取代的N-酰基苯胺及其应用方法
阅读：289发布：2020-05-12
专利汇可以提供取代的N-酰基苯胺及其应用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了取代的N-酰基苯胺化合物及其在 治疗 对象的多种 疾病 或病症方面的应用，所述疾病或病症特别包括肌肉萎缩疾病和/或障碍或骨相关疾病和/或障碍。，下面是取代的N-酰基苯胺及其应用方法专利的具体信息内容。
1.由式S-(I)的结构表示的选择性雄激素受体调节剂化合物：
2.用于选择性调节雄激素受体活性的组合物，其包含如权利要求1所述的选择性雄激素受体调节剂化合物、和药学可接受的载体、稀释剂或盐或其组合。
3.权利要求2所述的组合物在制备用于以下方面的药物中的用途：雄激素治疗；治疗患有前列腺癌的对象；延迟前列腺癌进程；治疗骨相关障碍、提高骨量；促进骨形成；治疗肌肉萎缩障碍、减少其发病率、延迟其进程、减少其严重性、或减轻其相关症状；或者治疗恶病质、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；或者提高瘦肉量。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述骨相关障碍选自骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、骨矿密度(BMD)下降或其任意组合。
5.如权利要求3或4所述的用途，其中所述组合物提高骨强度、刺激或增强成骨细胞发生、或抑制破骨细胞增殖。
6.如权利要求3所述的用途，其中所述肌肉萎缩障碍是病理、病痛、疾病或病症所致。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述病理、病痛、疾病或病症是神经性的、感染性的、慢性的或遗传性的。
8.如权利要求6或7所述的用途，其中所述病理、病痛、疾病或病症是肌营养不良、肌萎缩、X-染色体脊延髓肌肉萎缩症(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、肌肉减少症、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS或心肌病。
9.如权利要求3所述的用途，其中所述肌肉萎缩障碍是年龄相关的肌肉萎缩障碍；废用性功能退化相关的肌肉萎缩障碍；或者所述肌肉萎缩障碍起因于慢性下背疼痛；烧伤；
中枢神经系统(CNS)损伤或伤害；周围神经损伤或伤害；脊髓损伤或伤害；化学损伤或伤害；或酒精中毒。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述肾病为末期肾衰。
取代的N-酰基苯胺及其应用方法
技术领域
[0002] 核激素受体超家族(superfamily)是最大的转录因子种类之一并参与许多生理过程。该家族的48个成员被分成三类，第1类由雄激素(AR)、雌激素(ER-α和ER-β)、糖皮质激素(GR)、孕酮(PR)和盐皮质激素(MR)的受体组成。第2类包含类视色素、甲状腺和维生素D的受体，而第3类包括其配体仍有待鉴定的受体(孤儿受体)。核激素受体包含：功能特征表征得较少的N-末端区域(NTD)、负责将受体结合到DNA响应元素上的DNA结合区域(DBD)、包含核定位信号的铰链区和配体与之结合并激活或抑制受体作用的配体结合区域(LBD)。此外，还有两个激活功能区域，一个位于NTD内(AF-1)，另一个位于LBD内(AF-2)。由于DBD氨基酸序列的高同族性、LBD的中等同族性和相似的二级和三级结构特征、以及甾类配体的常见化学特征，I类受体通常能够与其它I类受体的配体结合(即交叉反应)。例如，对AR和ER的早期研究提示，当甾体A-环与螺旋-3接触并且D-环与螺旋-11残基接触时，所有甾体激素受体的LBD内的甾体排列可能是相同的。
[0003] 雄激素受体(“AR”)是配体激化转录调节蛋白，它通过其内源性雄激素活性介导男性性发育和功能的诱导。雄激素通常被称为雄性性激素。雄激素是由睾丸和肾上腺皮质在体内产生或者可以在实验室中合成的甾体。雄激素甾体在许多生理学过程中具有重要作用，包括男性性征如肌肉和骨量的发育和保持、前列腺生长、精子发生、和男性毛发分布(Matsumoto，Endocrinol.Met.Clin.N.Am.23：857-75(1994))。内源性甾类雄激素包括睾酮和二氢睾酮(“DHT”)。睾酮是睾丸分泌的首要甾体并且是在雄性血浆中发现的主要循 环雄激素。睾酮在许多外周组织中由酶5-α还原酶转化为DHT。DHT因此被认为是大多数雄激素作用的胞内介导体(Zhou等，Molec.Endocrinol.9：208-18(1995))。其它甾类雄激素包括睾酮的酯，如环戊丙酸酯、丙酸酯、苯基丙酸酯、环戊基丙酸酯、异己酸酯(isocarporate)、庚酸酯、和癸酸酯，和其它合成雄激素如7-甲基-去甲睾酮(“MENT”)及其乙酸酯(Sundaram等，″7Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT)：The Optimal Androgen For MaleContraception，″Ann.Med.，25：199-205(1993)(″Sundaram″)。因为AR参与男性性发育和功能，所以AR是实现男性避孕或其它形式的激素替代治疗的可能目标。
[0004] 人黄体酮受体(PR)存在三种不同的同种型：PR-A、PR-B和PR-C(Kastner等，EMBO J 9：1603-1614，1990；Wei等，Mol Endo 10：1379-1387，1996)，其中PR-A和PR-B最丰富。然而，PR-A对PR-B同种型的比率在各靶组织中不恒定，这可能改变细胞响应，因为各同种型的活性可能变化。
[0005] 极少化合物能在各种不同的条件下表现出部分孕酮活性。RU-486是最常用的抗孕酮药，其只在选定条件下具有部分激动活性。具有部分激动活性的抗孕酮化合物可用于治疗各种孕酮调节的疾病和病症，然而，所述少数已知抗孕酮药只具有有限的部分激动活性，本领域仍然需要具有广泛部分激动活性的抗孕酮药。
[0006] 世界范围的人口增长和计划生育的社会意识已经激励人们在避孕方面开展大量研究。在任何情况下避孕都是个难题。它充满文化和社会烙印、宗教牵连，而最确定的是重大的健康影响。当主题集中在男性避孕时，这一情形只是更为加剧。尽管有适宜的避孕器具，但历史上，社会还是期望女性为避孕决定和其后果负责。虽然出于对性传播疾病的考虑使得男性更多地意识到需要养成安全和负责任的性习惯，但是女性仍然常常承受避孕选择的压力。女性有许多选择，从暂时机械器具如海绵和隔膜到暂时化学器具如杀精子剂。女性还具有受她们支配的更持久选择，如包括IUD和宫颈帽在内的物理器具，以及诸如口服避孕药和皮下植入物的更持久的化学治疗。然而，迄今为止，男性仅有的选择包括使用避孕套和输精管切除术。不过，由于降低性敏感度、中断性自发性以及因破裂或不正确的使用而引起妊娠的显著可能性，所以许多男性不赞成使用避孕套。输精管切除术也未得到赞成。如果男 性有更方便的避孕方法，特别是性行为前即刻无需预备活动的长效方法，此类方法可以显著地增加男性对避孕承担更多责任的可能性。
[0007] 在此方面，给予男性性甾体(例如睾酮及其衍生物)已经显示出特别的前景，这是由于这些化合物具有抑制促性腺激素和替代雄激素的组合性质(Steinberger等， ″ Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate onSperm Production and Plasma Testosterone，Follicle Stimulating Hormone，andLuteinizing Hormone Levels：A Preliminary Evaluation of a Possible MaleContraceptive，Fertility and Sterility 28：1320-28(1977))。长期给予高剂量睾酮完全消除精子产生(无精子)或使精子降至极低水平(精子减少)。还不确切知道产生不育所需的
精子发生抑制的程度。然而，世界卫生组织的新近报告表明，每周肌内注射庚酸睾酮在98％的受治男性中引起无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(World Health Organization Task Force onMethods And Regulation of Male Fertility， ″ Contraceptive Efficacy ofTestosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men，″Fertilityand Sterility 65：821-29(1996))。 [0008] 已经开发出肌内注射后更慢地被吸收并因此导致更强的雄激素作用的各种睾酮酯。在这些酯中，庚酸睾酮应用最为广泛。虽然庚酸睾酮在建立用于男性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌内注射后立即出现的睾酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects ofTestosterone Enanthate in Normal Men：
Experience From a MulticenterContraceptive Efficacy Study， ″Fertility and Sterility 65：626-36(1996))。
精子发生抑制的程度。然而，世界卫生组织的新近报告表明，每周肌内注射庚酸睾酮在98％的受治男性中引起无精子或严重的精子减少(即每毫升小于三百万个精子)和不育(World Health Organization Task Force onMethods And Regulation of Male Fertility， ″ Contraceptive Efficacy ofTestosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men，″Fertilityand Sterility 65：821-29(1996))。 [0008] 已经开发出肌内注射后更慢地被吸收并因此导致更强的雄激素作用的各种睾酮酯。在这些酯中，庚酸睾酮应用最为广泛。虽然庚酸睾酮在建立用于男性避孕的激素药的可行性方面有价值，但其具有若干缺陷，包括需要每周注射和肌内注射后立即出现的睾酮的超生理峰水平的存在(Wu，″Effects ofTestosterone Enanthate in Normal Men：
Experience From a MulticenterContraceptive Efficacy Study， ″Fertility and Sterility 65：626-36(1996))。
[0009] 男性和女性的骨矿密度(BMD)均随年龄的增长而降低。骨矿含量(BMC)和BMD的下降量与骨强度降低相关并使患者易于发生骨折。
[0010] 骨质疏松是系统性骨骼疾病，其特征为低骨量和骨组织退化，结果使骨脆性增加并易于骨折。在美国，有2500万以上的人患有该病症，每年引起130多万例骨折，其中包括每年500,000例脊骨骨折、250,000例髋骨骨折和240,000例腕骨骨折。髋骨骨折是骨质疏松最严重的后果，每年导致5-20％患者死亡，50％以上的幸存者残废。老年人患有骨质疏松的风险最大，因此预计随着人口老龄化该问题将越来越严重。全世界骨折的发病率预计在接下 来的60年内将增加三倍，一项研究估计2050年全世界髋骨骨折人数将有450万例。 [0011] 女性骨质疏松的风险大于男性。女性在绝经后5年内骨损失(bone loss)明显加速。其它增大该风险的因素包括吸烟、酒精滥用、久坐的生活方式和低钙摄入。然而，男性也经常发生骨质疏松。已充分确定男性骨矿密度随年龄增加而降低。骨矿含量和密度的减少量与骨强度降低有关，并导致易于骨折。刚刚开始认识到性激素在非生殖组织中多效性作用的分子机理，不过显然雄激素和雌激素的生理浓度在整个生命周期中对保持骨稳态起着重要作用。因此，当雄激素或雌激素剥夺(deprivation)发生时，其结果是骨重塑速度增加，使吸收和形成的平衡倾斜为有利于吸收，这导致整体骨量损失。在男性中，成熟性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及衍生自雄激素的外周芳构化的较低水平的雌激素)与骨脆性有关。在阉割男性中也观察到了这种效果。
[0012] 肌肉萎缩指肌肉量渐进损失和/或肌肉的渐进性无力和退化，包括控制运动的骨胳肌或随意肌、控制心脏的心肌(心肌病)和平滑肌的渐进性无力和退化。慢性肌肉萎缩是慢性病症(即持续一段长时间)，其特征是肌肉量的渐进损失、肌肉的无力和退化。 [0013] 在肌肉萎缩期间发生的肌肉量损失的特征可以是肌蛋白分解代谢降解。蛋白质分解代谢发生的原因是异常高的蛋白质降解速率、异常低的蛋白质合成速率，或者二者的组合。肌蛋白分解代谢，无论其是由高蛋白质降解度导致还是由低蛋白质合成度导致，都导致肌肉量减少并导致肌肉萎缩。
[0014] 肌肉萎缩与慢性、神经性、遗传性或传染性病理、疾病、病痛或病症有关。这些包括肌营养不良，如杜兴氏病肌营养不良和肌强直性营养不良；肌萎缩，如脊髓灰质炎后肌萎缩(PPMA)；恶病质，如心脏恶病质、AIDS恶病质和癌症恶病质、营养不良、麻风、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾衰、肌肉减少症(sarcopenia)、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS和心肌病。
[0015] 此外，其它环境和病症关联并可以导致肌肉萎缩。这些包括慢性下背疼痛、高龄、中枢神经系统(CNS)损伤、周围神经损伤、脊髓损伤、化学损伤、中枢神经系统(CNS)损害、周围神经损害、脊髓损害、化学损害、烧伤、在 由于病痛或损伤导致四肢固定、长期住院时发生的废用性功能退化，以及酒精中毒。
[0016] 完整的雄激素受体(AR)信号途径对于骨骼肌的适宜发育起关键作用。而且，完整的AR-信号途径增加瘦肌肉量、肌力和肌蛋白合成。
[0017] 肌肉萎缩如果不减弱的话，会有可怕的健康后果。例如，在肌肉萎缩期间发生的变化可能导致身体状况变弱，这对个体的健康有害，导致对骨折的易感性增加和行为状态不良。此外，肌肉萎缩是患有恶病质和AIDS的患者的发病率和死亡率的有力的预示。 [0018] 在基础科学和临床水平上急切需要新的革新性方法来开发可用于以下的化合物：a)男性避孕；b)治疗多种激素相关病症，例如与年老男性雄激素减少(ADAM)有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、贫血、肥胖、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；
c)治疗与ADIF有关的病症，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌肉萎缩或肌肉减少；e)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退；f)口服雄激素替代治疗和/或其它临床治疗和/或诊断领域。 [0019] 许多疾病和/或病症受到性腺机能减退和分解代谢作用的影响，所述疾病和/或病症包括肾病、中枢神经系统损伤、烧伤和慢性创伤。
c)治疗与ADIF有关的病症，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌肉萎缩或肌肉减少；e)降低前列腺癌的发病率，阻止前列腺癌或导致前列腺癌消退；f)口服雄激素替代治疗和/或其它临床治疗和/或诊断领域。 [0019] 许多疾病和/或病症受到性腺机能减退和分解代谢作用的影响，所述疾病和/或病症包括肾病、中枢神经系统损伤、烧伤和慢性创伤。
[0020] 在美国(US)，肾衰的发病率和患病率都在上升。美国末期肾病(ESRD)医疗保险基金计划中登记的患者数目从1973年的约10,000名受益者增至1983年的86,354名，截至2002年12月31日增至431,284名。仅在2002年，就有100,359名患者加入美国的ESRD计划。慢性肾病(CKD)是ESRD的前兆，其发生于肾脏不能充分地从机体内清除废物之时。
CKD是慢性进行性疾病，可能与糖尿病、高血压和贫血同时发病。
CKD是慢性进行性疾病，可能与糖尿病、高血压和贫血同时发病。
[0021] 使用表示可用肾功能量的分期系统诊断CKD(1期＝肾功能正常)，早期患者通常不表现症状。5期CKD是ESRD，肾完全或几乎完全衰竭，通常发生于肾功能低于基准的10％的时候。
[0022] ESRD的伴随症状包括性腺功能减退、非意愿性体重减轻、疲劳等。
[0023] 烧伤导致睾酮下降、氮水平下降和骨矿密度(BMD)下降，该作用在损伤后可持续一年之久，并与创伤愈合不良、感染风险增加、瘦体重减少、康复不良和烧伤幸存者重归社会的时间延迟有关。烧伤导致的分解代谢作用引起严重的非意愿性体重减轻，使问题进一步复杂化。
[0024] 脊髓损伤(SCI)可导致中枢神经递质分泌或产生发生改变，从而可能引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能减退，导致睾酮和其它激素水平下降。SCI或其它急性疾病或外伤在特征上包括分解代谢增强以及合成代谢水平降低，导致易于使瘦组织丧失的病症。只要分解代谢过程持续进行，紊乱的营养利用就将继续。瘦体重丧失的影响包括创伤发生和愈合机制破坏。由于不良的营养和蛋白质加上固定，患有脊髓损伤的患者患褥疮的风险高。 [0025] 多种病症包括糖尿病、循环系统问题、固定等都能引发慢性创伤。例如在糖尿病中，神经病变增加足部溃疡的风险，它的存在使问题进一步复杂化。
[0026] 虽然有很多处理和治疗用于这些病症，但没有一种是理想的。由于已表明雄激素受体(AR)信号途径增加瘦肉量、肌力和肌蛋白合成，而且由于性腺功能减退伴随这些症状，因此靶向AR信号途径的分子可用于治疗这些疾病和/或病症。
发明内容
[0027] 在一个实施方案中，本发明提供由式(I)的结构表示的化合物：
[0028]
[0030] 在一个实施方案中，本发明提供由式S-(I)的结构表示的式(I)化合物的S-异构体：
[0031]
[0032] 或其药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合。 [0033] 在一个实施方案中，本发明提供由式R-(I)的结构表示的式(I)化合物的R-异构体：
[0034]
[0035] 或其药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合。
[0036] 在一个实施方案中，本发明提供包括式(I)化合物和/或其衍生物、异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合的组合物。在一个实施方案中，所述组合物包括式I化合物的外消旋混合物，或者在一个实施方案中，所述组合物包括本文所述的单独的S-异构体或R-异构体。
[0037] 在一个实施方案中，所述化合物是选择性雄激素受体调节剂(SARM)。在一个实施方案中，所述SARM是部分激动剂。在一个实施方案中，所述SARM是组织选择性激动剂，或者在一些实施方案中，是组织选择性拮抗剂。
[0038] 在一个实施方案中，本发明的组合物还包括另一种治疗剂，在一个实施方案中所述治疗剂为抗癌剂、免疫调节剂、糖尿病治疗剂、神经系统治疗剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、皮肤疾病或病症治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素、口颌系统治疗剂、泌尿生殖器治疗剂、行为调节剂、呼吸系统治疗剂、血液系统治疗剂、眼病治疗剂或其任意组合。
[0039] 在一个实施方案中，所述其它治疗剂是抗雄激素、抗雌激素、单克隆抗体、化疗剂、免疫抑制剂或抗炎剂、免疫刺激剂、磺酰脲、美格列奈、胰岛素、双胍、噻唑烷二酮或α-葡糖苷酶抑制剂、拟肾上腺素剂、肾上腺素受体拮抗剂、拟胆碱剂、毒蕈碱阻断剂、神经节阻断剂、麻醉剂、止痛剂、神经肌肉传递治疗剂、神经系统刺激剂、镇定剂、神经变障碍治疗剂、抗癫痫剂、安定剂、抗成瘾剂、抗心律失常剂、抗心绞痛剂、血管活性剂、钙通道阻断剂、抗高血压剂、利尿剂、抗凝血剂或血纤维蛋白溶解剂、低胆固醇血症治疗剂、阿片样物质、5-HT3受体拮抗剂、吸收剂、填充剂、粪便软化剂或缓泻剂、促泻剂、止吐剂、催吐剂、抗酸剂、H2-受体拮抗剂、质子泵抑制剂、5-氨基水杨酸酯药剂、前列腺素、糖皮质甾体、类视色素、光化疗剂、光动力剂、5-氨基酮戊酸、氨苯砜、除虫菊酯、拟除虫菊酯、沙利度胺、抗疟剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抗病毒剂、磺酰胺、甲氧苄啶药剂、喹诺酮药剂、噁唑烷二酮药剂、消毒剂、β-内酰胺药剂、氨基糖苷药剂、四环素药剂、氯霉素药剂、大环内酯药剂、林可酰胺药剂、杆菌肽药剂、糖肽药剂、多粘菌素药剂、抗寄生虫剂、驱虫剂、可的松、秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸、青霉胺、维生素、α-葡糖苷酶、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌醇、左旋多巴、地西泮、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、触珠蛋白、卡尼汀、甾体、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、胰腺萃取物、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺激素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质激素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素释放激素类似物、亮丙立德、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、缩宫素、雌激素、孕酮、特异性雌激素受体调节剂(SERM)、子宫刺激剂、子宫松弛剂、雄激素、抗雄激素、前列腺素、多巴胺受体激动剂、α-肾上腺素受体阻断剂、合成代谢甾体、抗焦虑剂、安定剂、抗抑郁剂、β-2激动剂、抗胆碱能支气管扩张剂、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质甾体、祛痰剂、粘液溶解剂、抗组胺剂、伪麻黄碱、神经氨酸苷酶抑制剂、贝他根、betimol、青眼露、 倍他洛尔眼液(betoptic)、倍他洛尔眼液、1％盐酸卡替洛尔眼液(ocupress)、0.3％盐酸美替洛尔眼液(optipranolol)、适利达、阿法根、布林唑胺、舒净露、cosopt、盐酸毛果芸香碱眼液(pilocar)、硝酸毛果芸香碱眼液(pilagan)、普罗品、opticrom、安贺拉、立复汀、alomide、emadine、patanol、0.2％氯替泼诺(alrex)、dexacidin、maxitrol、点必舒、磺胺酸酰钠和醋酸泼尼松龙眼液(blephamide)、欧可芬、扶他林片(voltaren)、1％舒洛芬眼液(profenal)、百力特、econpred plus、eflone、拂炎、inflamase forte、inflamase mild、氯替泼诺滴眼液(lotemax)、1％利美索龙混悬液(vexol)、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶滴眼液(polytrim)、红霉素、盐酸环丙沙星溶液(ciloxan)、氧氟沙星眼液(ocuflox)、托百士、或硫酸庆大霉素或其任意组合。 [0040] 在一个实施方案中，本发明提供了将选择性雄激素受体调节化合物结合到雄激素受体上的方法，所述方法包括使雄激素受体与将选择性雄激素受体调节化合物有效结合到雄激素受体上的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、多晶型、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物接触的步骤。
[0041] 在一个实施方案中，本发明提供了抑制对象的精子发生的方法，所述方法包括使对象的雄激素受体与有效抑制精子产生的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物接触。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示：
[0042]
[0043] 或者在一个实施方案中，本发明提供由式R-(I)的结构表示的式(I)化合物的R-异构体：
[0044]
[0045] 在一个实施方案中，本发明提供了男性对象避孕的方法，所述方法包括向对象给予有效抑制对象的精子产生、从而实现对象的避孕的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物的步骤。
[0046] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0047] 在一个实施方案中，本发明提供了激素治疗的方法，所述方法包括使对象的雄激素与有效改变雄激素依赖病症的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物接触的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式(I)化合物由式R-(I)的结构表示。
[0048] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗患有前列腺癌的对象的方法，所述方法包括向所述对象给予有效治疗对象的前列腺癌的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0049] 在一个实施方案中，本发明提供了延迟患有前列腺癌的对象的前列腺癌进程的方法，所述方法包括向所述对象给予有效延迟对象的前列腺癌进程的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合，或者包含其的组合物接触的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0050] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的骨相关障碍、或提高对象的骨量、促进对象的骨形成的方法，所述方法包括给予有效治疗所述骨相关障碍的量的有效量式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0051] 根据这方面，并且在一个实施方案中，所述对象患有骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱、骨矿密度(BMD)下降或其任意组合。在一个实施方案中，所述方法提高所述对象的骨强度。在一个实施方案中，所述化合物刺激或增加成骨细胞发生，或者在另一个实施方案中，所述化合物抑制破骨细胞增殖。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0052] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的肌肉萎缩障碍、减少其发病率、延迟其进程、减少其严重性、或减轻其相关症状的方法，所述方法包括向所述对象给予有效治疗所述对象的肌肉萎缩障碍的量的式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、水合物、N-氧化物或其任意组合，或者包含其的组合物的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0053] 根据这方面，并且在一个实施方案中，所述肌肉萎缩障碍是病理、病痛、疾病或病症所致。在一个实施方案中，所述病理、病痛、疾病或病症是神经性的、感染性的、慢性的或遗传性的。在一个实施方案中，所述病理、病痛、疾病或病症是肌营养不良、肌萎缩、X-染色体脊延髓肌肉萎缩症(SBMA)、恶病质、营养不良、麻风、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾衰、肌肉减少症、肺气肿、骨软化症、HIV感染、AIDS或心肌病。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0054] 在一个实施方案中，所述肌肉萎缩障碍是年龄相关的肌肉萎缩障碍；废用性功能退化相关的肌肉萎缩障碍；或者所述肌肉萎缩障碍起因于慢性下背疼痛；烧伤；中枢神经系统(CNS)损伤或伤害；周围神经损伤或伤害；脊髓损伤或伤害；化学损伤或伤害；或酒精中毒。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0055] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的糖尿病、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、 药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0056] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的葡萄糖不耐受、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。
[0057] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0058] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的高胰岛素血症、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。
[0059] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0060] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的胰岛素抗性、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。
[0061] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0062] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病相关疾病、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0063] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的脂肪肝病症、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的 盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0064] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的心血管疾病、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0065] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的恶病质、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的本发明化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0066] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的眼疾病或病症的方法，所述方法包括向对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。在一个实施方案中，所述眼疾病或病症包括舍格伦综合征(Sjogren’s syndrome)或干眼症。
[0067] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0068] 在一个实施方案中，本发明提供了减少对象的脂肪量的方法，所述方法包括向对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。
[0069] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0070] 在一个实施方案中，本发明提供了提高对象的瘦肉量的方法，所述方法包括向对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。
[0071] 在一个实施方案中，式I化合物由式S-(I)的结构表示，或者在一个实施方案中，式I化合物由式R-(I)的结构表示。
[0072] 在另一个实施方案中，本发明提供了抑制精子发生；男性避孕；激素治疗；治疗前列腺癌；延迟前列腺癌进程；治疗对象的骨相关障碍、或提高对象的骨量和/或促进对象的骨形成；治疗对象的肌肉萎缩障碍、减少其发病率、延迟其进程、减少其严重性、或减轻其相关症状；治疗对象的糖尿病、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的葡萄糖不耐受、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的高胰岛素血症、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的胰岛素抗性、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗糖尿病相关疾病、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的脂肪肝病症、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的心血管疾病、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的恶病质、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生、或减少其发病机制；治疗对象的眼疾病或病症；减少对象的脂肪量；或提高对象的瘦肉量的方法，所述方法包括向对象给予有效量的式(I)化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤，如本文所述。
[0074] 将由下面的详述并结合附图来更充分地理解和了解本发明，其中：
[0075] 图1：用于制备式(I)化合物的合成方案。图1A是用于制备式(I)化合物的(S)对映异构体(S-(I))的合成方案。图1B是用于制备式(I)化合物的(R)对映异构体(R-(I))的合成方案。图1C是用于制备式(I)化合物的(S)对映异构体(S-(I))的合成方案，包括环氧乙烷中间体。图1D是用于制备式(I)化合物的(R)对映异构体(R-(I))的合成方案，包括环氧乙烷中间体。图1E是用于制备式(I)化合物的(S)对映异构体(S-(I))的合成方案，涉及在A环加成之前进行B 环加成。图1F是用于制备式(I)化合物的(R)对映异构体(R-(I))的合成方案，涉及在A环加成之前进行B环加成。图1G是用于制备式(I)化合物的(S)对映异构体(S-(I))的合成方案，使用2-三溴甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮中间体并涉及在A环加成之前进行B环加成。图1H是用于制备式(I)化合物的(R)对映异构体(R-(I))的合成方案，使用2-三溴甲基-[1，3]二氧戊环-4-酮中间体并涉及在A环加成之前进行B环加成。图1I是用于制备式(I)化合物的外消旋混合物的合成方案，涉及噁唑烷二酮中间体和在A环加成之前进行B环加成。图1J是用于制备式(I)化合物的外消旋混合物的合成方案，涉及环氧乙烷中间体和在B环加成之前进行A环加成。图1K是用于大规模制备式(I)化合物的(S)对映异构体(S-(I))的合成方案。图1L是用于大规模制备(I)化合物的(S)对映异构体(S-(I))的合成方案，包括环氧乙烷中间体。
[0076] 图2：S-(III)对甾体受体反式激活的作用(激动模式)。
[0077] 图3：S-(III)对甾体受体反式激活的作用(拮抗模式)。
[0078] 图4：S-(II)对甾体受体反式激活的作用(激动模式)。
[0079] 图5：S-(II)对甾体受体反式激活的作用(拮抗模式)。
[0080] 图6：S-(I)对甾体受体反式激活的作用(激动模式)。
[0081] 图7：S-(I)对甾体受体反式激活的作用(拮抗模式)。
[0082] 图8：式(I)化合物的合成代谢和雄激素活性。
具体实施方式
[0083] 在以下的详细描述中，为提供对本发明的完全理解，阐述了许多特定的细节。不过本领域技术人员将理解，没有这些特定的细节本发明也可以被实践。在其它情况下，对公知的方法、步骤和组分没有详细描述，以免模糊本发明。
[0084] 在一个实施方案中，本发明提供以式I结构为特征的取代的N-酰基苯胺。在一个实施方案中，所述化合物是SARM。在一个实施方案中，所述化合物可用于治疗各种病症或疾病，特别包括口服睾酮替代治疗、男性避孕、保持女性性欲望、骨质疏松、治疗前列腺癌和/或前列腺癌成像。在一些实施方案中，本发明的化合物是AR的非甾类配体并具有雄激素和/或合成代谢活性。在一些实施方案中，所述化合物以组织选择性方式作为部分激动剂或部分拮 抗剂。在一些实施方案中，所述化合物以组织选择性方式作为完全激动剂或完全拮抗剂，其在一些实施方案中实现组织选择性雄激素和/或合成代谢作用。这些药剂可以是单独的活性剂或者与孕酮或雌激素、或其它药剂联用，如本文所述。在其它实施方案中，所述药剂是激动剂、拮抗剂、部分激动剂或部分拮抗剂。
[0085] 在一些实施方案中，本发明提供了可用于雄激素替代治疗(ART)的化合物，其可用于：a)改善身体组成；b)提高骨矿密度(BMD)；c)提高骨量；d)增强骨强度；e)改善身体功能；f)降低骨折危险；g)提高肌力；h)增强肌肉功能；i)改善锻炼耐力；j)增强性欲；k)改善性行为；和/或l)改善情绪和/或m)改善认知。
[0086] 在一些实施方案中，本发明提供了用于制备本发明SARM化合物的合成方法。在一些实施方案中，本发明提供了包含选择性雄激素调节化合物的组合物或其用于结合AR、调节精子发生、骨形成和/或吸收、治疗肌肉萎缩或与肌肉萎缩相关的疾病、治疗前列腺癌、和/或为雄激素依赖病症提供激素治疗的应用。
[0087] 在一个实施方案中，本发明提供由式(I)的结构表示的化合物：
[0088]
[0089] 或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合。
[0090] 在一个实施方案中，本发明提供由式S-(I)的结构表示的式(I)化合物的S-异构体：
[0091]
[0092] 或其药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或 其任意组合。
[0093] 在一个实施方案中，本发明提供由式R-(I)的结构表示的式(I)化合物的R-异构体：
[0094]
[0095] 或其药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、N-氧化物、水合物或其任意组合。
[0096] 在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的药用产品。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的不纯物。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物的任何类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物的组合。
[0097] 在一些实施方案中，术语“异构体”包括但不限于旋光异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。在一个实施方案中，术语“异构体”意味着包括所述化合物的旋光异构体。本领域技术人员将理解，本发明的化合物包含至少一个手性中心。因此，本发明的方法中使用的化合物可以以旋光形式或外消旋形式存在，也可以分离为旋光形式或外消旋形式。一些化合物还可以表现同质多晶。应理解本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式，或它们的混合物，这些形式具有可用于治疗本文所述的雄激素相关病症的性质。在一个实施方案中，所述化合物是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述SARM是(R)异构体和(S)异构体的混合物。在 另一个实施方案中，所述SARM是包含等量(R)异构体和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中众所周知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光原料合成、通过手性合成或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。 [0098] 在另一个实施方案中，所述SARM是(R)异构体和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述混合物包含60％(R)异构体和40％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含40％(R)异构体和60％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含70％(R)异构体和30％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含30％(R)异构体和70％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含80％(R)异构体和20％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含20％(R)异构体和80％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含90％(R)异构体和10％(S)异构体。在另一个实施方案中，所述混合物包含10％(R)异构体和90％(S)异构体。
[0099] 在一个实施方案中，本发明的化合物是SARM。在一个实施方案中，本发明的化合物结合核激素受体如雌激素受体、黄体酮受体或糖皮质激素受体。
[0100] 在一个实施方案中，本发明包括SARM化合物的各种旋光异构体的应用。本领域技术人员将理解，本发明的化合物包含至少一个手性中心。因此，本发明的方法中使用的化合物可以以旋光形式或外消旋形式存在，也可以分离为旋光形式或外消旋形式。一些化合物还可以表现同质多晶。应理解本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式，或它们的混合物，这些形式具有可用于治疗本文所述的雄激素相关病症的性质。在一个实施方案中，所述化合物是纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述化合物是(R)异构体和(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物是包含等量(R)异构体和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中众所周知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过从旋光原料合成、通过手性合成或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。
