哒嗪酮化合物和用于治疗囊肿状纤维化的方法
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1.一种式I化合物：
其 中，A1是 -[C(R 100)(R101)]n-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-C(O)
N(R100)-、-S(O)2N(R100)-、-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；
其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，R100和R101分别是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基和取代的芳基；做为选择R100和R101基团与他们所附着的原子和任意插入的原子一起形成一种额外选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)R101)；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；并且
Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，Cy2选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；
每个R102各自独立的是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的
芳 基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、
5、6或者7元环；并且
R105是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，具有下式所述结构：
其中，每个X各自独立的是-CR100-或者-N-。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，X是-CR100.
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R100是H、卤素、烷氧基或者烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，具有下式所述结构：
其中，每个Y独立的是-CR100-、-NR100、-N、-O或者-S。
7.根据权利要求1所述的化合物，具有下式所述结构：
其中p是0、1、2、3或者4；并且
其中R8是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基；并且
R9独立地选自氢、氘、卤代、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R8是C1-C4烷基。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中，R9是H、烷基、烷氧基或者卤素。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中A3是H和Cy1是缺失。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，具有下式所述结构：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中A1是碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代的芳香族、杂芳香族、取代的杂芳香族。
13.根据权利要求1所述的化合物，具有下式所述结构：
其中m是0、1、2、3、4或者5；并且
每个R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
或者，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团。
14.根据权利要求1所述的化合物，具有下式所述结构：
其中，每个W各自独立的是CH，CR100，C(O)，N，NR100，O，S，SO或者SO2；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；并且
其中，------代表单键或者双键。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中A1是C(R100)(R101)并且A2是-C(O)N(R100)-。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中A3是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(O)N(R100)-或者-C(O)N(R100)(R101)。
17.根据权利要求1-16中任意一项所述的化合物，其中，Cy1选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；
每个R102是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、
炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳
基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、
5、6或者7元环；并且
R103是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
18.选自表A的化合物：
19.一种药物组合物，包括前述任意一项权利要求所述的化合物和一种载体。
20.治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调节的疾病或者异常的方法，包括对
需要的病人给药治疗有效量的权利要求1-18中任意一项所述的化合物的步骤。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，所述疾病或者异常选自：囊肿状纤维化、遗传
性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血-血纤蛋白溶解缺陷、1型遗传性血管性水肿、脂质加工过程缺陷，例如高脂蛋白血、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病，例如粘脂病第二型/粘多糖病、黏多醣贮积症、神经节苷脂贮积病/泰-萨克斯病、克里格勒-纳
贾尔II型病、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症、髓过氧化物酶缺失、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、Gl型糖基化病、先天性甲状腺机能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺失、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(Neurophyseal DI)、肾原性尿崩症(neprogenic DI)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-Marie Tooth)综合征、
佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher Disease)、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克(Pick’S)病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，海绵状脑病和强直性肌营养不良。
22.治疗囊肿状纤维化及其症状的方法，包括对需要的病人给药治疗有效量的权利要
求1-18中任意一项所述的化合物的步骤。
23.一种组合物，包括权利要求1-18中任意一项所述的化合物与庆大霉素、ataluren、
依法卡托片(Kalydeco)或者VX-809或其组合的结合。
24.一种式II化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
d是0，1或者2；
X10是CH，CH2，S，N或者O；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；优选的，Cy2是一种C5-C7芳基或者杂芳基；优选的，Cy2被-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200所取代，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；
A1是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p，或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的，每个R100和R101独立的选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烯基和C3-C8环烷基；
A2是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)
N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28各自独立的是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；
做为选择，R25、R26、R27和R28中的两个与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中，A1是C(R100)(R101)并且A2是-C(O)N(R100)-。
26.根据权利要求24或者25所述的化合物，其中A3是缺失、-[C(R100)(R101)]
n-，-C(O)-，-C(O)N(R100)-或者-C(O)N(R100)(R101)，或者其药学上可接受的盐。
27.一种式IIA所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
X10是CH，CH2，O，N或者S；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C ＝ C-[C(R27)(R28)]p，or-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200；其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p，或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A3是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选自，R25、R26、R27和R28基团中的两个与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中，R120是-OR130；其中，R130是H、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C6碳环或者取代的C3-C6碳环，或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中，R120是-OR130；其中，R130是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或其药学上可接受的盐。
30.根据权利要求27-29中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、或其药学上可接受的盐。
31.根据权利要求27-30中任意一项所述的化合物，其中，A1是-C(R100)(R101)并且A2
是-C(O)N(R100)-，或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求27-31中任意一项所述的化合物，其中，A3是缺失、-[C(R100)(R101)]
n-、-C(O)-、-C(O)N(R100)-或者-C(O)N(R100)(R101)或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求27-32中任意一项所述的化合物，其中，A4是-C(R25)(R26)-，其中，R25和R26与他们所附着的碳原子一起形成环丙基基团。
34.一种式IIB所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
X10是CH、CH2、N、S或者O；
A1是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A3是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p，or-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，R25、R26、R27和R28基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R122是卤素或者-CN；并且
每个R123独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中，R122是-F、Cl或者腈，或其药学上可接受的
盐。
36.根据权利要求34或35所述的化合物，其中，R120是-OR130；其中，R130是H，C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C6碳环或者取代的C3-C6碳环，或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求34-36任意一项所述的化合物，其中，R120是-OR130；其中，R130是H，C1-C6烷基、或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求34-37中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求24-38中任意一项所述的化合物，其中，A1是-C(R100)(R101)并且A2
是-C(O)N(R100)-，或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求24-39中任意一项所述的化合物，其中，A3是缺失、-[C(R100)(R101)]
n-，-C(O)-，-C(O)N(R100)-或者-C(O)N(R100)(R101)或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求24-40中任意一项所述的化合物，其中，A4是-C(R25)(R26)-，其中，R25和R26与他们所附着的碳原子一起形成环丙基基团。
42.一种式IIC所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R122是卤素或者-CN；并且
每个R123独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R125是烷基或者取代的烷基；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中，R122是-F、Cl或者腈，或其药学上可接受的
盐。
44.根据权利要求42或43所述的化合物，其中，R125是-CH3或者-CH2CH3，或其药学上
可接受的盐。
45.根据权利要求42-44中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OR130；其中，R130是H，C1-C6烷基、取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C6碳环或者取代的C3-C6碳环。
46.根据权利要求42-45中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OR130；其中，R130是H，C1-C6烷基、或其药学上可接受的盐。
47.根据权利要求42-46中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OH，-OCH3，-OCH2CH3，或其药学上可接受的盐。
48.根据权利要求42-47中任意一项所述的化合物，其中，A1是-C(R100)(R101)并且A2
是-C(O)N(R100)-，或其药学上可接受的盐。
49.根据权利要求42-48中任意一项所述的化合物，其中，A3是缺失、-[C(R100)(R101)]
n-，-C(O)-，-C(O)N(R100)-或者-C(O)N(R100)(R101)或其药学上可接受的盐。
50.根据权利要求42-49中任意一项所述的化合物，其中，A4是-C(R25)(R26)-，其中，R25和R26与他们所附着的碳原子一起形成环丙基基团，或其药学上可接受的盐。
51.一种式IID所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
t是0、1、2、或者3；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R120选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
每个R121独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
R122是卤素、-CN，SO2NH2，CONH2，CO2H，-CH3，OCH3，-OR100；
每个R123独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和R125是烷基或者取代的烷基；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中，R122是-F、Cl或者腈，或其药学上可接受的
盐。
53.根据权利要求51或52所述的化合物，其中，R125是-CH3或者-CH2CH3，或其药学上
可接受的盐。
54.根据权利要求51-53中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OR130或者-SR130；其
中，R130是C2-C6烷基、取代的C2-C6烷基、C2-C6烯基、取代的C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代的C2-C6炔基、C3-C6碳环或者取代的C3-C6碳环，或其药学上可接受的盐。
55.根据权利要求51-54中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OR130或者-SR130；其
中，R130是C2-C6烷基、或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求51-55中任意一项所述的化合物，其中，R120是-OCH2CH3，或其药学上
可接受的盐。
57.根据权利要求51-56中任意一项所述的化合物，其中，A1是-C(R100)(R101)并且A2
是-C(O)N(R100)-，或其药学上可接受的盐。
58.根据权利要求51-57中任意一项所述的化合物，其中，A3是缺失、-[C(R100)(R101)]
n-，-C(O)-，-C(O)N(R100)-或者-C(O)N(R100)(R101)或其药学上可接受的盐。
59.一种式IV或者式X所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy4是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A3是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者-[C(R100)(R101)]n-，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25、R26、R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，R25，R26，R27和R28基团中的两个与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
R126选自氢、卤素、选择性取代的C1-C8烷基、-OR100，-SR100，N(R100)(R101)和S(O)2C1-8烷基；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
每个X11和X12选自缺失、-C(R110)(R111)-，-N(R110)，-S-，-O-，和S(O)2；其中，X11和X12中的至少一个是存在的，每个R110和R111各自独立的选自缺失、氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；和，
每个X13、X14、X15和X16各自独立的选自-C-和-N-。
60.式IVA、IVB、IVC、IVD或者IVE所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
W1是CH、CH2、CR100、C(O)、N、NR100、O、S、SO或SO2；优选的是O或者N；更优选的W1是N；
