喹啉酮衍生物
阅读：890发布：2021-02-12
专利汇可以提供喹啉酮衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式(I)化合物、其盐、包含它们的药物组合物以及它们的药物用途。具体地，本发明涉及作为AMPK活化剂的化合物。，下面是喹啉酮衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为a)任选被一个或多个选自以下的基团取代的5-元杂芳基：-CH3、-OCH3、-CO2H、-CH2CO2H和卤素；
b)任选被选自以下的基团取代的O-苯基：甲基、甲氧基、氟和CO2H；
c)选自H、CO2H、CO2Et和NO2的基团；
d)任选被选自以下的基团取代的苯基：CO2H、Cl、F、甲基、-CN、-NMe2和甲氧基；
e)选自3-吡啶基、4-吡啶基和-S(O)n-苯基的基团；或
f)选自O-吡啶-2-基、O-(4-甲基-吡啶-2-基)、O-(5-甲氧基-吡啶-2-基)和O-(5-甲基-吡啶-2-基)的基团；
n＝0或2；
R2为H；
R3为
R4为Cl；
R5为H；且
R7为H且R6选自NHMe、NMe2、-NHC(O)OMe、-OMe、-OEt、Et、iPr、-CH2OH和-CH2CH2OH或为选自以下的基团
6 7
R和R一起形成选自以下的基团
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示任选被独立地选自以下的基团取代的5-元杂芳基：-CH3、-OCH3、-CO2H、-CH2CO2H和卤素。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1表示任选被一个或多个选自以下的基团取代的5-元杂芳基：甲基、氯、溴、CO2H和甲氧基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示
5.根据权利要求4的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3表示
6.式(A)化合物或其药学上可接受的盐
其中
1
R表示任选被独立地选自以下的基团取代的5-元杂芳基：-CH3、-OCH3、-CO2H、-CH2CO2H或卤素；
R2表示H；
R3为
4
R表示氯；
R5表示H；且
R7为H且R6选自NHMe、NMe2、-NHC(O)OMe、Et、iPr，或为选自以下的基团
7.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其为7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
3-{7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基}苯甲酸
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
4-{7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉基}-N-环戊基苯甲酰胺
7-氟-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
3-[7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基]苯甲酸
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮N-{4-[4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-6-喹啉基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
3-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)苄腈
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-3,6-二(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-3-(4-氰基苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
4-醇钾盐
7-氯-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-硝基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)氨基甲酸甲酯
7-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2(1H)-喹啉酮
7-氯-6-(3-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-苯基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-7-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-苯基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
N-(4-(4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯氧基-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(邻甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-乙氧基苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-苯氧基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(环丙基甲氧基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-7-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(对甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(间甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
3-((7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)苯甲酸
1-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-
4-甲酸
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
1-(7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-
4-甲酸
7-氯-4-羟基-3-(吡啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(对甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
6-([1,1'-联苯]-4-基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-环己基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(萘-2-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(苯基磺酰基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(邻甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(4-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(2-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(间甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(对甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(2-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-
2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环戊基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
1-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯
7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐
7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丁基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐
7-氯-6-(4-(1-羟基环丁基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
4-醇钾盐
7-氯-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-6-(4-乙氧基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-6-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-6-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-
2(1H)-酮
6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸
1-(4-(7-氯-3-(3-甲基异 唑-5-基)-4-氧化-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸，二钾盐
1-(7-氯-4-氧化-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸，二钾盐，和
7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由AMPK活化介导的疾病或病症的药物中的用途，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异 唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
10.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染或癌症，条件是该化合物不是7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-
1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-
4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-
3-(5-甲基异 唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮、7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮或7-氯-4-羟基-6-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮。
喹啉酮衍生物
技术领域
[0001] 本发明涉及一类新的化合物，其为AMP-激活性蛋白激酶(AMPK)的活化剂(AMPK-活化剂)、包含所述化合物的组合物、合成方法和该化合物治疗由AMPK介导的多种疾病的用途，所述疾病如1型(I型)糖尿病、2型(II型)糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病)、神经和线粒体疾病(包括但不限于精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化)、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、心肌缺血、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染和丙型肝炎)或癌症。
背景技术
[0002] AMPK已确定为细胞能量体内平衡的传感物和调节剂(Hardie，D.G.and Hawley，S.A.AMP-activated protein kinase：the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23：1112(2001),Kemp,B.E等，AMP-activated protein kinase,super metabolic regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162(2003))。由于升高AMP水平引起的该激酶的变构活化在细胞能量耗竭的状态下发生。靶标酶的所得丝氨酸/苏氨酸磷酸化导致细胞代谢适应于低能量状态。AMPK活化诱导的变化的净效应为抑制消耗ATP的过程和活化ATP生成途径，因此再生ATP储存。AMPK底物的实例包括乙酰基-CoA-羧化酶(ACC)和HMG-CoA-还原酶(Carling,D等，A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol
biosynthesis.FEBS Letters223:217(1987))。ACC的磷酸化和由此产生的ACC抑制导致脂肪酸合成(ATP-消耗)的减少，同时导致脂肪酸氧化(ATP-生成)的增加。HMG-CoA还原酶的磷酸化和由此产生的HMG-CoA还原酶抑制导致胆固醇合成的减少。AMPK的其它底物包括激素敏感脂酶(Garton,A.J等，Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase.A possibleantilipolytic
mechanism.Eur.J.Biochem.179:249(1989))、甘油-3-磷酸酰基转移酶(Muoio，D.M等，AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle：evidence that sn-glycerol-3-phosphate
acyltransferase is a novel target.Biochem.J.338:783(1999))、丙二酰-CoA脱羧酶(Saha，A.K等，Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-.beta.-D-ribofuranoside.J.Biol.Chem.275:24279(2000))，其中一些为代谢综合征的组成的潜在药物靶点。认为通过AMPK活化调节(但其精确的AMPK底物还没有识别)的其它过程，包括刺激骨骼肌中的葡萄糖运输和肝的脂肪酸和葡萄糖代谢中关键基因的表达调节(Hardie，D.G.and Hawley，S.A.AMP-activated protein kinase：the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23：1112(2001),Kemp,B.E等，AMP-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ,s u p e r m e t a b o l i c regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162(2003),Musi,N.and Goodyear,
L.J.Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of
Type2diabetes.Current Drug Targets-Immune,Endocrine and Metabolic Disorders2:
119(2002))。例如，已发现在AMPK刺激之后，葡萄糖-6-磷酸酶(肝葡萄糖生成中的关键酶)(Lochhead，P.A等，5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the2key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase.Diabetes49:896(2000))，和SREBP-1c(关键的生脂转录因子)(Zhou，G等，Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The
J.of Clin.Invest.108：1167(2001))的表达减少。
biosynthesis.FEBS Letters223:217(1987))。ACC的磷酸化和由此产生的ACC抑制导致脂肪酸合成(ATP-消耗)的减少，同时导致脂肪酸氧化(ATP-生成)的增加。HMG-CoA还原酶的磷酸化和由此产生的HMG-CoA还原酶抑制导致胆固醇合成的减少。AMPK的其它底物包括激素敏感脂酶(Garton,A.J等，Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase.A possibleantilipolytic
mechanism.Eur.J.Biochem.179:249(1989))、甘油-3-磷酸酰基转移酶(Muoio，D.M等，AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle：evidence that sn-glycerol-3-phosphate
acyltransferase is a novel target.Biochem.J.338:783(1999))、丙二酰-CoA脱羧酶(Saha，A.K等，Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-.beta.-D-ribofuranoside.J.Biol.Chem.275:24279(2000))，其中一些为代谢综合征的组成的潜在药物靶点。认为通过AMPK活化调节(但其精确的AMPK底物还没有识别)的其它过程，包括刺激骨骼肌中的葡萄糖运输和肝的脂肪酸和葡萄糖代谢中关键基因的表达调节(Hardie，D.G.and Hawley，S.A.AMP-activated protein kinase：the energy charge hypothesis revisited.Bioessays23：1112(2001),Kemp,B.E等，AMP-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e ,s u p e r m e t a b o l i c regulator.Biochem.Soc.Transactions31:162(2003),Musi,N.and Goodyear,
L.J.Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of
Type2diabetes.Current Drug Targets-Immune,Endocrine and Metabolic Disorders2:
119(2002))。例如，已发现在AMPK刺激之后，葡萄糖-6-磷酸酶(肝葡萄糖生成中的关键酶)(Lochhead，P.A等，5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the2key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase.Diabetes49:896(2000))，和SREBP-1c(关键的生脂转录因子)(Zhou，G等，Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The
J.of Clin.Invest.108：1167(2001))的表达减少。
[0003] 最近，已显示AMPK不仅参与细胞能量调节而且参与整个身体能量代谢。已显示脂肪细胞-衍生的激素来普汀导致刺激AMPK且因此导致骨骼肌中脂肪酸氧化的增加(Minokoshi，Y等，Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-
activated protein kinase.Nature415：339(2002))。脂连蛋白，另一种导致碳水化合物和脂类代谢改善的脂肪细胞衍生的激素，已证实在肝和骨骼肌中刺激AMPK(Yamauchi，T等，Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by
activating AMP-activated protein kinase.Nature Medicine8：1288(2002),Tomas,E等，Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30globular
domain：Acetyl-CoA carboxylaseinhibition and AMP-activated protein kinase
activation.PNAS99：16309(2002))。这些情况中AMPK的活化似乎不依赖于增加细胞的AMP水平，而是由于被一种或多种已经识别的上游激酶磷酸化。
activated protein kinase.Nature415：339(2002))。脂连蛋白，另一种导致碳水化合物和脂类代谢改善的脂肪细胞衍生的激素，已证实在肝和骨骼肌中刺激AMPK(Yamauchi，T等，Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by
activating AMP-activated protein kinase.Nature Medicine8：1288(2002),Tomas,E等，Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30globular
domain：Acetyl-CoA carboxylaseinhibition and AMP-activated protein kinase
activation.PNAS99：16309(2002))。这些情况中AMPK的活化似乎不依赖于增加细胞的AMP水平，而是由于被一种或多种已经识别的上游激酶磷酸化。
[0004] 基于上述AMPK活化的结果的知识，可从AMPK的体内活化预期某些有益效果。在肝中，糖异生酶的表达减少可降低肝葡萄糖输出和改善总体葡萄糖体内平衡，且脂类代谢中关键酶的直接抑制和/或减少表达可导致脂肪酸和胆固醇合成的减少和脂肪酸氧化的增加。刺激骨骼肌中的AMPK可增加葡萄糖摄取和脂肪酸氧化，从而改善葡萄糖体内平衡，这是由于肌细胞内甘油三酯累积的减少和胰岛素作用的改善。最终，能量消耗的增加可导致体重的减少。在代谢综合征中这些作用的结合可预期减少获得心血管疾病的风险。
[0005] 啮齿动物中的多项研究支持了这种假设(Bergeron，R等，Effect of 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo
glucose metabolism in lean and obese Zucker rats.Diabetes50:1076(2001),Song,S.M等，5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves
glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted(ob/ob)mice.Diabetologia45:
56(2002),Halseth,A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations.Biochem.and
Biophys.Res.Comm.294:798(2002),Buhl,E.S等，Long-term AICAR administration
reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome.Diabetes51：2199(2002))。直到最近，大多数体内研究依赖于AMPK活化剂AICAR，其为细胞可透过的ZMP前体。ZMP作为细胞内AMP模拟物起作用，且当累积至足够高水平时，能够刺激AMPK活性(Corton，J.M等，5-
Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside,a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?Eur.J.Biochem.229：558(1995))。然而，ZMP在调节其它酶时也起AMP模拟物作用，因此不是特异的AMPK活化剂(Musi，N.and Goodyear，L.J.Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type2diabetes.Current Drug Targets-Immune,Endocrine and Metabolic Disorders2:
119(2002))。多项体内研究已证实急性和慢性AICAR给药在肥胖症和2型糖尿病的啮齿类模型中的有益效果(Bergeron，R等，Effect of5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese
Zucker rats.Diabetes50:1076(2001),Song,S.M等，5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic(ob/ob)mice.Diabetologia45:56(2002),Halseth,A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose
concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002),Buhl,E.S等，Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood
pressure in rats displaying feature of the insulin resistance
syndrome.Diabetes51：2199(2002))。例如，在肥胖的Zucker(fa/fa)大鼠中的7周AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸的减少，HDL胆固醇的增加，和葡萄糖代谢的正常(通过口服葡萄糖耐受试验评估)(Minokoshi，Y等，Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase.Nature415：339(2002))。在ob/ob和db/db小鼠中，8天AICAR给药减少血液葡萄糖达35%(Halseth，A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose
concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002))。除了AICAR，最近发现糖尿病药物二甲双胍可以以高浓度在体内激活AMPK(Zhou，G等，Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The J.of Clin.Invest.108：1167(2001),Musi,N等，Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with Type2diabetes.Diabetes51：2074(2002))，尽管必须确定其抗糖尿病作用依赖这种活化的程度。关于来普汀和脂连蛋白，二甲双胍的刺激作用通过线粒体呼吸链复合物1的弱抑制间接介导(Leverve X.M.等，Mitochondrial
metabolism and type-2diabetes：a specific target of metformin.Diabetes
Metab.29：6588(2003))。除了药理干预，最近几年已研发出多种转基因小鼠模型，且初始结果逐渐得到。转基因小鼠的骨骼肌中显性负性AMPK的表达已证实对葡萄糖运输刺激的
AICAR效果依赖于AMPK活化(Mu，J等，A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal
muscle.Molecular Cell7：1085(2001))，因此可能不是由非特异的ZMP效果引起的。其它组织中类似的研究将有助于进一步确定由AMPK活化的结果。认为AMPK的药理活化可能对代谢综合征具有益处，其具有改善的葡萄糖和脂类代谢和体重的减少。患有代谢综合征的患者必须满足以下5个标准中的三个：高血压大于130/85mmHg，空腹血糖高于110mg/dl，腹部肥胖大于40''(男性)或35''(女性)腰围，和血液脂质变化，通过以下确定：甘油三酯的增加大于150mg/dl或降低的HDL胆固醇小于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)。因此，在满足条件的代谢综合征患者中通过活化AMPK可达到的组合效果将增加该靶点的意义。
glucose metabolism in lean and obese Zucker rats.Diabetes50:1076(2001),Song,S.M等，5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves
glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted(ob/ob)mice.Diabetologia45:
56(2002),Halseth,A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations.Biochem.and
Biophys.Res.Comm.294:798(2002),Buhl,E.S等，Long-term AICAR administration
reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome.Diabetes51：2199(2002))。直到最近，大多数体内研究依赖于AMPK活化剂AICAR，其为细胞可透过的ZMP前体。ZMP作为细胞内AMP模拟物起作用，且当累积至足够高水平时，能够刺激AMPK活性(Corton，J.M等，5-
Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside,a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells?Eur.J.Biochem.229：558(1995))。然而，ZMP在调节其它酶时也起AMP模拟物作用，因此不是特异的AMPK活化剂(Musi，N.and Goodyear，L.J.Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of Type2diabetes.Current Drug Targets-Immune,Endocrine and Metabolic Disorders2:
119(2002))。多项体内研究已证实急性和慢性AICAR给药在肥胖症和2型糖尿病的啮齿类模型中的有益效果(Bergeron，R等，Effect of5-aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese
Zucker rats.Diabetes50:1076(2001),Song,S.M等，5-Aminoimidazole-4-darboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabetic(ob/ob)mice.Diabetologia45:56(2002),Halseth,A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose
concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002),Buhl,E.S等，Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood
pressure in rats displaying feature of the insulin resistance
syndrome.Diabetes51：2199(2002))。例如，在肥胖的Zucker(fa/fa)大鼠中的7周AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸的减少，HDL胆固醇的增加，和葡萄糖代谢的正常(通过口服葡萄糖耐受试验评估)(Minokoshi，Y等，Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase.Nature415：339(2002))。在ob/ob和db/db小鼠中，8天AICAR给药减少血液葡萄糖达35%(Halseth，A.E等，Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose
concentrations.Biochem.and Biophys.Res.Comm.294:798(2002))。除了AICAR，最近发现糖尿病药物二甲双胍可以以高浓度在体内激活AMPK(Zhou，G等，Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.The J.of Clin.Invest.108：1167(2001),Musi,N等，Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with Type2diabetes.Diabetes51：2074(2002))，尽管必须确定其抗糖尿病作用依赖这种活化的程度。关于来普汀和脂连蛋白，二甲双胍的刺激作用通过线粒体呼吸链复合物1的弱抑制间接介导(Leverve X.M.等，Mitochondrial
metabolism and type-2diabetes：a specific target of metformin.Diabetes
Metab.29：6588(2003))。除了药理干预，最近几年已研发出多种转基因小鼠模型，且初始结果逐渐得到。转基因小鼠的骨骼肌中显性负性AMPK的表达已证实对葡萄糖运输刺激的
AICAR效果依赖于AMPK活化(Mu，J等，A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal
muscle.Molecular Cell7：1085(2001))，因此可能不是由非特异的ZMP效果引起的。其它组织中类似的研究将有助于进一步确定由AMPK活化的结果。认为AMPK的药理活化可能对代谢综合征具有益处，其具有改善的葡萄糖和脂类代谢和体重的减少。患有代谢综合征的患者必须满足以下5个标准中的三个：高血压大于130/85mmHg，空腹血糖高于110mg/dl，腹部肥胖大于40''(男性)或35''(女性)腰围，和血液脂质变化，通过以下确定：甘油三酯的增加大于150mg/dl或降低的HDL胆固醇小于40mg/dl(男性)或50mg/dl(女性)。因此，在满足条件的代谢综合征患者中通过活化AMPK可达到的组合效果将增加该靶点的意义。
[0006] 已报道降低血压为AMPK活化的结果(Buhl，E.S等，Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance syndrome.Diabetes51：2199(2002))，因此活化AMPK可能对高血压具有有益效果。通过一些或全部上述效果，刺激AMPK可减少心血管疾病(例如MI、中风)的发生率。增加的脂肪酸合成为许多肿瘤细胞的特征，因此通过活化AMPK减少脂肪酸合成可用作一种癌症治疗(Huang X.等，Important role of the LKB1-AMPK pathway in suppressing tumorigenesis in PTEN-deficient
mice.Biochem J.412：211(2008))。AMPK也可认为是代谢肿瘤抑制剂，且AMPK活化剂在一般的癌症治疗中可能有帮助(Luo Z.等，AMPK as a metabolic tumor suppressor：control of metabolism and cell growth.Future Oncol.6：457(2010))。使用已知的AMPK活化剂如二甲双胍、AICAR或A-769662的药理学活化LKB1/AMPK/mTOR轴在大多数研究中诱导癌细胞生长的显著抑制，证实LKB1/AMPK的肿瘤抑制功能的增强对于实体瘤(如乳腺癌或前列腺癌)和血液癌症(如急性骨髓性白血病或慢性髓细胞性白血病)都是有价值的治疗策略
(Green A.S.等，LKB1/AMPK/mTORsignaling pathway in hematological malignancies：
From metabolism to cancer cell biology.Cell Cycle10：2115(2011).Micic D.等，Metformin：Its emerging role in oncology.Hormones10:5(2011))。AMPK与多种肿瘤抑制剂的关联表明使用AMPK活化剂的该途径的治疗操作确保了在患有癌症如Peutz–Jeghers综合征(一种主要遗传的癌症-遗传素因综合征，其中全部报告的病例中至少80%由灭活编码LKB1的基因(染色体19p13.3)(AMPK上游激酶)的突变引起)的患者中的进一步研究
(Shackelford D.B.；Shaw R.J.The LKB1–AMPK pathway：metabolism and growth
control in tumour suppression.Nature Rev.Cancer2009,9：563(2009).Carling
D.LKB1：a sweet side to Peutz–Jeghers syndrome?TRENDS in Molecular Medicine12：
144(2006))。
mice.Biochem J.412：211(2008))。AMPK也可认为是代谢肿瘤抑制剂，且AMPK活化剂在一般的癌症治疗中可能有帮助(Luo Z.等，AMPK as a metabolic tumor suppressor：control of metabolism and cell growth.Future Oncol.6：457(2010))。使用已知的AMPK活化剂如二甲双胍、AICAR或A-769662的药理学活化LKB1/AMPK/mTOR轴在大多数研究中诱导癌细胞生长的显著抑制，证实LKB1/AMPK的肿瘤抑制功能的增强对于实体瘤(如乳腺癌或前列腺癌)和血液癌症(如急性骨髓性白血病或慢性髓细胞性白血病)都是有价值的治疗策略
(Green A.S.等，LKB1/AMPK/mTORsignaling pathway in hematological malignancies：
From metabolism to cancer cell biology.Cell Cycle10：2115(2011).Micic D.等，Metformin：Its emerging role in oncology.Hormones10:5(2011))。AMPK与多种肿瘤抑制剂的关联表明使用AMPK活化剂的该途径的治疗操作确保了在患有癌症如Peutz–Jeghers综合征(一种主要遗传的癌症-遗传素因综合征，其中全部报告的病例中至少80%由灭活编码LKB1的基因(染色体19p13.3)(AMPK上游激酶)的突变引起)的患者中的进一步研究
(Shackelford D.B.；Shaw R.J.The LKB1–AMPK pathway：metabolism and growth
control in tumour suppression.Nature Rev.Cancer2009,9：563(2009).Carling
D.LKB1：a sweet side to Peutz–Jeghers syndrome?TRENDS in Molecular Medicine12：
144(2006))。
[0007] 已显示刺激AMPK能刺激从星形细胞产生酮体(Blazquez，C等，The AMP-activated protein kinase is involved in the regulation of ketone body production by astrocytes.J.Neurochem.73：1674(1999))，且因此可成为治疗脑缺血性事件的策略。已显示刺激AMPK在小鼠模型中改善认知和神经退行性疾病(Dagon Y.等，Nutritional status,cognition,and survival：a new role for leptin and AMP kinase.J.Biol.Chem.280:
42142(2005))。已显示刺激AMPK能刺激解偶联蛋白3(UCP3)在骨骼肌中的表达(Zhou，M等，UCP-3expression in skeletal muscle：effects of exercise,hypoxia,and AMP-
activated protein kinase.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279：E622(2000))，因此可作为防止被活性氧物质损害的途径。已显示内皮NO合酶(eNOS)通过AMPK介导的磷酸化激活(Chen，Z.-P.，等，AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase.FEBS Letters443：285(1999))，因此AMPK活化可用于改善局部循环系统。也已描述AMPK通过磷酸化直接影响PGC-1α活性，然后调节线粒体生物发生(Jager S，等，AMP-activated protein kinase(AMPK)action in skeletal muscle via direct
phosphorylation of PGC-1alpha.Proc Natl Acad Sci104:12017(2007))。然后AMPK活化可作为治疗线粒体疾病(例如肌少症和一些线粒体罕见疾病)的途径。最近，多份报告描述了AMPK活化对病毒感染的有益效果。尽管发现病毒感染在感染的细胞或组织中减少AMPK活性，但AMPK活化被建议作为抗病毒治疗(Mankouri J.等，Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulation mediated by inhibition of AMP-
activated protein kinase,Proc Natl Acad Sci107：11549(2010))。
42142(2005))。已显示刺激AMPK能刺激解偶联蛋白3(UCP3)在骨骼肌中的表达(Zhou，M等，UCP-3expression in skeletal muscle：effects of exercise,hypoxia,and AMP-
activated protein kinase.Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.279：E622(2000))，因此可作为防止被活性氧物质损害的途径。已显示内皮NO合酶(eNOS)通过AMPK介导的磷酸化激活(Chen，Z.-P.，等，AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase.FEBS Letters443：285(1999))，因此AMPK活化可用于改善局部循环系统。也已描述AMPK通过磷酸化直接影响PGC-1α活性，然后调节线粒体生物发生(Jager S，等，AMP-activated protein kinase(AMPK)action in skeletal muscle via direct
phosphorylation of PGC-1alpha.Proc Natl Acad Sci104:12017(2007))。然后AMPK活化可作为治疗线粒体疾病(例如肌少症和一些线粒体罕见疾病)的途径。最近，多份报告描述了AMPK活化对病毒感染的有益效果。尽管发现病毒感染在感染的细胞或组织中减少AMPK活性，但AMPK活化被建议作为抗病毒治疗(Mankouri J.等，Enhanced hepatitis C virus genome replication and lipid accumulation mediated by inhibition of AMP-
activated protein kinase,Proc Natl Acad Sci107：11549(2010))。
[0008] AMPK活化剂的使用可能代表一种策略以保护心脏和其它实体器官对抗心肌缺血，因为其已使用A-769662(Kim A.S.等，A small molecule AMPK activator protects the heart against ischemia–reperfusion injury.J.Mol.Cell.Cardiology51：24(2011))或二甲双胍(Yin M.等，Metformin improves cardiac function in a non-diabetic rat model of2post-MI heart failure Am J Physiol Heart Circ Physiol301：H459(2011))证实。
发明内容
[0009] 本发明提供式(I)化合物或其盐：
[0010]
[0011] 其中：
[0012] A
[0013] R1为 a)任选被一个或多个选自以下的基团取代的5-元杂芳基：-CH3、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CF3、-OCF3、-CN、-CO2H、-CH2CO2H、-CONH2、-NH2和卤素；
[0014] b)任选被选自以下的基团取代的O-苯基：甲基、甲氧基、氟和CO2H；
[0015] c)选自H、CO2H、CO2Et和NO2；
[0016] d)任选被选自以下的基团取代的苯基：CO2H、Cl、F、甲基、-CN、-NMe2和甲氧基；
[0017] e)选自3-吡啶基、4-吡啶基和-S(O)n-苯基；或
[0018] f)选自O-吡啶-2-基、O-(4-甲基-吡啶-2-基)、O-(5-甲氧基-吡啶-2-基)和O-(5-甲基-吡啶-2-基)；
[0019] n=0或2；
[0020] R2为H；
[0021] R3为
[0022]
[0023] *表示连接点；
[0024] R4为Cl；
[0025] R5为H；且
[0026] R7为H且R6选自NHMe、NMe2、-NHC(O)OMe、-OMe、-OEt、Et、iPr、-CH2OH和-CH2CH2OH或为选自以下的基团
[0027]*表示连接点；或
[0028] R6和R7一起形成选自以下的基团
[0029]
[0030] *表示连接点；
[0031] 或
[0032] B.其中：
[0033] i)R1=3-甲氧基苯基，R4为F且R3=4-(4-吗啉代)苯基；
[0034] ii)R1=3-甲基异 唑-5-基，且R3=3-二甲基氨基苯基；或
[0035] iii)R1=3-甲氧基苯基，且R3=3-二甲基氨基苯基。
[0036] 在另一方面，本发明提供式(A)化合物
[0037]
[0038] 其中
[0039] R1表示任选被独立地选自以下的基团取代的5-元杂芳基：-CH3、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CF3、-OCF3、-CN、-CO2H、-CH2CO2H、-CONH2、-NH2或卤素；
[0040] R2表示H；
[0041] R3为
[0042]
[0043] *表示连接点R5表示H；且
[0044] R4表示氯；
[0045] R7为H且R6选自NHMe、NMe2、-NHC(O)OMe、Et、iPr，或为选自以下的基团
[0046]
[0047] *表示连接点。
[0048] 在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
[0049] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病)、神经和线粒体疾病(包括但不限于精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化)、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、心肌缺血、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症，其包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0050] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症，其包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0051] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷和癌症，其包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0052] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍，其包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0053] 在另一方面，本发明提供治疗癌症的方法，其包括向需要的受治疗者给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0054] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于人用或兽用医疗治疗。
[0055] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病)、神经和线粒体疾病(包括但不限于精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化)、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、心肌缺血、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症。
[0056] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症。
[0057] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷或癌症。
[0058] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍。
[0059] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
[0060] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、神经退行性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病)、神经和线粒体疾病(包括但不限于精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化)、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、心肌缺血、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症。
[0061] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染或丙型肝炎)或癌症。
[0062] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷或癌症。
[0063] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍。
[0064] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0065] 实施方案的说明
[0066] 本发明所述的所有方面和实施方案针对式(I)化合物，除非另有所述。
[0067] 在本发明的一个方面，R1表示任选被独立地选自以下的基团取代的5-元杂芳基：-CH3、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CF3、-OCF3、-CN、-CO2H、-CH2CO2H、-CONH2、-NH2或卤素。
[0068] 在本发明另一方面，R1表示异 唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,4- 二唑基、1,3,4-二唑基、1H-1,2,4-三唑基或1H-1,2,3-三唑基，它们任选被独立地选自以下的基团取代：-CH3、-OCH3、-OH、-CH2OH、-CF3、-OCF3、-CN、-CO2H、-CH2CO2H、-CONH2、-NH2和卤素。
[0069] 在本发明另一方面，R1表示任选被一个或多个选自以下的基团取代的包含至少1个N杂原子的5-元杂芳基：甲基、氯、溴、CO2H和甲氧基。
[0070] 在本发明另一方面，R1表示异 唑基、吡咯基、吡唑基、1,2,4- 二唑基、1,3,4-二唑基、1H-1,2,4-三唑基或1H-1,2,3-三唑基，它们任选被独立地选自以下的基团取代：-CH3、-OCH3、-CO2H或卤素。
[0071] 在本发明另一方面，R1表示选自以下的基团：3-甲基-5-异 唑基、1-吡唑基、3-甲基-1,2,5- 二唑-4-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、3-羧基-1-吡咯基、1H-1,2,3-三唑-1-基、4-甲基-1-吡唑基、4-羧基-1-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、3-甲基-5-吡唑基和4-氯-1-吡唑基。
[0072] 在本发明另一方面，R1表示任选被-CH3基团取代的5-元杂芳基。
[0073] 在本发明另一方面，R1表示
[0074]
[0075] *表示连接点。
[0076] 在本发明一个方面，R1表示任选被选自以下的基团取代的O-苯基：甲基、甲氧基、氟、乙氧基和CO2H。
[0077] 在本发明另一方面，R1表示任选被甲氧基取代的O-苯基。
[0078] 在本发明另一方面，R3表示
[0079]
[0080] *表示连接点。
[0081] 在本发明另一方面，R3表示
[0082]
[0083] *表示连接点。
[0084] 在本发明另一方面，R3表示
[0085]
[0086] *表示连接点。
[0087] 在本发明另一方面，R3表示
[0088]
[0089] *表示连接点。
[0090] 本发明的每一方面为独立的，除非另有所述。尽管如此，本领域技术人员应理解本文所述的各方面的所有更换均在本发明的范围内。因此应理解本发明涵盖本文所述的合适的、方便的和示例性方面的所有组合。
[0091] 如本文所使用的，术语“烷基”是指包含指定数量碳原子的直链或支链的烃链。例如，-C1-4烷基是指包含至少1个，且至多4个碳原子的直链或支链的“烷基”。本文使用的“烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、异丙基和叔丁基。
[0092] 如本文所使用的，术语“-C6-10芳基”是指包含6至10个碳环原子的芳香碳环部分。该定义包括单环和双环环体系以及至少一部分为芳香的且另一部分为饱和的、部分或完全不饱和的双环结构。本文使用的芳基的实例包括，但不限于，萘基、茚满基、茚基、 基、azulanyl、苯基和萘基；更具体为苯基。
[0093] 如本文所使用的，术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴或碘原子。
[0094] 如本文所使用的，术语“5-元杂芳基”是指包含5个环原子的芳香环状基团，其中1、2、3或4个为杂原子，至少1个为N且剩余的1、2或3个独立地选自氮、氧和硫，且剩余的环原子为碳。“5-元杂芳基”的实例包括，但不限于异 唑基、吡唑基、 二唑基、三唑基、吡咯基和噻唑基，优选异 唑基、吡唑基、1H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、噻唑基、1,2,5- 二唑基、1,3,4- 二唑基和1,2,4- 二唑基。
[0095] 如本文所使用的，术语“取代的”是指被指定的一个或多个取代基取代，除非另有描述，否则多次取代是允许的。
[0096] 如本文所使用的，术语“一个或多个基团”是指1、2或3个基团，优选1或2个基团。
[0097] 为避免疑惑，术语“独立地”是指当多于一个取代基选自多种可能的取代基时，这些取代基可相同或不同。
[0098] 本发明还包括药学上可接受的盐复合物。在本发明一些实施方案中，根据式I的化合物的药学上可接受的盐可能优于相应的游离碱或游离酸，因为该盐对分子赋予更大的稳定性或溶解性，从而便于配制成剂型。因此，本发明还包括式(I)化合物的药学上可接受的盐。
[0099] 因此，在本发明的一个方面，提供了式(I)化合物或其盐，其中所述盐为药学上可接受的盐。
[0100] 如本文所使用的，术语"药学上可接受的"是指盐、分子实体和组合物的其它成分通常为生理耐受的且当给予受治疗者(例如人)时通常不产生不适当的反应。术语"药学上可接受的"还指被联邦政府或州政府的管理机构批准，或列在美国药典或其它用于受治疗者(尤其是人)的通常公认的药典中。
[0102] 适合用于药物的式(I)化合物的盐为其中抗衡离子为药学上可接受的那些。然而，具有非药学上可接受的抗衡离子的盐也在本发明的范围内，例如，用作中间体以制备其它式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐。
[0103] 合适的药学上可接受的盐对本领域的普通技术人员而言是显而易见的并且包括例如碱加成盐例如铵盐，碱金属盐如钠和钾的盐，碱土金属盐如钙和镁的盐，和与有机碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，如异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐，或例如由形成无毒的盐的酸形成的酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和羟乙基磺酸盐。关于合适的盐，参见Berge等，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。本发明在其范围内包括式(I)化合物的盐的所有可能的化学计量的和非化学计量的形式。
[0105] 式(I)化合物的溶剂合物和式(I)化合物的盐的溶剂合物包括在本发明的范围内。
[0106] 本文中使用的术语"溶剂合物"是指由溶质(在本发明中，是式(I)化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。本发明的这些溶剂不妨碍溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括，但不局限于，水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所使用的溶剂是药学上可接受的溶剂。最优选所使用的溶剂是水，并且该溶剂合物也可称为水合物。
[0107] 适于药用的式(I)化合物的溶剂合物是其中溶剂是药学上可接受的那些溶剂合物。然而，具有非药学上可接受的溶剂的溶剂合物也包括在本发明的范围内，例如，其用作制备其它式(I)化合物以及它们的药学上可接受的盐的中间体。