[0101] 本发明包括本发明化合物的“药学可接受的盐”，其可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应而制备。
[0102] 式I胺的合适的药学可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例是：硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
[0103] 在一个实施方案中，胺的有机盐的实例包括脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为：乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷基羧酸盐、藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、羧酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、glucorate、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、乙醇酰对氨苯基胂酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸一钾盐、半乳糖二酸盐、单羧酸盐、mitrate、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、扑酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎宁酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、鞣酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三乙碘化物、三羧酸盐、十一烷酸盐或戊酸盐。
[0105] 在另一个实施方案中，羧酸或酸的有机盐的实例包括精氨酸、有机胺，包括脂族有机胺、脂环有机胺、芳族有机胺、苄星、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明、咪唑、赖氨酸、甲胺、甲葡胺、N-甲基-D-葡糖胺、N，N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、甲基吡啶、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨丁三醇或尿素。
[0106] 在一个实施方案中，所述盐可以通过常规方式形成，例如通过游离碱或游离酸形式的产物与一个或多个当量的适当的酸或碱在不溶解所述盐的溶剂或介质中或者在溶剂如水中反应，所述溶剂可在真空中除去或通过冻干除去，或者通过使现有盐的离子与另一种离子或合适的离子交换树脂交换。
[0107] 在一个实施方案中，本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。而且，可以用脂族和芳族羧酸制备酚化合物的酯如乙酸酯和苯甲酸酯。
[0108] 在一个实施方案中，“烷基”指饱和脂族烃，包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烷基具有1-4个碳。烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、烃基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。在一个实施方案中，所述烷基是CH3。
[0109] 在另一个实施方案中，“烯基”指不饱和烃，包括具有一个或多个双键的直链、支链和环状基团。烯基可以具有一个双键、两个双键、三个双键等。烯基的实例为乙烯基、丙烯基、丁烯基、环己烯基等。在一个实施方案中，烯基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，烯基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，烯基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，烯基具有1-4个碳。烯基可以是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、烃基、烷氧基羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。
[0110] “卤代烷基”指以上定义的烷基，它被一个或多个卤素原子取代，在一个实施方案中，被F取代，在另一个实施方案中，被Cl取代，在另一个实施方案中，被Br取代，在另一个实施方案中，被I取代。
[0111] “芳基”指具有至少一个碳环芳基或杂环芳基的芳族基团，其可以是未取代的或者被一个或多个选自如下的基团取代：卤素、卤代烷基、烃基、烷氧基、羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和硫代烷基。芳环的非限制性实例为苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。在一个实施方案中，芳基是4-8元环。在另一个实施方案中，芳基是4-12元环。在另一个实施方案中，芳基是6元环。在另一个实施方案中，芳基是5元环。在另一个实施方案中，芳基是2-4元稠环系统。
[0112] “羟基“指OH基团。本领域技术人员理解，当T为OR时，R不为OH。
[0113] 在一个实施方案中，术语“卤素”在一个实施方案中指F，在另一个实施方案中指Cl，在另一个实施方案中指Br，在另一个实施方案中指I。在另一个实施方案中，“芳烷基”指与芳基结合的烷基，其中烷基和芳基如上面所定义。芳烷基的实例是苄基。
[0114] 在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合。在一个实施方案中，本发明提供所述化合物的类似物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的衍生物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的药学可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的药用产品。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的前药。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供所述化合物 的不纯物。在另一个实施方案中，本发明提供包含所述化合物的组合物，或者在另一个实施方案中，提供本发明化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体的组合。
[0115] 本发明还包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物。
[0116] 本发明提供所述化合物的衍生物。在一个实施方案中，“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。在另一个实施方案中，本发明还包括所述化合物的水合物。
[0117] 在一个实施方案中，“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。
[0118] 在其它实施方案中，本发明提供所述化合物的代谢物。在一个实施方案中，“代谢物”意指由另一种物质通过代谢或代谢过程产生的任何物质。
[0119] 在其它实施方案中，本发明提供所述化合物的药用产品。在其它实施方案中，术语“药用产品”指如本文所述适于药学应用的组合物(药物组合物)。
[0120] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备式I化合物的方法。在一个实施方案中，该方法的第一步包括下列方案：
[0121]
[0122] 图1K和1L提供用于大规模合成式S-(I)化合物的制备方法的一个实施方案。 [0123] 在一个实施方案中，可以通过本文例示的方法制备式I的SARM化合物，并且这是本领域技术人员已知的。
[0124] 在一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式(I)结构表示的化合物的方法，如图1和实施例1所示：
[0125]
[0126] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式(I)结构表示的化合物的(S)对映异构体的方法：
[0127]
[0128] 所述方法包括下列步骤：
[0129] a)使式17的胺与式R-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
[0130]
[0131] 以制备式R-19的酰胺：
[0132]
[0133] b)使式R-19的酰胺与式20的化合物反应：
[0134]
[0135] 以制备式S-(I)的化合物。
[0136] 在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物R-18与偶联剂反应。
[0137] 图1A和实施例1提供了用于制备式S-(I)化合物的方法的一个实施方案。 [0138] 在另一个实施方案中，上面所列方法中步骤(b)的条件可以包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，或适合该反应的另一种碱，使用2-丙醇、THF或甲基乙基酮作为溶剂，任选地使用过渡金属催化剂、BTBAC(氯化苄基三丁基铵)或其它合适的试剂。
[0139] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式R-(I)结构表示的化合物的(R)对映异构体的方法：
[0140]
[0141] 所述方法包括下列步骤：
[0142] a)使式17的胺与式S-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
[0143]
[0144] 以制备式S-19的酰胺：
[0145]
[0146] b)使式S-19的酰胺与式20的化合物反应：
[0147]
[0148] 以制备化合物R-(I)。
[0149] 在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物S-18与偶联剂反应。
[0150] 图1B描述了用于制备式R-(I)化合物的该方法的一个实施方案。
[0151] 在另一个实施方案中，上面所列方法中步骤(b)的条件可以包括碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，或适合该反应的另一种碱，使用2-丙醇、THF或甲基乙基酮作为溶剂，任选地使用过渡金属催化剂、BTBAC(氯化苄基三丁基铵)或其它合适的试剂。
[0152] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式S-(I)结构表示的化合物的(S)对映异构体的方法：
[0153]
[0154] 所述方法包括下列步骤：
[0155] a)使式17的胺与式R-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
[0156]
[0157]
[0158] 以制备式R-19的酰胺：
[0159]
[0160] b)使式S-19的酰胺与碱反应以形成环氧乙烷S-21：
[0161]
[0162] c)使式S-21的环氧乙烷与式20的化合物反应：
[0163]
[0164] 以制备化合物S-(I)。
[0165] 在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物R-18与偶联剂反应。
[0166] 图1C描述了用于制备式S-(I)化合物的该方法的实施方案。
[0167] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式R-(I)结构表示的化合物的(R)对映异构体的方法：
[0168]
[0169] 所述方法包括下列步骤：
[0170] a)使式17的胺与式S-18的羧酸在偶联剂的存在下偶联：
[0171]
[0172] 以制备式S-19的酰胺：
[0173]
[0174] b)使式S-19的酰胺与碱反应以形成环氧乙烷R-21：
[0175]
[0176] c)使式R-21的环氧乙烷与式20的化合物反应：
[0177]
[0178] 以制备化合物R-(I)。
[0179] 在一个实施方案中，在添加式17的化合物之前，使步骤(a)的化合物S-18与偶联剂反应。
[0180] 图1D描述了用于制备式R-(I)化合物的该方法的实施方案。
[0181] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式S-(I)结构表示的化合物的(S)对映异构体的方法：
[0182]
[0183] 所述方法包括下列步骤：
[0184] a)使式S-22的环与化合物20反应：
[0185]
[0186] 以制备式R-23的化合物：
[0187]
[0188] 式R-23的化合物开环以制备式S-24的化合物：
[0189]
[0191]
[0192] 以制备式S-(I)的化合物。
[0193] 图1E描述了用于制备式S-(I)化合物的该方法的实施方案。
[0194] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式R-(I)结构表示的化合物的(R)对映异构体的方法：
[0195]
[0196] 所述方法包括下列步骤：
[0197] a)使式R-22的环与化合物20反应：
[0198]
[0199] 以制备式S-23的化合物：
[0200]
[0201] 式S-23的化合物开环以制备式R-24的化合物：
[0202]
[0203] 使式R-24的羧酸化合物与式17的胺偶联：
[0204]
[0205] 以制备式R-(I)的化合物。
[0206] 图1F描述了用于制备式R-(I)化合物的该方法的实施方案。
[0207] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式S-(I)结构表示的化合物的(S)对映异构体的方法：
[0208]
[0209] 所述方法包括下列步骤：
[0210] a)使式R-18的羧酸与三溴乙醛反应：
[0211]
[0212] 以制备式R-25的化合物：
[0213]
[0214] 使二氧杂环戊烷衍生物R-25与式20的化合物反应：
[0215]
[0216] 以制备式R-26的化合物：
[0217]
[0218] 式R-26的化合物开环以制备式S-24的化合物：
[0219]
[0220] 使式S-24的羧酸化合物与式17的胺偶联：
[0221]
[0222] 以制备式S-(I)的化合物。
[0223] 图1G描述了用于制备式S-(I)化合物的该方法的实施方案。
[0224] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式R-(I)结构表示的化合物的(R)对映异构体的方法：
[0225]
[0226] 所述方法包括下列步骤：
[0227] a)使式S-18的羧酸与三溴乙醛反应：
[0228]
[0229] 以制备式S-25的化合物：
[0230]
[0231] 使二氧杂环戊烷衍生物S-25与式30的化合物反应：
[0232]
[0233] 以制备式S-26的化合物：
[0234]
[0235] 式S-26的化合物开环以制备式R-24的化合物：
[0236]
[0237] 使式R-24的羧酸化合物与式17的胺偶联：
[0238]
[0239] 以制备式R-(I)的化合物。
[0240] 图1H描述了用于制备式R-(I)化合物的该方法的实施方案。
[0241] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式(I)结构表示的化合物的外消旋混合物的方法：
[0242]
[0243] 所述方法包括下列步骤：
[0244] a)使式24的化合物与式27的化合物反应：
[0245]
[0246] 其中P分别选自异氰酸酯(NCO)或异硫氰酸酯(NCS)，以制备式28a或28b的化合物：
[0247]
[0248] b)式28a的噁唑烷二酮或式28b的2-硫代噁唑烷-4-酮环在碱的存在下开环，以制备式(I)的化合物。
[0249] 图1I描述了用于制备式(I)的外消旋化合物的该方法的实施方案。
[0250] 在另一个实施方案中，本发明提供了用于制备由式(I)结构表示的化合物的外消旋混合物的方法：
[0251]
[0252] 所述方法包括下列步骤：
[0253] a)将甲基丙烯酸氯化：
[0254]
[0255] b)使式17的3-氰基-4-三氟甲基苯胺与甲基丙烯酰氯偶联：
[0256]
[0257] 以制备式29的酰胺：
[0258]
[0259] c)将式29的酰胺氧化，以制备式21的环氧乙烷：
[0260]
[0261] d)使式21的环氧乙烷与式20的化合物反应：
[0262]
[0263] 以制备式(I)的化合物。
[0264] 在另一个实施方案中，步骤(c)中将式29的酰胺氧化包括臭氧。在另一个实施方案中，所述氧化剂是过氧酸，例如过乙酸(CH3COOOH)。在另一个实施方案中，所述氧化剂是间氯过苯甲酸(m-CPBA)。在另一个实施方案中，所述氧化剂是单过氧邻苯二甲酸镁(MMPP)。在另一个实施方案中，所述氧化剂是过氧化氢连同催化量(1.0-0.1mol％)的锰+(2)盐。
[0265] 图1J描述了用于制备式(I)的外消旋化合物的方法的实施方案。
[0266] 在一个实施方案中，本发明提供了用于制备本发明化合物的纯对映异构体的方法，所述方法包括如下步骤：a)制备本发明化合物的外消旋混合物；和b)将本发明的纯化合物从其外消旋混合物中分离。
[0267] 在一个实施方案中，从本发明的外消旋化合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括结晶技术。在另一个实施方案中，结晶技术包括对映异构体的微分结晶(differential crystallization)。在另一个实施方案中，结晶技术包括非对映异构体盐(酒石酸盐或奎宁盐)的微分结晶。在另一个实施方案中，结晶技术包括手性助剂衍生物(薄荷醇酯等)的微分结晶。在另一个实施方案中，从本发明的外消旋化合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括使外消旋混合物与另一种手性基团反应，形成非对映异构体混合物，然后分离非对映异构体并除去附加的手性基团以获得纯对映异构体。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括手性合成。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消 旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括生物学拆分。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括酶拆分。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括使用手性固定相的色谱分离。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括亲和色谱。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括毛细管电泳。在另一个实施方案中，从本发明化合物的外消旋混合物中分离旋光(R)异构体或(S)对映异构体包括使手性碳的羟基与旋光活性酸如(-)-樟脑酸形成酯基团，通过分馏结晶或优选通过闪蒸色谱分离由此获得的非对映异构体酯，然后将分离的各酯水解成醇。
[0268] 在另一个实施方案中，可以通过HPLC分析确定通过本发明的方法、或通过手性分离本发明的外消旋混合物而获得的对映异构体的纯度和选择性。
[0269] 在另一个实施方案中，所述方法还包括将式I的化合物转化成其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药用产品、N-氧化物、水合物或其任意组合的步骤。 [0270] 根据本发明的这方面，并且在一个实施方案中，用于使酰胺衍生物如式19的化合物与酚衍生物如20反应的试剂在碱的存在下进行。可以使用使-XH部分(例如当X为O时为酚部分)的氢脱质子并允许偶联的任何合适的碱。碱的非限制性实例为碳酸盐如碱金属碳酸盐如碳酸钠(Na2CO3)、碳酸钾(K2CO3)和碳酸铯(Cs2CO3)；碳酸氢盐如碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)；碱金属氢化物如氢化钠(NaH)、氢化钾(KH)和氢化锂(LiH)等。
[0271] 根据这方面，并且在一个实施方案中，离去基团L可以包括化学反应中通常考虑的任何可除去基团，这是本领域技术人员已知的。合适的离去基团是卤素如F、Cl、Br和I；烷基磺酸酯(-OSO2R)，其中R为烷基，例如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、三氟甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、2，2，2-三氟乙烷磺酸酯、全氟丁烷磺酸酯；芳基磺酸酯(-OSO2Ar)，其中Ar是芳基，例如对甲苯酰磺酸酯(甲苯磺酸酯)、苯磺酸酯，其可以是未取代的或者被甲基、氯、 溴、硝基等取代；NO3、NO2或硫酸酯、亚硫酸酯、磷酸酯、亚磷酸酯、羧酸酯、亚氨基酯、N2或氨基磺酸酯。
[0272] 根据本发明的这方面并且在一个实施方案中，所述反应在合适的惰性溶剂或稀释剂中进行，所述合适的惰性溶剂或稀释剂例如为四氢呋喃、二乙醚、丙酮、甲基乙基酮、2-丙醇、芳胺如吡啶；脂族和芳族烃如苯、甲苯和二甲苯；二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。在一个实施方案中，所述反应可以在上面所述的适当惰性溶剂或稀释剂中进行，适宜存在碱如三乙胺，并且处于一定的温度范围内，如上所述。在一个实施方案中，所述反应可以在适当温度下进行，这对于本领域技术人员是已知的，例如在-20-120℃的范围内，或者例如处于或接近环境温度。
[0273] 上面定义的偶联剂是能够将式24或18的羧酸/硫代羧酸转化成其反应性衍生物，从而能与各胺偶联以形成酰胺/硫代酰胺键的试剂。羧酸/硫代羧酸的合适的反应性衍生物是例如：酰基卤/硫代酰基卤，例如通过酸/硫代酸与无机酰氯反应而形成的酰基氯/硫代酰基氯如亚硫酰氯；混合酸酐，例如通过酸与氯甲酸酯如氯甲酸异丁酯的反应而形成的酸酐；活性酯/硫代酯，例如通过酸与酚如五氟苯酚的反应而形成的酯如三氟乙酸五氟苯酯，或者与醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑反应而形成的酯；酰基/硫代酰基叠氮化物，例如通过酸/硫代酸与叠氮化物的反应而形成的叠氮化物如二苯基磷酰基叠氮化物；酰基氰化物/硫代酰基氰化物，例如通过酸与氰化物的反应而形成的氰化物如二乙基磷酰基氰化物；或酸/硫代酸与碳二亚胺的反应产物如二环己基碳二亚胺。 [0274] 将理解所述方法可以包括本文所述的任何实施方案，所述方法将适于制备相应式的化合物，并且是本领域技术人员所了解的。
[0275] 在一个实施方案中，用于制备本发明化合物的方法可以涉及在弱酸性条件下开环，在另一个实施方案中，这样消除了获得化合物混合物的可能性，并提供更高收率和纯度的相关化合物。在一个实施方案中，在HBr的存在下进行本文所述方法的开环以制备式18的羧酸，在一个实施方案中，HBr的浓度高至30％，或者在另一个实施方案中高至40％，或者在另一个实施方案中高至25％，或者在另一个实施方案中高至23％，或者在另一个 实施方案中高至20-25％。在一个实施方案中，可以通过大规模合成制备本发明的化合物，以高收率提供高纯产物。
[0276] 在一个实施方案中，所述反应可以在上面所述的合适惰性溶剂或稀释剂中进行，适宜存在碱如三乙胺，并且处于一定的温度范围内，如上所述。
[0277] 在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于预防和治疗肌肉萎缩障碍、骨相关障碍和糖尿病相关障碍。
[0278] 在一些实施方案中，本文所述的化合物可单独或作为组合物用于男性和女性治疗各种激素相关病症，例如性腺机能减退、肌肉减少症、勃起功能障碍、缺少性欲、骨质疏松和生育。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于刺激或促进或恢复各种过程的功能，这导致治疗本文所述的病症，特别包括促进红细胞生成、骨生成、肌肉生长、葡萄糖摄取、胰岛素分泌、和/或防止脂质生成、凝血、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、破骨细胞活性等。 [0279] 在一个实施方案中，本发明的方法使用所述化合物与受体接触或结合，从而介导所述作用。在一些实施方案中，所述受体是核受体，其在一个实施方案中为雄激素受体，或者在另一个实施方案中为雌激素受体，或者在另一个实施方案中为黄体酮受体，或者在另一个实施方案中为糖皮质激素受体。在一些实施方案中，所述多重效果可以作为与对象体内的多种受体结合的结果而同时发生。在一些实施方案中，本文所述化合物的组织选择性效果为不同靶器官提供同时作用。
[0280] 药物组合物
[0281] 在一些实施方案中，本发明提供了应用的方法，所述方法包括给予包含所述化合物的组合物。本文使用的“药物组合物”指“治疗有效量”的活性成分，即式I的化合物，连同药学可接受的载体或稀释剂。本文使用的“治疗有效量”指对给定的病症和给予方案提供治疗作用的量。
[0282] 本文使用的术语“给予”是指使对象与本发明的化合物接触。本文使用的给予可以在体外即在试管中完成，或者在体内即在细胞中或活生物体如人的组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括将本发明的化合物给予对象。
[0283] 包含本发明化合物的药物组合物可以以本领域技术人员已知的任何方式给予对象，例如口服、肠胃外、血管内、癌旁侧、经粘膜、经皮、肌内、鼻内、静脉内、皮内、皮下、舌下、腹膜内、心室内、颅内、阴道内、通过吸入、直肠、肿瘤内、或通过可以将重组病毒/组合物递送至组织的任何方式(例如针或导管)给予。或者，局部给药可期望用于粘膜细胞、用于皮肤或眼应用。另一种给药方法是经吸入剂或气雾剂制剂给予。
[0284] 在一个实施方案中，所述药物组合物经口服给予，因此将其配制为适合口服给药的形式，即作为固体或液体制剂。合适的固体口服剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸、散剂等。合适的液体口服剂型包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在本发明的一个实施方案中，所述SARM化合物被配制到胶囊中。根据该实施方案，本发明的组合物除了本发明的化合物和惰性载体或稀释剂外还包含硬明胶胶囊。
[0285] 在一个实施方案中，微粉化胶囊包括含有本发明化合物的颗粒，其中本文使用的术语“微粉化”指粒度小于100微米的颗粒，或者在另一个实施方案中，小于60微米，或者在另一个实施方案中，小于36微米，或者在另一个实施方案中，小于16微米，或者在另一个实施方案中，小于10微米，或者在另一个实施方案中，小于6微米。
[0286] 此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物以静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂的方式给予。合适的液体制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂和油剂等。在一个实施方案中，所述药物组合物经静脉内给予，因此配制为适合静脉内给予的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物以动脉内形式给予，因此配制备为适合动脉内给予的形式。在另一个实施方案中，所述药物组合物肌内给予，因此配制为适合肌内给予的形式。
[0287] 此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物局部给予体表，因此配制为适合局部给予的形式。合适的局部制剂包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等。对于局部给予，本发明的化合物或其生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等作为于含有或不含药学载体的生理学可接受的稀释剂中的溶液剂、混悬剂或乳剂制备并施用。
[0288] 此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物以栓剂如直肠栓剂或尿道栓剂给予。此外，在另一个实施方案中，所述药物组合物经皮下植入小 丸的形式给予。在其它实施方案中，所述小丸提供本文所述化合物在一段时间内的控释。在其它实施方案中，所述药物组合物经阴道内给予。
[0289] 在另一个实施方案中，所述活性化合物可以在囊泡(vesicle)，特别是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1627-1633(1990)；Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Beresteinand Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.363-366(1989)；Lopez-Berestein，同前，pp.317-327；参见同前)。 [0290] 本文使用的“药学可接受的载体或稀释剂”对本领域技术人员而言是熟知的。载体或稀释剂可以是供固体制剂使用的固体载体或稀释剂、供液体制剂使用的液体载体或稀释剂或它们的混合物。
[0291] 固体载体/稀释剂包括但不局限于：树胶、淀粉(如玉米淀粉、预胶化淀粉)、糖(如乳糖、甘露糖醇、蔗糖、右旋糖)、纤维素物质(如微晶纤维素)、丙烯酸酯(如聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石或它们的混合物。
[0292] 在一个实施方案中，本发明的组合物可以包括本发明的化合物或其任意组合，连同一种或多种药学可接受的赋形剂。
[0293] 将理解本发明包括本文所述化合物的任何实施方案，在一些实施方案中将其称为“本发明的化合物”。
[0294] 根据本发明的实施方案，合适的赋型剂和载体可以是固体或液体，且所述类型通常基于使用的给药类型进行选择。脂质体也可用于递送所述组合物。合适的固体载体的实例包括乳糖、蔗糖、明胶和琼脂。口服剂量形式可包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂(flow-inducing agent)和熔化剂。液体剂量形式可包含例如合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、增稠剂和熔化剂。肠胃外和静脉内形式还应该包含矿物质以及其它物质以使它们与所选择的注射或递送系统类型相容。当然，也可以使用其它赋形剂。
[0295] 对于液体制剂而言，药学可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的实例有丙二醇、聚乙二醇和可注射有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、环糊精、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。油的实例有来源于石油、动物、植物或合成的油，如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
[0296] (用于皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)的肠胃外运载体包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸化的林格氏液和非挥发油。静脉内运载体包括液体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏右旋糖的补充剂等。实例有无菌液体如水和油，加入或不加入表面活性剂和其它药学可接受的助剂。一般而言，特别是对于可注射溶液而言，水、盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液以及多元醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体。油的实例有来源于石油、动物、植物或合成的油，如花生油、豆油、矿物油、橄榄油、向日葵油和鱼肝油。
[0297] 另外，所述组合物还可以包含粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜耳胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、瓜耳胶、羟乙酸淀粉钠)、各种pH和离子强度的缓冲剂(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、添加剂如用于防止表面吸附的白蛋白或明胶、洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如cremophor、甘油、聚乙二醇、苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、环糊精、脱水山梨醇酯、硬脂酸)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚)、稳定剂(如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(如卡波姆、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜耳胶)、甜味剂(如阿司帕坦、柠檬酸)、防腐剂(例如乙基汞硫代水杨酸钠、苄醇、对羟基苯甲酸酯)、着色剂、润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(如胶态二氧化硅)、增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(如卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣(如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣和成膜剂(如乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。 [0298] 在一个实施方案中，本文提供的药物组合物为控释组合物，即给药后其中的本发明化合物在一段时间内释放的组合物。控释或缓释组合物包括在亲脂性贮库(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。在另一个实施方案中，所述组合物为速释组合物，即给药后其中的全部化合物立刻释放的组合物。
[0299] 在又一个实施方案中，所述药物组合物可以通过控释系统递送。例如，可以通过静脉输注、可植入的渗透泵、经皮药贴、脂质体或其它给药方式 给予药物。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，上述；Sefton，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：607(1980)；Saudek等，N.Engl.J.Med.321：674(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物质。在又一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶，即脑的附近，因此只需全身剂量的一部份(参见例如Goodson，in Medical Applicationsof Controlled Release，上述，vol.2，pp.116-138(1984)。其它控释系统在Langer的综述中进行了讨论(Science 249：1627-1633(1990)。
[0300] 所述组合物还可包含将活性物质引入或引至聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的颗粒制剂中或其上，或者引至脂质体、微乳、胶束、单层或多层囊泡、红细胞影或球形体上。这样的组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。 [0301] 本发明还考虑覆有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的颗粒组合物和偶联于针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体的化合物，或偶联于组织特异性受体的配体的化合物。
[0302] 本发明还包括通过水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸的共价连接而修饰的化合物。已知经修饰的化合物在静脉内注射后在血液中的半衰期显著长于相应的未经修饰的化合物(Abuchowski等，1981；Newmark等，1982；和Katre等，1987)。这样的修饰也可以增加化合物在水溶液中的溶解性，消除聚集，增强化合物的物理和化学稳定性，并大大降低化合物的免疫原性和反应性。结果是，通过以比未经修饰的化合物低的剂量或比其低的给药频率给予这种聚合物-化合物加合物，可以获得期望的体内生物学活性。
[0303] 包含活性成分的药物组合物的制备在本领域中已知，例如通过混合、造粒或制片方法制备。活性治疗成分通常与药学可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，将本发明的化合物或它们的生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常规用于此目的的添加剂如运载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化成适于给药的形式，如片剂、包衣片、硬或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。对于非胃肠给药，将本发明的化合物或它们的生理学耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物 等转化成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要，用常规用于和适于此目的的物质如增溶剂等转化。
[0304] 可以将活性成分配制成作为经中和的药学可接受的盐形式的组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐(由多肽或抗体分子的游离氨基形成)，它们由无机酸如盐酸或磷酸，或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、苦杏仁酸等形成。从游离羧基形成的盐也可以由无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生而来。
[0305] 为作医用，所述化合物的盐将是药学可接受的盐。但是，其它盐也可用于制备本发明的化合物或它们的药学可接受的盐。本发明化合物的适宜的药学可接受的盐包括酸加成盐，它们可以通过例如将本发明化合物的溶液与药学可接受的酸如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合而形成。
[0306] 在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，这样的组合物可用于口服睾酮替代治疗。
[0307] 一个实施方案中，本发明还提供包含两种或多种本发明化合物、或其多晶型物、异构体、水合物、盐、N-氧化物等的组合物。本发明还涉及包含单独的本发明化合物或与孕酮或雌激素组合的组合物和药物组合物，或者在另一个实施方案中，涉及包含本发明化合物与化疗化合物、骨生成或肌肉生成化合物、或适合本文所述应用的其它药物组合的本发明化合物的组合物和药物组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物将包括合适的载体、稀释剂或盐。
[0308] 在一个实施方案中，本发明的方法可以包括以各种剂量给予本发明的式I化合物。在一个实施方案中，以0.1-200mg/天的剂量给予本发明的化合物。在一个实施方案中，以0.1-10mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.1-26mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.1-60mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.3-16mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.3-30mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.6-26mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.6-60mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.76-16mg的剂量，或者在另一个实施方案中以0.76-60mg的剂量，或 者在另一个实施方案中以1-6mg的剂量，或者在另一个实施方案中以1-20mg的剂量，或者在另一个实施方案中以3-16mg的剂量，或者在另一个实施方案中以30-60mg的剂量，或者在另一个实施方案中以30-76mg的剂量，或者在另一个实施方案中以100-2000mg的剂量给予本发明的化合物。
[0309] 在一个实施方案中，本发明的方法可以包括以各种剂量给予本发明的式I化合物。在一个实施方案中，以1mg的剂量给予本发明的化合物。在另一个实施方案中，以3mg、6mg、10mg、16mg、20mg、26mg、30mg、36mg、40mg、46mg、50mg、56mg、60mg、66mg、70mg、76mg、
80mg、86mg、90mg、96mg或100mg的剂量给予本发明的化合物。
80mg、86mg、90mg、96mg或100mg的剂量给予本发明的化合物。