W2是O、S、N、CH、CH2；优选的是S或者O；更优选的W2是O；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是缺失、-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p、碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺 失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A3是缺失，或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)，-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
A4是缺失或者-[C(R25)(R26)]n-，-[C(R25)(R26)]n-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]n-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25，R26，R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，两个R25，R26，R27和R28与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
R126选自氢、卤素、任选取代的C1-C8烷基、-OR100，-SR100，N(R100)(R101)和S(O)2C1-8烷基；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
61.由下式V所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
m是0、1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是 缺 失、-[C(R 100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)
N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；优选的，Cy2是一种C5-C7芳基或者杂芳基；优选的，Cy2被-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200所取代，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
Cy3是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy5是一种螺甾内酯，附着有C3-C6碳环，优选的是环丙基或者环丁基；
A2是缺失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是缺失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
62.根据权利要求61所述的化合物，具有下式所示结构：
或其药学上可接受的盐。
63.由下式VI所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
其中，W1是CH、CH2、CR100、C(O)、O、S、SO或者SO2；
m是0、1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是 缺 失， 或 者 -[C(R 100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)
N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失，或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3is absent or-[C(R100)(R101)]r-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
A4is-[C(R25)(R26)]r-，-[C(R25)(R26)]r-C ＝ C-[C(R27)(R28)]p 或 者 -[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25，R26，R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选自，两个R25，R26，R27和R28基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
r是1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
64.由下式VII所示的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或者前体药物；
其中， 代表单键或者双键；
其中，W1是CH，CH2，CR100，C(O)，O，S，SO或者SO2；
m是0、1、2、3或者4；
s是1、2、3或者4；
Cy1是缺失、芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
Cy2是芳基、取代的芳基、碳环、取代的碳环、杂环基、取代的杂环基、杂芳基或者具有一个、两个或者三个环的取代的杂芳基基团；
A1是 缺 失、-[C(R 100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)
N(R100)-，-S(O)2N(R100)-，-S(O)2-，碳环、取代的碳环、杂环、取代的杂环、芳香族、取代芳香族、杂芳香族或者取代的杂芳香族；其中，n是0、1、2、3、4、5、6或者7；
其中，每个R100和R101是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷
基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
A2是缺失或者-[C(R100)(R101)]n-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)
N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，-S(O)2R100，-S(O)R100，-S(O)2N(R100)R101)；
A3是缺失或者-[C(R100)(R101)]r-，-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-C(O)N(R100)-，-C(O)
N(R100)(R101)，N(R100)(R101)，-S(O)2-，S(O)2R100，S(O)R100，S(O)2N(R100)(R101)；
A4是缺失、-[C(R25)(R26)]r-，-[C(R25)(R26)]r-C＝C-[C(R27)(R28)]p或者-[C(R25)(R26)]r-C≡C-[C(R27)(R28)]p；
其中，每个R25，R26，R27和R28是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基；作为选择，两个R25，R26，R27和R28基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的形成环丙基基团；
p是0，1，2，3，4，5，6或者7；
r是1，2，3，4，5，6或者7；
R2独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
做为选择，两个R2和他们所附着的原子一起可以形成取代的3、4、5、6、或者7元环，优选的，形成环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基或者取代的杂芳基基团；和
每个R3和R4独立地选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和
每 个R140各自独立的选自卤素、-OR 100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。(
65.根据权利要求61-64中任意一项所述的化合物，其中，Cy2选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；
每个R102各自独立的是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的
烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的
芳 基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、
5、6或者7元环；并且
R105是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
66.根据权利要求61，62，64或者65中任意一项所述的化合物，其中Cy1选自：
其中q是0、1、2、3、4或者5；每个R102是氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代的芳基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、
5、6或者7元环；并且
R103是氢、氘、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、芳基、取代的芳基。
67.根据权利要求61，62，65或者66中任意一项所述的化合物，其中Cy3选自：
每个R30，R31，R32和R33各自独立的选自氢、氘、卤素、烷基、取代的烷基、环烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、脂肪族、取代的脂肪族、碳环、取代的碳环、芳基、取代 的 芳 基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；作为选择，两个R30，R31，R32或者R33基团与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；并且
其中q是0、1、2、3、4或者5。
68.选自表A2的化合物或其药学上可接受的盐：
69.选自表A3的化合物或其药学上可接受的盐：
表A3
70.一种药物组合物，包括权利要求24-69中任意一项所述的化合物或其结合，以及一
种载体。
71.一种治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调节的疾病或者异常的方法，包
括对有需要的患者给药治疗有效量的权利要求24-69中任意一项所述的化合物的步骤。
72.根据权利要求71所述的方法，其中，所述疾病或者异常选自：囊肿状纤维化、遗传
性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血-血纤蛋白溶解缺陷、1型遗传性血管性水肿、脂质加工过程缺陷，例如高脂蛋白血、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮存疾病，例如粘脂病第二型/粘多糖病、黏多醣贮积症、神经节苷脂贮积病/泰-萨克斯病、克里格勒-纳
贾尔II型病、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症、髓过氧化物酶缺失、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、Gl型糖基化病、先天性甲状腺机能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺失、尿崩症(DI)、神经生理性尿崩症(Neurophyseal DI)、肾原性尿崩症(neprogenic DI)、进行性神经性肌萎缩(Charcot-Marie Tooth)综
合征、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher Disease)、神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默
病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克(Pick’S)病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿(Huntington)舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症(Dentatorubal Pallidoluysian)和强直
性肌营养不良，以及海绵状脑病(Spongiform Encephalopathies)，诸如遗传性克-雅病
(Creutzfeldt-Jakob Disease)、法布里病、施特劳斯纳(Straussler-Scheinker)综合征、分泌器官腹泻、多囊肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼症或者干燥综合症。
73.一种治疗囊肿状纤维化或其症状的方法，包括对有需要的患者给药治疗有效量的
权利要求24-69中任意一项所述的化合物的步骤。
74.一种组合物，包括权利要求24-69中任意一项所述的化合物与庆大霉素、
ataluren、依法卡托片(Kalydeco)或者VX-809或其组合的结合。
哒嗪酮化合物和用于治疗囊肿状纤维化的方法
背景技术
fibrosis：strategies that increase life expectancy and improve quality of life.
Am J Respir Crit Care Med(2011)；183：1463-1471；Boat TF，Welsh MJ and Beaudet
AL.Cystic fibrosis.(1989)IN“The Metabolic Basis of Inherited Disease”(CL
th
Scriver，AL Beaudet，WS Sly and D Valee，eds.)，6 Ed.，pp.2649-2680.McGraw-Hill，
New York。每25人中大约有1个人是与这种疾病有关的基因缺陷的载体。囊肿状纤维
化的主要症状包括慢性肺病、胰腺外分泌物不足、男性毛发缺失和增加的汗液电解质水
平。所述症状与囊肿状纤维化相一致，是一种外分泌异常。(Hantash F：美国专利申请第
20060057593号。适合于检测囊肿状纤维化的方法)。
官的顶膜上。目前已知有超过1700种突变影响囊肿状纤维化横跨膜传导调节器(CFTR)，
这其中有许多会引起疾病表型。大约75％的囊肿状纤维化(CF)等位基因包含ΔF508突
变，其中，三联体密码子丢失，导致蛋白质的508位点缺失苯基丙氨酸。 这种改变的蛋白
质不能在细胞中正确的位置上通行，并且通常被蛋白酶体破坏。能够达到正确位点的少量
上述蛋白在功能上明显不足。(Cutbert AW.New horizons in the treatment of cystic
fibrosis.British J Pharm，(2011)，163：173-183)。
化横跨膜传导调节子(CFTR)功能主要是作为氯化物通路，但是还有其他作用，包括抑制钠
通过上皮细胞钠通道的运输、调节外部矫正的氯化物通路、ATP通路、细胞内囊运输，并抑制
内源性钙活化的氯化物通路。重碳酸盐-氯化物交换过程中也涉及囊肿状纤维化横跨膜传
导调节子(CFTR)。重碳酸盐分泌物的不足导致管腔粘蛋白较差的可溶性和聚结作用。胰
内管被增稠的分泌物阻塞导致胰腺组织的自溶作用，使胰腺体被脂肪所取代，导致胰腺不
足和随后的营养不良。在肺部，囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能障碍导致导气
管表面液体(ASL)耗尽并使附着于导气管表面的粘液变稠。这导致黏膜纤毛清除率(MCC)
减少，宿主抵抗力降低。干燥的粘稠的分泌物导致支气管内部被特殊的细菌感染，主要是金
黄色葡萄球菌感染和绿脓杆菌感染，由于囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)功能损
失会导致重碳酸盐分泌物缺失，造成导气管表面pH值下降，从而削弱抗细菌致死活性并增
加对感染的易感性。由慢性肺部感染产生的严重的炎症性反应会引发支气管扩张和渐进
性的阻塞性气道疾病。肺动脉瓣闭锁不全引起绝大多数的囊肿状纤维化(CF)-有关的死
亡。(Cohen-Cymberknoh M，Shoseyov D，Kerem E.Managing cystic fibrosis：strategies
that increase life expectancy and improve quality of life.Am J Respir Crit Care
Med(2011)；183：1463-1471)。
修正囊肿状纤维化(CF)的生物化学缺陷并确定慢性呼吸道感染的有效治疗。(Frerichs
C，Smyth A.Treatment strategies for cystic fibrosis：what’s in the pipeline？
Pharmacotherapty(2009)，10：1191-1202)。
发明内容
3、4、5、6或者7元环；
具体实施方式
3、4、5、6或者7元环；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100， -C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；并且
5、6或者7元环；并且
的 芳 基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、
5、6或者7元环；并且
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入
其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；优选的，每个R100
和R101独立的选自C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8烯基和C3-C8环烷基；
基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200；其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中
的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入
其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入
其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳 基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其
中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环。
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中
的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3。
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入
其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
种C5-C7芳基或者杂芳基；优选的，Cy2被-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200所取代，其中，R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中
的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3.
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中
的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
基、-OR200，-SR200，-C(O)R200，-C(O)N(R200)2，-NC(O)R200，-S(O)2R200，其中R200是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或者C2-C6炔基；做为选择，两个R100和R101与他们所附着的原子和任意插入其中
的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、5、6或者7元环；
杂环基、杂芳基，或者取代的杂芳基，或者-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)
OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101，-CF3，-CN，-NO2，-N3；和
的 芳 基、-OR100，-SR100，-NR100R101，-C(O)R100，-C(O)OR100，-C(O)NR100R101，-N(R100)C(O)R101，-S(O)2R100，-S(O)R100，-SR100，-S(O)2N(R100)R101-CF3，-CN，-NO2，-N3，；做为选择，两个R102与他们所附着的原子和任意插入其中的原子一起可以形成一种额外的选择性取代的3、4、