[0108] 在一方面，式(I)化合物可以是药学上可接受的盐、溶剂合物或盐的溶剂合物的形式。在另一方面，式(I)化合物可为药学上可接受的盐的形式。
[0109] 如本文所使用的，术语"本发明的化合物"是指根据式(I)化合物及其药学上可接受的盐。术语"本发明的化合物"是指如下定义的任一个本发明的化合物。
[0110] 式(I)化合物的前药包括在本发明的范围内。
[0111] 本文中使用的术语“前药”是指在体内转化(例如在血液中水解)成其具有医学作用的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述在T.Higuchi和V.Stella,Prodrugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche编辑,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987以及D.Fleishner,S.Ramon和H.Barba，“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”,Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130中。前药是指将前药给药于患者时，在体内释放出结构(I)化合物的任意共价键合的载体。前药通常通过以一定的方式对官能团进行修饰而制备，上述修饰在体内被裂解，从而得到母体化合物。前药可包括例如其中羟基或胺基团键合至任意基团的本发明化合物，当给药于患者时，它们裂解形成羟基或胺基团。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基和胺官能团的膦酸酯、氨基甲酸酯、乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。
[0112] 某些式(I)化合物可以以立体异构体存在(例如它们可包含一个或多个不对称的碳原子)。因此单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和其混合物或外消旋混合物包括在本发明的范围内。
[0113] 同样，应理解式(I)化合物可以以式中所示之外的互变异构形式存在，这些也包括在本发明的范围内。具体地，式(I)化合物可以以以下互变异构体存在。
[0114]
[0115] 所有式(I)化合物的可能的互变异构体预期在本发明的范围内。
[0116] 应理解，式(I)的外消旋化合物可任选拆分成其单独的对映异构体。这种拆分可方便地通过本领域已知的标准方法实现。例如，式(I)的外消旋化合物可通过手性制备HPLC拆分。单独的立体异构体也可按需要由相应的光学纯的中间体制备，或通过使用合适的手性载体拆分(如H.P.L.C.)相应的混合物，或通过将相应的混合物与合适的旋光的酸或碱反应形成的非对映异构体盐分级结晶制备。
[0117] 在本发明的一个方面，提供了式(I)化合物，其选自：
[0118] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0119] 3-{7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基}苯甲酸
[0120] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0121] 7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0122] 4-{7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉基}-N-环戊基苯甲酰胺
[0123] 7-氟-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0124] 3-[7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基]苯甲酸
[0125] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮[0126] N-{4-[4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-6-喹啉基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺
[0127] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0128] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0129] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0130] 7-氯-4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0131] 7-氯-6-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0132] 7-氯-4-羟基-6-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0133] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0134] 7-氯-4-羟基-6-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0135] 7-氯-6-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0136] 3-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)苄腈
[0137] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0138] 7-氯-3,6-二(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0139] 7-氯-3-(4-氰基苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐[0140] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0141] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0142] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0143] 7-氯-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0144] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0145] 7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0146] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-硝基喹啉-2(1H)-酮
[0147] 7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0148] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0149] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0150] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹啉-2(1H)-酮
[0151] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0152] (4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)氨基甲酸盐
[0153] 7-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮[0154] 7-氯-6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0155] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮[0156] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0157] 7-氯-6-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2(1H)-喹啉酮[0158] 7-氯-6-(3-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0159] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0160] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0161] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0162] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0163] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0164] 6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0165] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0166] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0167] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0168] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0169] 7-氯-4-羟基-3-苯基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0170] 7-氯-4-羟基-6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0171] 7-氯-4-羟基-6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮[0172] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0173] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-7-基)喹啉-2(1H)-酮
[0174] 7-氯-4-羟基-3-苯基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0175] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0176] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0177] N-(4-(4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯氧基-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
[0178] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(邻甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0179] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0180] 7-氯-4-羟基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0181] 7-氯-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0182] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0183] 7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0184] 7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0185] 7-氯-6-(4-乙氧基苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0186] 7-氯-4-羟基-3-苯氧基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0187] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0188] 7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0189] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0190] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0191] 7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0192] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0193] 7-氯-6-(4-(环丙基甲氧基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0194] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-7-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0195] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0196] 7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0197] 7-氯-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0198] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(对甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0199] 7-氯-6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0200] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0201] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0202] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0203] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0204] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0205] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0206] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0207] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(间甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0208] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0209] 3-((7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)苯甲酸
[0210] 1-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0211] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0212] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0213] 7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0214] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0215] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0216] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0217] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0218] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0219] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0220] 1-(7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0221] 7-氯-4-羟基-3-(吡啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0222] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-125- 二唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0223] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-125- 二唑-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0224] 7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0225] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0226] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0227] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0228] 7-氯-4-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0229] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(对甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0230] 7-氯-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0231] 6-([1,1'-联苯]-4-基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0232] 7-氯-6-(4-环己基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0233] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0234] 7-氯-4-羟基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0235] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(萘-2-基)喹啉-2(1H)-酮
[0236] 7-氯-4-羟基-6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0237] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
[0238] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
[0239] 7-氯-4-羟基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
[0240] 7-氯-4-羟基-6-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0241] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0242] 6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0243] 7-氯-4-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0244] 7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0245] 7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮[0246] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0247] 7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0248] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0249] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0250] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0251] 7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0252] 7-氯-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0253] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0254] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0255] 7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0256] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0257] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0258] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0259] 7-氯-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0260] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0261] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0262] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0263] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮
[0264] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(苯基磺酰基)喹啉-2(1H)-酮
[0265] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉-2(1H)-酮
[0266] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0267] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(邻甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0268] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0269] 7-氯-3-(4-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0270] 7-氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0271] 7-氯-3-(2-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0272] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0273] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0274] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0275] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0276] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(间甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0277] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(对甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0278] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(2-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0279] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0280] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环戊基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0281] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0282] 1-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯
[0283] 7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0284] 7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0285] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0286] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丁基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0287] 7-氯-6-(4-(1-羟基环丁基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0288] 7-氯-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0289] 7-氯-6-(4-乙氧基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇盐
[0291] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0292] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0293] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0294] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0295] 7-氯-6-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0296] 7-氯-4-羟基-6-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0297] 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮[0298] 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮[0299] 6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0300] 6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