[0310] 在一个实施方案中，本发明提供了应用的方法，其包括给予包含下列成分的药物组合物：a)本文所述化合物的任何实施方案；和b)药学可接受的载体或稀释剂；这将被理解为包括本文所述化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、N-氧化物、水合物或其任意组合，并且可以包括式I的化合物。
[0311] 在一些实施方案中，本发明提供了包含下列成分的药物组合物的应用方法：a)本文所述化合物的任何实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、N-氧化物、水合物或其任意组合；b)药学可接受的载体或稀释剂；c)助流剂；和d)润滑剂。
[0312] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含下列成分的药物组合物的应用方法：a)本文所述化合物的任何实施方案，包括其类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、N-氧化物、水合物或其任意组合；b)乳糖一水合物；c)微晶纤维素；d)硬脂酸镁；和e)胶态二氧化硅。
[0313] 在一些实施方案中，本发明的方法使用包括本发明化合物的组合物，其优点是所述化合物是雄激素受体的非甾类配体，并具有体内合成代谢活性。根据这方面，这样的化合物不伴有严重副作用，提供了方便的给药方式，更低的生产成本并且是可口服生物利用的，缺少与其它不需要的甾体受体的显著交叉反应性，并且可能具有长的生物学半衰期。 [0314] 对于哺乳动物、特别是人的给药，预期医师将决定最适合个体的确切剂量和治疗持续时间并可以根据具体个体的年龄、体重和响应而变化。
[0315] 在一个实施方案中，用于给药的组合物可以是无菌溶液剂，或者在一个实施方案中为含水或非水混悬剂或乳剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包含丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯如油酸乙酯或环糊精。在另一个实施方案中，组合物还可以包含润湿剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物还可以包含无菌水或任何其它无菌可注射的介质。
[0316] 在一个实施方案中，本发明提供了化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案，用于本发明的任何方法，如本文所述。在一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的组合物将用于抑制、压抑、增强或刺激对象的所需响应，这是本领域技术人员所理解的。在另一个实施方案中，所述组合物还可以包括额外的活性成分，其活性可用于本发明化合物所给予的具体应用。
[0317] 在一些实施方案中，本发明的方法使用包括本发明化合物的组合物，其优点是所述化合物是雄激素受体的非甾类配体，并具有体内合成代谢活性。根据这方面，这样的化合物不伴有严重副作用，提供了方便的给药方式，更低的生产成本并且是可口服生物利用的，缺少与其它不需要的甾体受体的显著交叉反应性，并且可能具有长生物学半衰期。 [0318] 对于哺乳动物、特别是人的给药，预期医师将决定最适合个体的确切剂量和治疗持续时间并可以根据具体个体的年龄、体重和响应而变化。
[0319] 在一个实施方案中，用于给药的组合物可以是无菌溶液剂，或者在一个实施方案中为含水或非水混悬剂或乳剂。在一个实施方案中，所述组合物可以包括丙二醇、聚乙二醇、可注射的有机酯如油酸乙酯或环糊精。在另一个实施方案中，组合物还可以包含润湿剂、乳化剂和/或分散剂。在另一个实施方案中，所述组合物还可以包含无菌水或任何其它无菌可注射的介质。
[0320] 在一个实施方案中，本发明提供了化合物和组合物，包括本文所述的任何实施方案，用于本发明的任何方法，如本文所述。在一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的组合物将用于抑制、压抑、增强或刺激对象的所需响应，这是本领域技术人员所理解的。在另一个实施方案中，所述组 合物还可以包括额外的活性成分，其活性可用于本发明化合物所给予的具体应用。
[0321] 在一些实施方案中，所述组合物还将包含5α-还原酶抑制剂(5ARI)、一种或多种SARM、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、芳香酶抑制剂例如但不限于阿那曲唑、依西美坦或来曲唑；GnRH激动剂或拮抗剂、甾类或非甾类GR配体、甾类或非甾类PR配体、甾类或非甾类AR拮抗剂、17-醛酮还原酶抑制剂或17β-羟基甾体脱氢酶抑制剂。在一些实施方案中，这样的组合物可用于治疗激素依赖病症，例如不育、激素响应型癌症如性腺癌或泌尿生殖器癌的瘤形成。
[0322] 在一些实施方案中，所述组合物将包含本文所述的化合物，以及另一种治疗化合物，特别包括5ARI如非那雄胺、度他雄胺、艾宗特来；其它SARM，例如RU-58642、RU-56279、WS9761A和B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine、ACP-105；SERM，如他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬(ospemifene)、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、PPT(1，3，5-三(4-羟苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN(二芳基丙腈)、拉索昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、EM-800、EM-652、萘福昔定、泰哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU 58，688、EM 139、ICI 164，384、ICI 182，780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、库美香豆素、金雀异黄素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯甲基)-苯氧基}乙烷胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞(prinaberel)、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、 LSN-500307、AA-102、半支莲、CT-101、CT-102、VG-101；GnRH激动剂或拮抗剂，如亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、antide iturelix、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、antarelix、替维瑞克、阿巴瑞克、ozarelix、sufugolix、普拉瑞克、degarelix、NBI-56418、TAK-810、acyline；FSH激动剂/拮抗剂、LH激动剂/拮抗剂、芳香酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-01、伏氯唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特、罗谷亚胺；甾类或非甾类糖皮质激素受体配体，如ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069、UGR-07；甾类或非甾类黄体酮受体配体；甾类或非甾类AR激动剂如氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、羟基甾体脱氢酶抑制剂、PPAR配体如苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐；PPARγ配体如达格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、isaglitazone、rivoglitazone、netoglitazone；双效PPAR配体如naveglitazar、法格立他扎、tesaglitazar、ragaglitazar、oxeglitazar、PN-2034、PPARδ；
17-酮还原酶抑制剂、3β-DHΔ4，6-异构酶抑制剂、3β-DHΔ4，5-异构酶抑制剂、17，20-碳链酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂、17，20-裂解酶抑制剂或其组合。 [0323] 在一些实施方案中，所述组合物还将包含Ghrelin受体配体或生长激素类似物和促分泌素、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉抑制素类似物、蛋白酶体抑制剂、雄激素/合成代谢甾体、Enbrel、黑皮质素4受体激动剂、胰岛素或其组合。在一些实施方案中，这样的组合物可用于治疗肌肉减少症或肌骨骼病症。
17-酮还原酶抑制剂、3β-DHΔ4，6-异构酶抑制剂、3β-DHΔ4，5-异构酶抑制剂、17，20-碳链酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂、17，20-裂解酶抑制剂或其组合。 [0323] 在一些实施方案中，所述组合物还将包含Ghrelin受体配体或生长激素类似物和促分泌素、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉抑制素类似物、蛋白酶体抑制剂、雄激素/合成代谢甾体、Enbrel、黑皮质素4受体激动剂、胰岛素或其组合。在一些实施方案中，这样的组合物可用于治疗肌肉减少症或肌骨骼病症。
[0324] 在一些实施方案中，所述组合物将包括本文所述的化合物，以及另一种治疗化合物，特别包括Ghrelin受体配体或生长激素类似物和促分泌素如普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、capimorelin、卡普瑞林(capromorelin)、伊帕瑞林、ep-01572、ep-1572、jmv-1843、雄激素/合成代谢甾体如睾酮/氧雄龙；黑皮质素4受体激动剂如bremelanotide、Ghrelin或其类似物如人ghrelin、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679、U-75799E、 瘦素(美曲普汀、聚乙二醇化(pegylated)的瘦素；瘦素受体激动剂如LEP(116-130)、OB3、[D-Leu4]-OB3、rAAV-瘦素、AAV-hOB、rAAVhOB；胰岛素(短效、中效和长效制剂)；皮质醇或皮质甾体、或其组合。
[0325] 在一些实施方案中，本发明考虑给予包含个体药剂的组合物，所述组合物独立并通过类似或替换路径给予，被配制成适合给药途径的形式。在一些实施方案中，本发明考虑在同一剂型中给予包括个体药物的组合物。在一些实施方案中，本发明考虑在一段时间内交错给予、同时给予各种药物，但它们在对象体内的作用是增效的。
[0326] 要理解上述给予两种或多种药剂的任何方式、时间、途径或其组合将被认为包括在本文所述的短语“组合给予”内。
[0327] 在一个实施方案中，本发明的化合物与抗癌剂组合给予。在一个实施方案中，所述抗癌剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，所述单克隆抗体被用于诊断、监测或治疗癌症。在一个实施方案中，单克隆抗体对抗癌细胞上的特异性抗原。在一个实施方案中，所述单克隆抗体起癌细胞受体拮抗剂的作用。在一个实施方案中，单克隆抗体提高患者的免疫响应。
在一个实施方案中，单克隆抗体对抗细胞生长因子，从而阻断癌细胞生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药、放射性同位素、其它生物学响应修饰剂、其它毒素或其组合缀合(conjugate)或联接。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与上面所述SARM化合物缀合或联接。
在一个实施方案中，单克隆抗体对抗细胞生长因子，从而阻断癌细胞生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药、放射性同位素、其它生物学响应修饰剂、其它毒素或其组合缀合(conjugate)或联接。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与上面所述SARM化合物缀合或联接。
[0328] 另一个实施方案中，本发明包括化合物和组合物，其中本发明的化合物与结合至靶向剂如单克隆抗体(例如鼠或人化单克隆抗体)的药物组合或共价结合。在一个实施方案中，结合至靶向剂的药剂是细胞毒性剂。将了解后一种组合可以以更大的特异性将细胞毒性剂引入例如癌细胞。因此，细胞毒性剂的活性形式(即游离形式)将只存在于抗体瞄准的细胞内。当然，本发明的化合物还可以与具有抗癌治疗活性的单克隆抗体组合。 [0329] 在一个实施方案中，所述化合物与选择性酪氨酸激酶抑制剂组合给予。在一些实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂抑制癌症促进受体的催化位置，从而抑制肿瘤生长。在一个实施方案中，选择性酪氨酸激酶抑制剂调节生长因子信号。在一些实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂靶向EGFR(ERB B/HER)族成员。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸 激酶抑制剂是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是血管内皮生长因子(VEGF)酪氨酸激酶抑制剂。在一个实施方案中，所述选择性酪氨酸激酶抑制剂是血小板衍生生长因子(PDGF)抑制剂。
[0330] 在一个实施方案中，所述化合物与癌症疫苗组合给予。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是治疗性疫苗，因此治疗已有的癌症。在一些实施方案中，所述癌症疫苗是预防性疫苗，因此预防癌症的发生。在一个实施方案中，两类疫苗都能减少癌症负担。在一个实施方案中，将治疗或治疗性疫苗给予癌症患者并将其设计成增强身体对已发生癌症的抵抗力。在一个实施方案，治疗性疫苗可以预防已有癌症的额外生长，预防受治癌症的复发，或消除前面的治疗没有杀死的癌细胞。在一些实施方案中，将预防或预防性疫苗给予健康个体并将其设计成靶向存在高疾病危险的个体体内的癌症。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是抗原/辅助疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是完整细胞肿瘤疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是树状细胞疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗包括病毒载体和/或DNA疫苗。在一个实施方案中，所述癌症疫苗是个体遗传型疫苗。
[0331] 在一个实施方案中，所述化合物与抗癌化疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述抗癌化疗剂是烷化剂，例如但不限于环磷酰胺。在一个实施方案中，所述抗癌化疗剂是细胞毒性抗生素，例如但不限于多柔比星。在一个实施方案中，所述抗癌化疗剂是抗代谢药，例如但不限于甲氨蝶呤。在一个实施方案中，所述抗癌化疗剂是长春花生物碱，例如但不限于长春地辛。在一些实施方案中，所述抗癌化疗剂包括铂化合物，例如但不限于卡铂、和紫杉烷如多西他赛。在一个实施方案中，所述抗癌化疗剂是芳香酶抑制剂，例如但不限于阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。
[0332] 在一个实施方案中，所述化合物与Bax活性调节剂如醋酸泽泻醇B组合给予。在一个实施方案中，所述化合物与血管紧张素II受体阻断剂如氯沙坦组合给予。在一个实施方案中，所述化合物与硒、绿茶cachecins、锯叶棕、番茄红素、维生素D、膳食大豆、金雀异黄素或异黄酮组合给予。
[0333] 在一个实施方案中，所述化合物与抗肿瘤剂例如烷化剂、抗生素、激素抗肿瘤药和抗代谢药组合给予。有用的烷化剂的实例包括烷基磺酸盐如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；亚乙胺和甲基蜜胺如六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、塞替派和三羟甲蜜胺；氮芥如苯丁酸氮芥、chlomaphazine、环磷酰胺、雌莫司汀、iphosphamide、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺和乌拉莫司汀；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、甘露莫司汀、二溴甘露醇、二溴卫矛醇和哌泊溴烷。更多的这些药物对于药物化学和肿瘤学领域的技术人员是已知的。
[0334] 在一些实施方案中，适合与本发明的化合物组合的其它药剂包括蛋白质合成抑制剂如相思豆毒蛋白、金精三羧酸、氯霉素、大肠杆菌素E3、放线菌酮、白喉毒素、伊短菌素A、依米丁、红霉素、乙硫氨酸、氟化物、5-氟色氨酸、夫西地酸、脒基亚甲基二膦酸酯和脒基亚氨基二膦酸酯、卡那霉素、春雷霉素、黄色霉素和邻甲基苏氨酸、莫迪素(modeccin)、新霉素、正缬氨酸、密旋霉素、巴龙霉素、嘌呤霉素、蓖麻霉蛋白、α-八叠球菌、志贺菌霉素、焦土霉素、稀疏霉素、大观霉素、链霉素、四环素、硫链丝菌素和甲氧苄啶。DAN合成抑制剂，包括烷化剂如硫酸二甲酯、丝裂霉素C、氮芥和硫芥、MNNG和NMS；插入剂如吖啶染料、放射菌素、阿霉素、蒽、苯并芘、溴乙非啶、二碘化丙啶-相互缠绕(interwining)、和药剂如偏端霉素和纺锤霉素也可以与本发明的化合物组合到药物组合物中。DNA基类似物如阿昔洛韦、腺嘌呤、β-1-D-阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氨蝶呤、2-氨基嘌呤、阿非迪霉素、8-氮鸟嘌呤、偶氮丝氨酸、6-氮尿嘧啶、2′-叠氮基-2′-脱氧核苷、5-溴脱氧胞啶、胞嘧啶、β-1-D-阿糖胞苷、重氮氧正亮氨酸、二脱氧核苷酸、5-氟脱氧胞啶、5-氟脱氧尿苷、5-氟尿嘧啶、羟基脲和6-巯基嘌呤也可与本发明的化合物用于组合治疗。拓扑异构酶抑制剂如香豆霉素、萘啶酸、新生霉素和奥索利酸、细胞分化抑制剂包括秋水仙胺、去甲秋水仙碱、长春碱和长春新碱；
和RNA合成抑制剂包括放射菌素D、α-蝇蕈素和其它真菌毒伞肽、冬虫夏草菌素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃核糖酰基苯并咪 唑、利福平、链伐立星和利迪链霉素也可以与本发明的化合物组合以提供药物组合物。
和RNA合成抑制剂包括放射菌素D、α-蝇蕈素和其它真菌毒伞肽、冬虫夏草菌素(3′-脱氧腺苷)、二氯呋喃核糖酰基苯并咪 唑、利福平、链伐立星和利迪链霉素也可以与本发明的化合物组合以提供药物组合物。
[0335] 在一个实施方案中，所述化合物与用于前列腺癌的疫苗、醋酸泽淀醇B、血管紧张素II受体阻断剂或本领域已知的其它化合物组合给予。在一个实施方案中，所述化合物与用于降低前列腺(良性或恶性)肥大的药剂如硒、绿茶cachecins、番茄红素、锯叶棕、维生素D、膳食大豆、金雀异黄素和异黄酮食用产品等组合给予。
[0336] 在一个实施方案中，所述化合物与免疫调节剂组合给予。在一个实施方案中，所述免疫调节剂是免疫抑制剂。在一个实施方案中，免疫调节剂包括皮质甾体、环胞菌素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、他克莫司-FK-506、抗胸腺细胞球蛋白、霉酚酸吗啉乙酯或其组合。在一个实施方案中，所述皮质甾体是糖皮质激素。
[0337] 在一个实施方案中，所述免疫调节剂是免疫刺激剂。在一个实施方案中，所述免疫刺激剂是特异性免疫刺激剂，因此在免疫响应过程中提供抗原特异性，例如疫苗或任何抗原。在一个实施方案中，所述免疫刺激剂是非特异性免疫调节剂，因此以抗原非特异性方式起作用以增加其它抗原的免疫响应或刺激免疫系统的组分而没有抗原特异性。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是弗氏完全佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是弗氏不完全佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是montanide ISA佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是Ribi′s佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是Hunter′sTiterMax。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是铝盐佐剂。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是硝化纤维吸收蛋白质。在一个实施方案中，所述非特异性免疫调节剂是Gerbu佐剂。
[0338] 在一个实施方案中，所述化合物与治疗骨疾病、障碍或病症如骨质疏松、骨折等的药剂组合给予，并且本发明包括通过单独或与其它药剂组合给予本文所述的化合物治疗它们的方法。
[0339] 在一个实施方案中，骨转换标记物(turnover marker)已被证实是临床科学家监测骨活性的有效可行的工具。在另一个实施方案中，尿羟脯氨酸、血清碱性磷酸酯酶、酒石酸盐耐受性酸磷酸酯酶和骨钙素水平、以及尿钙- 肌酐比率被用作骨转换标记物。在另一个实施方案中，骨钙素水平被用作骨形成标记物。在另一个实施方案中，c-端肽被用作骨吸收标记物。
[0340] 在一个实施方案中，本发明提供了在癌症对象中治疗、预防、压抑或抑制骨骼相关事件(SRE)如骨折、骨手术、骨放射、脊髓压迫、新骨转移、骨损失或其组合、或减少其发生的危险的方法，所述方法包括给予本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合。本发明特别涉及在正接受或已接受雄激素剥夺治疗(deprovation therpy，ADT)的前列腺癌对象中用式(I)的化合物治疗SER的方法。
[0341] 在一个实施方案中，使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物治疗的骨骼相关事件是骨折，在一个实施方案中为病理性骨折、非外伤性骨折、脊椎骨折、非脊椎骨折、形态性骨折或其组合。在一些实施方案中，骨折可以是简单骨折、复合骨折、横断骨折、青枝骨折或粉碎性骨折。在一个实施方案中，骨折可以是体内的任何骨头，在一个实施方案中为臂、腕、手、手指、腿、踝、足、趾、髋、颈骨或其组合中的任何一块或多块骨头的骨折。 [0342] 在另一个实施方案中，本文提供的方法和/或组合物可有效治疗、预防、压抑、抑制骨骼相关事件如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、骨相关疼痛或其组合或减少其危险。 [0343] 在另一个实施方案中，使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物所要治疗的骨骼相关事件包括必须进行骨手术和/或骨放射，在一些实施方案中用于治疗疼痛，在一个实施方案中所述疼痛来自骨损害或神经压迫。在另一个实施方案中，使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物所要治疗的骨骼相关事件包括对象的脊髓压迫，或必须改变抗肿瘤治疗，包括改变激素治疗。在一些实施方案中，使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物所要治疗的骨骼相关事件包括治疗、压抑、预防骨转移或骨损失、减少其发病率、或延迟其进程或严重性。在一个实施方案中，骨损失可以包括骨质疏松、骨质减少或其组合。在一个实施方案中，骨骼相关事件可以包括本文所列实施方案的任意组合。 [0344] 在一个实施方案中，使用本文提供的方法和/或利用本文提供的组合物可有效减少骨转移，例如在病灶的数目、病灶的大小或其组合方面。根据本发明的这方面并且在一个实施方案中，本文提供了预防或抑制对象的癌症骨转移的方法，所述方法包括向对象给予包括托瑞米芬、雷洛昔芬、他莫昔芬或其类似物、官能衍生物、代谢物或组合、或其药学可接受的盐。在一个实施方案中，这样的代谢物可以包括奥培米芬、fispemifene或它们的组合。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。
[0345] 本领域技术人员将容易地意识到，根据本文提供的方法，利用本文提供的组合物得到的抗肿瘤治疗的变化可以随特别是潜在疾病的严重性、潜在疾病的来源、患者疼痛的程度和患者疼痛的来源、以及疾病的阶段而实施、或调整或变化。在某些实施方案中，治疗变化可以包括给药途径(例如腔内、动脉内、肿瘤内等)、所给予的组合物的形式(例如片剂、酏剂、混悬剂等)的变化、剂量的变化等。这些变化中的每一种都是本领域众所周知的并包括在本文提供的实施方案内。
[0346] 在一个实施方案中，所述骨骼相关事件是癌症治疗的结果。在一个实施方案中，所述骨骼相关事件是激素剥夺治疗的结果，而在另一个实施方案中，它们是雄激素剥夺治疗(ADT)的产物。
[0347] 在一个实施方案中，本发明的化合物可用于预防或逆转雄激素剥夺治疗诱导的副作用如肌肉量减少、肌力下降、脆弱、性腺机能减退、骨质疏松、骨质减少、BMD下降和/或骨量减少。
[0348] 在男性中，尽管成熟时性激素的自然减少(雄激素的直接减少以及衍生自雄激素的外周芳构化的较低水平的雌激素)与骨脆性有关，但这种效果在已接受雄激素剥夺治疗的男性中更明显。
[0349] 这些供组合应用的药物可以包括本文所述的SERM、二膦酸盐如阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、氮膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、cimadronate、奈立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、homoresidronate、降钙素如鲑鱼、依降钙素、SUN-8577、TJN-135；维生素D或衍生物(ZK-156979)；维生素D受体配体或其类似物如骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299、DP-035、雌激素、雌激素衍生物、或缀合雌激素；抗雌激素、 孕酮、合成雌激素/孕酮；RANK配体mAb如denosumab或AMG162(Amgen)；ανβ3整合素受体拮抗剂；破骨细胞空泡ATP酶抑制剂；VEGF与破骨细胞受体结合的拮抗剂；钙受体拮抗剂；PTh(甲状旁腺激素)或其类似物如Forteo、PTHrP类似物(甲状旁腺激素相关肽)、组织蛋白酶K抑制剂(AAE581)；雷奈酸锶；替勃龙；HCT-1026、PSK3471；d-葡萄糖酸镓；Nutropin AQ；前列腺素、p38蛋白质激酶抑制剂；骨形态发生蛋白(BMP)；BMP拮抗作用抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂；维生素K或衍生物、抗吸收药、依普黄酮、氟化物盐、膳食钙补充剂、骨保护素或其任意组合。在一个实施方案中，本文所述SARM、骨保护素和甲状旁腺激素的组合给药被考虑用于治疗骨的任何疾病、障碍或病症。
[0350] 在一个实施方案中，所述免疫调节剂是抗炎剂。在一个实施方案中，所述抗炎剂是非甾类抗炎剂。在一个实施方案中，所述非甾类抗炎剂是cox-1抑制剂。在一个实施方案中，所述非甾类抗炎剂是cox-2抑制剂。在一个实施方案中，所述非甾类抗炎剂是cox-1和cox-2抑制剂。在一些实施方案中，非甾类抗炎剂包括但不限于阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、非诺洛芬、flubiprofen、fenamate、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、依托度酸、酮咯酸、恶丙嗪或塞来考昔。在一个实施方案中，所述抗炎剂是甾类抗炎剂。在一个实施方案中，所述甾类抗炎剂是皮质甾体。 [0351] 在一个实施方案中，所述免疫调节剂是抗风湿剂。在一个实施方案中，所述抗风湿剂是非甾类抗炎剂。在一个实施方案中，所述抗风湿剂是皮质甾体。在一个实施方案中，所述皮质甾体是泼尼松或地塞米松。在一个实施方案中，所述抗风湿剂是调节疾病的抗风湿药。在一个实施方案中，所述调节疾病的抗风湿药是慢效抗风湿药。在一个实施方案中，所述调节疾病的抗风湿药是抗疟药。在一个实施方案中，调节疾病的抗风湿药包括但不限于氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢菌素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶、青霉胺、金硫葡糖、金硫丁二钠或金诺芬。在一个实施方案中，所述抗风湿剂是免疫抑制细胞毒性药。在一个实施方案中，免疫抑制细胞毒性药包括但不限于甲氨蝶呤、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤。
[0352] 在一个实施方案中，所述化合物与抗糖尿病剂组合给予。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是磺酰脲。在一个实施方案中，磺酰脲包括但不限于甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲或格列齐特。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是氯茴苯酸。在一个实施方案中，氯茴苯酸包括但不限于prandin或那格列奈。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是双胍。在一个实施方案中，双胍包括但不限于二甲双胍。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是噻唑烷二酮。在一个实施方案中，噻唑烷二酮包括但不限于罗西格列酮、吡格列酮或曲格列酮。在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是α-葡糖苷酶抑制剂。在一个实施方案中，α-葡糖苷酶抑制剂包括但不限于米格列醇或阿卡波糖。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是PPARα/γ配体、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂、SGLT(钠依赖性葡萄糖运输体1)抑制剂、FBP酶(果糖1，6-二膦酸酯酶)抑制剂、胰高血糖素调节剂、糖皮质激素受体(GR)拮抗剂、糖激酶活化剂(GK)、肝糖磷酸化酶抑制剂(GP)、降糖素(GLP-1和GIP)或模拟物、β3-肾上腺素受体激动剂(β3-AR)、肉碱棕榈酰基转移酶-I(CPT-1)配体、抵抗素类似物、脂联素(adiponectin)类似物、三酰甘油脂酶抑制剂、纤毛神经营养因子(CNTF)类似物、胰岛素样生长因子1(IGF-1)或类似物、胰岛素受体(IR)调节剂、c-Jun N-末端激酶(JNK)抑制剂、RXP调节剂、PTP-1B磷酸酯酶(或PTPN1)抑制剂、肝糖合成酶激酶-3(GSK3β)调节剂、11β-羟基甾体脱氢酶1型(11β-HSD1)抑制剂、抑制剂κB激酶(IKKβ)的调节剂、白介素-6(IL-6)或TNF-α调节剂。
[0353] 在一个实施方案中，所述抗糖尿病剂是胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是速效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是短效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效胰岛素。在一个实施方案中，所述胰岛素是中效和短效胰岛素混合物。在一个实施方案中，所述胰岛素是长效胰岛素。在一个实施方案中，所述抗糖尿病药是脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂，如2000年3月6日提交的U.S.Ser.No.09/519,079中所公开的那些、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、和二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂如WO0168603中所公开的那些，这些文献纳入本文作为参考。
[0354] 在一个实施方案中，所述化合物与神经系统治疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述神经系统治疗剂是治疗自主神经系统的药剂。在一个实 施方案中，所述自主神经系统治疗剂是拟肾上腺素药物。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药物是β-肾上腺素受体激动剂、α-肾上腺素受体激动剂或其组合。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药物是儿茶酚胺。在一个实施方案中，拟肾上腺素药物包括但不限于异丙肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、苯丙胺、麻黄碱或多巴胺。在一个实施方案中，所述拟肾上腺素药物是直接起效的拟肾上腺素药物。在一些实施方案中，直接起效的拟肾上腺素药物包括但不限于去氧肾上腺素、间羟胺或甲氧明。
[0355] 在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗剂是肾上腺素受体拮抗剂。在一个实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂是卤代烷基胺、咪唑啉或喹唑啉。在一个实施方案中，卤代烷基胺包括但不限于酚苄明。在一个实施方案中，咪唑啉包括但不限于酚妥拉明或妥拉唑林。在一个实施方案中，喹唑啉包括但不限于哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或曲马唑嗪。在一个实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂具有合并的α和β阻断活性。在一个实施方案中，所述合并的α和β阻断药是拉贝洛尔、布新洛尔、卡维洛尔或美沙洛尔。 [0356] 在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗剂是拟胆碱剂。在一个实施方案中，所述拟胆碱剂是直接起效的拟副交感神经药物。在一个实施方案中，直接起效的拟副交感神经药物包括但不限于醋甲胆碱、毛果芸香碱、卡巴胆碱或氯贝胆碱。
[0357] 在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗剂是胆碱酯酶抑制剂。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是季铵药剂。在一个实施方案中，季铵药剂包括但不限于依酚氯铵或安贝氯铵。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是氨基甲酸酯如毒扁豆碱、吡斯的明、新斯的明或利凡斯的明。在一个实施方案中，所述胆碱酯酶抑制剂是有机膦酸酯药剂。在一个实施方案中，所述抑制剂靶向中枢神经系统的乙酰胆碱如他克林、多奈哌齐或加兰他敏。
[0358] 在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗剂是毒蕈碱阻断剂。在一个实施方案中，所述毒蕈碱阻断剂是颠茄生物碱如阿托品或东茛菪碱。
[0359] 在一个实施方案中，所述自主神经系统治疗剂是神经节阻断剂。在一个实施方案中，神经节阻断剂包括但不限于尼古丁、咪噻吩或美卡拉明。
[0360] 在一个实施方案中，所述神经系统治疗剂是治疗中枢神经系统的药剂。在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是局部麻醉剂。在一个实施方案中，局部麻醉剂包括但不限于苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、普鲁卡因、布比卡因、左布比卡因、利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因或罗哌卡因。在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是全身麻醉剂。在一个实施方案中，全身麻醉剂包括但不限于esflurane、七氟烷、异氟烷、氟烷、恩氟烷、甲氧氟烷、氙、丙泊酚、依托咪酯、美索比妥、咪达唑仑、地西泮、氯胺酮、硫喷妥钠/硫喷妥或利多卡因/丙胺卡因。
[0361] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是止痛剂。在一些实施方案中，止痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚或非甾类抗炎剂。在一些实施方案中，止痛剂包括鸦片剂或拟吗啡药如吗啡、哌替啶、羟考酮、氢可酮、海洛因、曲马多或丁丙诺啡。在一些实施方案中，需要两种或多种止痛药的组合。
[0362] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是肌肉松弛剂或血管收缩剂。在一个实施方案中，肌肉松弛剂包括但不限于美索巴莫、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、美他沙酮、奥芬那君、亚硝酸异戊酯、泮库溴铵、替扎尼定、可乐定或加巴喷丁。在一个实施方案中，血管收缩剂包括但不限于抗组胺药、肾上腺素二甲基精氨酸、咖啡因、大麻、儿茶酚胺、解充血药、伪麻黄碱、去甲肾上腺素、四氢唑啉或血栓素。
[0363] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是止吐剂。在一个实施方案中，所述止吐药是5-HT3受体拮抗剂如多拉司琼、格拉司琼、昂丹司琼或托烷司琼。在一个实施方案中，所述止吐药是多巴胺拮抗剂如多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪或甲氧氯普胺。在一个实施方案中，所述止吐药是抗组胺药如赛克力嗪、苯海拉明、茶苯海明或美克洛嗪。在一个实施方案中，所述止吐药是大麻素如大麻或屈大麻酚。
[0364] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是镇定剂。在一个实施方案中，所述镇定剂是抗抑郁剂如米氮平或曲唑酮。在一个实施方案中，所述镇定剂是巴比妥酸盐如司可巴比妥、戊巴比妥或异戊巴比妥。在一个实施方案中，所述镇定剂是苯二氮杂卓如地西泮、氯硝西泮、阿普唑仑、替马西泮、氯氮卓、氟硝西泮、劳拉西泮或氯氮卓。在一个实施方案中， 所述镇定剂是咪唑并吡啶如唑吡旦或阿吡旦。在一个实施方案中，所述镇定剂是吡唑并嘧啶如扎来普隆。在一个实施方案中，所述镇定剂是抗组胺药如苯海拉明、茶苯海明或多西拉敏。在一个实施方案中，所述镇定剂是安定剂如齐拉西酮、利培酮、喹硫平、氯氮平、丙氯拉嗪、奋乃静、洛沙平、三氟拉嗪、替沃噻吨、氟哌啶醇或氟奋乃静。在一个实施方案中，所述镇定剂是草本镇定剂如缬草植物曼德拉草或卡瓦胡椒(kava)。在一些实施方案中，所述镇定剂是右佐匹克隆(eszopiclone)、雷美替胺(ramelteon)、甲喹酮、乙氯维诺、水合氯醛、甲丙氨酯、格鲁米特、甲乙哌酮、γ-羟丁酸盐、乙醇、三氯甲酯、佐匹克隆或二乙醚。 [0365] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是神经变性障碍治疗药。在一个实施方案中，所述神经变性障碍治疗药是乙酰胆碱酶酯抑制剂如他克林、多奈哌齐、加兰他敏或利凡斯的明。在一个实施方案中，所述神经变性障碍治疗药是N-甲基-N-天冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂如美金刚。在一个实施方案中，所述神经变性障碍治疗药减少对运动神经元的损害如利鲁唑。在一个实施方案中，所述神经变性障碍治疗药沉默引起疾病进程的基因。在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是抗癫痫药(AED)。在一些实施方案中，抗癫痫剂包括钠通道阻断剂、GABA受体激动剂、GABA摄取抑制剂、GABA转胺酶抑制剂、具有潜在GABA作用机理的AED、谷氨酸盐阻断剂或具有其它作用机理的AED。在一些实施方案中，抗癫痫剂包括但不限于卡马西平、磷苯妥英、奥卡西平、拉莫三嗪、唑尼沙胺、氯巴占、氯硝西泮、苯巴比妥、扑米酮、噻加宾、氨己烯酸、加巴喷丁、丙戊酸盐、非尔氨酯、托吡酯、左乙拉西坦或普加巴林。
[0366] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是抗成瘾药。在一个实施方案中，所述抗成瘾药是抗酒精中毒药如戒酒硫。在一个实施方案中，所述抗成瘾药是5-羟色胺摄取抑制剂、多巴胺能激动剂或阿片样物质拮抗剂。
[0367] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是治疗阿尔茨海默病的药剂。在一些实施方案中，阿尔茨海默病治疗药包括但不限于胆碱酯酶抑制药、γ分泌酶抑制药或β降低药。
[0368] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是治疗轻度认知损伤的药剂。在一些实施方案中，轻度认知损伤治疗剂包括但不限于AMPA调节剂。
[0369] 在一个实施方案中，所述中枢神经系统治疗剂是治疗帕金森病的药剂。在一些实施方案中，帕金森病治疗剂包括但不限于多巴胺能药物、金刚烷胺、苯扎托品、比哌立登、溴隐亭、恩他卡朋、卡比多巴/左旋多巴、司来吉兰/盐酸司来吉兰、iphenhydramine、培高利特、丙环定、司来吉兰或苯海索。
[0370] 在一个实施方案中，所述化合物与治疗阿尔茨海默病的药剂如胆碱酯酶抑制剂、γ分泌酶抑制剂、A-β降低药；或治疗轻度认知损害(MCI)的药剂如AMPA调节剂；或治疗帕金森病的药剂如多巴胺能药物；或治疗重症抑郁如SSRI′s、SNRI′s的药剂如度洛西汀；或者治疗性功能障碍的药剂如PDE5抑制剂组合给予。