5、6或者7元环；并且
5、6或者7元环；并且
选择性取代的3、4、5、6或者7元环；并且
如囊肿状纤维化、遗传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血-血纤蛋白溶解缺陷、1型遗传
性血管性水肿、脂质加工过程缺陷，例如高脂蛋白血、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血
症、溶酶体贮存疾病，例如粘脂病第二型/粘多糖病、黏多醣贮积症、神经节苷脂贮积病/
泰-萨克斯病、克里格勒-纳贾尔II型病、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉
隆氏侏儒症、髓过氧化物酶缺失、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、Gl型糖基化病、先天
性甲状腺机能亢进症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺失、尿崩症(DI)、神
经生理性尿崩症(Neurophyseal DI)、肾原性尿崩症(neprogenic DI)、进行性神经性肌
萎缩(Charcot-Marie Tooth)综合征、 佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher Disease)、
神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性核上性麻
痹、皮克(Pick’s)病、几种多聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿(Huntington)舞蹈
病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓性肌萎缩、齿状核红核苍白球路易体萎缩症
(Dentatorubal Pallidoluysian)和强直性肌营养不良，以及海绵状脑病(Spongiform
Encephalopathies)，诸如遗传性克-雅病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、法布里病、施
特劳斯纳(Straussler-Scheinker)综合征、分泌器官腹泻、多囊肾病、慢性阻塞性肺病
(COPD)、干眼症或者干燥综合症等疾病、异常或者病况。
药。吸入性抗生素，例如托普霉素、粘菌素和噻肟单酰胺菌素可以与本发明化合物一起进行
联合治疗。消炎药也可以用于与本发明化合物结合治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子
(CFTR)有关的疾病。支气管扩张药也可以用于与本发明化合物结合治疗囊肿状纤维化横跨
膜传导调节子(CFTR)有关的疾病。
素。在一种优选的实施方案中，ataluren、依法卡托片(Kalydeco)或者VX-809可被用于与
本发明化合物联合治疗。
媒介物。在某些实施方案中，可选的，这些组合物进一步包括一个或者一个以上可有效用于
治疗囊肿状纤维化横跨膜传导调节子(CFTR)调解的疾病或者异常的其他治疗剂。
上可接受的载体材料的某些实施例是糖，例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；环糊精，例如α环糊
精，β环糊精以及γ环糊精；淀粉例如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如
羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及醋酸纤维素；粉末状黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石；赋形剂，
例如可可黄油以及栓剂蜡；油类，例如花生油，棉花籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类(glycols)，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓
冲试剂，例如氢氧化镁以及氢氧化铝；褐藻酸；不含致热源的水；等渗盐水；罗格氏溶液；酒
精，以及磷酸缓冲液，以及其他无毒的可相容性的润滑剂例如月桂醇硫酸钠以及硬脂酸镁，
以及着色剂，释放剂，涂覆剂，甜味剂，风味剂以及香味剂，防腐剂以及抗氧化剂也同样能够
存在于所述的组合物中，这可以依照所述配方设计师的判断。
实施方案中，通过口服施用或者通过注射施用。
剂的pH进行调整，从而增强所述的配制化合物或其递送形式的稳定性。当在本发明中被进
行使用时，所述的术语肠胃外包括皮下，皮内，静脉内，肌肉内，关节内，动脉内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内以及颅骨内的注射技术或者融合技术。
述领域中普遍使用的惰性稀释剂，例如，水或者其他溶剂，增溶剂以及乳化剂例如酒精，异
丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苯甲酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(具体的，棉花籽油，落花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油，以及芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇以及山梨糖醇脂肪酸酯，以及上述物质的混合物。除了惰性稀释剂之外，所
述的口服组合物中还可以包括佐剂例如润湿剂，乳化剂以及悬浮剂，甜味剂，风味剂，以及
香味剂。
种无菌的注射型溶液，悬浮液或者乳状液，例如， 或者
或者溶液，所述溶液，悬浮液或者乳状液存在于一种无毒的肠胃外可接
受性的稀释剂或者溶剂之中，例如，作为一种1，3-丁二醇的溶液。 是
一种静脉内脂肪乳浊液，包含10-30％的大豆油、1-10％的蛋黄磷脂、1-10％的甘油和水。
是一种静脉内脂肪乳浊液，包含2-15％的红花油、2-15％的大豆油、0.5-5％
的蛋磷脂、1-10％的甘油和水。 是一种用于输液的乳化液，包含大约
5-25％的鱼油、0.5-10％的蛋磷脂、1-10％的甘油和水。在所述的可接受性的溶媒以及溶剂
之中，可以使用的是水，罗格氏溶液，U.S.P.以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥
发性油通常作为一种溶剂或者悬浮介质被进行使用。为了达到这一目的，可以使用任何温
和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。除此之外，在所述的注射型制剂中使
用脂肪酸例如油酸。
可以在使用之前将其溶解或者分散在无菌水中或者其他的无菌注射型介质中。
其中所述的赋形剂或者载体是例如可可黄油，聚乙二醇或者栓剂蜡，它们在环境温度下是
固体但是在机体温度下为液体，并且因此在所述的直肠腔或者阴道腔内发生融化并且释放
所述的活性化合物。
体例如柠檬酸钠或者磷酸二钙 和/或下述物质进行了混合：A)填充剂或者膨胀剂例如淀
粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，以及硅酸，B)粘合剂例如，羧甲基纤维素，藻酸盐，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，以及阿拉伯树胶，C)湿润剂例如甘油，D)裂解剂例如琼脂，碳酸钙，马
铃薯淀粉或者木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，E)溶液阻滞剂例如石蜡，F)吸
收促进剂例如季铵化合物，G)润湿剂例如，十六烷醇以及单硬脂酸甘油酯，H)吸收剂例如
高岭土以及斑脱土，以及I)润滑剂例如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂醇
硫酸钠，以及上述物质的混合物。在胶囊，片剂以及丸剂的情况中，所述的剂量形式中还可
以包括缓冲试剂。
知的其他涂层。它们可以任选的含有乳浊剂并且它也可能是这样的一种组合物，所述的组
合物仅仅、或者优先在所述的肠道内的某一部分中释放所述的活性成分，任选的，以一种延
迟的方式进行所述的释放。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物质以及蜡。
进行混合。同样可以预期的是，眼科制剂，耳滴液，眼药膏，粉末以及溶液也被包含在本发明
所述的范围之内。
醇，硅树脂，斑脱土，硅酸，滑石以及氧化锌，或者是上述物质的混合物。
额外含有常规的推进剂例如氯氟代烃。
收促进剂来增加所述的化合物穿越所述皮肤的通量。可以通过提供一种速率控制膜的方式
或者将所述的化合物分散于一种聚合物基质或者凝胶中的方式来控制所述的速率。
如吸入至所述的呼吸系统中。为实践本发明而制备的所述活性化合物的固体或者液体微
粒形式包括具有可吸入的大小的微粒：即，微粒的尺寸足够小，能够经由吸入作用穿过嘴以
及喉咙并且进入到所述的支气管以及肺泡中。气雾剂化的治疗剂的递送，特别是气雾剂化
的抗生素的递送，是本领域已知的(参见，例如VANDEVANTER等人的美国专利NO.5767068，
SMITH等人的美国专利NO.5508269以及MONTGOMERY的WO 98/43650)。
语中，无论所述的术语是单独使用还是作为更大的词组中的一部分来进行使用的。
以是直链的，支链的或者环状的，含有碳，氢或者任选的，含有一个或者多个杂原子并且其
可以是被取代的或者未被取代的。除了脂肪族烃基团之外，脂肪族基团包括，例如，聚烷氧
基烷基，例如聚亚烷基乙二醇，聚胺类，以及聚亚胺类，例如。这样的脂肪族基团可以是进一
步被取代的。应当被理解的是，脂肪族基团可以包括在本发明中所描述的烷基，被取代的烷
基，烯基，被取代的烯基，炔基，被取代的炔基基团。
例如下述的基团：(C1-C6)烷醇基(例如，甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，叔丁基乙酰基，等等)，(C3-C6)环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，杂环羰基(例如，吡咯烷基羰基，2-吡咯烷酮-5-羰基，哌啶基羰基，哌嗪
基羰基，四氢呋喃基羰基，等等)，芳酰基(例如，苯甲酰基)以及异芳酰基(例如，硫基苯
基-2-羰基，硫基苯基-3-羰基，呋喃基-2-羰基，呋喃基-3-羰基，1H-吡咯基-2-羰基，
1H-吡咯基-3-羰基，苯并[b]硫基苯基-2-羰基，等等)。除此之外，所述的酰基基团中的
烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是在上述基团的各自定义中所描述的任何一
种基团。当被表示为“任选被取代的”时，所述的酰基基团可以是未被取代的或者是任选的
被一个或者多个取代基(典型的，一个至三个取代基)进行 取代的，其中所述的取代基各
自独立的选自下述对于“被取代的”的定义中所列出的取代基基团，或者所述的酰基基团中
的烷基，环烷基，杂环，芳基以及异芳基部分可以是被取代的，其中所述的取代依照上文中
分别在取代基的优选列表以及更优选列表中所描述的。
(“C1-C24”)。其他优选的烷基基团包括大约1到大约8个碳原子(“C1-C8”)，例如，大约
1到大约6个碳原子(“C1-C6”)、或者大约1到大约3个碳原子(“C1-C3”)。C1-C6烷基自
由基的实施例包括，但是不限于，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，己基自由基。
自由基是“低级烯基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子(“C2-C10”)，例如，乙烯基，烯丙基，丙烯基，丁烯基以及4-甲基丁烯基。这里提到的术语低级烯基自由基包括
2到大约6个碳原子(“C2-C6”)。所述的术语“烯基”以及“低级烯基”包含具有“顺式”以
及“反式”方向、或者“E”以及“Z”方向的自由基。
是“低级炔基”自由基，所述的自由基具有两个至大约十个碳原子，例如炔丙基，1-丙炔基，
2-丙炔基，1-丁炔，2-丁炔基以及1-戊炔基。这里提到的低级炔基自由基包括2到大约6
个碳原子(“C2-C6”)。
由基。这样的自由基的例子包括环丙基，环丁基，环戊基以及环己基。
自由基可以被叫做“环亚烷基”。更加优选的环烯基自由基是“低级环烯基”自由基，所述的
自由基具有四个至大约八个碳原子。这样的自由基的例子包括环丁烯基，环戊烯基以及环
己烯基。
丙基、亚丁基、3-甲基-亚戊基、和5-乙基-亚己基。
例如：亚乙烯基，2-亚丙烯基，2-亚丁烯基，1-甲基-2-丁-1-亚烯基，等等。
例如：亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-甲基-3-亚己炔基，等等。
大约十二个碳原子。更加优选 的烷氧基自由基是“低级烷氧基”自由基，所述的自由基具
有一个至大约十个碳原子并且更加优选的具有一个至大约八个碳原子。这样的自由基的例
子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基以及叔丁氧基。
基自由基以及二烷氧基烷基自由基。
述的术语“芳基”包含了芳香族自由基，例如苯基，萘基，四氢萘基，茚满基以及二苯基。
也可以相应的被叫做“杂环烷基”，“杂环烯基”以及“杂芳基”，其中所述的杂原子可以选自氮，硫以及氧。饱和的杂环烷基自由基的例子包括饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，
所述的杂单环基团中含有1至4个氮原子(例如，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，等
等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧原子
以及1至3个氮原子(例如，吗啉基，等等)；饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所
述的杂单环基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，噻唑基，等等)。部分
不饱和的杂环烷基自由基的例子包括二氢噻吩，二氢吡喃，二氢呋喃以及二氢噻唑。杂环烷
基自由基可以包括一个五价的氮，例如在四唑以及吡啶自由基中。所述的术语“杂环”同样
包含那些与芳基自由基或者环烷基自由基发生稠和的杂环烷基自由基。这样的稠和的双环
自由基的例子包括苯并呋喃，苯并噻吩，以及类似的自由基。
咯基，吡咯啉基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三唑基(例如，4H-1，2，
4-三唑基，1H-1，2，3-三唑基，2H-1，2，3-三唑基，等等)，四唑基(例如，1H-四唑基，2H-四唑基，等等)，等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至5个
氮原子，例如，吲哚基，异吲哚基，吲哚啉基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，吲唑基，苯并三唑基，四唑基哒嗪基(例如，四唑基[1，5-b]哒嗪基，等等)，等等；不饱和的、含有3至6个
成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个氧原子，例如，吡喃基，呋喃基，等等；不
饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1个硫原子，例如，噻吩
基，等等；不饱和的、含有3至6个成员的杂单环基团，所述的杂单环基团中含有1至2个氧
原子以及1至3个氮原子，例如，恶唑基，异恶唑基，恶二唑基(例如，1，2，4-恶二唑基，1，3，
4-恶二唑基，1，2，5-恶二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个氧原子以及1至3个氮原子(例如，苯并恶唑基，苯并恶二唑基，等
等)；不饱和的、含有3至6个成员的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个
硫原子以及1至3个氮原子，例如，噻唑基，噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，等等)等等；不饱和的、稠和的杂环烷基基团，所述的杂环烷基基团中含有1至2个硫原子以及1至3个氮原子(例如，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，等等)以
及类似的基团。
选的烷基硫基自由基中所含有的烷基自由基是具有一个至大约二十个碳原子的，或者优选
的，其具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的含有烷基自由基的烷基硫基自由基是“低
级烷基硫基”自由基，所述的自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的烷基硫基自由基
是具有一个至大约八个碳原子的低级烷基自由基的烷基硫基自由基。这样的低级烷基硫基
自由基的例子是甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，丁基硫基以及己基硫基。
一个至大约十二个碳原子。更加优选的氨基烷基自由基是“低级氨基烷基”，所述的自由基
所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基自由基的氨基
烷基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至八个碳原子。这样的自由基的例子包
括氨基甲基，氨基乙基，以及类似的自由基。
选的，具有一个至大约十二个碳原子。更加优选的烷基氨基自由基是“低级烷基氨基”，所
述的自由基中所含有的烷基自由基具有一个至大约十个碳原子。最优选的是含有低级烷基
自由基的烷基氨基自由基，其中所述的低级烷基自由基具有一个至大约八个碳原子。适当
的低级烷基氨基可以是发生单取代的N-烷基氨基或者发生二取代的N，N-烷基氨基，例如
N-甲基氨基，N-乙基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基或者类似的自由基。
烷基，烯基，炔基，芳基，杂环，硫基，烷基硫基，芳基硫基，烷基硫基烷基，芳基硫基芳基，烷基磺酰基，烷基磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，烷氧基，芳氧基，芳基烷氧基，氨基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧基羰基，芳氧基羰基，卤素烷基，氨基，三氟甲基，氰基，硝基，烷基氨基，芳基氨基，烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，氨基烷基氨基，羟基，烷氧基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，氨基羰基烷基，酰基，芳基烷氧基羰基，羧酸，磺酸，磺酰基，膦酸，芳基，异芳基，杂环，以及脂肪族。可以被理解的是，所述的取代基可以发生进一步的取代。
领域技术人员所明了的。例如，“烷基”半族可以指的是一个单价的自由基(例如，CH3-CH2-)，或者在其他的情形中，“烷基”可以是一个二价的连接半族，在这种情况下本领域技术人员
将能够理解所述的烷基是一种二价的自由基(例如，-CH2-CH2-)，其等价于所述的术语“烯
基”。类似的，在某些需要 出现二价半族并且所述的二价半族被称为“烷氧基”，“烷基氨
基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”的情形中，本领域技术人员将能够理解所述的术语“烷氧基”，“烷基氨基”，“芳氧基”，“烷基硫基”，“芳基”，“异芳基”，“杂环”，“烷基”，“烯基”，“炔基”，“脂肪族”，或者“环烷基”指的是相应的所述的二价半族。
物的量。
状、削弱疾病程度、稳定疾病状态(即，不恶化)，防止疾病传播(即，转移)，防止疾病发生
或者再发生，延迟或者放慢疾病进程，改善疾病状态和症状缓解(无论是部分缓解还是总
体缓解)。
理。得到白色浆液，搅拌10分钟，然后用NaBH4(1.03克，27.2毫摩尔)处理。在4小时后，加
入额外的NaBH4(0.390克，10.32毫摩尔)并搅拌维持过夜。在饱和NH4Cl中使反应退火并用
Et2O提取。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并蒸发干燥物。用硅胶色谱法(10-20％乙酸
乙酯/己烷)纯化所得粗产品，产生3.0克(48％)的N，4-二乙基苯胺。用EDC.HCl(1.35
克，7.08毫摩尔)处理N，4-二乙基苯胺(0.5克，2.95毫摩)、DMAP(0.018克，0.147毫摩)
和2-溴乙酸(0.975克，7.02毫摩)在DCM(29.5毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌12
小时。用DCM提取反应，用盐水和2N NaOH洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发干燥物。用硅胶色谱
法(10-20％乙酸乙酯/聚酯醚)纯化所得粗产品，产生2-溴-N-乙基-N-(4-乙基苯基)
乙酰胺(650毫克)。
夜。浓缩反应并溶解于1∶1的乙酸乙酯和饱和NaHCO3中，然后干燥过夜，产生4-氧-3，
4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(12.9g，66％)(MS：ESI+ve，317[M+H]).