[0301] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0302] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0303] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0304] 6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-2(1H)-喹啉酮
[0305] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0306] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0307] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0308] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0309] 7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
[0310] 7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸
[0311] 1-(4-(7-氯-3-(3-甲基异 唑-5-基)-4-氧化-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸盐，
[0312] 1-(7-氯-4-氧化-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸盐，
[0313] 7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0314] 或其盐。
[0315] 在本发明另一方面提供了式(I)化合物，其选自实施例1-196：
[0316] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0317] 3-{7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基}苯甲酸
[0318] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0319] 7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0320] 4-{7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉基}-N-环戊基苯甲酰胺
[0321] 7-氟-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0322] 3-[7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉基]苯甲酸
[0323] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮[0324] N-{4-[4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-6-喹啉基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺
[0325] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0326] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0327] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0328] 7-氯-4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0329] 7-氯-6-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0330] 7-氯-4-羟基-6-(3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0331] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0332] 7-氯-4-羟基-6-(4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0333] 7-氯-6-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0334] 3-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)苄腈
[0336] 7-氯-3,6-二(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0337] 7-氯-3-(4-氰基苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0338] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0339] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-甲基噻唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0340] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0341] 7-氯-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0342] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0343] 7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0344] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-硝基喹啉-2(1H)-酮
[0345] 7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0346] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0347] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0348] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹啉-2(1H)-酮
[0349] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0350] (4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)氨基甲酸盐
[0351] 7-氯-6-[4-(二甲基氨基)苯基]-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮[0352] 7-氯-6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0353] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮[0354] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0355] 7-氯-6-[3-(二甲基氨基)苯基]-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2(1H)-喹啉酮[0356] 7-氯-6-(3-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮[0357] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮[0358] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0359] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0360] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0361] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0362] 6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0363] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0364] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0365] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0366] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0367] 7-氯-4-羟基-3-苯基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0368] 7-氯-4-羟基-6-(4-(2-羟基乙基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0369] 7-氯-4-羟基-6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮[0370] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0371] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-7-基)喹啉-2(1H)-酮
[0372] 7-氯-4-羟基-3-苯基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0373] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0374] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0375] N-(4-(4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯氧基-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
[0376] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(邻甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0377] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0378] 7-氯-4-羟基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0379] 7-氯-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0380] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0381] 7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0382] 7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0383] 7-氯-6-(4-乙氧基苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0384] 7-氯-4-羟基-3-苯氧基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0385] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0386] 7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0387] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0388] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0389] 7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-(3-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0390] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0391] 7-氯-6-(4-(环丙基甲氧基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0392] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4] 嗪-7-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0393] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0394] 7-氯-4-羟基-6-(4-异丙基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0395] 7-氯-3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0396] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(对甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0397] 7-氯-6-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0398] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0399] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0400] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0401] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0402] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0403] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0404] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0405] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(间甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0406] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0407] 3-((7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)氧基)苯甲酸
[0408] 1-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0409] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0410] 7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0411] 7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0412] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0413] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((4-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0414] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0415] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0416] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0417] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0418] 1-(7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸
[0419] 7-氯-4-羟基-3-(吡啶-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0420] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0421] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0422] 7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0423] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0424] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0425] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0426] 7-氯-4-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0427] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(对甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0428] 7-氯-3-(3-氟苯氧基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0429] 6-([1,1'-联苯]-4-基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0430] 7-氯-6-(4-环己基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0431] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0432] 7-氯-4-羟基-3-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0433] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(萘-2-基)喹啉-2(1H)-酮
[0434] 7-氯-4-羟基-6-(4-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0435] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
[0436] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
[0437] 7-氯-4-羟基-6-(4-(羟基甲基)苯基)-3-(苯基硫基)喹啉-2(1H)-酮
[0438] 7-氯-4-羟基-6-(6-甲氧基萘-2-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0439] 7-氯-4-羟基-6-(4-甲氧基苯基)-3-苯氧基喹啉-2(1H)-酮
[0440] 6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0441] 7-氯-4-羟基-6-(1H-吲哚-5-基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0442] 7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0443] 7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮[0444] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0445] 7-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0446] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0447] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0448] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0449] 7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0450] 7-氯-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0451] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0452] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0453] 7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0454] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0455] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0456] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0457] 7-氯-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0458] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0459] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0460] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0461] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-硝基喹啉-2(1H)-酮
[0462] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(苯基磺酰基)喹啉-2(1H)-酮
[0463] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(苯基磺酰基)喹啉-2(1H)-酮
[0464] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(4-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0465] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(邻甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0466] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0467] 7-氯-3-(4-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0468] 7-氯-3-(3-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0469] 7-氯-3-(2-氯苯基)-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0470] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2-氟苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
[0471] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0472] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基二氢吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0473] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0474] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(间甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0475] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(对甲苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0476] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(2-甲氧基苯氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0477] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丙基)苯基)-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0478] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环戊基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0479] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0480] 1-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯
[0481] 7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0482] 7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0483] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐
[0484] 7-氯-4-羟基-6-(4-(1-(羟基甲基)环丁基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐
[0485] 7-氯-6-(4-(1-羟基环丁基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0486] 7-氯-6-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0487] 7-氯-6-(4-乙氧基苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0488] 7-氯-6-(4-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0489] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0490] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0491] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0492] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0493] 7-氯-6-(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0494] 7-氯-4-羟基-6-(4-(5-甲基噻吩-2-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮[0495] 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮[0496] 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮[0497] 6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
[0498] 6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
