冷却至室温。将反应过滤且浓缩。接着通过柱色谱法(10-75％EtOAc/庚烷，12g柱)纯化残余物。将产物分离为油状物，接着通过SFC(柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um。方法：40％甲醇于CO2中[流动速率：
100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)将其分离以提供呈灰白色固体状的86-Ent-1(14.8mg，Rt＝2.49min)和86-Ent-2(14.3mg，Rt＝4.09min)。

[1911] 86-Ent1的数据

[1912] HPLC:(纯度：98％)

[1913] LCMS:(M+H:353.2)

[1914] SFC:(ee:100％)

[1915] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.39-7.33(m,3H),7.23-7.19(m,2H),3.99-3.87(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.46-3.41(m,3H),3.35(ddd,J＝3.7,
7.9,14.0Hz,1H),2.49(dd,J＝2.1,13.1Hz,1H),2.12(ddt,J＝7.3,12.2,13.4Hz,1H),1.79(ddd,J＝2.1,6.7,13.7Hz,1H),1.20(s,3H),0.59(s,3H)。

[1916] 86-Ent2的数据

[1917] HPLC:(纯度：98％)

[1918] LCMS:(M+H:353.2)

[1919] SFC:(ee:100％)

[1920] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.52(s,1H),7.38-7.33(m,3H),7.23-7.20(m,2H),4.00-3.87(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.46-3.41(m,3H),3.35(ddd,J＝
3.7,7.9,14.0Hz,1H),2.49(dd,J＝2.4,13.4Hz,1H),2.12(ddt,J＝7.3,12.2,13.4Hz,1H),
1.79(ddd,J＝2.1,6.6,13.9Hz,1H),1.20(s,3H),0.59(s,3H)。

[1921] 实施例70：合成化合物87-Ent1和87-Ent2

[1922]

[1923] 化合物87-Ent1和87-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[1924] 用于合成87-A的工序。

[1925] 将NaH(99mg，2.48mmol，2.0eq)在0℃下添加到化合物85-A(400mg，1.24mmol，1.0eq)于DMF 10mL中的溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时。随后，2-氟苯甲基氯(352mg，
1.87mmol，1.5eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物
85-A完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物
87-A(500mg，91.9％产率)

[1926] LCMS:(M+H:410.1)。

[1927] 1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:7.56-7.58(m,2H),7.30-7.32(m,2H),7.25-7.27(m,2H),7.01-7.04(m,3H),4.64(d,J＝15.6Hz,1H),4.50(d,J＝14.8Hz,1H),3.93-3.97(m,
4H),3.17-3.19(m,1H),2.97-2.99(m,1H),2.53-2.57(m,1H),2.16-2.19(m,3H),2.05-2.15(m,2H),1.62-1.66(m,1H),1.21-1.25(m,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.86-0.88(m,1H)。

[1928] 用于87-Ent1和87-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[1929] 粗反应混合物通过制备型TLC PE/EtOAc＝2/1纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的87-Ent1(67mg，42.1％产率)和87-Ent2(67mg，42.1％产率)。

[1930] 87-Ent1的光谱

[1931] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.34-7.36(m,4H),7.09-7.19(m,2H),7.06-7.08(m,2H),4.88(d,J＝14.4Hz,1H),4.74(d,J＝14.0Hz,1H),3.51-
3.63(m,2H),2.39-2.43(m,2H),1.83-1.89(m,1H),1.65-1.66(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,
3H)。

[1932] HPLC:(纯度：100％)

[1933] SFC::(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee：99.82％)

[1934] LCMS:(M+H:389.1)。

[1935] 87-Ent2的光谱

[1936] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),7.49-7.51(m,1H),7.35-7.36(m,4H),7.12-7.19(m,2H),7.08-7.09(m,2H),4.88(d,J＝14.4Hz,1H),4.74(d,J＝14.4Hz,1H),3.51-
3.63(m,2H),2.39-2.43(m,2H),1.84-1.89(m,1H),1.63-1.65(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,
3H)。

[1937] HPLC:(纯度：100％)。

[1938] SFC::(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee：98.96％)。

[1939] LCMS:(M+H:389.0)。

[1940] 实施例71：合成化合物88-Ent1和88-Ent2

[1941]

[1942] 化合物88-Ent1和88-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[1943] 用于制备88-A的工序：

[1944] 将NaH(120mg，3.0mmol，2.0eq)在0℃下添加到化合物85-A(450mg，1.50mmol，1.0eq)于DMF 10mL中的溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时。随后，将三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(480mg，2.3mmol，1.5eq)添加到混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物85-A完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物88-A(480mg，72.0％产率)。

[1945] 1HNMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:7.55-7.57(m,2H),7.32-7.36(m,2H),7.26-7.38(m,1H),5.72-6.02(m,1H),3.93-3.96(m,4H),3.72-3.76(m,1H),3.69-3.70(m,1H),3.27-3.29(m,1H),3.08-3.11(m,1H),2.56-2.58(m,1H),2.13-2.15(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.97-
1.99(m,2H),1.62-1.65(m,1H),1.23-1.29(m,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.86-0.88(m,
1H)。

[1946] 用于化合物88-Ent1和88-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[1947] 粗反应通过制备型TLC(PE/EtOAc＝2/1)纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的88-Ent1(48mg，56.8％产率)和88-Ent2(48mg，56.8％产率)。

[1948] 88-Ent1的光谱

[1949] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.38(s,1H),7.39-7.43(m,3H),7.13-7.16(m,2H),6.02-6.32(m,1H),3.90-3.99(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.62-3.68(m,2H),2.43-2.45(m,2H),
1.90-1.95(m,1H),1.76-1.78(m,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1950] HPLC:(纯度：100％)

[1951] SFC::(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee：99.58％)

[1952] LCMS:(M+H:345.1)。

[1953] 88-Ent2的光谱

[1954] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.34(s,1H),7.41-7.43(m,3H),7.13-7.16(m,2H),6.02-6.32(m,1H),3.99-4.02(m,1H),3.70-3.77(m,1H),3.62-3.68(m,2H),2.43-2.45(m,2H),
1.90-1.95(m,1H),1.74-1.79(m,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。

[1955] HPLC:(纯度：100％)。

[1956] SFC::(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：35℃(ee：99.30％)。

[1957] LCMS:(M+H:345.1)。

[1958] 实施例72：合成89-Ent1和89-Ent2

[1959]

[1960] 化合物89-Ent1和89-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[1961] 用于制备89-A的工序：

[1962] 在10-18℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq)和4-氟苯甲基氯(576mg，4mmol，1.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中逐份添加NaH(160mg，4mmol，2.0eq)。在10-18℃下搅拌反应混合物6h。LCMS显示化合物85-A完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用MTBE(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈白色固体状的化合物89-A(645mg，产率：71％)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[1963] 1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ:7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.34-7.40(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.03-7.15(m,3H),6.90-6.99(m,2H),4.49-4.63(m,2H),4.39(d,J＝14.8Hz,1H),3.88-4.00(m,4H),3.06-3.17(m,1H),2.88(td,J＝8.2,13.2Hz,1H),2.49-2.61(m,1H),
1.87-2.22(m,5H),1.64(td,J＝3.4,13.6Hz,1H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)。

[1964] 用于化合物89-Ent1和89-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[1965] 浓缩最终DDQ氧化混合物以生成粗物质且用EtOAc(50ml)稀释。将混合物用饱和NaHCO3(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，将粗物质通过制备型TLC(EtOAc/PE＝1:1)纯化以生成220mg(产率：62％)外消旋混合物。将外消旋混合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um)，条件：Neu-MeOH)进一步分离以生成89-Ent1(35mg，产率：16％，Rt＝3.355min)和89-Ent2(36mg，产率：16％，Rt＝3.694min)。两者均呈苍白固体状获得。

[1966] 89-Ent1的光谱

[1967] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.47(s,1H),7.31-7.40(m,5H),7.01-7.14(m,4H),4.86(d,J＝14.2Hz,1H),4.52(d,J＝14.4Hz,1H),3.38-3.56(m,2H),2.33-2.43(m,2H),
1.85(br dd,J＝7.4,13.4Hz,1H),1.60-1.69(m,1H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。

[1968] SFC:(ee:98.2％)

[1969] HPLC:(纯度：100％)

[1970] LCMS:(M+H＝389.1)

[1971] 89-Ent2的光谱

[1972] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.47(s,1H),7.31-7.40(m,5H),7.01-7.14(m,4H),4.86(d,J＝14.2Hz,1H),4.52(d,J＝14.4Hz,1H),3.38-3.56(m,2H),2.33-2.43(m,2H),
1.85(br dd,J＝7.4,13.4Hz,1H),1.60-1.69(m,1H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H)。

[1973] SFC:(ee:97.2％)

[1974] HPLC:(纯度：100％)

[1975] LCMS:(M+H＝389.1)

[1976] 实施例73：合成90-Ent1和90-Ent2

[1977]

[1978] 化合物90-Ent1和90-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[1979] 用于制备90-A的工序：

[1980] 在10-18℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq)及NaH(160mg，4mmol，2.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中一次性添加(溴甲基)环丙烷(536mg，4mmol，1.0eq)。在10-18℃下搅拌反应混合物18h。LCMS显示化合物85-A完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用MTBE(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈白色固体状的化合物90-A(620mg，产率：71％)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[1981] 1H NMR:(400MHz,甲醇-d4)δ:7.37-7.50(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.06-7.12(m,1H),3.67-3.87(m,4H),3.16-3.22(m,1H),3.10(dd,J＝2.2,9.2Hz,1H),2.82-2.96(m,2H),
2.39(qd,J＝6.4,12.29Hz,1H),2.02-2.12(m,1H),1.91-2.00(m,2H),1.72-1.85(m,2H),
1.47(td,J＝3.2,13.6Hz,1H),1.06-1.11(m,1H),0.82(d,J＝6.4Hz,3H),0.67-0.78(m,
2H),0.17-0.30(m,2H),-0.08-0.05(m,2H)

[1982] 用于化合物90-Ent1和90-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[1983] 浓缩最终DDQ氧化混合物以生成粗物质且用EtOAc(50ml)稀释。将混合物用饱和NaHCO3(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，将粗物质通过制备型TLC(EtOAc/PE＝1:1)纯化以生成外消旋混合物。外消旋混合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um)，条件：Neu-MeOH)进一步分离以生成90-Ent1(19425-102-1，72mg，产率：34％，Rt＝
3.336min)和90-Ent2(19425-102-2，65mg，产率：30.9％，Rt＝3.934min)。两者均呈苍白固体状。

[1984] 90-Ent1的光谱

[1985] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.45(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.19(dd,J＝1.6,8.0Hz,2H),3.67-3.77(m,1H),3.53-3.65(m,2H),3.27(dd,J＝6.8,13.8Hz,1H),2.36-2.49(m,2H),1.90(br dd,J＝7.2,13.8Hz,1H),1.63-1.74(m,1H),1.06-1.24(m,4H),0.59-0.71(m,2H),0.31-0.42(m,2H)。

[1986] SFC:(ee:99.1％)

[1987] HPLC:(纯度：95.4％)

[1988] LCMS:(M+H＝335.0)

[1989] 90-Ent2的光谱

[1990] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.45(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.19(dd,J＝1.6,8.0Hz,2H),3.67-3.77(m,1H),3.53-3.65(m,2H),3.27(dd,J＝6.8,13.8Hz,1H),2.36-2.49(m,2H),1.90(br dd,J＝7.2,13.8Hz,1H),1.63-1.74(m,1H),1.06-1.24(m,4H),0.59-0.71(m,2H),0.31-0.42(m,2H)。

[1991] SFC:(ee:99.5％)

[1992] HPLC:(纯度：98.4％)

[1993] LCMS:(M+H＝335.0)

[1994] 实施例74：合成91-Ent1和91-Ent2

[1995]

[1996] 化合物91-Ent1和91-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[1997] 用于制备91-A的工序：

[1998] 在N2保护下向化合物85-A(800mg，2.65mmol，1.0eq.)于无水DMF(10mL)中的悬浮液中添加60％NaH(530mg，13.25mmol，5.0eq.)。搅拌反应混合物20分钟，接着添加异丙基溴(1.6g，13.25mmol，5.0eq)。在9-15℃下搅拌所得混合物40小时。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)显示检测到新斑点。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(80mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过combi flash(5％-30％EtOAc/PE)纯化以生成呈白色固体状的化合物91-A(500mg，55％产率)。

[1999] LCMS:(M+H:344.2)

[2000] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.55(m,2H),7.25-7.29(m,2H),7.18-7.22(m,1H),4.78-4.85(m,1H),3.91-3.98(m,4H),3.02-3.08(m,1H),2.53-2.63(m,2H),1.78-2.26(m,
5H),1.57-1.62(m,1H),1.20-1.31(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),
0.84(d,J＝6.8Hz,3H)。

[2001] 用于化合物91-Ent1和91-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2002] 将粗DDQ反应混合物在减压下浓缩，残余物用H2O(15mL)及饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过combi flash(5％-40％EtOAc/PE)纯化以生成所需化合物200mg，其通过制备型SFC(柱：AD(250mm*30mm；10um)；条件：Neu-EtOH；30％)进一步纯化且通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18 150mm*25mm；5um)；条件：水(10mM NH4HCO3)-CAN；35％-65％)再纯化以生成呈白色固体状的所需化合物91-Ent1(38mg，28％产率)和91-Ent2(36mg，28％产率)。

[2003] 91-Ent1的光谱：

[2004] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.37-7.40(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.95-5.04(m,1H),3.35-3.50(m,2H),2.30-2.48(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.62-1.71(m,1H),
1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2005] HPLC:(纯度：100％)

[2006] SFC:(Rt＝3.337min，ee:99.86％)

[2007] LCMS:(M+H:323.0)

[2008] 91-Ent2的光谱：

[2009] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.37-7.40(m,3H),7.12-7.14(m,2H),4.93-5.02(m,1H),3.35-3.50(m,2H),2.30-2.48(m,2H),1.90-1.95(m,1H),1.60-1.71(m,1H),
1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.24(d,J＝7.2Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。

[2010] HPLC:(纯度：100％)

[2011] SFC:(Rt＝4.232min，ee:99.80％)

[2012] LCMS:(M+Na:345.1)

[2013] 实施例75：合成化合物92-Ent1和92-Ent2

[2014]

[2015] 化合物92-Ent1和92-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[2016] 用于制备92-A的工序：

[2017] 在N2氛围下向化合物60-E(500mg)于Py/THF(1mL/5mL)中的混合物中添加Pd/C(0.13g，10％)。在35℃下在H2氛围下搅拌混合物20小时。LCMS显示起始材料几乎均已消耗且观察到所需产物。过滤混合物且滤液用H2O(10mL)稀释且用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液以生成呈黄色固体状的化合物92-A(380mg，77％产率)。

[2018] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.61-7.69(m,2H),7.32-7.40(m,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H),4.45-4.57(m,2H),3.80(s,3H),3.00-3.19(m,2H),
2.74-2.94(m,2H),2.25-2.41(m,3H),2.08-2.20(m,2H),1.98-2.05(m,1H),1.16(d,J＝
6.8Hz,3H)。

[2019] 用于化合物92-Ent1和92-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2020] 将混合物用H2O(20mL)稀释且用EtOAc(25mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥且过滤。浓缩滤液以生成残余物，将残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝5:1)纯化以生成呈固体状的外消旋产物(40mg，66.7％产率)。外消旋体通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um)，移动相：Neu-MeOH；流动速率：60mL/min)分离以供应呈白色固体状的92-Ent1(5mg，12.5％产率，Rt＝3.754min)和92-Ent2(5mg，12.5％产率，Rt＝5.122min)。

[2021] 92-Ent1的光谱：

[2022] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.52(s,1H),7.31-7.41(m,5H),7.06-7.14(m,2H),6.95-6.97(m,1H),6.91-6.95(m,1H),4.88(d,J＝14.2Hz,1H),4.50(d,J＝14.2Hz,1H),
3.83-3.90(m,3H),3.40-3.60(m,2H),2.27-2.50(m,2H),1.85(m,1H),1.63-1.70(m,1H),
1.13(d,J＝6.4Hz,3H)

[2023] HPLC:(纯度：99.1％)

[2024] SFC:(ee:100％)

[2025] LCMS:(M+H:401.0)

[2026] 92-Ent1的光谱：

[2027] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.52(s,1H),7.30-7.41(m,5H),7.10(d,J＝4.4Hz,2H),6.95(d,J＝7.8Hz,2H),4.88(d,J＝13.6Hz,1H),4.50(d,J＝14.2Hz,1H),3.86(s,3H),
3.40-3.59(m,2H),2.40(d,J＝6.8Hz,2H),1.79-1.93(m,1H),1.60-1.71(m,1H),1.14(d,J＝4.4Hz,3H)

[2028] HPLC:(纯度：100％)

[2029] SFC:(ee:99.3％)

[2030] LCMS:(M+H:401.0)

[2031] 实施例76：合成93-Ent1和93-Ent2

[2032]

[2033] 化合物93-Ent1和93-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[2034] 用于制备93-A的工序：

[2035] 在16℃下向NaH(60％,150mg，3.75mmol，1.5eq.)于DMF(5mL)中的悬浮液中添加化合物85-A(750mg，2.5mmol，1.0eq.)且在16℃下搅拌1小时。接着在16℃下添加3-氟苯甲基溴(570mg，3.0mol，1.2eq.)且在16℃下搅拌16小时。然后将反应溶液通过水(50mL)淬灭且通过EA(50mL×3)萃取，合并的有机层通过水及盐水洗涤，经Na2SO4干燥。溶剂的蒸发提供了白色固体93-A(800mg，粗物质)。

[2036] LCMS:([M+H]:410.2)

[2037] 用于化合物93-Ent1和93-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2038] 随后将完成的DDQ反应用EA(30mL)稀释且通过饱和NaHCO3溶液(15mL)、水(15mL×3)及盐水(10mL)洗涤，且经硫酸钠干燥。将溶液在减压下浓缩以提供黑色油状物，通过制备型TLC(PE/EA＝2/1)纯化该黑色油状物以提供黄色固体(170mg)。产物(外消旋体，170mg)通过SFC(柱：AD 250mm*30mm，10um；条件：MeOH-CO2，40％)分离以提供呈白色固体状的93-Ent1(36mg，产率＝16％)和呈白色固体状的93-Ent2(30mg，产率＝13.6％)。

[2039] 93-Ent1的光谱

[2040] 1H NMR:(甲醇-d4,400MHz):δ＝8.34(s,1H),7.34-7.50(m,4H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.05-7.12(m,1H),4.82(d,J＝14.3Hz,1H),4.64(d,J＝14.6Hz,
1H),3.48-3.64(m,2H),2.57(td,J＝13.1,2.8Hz,1H),2.33-2.43(m,1H),1.86-1.96(m,
1H),1.53-1.68(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。

[2041] LCMS:([M+H]:389.0)。

[2042] HPLC:(纯度：95.97％)。

[2043] SFC:(ee:100％)。

[2044] 93-Ent2的光谱

[2045] 1H NMR:(甲醇-d4,400MHz):δ＝8.34(s,1H),7.34-7.50(m,4H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.14-7.20(m,3H),7.05-7.12(m,1H),4.82(d,J＝14.3Hz,1H),4.64(d,J＝14.6Hz,
1H),3.48-3.64(m,2H),2.57(td,J＝13.1,2.8Hz,1H),2.33-2.43(m,1H),1.86-1.96(m,
1H),1.53-1.68(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。

[2046] LCMS:([M+Na]:411.0)。

[2047] HPLC:(纯度：100％)。

[2048] SFC:(ee:98.88％)。

[2049] 实施例77：合成94-Ent1和94-Ent2

[2050]

[2051] 化合物94-Ent1和94-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[2052] 用于制备94-A的工序：

[2053] 将NaH(79mg，1.98mmol，2.0eq)在0℃下添加到化合物85-A(300mg，0.99mmol，1.0eq)于DMF 4mL中的溶液中。在0℃下搅拌混合物1小时。随后，3-甲氧基苯甲基氯(232mg，
1.49mmol，1.5eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS(19441-143-
1A)显示化合物85-A完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物94-A(410mg，97.7％产率)，其直接用于下一步。

[2054] 用于化合物94-Ent1和94-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2055] 浓缩DDQ反应混合物以获得残余物，且该残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝2/1纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的94-Ent1(51mg，32.0％产率)和94-Ent2(77mg，35.8％产率)。

[2056] 94-Ent1的光谱

[2057] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),7.32-7.36(m,4H),7.10-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,2H),4.92(d,J＝14.0Hz,1H),4.49(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.44-3.54(m,
2H),2.39-2.41(m,2H),1.82-1.84(m,1H),1.60-1.66(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2058] HPLC:(纯度：96.51％)

[2059] SFC::(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：95.46％)

[2060] LCMS:(M+H:401.1)。

[2061] 94-Ent2的光谱

[2062] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.50(s,1H),7.32-7.36(m,4H),7.11-7.12(m,2H),6.92-6.94(m,2H),4.92(d,J＝14.0Hz,1H),4.49(d,J＝14.0Hz,1H),3.83(s,3H),3.44-3.56(m,
2H),2.39-2.41(m,2H),1.82-1.87(m,1H),1.63-1.65(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2063] HPLC:(纯度：98.57％)。

[2064] SFC::(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：96.25％)。

[2065] LCMS:(M+H:401.1)。

[2066] 实施例78：合成95-Ent1和95-Ent2

[2067]

[2068] 化合物95-Ent1和95-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[2069] 用于制备95-A的工序：

[2070] 在N2保护下在15-23℃下向化合物85-A(300mg，0.995mmol，1.0eq.)于无水DMF(8mL)中的悬浮液中添加60％NaH(119.4mg，2.985mmol，3.0eq.)且搅拌30分钟。然后添加4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(216mg，1.294mmol，1.3eq)且在50℃下搅拌所得混合物3小时。TLC(石油醚/EtOAc＝1/1)显示起始材料完全消耗且检测到新斑点。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取(组合处理与19146-85-1)。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过combi flash(30％-100％EtOAc/PE)纯化以生成呈浅黄色固体状的化合物95-A(430mg，81.9％产率)。

[2071] LCMS:(M+H:396.1)

[2072] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.60(m,2H),7.27-7.30(m,3H),7.20-7.23(m,2H),4.25-4.39(m,2H),3.92-3.97(m,4H),3.82(s,3H),3.09-3.15(m,1H),2.89-2.99(m,1H),
2.51-2.59(m,1H),2.29-2.35(m,1H),1.91-2.21(m,4H),1.60-1.64(m,1H),1.25-1.32(m,
1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2073] 用于化合物95-Ent1和95-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2074] 将DDQ反应混合物冷却至室温且用水(80mL)与饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过combi flash(10％-60％EtOAc/PE)纯化以生成所需化合物，将其通过制备型HPLC(柱：Xtimate C18150mm*25mm；5um)；条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN；30％-60％)和制备型SFC(柱：AD(250mm*30mm；10um)；条件：Neu-EtOH；40％)进一步纯化以生成呈白色固体状的所需化合物95-Ent1(77mg，50％产率)和95-Ent2(73mg，50％产率)。

[2075] 95-Ent1的光谱：

[2076] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),752(s,1H),7.47(s,1H),7.32-7.34(m,3H),7.01-7.03(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.34-4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.48-3.62(m,2H),
2.31-2.41(m,2H),1.83-1.88(m,1H),1.60-1.67(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2077] HPLC:(纯度：100％)

[2078] SFC:(Rt＝3.593min，ee:100％)

[2079] LCMS:(M+H:375.0)

[2080] 95-Ent2的光谱：

[2081] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),752(s,1H),7.47(s,1H),7.30-7.34(m,3H),7.01-7.03(m,2H),4.66-4.70(m,1H),4.34-4.37(m,1H),3.91(s,3H),3.48-3.62(m,2H),
2.31-2.42(m,2H),1.83-1.88(m,1H),1.61-1.67(m,1H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2082] HPLC:(纯度：99.48％)

[2083] SFC:(Rt＝4.751min，ee:100％)

[2084] LCMS:(M+H:375.0)

[2085] 实施例79：合成96-Ent1和96-Ent2

[2086]

[2087] 化合物96-Ent1和96-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[2088] 用于制备96-A的工序：

[2089] 在0℃下向化合物85-A(500mg，1.66mmol，1.0eq.)于DMF 10mL中的溶液中添加NaH(664mg，16.6mmol，10.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。将溴环丁烷(2.3g，16.6mmol，10.0eq)添加到混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物85-A完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物96-A(220mg，37.3％产率)。

[2090] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.56-7.61(m,2H),7.23-7.31(m,3H),4.85-4.91(m,1H),3.96-3.99(m,4H),3.26-3.30(m,1H),2.78-2.80(m,1H),2.58-2.60(m,1H),2.22-2.24(m,
4H),2.02-2.04(m,3H),1.97-1.99(m,1H),1.59-1.63(m,1H),1.26-1.30(m,1H),0.99-1.01(m,3H)。

[2091] 用于化合物96-Ent1和96-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2092] 浓缩DDQ反应混合物以获得残余物，且将残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝3/1纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的96-Ent1(15mg，37.7％产率)和呈白色固体状的96-Ent2(15mg，37.7％产率)。

[2093] 96-Ent1的光谱

[2094] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.43(s,1H),7.36-7.40(m,3H),7.10-7.12(m,2H),4.93-5.02(m,1H),3.60-3.65(m,1H),3.49-3.50(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.32-2.36(m,1H),
2.25-2.30(m,4H),1.81-1.82(m,1H),1.80-1.82(m,2H),1.63-1.65(m 1H),1.16(d,J＝
6.4Hz,1H)。

[2095] HPLC:(纯度：100％)。

[2096] SFC::(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：91.4％)。

[2097] LCMS:(M+H:335.1)。

[2098] 96-Ent2的光谱

[2099] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.43(s,1H),7.36-7.40(m,3H),7.10-7.12(m,2H),4.93-5.02(m,1H),3.60-3.63(m,1H),3.49-3.50(m,1H),2.42-2.46(m,1H),2.30-2.32(m,1H),
2.25-2.28(m,4H),1.81-1.82(m,1H),1.79-1.80(m,2H),1.64-1.66(m 2H),1.16(d,J＝
6.4Hz,1H)。

[2100] HPLC:(纯度：100％)。

[2101] SFC::(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：92.3％)。

[2102] LCMS:(M+H:335.1)。

[2103] 实施例80：合成97-Ent1和97-Ent2

[2104]

[2105] 化合物97-Ent1和97-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。

[2106] 用于制备97-A的工序：

[2107] 在N2保护下在22-34℃下向化合物85-A(500mg，1.66mmol，1.0eq.)于无水DMF(12mL)中的悬浮液中添加60％NaH(266mg，6.64mmol，4.0eq.)且搅拌30分钟。然后添加2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(354mg，2.16mmol，1.3eq)且在50℃下搅拌所得混合物2小时。TLC(EtOAc)显示起始材料完全消耗且检测到新斑点。将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(80mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以生成呈灰白色固体状的粗化合物97-A(786mg，粗物质)，所述化合物无需进一步纯化直接地用于下一步中。

[2108] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝4.4Hz,1H),7.53-7.62(m,3H),7.27-7.31(m,2H),7.21-7.24(m,1H),7.10-7.14(m,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.63(s,2H),3.95-3.98(m,4H),3.02-3.22(m,2H),2.54-2.62(m,1H),2.09-2.35(m,4H),1.86-1.97(m,1H),1.62-
1.65(m,1H),1.24-1.32(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2109] 用于化合物97-Ent1和97-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2110] 将DDQ反应混合物倾倒至水(50mL)中且用EtOAc(40mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过combi flash(20％-100％EtOAc/PE)纯化以生成所需化合物，所述化合物通过制备型SFC(柱：Chiralcel OD(250mm*30mm；5um)；条件：0.1％NH3H2O-EtOH；30％)进一步纯化以生成呈白色固体状的所需化合物97-Ent1(28mg，40.9％产率)和97-Ent2(29mg，40.9％产率)。

[2111] 97-Ent1的光谱：

[2112] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.45(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.26-7.28(m,1H),7.21-7.25(m,2H),4.96-5.00(m,1H),4.61-4.65(m,
1H),3.82-3.87(m,1H),3.62-3.69(m,1H),2.39-2.50(m,2H),1.85-1.90(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2113] HPLC:(纯度：100％)

[2114] SFC:(Rt＝3.518min，ee:97.30％)

[2115] LCMS:(M+H:372.1)

[2116] 97-Ent2的光谱：

[2117] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.45(s,1H),7.69-7.73(m,1H),7.33-7.40(m,4H),7.26-7.28(m,1H),7.22-7.25(m,2H),4.96-5.00(m,1H),4.61-4.65(m,
1H),3.82-3.87(m,1H),3.62-3.69(m,1H),2.37-2.50(m,2H),1.85-1.90(m,1H),1.68-1.76(m,1H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H).