处理。当冒泡情况减弱时，加入2-溴-N-乙基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺(1.5克，6.65毫
摩尔)和NaI(0.50克，3.32毫摩)。搅拌过夜，之后，加入冰使反应退火，然后用DCM稀
释。用DCM(2x)萃取水层，用4x 5％LiCl(aq)和盐水洗涤结合的有机层，用MgSO4干燥，在
硅胶上蒸干。所得材料进行色谱(20％乙酸乙酯/石油醚)产生3-(2-(乙基(4-乙基苯
基)氨)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基苯磺酸酯(1.62克，48％)，(MS：
ESI+ve，506[M+H]).
Na2CO3(26.2毫克，0.247毫摩尔)和双(三苯基磷化氢)钯(II)氯化物(4.86毫克，6.92
微摩尔)的微波小瓶中，然后用四氢呋喃(1.5毫升)和水(0.5毫升)处理。在155℃下
微波加热混合物45分。过滤并用3x EtOAc提取产物。用水和盐水洗涤结合的有机相，使
用MgSO4干燥并蒸发干燥。用反向高效液相色谱纯化所得材料，得到N-乙基-N-(4-乙基
苯基)-2-(1-氧-4-苯基酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺(8.8毫克)，(MS：ESI+ve，412[M+H]).
合物1小时。将反应物冷却至0℃然后逐滴加入EtI(3.52毫升，43.0毫摩尔)。在室温条
件下搅拌过夜之后，用水(500毫升)稀释反应混合物，然后用EtOAc(3x 100毫升)提取
产物。用盐水(200毫升)洗涤结合的有机相，使用MgSO4干燥并浓缩。色谱法纯化粗产品
(0-10％乙酸乙酯/己烷)产生N-乙基-2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-胺(5.98
克)，(MS：ESI+ve，202[M+H]).
摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液，然后在室温条件下搅拌整夜。用水(500毫升)稀释反
应混合物，然后用DCM(3x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥，
并浓缩。色谱法纯化粗产品(0-7％乙酸乙酯/己烷)产生2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，
1
3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺(11.0克)，(MS：ESI+ve，322[M+H]).H NMR：(400MHz，
DMSO)δ：1.03-1.00(t，J ＝ 14.4，3H)，3.68-3.63(m，2H)，4.03(s，2H)7.26-7.23(d，J ＝
8.4，1H)，7.53-7.50(d，J＝8.4，1H)，7.57(s，1H).
溶液。在搅拌20分钟之后，加入2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙
基乙酰胺(0.458克，1.423毫摩尔)在二甲基甲酰胺(1.0毫升)中的溶液，并在室温条件
下搅拌过夜。用5％LiCl(aq)退火反应并用EtOAc提取。用硫酸镁干燥结合的有机相并
浓缩。色谱法纯化粗产品(10-100％乙酸乙酯/石油醚)产生3-(2-((2，2-二氟苯并[d]
[1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基4-甲基
苯磺酸酯(479毫克)，(MS：ESI+ve，558[M+H]).
维持30分钟。用DCM提取混合物并用NaHCO3(水溶液)洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸
发产生3-(吡啶-3-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(8.5克)。
2M NaOH(1.9毫升)的微波小瓶中，然后微波加热到180℃维持15分钟。将所得混合物冷
却至室温，并放置于冰箱中。过滤固体，用水洗涤并干燥，产生4-(吡啶-3-基甲基)酞
嗪-1(2H)-酮(2.36克)，(MS：ESI+ve，238[M+H]).
甲酰胺(738微升)的小瓶。10分钟后，加入在二甲基甲酰胺(369微升)中的2-溴-N-乙
基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺(39.9毫克，0.148毫摩尔)并在室温条件下搅拌反应整夜。加
入饱和NH4Cl并用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并蒸发。色谱法
纯化粗产品(0-5％甲醇/乙酸乙酯) 从而产生N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(1-氧-4-(吡
啶-3-基甲基)酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺(20毫克)，(MS：ESI+ve，427[M+H])
DCM(36毫升)中的溶液，然 后在室温条件下搅拌整夜。用DCM稀释反应，然后用盐水和2M
NaOH洗涤。用硫酸镁干燥有机相并蒸干。用色谱法纯化粗产品(10-20％乙酸乙酯/石油
醚)产生2-氯-N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(446毫克).
维持搅拌30分钟，然后在室温条件下维持4小时。真空下浓缩反应溶液。加入HOAc(15毫
升)和Ac2O(15毫升)，并在110℃下加热所述混合物3小时。浓缩混合物，用饱和NH4Cl(500
毫升)退火，然后用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并
浓缩。色谱法纯化粗产品(0-15％乙酸乙酯/己烷)产生6-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和
5-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的混合物(2.0克)，(MS：ESI+ve，149[M+H]).
克，13.5毫摩尔)和NaOMe(2.18 克，40.0毫摩尔)在0℃下分部分处理。在0℃下搅拌反
应混合物30分，然后加热到60℃维持3小时。在真空条件下浓缩反应混合物，用水(50毫
升)稀释，用乙酸(10毫升)酸化。过滤所得沉淀并干燥，获得3-羟基-6-甲基-2-(吡
1
啶-3- 基 )-1-H-1- 茚 酮 (1.54g)，(MS：ESI+ve，238[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：
2.35(s，3H)，7.20-7.14(t，1H)，7.22(s，1H)，7.81-7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.22-8.20(d，J＝7.6，1H)，9.47-9.44(d，J＝11.6Hz，1H)，9.73(s，1H)，14.91(s，1H).
得沉淀并干燥，获得7-甲基-4-(吡啶-3-基-甲基)-酞嗪-1(2H)-酮和6-甲基-4-(吡
啶-3-基-甲基)-酞嗪-1(2H)-酮(5.01克)，(MS：ESI+ve，252[M+H])，1∶1异构体
1
混合物.H NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.48(s，6H)，4.30-4.32(d，J＝2，4H)，7.34-7.29(m，
2H)，7.74-7.66(m，5H)，7.85(s，1H)，7.92-7.89(d，J＝8.4，1H)，8.16-8.14(d，J＝8，1H)，
8.41-8.41(m，1H)，8.43-8.42(m，2H)，8.60-8.43(m，2H)，12.51(s，2H).
基-1-氧 -4-(吡啶 -3-基甲基 )酞嗪 -2(1H)-基 )乙酰胺：
(0.5克，1.9毫摩尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液，然后在0℃下维持30分钟。逐滴
加入2-溴代-N-乙基-N-(4-乙基苯基)乙酰胺(0.537克，1.9毫摩尔)在四氢呋喃(5
毫升)中的溶液，然后将反应混合物回暖至室温并维持整夜。用饱和NH4Cl(25毫升)稀释
反应，然后用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并
浓缩，产生粗产品，用制备高效液相色谱纯化所述粗产品，获得可分离的异构体，实施例28：
N-乙基-N-(4-乙基苯基)-2-(7-甲基-1-氧4-(吡啶-3-基甲基)-酞嗪-2(1H)-基)
1
乙酰胺(0.024g)，(MS：ESI+ve，441[M+H])；H NMR：(400MHz，DMSO)δ：1.05-1.00(m，3H)，
1.23-1.19(t，3H)，2.51-2.48(m，3H)，2.69-2.63(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，4.31(s，2H)，
4.55(s，2H)，7.36-7.28(m，5H)，7.72-7.66(m，2H)，7.87-7.85(d，J ＝ 8.4，1H)，8.03(s，
1H)，8.15(s，1H)，8.59-8.40(m，1H)，8.60(s，1H)；实 施 例29：N- 乙 基-N-(4-乙 基 苯基)-2-(6-甲基-1-氧4-(吡啶-3-基甲基)-酞嗪-2(1H)-基)乙酰胺(0.034g)，(MS：
1
ESI+ve，441[M+H])；H NMR：(400MHz，DMSO)δ：1.04-1.00(t，3H)，1.23-1.19(t，3H)，
2.50(s，3H)，2.69-2.63(m，2H)，3.68-3.63(m，2H)，4.32(s，2H)，4.54(s，2H)，7.36-7.29(m，
5H)，7.71-7.66(m，2H)，7.80(s，1H)， 8.14-8.12(d，J ＝ 8，1H)，8.43-8.41(m，1H)，
8.62-8.61(d，J＝1.6，1H).
NH4Cl(50毫升)处理反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x25毫升)提取。用盐水洗涤有机层，
用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-25％乙酸乙酯/己烷)从而产生6-羟
基异苯并呋喃-1(3H)-酮(0.850克)，(MS：ESI+ve，151[M+H]).1H NMR(400MHz，DMSO)δ：
5.31(s，2H)，7.28-7.30(d，J＝7.2，1H)，7.39-7.43(t，1H)，7.46-7.48(dd，J＝4.0，1H)，
10.25(s，1H).
然后加入硫酸二甲酯(11毫升，106.6毫摩尔)，在室温条件下搅拌反应混合物整夜。浓缩
反应混合物，用饱和NH4Cl(500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水洗
涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-60％乙酸乙酯/己烷)产
生4-甲氧基1异苯并呋喃-1(3H)-酮和7-甲氧基1异苯并呋喃-1(3H)-酮的混合物(3.5
克)，(MS：ESI+ve，165[M+H]).
钟，然后加入硫酸二乙酯(14毫升，106.6毫摩尔)，在室温条件下搅拌反应混合物整夜。浓
缩反应混合物，用饱和NH4Cl(500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水
洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-60％乙酸乙酯/己烷)
从而产生4-乙氧基1异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.5克)，(MS：ESI+ve，179[M+H]).
钟。加入环己基溴(20.0毫升，159.9毫摩尔)并在110℃下持续搅拌整夜。浓缩反应混合
物，用饱和NH4Cl(500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机
层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-5％乙酸乙酯/己烷)从而产生
4-(环己氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(2.0克)，(MS：ESI+ve，233[M+H]).