[0499] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0500] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0501] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮
[0502] 6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
[0503] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)喹啉-2(1H)-酮
[0504] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0505] 6-(4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基)-7-氯-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0506] 7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0507] 7-氯-4-羟基-6-[4-(4-吗啉基)苯基]喹啉-2(1H)-酮
[0508] 7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸
[0509] 1-(4-(7-氯-3-(3-甲基异 唑-5-基)-4-氧化-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸盐，二钾盐
[0510] 1-(7-氯-4-氧化-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸盐，二钾盐
[0511] 7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮
[0512] 在本发明另一方面提供了式(I)化合物，其选自：
[0513] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0514] 7-氯-6-(4-乙基苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0515] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-吗啉代苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0516] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0517] 7-氯-4-羟基-6-(4-吗啉代苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0518] 7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0519] 7-氯-4-羟基-3-(吡啶-4-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0520] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1,2,5- 二唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0521] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0522] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0523] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0524] 1-(7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
[0525] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0526] 1-(7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
[0527] 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
[0528] 3-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0529] 1-(7-氯-4-羟基-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸；
[0530] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0531] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0532] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0533] 7-氯-3-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0534] 7-氯-4-羟基-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0535] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0536] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0537] 7-氯-4-羟基-6-(4-(甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0538] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0539] 7-氯-4-羟基-3-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0540] 7-氯-4-羟基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0541] 7-氯-4-羟基-3-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；和
[0542] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0543] 或其盐。
[0544] 在本发明另一方面提供了式(I)化合物，其选自：
[0545] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；和
[0546] 7-氯-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0547] 或其盐。
[0548] 在本发明另一方面提供了式(I)化合物，其选自：
[0549] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0550] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮钠盐；
[0551] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮钾盐；
[0552] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐；
[0553] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，N-2-羟基乙基-N,N-二甲基甲铵盐；和
[0554] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，半-1,2-乙二胺盐。
[0555] 已发现本发明的化合物能够活化AMPK，因此可用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染和丙型肝炎)或癌症。
[0556] 已发现本发明的化合物能够活化AMPK，因此可用于治疗糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷和癌症。
[0557] 在本发明的上下文中，在此使用的描述适应症的术语在Merck Manual of Diagnosis and Therapy，第17版和/或International Classification of Diseases第10版(ICD-10)中分类。本文提及的疾病的各种亚型也考虑作为本发明的一部分。
[0558] 在一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗。
[0559] 在一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗AMPK活化介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0560] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染和丙型肝炎)或癌症。
[0561] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷或癌症。
[0562] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍。
[0563] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：2型糖尿病、血脂障碍和癌症。
[0564] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：线粒体疾病或动脉粥样硬化。
[0565] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
[0566] 在一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由AMPK活化介导的疾病或病症。
[0567] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染和丙型肝炎)或癌症。
[0568] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷或癌症。
[0569] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍。
[0570] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗2型糖尿病、血脂障碍或癌症。
[0571] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗线粒体疾病或动脉粥样硬化。
[0572] 在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
[0573] 在一方面，本发明提供治疗由AMPK活化介导的疾病或病症的方法，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0574] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：1型糖尿病、2型糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、线粒体疾病、肌少症、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、精神分裂症、费里德赖希共济失调、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、神经炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、癫痫、病毒感染(HIV、巨细胞病毒感染和丙型肝炎)或癌症，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0575] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：糖尿病、代谢综合征、动脉粥样硬化、血脂障碍、肥胖症、高血压、脑缺血、认知缺陷和癌症，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0576] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0577] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：2型糖尿病、血脂障碍或癌症，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0578] 在另一方面，本发明提供治疗以下疾病的方法：线粒体疾病或动脉粥样硬化，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0579] 在另一方面，本发明提供治疗癌症的方法，该方法包括向受治疗者，例如哺乳动物，包括人，给药治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0580] 应理解提及的“治疗”和“疗法”包括急性治疗或预防以及减轻已确定的症状和/或延迟疾病进展，且可包括在无症状患者中抑制症状复发。
[0581] 应理解提及的“治疗”和“治疗”包括急性治疗以及减轻已确定的症状和/或延迟疾病进展，且可包括在无症状患者中抑制症状复发。
[0582] 药物组合物
[0583] 虽然在用于本发明的方法时，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以原料药(bulk substance)给药，但是优选活性成分存在于药物制剂中，例如，其中活性剂与至少一种根据预期的给药途径和标准制药实践选择的药学上可接受的载体混合。
[0584] 因此，本发明还包括药物组合物，其包括a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐和b)一种或多种药学上可接受的载体。
[0585] 术语“药学上可接受的载体”是指与活性化合物一起给药的稀释剂、赋形剂和/或载体(vehicle)。本发明的药物组合物可以含有多于一种载体的混合物。这类药物载体可以是无菌液体，例如水、盐水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液，和油类，包括石油、动物油、植物油或合成的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液优选被用作载体，特别是用于可注射溶液。适宜的药物载体或稀释剂是药物领域众所周知的，且描述在例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,E.W.Martin,第18版中。药物载体的选择可以根据预期的给药途径和标准制药实践选择。除了所述载体外，药物组合物还可以含有任何适宜的粘合剂、润滑剂、助悬剂、和/或包衣剂。
[0586] 该载体，稀释剂和/或赋形剂必须为“药学上可接受的”，意思是与组合物的其它成分相容且对接受者无害。
[0587] “药学上可接受的赋形剂”是指用于制备通常安全的，无毒的药物组合物的赋形剂，且在生物学方面或其它方面都是合乎需要的，其包括对兽药用途以及人药物用途都可接受的赋形剂。
[0588] 可用于本发明的组合物中的药学上可接受的稀释剂的实例包括，但不限于水、乙醇、丙二醇和甘油。
[0589] 可用于本文的口服组合物的药学上可接受的粘合剂的实例包括，但不限于，阿拉伯胶；纤维素衍生物，如甲基纤维素、羧基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟基乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、淀粉、预胶凝淀粉、黄蓍胶、黄原胶树脂、藻酸盐、硅酸镁-铝、聚乙二醇或膨润土。
[0591] 可用于本发明的组合物中的药学上可接受的悬浮剂的实例包括，但不限于山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪、乳化剂(例如卵磷脂)、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其可包括食用油)，例如杏仁油、酯油如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。
[0592] 可用于本发明的组合物中的药学上可接受的包衣材料的实例包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸聚合物及其酯，及其混合物。
[0594] 本发明涉及治疗2型糖尿病、血脂障碍或癌症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0595] 本发明涉及治疗2型糖尿病、肥胖症或血脂障碍的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0596] 本发明进一步涉及包含a)10至2000mg式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和b)0.1至2g一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物。
[0597] 本发明的化合物可以以常规剂型给药，所述剂型通过将本发明的化合物与标准药物载体或稀释剂根据本领域众所周知的常规方法混合而制备。这些方法可涉及按需要混合、制粒和压制或溶解该成分成为所需的制剂。
[0598] 本发明的药物组合物可配制成通过任何合适的途径给药的制剂，且包括适合口服、肠胃外、经皮、吸入、舌下、局部、植入、鼻、肠内(或其它粘膜)给药于哺乳动物(包括人)的形式。该药物组合物可以常规方式使用一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂配制。在一方面，配制该药物组合物用于口服给药。
[0599] 该组合物可为片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、如口服或无菌肠胃外溶液或悬浮液的形式。
[0600] 用于口服给药的片剂和胶囊可为单位剂量形式，且可包含常规赋形剂如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂如月桂基硫酸钠。该片剂可根据通常药物实践中众所周知的方法包衣。
[0601] 口服液体制剂可为，例如，含水或含油悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂形式，或可为干燥产物形式以在使用前用水或其它合适的载体重新配制。该液体制剂可包含常规添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶、羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水载体(其可包括食用油)，例如杏仁油、酯油如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或山梨酸，且，如果需要的话，常规调味剂或着色剂。
[0602] 对于肠胃外给药，使用该化合物和无菌载体（水是优选的）制备液体单位剂型。取决于使用的载体和浓度，该化合物可悬浮于或溶于载体。在溶液的制备中，该化合物可溶于注射用水且用滤器灭菌然后填充至合适的瓶或安瓿中并密封。
[0603] 本发明的化合物也可，例如，配制成包含用于人或兽医的常规栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯的栓剂，或配制成阴道栓剂例如，包含常规阴道栓基质。
[0605] 如上所述，本发明化合物可以鼻内或通过吸入给药，且通常是使用适宜的推进剂从加压容器、泵、喷雾器或雾化器中以干粉吸入剂或气雾剂喷雾剂形式递送，所述推进剂例如氢氟烷例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134AT)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA)或其混合物。对于加压气雾剂，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量用量来测量。加压容器、泵、喷雾器或雾化器中可以含有活性化合物的溶液或悬浮液，例如使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其中还可以含有润滑剂例如去水山梨糖醇三油酸酯。
[0606] 用于吸入器或吹入器中的胶囊剂和药筒(例如由明胶制得)可以配制成含有所述化合物和适宜粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0607] 有利地，可以将药剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于载体中。为了提高稳定性，可以将所述组合物冷冻后填入小瓶中，并真空除去水。然后将干燥冻干粉末密封在小瓶中，同时还可以附带有可提供注射用水的小瓶以在使用之前重新配制成液体。肠胃外混悬剂按照基本上相同的方式制备，除了将化合物悬浮于而不是溶解于载体中，且过滤可以不在无菌条件下进行。在化合物悬浮于无菌载体之前，可将其通过曝露于环氧乙烷下灭菌。有利地，组合物中可以包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
[0608] 本发明化合物可为了立即释放、延迟释放、改进释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用来给药。
[0609] 一方面，口服组合物是缓慢释放、延迟释放或定位释放(例如肠道特别是结肠释放)的片剂或胶囊剂。这种释放特性可例如通过使用可以耐受胃内条件的包衣来实现，但是这种包衣能够使内含物释放在其中损伤或炎症位置已得到确定的结肠或GI道的其它部分中。或者，延迟释放还可以通过能够简单减缓崩解的包衣来实现。或者通过选择一种或多种适宜的包衣和其它赋形剂，可以将两种(延迟释放和定位释放)特性结合在单一制剂中。这类制剂构成了本发明的另一方面。
[0610] 用于延迟释放或定位释放和/或肠溶包衣口服制剂的适合组合物包括薄膜衣片剂，这种片剂使用具有抗水性、对pH敏感的、通过肠液消化或乳化的或者在润湿时以缓慢但规则的速率碎落的材料包衣。适宜的包衣材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate
phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸及其酯的聚合物、以及它们的组合。增塑剂可以使用例如但不限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和蓖麻油。还可以使用颜料来着色薄膜。栓剂使用载体如可可脂、栓剂基质例如Suppocire C和Suppocire NA50(由Gattefossé Deutschland GmbH,D-Weil am Rhein,Germany供应)以及由酯交换氢化棕榈油和棕榈仁油(C8-C18甘油三酯)、酯化甘油和特定的脂肪酸、或多糖基化
(polyglycosylated)的甘油酯、和whitepsol(氢化植物油衍生物和添加剂)得到的其它Suppocire类型的赋形剂制备。灌肠剂使用本发明适宜的活性化合物和用于混悬剂的溶剂或赋形剂制备。混悬剂使用微粉化化合物以及含有混悬稳定剂、增稠剂和乳化剂的适宜载体制备，所述载体例如羧甲基纤维素及其盐、聚丙烯酸及其盐、羧乙烯基聚合物及其盐、海藻酸及其盐、丙二醇海藻酸酯、壳聚糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基乙酰胺聚合物、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚乙二醇、泊洛沙姆（pluronic）、明胶、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、可溶性淀粉、支链淀粉以及丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚物、卵磷脂、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化(hydrated)蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚和泊洛沙姆以及pH为6.5-8的适宜缓冲体系。使用防腐剂、掩蔽剂是适宜的。微粉化颗粒的平均直径可以为
1-20微米，可以小于1微米。还可以将化合物使用其水溶性盐形式混合入制剂中。
phthalate)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸及其酯的聚合物、以及它们的组合。增塑剂可以使用例如但不限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和蓖麻油。还可以使用颜料来着色薄膜。栓剂使用载体如可可脂、栓剂基质例如Suppocire C和Suppocire NA50(由Gattefossé Deutschland GmbH,D-Weil am Rhein,Germany供应)以及由酯交换氢化棕榈油和棕榈仁油(C8-C18甘油三酯)、酯化甘油和特定的脂肪酸、或多糖基化
(polyglycosylated)的甘油酯、和whitepsol(氢化植物油衍生物和添加剂)得到的其它Suppocire类型的赋形剂制备。灌肠剂使用本发明适宜的活性化合物和用于混悬剂的溶剂或赋形剂制备。混悬剂使用微粉化化合物以及含有混悬稳定剂、增稠剂和乳化剂的适宜载体制备，所述载体例如羧甲基纤维素及其盐、聚丙烯酸及其盐、羧乙烯基聚合物及其盐、海藻酸及其盐、丙二醇海藻酸酯、壳聚糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基乙酰胺聚合物、聚甲基丙烯酸乙烯酯、聚乙二醇、泊洛沙姆（pluronic）、明胶、甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物、可溶性淀粉、支链淀粉以及丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚物、卵磷脂、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化(hydrated)蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚和泊洛沙姆以及pH为6.5-8的适宜缓冲体系。使用防腐剂、掩蔽剂是适宜的。微粉化颗粒的平均直径可以为
1-20微米，可以小于1微米。还可以将化合物使用其水溶性盐形式混合入制剂中。
[0611] 或者，可以将各种材料混合入片剂基质，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸和甲基丙烯酸酯的聚合物中。后面的材料还可以通过压制包衣施加于片剂上。
[0612] 该组合物可包含从0.1%重量，优选从10%至60%重量的活性成分，取决于给药方法。如果组合物中含有剂量单位的话，每个单位可以优选含有50-500mg的活性成分。用于成人治疗的剂量优选为100-3000mg/天，例如1500mg/天，这取决于给药途径和频率。所述剂量相当于1.5-50mg/kg/天。所述剂量适宜为5-20mg/kg/天。
[0613] 因为本发明的化合物预期用于药物组合物，容易理解它们各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%纯度，更合适至少75%纯度且优选至少85%，尤其是至少98%纯度(%基于重量)。化合物不纯的制剂可用于制备药物组合物中使用的更加纯的形式；这些不太纯的化合物制剂应包含至少1%，更合适至少5%，优选10至59%的本发明化合物。
[0614] 本领域技术人员应该理解的是，本发明化合物的最佳用量和单剂量间隔取决于待治疗病症的性质和严重程度、给药形式、途径和部位、以及特别是待治疗的哺乳动物，其最佳用量可以通过常规方法加以确定。本领域技术人员还应该理解，治疗的最佳过程即持续施用一定天数的每天给药本发明化合物的剂量数目，可以通过本领域技术人员采用常规治疗确定测试过程加以确定。
[0615] 式(I)化合物或其药学上可接受的盐也可与其它治疗剂组合使用。在另一方面，本发明提供组合药物，其包括a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐和b)一种或多种其它治疗活性剂。
[0616] 上述组合药物可方便地以药物组合物的形式存在，因此包括如上定义的组合药物以及一种或多种药学上可接受的载体的药物组合物是本发明的另一方面。
[0617] 本发明的化合物可与其它治疗活性剂组合给药。优选的治疗剂选自：胰岛素、双胍、二甲双胍、DPP-IV抑制剂、西他列汀、胆固醇酯转移酶的抑制剂(CETP抑制剂)、HMG-CoA还原酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白、过氧化物酶体增生物激活受体活化剂(PPAR)、胆汁酸再摄取抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、贝特类、烟酸、离子交换树脂、抗氧化剂、乙酰CoA抑制剂：胆固醇酰基转移酶(ACAT抑制剂)、大麻素1拮抗剂、胆汁酸螯合剂、皮质类固醇、维生素D3衍生物、类维生素A、免疫调节剂、抗雄激素、角质层分离剂、抗菌剂、铂化学治疗剂、抗代谢物、羟基脲、紫杉烷、有丝分裂干扰剂、蒽环类抗生素、放线菌素D、烷化剂和胆碱酯酶抑制剂。
[0618] 当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗活性剂组合使用时，各化合物的剂量可不同于该化合物单独使用时的剂量。合适的剂量容易由本领域技术人员确定。应理解用于治疗所需的本发明化合物的量将随着治疗疾病的性质和患者的年龄和状况而改变，且最终将由临床医生或兽医确定。