[0371] 在一个实施方案中，所述化合物与心血管系统治疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述心血管系统治疗剂治疗充血性心力衰竭。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利或依那普利拉。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗剂是β-阻断剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、盐酸倍他洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸卡替洛尔、卡维地洛、盐酸塞利洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸拉贝洛尔、左布诺洛尔、酒石酸美托洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、奈必洛尔、盐酸氧烯洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔或马来酸噻吗洛尔。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗剂是地高辛。在一个实施方案中，所述充血性心力衰竭治疗剂是利尿药如噻嗪利尿药、髓袢利尿药、保钾利尿药或其组合。在一些实施方案中，噻嗪利尿药包括但不限于苄氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、苯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、环戊噻嗪、 HCTZ、氢氯噻嗪、 氢氟噻嗪、 吲达帕胺、
甲氯噻嗪、美托拉宗、 泊利噻嗪、喹乙宗、
三氯噻嗪、希帕胺或 在一些实施方案中，髓袢利尿药包括但不限
于呋塞米/呋塞米、布他美尼或托拉塞米。在一些实施方案中，保钾利尿药包括但不限于阿米洛利、氨苯蝶啶、醛固酮拮抗剂或螺内酯。
甲氯噻嗪、美托拉宗、 泊利噻嗪、喹乙宗、
三氯噻嗪、希帕胺或 在一些实施方案中，髓袢利尿药包括但不限
于呋塞米/呋塞米、布他美尼或托拉塞米。在一些实施方案中，保钾利尿药包括但不限于阿米洛利、氨苯蝶啶、醛固酮拮抗剂或螺内酯。
[0372] 在一些实施方案中，所述心血管系统治疗剂是抗心律失常剂。在一个实施方案中，所述抗心律失常剂是钠通道阻断剂、β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂或延长复极的药剂。在一个实施方案中，钠通道阻断剂包括但不限于奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、妥卡尼、美西律、恩卡尼或氟卡尼。在一个实施方案中，β-肾上腺素能阻断剂包括但不限于普萘洛尔、醋丁洛尔、艾司洛尔或索他洛尔。在一个实施方案中，延长复极的药剂包括但不限于索他洛尔或胺碘酮。在一个实施方案中，钙通道阻断剂包括但不限于维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平或mebefradil。在一个实施方案中，所述抗心律失常剂是腺苷或地高辛。 [0373] 在一个实施方案中，所述心血管系统治疗剂是抗心绞痛药。在一个实施方案中，所述抗心绞痛剂是抗血小板剂、肾上腺素受体拮抗剂、钙通道阻断剂或血管舒张剂。在一些实施方案中，所述肾上腺素受体拮抗剂和钙通道阻断剂包括上面所述的药剂。在一个实施方案中，所述抗血小板剂是环氧酶抑制剂、ADP抑制剂、磷酸二酯酶(I)抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或腺苷再摄取抑制剂。在一个实施方案中，环氧酶抑制剂包括但不限于乙酰水杨酸或乙酰水杨酸与双嘧达莫的组合。在一个实施方案中，ADP抑制剂包括但不限于氯吡多、CS-747或噻氯匹定。在一个实施方案中，磷酸二酯酶III抑制剂包括但不限于西洛他唑。在一个实施方案中，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂包括但不限于阿昔单抗、rheopro、依替巴肽、integrilin、替罗非班或aggrastat。在一个实施方案中，腺苷再摄取抑制剂包括但不限于双嘧达莫。在一个实施方案中，血管舒张药包括但不限于米诺地尔、二硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯或硝酸甘油。在一个实施方案中，强心苷如洋地黄或毒毛花苷G可以与SARM化合物联用。
[0374] 在一个实施方案中，所述心血管系统治疗剂是血管活性剂或inotrope。在一个实施方案中，血管活性剂或inotrope包括但不限于地高辛、多巴胺、多巴酚丁胺、肼屈嗪、哌唑嗪、卡维地洛、硝普钠、硝酸甘油、卡托普利、赖诺普利、硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓、氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯、 AT-1受体拮抗剂(例如氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如西他生坦、atrsentan以及美国专利第5,612,359和6,043,265号中公开的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例如WO 00/01389中公开的化合物)、中性肽链内切酶(NEP)抑制剂、血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)或硝酸酯。
[0375] 在一个实施方案中，所述心血管系统治疗剂是抗凝血剂。在一个实施方案中，所述抗凝血剂是香豆素衍生物或未分馏的(unfractionated)肝素或低分子量肝素。在一个实施方案中，香豆素衍生物包括但不限于华法林。
[0376] 在一个实施方案中，所述心血管系统治疗剂是血纤维蛋白溶解剂如链激酶、尿激酶、阿替普酶、阿尼普酶、尿激酶原、瑞替普酶、替奈普酶、拉诺替普酶、葡激酶、吸血蝙蝠唾液(vampire bat saliva)或alfimeprase。
[0377] 在一个实施方案中，所述心血管系统治疗剂是高胆固醇血症治疗剂如烟酸-洛伐他汀、盐酸考来替泊、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀钠、考来烯胺、考来烯胺light(cholestyraminelight)、非诺贝特、盐酸考来维仑或依泽替米贝。
[0378] 在一个实施方案中，所述SARM化合物与胃肠系统治疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述胃肠(GI)系统治疗剂增强GI运动性。在一个实施方案中，所述GI运动性增强剂是促运动剂如甲氧氯普胺、西沙必利、替加色罗或红霉素。在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂减少GI运行性。在一个实施方案中，所述GI运动性减少剂是阿片样物质如吗啡、地芬诺酯、盐酸洛哌丁胺或阿片。
[0379] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗药是吸收剂或填充剂。在一个实施方案中，所述吸收剂是高岭土或其它水合的硅酸铝粘土。在一个实施方案中，所述水合的硅酸铝粘土还与胶质组合。在一个实施方案中，吸收剂或填充剂包括碱式水杨酸铋、甲基纤维素、欧车前衍生物或聚卡波非钙。
[0380] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是粪便软化剂。在一个实施方案中，粪便软化剂包括但不限于矿物油、多库酯钠、多库酯钙或多库酯钾。
[0381] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是缓泻剂。在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是上面所述形成填充物的缓泻剂。在一个实施方案中，所述缓泻剂是渗透性缓泻剂如乳糖、山梨糖醇或聚乙二醇。在一个实施方 案中，所述缓泻剂是盐水缓泻剂如氧化镁、柠檬酸镁、磷酸钠、多库酯钠、山梨糖醇、磷酸钠-磷酸氢钠或visicol的乳液(milk)。 [0382] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是促泻剂。在一个实施方案中，所述促泻剂是蒽醌衍生物如鼠李皮、芦荟、番泻叶或大黄。在一个实施方案中，所述促泻剂是酚酞、蓖麻油或比沙可啶。
[0383] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是催吐剂。在一个实施方案中，所述催吐剂是吐根或阿朴吗啡。在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是止吐剂如抗组胺剂、抗胆碱剂、苯二氮杂卓、大麻素、多巴胺拮抗剂、吩噻嗪衍生物或5-HT3拮抗剂如昂丹司琼或格拉司琼。
[0384] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是抗酸剂。在一个实施方案中，所述抗酸药物制剂包括缓冲剂如碳酸氢钠、碳酸钙、氢氧化镁或氢氧化铝。
[0385] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是H2-受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述H2-受体拮抗剂是西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁或尼扎替丁。
[0386] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是质子泵抑制剂。在一些实施方案中，所述质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、rebeprazole或艾美拉唑。
[0387] 在一个实施方案中，所述GI系统治疗剂是治疗炎症的药剂。在一个实施方案中，所述炎症治疗剂是5-氨基-水杨酸酯、皮质甾体、甲硝唑、环丙沙星、infiximab、布地奈德或抗TNFα抗体。
[0388] 在一个实施方案中，所述化合物与治疗代谢疾病、障碍或病症(在一些实施方案中称为代谢综合征)的药剂组合给予。在一些实施方案中，这样的药剂特别包括胰腺脂酶抑制剂如奥利司他、cetilistat、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂如西布曲明、胰岛素敏化剂如双胍(二甲双胍)或PPAR激动剂、双效PPAR激动剂(muraglitazar、tesaglitazar、naveglitazar)、PPAR-δ激 动 剂 (GW-501516)、DPP-IV抑制剂(vildagliptin、sitagliptin)、α葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)、抗糖尿病组合(ActoPlusMet、AvandaMet、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗西格列酮、Glucovance等)、胰高血糖素样肽-1类似物(exenatide、liraglutide)、支链淀粉类似物(普兰林肽)、他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀)、胆固 醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、烟酸衍生物(速释和控释烟酸、niaslo等)、抗异常脂肪血症固定组合(辛伐他汀/依泽替米贝、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平、阿托伐他汀/torcetrapib、辛伐他汀/烟酸(ER))、ACE抑制剂(雷米普利、卡托普利、赖诺普利)、AT-II受体拮抗剂(缬沙坦、替米沙坦)、大麻素受体拮抗剂(利莫那班)、胆碱酯运输蛋白、CETP抑制剂(JTT-705、CETi-1)、β3肾上腺素激动剂、PPAR配体或其组合。
[0389] 在一个实施方案中，所述化合物与皮肤病治疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是皮质甾体或糖皮质激素如倍他米松二丙酸盐、氯倍他索、二氟拉松、安西奈德、去羟米松、醋酸氟轻松、aclometasone、地奈德、曲安西龙、氟替卡松、卤倍他索、莫米松或氢化可的松。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是类视色素如异维A酸、阿维A、维A酸、阿达帕林、他扎罗汀、贝沙罗汀、阿利维A酸或β-胡萝卜素。
[0390] 在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是光化学治疗剂。在一个实施方案中，所述光化学治疗剂是PUVA或补骨脂内酯如甲氧沙林。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是光动力治疗剂如卟啉。
[0391] 在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是daspone、沙利度胺、抗疟药、抗微生物药或抗真菌药。在一个实施方案中，所述抗疟药是氯喹或羟氯喹。
[0392] 在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是抗生素。在一个实施方案中，所述抗生素是全身抗生素如灰黄霉素、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬或碘化钾。在一个实施方案中，所述抗生素是局部抗真菌剂。在一些实施方案中，局部抗真菌剂包括但不限于环吡酮、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、萘替芬、奥昔康唑、特比萘芬或托萘酯。
[0393] 在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是抗病毒剂如干扰素α。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是抗疥剂如除虫菊酯或拟除虫菊酯。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是免疫抑制剂如麦考酚吗乙酯或6-硫鸟嘌呤。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是局部免疫抑制剂如他克莫司、吡美莫司、咪喹莫特、5-氟尿嘧啶或氮芥。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是抗组胺药如多塞平。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂治疗色素沉积如氢醌或莫诺苯宗。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是蛋白质或重组蛋白如贝卡普勒明、依那西普、地尼白介素、diftitox 或肉毒杆菌毒素。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是辣椒素、地蒽酚、过氧苯甲酰或卡泊三烯。
[0394] 在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是角质分离剂。在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂是硫化硒。在一个实施方案中，治疗或预防皮肤病的药剂是防晒剂。在一个实施方案中，所述防晒剂吸收UVB、UVA或其组合。
[0395] 在一个实施方案中，所述皮肤病治疗剂可以是生长因子如表皮生长因子(EGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGFs)包括酸性成纤维细胞生长因子(α-FGF)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FGF)、转化生长因子-β(TGF-β)和胰岛素样生长因子(IGF-1和IGF-2)或其任意组合。
[0396] 在一个实施方案中，所述化合物与抗感染剂组合给予。在一个实施方案中，所述抗感染剂是抗生素。在一个实施方案中，所述抗生素是β-内酰胺抗生素。在一个实施方案中，β-内酰胺抗生素包括但不限于青霉素、苄星青霉素、苄基青霉素、阿莫西林、普鲁卡因青霉素、双氯西林、阿莫西林、氟氯西林、氨苄西林、甲氧西林、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、青霉素V、co-amoxiclav、头孢菌素、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢唑林、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟、头孢匹罗、亚胺培南、美罗培南、ertapenem、法罗培南、单菌胺环、氨曲南或卡巴培南。
[0397] 在一个实施方案中，所述抗生素是四环素抗生素。在一个实施方案中，四环素抗生素包括但不限于四环素、金霉素、去甲环素、多西环素、赖甲环素、二甲胺环素或土霉素。 [0398] 在一个实施方案中，所述抗生素是大环内酯抗生素。在一个实施方案中，大环内酯抗生素包括但不限于红霉素、阿奇霉素、oxithromycin、地红霉素、克拉霉素、交沙霉素、竹桃霉素、吉他霉素、螺旋霉素、泰洛星/tylocine、醋竹桃霉素、卡波霉素、cethromycin或泰利霉素。
[0399] 在一个实施方案中，所述抗生素是氨基糖苷抗生素。在一个实施方案中，氨基糖苷抗生素包括但不限于庆大霉素、妥布霉素、法罗培南、亚胺 培南、卡那霉素、新霉素、ertapenem、安普霉素、巴龙霉素、链霉素或阿米卡星。
[0400] 在一个实施方案中，所述抗生素是喹诺酮抗生素。在一个实施方案中，喹诺酮抗生素包括但不限于环丙沙星、诺氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、曲伐沙星或阿拉曲沙星。
[0401] 在一个实施方案中，所述抗生素是环肽抗生素。在一个实施方案中，环肽抗生素包括但不限于万古霉素、链阳性菌素、Microcin J25、BacteriocinAS-48、RTD-1或多粘菌素。 [0402] 在一个实施方案中，所述抗生素是林可酰胺抗生素。在一个实施方案中，林可酰胺抗生素包括但不限于克林霉素。
[0403] 在一个实施方案中，所述抗生素是噁唑烷二酮抗生素。在一个实施方案中，噁唑烷二酮抗生素包括但不限于利奈唑胺、U-100592、DA-7867、AZD2563或U-100766。 [0404] 在一个实施方案中，所述抗生素是磺胺抗生素。在一个实施方案中，磺胺抗生素包括但不限于磺胺异噁唑。
[0405] 在一个实施方案中，所述抗生素是消毒剂。在一个实施方案中，消毒剂包括但不限于醇、氯己定、氯、六氯酚、碘伏、氯二甲酚(PCMX)、季铵化合物或三氯生。
[0406] 在一个实施方案中，所述抗生素是抗肺结核剂。在一个实施方案中，抗肺结核剂包括但不限于乙胺丁醇、利福布汀、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺或利福平。
[0407] 在一个实施方案中，所述抗生素是抗真菌剂。在一个实施方案中，抗真菌剂包括但不限于特比萘芬、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、雷替康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、micafungin、v-棘球白素、两性霉素B、两性霉素B脂质复合物(ABLC)、两性霉素B胶态分散体(ABCD)、脂质体两性霉素b(1-Amb)、脂质体制霉菌素或灰黄霉素。
[0408] 在一个实施方案中，所述抗生素是抗寄生虫剂。在一个实施方案中，抗寄生虫剂是抗疟药。在一个实施方案中，抗疟药包括但不限于氯喹、甲氟喹、氯胍、乙胺嘧啶和氨苯砜、乙胺嘧啶和磺胺多辛、奎宁或伯氨喹。 在一个实施方案中，抗寄生虫剂是杀变形虫剂。在一个实施方案中，杀变形虫剂包括但不限于甲硝唑、替硝唑或糠酸二氯尼特。在一个实施方案中，抗寄生虫剂是抗贾弟虫剂。在一个实施方案中，抗贾弟虫剂包括但不限于甲硝唑、替硝唑或米帕林。在一个实施方案中，抗寄生虫剂是杀利什曼虫剂。在一个实施方案中，杀利什曼虫剂包括但不限于葡萄糖酸锑钠。在一个实施方案中，所述抗生素是驱虫剂。 [0409] 在一个实施方案中，所述抗生素是抗病毒剂。在一个实施方案中，抗病毒剂包括但不限于阿巴卡韦、阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、emtricitabine、enfuvirtide、恩替卡韦、拉米替定、奈韦拉平、奥塞米韦、利巴韦林、金刚乙胺、司他夫定、伐昔洛韦、阿糖腺苷、扎西他滨或齐多夫定。在一个实施方案中，所述抗病毒药是核苷类似物逆转录酶抑制剂。在一个实施方案中，核苷类似物逆转录酶抑制剂包括但不限于totenofovir或阿德福韦。在一个实施方案中，所述抗病毒剂是蛋白酶抑制剂。在一个实施方案中，蛋白酶抑制剂包括但不限于沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普奈韦、洛匹那韦、膦沙那韦或替拉那韦。在一个实施方案中，所述抗病毒剂是融合抑制剂如enfuvirtide。在一个实施方案中，需要抗病毒剂或抗逆录病毒剂的组合。在一个实施方案中，抗病毒剂或抗逆录病毒剂或其组合还包括羟基脲、白藜芦醇、葡萄柚、利托那韦、来氟米特或其组合。
[0410] 在一个实施方案中，所述化合物与肝治疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述化合物与他汀组合给予。在一些实施方案中，他汀包括但不限于阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或罗苏伐他汀。
[0411] 在一个实施方案中，所述化合物与胆酸螯合剂组合给予。在一些实施方案中，胆酸螯合剂包括但不限于考来烯胺、考来替泊或考来维仑。
[0412] 在一个实施方案中，所述化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给予。在一些实施方案中，胆固醇吸收抑制剂包括但不限于依泽替米贝。
[0413] 在一个实施方案中，所述化合物与烟酸组合给予。在一些实施方案中，烟酸包括但不限于烟酸、烟酸或slo-niacin。
[0414] 在一个实施方案中，所述化合物与贝特组合给予。在一些实施方案中，贝特包括但不限于吉非贝齐或非诺贝特。
[0415] 在一个实施方案中，所述肝治疗剂是可的松、皮质醇或皮质醇。在一些实施方案中，所述肝治疗剂是秋水仙碱、甲氨蝶呤、熊去氧胆酸或青霉胺。
[0416] 在一个实施方案中，所述化合物与肾治疗剂组合给予。在一个实施方案中，所述肾治疗剂是利尿剂。在一些实施方案中，利尿药包括但不限于有机汞制剂、依他尼酸、呋塞米、humetanide、吡咯他尼、莫唑胺、氯噻唑或噻嗪、苯并吡咯酮、氯噻酮、氯索隆、喹唑啉酮、喹乙宗、美托拉宗、ilenzenesulphonamide、美夫西特、氯苯甲酰胺、氯帕胺、水杨酰胺、希帕胺、黄嘌呤、氨茶碱、碳酸酐酶抑制剂、乙酰唑胺甘露醇、保钾化合物、醛固酮拮抗剂、螺内酯和坎利酸盐、蝶啶、吡嗪、酰胺-氨苯蝶啶或阿米洛利。在一个实施方案中，所述肾治疗剂是甾体。
[0417] 在一个实施方案中，所述肾治疗剂是促红细胞生成素。在一个实施方案中，促红细胞生成素通过天然来源获得(例如尿促红细胞生成素；参见美国专利3,865,801)，，或者是其重组制备的蛋白质和类似物，例如在美国专利第5,441,868、5,547,933、5,618,698和5,621,080号中所述，以及具有升高的糖基化和/或氨基序列变化的人促红细胞素类似物，如欧洲专利公开第EP 668351号中所述的那些，和具有1-14个硅铝酸基团和氨基酸序列变化的高糖基化类似物，如PCT公开第WO 91/05867号中所述的那些。在一个实施方案中，促红细胞生成素样多肽与本发明的化合物组合给予。在一些实施方案中，促红细胞生成素样多肽包括darbepoietin(来自Amgen；也称为Aranesp和新红细胞发生刺激蛋白(NESP))。 [0418] 在一个实施方案中，所述SARM化合物与代谢病治疗剂组合给予。在一些实施方案中，代谢病治疗剂包括但不限于维生素、辅酶Q10、葡糖苷酶α、碳酸氢钠、二膦酸盐、生物素、别嘌醇、左旋多巴、地西泮、苯巴比妥、氟哌啶醇、叶酸、抗氧化剂、阳离子通道活化剂触珠蛋白或卡尼汀。
[0419] 在一个实施方案中，所述代谢病治疗剂是胰腺脂肪酶抑制剂如奥利司他或cetilistat、5-羟色胺或去甲肾上腺素重吸收抑制剂如西布曲明、胰岛素敏化剂如双胍、PPAR激动剂、双效PPAR激动剂如muraglitazar、tesaglitazar或naveglitazar、PPAR-δ激动剂如GW-501516、DPP-IV抑制剂如vildagliptin或sitagliptin、α葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖、抗糖尿病组合如ActoPlusMet、 AvandaMet、二甲双胍/吡格列酮、二甲双胍/罗西格列酮或Glucovance、胰高血糖素样肽-1类似物如exenatide或liraglutide、支链淀粉类似物如普兰林肽、他汀如阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀或匹伐他汀、胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝、烟酸衍生物如烟酸或niaslo、抗异常脂肪血症固定组合如辛伐他汀/依泽替米贝、洛伐他汀/烟酸、阿托伐他汀/氨氯地平、阿托伐他汀/torcetrapib或辛伐他汀/烟酸、ACE抑制剂如雷米普利、卡托普利或赖诺普利、AT-II受体拮抗剂如缬沙坦或替米沙坦、大麻素受体拮抗剂如利莫那班、胆碱酯运输蛋白或CETP抑制剂如JTT-705、CETi-1或β-3肾上腺素激动剂。
[0420] 在一个实施方案中，所述化合物与萎缩疾病治疗剂组合给予。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗剂包括但不限于皮质甾体、合成代谢甾体、大麻素、甲氧氯普胺、西沙必利、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、赛庚啶、硫酸肼、己酮可可碱、沙利度胺、抗细胞因子抗体、细胞因子抑制剂、二十碳五烯酸、吲哚美辛、布洛芬、褪黑激素、胰岛素、生长激素、克仑特罗、普鲁卡因、胰腺萃取物、IGF-1、IGF-1类似物和促分泌素、肌肉抑制素类似物、蛋白酶体抑制剂、睾酮、氧雄龙、enbrel、黑皮质素4受体激动剂或其组合。
[0421] 在一个实施方案中，所述萎缩疾病治疗剂是ghrelin受体配体、生长激素类似物或促分泌素。在一些实施方案中，ghrelin受体配体、生长激素类似物或促分泌素包括但不限于普拉莫瑞林、艾沙瑞林、他莫瑞林、capimorelin、卡普瑞林、伊帕瑞林、EP-01572、EP-1572或JMV-1843。
[0422] 在一个实施方案中，生长促进剂例如但不限于TRH、己烯雌酚、茶碱、脑啡肽、E系列前列腺素、美国专利第3,239,345号公开的化合物如折仑诺、和美国专利第4,036,979号公开的化合物如舒贝诺司或美国专利第4,411,890号公开的肽被用作萎缩疾病治疗剂。 [0423] 在其它实施方案中，萎缩疾病疾治疗药可以包括生长激素促分泌素如GHRP-6、GHRP-1(如美国专利第4,411,890号和公开WO 89/07110和WO89/07111中
所 述)、GHRP-2(如 WO 93/04081中 所 述 )、NN703(NovoNordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920，或者在其它实施方案中，使用生长激素促释因子及其类似物或生长激素及 其类似物，或者使用α-肾上腺素能激动剂如可乐定或serotinin 5-HTD激动剂如舒马曲坦，或者抑制生长激素抑制素或其释放的药剂如毒扁豆碱和吡斯的明。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗剂可以包括甲状旁腺激素、PTH(1-34)或二膦酸盐如MK-217(阿仑膦酸盐)。在其它实施方案中，萎缩疾病治疗剂还可以包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬或雷洛昔芬，或其它雄激素受体调节剂如Edwards，J.P. 等，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999) 和 Hamann，L.G. 等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中所公开的那些。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗药还可以包括黄体酮受体激动剂(“PRA”)如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗至可以包括营养补充剂，例如美国专利第5,179,080号中所述的那些，在其它实施方案中，其与乳清蛋白或酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支化氨基酸和羟甲基丁酸盐)、甘油三酯、维生素(例如A、B6、B12、叶酸盐、C、D和E)、矿物质(例如硒、镁、锌、铬、钙和钾)、卡尼汀、硫辛酸、肌酐、β-羟基-β-甲基丁酸盐(Juven)和辅酶Q联用。在一个实施方案中，萎缩疾病治疗剂还包括抗吸收剂、维生素D类似物、元素钙和钙补充剂、组织蛋白酶K抑+
制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、Src SH2拮抗剂、vacular-H-ATP酶抑制剂、依普黄酮、氟化物、替勃龙、前列腺素、17-β羟基甾体脱氢酶抑制剂和Src激酶抑制剂。 [0424] 在一个实施方案中，所述化合物与内分泌系统治疗剂组合给予。在一些实施方案中，内分泌系统治疗剂包括但不限于放射活性碘、抗甲状腺药、甲状腺激素补充剂、生长激素、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺激素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质激素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素释放激素类似物、亮丙立德、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、缩宫素、钙补充剂、维生素D或其组合。
所 述)、GHRP-2(如 WO 93/04081中 所 述 )、NN703(NovoNordisk)、LY444711(Lilly)、MK-677(Merck)、CP424391(Pfizer)和B-HT920，或者在其它实施方案中，使用生长激素促释因子及其类似物或生长激素及 其类似物，或者使用α-肾上腺素能激动剂如可乐定或serotinin 5-HTD激动剂如舒马曲坦，或者抑制生长激素抑制素或其释放的药剂如毒扁豆碱和吡斯的明。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗剂可以包括甲状旁腺激素、PTH(1-34)或二膦酸盐如MK-217(阿仑膦酸盐)。在其它实施方案中，萎缩疾病治疗剂还可以包括雌激素、选择性雌激素受体调节剂如他莫昔芬或雷洛昔芬，或其它雄激素受体调节剂如Edwards，J.P. 等，Bio.Med.Chem.Let.，9，1003-1008(1999) 和 Hamann，L.G. 等，J.Med.Chem.，42，210-212(1999)中所公开的那些。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗药还可以包括黄体酮受体激动剂(“PRA”)如左炔诺孕酮、醋酸甲羟孕酮(MPA)。在一些实施方案中，萎缩疾病治疗至可以包括营养补充剂，例如美国专利第5,179,080号中所述的那些，在其它实施方案中，其与乳清蛋白或酪蛋白、氨基酸(例如亮氨酸、支化氨基酸和羟甲基丁酸盐)、甘油三酯、维生素(例如A、B6、B12、叶酸盐、C、D和E)、矿物质(例如硒、镁、锌、铬、钙和钾)、卡尼汀、硫辛酸、肌酐、β-羟基-β-甲基丁酸盐(Juven)和辅酶Q联用。在一个实施方案中，萎缩疾病治疗剂还包括抗吸收剂、维生素D类似物、元素钙和钙补充剂、组织蛋白酶K抑+
制剂、MMP抑制剂、玻连蛋白受体拮抗剂、Src SH2拮抗剂、vacular-H-ATP酶抑制剂、依普黄酮、氟化物、替勃龙、前列腺素、17-β羟基甾体脱氢酶抑制剂和Src激酶抑制剂。 [0424] 在一个实施方案中，所述化合物与内分泌系统治疗剂组合给予。在一些实施方案中，内分泌系统治疗剂包括但不限于放射活性碘、抗甲状腺药、甲状腺激素补充剂、生长激素、卡麦角林、溴隐亭、甲状腺素、促性腺激素、糖皮质激素、糖皮质激素类似物、促皮质激素、美替拉酮、氨鲁米特、米托坦、酮康唑、米非司酮、地塞米松、生长抑素类似物、促性腺素释放激素类似物、亮丙立德、戈舍瑞林、抗利尿激素、抗利尿激素类似物、缩宫素、钙补充剂、维生素D或其组合。
[0425] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是5-α-还原酶抑制剂。在一些实施方案中，5-α-还原酶抑制剂包括但不限于非那雄胺、度他雄胺或艾宗特来。
[0426] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是SARM化合物。在一些实施方案中，SARM包括但不限于：RU-58642、RU-56279、WS9761A和 B、RU-59063、RU-58841、贝氯特来、LG-2293、L-245976、LG-121071、LG-121091、LG-121104、LGD-2226、LGD-2941、YM-92088、YM-175735、LGD-1331、BMS-357597、BMS-391197、S-40503、BMS-482404、EM-4283、EM-4977、BMS-564929、BMS-391197、BMS-434588、BMS-487745、BMS-501949、SA-766、YM-92088、YM-580、LG-123303、LG-123129、PMCol、YM-175735、BMS-591305、BMS-591309、BMS-665139、BMS-665539、CE-590、116BG33、154BG31、arcarine或ACP-105。
[0427] 在一个实施方案中，所述治疗内分泌系统的附加药剂是SERM化合物。在一些实施方案中，SERM包括但不限于他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、泰哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU58，688、EM 139、ICI 164，384、ICI 182，780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、库美香豆素、金雀异黄素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯甲基)-苯氧基}乙烷胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半支莲、CT-101、CT-102或VG-101。
[0428] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂包括但不限于亮丙立德、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿法前列醇、组氨瑞林、地肽瑞里、加尼瑞克、antide iturelix、西曲瑞克、雷莫瑞克、加尼瑞克、antarelix、替维瑞克、阿巴瑞克、ozarelix、sufugolix、普拉瑞克、degarelix、NBI-56418、TAK-810或acyline。
[0429] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是黄体生成激素激动剂或拮抗剂。在一些实施方案中，黄体生成激素激动剂或拮抗剂包括但不限于来曲唑、阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、米那美坦、依西美坦、普洛美坦、利阿唑、NKS-01、伏氯唑、YM-511、芬罗唑、4-羟基雄烯二酮、氨鲁米特或罗谷亚胺。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药是促卵泡激素激 动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是黄体生成激素释放激素(LHRH)或LHRH类似物。
[0430] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是甾类或非甾类糖皮质激素受体配体。在一些实施方案中，非甾类糖皮质激素受体配体包括但不限于ZK-216348、ZK-243149、ZK-243185、LGD-5552、米非司酮、RPR-106541、ORG-34517、GW-215864X、Sesquicillin、CP-472555、CP-394531、A-222977、AL-438、A-216054、A-276575、CP-394531、CP-409069或UGR-07。
[0431] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是甾类或非甾类黄体酮受体配体。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是甾类或非甾类雄激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，甾类或非甾类雄激素受体拮抗剂包括但不限于氟他胺、羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特或羟基甾体脱氢酶抑制剂。
[0432] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是过氧化物酶体繁殖剂活化的受体配体。在一些实施方案中，过氧化物酶体繁殖剂活化的受体配体包括但不限于苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、达格列酮、吡格列酮、罗西格列酮、isaglitazone、rivoglitazone、netoglitazone、naveglitazar、法格立他扎、tesaglitazar、ragaglitazar、oxeglitazar或PN-2034。
[0433] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是人生长激素。在一些实施方案中，人生长激素包括但不限于生长激素或类似物。
[0434] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是ghrelin。在一些实施方案中，包括但不限于人ghrelin、CYT-009-GhrQb、L-692429、GHRP-6、SK&F-110679或U-75799E。 [0435] 在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗剂是瘦素。在一些实施方案中，瘦素包括但不限于美曲普汀或聚乙二醇化的瘦素。在一个实施方案中，所述内分泌系统治疗药剂是瘦素受体激动剂。在一些实施方案中，瘦素受体激动剂包括但不限于LEP(116-130)、OB3、[Δ-Leu4]-OB3、rAAV-瘦素、AAV-hOB或rAAVhOB。
[0436] 在一个实施方案中，所述SARM化合物与参与雄激素生物合成路径的酶的抑制剂组合给予。在一些实施方案中，参与雄激素生物合成路径的酶的抑制剂包括但不限于17-酮还原酶抑制剂、3-DHΔ4，6-异构酶抑制剂、 3-DHΔ4，5-异构酶抑制剂、17，20-碳链酶抑制剂、p450c17抑制剂、p450ssc抑制剂或17，20-裂解酶抑制剂。
[0437] 在一个实施方案中，所述SARM化合物与骨质疏松治疗药剂组合给予。在一些实施方案中，骨质疏松由酒精和/或吸烟诱导。在一些实施方案中，骨质疏松治疗药包括但不限于SERM、降钙素、维生素D、维生素D衍生物、维生素D受体配体、维生素D受体配体其类似物、雌激素、雌激素衍生物、缀合雌激素、抗雌激素、孕酮、合成雌激素、合成孕酮、RANK配体单克隆抗体、整合素受体拮抗剂、破骨细胞空泡ATP酶抑制剂、VEGF与破骨细胞受体结合的拮抗剂、钙受体拮抗剂、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素类似物、甲状旁腺激素相关肽、组织蛋白K抑制剂、雷奈酸锶、替勃龙、HCT-1026、PSK3471；d-葡萄糖酸镓、Nutropin AQ、前列腺素、p38蛋白质激酶抑制剂、骨形态发生蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、维生素K、维生素K衍生物、依普黄酮、氟化物盐、膳食钙补充剂或骨保护素。 [0438] 在一个实施方案中，所述骨质疏松治疗剂是降钙素。在一些实施方案中，降钙素包括但不限于鲑鱼、依降钙素、SUN-8577或TJN-135。
[0439] 在一个实施方案中，所述骨质疏松治疗剂是维生素D受体配体或类似物。在一些实施方案中，维生素D受体配体或类似物包括但不限于骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035。
[0440] 在一个实施方案中，所述SEAM化合物与治疗药物治疗诱导的性腺机能减退和/或骨质减少和/或肌肉减少状态的药剂组合给予。在一些实施方案中，治疗药物治疗诱导的性腺机能减退和/或骨质减少和/或肌肉减少状态的药剂包括但不限于阿片样物质、麻醉药、鸦片剂、阿片样物质、美沙酮、Kadian、D2多巴胺受体拮抗剂、佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利培酮、抗癫痫剂、丙戊酸、卡马西平、奥卡西平、化疗药、甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环胞菌素、L-甲状腺素、SERM、AI、氟维司群、促性腺激素释放激素剂、雄激素剥夺剂、促乳素诱导剂、血清素能抗抑郁剂、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁剂、抗高血压剂、甲基多巴、利舍平、可乐定、维 拉帕米、抗多巴胺能剂、止吐剂、甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂、西咪替丁、雷尼替丁、雌激素或苯丙胺。
[0441] 在一个实施方案中，本发明的化合物与维生素组合给予。在一些实施方案中，维生素包括但不限于维生素D、维生素E、维生素K、维生素B、维生素C或其组合。
[0442] 在一个实施方案中，本发明的化合物与行为调节剂组合给予。在一些实施方案中，行为调节剂包括但不限于抗焦虑剂、抗精神病剂、抗抑郁剂、β-阻断剂、β2-激动剂、抗胆碱能支气管扩张剂、茶碱、氨茶碱、奈多罗米钠、色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、皮质甾体、祛痰药、粘液溶解剂、抗组胺药、伪麻黄碱、哌甲酯、苯丙胺、丁螺环酮、苯二氮杂卓、右苯丙胺、三环类抗抑郁药、5-羟色胺再吸收抑制剂、吩噻嗪、苯扎托品、安非他酮、普萘洛尔、锂、文拉法辛、氟哌啶醇、丁螺环酮或神经氨酸苷酶抑制剂。