[2118] HPLC:(纯度：99.30％)

[2119] SFC:(Rt＝3.706min，ee:94.42％)

[2120] LCMS:(M+H:372.1)

[2121] 实施例81：合成98-Ent1和98-Ent2

[2122]

[2123] 化合物98-Ent1和98-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得，注意TBS基团在用NH2OH*HCl处理时经除去且替代氧化程序用于下文所述的最后步骤中。

[2124] 用于制备98-A的工序：

[2125] 在N2保护下在21-30℃下向化合物85-A(500mg，1.66mmol，1.0eq.)于无水DMF(12mL)中的悬浮液中添加60％NaH(265.6mg，6.64mmol，4.0eq.)且搅拌30分钟。然后添加化合物85-A(516mg，2.16mmol，1.3eq)且在21-30℃下搅拌所得混合物6小时。TLC(PE/EtOAc＝3/1)显示起始材料完全消耗且检测到新斑点。将反应混合物倾倒至饱和NH4Cl水溶液(80mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以生成呈浅棕色油状的粗化合物98-A(890mg，1.66mmol，粗物质)，所述化合物无需进一步纯化直接地用于下一步中。

[2126] LCMS:(M+H:460.3)。

[2127] 用于制备98-B的工序：

[2128] 化合物98-B可以类似于关于由85-B合成85-F所述的方式由98-A制得。

[2129] 用于制备98-Ent1和98-Ent2的工序(替代氧化方案)：

[2130] 在N2保护下向在冰水浴中冷却至0℃的化合物98-B(240mg，0.735mmol，1.0eq.)于无水DMF(8mL)中的溶液中添加1,3-二溴-5,5-二甲基海因[DBDMH(105.2mg，0.368mmol，0.5eq.)。在0℃下搅拌所得混合物1小时，添加吡啶(581.4mg，7.35mg，10eq)，且在55℃下加热反应混合物16小时。LCMS(19146-136-1A)显示检测到所需化合物MS值。然后将反应混合物倾倒至水(80mL)中，用EtOAc(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗物质通过combi flash(20％-80％EtOAc/PE)纯化以生成所需化合物，所述化合物通过制备型SFC(柱：AD(250mm*30mm；5um)；条件：Neu-IPA；30％)进一步分离以生成呈白色固体状的所需化合物98-Ent1(56mg，46.9％产率)和98-Ent2(56mg，46.9％产率)。

[2131] 98-Ent1的光谱：

[2132] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.19-7.22(m,2H),3.91-4.02(m,3H),3.72-3.77(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.39-2.48(m,3H),
1.87-1.92(m,1H),1.67-1.77(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2133] HPLC:(纯度：100％)

[2134] SFC:(Rt＝3.981min，ee:99.90％)

[2135] MS:(M+H:325.1)

[2136] 98-Ent2的光谱：

[2137] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.35-7.43(m,3H),7.19-7.22(m,2H),3.90-4.00(m,3H),3.72-3.77(m,1H),3.57-3.65(m,1H),3.46-3.52(m,1H),2.40-2.48(m,3H),
1.87-1.92(m,1H),1.68-1.77(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。

[2138] HPLC:(纯度：98.19％)

[2139] SFC:(Rt＝4.671min，ee:99.94％)

[2140] MS:(M+H:325.1)

[2141] 实施例82：合成99-Ent1和99-Ent2

[2142]

[2143] 化合物99-Ent1和99-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2144] 用于制备99-A的工序：

[2145] 在10-22℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq)和NaH(240mg，6mmol，3.0eq)于DMF(10mL)中的溶液中一次性添加3-(氯甲基)吡啶(978mg，6mmol，3.0eq)。在10-22℃下搅拌反应混合物18h。LCMS显示化合物85-A完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭且用EA(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物99-A(800mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2146] LCMS:(M+H:393.2)

[2147] 用于化合物99-Ent1和99-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2148] 在完成时，将粗DBMDH氧化混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(DCM:EtOAc＝2:1)纯化以供应外消旋体(约90mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-EtOH，柱：C2 250mm*
30mm，10um)分离以供应呈白色固体状的99-Ent1(约30mg，纯度：用HPLC检测为92.03％)和呈白色固体状的99-Ent2(约30mg，纯度：用HPLC检测为85.88％)。

[2149] 99-Ent1(30mg，纯度：92.03％)通过制备型HPLC(条件：水(0.225％FA-ACN)，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)再纯化以供应不纯产物(约15mg，纯度：通过SFC检测为91.571％)，该产物通过SFC(条件：Neu-MeOH，柱：AD 250mm*30mm，5um)进一步分离以供应呈白色固体状的99-Ent1(11mg，9.26％产率，Rt＝3.188min)。

[2150] 99-Ent2(约30mg，纯度：85.88％)通过制备型HPLC(条件：水(0.225％FA-ACN)，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)再纯化以供应不纯产物(约15mg，纯度：用SFC检测为93.83％)，该产物通过SFC(条件：Neu-MeOH，柱：Chiral park AS-H 250mm*30mm，5um)进一步分离以供应呈白色固体状的99-Ent2(11mg，9.26％产率，Rt＝5.216min)。

[2151] 化合物99-Ent1的光谱：

[2152] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.64(br s,2H),8.46(s,1H),7.80(br d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.40(m,4H),7.02-7.08(m,2H),4.85(d,J＝14.0Hz,1H),4.64(d,J＝14.4Hz,

[2153] 1H),3.45-3.62(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.88(m,1H),1.67(m,1H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H)

[2154] HPLC:(纯度：98.03％)

[2155] SFC:(纯度：98.491％)

[2156] LCMS:(M+H:372.0)

[2157] 化合物99-Ent2的光谱：

[2158] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.65(br s,2H),8.46(s,1H),7.80(br d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.39(m,4H),7.02-7.09(m,2H),4.85(d,J＝14.4Hz,1H),4.64(d,J＝14.Hz,1H),
3.45-3.62(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.88(m,1H),1.69(m,1H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H)[2159] HPLC:(纯度：93.35％)

[2160] SFC:(纯度：97.833％)

[2161] LCMS:(M+H:372.0)

[2162] 实施例83：合成100-Ent1和100-Ent2

[2163]

[2164] 化合物100-Ent1和100-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2165] 用于制备100-A的工序：

[2166] 在0℃下向化合物85-A(600mg，2mmol，1.0eq.)于15mL DMF中的溶液中逐滴添加NaH(240mg，6mmol，3.0eq)。15分钟之后，添加4-(氯甲基)吡啶且在22-26℃下搅拌反应混合物18h。LCMS显示观察到所需质量反应。将混合物用饱和水(60mL)稀释且用EA(40mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以供应呈黄色油状的粗化合物100-A(800mg，粗物质)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2167] LCMS:([M+H]:393.2)

[2168] 用于化合物100-Ent1和100-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2169] 在完成时，将粗DBMDH氧化混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(35mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩以获得残余物，该残余物通过制备型TLC(EtOAc,Rf＝0.4)纯化以供应呈黄色油状的外消旋体(50mg，产率＝74％)。

[2170] 该外消旋体通过SFC(条件：Neu-EtOH，柱：AD(250mm*30mm，5um))进一步分离以供应呈白色固体状的100-Ent1(7mg，Rt＝1.314min，产率＝28％)和呈白色固体状的100-Ent2(7mg，Rt＝2.667min，产率＝28％)。

[2171] 100-Ent1的光谱

[2172] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.68-8.63(m,2H),8.46(s,1H),7.40-7.35(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.73(q,J＝14.40Hz,2H),3.59-3.42(m,2H),2.46-2.39(m,
2H),1.92-1.85(m,1H),1.80-1.69(m,1H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H)

[2173] HPLC:(纯度：98.22％)

[2174] SFC:(纯度：99.25％)

[2175] LCMS:([M+H]:372.1)

[2176] 100-Ent2的光谱

[2177] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.67-8.62(m,2H),8.46(s,1H),7.41-7.36(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.11-7.07(m,2H),4.73(q,J＝14.8Hz,2H),3.57-3.41(m,2H),2.46-2.37(m,
2H),1.94-1.85(m,1H),1.70-1.63(m,1H),1.14(d,m，J＝6.0Hz,3H)

[2178] HPLC:(纯度：96％)

[2179] SFC:(纯度：97.42％)

[2180] LCMS:([M+H]:372.1)

[2181] 实施例84：合成101-Ent1和101-Ent2

[2182]

[2183] 化合物101-Ent1和101-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2184] 用于制备101-A的工序：

[2185] 向化合物85-A(500mg，1.7mmol，1eq.)于10mL DMF中的溶液中添加NaH(136mg，3.4mmol，2.0eq)，在26℃下搅拌混合物1.5h。随后，添加3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(438mg，
2.49mmol，1.5eq)且在23～28℃下搅拌所得混合物18h。TLC(PE:EtOAc＝2:1)显示观察到一个新斑点。将混合物倾倒至30mL冰-水中，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝90:10～80:20～70:30)纯化以供应呈无色胶状的化合物101-A(540mg，62.8％产率，纯度：78.3％)。

[2186] LCMS:(M+H:397.2)

[2187] 用于化合物101-Ent1和101-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2188] 在完成时，将粗DBMDH氧化混合物用EtOAc(30m)稀释，用1M HCl水溶液(10mL×2)、盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化以供应外消旋体(约40mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-IPA，柱：AD 250mm*30mm；5um)分离以供应呈白色固体状的101-Ent1(13mg，21.8％产率，Rt＝4.152min)和呈白色固体状的101-Ent2(15mg，25.1％产率，Rt＝4.827min)。

[2189] 101-Ent1的光谱：

[2190] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,1H),7.34-7.41(m,3H),7.12(m，2H),6.06(d,J＝0.8Hz,1H),4.82(d,J＝14.8Hz,1H),4.59(d,J＝14.8Hz,1H),3.68-3.76(m,1H),3.58(m,
1H),2.46(d,J＝0.8Hz,3H),2.38-2.43(m,2H),1.89(m,1H),1.66-1.76(m,1H),1.14(d,J＝
6Hz,3H)。

[2191] HPLC:(纯度：99.34％)。

[2192] SFC:(纯度：99.78％)。

[2193] LCMS:(M+H:376.0)。

[2194] 101-Ent2的光谱：

[2195] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,1H),7.35-7.40(m,3H),7.12(m，2H),6.06(s,1H),4.82(d,J＝14.8Hz,1H),4.59(d,J＝15.2Hz,1H),3.68-3.75(m,1H),3.58(m,1H),2.46(s,3H),2.38-2.43(m,2H),1.89(m Hz,1H),1.71(m,1H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H)。

[2196] HPLC:(纯度：98.51％)。

[2197] SFC:(纯度：99.91％)。

[2198] LCMS:(M+H:376.0)。

[2199] 实施例85：合成102-Ent1和102-Ent2

[2200]

[2201] 化合物102-Ent1和102-Ent2可以类似于关于85-Ent1和85-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2202] 在26℃下向化合物85-A(600mg，2.0mmol，1.0eq.)于DMF(15mL)中的悬浮液中添加NaH(240mg，6.0mmol，3.0eq.)且在26℃下搅拌1小时。然后在26℃下添加4-(氯甲基)-2-甲基吡啶(352mg，2.5mmol，1.25eq.)且在26℃下搅拌反应悬浮液16小时。将反应溶液通过水(30mL)淬灭，用EA(30mL×3)萃取。合并的有机层通过水(20mL)及盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且过滤。滤液在减压下蒸发以供应黄色固体(570mg，产率＝70％)。

[2203] LCMS:([M+H]:407.2)

[2204] 用于化合物102-Ent1和102-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2205] 在完成时，将粗DBMDH氧化混合物通过水(15mL)稀释且通过EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层通过水(40mL)及盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥且过滤。在减压下蒸发滤液且残余物通过制备型TLC(EA)纯化以提供白色固体(28mg，产率＝91％)。该外消旋化合物(28mg，0.08mmol)通过SFC(柱：AD 250mm*30mm，5um；条件：EtOH-CO2，40％)分离以提供呈白色固体状的102-Ent1(12mg，产率＝42.9％)和呈白色固体状的102-Ent2(9mg，产率＝
32.1％)。

[2206] 102-Ent1的光谱

[2207] 1H NMR:(氯仿-d,400MHz):δ＝8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.28-7.33(m,3H),7.08(s,1H),6.99-7.06(m,3H),4.72(d,J＝14.6Hz,1H),4.51(d,J＝14.6Hz,1H),
3.36-3.49(m,2H),2.52(s,3H),2.32-2.40(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.57-1.61(m,1H),
1.07ppm(d,J＝6.4Hz,3H)

[2208] HPLC:(纯度：100％)

[2209] SFC:(ee:99.08％)

[2210] LCMS:([M+H]:386.1)

[2211] 102-Ent2的光谱

[2212] 1H NMR:(氯仿-d,400MHz):δ＝8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.40(s,1H),7.28-7.33(m,3H),7.08(s,1H),6.99-7.06(m,3H),4.72(d,J＝14.6Hz,1H),4.51(d,J＝14.6Hz,1H),
3.36-3.49(m,2H),2.52(s,3H),2.32-2.40(m,2H),1.76-1.86(m,1H),1.57-1.61(m,1H),
1.07ppm(d,J＝6.4Hz,3H)

[2213] HPLC:(纯度：100％)

[2214] 实施例86：合成化合物103-Ent1和103-Ent2

[2215]

[2216] 用于制备103-A的工序：

[2217] 向化合物2,4-二甲氧基苯甲基胺(100g，598mmol，1.0eq.)于EtOH(1L)中的溶液中添加化合物丙烯酸乙酯(60g，598mmol，1.0eq.)。在10-20℃下搅拌反应混合物16h。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。在真空中浓缩该混合物以生成呈黄色胶状的化合物103-A(158g，粗物质)。

[2218] LCMS:(M+H:268.1)

[2219] 制备化合物103-B

[2220] 向化合物103-A(50g，187mmol，1.0eq.)于DCM(500mL)中的溶液中添加2-溴丙酰溴(48g，224mmol，1.2eq.)和TEA(23g，224mmol，1.2eq.)。在20℃下搅拌反应混合物16h。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。向混合物中添加水(500mL)且用DCM(500mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成呈黄色胶状的化合物103-B(80g，粗物质)。

[2221] LCMS:(M+H:404.0)

[2222] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ6.94-7.20(m,1H),6.38-6.47(m,2H),4.78-4.93(m,1H),4.69-4.78(m,1H),4.23-4.39(m,1H),4.09-4.14(m,2H),3.82-3.94(m,1H),3.79-3.82(m,
6H),3.32-3.46(m,1H),2.58-2.70(m,1H),2.44-2.55(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.84-1.89(m,1H),1.80(d,J＝6.62Hz,2H),1.22-1.26(m,3H)

[2223] 制备化合物103-C

[2224] 将THF(60mL)添加到圆底烧瓶中且在N2氛围下在60℃下加热。同时通过注射器经30min逐滴添加化合物103-B(15g，37.3mmol，1.0eq)于THF(90mL)中的溶液及tBuMgCl(93mL，93mmol，2.5eq.,1M于THF中)溶液。在60℃下搅拌反应混合物2h。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。向混合物中添加饱和NH4Cl(150mL)且用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成粗物质。
该粗物质通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝20:1-2:1)纯化以供应呈黄色胶状的化合物103-C(7.5g，73％产率)。

[2225] LCMS:(M+H:278.1)

[2226] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.23(m,1H),6.44-6.47(m,2H),4.64-4.71(m,1H),4.53-4.60(m,1H),3.81(d,J＝2.18Hz,6H),3.61-3.70(m,1H),3.49-3.56(m,1H),3.35(q,J＝6.86Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),2.38-2.49(m,1H),1.35(d,J＝7.02Hz,3H)。

[2227] 制备化合物103-D

[2228] 向化合物103-C(30g，108.2mmol，1.0eq.)于MeCN(300mL)中的溶液中添加TEA(21.9g，21.64mmol，2.0eq.)和EVK(10.9g，129.8mmol，1.2eq.)。在70℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物在真空中浓缩且添加饱和NH4Cl(300mL)且用EtOAc(400×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩滤液以生成呈黄色胶状的化合物103-D(33g，84％产率)。

[2229] LCMS:(M+H:361.1)。

[2230] 制备化合物103-E

[2231] 向化合物103-D(30g，83.0mmol，1.0eq.)于MeOH(300mL)中的溶液中添加NaOMe(5.4g，99.6mmol，1.2eq.)。在50℃下搅拌反应混合物2小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将混合物通过饱和NH4Cl(300mL)淬灭且用EtOAc(300mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩以生成粗物质，该粗物质用EtOH(50mL)湿磨且过滤以生成呈黄色固体状的化合物103-E(27g，94.7％产率)。

[2232] LCMS:(M+H:344.1)。

[2233] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝9.04Hz,1H),6.45-6.48(m,2H),4.61-4.67(m,1H),4.52-4.58(m,1H),3.81(s,6H),3.39-3.45(m,1H),3.19-3.25(m,1H),2.77-2.83(m,1H),2.49-2.61(m,3H),2.35-2.43(m,1H),1.99-2.08(m,1H),1.76(s,3H),1.49(s,3H)[2234] 制备化合物103-F

[2235] 向化合物103-E(6.0g，17.49mmol，1eq.)于200mL THF中的溶液中逐份添加在冰浴(0～5℃)冷却下的叔丁醇钾(3.53g，31.48mmol，1.8eq)，然后在0～5℃下搅拌混合物1.5h。逐滴添加化合物碘甲烷(3.73g，26.24mmol，1.5eq)。在13℃～23℃下搅拌所得混合物18h。
TLC(PE:EA＝2:1)显示化合物103-E剩余很少，观察到数个斑点。将混合物倾倒至300mL水及
50mL盐水中，用EtOAc(150mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝90:10～50:50)纯化以生成呈淡黄色胶状的化合物103-F(2.5g，
40.06％产率)。

[2236] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.09-7.15(m,1H),6.41-6.49(m,2H),5.72(dd,J＝1.97,5.92Hz,1H),4.82(d,J＝14.91Hz,1H),4.42(d,J＝14.47Hz,1H),3.83-3.91(m,1H),3.80(d,J＝1.75Hz,6H),3.67-3.76(m,1H),2.61-2.70(m,1H),2.49-2.59(m,1H),2.34-2.44(m,
1H),2.17(m,1H),1.32(s,3H),1.27(d,J＝2.63Hz,6H)。

[2237] 制备化合物103-G

[2238] 将化合物103-F(2.5g，7.0mmol，1.0eq.)添加到30mL TFA中。在70℃搅拌所得混合物1.5h。TLC(PE:EA＝2:1)显示化合物103-F完全消耗。浓缩该混合物，将残余物用EtOAc(150mL)和水(100mL)稀释，通过添加饱和NaHCO3水溶液调节pH至7～8，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝80:20～50:50)纯化以生成呈淡黄色固体状的化合物103-G(900mg，62％产率)。

[2239] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:6.09(br s,1H),5.81(br d,J＝5.51Hz,1H),4.00-4.09(m,1H),3.81-3.91(m,1H),2.35-2.61(m,3H),2.06-2.20(m,1H),1.35(s,3H),1.32(s,3H),1.30(s,3H)。

[2240] 制备化合物103-H

[2241] 向化合物103-G(400mg，1.93mmol，1eq.)于10mL THF中的溶液中添加NaH(108mg，2.71mmol,1.4eq)，然后在20℃下搅拌混合物1.5h。添加碘甲烷(411mg，2.89mmol，1.5eq，
0.18mL)且在20℃下搅拌所得混合物2h。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物103-G完全消耗。将混合物倾倒至30mL水及5mL盐水中，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝80:20～50:50)纯化以生成呈淡黄色固体状的化合物103-H(180mg，42.3％产率)。

[2242] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.74(dd,J＝2.01,5.77Hz,1H),4.06(dd,J＝2.01,17.57Hz,1H),3.77(dd,J＝5.52,17.57Hz,1H),3.03(s,3H),2.48-2.60(m,2H),2.36-2.47(m,1H),2.16-2.23(m,1H),1.34(s,3H),1.29(s,3H),1.26(s,3H)。

[2243] 制备化合物103-I

[2244] 向化合物103-H(230mg，1.04mmol，1eq.)于4mL甲酸乙酯中的溶液中添加NaOMe(0.66mL，3.54mmol，3.4eq.5.4M于甲醇中)。在26℃下在N2下搅拌混合物1h。TLC(PE:EA＝1:1)显示化合物103-H完全消耗。将混合物缓慢倾倒至30mL水中，通过添加1M HCl水溶液调节pH至6～7，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈淡黄色胶状的粗化合物103-I(230mg)。

[2245] 制备化合物103-J

[2246] 向化合物103-I(230mg，0.92mmol，1.0eq.)于EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(78mg，1.11mmol，1.2eq.)。添加之后，在70℃下搅拌混合物12h。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。浓缩该混合物，残余物用水(25mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以供应呈淡黄色固体状的化合物103-J(220mg)。

[2247] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),5.84(dd,J＝2.45,4.28Hz,1H),4.03-4.10(m,1H),3.87-3.95(m,1H),3.04(s,3H),3.01(d,J＝15.89Hz,1H),2.59(d,J＝15.77Hz,1H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),1.32(s,3H)。

[2248] 制备化合物103-K

[2249] 向化合物103-J(220mg，0.89mmol，1eq.)于4mL甲醇中的溶液中添加NaOMe(1.78mL，3.58mmol，4.0eq.2M于甲醇中)。添加之后，在24℃下搅拌混合物5h。TLC(PE:EA＝
1:2)显示化合物103-J完全消耗。浓缩该混合物且残余物用水(30mL)稀释，通过添加1M HCl水溶液调节pH至约6，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以供应呈淡黄色胶状的粗化合物103-K(220mg)。

[2250] 制备103-Ent1和103-Ent2

[2251] 向化合物103-K(220mg，0.89mmol，1.0eq.)于甲苯/MeCN(2mL/2mL)中的溶液中添加DDQ(242mg，1.1mmol，1.2eq.)。在90℃下搅拌混合物3h。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物103-K完全消耗。浓缩该混合物且残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝80:20～50:50)和制备型TLC(PE:EA＝1:3)纯化以供应外消旋体(85mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-IPA，柱：IC
250mm*30mm；10um)分离以供应具有92％纯度的峰1(25mg)和具有83.8％纯度的峰2(28mg)。
峰1(25mg)通过制备型HPLC(条件：水(0.225％FA-CAN，柱：Agela ASB150*25mm*5um)再纯化以供应呈淡黄色固体状的化合物103-Ent1(6mg，2.7％产率，Rt＝6.972min)。峰2(28mg)通过制备型HPLC(条件：水(0.225％FA-CAN，柱：Agela ASB 150*25mm*5um)再纯化以供应呈淡黄色固体状的化合物103-Ent2(5mg，2.3％产率，Rt＝8.046min)。

[2252] 化合物103-Ent1的光谱：

[2253] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.24(br s,1H),5.90(br d,J＝4.19Hz,1H),4.11(br d,J＝17.86Hz,1H),3.81(br dd,J＝5.18,17.97Hz,1H),3.03(br s,3H),1.63(br s,3H),1.42(br s,6H)。

[2254] HPLC:(纯度：98.73％)

[2255] SFC:(纯度：99.799％)

[2256] LCMS:(M+H:245.0)

[2257] 化合物103-Ent2的光谱：

[2258] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.24(s,1H),5.90(br d,J＝4.85Hz,1H),4.11(br d,J＝17.86Hz,1H),3.81(br dd,J＝5.62,17.97Hz,1H),3.03(s,3H),1.63(s,3H),1.42(s,6H)。

[2259] HPLC:(纯度：98.34％)

[2260] SFC:(纯度：99.322％)

[2261] LCMS:(M+H:245.0)

[2262] 实施例87：合成化合物104-Ent1和104-Ent2

[2263]

[2264] 制备104-A：

[2265] 在10℃下在N2下向化合物103-E(5g，14.6mmol，1eq.)于Py.(5mL)和THF(50mL)中的溶液中添加Pd/C(500mg，10％，干)。在25℃下在H2(50psi)下搅拌混合物48小时。LCMS显示起始材料完全消耗且检测到所需产物。将悬浮液经硅藻土垫过滤且用DCM(30mL×2)及EtOH(30mL)洗涤，滤液在减压下浓缩以生成粗产物，该粗产物通过制备型HPLC(柱：Waters XSELECT C18 150*30mm*5um；条件：水(0.1％TFA)-CAN；流动速率：25mL/min)纯化以生成呈无色油状的化合物104-A(2.6g，52％产率)。