30分钟，然后加入2-溴乙基甲醚(3.0克，20.0毫摩尔)并持续搅拌整夜。浓缩反应混合
物，用饱和NH4Cl(500毫升)处理，然后用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机
层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产品(0-20％乙 酸乙酯/己烷)从而产生
4-(2-甲氧基乙氧基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(3.2克)，(MS：ESI+ve，209[M+H]).
喃(20毫升)和水(5毫升)中的溶液进行脱气30分钟，然后用三(二亚苄基丙酮)-二
钯(0.050克，0.05毫摩尔)处理，并加热回流整夜。用水(100毫升)稀释反应混合物，然
后用乙酸乙酯(2x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生
1
4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮(1.2克)，(MS：ESI+ve，257.12[M+H]).H NMR：(400MHz，
DMSO)δ：7.58-7.60(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，7.65-7.67(m，1H)，7.90-7.93(m，2H)，
8.34-8.36(m，1H).12.93(s，1H).
30分钟之后，逐滴加入2-溴代-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.55
克，1.94毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液，将所得反应混合物回暖至室温整
夜。用水退火反应并通过过滤收集固体。用柱型色层分离法纯化粗产品(60-70％乙酸乙
酯/己烷)从而产生2-(4-(3-氯苯基)-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并
[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.22克)，(MS：ESI+ve，459.17[M+H]).1H NMR：(400MHz，DMSO)
δ：2.63(s，3H)，3.24(s，3H)，4.73(s，2H)，7.44-7.46(d，J ＝ 8.0，1H)，7.55-7.66(m，4H)，
7.69-7.74(q，2H)，7.93(s，3H)，8.29-8.31(d，J＝7.2，1H).
洗涤(100毫升)。真空条件下浓缩滤液获得 粗品2-甲基苯并[d]噁唑-6-胺(8.4
1
克 )，(MS：ESI+ve，149.07[M+H])；H NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.47(s，3H)，5.24(s，2H)，
6.56-6.53(dd，J＝2，1H)，6.70-6.70(d，J＝1.6，1H)，7.25-7.23(d，J＝8.4，1H).
(100毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 100毫升)提取产物。用盐水洗涤有
机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生粗品2，2，2-三氟-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)
乙 酰 胺 (15.0g)，(MS：ESI+ve，245.20[M-H])；1H NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.61(s，3H)，
7.61-7.56(m，1H)，7.69-7.67(d，J＝8.4，1H)，8.04-8.04(d，J＝2，1H)，11.45(s，1H).
条件下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至0 ℃。逐滴加入碘代甲烷(3.9毫升，64.2毫摩
尔)并在室温下持续搅拌整夜。用水(100毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 100
毫升)提取产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生粗品2，2，2-三氟-N-甲
基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(16.5克)，(MS：ESI+ve，259.26[M+H])
毫摩尔)。将反应混合物搅拌回流3小时，然后在真空条件下浓缩，用水稀释(50毫升)，用
乙酸乙酯(2x50毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生粗品N，2-二
1
甲基苯并[d]噁唑-6-胺(8.3克)，(MS：ESI+ve，163.12[M+H])； H NMR：(400MHz，DMSO)
δ：2.51(s，3H)，2.56(s，3H)，5.87-5.85(m，1H)，6.57-6.53(m，1H)，6.65-6.64(d，J＝2.4，
1H)，7.31-7.28(t，1H).
摩尔)和溴乙酸(18.5克，133.0毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物整夜，然后用水
(200毫升)稀释。用DCM(3x 100毫升)提取产物并用盐水洗涤有机相，用硫酸 钠干燥并
浓缩，获得2-溴代-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(10.0克，61％)，
1
(MS：ESI+ve，283.1[M+H])；H NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.59(s，3H)，3.23(s，3H)，4.04(s，
2H)，6.76-6.74(d，J＝8.8，1H)，7.38-7.30(dd，J＝8.8，1H)，7.73-7.71(d，J＝8，1H).
随着冷却，过滤反应混合物然后用iPrOH(100毫升)洗涤沉淀，获得1，4-二氧代-1，2，3，
1
4-四氢酞嗪-6-羧酸(25克，100％)，(MS：ESI+ve，205.19[M+H])H NMR：(400MHz，DMSO)
δ：8.00-8.02(dd，J＝1.6，8.4，1H)，8.24-8.31(m，1H)，8.56(s，1H).
浓缩溶液并用甲苯(3x 50毫升)蒸馏，产生粗品1，4-二氯酞嗪-6-羧酸(1.3克，56％)，
(MS：ESI+ve，242 [M+H])。将此材料溶于二氧六环(25毫升)中并用2N NaOH(27毫升)
在0℃下逐滴处理。在50℃下搅拌反应混合物1小时，然后冷却至室温并浓缩。加入水并
用1N HCl酸化。过滤固体并在真空下干燥，产生1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸和
1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸的1∶1同分异构混合物(0.7克，58％)，(MS：ESI+ve，
225[M+H]).
搅拌回流16小时。浓缩反应混合物，加入水(25毫升)，用饱和NH4Cl(30毫升)处理，然后
用乙酸乙酯(2x100毫升)提取所得产物。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。柱
型色层分离法纯化粗产品(10-15％乙酸乙酯/己烷)产生乙基1-氯-4-氧-3，4-二氢酞
嗪-6-羧酸酯和乙基1-氯-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸酯的混合物(0.550克，70％)，
(MS：ESI+ve，252.8[M+H])
尔)、(3-氯苯基)硼酸(0.34克，2.1毫摩尔)和K2CO3(0.546克，3.9毫摩尔)脱气。用1，
1-双(二苯基膦)二茂铁-钯(II)二氯化亚甲基氯化复合物(0.16克，0.19毫摩尔)处理。
将反应物加热回流1小时，然后用水稀释(20毫升)并用乙酸乙酯(2x25毫升)提取。用硫
酸钠干燥有机物并浓缩，产生粗产品，柱型色层分离法纯化粗产品(10-15％乙酸乙酯/己
烷)产生1-(3-氯苯基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙酯和1-(3-氯苯基)-4-氧-3，
4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯的混合物(0.4克，61％)，(MS：ESI+ve，328.86[M+H]).
基苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯：
酸乙酯在四氢呋喃(15毫升)中的混合物(0.7克，2.1毫摩尔)并搅拌30分钟。逐滴加
入2-溴-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.6克，2.1毫摩尔)在四氢
呋喃(10毫升)中的溶液，将所得反应混合物回暖至室温整夜。用水(100ml)淬火，然后用
乙酸乙酯(2x 100毫升)提取产物。用盐水(50毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，
产生粗产品，用制备高效液相色 谱纯化所述粗产品。实施例65：1-(3-氯苯基)-3-(2-(甲
基(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-6-羧酸乙
1
酯(0.025克)，(MS：ESI+ve，530.88[M+H])H NMR：(400MHz，DMSO)δ：1.36-1.40(t，3H)，
2.62(s，3H)，3.34(s，3H)，4.39-4.44(q，2H)，4.78(s，2H)，7.43-7.45(d，J ＝ 7.2，1H)，
7.56-7.72(m，4H)，7.83-7.85(d，J ＝ 8.4，2H)，7.93(s，1H)，8.39-8.41(t，1H)，8.77(s，
1H)；实施例66：1-(3-氯苯基)-3-(2-(甲基(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)氨基)-2-氧
1
乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-7-羧酸乙酯(0.014克)，(MS：ESI+ve，530.88[M+H]).H
NMR(400MHz，DMSO)δ：1.30-1.33(t，3H)，2.62(s，3H)，3.34(s，3H)，4.33-4.38(q，2H)，
4.76(s，2H)，7.44-7.46(d，J ＝ 7.6，1H)，7.59-7.74(m，5H)，7.94(s，1H)，8.20(s，1H)，
8.37-8.43(q，2H).
条件下搅拌反应混合物30分钟，然后再次冷却至0℃。加入N-O-二甲基羟胺.HCl(4.97
克，50.98毫摩尔)，在室温条件下搅拌所述混合物整夜。用水(300ml)淬火反应，然后用
乙 酸乙酯(2x100毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用硅胶色谱
法纯化粗产品(0-25％乙酸乙酯/己烷)从而产生3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
1
(3.2g，191[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.28(s，3H)，3.55(s，3H)，7.65-7.69(t，1H)，
7.89-7.90(d，J＝2.4，1H)，7.96-7.97(d，J＝5.6，1H)，8.03(s，1H).
反应混合物1小时，然后逐滴加入3-氰基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.2克，16.8毫摩
尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液。在-78℃下搅拌反应1小时，然后在室温下放置整夜。
用水(30毫升)稀释反应混合物，用5N HCl溶液(10毫升)酸化，然后用乙酸乙酯(2x100
毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧
1
基苯甲酸(3.8克，282[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.92(s，3H)，7.31-7.32(t，2H)，
7.43-7.45(t，2H)，7.56(s，1H)，7.71-7.72(d，J ＝ 1.6，1H)，8.10-8.10(d，J ＝ 1.2，1H)，
12.70(s，1H).
混合物，过滤所得沉淀并干燥，获得3-(6-甲氧基-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)氰苯
1
(1.1克，278[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.96(s，3H)，7.28-7.33(dd，J＝2.0，1H)，
7.60-7.62(d，J＝8.8，1H)，7.73-7.78(m，2H)，7.92-7.94(d，J＝8.0，1H)，8.01-8.03(d，J＝8.0，1H)，8.07(s，1H)，12.83(s，1H).
尔)。在0℃搅拌反应混合物30分钟。在0℃下逐滴加入2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，
3]二氧杂环-5-基-N-甲基乙酰胺(0.111克，0.54毫摩尔)在二甲基甲酰胺(2毫升)中
的溶液并在室温下搅拌整夜。用饱和NH4Cl(25毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯
(2x25毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用制
备柱型色层分离法(0-10％乙酸乙酯/DCM)纯化所述粗产品产生2-(4(3-氰基苯基)-7-甲
氧基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-甲基乙
1
酰胺(0.045克，505[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.19(s，3H)，3.96(s，3H)，4.77(s，
2H)，7.34-7.36(d，J＝7.6，1H)，7.49-7.52 (m，2H)，7.64-7.69(t，3H)，7.76-7.80(t，1H)，
7.91-7.93(d，J＝8.0，1H)，8.03-8.05(m，2H).
温条件下搅拌反应混合物3小时，然后用水稀释(1000毫升)并用DCM(3x 200毫升)提取。
用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(24克，
61％).(183.91[M+H])1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ：3.38(s，3H)，3.57(s，3H)，7.14-7.19(m，
1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.48-7.50(d，J＝7.6，1H).
在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(15.3克，83.8毫摩
尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液然后回暖至室温，维持16小时。用水(100毫升)稀释反
应混合物， 用5N HCl溶液(25毫升)酸化，然后用乙酸乙酯(3x200毫升)提取。用盐水洗
涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生2-(3-氟苯甲酰)-5-甲氧基苯甲酸(21.0克，68％)
1
(274.83[M+H])；H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.89(s，3H)，7.26-7.29(m，1H)，7.37-7.45(m，
4H)，7.50-7.55(m，2H).
(300毫升)稀释，过滤所得沉淀并干燥，获得4-(3-氟苯基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮
1
(7.2 克 ).(270.85[M+H])H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.96(s，3H)，7.36-7.43(m，3H)，
7.46-7.49(m，1H)，7.57-7.64(m，2H)，7.73-7.73(d，J＝2.8，1H).