[0443] 在一个实施方案中，所述行为调节剂是苯二氮杂卓。在一个实施方案中，苯二氮杂卓包括阿普唑仑、氯氮卓、地西泮、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或三唑仑。 [0444] 在一个实施方案中，所述行为调节剂是吩噻嗪。在一个实施方案中，吩噻嗪包括氟奋乃静、奋乃静、硫利达嗪或三氟美嗪。
[0445] 在一个实施方案中，所述行为调节剂是三环类抗抑郁剂或5-羟色胺重吸收抑制剂。在一个实施方案中，三环类抗抑郁剂或5-羟色胺重吸收抑制剂包括吩噻嗪、普罗替林、氟西汀、帕罗西汀或舍曲林。
[0446] 在一个实施方案中，本发明的化合物与结缔组织治疗剂组合给予。在一些实施方案中，结缔组织治疗剂包括但不限于抗疟剂、细胞毒性剂、甾体、皮质甾体、狼疮药、依木兰、环磷酰胺制剂、抗风湿剂、皮质甾体、硝苯地平、阿司匹林、秋水仙碱、卡托普利、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、泼尼松、尼卡地平或非甾类抗炎剂。
[0447] 在一个实施方案中，本发明的化合物与眼病治疗剂组合给予。在一些实施方案中，眼病治疗剂包括但不限于：贝他根、betimol、青眼露、倍他洛尔眼液、倍他洛尔眼液、1％盐酸卡替洛尔、0.3％盐酸美替洛尔眼液、适利达、阿法根、布林唑胺、舒净露、cosopt、盐酸毛果芸香碱眼液、硝酸毛果芸香碱眼液、普罗品、opticrom、安贺拉、立复汀、alomide、emadine、 patanol、0.2％氯替泼诺、帕利百、pred-g、dexacidin、红霉素、maxitrol、点必舒、磺胺酸酰钠和醋酸泼尼松龙眼液、FML、欧可芬、扶他林片、1％舒洛芬眼液、百力特、econpred plus、eflone、拂炎、inflamase forte、聚维酮碘、短杆菌肽、泼尼松龙、倍他洛尔、humorsol、丙对卡因、倍他洛尔眼液、hylartin、inflamase mild、氯替泼诺滴眼液、氟比洛芬、氯霉素、醋甲唑胺、噻吗洛尔、盐酸环丙沙星溶液、土霉素、环丙沙星、0.01％卡巴胆碱眼内液(miostat)、曲安西龙、咪康唑、托普霉素、毒扁豆碱、庆大霉素、毛果芸香碱、杆菌肽、羟丙甲纤维素眼液、多粘菌素、土霉素、曲氟尿苷(viroptic)、1％利美索龙混悬液、舒洛芬、潇莱威、硫酸多粘菌素B和甲氧苄啶滴眼液、红霉素、盐酸环丙沙星溶液、氧氟沙星眼液、布林唑胺、头孢唑啉、托百士、拉坦前列素、吲哚菁、曲氟尿苷、去氧肾上腺素、地美溴铵、新霉素、托吡卡胺、地塞米松、尼布他松、地匹福林、氧氟沙星眼液、阿糖胞苷、多佐胺、氧氟沙星、肾上腺素、阿昔洛韦、碳酸酐酶抑制剂、抗组胺药、维生素A、维生素C、维生素E、锌、铜、阿托品或硫酸庆大霉素。
[0448] 在一个实施方案中，本发明的化合物与基因治疗剂组合给予。在一些实施方案中，基因治疗剂包括但不限于反义剂或替代基因。
[0449] 在一些实施方案中，本发明的任何组合物将包括式I的化合物，所述化合物为本文所述的任何形式或实施方案。在一些实施方案中，本发明的任何组合物将由式I的化合物组成，所述化合物为本文所述的任何形式或实施方案。在一些实施方案中，本发明的任何组合物将基本上由式I的化合物组成，所述化合物为本文所述的任何形式或实施方案。在一些实施方案中，术语“包含”指含有所示活性剂如式I的化合物，以及含有其它活性剂，和药学可接受的载体、赋形剂、柔润剂、稳定剂等，这是制药工业中已知的。在一些实施方案中，术语“基本上由…组成”指组合物的仅有活性成分是所示活性成分，尽管可以含有用于使剂型稳定、防腐等的其它化合物，但它们不直接涉及所示活性成分的治疗效果。在一些实施方案中，术语“基本上由…组成”指可以指促进活性成分释放的组分。在一些实施方案中，术语“由…组成”指包含活性成分和药学可接受的载体或赋形剂的组合物。
[0450] 在一个实施方案中，本发明提供组合制剂。在一个实施方案中，术语“组合制剂”特别地定义“药盒部分”，即上面定义的组合搭配剂可以独立给药或者通过使用与各种量的组合搭配剂的不同固定组合，即同时、共同、独立或依次给药。在一些实施方案中，药盒部分的部分然后可以例如同时或长期交错给予，即对药盒部分的任何部分在不同的时间点并使用相等或不同的时间间隔给予。在一些实施方案中，组合搭配剂的总量的比率可以在组合制剂中给予。在一个实施方案中，所述组合制剂可以改变，例如以便适应要治疗的由于特定的疾病、疾病的严重性、年龄、性别、体重而具有不同需要的患者亚群的需要或单个患者的需要，这可由本领域技术人员容易地确定。
[0451] 要理解本发明涉及在适当时用于任何疾病、障碍或病症的本文所述组合物和组合治疗，这是本领域技术人员将明白的。上面已经描述了对于这样的组合物和组合治疗具体疾病、障碍和病症的某些应用，它们表示本发明的实施方案，还描述了通过给予单独或作为组合治疗的部分的本文所述化合物、或使用本发明组合物治疗对象的这些疾病、障碍和病症的方法，它们表示本发明的附加实施方案。
[0452] 选择性雄激素调节化合物的生物学活性
[0453] 在一些实施方案中，本发明的化合物可用于口服睾酮替代治疗。在其它实施方案中，适当取代的化合物可用于：a)男性避孕；b)治疗多种激素相关病症，例如与ADAM有关的病症，如疲劳、抑郁、性欲降低、性功能障碍、勃起功能障碍、性腺机能减退、骨质疏松、脱发、肥胖、肌肉减少症、骨质减少、良性前列腺增生、情绪和认知改变以及前列腺癌；c)治疗与ADIF有关的病症，如性功能障碍、性欲降低、性腺机能减退、肌肉减少症、骨质减少、骨质疏松、认知和情绪改变、抑郁、贫血、脱发、肥胖、子宫内膜异位、乳癌、子宫癌和卵巢癌；d)治疗和/或预防慢性肌肉萎缩；e)治疗前列腺癌，前列腺成像；降低前列腺癌发生率、阻断前列腺癌或导致前列腺癌消退；f)治疗I型糖尿病；g)治疗II型糖尿病；h)压抑或抑制或减少糖尿病的发病率；i)减少葡萄糖不耐受；j)治疗高胰岛素血症；k)治疗胰岛素抗性；l)治疗糖尿病性肾病；m)治疗糖尿病性神经病；n)治疗糖尿病性视网膜病；o)治疗脂肪肝病症；p)治疗恶病质；q)口服雄激素替代治疗和/或其 它临床治疗和/或诊断领域，包括本文所述的术语“治疗”包括的任何实施方案。
[0454] 在一些实施方案中，本发明的化合物具有体内组织选择性雄性和合成代谢活性，因此用于特定应用，这是本领域技术人员所了解的。
[0455] 在一个实施方案中，本发明提供：a)治疗患有肌肉萎缩障碍的对象的方法；b)治疗罹患营养不良的对象的方法；c)治疗对象的骨相关障碍的方法；d)提高对象的骨量的方法；e)改善对象的脂质曲线的方法；f)治疗动脉粥样硬化及其相关疾病的方法；g)改善对象的灵敏性和运动性的方法；h)治疗患有侏儒样的对象的方法；i)治疗患有痛经的对象的方法；j)治疗患有交媾困难的对象的方法；k)治疗患有异常精子发生性不育的对象的方法；所述方法包括向所述对象给予式I的化合物和/或所述化合物的类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、不纯物或晶体或其任意组合的步骤。
[0456] 在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于和治疗其中需要改善认知、减少或治疗抑郁或其它神经保护效果的疾病。
[0457] 在一个实施方案中，“认知”指认识的过程，特别是知道、认知、思考、学习和判断的过程。认知与心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学有关。在一个实施方案中，术语“情绪”指脾气或精神状态。本文考虑的改变意指认知和/或情绪的任何积极或消极变化。
[0458] 在一个实施方案中，“抑郁”指涉及身体、情绪和思想的疾病，它影响人的吃饭、睡眠的方式以及自我感觉和对于事物思考的方式。抑郁的征候和症状包括丧失活动兴趣、丧失食欲或多食(overeating)、丧失表情、空虚、感觉绝望、悲观、罪恶感或无助感、社会退缩、疲劳、睡眠失调、注意力集中困难、记忆困难或决定困难、坐立不安、易怒、头痛、消化障碍或慢性疼痛。
[0459] 在一个实施方案中，本发明的方法可用于对象，其为人。在另一个实施方案中，所述对象是哺乳动物。在另一个实施方案中，所述对象是动物。在另一个实施方案中，所述对象是无脊椎动物。在另一个实施方案中，所述对象是脊椎动物。
[0460] 在一个实施方案中，所述对象是男性。在另一个实施方案中，所述对象是女性。在一些实施方案中，尽管本文所述的方法可以用于治疗男性或女性， 但对于某些方法，女性可能更有益地响应某些化合物的给予，正如本文描述和例示的那样。
[0461] 在一些实施方案中，尽管本文所述的方法可以用于治疗男性或女性，但对于某些方法，但男性可能更有益地响应某些化合物的给予，正如本文描述示的那样。
[0462] 在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于或治疗脱发、秃头症、雄激素性脱发、局限性脱发、化疗引起的脱发、放疗引起的脱发、疤痕诱导的脱发或压力诱导的脱发。在一个实施中，“脱发”或“秃头症”指非常常见形式的男性模式的秃顶。秃顶一般开始于头皮上的片秃，有时发展成完全秃顶，甚至丧失体毛。脱发影响男性和女性。
[0463] 在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于或治疗与贫血对象相关的疾病或病症。在一个实施方案中，“贫血”指红细胞数小于正常数目或血液中血红蛋白数小于正常数值、血细胞比容减少或平均小体体积减少、或小体尺寸下降的病症。贫血时血液的载氧能力降低。在一些实施方案中，治疗贫血在本文中还指治病导致贫血的潜在因素，例如：a)出血(流血)；b)溶血(红细胞的过多破坏)；c)红细胞产生不足；和d)无足够的正常血红蛋白。在一些实施方案中，治疗贫血在本发明中指治疗其任何形式，包括再生障碍性贫血、苯中毒、范可尼综合征贫血、新生儿溶血性疾病、遗传性球形红细胞性贫血、铁缺乏性贫血、骨硬化症、恶性贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、镰刀形红细胞病、肾贫血、地中海贫血、脊髓发育异常综合征和多种骨髓疾病。
[0464] 在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于和/或治疗与对象性欲相关的疾病和/或病症或对象的勃起功能障碍。在一个实施方案中，“性欲”意指性欲望。
[0465] 在一个实施方案中，术语“勃起”意指能够竖立或直立。勃起组织是能够大幅扩大并通过其所含的大量血管的膨胀而变硬的组织。
[0466] 在本发明的另一个实施方案中，提供了用于患者(即罹患雄激素依赖病症的人)激素治疗的方法，该方法包括使患者的雄激素受体与有效地使化合物与雄激素受体结合并导致雄激素依赖病症变化的量的本发明化合物和/或非甾 类激动剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或其任意组合接触。
[0467] 在本发明的一个实施方案中，提供了用于患者(即罹患雄激素依赖病症的人)激素替代治疗的方法，该方法包括向对象给予足以改变对象的雄激素依赖病症的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或其任意组合。
[0468] 可以用本文所述的化合物和/或组合物、包括本发明的方法治疗的雄激素依赖病症包括与老化、性腺机能减退、肌肉减少症、红细胞生成减少、骨质疏松相关的那些病症和依赖于低雄激素(例如睾酮)或雌激素水平的任何其它病症。
[0469] 可以用本文所述的化合物和/或组合物、包括本发明的方法治疗的雄激素依赖病症可以包括以雄激素或雌激素水平上升为特征的病症，包括多毛症、不育、多囊卵巢综合征、子宫内膜癌、乳癌、男性秃顶、前列腺癌、睾丸癌等，这对于本领域技术人员是已知的。对于这些病症，对象可以接受单独或与另一种治疗药组合的本文所述化合物，这是本领域技术人员明白的。
[0470] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的癌症、减少对象的癌症发病率或严重性或发病机理、延迟对象的癌症进程、延长免除或延迟发作的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。在一些实施方案中，这些癌症是与男性或女性生殖组织相关的激素依赖或雄激素受体依赖肿瘤(恶性或良性)，例如前列腺、卵巢、乳房、子宫、睾丸等的癌症。
[0471] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的癌前前体或损伤、减少对象的癌前前体或损伤的发病率的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。在一些实施方案中，这些癌前前体是在激素响应组织中发现的雄激素受体依赖肿瘤或与男性或女性的生殖组织有关，例如在前列腺、卵巢、乳房、子宫、睾丸等中。在一些实施方案中，这些癌前前体包括例如前列腺、宫颈等的任 何局部上皮内瘤形成。在一些实施方案中，这些方法用于治疗组织内如男性或女性生殖组织内的瘤形成或前瘤形成、发育不良或增生。
[0472] 在一个实施方案中，本发明提供化合物、组合物和/或其在治疗良性前列腺增生(BPH)中的应用方法。“BPH(良性前列腺增生)”是前列腺的非恶性增大，并且是在任何内部器官中所见的最常见的非恶性增生性异常，是成年男性发病的主要原因。年龄超过50岁的男性的BPH发病率超过75％，到90年代发病率达到88％。BPH通常导致横穿前列腺的尿道部分(前列腺尿道)的渐进挤压。这导致患者因为膀胱排空不完全而经常急切地想要排尿和急切排尿。尿流的阻塞还可能导致一般性排尿失控，包括希望时开始排尿的困难和因为不能从膀胱中排空尿液而停止尿流的困难，该病症称为溢出性尿失禁，它可能导致尿路梗阻和排尿不能。
[0473] 在本发明的另一个实施方案中，用于治疗对象的良性前列腺增生(BPH)的方法包括向对象给予有效治疗对象的BPH的量的本文所述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0474] 在一些实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于治疗恶病质和/或与对象的癌症相关的恶病质、减少其严重性、减少其发病率或减少其发病机理的用途。在另一个实施方案中，癌症包括：肾上腺皮质癌、肛门癌、膀胱癌、脑瘤、脑干胶质瘤、脑瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤、室管膜瘤、成髓细胞瘤、幕上原始神经外胚层瘤、松果体瘤、下丘脑胶质瘤、乳癌、类癌瘤、癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、肝外胆管癌、尤因族肿瘤(Pnet)、颅外胚细胞癌、眼癌、眼内黑素瘤、胆囊癌、胃癌、胚细胞癌、性腺外瘤、妊娠滋养层瘤、头颈癌、下咽癌、胰岛细胞癌、喉癌、白血病、急性成淋巴细胞白血病、口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、中枢神经系统(原发性)淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金病、恶性间皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、转移性鳞状癌、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、蕈样肉芽脱病、骨髓发育不良综合征、骨髓增生性疾病、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢上皮癌、卵巢胚细胞 瘤、卵巢低恶性潜在肿瘤、胰腺癌、外分泌胰腺癌、胰岛细胞癌、鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、嗜铬细胞癌、垂体癌、浆细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾细胞癌、唾液腺癌、塞泽里综合征、皮肤癌、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤癌、卡波西肉瘤、皮肤癌、黑素瘤、小肠癌、软组织肉瘤、软组织肉瘤、睾丸癌、胸腺瘤、恶性甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、肉瘤、儿童的不寻常癌症(unusual cancer of childhood)、阴道癌、外阴癌、维尔姆期瘤或其任意组合。
[0475] 在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于治疗肺癌、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生的应用。 [0476] 在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于治疗非小细胞肺癌、减少其严重性、减少其发病率、延迟其发生的应用。 [0477] 在一些实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于治疗癌症、减少其严重性、减少其发病率或减少其发病机理的应用。在另一个实施方案中，癌症包括雄激素AR依赖性肿瘤(恶性或良性)如前列腺癌、乳癌(男性或女性，可手术或不可手术的)。在另一个实施方案中，所述SARM化合物辅助ADT来治疗前列腺癌；膀胱癌；脑癌；骨瘤、结肠癌、子宫内膜癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、肾癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、皮肤癌、甲状腺癌；和/或激素依赖性癌症。
[0478] 在一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于a)治疗骨相关障碍；b)预防骨相关障碍；c)压抑骨相关障碍；d)抑制骨相关障碍；e)提高对象的骨强度；f)增加对象的骨量；g)用于抑制破骨细胞发生。
[0479] 在一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于a)加速骨修复；b)治疗骨障碍；c)治疗骨密度损失；d)治疗低骨矿密度(BMD)；e)治疗骨量减少；f)治疗代谢性骨病；g)促进骨生长或再生；h)促进骨恢复；i)促进骨折修复；j)促进骨重塑；k)治疗重建手术包括面部、髋或关节重建手术后的骨损害；l)增加骨强度和功能；m)提高皮质骨量；n)增加小梁连通。
[0480] 在一个实施方案中，骨相关障碍是遗传性障碍，或者在另一个实施方案中作为给定疾病的治疗方案的结果被诱导。例如，并且在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗作为癌症骨转移的结果或者在另一个实施方案中作为雄激素剥夺治疗的结果而出现的骨相关障碍，例如响应对象的前列腺癌发生。
[0481] 在一个实施方案中，骨相关障碍是骨质疏松。在一个实施方案中，骨相关障碍是骨质减少。在一个实施方案中，骨相关障碍是骨吸收增加。在一个实施方案中，骨相关障碍是骨折。在一个实施方案中，骨相关障碍是骨脆弱。
[0482] 在一个实施方案中，骨相关障碍是骨矿密度(BMD)损失。在一个实施方案中，骨相关障碍是骨质疏松、骨质减少、骨吸收增加、骨折、骨脆弱和BMD损失的任何组合。各障碍均表示本发明的独立实施方案。
[0483] 在一个实施方案中，“骨质疏松”指由于钙和骨蛋白的耗竭(depletion)而导致的骨变细和骨量减少。在另一个实施方案中，骨质疏松是系统性骨骼疾病，其特征是低骨量和骨组织退化，结果是骨脆性增加并易于骨折。在一个实施方案中，骨质疏松患者的骨强度异常，导致骨折的风险增加。在另一个实施方案中，骨质疏松使骨中正常存在的钙和蛋白胶原耗竭，在一个实施方案中导致骨质异常或骨密度下降。在另一个实施方案中，在通常情况下不引起骨折的轻微摔倒或损伤就可能使受累于骨质疏松的骨发生骨折。在一个实施方案中，骨折可以是裂纹的形式(如髋骨骨折)或塌陷的形式(如脊柱的压缩性骨折)。尽管其它骨骼区域也可发生骨折，但脊骨、髋骨和腕骨是骨质疏松引起的骨折的通常发生的区域。在另一个实施方案中，骨质疏松不经抑制会导致姿势变化、身体畸形和灵活性降低。 [0484] 在一个实施方案中，所述骨质疏松由雄激素剥夺所致。在另一个实施方案中，所述骨质疏松随雄激素剥夺而发生。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是继发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是绝经后骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是青少年骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是特发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述骨质疏松是老年性骨质疏松。
[0485] 在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松是I型原发性骨质疏松。在另一个实施方案中，所述原发性骨质疏松是II型原发性骨质疏松。每种类型的骨质疏松均代表本发明的单独实施方案。
[0486] 根据本发明的该方面并且在一个实施方案中，用本文所述的化合物或其组合治疗骨相关障碍。在另一个实施方案中，可以在给予本文所述的一种或多种化合物之前、同时或之后向对象提供其它骨刺激化合物。在一个实施方案中，这种骨刺激化合物可以包含天然或合成物质。
[0487] 在一个实施方案中，骨刺激化合物可以包括骨形态发生蛋白(BMP)、生长因子如表皮生长因子(EGF)、纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、胰岛素生长因子(IGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、刺猬蛋白如音猬蛋白、豪猪蛋白和沙漠刺猬、激素如促卵泡激素、甲状旁腺激素、甲状旁腺激素相关肽、活化素、抑制素、follistatin、frizzled蛋白、frzb蛋白或frazzled蛋白、BMP结合蛋白如chordin和胎球蛋白，细胞因子如IL-3、IL-7、GM-CSF、趋化因子如嗜酸性粒细胞趋化因子、胶原蛋白、骨钙蛋白、骨粘连蛋白等，如本领域技术人员所了解的。
[0488] 在另一个实施方案中，用于治疗骨障碍的本发明组合物可以含有本文所述的一种或多种化合物、一种或多种其它的骨刺激化合物和生骨细胞。在一个实施方案中，生骨细胞可以是干细胞或祖细胞，其可被诱导分化为成骨细胞。在另一个实施方案中，所述细胞可以是成骨细胞。在另一个实施方案中，可以将编码骨刺激化合物的核酸给予对象，认为其是本发明的一部分。
[0489] 在一个实施方案中，本发明的方法包括给予治疗骨质疏松的化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予治疗骨质疏松的化合物和SERM。在另一个实施方案中，SERM为他莫昔芬、4-羟基他莫昔芬、艾多 昔芬、托瑞米芬、奥培米芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、PPT(1，3，5-三(4-羟苯基)-4-丙基-1H-吡唑)、DPN、拉索昔芬、哌喷昔芬、EM-800、EM-652、萘福昔定、泰哚昔芬、替米利芬、磷酸米泼昔芬、RU 58，688、EM 139、ICI 164，384、ICI 182，780、氯米芬、MER-25、己烯雌酚、库美香豆素、金雀异黄素、GW5638、LY353581、珠氯米芬、恩氯米芬、醋酸地马孕酮、DPPE、(N，N-二乙基-2-{4-(苯甲基)-苯氧基}乙烷胺)、TSE-424、WAY-070、WAY-292、WAY-818、cyclocommunol、普林贝瑞、ERB-041、WAY-397、WAY-244、ERB-196、WAY-169122、MF-101、ERb-002、ERB-037、ERB-017、BE-1060、BE-380、BE-381、WAY-358、[18F]FEDNP、LSN-500307、AA-102、半支莲、CT-101、CT-102或VG-101。
[0490] 在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予SARM化合物，以及二膦酸盐如阿仑膦酸盐、替鲁膦酸盐、氮膦酸盐、帕米膦酸盐、依替膦酸盐、阿仑膦酸盐、唑来膦酸盐、cimadronate、奈立膦酸盐、米诺膦酸、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐或homoresidronate来治疗骨质疏松。
[0491] 在另一个实施方案中，本发明的方法包括给予所述化合物，以及降钙素如鲑鱼、依降钙素、SUN-8577或TJN-135来治疗骨质疏松。
[0492] 在另一个实施方案中，本发明治疗骨质疏松的方法包括给予所述SARM化合物，以及a)维生素D或衍生物如ZK-156979；b)维生素D受体配体和其类似物如骨化三醇、topitriol、ZK-150123、TEI-9647、BXL-628、Ro-26-9228、BAL-2299、Ro-65-2299或DP-035；c)雌激素、雌激素衍生物、或缀合雌激素；d)抗雌激素、孕酮、或合成雌激素/孕酮；e)RANK配体mAb如denosumab或AMG162(Amgen)；f)ανβ3整合素受体拮抗剂；g)破骨细胞空泡ATP酶抑制剂；h)VEGF与破骨细胞受体结合的拮抗剂；i)钙受体拮抗剂；j)PTh(甲状旁腺激素)和其类似物、PTHrP类似物(甲状旁腺激素相关肽)；k)组织蛋白酶K抑制剂(AAE581等)；l)雷奈酸锶；m)替勃龙；n)HCT-1026、PSK3471；o)d-葡萄糖酸镓；p)Nutropin AQ；q)前列腺素(对于骨)；r)p38蛋白质激酶抑制剂；s)骨形态发生蛋白；t)BMP拮抗作用抑制剂；u)HMG-CoA还原酶抑制剂；v)维生素K或衍生物；w)依普黄酮；x)氟化物盐；y)膳食钙补充剂；和z)骨保护素。
[0493] 在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗由激素障碍、破坏或失衡引起的疾病或障碍。在一个实施方案中，所述激素紊乱、失调或失衡包括激素过量。在另一个实施方案中，所述激素紊乱、失调或失衡包括激素缺乏。在一个实施方案中，所述激素是甾体激素。在另一个实施方案中，所述激素是雌激素。在另一个实施方案中，所述激素是雄激素。在另一个实施方案中，所述激素是糖皮质激素。在另一个实施方案中，所述激素是皮质甾体。在另一个实施方案中，所述激素是黄体生成激素(LH)。在另一个实施方案中，所述激素是促卵泡激素(FSH)。在另一个实施方案中，所述激素是本领域中已知的任何其它激素。在另一个实施方案中，所述激素紊乱、失调或失衡与绝经有关。在另一个实施方案中，所述激素紊乱、失调或失衡与男性更年期、男性更年期血管收缩综合征、男性更年期女样乳房症、肌力和/或功能下降、骨强度和/或功能下降和愤怒有关。在另一个实施方案中，激素缺乏是作为治疗个体疾病或病症的副产物的特定操作的结果。例如，所述激素缺乏可以是作为治疗对象前列腺癌导致的对象雄激素丢失的结果。每种可能性均代表本发明的单独实施方案。 [0494] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗肌肉减少症或恶病质和与其相关的病症，例如骨的疾病或障碍。
[0495] 在一个实施方案中，本发明提供本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于以下的应用：1)治疗肌肉萎缩障碍；2)预防肌肉萎缩障碍；3)治疗、预防、压制、抑制或减少由肌肉萎缩障碍导致的肌肉减少；4)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌肉萎缩障碍导致的肌肉萎缩；和/或5)治疗、预防、抑制、减少或压制由肌肉萎缩障碍导致的肌肉蛋白分解代谢；和/或治疗、预防、抑制、减少或压制由末期肾病或CKD导致的肌肉萎缩；和/或6)治疗、预防、抑制、减少或压制骨脆弱。
[0496] 在另一个实施方案中，化合物用于治疗患有肌肉萎缩障碍、或本文所述的任何障碍的对象的应用包括给予含有本文所述化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，给予步骤包括将液体形式的所述药物组合物静脉内、动脉内或肌内注射给所述对象；将含有所述药物组合物的小丸经皮下植入所述对 象体内；将液体或固体形式的所述药物组合物口服给予所述对象；或者将所述药物组合物局部施用于所述对象的皮肤表面。
[0497] 肌肉是主要作为力量来源发挥作用的机体组织。在体内有三种类型的肌肉：a)骨骼肌-负责移动机体的末端及外部区域的肌肉；b)心肌-心脏肌肉；和c)平滑肌-在动脉壁和肠壁中的肌肉。
[0498] 本文中萎缩病症或障碍定义为至少部分特征在于异常的、渐进性的身体、器官或组织质量减少的病症或障碍。萎缩病症可以作为病理，如癌症或感染的结果发生，或者它是由于生理或代谢状态而导致，如可能由于长期卧床或四肢固定发生的废用性功能退化。萎缩病症也可能是年龄相关的。萎缩病症期间发生的体重减轻的特征可以是全身体重的损失，或者器官重量的损失如由于组织蛋白的降低导致的骨或肌肉量的损失。
[0499] 在一个实施方案中，本文所用的“肌肉萎缩(muscle wasting)”或“肌肉的萎缩(muscular wasting)”可互换使用，指肌肉量的渐进性损失和/或肌肉包括控制运动的骨胳或随意肌、控制心脏的心肌以及平滑肌的渐进性无力和退化。在一个实施方案中，所述肌肉萎缩病症或障碍是慢性肌肉萎缩病症或障碍。“慢性肌肉萎缩”在本文定义为肌肉量慢性(即在长时间内持续)渐进性损失和/或肌肉慢性渐进性无力和退化。
[0500] 在肌肉萎缩期间发生的肌肉量损失的特征可以是经肌蛋白分解代谢的肌蛋白分解或降解。蛋白分解代谢发生的原因是异常高的蛋白降解速率、异常低的蛋白合成速率或者二者的组合。蛋白分解代谢，无论是由高蛋白降解度导致还是由低蛋白合成度导致，都导致肌肉量减少和导致肌肉萎缩症。术语“分解代谢”具有本领域中公知的含义，特别是指代谢的能量燃烧形式。
[0501] 肌肉萎缩可作为病理、疾病、病症或障碍的结果发生。在一个实施方案中，所述病理、病痛、疾病或病症是慢性的。在另一个实施方案中，所述病理、病痛、疾病或病症是遗传性的。在另一个实施方案中，所述病理、病痛、疾病或病症是神经性的。在另一个实施方案中，所述病理、病痛、疾病或病症是感染性的。如本文所述，本发明的化合物和组合物给予的病理、疾病、病症或障碍是直接或间接产生肌肉量消耗(即损失)的病症，即肌肉萎缩障碍。 [0502] 在一个实施方案中，对象的肌肉萎缩是对象患有肌营养不良；肌萎缩；X-染色体脊延髓肌肉萎缩症(SBMA)的结果。
[0503] 肌营养不良是遗传性疾病，其特征在于控制运动的骨骼肌或随意肌渐进性无力和退化。心肌和一些其它非随意肌在一些类型的肌营养不良中也受累。肌营养不良(MD)的主要类型是：杜兴氏肌营养不良、肌强直性营养不良、杜兴氏肌营养不良、becker肌营养不良、肢带型营养不良、面肩肱型肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽型肌营养不良、远端肌营养不良和emery-dreifuss肌营养不良。
[0504] 肌营养不良可能影响所有年龄的人群。虽然一些类型开始在婴儿或儿童期变得明显，但其它类型直至中年或以后才明显。杜兴氏MD是最常见的类型，通常影响儿童。肌强直性营养不良是这些疾病在成人中最常见的。
[0505] 肌萎缩(MA)的特征在于肌肉萎缩或减少和肌肉量减少。例如，脊髓灰质炎后MA是作为脊髓灰质炎后综合征(PPS)的一部分发生的肌肉萎缩。所述萎缩包括无力、肌肉疲劳和疼痛。
[0506] 另一类MA是X-染色体脊延髓肌肉萎缩症(SBMA-也称作Kennedy病)。这种疾病由X染色体上的雄激素受体基因的缺陷导致，仅影响男性，并在成年发病。由于主要的病因是雄激素受体突变，所以雄激素替代不是目前的治疗策略。目前已有一些研究，其中给予外源性丙酸睾酮以提高雄激素水平，期望克服雄激素不敏感以及可能提供合成代谢作用。然而，超生理水平的睾酮补充的应用将具有局限性和其它潜在的严重并发症。
[0507] 肌肉减少症是折磨老年慢性疾病患者的消耗性疾病，其特征在于肌肉量的减少和功能的丧失。而且瘦体重的增加与某些肌肉萎缩障碍的发病率和死亡率的降低相关。此外，其它环境和条件与肌肉萎缩障碍有关，并能导致肌肉萎缩障碍。例如，研究表明在慢性下背部疼痛的严重病例中有椎旁肌肉萎缩。
[0508] 肌肉萎缩和其它组织萎缩也与高龄有关。认为老龄中一般的无力是由肌肉萎缩导致的。随着身体老化，骨骼肌被纤维组织代替的比例增加。其结果是肌肉力量、表现和耐力明显下降。
[0509] 由于病痛或损伤导致的长期住院或者例如当肢体固定时发生的废用性功能退化也能导致肌肉萎缩或其它组织的萎缩。研究表明患有损伤、慢性病痛、烧伤、外伤或者癌症的长期住院患者中有持久的单侧肌肉萎缩和体重降低。
[0510] 中枢神经系统(CNS)的损伤或损害也与肌肉萎缩和其它萎缩障碍有关。CNS的损伤或损害例如可以由疾病、外伤或化学物质导致。实例为中枢神经损伤或损害、周围神经损伤或损害以及脊髓损伤或损害。在一个实施方案中，CNS损伤或损害包括阿尔茨海默病(AD)；愤怒(情绪)；厌食；神经性厌食、与老化相关的厌食和/或武断(情绪)。
[0511] 在另一个实施方案中，肌肉萎缩或其它组织萎缩可能是酒精中毒的结果，可用代表本发明实施方案的本发明的化合物和组合物进行治疗。
[0512] 在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的SARM化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合用于治疗对象的萎缩疾病、障碍或病症的用途。
[0513] 在一个实施方案中，所治疗的萎缩疾病、障碍或病症与慢性病痛相关。 [0514] 在一些实施方案中，本发明涉及治疗任何萎缩障碍，其可以反应为肌肉萎缩、体重下降、营养不良、饥饿或由于组织量损失所致的任何萎缩或功能退化。
[0515] 在一些实施方案中，通过本发明的方法，通过给予本文所述的SARM化合物、包含其的组合物，使用或不使用对所治病症提供治疗效果的附加药物、化合物、或药剂，可以治疗萎缩疾病或障碍，如恶病质；营养不良、肺结核、麻风、糖尿病、肾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、末期肾衰、肌肉减少症、肺气肿、骨软化症或心肌病。
[0516] 在一些实施方案中，萎缩是由于肠道病毒、EB病毒、带状疱疹、HIV、锥虫、流感、柯萨奇病毒、立克次氏体、旋毛虫、血吸虫或分枝杆菌感染引起，在一些实施方案中，本发明提供了其治疗方法。
[0517] 恶病质是由疾病导致的或作为疾病的副效应的衰弱和体重减轻。心脏恶病质，即心肌和骨骼肌的肌蛋白萎缩，是充血性心力衰竭的一个特征。癌症恶病质是在患有实体瘤和血液恶性肿瘤的患者中发生的综合征，其表现为体重减轻及脂肪组织和瘦肉量的大量消耗。
[0518] 恶病质也见于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，人体免疫缺陷病毒(HIV)相关的肌病和/或肌无力/萎缩是AIDS相对常见的临床表现。患有HIV相关 的肌病或肌无力或萎缩的个体经历显著的体重减少、全身性或向心性肌无力、压痛和肌萎缩。
[0519] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的感染、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或消除其症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和免疫调节剂、抗感染剂、基因治疗剂或其组合的组合物。在一个实施方案中，所述抗感染剂可以是抗真菌剂、抗菌剂、抗病毒剂、或抗寄生虫剂或其组合。在一些实施方案中，感染包括放线菌病、无形体病、炭疽、曲霉病、菌血症、细菌真菌病、巴尔通体感染、肉毒中毒、布鲁杆菌病、假单胞菌感染、弯曲杆菌感染、念珠菌病、猫抓病、衣原体感染、霍乱、梭状芽胞杆菌感染、球孢子菌病、交叉感染、隐球菌病、皮肤真菌病、白喉、埃利希菌病、大肠埃希杆菌感染、吸虫病、坏死、梭杆菌感染、气性坏疽、革兰氏阳性菌感染、革兰氏阴性菌感染、组织胞浆菌病、胞疱病、克雷白杆菌感染、军团菌病、麻风、钩端螺旋体病、利斯特菌感染、莱姆病、马杜拉分枝菌病、类鼻疽、分枝杆菌感染、支原体感染、真菌病、诺卡菌感染、甲癣、鼠疫、肺炎球菌感染、假单胞菌感染、鹦鹉热、Q热、鼠咬热、回归热、风湿热、立克次体感染、落矶山斑疹热、沙门菌感染、猩红热、丛林斑疹热、脓毒症、性传播性疾病、葡萄球菌感染、链球菌感染、破伤风、蜱传疾病、结核病、土拉菌病、伤寒热、虱传斑疹伤寒、弧菌感染、雅司病、耶尔森菌感染、人兽互通病、接合菌病、获得性免疫缺陷综合征、腺病毒感染、甲型病毒感染、虫媒病毒感染、博纳病、布尼亚病毒感染、杯状病毒感染、水痘、冠状病毒感染、柯萨奇病毒感染、巨细胞病毒感染、登革热、DNA病毒感染、深脓疱病、触染病、脑炎、虫媒病毒、爱-巴感染、传染性红斑、汉滩病毒感染、出血热、病毒性肝炎、人单纯疱疹病毒、带状疱疹、耳带状疱疹、疱疹病毒感染、传染性单核细胞增多症、人拉沙热、麻疹、软疣、触染病、流行性腮腺炎、副粘病毒感染、白蛉热、多瘤病毒感染、狂犬病、呼吸道合胞病毒感染、裂谷热、RAN病毒感染、风疹、慢病毒疾病、小痘、亚急性硬化性全脑炎、肿瘤病毒感染、疣、西尼罗河热、病毒疾病、黄热病、阿米巴病、异尖线虫病、蛔虫病、巴贝虫病、人酵母菌感染、昆虫叮咬、绦虫感染、查加斯病、隐孢子虫病、原球虫病、猪囊尾蚴病、双核阿米巴病、裂头绦虫病、龙线虫病、棘球蚴病、外寄生虫感染、丝虫病、贾第虫病、蠕 虫病、钩虫感染、幼虫移行性匍行疹、利什曼病、虱感染、罗阿丝虫病、疟疾、螨感染、蝇蛆病、盘尾丝虫病、原生动物感染、疥疮、血吸虫病、皮肤病、寄生虫病、类圆线虫病、绦虫病、弓蛔虫病、弓形体病、旋毛虫病、毛滴虫感染、锥虫病、非洲锥虫病或毛首鞭虫感染。
[0520] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的肌骨骼疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗药、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，肌骨骼疾病包括软骨发育不良、获得性骨增生综合征、尖头并指、关节炎、关节挛缩、关节病、神经性滑囊炎、软骨疾病、锁颅发育不良、杵状足、隔室综合征、颅面骨发育不良、颅缝早闭、皮肌炎、迪皮特朗挛缩、侏儒症、埃-范综合征、软骨瘤病、嗜伊红细胞增多-肌痛综合征、外生骨疣、fasciitis、疲劳综合征、纤维肌痛、骨纤维性发育不良、多骨纤维性发育不良、扁平足、足畸形、弗赖伯格病、漏斗胸、弋登哈综合征、痛风、大趾外翻、髋脱臼、骨增生、椎间盘错位、歌舞伎脸谱综合征、克-费综合征、朗-吉综合征、莱-卡-佩-综合征、脊柱前凸、下颌骨面骨发育不良、肢骨纹状肥大、线料体肌病、肌肉抽筋、肌肉痉挛、肌营养不良、肌骨骼畸形、肌骨骼疾病、肌炎、骨化性肌炎、肌管性肌病、畸形性骨炎、骨关节炎、骨软骨炎、成骨不全、骨髓炎、骨坏死、骨硬化症、骨质疏松、波伦综合征、复发性多软骨炎、多肌痛、多肌炎、横纹肌溶解、风湿病、拉塞尔侏儒症、舒尔曼病、脊柱侧凸、塞弗病/跟骨骨突炎、脊椎病、脊椎骨赘病、椎管狭窄、强直性脊椎炎、脊椎前移、施普伦格畸形、滑膜炎、腱病、网球肘、腱鞘炎、致死性发育不良或蒂策综合征。
[0521] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的消化系统疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、中枢神经系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、抗感染剂、代谢病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，胃肠系统疾病包括结肠腺瘤性息肉、阿拉日耶综合征、肛门疾病、阑 尾炎、巴雷特食管、胆道闭锁、胆道疾病、卡罗利病、乳糜泻、胆管炎、胆囊炎、胆石症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、吞咽障碍、十二指肠溃疡、痢疾、假膜性小肠结肠炎、食管失弛缓症、食管闭锁、食管炎、外分泌胰腺不足、脂肪肝、大便失禁、胃炎、肥大性胃炎、肠胃炎、胃食管反流、胃轻瘫、痔、肝静脉血栓、肝炎、慢性肝炎、膈疝、食管裂孔疝、赫希伯格病、门静脉高压(HTN)、炎性肠病、肠病、肠赘生物、神经性结肠发育不良、肠梗阻、肠易激综合征、乳糖不耐受、肝硬化、肝病、梅克尔憩室、胰腺病、胰腺赘生物、胰腺炎、消化性溃疡、波-耶综合征、直肠炎、直肠病、直肠脱垂、短肠综合征、气管食管瘘、惠普尔病或佐-埃综合征。 [0522] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的口颌疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗感染剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，口颌疾病包括舌系带过短、磨牙证、灼口综合征、唇炎、巨颌症、裂唇、含牙囊肿、龈炎、良性游走性舌炎、唇疱疹、路德维希咽峡炎、巨舌、梅-罗综合征、牙周病、皮-罗综合征、凸颌、唾液腺疾病、流涎、阿弗他性口炎、颞下颌关节障碍、颞下颌关节功能障碍综合征或口干燥症。
[0523] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的呼吸道疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、中枢神经系统治疗剂、心血管系统治疗剂、抗感染剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，呼吸道疾病包括气道梗阻、呼吸暂停、石棉沉着病、哮喘、哮喘诱导的肌无力或骨无力、肺不张、铍中毒、支气管病、支气管扩张、细支气管炎、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎、支气管炎、支气管肺发育不良、慢性阻塞性肺病(COPD)、普通感冒、咳嗽、胸膜积脓、会厌炎、糖皮质激素(GC)诱导的肌病或骨质减少、咯血、肺动脉高压、通气过度、卡塔格内综合征、肺脓肿、肺病、胎粪吸入综合征、胸腔积液、胸膜炎、肺炎、气胸、肺泡蛋白沉积、慢性阻塞性肺病、肺水肿、肺栓塞、肺气肿、肺纤维化、呼吸窘迫综合征、新生儿呼吸超敏、呼吸道感染、鼻硬结病、弯刀综合征、严重急性呼吸综合征、 硅沉着病、中枢性睡眠性呼吸暂停、喘呜、气管狭窄、哮喘所致的肌肉量或骨量下降、慢性阻塞性肺病(COPD)中的萎缩、韦格纳肉芽肿病或百日咳。
[0524] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的耳鼻喉疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗感染剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，耳鼻喉疾病包括中耳胆脂瘤、哮吼、耳聋、鼻出血、听力丧失、听觉过敏、迷路炎、喉炎、喉软化、喉狭窄、乳突炎、梅尼埃病、鼻梗阻、鼻息肉、耳炎、耳鼻喉疾病、耳硬化、咽炎、老年聋、咽后脓肿、鼻炎、鼻窦炎、耳鸣、扁桃体炎、鼓膜穿孔、前庭神经元炎、声带麻痹或语音障碍。