[2266] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ7.05-7.13(m,1H),6.40-6.45(m,2H),4.56-4.63(m,1H),4.40-4.49(m,1H),3.78-3.80(m,6H),3.21-3.27(m,1H),3.09-3.20(m,1H),2.91(五重峰,J＝6.34Hz,1H),2.47-2.57(m,1H),2.11-2.30(m,4H),1.77(d,J＝13.68Hz,1H),1.63(s,
3H),1.31-1.36(m,1H),1.00(d,J＝6.62Hz,3H)

[2267] 制备化合物104-B

[2268] 将化合物104-A(2.6g，7.5mmol，1eq.)于TFA(40mL)中的溶液在60℃下搅拌1h。TLC(EtOAc，Rf＝0.2，DNPH作为染色)显示始材料完全消耗且观察到数个新斑点。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO3(200mL)中且用EtOAc(30mL×1)洗涤。水层用CH2Cl2(50mL×8)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以获得呈白色固体状的104-B(1.04g，产率＝71.1％)。

[2269] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ5.65-5.79(m,1H),3.33-3.50(m,2H),2.41-2.49(m,4H),1.76-1.83(m,3H),1.44(s,1H),1.04-1.10(m,3H)。

[2270] 制备化合物104-C

[2271] 在20℃下向化合物104-B(1.03g，5.3mmol，1eq.)和乙烷-1,2-二醇(4.9g，79mmol，15eq.)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加BF3.Et2O(752mg，5.3mmol，1eq.)，且在20℃下搅拌反应混合物16h。LCMS显示观察到所需质量反应且TLC(EtOAc＝100％,Rf＝0.3)显示未观察到新斑点。浓缩该反应混合物以获得残余物，该残余物通过急骤色谱法(CH2Cl2/MeOH＝30/1～20/1)纯化以获得呈白色固体状的标题产物104-C。(产率＝78.7％，1.0g)。

[2272] LCMS:(M+H:240.0)

[2273] 1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ5.39-5.60(m,1H),3.90-4.04(m,4H),3.23-3.41(m,2H),2.34-2.50(m,1H),1.99-2.07(m,1H),1.74-1.88(m,3H),1.57-1.72(m,3H),1.21-1.28(m,
3H),0.87-0.94(m,3H)。

[2274] 制备化合物104-D

[2275] 在10-25℃下向化合物104-C(300mg，1.3mmol，1.0eq)和NaH(80mg，2mmol，2.0eq)于DMF(3mL)中的溶液中一次性添加化合物苯甲基溴(340mg，2mmol，1.5eq)。在10-25℃下搅拌反应混合物18h。LCMS显示化合物104-C完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)淬灭且用EA(60mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈白色固体状的化合物104-D(320mg，产率：71％)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2276] LCMS:(M+H:330.1)

[2277] 制备化合物104-E

[2278] 在10-23℃下向化合物104-D(320mg，粗物质)于THF(8mL)中的溶液中逐滴添加HCl(1mL，1M)。在10-23℃下搅拌反应混合物1.8小时。LCMS显示化合物104-D完全消耗。将混合物用固体NaHCO3调节至PH＝9。该混合物用EA(10mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1-5:1-1:1)纯化以生成呈黄色油状的化合物104-E(150mg，产率：42％)。

[2279] LCMS:(M+H:286.1)

[2280] 制备化合物104-F

[2281] 在10-30℃下向化合物104-E(150mg，0.52mmol，1.0eq)于甲酸乙酯(5ml)中的溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(0.49ml 2.6mmoL，5.0eq，5.4M)。在10-18℃下搅拌混合物18小时。LCMS显示化合物104-E完全消耗。将混合物倾倒至水(30mL)中且用HCl(1M)酸化以获得PH＝4-5。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。合并的有机相用盐水(50mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成化合物104-F(200mg)，其无需纯化直接地用于下一步。

[2282] LCMS:(M+H:237.1)

[2283] 制备化合物104-G

[2284] 将化合物104-F(200mg，0.64mmol，1.0eq)和盐酸羟胺(44mg，0.64mmol，1.0eq)于EtOH/H2O(5mL，V＝5:1)中的混合物在80℃下搅拌18小时。LCMS显示检测到所需产物。浓缩该混合物以除去EtOH且用水(30ml)稀释。将混合物用EA(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质104-G(220mg)，该粗物质无需纯化直接地用于下一步。

[2285] LCMS:(M+H:311.1)

[2286] 制备化合物104-H

[2287] 向化合物104-G(220mg，0.7mmol，1.0eq)于MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(1.4mL，2M，4.0)。在10-21℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:3)显示大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。将混合物用HCl(1M)酸化以获得PH＝4-5且用水(20ml)稀释。该混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物104-H(180mg，产率：81％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。

[2288] 制备化合物104-Ent1和104-Ent2

[2289] 在10-25℃下向化合物104-H(180mg，0.58mmol，1.0eq)于甲苯(5mL)中的溶液中一次性添加DDQ(132mg，0.58mmol，1.0eq)。在85℃下搅拌混合物2小时。TLC(PE:EA＝1:2)显示大多数起始材料均已消耗且检测到新斑点。浓缩该混合物以生成粗物质且用EtOAc(30ml)稀释。将混合物用饱和NaHCO3(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过制备型TLC(EtOAc/PE＝1:1)纯化以生成80mg(产率：45％)外消旋体。该外消旋混合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-IPA)进一步分离以生成104-Ent1(19425-126-1，9mg，产率：11.5％，Rt＝4.787min)和104-Ent2(19425-126-2，10mg，产率：12.5％，Rt＝5.240min)，均呈苍白固体状。

[2290] 104-Ent1的光谱

[2291] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.52(s,1H),7.28-7.38(m,3H),7.22(br d,J＝6.6Hz,2H),4.72(d,J＝14.4Hz,1H),4.41(d,J＝14.8Hz,1H),3.20-3.41(m,2H),2.46(qd,J＝6.6,
12.8Hz,1H),2.19(dt,J＝3.2,12.6Hz,1H),1.95-2.04(m,1H),1.81-1.93(m,1H),1.48(s,
3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。

[2292] SFC:(ee:95.1％)

[2293] HPLC:(纯度：100％)

[2294] LCMS:(M+H＝309.0)

[2295] 104-Ent2的光谱

[2296] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.52(s,1H),7.28-7.38(m,3H),7.22(br d,J＝6.6Hz,2H),4.72(d,J＝14.4Hz,1H),4.41(d,J＝14.8Hz,1H),3.20-3.41(m,2H),2.46(qd,J＝6.6,12.8Hz,1H),2.19(dt,J＝3.2,12.6Hz,1H),1.95-2.04(m,1H),1.81-1.93(m,1H),
1.48(s,3H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。

[2297] SFC:(ee:97.0％)

[2298] HPLC:(纯度：100％)

[2299] LCMS:(M+H＝309.0)

[2300] 实施例88：合成105-Ent1和105-Ent2

[2301]

[2302] 用于制备105-A的工序

[2303] 将MeI(5.9g，0.041mol，1.2eq)在0℃下逐份添加到叔丁醇钾(5.7g，0.051mol，1.5eq)和化合物84-A(14.0g，0.04mol，1.0eq)于150mL THF中的混合物中，然后在20℃下搅拌混合物14小时。TLC(PE/EtOAc＝3:1,Rf＝0.5)显示化合物84-A完全消耗且观察到所需产物。添加50mL水且用EtOAc(200mL)萃取混合物。合并有机层且用盐水100mL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc 10/1-3:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物105-A(6.0g，38.7％产率)。

[2304] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.28-7.32(m,2H),7.24-7.26(m,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.28(s,1H),6.26(d,J＝6.0Hz,1H),6.25-6.17(m,1H),4.72(d,J＝14.8Hz,1H),4.38(d,J＝15.2Hz,1H),3.67(s,3H),3.65-3.66(m,2H),3.60(s,3H),
3.02-3.04(m,1H),2.73-2.74(m,1H),2.37-2.43(m,2H),1.37(s,3H),1.23(s,3H)。

[2305] 制备化合物105-B

[2306] 将化合物105-A(5.0g，11.9mmol，1.0eq)添加到TFA 50mL中，在70℃下搅拌1小时。LCMS显示化合物105-A完全消耗。浓缩该混合物以获得残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc 10/1-1:1)纯化以生成呈黄色固体状的化合物105-B(2.9g，90.3％产率)。

[2307] LCMS:(M+H:270.0)。

[2308] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.42(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,1H),6.26(t,J＝3.6Hz,1H),5.93(s,1H),3.83-3.85(m,2H),2.90-2.95(m,1H),2.70-2.71(m,
1H),2.35-2.44(m,2H),1.40(s,3H),1.26(s,3H)。

[2309] 制备化合物105-C

[2310] 将BF3.Et2O(1.37g，9.65mmol，1.0eq)在0℃下添加到化合物105-B(2.6g，9.65mmol，1.0eq)和乙烷-1,2-二醇(6.0g，96.5mmol，10.0eq)于THF 40mL中的溶液中。在20℃下搅拌混合物14小时。LCMS(19441-148-1A)显示化合物105-B完全消耗。浓缩该混合物以获得残余物。将混合物倾倒至MTBE(20mL)中且过滤。干燥滤饼以生成呈苍白固体状的化合物105-C(1.9g，63.3％产率)，其通过HNMR(19441-148-1C)确认。

[2311] LCMS:(M+H:314.0)。

[2312] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.43-7.45(m,2H),7.30-7.34(m,2H),7.23-7.24(m,1H),6.01(d,J＝1.6Hz,1H),5.78(s,1H),4.21-4.24(m,1H),4.16-4.18(m,1H),3.93-4.00(m,
4H),3.09-3.14(m,1H),2.00-2.09(m,2H),1.71-1.75(m,1H),1.13(s,3H),0.57(s,3H)。

[2313] 制备化合物105-D

[2314] 在0℃下向化合物105-C(500mg，1.60mmol，1.0eq)于DMF 4mL中的溶液中添加NaH(200mg，4.80mmol，3.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。将(溴甲基)环丙烷(430mg，3.20mmol，2.0eq)添加到混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS(19165-4-1A)显示化合物105-C完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物105-D(300mg，51.4％产率)。

[2315] LCMS:(M+H:368.1)。

[2316] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.44(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.20-7.22(m,1H),5.97-6.01(m,1H),4.26-4.32(m,1H),4.12-4.14(m,1H),3.96-3.99(m,4H),3.33-3.35(m,
1H),3.13-3.15(m,1H),3.02-3.07(m,1H),2.00-2.03(m,2H),1.25-1.29(m,1H),1.11(s,
3H),0.78-0.80(m,1H),0.56(s,3H),0.41-0.43(m,2H),0.20-0.21(m,1H),0.06-0.08(m,
1H)。

[2317] 制备化合物105-E

[2318] 向化合物105-D(300mg，0.82mmol，1.0eq)于THF 5mL中的溶液中添加HCl(1mL，12M)。在20℃下搅拌混合物14小时。LCMS(19165-7-1A)显示化合物105-D完全消耗。将混合物倾倒至水20mL中，且用饱和NaHCO3调节至pH＝8。将混合物用EtOAc(40mL)萃取，用盐水
20mL洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液以获得呈黄色油状的化合物105-E(250mg，94.7％产率)，其通过HNMR确认。

[2319] LCMS:(M+H:324.0)。

[2320] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.23-7.26(m,1H),6.21-6.25(m,1H),3.85-3.88(m,1H),3.39-3.45(m,1H),3.00-3.01(m,1H),2.94-2.98(m,
1H),2.68-2.72(m,1H),2.35-2.46(m,2H),1.87-1.93(m,2H),1.71-1.77(m,2H),1.40(s,
3H),1.28(s,3H),0.78-0.82(m,1H),0.34-0.44(m,2H),0.16-0.18(m,1H),0.07-0.08(m,
1H)。

[2321] 制备化合物105-F

[2322] 在20℃下向化合物105-E(250mg，0.78mmol，1.0eq)于HCO2Et 5mL中的溶液中添加NaOMe(0.4mL，5.4M于MeOH中)。在20℃下搅拌混合物14小时。LCMS(19165-10-1A)显示化合物105-E完全消耗。将混合物倾倒至水20mL中，且用1N HCl调节至pH＝5。将混合物用EtOAc(40mL)萃取，用盐水20mL洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液以获得呈黄色固体状的化合物105-F(250mg，92.3％产率)，其直接地用于下一步。

[2323] LCMS:(M+H:352.1)。

[2324] 制备化合物105-G

[2325] 向化合物105-F(250mg，0.71mmol，1.0eq)于5mL EtOH/H2O(V:V＝5:1)中的溶液中添加盐酸羟胺(74mg，1.07mmol，1.5eq)。在50℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS(19165-16-1A)显示化合物105-F完全消耗。浓缩该混合物，且残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(10mM NH4HCO3)-ACN，移动相B：乙腈；柱：Xtimate C18 150*25mm*5um，检测波长：220nm)纯化以获得呈白色固体状的化合物105-G(100mg，40.3％产率)，其通过HNMR(19165-16-1C)确认。

[2326] LCMS:(M+H:349.1)。

[2327] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.20(d,J＝2.4Hz,1H),7.14-7.21(m,5H),6.08-6.13(m,1H),4.38-4.23(m,1H),4.17-4.22(m,1H),3.87-3.91(m,1H),3.53-3.56(m,1H),3.19-3.22(m,1H),2.81-2.85(m,1H),1.52(s,3H),1.00-1.01(m,1H),0.88(s,3H),0.48-0.50(m,2H),
0.20-0.29(m,2H)。

[2328] 制备化合物105-H

[2329] 向化合物105-G(100mg，0.29mmol，1.0eq)于MeOH 2mL中的溶液中添加NaOMe/MeOH(0.2mL，3.0eq，0.86mmol，5.4M)。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS(19165-25-1A)显示化合物15-G完全消耗。将混合物用1N HCl调节至pH＝5，且用EtOAc(20mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，且浓缩滤液以获得呈黄色固体状的化合物105-H(90mg，90.0％产率)，其直接地用于下一步。

[2330] LCMS:(M+H:349.1)。

[2331] 制备105-Ent1和105-Ent2

[2332] 向化合物15-H(90mg，0.26mmol，1.0eq)于甲苯2mL中的溶液中添加DDQ(88mg，0.39mmol，1.5eq)。在110℃下搅拌混合物1小时。TLC(PE/EtOAc＝2/1,Rf＝0.5)显示化合物
9完全消耗。浓缩该混合物以获得残余物，且该残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝2/1纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的105-Ent1(17mg，38.0％产率)和105-Ent2(17mg，
38.0％产率)。

[2333] 105-Ent1的光谱

[2334] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.83(s,1H),7.31-7.39(m,5H),6.20-6.22(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.45(s,3H),0.88-
0.89(m,4H),0.44-0.52(m,2H),0.22-0.24(m,1H),0.10-0.13(m,1H)。

[2335] HPLC:(纯度：98.48％)

[2336] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.6％)

[2337] LCMS:(M+H:347.1)。

[2338] 105-Ent2的光谱

[2339] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.31-7.39(m,5H),6.20-6.22(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.36-3.41(m,1H),3.13-3.18(m,1H),1.45(s,3H),0.88-
0.89(m,4H),0.43-0.51(m,2H),0.22-0.24(m,1H),0.11-0.13(m,1H)。

[2340] HPLC:(纯度：100％)。

[2341] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：100％)。

[2342] LCMS:(M+H:347.0)。

[2343] 实施例89：合成化合物106-Ent1和106-Ent2

[2344]

[2345] 化合物106-Ent1和106-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。

[2346] 用于合成化合物106-A的工序：

[2347] 在0℃下向化合物105-C(400mg，1.28mmol，1.0eq)于DMF 4mL中的溶液中添加NaH(102mg，2.56mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。将1-溴-2-甲氧基乙烷(355mg，2.56mmol，2.0eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物
105-C完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物106-A(300mg，69.3％产率)。

[2348] LCMS:(M+H:372.1)。

[2349] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.41-7.43(m,2H),7.28-7.33(m,2H),7.20-7.23(m,1H),5.95-5.96(m,1H),4.33-4.38(m,1H),4.14-4.16(m,1H),3.93-3.99(m,4H),3.64-3.69(m,
1H),3.43-3.47(m,1H),3.33-3.37(m,1H),3.23-3.28(m,1H),3.22(s,3H),3.11-3.15(m,
1H),2.00-2.05(m,2H),1.71-1.74(m,1H),1.11(s,3H),0.55(s,3H)。

[2350] 用于化合物106-Ent1和106-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2351] 浓缩粗DDQ氧化混合物以获得残余物，且该残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝2/1纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的106-Ent1(10mg，18.3％产率)和106-Ent2(10mg，18.3％产率)。

[2352] 106-Ent1的光谱

[2353] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.80(s,1H),7.31-7.38(m,5H),6.15-6.16(m,1H),4.33-4.38(m,1H),4.14-4.15(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.49-3.50(s,1H),3.37-3.40(m,2H),
3.22(s,3H),1.44(s,3H),0.86(s,3H)。

[2354] HPLC:(纯度：99.12％)

[2355] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.48％)

[2356] LCMS:(M+H:351.1)。

[2357] 106-Ent2的光谱

[2358] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.79(s,1H),7.31-7.38(m,5H),6.15-6.16(m,1H),4.33-4.37(m,1H),4.14-4.15(m,1H),3.64-3.66(m,1H),3.49-3.51(s,1H),3.36-3.40(m,2H),
3.22(s,3H),1.44(s,3H),0.86(s,3H)。

[2359] HPLC:(纯度：100％)。

[2360] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：100％)。

[2361] LCMS:(M+H:351.0)。

[2362] 实施例90：合成化合物107-Ent1和107-Ent2

[2363]

[2364] 化合物107-Ent1和107-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。

[2365] 用于合成化合物107-A的工序：

[2366] 在0℃下向化合物105-C(300mg，0.96mmol，1.0eq)于DMF 10mL中的溶液中添加NaH(115mg，2.88mmol，3.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。将(溴甲基)苯(328mg，1.92mmol，2.0eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物105-A完全消耗。将混合物倾倒至水50mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物107-A(320mg，82.9％产率)，其直接用于下一步。

[2367] LCMS:(M+H:404.1)。

[2368] 用于化合物107-Ent1和107-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2369] 浓缩DDQ氧化混合物以获得残余物，且该残余物通过制备型TLC PE/EtOAc＝2/1纯化以获得外消旋化合物，该外消旋化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以生成呈白色固体状的107-Ent1(23mg，42.0％产率)和107-Ent2(24mg，43.9％产率)。

[2370] 107-Ent1的光谱

[2371] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.89(s,1H),7.34-7.39(m,5H),7.25-7.27(m,3H),7.01-7.02(m,2H),6.13-6.14(m,1H),4.73(d,J＝14.4Hz,1H),4.40(d,J＝14.4Hz,1H),3.97-
4.03(m,1H),3.83-3.87(m,1H),1.42(s,3H),0.88(s,3H)。

[2372] HPLC:(纯度：99.29％)。

[2373] SFC:(柱：ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：100％)

[2374] LCMS:(M+H:383.0)。

[2375] 107-Ent2的光谱

[2376] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.89(s,1H),7.35-7.39(m,5H),7.25-7.27(m,3H),7.01-7.02(m,2H),6.13-6.14(m,1H),4.73(d,J＝14.4Hz,1H),4.40(d,J＝14.4Hz,1H),3.98-
4.03(m,1H),3.83-3.87(m,1H),1.42(s,3H),0.88(s,3H)。

[2377] HPLC:(纯度：100％)。

[2378] SFC:(柱：ChiraCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续2.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.10％)。

[2379] LCMS:(M+H:383.0)。

[2380] 实施例91：合成化合物108-Ent1和108-Ent2

[2381]

[2382] 化合物108-Ent1和108-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2383] 用于合成化合物108-A的工序：

[2384] 在冰浴(0～5℃)下向化合物105-C(400mg，1.28mmol，1eq.)于10mL DMF中的溶液中添加NaH(102mg，2.55mmol，2.0eq)，然后在0～5℃下搅拌混合物1h。随后，添加1-溴-2-甲基丙烷(349mg，2.55mmol，2.0eq)且在20℃下搅拌所得混合物18h。TLC(PE:EA＝1:1)显示观察到一个新斑点。将混合物倾倒至60mL冰-水和10mL盐水中，用EtOAc(30mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝90:10～80:20～60:40)纯化以供应呈白色固体状的化合物108-A(400mg，84.7％产率)。

[2385] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.40-7.45(m,2H),7.30(m，2H),7.17-7.22(m,1H),5.99(dd,J＝2.14,4.58Hz,1H),4.21(dd,J＝2.08,17.85Hz,1H),3.89-4.01(m,5H),3.54(m,1H),3.11-3.19(m,1H),2.71(m,1H),1.85-2.03(m,3H),1.68-1.74(m,1H),1.12(s,3H),
0.82(d,J＝6.72Hz,3H),0.63(d,J＝6.60Hz,3H),0.58(s,3H)。

[2386] 用于化合物108-Ent1和108-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2387] 在完成时，将DBMDH反应混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化以供应外消旋体(约45mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-EtOH，柱：AD 250mm*
30mm；10um)分离以供应呈白色固体状的108-Ent1(9mg，12.8％产率，Rt＝3.152min)和呈白色固体状的108-Ent2(8mg，11.4％产率，Rt＝4.179min)。

[2388] 108-Ent1的光谱：

[2389] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.29-7.39(m,4H),6.22(dd,J＝1.83,5.38Hz,1H),4.14(dd,J＝1.96,18.22Hz,1H),3.87(dd,J＝5.50,18.22Hz,1H),3.48(dd,J＝8.62,13.39Hz,1H),2.88(dd,J＝6.66,13.39Hz,1H),1.84-1.97(m,1H),1.46(s,3H),
0.93(s,3H),0.81(d,J＝6.72Hz,3H),0.63(d,J＝6.60Hz,3H)

[2390] HPLC:(纯度：97.57％)

[2391] SFC:(纯度：100％)

[2392] LCMS:(M+H:349.1)

[2393] 108-Ent2的光谱：

[2394] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.29-7.39(m,4H),6.22(dd,J＝1.83,5.38Hz,1H),4.14(dd,J＝1.96,18.22Hz,1H),3.87(dd,J＝5.50,18.22Hz,1H),3.48(dd,J＝8.56,13.45Hz,1H),2.88(dd,J＝6.60,13.45Hz,1H),1.85-1.96(m,1H),1.46(s,3H),
0.91-0.94(m,3H),0.81(d,J＝6.72Hz,3H),0.63(d,J＝6.60Hz,3H)

[2395] HPLC:(纯度：98.05％)

[2396] SFC:(纯度：99.894％)

[2397] LCMS:(M+H:349.1)

[2398] 实施例92：合成化合物109-Ent1和109-Ent2

[2399]

[2400] 化合物109-Ent1和109-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2401] 用于合成化合物109-A的工序：

[2402] 在0℃下向化合物105-C(400mg，1.28mmol，1.0eq)于DMF 10mL中的溶液中添加NaH(102mg，2.56mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。将溴环戊烷(286mg，1.92mmol，2.0eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物105-C完全消耗。将混合物倾倒至水20mL中，且过滤。通过硅胶PE/EtOAc 10/1-3/1纯化滤饼以获得呈黄色固体状的化合物5(170mg，50.0％产率)，其直接用于下一步。

[2403] LCMS:(M+H:382.2)。

[2404] 用于化合物109-Ent1和109-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2405] 在完成时，浓缩DBMDH反应混合物以获得残余物，该残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(0.05％HCl)-ACN，移动相B：乙腈；柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，检测波长：220nm)纯化以获得外消旋化合物，所述化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以获得呈白色固体状的109-Ent1(15mg，43.1％产率)和呈白色固体状的109-Ent2(15mg，43.1％产率)。

[2406] 109-Ent1的光谱

[2407] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.31-7.37(m,5H),6.22-6.24(m,1H),4.65-4.73(m,1H),3.85-4.01(m,2H),1.86-1.87(m,1H),1.61-1.70(m,5H),1.45-1.48(m,5H),
0.90(d,J＝5.6Hz,3H)。

[2408] HPLC:(纯度：100％)。

[2409] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.56％)。

[2410] LCMS:(M+H:361.1)。

[2411] 109-Ent2的光谱

[2412] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.31-7.37(m,5H),6.22-6.24(m,1H),4.69-4.71(m,1H),3.85-4.01(m,2H),1.86-1.87(m,1H),1.61-1.70(m,5H),1.45-1.47(m,5H),
0.90(d,J＝5.6Hz,3H)。

[2413] HPLC:(纯度：100％)。

[2414] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.10％)。

[2415] LCMS:(M+H:361.1)。

[2416] 实施例93：合成化合物110-Ent1和110-Ent2

[2417]

[2418] 化合物110-Ent1和110-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2419] 用于合成化合物110-A的工序：

[2420] 在0℃下向化合物105-A(300mg，0.96mmol，1.0eq)于DMF 10mL中的溶液中添加NaH(76mg，1.91mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。将2-溴丙烷(235mg，1.91mmol，2.0eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物105-A完全消耗。将混合物倾倒至水20mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物110-A(170mg，50.0％产率)。

[2421] LCMS:(M+H:356.2)。

[2422] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.39-7.41(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.21-7.23(m,1H),6.02-6.03(m,1H),4.67-4.72(m,1H),3.94-4.01(m,6H),3.15-3.18(m,1H),2.00-2.03(m,
2H),1.74-1.75(m,1H),1.26-1.30(m,1H),1.12-1.13(m,6H),1.02(d,J＝6.8Hz,3H),0.57(s,3H)。

[2423] 用于化合物110-Ent1和110-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2424] 在完成时，浓缩DBMDH反应混合物以获得残余物，该残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(0.05％HCl)-ACN，移动相B：乙腈；柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，检测波长：220nm)纯化以获得外消旋化合物，所述化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以获得呈白色固体状的110-Ent1(15mg，43.1％产率)和呈白色固体状的110-Ent2(15mg，43.1％产率)。

[2425] 光谱110-Ent1

[2426] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.22-6.26(m,1H),4.63-4.70(m,1H),3.91-3.93(m,2H),1.45(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝7.2Hz,
3H),0.89(s,3H)。