[0619] 上述组合可方便地以药物制剂的形式存在，因此包括如上定义的组合以及至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物制剂构成本发明的另一方面。
[0620] 该组合的各个成分可通过任何方便途径顺序或同时地以分开的或混合的药物制剂给药。
[0621] 当顺序给药时，可首先给药AMPK活化剂或第二治疗活性剂。当同时给药时，该组合可以相同或不同药物组合物给药。
[0622] 当在同一制剂中混合时，应理解该两种化合物必须稳定且彼此相容和与制剂的其它组分相容。当单独配制时，它们可以任何方便的制剂，方便地以本领域对于该化合物已知的方式提供。
[0623] 制备方法
[0624] 式(I)化合物及其盐可通过以下描述的一般方法或任何本领域已知的方法制备，所述方法构成本发明的另一方面。R1至R7如上定义，除非另有所述。在整个说明书中，通式通过罗马数字(I)、(II)、(III)、(IV)等表示。
[0625] 在一般方法中，式(I)化合物可根据反应方案1制备，其通过将式(II)化合物(其中OR为离去基团如甲氧基)在碱(如叔丁醇钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钠)的存在下在合适的溶剂(如THF或DMSO)中反应(适当地在-78℃至100℃)。
[0626] 方案1
[0627]
[0628] 式(II)化合物可根据方案8制备。
[0629] 式(I)化合物可用另一种方法根据反应方案2制备，其通过将式(X)化合物与合适的R3-硼衍生物(III)在无机碱(如碳酸铯或碳酸钠)和催化剂(如Pd(PPh3)4)的存在下在合适的溶剂(如1,4-二 烷/水混合物)中(适当地在80至130℃，在微波照射或经典加热下)反应。
[0630] 方案2
[0631]
[0632] 式(X)化合物可根据方案1制备，其中R3定义为碘。
[0633] 式(III)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备或式(IIIa)化合物可根据方案12制备。
[0634] 式(I)化合物，其中R1为氢(式(Ib))，可根据反应方案3通过将式(I)化合物，其中R1为-CO2C2H5(式(Ic))，与NaOH在合适的溶剂(如乙醇)中(适当地在80至160℃在微波照射下)反应或与浓盐酸(适当地在80℃)反应而制备。
[0635] 方案3
[0636]
[0637] 式(Ic)化合物可根据方案1或方案2制备。
[0638] 式(I)化合物，其中R3为[2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基](式(Id))，可根据反应方案4通过将式(Ie)化合物与HCl在合适的溶剂(如乙醇)中(适当地在回流下)反应而制备。
[0639] 方案4
[0640]
[0641] 式(Ie)化合物可根据方案1或方案2制备。
[0642] 式(I)化合物，其中R1为羧酸(式(If))，可根据反应方案5通过将式(I)化合物，其中R1为-CO2C2H5(式(Ic))，与LiOH在合适的溶剂(如THF/水混合物)中(适当地在50℃)反应而制备。
[0643] 方案5
[0644]
[0645] 式(Ic)化合物可根据方案1或方案2制备。
[0646] 式(I)化合物可根据反应方案6通过将式(IV)化合物(其中OR为离去基团如甲氧基)与式(V)化合物(R’：甲基或乙基)在碱(如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾)的存在下在合适的溶剂(如THF)中(适当地在室温或60℃)反应而制备。
[0647] 方案6
[0648]
[0649] 式(IV)化合物可根据方案9或方案10制备。式(V)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备或可根据方案13制备。
[0650] 式(I)化合物，其中R1为硝基(式(Ig))，可根据反应方案7通过将式(I)化合物，其中R1为氢(式(Ih))，与硝酸(适当地在室温至75℃)反应而制备。
[0651] 方案7
[0652]
[0653] 式(Ih)化合物可根据方案3制备，其中R1为氢且R3为碘。
[0654] 式(II)化合物可根据反应方案8通过将式(IV)化合物(其中OR为离去基团如甲氧基)与乙酸衍生物(VI)在偶合试剂(如HATU)和碱(如三乙胺)的存在下在合适的溶剂(如DCM)中(适当地在室温)反应而制备，或与乙酰氯衍生物(VII)在碱(如三乙胺或吡啶)的存在下在合适的溶剂(如DCM)中(适当地在0℃至室温)反应而制备，或与乙酸衍生物(VI)在亚硫酰氯的存在下在合适的溶剂(如甲苯)中反应而制备，或与乙酸衍生物(VI)在草酰氯的存在下在合适的溶剂(如DCM)中反应而制备，或与乙酸衍生物(VI)在POCl3的存在下反应而制备，或与乙酸酐(适当地在室温)反应而制备。
[0655] 方案8
[0656]
[0657] 式(IV)化合物可根据方案9或方案10制备。
[0658] 式(VI)或(VII)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备。
[0659] 式(IVa)化合物可根据反应方案9通过将式(IV)化合物，其中R3为4-溴-苯基(式(IVb))，与合适的R6-硼衍生物(III)(如合适的硼酸或合适的硼杂环戊烷衍生物)在无机碱(如碳酸钠或K3PO4)和催化剂(如Pd(PPh3)4或PdCl2(dppf))的存在下在合适的溶剂(如14-二烷/水或THF/水混合物)中(适当的从80至130℃)反应而制备。
[0660] 方案9
[0661]
[0662] 式(IVb)化合物可根据方案10制备。
[0663] 式(III)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备或可根据方案12制备。
[0664] 式(IV)化合物可根据反应方案10通过将式(IV)化合物，其中R3为碘(式(IVc))，与合适的R3-硼衍生物(III)(如合适的硼酸或硼杂环戊烷衍生物)在无机碱(如碳酸钠或碳酸铯)和催化剂如(Pd(PPh3)4)的存在下在合适的溶剂(如1,4-二 烷/水混合物)中(适当地在70至100℃)反应而制备。
[0665] 方案10
[0666]
[0667] 式(IVc)化合物可根据方案11制备。
[0668] 式(III)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备或式(IIIa)化合物可根据方案12制备。
[0669] 式(IV)化合物，其中R3为碘(式(IVc)可根据反应方案11通过将式(IV)化合物，其中R3为氢(式(IVd))，在无机盐(如硫酸银)的存在下在合适的溶剂(如乙醇)中(适当地在室温)与碘反应而制备。
[0670] 方案11
[0671]
[0672] 式(IVd)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备。
[0673] 式(IIIa)化合物可根据反应方案12通过将式(VIII)化合物与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在无机碱(如乙酸钾)和催化剂(如
PdCl2dppf.DCM)的存在下在合适的溶剂(如1,4-二 烷)中(适当地在100℃)反应而制备。
PdCl2dppf.DCM)的存在下在合适的溶剂(如1,4-二 烷)中(适当地在100℃)反应而制备。
[0674] 方案12
[0675]
[0676] 式(VIII)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备。
[0677] 式(V)化合物可根据反应方案13通过将式(IX)化合物与2-溴乙酸乙酯在无机碱(如碳酸钾)的存在下在合适的溶剂如(丙酮)中(适当地在回流下)反应或在碱(如叔丁醇钾)的存在下在合适的溶剂(如DMSO)中(适当地在室温)反应而制备。
[0678] 方案13
[0679]
[0680] 式(IX)化合物为可商购的或可通过文献中已知的方法或本领域技术人员已知的方法制备。
[0681] 式(I)化合物的制备的进一步详情参见以下实施例部分。
[0682] 可以单个地制备本发明化合物，或者可将本发明化合物以化合物库制备，所述库包括至少2个化合物，例如5-1,000个化合物且更优选10-100个化合物。本发明的化合物的库可由通过本领域技术人员已知的方法，由组合的“分离和混合”方法来制备，或者使用溶液相或固相化学通过多平行合成(multiple parallel syntheses)来制备。因此，本发明的另一方面提供包括至少2个本发明化合物的化合物库。
[0683] 本领域技术人员将理解在式(I)化合物和/或其溶剂合物的制备中，可能需要和/或期望保护分子或合适的中间体中的一个或多个敏感的基团以防止不需要的副反应。用于本发明的合适的保护基对本领域技术人员是众所周知的，且可以常规方式使用。参见，例如，T.W. Greene和P.G.M. Wuts的“Protective groups in organic synthesis” (John Wiley & sons 1991)或P.J. Kocienski的“Protecting Groups” (Georg Thieme Verlag 1994)。合适的氨基保护基的实例包括酰基类型保护基(例如甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基)、芳香尿烷类型保护基(例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz)、脂族尿烷保护基(例如9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、叔丁基氧基羰基(Boc)、异丙基氧基羰基、环己基氧基羰基)和烷基或芳烷基类型保护基(例如苄基、三苯甲基、氯三苯甲基)。
[0684] 目标化合物的合成通过使用标准方法脱除存在于最终产物前的中间体(penultimate intermediate)中的任何保护基完成，该方法对本领域技术人员众所周知的。然后将最终产物按需要使用标准方法如硅胶色谱法，HPLC(硅胶)等或通过重结晶纯化。
[0685] 上述方法使用的各种中间体化合物，包括但不限于式(II)的某些化合物，构成本发明另一方面。
[0686] 定义
[0687] AcOH 乙酸
[0688] DCM 二氯甲烷
[0689] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0690] DMSO d6 氘化二甲基亚砜
[0691] DMSO 二甲基亚砜
[0693] EtOAc 乙酸乙酯
[0694] h 小时
[0695] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲 六氟磷酸盐
[0696] HRMS 高分辨质谱分析法
[0697] Int. 中间体
[0698] KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
[0699] LC 液相色谱法
[0700] LCMS 液相色谱-质谱分析法
[0701] min. 分钟
[0702] mL 毫升
[0703] NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
[0704] RT 室温
[0705] Rt 保留时间
[0706] Sat. 饱和的
[0707] SM 起始物料
[0708] SPE 固相萃取
[0709] THF 四氢呋喃
[0710] TLC 薄层色谱法
[0711] Wt 重量
[0712] LC-MS分析方法
[0713] 方法：
[0714] (a)分析HPLC在X-Terra MS C18柱(2.5μm30x3mm id)上在40℃进行，用0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0至4分钟0至100%B，4至5分钟100%B，流速为1.1mL/分钟。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪上使用电喷雾正电离[ES+以得到(M+H)+分子离子]或电喷雾负电离[ES-以得到(M-H)-分子离子]模式记录。
[0715] (b)分析HPLC在X-Terra MS C18柱(3.5μm30x4.6mm id)上在40℃进行，用0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)和100%甲醇(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0至7.5分钟10至100%B，7.5至10分钟100%B，10.5至12分钟10%B，速为1.4mL/分钟。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪上使用电喷雾正电离[ES+以得到(M+H)+分子离子]或电喷雾负电离[ES-以得到(M-H)-分子离子]模式记录。
[0716] (c)分析HPLC在Acquity UPLC BEH C18柱(1.7μm，50x2.1mm id)上进行，用0.1%v/v甲酸水溶液(溶剂A)和0.1%v/v甲酸乙腈溶液(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0至1.5分钟，3%至99.9%B，1.5至1.9分钟99.9%B，1.9至2分钟3%B，流速为1mL/分钟。质谱(MS)在Waters ZQ质谱仪上使用电喷雾正电离[ES+以得到(M+H)+分子离子]或电喷雾负电离[ES-以得到(M-H)-分子离子]模式记录。
[0717] 分析LC-HRMS
[0718] 分析HPLC在Waters XBridge柱(2.5μm30x3mm id)上进行，用0.01M乙酸铵水溶液(溶剂A)和100%乙腈(溶剂B)洗脱，使用以下洗脱梯度：0至0.5分钟，5%B；0.5至3.75分钟，5%B至100%B；3.75至4.5分钟，100%B；4.5至5分钟，100%B至5%B；5至5.5分钟，5%B，流速为1.3mL/min，温度为40℃。质谱(MS)在Waters LCT质谱仪上使用电喷雾正电离[ES+ve以得到(M+H)+分子离子]或电喷雾负电离[ES-ve以得到(M-H)-分子离子]模式记录。
[0719] 以下非限制性实施例说明本发明。
[0720] 中间体1：2-氨基-4-氟苯甲酸乙酯
[0721]
[0722] 在0℃向2-氨基-4-氟苯甲酸(Aldrich，2.22g，14.32mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.56mL，21.49mmol)。反应混合物在室温搅拌24小时。添加另外的亚硫酰氯(10mL)且将反应混合物在室温搅拌24小时。添加另外的亚硫酰氯(10mL)且将反应在室温搅拌48小时。将反应混合物蒸发至干且添加200mL水。过滤出沉淀且用水洗涤以得到标题化1
合物2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(1.350g，7.98mmol，55.7%产率)，其为白色固体。H NMR：
(DMSO-d6，300MHz)δ7.76(m，1H)，6.90(bs，2H)，6.52(m，1H)，6.35(m，1H)，3.78(s，3H)。
合物2-氨基-4-氟苯甲酸甲酯(1.350g，7.98mmol，55.7%产率)，其为白色固体。H NMR：
(DMSO-d6，300MHz)δ7.76(m，1H)，6.90(bs，2H)，6.52(m，1H)，6.35(m，1H)，3.78(s，3H)。
[0723] 中间体2：2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯
[0724]
[0725] 在8小时内向2-氨基-4-氯苯甲酸甲酯(Aldrich，111g，600mmol)和硫酸银(187g，600mmol)在乙醇(1000mL)中的溶液中滴加碘(152g，600mmol)在乙醇(2000mL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜然后通过塞力特硅藻土填料过滤。滤液在减压下浓缩且将残余物在正庚烷中研磨。过滤所得固体，用二异丙基醚洗涤以得到标题化合物2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(103.76g，334mmol，55.6%产率)，其为白色粉末。LCMS：(M+H)+=312；Rt=3.46分钟。
[0726] 中间体3通过类似于中间体2所述的方法制备。
[0727] 表1
[0728]
[0729] 中间体4：1-苄基-1H-吡唑-4-醇
[0730]
[0731] 将1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1Η-吡唑(Aldrich，700mg，2.46mmol)溶于THF(6mL)且冷却至0℃。添加2.5M NaOH(2mL，4.93mmol)和
30%H2O2在水(503μl，4.93mmol)中的溶液，且将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后通过添加2M HCl水溶液将pH调节至2，且混合物用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液。合并预期的级分且在减压下蒸发以得到标题化合物1-苄基-1H-吡唑-4-醇(500mg，定量产量)。LCMS：(M+
+H)=175；Rt=0.61分钟。
30%H2O2在水(503μl，4.93mmol)中的溶液，且将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后通过添加2M HCl水溶液将pH调节至2，且混合物用二氯甲烷萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤，且在减压下浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化，使用环己烷/EtOAc作为洗脱液。合并预期的级分且在减压下蒸发以得到标题化合物1-苄基-1H-吡唑-4-醇(500mg，定量产量)。LCMS：(M+
+H)=175；Rt=0.61分钟。
[0732] 中间体5：4-(甲基氧基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑
[0733]
[0734] 向1-苄基-1H-吡唑-4-醇(中间体4)(3.5g，20.1mmol)和Cs2CO3(8g，24.6mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加MeI(2mL，32mmol)。在室温搅拌2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用冰/盐水洗涤。水相用EtOAc萃取，合并的有机溶剂在减压下去除且残余物通过快速硅胶色谱法纯化(环己烷至环己烷/EtOAc60:40作为洗脱液)以得到标题化合物4-(甲基氧基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑(2.5g，13.3mmol，63%产率)，其为黄色油状物。LCMS：(M+H)+=
189；Rt=0.81分钟。
189；Rt=0.81分钟。
[0735] 中间体6：4-甲氧基-1H-吡唑
[0736]
[0737] 向4-(甲基氧基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑(中间体5)(2.78g，15mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中添加1M HCl(6.8mL)和20%Wt Pd(OH)2(2.78g，3.8mmol)。将该剧烈搅拌的溶液抽真空，然后用N2吹洗，然后抽真空且用H2吹洗。反应混合物在室温搅拌36小时。将反应混合物过滤且滤液真空浓缩以得到标题化合物4-甲氧基-1H-吡唑(1.65g，定量产率)。粗产物在下一步使用而不用进一步纯化。
[0738] 中间体7：2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
[0739]
[0740] 将3,5-二甲基-1H-吡唑(Aldrich，10g，104mmol)，K2CO3(43.1g，312mmol)和2-溴乙酸乙酯(12.69mL，114mmol)在丙酮(100mL)中的混合物回流过夜。过滤去除盐且滤液在减压下蒸发。将残余物溶于乙醚且有机相用无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下蒸发。将油状残余物溶于热己烷且过滤出不溶物质和丢弃。滤液在0℃冷却且将所得沉淀过滤且干燥以得到标题化合物2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(8g，43.9mmol，42.2%产率)，其为胶状物。1H NMR：(CDCl3-d6，300MHz)δ5.82(s，1H)，4.72(s，2H)，4.18(q，2H)，2.18(s，3H)，2.17(s，3H)，1.24(t，J=7.1Hz，3H)。
[0741] 中间体至8至23通过类似于中间体7所述的方法制备。对于中间体23，使用tBuOK/DMSO代替K2CO3/丙酮。
[0742] 表2
[0743]
[0744]
[0745]
[0746] 中间体24：2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰氯
[0747]
[0748] 在0℃向2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸(Enamine，0.370g，2.4mmol)和DMF(3μL，0.039mmol)在二氯甲烷(5mL)中的悬浮液中添加草酰氯(244μL，2.88mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。产物用于下一步而不用进一步纯化。
[0749] 中间体25通过类似于中间体24所述的方法制备。
[0750] 表3
[0751]
[0752] 中间体26：1-(4-溴苯基)哌啶-3-醇
[0753]
[0754] 在N2下将1-溴-4-碘苯(Aldrich，4g，14.14mmol)、哌啶-3-醇(Aldrich，1.14g，11.31mmol)、碘化亚铜(I)(0.269g，1.41mmol)和K3PO4(6.00g，28.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液在100℃搅拌48小时。将反应混合物倒入冰中且用乙酸乙酯萃取。有机层连续用水和盐水洗涤然后用无水Na2SO4干燥，通过塞力特硅藻土（celite）过滤且在减压下浓缩。将样品通过硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷至环己烷/乙酸乙酯70:30作为洗脱液。将合适的级分合并且真空浓缩，且残余物用戊烷研磨。过滤所得固体，用戊烷洗涤且干燥以得到标题化合物1-(4-溴苯基)哌啶-3-醇，其为米色粉末。LCMS：(M+H)+=256-258；Rt=2.90分钟。
[0755] 中间体27：4'-溴-2-联苯酚
[0756]
[0757] 将1-溴-4-碘苯(Aldrich，2g，7.07mmol)、(2-羟基苯基)硼酸(Aldrich，1.073g，7.78mmol)，Pd(Ph3P)4(0.204g，0.177mmol)溶于1,4-二 烷(30mL)和水(10mL)，添加K3PO4(2.251g，10.60mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。在减压下去除溶剂且添加DCM，混合物用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。然后在减压下去除溶剂以得到标题产物4'-溴-2-联苯酚(1.85g，6.54mmol，92%产率)，其为棕色油状物。LCMS：(M+H)+=247-249；Rt=3.52分钟。
[0758] 中间体28通过类似于中间体27所述的方法制备。
[0759] 表4
[0760]
[0761] 中间体29：(1-(4-溴苯基)环戊基)甲醇
[0762]
[0763] 在0℃向1-(4-溴苯基)环戊烷甲酸(Enamine，1g，3.72mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中缓慢添加1M LiAlH4/THF(7.43mL，7.43mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时且通过水淬灭。产物用DCM萃取且有机层在减压下蒸发。产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷至环己烷/EtOAc70:30作为洗脱液。将合适的级分合并且真空浓缩以得到标题产物(1-(4-溴苯基)环戊基)甲醇(832mg，3.26mmol，88%产率)，其为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ7.40(m，2H)，7.25(m，2H)，4.65(m，1H)，3.38(m，2H)，1.95(m，2H)，1.65(m，6H)。
[0764] 中间体30通过类似于中间体29所述的方法制备。
[0765] 表5
[0766]
[0767] 中间体31：N-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺
[0768]
[0769] 将N-[4-(4-溴苯基)-1 ,3-噻唑-2-基 ]乙酰胺(其制备描述于J.Am.Chem.Soc.1950，72，3722)(3.91g，13.16mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.01g，15.79mmol)、乙酸钾(3.87g，39.5mmol)和[1.1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)与二氯甲烷的复合物(PdCl2dppf.DCM)(0.537g，
0.658mmol)在1,4-二 烷(30mL)中的悬浮液在100℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物过滤且蒸发滤液。然后将残余物溶于二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。然后将固体溶于几滴二氯甲烷，用环己烷沉淀，过滤且干燥以得到标题化合物N-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.37g，6.88mmol，52.3%产率)，其为浅棕色固体。LCMS：(M+H)+=345；Rt=3.50分钟。
0.658mmol)在1,4-二 烷(30mL)中的悬浮液在100℃搅拌过夜。冷却后，将反应混合物过滤且蒸发滤液。然后将残余物溶于二氯甲烷，然后用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。然后将固体溶于几滴二氯甲烷，用环己烷沉淀，过滤且干燥以得到标题化合物N-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.37g，6.88mmol，52.3%产率)，其为浅棕色固体。LCMS：(M+H)+=345；Rt=3.50分钟。
[0770] 中间体至32至40通过类似于中间体31所述的方法制备。
[0771] 表6
[0772]
[0773]
[0774]
[0775] 中间体41：4-氨基-4’-溴-6-氯-3-联苯甲酸甲酯
[0776]
[0777] 在80℃将2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(中间体2)(8.2g，26.3mmol)、(4-溴苯基)硼酸(5.29g，26.3mmol)、四(三苯基膦)合钯(0.304g，0.263mmol)和碳酸钠(79mL，1M水溶液，79mmol)在1,4-二 烷(300mL)中的悬浮液搅拌3天。冷却后，将混合物通过塞力特硅藻土过滤，滤液然后用水稀释且用二氯甲烷萃取两次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物在二异丙基醚中研磨，过滤且用乙腈洗涤，然后用二异丙基醚洗涤以得到标题化合物4-氨基-4’-溴-6-氯-3-联苯甲酸甲酯(2.5g，7.34mmol，27.9%产率)，其为灰白色粉末。LCMS：(M+H)+=340-342；Rt=4.09分钟。
[0778] 中间体42至54通过类似于中间体41所述的方法制备。对于中间体47，使用碳酸铯代替碳酸钠作为碱。对于中间体51，使用K3PO4作为碱和PdCl2(dppf)作为催化剂。对于中间体53，使用K3PO4作为碱。
[0779] 表7
[0780]
[0781]
[0782]
[0783] 中间体55：4-氯-2-{[3-(乙基氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-碘苯甲酸甲酯
[0784]
[0785] 向2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(中间体2)(8g，25.7mmol)和吡啶(2.18mL，27mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(Aldrich，3.45mL，
27mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水连续洗涤。有机层然后用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物在戊烷中研磨，过滤且干燥以得到标题化合物4-氯-2-{[3-(乙基氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-碘苯甲酸甲酯(8.24g，19.36mmol，75%产率)，其为米色固体。LCMS：(M+H)+=426；Rt=3.78分钟。