[0525] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的神经系统疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、中枢神经系统治疗剂、抗感染剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，神经系统疾病包括自主神经系统疾病、中枢神经系统疾病、脑神经疾病、神经脱髓鞘疾病、神经系统畸形、神经性症状或神经肌肉疾病。
[0526] 在一些实施方案中，自主神经系统疾病包括灼性神经痛或反射交感性神经营养不良。
[0527] 在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括阿尔茨海默病、蛛网膜炎、脑脓肿、脑缺血、中枢神经系统感染、大脑性瘫痪、脑血管障碍、皮质基础神经节变性(CBGD)、克-雅综合征、丹-沃综合征、痴呆、脑炎、脑脊髓炎、癫痫、癫痫诱导的性腺机能减退和/或高代谢状态、自发性震颤、弗里德赖希共济失调、格-施-沙疾病、哈-施综合征、享廷顿病、脑积水、缺氧、失眠、缺血性发作、库鲁病、兰-克综合征、卢伊体病、马-约病、梅热综合征、脑膜炎、细菌性脑膜炎、病毒性脑膜炎、偏头痛障碍、运动障碍、多系统性萎缩、脊髓炎、橄榄体-脑桥-小脑萎缩、帕金森病、帕金森障碍、脊髓灰质炎、脊髓灰质炎后综合征、普利朊病、脑假瘤、夏-德综合征、婴儿痉挛、脊髓病、核上瘫痪、脊髓空洞症、丘脑病、抽搐障碍、图雷特综合征或葡萄膜脑膜炎 -脑炎综合征。在一些实施方案中，中枢神经系统疾病是囊性纤维化诱导的性腺机能减退状态。
[0528] 在一些实施方案中，脑神经疾病包括贝尔麻痹、脑神经疾病、面偏侧萎缩、面神经痛、舌咽神经疾病、默比乌斯综合征或三叉神经痛。
[0529] 在一些实施方案中，中枢神经系统疾病包括中枢神经系统(CNS)的损伤或损害。在一些实施方案中，CNS的损伤或损害可能与肌肉萎缩障碍有关。CNS的损伤或损害例如可以由疾病、外伤或化学物质导致。实例为中枢神经损伤或损害、周围神经损伤或损害以及脊髓损伤或损害。
[0530] 涉及骨髓损伤(SCI)的患者的研究显示，中枢神经递质可能在SCI后发生改变，从而引起下丘脑-垂体-肾上腺轴功能减退，其破坏导致睾酮和其它激素水平显著下降。SCI或其它急性病痛或外伤特征性地包括分解代谢增强合并合成代谢水平降低，导致易于使瘦组织丧失的病症，通常伴有紊乱的营养利用。瘦体重丧失的影响包括创伤发生，愈合机制破坏，进一步使问题复杂化。由于差的营养和蛋白质加上固定，患有脊髓损伤的患者患褥疮的风险高。
[0531] 在一个实施方案中，本发明的方法可治疗各种CNS损伤。CNS损伤在一个实施方案中可指神经细胞膜降解，或者在另一个实施方案中可指神经无法产生并传导神经冲动，或者在另一个实施方案中可指细胞死亡。损伤包括直接或间接影响CNS正常功能的损伤。损伤可以是结构性损伤、物理损伤或机械损伤，可由物理冲击导致，例如压碎、压迫或拉伸神经纤维的情况。或者，病痛、化学失衡或生理功能障碍例如缺氧(例如中风)、动脉瘤或再灌注可导致细胞膜破坏或降解。CNS损伤包括例如但不限于视网膜神经节细胞损伤、创伤性脑损伤、中风相关损伤、脑动脉瘤相关损伤、脊髓损伤，包括单瘫、双侧瘫痪、截瘫、偏瘫和四肢瘫痪，神经增殖性病症或神经性疼痛综合征。
[0532] 哺乳动物脊髓损伤时，脊髓中神经的连接中断。这种损伤阻断了受损伤影响的神经束中神经冲动的流动，导致感觉功能和运动功能都受到损伤。脊髓损伤可能由脊髓压迫或脊髓的其它挫伤引起，或者可能由脊髓的压碎或切断引起。脊髓的切断，本文也称为“横断”，可以是脊髓的完全切断或不完全切断。
[0533] 在一些实施方案中治疗患有CNS损伤的对象，或者在其它实施方案中患有脊髓损伤的对象的方法可伴随用损伤位点电刺激治疗对象和给药嘌呤核苷酸或其类似物治疗对象，例如美国专利公开20040214790A1中所述。
[0534] 在一些实施方案中，神经脱髓鞘疾病包括肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、卡纳万病、脱髓鞘病、希尔德弥漫性脑硬化、球状细胞脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、多发性硬化或视神经脊髓炎。
[0535] 在一些实施方案中，神经系统畸形包括阿-希畸形、沙-马-图病、脑膨出、遗传性运动和感觉神经病、眼-透明隔发育不良、隐性脊柱裂或脊柱闭合不全。
[0536] 在一些实施方案中，神经症状包括失认症、遗忘、失命名症、失语症、失用症、背痛、布-塞综合征、小脑性共济失调、舞蹈症、交流障碍、混乱、头晕、诵读困难、张力失常、面瘫、成束现象、步法障碍、神经性头痛、偏瘫、记忆障碍、精神发育迟缓、缄默症、肌阵挛、颈痛、非语言学习障碍、嗅觉障碍、疼痛、瘫痪、幻肢、面容失认、四肢瘫痪、癫痫发作、痉挛、演讲障碍、迟发性运动障碍联觉、味觉障碍、斜颈、震颤、无意识或眩晕。
[0537] 在一些实施方案中，神经肌肉疾病包括肌萎缩侧索硬化、臂丛神经炎、臂丛神经病、延髓瘫痪、腕管综合征、肘管综合征、糖尿病性神经病、自主神经功能异常。吉-巴综合征、遗传性感觉和自主神经病、米-费综合征、运动神经元疾病、脊柱肌萎缩、重症肌无力、肌病、结构性-先天性神经压迫综合征、神经痛、神经肌肉疾病、家族性周期性麻痹、周围神经系统疾病、POEMS综合征、多神经病、多神经根病变、雷夫叙姆病、坐骨神经痛、儿童脊柱骨肉萎缩、僵人综合征、胸廓出口综合征或尺神经压迫综合征。
[0538] 在一个实施方案中，治疗患有神经系统疾病的对象的方法包括治疗由于对象具有神经系统疾病而发生的对象的任何次发性病症，其中一些描述于本文中。
[0539] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的眼病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、心血管系统治疗剂、抗感染剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，眼病包括急性带状外视网膜病、阿迪综合征、白化病、眼-一过性黑朦、弱视、无虹膜、瞳孔不等、无眼畸胎、 无晶状体、散光、睑缘炎、睑下垂、睑痉挛、失明、白内障、睑板腺囊肿、脉络膜视网膜炎、无脉络膜、缺损、色觉缺陷、结膜炎、角膜疾病、角膜营养不良、角膜水肿、角膜溃疡、糖尿病性视网膜病、复视、双行睫、干眼综合征、杜安退缩综合征、睑外翻、睑内翻、内斜视、表皮脱落综合征、外斜视、眼出血、眼赘生物、眼睑疾病、悬浮物、全身纤维化综合征、青光眼、螺旋状萎缩、偏盲、赫-普综合征、睑腺炎、霍恩综合征、远视、前房出血、虹膜炎、卡-赛综合征、圆锥角膜炎、泪腺疾病、泪管梗塞、晶状体疾病、黄斑变性、小眼、近视、病理性眼震、眼运动障碍、动眼神经疾病、眼肌麻痹、视神经萎缩、视神经疾病、视神经炎、视神经病、眶蜂窝织炎、视乳头水肿、彼得斯畸形、老视、翼状胬肉、瞳孔障碍、屈光错误、视网膜脱离、视网膜疾病、视网膜静脉闭合、视网膜色素变性、早产儿视网膜病、视网膜劈裂症、巩膜炎、暗点、斜视、Thygeson浅层点状角膜炎、沙眼、葡萄膜炎、白点综合征、视觉障碍或玻璃体障碍。 [0540] 一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的泌尿和/或男性生殖疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、胃肠系统治疗剂、抗感染剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，泌尿和/或男性生殖疾病包括抗肾小球基膜抗体病、龟头炎、膀胱外翻、膀胱赘生物、隐睾、间质膀胱炎、肾性尿崩症、附睾炎、尼尼耶坏疽、肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、血性精液、血尿、溶血性尿毒症综合征、肾盂积水、尿道下裂、阳萎、不育、肾结石、急性肾衰、慢性肾衰、急性肾管坏死、髓质海绵肾、多囊性发育不良肾、遗传性肾炎、肾病、肾病综合征、夜尿、少尿、阴茎疾病、阴茎硬结、阴茎赘生物、包茎、阴茎异常勃起、前列腺疾病、良性前列腺增生、前列腺赘生物、蛋白尿、肾盂肾炎、赖特尔病、肾动脉梗塞、精索扭转、睾丸疾病、尿道狭窄、尿道炎、尿潴留、尿道感染、排尿障碍、泌尿和男性生殖疾病、泌尿疾病、膀胱精索静脉曲张或尿反流。
[0541] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的皮肤障碍、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中， 所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，皮肤障碍包括痤疮、光化性角质病、秃头症、雄激素性脱发、局限性脱发、化疗引起的脱发、放疗引起的脱发、疤痕诱导的脱发、压力诱导的脱发、血管瘤、运动员脚病、水源性瘙痒、特应性皮炎、秃顶、过早秃顶、男性模式秃顶、雄激素性秃顶、基底细胞癌、烧伤、褥疮、贝赫切特病、睑缘炎、疖、鲍恩病、大疱性类天疱疮、口疮、痈、蜂窝织炎、氯痤疮、手足慢性皮炎、汗疱疹、冷疱疹、接触性皮炎、匍行疹、头皮屑、皮炎、疱疹样皮炎、皮肤纤维瘤、尿布疹、湿疹、大疱性表皮松懈、丹毒、红皮病、摩擦水泡、生殖器湿疣、化脓性汗腺炎、荨麻疹、多汗、鱼鳞病、脓疱病、股癣、卡波西肉瘤、瘢痕疙瘩、角化棘皮瘤、毛发角化病、虱子感染、扁平苔藓、慢性单纯性苔藓、脂肪瘤、淋巴结炎、恶性黑素瘤、黄褐斑、粟疹、解染性软疣、钱币状皮炎、乳头佩吉特病、虱病、天疱疮、口周皮炎、光变态反应、光敏感性、玫瑰糠疹、毛发红糠疹、银屑病、雷诺病、癣、酒渣鼻、疥疮、硬皮病、皮脂腺囊肿、脂溢性角化症、脂溢性皮炎、带状疱疹、皮肤癌、蜘蛛静脉、鳞状细胞癌、郁积性皮炎、蜱咬、须癣、头癣、体癣、股癣、脚癣、甲癣、花斑癣、癣、潜蚤病、白斑或疣。 [0542] 在一个实施方案中，所述皮肤障碍是创伤或烧伤。在一些实施方案中，创伤和/或溃疡通常见于皮肤或粘膜表面的突出或由器官梗塞导致。软组织缺陷或损伤或潜在病症可导致创伤。在一个实施方案中，术语“创伤”表示破坏组织结构的正常完整性的机体损伤。该术语还欲意包括术语“疮”、“损伤”、“坏死”和“溃疡”。在一个实施方案中，术语“疮”是指皮肤或粘膜的任何损伤，术语“溃疡”是指器官或组织表面的局部缺陷或陷凹，其由坏死组织的死肉形成而产生。损伤通常涉及任何组织缺陷。坏死涉及由感染、损伤、炎症或梗塞导致的死亡组织。所有这些都包含在术语“创伤”中，它表示处于愈合过程中任何特定阶段的任何创伤，包括愈合开始之前的阶段或甚至包括诸如手术切开之类的特定创伤(预防性治疗)。
[0543] 可以根据本发明预防和/或治疗的创伤的实例是例如无菌创伤、挫伤、切伤、撕裂伤、非穿透性创伤(即皮肤未发生破裂但皮肤下面结构发生损伤的创伤)、开放性创伤、穿透性创伤、穿孔性创伤、刺伤、腐败性创伤、皮下创伤 等。疮的实例是褥疮、口疮、铬毒性疮、冻疮、压疮等。溃疡的实例是例如消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡、痛风性溃疡、糖尿病性溃疡、高血压性缺血性溃疡、淤滞溃疡、小腿溃疡(静脉性溃疡)、舌下溃疡、粘膜下溃疡、症状性溃疡、营养不良型溃疡、局部溃疡、性溃疡例如由淋病(包括尿道炎、子宫颈内膜炎和直肠炎)引起的溃疡。与可以根据本发明成功治疗的创伤或疮有关的病症为烧伤、炭疽、破伤风、气性坏疽、猩红热、丹毒、寻常须疮、毛囊炎、传染性脓疱病或大疤性脓疱病等。通常在术语“创伤”与“溃疡”、“创伤”与“疮“之间的使用有某种程度的重叠，此外，这些术语通常随机使用。因此如上所述，在本文中，术语“创伤”包括术语“溃疡”、“损伤”、“疮”和“梗塞”，若非另外说明，这些术语的使用没有差别。
[0544] 根据本发明要治疗的创伤种类还包括i)一般创伤，例如手术创伤、外伤、感染性创伤、缺血性创伤、烫伤、化学性创伤和大疱性创伤；ii)口腔特有创伤，例如拔牙后创伤，特别是与治疗囊肿和脓肿、由细菌、病毒或自身免疫原因引起的溃疡和损伤有关的牙髓创伤，机械创伤、化学性创伤、烫伤、感染性创伤和苔藓样创伤；疱疹性溃疡、口疮性口炎、急性坏死性溃疡性齿龈炎和灼口综合征是具体的实例；和iii)皮肤创伤，例如赘生物、烧伤(例如化学性、烫伤)、损伤(细菌性、病毒性、自身免疫性)、咬伤和手术切开。创伤分类的另一种方式是i)由于手术切开、轻度摩擦和轻度咬伤造成的较小组织丧失，或者ii)严重组织丧失。后组包括缺血性溃疡、压疮、疹、撕裂伤、严重咬伤、烫伤和(软组织和硬组织中)供体部位创伤和梗塞。
[0545] 在本发明的其它方面，要预防和/或治疗的创伤选自无菌创伤、梗塞、挫伤、切伤、撕裂伤、非穿透性创伤、开放性创伤、穿透性创伤、穿孔性创伤、刺伤、腐败性创伤和皮下创伤。
[0546] 与本发明相关的其它重要创伤是诸如缺血性创伤、压疮、疹、严重咬伤、烫伤和供体部位创伤。
[0547] 在一个实施方案中，本文所述的化合物可作为物理治疗/复原的辅助手段、或者作为合成代谢剂用于创伤治愈。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于促进前交叉韧带(ACL)或中交叉韧带(MCL)损伤的治愈，或者在ACL或MCL手术后加速恢复。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于提高运动员表现。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治 疗烧伤。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于刺激软骨再生。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于预防、治疗或逆转与延长的临界病、肺功能障碍、通气机依赖(ventilator dependency)、老化、AIDS、外伤、手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、COPD相关的分解代谢。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于预防或逆转由外伤所致的蛋白分解代谢。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用作a)烧灼(cauterization)治疗(激光或放射)的辅助手段，用于手术中以促进创伤治愈；b)冷冻治疗的辅助手段以促进创伤治愈；c)化疗的辅助手段以防止副作用如秃头症、性腺机能减退、肌肉萎缩、骨质减少、骨质疏松、肌肉减少症、LDL上升、甘油三酯(TG)上升或总胆固醇上升、HDL下降。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于慢性分解代谢状态(昏迷、萎缩病症、饥饿、进食障碍)；伴随骨折和肌肉损害；其中肌肉或骨明显萎缩的临界病；和/或结缔组织疾病和障碍。
[0548] 缺血性溃疡和压疮是通常愈合非常缓慢的创伤，特别是在这些情况下，对于患者而言改善和加快愈合速度当然是非常重要的。此外，当改善和加快愈合时，则治疗患有这些创伤的患者的成本显著下降。
[0549] 供体部位创伤是例如与从机体的一部分向机体的另一部分转移硬组织相关例如与移植相关而发生的创伤。这种手术导致的创伤非常疼痛，因此改善的愈合最有价值。 [0550] 术语“皮肤”被广义使用，其包括皮肤的表皮层，在皮肤表面或多或少地受到损伤的情况下，也包括皮肤的真皮层。除了角质层之外，皮肤的表皮层是外(上皮)层，皮肤中较深的结缔组织层称为真皮。
[0551] 在一些实施方案中，烧伤与睾酮水平下降有关，性腺机能减退与延迟的创伤治愈相关。在一些实施方案中，本发明的方法为患有创伤或烧伤的对象提供治疗。
[0552] 在一些实施方案中，本发明提供的方法用于促进前交叉韧带(ACL)或中交叉韧带(MCL)损伤的治愈，或者在ACL或MCL手术后加速恢复。
[0553] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的内分泌障碍、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿 病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、中枢神经系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，内分泌障碍包括肢端肥大症、艾迪生病、腺上肾疾病、肾上腺增生、先天性雄激素不敏感综合征、先天性甲状腺机能减退、库欣综合征、尿崩症、糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、空蝶鞍综合征、内分泌腺赘生物、内分泌系统疾病、巨人症、性腺障碍、格雷夫斯病、两性同体、高醛固酮症、高血糖症、高渗性非酮症性昏迷、垂体功能亢进、高催乳素血症、甲状腺功能亢进、性腺机能减退、垂体机能减退、甲状腺机能减退、卡尔曼综合征、纳尔逊综合征、甲状旁腺疾病、垂体疾病、自身免疫性多内分泌腺病、青春期延迟、青春期早熟、肾性骨营养不良、甲状腺疾病、甲状腺激素耐受综合征、甲状腺赘生物、甲状腺小结、甲状腺炎、自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎或沃尔弗拉姆综合征。
[0554] 在一个实施方案中，“性腺机能减退”是由性腺功能活性异常下降导致或以之为特征的病症，伴有生长和性发育延迟。
[0555] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的泌尿生殖疾病和/或生育、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗感染剂、肾治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，泌尿生殖疾病和/或生育疾病包括自然粘连骨盆流产、外阴阴道念珠菌病、产后抑郁、妊娠糖尿病、交媾困难、难产、围产期惊厥、子宫内膜异位、死胎、胎儿生长延迟、胎膜早熟破裂、女性生殖器疾病、女性生殖器赘生物、葡萄胎、妊娠剧吐、不育、卵巢囊肿、卵巢扭转、骨盆炎性疾病、胎盘疾病、胎盘功能不全、多囊卵巢综合征、羊水过多、产后出血、妊娠并发症、异位妊娠、女阴瘙痒、产后障碍、产后感染、输卵管炎、滋养层赘生物、子宫颈不全、子宫倒置、子宫下垂、阴道疾病、外阴疾病、外阴苔藓硬化。
[0556] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的血液和/或淋巴疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调 节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，血液和/或淋巴疾病包括无纤维蛋白原血症、贫血、再生障碍性贫血、溶血性贫血、先天性非球形红细胞贫血、成巨红细胞贫血、恶性贫血、镰状细胞贫血、肾贫血、血管淋巴样增生样嗜伊红细胞增多、抗凝血酶III缺乏、贝-索综合征、血液凝固障碍、血小板障碍、蓝橡皮奶头痣综合征、谢-希综合征、冷球蛋白血症、弥散性血管内凝血、嗜伊红细胞增多、埃-切病、胎儿成红细胞增多、埃文斯综合征、因子V缺乏、因子VII缺乏、因子X缺乏、因子XI缺乏、因子XII缺乏、范科尼贫血、巨大淋巴结增生、血液病、血红蛋白病、突发性血红蛋白尿、血友病A、血友病B、新生儿出血病、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、非朗格汉斯细胞组织细胞增生症、乔布综合征、白细胞减少、淋巴结炎、淋巴管平滑肌瘤病、淋巴水肿、高铁血红蛋白血症、骨髓发育不良综合征、骨髓纤维化、骨髓外化生、骨髓增生性疾病、中性白细胞减少、副蛋白血症、血小板贮积池缺乏、真性红细胞增多、C蛋白缺乏、蛋白S缺乏、凝血细胞减少性紫瘢、血栓性凝血细胞减少性紫瘢、RH-同族免疫作用、结节病、结节病、球形细胞增多症、脾破裂、地中海贫血、凝血功能不全、凝血细胞减少、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或冯·维勒布兰德病。
[0557] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的先天性、遗传性或新生儿疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、中枢神经系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，先天性、遗传性和新生儿疾病包括艾卡尔迪综合征、羊膜带综合征、无脑儿、安格尔曼综合征、毛细血管扩张性共济失调、班-佐综合征、巴尔特综合征、基底细胞痣综合征、贝-威综合征、布卢姆综合征、臂-耳-肾综合征、猫眼综合征、脑性巨人症-CHARGE综合征、染色体16畸形、染色体18畸形、染色体20畸形、染色体22畸形、科斯腾综合征、猫叫综合征、库拉里诺综合征、囊性纤维化、德朗热综合征、远端 三体性10q(distal trisomy 10q)、唐氏综合征、外胚层发育不良、胎儿酒精综合征、胎儿疾病、胎儿输血、脆性X综合征、弗-谢综合征、腹裂、先天性遗传疾病、脐疝、前脑无裂畸形、色素失禁、伊韦马克综合征、雅各布森综合征、黄疸、克兰费尔特综合征、拉森综合征、劳-穆综合征、无脑回、小头、单体性9p、指甲-髌综合征、神经纤维瘤病、神经细胞蜡样脂褐素病、努南综合征、奥乔亚综合征(尿面综合征、肾盂积水伴随罕见面部表现)、眼·脑·肾综合征、Pallister-Killian综合征、普-威综合征、普罗透斯综合征、杏梅腹综合征、雷特综合征、罗宾诺综合征、鲁-泰综合征、脑裂、内脏反位、史-莱-奥综合征、Smith-Magenis综合征、斯-韦综合征、先天性梅毒、毛发硫性营养不良、女性三X染色体、13三体性(帕陶综合征)、
9三体性、特纳综合征、联体双胎、厄舍综合征、瓦尔登伯格综合征、维尔纳综合征或沃-希综合征。
9三体性、特纳综合征、联体双胎、厄舍综合征、瓦尔登伯格综合征、维尔纳综合征或沃-希综合征。
[0558] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的结缔组织疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，结缔组织疾病包括强直性脊柱炎、埃-当综合征、亨-舍紫瘢、川畸病、马方综合征、结节性多关节炎、多肌炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、干眼病、斯蒂尔病、系统性红斑狼疮、高安病或韦格纳肉芽肿病。 [0559] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的代谢病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗糖尿病药、胃肠系统治疗药、皮肤障碍治疗药、中枢神经系统治疗药、抗感染药、肝治疗药、肾治疗药、代谢病治疗药、萎缩疾病治疗药、基因治疗药、内分泌系统治疗药、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，代谢病包括酸-碱失衡、酸过多、碱中毒、尿黑酸尿、α-甘露糖苷贮积症、先天性氨基酸代谢错误、淀粉样变、缺铁性贫血、抗坏血酸缺乏、维生素缺乏、脚气病、生物素酰胺酶缺乏、碳水化合物缺乏糖蛋白综合征、肉碱障碍、胱氨酸贮积症、胱氨酸尿、脱水、法布里病、脂肪酸氧化障碍、岩藻糖苷贮积症、半乳糖血症、戈谢病、吉尔 伯病、葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症、戊二酸血症、糖原贮积症、哈特纳普症、血色素沉着病、含铁血黄素沉着症、肝豆状核变性、组氨酸血症、高胱氨酸尿症、高钙血症、高胰岛素症、高钾血症、高脂血症、高草酸尿、维生素A过多、低钙血症、低糖血症、低钾血症、低钠血症、低磷酸酯酶症、胰岛素抗性、碘缺乏、铁超载、慢性先天性黄疸、利氏病、莱-尼综合征、亮氨酸代谢障碍、溶酶体贮积症、镁缺乏、枫糖尿病、MELAS综合征、门克斯卷发综合征、代谢病、代谢综合征X、先天性代谢错误、线粒体疾病、粘脂贮积症、粘多糖贮积症、尼-皮病、肥胖、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏病、骨软化、糙皮病、过氧化物酶体障碍、苯丙酮尿症、红细胞生成性尿卟啉症、卟啉症、假早老症、戈谢症、雷夫叙姆病、雷氏综合征、佝偻病、桑德霍夫病、饥饿、丹吉尔病、泰-萨病、四氢生物蝶呤缺乏、三甲基胺尿、酪氨酸血症、尿素循环障碍、水-电解质失衡、韦尼克脑病、维生素A缺乏、维生素B12缺乏、维生素B缺乏、沃尔曼病或泽尔韦格综合征。
[0560] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的环境来源障碍、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、中枢神经系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，环境来源的障碍包括气压伤、叮咬、脑震荡、烧伤、中央索综合征、颅脑外伤、电损伤、骨折、冻伤、热应用障碍、晕动病、职业病、中毒、摇摆婴儿综合征、肩伤、空间晕动病、脊髓损伤、蜱咬性麻痹或创伤(渗透性和非渗透性)。
[0561] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的行为机理(behaviormechanism)、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和心血管系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，行为机理包括侵略性、对死亡的态度、互相依赖、自我伤害行为、性行为或社会行为。 [0562] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的心理障碍、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和中枢神经系统治疗药、基因治疗药、内分泌系统治疗药、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，心理障碍包括阿斯波哥尔综合征、注意力缺陷/多动障碍、自闭障碍、双相障碍、边缘型人格障碍、卡普格拉斯综合征、儿童行为障碍、战斗障碍、环性气质障碍、依赖型人格障碍、抑郁障碍、分离型障碍、心境恶劣障碍、进食障碍、发火行为、疑病、冲动控制障碍、克-莱综合征、智力障碍、儿童期诊断的智力障碍、多重人格障碍、明肖森综合征、明肖森综合征、自恋人格障碍、发作性睡病、强迫症、性变态、恐怖障碍、精神病性障碍、下肢不宁综合征、精神分裂症、季节性情感障碍、性和性别障碍、心理性性功能障碍、睡眠障碍、躯体型障碍、外伤后应力障碍、药物相关障碍、自杀行为或拔毛发癖。 [0563] 在一个实施方案中，“抑郁”指涉及身体、情绪和思想的疾病，它影响人的吃饭、睡眠的方式以及自我感觉和对于事物思考的方式。抑郁的征候和症状包括丧失活动兴趣、丧失食欲或多食、丧失表情、空虚、感觉绝望、悲观、罪恶感或无助感、社会退缩、疲劳、睡眠失调、注意力集中困难、记忆困难或决定困难、坐立不安、易怒、头痛、消化障碍或慢性疼痛。 [0564] 在一个实施方案中，“认知”指认识的过程，特别是知道、认知、思考、学习和判断的过程。认知与心理学、语言学、计算机科学、神经科学、数学、行为学和哲学有关。在一个实施方案中，术语“情绪”指脾气或精神状态。本文考虑的改变意指认知和/或情绪的任何积极或消极变化。
[0565] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的肝病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、胃肠系统治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，肝病包括肝癌、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性肝病、肝硬化、肝炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、慢性丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎、X型肝炎)、肝衰竭、黄疸、新生儿黄疸、肝 细胞瘤、肝癌、肝脓肿、酒精性肝病、血色素沉着病、威尔逊病、门静脉高压、原发性硬化性胆管炎、结节病、绦虫、泡状棘球蚴病、片吸虫病、血吸虫病、戈谢病、泽尔韦格综合征、酒精中毒、食物中毒、肺炎球菌性肺炎或创伤弧菌。
[0566] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的肾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、胃肠系统治疗剂、抗感染剂、肾治疗剂、代谢病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，肾病包括肢端肥大症、急性肾衰(ARF)、淀粉样变、常染色体显性多囊性肾病、肾石、肾囊肿、常染色体隐性多囊性肾病、慢性肾衰(CRF)、慢性肾病、科-洛综合征、cor pulmonale、冷球蛋白血症、糖尿病性肾病、异常脂肪血症、戈谢病、肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒症综合征、肝炎、肾癌、肾石、白血病、脂蛋白血症、狼疮、多发性骨髓瘤、肾炎、多肾动脉囊肿、链球菌感染后肾小球肾炎、肾小球肾炎、肾疼痛、先兆子痫、肾肺结核、肾盂肾炎、肾小管性酸中毒肾病、链球菌中毒性休克综合征、血栓栓塞、弓形体病、尿道感染、膀胱输尿管反流或威廉斯综合征。
[0567] 在一个实施方案中，所述肾脏疾病或障碍是急性的，或者在另一个实施方案中是慢性的。在一个实施方案中，治疗有用的肾脏疾病或障碍的临床指征包括尿管型、测量的GFR或其它肾功能标记物。
[0568] 在一个实施方案中，本发明的方法可用于易患有肾脏疾病或障碍的对象。在一个实施方案中，如果有理由预期对象将患有与进行性功能性肾单位丧失相关的进行性肾功能丧失，则关于对象的短语“易患有肾脏疾病或病症”与短语“有风险的对象”是同义词，包括有急性或慢性肾衰风险或有需要肾替代治疗风险的对象。相关医学或兽医学领域的技术人员可以常规地确定特定对象是否有风险。
[0569] 在一个实施方案中，患有肾病的对象、特别是患有末期肾病(ESRD)的男性对象患有性腺机能减退，其中一些伴随中度至严重的蛋白质-能量营养不良(PEM)，这导致需要更高剂量的红细胞生成素(EPO)、更低的生活质量(QOL)分数和更高的死亡率。许多人具有与性腺机能减退相关的其它病症，包括疲 劳、缺少食欲、肌无力等。在一些实施方案中，本发明的治疗方法可用于治疗与对象的性腺机能减退相关的病症，这些病症由女性雄激素缺乏(ADIF)；老年男性雄激素缺乏(ADAM)所致，包括疲劳、抑郁、性欲减退、勃起功能障碍、认知下降、情绪低落；雄激素不足(男性或女性)、雄激素缺乏(男性或女性)。
[0570] 在一个实施方案中，糖尿病性肾病是糖尿病的早期并发症，通常在糖尿病的临床诊断之前发生。肾病的最早临床证据是尿中出现较低但异常水平(＞30mg/日或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，随后在10-15年的期间内发展为蛋白尿(＞300mg/24h或200μg/min)。在I型糖尿病患者中，糖尿病性高血压通常在早期，在患者发展为微白蛋白尿的时候就出现。一旦出现明显的肾病，肾小球滤过率(GFR)就在可能为期几年的一段时间内下降，在糖尿病个体中导致末期肾病(ESRD)。
[0571] 高血压是肾病的另一个复合病变因素。在一些实施方案中，本发明的肾病治疗可以包括用本发明的化合物和治疗高血压的药剂伴随治疗。
[0572] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的萎缩疾病、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。在一些实施方案中，萎缩疾病包括肌肉损伤、卧床休息、固定状态、神经损伤、神经病、糖尿病性神经病、酒精性神经病、脊髓亚急性混合变性、糖尿病、类风湿性关节炎、运动神经元病、迪谢纳肌营养不良、腕管综合征、慢性感染、肺结核、艾迪生病、成人sma(adult sma)、四肢肌萎缩、酒精性神经病、厌食、神经性厌食、与恶病质相关的厌食、与老化相关的厌食、背部肿瘤、皮肌炎、髋癌、包涵体肌炎、色素失禁、肋间神经痛、幼年型类风湿关节炎、莱-卡-佩病、肌萎缩、多病灶性运动神经病、肾病综合征、成骨不全、脊髓灰质炎后综合征、肋肿瘤、骨髓性肌萎缩、反应交感性营养不良综合征或泰-萨病。 [0573] 本文中萎缩病症或障碍定义为至少部分特征在于异常的、渐进性的身体、器官或组织质量减少的病症或障碍。萎缩病症可以作为病理，如癌症的 结果发生，或者它是由于生理或代谢状态而存在，如可能由于长期卧床或四肢固定在例如硬质敷料中发生的废用性功能退化，或者随着多种创伤包括例如截肢术而发生，例如在糖尿病和其它病症中所发生的，这是本领域技术人员所了解的。萎缩病症也可能是与年龄相关的。萎缩病症期间发生的体重减轻的特征可以是全身体重的损失，或者器官重量的损失如由于组织蛋白的降低导致的骨或肌肉量的损失。
[0574] 在一个实施方案中，术语“肌肉萎缩”或“肌肉的萎缩”指肌肉量的渐进性损失和/或肌肉包括控制运动的骨胳或随意肌、控制心脏的心肌以及平滑肌的渐进性无力和退化。在一个实施方案中，所述肌肉萎缩病症或障碍是慢性肌肉萎缩病症或障碍。“慢性肌肉萎缩”在本文定义为肌肉量慢性(即在长时间内持续)渐进性损失和/或肌肉慢性渐进性无力和退化。
[0575] 在肌肉萎缩期间发生的肌肉量损失的特征可以是经肌蛋白分解代谢的肌蛋白分解或降解。蛋白分解代谢发生的原因是异常高的蛋白降解速率、异常低的蛋白合成速率或者二者的结合。蛋白分解代谢，无论是由高蛋白降解度导致还是由低蛋白合成度导致，都导致肌肉量减少和导致肌肉萎缩。术语“分解代谢”具有本领域中公知的含义，特别是指代谢的能量燃烧形式。
[0576] 肌肉萎缩可作为病理、疾病、病症或障碍的结果发生，包括通过本发明的方法所治疗的障碍如末期肾衰。
[0577] 在一些实施方案中，本发明提供了预防抑制素诱导的横纹肌溶解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了预防抑制素诱导的横纹肌溶解、器官衰竭或不足的方法。在一些实施方案中，本发明提供了预防抑制素诱导的肾或肝衰竭或不足的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予包含本发明化合物和抑制素的组合物。
[0578] 在一个实施方案中，所述萎缩疾病是对象的恶病质或非意愿性体重下降。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防、抑制、减少或压抑患有肾病的对象的肌肉萎缩的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防、抑制、减少或压抑患有肾病或障碍的对象的蛋白分解代谢的方法。
[0579] 恶病质是由疾病或作为病痛副作用引起的无力和体重下降。由病痛或损伤导致的长期住院或者例如当肢体固定时发生的废用性功能退化也能导致肌肉萎缩。研究表明患有损伤、慢性病痛、烧伤、外伤或者癌症的长期住院 患者中有持久的单侧肌肉萎缩和体重降低。神经系统损伤，如本文进一步描述的骨髓损伤也可能是辅助因素。
[0580] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的萎缩疾病或障碍、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或消除其相关症状的方法。在另一个实施方案中，萎缩疾病和障碍特别包括：a)获得性免疫缺陷综合征(AIDS)萎缩；b)与卧床休息相关的萎缩；c)贪食症，和/或与贪食症(bulimia)相关的萎缩；c)恶病质；d)癌症恶病质；e)HIV萎缩；f)减少由长期临界病、肺功能障碍、通气机依赖、老化、AIDS、外伤、手术、充血性心力衰竭、心肌病、烧伤、癌症、慢性阻塞性肺病(COPD)、进食障碍如贪食症、神经性厌食、失去食欲、饥饿和/或抑郁引起的恶病质和蛋白质损失。
[0581] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的衰弱状态(invalid state)、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述衰弱状态是脊髓灰质炎综合征。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、维生素或其组合的组合物。
[0582] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的性腺机能减退状态、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的药物治疗诱导的性腺机能减退状态、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一些实施方案中，性腺机能减退是由改变来自女性和男性性腺的激素分泌的治疗引起的。在一些实施方案中，性腺机能减退可以是“原发性的”或“中枢性的”。在原发性性腺机能减退中，卵巢或睾丸本身不能正常起作用。在一些实施方案中，性腺机能减退可以是由手术、放射、遗传和进展性障碍、肝和肾病、感染或某些自身免疫障碍诱导的。在一些实施方案中，绝经是性腺机能减退的形式。在一些实施方案中，绝经可以由于女性雌激素水平下降而引起无月经、潮红、阴道干燥或易怒。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩 疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或其组合的组合物。
[0583] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的骨质减少状态、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的药物治疗诱导的骨质减少状态、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一些实施方案中，骨质减少是骨量轻度变薄。在一些实施方案中，骨质减少是骨质疏松的先兆。在一些实施方案中，骨质减少定义为骨密度低于年轻成人平均值的1-2.5个标准偏差(SD)。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或其组合的组合物。
[0584] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的肌肉减少状态、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的药物治疗诱导的肌肉减少状态、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一些实施方案中，肌肉减少症是肌肉量显著下降。在一个实施方案中，肌肉减少定义为瘦体重小于年轻成人平均值的两个标准偏差。在一些实施方案中，肌肉减少症是由遗传因素、循环变化、毛细管：肌纤维比率下降、运动神经元变化、去神经、运动终板退化、I型纤维的选择性神经移植术、引起肌肉伤害的炎性响应、锻炼减少、营养不良、低饮食蛋白摄取、维生素D缺乏、年龄相关的维生素D下降、氧化应力、肌肉线粒体突变、特定肌纤维类型变化、肌蛋白下降、致残疾病、中风、阿尔茨海默病、帕金森病、骨质疏松、动脉粥样硬化、糖尿病、高胰岛素血症、肾衰或性腺机能减退。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有SARM化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或其组合的组合物。 [0585] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗对象的上述疾病和/或障碍的组合、减少其发病率、延迟其发生或进程、或减少和/或取消其相关症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素或其组合的组合物。
[0586] 要理解本文所述的本发明的任何方法包括向对象给予本文所述的化合物或包含其的组合物，以便治疗所示疾病、障碍或病症。本文所述的方法分别和/或全部还包括给予本文所述的额外治疗剂，这是本领域技术人员所明白的。
[0587] 在一些实施方案中，本发明提供了提高例如奶、精子、或蛋的产量的方法。在一些实施方案中，本发明提供了提高瘦肉或蛋的产量的方法。在一些实施方案中，本发明提供了提高饲养或群居家畜的繁殖力的方法，例如提高精子计数、改善精子形态等。在一些实施方案中，本发明提供了扩展农场动物如蛋鸡、奶牛等的繁殖期、和/或提高牲畜健康如改善免疫清除率、强壮动物的方法。
[0588] 在一个实施方案中，所述方法包括向对象给予含有分别和/或全部如本文所述的本发明化合物和抗癌剂、免疫调节剂、抗糖尿病剂、心血管系统治疗剂、胃肠系统治疗剂、中枢神经系统治疗剂、代谢病治疗剂、萎缩疾病治疗剂、基因治疗剂、内分泌系统治疗剂、皮肤障碍治疗剂、抗感染剂、肝治疗剂、肾治疗剂、维生素、营养添加剂、激素、或本文所述的任何其它治疗药其组合的组合物。
[0589] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的囊性纤维化和作为其结果的诱导腺机能减退状态、癫痫和作为其结果的诱导性腺机能减退和/或过度代谢状态、遗传性血管性水肿、红斑狼疮和作为其结果的BMD下降、酒精和吸烟诱导的骨质疏松的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的SARM。
[0590] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的骨髓灰质炎和骨髓灰质炎后综合征和其它衰弱状态、抑制素诱导的横纹肌溶解、抑制素诱导的肌无 力、抑制素诱导的器官衰竭或不足的方法，如本领域技术人员所理解，所述方法包括给予本文所述的化合物，任选在适当时组合抑制素和/或任何治疗药。
[0591] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗阿片样物质诱导的雄激素缺乏(OPIAD)的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的化合物，和任选鸦片剂、阿片样物质、麻醉药等、美沙酮、长效鸦片剂/阿片样物质如Kadian、缓释吗啡、由FDA批准的所有鸦片剂/阿片样物质/麻醉药、用于治疗海洛因成瘾的鸦片剂/阿片样物质、用于治疗恶性病的慢性疼痛的鸦片剂/阿片样物质、用于治疗非恶性病的慢性疼痛综合征的鸦片剂/阿片样物质。 [0592] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗神经系统疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的化合物，和任选抗精神病药，如佐替平、氟哌啶醇、氨磺必利、利培酮、其它D2多巴胺受体拮抗剂；抗癫痫药如丙戊酸、卡马西平、奥卡西平等或其组合。