[2427] HPLC:(纯度：99.36％)。

[2428] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.76％)。

[2429] LCMS:(M+H:335.1)。

[2430] 110-Ent2的光谱

[2431] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.82(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.22-6.24(m,1H),4.63-4.70(m,1H),3.86-3.97(m,2H),1.45(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.04(d,J＝7.2Hz,
3H),0.89(s,3H)。

[2432] HPLC:(纯度：100％)。

[2433] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.67％)。

[2434] LCMS:(M+H:335.1)。

[2435] 实施例94：合成化合物111-Ent1和111-Ent2

[2436]

[2437] 化合物111-Ent1和111-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2438] 用于合成化合物111-A的工序：

[2439] 化合物105-C(400mg，1.28mmol，1.0eq)、2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(429mg，2.56mmol，2.0eq)、Cs2CO3(208mg，0.64mmol，0.5eq)、吡啶(303mg，3.84mmol，3.0eq)及Cu(OAc)2(231mg，1.28mmol，1.0eq)于甲苯2mL中的混合物。在110℃下搅拌混合物14小时。浓缩该混合物以获得残余物，该残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(10mM NH4HCO3)-ACN，移动相B：乙腈；柱：Xtimate C18 150*25mm*5um，检测波长：220nm)纯化以获得呈白色固体状的化合物111-A(250mg，55.4％产率)。

[2440] LCMS:(M+H:354.1)。

[2441] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.37-7.39(m,2H),7.28-7.32(m,2H),7.20-7.22(m,1H),5.97-5.99(m,1H),4.05-4.08(m,1H),3.96-4.00(m,5H),3.11-3.14(m,1H),2.60-2.63(m,
1H),1.99-2.05(m,2H),1.73-1.75(m,1H),1.13(s,3H),0.70-0.73(m,2H),0.58-0.60(m,
1H),0.56(s,3H),0.34-0.36(m,1H)。

[2442] 用于化合物111-Ent1和111-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2443] 在完成时，浓缩DBMDH反应混合物以获得残余物，该残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(0.05％HCl)-ACN，移动相B：乙腈；柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，检测波长：220nm)纯化以获得外消旋化合物，所述化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以获得呈白色固体状的111-Ent1(15mg，30.1％产率)和呈白色固体状的111-Ent2(15mg，30.1％产率)。

[2444] 111-Ent1的光谱

[2445] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.79(s,1H),7.27-7.36(m,5H),6.17-6.19(m,1H),4.03-4.09(m,1H),3.91-3.96(m,1H),2.65-2.71(m,1H),1.44(s,3H),0.88(s,3H),0.79-0.84(m,
2H),0.62-0.63(m,1H),0.37-0.38(m,1H)。

[2446] HPLC:(纯度：99.29％)。

[2447] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.26％)。

[2448] LCMS:(M+H:333.1)。

[2449] 111-Ent2的光谱

[2450] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.78(s,1H),7.27-7.36(m,5H),6.17-6.19(m,1H),4.03-4.08(m,1H),3.91-3.96(m,1H),2.65-2.71(m,1H),1.44(s,3H),0.88(s,3H),0.78-0.82(m,
2H),0.62-0.63(m,1H),0.37-0.38(m,1H)。

[2451] HPLC:(纯度：99.34％)。

[2452] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：99.17％)。

[2453] LCMS:(M+H:333.0)。

[2454] 实施例95：合成化合物112-Ent1和112-Ent2

[2455]

[2456] 化合物112-Ent1和112-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2457] 用于合成化合物112-A的工序：

[2458] 在0℃下向化合物105-C(300mg，0.96mmol，1.0eq)于DMF 6mL中的溶液中添加NaH(77mg，1.92mmol，2.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。随后，将3-(氯甲基)吡啶(182mg，1.44mmol，1.5eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。LCMS显示化合物
105-C完全消耗。将混合物倾倒至水30mL中，且过滤。干燥滤饼以获得呈黄色固体状的化合物112-A(350mg，90.4％产率)。

[2459] LCMS:(M+H:405.2)。

[2460] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.47-8.48(m,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.39-7.41(m,2H),7.30-7.34(m,3H),7.12-7.14(m,1H),5.93-5.94(m,1H),4.79(d,J＝14.8Hz,1H),4.23(d,J＝14.8Hz,1H),3.89-4.03(m,6H),3.17-3.23(m,1H),2.00-2.01(m,1H),1.72-1.75(m,
1H),1.09(s,3H),0.83-0.88(m,2H),0.56(s,3H)。

[2461] 用于化合物112-Ent1和112-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2462] 在完成时，浓缩DBMDH反应混合物以获得残余物，该残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(0.05％HCl)-ACN，移动相B：乙腈；柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um，检测波长：220nm)纯化以获得外消旋化合物，所述化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以获得呈黄色固体状的112-Ent1(12mg，30.0％产率)和呈黄色固体状的112-Ent2(12mg，30.0％产率)。

[2463] 112-Ent1的光谱

[2464] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),8.52(d,J＝3.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.32-7.39(m,6H),7.18-7.19(m,1H),6.15-6.17(m,1H),4.74(d,J＝14.8Hz,1H),4.40(d,J＝
14.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.86-3.90(m,1H),1.43(s,3H),0.89(s,3H)。

[2465] HPLC:(纯度：100％)。

[2466] SFC:(柱：ChiralPak IC 100×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：甲醇(0.1％乙醇胺)，流动速率：3mL/min，柱温度：40℃(ee：100％)。

[2467] LCMS:(M+H:384.1)。

[2468] 112-Ent2的光谱

[2469] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.84(s,1H),8.52(d,J＝3.6Hz,1H),8.36(s,1H),7.32-7.39(m,6H),7.18-7.19(m,1H),6.15-6.17(m,1H),4.74(d,J＝14.8Hz,1H),4.40(d,J＝
14.8Hz,1H),4.03-4.08(m,1H),3.86-3.91(m,1H),1.43(s,3H),0.89(s,3H)。

[2470] HPLC:(纯度：100％)。

[2471] SFC:(柱：ChiralPak IC 100×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：甲醇(0.1％乙醇胺)，流动速率：3mL/min，柱温度：40℃(ee：95.26％)。

[2472] LCMS:(M+H:384.1)。

[2473] 实施例96：合成化合物113-Ent1和113-Ent2

[2474]

[2475] 化合物113-Ent1和113-Ent2可以类似于关于105-Ent1和105-Ent2所述的方式制得。描述于流程98中的替代DBMDH氧化程序用于最后步骤中。

[2476] 用于合成113-A的工序

[2477] 在0℃下向化合物105-C(500mg，1.60mmol，1.0eq)于DMF 10mL中的溶液中添加NaH(320mg，8.0mmol，5.0eq)。在0℃下搅拌混合物1小时。随后，将溴环丁烷(1.1g，8.0mmol，5.0eq)添加到该混合物中。在20℃下搅拌所得混合物14小时。TLC(PE/EtOAc＝1/1,Rf＝
0.5)显示化合物105-C完全消耗。将混合物倾倒至水20mL中，且过滤。通过硅胶PE/EtOAc
10/1-3/1纯化滤饼以获得呈黄色固体状的化合物113-A(150mg，25.6％产率)，其直接用于下一步。

[2478] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.38-7.40(m,2H),7.28-7.31(m,2H),7.20-7.22(m,1H),6.02-6.04(m,1H),4.63-4.72(m,1H),4.07-4.09(m,2H),3.92-3.98(m,4H),3.12-3.15(m,
1H),1.97-2.14(m,6H),1.64-1.72(m,3H),1.12(s,3H),0.56(s,3H)。

[2479] 用于化合物113-Ent1和113-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2480] 在完成时，浓缩DBMDH反应混合物以获得残余物，该残余物通过制备型HPLC(移动相A：水(0.05％HCl)-ACN，移动相B：乙腈；柱：YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um，检测波长：220nm)纯化以获得外消旋化合物，所述化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，10um)，条件：Neu-MeOH)进一步纯化以获得呈白色固体状的113-Ent1(13mg，32.7％产率)和呈白色固体状的113-Ent2(13mg，32.7％产率)。

[2481] 113-Ent1的光谱

[2482] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.79(s,1H),7.29-7.39(m,5H),6.23-6.25(m,1H),4.65-4.74(m,1H),4.03-4.04(m,2H),2.12-2.22(m,3H),2.02-2.10(m,1H),1.68-1.71(m,2H),
1.45(s,3H),0.89(s,3H)。

[2483] HPLC:(纯度：100％)。

[2484] SFC:(柱：ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：100％)。

[2485] LCMS:(M+H:347.1)。

[2486] 113-Ent2的光谱

[2487] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.79(s,1H),7.31-7.39(m,5H),6.23-6.25(m,1H),4.65-4.74(m,1H),4.03-4.04(m,2H),2.12-2.15(m,3H),2.02-2.10(m,1H),1.68-1.71(m,2H),
0.90(d,J＝5.6Hz,3H),1.45(s,3H),0.89(s,3H)。

[2488] HPLC:(纯度：100％)。

[2489] SFC:(柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um，移动相：A：CO2，B：乙醇(0.05％DEA)，梯度：在5min内自5％至40％B且保持40％持续2.5min，接着5％B持续1.5min，流动速率：2.5mL/min，柱温度：40℃(ee：100％)。

[2490] LCMS:(M+H:347.1)。

[2491] 实施例97：合成化合物114-Ent1和114-Ent2

[2492]

[2493] 制备化合物114-A。

[2494] 向化合物103-F(800mg，3.86mmol，1eq.)于10mL THF中的溶液中添加二醇(4.8g，77.2mmol，20eq)和BF3.Et2O(274mg，1.93mmol，0.5eq)，然后在18～28℃下搅拌混合物18h。
TLC(PE:EA＝1:2)显示观察到一个新斑点。在18～28℃下搅拌混合物2天。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物103-F剩余，通过LCMS检测到114-A产物。将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(50mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:
EtOAc＝60:40～50:50～20:80)纯化以生成呈淡黄色固体状的化合物114-A(540mg，55.8％产率)。

[2495] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:6.15(br s,1H),5.71(br d,J＝4.85Hz,1H),3.81-4.03(m,6H),1.89-2.10(m,3H),1.64-1.72(m,1H),1.46(s,3H),1.29(s,3H),1.13(s,3H)。

[2496] 制备化合物114-B

[2497] 向化合物114-A(300mg，1.2mmol，1eq.)于5mL DMF中的溶液中添加NaH(86mg，2.16mmol，1.8eq)，然后在18～28℃下搅拌混合物1.5h。添加碘乙烷(374mg，2.4mmol，
2.0eq，0.19mL)且在18～28℃下所得混合物搅拌18h。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物114-A完全消耗。将混合物倾倒至30mL冰-水和10mL盐水中，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝70:30～50:50)纯化以供应呈淡黄色固体状的化合物114-B(200mg，59.5％产率)。

[2498] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.68(dd,J＝1.76,5.27Hz,1H),3.90-4.02(m,5H),3.71-3.79(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.27(qd,J＝7.06,13.71Hz,1H),1.98-2.11(m,2H),1.87-
1.97(m,1H),1.63-1.68(m,1H),1.40(s,3H),1.28(s,3H),1.12(s,3H),1.12(t,J＝8Hz,
3H)。

[2499] 制备化合物114-C

[2500] 向化合物114-B(360mg，1.28mmol，1eq.)于5mL THF中的溶液中添加HCl水溶液(5mL，10％)，然后在70℃下搅拌混合物18h。TLC(PE:EA＝1:1)显示化合物114-B完全消耗。浓缩该混合物，将残余物用EtOAc(20mL)和水(25mL)稀释且分离。水相用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝60:40～
50:50)纯化以生成呈淡黄色胶状的化合物114-C(230mg，76.7％产率)。

[2501] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.78(dd,J＝1.76,5.73Hz,1H),4.04(dd,J＝1.87,17.53Hz,1H),3.75(dd,J＝5.73,17.42Hz,1H),3.62(m，1H),3.36(m,1H),2.55-2.65(m,
1H),2.47-2.65(m,1H),2.47-2.54(m,1H),2.32-2.44(m,1H),1.34(s,3H),1.29(s,3H),
1.25(s,3H),1.16(t,J＝7.17Hz,3H)。

[2502] 制备化合物114-D

[2503] 在冰浴下向化合物114-C(230mg，0.98mmol，1eq.)于5mL甲酸乙酯中的溶液中添加NaOMe(0.62mL，3.33mmol，3.4eq.5.4M于甲醇中)。在28℃下在N2下搅拌混合物1h。TLC(PE:EA＝1:1)显示化合物114-C完全消耗。将混合物缓慢倾倒至20mL冰-水中，通过添加1M HCl水溶液调节pH至4～5，用EtOAc(15mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈淡黄色胶状的粗化合物114-D(240mg)。

[2504] 制备化合物114-E

[2505] 向化合物114-D(240mg，0.91mmol，1.0eq.)于EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(83mg，1.19mmol，1.3eq.)。添加之后，在70℃下搅拌混合物18h。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。浓缩该混合物，将残余物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以供应呈淡黄色固体状的化合物114-E(220mg)。

[2506] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.12(s,1H),5.86(dd,J＝2.32,4.30Hz,1H),4.01-4.09(m,1H),3.85-3.94(m,1H),3.52-3.62(m,1H),3.45(m，1H),3.00(d,J＝15.66Hz,1H),2.60(d,J＝15.66Hz,1H),1.56(s,3H),1.49(s,3H),1.31(s,3H),1.19(t,J＝7.17Hz,3H)

[2507] 制备化合物114-F

[2508] 向化合物114-E(220mg，0.84mmol，1eq.)于2mL甲醇中的溶液中添加NaOMe(2.1mL，4.2mmol，5.0eq.2M于甲醇中)。添加之后，在22～31℃下搅拌混合物18h。TLC(PE:EA＝1:1)显示化合物114-E完全消耗。浓缩该混合物。将残余物用水(20mL)稀释，通过添加1M HCl水溶液调节pH至5～6，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以供应呈淡黄色固体状的粗化合物114-F(220mg)。

[2509] 制备化合物114-Ent1和114-Ent2

[2510] 向化合物114-F(220mg，0.84mmol，1.0eq.)于甲苯/MeCN(3mL/3mL)中的溶液中添加DDQ(286mg，1.26mmol，1.5eq.)。在90℃下搅拌混合物1h。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物114-F剩余。在110℃下搅拌混合物2h。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物114-F完全消耗。浓缩该混合物且残余物用EtOAc(60mL)稀释，用饱和NaHCO3(40mL×3)、盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1.5)纯化以供应外消旋体(90mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-EtOH，柱：AY 250mm*30mm；10um)分离以供应呈白色固体状的114-Ent1(13mg，6.0％产率，Rt＝3.399min)和呈淡黄色固体状的114-Ent2(20mg，
9.3％产率，Rt＝4.521min)。

[2511] 化合物114-Ent1的光谱：

[2512] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),5.92(dd,J＝1.47,5.87Hz,1H),4.07(dd,J＝1.90,17.91Hz,1H),3.81(dd,J＝5.93,17.91Hz,1H),3.36-3.58(m,2H),1.62(s,3H),1.42(d,J＝2.08Hz,6H),1.17(t,J＝7.21Hz,3H)

[2513] HPLC:(纯度：100％)

[2514] SFC:(纯度：99.82％)

[2515] LCMS:(M+H:259.1)

[2516] 化合物114-Ent2的光谱：

[2517] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.23(s,1H),5.92(dd,J＝1.47,5.87Hz,1H),4.07(dd,J＝1.90,17.91Hz,1H),3.81(dd,J＝5.93,17.91Hz,1H),3.37-3.58(m,2H),1.62(s,3H),1.42(d,J＝2.20Hz,6H),1.17(t,J＝7.15Hz,3H)

[2518] HPLC:(纯度：98.69％)

[2519] SFC:(纯度：99.93％)

[2520] LCMS:(M+H:259.1)

[2521] 实施例98：合成化合物115-Ent1和115-Ent2

[2522]

[2523] 制备化合物115-A

[2524] 在冰浴(0～5℃)下向LAH(1.098g，28.9mmol，1.2eq)于250mL无水THF中的悬浮液中逐滴添加含化合物103-F(8.6g，24.09mmol，1.0eq)的50mL无水THF。添加之后，在0～20℃下搅拌混合物1.5h。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示化合物103-F完全消耗。缓慢添加1.1mL水(形成大量气体)，然后依次添加1.1mL 15％NaOH水溶液和3.3mL水。将混合物用THF(300mL)稀释且与无水Na2SO4(10g)一起搅拌30min且经硅藻土垫过滤。将固体用EtOAc(300mL×2)洗涤且过滤。合并的滤液在减压下浓缩且通过急骤柱(PE:EtOAc＝80:20～50:50～40:60)纯化以供应呈淡黄色固体状的化合物115-A(4.5g，52.03％产率)。

[2525] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.09-7.19(m,1H),6.45(m,2H),5.66(m,1H),4.77(d,J＝14.8Hz,1H),4.40(d,J＝14.8Hz,1H),3.80(s,6H),3.72-3.80(m,1H),366-3.74(m,1H),
3.31(m,1H),2.20(m,1H),1.82(m,2H),1.63-1.72(m,1H),1.37(s,3H),1.20(s,3H),1.11(s,3H)。

[2526] 制备化合物115-B

[2527] 在Ar氛围下向化合物115-A(4.3g，11.98mmol，1.0eq)于80mL EtOH中的溶液中添加Pd/C(1.5g，10％w/w，水含量<1％)。将悬浮液在真空下在Ar和H2下脱气各3次，且接着在H2(50psi)下在40℃下搅拌16h。LCMS显示化合物115-A完全消耗。将混合物经硅藻土垫过滤，该垫用EtOAc(80mL×2)洗涤且过滤。合并的滤液在减压下浓缩以生成呈淡黄色胶状的粗化合物115-B(3.7g)。

[2528] LCMS:(M+H:362.2)

[2529] 制备化合物115-C

[2530] 在冰浴中向化合物115-B(3.5g，9.7mmol，1.0eq)于60mL DCM中的溶液中添加DMP(4.93g，11.6mmol，1.2eq)。在18-25℃下搅拌混合物2.5h。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示化合物115-B完全消耗。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)稀释，经硅藻土垫过滤，分离DCM相，水相用EtOAc(100mL×3)萃取，合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝70:30～50:50)纯化以生成呈淡黄色胶状的化合物115-C(2.7g，79.4％产率)。

[2531] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:7.09-7.21(m,1H),6.43-6.48(m,2H),4.65(m,1H),4.74(m,1H),3.78-3.83(m,6H),3.16-3.38(m,2H),2.60-2.72(m,1H),2.29-2.53(m,2H),1.68-1.96(m,4H),1.30-1.38(m,3H),1.01-1.10(m,6H)。

[2532] 制备化合物115-D

[2533] 将化合物115-C(2.83g，7.88mmol，1.0eq.)添加到30mL TFA中。在70℃下搅拌所得混合物1.5h。TLC(PE:EA＝1:3)显示化合物115-C完全消耗。浓缩该混合物，残余物用水(150mL)及EtOAc(50mL)稀释，通过添加1M NaHCO3水溶液调节pH至7～8，用EtOAc(100mL×6)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝60:
40～50:50～40:60)纯化以生成呈白色固体状的化合物115-D(1.5g，90.9％产率)。

[2534] 制备化合物115-E

[2535] 将化合物115-D(1.45g，6.94mmol，1eq.)和化合物BF3.Et2O(493mg，3.47mmol，0.5eq)添加到二醇(172g，278mmol，40eq，约17.2mL)中。在22～31℃下搅拌混合物18h。TLC(PE:EA＝1:5)显示少量化合物115-D剩余，观察到一个新斑点。将混合物用水(100mL)稀释，用DCM/MeOH(60mL×3，V:V＝20:1)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过急骤柱(PE:EtOAc＝60:40～40:60)纯化以生成呈白色固体状的异构体115-E
(600mg，34.2％产率)及不纯产物(900mg)。该不纯产物(900mg)通过制备型HPLC(条件：水(10mM NH4HCO3)-ACN)，柱：Xtimate C18 150*25mm*5um)纯化以供应呈白色固体状的异构体115-F(340mg，19.4％产率)。

[2536] 化合物115-E的光谱

[2537] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.55(br s,1H),3.87-3.99(m,4H),3.40-3.54(m,2H),2.42(m,1H),2.10-2.25(m,1H),1.90-2.02(m,2H),1.80(m，1H),1.49(m,1H),1.39(m,1H),
1.28(s,3H),1.06(s,3H),0.96(s,3H)

[2538] 化合物115-F的光谱

[2539] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:5.54-5.71(m,1H),3.87-4.02(m,4H),3.33-3.41(m,1H),3.22-3.31(m,1H),1.94-2.01(m,1H),1.71-1.90(m,5H),1.57-1.64(m,1H),1.29(s,3H),
1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

[2540] 制备化合物115-G

[2541] 向化合物115-F(340mg，1.34mmol，1eq.)于10mL THF中的溶液中添加NaH(80.4mg，2.01mmol,1.5eq)，然后在18-27℃下搅拌混合物1.5h。添加碘甲烷(382mg，2.69mmol，
2.0eq，170uL)且在18-27℃下搅拌所得混合物18h。TLC(PE:EA＝1:2)显示一个新斑点。LCMS指示完成。将混合物倾倒至20mL水和5mL盐水中，用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以供应呈淡黄色固体状的粗化合物115-G(350mg)。

[2542] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.87-4.01(m,4H),3.20-3.35(m,2H),2.85(s,3H),2.03(m,1H),1.70-1.89(m,5H),1.57-1.62(m,1H),1.25(s,3H),1.00(s,3H),0.90(s,3H)。

[2543] 制备化合物115-H

[2544] 向化合物115G(350mg，1.31mmol，1eq.)于5mL THF中的溶液中添加HCl水溶液(2mL，10％)，然后在80℃下搅拌混合物18h。TLC(PE:EA＝1:3)显示化合物115-G完全消耗。将混合物用水(30mL)稀释，用EtOAc(20mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。残余物通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:2)纯化以生成呈淡黄色固体状的化合物115-H(210mg，71.9％产率)。

[2545] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:3.26-3.42(m,2H),2.90(s,3H),2.60-2.71(m,1H),2.34-2.51(m,2H),1.75-2.04(m,4H),1.35(s,3H),1.11(d,J＝12.4Hz,6H)。

[2546] 制备化合物115-I

[2547] 向化合物115-H(210mg，0.94mmol，1eq.)于5mL甲酸乙酯中的溶液中添加NaOMe(0.60mL，3.2mmol，3.4eq.5.4M于甲醇中)。在22-27℃下在N2下搅拌混合物3h。LCMS指示完成。将混合物用冰-水(20mL)稀释，通过添加1M HCl水溶液调节pH至约5，用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈淡黄色油状的粗化合物115-I(230mg)。

[2548] 制备化合物115-J

[2549] 向化合物115-I(230mg，0.92mmol，1.0eq.)于EtOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(96mg，1.37mmol，1.5eq.)。添加之后，在70℃下搅拌混合物18h。LCMS指示完成。浓缩该混合物，将残余物用水(25mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:2)纯化以供应呈白色固体状的化合物115-J(120mg，52.6％产率)。

[2550] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H),3.30-3.44(m,2H),2.95(s,3H),2.91(d,J＝16Hz,1H),2.48(d,J＝15.6Hz,1H),1.87-1.99(m,3H),1.36(s,3H),1.27(s,3H)1.18(s,
3H)。

[2551] 制备化合物115-K

[2552] 向化合物115-J(120mg，0.48mmol，1eq.)于2mL甲醇中的溶液中添加NaOMe(1.2mL，2.42mmol，5.0eq.2M于甲醇中)。添加之后，在22～26℃下搅拌混合物18h。TLC(PE:EA＝1:2)显示化合物115-J完全消耗。浓缩该混合物。将残余物用水(20mL)稀释，通过添加1M HCl水溶液调节pH至约5，用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩以供应呈白色固体状的粗化合物115-K(120mg)。

[2553] 制备115-Ent1和115-Ent2

[2554] 向化合物115-K(110mg，0.44mmol，1.0eq.)于DMF(5mL)中的溶液中添加DBDMH(76mg，0.27mmol，0.6eq.)。在24℃下搅拌混合物1h。添加吡啶(348mg，4.4mmol，10eq.)且在60℃下搅拌混合物4h。LCMS指示完成。将混合物用水(20mL)稀释，通过添加1N HC调节pH至约5，用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:3)纯化以供应外消旋体(约50mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-IPA，柱：IC 250mm*30mm；10um)分离以供应呈白色固体状的第一溶离化合物(115-Ent1，9mg，8.3％产率，Rt＝4.478min)，及第二溶离化合物(约20mg)，该第二溶离化合物通过制备型HPLC(条件：水(0.05％HCl)-ACN)，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*
4um)进一步纯化以供应呈白色固体状的异构体115-Ent2(9mg，8.3％产率，Rt＝6.135min)。

[2555] 115-Ent1的光谱

[2556] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.46(s,1H),3.43-3.51(m,1H),3.33-3.42(m,1H),2.94(s,3H),2.25(m，1H),2.02-2.16(m,1H),1.94(m,1H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.18(s,3H)。

[2557] HPLC:(纯度：99.72％)

[2558] SFC:(纯度：100％)

[2559] LCMS:(M+H:247.0)

[2560] 化合物115-Ent2的光谱：

[2561] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.46(s,1H),3.43-3.51(m,1H),3.33-3.42(m,1H),2.94(s,3H),2.25(m,1H),2.02-2.15(m,1H),1.94(m，1H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),1.18(s,3H)。

[2562] HPLC:(纯度：98.42％)

[2563] SFC:(纯度：100％)

[2564] LCMS:(M+H:247.1)

[2565] 实施例99：合成化合物116-Ent1和116-Ent2

[2566]

[2567] 化合物116-Ent1和116-Ent2可以类似于关于115-Ent1和115-Ent2所述的方式制得。

[2568] 用于合成化合物116-A的工序：

[2569] 向化合物115-F(500mg，1.98mmol，1.0eq.)于20mL DMF中的溶液中添加NaH(395mg，9.88mmol，5.0eq)，接着在30℃下搅拌混合物1h。随后，添加2-碘丙烷(1.679g，
9.88mmol，5.0eq)且在50℃下搅拌所得混合物40h。TLC(PE:EA＝1:4,1:1)显示一个新斑点。
将混合物缓慢地倾倒至100mL冰-水及50mL盐水中，用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过急骤柱(PE:EtOAc＝70:30-50:
50-30:70)纯化以供应呈淡黄色胶状的化合物116-A(150mg，25.6％产率)。