27mmol)，反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水连续洗涤。有机层然后用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物在戊烷中研磨，过滤且干燥以得到标题化合物4-氯-2-{[3-(乙基氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-碘苯甲酸甲酯(8.24g，19.36mmol，75%产率)，其为米色固体。LCMS：(M+H)+=426；Rt=3.78分钟。
[0786] 中间体56：4-乙酰氨基-6-氯-4’-(二甲基氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯
[0787]
[0788] 将4-氨基-6-氯-4’-(二甲基氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体47)(2g，6.56mmol)溶于乙酸酐(Aldrich，6.75mL，92mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中且所得沉淀通过过滤分离且干燥。固体用甲醇研磨，过滤且干燥以得到标题化合物4-乙酰氨基-6-氯-4’-(二甲基氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(2.05g，
5.91mmol，90%产率)，其为米色固体。LCMS：(M+H)+=347；Rt=3.76分钟。
5.91mmol，90%产率)，其为米色固体。LCMS：(M+H)+=347；Rt=3.76分钟。
[0789] 中间体57：4-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-({[3-(甲基氧基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
[0790]
[0791] 在0℃向2-氨基-4-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸甲酯(中间体45)(150mg，0.427mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中添加三乙胺(0.131mL，0.940mmol)，滴加[3-(甲基氧基)苯基]乙酰氯(Acros Organics，79mg，0.427mmol)。反应混合物从0℃至室温搅拌1小时，然后用1N HCl淬灭。分离有机层且连续用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。产物通过色谱法使用环己烷至环己烷/EtOAc80:20作为洗脱液纯化。
将合适的级分合并且真空浓缩以得到标题化合物4-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-
({[3-(甲基氧基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(150mg，0.324mmol，76%产率)，其为白色无定形固体。LCMS：(M+H)+=463；Rt=4.23分钟。
将合适的级分合并且真空浓缩以得到标题化合物4-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-
({[3-(甲基氧基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(150mg，0.324mmol，76%产率)，其为白色无定形固体。LCMS：(M+H)+=463；Rt=4.23分钟。
[0792] 中间体至58至65通过类似于中间体57所述的方法制备。对于中间体58、63和65，使用吡啶代替三乙胺作为碱。
[0793] 表8
[0794]
[0795]
[0796] 中间体66：4-氯-2-(2-(3-(甲氧基羰基)苯基)乙酰氨基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸甲酯
[0797]
[0798] 向2-氨基-4-氯-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸甲酯(中间体45)(150mg，0.477mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加{3-[(甲基氧基)羰基]苯基}乙酸(Akos，
97mg，0.500mmol)、HATU(236mg，0.620mmol)和三乙胺(0.073mL，0.524mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水和盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。
通过快速色谱法纯化，使用环己烷至环己烷/乙酸乙酯80:20作为洗脱液，得到标题化合物
4-氯-2-(2-(3-(甲氧基羰基)苯基)乙酰氨基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸甲酯
(205mg，0.418mmol，88%产率)，其为白色无定形固体。LCMS：(M+H)+=491；Rt=4.19分钟。
97mg，0.500mmol)、HATU(236mg，0.620mmol)和三乙胺(0.073mL，0.524mmol)，且将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水和盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。
通过快速色谱法纯化，使用环己烷至环己烷/乙酸乙酯80:20作为洗脱液，得到标题化合物
4-氯-2-(2-(3-(甲氧基羰基)苯基)乙酰氨基)-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯甲酸甲酯
(205mg，0.418mmol，88%产率)，其为白色无定形固体。LCMS：(M+H)+=491；Rt=4.19分钟。
[0799] 中间体至67至89通过类似于中间体66所述的方法制备。
[0800] 表9
[0801]
[0802]
[0803]
[0804]
[0805]
[0806] 中间体90：1-(2-((2-氯-5-(甲氧基羰基)-4’-(哌啶-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯
[0807]
[0808] 向2-(4-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(ChemCollect GmbH，401mg，2.175mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.317mL，4.35mmol)且将反应混合物在90℃搅拌2小时。在减压下去除溶剂且将残余物添加至4-氨基-6-氯-4’-(哌啶-1-基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体48)(500mg，1.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除溶剂且添加水。观察到沉淀，过滤出固体且干燥以得到标题化合物1-(2-((2-氯-5-(甲氧基羰基)-4’-(哌啶-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(720mg，1.409mmol，97%产率)，其为浅黄色固体。
LCMS：(M+H)+=511；Rt=4.04分钟。
LCMS：(M+H)+=511；Rt=4.04分钟。
[0809] 中间体91通过类似于中间体90所述的方法制备。
[0810] 表10
[0811]
[0812] 中间体92：4-氯-5-碘-2-(2-(苯基磺酰基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯
[0813]
[0814] 向2-(苯基磺酰基)乙酸(Lancaster Synthesis Ltd.，0.771mg，3.85mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加草酰氯(4.17mL，4.17mmol)和几滴DMF。反应混合物在室温搅拌2小时。在室温向2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(中间体2)(1g，3.21mmol)和三乙胺
(1.074mL，7.70mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加以上制备的酰氯。反应混合物在室温搅拌过夜然后用NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到标题化合物4-氯-5-碘-2-(2-(苯基磺酰基)乙酰+
氨基)苯甲酸甲酯(1.1g，2.228mmol，69.4%产率)，其为淡黄色粉末。LCMS：(M+H)=494；Rt=
3.58分钟。
(1.074mL，7.70mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加以上制备的酰氯。反应混合物在室温搅拌过夜然后用NaHCO3水溶液淬灭。分离有机层且用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩以得到标题化合物4-氯-5-碘-2-(2-(苯基磺酰基)乙酰+
氨基)苯甲酸甲酯(1.1g，2.228mmol，69.4%产率)，其为淡黄色粉末。LCMS：(M+H)=494；Rt=
3.58分钟。
[0815] 中间体93至94通过类似于中间体92所述的方法制备。
[0816] 表11
[0817]
[0818] 中间体95：6-氯-4’’-甲氧基-4-(2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酰氨基)-[1,1’:4’,1’’-三联苯]-3-甲酸甲酯
[0819]
[0820] 将搅拌的4-氨基-6-氯-4’’-甲氧基-[1,1’:4’,1’’-三联苯]-3-甲酸甲酯(中间体49)(520mg，1.41mmol))和2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酸(Aldrich，219mg，1.56mmol)在POCl3(6mL)中的悬浮液在80℃搅拌2h，然后冷却至室温。将溶液在减压下浓缩。将粗产物用乙酸乙酯和饱和NaHCO3吸收，有机相用水洗涤且用Na2SO4干燥且在减压下去除溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷至环己烷/乙酸乙酯75:25作为洗脱液，以得到标题化合物6-氯-4’’-甲氧基-4-(2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酰氨基)-[1,1’:4’,1’’-三联苯]-
3-甲酸甲酯(210mg，0.43mmol，30.4%)。LCMS：(M+H)+=491；Rt=1.37分钟。
3-甲酸甲酯(210mg，0.43mmol，30.4%)。LCMS：(M+H)+=491；Rt=1.37分钟。
[0821] 中间体96通过类似于中间体95所述的方法制备。
[0822] 表12
[0823]
[0824] 中间体97：N-[4-(4-{7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺
[0825]
[0826] 在60℃向4’-[2-(乙酰基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-6-氯-4-({[3-(甲基氧基)苯基]乙酰基}氨基)-3-联苯甲酸甲酯(中间体69)(284mg，0.516mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加1M KHMDS/THF(2.065mL，2.065mmol)。在添加结束后将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用1N HCl酸化，过滤且所得固体在甲醇中重结晶两次。过滤出固体且干燥以得到标题化合物N-[4-(4-{7-氯-4-羟基-3-[3-(甲基氧基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢-6-喹啉基}苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙酰胺(140mg，0.270mmol，52.3%产率)，其为黄色固体。LCMS：(M+H)+=518；Rt=2.65分钟。
[0827] 中间体至98至110通过类似于中间体97所述的方法制备。对于中间体100，使用tBuOK/DMSO代替1M KHMDS/THF。对于中间体101，使用1MLiHMDS/THF代替1M KHMDS/THF。
[0828] 表13
[0829]
[0830]
[0831]
[0832] 中间体111：7-氯-4-羟基-6-碘-3-(邻甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮
[0833]
[0834] 将2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(中间体2)(1g，3.21mmol)和2-(邻甲苯基氧基)乙酸乙酯(Aldrich，0.655g，3.37mmol)溶于THF(10mL)，在室温在N2下一次加入1M KHMDS/THF(9.63mL，9.63mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时，然后用MeOH淬灭且在减压下浓缩。将残余物溶于1N NaOH然后用Et2O萃取。含水萃取物用1N HCl酸化，且所得沉淀通过过滤收集，然后连续用水和乙醚洗涤以得到7-氯-4-羟基-6-碘-3-(邻甲苯基氧基)喹啉-2(1H)-酮(1.03g，2.409mmol，75%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=428；Rt=2.46分钟。
[0835] 中间体112至141通过类似于中间体111所述的方法制备。对于中间体123，使用乙酸代替1N HCl。中间体137以钾盐分离。
[0836] 表14
[0837]
[0838]
[0839]
[0840]
[0841]
[0842] 中间体142：7-氯-4-羟基-6-碘-2(1H)-喹啉酮
[0843]
[0844] 向7-氯-4-羟基-6-碘-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(中间体100)(2g，5.08mmol)在1,4-二 烷(10mL)中的悬浮液中添加浓盐酸(3mL，36.5mmol)且将反应混合物在80℃搅拌72小时。冷却后，将反应混合物蒸发且过滤出所得固体，用水洗涤且干燥以得到标题化合物7-氯-4-羟基-6-碘-2(1H)-喹啉酮(700mg，2.177mmol，42.8%产率)，其为浅黄色+
固体。LCMS：(M+H)=322；Rt=2.26分钟。
固体。LCMS：(M+H)=322；Rt=2.26分钟。
[0845] 中间体143：7-氯-4-羟基-6-碘-3-硝基-2(1H)-喹啉酮
[0846]
[0847] 将7-氯-4-羟基-6-碘-2(1H)-喹啉酮(中间体142)(300mg，0.933mmol)溶于硝酸(1mL，22.38mmol)且将反应混合物在室温搅拌15分钟，在75℃加热30分钟。冷却后，将反应混合物倒入冰水中且过滤出沉淀，干燥以得到标题化合物7-氯-4-羟基-6-碘-3-硝基-2(1H)-喹啉酮(280mg，0.764mmol，82%产率)，其为黄色固体。LCMS：(M+H)+=367；Rt=2.06分钟。
[0848] 中间体144：N-(4-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺
[0849]
[0850] 向7-氯-4-羟基-6-碘-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮(中间体99)(125mg，0.311mmol)在1,4-二 烷(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加N-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(中间体31)(118mg，
0.342mmol)、碳酸铯(152mg，0.466mmol)和四(三苯基膦)合钯(3.59mg，3.11μmol)。将反应混合物在80℃加热16小时。冷却后将反应混合物过滤，蒸发至干。所得残余物用1N HCl酸化。过滤出沉淀且干燥以得到标题化合物N-(4-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-
基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(130mg，0.264mmol，85%产率)，其为灰色固体。LCMS：(M+H)+=493；Rt=2.37分钟。
0.342mmol)、碳酸铯(152mg，0.466mmol)和四(三苯基膦)合钯(3.59mg，3.11μmol)。将反应混合物在80℃加热16小时。冷却后将反应混合物过滤，蒸发至干。所得残余物用1N HCl酸化。过滤出沉淀且干燥以得到标题化合物N-(4-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-
基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(130mg，0.264mmol，85%产率)，其为灰色固体。LCMS：(M+H)+=493；Rt=2.37分钟。
[0851] 中间体145通过类似于中间体144所述的方法制备。对于中间体145，使用碳酸钠代替碳酸铯作为碱。
[0852] 表15
[0853]
[0854] 中间体146：6-氯-4’-(二甲基氨基)-4-(2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯
[0855]
[0856] 向4-氨基-6-氯-4’-(二甲基氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体47)(10.8g，35.4mmol)在二氯甲烷(525mL)中的溶液中添加2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酸(Aldrich，
5g，35.4mmol)、HATU(17.52g，46.1mmol)和三乙胺(11.85mL，85mmol)，且将反应混合物在室温搅拌72小时。混合物用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物用热甲醇研磨，过滤且干燥以得到标题化合物6-氯-4’-(二甲基氨基)-4-(2-(3-甲基异 唑-
5-基)乙酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(13.91g，32.5mmol，92%产率)，其为米色固体。
LCMS：(M+H)+=428；Rt=3.86分钟。
5g，35.4mmol)、HATU(17.52g，46.1mmol)和三乙胺(11.85mL，85mmol)，且将反应混合物在室温搅拌72小时。混合物用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。残余物用热甲醇研磨，过滤且干燥以得到标题化合物6-氯-4’-(二甲基氨基)-4-(2-(3-甲基异 唑-
5-基)乙酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(13.91g，32.5mmol，92%产率)，其为米色固体。
LCMS：(M+H)+=428；Rt=3.86分钟。
[0857] 实施例1：7-氯-4-羟基-6-(2'-羟基-3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-苯基喹啉-2(1H)-酮
[0858]
[0859] 在60℃向6-氯-2’’-羟基-3’’-甲氧基-4-(2-苯基乙酰氨基)-[1,1’:4’,1’’-三联苯]-3-甲酸甲酯(中间体58)(340mg，0.677mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加0.5M KHMDS/THF(5.42mL，2.71mmol)。在添加结束后将反应混合物搅拌2小时。冷却后，将反应混合物用1N HCl酸化且用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤然后用无水硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩。将残余物溶于乙腈，过滤且用乙腈和二异丙基醚洗涤以得到标题化合物7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-3-苯基-2(1H)-喹啉酮(175mg，0.372mmol，55%产率)，其为浅棕色粉末。LCMS：(M+H)+=470；Rt=2.99分钟。HRMS：C28H19ClNO4的计算值(M-H)+：468.1003；实测值：468.0962。
[0860] 实施例2至19通过类似于实施例1所述的方法制备。
[0861] 表16
[0862]
[0863]
[0864]
[0865]
[0866]
[0867] 实施例20：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0868]
[0869] 在60℃向6-氯-4’-(二甲基氨基)-4-(2-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)乙酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体81)(290mg，0.676mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加1M KHMDS/THF(1.758mL，1.758mmol)。在添加结束后将反应混合物搅拌1h。冷却后，过滤出沉淀，用THF洗涤且干燥。粗盐在EtOH/水混合物中重结晶。过滤出固体且干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基-1,2,4- 二唑-5-基)-2-氧代-1,
2-二氢喹啉-4-醇钾盐(225mg，0.517mmol，77%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=397；Rt=+
2.43分钟。HRMS：C20H17ClN4O3的计算值(M+H)：397.1067；实测值：397.1075。
2-二氢喹啉-4-醇钾盐(225mg，0.517mmol，77%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=397；Rt=+
2.43分钟。HRMS：C20H17ClN4O3的计算值(M+H)：397.1067；实测值：397.1075。
[0870] 实施例21至26通过类似于实施例20所述的方法制备。
[0871] 表17
[0872]
[0873]
[0874] 实施例27：7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯
[0875]
[0876] 向7-氯-4-羟基-6-碘-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(中间体100)(300mg，0.762mmol)在1,4-二 烷(7mL)和水(3.5mL)中的溶液中添加(1-甲基-1H-吲哚-5-基)硼
酸(Combi-Blocks，140mg，0.800mmol)、碳酸铯(373mg，1.143mmol)和四(三苯基膦)合钯(8.81mg，7.62μmol)。将反应容器密封且在微波中加热至120℃保持20分钟。冷却后，过滤该混合物，蒸发至干且所得残余物用1N HCl酸化。过滤出沉淀且干燥以得到7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(198mg，0.499mmol，65.5%产率)，其为灰白色固体。LCMS：(M+H)+=397；Rt=2.79分钟。HRMS：C21H18ClN2O4的计算值(M+H)+：
397.0955；实测值：397.0927。
酸(Combi-Blocks，140mg，0.800mmol)、碳酸铯(373mg，1.143mmol)和四(三苯基膦)合钯(8.81mg，7.62μmol)。将反应容器密封且在微波中加热至120℃保持20分钟。冷却后，过滤该混合物，蒸发至干且所得残余物用1N HCl酸化。过滤出沉淀且干燥以得到7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(198mg，0.499mmol，65.5%产率)，其为灰白色固体。LCMS：(M+H)+=397；Rt=2.79分钟。HRMS：C21H18ClN2O4的计算值(M+H)+：
397.0955；实测值：397.0927。
[0877] 实施例28至168通过类似于实施例27所述的方法制备(起始于硼酸或硼杂环戊烷类似物)。对于实施例32、33、34、35、36、37、38、39、40、46、47、48、49、50、52、53、54、55、56、63、66、67、68、75、76、77、78、91、93、95、96、97、98、103、104、105、117、118、120、126、127、
128、129、131、132、133、135、136、137、140、141、142、143、146、148、149、157、158、162、163、
164和166，使用碳酸钠代替碳酸铯作为碱。
128、129、131、132、133、135、136、137、140、141、142、143、146、148、149、157、158、162、163、
164和166，使用碳酸钠代替碳酸铯作为碱。
[0878] 表18
[0879]
[0880]
[0881]
[0882]
[0883]
[0884]
[0885]
[0886]
[0887]
[0888]
[0889]
[0890]
[0891]
[0892]
[0893]
[0894]
[0895]
[0896]
[0897]
[0898]
[0899]
[0900]
[0901]
[0902]
[0903]
[0904]
[0905]
[0906]
[0907]
[0908]
[0909]
[0910] 实施例168：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐
[0911]
[0912] 向7-氯-4-羟基-6-碘-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮(中间体138)(250mg，0.599mmol)在1,4-二 烷(10mL)和水(5mL)中的溶液中添加(4-(二甲基氨基)苯基)硼酸(Aldrich，128mg，0.778mmol)、Pd(Ph3P)4(6.92mg，5.99μmol)、Na2CO3(190mg，1.796mmol)。将反应容器密封且在140℃加热40分钟。冷却后，将反应混合物过滤且在减压下去除溶剂。所得物质溶于水中然后用1N HCl酸化。过滤出固体然后在热乙腈中研磨。过滤出固体且在减压下干燥。将所得固体悬浮于水(10mL)中且添加氢氧化钾(101mg，
1.796mmol)。将反应在50℃搅拌过夜。在减压下去除溶剂且固体在热乙醇中研磨，过滤，用水洗涤且在减压下干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐(131mg，0.277mmol，46.2%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=411；Rt=2.46分钟。HRMS：C21H20ClN4O3的计算值(M+H)+：411.1224；实测值：
411.1234。
1.796mmol)。将反应在50℃搅拌过夜。在减压下去除溶剂且固体在热乙醇中研磨，过滤，用水洗涤且在减压下干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮，钾盐(131mg，0.277mmol，46.2%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=411；Rt=2.46分钟。HRMS：C21H20ClN4O3的计算值(M+H)+：411.1224；实测值：
411.1234。
[0913] 实施例169至173通过类似于实施例168所述的方法制备。
[0914] 表19
[0915]
[0916]
[0917] 实施例174：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮
[0918]
[0919] 向在氮气下在室温搅拌的4-氨基-6-氯-4’-(二甲基氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体47)(416mg，1.365mmol)和2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(Alinda Chemical Ltd，275mg，1.638mmol)在THF(8.4mL)中的溶液中添加1M KHMDS/THF(4.09mL，
4.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后用MeOH淬灭，真空蒸发且溶于水(10mL)中。将水层酸化至pH=6-7且过滤。所得沉淀用乙腈洗涤，然后用二异丙基醚洗涤，过滤以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮(415mg，73.2%产率)，其为淡黄色粉末。LCMS：(M+H)+=395；Rt=2.68分钟。HRMS：
C21H20ClN4O2的计算值(M+H)+：395.1275；实测值：395.1283.