[0593] 在另一个实施方案中，本发明提供了治疗激素依赖疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向对象给予本文所述的化合物，和任选的化疗剂和治疗(甲氨蝶呤、环磷酰胺、异环磷酰胺、阿霉素、多柔比星、糖皮质激素、环胞菌素、L-甲状腺素、SERM、AI、氟维司群、GnRH剂、ADT、中断激素替代治疗、颅辐射、周围辐射等)；促乳素血症诱导的药物治疗(通过5HT2受体起效的血清素能抗抑郁药、选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药如甲基多巴、利舍平、可乐定和维拉帕米；抗多巴胺能止吐药如甲氧氯普胺、H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁、雌激素、苯丙胺)、AR部分拮抗剂(酮康唑、螺内酯、依普利酮)。
[0594] 在另一个实施方案中，本发明的化合物和本文所述的组合物可用于促进或加速手术程序后的恢复。
[0595] 在一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物用于减少对象的脂肪量的应用。在另一个实施方案中，本发明提供了使用本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合、或包含其的组合物的这些方法。
[0596] 在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合、或包含其的组合物用于治疗对象的腹部脂肪积累；治疗肥胖性肌肉减少症；改善身体组成；降低身体脂肪含量；降低脂肪量；改善血脂谱(blood lipid profile)；提高肌肉量/强度/功能；提高骨量/BMD/强度/功能；降低身体脂肪；治疗先天性高胰岛素血症；治疗库欣病(高皮质甾体血症)；治疗与代谢综合征相关的肥胖或糖尿病的用途。 [0597] 在另一个实施方案中，所述对象具有激素失衡、障碍或疾病。在另一个实施方案中，所述对象具有更年期。
[0598] 在一个实施方案中，本发明提供了本文所述化合物用于提高对象的瘦肉量的应用。在另一个实施方案中，这种应用包括给予本文所述的化合物或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合、或包含其的组合物。
[0599] 在一个实施方案中，所述对象具有激素失衡、障碍或疾病。在另一个实施方案中，所述对象具有更年期。
[0600] 实施例5证实式(I)的化合物具有合成代谢活性和最小的雄激素活性，因此这些化合物可用于治疗过去忌用雄激素的患者群体。式(I)的化合物显示刺激肌肉生长，无论是否存在睾酮，仍然发挥对前列腺的抗增殖效果，因此在一个实施方案中，本发明的方法可恢复肌肉减少症或恶病质患者中的肌肉量损失。
[0601] 在一个实施方案中，本文所述的化合物改变对象的瘦素水平。在另一个实施方案中，本文所述的化合物降低瘦素水平。在另一个实施方案中，本文所述的化合物增加对象的瘦素水平。已知瘦素对肥胖小鼠的食欲有影响，使重量减轻，因此其与肥胖有关。 [0602] 在一个实施方案中，本文所述的化合物影响瘦素的循环水平，或者在一个实施方案中，影响瘦素的组织水平。在一个实施方案中，术语“瘦素水平”指瘦素的血清水平。如本文所考虑的，本发明的化合物体外和体内均对瘦素具有作用。瘦素水平可用本领域技术人员已知的方法测量，例如通过可商购 获得的ELISA试剂盒测量。此外，瘦素水平可通过本领域技术人员已知的任何方法经体外测定或者体内测定确定。
[0603] 由于瘦素参与控制食欲、重量减轻、食物摄入和能量消耗，因此调节和/或控制瘦素水平在治疗、预防、抑制患有肥胖的对象的肥胖或降低其发病率中是有用的治疗方法。调节瘦素的水平可导致对象食欲下降、食物摄入减少和能量消耗增加，因而可能有助于控制和治疗肥胖。
[0604] 在一个实施方案中，术语“肥胖”定义为体重的增加超过骨骼和身体需要的限制，其是脂肪在体内过量累积的结果。
[0605] 在一个实施方案中，术语“肥胖相关的代谢障碍”指肥胖导致的、作为肥胖的结果、通过肥胖加重的或继发于肥胖的病症。所述障碍的非限制性实例是骨关节炎、II型糖尿病、血压升高、中风和心脏病。
[0606] 胆固醇、三乙酰甘油和其它脂质被脂蛋白运输到体液内，脂蛋白根据其密度可以分成例如极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。
[0607] 已经显示血液中的高LDL-胆固醇水平与动脉粥样硬化相关，动脉粥样硬化是部分地以动脉、特别是冠状动脉的内壁沉积脂质为特征的进行性疾病。还显示LDL-胆固醇的高血液水平与冠心病相关。而且，HDL胆固醇的血液水平与冠心病之间存在负相关性。 [0608] 血液中的总胆固醇水平，即HDL-胆固醇、LDL-胆固醇、VLDL-胆固醇和乳糜微粒-胆固醇的总和不是冠心病和动脉粥样硬化危险的必然先兆。
[0609] 然而，动脉粥样硬化和LDL胆固醇水平之间的相关性远远高于动脉粥样硬化与总血清胆固醇水平之间的类似相关性。
[0610] 在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物用于改善对象的脂质谱和/或减少循环脂质水平的用途。在一些实施方案中，根据本发明的这方面，所述对象患有选自下列的一种或多种病症：动脉粥样硬化及其相关疾病、过早老化、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、周围血管不足、肾病和高血糖症，并且本发明提供了给予本文所述化合物或包含其的组合物的方法，在一些实施方案中，所述方法正面影响对象的脂质曲线，这是所述方法用于治疗所示疾病、障碍和病症的一种手段。
[0611] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗动脉粥样硬化及其相关疾病，例如心血管障碍、脑血管障碍、周围血管障碍、肠血管障碍或其组合的方法。
[0612] 在一个实施方案中，心血管障碍包括高血压(HTN)、冠状动脉病(CAD)或心肌灌注。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的SARM化合物用于促进主动脉平滑肌细胞增殖的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物用于治疗动脉粥样硬化的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物用于降低血压的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物用于治疗心脏病和障碍，包括心肌症、心脏功能障碍如心肌梗死、心肌肥大和充血性心力衰竭的方法。在另一个实施方案中，本发明提供了本文所述的化合物用于保护心脏，包括胰岛素抗性中的心脏保护；治疗I和II型糖尿病、代谢综合征、X综合征和/或高血压的方法。
[0613] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防对象的心血管和/或脑血管疾病、减少其死亡率的方法，所述方法包括给予式(I)的化合物或其前药、酯、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、不纯物、N-氧化物、水合物或其任意组合、或包括其的药物组合物。在一个实施方案中，所述化合物以式(I)结构为特征。 [0614] 在一个实施方案中，式I的化合物减少LDL和总胆固醇水平。在另一个实施方案中，式(I)化合物减少对象的LDL和总胆固醇水平。
[0615] 在另一个实施方案中，式I的化合物与HDL升高剂共同给予。在另一个实施方案中，式(I)的化合物与HDL升高剂共同给予。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括烟酸。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括贝特类，包括吉非贝齐(Lopid)、硫脲基吉非贝齐类似物、和非诺贝特(TriCor)。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括他汀类。在另一个实施方案中，HDL升高剂包括1-羟烷基-3-苯基硫脲及其类似物。
[0616] 在一个实施方案中，本发明提供了减少对象的循环脂质水平的方法，所述方法包括给予式I的化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或其任意组合、或包含其的组合物。在一个实施方案中，所述对象患有动脉粥样硬化及其相关疾病、过早老化、阿尔茨海默病、中风、中毒性肝炎、病毒性肝炎、周围血管不足、肾病、高血糖症或其任意组合。 [0617] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的动脉粥样硬化及其相关疾病如心血管障碍、脑血管障碍、周围血管障碍或肠血管障碍的方法，所述方法包括向对象给予式I的化合物或其药学可接受的盐、水合物、N-氧化物或其任意组合、或包含其的组合物的步骤。所述方法还包括共同给予、在之后给予或之前给予已知可用于治疗心血管障碍、脑血管障碍、周围血管障碍或肠血管障碍的一种或多种药物。
[0618] 在一个实施方案中，本发明提供了例如通过治疗对象的关节炎改善对象的灵敏性和运动性的方法。
[0619] 在另一个实施方案中，术语“关节炎”指主要在老年人中发生的非炎症性的退行性关节疾病，其特征在于关节软骨的变性、骨肥大以及滑膜缘和滑膜改变等。在另一个实施方案中，它伴随有疼痛和僵硬，特别是长时间活动后。
[0620] 在一个实施方案中，术语“糖尿病”指胰岛素相对或绝对的缺乏导致不受控的碳水化合物代谢。临床上大多数患者可归类为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM或I型糖尿病)或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或II型糖尿病)。
[0621] 在其它实施方案中，术语“血压升高”或“高血压”指在140/90mmHg以上的反复高血压。慢性高血压可导致眼底血管改变、心肌增厚、肾衰和脑损害。
[0622] 在其它实施方案中，术语“中风”指通常因血管破裂或血凝块导致的供血不足引起的大脑神经细胞的损害。在其它实施方案中，术语“心脏病”指心脏正常功能和活性的机能障碍，包括心脏衰竭。
[0623] 此外，最近已证明雄激素参与间质多能细胞定向为肌原细胞系并阻止分化为脂肪细胞系(Singh等，Endocrinology，2003，Jul 24)。因此，所述化合物可用于如本文所述阻断脂肪生成和/或改变干细胞分化的方法中。
[0624] 在另一个实施方案中，本发明涉及促进、提高或推动对象体重减轻的方法，所述方法包括向对象给予有效促进、提高或推动对象体重减轻的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0625] 在另一个实施方案中，本发明涉及降低、压抑、抑制或减少对象食欲的方法，所述方法包括向对象给予有效降低、压抑、抑制或减少对象的食欲的 量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0626] 在另一个实施方案中，本发明涉及改变对象的身体组成的方法，所述方法包括向对象给予有效改变对象身体组成的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。在一个实施方案中，改变身体组成包括改变对象的瘦体重、去脂体重或其组合。 [0627] 在另一个实施方案中，本发明涉及改变对象的瘦体重或去脂体重的方法，所述方法包括向对象给予有效改变对象瘦体重或去脂体重的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0628] 在另一个实施方案中，本发明涉及将对象的脂肪转化为瘦肉的方法，所述方法包括向对象给予有效将对象的脂肪转化为瘦肉的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0629] 在另一个实施方案中，本发明涉及治疗对象的肥胖相关代谢障碍的方法，所述方法包括向对象给予有效治疗对象的肥胖相关代谢障碍的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0630] 在另一个实施方案中，本发明涉及预防、压抑、抑制或减少对象的肥胖相关代谢障碍的方法，所述方法包括向对象给予有效预防、压抑、抑制或减少对象的肥胖相关代谢障碍的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0631] 在一个实施方案中，所述肥胖相关障碍是高血压。在另一个实施方案中，所述障碍是骨关节炎。在另一个实施方案中，所述障碍是II型糖尿病。在另一个实施方案中，所述障碍是血压上升。在另一个实施方案中，所述障碍是中风。在另一个实施方案中，所述障碍是心脏病。
[0632] 在另一个实施方案中，本发明涉及降低、压抑、抑制或减少对象的脂肪发生的方法，所述方法包括向对象给予本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。 [0633] 在另一个实施方案中，本发明涉及改变对象的干细胞分化的方法，所述方法包括向对象给予有效改变对象的干细胞分化的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合的步骤。
[0634] 在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于：a)治疗、预防、压制、抑制或减少肥胖；b)促进、增加或推动体重减轻；c)降低、压制、抑制或减少食欲；d)改变身体组成；e)改变瘦体重或去脂体重；f)将脂肪转化为瘦肉；g)治疗、预防、压制、抑制或减少肥胖相关的代谢障碍，如高血压、骨关节炎、糖尿病、青年的成熟发作糖尿病(MODY)、血压升高、中风或心脏病；h)降低、压制、抑制或减少脂肪发生；i)改变干细胞分化；和/或j)改变瘦素水平。
[0635] 在一个实施方案中，发现本文所述的化合物可用于治疗或阻止糖尿病进展，或者治疗其症状。在另一个实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗糖尿病相关的共病。这些病症包括：高血压(HTN)、脑血管疾病、动脉粥样硬化冠状动脉病、黄斑变性、糖尿病性视网膜病(眼病)和失明、白内障-全身性炎症(特征为炎性标记物如红血球沉降速率或C-反应蛋白升高)、出生缺陷、妊娠相关的糖尿病、先兆子痫和妊娠高血压、肾病(肾功能不全、肾衰等)、神经病(糖尿病性神经病)、表面和全身真菌感染、充血性心力衰竭、痛风/高尿酸血症、肥胖、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、脂肪肝疾病(非酒精性脂肪肝或NASH)和糖尿病相关的皮肤病如糖尿病性类脂质渐进性坏死(NLD)、糖尿病性水疱(糖尿病性水泡病)、发疹性黄瘤病、指硬化、弥散性环状肉芽肿和黑棘皮病。
[0636] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗、压抑、抑制人类对象的下列疾病或减少其发病率的方法：(a)I型糖尿病；(b)II型糖尿病；(c)葡萄糖不耐受；(d)高胰岛素血症；(e)胰岛素抗性；(f)肾病；(g)糖尿病性神经病；(h)糖尿病 性视网膜病；(i)脂肪肝病症；(j)MODY和(k)心血管疾病，所述方法包括向所述对象给予式I化合物的步骤。
[0637] 在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或包含其的组合物可用于或治疗与患有糖尿病的对象相关的疾病或病症。在一个实施方案中，要通过本发明的方法治疗的对象是I型糖尿病患者。I型糖尿病的特征是胰腺β-细胞的自体免疫破坏。在诊断90％的个体时，存在β-细胞免疫破坏的标记物，所述标记物包括胰岛细胞(ICAs)、谷氨酸脱羧酶(GAD)和胰岛素(IAAs)的抗体。尽管这种形式的糖尿病通常发生在儿童和青少年中，但它也可以发生在任何年龄。较年青的个体通常具有快速β-细胞破坏并存在酮酸中毒，而成人通常多年维持足够的胰岛素分泌以防止酮酸中毒。最终，所有I型糖尿病患者都需要胰岛素治疗以维持正常血糖。
[0638] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗II型糖尿病的方法。II型糖尿病的特征为胰岛素抗性，并且在疾病的某些发病阶段相对缺乏胰岛素分泌。从绝对意义上讲，血浆胰岛素浓度(禁食和食物刺激后)通常上升，尽管“相对于”胰岛素抗性的严重性，血浆胰岛素浓度不足以维持正常葡萄糖稳态。然而，随着时间流逝，会继发进行性β-细胞失效和继发的绝对胰岛素缺乏。大多数患有II型糖尿病个体具有腹内(内脏)肥胖、脂肪肝，这与存在胰岛素抗性密切相关。患者的肝变得耐受胰岛素，肝糖裂解不受控，结果是更多和非生理性葡萄糖被递送到血流中。肝产生的胆固醇和VLDL颗粒也不受控。此外，高血压、异常脂肪血症(高甘油三酯和低HDL-胆固醇水平；餐后高脂血症)、和上升的PAI水平通常也存在于这些个体中。这种群集的异常被称为“胰岛素抗性综合征”、或“代谢综合征”或肥胖相关的障碍。由于这些异常，II型糖尿病患者处于发生大血管并发症如心肌梗死和中风的高度危险下。
[0639] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性肾病的方法。糖尿病性肾病是糖尿病的早期并发症，通常在糖尿病的临床诊断之前发生。肾病的最早临床证据是尿中出现较低但异常水平(＞30mg/日或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，随后在10-15年的期间内发展为蛋白尿(＞300mg/24h或200μg/min)。在I型糖尿病患者中，糖尿病性高血压通常在早期，在患者发展为微白蛋白尿的时候就出现。一旦出现明显的肾病，肾小球滤过率 (GFR)就在可能为期几年的一段时间内下降，在糖尿病个体中导致末期肾病(ESRD)。 [0640] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性神经病的方法。糖尿病性神经病是由糖尿病引起的一类神经障碍。糖尿病性神经病引起手、臂、足和腿的麻木和有时疼痛和无力。糖尿病的神经问题可以发生在每个器官系统中，包括消化道、心脏和生殖器。糖尿病性神经病分类成周围的、自主的、近端的和局灶的。糖尿病性神经病引起趾、足、腿、手和臂疼痛或失去感觉。自主神经病引起消化、肠和膀胱功能、性响应和排汗变化，还能影响服务心脏和控制血压的神经。近端神经病引起股、髋或臀疼痛并导致腿无力。局灶神经病导致一根神经或一组神经突然无力，引起肌肉无力或疼痛。体内任何神经都可能受到影响。 [0641] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病性视网膜病的方法。糖尿病对眼睛的影响被称为糖尿病性视网膜病。糖尿病患者更可能发生眼问题如白内障和青光眼。糖尿病性视网膜病对视觉的影响根据疾病的阶段广泛变化。糖尿病性视网膜病的一些普通病症是视觉模糊(这通常与血糖水平相关)、漂浮物和闪光和突然失去视力。
[0642] 在一个实施方案中，要通过本发明的方法治疗的对象是葡萄糖不耐受的患者。葡萄糖不耐受是糖尿病前状态，其中血液葡萄糖高于正常但没有高到足以确保诊断为糖尿病。
[0643] 在一个实施方案中，要通过本发明的方法治疗的对象是高胰岛素血症患者。高胰岛素血症是潜在问题的表象，会引起胰腺分泌过量的胰岛素。高胰岛素血症的最常见病因是胰岛素抗性，该病症使身体耐受胰岛素的效果并使胰腺通过制备更多胰岛素来努力补偿。高胰岛素血症与II型糖尿病相关。
[0644] 在一个实施方案中，要通过本发明的方法治疗的对象是胰岛素抗性患者。胰岛素抗性是其中正常量的胰岛素不足以产生来自脂肪、肌肉和肝细胞的正常胰岛素响应的病症。脂肪细胞的胰岛素抗性导致贮存的甘油三酯水解，这升高了血浆中的游离脂肪酸。肌肉的胰岛素抗性减少葡萄糖摄取，而肝的胰岛素抗性减少葡萄糖贮存，两者的效果都是升高血液葡萄糖。由胰岛素抗性所致的胰岛素和葡萄糖的高血浆水平通常导致代谢综合征和II型糖尿病。
[0645] 糖尿病和肝肥胖通常与升高水平的游离脂肪酸(FFAs)相关，游离脂肪酸促进靶组织的脂质积累和胰岛素抗性，即主要减少骨骼肌和肝中的胰岛素作用。胰岛素的主要作用是减少自肝的葡萄糖输出。FFAs刺激肝糖异生，只要与肝糖分解下降平行，肝糖异生本身就不会导致增加自肝的葡萄糖输出，这种补偿性过程被称为“肝自动调整”。FFAs刺激胰岛素分泌，胰岛素通过抑制胰高血糖素(肝糖分解的诱导剂)的分泌部分地阻断肝糖分解。然而，长期升高的FFAs水平导致肝胰岛素抗性，因此破坏肝自动调整，导致肝葡萄糖产生升高和发生II型糖尿病。脂肪肝和肝胰岛素抗性是高血糖症和II型糖尿病背后的主要推动力。
[0646] 在一个实施方案中，本发明提供了抑制(改善)脂肪肝，导致肝的胰岛素抗性受到抑制(得到改善)，从而解决II型糖尿病的基础问题的方法。
[0647] 在另一个实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。
[0648] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗、压抑、抑制人类对象的糖尿病或减少其发病率的方法，所述方法包括向所述对象给予式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0649] 在另一个实施方案中，所述糖尿病是I型糖尿病。在另一个实施方案中，所述糖尿病是II型糖尿病。
[0650] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗具有葡萄糖不耐受的人类对象的方法，所述方法包括向所述对象给予式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0651] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的高胰岛素血症的方法，所述方法包括向所述对象给予式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0652] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的胰岛素抗性的方法，所述方法包括向所述对象给予式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0653] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的糖尿病性肾病的方法，所述方法包括向所述对象给予式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其 异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0654] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的糖尿病性神经病的方法，所述方法包括向所述对象给予式(I)的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0655] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向所述对象给予式(I)的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0656] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的脂肪肝病症的方法，所述方法包括向所述对象给予式(I)的选择性雄激素受体调节化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0657] 在一个实施方案中，本发明提供了治疗人类对象的血管疾病的方法，所述方法包括向所述对象给予式(I)的化合物或其异构体、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任意组合的步骤。
[0658] 在一个实施方案中，本发明提供用于以下的方法：a)治疗、预防、压制、抑制动脉粥样硬化；b)治疗、预防、压制、抑制由脂肪沉积导致的肝损害，其包括向对象给予有效治疗、预防或抑制动脉粥样硬化和由脂肪沉积导致的肝损害的量的本文所述化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、前药、多晶型物、晶体或其任意组合，或者包含其的组合物的步骤。
[0659] 在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于：a)治疗、预防、压制、抑制或减少动脉粥样硬化；b)治疗、预防、压制、抑制由脂肪沉积导致的肝损害。
[0660] 在一个实施方案中，动脉粥样硬化指可以从动脉的最内层损害开始的慢性、复杂疾病。在另一个实施方案中，损害动脉壁的原因可以包括：a)血液中胆固醇水平升高；b)高血压；c)吸烟(tobacco smoke)；d)糖尿病。在另一个实施方案中，尽管事实上吸烟可能使动脉粥样硬化大大恶化并加速其在冠状动脉、主动脉和腿部动脉中生长，但该病症在吸烟者中是可治疗的。相似地，在另一个实施方案中，本发明的方法可用于治疗具有增加的动脉粥样硬化风险的早发心血管病家族病史的对象。
[0661] 在一个实施方案中，由脂肪沉积导致的肝损害指在形成脂肪肝的肝细胞中脂肪的累积(build-up)，其中所述脂肪肝可能与肝脏的炎症有关或者导致肝脏的炎症。这可导致肝脏的瘢痕和硬化。当瘢痕变得广泛时，称其为硬化。
[0662] 在另一个实施方案中，脂肪在肝脏中堆积，成为肥胖。在另一个实施方案中，脂肪肝还与糖尿病、高甘油三酯血症和过量使用酒精相关。在另一个实施方案中，脂肪肝可随某些疾病如肺结核和营养不良、肥胖的肠旁路手术、体内过量的维生素A或使用某些药物如丙戊酸(商品名：Depakene/Depakote)和皮质甾体(可的松，泼尼松)而发生。有时脂肪肝作为妊娠并发症发生。
[0663] 在一个实施方案中，患有肾病的对象、特别是患有末期肾病(ESRD)的男性对象患有性腺机能减退，其中一些伴随中度至严重的蛋白质-能量营养不良(PEM)，这导致需要更高剂量的EPO、更低的QOL分数和更高的死亡率。许多人具有与性腺机能减退相关的其它病症，包括疲劳、缺少食欲、肌肉无力等。在一些实施方案中，本发明的方法可用于治疗受害者体内由肾疾病或障碍带来的与性腺机能减退相关的症状。
[0664] 在一个实施方案中，糖尿病性肾病是糖尿病的早期并发症，通常在糖尿病的临床诊断之前发生。肾病的最早临床证据是尿中出现较低但异常水平(＞30mg/日或20μg/min)的白蛋白(微白蛋白尿)，随后在10-15年的期间内发展为蛋白尿(＞300mg/24h或200μg/min)。在I型糖尿病患者中，糖尿病性高血压通常在早期，在患者发展为微白蛋白尿的时候就出现。一旦出现明显的肾病，肾小球滤过率(GFR)就在可能为期几年的一段时间内下降，在糖尿病个体中导致末期肾病(ESRD)。
[0665] 高血压是肾病的另一个复合病变因素。在一些实施方案中，本发明的肾病治疗可以包括用本发明的化合物和治疗高血压的药物伴随治疗。
[0666] 可以用本文所述的化合物和/或组合物、包括本发明的方法治疗的雄激素依赖病症包括与老化相关的那些病症。在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于a)年龄相关的功能下降(ARFD)；b)逆转或预防ARFD；c)逆转或预防老年人的ARFD；d)逆转或预防ARFD诱导的肌肉减少症或骨质减少；e)男性更年期、男性更年期血管收缩综合征；f)男性更年期女样乳房症、肌力/功能下降；g)骨强度/功能下降；h)愤怒；i)衰弱；j)慢性疲劳综合征；k)认知损伤；和/或l)改善认知功能。
[0667] 在一个实施方案中，本文所述的化合物可于治疗炎症和相关障碍如a)预防、治疗或逆转关节炎；b)预防、治疗或逆转关节炎病症如贝赫切特病(自身免疫性血管炎)、滑囊炎、焦硫酸钙二水合物晶体(CPPD)、沉积病(或假痛风)、腕管综合征、结缔组织障碍、克罗恩病、埃-当综合征(EDS)、纤维肌痛、通风、感染性关节炎、炎性肠病(IBD)、青少年关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、莱姆病、马方综合征、肌炎、骨关节炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、银屑病、银屑病关节炎、雷诺现象、反射交感性营养不良综合征、赖特尔综合征、类风湿性关节炎、硬皮病、舍格伦综合征、肌腱炎或溃疡性结肠炎；c)预防、治疗或逆转自身免疫疾病。
[0668] 在一个实施方案中，本文所述的化合物可用于预防因治疗引起的医原性后果，包括急性疲劳综合征(术后)或雄激素剥夺治疗(ADT)诱导的副作用如肌肉量减少、肌力下降、脆弱、性腺机能减退、骨质疏松、骨质减少症、BMD下降和/或骨量减少。
[0669] 在一个实施方案中，所述化合物和/或组合物和/或其应用方法用于治疗人类对象，其中在一个实施方案中，所述对象是男性，或者在一个实施方案中，所述对象是女性。 [0670] 在一个实施方案中，本发明的方法包括给予作为单独活性成分的本发明化合物。然而，本发明范围内还包括用于糖尿病和相关障碍、激素治疗、干眼症、肥胖；治疗前列腺癌、延迟前列腺癌的进程和预防和/或治疗前列腺癌的复发、男性避孕；治疗骨质疏松、治疗与ADIF相关的病症和用于治疗和/或预防慢性肌肉萎缩的方法，所述方法包括组合给予所述化合物和一种或多种治疗剂。这些药剂包括但不限于：LHRH类似物、可逆抗雄激素、抗雌激素、抗癌药、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、孕酮、通过其它核激素受体起作用的药剂、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、黄体酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿朴吗啡、二膦酸盐和一种或多种附加的SARM。
[0671] 因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予本发明的化合物和糖尿病药如曲格列酮、罗西格列酮或吡格列酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和LHRH类似物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和可逆抗雄激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和抗雌激素。在另一个实施 方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和抗癌药。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和5-α还原酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和芳香酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和孕酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和通过其它核激素受体起作用的药物。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和选择性雌激素受体调节剂(SERM)。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和黄体酮。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和雌激素。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和PDE5抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和阿朴吗啡。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和二膦酸盐。在另一个实施方案中，本发明的方法包括组合给予所述化合物和一种或多种附加的SARM。在一些实施方案中，本发明的方法包括含有所述化合物和上述药物的组合制剂。在一些实施方案中，所述组合制剂可以改变，例如以便适应要治疗的患者亚群的需要或可能由于具体疾病、疾病的严重性、年龄、性别或体重而具有不同需要的单个患者的需要，这可由本领域技术人员容易地确定。在一些实施方案中，本发明的方法包括治疗个体患者需要的个体化医疗方法。在一个实施方案中，可能由于具体疾病、疾病的严重性、患者的整体医学状态或患者的年龄而具有不同需要。在一些实施方案中，个体化医疗是基因数据的应用以更好地靶向递送医学干预。在一些实施方案中，个体化医疗方法作为发现和临床检验本发明新产品的工具。在一个实施方案中，个体化医疗涉及应用可能有助于确定易患具体疾病或病症的患者体质的临床有用的诊断工作。在一些实施方案中，个体化医疗是综合方式，其在发现和研制药物和诊断剂的整个阶段中利用患者和健康个体的分子分析以指导决定；并通过改善的预防、诊断、治疗和监测方法，在临床实践中应用该知识以更有效地提供精确和优质健康护理。
[0672] 以式(I)结构为特征的本发明化合物具有部分黄体酮受体(PR)激动活性。在一些实施方案中，本发明提供了治疗可通过给予PR激动剂而减轻或改善的疾病或病症的方法，所述方法包括给予式(I)的化合物，其在一个实施方案 中为由结构S-(I)表示的S异构体，或者在另一个实施方案中为由结构R-(I)表示的R异构体。在一个实施方案中，式(I)的化合物可以以对下列应用有效的量给予：调节月经；治疗或预防良性孕酮依赖病症，如子宫内膜异位、平滑肌瘤、卵巢囊肿、经前综合征、贫血、痛经或骨盆炎性疾病；或治疗孕酮响应肿瘤，例如乳癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、平滑肌肉瘤或脑膜瘤。 [0673] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗或减轻孕酮依赖疾病或病症的方法。在一些实施方案中，术语“孕酮依赖疾病”或“孕酮依赖病症”指依赖于孕酮活性而存在或因孕酮活性而恶化的痛苦、障碍或生理状态。
[0674] 在一些实施方案中，本发明提供了治疗或减轻孕酮响应性肿瘤的方法。在一些实施方案中，术语“孕酮响应性肿瘤”指包含黄体酮受体且其生长和/或转移潜能由孕酮与肿瘤内的黄体酮受体结合而刺激的肿瘤。
[0675] 在一些实施方案中，式(I)的化合物可以以有效调节动物或人的雌性繁殖周期的生育、或者在一些实施方案中有效控制人月经周期紊乱或有效同步或阻遏商业动物(例如鱼、牛、绵羊、猪、山羊或鸡)、实验室动物(例如猿猴、黑猩猩、大鼠、小鼠或豚鼠)、或驯养动物(犬、猫、貂、鸟、兔或马)的生育期的量给予。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以以有效减少月经流的量给予，从而可用于治疗或预防贫血和痛经。在一些实施方案中，式(I)的化合物可以以有效预防或治疗经前综合征、子宫内膜异位、平滑肌瘤(子宫纤维瘤)和/或卵巢囊肿的量给予。此外，在具有或曾具有骨盆炎性疾病的对象中，其中可能发生法洛皮欧管结疤，式(I)的化合物可以用于减少可能发生输卵管妊娠的机会。
[0676] 在一些实施方案中，式(I)的化合物可以以有效预防妊娠的量给予。在一些实施方案中，这种给予可以在排卵之前或性交之前、或者在排卵之后或性交之后。在一些实施方案中，这种给予抑制胚胎在对象体内受精或者在一些实施方案中，抑制对象排卵。 [0677] 在一些实施方案中，式(I)的化合物可以以有效诱导女性宫颈成熟的量给予。宫颈成熟可以是准备分娩和递送幼儿、或准备扩张和刮除术。在另一个实施方案中，进行这种给予以诱导从对象体内排出胚胎或胎儿。
[0678] 在一些实施方案中，给予式(I)化合物以发挥其PR激动活性的应用可以是单独的，或者作为药物组合物的部分，所述化合物和/或包含其的组合物可以被理解为包括本文所述的任何实施方案。技术人员将容易地明白最适合治疗其相关病症的给予路径，并且这些表示本发明的实施方案。同样地，关于治疗孕酮依赖疾病或病症的剂量、给予时间和其它治疗方面可以包括本文所述的任何治疗实施方案，包括由本文所述术语“治疗”包括的内容。
[0679] 应理解本文所述任何化合物的任何应用都可以用于治疗本文所述的任何疾病、障碍或病症，并表示本发明的实施方案。
[0680] 给出下列实施例是为了更充分地说明本发明的优选实施方案。然而，它们绝不应该被理解为限制本发明的广阔范围。
[0681] 实施例
[0682] 实施例1
[0683] 式(I)化合物的(S)对映异构体的合成(图1A-1L)
[0684]
[0685] (2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-羧酸.将D-脯氨酸(14.93g，0.13mol)溶于71mL的2N NaOH并用冰浴冷却；所得碱性溶液用丙酮(71mL)稀释。在40min内，将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2NNaOH溶液(71mL)同时添加到在冰浴中的D-脯氨酸水溶液内。在添加甲基丙烯酰氯的过程中，将混合物的pH保持在10-11℃。在搅拌(3h，室温)后，将混合物在35-45℃的温度下真空蒸发以除去丙酮。所得溶液用乙醚洗涤并用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物用Na2SO4干燥，通过Celite过滤，并真空蒸发以得到粗产物，为无色的油。所述油从乙醚和己烷中重结晶，得到16.2(68％)需要的化合物，为无色的晶体：mp 102-103℃(lit.[214]mp 102.5-103.5℃)；该化合物的NMR谱显示存在标题化合物的两种旋转异构体。
1
第一旋转异构体的 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28(s)和5.15(s)，第二旋转异构体为
5.15(s)和5.03(s)(两种异构体总共2个H，乙烯基CH2)，第一旋转异构体 4.48-4.44，第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体总共1个H，手性中心的CH)，3.57-3.38(m，
13
2H，CH2)，2.27-2.12(1H，CH)，1.97-1.72(m，6H，CH2，CH，Me)；主要旋转异构 C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.3，169.1，140.9，116.4，58.3，48.7，28.9，24.7，19.5：次要旋转异构体
174.0，170.0，141.6，115.2，60.3，45.9，31.0，22.3，19.7；IR(KBr)3437(OH)，1737(C＝O)，-1 26
1647(CO，COOH)，1584，1508，1459，1369，1348，1178cm ；[α]D +80.8°(c＝1，MeOH)；分析：C9H13NO3的计算值：C 59.00，H 7.15，N 7.65.测得值：C 59.13，H 7.19，N 7.61. [0686]
1
第一旋转异构体的 H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28(s)和5.15(s)，第二旋转异构体为
5.15(s)和5.03(s)(两种异构体总共2个H，乙烯基CH2)，第一旋转异构体 4.48-4.44，第二旋转异构体4.24-4.20(m)(两种旋转异构体总共1个H，手性中心的CH)，3.57-3.38(m，
13
2H，CH2)，2.27-2.12(1H，CH)，1.97-1.72(m，6H，CH2，CH，Me)；主要旋转异构 C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ173.3，169.1，140.9，116.4，58.3，48.7，28.9，24.7，19.5：次要旋转异构体
174.0，170.0，141.6，115.2，60.3，45.9，31.0，22.3，19.7；IR(KBr)3437(OH)，1737(C＝O)，-1 26
1647(CO，COOH)，1584，1508，1459，1369，1348，1178cm ；[α]D +80.8°(c＝1，MeOH)；分析：C9H13NO3的计算值：C 59.00，H 7.15，N 7.65.测得值：C 59.13，H 7.19，N 7.61. [0686]
[0687] (3R，8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-1，4-二酮.在氩和室温下，将NBS(23.5g，0.132mol)的100mL DMF溶液滴加到(甲基丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)的70mL DMF搅拌溶液中，并将所得混合物搅拌3天。将溶剂真空除去，沉淀出黄色固体。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤，并干燥以得到18.6g(81％)标题化合物(当干燥时重量减少～34％)，为黄色固体：mp 152-154℃(S-异构体：lit.[214]1
mp 107-109℃)；H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.69(dd，J＝9.6Hz，J＝6.7Hz，1H，手性中心的CH)，4.02(d，J＝11.4Hz，1H，CHHa)，3.86(d，J＝11.4Hz，1H，CHHb)，3.53-3.24(m，4H，
13
CH2)，2.30-2.20(m，1H，CH)，2.04-1.72(m，3H，CH2和CH)，1.56(s，2H，Me)；C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.3，163.1，83.9，57.2，45.4，37.8，29.0，22.9，21.6；IR(KBr)3474，1745(C＝-1 26
O)，1687(C＝O)，1448，1377，1360，1308，1227，1159，1062cm ；[α]D +124.5°(c＝1.3，氯仿)；分析：C9H12BrNO3的计算值：C 41.24，H 4.61，N 5.34.测得值：C 41.46，H4.64，N
5.32.
mp 107-109℃)；H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.69(dd，J＝9.6Hz，J＝6.7Hz，1H，手性中心的CH)，4.02(d，J＝11.4Hz，1H，CHHa)，3.86(d，J＝11.4Hz，1H，CHHb)，3.53-3.24(m，4H，
13
CH2)，2.30-2.20(m，1H，CH)，2.04-1.72(m，3H，CH2和CH)，1.56(s，2H，Me)；C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ167.3，163.1，83.9，57.2，45.4，37.8，29.0，22.9，21.6；IR(KBr)3474，1745(C＝-1 26
O)，1687(C＝O)，1448，1377，1360，1308，1227，1159，1062cm ；[α]D +124.5°(c＝1.3，氯仿)；分析：C9H12BrNO3的计算值：C 41.24，H 4.61，N 5.34.测得值：C 41.46，H4.64，N
5.32.