并搅拌30分钟。逐滴加入2-溴-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(7.33
克，25.9毫摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液，并在室温下维持搅拌16小时。用水
(200毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(3x 150毫升)提取产物。用盐水(100毫
升)洗涤有机相，使用Na2SO4干燥并浓缩。将所得粗品与甲醇(250毫升)一起研磨产生
2-(4-(3-氟苯基)-7-甲氧基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁
1
唑-6-基)乙酰胺(9.1克，74％).(472.87[M+H])H NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.62(s，3H)，
3.33(s，3H)，4.95(s，3H)，4.73(s，2H)，7.37-7.43(m，4H)，7.48-7.51(d，J＝2.4，8.8，1H)，
7.58-7.73(m，4H)，7.90(s，1H).
冷却至室温整夜。用水(300毫升)淬火，过滤所得沉淀并干燥，获得2-溴-4-氯-5-甲氧
1
基苯甲酸(5.0克，70％).(264.87[M-H])H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.90(s，3H)，7.46(s，
1H)，7.82(s，1H)，13.63(s，1H).
在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入3-氰-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(0.35克，1.88毫摩
尔)在四氢呋喃(15毫升)中的溶液，并在-78℃下搅拌反应1小时，并在室温条件下过夜。
用水(30毫升)稀释，用5N HCl溶液(15毫升)酸化，并用乙酸乙酯(2x100毫升)提取。
用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩产生4-氯-2-(3-氰基苯甲酰)-5-甲氧基苯甲
酸(0.5克，84％)(316.33[M-H]).
毫升)稀释反应混合物，过滤所得沉淀并干燥，获得3-(7-氯-6-甲氧基-4-氧-3，4-二
1
氢酞嗪-1-基)氰苯(0.6克，17％)(312.4[M+H])H NMR：(400MHz，DMSO)δ：3.96(s，3H)，
7.64(s，1H)，7.79-7.75(t，1H)，7.87(s，1H)，7.96-7.94(d，J＝8，1H)，8.04-8.02(d，J＝8，
1H)，8.09(s，1H)，13.03(s，1H).
溶液中加入BBr3(4.8毫升，50.8毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混合物整夜然后用水稀
释(150毫升)，用NaHCO3中和，然后用DCM(3x100毫升)提取。用盐水(100毫升)洗涤有
机层，使用Na2SO4干燥并浓缩产生2-(4-(3-氟苯基)-7-羟基-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲
基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(2.9克，74％)(459.36[M+H])
滴加入EtI(1.26毫升，15.59毫摩尔)并将反应恢复到室温1小时。用水(20ml)稀释，然
后用乙酸乙酯(2x15毫升)提取。用盐水(300毫升)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，
产生粗产品，用制备色层分离法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化所述粗产品产生2-(7-乙氧
基-4-(3-氟苯基)-1-氧酞嗪-2(1H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙
1
酰胺(3.5克)(487.52[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：1.39-1.42(t，3H)，2.62(s，3H)，
3.24(s，3H)，4.22-4.24(d，J ＝ 7.2，2H)，4.72(s，2H)，7.37-7.49(m，5H)，7.58-7.65(m，
3H)，7.71-7.73(d，J＝8.4，1H)，7.90(s，1H).
的溶液。在90℃下搅拌整夜之后，在硅藻土上过滤所述反应混合物并且浓缩到半体积。通
过加入2N HCl将pH值调整到8。将其加热到90℃并加入硫酸联氨(4.8克，37毫摩尔)
和NaOH(1.66克，41毫摩尔)，并持续加热整夜。当反应体积减为一半体积，然后过滤固
体。用2N HCl酸化水层并产生白色沉淀，过滤并干燥白色沉淀就会产生4-氧-3，4-二氢
酞嗪-1-羧酸(1.5克).1H NMR：(400MHz，DMSO)δ：7.42-7.26(m，2H)，7.91-7.80(m，2H)，
8.46(s，1H)，12.85(s，1H).
升)。用NaHCO3中和溶液，然后用乙酸乙酯(3x200毫升)提取。用硫酸镁干燥有机层并浓
1
缩，产生4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸乙酯(15克，219[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：
1.37-1.35(t，3H)，4.42-4.37(m，2H)，7.93-7.88(m，1H)，8.02-7.97(m，1H)，8.31-8.28(m，
1H)，8.53-8.51(m，1H)，13.18(s，1H).
混合物30分钟，然后加入2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰
胺(3.044克，9.17毫摩尔)，在室温条件下搅拌整夜。用水(100毫升)稀释反应混合物，然
后用乙酸乙酯(3x 25毫升)提取产物。用硫酸镁干燥有机层并浓缩，产生3-(2-((2，2-二
氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧
1
酸乙酯(3.4克，460[M+H]).H NMR： (400MHz，DMSO)δ：1.21-1.15(m，3H)，1.38-1.28(m，
3H)，4.05-4.00(q，2H)，4.45-4.39(m，2H)，4.70(s，2H)，7.37-7.34(m，2H)，7.56-7.49(m，
2H)，7.69-7.68(d，J＝2Hz，1H)，7.99-7.90(m，1H)，8.03-8.01(m，1H)，8.28-8.8.26(d，J＝
7.6Hz，1H)，8.459-8.43(d，J＝8.4Hz，1H)。
(30毫升)中的溶液中逐滴加入1N NaOH(30毫升，30毫摩尔)。在室温条件下搅拌反应混
合物整夜，用水稀释(100毫升)，用2N HCl中和并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提取。用硫酸
镁干燥有机层并浓缩，产生3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨
1
基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-羧酸(2.0克，62％).H NMR：(400MHz，DMSO)
δ：1.10-1.07(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，3.70-3.62(m，2H)，4.70(s，2H)，7.25-7.23(d，1H，J ＝
7.6Hz)，7.36-7.31(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，8.02-7.90(m，2H)，8.28-8.26(d，J＝7.6Hz，
1H)，8.55-8.53(d，J＝8Hz，1H)。
毫摩尔)和2-氨基氰苯(0.040克，0.34毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液，并搅拌
15分钟。逐滴加入POCl3(1.0毫升)并搅拌反应混合物2小时。用水(50毫升)稀释
反应，用饱和NaHCO3(10毫升)中和，然后用乙酸乙酯(3x 15毫升)提取。用硫酸钠干
燥有机层并浓缩，获得粗产品，柱型色层分离法纯化粗产品(20-25％乙酸乙酯/己烷)
获得N-(2-氰基苯基)-3-(2-((2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)(乙基)氨
基)-2-氧乙基)-4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-氨甲酰(71毫克，532[M+H]).1H NMR：(400MHz，
DMSO)δ：1.03-1.06(t，3H)，3.68-3.73(q，2H)，4.76(s，2H)，7.36-7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.46-7.50(m，1H)，7.57-7.59(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.70-7.74(t，2H)，7.78-7.82(m，1H)，
7.93-8.05(m，3H)，8.31-8.33(d，J＝8Hz，1H)，8.71-8.73(d，J＝8.4Hz，1H)，10.82(s，1H)。
下N2中搅拌30分钟，并在室温条件下搅拌2小时。用饱和NH4Cl(500毫升)退火反应
混合物，然后用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，并浓
1
缩产生5-氯-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(5.02克，207[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：
7.41-7.50(m，5H)，8.11(s，1H)，13.44(s，1H)。
30分钟。逐滴加入2-溴-N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺
(4.68克，14.5毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌过夜。用饱
和NH4Cl(200毫升)稀释反应，然后用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水(300毫升)
洗涤提取物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产品，用柱型色层分离法(20-25％乙酸乙酯/己
烷)纯化所述粗产品产生2-(4-氯-6-氧-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)-N-(2，2-二氟苯并[d]
1
[1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基乙酰胺(5.01克，448[M+H]).H NMR：(400MHz，DMSO)δ：
0.99-1.02(t，J＝6.6Hz，3H)，3.65-3.67(q，J＝6.4Hz，2H)， 4.60(s，2H)，7.28-7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.48(m，5H)，7.53-7.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，8.19(s，1H)。
中加入NaN3(1.45克，22.3毫摩尔)。在110℃下将反应混合物搅拌整夜，然后冷却至室
温，用水(100毫升)稀释，用乙酸乙酯(2x 250毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用硫酸
钠干燥并浓缩，产生残余物，用色层分离法(20-25％乙酸乙酯/DCM)纯化所述残余物产生
N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基-2-(1-氧-1H-哒嗪[4，5-b]吲
1
哚-2(5H)-基)乙酰胺(3.6克，427[M+H]). H NMR：(400MHz，DMSO)δ：1.01-1.05(t，J＝
7Hz，3H)，3.63-3.69(q，J＝7.6Hz，2H)，4.71(s，2H)，7.26-7.60(m，6H)，8.13-8.15(d，J＝
8Hz，1H)，8.39(s，1H)，12.30(s，1H)。
呋喃(10毫升)中的溶液中分部分加入NaH(60％)(0.022克，0.56毫摩尔)。在0℃下搅拌
30分钟后，加入2-(溴代甲基)吡啶.HBr(0.081克，0.516毫摩尔)并在室温条件下搅拌反
应整夜。用水(20毫升)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(2x 25毫升)提取。用盐水洗
涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物，用色层分离法(10-12％乙酸乙酯/DCM)纯化
所述残余物产生N-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)-N-乙基-2-(1-氧-5-(吡
啶-2-基甲基)-1H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2(5H)-基)乙酰胺(0.045克，519[M+H]). 1H NMR：
(400MHz，DMSO)δ：1.02-1.05(t，J＝7，3H)，3.71-3.65(qt，J＝ 6.8，13.6，2H)，4.73(s，
2H)，5.89(s，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.55-7.48(m，2H)，7.700(s，1H)，
7.81-7.7(m，2H)，8.18-8.16(d，J ＝ 7.6，1H)，8.47-8.46(dd，J ＝ 0.8，5.2，1H)，8.73(s，
1H)。
后，逐滴加入碘代甲烷(8.27毫升，13.22毫摩尔)并在室温条件下搅拌整夜。将其分别放
在饱和NH4Cl(100毫升)和二乙醚(100毫升)中，并进一步用二乙醚(2x50毫升)提取。
结合有机相并干燥(Na2SO4)，然后在真空中去掉溶剂，获得1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
(4.0克，74％).
入1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0克，4.92毫摩尔)在DCE中的溶液，并在室温条件
下搅拌反应物3小时。用饱和NH4Cl溶液(50毫升)淬火反应，然后用DCM(25毫升X3)提
取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩产生3-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧
酸乙酯(1.0克)。MS：ESI+ve，304.6[M+H].
下加热反应混合物整夜，然后用水(5毫升)淬火反应并用饱和NaHCO3(10毫升)中和。用
乙酸乙酯(3x30毫升)提取水层，并用Na2SO4干燥结合的有机层，然后浓缩。用柱型色层
分离法纯化粗产品(10-50％乙酸乙酯/己烷)从而产生5-甲基-4-氧-3-对苯甲基-4，
5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.33克)。MS：ESI+ve，348.69[M+H].
加入5-甲基-4-氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.150
克，0.41毫摩尔)，然后加热到110℃维持2小时。用水(15ml)淬火反应，然后用乙酸乙酯
(3x20毫升)提取。用硫酸钠干燥有机层，然后浓缩获得粗产品，用柱型色层分离法(5-50％
乙酸乙酯/己烷)纯化粗产品产生5-甲基-1-(哌 啶-1-羰基)-3-对苯甲基-3H-哒嗪
[4，5-b]吲哚-4(5H)-酮(0.036克)；MS：ESI+ve，401.34[M+H].1H NMR(DMSO-d6)δ7.84(m，
2H)，7.64(m，1H)，7.45(m，3H)，7.33(m，2H)，4.34(s，3H)，3.77(m，2H)，3.43(q，2H)，2.40(s，
3H)，1.65(m，4H)，1.37(m，2H)
110℃下搅拌整夜。用水(50毫升)淬火反应混合物，收集所得沉淀并干燥，产生固体状的
5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.33克)。MS：ESI+ve，
273.18[M+H].