4.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后用MeOH淬灭，真空蒸发且溶于水(10mL)中。将水层酸化至pH=6-7且过滤。所得沉淀用乙腈洗涤，然后用二异丙基醚洗涤，过滤以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮(415mg，73.2%产率)，其为淡黄色粉末。LCMS：(M+H)+=395；Rt=2.68分钟。HRMS：
C21H20ClN4O2的计算值(M+H)+：395.1275；实测值：395.1283.
[0920] 实施例175至181通过类似于实施例174所述的方法制备。
[0921] 表20
[0922]
[0923]
[0924] 实施例182：6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐
[0925]
[0926] 向N-{4-[4-(7-氯-4-羟基-2-氧代-3-苯基-1,2-二氢-6-喹啉基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(实施例9)(1.7g，3.81mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加浓盐酸
(5.72mL，57.2mmol)且将反应混合物在100℃搅拌4小时。冷却后，将反应混合物过滤。固体用水洗涤且在减压下干燥以得到标题化合物6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-
4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(1.45g，3.01mmol，79%产率)，其为灰色粉末。LCMS：(M+H)+=446；Rt=2.44分钟。HRMS C24H15ClN3O2S的计算值(M-H)+：444.0574；实测值：444.0532。
(5.72mL，57.2mmol)且将反应混合物在100℃搅拌4小时。冷却后，将反应混合物过滤。固体用水洗涤且在减压下干燥以得到标题化合物6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-
4-羟基-3-苯基喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(1.45g，3.01mmol，79%产率)，其为灰色粉末。LCMS：(M+H)+=446；Rt=2.44分钟。HRMS C24H15ClN3O2S的计算值(M-H)+：444.0574；实测值：444.0532。
[0927] 实施例183至186通过类似于实施例182所述的方法制备。
[0928] 表21
[0929]
[0930]
[0931] 实施例187：6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-2(1H)-喹啉酮盐酸盐
[0932]
[0933] 将7-氯-4-羟基-6-碘-3-(1H-吡唑-1-基)喹啉-2(1H)-酮(中间体112)(300mg，0.774mmol)、N-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺(中间体31)(264mg，1.0mmol)、Pd(Ph3P)4(8.94mg，7.74μmol)、1M Na2CO3(2.32mL，2.32mmol)在1,4-二 烷(3mL)中混合。在微波照射下将反应混合物在120℃搅拌
1小时，然后冷却至室温且通过塞力特硅藻土过滤。滤液用水稀释且用DCM萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物然后用EtOH和浓盐酸稀释，且所得混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温然后过滤。粉末连续用水、EtOH和Et2O洗涤以得到标题化合物6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(70mg，19.1%产率)，其为灰色粉末。LCMS：(M+H)+=436；Rt=2.14分钟。HRMS：
C21H13ClN5O2S的计算值(M-H)+：434.0479；实测值：434.0435。
1小时，然后冷却至室温且通过塞力特硅藻土过滤。滤液用水稀释且用DCM萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。粗产物然后用EtOH和浓盐酸稀释，且所得混合物在90℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温然后过滤。粉末连续用水、EtOH和Et2O洗涤以得到标题化合物6-[4-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)苯基]-7-氯-4-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)-2(1H)-喹啉酮盐酸盐(70mg，19.1%产率)，其为灰色粉末。LCMS：(M+H)+=436；Rt=2.14分钟。HRMS：
C21H13ClN5O2S的计算值(M-H)+：434.0479；实测值：434.0435。
[0934] 实施例188至190通过类似于实施例187所述的方法制备。
[0935] 表22
[0936]
[0937]
[0938] 实施例191：7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮
[0939]
[0940] 向7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(实施例27)(50mg，0.126mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠(0.315mL，0.315mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。另外添加1N氢氧化钠溶液(1mL)且将反应混合物在160℃在微波照射下再搅拌30分钟。冷却后，蒸发溶剂且将混合物溶于水，用1N HCl酸化。过滤出所得固体，干燥然后在热乙腈中研磨，过滤且干燥以得到标题化合物7-氯-4-羟基-6-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)喹啉-2(1H)-酮(16mg，0.049mmol，39.1%产率)，其为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+=325；Rt=2.66分钟。HRMS：C18H14ClN2O2的计算值(M+H)+：325.0744；实测值：325.0739。
[0941] 实施例192通过类似于实施例191所述的方法制备。
[0942] 表23
[0943]
[0944] 实施例193：7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸
[0945]
[0946] 向7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸乙酯(实施例28)(150mg，0.322mmol)在THF(4mL)和水(2mL)中的悬浮液中添加氢氧化锂(100mg，2.4mmol)。将反应混合物在50℃搅拌48小时且在室温搅拌24小时，然后冷却。然后蒸发混合物，用1N HCl酸化，过滤且干燥。所得固体在热乙腈中研磨，过滤且干燥以得到标题化合物7-氯-4-羟基-6-[2'-羟基-3'-(甲基氧基)-4-联苯基]-2-氧代-1,2-二氢-3-喹啉甲酸(25mg，0.057mmol，17.7%产率)，其为浅黄色固体。LCMS：(M-H)+=436；Rt=2.89分钟。HRMS：C23H15ClNO6的计算值(M-H)+：436.0588；实测值：436.0560。
[0947] 实施例194：1-(4-(7-氯-3-(3-甲基异 唑-5-基)-4-氧化-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸，二钾盐
[0948]
[0949] 向1-(4-(7-氯-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸甲酯(实施例165)(150mg，0.333mmol)在四氢呋喃中的悬浮液中添加1M KHMDS/THF(665μl，0.665mmol)，且将悬浮液在室温搅拌过夜。再添加1当量1M KHMDS/THF，且将反应在室温搅拌2小时。过滤出沉淀且用THF洗涤。将胶状固体溶于回流的EtOH中，然后过滤，用EtOH、IPr2O和戊烷洗涤以得到标题化合物1-(4-(7-氯-3-(3-甲基异 唑-5-基)-4-氧化-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)苯基)环丙烷甲酸，2钾盐(85mg，0.166mmol，49.6%产+ +
率)，其为灰白色粉末。LCMS：(M+H)=437；Rt=1.72分钟。HRMS：C23H17ClN2O5的计算值(M+H)：
437.0904；实测值：437.0912。
率)，其为灰白色粉末。LCMS：(M+H)=437；Rt=1.72分钟。HRMS：C23H17ClN2O5的计算值(M+H)：
437.0904；实测值：437.0912。
[0950] 实施例195：1-(7-氯-4-氧化-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸，二钾盐
[0951]
[0952] 向在室温在氮气下搅拌的1-(2-((2-氯-5-(甲氧基羰基)-4’-(哌啶-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氨基)乙酰基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(中间体90)(400mg，0.783mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中一次加入1M KHMDS/THF溶液(2.348mL，2.348mmol)。反应混合物在室温搅拌40分钟。在减压下去除溶剂且所得物质溶于水，然后用HCl1N酸化。过滤出固体。
该固体用热EtOH和热MeCN研磨。过滤出固体且在减压下干燥以得到酯中间体。向该中间体在水中的悬浮液中添加氢氧化钾(176mg，3.13mmol)，且将反应混合物在50℃搅拌过夜。在减压下去除溶剂。所得物质在热EtOH中研磨，过滤，用水洗涤且干燥以得到标题化合物1-(7-氯-4-氧化-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸，2钾盐(61mg，0.101mmol，12.96%产率)，其为黄色固体。LCMS：(M+H)+=465；Rt=2.34分钟。
HRMS：C24H22ClN4O4的计算值(M+H)+：465.1329；实测值：465.1308。
该固体用热EtOH和热MeCN研磨。过滤出固体且在减压下干燥以得到酯中间体。向该中间体在水中的悬浮液中添加氢氧化钾(176mg，3.13mmol)，且将反应混合物在50℃搅拌过夜。在减压下去除溶剂。所得物质在热EtOH中研磨，过滤，用水洗涤且干燥以得到标题化合物1-(7-氯-4-氧化-2-氧代-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)-1,2-二氢喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸，2钾盐(61mg，0.101mmol，12.96%产率)，其为黄色固体。LCMS：(M+H)+=465；Rt=2.34分钟。
HRMS：C24H22ClN4O4的计算值(M+H)+：465.1329；实测值：465.1308。
[0953] 实施例196：7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮[0954]
[0955] 向在氮气下在室温搅拌的6-氯-4-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-4’-(哌啶-1-基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体65)(532mg，1.070mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1M KHMDS/THF(3.21mL，3.21mmol)。反应混合物在室温搅拌20分钟。混合物用MeOH淬灭且真空蒸发。残余物溶于水中且酸化至pH=5，然后过滤。所得固体用乙腈研磨，然后用乙醚研磨，过滤且干燥以得到标题化合物7-氯-3-(3-氯苯基)-4-羟基-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮(451mg，0.921mmol，95%产率)，其为米色粉末。LCMS：(M+H)+=465；Rt=3.13分+钟。HRMS C26H23Cl2N2O2的计算值(M+H)：465.1136；实测值：465.1131。
[0956] 实施例42b：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
[0957]
[0958] 在60℃向6-氯-4’-(二甲基氨基)-4-(2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体146)(3g，7.01mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加1M KHMDS/THF(18.23mL，18.23mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h。冷却后，过滤出沉淀，用THF洗涤且干燥。粗盐在EtOH/水混合物中重结晶。过滤出固体且干燥以得到标题化合物7-氯-
6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
(1.9g，4.38mmol，62.4%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.41分钟。HRMS：
C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1126。
6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钾盐
(1.9g，4.38mmol，62.4%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.41分钟。HRMS：
C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1126。
[0959] 实施例42c：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇钠盐
[0960]
[0961] 在60℃向6-氯-4’-(二甲基氨基)-4-(2-(3-甲基异 唑-5-基)乙酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(中间体146)(3g，7.01mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加NaHMDS1M/THF(18.23mL，18.23mmol)。在添加结束后将反应混合物搅拌2小时。冷却后，过滤出沉淀，用THF洗涤且干燥。粗盐在EtOH/水混合物中重结晶。过滤出固体且干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-
4-醇钠盐(2.25g，5.39mmol，77%产率)，其为灰白色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.42分钟。
HRMS：C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1111。
4-醇钠盐(2.25g，5.39mmol，77%产率)，其为灰白色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.42分钟。
HRMS：C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1111。
[0962] 实施例42d：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐
[0963]
[0964] 向7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮(实施例42)(2g，5.05mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液中添加三(羟基甲基)氨基甲烷(0.612g，5.05mmol)在甲醇(20mL)中的溶液。反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤并干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-
2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐(2.2g，4.26mmol，84%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.39分钟。HRMS：C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：
396.1115；实测值：396.1133。
2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇盐(2.2g，4.26mmol，84%产率)，其为白色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.39分钟。HRMS：C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：
396.1115；实测值：396.1133。
[0965] 实施例42e：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，N-2-羟基乙基-N,N-二甲基甲铵盐
[0966]
[0967] 向7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮(实施例42)(1.5g，3.79mmol)在甲醇(8mL)中的悬浮液中添加氢氧化胆碱46%wt的水溶液(1.997g，7.58mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，用甲醇洗涤且干燥。所得固体用乙腈重结晶以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，N-2-羟基乙基-N,N-二甲基甲铵盐
+
(1.2g，2.40mmol，63.5%产率)，其为灰白色固体。LCMS：(M+H)=396；Rt=2.39分钟。HRMS：
C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1092。
+
(1.2g，2.40mmol，63.5%产率)，其为灰白色固体。LCMS：(M+H)=396；Rt=2.39分钟。HRMS：
C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1092。
[0968] 实施例42f：7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，半-1,2-乙二胺盐
[0969]
[0970] 向7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(3-甲基异 唑-5-基)喹啉-2(1H)-酮(实施例42)(300mg，0.758mmol)在THF(8mL)中的悬浮液中添加乙二胺(137mg，
2.27mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，洗涤且干燥。所得固体用乙醇/水混合物重结晶，过滤且干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，半-1,2-乙二胺盐(230mg，0.541mmol，
71.4%产率)，其为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.38分钟。HRMS：C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1110。
2.27mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物过滤，洗涤且干燥。所得固体用乙醇/水混合物重结晶，过滤且干燥以得到标题化合物7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(3-甲基异 唑-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-醇，半-1,2-乙二胺盐(230mg，0.541mmol，
71.4%产率)，其为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+=396；Rt=2.38分钟。HRMS：C21H19ClN3O3的计算值(M+H)+：396.1115；实测值：396.1110。
[0971] 生物测定
[0972] AMPK酶测定
[0973] 人重组AMPK(Invitrogen#PV4673&#PV4675)以FRET测定形式使用(Z'Lyte-Invitrogen)。测定条件如下：ATP100μM，肽(Invitrogen#PR8650)2μM，1%最终DMSO在Z'Lyte激酶缓冲液中。反应通过添加0.2-0.8ng AMPK引发且在30℃培养1-小时。使用显色试剂(Invitrogen#PR5194)在30℃再培养1小时。然后测量FRET信号且根据Z’Lyte给出的计算方法将其转化为“%肽磷酸化”。使用浓度-响应曲线进行化合物的评价。最终数据以“%活化”表示，其计算了化合物-条件和基础-条件之间“%肽磷酸化”的比例。或者，pEC200(-Log(导致
2-倍AMPK活性增加的化合物浓度))通过浓度-响应曲线的拟合产生。所有数据为至少2个独立实验的平均值。
2-倍AMPK活性增加的化合物浓度))通过浓度-响应曲线的拟合产生。所有数据为至少2个独立实验的平均值。
[0974] 实施例1-196的化合物基本按照上述进行了测试，且得到了平均pEC50值大于或等于5.5或平均pEC200值大于或等于5.0。
[0975] 在另一方面，当在该测定中测试时，本发明的一些化合物得到了平均pEC50值≥6.0。在另一方面，当在该测定中测试时，本发明的一些化合物得到了平均pEC50值≥7.0。例如，实施例42基本按照上述进行了测试，且得到了平均pEC50值为7.4。
[0976] 本领域技术人员将认识到用于功能活性的体外结合测定和基于细胞的测定容易变化。因此，应理解对于上述实施例的pEC50和pEC200值仅为示例性的。
[0977] 也制备了以下化合物，当通过上述体外测定法测量其AMPK活性时，发现它们显示的平均pEC50值小于5.5且pEC200值小于5.0:
[0978] 7-氯-4-羟基-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-6-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0979] 7-氯-4-羟基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-6-(4-(哌啶-1-基)苯基)喹啉-2(1H)-酮；
[0980] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-4-羟基-3-(5-甲基异 唑-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
[0981] 7-氯-6-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-(2,5-二甲基噻唑-4-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-
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