[0688]
[0689] (2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸.将溴内酯(18.5g，71mmol)在300mL24％HBr中的混合物加热回流1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO3(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，将其用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液用Na2SO4干燥，通过Celite过滤，并真空蒸发至干。
从甲苯中重结晶得到10.2g(86％)需要的化合物，为无色的晶体：mp 107-109℃(S-异构
1
体：lit.[214]mp 109-113℃)；H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，J＝10.1 Hz，1H，CHHa)，
3.52(d，J ＝ 10.1 Hz，1H，CHHb)，1.35(s，3H，Me)；IR(KBr)3434(OH)，3300-2500(COOH)，-1 26
1730(C＝O)，1449，1421，1380，1292，1193，1085cm ；[α]D +10.5°(c＝2.6，MeOH)；分析：C4H7BrO3的计算值：C 26.25，H 3.86.测得值：C 26.28，H 3.75.
从甲苯中重结晶得到10.2g(86％)需要的化合物，为无色的晶体：mp 107-109℃(S-异构
1
体：lit.[214]mp 109-113℃)；H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(d，J＝10.1 Hz，1H，CHHa)，
3.52(d，J ＝ 10.1 Hz，1H，CHHb)，1.35(s，3H，Me)；IR(KBr)3434(OH)，3300-2500(COOH)，-1 26
1730(C＝O)，1449，1421，1380，1292，1193，1085cm ；[α]D +10.5°(c＝2.6，MeOH)；分析：C4H7BrO3的计算值：C 26.25，H 3.86.测得值：C 26.28，H 3.75.
[0690]
[0691] (2R)-3-溴-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成.在氩氛下，将亚硫酰氯(7.8g，65.5mmol)滴加到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(9.0g，49.2mol)在50mL THF中的冷却溶液(低于4℃)内。所得混合物在相同条件下搅拌3h。向其中添加Et3N(6.6g，65.5mol)并在相同条件下搅拌20min。 在20min后，添加4-氨基-2-氯苄腈(5.0g，32.8mmol)和100mL THF，然后使混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂以得到固体，将其用100mL H2O处理，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物连续用饱和NaHCO3溶液(2×100mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压浓缩以得到固体，使用EtOAc/己烷(50∶50)将其从柱色谱上纯化，以得到7.7g(49.4％)目标化合物，为棕色固体。
[0692] 1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.7(s，3H，CH3)，3.0(s，1H，OH)，3.7(d，1H，CH)，4.0(d，1H，CH)，7.5(d，1H，ArH)，7.7(d，1H，ArH)，8.0(s，1H，ArH)，8.8(s，1H，NH).MS：342.1(M+23).Mp129℃.
[0693]
[0694] (S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的合成.将溴酰胺(2.0g，6.3mmol)、无水K2CO3(2.6g，18.9mmol)在50mL丙酮中的混合物加热回流2h，然后减压浓缩以得到固体。所得固体用4-氰基苯酚(1.1g，9.5mmol)处理，将无水K2CO3(1.7g，12.6mmol)的50mL 2-丙醇溶液加热回流3h，然后减压浓缩以得到固体。残余物用100mL H2O处理，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物连续用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩以得到油，使用EtOAc/己烷(50∶50)将其通过柱色谱法纯化以得到固体。所述固体从CH2Cl2/己烷中重结晶以得到1.4g(61.6％)(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，为无色的固体。
[0695] 1H NMR(CDCl3/TMS)δ1.61(s，3H，CH3)，3.25(s，1H，OH)，4.06(d，J＝9.15 Hz，1H，CH)，4.50(d，J＝9.15 Hz，1H，CH)，6.97-6.99(m，2H，ArH)，7.53-7.59(m，4H，ArH)，7.97(d，J＝2.01 Hz，1H，ArH)，8.96(s，1H，NH).计算质量：355.1，[M+Na]+378.0.Mp：103-105℃。 [0696] 实施例2
[0697] 细胞色素P450酶的抑制
[0698] CYP酶是位于细胞光面内质网上的血红素蛋白超家族。这些酶具有广 泛的底物特异性，是负责药物代谢的主要酶组。
[0699] 对S-(I)、S-(II)和S-(III)进行CYP抑制筛选测定。为了评价S-(I)是否对CYP活性具有任何抑制效果，体外评价CYP族的五种主要同工酶。使用人重组CYP酶和荧光基底物确定S-(I)对CYP3A4、2D6、2C19、2C9和1A2的IC50值。
[0700] 材料和方法：
[0701] 重组酶(荧光基)测定
[0702] 基本上根据制造商的说明书(Gentest，BD Biosciences，Waltham，MA)进行CYP抑制筛选程序。简言之，使用人cDNA表达的CYP3A4、2D6、2C19、2C9和1A2酶测量CYP酶抑制。模型底物香豆素的类似物被用于各同工酶。7-苄氧基-三氟甲基香豆素(BFC)用于3A4；3-[2-(N，N-二甲基-N-甲氨基)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)用于2D6；
3-氰基-7-乙氧基香豆素(CEC)用于2C19和1A2；7-甲氧基-4-三氟-甲基香豆素(MFC)用于2C9。这些底物以处于或接近各底物的表观Km的单个浓度(50μM或75μM)使用。用于抑制测定的阳性对照抑制剂示于表1。
3-氰基-7-乙氧基香豆素(CEC)用于2C19和1A2；7-甲氧基-4-三氟-甲基香豆素(MFC)用于2C9。这些底物以处于或接近各底物的表观Km的单个浓度(50μM或75μM)使用。用于抑制测定的阳性对照抑制剂示于表1。
[0703] 制备化合物贮备液(10mM，在4∶1的乙腈∶DMSO或者纯乙腈中)并稀释以提供8-点剂量响应曲线，重复两次(最终浓度范围为0.15μM-20.0μM)。乙腈浓度保持在0.4％不变，反应在37℃下进行30分钟。将IC50值计算为抑制50％酶催化活性时的浓度。 [0704] 表1.阳性对照抑制剂的谱
[0705]
[0706] 分析方法
[0707] 使 用 Wallac 1420 Victor3 Multi-label Counter Model(Perkin-Elmer，Wellesley，MA)测定荧光密度，激发过滤器波长为405nm，发射过滤器波长为460nm(对于3A4和2C9底物为535nm)。所有测定中使用Nunc牌光学底、黑色96-孔碟(#265301)，所有样品进行1.0秒/孔的顶部读数。
[0708] 数据分析
[0709] 在Excel中确定两次的均值(减去背景)，并在GraphPad Prism，v 4.03中计算IC50值。对于IC50确定，使用非线性回归方程“S形剂量响应，可变斜率”拟合数据，其定义为Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))，其中X是所示化合物的对数浓度，Y是响应。
[0710] 结果：
[0711] 酮康唑、奎尼丁、反苯环丙胺、磺胺苯吡唑和呋拉茶碱分别有效抑制了CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9和CYP1A2活性，证明这种体外CYP筛选测定用于鉴定具有显著CYP介导的药物：药物相互作用的可能的化合物的用途。所研究的取代N-酰基苯胺化合物中没有一种显著抑制了CYP3A4、CYP2D6或CYP1A2，暗示不可能通过这些CYP同工酶发生药物：药物相互作用。尽管所有受试的取代N-酰基苯胺化合物都适度抑制了CYP2C9活性，但没有一种化合物显示与磺胺苯吡唑类似的功效。出乎意料，只有S-(I)不能抑制CYP2C19。 [0712] 表2.新SARM化合物和阳性对照的CYP抑制谱
[0713]
[0714] 结论：
[0715] S-(II)和S-(III)显示出CYP2C9和CYP2C19的中度抑制。出乎意料，S-(I)一点也没有抑制CYP2C19或CYP2C9，暗示S-(I)的独特临床和治疗优势。
[0716] 实施例3
[0717] SARM的雄激素受体结合亲和力：
[0718] 材料和方法：
[0719] 通过使用体外竞争性放射性配体结合测定法，用高亲和AR配体[17α-甲3 3
基-H]-米勃酮([H]MIB，PerkinElmer)确定SARM的雄激素受体(AR)结合亲和力。将重组
3
雄激素受体配体结合区域(AR LBD)与[H]MIB在缓冲液A(10mM Tris，pH 7.4，1.6mM EDTA
3
二钠，0.26M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中合并，以确定[H]MIB的平衡解离常数(Kd)。
3
蛋白质用升高浓度的[H]MIB温育，使用或不用高浓度的未标记MIB，以便确定总的非特异性结合。然后从总结合中减去非特异性结合，以确定特异性结合，使用SigmaPlot和非线性回归对一个饱和位置的配体结合曲线作图，以确定MIB 的Kd(1.84nM)。此外，确定饱和AR
3
LBD所需的[H]MIB浓度为4nM。
-11 -6
基-H]-米勃酮([H]MIB，PerkinElmer)确定SARM的雄激素受体(AR)结合亲和力。将重组
3
雄激素受体配体结合区域(AR LBD)与[H]MIB在缓冲液A(10mM Tris，pH 7.4，1.6mM EDTA
3
二钠，0.26M蔗糖，10mM钼酸钠，1mM PMSF)中合并，以确定[H]MIB的平衡解离常数(Kd)。
3
蛋白质用升高浓度的[H]MIB温育，使用或不用高浓度的未标记MIB，以便确定总的非特异性结合。然后从总结合中减去非特异性结合，以确定特异性结合，使用SigmaPlot和非线性回归对一个饱和位置的配体结合曲线作图，以确定MIB 的Kd(1.84nM)。此外，确定饱和AR
3
LBD所需的[H]MIB浓度为4nM。
-11 -6
[0720] 使用上述条件，在10 -10 M的浓度范围内测定式(I)化合物的S异构体(S-(I))。在温育后，在Unifilter-96 Harvester(PerkinElmer)上用GF/B过滤器收获碟并用冰冷的缓冲液B(60mM Tris，pH 7.2)洗涤三次。在RT下干燥过滤器碟，然后将
36μl Microscint-O鸡尾酒添加到各孔中并用TopSeal-A密封。然后用 NXT
Microplate Scintillation Counter(PerkinElmer)确定受体结合的放射性配体。 [0721] 通过减去[3H]MIB的非特异性结合(通过用10-6M未标记的MIB温育来确定)确定
3
[H]MIB在各SARM浓度下的特异性结合，并表示为缺少各SARM时的特异性结合的百分比。
通过计算机拟合数据，使用SigmaPlot和非线性回归，使用标准曲线四参数对数曲线，确定
3
将[H]MIB结合减少60％所需的SARM浓度，即IC60值。然后用下列方程确定各化合物的平衡结合常数(Ki)：
36μl Microscint-O鸡尾酒添加到各孔中并用TopSeal-A密封。然后用 NXT
Microplate Scintillation Counter(PerkinElmer)确定受体结合的放射性配体。 [0721] 通过减去[3H]MIB的非特异性结合(通过用10-6M未标记的MIB温育来确定)确定
3
[H]MIB在各SARM浓度下的特异性结合，并表示为缺少各SARM时的特异性结合的百分比。
通过计算机拟合数据，使用SigmaPlot和非线性回归，使用标准曲线四参数对数曲线，确定
3
将[H]MIB结合减少60％所需的SARM浓度，即IC60值。然后用下列方程确定各化合物的平衡结合常数(Ki)：
[0722] Ki＝Kd×IC60/(Kd+L)
[0723] 其中Kd是[3H]MIB的平衡解离常数(1.84nM)，L是[3H]MIB的浓度(4nM)。 [0724] 结果：
[0725] 在放射性配体结合测定法中用AR LBD作为受体检测式(I)化合物[S-(I)]的结合亲和力，结果Ki(nM)＝36.9。
[0726] 实施例4
[0727] S-(I)与其它核激素受体的交叉反应性
[0728] 为了确定本发明的取代N-酰基苯胺化合物是否影响其它核激素受体信号，将其刺激(激动)或抑制(拮抗)ERα-、ERβ-、GR-、PR-或MR-介导的转录活动的比较能力与其它N-酰基苯胺相比。
[0729] 材料和方法：
[0730] 瞬时转染
[0731] 将大鼠GR、MR、PR、ER-α和ER-β分别克隆到pCR3.1骨架内。测定 序列以确实不存在任何突变。将HEK-293细胞以90,000个细胞/孔铺到24孔碟中，其处于补充有5％活性炭纹饰FBS的Dulbecco’s极限必需培养基内。使用脂转胺(Invitrogen，Carlsbad，CA)转染细胞，0.25μg GRE-LUC用于GR、MR和PR，0.25μg ERE-LUC用于ER-α和ER-β，0.5ng CMV-LUC(海肾荧光素酶)和12.5-25ng各种表达载体用于各受体。在缺少(激动模式)和存在(拮抗模式)作为对照的已知激动剂(对于ER为雌二醇；GR为地塞米松；MR为醛固酮；PR为黄体酮)的情况下，在用受试的取代N-酰基苯胺SARM化合物(S-I、S-II和S-III)转染24hr后处理细胞。在转染48hr后进行荧光素酶测定。将转录活性值表示为归一化成海肾荧光素酶的萤火虫荧光素酶。
[0732] 结果：
[0733] S-(III)的结果：
[0734]
[0735] 测定S-(III)对ER-β、ER-α、GR、PR和MR的激动效果并与已知配体的活性相比。如图2所示，S-(III)即使在最高测试浓度(1μM)下也不能激活ER-β或ER-α，而1nM雌二醇就可以将ERα-和ERβ-介导的反式激活分别诱导3-和5-倍。图2还显示S-(III)不能激活PR-、GR-或MR-介导的反式激活。S-(III)在所有测试浓度下都不能诱导PR-、GR-或MR-介导的反式激活，而已知配体(地塞米松、黄体酮和醛固酮)在1nM的浓度下将GR、PR或MR的活性分别诱导了70-、23-和60-倍。
[0736] 类似地，测试了S-(III)抑制上述各受体的已知激动剂的效果的能力。
[0737] 图3总结了S-(III)对ER-β-、ER-α-、GR-、PR-和MR-介导的反式激活的拮抗效果。通过滴定S-(III)处理用所示受体和相应报告子结构转染的HEK-293细胞，然后将1nM雌二醇用于ER-β和ER-α反式激活，1nM醛固酮用于MR反式激活，1nM地塞米松用于GR反式激活，或1nM黄体酮用于PR反式激活。雌二醇将ER-β-和ER-α-介导的反式激活分别提高了3-和5-倍。用滴定S-(III)共同温育细胞没有改变雌二醇诱导的ER-β或ER-α活性。同样地，在任何测试浓度下，S-(III)都没有抑制地塞米松诱导的GR介导反式激活和醛固酮诱导的MR介导反式激活。
[0738] 然而，在最高浓度(即1和10μM)下，S-(III)显著抑制了PR活性，暗示它能够作为PR拮抗剂，而RU486(已知的PR拮抗剂)在1nM浓度下完全抑制PR活性，暗示与RU486相比，S-(III)的拮抗活性弱约10,000倍。
[0739] S-(II)的结果：
[0740]
[0741] 测定S-(II)对ER-β、ER-α、GR、PR和MR的激动效果并与已知配体的活性相比。与S-(III)类似，如图4所示，S-(II)即使在最高测试浓度(1μM)下也不能激活ER-β或ER-α，而1nM雌二醇就可以将ERα-和ERβ-介导的反式激活分别诱导3-和5-倍。图4还显示S-(II)不能激活PR-、GR-或MR-介导的反式激活。S-(II)在所有测试浓度下都不能诱导PR-、GR-或MR-介导的反式激活，而已知的配体(地塞米松、黄体酮和醛固酮)在
1nM的浓度下将GR、PR或MR的活性分别诱导了70-、23-和60-倍。
1nM的浓度下将GR、PR或MR的活性分别诱导了70-、23-和60-倍。
[0742] 还评价了S-(II)抑制上述各受体的已知激动剂的效果的能力。
[0743] 图5总结了S-(II)对ER-β-、ER-α-、GR-、PR-和MR-介导的反式激活的拮抗效果。如上所述，用所示浓度的S-(II)、和适当受体的已知激动剂处理用所示受体转染的HEK-293细胞。雌二醇将ER-β-和ER-α-介导的反式激活分别提高了3-和5-倍。通过滴定S-(II)共同温育细胞没有改变雌二醇诱导的ER-β或ER-α活性。同样地，在任何测试浓度下，S-(II)都没有抑制地塞米松诱导的GR介导反式激活和醛固酮诱导的MR介导反式激活。与S-(III)的情况一样，在这些条件下，在测试浓度下，S-(II)不能拮抗ER、GR或MR。
[0744] 与S-(III)类似，S-(II)在测试的最高浓度(即1和10μM)下显著抑制PR活性，但与RU486相比，其拮抗活性也弱约10,000倍。GTx-830[应为GTx-832？，即S-(II)]与RU486相比。
[0745] S-(I)的结果：
[0746]
[0747] 还测定了S-(I)对ER-β、ER-α、GR、PR和MR的激动效果并与已知配体的活性相比(图6)。S-(I)即使在最高测试浓度(1μM)下也不能激活ER-β或ER-α，而1nM雌二醇就可以将ERα-和ERβ-介导的反式激活分别诱导3-和5-倍。S-(I)不能激活PR-、GR-或MR-介导的反式激活。S-(I)在所有测试浓度下都不能诱导GR-或MR-介导的反式激活，而已知的配体(地塞米松和醛固酮)在1nM的浓度下将GR或MR的活性分别诱导了70-和60-倍。然而，S-(I)在1μM和10μM下将PR的反式激活分别提高了3和8倍。黄体酮活化的PR在1nM浓度下提高了23倍，暗示S-(I)比PR内生激动剂弱超过10,000倍。 [0748] 像S-(II)和S-(III)一样，还测试了S-(I)抑制上述各受体的已知激动剂的效果的能力。
[0749] 用所示浓度的S-(I)共同温育HEK 293细胞没有改变雌二醇诱导的ER-β或ER-α活性、地塞米松诱导的GR介导反式激活或醛固酮诱导的MR介导反式激活。
[0750] 与S-(II)和S-(III)不同，尽管S-(I)在0.1μM和10μM的浓度下显著部分抑制了PR活性，但它在1μM下完全抑制了PR-介导的反式激活。与RU486相比，S-(I)是比RU486弱约1,000倍的PR拮抗剂。
[0751] 发现S-(II)和S-(III)是AR特异性的，不能刺激或抑制受体介导的ERα、ERβ、GR或MR反式激活。S-(II)和S-(III)是极弱的PR拮抗剂，需要比RU486高出大约10,000倍的浓度来抑制PR-介导的转录激活。
[0752] S-(I)同样是AR特异性的，也不能刺激或抑制受体介导的ERα、ERβ、GR或MR反式激活。出乎意料，S-(I)表现出对PR的部分激动活性。
[0753] 实施例5
[0754] S-(I)在完整和阉割雄性大鼠中的临床前合成代谢和/雄激素药理学
[0755] 检测通过每日口饲给予的式(I)化合物的合成代谢和雄激素功效。如本文所述合成和检测式(I)化合物的S-异构体[S-(I)]。
[0756] 材料和方法：
[0757] 体 重 大 约200g的 雄 性Sprague-Dawley大 鼠 购 自 Harlan Bioproducts forScience(Indianapolis，IN)。将动物保持12-h光照/黑暗周期，并可自由获得食物(7012C LM-485小鼠/大鼠消毒饮食，Harlan Teklad，Madison，WI)和水。动物实验方案经过Institutional Animal Care审查和批准。检测式(I)化合物在完整动物体内的合成代谢和雄激素活性以及在急性睾丸切除(ORX)动物体内的剂量响应评价。还评价了式(I)化合物在慢性(9天)ORX大鼠体内的再生作用。
[0758] 将用于该研究的试验品称重并溶于用PEG 300(Acros Organics，NJ)稀释的10％DMSO(Fisher)中，以制备合适的剂量浓度。将动物分组饲养，每笼2-3只。将动物随机划分成七组，每组4-5只动物。对照组(完整和ORX)每天给予运载体。通过口饲，以0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/的剂量向完整和ORX组给予式(I)的化合物。在适当时，在研究的第一天将动物阉割。式(I)化合物的治疗从ORX后第九天开始，并在十四天内通过口饲每天给予。
[0759] 动物在麻醉(氯胺酮/二甲拉嗪，87∶13mg/kg)下处死并记录体重。此外，取出前列腺腹叶、精囊和肛提肌，分别称重，归一化成体重，并表示为占完整对照的百分比。使用Student’s T-检验比较个体剂量组和完整对照组。显著性先验定义为P值＜0.05。将前列腺腹叶和精囊重量评价为雄激素活性的度量，而将肛提肌重量评价为合成代谢活性的度量。从腹主动脉收集血液，离心，血清在确定血清激素水平之前在-80℃冷冻。确定血清黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)浓度。
[0760] 结果：
[0761] 在完整和阉割大鼠中进行一系列剂量-响应研究，以评价式(I)化合物在雄激素(前列腺和精囊)和合成代谢(肛提肌)组织两者中的功能和功效。在完整动物中，式(I)化合物治疗导致前列腺和精囊两者重量下降，而肛提肌重量显著上升。在0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天剂量的式(I)化合物治疗后，肛提肌重量分别为完整对照的107％±5％、103％±7％、97％±7％、 103％±5％、118％±7％和118％±7％。在0.01、0.03、
0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量后，前列腺重量分别为完整对照的103％±10％、99％±10％、58％±10％、58％±15％、65％±20％和77％±23％。这些结果是显著的，因为目前的雄激素治疗由于在前列腺和乳房组织中的增殖性雄激素效果而在一些患者群中是忌用的。然而，这些人群中的许多患者能够从肌肉和骨的雄激素合成代谢作用中受益。由于式(I)化合物具有组织选择性合成代谢效果，因此它可能治疗过去雄激素忌用的患者群体。
0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量后，前列腺重量分别为完整对照的103％±10％、99％±10％、58％±10％、58％±15％、65％±20％和77％±23％。这些结果是显著的，因为目前的雄激素治疗由于在前列腺和乳房组织中的增殖性雄激素效果而在一些患者群中是忌用的。然而，这些人群中的许多患者能够从肌肉和骨的雄激素合成代谢作用中受益。由于式(I)化合物具有组织选择性合成代谢效果，因此它可能治疗过去雄激素忌用的患者群体。
[0762] 在阉割的ORX动物中，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天剂量的(I)化合物治疗后，前列腺重量分别为完整对照的12％±2％、17％±6％、31％±3％、43％±15％、54％±17％、58％±10％和73％±12％(图8)。同样地，在0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1mg/天的剂量后，精囊重量分别为完整对照的10％±2％、10％±3％、13％±4％、21％±6％、43％±8％、51％±9％和69％±14％(图8)。在所有剂量组中，当与完整对照相比时，看到肛提肌重量显著增加。对应于0、0.01、0.03、0.1、0.3、0.75和1.0mg/天剂量组，肛提肌重量分别为完整对照的40％±5％、52％±8％、67％±9％、98％±10％、103％±12％、105％±12％和110％±17％(图8)。
[0763] 丙酸睾酮(TP)和S-3-(4-乙酰基氨基苯氧基)-2-羟基-2-甲基-N-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)丙酰胺(S-4)分别将肛提肌重量最大刺激至104％和101％。这些数据显示，式(I)化合物具有比TP或S-4显著更高的功效和功能。整体来说，这些数据显示式(I)化合物在存在或缺少睾酮时均能刺激肌肉生长而在前列腺中发挥抗增殖效果。这些数据显示，式(I)化合物在患有肌肉减少症或恶病质的患者中恢复肌肉量损失。此外，式(I)化合物对前列腺的抗增殖效果可使目前雄激素忌用的一些患者群能够使用合成代谢剂。 [0764] 通过在阉割大鼠中比较肌肉/前列腺重量得到合成代谢比率。在0.01、0.03、0.1、
0.3、0.75和1mg/天的剂量后，获得的值分别为3.02、2.13、2.27、1.90、1.83和1.51。 [0765] 接受1mg/天化合物(I)的动物的前列腺重量和肛提肌重量分别为完整对照值的
77％±23％和118％±7％。在睾丸切除术后，式(I)化合物将前列腺重量保持在完整对照的73±12％，将肛提肌重量保持在占完整对照的110± 17％。0.1mg/天化合物(I)的衍生剂量使肛提肌重量恢复到100％，而该剂量只能将前列腺重量恢复43±15％。
0.3、0.75和1mg/天的剂量后，获得的值分别为3.02、2.13、2.27、1.90、1.83和1.51。 [0765] 接受1mg/天化合物(I)的动物的前列腺重量和肛提肌重量分别为完整对照值的
77％±23％和118％±7％。在睾丸切除术后，式(I)化合物将前列腺重量保持在完整对照的73±12％，将肛提肌重量保持在占完整对照的110± 17％。0.1mg/天化合物(I)的衍生剂量使肛提肌重量恢复到100％，而该剂量只能将前列腺重量恢复43±15％。
[0766] 实施例6
[0767] 化合物I的代谢稳定性：
[0768] 进行代谢稳定性测定，以评价式(I)化合物在用人肝微粒体温育时的体外半衰期。外推固有清除率值。将所述化合物通过人肠上皮单皮(Caco-2细胞)的渗透性评价为肠渗透性的度量以及流出能力的指标。Caco-2细胞通常被用作口服生物利用度的早期筛选用品。微粒体半衰期可被转化为体外清除率值，作为预测肝固有清除率的手段。固有清除率定义为肝代谢药物或其它化合物的功能性能力。
[0769] 材料和方法：
[0770] 在人肝微粒体中测量的代谢稳定性：
[0771] 该研究中的式(I)化合物以0.6μM的最终浓度温育。按照指示，在I相或“I和II相”条件下进行微粒体反应。将化合物贮备液(10mM ACN)最初稀释成60μM的浓度(在60％ACN/H2O中)，得到100X的“工作贮备”溶液。人肝微粒体以0.6mg/ml的最终浓度使用。
每个时间点(0、6、10、30和60分钟)使用双份孔。反应在37℃的振摇水浴中进行，溶剂的最终浓度保持在0.6％不变。各反应的最终体积是600μl，包含368μl的100mMKPO4缓冲液(pH 7.4)；12.6μl的HLM(来自20mg/ml贮备液)；6μl的100X“工作贮备”药物化合物和
126μl的NRS“主混”溶液组成。在各时间点，取出100μl的反应物并添加到包含100μl冰冷100％CAN的样品孔(加内标)中，以终止反应。NRS“主混”溶液是葡萄糖6-磷酸脱氢酶、+
NADP、MgCl2和葡萄糖6-磷酸的溶液，按照制造商的说明书(BD Biosciences，Waltham，MA)制备。每6.0ml的NRS“主混”贮备溶液包含3.8ml的H2O、1.0ml的溶液“A”(Cat.#461220)和0.2ml的溶液“B”(Cat.#461200)。人肝微粒体(lot#0610279，Xenotech Corp.)表示60个供体池。
每个时间点(0、6、10、30和60分钟)使用双份孔。反应在37℃的振摇水浴中进行，溶剂的最终浓度保持在0.6％不变。各反应的最终体积是600μl，包含368μl的100mMKPO4缓冲液(pH 7.4)；12.6μl的HLM(来自20mg/ml贮备液)；6μl的100X“工作贮备”药物化合物和
126μl的NRS“主混”溶液组成。在各时间点，取出100μl的反应物并添加到包含100μl冰冷100％CAN的样品孔(加内标)中，以终止反应。NRS“主混”溶液是葡萄糖6-磷酸脱氢酶、+
NADP、MgCl2和葡萄糖6-磷酸的溶液，按照制造商的说明书(BD Biosciences，Waltham，MA)制备。每6.0ml的NRS“主混”贮备溶液包含3.8ml的H2O、1.0ml的溶液“A”(Cat.#461220)和0.2ml的溶液“B”(Cat.#461200)。人肝微粒体(lot#0610279，Xenotech Corp.)表示60个供体池。
[0772] 将样品在4℃和3,000rpm下离心10分钟以除去碎屑和沉淀的蛋白质。随后将大约160μl的上清液转移到新样品区供分析。通过LC/MS测量各孔 中剩余的母体药物的浓度(表示为剩余值相对于“0”时、即反应开始时的百分比)，如下详述。基于一级衰变动力学，计算0-60分钟内固有清除速率(CLint)与微粒体蛋白浓度的函数。
[0773] 通过人肠上皮单层的渗透性：
[0774] 在 Apical(pH 6.6) 至 Basolateral(pH 7.4) 和 Basolateral(pH 7.4) 至Apical(pH 6.6)方向测量通过极化Caco-2上皮单层的渗透性。以10μM的最终浓度在研究中检测化合物贮备液(10mM乙腈)。通过LC/MS/MS，使用标准曲线测量药物在接收孔中的浓度。计算各化合物的表观渗透性(Papp)，并将值(A-B)归类为：差(Papp：＜1)、低(Papp1-2)、中(Papp 2-10)或高(Papp＞10)。
[0775] Papp(x 10-6cm/sec)＝运输量/(面积*初始浓度*时间)
[0776] Papp(cm/s)＝[V/(A*Ci)]*(Cf/T)
[0777] V＝接收室的体积(ml或cm3)
[0778] A＝膜插入物的面积(cm2)
[0779] Ci＝药物的初始浓度(μM)
[0780] Cf＝药物的最终浓度(μM)
[0781] T＝测定时间(秒)
[0782] 分析方法：
[0783] 在MDS/Sciex API4000 Q Trap系统上，根据化合物以正或负SIM模式使用电喷射解离(ESI)分析所有样品。流动相用30％A(0.1％甲酸的水溶液)和70％B(0.1％甲酸的乙腈溶液)等度洗脱，流速为0.4mL/min。使用Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl柱(60x2.0mm ID，6μ)。注射体积为10μL。每个样品的总运行时间为1.6-3.0分钟。使用他莫昔芬和双氯芬酸分别作为正和负模式的内标。相对于反应开始时(T0 min)的初始测量浓度，确定在各时间点后剩余的母体药物化合物的百分比。
[0784] 数据分析：
[0785] 对于半衰期确定，使用GraphPad Prism，ν 4.03拟合数据，使用下面定义的非线性回归方程“单相指数衰变”：
[0786] Y＝跨度＊exp(-K＊X)+平台(以一级速率常数K衰变到平台期)
[0787] “-K”是曲线的斜率。半衰期(分钟)T1/2，＝ln 0.6/-K，因此定义为-0.693/-K或0.693/K，a/k/a-0.693/斜率。固有清除率(μl/min/mg蛋白质)定义为CLint＝0.693*(1/T1/2)*(ml温育物/mg蛋白质)*1000。该方程也可以表示为(K*1000)/微粒体浓度。 [0788] 结果：
[0789] 表3.在人肝微粒体内测量的代谢稳定性：
[0790]
[0791] 结果显示，由微粒体测定确定的体外半衰期证实式(I)化合物处于I相和I/II相代谢条件下。如表3所示，所述化合物的固有清除率(CLint)值不大于10μl/min/mg。通常认为体外CLint值小于10μl/min/mg蛋白质代表测试化合物的有利代谢稳定性。式(I)化合物在人肝微粒体内具有低清除率。基于本文报告的数据总结，式(I)化合物在体内研究中具有有利的代谢稳定性曲线。
[0792] 实施例7
[0793] 化合物(I)在犬体内的药物代谢动力学
[0794] 为了确定式(I)化合物的S-异构体的药物代谢动力学，将所述化合物经口给予比格犬，并确定循环血浆水平、末端消除半衰期(t1/2)、总体清除率(CL)、末端体积分布(Vz)和绝对生物利用度(F％)(表4)。化合物(I)被迅速和完全代谢。
[0795] 表4：犬体内的药物代谢动力学
[0796]化合物(I)
t1/2(h) 10.4±0.5
CL(mL/min/kg) 1.68±0.13
Vz(mL/kg) 1522±142
F％ 96.2％
t1/2(h) 10.4±0.5
CL(mL/min/kg) 1.68±0.13
Vz(mL/kg) 1522±142
F％ 96.2％
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