[2570] LCMS:(M+H:296.2)

[2571] 用于化合物116-Ent1和116-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2572] 将最终DBDMH氧化混合物用EtOAc(30mL)稀释，用HCl水溶液(0.5M)(15mL)、盐水(15mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩且通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化以供应外消旋体(约26mg)，该外消旋体通过SFC(条件：Neu-EtOH，柱：OD 250mm*30mm；5um)分离以供应呈灰色固体状的116-Ent1(9mg，13.6％产率，Rt＝2.678min)和呈灰色固体状的116-Ent2(9mg，13.6％产率，Rt＝3.094min)。

[2573] 化合物116-Ent1的光谱：

[2574] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),4.70-4.84(m,1H),3.36-3.45(m,1H),3.18-3.29(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.93-2.07(m,2H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.17(s,3H),
1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。

[2575] HPLC:(纯度：96.49％)

[2576] SFC:(纯度：99.53％)

[2577] LCMS:(M+H:275.0)

[2578] 化合物116-Ent2的光谱：

[2579] 1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ:8.47(s,1H),4.78(m,1H),3.36-3.46(m,1H),3.18-3.30(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.94-2.03(m,2H),1.46(s,3H),1.26(s,4H),1.18(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。

[2580] HPLC:(纯度：97.89％)

[2581] SFC:(纯度：100％)

[2582] LCMS:(M+H:275.1)

[2583] 实施例100：合成化合物117-Ent1和117-Ent2

[2584]

[2585] 制备117-A

[2586] 在10-25℃下向化合物104-C(500mg，2.1mmol，1.0eq)和NaH(936mg，21mmol，10.0eq)于DMF(10mL)中的混合物中一次性添加化合物CH3I(2.97g，21mmol，10.0eq)。在10-
25℃下搅拌反应混合物18h。TLC(PE/EA＝1:2)显示化合物1完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)淬灭且用EA(50mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈红色油状的粗物质(800mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2587] LCMS:(M+H:254.2)

[2588] 制备化合物117-B

[2589] 在10-28℃下向化合物117-A(800mg，粗物质)于THF(5mL)中的溶液中逐滴添加HCl(1mL，1M)。在10-28℃下搅拌反应混合物18小时。LCMS显示化合物117-A完全消耗。将混合物倾倒至水(30mL)中且用固体NaHCO3调节至PH＝9。将混合物用EA(30mL×3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1-1:2)纯化以生成呈红色油状的化合物117-B(305mg，两个步骤的产率：42％)。

[2590] LCMS:(M+H:224.1)

[2591] 制备化合物117-C

[2592] 在10-30℃下在N2下向化合物117-B(300mg，1.44mmol，1.0eq)于甲酸乙酯(10mL)中的溶液中逐滴添加NaOMe/MeOH溶液(1.59mL，5.4M)。在10-27℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE/EA＝1:2)显示化合物3完全消耗。将混合物倾倒至水(30mL)中且用HCl(1M)酸化以获得PH＝4-5。用EtOAc(30mL×2)萃取混合物。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，且过滤。在真空中浓缩滤液以生成化合物粗物质(330mg)，其无需纯化直接用于下一步。

[2593] LCMS:(M+H:238.0)

[2594] 制备化合物117-D-Ent1和117-D-Ent2

[2595] 将化合物117-C(300mg，1.19mmol，1.0eq)和盐酸羟胺(107mg，1.55mmol，1.0eq)于EtOH/H2O(5mL，V＝5:1)中的混合物在55℃下搅拌18小时。LCMS显示检测到所需产物。浓缩该混合物以除去EtOH且用水(30mL)稀释。将混合物用EA(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1-2:1-1:3)纯化以生成呈黄色油状的外消旋产物(240mg，产率：76％)。所述化合物通过SFC(柱：AD(250mm*30mm，5um))，条件：0.1％NH3H2O ETOH)进一步分离以生成对映异构体117-D-Ent1(40mg，产率：22.7％)和对映异构体117-D-Ent2(60mg，产率：22.7％)，均呈白色固体状。

[2596] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),3.35-3.41(m,2H),2.94-2.98(m,3H),2.59-2.72(m,1H),2.51(dd,J＝2.6,16.22Hz,1H),2.03-2.10(m,1H),1.69-1.88(m,3H),
1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.10(s,3H)

[2597] 制备化合物117-E-Ent1

[2598] 向化合物117-D-Ent1(30mg，0.128mmol，1.0eq)于MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(1mL，5.4M)。在10-38℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:3)显示大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。将混合物用HCl(1M)酸化以获得pH＝4-5且用水(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物117-E-Ent1(40mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2599] 制备化合物117-E-Ent2

[2600] 向化合物117-D-Ent2(50mg，0.26mmol，1.0eq)于MeOH(3mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH溶液(0.22mL，5.4M，6.0)。在10-38℃下搅拌混合物18小时。TLC(PE:EA＝1:3)显示大多数起始材料几乎均已消耗且检测到新斑点。将混合物用HCl(1M)酸化以获得PH＝4-5且用水(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈黄色油状的化合物117-E-Ent2(52mg)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2601] 制备化合物117-Ent1

[2602] 将化合物117-E-Ent1(40mg，0.128mmol，1.0eq)和DBDMH(22mg，0.07mmol，0.6eq)于DMF(6mL)中的混合物在0℃下在N2下搅拌1小时。将吡啶(101mg，1.28mmol，10.0eq)在0℃下一次性添加到以上混合物中。在60℃下在N2下搅拌混合物18小时。LCMS显示大多数起始材料均已消耗。浓缩该混合物以生成粗物质，该粗物质通过制备型HPLC(条件：水(0.05％HCl)-CAN，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)纯化以生成呈白色固体状的117-F-Ent1(10mg，纯度：80％)。进一步纯化通过制备型TLC(PE/EA＝1:3)分离以生成呈白色固体状的所需产物(5mg，产率：12.5％，Rt＝5.526min)。

[2603] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.46(s,1H),3.32-3.50(m,2H),2.95(s,3H),2.46(qd,J＝6.6,13.05Hz,1H),2.14-2.22(m,1H),2.00-2.13(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.39-1.47(m,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。

[2604] SFC:(ee:98.1％)

[2605] HPLC:(纯度：98.01％)

[2606] LCMS:(M+H:233.0)

[2607] 制备化合物117-Ent2

[2608] 将化合物117-E-Ent2(52mg，0.2mmol，1.0eq)和DBDMH(35mg，0.12mmol，0.6eq)于DMF(5mL)中的混合物在0℃下在N2下搅拌1小时。将吡啶(158mg，2mmol，10.0eq)在0℃下一次性添加到以上混合物中。在55℃下在N2下搅拌混合物18小时。TLC(PE/EtOAc＝1:3)显示大多数起始材料均已消耗。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用HCl(30mL×2，1M)、盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过制备型TLC(PE/EA＝1:3)1
纯化以生成呈白色固体状的所需产物(25mg，通过 HNMR发现不纯)。进一步纯化通过制备型HPLC(条件：水(0.05％HCl)-CAN，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)分离以生成呈白色固体状的117-Ent2(15mg，产率：38.6％，Rt＝6.101min)。

[2609] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.46(s,1H),3.32-3.50(m,2H),2.95(s,3H),2.46(qd,J＝6.6,13.05Hz,1H),2.14-2.22(m,1H),2.00-2.13(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.39-1.47(m,3H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H)。

[2610] SFC:(ee:98.0％)

[2611] HPLC:(纯度：99.39％)

[2612] LCMS:(M+H:247.0)

[2613] 实施例101：合成化合物118-Ent1和118-Ent2

[2614]

[2615] 化合物118-Ent1和118-Ent2可以类似于关于117-Ent1和117-Ent2所述的方式制得。

[2616] 用于合成118-A的工序

[2617] 在10-25℃下向化合物104-C(800mg，3.34mmol，1.0eq)和NaH(668mg，16.7mmol，5.0eq)于DMF(10mL)中的混合物中一次性添加碘乙烷(2.61g，16.7mmol，5.0eq)。在10-25℃下搅拌反应混合物18h。LCMS显示化合物104-C完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)淬灭且用EA(30mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成呈红色油状的化合物118-A(800mg，产率：85％)，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2618] LCMS:(M+H:268.3)

[2619] 用于化合物118-B Ent1和118-B-Ent2的纯化及手性分离的工序：

[2620] 在异噁唑形成反应完成(如117-C转化为117-D-Ent1和117-D-Ent2中所述)之后，将混合物用EA(30mL×2)萃取，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1:3)纯化以生成呈黄色油状的外消旋产物(220mg，产率：75％)。该产物通过SFC(柱：OJ(250mm*30mm，5um)，条件：0.1％NH3H2O IPA)进一步纯化以生成对映异构体118-B-Ent1(50mg，产率：22.7％)对映异构体和118-B-Ent2(50mg，产率：22.7％)，均呈白色固体状。

[2621] 1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),3.34-3.43(m,4H),2.88(d,J＝15.35Hz,1H),2.56-2.65(m,1H),2.42-2.55(m,1H),2.07(br d,J＝4.39Hz,1H),1.69-1.85(m,2H),
1.39(d,J＝7.02Hz,3H),1.13(t,J＝7.24Hz,3H),1.08(s,3H)。

[2622] 118-Ent1的纯化及光谱数据

[2623] 反应完成之后，将粗DBDMH氧化混合物用EtOAc(50mL)稀释，用HCl(30mL×2，1M)、盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过制备型HPLC(条件：水(0.05％HCl)-CAN，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)纯化以生成呈白色固体状的118-Ent1(10mg，产率：20.4％，Rt＝3.863min)。

[2624] 118-Ent1的光谱

[2625] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.33(s,1H),3.33-3.53(m,4H),2.61(qd,J＝6.6,12.8Hz,1H),2.27(dt,J＝3.2,12.8Hz,1H),2.02-2.11(m,1H),1.90-2.00(m,1H),1.41(s,
3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。

[2626] SFC:(ee:98.1％)

[2627] HPLC:(纯度：94.87％)

[2628] LCMS:(M+H:247.0)

[2629] 118-Ent2的纯化及光谱数据

[2630] 反应完成之后，粗DBDMH氧化混合物用EtOAc(50mL)稀释，用HCl(30mL×2，1M)、盐水(30mL×1)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩以生成粗物质，该粗物质通过制备型HPLC(条件：水(0.05％HCl)-CAN，柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4um)纯化以生成呈白色固体状的118-Ent2(9mg，产率：20.1％，Rt＝4.074min)。

[2631] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ:8.33(s,1H),3.33-3.53(m,4H),2.54-2.68(m,1H),2.27(dt,J＝3.2,12.8Hz,1H),2.03-2.13(m,1H),1.89-2.00(m,1H),1.41(s,3H),1.20(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。

[2632] SFC:(ee:98.0％)

[2633] HPLC:(纯度：97.27％)

[2634] LCMS:(M+H:247.0)

[2635] 实施例102：用于经由交联偶合合成化合物的一般方法

[2636]

[2637] 用于制备RC-1型化合物的一般工序

[2638] 向配备有磁性搅拌棒且装备有隔板的烘箱干燥过的烧瓶中馈入60-H(1.0eq.)、芳基碘(1.5eq.)、碘化铜(I)(0.3eq.)、1,10-邻二氮杂菲(0.3eq.)、K3PO4(3.0eq.)及DMSO(0.2M)。将反应混合物溶液用氮气脱气5min。使该容器排空且用氮气回填(此过程重复总计5次)且在100℃下搅拌24小时。通过LCMS进行的分析揭示了60-H完全消耗且新峰的质量与所需产物RC-1一致。该反应混合物经短垫过滤以除去催化剂，且DMSO在高真空下除去以提供化合物RC-1的粗混合物，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2639] 用于制备RC-2-Ent1和RC2-Ent2型化合物的一般工序

[2640] 向其中馈入含粗化合物RC-1(1.0eq.)的甲苯(0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(1.3eq.)。在120℃下加热反应混合物2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用EtOAc萃取(3次)且合并的有机层经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂且残余物通过HPLC纯化且通过手性SFC分离。

[2641] 实施例103：实施例102的特定实例，化合物120-Ent1和120-Ent2的合成

[2642]

[2643] 制备化合物120-A

[2644] 向配备有磁性搅拌棒且装备有隔板的烘箱干燥过的烧瓶中馈入60-H(96.0mg，338μmol,1.0eq.)、碘苯(103.2mg，506μmol,1.5eq.)、碘化铜(I)(19.2mg，102μmol,0.3eq.)、1,10-邻二氮杂菲(18.2mg，102μmol,0.3eq.)、K3PO4(214.8mg，1012μmol,3.0eq.)及DMSO(1.6mL，0.2M)。将反应混合物溶液用氮气脱气5min。使该容器排空且用氮气回填(此过程重复总计5次)且在100℃下搅拌24小时。通过LCMS进行的分析揭示了60-H完全消耗且新峰的质量与所需产物120-A一致。该反应混合物经短垫过滤以除去催化剂，且DMSO在高
真空下除去以提供化合物120-A的粗混合物，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2645] 制备化合物120-Ent1和120-Ent2

[2646] 向其中馈入含粗120-A(100mg，212μmol,1.0eq.)的甲苯(2.2mL，0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(62.6mg，276μmol,1.3eq.)。在125℃下加热反应混合物2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用EtOAc萃取(3次)且合并的有机层经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂且残余物通过HPLC纯化且通过SFC(柱：CHIRALPAK IA30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA之40％甲醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)分离以生成120-Ent1(15.3mg，Rt＝2.070min)和120-Ent2(13.7mg，Rt＝3.250min)。未测定绝对立体化学。

[2647] 120-Ent1的数据

[2648] HPLC:(纯度：98.7％)

[2649] LCMS:(M+H:357.1)

[2650] SFC:(ee:100％)

[2651] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.22(d,J＝6.1Hz,3H),1.85-1.90(m,1H),2.0-2.04(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.61-2.67(m,1H),3.88-3.91(m,2H),7.33-7.51(m,10H),
8.44(s,1H)

[2652] 120-Ent2的数据

[2653] HPLC:(纯度：99.1％)

[2654] LCMS:(M+H:357.1)

[2655] SFC:(ee:100％)

[2656] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.22(d,J＝6.1Hz,3H),1.86-1.89(m,1H),2.0-2.03(m,1H),2.50-2.57(m,1H),2.61-2.67(m,1H),3.88-3.91(m,2H),7.33-7.51(m,10H),
8.44(s,1H)

[2657] 实施例104：合成化合物121-Ent1和121-Ent2

[2658]

[2659] 化合物121-Ent1和121-Ent2可根据实施例102制得。

[2660] SFC纯化：(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的45％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴，MBPR 40psi)以生成121-Ent1(9.7mg，Rt＝2.926min)和121-Ent2(9.9mg，Rt＝4.069)。未测定绝对立体化学。

[2661] 121-Ent1的数据

[2662] HPLC:(纯度：98.8％)

[2663] LCMS:(M:358.1)

[2664] SFC:(ee:100％)

[2665] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.87-1.94(m,1H),2.20-2.23(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.63-2.69(m,1H),4.16-4.20(m,1H),4.35-4.38(m,1H),
7.23(d,J＝10.0,2H),7.43-7.47(m,3H),8.37(s,1H),8.40(d,J＝6.3Hz,1H),8.75(d,J＝
6.1Hz,1H),9.17(s,1H)

[2666] 121-Ent2的数据

[2667] HPLC:(纯度：99.7％)

[2668] LCMS:(M:358.1)

[2669] SFC:(ee:100％)

[2670] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.26(d,J＝6.7Hz,3H),1.87-1.94(m,1H),2.19-2.22(m,1H),2.54-2.60(m,1H),2.59-2.69(m,1H),4.15-4.20(m,1H),4.34-4.37(m,1H),
7.23(d,J＝10.0,2H),7.43-7.47(m,3H),8.37(s,1H),8.39(d,J＝6.3Hz,1H),8.75(d,J＝
6.1Hz,1H),9.17(s,1H)

[2671] 实施例105：合成化合物122-Ent1和122-Ent2

[2672]

[2673] 化合物122-Ent1和122-Ent2可根据实施例102制得。

[2674] SFC(柱：CHIRALPAK OX-H 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的35％2-丙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴，MBPR 40psi)以生成122-Ent1(14.1mg，Rt＝2.324min)和122-Ent2(14.8mg，Rt＝2.830)。未测定绝对立体化学。

[2675] 122-Ent1的数据

[2676] HPLC:(纯度：100％)

[2677] LCMS:(M:374.1)

[2678] SFC:(ee:98.02％)

[2679] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.21(d,J＝6.7Hz,3H),1.83-1.90(m,1H),2.0-2.04(m,1H),2.49-2.56(m,1H),2.60-2.65(m,1H)3.85-3.88(m,2H)7.15-7.19(m,2H)7.30-
7.34(m,4H),7.41-7.49(m,3H),8.42(s,1H)

[2680] 122-Ent2的数据

[2681] HPLC:(纯度：99.3％)

[2682] LCMS:(M+H:374.1)

[2683] SFC:(ee:99.6％)

[2684] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.21(d,J＝6.7Hz,3H),1.85-1.90(m,1H),2.0-2.04(m,1H),2.51-2.56(m,1H),2.60-2.65(m,1H)3.85-3.88(m,2H)7.15-7.19(m,2H)7.30-
7.34(m,4H),7.41-7.49(m,3H),8.42(s,1H)

[2685] 实施例106：合成化合物123-Ent1和123-Ent2

[2686]

[2687] 化合物123-Ent1和123-Ent2可根据实施例102制得。

[2688] SFC(柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的25％甲醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)以生成123-Ent1(26.1mg，Rt＝2.354min)和123-Ent2(25.4mg，Rt＝2.941min)。未测定绝对立体化学。

[2689] 123-Ent1的数据

[2690] HPLC:(纯度：98.5％)

[2691] LCMS:(M+H:387.2)

[2692] SFC:(ee:100％)

[2693] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.21(d,J＝6.71Hz,3H),1.85-1.88(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.59-2.65(m,1H),3.84-3.87(m,2H),3.84(s,3H),6.97-
7.0(m,2H),7.25-7.26(m,1H),7.31(d,J＝7.32Hz,2H),7.40-7.48(m,3H)8.44(s,1H)

[2694] 123-Ent2的数据

[2695] HPLC:(纯度：100％)

[2696] LCMS:(M+H:387.2)

[2697] SFC:(ee:100％)

[2698] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.21(d,J＝6.71Hz,3H),1.83-1.88(m,1H),1.98-2.02(m,1H),2.50-2.55(m,1H),2.59-2.65(m,1H),3.84-3.87(m,2H),3.84(s,3H),6.97-
7.0(m,2H),7.24-7.26(m,1H),7.31(d,J＝7.32Hz,2H),7.40-7.48(m,3H)8.44(s,1H)

[2699] 实施例107：用于合成124-C的工序

[2700]

[2701] 用于合成124-A的工序

[2702] 向配备有磁性搅拌棒且装备有隔板的烘箱干燥过的烧瓶中馈入105-A(2.6g，6.3mmol，1.0eq.)、甲酸乙酯(10.1mL，125.8mmol，20.0eq.)、甲醇钠(MeOH中的4.4M储备溶液，5.7mL，25.2mmol，4.0eq.)及甲苯(50.0mL，0.12M)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过LCMS进行的分析揭示了105-A完全消耗且新峰的质量与所需产物124-A一致。该反应混合物通过水淬灭且通过HCl溶液(1N)酸化至pH约为5。将EtOAc添加到水溶液中且分离各层。有机相用盐水洗涤且经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂以提供粗化合物124-B(2.5g，88.4％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[2703] LCMS:(M+1:448.2)

[2704] 用于合成124-B的工序

[2705] 向粗化合物124-A(2.55g，5.7mmol，1.0eq.)于乙醇/水(27mL/1.4mL，95:5，0.2M)中的溶液中添加盐酸羟胺(7.9g，113.4mmol，20.0eq.)。将溶液加热至回流并持续2小时。通过LCMS进行的分析揭示了124-A完全消耗且新峰的质量与所需产物124-B一致。除去溶剂，且残余物接着溶解于NAHCO3溶液(饱和)中。然后将水溶液用EtOAc(30mL，3次)萃取，且合并的有机层用水洗涤，接着经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂以提供粗化合物124-B(2.2g，87.3％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步中。

[2706] LCMS:(M+1:445.2)

[2707] 用于合成124-C的工序

[2708] 将化合物124-B(2.5g，5.6mmol，1.0eq.)溶解于TFA(21.3mL，277.7mmol，50.0eq.)中，且将反应混合物加热至85℃并持续16小时。通过LCMS进行的分析揭示了124-B完全消耗且新峰的质量与所需产物124-C一致。在真空中除去溶剂，且紫色残余物溶解于最少量的氯仿中且接着经受柱色谱法(35％-55％-90％EtOAc/庚烷)以提供呈棕色固体状的124-C(1.2g，75.4％产率)。

[2709] LCMS:(M:294.1)

[2710] 1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 0.86(s,3H),1.54(s,3H),2.80(d,J＝16.48Hz,1H),3.88(d,J＝16.48,2H),4.16(dd,J＝18.62,3.97Hz,1H),4.32(dd,J＝18.92,2.44Hz,
1H),6.29-6.31(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.23-7.30(m,4H),8.40(s,1H)

[2711] 实施例108：用于经由交联偶合合成化合物的一般工序

[2712]

[2713] 向配备有磁性搅拌棒且装备有隔板的烘箱干燥过的烧瓶中馈入124-C(1.0eq.)、芳基碘(1.5eq.)、碘化铜(I)(0.3eq.)、1,10-邻二氮杂菲(0.3eq.)、K3PO4(3.0eq.)及DMSO(0.2M)。将反应混合物溶液用氮气脱气5min。使该容器排空且用氮气回填(此过程重复总计5次)且在100℃下搅拌24小时。通过LCMS进行的分析揭示了124-C完全消耗且新峰的质量与所需产物RC-3一致。将反应混合物经短垫过滤以除去催化剂，且DMSO在高真空下除去以提供化合物RC-3的粗混合物，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2714] 向其中馈入含粗RC-3(1.0eq.)的甲苯(0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(1.3eq.)。在125℃下加热反应混合物2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用EtOAc萃取(3次)且合并的有机层经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂且残余物通过HPLC纯化且通过手性SFC分离。

[2715] 实施例109：实施例108的特定实例；化合物124-Ent1和124-Ent2的合成

[2716]

[2717] 用于合成124-D的工序

[2718] 向配备有磁性搅拌棒且装备有隔板的烘箱干燥过的烧瓶中馈入124-C(100.0mg，340μmol,1.0eq.)、2-碘嘧啶(105.0mg，510μmol,1.5eq.)、碘化铜(I)(19.4mg，102μmol,
0.3eq.)、1,10-邻二氮杂菲(18.4mg，102μmol,0.3eq.)、K3PO4(216.4mg，1020μmol,3.0eq.)及DMSO(1.7mL，0.2M)。将反应混合物溶液用氮气脱气5min。使该容器排空且用氮气回填(此过程重复总计5次)且在100℃下搅拌24小时。通过LCMS进行的分析揭示了124-C完全消耗且新峰的质量与所需产物124-D一致。该反应混合物经短垫过滤以除去催化剂，且
DMSO在高真空下除去以提供化合物124-D的粗混合物，其无需进一步纯化即用于下一步。

[2719] 制备化合物124-Ent1和124-Ent2

[2720] 向其中馈入含粗RC-1(100mg，279μmol,1.0eq.)的甲苯(2.8mL，0.1M)的玻璃小瓶中添加DDQ(82.2mg，362μmol,1.3eq.)。在125℃下加热反应混合物2小时。冷却至室温之后，将反应混合物用EtOAc稀释且用饱和NaHCO3溶液洗涤。水相用EtOAc萃取(3次)且合并的有机层经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂且残余物通过HPLC纯化且通过SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％甲醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)分离以生成124-Ent1(15.3mg，Rt＝2.070min)和124-Ent2(13.7mg，Rt＝
3.250min)。未测定绝对立体化学。

[2721] 124-Ent1的数据

[2722] HPLC:(纯度：97.3％)

[2723] LCMS:(M+H:371.1)

[2724] SFC:(ee:100％)

[2725] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.06(s,3H),1.51(s,3H),4.44(dd,J＝18.01,2.14Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),6.40(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.17(t,J＝4.88Hz,1H),
7.33-7.37(m,1H),7.38-7.42(m,2H),7.45-7.47(m,2H),8.71(d,J＝4.88Hz,2H),8.74(s,
1H)

[2726] 124-Ent2的数据

[2727] HPLC:(纯度：98.4％)

[2728] LCMS:(M+H:371.1)

[2729] SFC:(ee:100％)

[2730] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.05(s,3H),1.51(s,3H),4.44(dd,J＝18.01,2.14Hz,1H),4.79-4.84(m,1H),6.41(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.17(t,J＝4.88Hz,1H),
7.32-7.37(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.45-7.47(m,2H),8.71(d,J＝4.88Hz,2H),8.74(s,
1H)

[2731] 实施例110：合成化合物125-Ent1和125-Ent2

[2732]

[2733] 化合物125-Ent1和125-Ent2可根据实施例108制得

[2734] SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)以生成125-Ent1(5.3mg，Rt＝2.109min)和
125-Ent2(5.0mg，Rt＝2.583min)。未测定绝对立体化学。

[2735] 125-Ent1的数据

[2736] HPLC:(纯度：96.4％)

[2737] LCMS:(M+H:370.1)

[2738] SFC:(ee:100％)

[2739] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.13(s,3H),1.54(s,3H),4.42-4.46(m,2H),6.43-6.48(m,1H),7.41-7.47(m,5H),7.87(d,J＝6.1Hz,2H),8.58(s,1H),8.76(d,J＝6.71Hz,
2H)

[2740] 125-Ent2的数据

[2741] HPLC:(纯度：98.1％)

[2742] LCMS:(M+H:370.1)

[2743] SFC:(ee:100％)

[2744] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.13(s,3H),1.54(s,3H),4.44-4.46(m,2H),6.43-6.48(m,1H),7.39-7.47(m,5H),7.87(d,J＝6.1Hz,2H),8.58(s,1H),8.76(d,J＝6.71Hz,
2H)

[2745] 实施例111：合成化合物126-Ent1和126-Ent2

[2746]

[2747] 化合物126-Ent1和126-Ent2可根据实施例108制得。

[2748] SFC(柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的30％甲醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)以生成126-Ent1(1.6mg，Rt＝2.617min)和
126-Ent2(1.3mg，Rt＝3.105min)。未测定绝对立体化学。