尔)并在室温下搅拌30分。将反应物再次冷却至0℃，然后加入Bn-Br(0.17毫升，1.42
毫摩尔)，在室温下搅拌混合物12小时。用水(15ml)淬火反应，然后用乙酸乙酯(3x20毫
升)提取。用水洗涤结合的有机层，用硫酸钠干燥，并浓缩。用柱型色层分离法纯化粗产品
(20％乙酸乙酯/己烷)从而产生固体状的3-苯甲基-5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒
嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(0.25克，53％)。MS：ESI+ve，362.24[M+H].
物2小时，加入3-苯甲基-5-甲基-4-氧-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯
(0.150克，0.42毫摩尔)，然后将反应加热到110℃维持2小时。用水(20毫升)淬火反应，
用饱和NaHCO3溶液(15毫升)中和，然后用乙酸乙酯(3x 25毫升)提取。用硫酸钠干燥有
机层，然后浓缩并用柱型色层分离法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化产生3-苯甲基-N-乙
基-5-甲基-4-氧-N-苯基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-氨甲酰(0.060克).MS：
1
ESI+ve，437.31[M+H].H NMR(DMSO-d6)δ8.02(d，J＝ 8Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.68(m，1H)，
7.49(m，1H)，7.24(m，3H)，7.19(m，3H)，7.05(m，2H)，6.85(m，2H)，5.14(s，2H)，4.23(s，3H)，
4.05(q，J＝7Hz，2H)，1.23(t，J＝7Hz，3H).
酯(2.0克，10.5毫摩尔)在DCE中的溶液并持续搅拌2小时。用水(100毫升)淬火反应并
用DCM(3x 100毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩，产生3-(2-乙氧基-2-氧
乙酰)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.64克).MS：ESI+ve，289.94[M+H].
加热反应过夜。用水(50毫升)淬火反应，然后过滤收集固体产品，产生4-氧-3-对苯甲
基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(2.5克)。MS：ESI+ve，347.98[M+H]。
物2小时，加入4-氧-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-羧酸乙酯(1.0
克，2.88毫摩尔)并将反应物加热到100℃进行2小时。用水(50毫升)淬火反应，用饱和
NaHCO3水溶液(100毫升)中和，并用乙酸乙酯(3x75毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机
相并浓缩，用柱状色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化，产生N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯
1
甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-1-氨甲酰(0.4克).MS：ESI+ve，423.68[M+H].H
NMR(DMSO-d6)δ13.1(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.68-7.22(m，8H)，7.08(m，2H)，6.91(m，
2H)，4.05(q，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H).
在乙腈(5.0毫升)中的溶液中。在搅拌30分钟之后，加入溴代环丁烷(0.48克，3.55毫
摩尔)并将反应加热回流整夜。用水(50毫升)淬火反应，用乙酸乙酯(3x40毫升)提取。
用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生粗产品，用柱状色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化
粗产品，产生5-环丁基-N-乙基-4-氧-N-苯基-3-对苯甲基-4，5-二氢-3H-哒嗪[4，
1
5-b]吲哚-1-氨甲酰(11.5毫克)。MS：ESI+ve，477.34[M+H].H NMR(CD3CN)δ8.18(m，1H)，
8.12(m，1H)，7.66(m，1H)，7.50(m，1H)，7.24(m，5H)，7.08(m，2H)，6.97(m，2H)，6.47(m，1H)，
4.09(q，J＝7Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.47(m，2H)，2.41(s，3H)，2.10(m，2H)，1.32(t，J＝7Hz，
3H)；
毫摩尔)。将反应加热回流整夜，然后用水(50毫升)淬火，用饱和NaHCO3溶液(100毫升)
中和，用乙酸乙酯提取(3x 100毫升)。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生粗产品，用
柱状色谱(7％乙酸乙酯/正己烷)纯化产生3-苯甲酰-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
(0.5克).MS：ESI+ve，309.25[M+H].
毫升)淬火反应，用饱和NaHCO3溶液(20毫升)中和，用乙酸乙酯提取(3x 30毫升)。用
Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生粗产品，用柱状色谱(10％乙酸乙酯/正己烷)纯化产
1
生1，3-二苯基-3H-哒嗪[4，5-b]吲哚-4(5H)-酮(0.02克)。MS：ESI+ve，352.27[M+H].H
NMR(DMSO-d6)δ7.85(d，J ＝ 8Hz，1H)，7.76-7.68(m，4H)，7.62-7.60(m，4H)，7.58(m，2H)，
7.46-7.40(m，2H)，7.26(m，1H)，4.38(s，3H).
克，15.85毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的溶液，并在室温下搅拌反应5小时。当形成沉淀
时，用NH4Cl溶液(100毫升)淬火反应。收集固体并干燥，产生(Z)-2-叠氮-3-(5-甲基
噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(0.60克)。
咯-5-羧酸乙酯(0.50克)。
后，逐滴加入MeI(0.73毫升，11.95毫摩尔)，并在室温下搅拌反应整夜。用NH4Cl溶液(100
毫升)淬火反应并用乙酸乙酯(2x 100毫升)提取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产
生2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5-羧酸乙酯(0.5克)。
甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡咯-5- 羧酸乙酯(2.80克，12.5毫摩尔)在DCE(10毫升)中的
溶液，并搅拌反应3小时。用水(100毫升)稀释并用DCM(3x 50毫升)提取。用Na2SO4干
燥结合的有机相并浓缩产生6-(2-乙氧基-2-氧乙酰)-2，4-二甲基-4H-噻吩[3，2-b]吡
咯-5-羧酸乙酯(2.3克).MS：ESI+ve，324.1[M+H]。
升)中的溶液并加热回流整夜。用水(100毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提
取。用Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩产生2，4-二甲基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二
氢-4H-噻吩[2′，3′∶4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-羧酸乙酯(1.12克)。
酸乙酯(0.175克，0.45毫摩尔)在四氢呋喃(6.0毫升)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。
浓缩反应物，并用水(20毫升)处理，用1N HCl酸化。收集沉淀并干燥，产生2，4-二甲
基-5-氧-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2′，3′∶4，5]吡咯[2，3-d]哒嗪-8-羧
酸(0.15克).MS：ESI+ve，354[M+H].
摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液，并搅拌30分钟。加入N-乙苯胺(0.058克，0.48毫摩尔)
和DiEA(0.18克，1.44毫摩尔)并在室温下搅拌过夜。用水(50毫升)稀释反应并过滤收
集粗产品。使用色谱法(硅胶，在己烷中含有15％乙酸乙酯)纯化粗产品产生N-乙基-2，
4-二甲基-5-氧-N-苯基-6-(对苯甲基)-5，6-二氢-4H-噻吩[2′，3′∶4，5]吡咯[2，
3-d]哒嗪-8-氨甲酰(0.060克).MS：ESI+ve，357[M+H]，1H NMR(DMSO-d6)δ：7.4(m，4H)，
7.3(s，1H)，7.2(m，3H)，6.6(s，2H)，4.2(s，3H)，3.9(q，2H)，2.6(s，3H)，2.3(s，3H)，1.2(t，
3H).
(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)醋酸乙酯(0.84克，5.54毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶
液，并在25℃下搅拌过夜。用水(25毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 25毫升)提取。用
Na2SO4干燥结合的有机相并浓缩，产生4-(2-乙氧基-2-氧乙酰基)-5-苯基异噁唑-3-羧
酸乙酯(0.85克).MS：ESI+ve，318.2[M+H].
然后加热回流过夜。随后用水(25毫升)稀释，用乙酸乙酯(3x25毫升)提取。用盐水洗涤
结合的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，用色谱法(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)
纯化所得粗产品产生2-氧-2-(7-氧-3-苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d]
哒嗪-4-基)醋酸乙酯(0.27克).MS：ESI+ve，376.3[M+H].
NaOH(55毫克，1.38毫摩尔)在水(4毫升)中的溶液。在室温条件下搅拌过夜，然后浓缩反
应，用水(20毫升)处理并用1N HCl酸化。收集沉淀物并干燥，产生2-氧-2-(7-氧-3-苯
基-6-(对苯甲基)-6，7-二氢异噁唑[3，4-d]哒嗪-4-基)醋酸(0.20克).MS：ESI+ve，
366.2[M+18]。
克，0.51毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液。然后将反应冷却至0℃并用POCl3(0.6毫升)
处理。搅拌一小时，随后用NaHCO3溶液(30毫升)稀释，用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用
盐水(25毫升)洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，用色谱法(硅胶，20％乙酸
乙酯/己烷)纯化所得粗产品产生N-异丙基-7-氧-N，3-di苯基-6-(对苯甲基)-6，7-二
1
氢is噁唑o[3，4-d]哒嗪e-4-氨甲酰(0.020 g).MS：ESI+ve，465.0[M+H]；H NMR(CDCl3)
δ：7.99(d，2H)，7.7(m，3H)，7.2(m，7H)，6.73(d，2H)，5.00(m，1H)，2.4(s，3H)，1.0(d，6H).[0701] 实施例249：4-(3-氯苯基 )-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基 )
环丙基)-2-氧乙基 )-7-甲氧基酞嗪 -1(2H)-酮
中的溶液。在室温下搅拌2小时，随后，浓缩反应物至干燥。将残余物溶解于THF(10毫升)
和乙腈(10毫升)中，冷却至0℃并用三甲基硅烷基)重氮甲烷(在己烷中浓度为0.6M)
(5.37毫摩尔，6毫升)逐滴处理。在室温条件下搅拌反应2小时，用水(25毫升)和饱和
NaHCO3(25毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 50毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4
干燥并浓缩，在0℃下用HBr/HOAc(30％，6毫升)溶液缓慢的处理残余物，并在室温下搅
拌反应物0.5小时。用冰水(50毫升)稀释，并用乙酸乙酯(2 x 50毫升)提取。用饱和
NaHCO3、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，浓缩产生粗产品，用色谱法(0-5％乙酸乙
酯/己烷)纯化所得粗产 品产生2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)
1
环丙基)乙-1-酮(0.3克，23％)；H NMR(CDCl3)δ：2.21-2.30(m，1H)，2.51-2.60(m，1H)，
3.14-3.20(m，1H)，3.39-3.45(m，1H)，3.84-3.81(d，1H)，3.97-3.94(d，1H)，7.03-7.01(m，
2H)，7.10-7.07(m，1H).
2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)乙-1-酮(0.121克，0.384
毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液，并在室温下搅拌反应过夜。用水(30毫升)稀释反应并
用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使
用色谱法(30％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟
苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)-7-甲氧基酞嗪-1(2H)-酮(0.026
1
克，16 ％ ).(ESI+ve，524.93[M+H])；H NMR(DMSO)δ：1.33-1.36(q，2H)，1.59-1.62(q，
2H)，3.95(s，3H)，4.94(s，2H)，7.33-7.35(dd，J ＝ 1.8，1H)，7.38-7.40(d，J ＝ 8.4，1H)，
7.49-7.54(m，2H)，7.56-7.60(m，3H)，7.61-7.65(m，2H)，7.67-7.68(d，J＝2.8，1H).
毫摩尔)并将反应加热到100℃维持4小时。在冷却至室温之后，用水(100毫升)稀释反
应并用乙酸乙酯(2x 50毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产
品，使用色谱法(10-15％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲
1
醛(6.8克，94％)。(ESI+ve，292.94[M+H])； H NMR(DMSO)δ：5.20(s，2H)，7.29-7.36(m，
2H)，7.42-7.47(m，5H)，7.70-7.72(d，J＝8.8，1H)，10.17(s，1H).
液，然后搅拌过夜。过滤反应混合物，用水洗涤，蒸发除去二氧六环。用1N HCl(25毫升)
酸化水溶液产生 沉淀，过滤所得沉淀，用水洗涤并干燥产生5-(苯甲氧基)-2-溴苯甲酸
1
(0.715 克，68 ％ ).(ESI+ve，307.18[M+H])；H NMR(DMSO)δ：5.15(s，2H)，7.09-7.12(m，
1H)，7.34-7.46(m，6H)，7.59-7.61(d，J＝8.8，1H)，13.45(s，1H).