[2749] 126-Ent1的数据

[2750] HPLC:(纯度：96.4％)

[2751] LCMS:(M+H:370.1)

[2752] SFC:(ee:100％)

[2753] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.04(s,3H),1.53(s,3H),4.33-4.37(m,1H),4.58-4.62(m,1H),6.40(d,J＝4.88Hz,1H),7.33-7.49(m,5H),7.70-7.73(m,1H),8.19(d,J＝
8.55Hz,1H),8.6(m,1H),8.67(s,1H),8.79(br s,1H)

[2754] 126-Ent2的数据

[2755] HPLC:(纯度：98.1％)

[2756] LCMS:(M+H:370.1)

[2757] SFC:(ee:100％)

[2758] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.04(s,3H),1.53(s,3H),4.32-4.36(m,1H),4.57-4.61(m,1H),6.41(d,J＝4.88Hz,1H),7.33-7.49(m,5H),7.70-7.73(m,1H),8.19(d,J＝
8.55Hz,1H),8.6(m,1H),8.67(s,1H),8.79(br s,1H)

[2759] 实施例112：合成化合物126-Ent1和126-Ent2

[2760]

[2761] 化合物127-Ent1和127-Ent2可根据实施例108制得。

[2762] SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi)以生成127-Ent1(11.5mg，Rt＝2.164min)和127-Ent2(10.7mg，Rt＝3.485min)。未测定绝对立体化学。

[2763] 127-Ent1的数据

[2764] HPLC:(纯度：97.1％)

[2765] LCMS:(M+H:370.1)

[2766] SFC:(ee:100％)

[2767] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.04(s,3H),1.51(s,3H),4.60(d,J＝3.66Hz,2H),6.40(t,J＝3.97Hz,1H)7.31-7.37(m,2H)7.39-7.45(m,4H),7.66(d,J＝7.94Hz,1H),7.87-
7.90(m,1H),8.53(dd,J＝5.49,1.22Hz,1H),8.71(s,1H)

[2768] 127-Ent2的数据

[2769] HPLC:(纯度：100％)

[2770] LCMS:(M+H:370.1)

[2771] SFC:(ee:100％)

[2772] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.04(s,3H),1.51(s,3H),4.60(d,J＝3.66Hz,2H),6.40(t,J＝3.97Hz,1H)7.31-7.37(m,2H)7.39-7.46(m,4H),7.66(d,J＝7.94Hz,1H),7.87-
7.90(m,1H),8.53(dd,J＝5.49,1.22Hz,1H),8.71(s,1H)

[2773] 实施例113：合成化合物128-Ent1和128-Ent2

[2774]

[2775] 化合物128-Ent1和128-Ent2可根据实施例108制得。

[2776] SFC(柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的35％2-丙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 60psi)以生成128-Ent1(15.1mg，Rt＝3.152min)和128-Ent2(5.3mg，Rt＝3.495min)。未测定绝对立体化学。

[2777] 128-Ent1的数据

[2778] HPLC:(纯度：100％)

[2779] LCMS:(M+H:370.1)

[2780] SFC:(ee:98.3％)

[2781] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.10(s,3H),1.53(s,3H),4.29-4.33(m,1H),5.01-5.06(m,1H),6.45(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.36-7.47(m,5H),8.24(dd,J＝6.10,1.22Hz,
1H),8.63(d,J＝6.10Hz,1H),8.65(s,1H),9.02(s,1H)

[2782] 128-Ent2的数据

[2783] HPLC:(纯度：98.1％)

[2784] LCMS:(M+H:370.1)

[2785] SFC:(ee:100％)

[2786] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.10(s,3H),1.53(s,3H),4.29-4.33(m,1H),5.01-5.06(m,1H),6.45(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.36-7.47(m,5H),8.24(dd,J＝6.10,1.22Hz,
1H),8.63(d,J＝6.10Hz,1H),8.65(s,1H),9.02(s,1H)

[2787] 实施例114：合成化合物129-Ent1和129-Ent2

[2788]

[2789] 化合物129-Ent1和129-Ent2可根据实施例108制得。

[2790] SFC(柱：CHIRALPAK IG 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％2-丙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：60psi)以生成129-Ent1(2.2mg，Rt＝3.724min)和129-Ent2(2.4mg，Rt＝4.555min)。未测定绝对立体化学。

[2791] 129-Ent1的数据

[2792] HPLC:(纯度：99.6％)

[2793] LCMS:(M+H:371.1)

[2794] SFC:(ee:100％)

[2795] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.05(s,3H),1.53(s,3H),4.40-4.44(m,1H),4.81-4.86(m,1H),6.43(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.40-7.46(m,4H),8.36-
8.39(m,2H),8.74(s,1H),9.22(s,1H)

[2796] 129-Ent2的数据

[2797] HPLC:(纯度：99.1％)

[2798] LCMS:(M+H:371.1)

[2799] SFC:(ee:99.2％)

[2800] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.06(s,3H),1.54(s,3H),4.41-4.44(m,1H),4.81-4.86(m,1H),6.43(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),7.34-7.38(m,1H),7.40-7.46(m,4H),8.36-
8.39(m,2H),8.74(s,1H),9.22(s,1H)

[2801] 实施例115：合成化合物130-Ent1和130-Ent2

[2802]

[2803] 化合物130-Ent1和130-Ent2可根据实施例108制得。

[2804] SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％2-丙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：60psi)以生成130-Ent1(2.3mg，Rt＝2.375min)和130-Ent2(2.4mg，Rt＝3.193min)。未测定绝对立体化学。

[2805] 130-Ent1的数据

[2806] HPLC:(纯度：94.6％)

[2807] LCMS:(M+H:371.1)

[2808] SFC:(ee:98.4％)

[2809] 1H NMR(500MHz,氯仿-d 3)δppm 1.06(s,3H),1.52(s,4H),4.60-4.70(m,1H),4.98-5.08(m,1H),6.45-6.48(m,1H),7.33-7.60(m,4H),8.20-8.27(m,1H),8.65-8.72(m,
1H),9.04(s,1H)

[2810] 130-Ent2的数据

[2811] HPLC:(纯度：97.0％)

[2812] LCMS:(M+H:371.1)

[2813] SFC:(ee:100％)

[2814] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.06(s,3H),1.52(s,4H),4.60-4.70(m,1H),4.98-5.08(m,1H),6.45-6.48(m,1H),7.33-7.60(m,4H),8.20-8.27(m,1H),8.65-8.72(m,1H),
9.04(s,1H)

[2815] 实施例116：合成化合物131-Ent1和131-Ent2

[2816]

[2817] 化合物131-Ent1和131-Ent2可根据实施例108制得。

[2818] SFC(柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的15％甲醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：20psi)以生成131-Ent1(2.7mg，Rt＝2.228min)和
131-Ent2(2.6mg，Rt＝2.858min)。未测定绝对立体化学。

[2819] 131-Ent1的数据

[2820] HPLC:(纯度：95.6％)

[2821] LCMS:(M+H:371.1)

[2822] SFC:(ee:98.5％)

[2823] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.03(s,3H),1.52(s,3H),4.28-4.32(m,1H),4.54(dd,J＝17.09,1.83Hz,1H),6.39(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),7.38-7.42(m,1H),7.43-7.46(m,4H),8.69(s,2H),8.70(s,1H),9.10(s,1H)

[2824] 131-Ent2的数据

[2825] HPLC:(纯度：98.4％)

[2826] LCMS:(M+H:371.1)

[2827] SFC:(ee:100％)

[2828] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.02(s,3H),1.52(s,3H),4.28-4.32(m,1H),4.54(dd,J＝17.09,1.83Hz,1H),6.39(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),7.39-7.42(m,1H),7.43-7.46(m,4H),8.69(s,2H),8.70(s,1H),9.10(s,1H)

[2829] 实施例117：合成化合物132-Ent1和132-Ent2

[2830]

[2831] 化合物132-Ent1和132-Ent2可根据实施例108制得。

[2832] SFC(柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成132-Ent1(2.0mg，Rt＝2.515min)和
132-Ent2(2.3mg，Rt＝2.995min)。未测定绝对立体化学。

[2833] 132-Ent1的数据

[2834] HPLC:(纯度：98.6％)

[2835] LCMS:(M:370.1)

[2836] SFC:(ee:100％)

[2837] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.10(s,3H),1.54(s,3H),4.37(dd,J＝16.48,6.10Hz,1H),4.47-4.51(m,1H),6.43(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.39-7.47(m,5H),7.71(dd,J＝6.10,3.05Hz,1H),8.64(s,1H),9.19(d,J＝6.10Hz1H),9.30(s,1H)

[2838] 132-Ent2的数据

[2839] HPLC:(纯度：100％)

[2840] LCMS:(M:370.1)

[2841] SFC:(ee:100％)

[2842] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.10(s,3H),1.54(s,3H),4.37(dd,J＝16.48,6.10Hz,1H),4.47-4.51(m,1H),6.43(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.39-7.47(m,5H),7.72(dd,J＝6.10,3.05Hz,1H),8.64(s,1H),9.19(d,J＝6.10Hz1H),9.30(s,1H)

[2843] 实施例118：合成化合物133-Ent1和133-Ent2

[2844]

[2845] 化合物133-Ent1和133-Ent2可根据实施例108制得。

[2846] SFC(柱：CHIRALCEL OD-H 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的30％2-丙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：60psi)以生成133-Ent1(18.7mg，Rt＝2.810min)和133-Ent2(17.9mg，Rt＝3.235min)。未测定绝对立体化学。

[2847] 133-Ent1的数据

[2848] HPLC:(纯度：98.6％)

[2849] LCMS:(M+H:385.2)

[2850] SFC:(ee:100％)

[2851] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.14(s,3H),1.54(s,3H),2.79(s,3H),4.28(dd,J＝18.31,1.83Hz,1H),5.06-5.11(m,1H),6.46(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.37-7.46(m,5H),8.32(d,J＝6.71Hz,1H),8.57(s,1H),8.66(d,J＝6.71Hz,1H)

[2852] 133-Ent2的数据

[2853] HPLC:(纯度：100％)

[2854] LCMS:(M+H:385.2)

[2855] SFC:(ee:100％)

[2856] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.14(s,3H),1.54(s,3H),2.79(s,3H),4.28(dd,J＝18.31,1.83Hz,1H),5.05-5.10(m,1H),6.47(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),7.37-7.46(m,5H),8.32(d,J＝6.71Hz,1H),8.57(s,1H),8.66(d,J＝6.71Hz,1H)

[2857] 实施例119：合成化合物134-Ent1和134-Ent2

[2858]

[2859] 化合物134-Ent1和134-Ent2可根据实施例108制得。

[2860] SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的25％2-丙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：60psi)以生成134-Ent1(11.6mg，Rt＝1.642min)和134-Ent2(13.6mg，Rt＝1.773min)。未测定绝对立体化学。

[2861] 134-Ent1的数据

[2862] HPLC:(纯度：100％)

[2863] LCMS:(M+H:385.2)

[2864] SFC:(ee:97.2％)

[2865] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.11(s,3H),1.53(s,3H),2.62(s,3H),4.31(dd,J＝18.31,1.83Hz,1H),5.04(dd,J＝18.92,6.1Hz,1H),6.45(dd,J＝6.1,1.83Hz,1H),7.36-7.44(m,5H),8.23(s,1H),8.61(s,1H),9.01(s,1H)

[2866] 134-Ent2的数据

[2867] HPLC:(纯度：95.6％)

[2868] LCMS:(M+H:385.2)

[2869] SFC:(ee:92.5％)

[2870] 实施例120：合成化合物135-Ent1和135-Ent2

[2871]

[2872] 化合物135-Ent1和135-Ent2可根据实施例108制得。

[2873] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.12(s,3H),1.53(s,3H),2.62(s,3H),4.31(dd,J＝18.31,1.83Hz,1H),5.04(dd,J＝18.92,6.1Hz,1H),6.45(dd,J＝6.1,1.83Hz,1H),7.36-7.44(m,5H),8.23(s,1H),8.61(s,1H),9.01(s,1H)

[2874] SFC(柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成135-Ent1(3.3mg，Rt＝2.029min)和
135-Ent2(4.3mg，Rt＝2.450min)。未测定绝对立体化学。

[2875] 135-Ent1的数据

[2876] HPLC:(纯度：97.7％)

[2877] LCMS:(M:372.2)

[2878] SFC:(ee:97.3％)

[2879] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.0(s,3H),1.53(s,3H),3.25(s,3H),4.64-4.76(m,2H),6.41(br s,1H),7.0(br s,1H),7.29-7.33(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.47-7.50(m,4H)8.63(s,1H)

[2880] 135-Ent2的数据

[2881] HPLC:(纯度：100％)

[2882] LCMS:(M:372.2)

[2883] SFC:(ee:92.5％)

[2884] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.0(s,3H),1.53(s,3H),3.25(s,3H),4.64-4.76(m,2H),6.41(br s,1H),7.0(br s,1H),7.29-7.33(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.46-7.50(m,4H)8.63(s,1H)

[2885] 实施例121：合成化合物136-Ent1和136-Ent2

[2886]

[2887] 化合物136-Ent1和136-Ent2可根据实施例108制得。

[2888] SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的30％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成136-Ent1(8.4mg，Rt＝1.896min)和
136-Ent2(8.3mg，Rt＝2.426min)。未测定绝对立体化学。

[2889] 136-Ent1的数据

[2890] HPLC:(纯度：95.4％)

[2891] LCMS:(M:372.2)

[2892] SFC:(ee:99.3％)

[2893] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.0(s,3H),1.52(s,3H),3.20(s,3H),4.27(dd,J＝18.01,5.19Hz,1H),4.38-4.42(m,1H),6.14-6.17(m,1H),6.35(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),
7.37-7.42(m,1H),7.44-7.49(m,4H),7.53(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(s,1H)

[2894] 136-Ent2的数据

[2895] HPLC:(纯度：99.6％)

[2896] LCMS:(M:372.2)

[2897] SFC:(ee:98.9％)

[2898] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.0(s,3H),1.52(s,3H),3.20(s,3H),4.27(dd,J＝18.01,5.19Hz,1H),4.38-4.42(m,1H),6.14-6.17(m,1H),6.35(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),
7.37-7.42(m,1H),7.44-7.49(m,4H),7.53(d,J＝1.83Hz,1H),8.73(s,1H)

[2899] 实施例122：合成化合物137-Ent1和137-Ent2

[2900]

[2901] 化合物137-Ent1和137-Ent2可根据实施例108制得。

[2902] SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的40％乙醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成137-Ent1(13.0mg，Rt＝2.220min)和137-Ent2(13.4mg，Rt＝2.669min)。未测定绝对立体化学。

[2903] 137-Ent1的数据

[2904] HPLC:(纯度：98.9％)

[2905] LCMS:(M+H:373.2)

[2906] SFC:(ee:100％)

[2907] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.92(s,3H),1.49(s,3H),3.90(s,3H),4.34(dd,J＝17.7,5.49Hz,1H),4.50(dd,J＝17.40,2.14Hz,1H),6.30(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),7.31-7.39(m,5H),7.56(s,1H),8.07(s,1H),8.81(s,1H)

[2908] 137-Ent2的数据

[2909] HPLC:(纯度：100％)

[2910] LCMS:(M+H:373.2)

[2911] SFC:(ee:98.5％)

[2912] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.93(s,3H),1.49(s,3H),3.90(s,3H),4.34(dd,J＝17.7,5.49Hz,1H),4.50(dd,J＝17.40,2.14Hz,1H),6.30(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),7.32-7.37(m,5H),7.56(s,1H),8.07(s,1H),8.81(s,1H)

[2913] 实施例123：合成化合物138-Ent1和138-Ent2

[2914]

[2915] 化合物138-Ent1和138-Ent2可根据实施例108制得。

[2916] SFC(柱：CHIRALPAK IB 30×250mm，5um；条件：具有0.1％DEA的25％甲醇于CO2中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40psi)以生成138-Ent1(15.4mg，Rt＝2.046min)和138-Ent2(14.8mg，Rt＝2.409min)。未测定绝对立体化学。

[2917] 138-Ent1的数据

[2918] HPLC:(纯度：95.2％)

[2919] LCMS:(M:372.2)

[2920] SFC:(ee:97.2％)

[2921] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.96(s,3H),1.49(s,3H),3.83(s,3H),4.51(dd,J＝18.62,2.14Hz,1H),4.63(dd,J＝18.62,5.80Hz,1H),6.32(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),6.65(d,J＝2.44Hz,1H),7.27(d,J＝2.44Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.35-7.41(m,4H),
8.80(m,1H)

[2922] 138-Ent2的数据

[2923] HPLC:(纯度：95.6％)

[2924] LCMS:(M:372.2)

[2925] SFC:(ee:95.4％)

[2926] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.96(s,3H),1.49(s,3H),3.83(s,3H),4.51(dd,J＝18.62,2.14Hz,1H),4.63(dd,J＝18.62,5.80Hz,1H),6.32(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H),6.66(d,J＝2.44Hz,1H),7.27(d,J＝2.44Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.35-7.41(m,4H),
8.80(m,1H)

[2927] 实施例124：合成化合物166

[2928]

[2929] 制备166-B

[2930] 将盐酸羟胺的固体部分(1.37g，19.72mmol，820.36uL)溶解于乙醇(48.00mL)和饱和NaHCO3(12.00mL)中。搅拌该溶液直至不再浑浊。添加呈固体状的化合物166-A(Yajima,A.、Mori,K.Tetrahedron Letters,2000,41,第351-354页)(1.17g，4.64mmol)。在室温下搅拌反应1.5h，接着用50mL饱和NaHCO3溶液(注意：鼓泡)和200mL乙酸乙酯稀释。该反应进一步用50mL盐水稀释且分离各层。水相用75mL EtoAc萃取两次且合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供1.36g粗166-B，其无需进一步纯化即使用。

[2931] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.77(s,3H)0.93(s,3H)1.09(s,3H)1.11-1.24(m,1H)1.37(dd,J＝11.60,3.05Hz,1H)1.42-1.58(m,4H)1.64-1.80(m,2H)1.81-1.98(m,2H)
3.12(br dd,J＝14.35,3.36Hz,1H)3.32(s,1H)3.73-3.84(m,1H)3.84-3.95(m,3H)10.16(s,1H)

[2932] 制备166-C

[2933] 将碳酸氢钠的固体部分(3.42g，40.69mmol)添加到20mL水中且在室温下搅拌10min。添加含化合物166-B(1.36g,5.09mmol)的45mL丙酮，随后添加含甲苯磺酰氯(1.94g，
10.17mmol)的4.5mL丙酮。将反应加热至65℃且搅拌2h。添加甲苯磺酰氯(1eq)和碳酸氢钠(4eq)的额外馈料且将反应加热回65℃。2h之后，浓缩该反应以除去丙酮且用乙酸乙酯稀释。分离各相且乙酸乙酯层用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。在用20-
60％丙酮/庚烷溶离的40g硅胶筒上进行纯化，提供作为主要产物的166-C(780.00mg，
2.92mmol，57.32％产率)。

[2934] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.83-1.00(m,6H)1.44-1.50(m,3H)1.52-1.71(m,5H)1.73-1.83(m,2H)1.87-2.00(m,3H)2.50-2.58(m,2H)3.91-4.04(m,4H)5.59(br s,1H)。

[2935] 制备166-D

[2936] 将化合物166-C(230.00mg，860.26umol)溶解于4mL THF中且用2mL1N HCL处理且使其搅拌过夜。该反应用20mL盐水及60mL EtOAc稀释。分离各层且水层用20mL EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供白色固体(180mg)。

[2937] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.06(s,3H)1.17(s,3H)1.60-1.66(m,4H)1.77-2.09(m,6H)2.39(dt,J＝15.26,3.97Hz,1H)2.56-2.65(m,2H)2.70(td,J＝14.80,5.19Hz,
1H)5.67(br s,1H)

[2938] 制备166-E：

[2939] 将化合物166-D(180.00mg，806.05umol)与甲酸乙酯(1.19g，16.12mmol，1.30mL)合并，用甲醇钠(4.3M，749.81uL)处理且搅拌过夜。将反应通过添加3.2mL 1N HCl淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供蜡状固体。将固体溶解于4mL乙醇和1mL水中且用盐酸羟胺(180.83mg，2.60mmol，108.28uL)处理且搅拌过夜。浓缩该反应以除去乙醇。该反应进一步用乙酸乙酯稀释且用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供呈白色固体状的166-E(215.00mg，865.82umol，99.82％产率)。

[2940] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.40(s,1H)7.07(s,1H)2.54-2.69(m,2H)2.27-2.48(m,2H)1.96-2.07(m,1H)1.79-1.95(m,2H)1.63-1.76(m,1H)1.37-1.52(m,2H)1.30(s,
3H)1.20(s,3H)1.14-1.17(m,3H)。

[2941] 制备166-F：

[2942] 将化合物166-E(215.00mg，865.82umol)溶解于5mL甲醇中且用甲醇钠(4.3M，805.41uL)处理。记录反应的颜色自红色改变，接着绿色，接着黄色。3天之后，将反应通过添加3.5mL 1N HCl淬灭且浓缩以除去甲醇。有机相分配于乙酸乙酯与盐水之间。分离各层且有机相经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。粗材料继续用于下一步。

[2943] 制备166：

[2944] 将含粗化合物166-F(215.00mg，865.82umol)的10mL苯与DDQ(216.20mg，952.40umol)一起加热至回流。2h之后，将反应冷却至RT，经CeliteTM过滤且用10mL苯冲洗。
浓缩滤液且沉积于硅胶(1.2g)上。通过柱色谱法纯化三次，两次在12g柱上使用30-50％丙酮/庚烷，最后一次纯化在4g硅胶柱上使用90-100％乙酸乙酯/庚烷。分离呈黄色/橙色固体状的166(56.00mg，227.37umol，26.26％产率，100％纯度)。

[2945] HPLC纯度：>99％

[2946] LCMS:(M+H)247.1

[2947] ee:未知

[2948] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.96-1.02(m,3H)1.18(s,3H)1.39-1.52(m,1H)1.54-1.60(m,3H)1.76-1.96(m,3H)2.12-2.21(m,1H)2.31(br s,1H)2.57(ddd,J＝15.11,
12.97,1.83Hz,1H)7.74(s,1H)7.80(s,1H)。

[2949] 实施例125：合成化合物167

[2950]

[2951] 制备167-A

[2952] 向呈矿物油中的60％分散液形式的氢化钠(44.00mg，1.10mmol)于THF(1.1mL)中的悬浮液中添加含166-C(268.00mg，1.00mmol)的4mL THF。在室温下搅拌反应1h。添加碘甲烷(177.43mg，1.25mmol，77.82uL)且搅拌反应过夜。将反应通过添加饱和NH4Cl溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，且用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。粗反应混合物沉积于1.5g硅胶上且在具有30-50％丙酮/庚烷的12g硅胶柱上溶离以提供呈白色固体状的167-A。

[2953] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.95(s,3H)1.05(s,3H)1.37(s,3H)1.52(dt,J＝13.73,4.12Hz,1H)1.66-1.85(m,5H)1.87-2.06(m,2H)2.21-2.29(m,1H)2.47-2.66(m,2H)
2.82(s,3H)3.80-4.04(m,4H)。

[2954] 制备167-B

[2955] 将化合物167-A(225.00mg，799.60umol)溶解于4mL THF中且用2mL1N HCL处理且搅拌过夜。将反应用20mL盐水和60mL EtOAc稀释且分离各层。水层用20mL EtOAc萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供白色结晶固体，称作167-B(190.00mg，800.54umol，100.12％产率)。

[2956] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 2.92(s,3H)2.69-2.78(m,1H)2.58-2.65(m,1H)2.47-2.57(m,1H)2.33-2.44(m,1H)2.08-2.28(m,3H)1.73-1.94(m,4H)1.54(s,3H)1.19(s,
3H)1.14(s,3H)。

[2957] 制备167-C：

[2958] 将化合物167-B(180.00mg，758.41umol)与甲酸乙酯(1.12g，15.17mmol，1.22mL)合并，并用甲醇钠(4.3M，705.49uL)处理且搅拌过夜。将反应通过添加3.2mL 1N HCl淬灭且用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供黄色油状物。将黄色油状物(200.00mg，753.72umol)溶解于4mL乙醇和1mL水中。向此溶液中添加盐酸羟胺(157.13mg，2.26mmol，94.09uL)且搅拌过夜。浓缩反应以除去乙醇且接着用乙酸乙酯稀释。有机相用饱和NaHCO3及盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供呈白色固体状的
167-C。

[2959] LCMS(M+H)＝263.1

[2960] 制备167-D

[2961] 将化合物167-C(200.00mg，762.34umol)溶解于5mL甲醇中且用甲醇钠(4.3M，709.15uL)处理且在室温下搅拌。3天之后，将反应通过添加3.5mL1N HCl淬灭且浓缩以除去甲醇。有机相分配于乙酸乙酯与盐水之间。分离各层且有机相经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。
粗材料(167-D)继续用于下一步。

[2962] LCMS(M+H)＝263.1

[2963] 制备167

[2964] 将粗化合物167-D(140.00mg，533.64umol)溶解于6mL无水苯中且用DDQ处理且加热至回流持续1h。浓缩反应且通过两个硅胶柱使用35％丙酮/庚烷纯化以提供167(58.00mg，222.79umol，41.75％产率，100％纯度)。

[2965] 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(s,3H)1.17(s,3H)1.31-1.47(m,1H)1.71(s,3H)1.82-2.00(m,3H)2.13-2.23(m,1H)2.42(dd,J＝15.57,4.58Hz,1H)2.78-2.97(m,4H)
8.17(s,1H)。

[2966] LCMS(M+H)＝261.1

[2967] Ee:未知

[2968] HPLC纯度>99％

[2969] 实施例126至132有意地缺失。

[2970] 实施例133：合成化合物149

[2971]

[2972] 向化合物139(107.90mg，343.39umol)于DMF(936.42mg，12.81mmol，996.19uL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(157.76mg，1.55mmol)和碘化铜(I)(98.10mg，515.09umol，17.46uL)。将反应混合物在氮气氛围下脱气且在135℃下搅拌过夜。添加EtOAc，接着用NaHCO3(水溶液)、H2O及盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥且在真空中除去溶剂。残余物通过逆相色谱法(C-18)纯化以生成呈灰白色固体粉末状的化合物(149(18.1mg，17％产率)。

[2973] LCMS:ESI-MS(M+H)+:314.1

[2974] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.74-7.81(m,1H),4.89-4.95(m,0.36H),4.70(dd,J＝1.83,12.21Hz,0.52H),4.06(td,J＝2.14,13.43Hz,0.54H),3.74(dd,J＝1.83,12.82Hz,
0.36H),3.20(d,J＝3.66Hz,3H),3.13-3.19(m,0.44H),3.09-3.13(m,0.66H),2.54(d,J＝
12.21Hz,1H),2.24(s,3H),1.94(br s,1H),1.64-1.82(m,2H),1.25(s,4H),1.20-1.22(m,
2H),1.14(s,3H)

[2975] 实施例134：用于合成化合物150-Ent1和150-Ent2的工序

[2976]

[2977] 用于制备化合物150-A的工序

[2978] 在0℃下向3-(甲基氨基)丙酸乙酯(10.00g，76.24mmol)、2-溴-3-苯基-丙酸(17.46g，76.24mmol)及DMAP(931.39mg，7.62mmol)于DCM(381.20mL)中的溶液中添加DIC(10.58g，83.86mmol，12.90mL)。将反应温至室温且搅拌24小时。随后将混合物在添加水时淬灭。分离各层且水层用DCM萃取2次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩，接着通过急骤色谱法(5-40％EtOAc/庚烷)纯化以提供7.14g(27％产率)呈酰胺旋转异构体的明显混合物的150-A。

[2979] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.36-7.28(m,3H),7.27-7.20(m,2H),4.87-4.80(m,1H,次要旋转异构体),4.56(dd,J＝6.7,8.5Hz,1H,主要旋转异构体),4.15-4.06(m,2H),
3.76(td,J＝7.4,15.1Hz,1H,次要旋转异构体),3.64-3.53(m,2H),3.36(ddd,J＝5.5,7.3,
15.3Hz,1H,次要旋转异构体),3.31-3.20(m,1H),3.00(s,3H,主要旋转异构体),2.92(s,
3H,次要旋转异构体),2.59-2.49(m,2H),2.43-2.32(m,1H,次要旋转异构体),1.34-1.15(m,3H,主要旋转异构体),0.89(t,J＝7.0Hz,3H,次要旋转异构体)。

[2980] 用于制备化合物150-B的工序

[2981] 将THF(30.62mL)在氮气下添加到烘箱干燥过的烧瓶中。将溶液加热至60℃且与叔丁基(氯)镁(23.93mL)于乙醚中的2M溶液同时添加150-A(6.55g，19.14mmol)于THF(45.94mL)中的溶液。然后在60℃下搅拌混合物2h，接着冷却至室温。将混合物用饱和氯化铵溶液稀释且用EtOAc(3次)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。
残余物通过急骤色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)纯化以获得1.96g(47％产率)呈白色固体状的
1
150-B，通过H NMR发现其看来未互变异构体的混合物。

[2982] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.31-7.18(m,5H),3.74(s,1H,次要互变异构体),3.48-3.28(m,4H,主要及次要互变异构体),3.02(s,3H,主要互变异构体),2.99(s,3H,次要互变异构体),2.98-2.90(m,1H,主要及次要互变异构体),2.78(d,J＝4.9Hz,1H,次要互变异构体),2.62-2.37(m,2H,主要及次要互变异构体)。

[2983] 用于制备化合物150-C的工序

[2984] 向150-B(1.96g，9.02mmol)于乙腈(18.04mL)中的溶液中添加三乙胺(2.50mL，18.04mmol)和乙基乙烯基酮(1.07mL，10.82mmol)。加热混合物至75℃过夜，接着浓缩。残余物接着在室温下在氮气下溶解于MeOH(45mL)中且添加NaOMe(4.37M，2.48mL)。该混合物接着搅拌15小时，此时添加饱和氯化铵水溶液，随后添加EtOAc。分离各层且水层用EtOAc萃取(2次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物接着通过急骤色谱法(5-60％EtOAc/庚烷)纯化以提供呈红色油状的150-C(750mg，29％产率)。

[2985] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.26-7.22(m,3H),7.10-7.03(m,2H),3.45(d,J＝12.8Hz,1H),3.19(ddd,J＝4.3,11.0,12.2Hz,1H),3.01(br d,J＝13.4Hz,2H),2.98(s,
3H),2.71-2.57(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.04(dt,J＝5.5,13.4Hz,1H),1.82(s,3H),
1.69-1.62(m,1H)。

[2986] 用于制备化合物150-D的工序

[2987] 在0℃下向化合物150-C(750.00mg，2.65mmol)于THF(16.56mL)中的溶液中缓慢地添加叔丁醇钾(1M于THF中，3.18mL)。在0℃下搅拌所得溶液60分钟。接着添加碘甲烷(376.14mg，2.65mmol，165uL)且该悬浮液缓慢地温至室温且在此温度下搅拌过夜。该混合物通过添加饱和氯化铵水溶液淬灭且用EtOAc稀释。分离各层且水层用EtOAc萃取(3次)。合并的有机层用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。该材料接着通过急骤色谱法(5-50％EtOAc/庚烷)纯化以获得441.5mg(56％产率)150-D。

[2988] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.23-7.19(m,3H),7.06-7.01(m,2H),5.69(dd,J＝1.8,5.5Hz,1H),3.18(dd,J＝5.5,17.1Hz,1H),3.00(d,J＝12.8Hz,1H),2.72-2.68(m,4H),
2.66-2.48(m,4H),2.24(dd,J＝1.5,17.4Hz,1H),1.51(s,3H),1.34(s,3H)。

[2989] 用于制备化合物150-E的工序

[2990] 将150-D(440.14mg，1.48mmol)溶解于甲酸乙酯(2.38mL，29.60mmol)中且用甲醇钠(4.37M于甲醇中，1.35mL)处理。将混合物用甲苯(21.14mL)稀释且搅拌16h。接着添加水，随后添加1M HCl以调节pH至约5。接着浓缩该混合物以除去甲醇，之后接着添加乙酸乙酯且分离各层。有机相用盐水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。粗残余物无需进一步纯化接着用于下一步。LCMS:(M+H＝326.1)。向8a-苯甲基-2,5,5-三甲基-1,6-二氧代基-1,2,3,5,6,7,8,8a-八氢异喹啉-7-甲醛(482mg，1.48mmol)于乙醇(6.87mL)和水(0.53mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(1.03g，14.80mmol)。在回流下搅拌溶液2小时。除去溶剂以提供固体。该固体接着溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中且添加乙酸乙酯。接着分离各层且有机层用水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。粗物质150-E无需进一步纯化接着用于下一步。

[2991] LCMS:(M+H＝323.2)

[2992] 用于制备化合物150-F的工序

[2993] 在室温下在氮气下向150-E(477mg，1.48mmol)于乙醚(14.8mL)中的溶液中添加甲醇钠(4.37M于甲醇中，1.69mL)。在此温度下搅拌混合物4h，接着用EtOAc稀释，接着用5％HCl溶液洗涤(2次)，接着用水及盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩。所获得的粗物质150-F无需进一步纯化即用于该系列中的下一步。

[2994] LCMS:(M+H＝323.1)

[2995] 用于制备化合物150-Ent1和150-Ent2的工序

[2996] 将化合物150-F(477mg，1.48mmol)溶解于DMF(12.9mL)中且冷却至0℃。添加1,3-二溴-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(254mg，888umol)且在此温度下搅拌混合物1.5小时。接着添加吡啶(2.00mL)且该混合物加热至60℃持续4小时。然后将混合物冷却至室温且浓缩。该材料接着通过柱色谱法纯化以获得254.6mg(53％产率)所需产物。然后通过SFC(柱：
CHIRALPAK IA30×250mm，5um；方法：25％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR120巴，MBPR 20psi)分离外消旋体以获得呈灰白色固体状的150-Ent1(46mg，Rt＝1.83min)和150-Ent2(61.4mg，Rt＝2.18min)。

[2997] 150-Ent1的数据

[2998] HPLC:(纯度：98％)

[2999] LCMS:(M+H＝321.1)

[3000] SFC:(ee:100％)

[3001] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.39(s,1H),7.30-7.35(m,1H),7.27-7.30(m,2H),7.10-7.17(m,2H),5.85(dd,J＝5.80,1.53Hz,1H),3.34(d,J＝12.82Hz,1H),3.21(dd,J＝
17.70,6.10Hz,1H),2.97(d,J＝12.82Hz,1H),2.70(s,3H),2.23(dd,J＝17.70,1.83Hz,
1H),1.65(s,3H),1.45(s,3H)。

[3002] 150-Ent2的数据

[3003] HPLC:(纯度：98％)

[3004] LCMS:(M+H＝321.1)

[3005] SFC:(ee:100％)

[3006] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.39(s,1H),7.27-7.35(m,2H),7.26(s,1H),7.12-7.16(m,2H),5.85(dd,J＝6.10,1.83Hz,1H),3.34(d,J＝12.82Hz,1H),3.22(dd,J＝17.70,
6.10Hz,1H),2.97(d,J＝12.82Hz,1H),2.70(s,3H),2.23(dd,J＝18.01,1.53Hz,1H),1.65(s,3H),1.45(s,3H)。

[3007] 实施例135：合成化合物151-Ent1和151-Ent2

[3008]

[3009] 化合物151-Ent1和151-Ent2可以类似于关于化合物70-Ent1和70-Ent2所述的方式合成。

[3010] 用于合成151-A的工序：

[3011] 向3-(甲基氨基)丙酸乙酯(5.1g，39mmol)、2-(4-甲氧基苯基)乙酸(7.1g，43mmol)及HATU(17.4g，46mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TEA(7.8g，76mmol)。在室温下搅拌混合物3h。将混合物倾倒至水(50mL)中，用DCM(50mL×3)萃取。合并的有机层经干燥且浓缩。残余物通过硅胶柱(PE:EA＝5:1)纯化以生成呈棕色油状的151-A(9.5g，产率：87％)。

[3012] LCMS:(M+H＝280.1)

[3013] 用于化合物151-Ent1和151-Ent2的纯化及手性分离的工序

[3014] 根据DDQ氧化，浓缩该反应且接着通过柱色谱法(10-75％EtOAc/庚烷)纯化残余物。产物(79.9mg，30％产率)被分离为油状物，其接着通过SFC(柱：CHIRALPAK IC 30×250mm，5um；方法：40％甲醇于CO2中[流动速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分离以提供呈灰白色固体状的151-Ent1(13.3mg，Rt＝2.74min)和151-Ent-2(15.9mg，Rt＝
3.55min)。

[3015] 151-Ent1的数据

[3016] HPLC:(纯度：95％)

[3017] LCMS:(M+H＝337.1)

[3018] SFC:(ee:100％)

[3019] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.80(s,1H),7.25-7.22(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.15(dd,J＝5.5,1.8Hz,1H),4.19(dd,J＝18.3,1.8Hz,1H),3.92(dd,J＝18.3,5.5Hz,1H),
3.80(s,3H),2.97(s,3H),1.44(s,3H),0.89(s,3H)。

[3020] 151-Ent2的数据

[3021] HPLC:(纯度：99％)

[3022] LCMS:(M+H＝337.1)

[3023] SFC:(ee:100％)

[3024] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.80(s,1H)7.22-7.25(m,2H)6.85-6.91(m,2H)6.15(dd,J＝5.49,1.83Hz,1H)4.19(dd,J＝18.31,1.83Hz,1H)3.92(dd,J＝18.31,5.49Hz,1H)3.80(s,3H)2.97(s,3H)1.44(s,3H)0.89(s,3H)。

[3025] 实施例136：合成化合物151-Ent1和151-Ent2

[3026]

[3027] 化合物152-Ent2和152-Ent2可以类似于关于化合物151-Ent1和151-Ent2所述的方式，以3-氟苯基乙酸为起始物合成。

[3028] 化合物152-Ent1和152-Ent2的纯化及手性分离：

[3029] 反应完成之后，过滤最终DDQ氧化反应且浓缩。残余物接着通过柱色谱法(10-75％EtOAc/庚烷，12g柱)纯化。产物被分离为油状物(126mg，20％产率)，其接着通过SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：15％甲醇于CO2中[流动速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 20psi)分离以提供呈淡黄色固体状的152-Ent1(18.1mg，Rt＝2.24min)和152-Ent2(19.5mg，Rt＝2.79min)。

[3030] 152-Ent1的数据

[3031] HPLC:(纯度：97％)

[3032] LCMS:(M+H＝325.2)

[3033] SFC:(ee:100％)

[3034] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,1H),7.37(dt,J＝5.8,8.4Hz,1H),7.15(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.20(dd,J＝2.1,5.2Hz,1H),4.24(dd,J＝1.8,18.9Hz,1H),3.96(dd,J＝4.9,18.3Hz,1H),2.98(s,3H),1.45(s,3H),0.87(s,3H)。

[3035] 152-Ent2的数据

[3036] HPLC:(纯度：98％)

[3037] LCMS:(M+H＝325.2)

[3038] SFC:(ee:100％)

[3039] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,1H),7.40-7.34(m,1H),7.15(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.06-7.01(m,2H),6.20(dd,J＝2.1,5.2Hz,1H),4.24(dd,J＝1.8,18.9Hz,1H),
3.96(dd,J＝4.3,18.9Hz,1H),2.98(s,3H),1.45(s,3H),0.87(s,3H)。

[3040] 实施例137：合成化合物153-Ent1和153-Ent2

[3041]

[3042] 化合物153-Ent2和153-Ent2可以类似于关于化合物151-Ent1和151-Ent2所述的方式，以4-氯苯基乙酸为起始物合成。

[3043] 化合物153-Ent1和153-Ent2的纯化及手性分离：

[3044] 反应完成之后，过滤最终DDQ氧化反应且浓缩。残余物接着通过柱色谱法纯化。产物(331mg，59％产率)被分离为油状物，其接着通过SFC(柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：40％甲醇于CO2中[流动速率：100mL/min]，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分离以提供呈白色固体状的153-Ent1(69.1mg，Rt＝1.76min)和153-Ent2(65.3mg，Rt＝2.18min)。

[3045] 153-Ent1的数据

[3046] HPLC:(纯度：100％)

[3047] LCMS:(M+H＝341.1)

[3048] SFC:(ee:100％)

[3049] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,1H),7.33-7.38(m,2H),7.27-7.30(m,2H),6.19(dd,J＝5.27,2.01Hz,1H),4.20(dd,J＝18.57,2.01Hz,1H),3.95(dd,J＝18.45,
5.15Hz,1H),2.97(s,3H),1.44(s,3H),0.87(s,3H)。

[3050] 153-Ent2的数据

[3051] HPLC:(纯度：100％)

[3052] LCMS:(M+H＝341.1)

[3053] SFC:(ee:100％)

[3054] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.76(s,1H),7.33-7.39(m,2H),7.27-7.30(m,2H),6.19(dd,J＝5.27,2.01Hz,1H),4.20(dd,J＝18.57,2.01Hz,1H),3.95(dd,J＝18.45,
5.15Hz,1H),2.97(s,3H),1.44(s,3H),0.87(s,3H)。

[3055] 实施例138：合成化合物154-Ent1和154-Ent2

[3056]

[3057] 化合物154-Ent2和154-Ent2可以类似于关于化合物151-Ent1和151-Ent2所述的方式，以4-氟苯基乙酸为起始物合成。

[3058] 化合物154-Ent1和154-Ent2的纯化及手性分离：

[3059] 反应完成之后，过滤最终DDQ氧化反应且浓缩。然后通过柱色谱法纯化残余物以获得232mg(41％产率)呈油状的所需产物，该产物接着通过SFC(柱：CHIRALPAK IC 30×250mm，5um；方法：30％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)分离以获得呈灰白色固体状的154-Ent1(35.2mg，Rt＝2.47min)和154-Ent2(36.1mg，Rt＝
3.00min)。

[3060] 154-Ent1的数据

[3061] HPLC:(纯度：100％)

[3062] LCMS:(M+H＝325.1)

[3063] SFC:(ee:100％)

[3064] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.78(s,1H),7.28-7.36(m,2H),7.04-7.10(m,2H),6.15-6.23(m,1H),4.20(dd,J＝18.92,2.44Hz,1H),3.95(dd,J＝18.31,5.49Hz,1H),2.98(s,3H),1.45(s,3H),0.87(s,3H)。

[3065] 154-Ent2的数据

[3066] HPLC:(纯度：100％)

[3067] LCMS:(M+H＝325.1)

[3068] SFC:(ee:100％)

[3069] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.78(s,1H),7.30-7.34(m,2H),7.05-7.10(m,2H),6.18(dd,J＝5.19,2.14Hz,1H),4.20(dd,J＝18.31,2.44Hz,1H),3.95(dd,J＝18.31,
5.49Hz,1H),2.98(s,3H),1.45(s,3H),0.87(s,3H)。

[3070] 实施例139：合成化合物155-Ent1

[3071]

[3072] 将化合物12-Ent1(80.00mg，307.30umol)溶解于乙醇(2.00mL)与水(500.00uL)的溶液中。添加氢(二甲基亚膦酸-kP)[氢双(二甲基亚膦酸根-kP)]钯(II)，即Ghaffar-Parkins催化剂(39.57mg，92.19umol)且该反应加热至80℃持续18h。过滤该反应且滤液用10ml甲醇洗涤。在真空中除去溶剂。通过柱色谱法用0-10％MeOH/CH2Cl2纯化，提供所需化合物155-Ent1，65％产率。

[3073] LCMS:ESI-MS(M+H)+:279.2。

[3074] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(br d,J＝10.54Hz,1H),7.95-8.14(m,1H),5.71(br s,1H),4.80-5.00(m,0.5H),4.67(dd,J＝1.88,12.67Hz,0.5H),4.02(td,J＝2.20,13.43Hz,0.5H),3.68(dd,J＝1.76,13.05Hz,0.5H),2.96-3.15(m,1H),2.45(br d,J＝
12.55Hz,1H),2.14(d,J＝15.31Hz,3H),1.81-1.94(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.07-1.27(m,9H)。

[3075] 实施例140：合成化合物155-Ent2

[3076]

[3077] 化合物155-Ent2以类似于关于155-Ent1所述的方式制得。

[3078] LCMS:ESI-MS(M+H)+:279.1

[3079] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(br d,J＝8.78Hz,1H),7.90-8.11(m,1H),7.90-8.11(m,1H),5.81(br s,1H),4.81-4.97(m,0.5H),4.67(dd,J＝1.76,12.55Hz,0.5H),4.02(td,J＝2.13,13.30Hz,0.5H),3.68(dd,J＝1.88,12.93Hz,0.5H),2.95-3.15(m,1H),2.40-
2.59(m,1H),2.15(d,J＝15.31Hz,3H),1.83-1.96(m,1H),1.60-1.76(m,2H),1.07-1.27(m,
9H)。

[3080] 实施例141：合成化合物156

[3081]

[3082] 将化合物139(55.00mg，175.04umol)和碘化铜(I)(40.00mg，210.04umol)在氮气氛围下溶解于火焰干燥过的小瓶中的无水NMP(1.00mL)中。添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(218.57mg，1.14mmol，144.75uL)且加热反应至80℃并持续6h。加热减弱至70℃且该反应搅拌过夜。粗反应混合物用EtOAc稀释且过滤。通过逆相HPLC：20％乙腈及在0.1％TFA调节剂中经15min线性梯度至50％乙腈(流动速率：80mL/min)纯化，提供所需化合物156，30％产率。

[3083] LCMS:ESI-MS(M+H)+:304.0

[3084] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝11.04Hz,1H),4.71-4.81(m,0.5H),4.54(dd,J＝2.26,12.55Hz,0.5H),4.05-4.18(m,0.5H),3.90(dd,J＝2.13,13.18Hz,0.5H),2.97-3.20(m,1H),2.48-2.66(m,1H),2.15(d,J＝16.56Hz,3H),1.93-2.09(m,1H),1.57-
1.88(m,2H),1.14-1.35(m,6H),1.09(d,J＝1.51Hz,3H)。

[3085] 实施例142及143有意地缺失。

[3086] 实施例144：合成化合物159Ent1和159Ent2

[3087]

[3088] 将化合物77-C添加到火焰干燥过的小瓶中。添加碘化铜(I)(48.59mg，255.14umol，8.65uL)、无水NMP(5.00mL)及2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(265.50mg，
1.38mmol，175.83uL)。氮气鼓泡通过该反应混合物持续5分钟且密封该反应且加热至80℃持续6h。加热减弱至70℃且搅拌反应过夜。粗反应混合物用EtOAc稀释且过滤。通过逆相HPLC：20％乙腈及在0.1％TFA调节剂中经15min线性梯度至50％乙腈(流动速率：80mL/min)纯化，使二甲基与单甲基产物分离。在CHIRALPAK IG 30×250mm，5um柱(15％甲醇(无调节剂)于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi)上对异构体的各集合进行进一步纯化，提供三种洁净产物159-Ent1和159-Ent2。

[3089] 化合物159-Ent1

[3090] LCMS:ESI-MS(M+H)+:366.1。

[3091] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.25-7.47(m,3H),7.08-7.25(m,2H),3.72-3.86(m,1H),3.56-3.73(m,2H),3.34-3.52(m,1H),2.58(dd,J＝2.51,13.30Hz,1H),
2.09(ddt,J＝7.03,12.05,13.55Hz,1H),1.90(ddd,J＝2.51,6.46,13.87Hz,1H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H),1.15(s,3H),0.49(s,3H)。

[3092] 化合物159-Ent2

[3093] LCMS:ESI-MS(M+H)+:366.1。

[3094] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(s,1H),7.29-7.45(m,3H),7.10-7.26(m,2H),3.73-3.83(m,1H),3.55-3.70(m,2H),3.32-3.49(m,1H),2.58(dd,J＝2.51,13.30Hz,1H),
2.09(ddt,J＝7.03,12.05,13.55Hz,1H),1.90(ddd,J＝2.51,6.53,13.80Hz,1H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H),1.15(s,3H),0.49(s,3H)

[3095] 实施例145：合成化合物161-Ent1和161-Ent2

[3096]

[3097] 制备化合物161-A

[3098] 将化合物69-D(325.00mg，1.15mmol)与七水合氯化铈(III)(428.47mg，1.15mmol，2.88mL)于11.5mL甲醇中合并，且使用冰/盐浴冷却至-10℃。向反应中添加硼氢化钠(87.01mg，2.30mmol)且在-10℃下反应搅拌。最终经约3h温至+10℃，通过添加水淬灭且搅拌过夜。在真空中除去溶剂。该反应分配于乙酸乙酯与0.1N HCl之间。水层用乙酸乙酯萃取且将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，且浓缩为苍白固体。该材料无需进一步纯化即用于下一步骤。

[3099] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.00-1.07(m,3H)1.30-1.39(m,1H)1.87(s,3H)1.88-1.94(m,1H)2.04(ddd,J＝13.89,5.34,2.75Hz,1H)2.27(td,J＝13.73,2.44Hz,1H)
2.39-2.48(m,1H)2.54-2.66(m,1H)2.80-2.90(m,1H)2.97(ddd,J＝12.82,6.71,2.44Hz,
1H)3.21-3.33(m,1H)3.53-3.65(m,1H)4.08-4.15(m,1H)7.23-7.27(m,1H)7.30-7.37(m,
4H)。

[3100] 制备化合物161-B

[3101] 在0℃下向二碘甲烷(183.01mg，683.29umol，54.96uL)于5mL二氯甲烷中的溶液中添加二乙基锌(562.62mg，683.29umol，614.89uL，15％纯度)。5min之后，添加含161-A(150.00mg，525.61umol)的4.0mL二氯甲烷。使该反应经4h缓慢地温至RT。通过LC/MS记录所需产物。将反应搅拌过夜且接着用1N NaOH处理持续20min且用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。使用40-70％乙酸乙酯/庚烷进行硅胶纯化，提供产物161-B(66.00mg，220.43umol，41.94％产率)

[3102] LCMS(M+H)300.1

[3103] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.42(d,J＝5.49Hz,1H)1.17(t,J＝7.02Hz,3H)1.33(d,J＝5.49Hz,1H)1.35(d,J＝3.66Hz,1H)1.37-1.40(m,3H)1.41-1.53(m,2H)1.56(s,
2H)1.57-1.71(m,2H)2.18-2.36(m,2H)3.12-3.29(m,1H)3.37(td,J＝11.75,5.19Hz,1H)
3.42-3.58(m,2H)4.01-4.09(m,1H)7.15-7.25(m,1H)7.26-7.39(m,2H)7.46-7.61(m,2H)。

[3104] 制备化合物161-C

[3105] 向161-B(132.49mg，442.50umol)于5mL无水DCM中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(225.22mg，531.00umol)。2h之后，逐滴添加含水(9.57mg，531.00umol，9.57uL)的10mL DCM。1h之后，通过添加1:1饱和硫代硫酸钠:饱和NaHCO3淬灭。搅拌1h。用1:1饱和硫代硫酸钠:饱和NaHCO3、饱和NaHCO3、盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。在12g硅胶柱上使用10-50％乙酸乙酯/庚烷进行纯化，提供75mg 161-C。

[3106] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 1.14(t,J＝7.02Hz,4H)1.43(s,3H)1.60(ddd,J＝14.65,6.71,2.44Hz,1H)1.74(ddd,J＝14.35,12.21,6.41Hz,1H)2.10(d,J＝5.49Hz,1H)
2.26-2.47(m,3H)2.60(ddd,J＝14.19,7.17,1.83Hz,1H)3.14(ddd,J＝12.21,7.33,
1.83Hz,1H)3.30(td,J＝11.60,6.71Hz,1H)3.41(dq,J＝14.04,6.84Hz,1H)3.51(dq,J＝
13.43,7.33Hz,1H)7.24-7.28(m,1H)7.30-7.41(m,2H)7.43-7.54(m,2H)

[3107] 制备化合物161-D

[3108] 将化合物161-C(75.00mg，252.19umol)溶解于甲酸乙酯(1.87g，25.22mmol，2.03mL)中且用甲醇钠(4.3M，234.60uL)处理。在室温下搅拌反应过夜。该反应通过添加1N HCl至pH 3来淬灭。该反应用乙酸乙酯萃取。组合有机相且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供161-D(80mg)。该材料继续以粗物质形式用于下一步。

[3109] LCMS(M+H)＝326.1

[3110] 制备化合物161-E

[3111] 将含化合物161-D(80mg，0.245mmol)的4mL乙醇/1mL水用盐酸羟胺(42.71mg，614.63umol)处理过夜。将反应浓缩至干且分配于乙酸乙酯与碳酸氢钠溶液之间。分离各层且有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供白色固体161-E，
75mg。