钟。加入N-O-二甲基羟基胺.HCl(13.7克，140毫摩尔)并在室温下搅拌整夜。用水(300
毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(3x 200毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并
浓缩，产生粗产品，使用色谱法(0-25％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到3-氯-N-甲氧
基-N-甲基苯甲酰胺(16.0克，62％).(ESI+ve，200.19[M+H])；1H NMR(DMSO)δ：3.26(s，
3H)，3.54(s，3H)，7.47-7.50(t，1H)，7.53-7.58(qt，2H)，7.59-7.61(d，J＝9.2，1H).
加入3-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.26克，11.3毫摩尔)在THF(15毫升)中的溶
液，然后搅拌反应混合物1小时，在室温下过夜。用水(50毫升)稀释反应、用5N HCl酸化，
并用乙酸乙酯(2x 100毫升)提取，用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生5-(苯
甲氧基)-2-(3-氯苯甲酰)苯甲酸(3.2克，53％).(ESI+ve，367.1[M+H]).
将残余物悬浮在水中，过滤固体并干燥产生7-(苯甲氧基)-4-(3-氯苯基)酞嗪-1(2H)-酮
(0.65克，20％).(ESI+ve，363.03[M+H]).
加入2-溴-1-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)乙-1-酮(0.239
克，0.75毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌反应物过夜。用水(30
毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并
浓缩，产生粗产品，使用色谱法(0-25％乙酸乙酯/正己烷)纯化粗产品得到7-(苯甲氧
基)-4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧
乙基)酞嗪-1(2H)-酮(0.16克，38％).(ESI+ve，601.08[M+H])
克，0.178毫摩尔)、三乙基硅烷(0.062克，0.53毫摩尔)在DMC(20毫升)中搅拌在一起并
在室温下搅拌过夜。用水(30毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 30毫升)提取。用盐水
洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备型高效液相色谱法纯化粗产品得
到4-(3-氯苯基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙
1
基)-7-羟基酞嗪-1(2H)-酮(0.012克，8％).(ESI+ve，510.83[M+H])；H NMR(DMSO)δ：
1.33-1.34(d，2H)，1.59-1.60(d，2H)，4.91(s，2H)，7.32-7.41(m，3H)，7.50-7.62(m，7H)，
10.91-10.93(d，1H).
拌过夜。用水(30毫升)稀释反应并用乙酸乙酯(2x 20毫升)提取。用盐水洗涤有机物，
用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备型高效液相色谱法纯化粗产品得到4-(3-氯苯
基)-2-(2-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环-5-基)环丙基)-2-氧乙基)-7-乙氧基
1
酞嗪-1(2H)-酮(0.024克，23％).(ESI+ve，538.9[M+H])；H NMR(DMSO)δ：1.33-1.35(t，
2H)，1.38-1.41(t，3H)，1.59-1.62(m，2H)，4.40-4.26(q，2H)，4.94(s，2H)，7.33-7.40(m，
2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.56-7.64(m，6H)。
提取。用硫代硫酸铵(Na2S2O3)和盐水洗涤有机物，用Na2SO4干燥并浓缩产生粗品5-碘代
1
哒嗪-3(2H) -酮(0.8克，222.79[M-H]).H NMR(DMSO)δ：7.54-7.54(s，1H)，8.00(s，1H)，
13.27(s，1H).
拌反应30分钟。然后在0℃下加入2-溴-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰
胺(1.0克，3.61毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，然后在室温条件下搅拌反应混合
物过夜。用水(50毫升)和盐水(50毫升)稀释反应物产生固体沉淀。过滤沉淀并用甲醇
洗涤得到2-(4-碘代-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)
乙酰胺(0.6克，425.30[M+H])。
尔)、Cs2CO3(1.5克，4.45毫摩尔)和2-(4-碘代-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-N-(2-甲
基苯 并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.78克，1.85毫摩尔)处理。将反应在120℃下加热过夜，
用硅藻土过滤并用DCM(50毫升)洗涤，浓缩产生粗产品，用色谱(0-2％MeOH/DCM)纯化粗
产品产生2-(4-((2-溴-4-甲氧基苯基)氨基)-6-氧哒嗪-1(6H)-基)-N-甲基-N-(2-甲
基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.3g，498.3[M+H])。
毫摩)在DMA(5毫升)中的溶液脱气15分钟。加入二氯双(三苯基磷化氢)钯(0.004
克，0.0006毫摩)并在180℃下微波加热反应物10分钟。用水(100毫升)稀释反应混合
物并用DCM(3x 50毫升)提取。用盐水(50毫升)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩产生
粗产品，使用柱状色谱(0-2％MeOH/DCM)纯化粗产品产生2-(8-甲氧基-1-氧-1，5-二
氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲哚-2-基)-N-甲基-N-(甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.2
克，417.90[M+H]).
噁唑-6-基)乙酰胺(0.17克，0.40毫摩尔)并搅拌30分钟。在0℃下逐滴加入4-氰苯
甲基溴(0.08克，0.40毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌所
得混合物整夜。用水(100毫升)稀释混合物并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提取。用盐水
(50毫升)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备高效液相色谱法纯
化粗产品得到2-(5-(4-氰基苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]吲
1
哚-2-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.03克，553.30[M+H]).H
NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.63(s，3H)，3.18(s，3H)，3.85(s，3H)，4.73(s，2H)，5.89(s，2H)，
7.15-7.18(dd，J＝2.8，8.8，1H)，7.30-7.32(d，J＝8.4，2H)，7.47-7.48(d，J＝7.2，1H)，
7.63-7.66(q，2H)，7.76-7.81(t，3H)，7.93(s，1H)，8.68(s，1H)。
唑-6-基)乙酰胺(0.30克，0.71毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)中的溶液并搅拌30分钟。
在0℃下逐滴加入4-氟苯甲基溴(0.08克，0.71毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中 的溶液，
并在室温条件下搅拌所得混合物整夜。用水(100毫升)稀释并用乙酸乙酯(3x 50毫升)提
取。用盐水(50毫升)洗涤有机相，用Na2SO4干燥并浓缩，产生粗产品，使用制备高效液相色
谱法纯化粗产品得到2-(5-(4-氟苯甲基)-8-甲氧基-1-氧-1，5-二氢-2H-哒嗪[4，5-b]
吲哚-2-基)-N-甲基-N-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)乙酰胺(0.03克，526.53[M+H]).1H
NMR：(400MHz，DMSO)δ：2.63(s，3H)，3.25(s，3H)，3.84(s，3H)，4.73(s，2H)，5.75(s，2H)，
7.13-7.18(q，3H)，7.25-7.29(q，2H)，7.46-7.48(d，J＝7.6，1H)，7.61-7.62(d，J＝2，1H)，
7.70-7.77(q，2H)，7.93(s，1H)，8.71(s，1H).
磷酸缓冲液洗涤，用毛喉素和标准增效剂刺激，在384孔HTS平板阅读器(例如，Hamamatsu
FDSS-6000)上阅读动力学测定的每个平板上的荧光。
活性成比例。F508del CFTR校正子增加检测细胞质膜上CFTR分子的数量，因此加速YFP淬
火。
281(5)，C1734，2001)，在塑料表面上将该细胞与补充有FBS 10％、L-谷氨酰胺2mM、青霉素
100U/毫升和链霉素100微克/毫升的Coon‘s改良的Ham′s F12培养基一起培养。用
G418(0.75-1.0毫克/毫升)和博来霉素(3.2微克/毫升)筛选表达F508CFTR和YFP的FRT
细胞。为了进行初步筛选，将FRT细胞放置在384-孔黑壁、透明底微滴定板(Costar；科宁
公司)上，细胞密度为每孔20,000-40，000个细胞。对细胞使用检测化合物，所述细胞的浓
度在2nM-40微摩范围内变化，或者处于两倍或者三倍的稀释系列中。37℃下，5％二氧化碳
中，在细胞培养箱中培养细胞24-26小时。用DPBS培养基(Thermo公司，cat#SH30028.02)
洗涤实验平板，除去未结合的细胞和化合物。在F-12coon′s修饰的培养基中含有20微摩
弗斯可林(Forskolin)和30微摩P3[6-(乙基-苯基-磺酰基)-4-氧-1，4-二氢-喹啉
基-3-羧酸2-甲氧基-苯甲胺的刺激培养基(25微升)被加入到平板孔中，在室温条件下
培养60-120分钟。然后加入25微升的HEPES-PBS-I缓冲液(10mM HEPES、1mM MgCl2、3mM
KCl、1mM CaCl2、150mM NaI)，立刻记录FDSS-6000平板阅读器(Hamamatsu)上的荧光淬火
曲线(激发500纳米/发射540纳米；暴露136毫秒)。淬火速率来自最小二乘拟合数据，
如Sui et al(2010)所述。
在27℃下培养细胞24小时使细胞膜上的F508del CFTR表达均匀增加(低温度校正)，用
磷酸缓冲液洗涤，用检测化合物处理，并用毛喉素刺激CFTR活性。加入含碘缓 冲剂开始测
量离子通量，使用384-孔HTS平板阅读器(例如，Hamamatsu FDSS-6000)动力学记录YFP
淬火。
火速度与细胞膜上总CFTR活性成比例。F508del CFTR增强子增加CFTR开放可能性或者
CFTR-介导的离子电导率，这回提高CFTR介导的检测细胞质膜上的碘通量，因此加速YFP淬
火。
281(5)，C1734，2001)，在塑料表面上将该细胞与补充有FBS 10％、L-谷氨酰胺2mM、青霉素
100U/毫升和链霉素100微克/毫升的Coon‘s改良的Ham′s F12培养基一起培养。用
G418(0.75-1.0毫克/毫升)和博来霉素(3.2微克/毫升)筛选表达F508CFTR和YFP的
FRT细胞。为了进行初步筛选，将FRT细胞放置在384-孔黑壁、透明底微滴定板(Costar；
科宁公司)上，细胞密度为每孔20，000-40，000个细胞。37℃下，5％二氧化碳中，在细胞
培养箱中培养细胞24-26小时。用DPBS培养基(Thermo公司，cat#SH30028.02)洗涤实验
平板，除去未结合的细胞。对细胞使用检测化合物，所述细胞的浓度在2nM-40微摩范围内
变化，或者处于两倍或者三倍的DPBS稀释系列中用含有20微摩弗斯可林(Forskolin)的
F-12coon′s修饰的培养基刺激，将平板放置在室温条件下培养60-120分钟。然后加入25
微升的HEPES-PBS-I缓冲液(10mM HEPES、1mM MgCl2、3mM KCl、1mM CaCl2、150mM NaI)，立
刻记录FDSS-6000平板阅读器 (Hamamatsu)上的荧光淬火曲线(激发500纳米/发射540
纳米；暴露136毫秒)。淬火速率来自最小二乘拟合数据，如Sui et al(2010)所述。
Am.J.Physiol Cell Physiol 281(5)，C1734，2001.
high-throughput screening assay for cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator(CFTR)modulators.Assay Drug Dev Technol.2010Dec；8(6)：656-68.
将细胞转移到分化培养基(ALI，UNC)在涂布的Costar snapwells培养杯中至少4周。在
进行尤斯实验前两天，在与200微升分化培养基培养至少三十(30)分钟后吸取细胞上表面
的粘液。在进行尤斯实验前一天，将各种检测浓度的检测化合物应用于细胞基底表面(每
个实验条件下n＝3或者n＝4个重复)。
(HB-PS)，在基底溶液中额外加入糖。在室中平衡上皮细胞15分钟，同时在使用电压钳之前
稳定并调节水浴温度和跨膜电压。
物所有浓度的均一化数值制表。
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