[3112] LCMS(M+H)＝323.1

[3113] 制备化合物161-F

[3114] 将含化合物161-E的2mL无水甲醇用甲醇钠(4.3M，216.40uL)处理且在室温下搅拌24h。将反应通过添加约1.1 1N HCl至pH 3来淬灭且浓缩以除去甲醇。将反应分配于乙酸乙酯与盐水之间，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩以提供161-F。

[3115] LCMS(M+H)＝323.1

[3116] 制备化合物161-Ent1和161-Ent2

[3117] 将化合物161-F(80.00mg，248.14umol)溶解于5mL苯中且用DDQ(61.96mg，272.95umol)处理。将反应加热至回流并持续4h，接着冷却至RT且浓缩。将反应沉积于硅胶上且使用20-60％乙酸乙酯/庚烷色谱两次。第一柱在12g硅胶上，第二柱使用4g硅胶筒。分离出20mg白色固体(外消旋)，提交至手性SFC。

[3118] 用于手性分离的方法为：柱：CHIRALPAK IA 30×250mm，5um；方法：具有0.1％二乙胺之30％甲醇于CO2中(流动速率：100mL/min)，ABPR 120巴，MBPR 40psi以生成第一溶离对映异构体161-Ent1(8.40mg，26.22umol，10.57％产率)和第二溶离对映异构体161-Ent2(7.90mg，24.66umol，9.94％产率)。

[3119] 161-Ent1的数据

[3120] LCMS(M+H)＝321.1

[3121] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.98(d,J＝5.49Hz,1H)1.24(t,J＝7.33Hz,3H)1.48-1.52(m,3H)1.53-1.66(m,3H)2.46(ddd,J＝14.96,10.99,7.63Hz,1H)3.18-3.35(m,
1H)3.35-3.50(m,2H)3.60-3.80(m,1H)7.16-7.26(m,2H)7.32-7.49(m,3H)7.63(s,1H)[3122] SFC:RT 1.67min；ee＝100％

[3123] 161-Ent2的数据

[3124] LCMS(M+H)＝321.1

[3125] 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 0.98(d,J＝5.49Hz,1H)1.24(t,J＝7.33Hz,3H)1.48-1.52(m,3H)1.53-1.66(m,3H)2.46(ddd,J＝14.96,10.99,7.63Hz,1H)3.18-3.35(m,
1H)3.35-3.50(m,2H)3.60-3.80(m,1H)7.16-7.26(m,2H)7.32-7.49(m,3H)7.63(s,1H)[3126] SFC:RT 2.35min；ee＝100％

[3127] 实施例146有意地缺失。

[3128] 实施例147：合成化合物163-Ent1和163-Ent2

[3129]

[3130] 用于制备化合物163-A的工序

[3131] 将高碘酸钠(9.73g，45.49mmol)添加到水合氧化钌(IV)(654mg，4.33mmol)于水(82mL)中的溶液中且形成黄色溶液。接着缓慢添加外消旋39-B(6.94g，21.66mmol)于乙酸乙酯(135mL)中的溶液且在室温下剧烈搅拌混合物2小时。过滤该溶液，接着分离有机层且水层用EtOAc萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。黑色残余物接着通过柱色谱法(5-35％EtOAc/庚烷)纯化以提供483mg(6.67％产率)呈白色固体状的163-A。

[3132] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.08(s,1H),3.76(d,J＝12.5Hz,1H),3.24(d,J＝12.6Hz,1H),2.66(d,J＝9.3Hz,2H),2.43(d,J＝15.2Hz,1H),2.34(d,J＝15.2Hz,1H),2.06(t,J＝9.8Hz,1H),1.55(s,9H),1.34(s,3H),1.26(s,3H),1.09(s,3H)

[3133] 用于制备化合物163-B的工序

[3134] 将163-A(483mg，1.44mmol)于二氯甲烷(4.80mL)和TFA(221uL，2.89mmol)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。此时，LCMS分析指示起始材料完全消耗且接着浓缩混合物。然后将残余物用DCM及饱和NaHCO3水溶液稀释且在分离各层之后，水层用DCM萃取(2次)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。白色固体(163-B)无需进一步纯化即用于下一步。

[3135] LCMS:(M+H:235.1)

[3136] 用于制备化合物163-C的工序

[3137] 在室温下在氮气下向163-B(150mg，640umol)于乙醚(3.20mL)中的溶液中添加甲醇钠(732uL，3.20mmol，25％于MeOH中)。在此温度下搅拌混合物1.5小时，接着用EtOAc稀释，然后用5％HCl溶液洗涤(2次)。组合水层且用EtOAc萃取(2次)且合并的有机层经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩。获得163-C(104.5mg)且无需进一步纯化即用于该系列中的下一步。

[3138] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.57(br s,1H),4.04(dd,J＝14.18,4.89Hz,1H),3.10(d,J＝11.04Hz,1H),3.01(dd,J＝12.05,4.52Hz,1H),2.44(d,J＝9.04Hz,2H),2.31(dd,J＝13.18,4.89Hz,1H),1.93-1.98(m,1H),1.39(s,3H),1.14-1.18(m,6H)。

[3139] 用于制备化合物163-Ent1和163-Ent2的工序

[3140] 将化合物163-C(104.5mg，446.0umol)溶解于甲苯(4.46mL)中且添加DDQ(132mg，580umol)。将混合物加热至回流并持续60分钟，接着冷却至室温。过滤且浓缩该反应且通过柱色谱法(50-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物。所获得的红色残余物接着用饱和碳酸氢钠稀释且用DCM萃取(3次)。有机层经干燥，过滤，且浓缩以提供呈油状的产物(18.5mg，17.9％产率)。此材料接着通过手性SFC(柱：Chiralcel OD-H 21×250mm；方法：20％甲醇于CO2中[流动速率：80g/min]，ABPR 110巴)纯化以提供呈白色固体状的163-Ent1(6.0mg，Rt＝0.9min)和163-Ent2(6.2mg，Rt＝1.1min)。

[3141] 163-Ent1的数据

[3142] HPLC:(纯度：97.5％)

[3143] LCMS:(M+H:233.1)

[3144] SFC:(ee:99.5％)

[3145] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37(s,1H),5.71(s,1H),3.30(d,J＝12.3Hz,1H),3.13(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),2.56(dd,J＝18.1,5.8Hz,1H),2.42-2.51(m,1H),2.30(dd,J＝13.1,5.3Hz,1H),1.42(d,J＝0.8Hz,3H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)。

[3146] 163-Ent2的数据

[3147] HPLC:(纯度：97.3％)

[3148] LCMS:(M+H:233.1)

[3149] SFC:(ee:96.9％)

[3150] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.37(s,1H),5.72(s,1H),3.30(d,J＝11.0Hz,1H),3.13(dd,J＝11.3,4.5Hz,1H),2.56(dd,J＝17.8,5.5Hz,1H),2.42-2.50(m,1H),2.30(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),1.42(s,3H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)。

[3151] 实施例148：合成化合物164-Ent1和164-Ent2

[3152]

[3153] 用于制备化合物164-A的工序

[3154] 将化合物163-B(125mg，533umol)溶解于THF(5.34mL)和DMF(1.25mL)中且冷却至0℃，接着添加氢化钠(44.8mg，1.12mmol，60％于矿物油中)。搅拌此溶液30分钟，接着添加碘甲烷(36.5uL，586.88umol)且将混合物温至室温过夜。然后将反应用饱和氯化铵水溶液淬灭且用乙酸乙酯稀释。在分离各层之后，有机层用盐水及水洗涤，接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以提供83mg 164-A，其无需进一步纯化即用于下一步。

[3155] LCMS:(M+H:249.1)

[3156] 用于制备化合物164-Ent1和164-Ent2的工序

[3157] 将化合物164-A(83mg，334umol)溶解于甲苯(3.3mL)中且添加DDQ(99mg，434umol)。将混合物加热至回流并持续60分钟，接着冷却至室温。过滤且浓缩该反应且接着通过柱色谱法(50-100％EtOAc/庚烷，12g柱)纯化残余物。所获得的红色残余物接着用饱和碳酸氢钠稀释且用DCM萃取(3次)。有机层经干燥，过滤，且浓缩以提供呈油状的产物，该产物接着通过手性SFC(制备方法：柱：ChromegaChiral CCS 20×250mm，方法：20％甲醇/异丙醇[1:1]于CO2中[流动速率：80g/min]，ABPR 120巴；分析方法：柱：Chiralpak AS-H4.6×
100mm，方法：10％甲醇:异丙醇[1:1]于CO2中[流动速率：4mL/min]，ABPR 125巴)纯化以提供呈白色固体状的164-Ent1(6.2mg，Rt＝2.84min)和164-Ent2(5.8mg，Rt＝2.46min)。

[3158] 164-Ent1的数据

[3159] HPLC:(纯度：93％)

[3160] LCMS:(M+H:247.1)

[3161] SFC:(ee:99.3％)

[3162] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36(s,1H),3.34(d,J＝11.5Hz,1H),3.04(d,J＝11.8Hz,1H),3.01(s,3H),2.57(dd,J＝18.1,5.8Hz,1H),2.42-2.52(m,1H),2.28(dd,J＝
13.1,5.5Hz,1H),1.38(s,3H),1.22(s,3H),1.13(s,3H)。

[3163] 164-Ent2的数据

[3164] HPLC:(纯度：91％)

[3165] LCMS:(M+H:247.1)

[3166] SFC:(ee:97.8％)

[3167] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.36(s,1H),3.35(d,J＝11.0Hz,1H),3.04(d,J＝11.8Hz,1H),3.01(s,3H),2.36-2.60(m,2H),2.29(dd,J＝14.1,5.8Hz,1H),1.38(s,3H),
1.22(s,3H),1.13(s,3H)。

[3168] 实施例149：合成化合物165-Ent1和165-Ent2

[3169]

[3170] 用于制备化合物165-Ent1和165-Ent2的工序

[3171] 将163-B(231mg，0.691mmol)于THF(3.45mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃。向此溶液中添加甲基溴化镁(299uL，3.0M于THF中)。搅拌混合物两小时，接着在添加HCl(0.97mL，1M于水中)时淬灭。该混合物用乙醚萃取且合并的有机层接着经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以获得粗物质165-A。此材料无需进一步纯化接着用于该系列中之下一步。

[3172] LCMS:(M-tBu+H:295.1)

[3173] 用于制备化合物165-B的工序

[3174] 将165-A(242mg，0.691mmol)于二氯甲烷(1.73mL)及TFA(1.73mL)中的溶液在室温下搅拌1小时，接着浓缩该混合物。然后将此残余物溶解于DCE(2.16mL)中且添加乙酸(39.5uL，0.691mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(205mg，0.967mmol)。搅拌混合物1小时，接着在添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)时淬灭。该溶液用二氯甲烷(3×20ml)萃取，接着合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以提供137.6mg粗物质165-B。此材料无需进一步纯化接着用于该系列中的下一步。

[3175] LCMS:(M+H:235.2)

[3176] 用于制备化合物165-C的工序

[3177] 将化合物165-B(137.6mg，587umol)溶解于THF(2.49mL)和水(0.45mL)中，接着添加碳酸氢钠(148mg，1.76mmol)及乙酸酐(83uL，881umol)。在室温下搅拌混合物5小时。然后将混合物用EtOAc(20mL)及水(20mL)稀释。在分离各层之后，水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩。残余物接着通过柱色谱法(10-100％EtOAc/庚烷)纯化以提供69.6mg(43％产率)呈无色油状的165-C。

[3178] LCMS:(M+H:277.1)

[3179] 用于制备化合物165-D的工序

[3180] 在氮气下向165-C(69.6mg，252umol)于乙醚(2.52mL)中的溶液中添加甲醇钠(288uL，1.26mmol，25％于甲醇中)。在室温下搅拌混合物2小时，接着用EtOAc(25mL)稀释，然后用5％HCl溶液(2×15mL)洗涤。组合水层且用EtOAc(2×25mL)萃取且合并的有机层经硫酸钠干燥，接着过滤且浓缩以提供粗物质165-D。此材料无需进一步纯化即用于该系列中的下一步中。

[3181] LCMS:(M+H:277.2)

[3182] 用于制备化合物165-Ent1和165-Ent2的工序

[3183] 将化合物165-D(69.6mg，252umol)溶解于甲苯(2.52mL)中且添加DDQ(74mg，327umol)。将混合物加热至回流并持续60分钟，接着冷却至室温。过滤且浓缩该反应且接着通过柱色谱法(50-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物。所获得的红色残余物接着用饱和碳酸氢钠(20mL)稀释且用DCM(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，且浓缩以提供呈红色油状的产物(37mg，53％，92％纯度，根据HPLC)。此材料接着通过手性SFC(柱：Chiralcel AD-H21×250mm；方法：20％甲醇于CO2中[流动速率：80g/min]，ABPR 110巴)纯化以提供呈灰白色固体状的165-Ent1(12.1mg，1.82min)和165-Ent2(10.4mg，Rt＝2.32min)。

[3184] 165-Ent1的数据

[3185] HPLC:(纯度：92％)

[3186] LCMS:(M+H:275.1)

[3187] SFC:(ee:82.32％)

[3188] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),3.81-3.96(m,2H),3.13(d,J＝14.3Hz,1H),2.11-2.15(m,3H),1.79-1.91(m,2H),1.36-1.47(m,4H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),
1.16(s,3H)。

[3189] AGC-9012-Ent-2(BIO-1472595-01)的数据

[3190] HPLC:(纯度：95％)

[3191] LCMS:(M+H:275.2)

[3192] SFC:(ee:94.70％)

[3193] 1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.72(s,1H),3.82-3.97(m,2H),3.13(d,J＝13.6Hz,1H),2.12-2.15(m,3H),1.80-1.91(m,2H),1.38-1.47(m,4H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),
1.16(s,3H)。

[3194] 实施例150.细胞测定

[3195] 所述分析通过DiscoverX Corporation,42501Albrae Street,Suite 100,Fremont,CA 94538执行。细胞核易位测定检测靶蛋白至或来自细胞核的易
位。在此系统中，小的酶片段ProLinkTM(PK)融合至所关注的蛋白质且EA定位于细胞核中。
信号通路的激活会诱导靶蛋白运输到细胞核中，由此迫使PK与EA片段的互补，或诱导靶蛋白自细胞核中出来，从而阻碍这些片段的互补。

[3196] EC50测定一式两份用3倍连续稀释液(在30μΜ最高浓度或在另外规定的最高浓度下)以10种浓度执行。

[3197] 细胞处理：PathHunter Pathway细胞系根据标准工序自冷冻器储备液扩增。将5000个细胞在Cell Plating Reagent 0(含有1％FBS)中以20uL的总体积接种至白壁、384孔微板中且培育过夜，接着测试。

[3198] 激动剂形式：关于激动剂测定，将细胞用样品培育以诱导反应。样品储备液连续稀释于DMSO中以产生100X样品。执行样品储备液的中间稀释以在分析缓冲液(含有1％FBS的Cell Plating Reagent 0)中产生5X样品。将5μL5x样品添加到细胞中且在室温下培育6小时。媒介物浓度为1％。

[3199] 信号检测：分析信号经由25μL(100％v/v)PathHunter Flash检测试剂的单一添加、随后在室温下一小时培育而产生。在以用于化学发光信号检测的PerkinElmer EnvisionTM仪器进行信号产生之后对微板读数。

[3200] 数据分析：使用CBIS数据分析套件(Chemlnnovation,CA)分析化合物活性。关于激动剂模式测定，使用下式来计算活性百分比：活性％＝100％×(测试样品的平均RLU-媒介物对照的平均RLU)/(平均MAX RLU对照配位体-媒介物对照的平均RLU)。关于EC50测定，将数据针对在对照配体和媒介物存在下分别观察到的最大和最小反应进行归一化。CDDO甲酯用作对照化合物。

[3201] 在以上细胞核易位测定中测试本文所述的化合物。下文提供结果，其中化合物编号对应于在以上实施例中列出的编号，“+”表示大于10μM的EC50，“++”表示小于或等于10μM的EC50，“+++”表示小于或等于1μM的EC50，“++++”表示小于或等于0.1μM的EC50，且“+++++”表示小于或等于0.01μM的EC50。

[3202]

[3203]

[3204]

[3205] 实施例151.测试培养的人星形角质细胞中的Nrf2活化剂化合物。

[3206] 细胞

[3207] 将来自ScienCell的人星形角质细胞(目录号1820)根据供货商说明书在星形角质细胞培养基中生长。将培养不超过两个继代的细胞以针对基因转录实验每孔40,000个细胞及针对谷胱甘肽和细胞保护测定每孔20,000个细胞接种于聚D-赖氨酸包被的96孔板中。

[3208] 基因表达

[3209] 将人脊髓星形角质细胞的原代培养物用测试化合物处理20小时。然后将细胞在PBS中冲洗，溶解，且使用Ambion TaqmanTMCells-to-CT试剂盒针对RNA进行加工。将所得cDNA储存于-20℃下直至通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)进行分析。将来自Cells-to-CT的cDNA混合物稀释5倍，接着装载于PCR中。这产生类似于使用6ng纯化cDNA的结果。在Life Technologies QuantStudio平台上使用OpenArray技术根据制造商方案使用以下Taqman引物进行RT-PCR：

[3210]

[3211]

[3212] 使用比较性CT方法以使用用于PCR分析的ThermoFisher Cloud 软件计算倍数改变。将样品与0.03％DMSO媒介物对照相比较。

[3213] 如图1A至1D所示，化合物12-Ent1诱导Nrf2靶基因的转录，包括GCLC、HMOX1、OSGIN1及NQO1。

[3214] 谷胱甘肽测定

[3215] 在暴露于测试化合物20-h之后通过两步骤方法测量细胞内谷胱甘肽。首先，使细胞溶解且由底物定量地产生荧光素，在分析物谷胱甘肽存在下由谷胱甘肽-S-转移酶催化。接着，使用稳定化荧光素酶分析荧光素以产生与谷胱甘肽(Promega GSH-Glo，目录号V6912)的浓度成比例的发光信号。

[3216] 如图2所示，化合物12-Ent1增加细胞内谷胱甘肽。

[3217] 细胞保护

[3218] 用测试化合物处理星形角质细胞20h，接着除去培养基且用具有和不具有25μM亚砷酸钠的无血清和补充物的生长培养基替换。22h之后，将细胞用PBS洗涤，用含4％聚甲醛/4％蔗糖的PBS固定，用4',6-二脒基-2-苯基吲哚二盐酸盐(DAPI)染色且通过定量荧光显微术计数。

[3219] 如图3所示，化合物12-Ent1保护细胞免于氧化应激诱导的由25μM亚砷酸钠引起的细胞死亡。

[3220] 实施例152.用于测试小鼠中的Nrf2活化剂化合物的方法。

[3221] 动物

[3222] 所有涉及动物的工序均根据如由美国国家卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)采用的实验动物管理及使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)中确定的标准执行。所有动物方案均由Biogen研究所动物管理及使用委员会批准，该委员会由国际实验动物管理评估与认证协会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International)认证。对雌性6-10周龄野生型C57BL/6和Nrf2-/-小鼠(Itoh等人,1997；维持于Jackson Labs,Bar Harbor,ME)维持12小时光/暗循环且使其随意取用食物和水。

[3223] 化合物12-Ent1(25mg/kg)在Solutol HS-15/聚乙二醇/乙醇/水(10/10/10/70)媒介物中以单次、经口剂量施用于C57BL/6(wt)和Nrf2-/-小鼠。在给药之后2或6小时收集脑、空肠、肾脏及脾脏且快速冷冻用于Nrf2靶基因的RNA分析。

[3224] 组织RNA萃取

[3225] 关于RNA制备，将冷冻组织置于具有1.5ml QIAzol溶解试剂(QIAgen)和3.2mm不锈钢珠粒(BioSpec Products,Bartlesville,OK)的2mL无RNAse的96孔阻断液中。针对Mini-Beadbeater(Biospec Products)中的45秒的四个循环，破坏组织。在氯仿中萃取RNA且水相与相等体积的70％乙醇混合。将萃取的RNA涂覆于RNeasy 96培养板且通过旋转方法根据制造商方案(RNeasy 96通用组织方案，QIAgen,Hilden Germany)加以纯化。

[3226] 定量实时PCR(qRT-PCR)

[3227] 由自组织分离且根据制造商方案(Life Technologies,Carlsbad,CA)逆转录成cDNA的总mRNA执行qRT-PCR。20X Taqman靶基因小鼠引物/探针对(参见下表)与cDNA及2X Taqman通用主混合液混合至20uL的最终体积。所有最终反应均含有100ng cDNA、900nM各引物及250nM 探针且在QuantStudioTM 12K Flex系统(Life Technologies)上循环。所有样品均一式三份使用β肌动蛋白作为标准化基因来测量。使用该比较性CT方法进行最终分析以计算倍数改变且将样品在各时间点相对于野生型媒介物对照进行归一化。

[3228] Taqman引物/探针分析(Life Technologies)

[3229]

[3230]

[3231] 如图4A-4D所示，化合物12-Ent1增加在给药后2小时及6小时肾脏中Akr1b8、Nqo1、Hmox1及Osgin1的表达且所述增加为Nrf2依赖性的。如图5A-5D所示，化合物12-Ent1增加在给药后2小时及6小时空肠中Akr1b8、Nqo1、Hmox1及Osgin1的表达且所述增加为Nrf2依赖性的。如图6A-6D所示，化合物12-Ent1增加在给药后2小时及6小时脾脏中Nqo1、Hmox1及Osgin1的表达且所述增加为Nrf2依赖性的。如图7A-7D所示，化合物12-Ent1增加在给药后2小时及6小时脑中Nqo1、Hmox1及Osgin1的表达且所述增加为Nrf2依赖性的。

[3232] 参考文献：

[3233] Itoh K,Chiba T,Takahashi S,Ishii T,Igarashi K,Katoh Y,Oyake T,Hayashi N,Satoh K,Hatayama I,Yamamoto M,Nabeshima Y.Biochem Biophys Res Commun.1997Jul 18；236(2):313-22.

[3234] 实施例153.用于测试培养的HUDEPS中的Nrf2活化剂化合物的方法

[3235] 细胞

[3236] 将人脐源性红细胞样细胞(HUDEP；来自Riken Institute,Japan)在补充有红细胞样细胞因子和生长因子的Stemspan SFEM培养基(Stemcell Technologies,Vancouver,Canada)中培养。在分化培养基中培养的HUDEP细胞中进行化合物培育。

[3237] 基因表达

[3238] 将分化的HUDEP细胞用增加浓度的12-Ent1或等效DMSO浓度培养72小时且使用对人类HbF具特异性的商购获得的ELISA(Bethyl Laboratories,TX)基于制造商方案测量HbF蛋白的水平。

[3239] 如图8所示，与用DMSO培育的HUDEP细胞相比，化合物12-Ent1诱导培养的HUDEP细胞中的HbF蛋白。

[3240] 实施例154.使用Nrf2活化剂化合物测试Townes小鼠中的γ-球蛋白基因诱导的方法。

[3241] 动物

[3242] 所有动物实验均符合由Biogen研究所动物管理及使用委员会发行的指导且描述于获批方案中。用于体内研究的SCD小鼠品系为Townes SCD小鼠[Wu LC,Sun CW,Ryan TM,Pawlik KM,Ren J,Townes TM.Correction of sickle cell disease by homologous recombination in embryonic stem cells.Blood.2006,108(4):1183-8]。这些小鼠被遗传修饰，具有内源鼠科动物血红蛋白基因的缺失及人类α、β及γ球蛋白基因的基因敲入，其中β球蛋白基因具有镰状细胞突变。重要的是，这些小鼠仅具有Aγ球蛋白基因且未携带Gγ基因。这些在血红蛋白β-球蛋白链中具有镰状细胞突变的小鼠显示了镰状细胞疾病的存在，所述疾病的特征在于异常低的血红蛋白、循环的镰状红血球、内脏(如脾脏、肝脏及肾脏)的变化损害程度。8至12周龄的雄性和雌性Townes SS小鼠用于此处所述的研究。

[3243] 急性SCD研究：用化合物12-Ent1进行四项SCD研究。在三项研究中，10、25及50mg/kg的单次剂量的所述化合物施用于小鼠。在第四项研究中，25mg/kg的两次剂量相隔12小时施用。关于每一项研究，来自相同年龄组的12只小鼠基于性别、重量及出生日期随机地分选到各四只的3个组中—时间3小时、时间6小时及时间24小时。一组4只小鼠用作对照组，其仅用等效媒介物施用。所述化合物在SPEW(Solutol HS-15/聚乙二醇/乙醇/水(10/10/10/70))中通过经口管伺施用。在给药后之各相应时间点，该组小鼠经由在CO2腔室中窒息而施以安乐死。在安乐死时，对小鼠放血且自腔静脉收集血液且在室温下立即置于EDTA管中。全血在5000rpm下离心10min以用于针对PK分析的血浆分离。在放血之后，收集脾脏且快速冷冻于干冰上以用于RNA萃取和分析。

[3244] 脾脏RNA萃取、转化为cDNA及实时PCR

[3245] 将冷冻脾脏置放于室温下。在完全解冻之前，将含有β-巯基乙醇和试剂DX(Qiagen)的RLT Plus缓冲液(Qiagen,Hilden,Germany)添加到脾脏样品中以用于组织溶解。接着使用gentleMACS组织破坏器(Miltenyi Biotec,Germany)使脾脏样品均质化。接着进一步使用Tissuelyser LT仪器(Qiagen)溶解均质液的50μl等分试样。使用RNeasy Plus试剂盒(Qiagen)自溶解产物萃取RNA。萃取的RNA接着使用Nanodrop进行定量且使用VILO Mastermix试剂盒根据制造商方案将1μg总RNA转化为cDNA。

[3246] 使用由自组织样品分离的RNA制备的cDNA以测定使用基于Taqman的实时PCR(Life Technologies,ThermoFisher Scientific)的基因表达水平。用于所关注的各基因的引物-探针对购自Life Technologies。反应混合物使用50ng cDNA、2x Taqman试剂及引物-探针对来制备且反应基于制造商的推荐在ABI7900Fast Block实时PCR机器(Applied Biosystems,Foster City,CA)中进行。使用7500软件2.0.5版分析结果且用GAPDH作为内源管家基因对照使用2-ΔΔCt相对定量方法来测量转录物的相对水平。

[3247] 结果

[3248] 如图9A-9D及11所示，化合物12-Ent1诱导脾脏中的人类γ-球蛋白基因，至少在24小时时间点。如图10A-10C及12所示，化合物12-Ent1还诱导脾脏中的NQO-1基因，至少在6小时时间点。

[3249] 其他实施方案在以下权利要求的范围内。

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